TW202323251A - 自我分解型cdk9抑制劑前藥及內封其之脂質體 - Google Patents

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松岡誠
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Abstract

本發明提供一種自我分解型CDK9抑制劑前藥及內封其之脂質體。本發明係式(1)表示之化合物或其製藥學上容許之鹽，
Figure 111131494-A0101-11-0001-1
[式中，R 1為可經取代之C 1-6烷基，R 2及R 3相同或不同，各自獨立地為氫原子、或可經取代之C 1-6烷基，X為CH 2或氧原子，n為1或2，p為0、1或2，q為1或2，r為0、1或2，此處，於X為氧原子時，q為2]。

Description

自我分解型CDK9抑制劑前藥及內封其之脂質體
本發明係關於一種作為CDK9抑制劑之阿夫西地(alvocidib)之前藥、其製藥學上容許之鹽、或者該等之水合物或溶劑合物。又，本發明係關於含有該等之醫藥組合物等。
週期蛋白依賴性激酶(CDK)為調節細胞週期進程等之重要之控制因子，從而選擇性CDK抑制劑成為有用之化學療法劑。
阿夫西地(夫拉平度(flavopiridol))係具有下述結構之合成黃酮： [化5]
Figure 02_image004
。
阿夫西地為CDK之強效且具選擇性之抑制劑，對人類肺癌及乳癌等各類腫瘤細胞系具有抗腫瘤活性，抑制小鼠荷癌模型之腫瘤生長。阿夫西地藉由抑制CDK9而抑制聚合酶II驅動轉錄。藉由用阿夫西地進行治療，抑制形成作為正性轉錄延伸因子或P-TEFb所公知之複合體之一部分的CDK9，減少MYC等重要之癌基因、及MCL1等重要之抗細胞凋亡蛋白之表現。因此，阿夫西地作為一種有魅力之癌治療劑，目前業界正在推進將其用於血液癌之臨床開發。
阿夫西地具有優異之藥理作用，但另一方面，報告顯示於臨床試驗中常出現下痢或嗜中性球數減少症等副作用，其臨床應用可能受到限定。於迄今為止之臨床試驗中，為了減輕副作用，研究了以阿夫西地之長時間靜脈投予(例如24小時或72小時連續投予)等，但未能使副作用得到明確改善(非專利文獻1)。 先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1：國際公開第2016/187316號 專利文獻2：國際公開第2018/094275號 專利文獻3：國際公開第2019/059344號 [非專利文獻]
非專利文獻1：Suoping Zhai et al. The Annals of Pharmacotherapy 36: 905-911. (2002) 非專利文獻2：Atiar M. Rahman et al. International Journal of Nanomedicine 2(4): 567-583. (2007) 非專利文獻3：Yechezkel (Chezy) Barenholz. Journal of Controlled Release 160: 117-134. (2012) 非專利文獻4： Xiaojuan Yang et al. International Journal of Pharmaceutics 365; 170-174. (2009)
[解決問題之技術手段]
本發明提供一種具有優異之藥理作用之阿夫西地衍生物。本發明之阿夫西地衍生物具有抗腫瘤活性。本發明之阿夫西地衍生物不具有限定臨床應用之副作用。本發明之阿夫西地衍生物能夠自脂質體緩釋性地釋出。本發明提供一種阿夫西地前藥，其藉由遙控裝載法被高效率地內封至脂質體中，自脂質體緩釋性地釋出，釋出後於生物體內環境中效率良好地轉化為阿夫西地。
近年來，將化合物內封至脂質體中而成之脂質體化製劑已臨床應用。據報告，相較於先前直接投予低分子化合物，該等脂質體化製劑改變化合物之生物體內分佈，並提高其於生物體內之滯留性(非專利文獻2)。
化合物向脂質體之內封多採用的是利用溶解度梯度原理之遙控裝載法。遙控裝載法通常具有能夠高效率地內封化合物之優點(非專利文獻3)，但為了採用遙控裝載法，化合物需具有較高之水溶性，且需顯示依賴於pH值或離子濃度之溶解度梯度。因此，能夠適用遙控裝載法之化合物有限。
若能夠高效率地將化合物內封至脂質體中，則減少脂質體製劑化階段中化合物之損耗，故而極其重要。
非專利文獻4中揭示了藉由遙控裝載法於脂質體中內封阿夫西地。然而，關於所製備之脂質體溶液之濃度，並無任何揭示或暗示。進而，小鼠體內之脂質體化阿夫西地之半衰期(T 1/2β)為340分鐘，與單質之阿夫西地相比有所延長，但其效果並不充分。關於AUC(Area Under the Curve，藥-時曲線下面積)亦同樣地，與單質之阿夫西地(3.4 min μmol/L)相比，脂質體化阿夫西地停留於10.8 min μmol/L(均以2.5 mg/kg投予時)，未顯示出理想之藥物代謝動力學。
於專利文獻1中，作為阿夫西地之磷酸型前藥，記載有下述化合物。 [化6]
Figure 02_image006
[式中，R 1、R 2或R 3中之至少一者為-P(=O)(OH) 2，R 1、R 2及R 3中之其他兩者分別為氫原子]
於專利文獻2中，作為阿夫西地之前藥，記載有下述化合物。 [化7]
Figure 02_image008
[式中，R 1、R 2及R 3獨立地為氫原子或-C(=O)R a等，R a為可經取代之直鏈C 1-12烷基等]
於專利文獻3中，作為阿夫西地之前藥，記載有下述化合物。 [化8]
Figure 02_image010
[式中，X 1及X 2相同或不同，各自獨立地為羥基、或-O-C(=O)-Y-(C(R 1A)(R 1B))n-NH-R 2，此處，X 1及X 2不同時為羥基，n為2、3或4，Y為氧原子或-NR 4，R 1A及R 1B相同或不同，各自獨立地為氫原子等，R 2為氫原子等]
專利文獻1、2及3中記載之前藥與本案發明之前藥於前藥部分之結構上存在較大差異。又，並無任何關於內封至脂質體後顯示出優異之藥物代謝動力學之揭示或暗示。
本發明者等人基於非專利文獻4之見解，嘗試採用遙控裝載法將阿夫西地內封至脂質體，結果可高效率地獲得高含量之阿夫西地內封脂質體，但與預想相反，阿夫西地即刻自脂質體釋出，未表現出本發明之目標之緩釋性效果，從而發現新課題。
本案發明者等人經過努力研究，結果發現，胺基甲酸酯之氮原子上之取代基為「(1)烷基」與「(2)經環內具有1個二級胺之4～9員單環式飽和雜環基取代之甲基或乙基」的作為胺基甲酸酯型阿夫西地前藥之式(1)、式(1')、式(1A)及式(1A')之化合物無種間差異地藉由化學分解而快速轉化為阿夫西地。並發現，本發明之阿夫西地前藥可效率良好地內封至脂質體中，保存穩定性優異，顯示優異之藥物代謝動力學。進而，對小鼠荷癌模型投予本發明之阿夫西地前藥內封脂質體製劑，結果發現具有表現出優異之抗腫瘤活性、且未引起體重減輕副作用之特別且異質之效果，最終完成本發明。
根據本發明之研究，長時間之連續投予會對患者造成負擔。能夠相對短時間地投予，且能夠改變阿夫西地於生物體內之代謝動力，能夠減輕對患者之負擔，能夠降低副作用。本發明提供一種可實現此種理想之藥物代謝動力學及投予方法之阿夫西地製劑。
即，本發明如下所示。
[項1] 一種化合物或其製藥學上容許之鹽，該化合物係以式(1)表示： [化9]
Figure 02_image012
[式中， R 1為可經取代之C 1-6烷基， R 2及R 3相同或不同，各自獨立地為氫原子、或可經取代之C 1-6烷基， X為CH 2或氧原子， n為1或2， p為0、1或2， q為1或2， r為0、1或2， 此處，於X為氧原子時，q為2]。
[項2] 如項1記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中式(1)為式(1')表示之以下之結構： [化10]
Figure 02_image014
。
[項3] 如項1或2記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R 1、R 2及R 3中之可經取代之C 1-6烷基之取代基分別獨立地為 可經選自由 (1)鹵素原子、 (2)羥基、 (3)羧基、 (4)亞磺酸基、 (5)磺酸基、 (6)磷酸基、 (7)可經取代之C 3-8環烷基、 (8)可經取代之C 6-10芳基、 (9)可經取代之5員～10員雜芳基、 (10)可經取代之C 1-6烷氧基、 (11)可經取代之C 3-10環烷氧基、 (12)可經取代之C 1-6烷氧基羰基、 (13)可經取代之C 1-6烷基羰基、 (14)可經取代之3～10員飽和雜環基、 (15)-NR 4R 5、 (16)-CO 2R 4、 (17)胍基、 (18)-CONR 4R 5、 (19)-SO 2R 4、 (20)-SO 2NR 4R 5、及 (21)氰基 所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代之基， 此處，上述(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)及(14)中之取代基為可經選自由 (a)鹵素原子、 (b)羥基、 (c)C 1-6烷基、 (d)C 1-6烷氧基、 (e)氰基、 (f)羧基、 (g)亞磺酸基、 (h)磺酸基、 (i)磷酸基、 (j)C 1-6烷氧基羰基、 (k)C 1-6烷基羰基、 (l)-NR 4R 5、 (m)-CO 2R 4、 (n)胍基、 (o)-CONR 4R 5、 (p)-SO 2R 4、及 (q)-SO 2NR 4R 5所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代之基， R 4及R 5相同或不同，為氫原子、或者可經選自由鹵素原子及羧基所組成之群中之1～2個取代基取代之C 1-10烷基，此處，於R 4及R 5均為C 1-10烷基時，亦可與該等所鍵結之氮原子一起形成3～10員含氮飽和雜環基。
[項4] 如項1至3中任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R 1、R 2及R 3中之可經取代之C 1-6烷基之取代基分別獨立地為 可經選自由 (1)鹵素原子、 (2)羥基、 (3)羧基、 (4)亞磺酸基、 (5)磺酸基、 (6)磷酸基 (7)C 6-10芳基、 (8)C 1-6烷氧基、 (9)-NR 4R 5、 (10)-CO 2R 4、 (11)-CONR 4R 5、 (12)-SO 2R 4、及 (13)-SO 2NR 4R 5所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代之基， R 4及R 5相同或不同，為氫原子、或者可經選自由鹵素原子及羧基所組成之群中之1～2個取代基取代之C 1-10烷基，此處，於R 4及R 5均為C 1-10烷基時，亦可與該等所鍵結之氮原子一起形成3～10員含氮飽和雜環基。
[項5] 如項1至4中任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中p為0或1。
[項6] 如項1至5中任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中p為0。
[項7] 如項1至6中任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中q為1。
[項8] 如項1至7中任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中r為2。
[項9] 如項1至8中任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中n為1。
[項10] 如項1至9中任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R 2及R 3相同或不同，各自獨立地為 (1)氫原子、或者 (2)可經選自由氟原子及C 1-6烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代之C 1-6烷基。
[項11] 如項1至10中任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R 2及R 3相同或不同，各自獨立地為 (1)氫原子、或者 (2)可經1～3個氟原子取代之C 1-6烷基。
[項12] 如項1至11中任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R 2及R 3相同或不同，各自獨立地為氫原子或C 1-3烷基。
[項13] 如項1至12中任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R 2及R 3為氫原子。
[項14] 如項1至13中任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中X為CH 2。
[項15] 如項1至14記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中式(1)為式(1A)表示之以下之結構式： [化11]
Figure 02_image016
。
[項16] 如項15記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中式(1A)為式(1A')表示之以下之結構： [化12]
Figure 02_image018
。
[項17] 如項1至16中任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R 1為可經選自由鹵素原子、C 6-10芳基、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、C 1-6烷氧基、-NR 4R 5、-CO 2R 4、-CONR 4R 5、-SO 2R 4及-SO 2NR 4R 5所組成之群中之1～3個取代基取代之C 1-6烷基。
[項18] 如項1至17中任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R 4及R 5相同或不同，為氫原子、或者可經選自由氟原子及羧基所組成之群中之1～2個取代基取代之C 1-6烷基，此處，於R 4及R 5均為C 1-6烷基時，亦可與該等所鍵結之氮原子一起形成3～8員含氮飽和雜環基。
[項19] 如項1至18中任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R 4及R 5相同或不同，為氫原子或C 1-6烷基。
[項20] 如項1至19中任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R 1為可經選自由鹵素原子、苯基、C 1-6烷氧基及-CO 2R 4所組成之群中之1～3個取代基取代之C 1-6烷基。
[項21] 如項1至20中任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R 1為可經選自由氟原子及C 1-6烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代之C 1-6烷基。
[項22] 如項1至21中任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R 1為可經1～3個氟原子取代之C 1-6烷基。
[項23] 如項1至22中任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R 1為C 1-6烷基。
[項24] 如項1至23中任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R 1為甲基、乙基或丙基。
[項25] 如項1至24中任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R 1為乙基。
[項26] 如項1記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中該化合物選自以下之化合物： 乙基{[(2S)-哌啶-2-基]甲基}胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例1)、 乙基{[(2R)-哌啶-2-基]甲基}胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例2)、 甲基{[(2S)-哌啶-2-基]甲基}胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例3)、 甲基{[(2R)-哌啶-2-基]甲基}胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例4)、 {[(2S)-哌啶-2-基]甲基}丙基胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例5)、 {[(2R)-哌啶-2-基]甲基}丙基胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例6)、 乙基[(哌啶-2-基)甲基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例7)、 甲基[(哌啶-2-基)甲基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例8)、 [(哌啶-2-基)甲基]丙基胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例9)、 [(哌啶-2-基)甲基]丙烷-2-基胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例10)、 (2-氟乙基)[(哌啶-2-基)甲基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例11)、 (2-甲氧基乙基)[(哌啶-2-基)甲基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例12)、 [(哌啶-2-基)甲基](3,3,3-三氟丙基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例13)、 [(哌啶-2-基)甲基](4,4,4-三氟丁基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例14)、 苄基[(哌啶-2-基)甲基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例15)、 乙基[2-(哌啶-2-基)乙基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例16)、 甲基{[(3R)-嗎啉-3-基]甲基}胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例17)、 乙基[(吡咯啶-2-基)甲基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例18)、 甲基{1-[(2R)-哌啶-2-基]乙基}胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例19)、 甲基{1-[(2S)-哌啶-2-基]乙基}胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例20)、 乙基[(哌啶-3-基)甲基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例21)、或 乙基[(吡咯啶-3-基)甲基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例22)。
[項27] 如項1、2、15或16中任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中該化合物選自以下之化合物： 乙基{[(2S)-哌啶-2-基]甲基}胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例1)、 乙基{[(2R)-哌啶-2-基]甲基}胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例2)、 甲基{[(2S)-哌啶-2-基]甲基}胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例3)、 甲基{[(2R)-哌啶-2-基]甲基}胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例4)、 {[(2S)-哌啶-2-基]甲基}丙基胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例5)、 {[(2R)-哌啶-2-基]甲基}丙基胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例6)、 乙基[(哌啶-2-基)甲基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例7)、 甲基[(哌啶-2-基)甲基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例8)、 [(哌啶-2-基)甲基]丙基胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例9)、 [(哌啶-2-基)甲基]丙烷-2-基胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例10)、 (2-氟乙基)[(哌啶-2-基)甲基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例11)、 (2-甲氧基乙基)[(哌啶-2-基)甲基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例12)、 [(哌啶-2-基)甲基](3,3,3-三氟丙基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例13)、 [(哌啶-2-基)甲基](4,4,4-三氟丁基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例14)、或 苄基[(哌啶-2-基)甲基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例15)。
[項28] 如項1、2、15或16中任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中該化合物選自以下之化合物： 乙基{[(2S)-哌啶-2-基]甲基}胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例1)、 乙基{[(2R)-哌啶-2-基]甲基}胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例2)、 甲基{[(2S)-哌啶-2-基]甲基}胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例3)、 甲基{[(2R)-哌啶-2-基]甲基}胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例4)、 {[(2S)-哌啶-2-基]甲基}丙基胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例5)、或 {[(2R)-哌啶-2-基]甲基}丙基胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例6)。
[項29] 如項1、2、15或16中任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中該化合物選自以下之化合物： 乙基{[(2S)-哌啶-2-基]甲基}胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例1)、或 乙基{[(2R)-哌啶-2-基]甲基}胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例2)。
[項30] 如項1、2、15或16中任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中該化合物選自以下之化合物： 乙基{[(2S)-哌啶-2-基]甲基}胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯(實施例1)。
[項31] 一種醫藥組合物，其含有如項1至30中任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽。
[項32] 一種脂質體，其包含如項1至30中任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽。
[項33] 一種醫藥組合物，其含有內封有如項1至30中任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽之脂質體。
[項34] 如項33記載之醫藥組合物，其中上述脂質體包含 (1)如項1至30中任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽、及 (2)磷脂質。
[項35] 如項33記載之醫藥組合物，其中磷脂質為選自由磷脂醯膽鹼、磷脂醯甘油、磷脂酸、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯絲胺酸、磷脂醯肌醇、神經鞘磷脂、大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂及氫化大豆卵磷脂所組成之群中之一種或該等之兩種以上之組合物。
[項36] 如項33至35中任一項記載之醫藥組合物，其特徵在於：上述脂質體進而包含固醇類。
[項37] 如項36記載之醫藥組合物，其中固醇類為膽固醇。
[項38] 如項33至37中任一項記載之醫藥組合物，其特徵在於：上述脂質體進而包含聚合物修飾脂質。
[項39] 如項38記載之醫藥組合物，其中聚合物修飾脂質之聚合物部分為聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、甲氧基聚乙二醇、甲氧基聚丙二醇、甲氧基聚乙烯醇、甲氧基聚乙烯吡咯啶酮、乙氧基聚乙二醇、乙氧基聚丙二醇、乙氧基聚乙烯醇、乙氧基聚乙烯吡咯啶酮、丙氧基聚乙二醇、丙氧基聚丙二醇、丙氧基聚乙烯醇或丙氧基聚乙烯吡咯啶酮。
[項40] 如項38或項39之醫藥組合物，其中聚合物修飾脂質之脂質部分為磷脂醯乙醇胺或二醯基甘油。
[項41] 如項33至40中任一項記載之醫藥組合物，其特徵在於：上述脂質體進而包含選自由無機酸、無機酸鹽、有機酸、有機酸鹽、糖類、緩衝劑、抗氧化劑及聚合物類所組成之群中之添加物。
[項42] 一種癌之治療劑及/或預防劑，其含有如項1至30中任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽作為有效成分。
[項43] 如項42記載之治療劑及/或預防劑，其中上述癌為選自由急性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、真性多血症、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、多發性骨髓瘤、骨髓化生不良症候群、腦瘤、頭頸癌、食道癌、甲狀腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胸腺瘤/胸腺癌、乳癌、胃癌、膽囊/膽管癌、肝癌、肝細胞癌、胰臟癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、胃腸道間質腫瘤、絨毛膜上皮癌、子宮體癌、子宮頸癌、卵巢癌、膀胱癌、***癌、尿路上皮癌、腎癌、腎細胞癌、睾丸腫瘤、睾丸生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、威爾姆斯瘤、皮膚癌、惡性黑色素瘤、神經母細胞瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤及軟組織肉瘤所組成之群中之至少一種癌。
[項44] 一種用於對受驗者治療及/或預防癌之方法，其包括對需要治療及/或預防之受驗者投予治療及/或預防上之有效量之如項1至30中任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽、或者如項31、33至41中任一項記載之醫藥組合物、或者如項42記載之脂質體、或者如項42或43記載之治療劑及/或預防劑。
[項45] 如項44記載之用於治療及/或預防之方法，其中上述癌為選自由急性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、真性多血症、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、多發性骨髓瘤、骨髓化生不良症候群、腦瘤、頭頸癌、食道癌、甲狀腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胸腺瘤/胸腺癌、乳癌、胃癌、膽囊/膽管癌、肝癌、肝細胞癌、胰臟癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、胃腸道間質腫瘤、絨毛膜上皮癌、子宮體癌、子宮頸癌、卵巢癌、膀胱癌、***癌、尿路上皮癌、腎癌、腎細胞癌、睾丸腫瘤、睾丸生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、威爾姆斯瘤、皮膚癌、惡性黑色素瘤、神經母細胞瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤及軟組織肉瘤所組成之群中之至少一種癌。
[項46] 一種如項1至30中任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽、或者如項31、33至41中任一項記載之醫藥組合物、或者如項31記載之脂質體、或者如項42或43記載之治療劑及/或預防劑之用途，用於製造癌之治療劑及/或預防劑。
[項47] 如項46記載之化合物或其製藥學上容許之鹽、或者醫藥組合物、或者脂質體、或者治療劑及/或預防劑之用途，其中上述癌為選自由急性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、真性多血症、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、多發性骨髓瘤、骨髓化生不良症候群、腦瘤、頭頸癌、食道癌、甲狀腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胸腺瘤/胸腺癌、乳癌、胃癌、膽囊/膽管癌、肝癌、肝細胞癌、胰臟癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、胃腸道間質腫瘤、絨毛膜上皮癌、子宮體癌、子宮頸癌、卵巢癌、膀胱癌、***癌、尿路上皮癌、腎癌、腎細胞癌、睾丸腫瘤、睾丸生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、威爾姆斯瘤、皮膚癌、惡性黑色素瘤、神經母細胞瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤及軟組織肉瘤所組成之群中之至少一種癌。
[項48] 如項1至30中任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽、或者如項31、33至41中任一項記載之醫藥組合物、或者如項31記載之脂質體、或者如項42或43記載之治療劑及/或預防劑，其用於治療及/或預防癌。
[項49] 如項48記載之化合物或其製藥學上容許之鹽、或者醫藥組合物、或者脂質體、或者治療劑及/或預防劑，其中上述癌為選自由急性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、真性多血症、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、多發性骨髓瘤、骨髓化生不良症候群、腦瘤、頭頸癌、食道癌、甲狀腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胸腺瘤/胸腺癌、乳癌、胃癌、膽囊/膽管癌、肝癌、肝細胞癌、胰臟癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、胃腸道間質腫瘤、絨毛膜上皮癌、子宮體癌、子宮頸癌、卵巢癌、膀胱癌、***癌、尿路上皮癌、腎癌、腎細胞癌、睾丸腫瘤、睾丸生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、威爾姆斯瘤、皮膚癌、惡性黑色素瘤、神經母細胞瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤及軟組織肉瘤所組成之群中之至少一種癌。
[項50] 如項1至30中任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽、或者如項32記載之脂質體、或者如項31、33至41中任一項記載之醫藥組合物、或者如項42或43記載之治療劑及/或預防劑，其用於與併用藥物或其製藥學上容許之鹽併用而治療癌，且該併用藥物為選自由激素療法劑、化學療法劑、免疫療法劑以及抑制細胞生長因子或其受體作用之藥劑所組成之群中之至少一種以上。
[項51] 一種含有如項1至30中任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽或者如項31記載之脂質體之醫藥組合物、或者如項31、33至41中任一項記載之醫藥組合物、或者如項42或43記載之治療劑及/或預防劑，其係與併用藥物組合而成，且該併用藥物為選自由激素療法劑、化學療法劑、免疫療法劑以及抑制細胞生長因子及其受體作用之藥劑所組成之群中之至少一種以上。
[項52] 一種組合物，其係如項1至30中任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽、或者如項31記載之脂質體、或者如項31、33至41中任一項記載之醫藥組合物、或者如項42或43記載之治療劑及/或預防劑與併用藥物的組合物，且該併用藥物為選自由激素療法劑、化學療法劑、免疫療法劑以及抑制細胞生長因子及其受體作用之藥劑所組成之群中之至少一種以上。
[項53] 一種化合物或其製藥學上容許之鹽、或者醫藥組合物、或者脂質體、或者治療劑及/或預防劑，其係如項1至30中任一項記載之化合物或其製藥學上容許之鹽、或者如項32記載之脂質體、或者如項31、33至41中任一項記載之醫藥組合物、或者如項42或43記載之治療劑及/或預防劑，且該化合物或其製藥學上容許之鹽、或者醫藥組合物、或者脂質體、或者治療劑及/或預防劑之特徵在於與併用藥物或其製藥學上容許之鹽組合投予，該併用藥物為選自由激素療法劑、化學療法劑、免疫療法劑以及抑制細胞生長因子及其受體作用之藥劑所組成之群中之至少一種以上。
又，除上述以外，本發明亦提供使用本發明之化合物或其製藥學上容許之鹽、脂質體內封體、醫藥組合物、治療劑或預防劑的治療方法、預防方法、用途等，業者通過本說明書之記載，應可理解該等方法或用途之詳情或實施方式。
應理解為可採用上述特徵中之1個或進而組合複數個。關於該等本發明之進而其他之實施方式及優點，若業者視需要閱讀以下之詳細說明來理解，當會明白。 [發明之效果]
阿夫西地為一種針對CDK之強效且具選擇性之抑制劑，對人類肺癌及乳癌等各類腫瘤細胞系具有抗腫瘤活性，因此成為備受期待之有魅力之癌治療劑。然而，由於阿夫西地基於藥物代謝動力學之副作用，臨床應用可能受到限定，但本發明成功解決了此種限定。進而，本發明成功解決了本發明者等人發現之阿夫西地因其物性而限制向脂質體化製劑之應用這一課題。
以下，對本發明進行更詳細之說明。於本說明書全文範圍內，只要無特別說明，單數形態之表達應理解為亦包括其複數形態之概念在內。因此，單數形態之冠詞(例如英語中之「a」、「an」、「the」等)只要無特別說明，應理解為亦包括其複數形態在內之概念。又，只要無特別說明，本說明書中使用之術語應理解為以該領域中常用之含義來使用。因此，只要未另作他義，本說明書中使用之所有專業術語及科技術語具有與本發明所屬領域之業者通常所理解者相同之含義。於相矛盾之情形時，本說明書(包括定義)優先。
本發明之化合物有時亦以水合物及/或溶劑合物之形式存在，因此，式(1)、式(1')、式(1A)、式(1A')表示之化合物或其製藥學上容許之鹽之水合物及/或溶劑合物亦包含於本發明之化合物中。
式(1)、式(1')、式(1A)、式(1A')表示之化合物有時具有1個或視情況具有1個以上之不對稱碳原子，且有時出現幾何異構或軸向手性(axial chirality)，因此，有時以數種立體異構物之形式存在。於本發明中，該等立體異構物、該等之混合物及外消旋體亦包含於本發明之化合物中。
又，式(1)、式(1')、式(1A)、式(1A')表示之化合物之任意1個或2個以上之 1H轉化為 2H(D)而成之氘轉化體亦包含於式(1)、式(1')、式(1A)、式(1A')表示之化合物中。
以結晶形式獲得之式(1)、式(1')、式(1A)、式(1A')表示之化合物及其製藥學上容許之鹽有時存在多晶型，本發明之化合物包含全部晶形之晶體。
其次，於以下說明本說明書中之術語。
本說明書中，以「可經取代之」定義之基中之取代基之數量除特別說明之情況以外，只要能夠替換，則無特別限制，為1個或複數個。又，除特別說明之情況以外，各基之說明亦適用於該基為其他基之一部分或取代基之情形。
作為本發明中之取代基，可例舉：氫原子、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、胍基、氰基、鹵素原子(氟原子、氯原子等)、烷基、烷硫基、環烷硫基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環烷基羰基、烷基羰氧基、烷基亞磺醯基、環烷基亞磺醯基、烷氧基、環烷氧基、烷氧基羰基、環烷氧基羰基、烷基羰基、芳基、芳基羰基、芳硫基、芳氧基羰基、雜芳基、雜環基、胺基、環狀胺基、胺基羰基、胺基亞磺醯基、胺基磺醯基、雜環氧基羰基、雜環亞磺醯基、雜環磺醯基、雜環羰基、烷基磺醯基、環烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基亞磺醯基、雜芳基磺醯基、雜芳基亞磺醯基、三苯基鏻陽離子基。上述取代基可進而經上述取代基取代。
本說明書中，作為「鹵素原子」，例如可例舉：氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。較佳為氟原子或氯原子。
所謂「烷基」，意指直鏈狀或支鏈狀飽和烴基，例如所謂「C 1-4烷基」或「C 6烷基」，意指碳原子數為1～4或6之烷基。其他數字之情形時亦同理。
作為「C 1-10烷基」，較佳為例舉「C 1-6烷基」。更佳為例舉「C 1-3烷基」。
作為「C 1-10烷基」之具體例，例如可例舉：甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、庚基、辛基、壬基、或癸基等。作為丙基，可例舉：1-丙基(正丙基)及1-甲基乙基(異丙基)。
作為「C 1-6烷基」之具體例，可例舉「C 1-10烷基」之具體例中之碳數1～6之示例。作為「C 1-6烷基」之具體例，例如可例舉：甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基等。
作為「C 1-3烷基」之具體例，可例舉「C 1-10烷基」之具體例中之碳數1～3之示例。作為「C 1-3烷基」之具體例，例如可例舉：甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基等。
所謂「C 3-8環烷基」，意指碳原子數為3～8之環狀烷基，亦包括一部分交聯而成之結構者。作為「C 3-8環烷基」，較佳為例舉「C 3-6環烷基」。作為「C 3-8環烷基」之具體例，例如可例舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基等。
作為「C 3-6環烷基」之具體例，可例舉「C 3-8環烷基」之具體例中之碳數3～6之示例。
上述「C 3-8環烷基」亦包括飽和聯環基。作為具體例，例如可例舉下述式表示之基等。 [化13]
Figure 02_image020
所謂「C 1-6烷氧基」，意指「C 1-6烷基氧基」，「C 1-6烷基」部分與上述「C 1-6烷基」同義。
作為「C 1-6烷氧基」之具體例，例如可例舉：甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、2-甲基丙氧基、1-甲基丙氧基、1,1-二甲基乙氧基、戊氧基、3-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、1,1-二甲基丙氧基、己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、1,1-二甲基丁氧基、或1,2-二甲基丁氧基等。
所謂「C 3-8環烷氧基」，意指「C 3-8環烷基氧基」，「C 3-8環烷基」部分與上述「C 3-8環烷基」同義。作為「C 3-8環烷氧基」，較佳為例舉「C 3-6環烷氧基」。作為「C 3-8環烷氧基」之具體例，例如可例舉：環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基、環辛氧基等。
作為「C 3-6環烷氧基」之具體例，可例舉「C 3-10環烷氧基」之具體例中之碳數3～6之示例。
「C 1-6烷氧基羰基」之「C 1-6烷氧基」部分與上述「C 1-6烷氧基」同義。作為「C 1-6烷氧基羰基」之具體例，可例舉：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、1-甲基乙氧基羰基、丁氧基羰基、2-甲基丙氧基羰基、1-甲基丙氧基羰基、或1,1-二甲基乙氧基羰基等。
「C 1-6烷基羰基」之「C 1-6烷基」部分與上述「C 1-6烷基」同義。作為「C 1-6烷基羰基」之具體例，例如可例舉：甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、1-甲基乙基羰基、丁基羰基、2-甲基丙基羰基、1-甲基丙基羰基、或1,1-二甲基乙基羰基等。
所謂「C 6-10芳基」，意指碳原子數為6～10之芳香族烴基。作為「C 6-10芳基」之具體例，例如可例舉：苯基、1-萘基、或2-萘基等。其中，較佳為例舉苯基。
該「C 6-10芳基」亦包括芳香環基與C 4-6環烷烴縮合而成之8員～14員多環式基、或者芳香環基與具有例如選自氮原子、氧原子或硫原子中之相同或不同之1～3個原子之5員～6員雜環縮合而成之9員～14員多環式基。作為具體例，例如可例舉下述式表示之基等。 [化14]
Figure 02_image022
作為「5員～10員雜芳基」，包含獨立地選自由氮原子、氧原子及硫原子所組成之群中之1至4個原子，包括單環之5～7員芳香族雜環基(「5員～7員雜芳基」)及雙環之8～10員芳香族雜環基(「8員～10員雜芳基」)。
作為「5員～10員雜芳基」，較佳為例舉單環之5～7員芳香族雜環基(「5員～7員雜芳基」)，進而較佳為例舉單環之5員或6員芳香族雜環基(「5員～6員雜芳基」)，最佳為例舉單環之6員芳香族雜環基(「6員雜芳基」)。
作為「5員～10員雜芳基」，具體而言，可例舉：吡啶基、嗒𠯤基、異噻唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、嘧啶基、噻二唑基、吡唑基、㗁唑基、異㗁唑基、吡𠯤基、三𠯤基、***基、㗁二唑基、四唑基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并異㗁唑基、苯并異噻唑基、苯并***基、苯并咪唑基、喹㗁啉基、㖠啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡啶并[3,2-d]吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、咪唑并[4,5-c]吡啶基、或2-側氧基-1,2-二氫-1,7-㖠啶基等。
作為「5員～10員雜芳基」，較佳為吡啶基、嘧啶基、咪唑基或嗒𠯤基，更佳為吡啶基、嘧啶基或咪唑基。
作為「3～10員飽和雜環基」，可例舉：包含獨立地選自由氮原子、氧原子及硫原子所組成之群中之1至4個原子的單環式或多環式飽和雜環基等。
上述氮原子、氧原子、硫原子均為構成環之原子。
該飽和雜環基亦包括經側氧基取代之飽和雜環基、及具有交聯結構之飽和雜環基。該飽和雜環基中之構成環之氮原子可成為「基」之鍵結鍵。
作為「3～10員飽和雜環基」，較佳為例舉「3員～6員飽和雜環基」，更佳為例舉「4員～6員飽和雜環基」。
作為「3～10員飽和雜環基」之具體例，可例舉：環氧乙烷基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫呋喃酮基(tetrahydrofuranonyl)、二氫呋喃基、二氧戊環基、二氧戊環酮基(dioxolanonyl)、四氫哌喃基、二氧雜環己基、嗎啉基、嗎啉酮基(morpholinonyl)、氧雜環庚基、二氧雜環庚基、氧硫雜環庚基(oxathiepanyl)、氧硫雜環庚酮基(oxathiepanonyl)、氧氮雜環庚基、氧氮雜環庚酮基、氧雜雙環辛基、氧雜雙環庚基、氧雜雙環辛酮基、氧雜雙環庚酮基、氧氮雜雙環辛基、氧氮雜雙環辛酮基、二氧雜螺壬基、八氫哌喃并吡啶基、氮丙啶基、氮雜環丁基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、咪唑啶基、咪唑啶酮基、㗁唑啶基、㗁唑啶酮基、異㗁唑啶基、異㗁唑啶酮基、噻唑啶基、噻唑啶酮基、異噻唑啶基、異噻唑啶酮基、哌啶基、哌啶酮基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉酮基、二氧化硫代嗎啉基、四氫嘧啶酮基、哌𠯤基、哌𠯤酮基(piperazinonyl)、二酮哌𠯤基、氮雜環庚基、硫氮雜環庚基、硫氮雜環庚酮基、二氮雜環庚基、二氮雜環庚酮基、氮雜雙環辛基、氮雜雙環辛酮基、氮雜雙環庚基、氮雜雙環庚酮基、二氮雜雙環辛基、二氮雜雙環辛酮基、二氮雜雙環庚基、二氮雜雙環庚酮基、氮雜螺壬基、十氫㖠啶基、十氫喹啉基或十氫異喹啉基等。
作為「3～10員飽和雜環基」，較佳為例舉：四氫哌喃基、四氫呋喃基、氧雜環丁基、哌啶基、吡咯啶基或氮雜環丁基。
作為「3～10員含氮飽和雜環基」，可例舉：包含構成環之1至4個氮原子之單環式或多環式飽和雜環基等。
該含氮飽和雜環基亦包括經側氧基取代之含氮飽和雜環基、及具有交聯結構之含氮飽和雜環基。該含氮飽和雜環基中之構成環之氮原子可成為「基」之鍵結鍵。
作為「3～10員含氮飽和雜環基」，較佳為例舉「3員～6員含氮飽和雜環基」，更佳為例舉「4員～6員含氮飽和雜環基」。
作為「3～10員含氮飽和雜環基」之具體例，可例舉：嗎啉基、嗎啉酮基、氧氮雜環庚基、氧氮雜環庚酮基、氧氮雜雙環辛基、氧氮雜雙環辛酮基、八氫哌喃并吡啶基、氮丙啶基、氮雜環丁基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、咪唑啶基、咪唑啶酮基、㗁唑啶基、㗁唑啶酮基、異㗁唑啶基、異㗁唑啶酮基、噻唑啶基、噻唑啶酮基、異噻唑啶基、異噻唑啶酮基、哌啶基、哌啶酮基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉酮基、二氧化硫代嗎啉基、四氫嘧啶酮基、哌𠯤基、哌𠯤酮基、二酮哌𠯤基、氮雜環庚基、硫氮雜環庚基、硫氮雜環庚酮基、二氮雜環庚基、二氮雜環庚酮基、氮雜雙環辛基、氮雜雙環辛酮基、氮雜雙環庚基、氮雜雙環庚酮基、二氮雜雙環辛基、二氮雜雙環辛酮基、二氮雜雙環庚基、二氮雜雙環庚酮基、氮雜螺壬基、十氫㖠啶基、十氫喹啉基或十氫異喹啉基等。
作為「3～10員含氮飽和雜環基」，較佳為例舉：哌啶基、吡咯啶基或氮雜環丁基。
所謂「環內具有1個二級胺之4～9員單環式飽和雜環基」，意指環內包含1個經氫取代之氮原子之4～9員單環式雜環基。作為「環內具有1個二級胺之4～9員單環式飽和雜環基」，較佳為例舉「環內具有1個二級胺之4～7員單環式飽和雜環基」。更佳為例舉「環內具有1個二級胺之5～6員單環式飽和雜環基」。最佳為例舉「環內具有1個二級胺之6員單環式飽和雜環基」。
作為「環內具有1個二級胺之4～9員單環式飽和雜環基」，具體而言，可例舉下述式表示之基等。 [化15]
Figure 02_image024
式(1)、式(1')、式(1A)、式(1A')表示之本發明之化合物之中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、X、n、p、q及r中之較佳者如下所示，但本發明之技術範圍並不限定於下述例舉之化合物之範圍。
作為R 1，較佳為例舉C 1-6烷基(該烷基可經選自由鹵素原子、C 6-10芳基、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、C 1-6烷氧基、-NR 4R 5、-CO 2R 4、-CONR 4R 5、-SO 2R 4及-SO 2NR 4R 5所組成之群中之1～3個取代基取代)。作為R 1，更佳為例舉C 1-6烷基(該烷基可經選自由氟原子及C 1-6烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)。 作為R 1，進而較佳為例舉甲基、乙基或丙基。 作為R 1，最佳為例舉乙基。
作為R 2，較佳為例舉氫原子或C 1-6烷基(該烷基可經選自由氟原子及C 1-6烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)。 作為R 2，更佳為例舉氫原子、或可經1～3個氟原子取代之C 1-6烷基。 作為R 2，進而較佳為例舉氫原子或C 1-3烷基。 作為R 2，最佳為例舉氫原子。
作為R 3，較佳為例舉氫原子或C 1-6烷基(該烷基可經選自由氟原子及C 1-6烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)。 作為R 3，更佳為例舉氫原子、或可經1～3個氟原子取代之C 1-6烷基。 作為R 3，進而較佳為例舉氫原子或C 1-3烷基。 作為R 3，最佳為例舉氫原子。
作為R 4，較佳為例舉氫原子、或可經選自由氟原子及羧基所組成之群中之1～2個取代基取代之C 1-6烷基。 作為R 4，更佳為例舉氫原子或C 1-6烷基。 作為R 4，進而較佳為例舉氫原子或C 1-3烷基。 作為R 4，最佳為例舉氫原子或甲基。
作為R 5，較佳為例舉氫原子、或可經選自由氟原子及羧基所組成之群中之1～2個取代基取代之C 1-6烷基。 作為R 5，更佳為例舉氫原子或C 1-6烷基。 作為R 5，進而較佳為例舉氫原子或C 1-3烷基。 作為R 5，最佳為例舉氫原子或甲基。
作為X，較佳為例舉CH 2或氧原子。 作為X，更佳為例舉CH 2。
作為n，較佳為例舉1或2。 作為n，更佳為例舉1。 作為n，更佳為例舉2。
作為p，較佳為例舉0、1或2。 作為p，更佳為例舉0或1。 作為p，進而較佳為例舉0。
作為q，較佳為例舉1或2。 作為q，更佳為例舉1。
作為r，較佳為例舉0、1或2。 作為r，更佳為例舉1或2。 作為r，進而較佳為例舉2。
式(1)表示之化合物之中，作為較佳之化合物，可例舉如以下之化合物或其製藥學上容許之鹽。
式(1)或式(1')表示之化合物之中，作為較佳形態，可例舉以下之(A)。 (A) 一種化合物或其製藥學上容許之鹽，其中 R 1為C 1-6烷基(該烷基可經選自由鹵素原子、C 6-10芳基、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、C 1-6烷氧基、-NR 4R 5、-CO 2R 4、-CONR 4R 5、-SO 2R 4及-SO 2NR 4R 5所組成之群中之1～3個取代基取代)， R 2及R 3相同或不同，各自獨立地為氫原子或C 1-6烷基(該烷基可經選自由氟原子及C 1-6烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)， R 4及R 5相同或不同，各自獨立地為氫原子、或者可經選自由氟原子及羧基所組成之群中之1～2個取代基取代之C 1-6烷基，此處，於R 3及R 4均為C 1-10烷基時，亦可與該等所鍵結之氮原子一起形成3～10員含氮飽和雜環基， X為CH 2或氧原子， n為1或2， p為0、1或2， q為1或2， r為0、1或2。
式(1)或式(1')表示之化合物之中，作為更佳形態，可例舉以下之(B)。 (B) 一種化合物或其製藥學上容許之鹽，其中 R 1為C 1-6烷基(該烷基可經選自由氟原子及C 1-6烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)， R 2及R 3相同或不同，各自獨立地為氫原子、或可經1～3個氟原子取代之C 1-6烷基， X為CH 2， n為1或2， p為0或1， q為1， r為1或2。
式(1)或式(1')表示之化合物之中，作為其他之更佳形態，可例舉以下之(C)。 (C) 一種化合物或其製藥學上容許之鹽，其中 R 1為C 1-6烷基(該烷基可經選自由氟原子及C 1-6烷氧基所組成之群中之1～3個取代基取代)， R 2及R 3相同或不同，各自獨立地為氫原子、或可經1～3個氟原子取代之C 1-6烷基， X為氧原子， n為1或2， p為0， q為2， r為1。
式(1)或式(1')表示之化合物之中，作為進而較佳形態，可例舉以下之(D)。 (D) 一種化合物或其製藥學上容許之鹽，其中 R 1為甲基、乙基或丙基， R 2及R 3相同或不同，各自獨立地為氫原子或C 1-3烷基， X為CH 2， n為1， p為0， q為1， r為2。
式(1)或式(1')表示之化合物之中，作為其他之進而較佳形態，可例舉以下之(E)。 (E) 一種化合物或其製藥學上容許之鹽，其中 R 1為甲基、乙基或丙基， R 2及R 3相同或不同，各自獨立地為氫原子或C 1-3烷基， X為CH 2， n為2， p為0， q為1， r為2。
式(1)或式(1')表示之化合物之中，作為最佳形態，可例舉以下之(F)。 (F) 一種化合物或其製藥學上容許之鹽，其中 R 1為乙基， R 2及R 3為氫原子， X為CH 2， n為1， p為0， q為1， r為2。
作為「製藥學上容許之鹽」，可例舉酸加成鹽及鹼加成鹽。例如，作為酸加成鹽，可例舉：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽，或檸檬酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、蘋果酸鹽、乙酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽等有機酸鹽；作為鹼加成鹽，可例舉：鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽、鋁鹽等無機鹼鹽，或三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺丁三醇[三(羥基甲基)甲基胺]、第三丁基胺、環己基胺、二環己基胺、N,N-二苄基乙基胺等有機鹼鹽等；進而可例舉與精胺酸、離胺酸、鳥胺酸、天冬胺酸或麩胺酸等鹼性或酸性胺基酸之鹽。
起始化合物及目標化合物之適宜之鹽及製藥學上容許之鹽為慣用之無毒性鹽，作為該等，存在有機酸鹽(例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲酸鹽或對甲苯磺酸鹽等)及無機酸鹽(例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽等)之類的酸加成鹽、與胺基酸(例如精胺酸、天冬胺酸或麩胺酸等)之鹽、鹼金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽等)及鹼土金屬鹽(例如鈣鹽或鎂鹽等)等金屬鹽、銨鹽、或有機鹼鹽(例如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環己基胺鹽或N,N'-二苄基乙二胺鹽等)等，除此以外，業者可適當選擇。
欲取得本發明之化合物之鹽時，於本發明之化合物係以鹽之形態獲得之情形時，直接精製即可，又，於以游離之形態獲得之情形時，使其溶解或懸浮於適宜之有機溶劑中，添加酸或鹼，藉由常用方法形成鹽即可。
又，本發明之化合物及其製藥學上容許之鹽有時亦以與水或各種溶劑之加成物之形式存在，該等加成物亦包含於本發明中。
又，本發明包括式(1)、式(1')、式(1A)、式(1A')表示之化合物或其製藥學上容許之鹽。又，亦包括該等之水合物或乙醇溶劑合物等溶劑合物。進而，本發明亦包括式(1)、式(1')、式(1A)、式(1A')表示之本發明之化合物之全部互變異構物、所存在之全部立體異構物、及全部晶形之晶體。
式(1)、式(1')、式(1A)、式(1A')表示之本發明之化合物之中，有可能存在基於光學活性中心之光學異構物、因分子內旋轉受限而產生之基於軸手性或平面手性之旋轉對映異構物、其他立體異構物、互變異構物及幾何異構物等者，包括該等在內之所有可能之異構物及該等之混合物包含於本發明之範圍內。
尤其是光學異構物或旋轉對映異構物可以外消旋體之形式、或於使用光學活性之起始原料或中間物之情形時可以光學活性體之形式獲得。視需要可於下述製造法之合適階段，藉由使用光學活性管柱之方法、分級結晶法等公知之分離方法，將對應原料、中間物或最終品之外消旋體物理性地或化學性地拆分成該等之光學對映體。具體而言，例如非鏡像異構物法，藉由使用光學拆分劑之反應，自外消旋體形成2種非鏡像異構物。該不同之非鏡像異構物一般物理性質不同，可藉由分級結晶等公知方法進行拆分。
以下說明本發明之化合物之製造方法。式(1)、式(1')、式(1A)、式(1A')表示之本發明之化合物或其製藥學上容許之鹽可將例如以下之製造法A～F之方法及依據其之方法、或業者周知之合成方法適當組合，由公知化合物製造。
再者，反應中之化合物亦有形成鹽之情況，作為此種鹽，可使用與例如式(1)、式(1')、式(1A)、式(1A')表示之化合物中之鹽相同者等。
又，各步驟中獲得之化合物可直接將反應液或以組合物之形式用於下一反應，亦可依據常規方法自反應混合物進行單離，藉由再結晶、蒸餾、層析法等分離方法可容易地精製。
只要無特別說明，以下反應中化合物之各符號表示與上述相同之含義。
製造法 A式(1)表示之化合物例如可藉由下述製法製造。 [化16]
Figure 02_image026
[式中，R 1、R 2、R 3、X、n、p、q及r如項1中所定義，P 1意指醇之保護基，P 2意指胺基之保護基，LG意指脫離基]
保護基P 1或P 2分別可例舉《有機合成中之保護基(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis)》(第五版)(Theodora W.Greene、Peter G.M.Wuts著，John Wiley&Sons, Inc.發行，2014年)中作為醇之保護基或胺基之保護基所記載者。
LG為脫離基，可例舉：鹵素、烷氧基、磺醯氧基或咪唑基等。作為磺醯氧基，可例舉：苯基磺醯氧基 [化17]
Figure 02_image028
等。
[A-1步驟] 本步驟係自化合物a1獲得化合物a2之步驟。本步驟可依據《有機合成中之保護基》(第五版)(Theodora W.Greene、Peter G.M.Wuts著，John Wiley&Sons, Inc.發行，2014年)記載之方法等進行。
[A-2步驟] 本步驟係藉由在鹼之存在下，於適當之溶劑中，使化合物a2與利用下述製造法獲得之化合物a3反應而獲得化合物a4之步驟。本步驟中使用之鹼自下述例示之鹼等之中選擇，較佳為例舉：碳酸鉀、碳酸銫、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺。本步驟中使用之溶劑自下述例示之溶劑等之中選擇，較佳為例舉：二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯啶酮、乙腈。反應時間通常為約0.5小時～約48小時，較佳為約0.5小時～約10小時。反應溫度通常為約-20℃～約180℃，較佳為約0℃～約80℃。
[A-3步驟] 本步驟係藉由在鹼之存在下，於適當之溶劑中，使化合物a2與化合物a5反應而獲得化合物a6之步驟。化合物a5可使用市售者，或可適當組合業者周知之合成方法，由公知化合物製造，較佳為例舉三光氣。本步驟中使用之鹼自下述例示之鹼等之中選擇，較佳為例舉：碳酸鉀、碳酸銫、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺。本步驟中使用之溶劑自下述例示之溶劑等之中選擇，較佳為例舉：二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯啶酮、乙腈。反應時間通常為約0.5小時～約48小時，較佳為約0.5小時～約10小時。反應溫度通常為約-20℃～約180℃，較佳為約0℃～約80℃。
[A-4步驟] 本步驟係藉由在鹼之存在下，於適當之溶劑中，使化合物a6與利用下述製造法獲得之化合物a7反應而獲得化合物a4之步驟。本步驟中使用之鹼自下述例示之鹼等之中選擇，較佳為例舉：碳酸鉀、碳酸銫、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺。本步驟中使用之溶劑自下述例示之溶劑等之中選擇，較佳為例舉：二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯啶酮、乙腈。反應時間通常為約0.5小時～約48小時，較佳為約0.5小時～約10小時。反應溫度通常為約-20℃～約180℃，較佳為約0℃～約80℃。
[A-5步驟] 本步驟係自化合物a4獲得式(1)表示之化合物之步驟。本步驟可依據《有機合成中之保護基》(第五版)(Theodora W.Greene、Peter G.M.Wuts著，John Wiley&Sons, Inc.發行，2014年)記載之方法等進行。
製造法 B式(1)表示之化合物例如可藉由下述製法製造。 [化18]
Figure 02_image030
[式中，R 1、R 2、R 3、X、n、p、q及r如項1中所定義，P 1為醇之保護基，P 2為胺基之保護基，P 3為酚之保護基，LG意指脫離基]
保護基P 1、P 2或P 3分別可例舉《有機合成中之保護基》(第五版)(Theodora W.Greene、Peter G.M.Wuts著，John Wiley&Sons, Inc.發行，2014年)中作為醇之保護基、胺基之保護基、或酚之保護基所記載者。
LG為脫離基，可例舉：鹵素、烷氧基、磺醯氧基或咪唑基等。作為磺醯氧基，可例舉：苯基磺醯氧基 [化19]
Figure 02_image032
等。
[B-1步驟] 本步驟係自化合物a1獲得化合物b1之步驟。本步驟可依據《有機合成中之保護基》(第五版)(Theodora W.Greene、Peter G.M.Wuts著，John Wiley&Sons, Inc.發行，2014年)記載之方法等進行。
[B-2步驟] 本步驟係藉由在鹼之存在下，於醇溶劑中，將化合物b1去除保護基P 3而獲得化合物b2之步驟。本步驟中使用之鹼自下述例示之鹼等之中選擇，較佳為例舉：碳酸鉀、碳酸銫、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺。本步驟中使用之醇溶劑自下述例示之溶劑等之中選擇，較佳為例舉：甲醇、乙醇。反應時間通常為約0.5小時～約48小時，較佳為約0.5小時～約10小時。反應溫度通常為約-20℃～約180℃，較佳為室溫～約100℃。室溫較佳為1～30℃。
[B-3步驟] 本步驟係藉由在鹼之存在下，於適當之溶劑中，使化合物b2與利用下述製造法獲得之化合物a3反應而獲得化合物b3之步驟。本步驟中使用之鹼自下述例示之鹼等之中選擇，較佳為例舉：碳酸鉀、碳酸銫、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺。本步驟中使用之溶劑自下述例示之溶劑等之中選擇，較佳為例舉：二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯啶酮、乙腈。反應時間通常為約0.5小時～約48小時，較佳為約0.5小時～約10小時。反應溫度通常為約-20℃～約180℃，較佳為約0℃～約80℃。
[B-4步驟] 本步驟係藉由在鹼之存在下，於適當之溶劑中，使化合物b2與化合物a5反應而獲得化合物b4之步驟。化合物a5可使用市售者，或可適當組合業者周知之合成方法，由公知化合物製造，較佳為例舉三光氣。本步驟中使用之鹼自下述例示之鹼等之中選擇，較佳為例舉：碳酸鉀、碳酸銫、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺。本步驟中使用之溶劑自下述例示之溶劑等之中選擇，較佳為例舉：二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯啶酮、乙腈。反應時間通常為約0.5小時～約48小時，較佳為約0.5小時～約10小時。反應溫度通常為約-20℃～約180℃，較佳為約0℃～約80℃。
[B-5步驟] 本步驟係藉由在鹼之存在下，於適當之溶劑中，使化合物b4與利用下述製造法獲得之化合物a7反應而獲得化合物b3之步驟。本步驟中使用之鹼自下述例示之鹼等之中選擇，較佳為例舉：碳酸鉀、碳酸銫、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺。本步驟中使用之溶劑自下述例示之溶劑等之中選擇，較佳為例舉：二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯啶酮、乙腈。反應時間通常為約0.5小時～約48小時，較佳為約0.5小時～約10小時。反應溫度通常為約-20℃～約180℃，較佳為約0℃～約80℃。
[B-6步驟] 本步驟係自化合物b3獲得式(1)之化合物之步驟。本步驟可依據《有機合成中之保護基》(第五版)(Theodora W.Greene、Peter G.M.Wuts著，John Wiley&Sons, Inc.發行，2014年)記載之方法等進行。
製造法 C( 中間物之製法 )上述a3表示之化合物例如可藉由下述製法製造。 [化20]
Figure 02_image034
[式中，R 1、R 2、R 3、X、n、p、q及r如項1中所定義，P 2意指胺基之保護基，LG意指脫離基]
保護基P 2可例舉《有機合成中之保護基》(第五版)(Theodora W.Greene、Peter G.M.Wuts著，John Wiley&Sons, Inc.發行，2014年)中作為胺基之保護基所記載者。
LG為脫離基，可例舉：鹵素、烷氧基、磺醯氧基或咪唑基等。作為磺醯氧基，可例舉：苯基磺醯氧基 [化21]
Figure 02_image036
等。
[C-1步驟] 本步驟係藉由在還原劑之存在下，於適宜之酸及溶劑中，使化合物c1與化合物c2反應而獲得化合物a7之步驟。化合物c1及c2可使用市售者，或可適當組合業者周知之合成方法，由公知化合物製造。作為本步驟中使用之還原劑，例如可例舉：三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉。或亦可於鈀/碳、氫氧化鈀/碳等觸媒之存在下，於氫氣氛圍下反應。作為本步驟中使用之酸，例如可例舉：乙酸、三氟乙酸、鹽酸。本步驟中使用之溶劑自下述例示之溶劑等之中選擇，較佳為例舉：甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、乙酸乙酯、乙腈。反應時間通常為約0.5小時～約48小時，較佳為約0.5小時～約10小時。反應溫度通常為約-20℃～約180℃，較佳為約0℃～約80℃。
[C-2步驟] 本步驟係藉由在鹼之存在下，於適當之溶劑中，使化合物a7與化合物a5反應而獲得化合物a3之步驟。化合物a5可使用市售者，或可適當組合業者周知之合成方法，由公知化合物製造，較佳為三光氣。本步驟中使用之鹼自下述例示之鹼等之中選擇，較佳為例舉：碳酸鉀、碳酸銫、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺。本步驟中使用之溶劑自下述例示之溶劑等之中選擇，較佳為例舉：二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯啶酮、乙腈。反應時間通常為約0.5小時～約48小時，較佳為約0.5小時～約10小時。反應溫度通常為約-20℃～約180℃，較佳為約0℃～約80℃。
製造法 D( 中間物之製法 )上述a7表示之化合物例如可藉由下述製法製造。 [化22]
Figure 02_image038
[式中，R 1、R 2、R 3、X、n、p、q及r如項1中所定義，P 2意指胺基之保護基，A意指胺基之活化基，LG意指脫離基]
保護基P 2可例舉《有機合成中之保護基》(第五版)(Theodora W.Greene、Peter G.M.Wuts著，John Wiley&Sons, Inc.發行，2014年)中作為胺基之保護基所記載者。
LG為脫離基，可例舉：鹵素、烷氧基、磺醯氧基或咪唑基等。作為磺醯氧基，可例舉：苯基磺醯氧基 [化23]
Figure 02_image040
等。
A為活化基，可例舉：三氟乙醯基、乙醯基、甲磺醯基、三氟甲磺醯基、對甲苯磺醯基、2-硝基苯磺醯基、4-硝基苯磺醯基或2,4-二硝基苯磺醯基等。
[D-1步驟] 本步驟係自化合物d1獲得化合物d2之步驟。本步驟可依據《有機合成中之保護基》(第五版)(Theodora W.Greene、Peter G.M.Wuts著，John Wiley&Sons, Inc.發行，2014年)記載之方法等進行。
[D-2步驟] 本步驟係藉由在鹼之存在下，於適當之溶劑中，使化合物d2與化合物d3反應而獲得化合物d4之步驟。化合物d3可使用市售者，或可適當組合業者周知之合成方法，由公知化合物製造。本步驟中使用之鹼自下述例示之鹼等之中選擇，較佳為例舉：碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉。本步驟中使用之溶劑自下述例示之溶劑等之中選擇，較佳為例舉：四氫呋喃(THF)、二㗁烷、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯啶酮、乙腈。反應時間通常為約0.5小時～約48小時，較佳為約0.5小時～約10小時。反應溫度通常為約-20℃～約180℃，較佳為約0℃～約80℃。
[D-3步驟] 本步驟係自化合物d4獲得化合物a7之步驟。本步驟可依據《有機合成中之保護基》(第五版)(Theodora W.Greene、Peter G.M.Wuts著，John Wiley&Sons, Inc.發行，2014年)記載之方法等進行。
上述說明之製造法之各反應中，除具體地點明使用保護基之情形以外，亦於反應點以外之某個官能基在所說明之反應條件下發生變化、或不適於實施所說明之方法之情形時，視需要對反應點以外之部位加以保護，反應結束後或經過一系列反應後進行去保護，藉此可獲得目標化合物。
作為保護基，可使用如文獻(例如《有機合成中之保護基》(第五版), T.W.Greene, John Wiley&Sons, Inc.(2014)等)中記載之常用之保護基，更具體而言，作為胺基之保護基，例如可例舉：苄氧基羰基、第三丁氧基羰基、乙醯基或苄基等；又，作為醇及酚之保護基，例如可例舉：三甲基矽烷基或第三丁基二甲基矽烷基等三烷基矽烷基、苄氧基羰基、第三丁氧基羰基、乙醯基或苄基等。
保護基之導入及脫離可藉由有機合成化學中常用之方法(例如參照上述《有機合成中之保護基》(第五版))或依據該等之方法進行。
上述各步驟中使用之鹼應根據反應或原料化合物之種類等適當選擇，例如可例舉：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、乙酸鈉、氫化鈉、氫化鈣等鹼性鹽類，吡啶、二甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、N,N-二甲基苯胺等芳香族胺類，三乙胺、三丙胺、三丁胺、環己基二甲基胺、N,N-二異丙基乙基胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯啶、N-甲基嗎啉等三級胺類等。
上述各步驟中使用之溶劑應根據反應或原料化合物之種類等適當選擇，例如可例舉：甲醇、乙醇、異丙醇之類的醇類，丙酮、乙基甲基酮之類的酮類，二氯甲烷、氯仿之類的鹵化烴類，四氫呋喃(THF)、二㗁烷之類的醚類，甲苯、苯之類的芳香族烴類，己烷、庚烷之類的脂肪族烴類，乙酸乙酯、乙酸丙酯之類的酯類，N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯啶酮之類的醯胺類，二甲基亞碸(DMSO)之類的亞碸類，乙腈之類的腈類；該等溶劑可單獨或將2種以上混合使用。又，根據反應之種類，亦可使用有機鹼類作為溶劑。
本發明之化合物例如作為抗癌劑被提供，其適用之癌症不問種類，作為具體例，可例舉：急性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、真性紅血球增多症、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、多發性骨髓瘤、骨髓化生不良症候群、腦瘤、頭頸癌、食道癌、甲狀腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胸腺瘤/胸腺癌、乳癌、胃癌、膽囊/膽管癌、肝癌、肝細胞癌、胰臟癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、胃腸道間質腫瘤、絨毛膜上皮癌、子宮體癌、子宮頸癌、卵巢癌、膀胱癌、***癌、尿路上皮癌、腎癌、腎細胞癌、睾丸腫瘤、睾丸生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、威爾姆斯瘤、皮膚癌、惡性黑色素瘤、神經母細胞瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤及軟組織肉瘤。
本說明書中，漢字「癌」與假名「がん(gan)」表示相同含義，可相互換用，指包括自上皮細胞產生之癌、自非上皮細胞產生之肉瘤、自造血器官產生之血液癌在內的概念，所謂血液癌，指包括淋巴瘤、白血病在內之概念。本發明之化合物之目的在於預防/或治療癌，具有使癌瘤縮小或消失、或者使癌瘤不再增大之效果。再者，於本發明中，所謂「預防」係指對未出現疾病之健康正常人投予本發明之有效成分之行為，目的在於例如防止疾病之發生。所謂「治療」係指對被醫師診斷為罹患疾病之人(患者或受驗者)投予本發明之有效成分之行為，目的在於例如減輕疾病或症狀、使癌瘤不再增大或者恢復至發病前之狀態。又，即便投予之目的為防止疾病或症狀惡化、或者防止癌瘤增大，若被投予對象為患者或受驗者，亦屬於治療行為。
投予本發明之化合物等之情形時，其使用量根據症狀、年齡、投予方法等而異，例如於靜脈內注射之情形時，成人平均每日之下限為0.01 mg(較佳為0.1 mg)，上限為1000 mg(較佳為100 mg)，根據症狀而選擇一次性投予或分數次投予，藉此可期待效果。作為其投予排程，例如可例舉：單次投予；1日1次，連續3日投予；或1日2次，連續1週投予等。進而，亦可間隔約1日～約60日，重複實施上述記載之各投予方法。
本發明之化合物可藉由非經口投予或經口投予之方式投予，較佳為藉由非經口方法、更佳為靜脈內注射之方式投予。又，本發明之化合物具有投予後自製劑中緩釋性地釋出並於生物體內環境中轉化為阿夫西地之特性，因此，較佳為製成醫藥學上容許之載體例如脂質體化之製劑進行投予。
本發明提供一種包含本發明之化合物或其製藥學上容許之鹽的脂質體。
內封本發明之化合物之脂質體包含至少一種以上之「磷脂質」。
作為「磷脂質」，例如可例舉：磷脂醯膽鹼、磷脂醯甘油、磷脂酸、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯絲胺酸、磷脂醯肌醇、神經鞘磷脂等。
作為「磷脂質」，較佳為例舉：磷脂醯膽鹼、磷脂醯甘油、磷脂醯乙醇胺、神經鞘磷脂。
作為「磷脂質」，更佳為例舉：磷脂醯膽鹼、磷脂醯甘油、磷脂醯乙醇胺。
作為「磷脂質」，進而較佳為例舉：磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺。
作為「磷脂質」，最佳為例舉：磷脂醯膽鹼。
「磷脂質」中之脂肪酸殘基並無特別限定，例如可例舉碳數14～18之飽和或不飽和之脂肪酸殘基，具體而言，可例舉：源自肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、亞麻油酸等脂肪酸之醯基。又，亦可使用蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂等源自天然物之磷脂質、及使其不飽和脂肪酸殘基氫化而成之氫化蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂(亦稱為氫化大豆磷脂質或氫化大豆磷脂醯膽鹼)等。
磷脂質相對於脂質體膜成分整體之調配量(莫耳分率)並無特別限定，較佳為例舉30～80%，更佳為例舉40～70%。
又，內封本發明之化合物之脂質體可包含固醇類。作為固醇類，可例舉：膽固醇、β-穀固醇、豆固醇、菜油固醇、菜籽固醇、麥角固醇及海藻固醇等。
作為固醇類，較佳為例舉膽固醇。
固醇類相對於脂質體膜成分整體之調配量(莫耳分率)並無特別限定，較佳為例舉0～60%，更佳為例舉10～50%，進而較佳為例舉30～50%。
為了提高於體內(in vivo)之滯留性，內封本發明之化合物之脂質體可包含聚合物修飾脂質。
所謂聚合物修飾脂質，意指經聚合物修飾之脂質。聚合物修飾脂質係以「「脂質」-「聚合物」」表示。聚合物修飾脂質可為脂質體之脂質膜之成分。
聚合物修飾脂質相對於脂質體膜成分整體之調配量(莫耳分率)並無特別限定，較佳為例舉0～20%，更佳為例舉1～10%，進而較佳為例舉2～6%。
作為聚合物修飾脂質之聚合物部分，較佳為親水性聚合物，更佳為不與脂質鍵結之聚合物之末端經烷氧基化的親水性聚合物。作為聚合物修飾脂質之聚合物部分，進而較佳為例舉不與脂質鍵結之聚合物之末端經甲氧基化、乙氧基化或丙氧基化的親水性聚合物。作為聚合物修飾脂質之聚合物部分，最佳為例舉不與脂質鍵結之聚合物之末端經甲氧基化的親水性聚合物。
作為聚合物修飾脂質之聚合物部分，並無特別限定，具體而言，例如可例舉：聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、甲氧基聚乙二醇、甲氧基聚丙二醇、甲氧基聚乙烯醇、甲氧基聚乙烯吡咯啶酮、乙氧基聚乙二醇、乙氧基聚丙二醇、乙氧基聚乙烯醇、乙氧基聚乙烯吡咯啶酮、丙氧基聚乙二醇、丙氧基聚丙二醇、丙氧基聚乙烯醇、及丙氧基聚乙烯吡咯啶酮。作為聚合物修飾脂質之聚合物部分，較佳為例舉：聚乙二醇、甲氧基聚乙二醇、甲氧基聚丙二醇、乙氧基聚乙二醇、乙氧基聚丙二醇、丙氧基聚乙二醇、及丙氧基聚丙二醇。作為聚合物修飾脂質之聚合物部分，更佳為例舉：聚乙二醇、甲氧基聚乙二醇、乙氧基聚乙二醇、乙氧基聚丙二醇、及丙氧基聚乙二醇。作為聚合物修飾脂質之聚合物部分，進而更佳為例舉：聚乙二醇、及甲氧基聚乙二醇。作為聚合物修飾脂質之聚合物部分，最佳為例舉：甲氧基聚乙二醇。聚合物修飾脂質之聚合物部分之分子量並無特別限定，例如可例舉100～10000Da，較佳為例舉500～8000Da，更佳為例舉1000～7000Da，進而較佳為例舉1500～5000Da，最佳為例舉1500～3000Da。
作為聚合物修飾脂質之脂質部分，並無特別限定，具體而言，例如可例舉：磷脂醯乙醇胺、及二醯基甘油。作為聚合物修飾脂質之脂質部分，較佳為例舉：具有碳數14～18之飽和或不飽和之脂肪酸殘基的磷脂醯乙醇胺、及具有碳數14～18之飽和或不飽和之脂肪酸殘基之二醯基甘油，更佳為例舉：具有碳數14～18之飽和脂肪酸殘基之磷脂醯乙醇胺、及具有碳數14～18之飽和脂肪酸殘基之二醯基甘油，進而較佳為例舉：具有棕櫚醯基或硬脂醯基之磷脂醯乙醇胺、及具有棕櫚醯基或硬脂醯基之二醯基甘油。作為聚合物修飾脂質之脂質部分，最佳為例舉：二硬脂醯基磷脂醯乙醇胺。
內封本發明之化合物之脂質體可包含醫藥學上容許之添加物。作為添加物，例如可例舉：無機酸、無機酸鹽、有機酸、有機酸鹽、糖類、緩衝劑、抗氧化劑及聚合物類。
作為無機酸，例如可例舉：磷酸、鹽酸及硫酸。
作為無機酸鹽，例如可例舉：磷酸氫鈉、氯化鈉、硫酸銨及硫酸鎂。
作為有機酸，例如可例舉：檸檬酸、乙酸、琥珀酸及酒石酸。
作為有機酸鹽，例如可例舉：檸檬酸鈉、乙酸鈉、琥珀酸二鈉及酒石酸鈉。
作為糖類，例如可例舉：葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇及海藻糖。
作為緩衝劑，例如可例舉：L-精胺酸、L-組胺酸、胺丁三醇(三羥基甲基胺基甲烷、Tris)及該等之鹽。
作為抗氧化劑，例如可例舉：亞硫酸鈉、L-半胱胺酸、硫代乙醇酸鈉、硫代硫酸鈉、抗壞血酸及維生素E。
作為聚合物類，例如可例舉：聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、羧乙烯聚合物、及羧甲基纖維素鈉。聚合物類為通常用於注射劑之添加劑之一例。聚合物類與聚合物修飾脂質中之聚合物為不同者。
脂質體之製造方法內封本發明之化合物之脂質體可藉由例如以下之方式製作。
步驟1：使磷脂質、膽固醇等成膜成分溶解於氯仿等有機溶劑，於燒瓶內蒸餾去除有機溶劑，藉此於燒瓶內壁形成脂質混合物之薄膜。亦可代替上述操作，使其溶解於第三丁醇等後進行冷凍乾燥，藉此以作為冷凍乾燥物之形式獲得脂質混合物。
步驟2：對步驟1中獲得之脂質混合物添加硫酸銨水溶液等內水相溶液，使之分散，藉此獲得粗脂質體分散液。
步驟3：使用擠壓機，使步驟2中獲得之粗脂質體分散液通過過濾器，藉此調整為所需粒徑。或使用高壓均質機，使步驟2中獲得之粗脂質體分散液於高壓下自噴嘴噴出，藉此調整為所需粒徑。
脂質體之粒徑並無特別限定，例如10 nm～200 nm，較佳為30 nm～150 nm，更佳為40 nm～140 nm，進而較佳為50～120 nm，最佳為60～100 nm。脂質體之粒徑為藉由動態光散射法測定之平均值，例如可使用Zetasizer Nano ZS(Malvern In struments)測定。
步驟4：藉由凝膠過濾、透析、切向流過濾(Tangential Flow Filtration)或超離心等，對步驟3中獲得之脂質體液進行外水相置換。
步驟5：將步驟4中獲得之外水相置換後之脂質體液與欲內封之化合物一起培養，藉此將化合物內封至脂質體中。
步驟6：對步驟5中獲得之內封有化合物之脂質體進行凝膠過濾、透析、切向流過濾或超離心等，藉此去除未被內封之化合物。
認為無論所使用之化合物之形態(游離體、鹽、水合物等)如何，化合物於脂質體製劑內之狀態「取決於脂質體內水層之添加物」。例如，若脂質體內水層之添加物為「硫酸銨」，則認為化合物於脂質體製劑內以硫酸鹽之形態存在。又，若脂質體內水層之添加物為「檸檬酸」，則認為化合物於脂質體製劑內以檸檬酸鹽之形態存在。另外，由於脂質體內存在水，故亦有以水合物之形態存在之可能性。
藉由將(1)投予本發明之化合物之有效量與(2)選自由(i)投予其他抗癌劑之有效量、(ii)投予激素療法劑之有效量及(iii)非藥劑療法所組成之群中之1至3種加以組合，能夠更有效地預防治療癌。作為非藥劑療法，例如可例舉：手術、放射線療法、基因治療、溫熱療法、冷凍療法、雷射灼燒療法等，亦可將該等之2種以上進行組合。
本發明之化合物為了增強其效果，可與其他藥物併用。具體而言，本發明之化合物可與激素療法劑、化學療法劑、免疫療法劑或抑制細胞生長因子及其受體作用之藥劑等藥物併用。以下，將可與本發明之化合物併用之藥物簡記為併用藥物。
本發明之化合物作為單劑使用時亦表現出優異之抗癌作用，但藉由進而與一種或若干種上述併用藥物併用(多劑併用)，能夠進一步增強其效果或改善患者之QOL(Quality of Life，生活質量)。
作為「激素療法劑」，例如可例舉：磷雌酚、己烯雌酚、氯烯雌醚、乙酸甲羥黃體酮、乙酸甲地孕酮、乙酸氯地孕酮、乙酸環丙孕酮、達那唑、地諾孕素、阿索普利(Asoprisnil)、烯丙雌醇、孕三烯酮、諾美孕酮(Nomegestrol)、通尿靈(Tadenan)、美帕曲星、雷洛昔芬、奧美昔芬、左美洛昔芬、抗***(例如檸檬酸他莫昔芬、檸檬酸托瑞米芬等)、丸劑製劑、美雄烷、睾內酯、胺魯米特、LH-RH衍生物(LH-RH促效劑(例如乙酸戈舍瑞林、布舍瑞林、亮丙瑞林等)、LH-RH拮抗劑)、屈洛昔芬、環硫雄醇、磺酸乙炔***酯、芳香酶抑制藥(例如鹽酸法倔唑、阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、伏羅唑、福美司坦等)、抗雄激素(例如氟他胺、恩雜魯胺、阿帕魯胺、比卡魯胺、尼魯米特等)、腎上腺皮質激素系藥劑(例如***、潑尼松龍、倍他米松、去炎松等)、雄激素合成抑制藥(例如阿比特龍等)、類視黃素、及使類視黃素之代謝減緩之藥劑(例如利阿唑等)等。
作為「化學療法劑」，例如可使用烷基化劑、代謝拮抗劑、抗癌性抗生素、源自植物之抗癌劑、分子靶治療劑、免疫調節劑、其他化學療法劑等。以下記載具有代表性之示例。
作為「烷基化劑」，例如可例舉：氮芥、鹽酸氮芥-N-氧化物、氯芥苯丁酸、環磷醯胺、異環磷醯胺、噻替派、卡波醌、甲苯磺酸英丙舒凡、白消安、鹽酸尼莫司汀、二溴甘露醇、美法侖、達卡巴仁、雷莫司汀、雌莫司汀磷酸鈉、三伸乙基三聚氰胺、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈脲佐菌素(Streptozocin)、哌泊溴烷、伊托格魯、卡鉑、順鉑、米鉑、奈達鉑、奧沙利鉑、六甲蜜胺、氨莫司汀、鹽酸二溴螺銨、福莫司汀、潑尼莫司汀、嘌嘧替派、鹽酸苯達莫司汀(Ribomustin)、替莫唑胺、蘇消安(Treosulfan)、氰乙環磷醯胺、淨司他丁斯酯、阿多來新、希莫司汀、比折來新及該等之DDS(Drug Delivery System，藥物送達系統)製劑等。
作為「代謝拮抗劑」，例如可例舉：巰嘌呤、6-巰基嘌呤核苷、硫代肌苷、甲胺喋呤、培美曲塞、依諾他濱(Enocitabine)、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽、鹽酸安西他濱、5-FU系藥劑(例如氟尿嘧啶、替加氟、UFT、去氧氟尿苷、卡莫氟、加洛他濱、乙嘧替氟、卡培他濱等)、胺基喋呤、奈拉濱、亞葉酸鈣(leucovorin calcium)、硫鳥嘌呤(Tabloid)、布縮宮素、亞葉酸鈣(calcium folinate)、左亞葉酸鈣、克拉屈濱、乙嘧替氟、氟達拉濱、吉西他濱、羥基脲(Hydroxycarbamide)、噴司他丁、吡曲克辛、碘苷、米托胍腙、噻唑呋啉、氨莫司汀、苯達莫司汀及該等之DDS製劑等。
作為「抗癌性抗生素」，例如可例舉：放射菌素D、放射菌素C、絲裂黴素C、色黴素A3、鹽酸博來黴素、硫酸博來黴素、硫酸培洛黴素、鹽酸柔紅黴素、鹽酸多柔比星、鹽酸阿克拉黴素、鹽酸吡柔比星、鹽酸表柔比星、新抑癌素、光輝黴素、沙克黴素、嗜癌菌素、密妥坦、鹽酸佐柔比星、鹽酸米托蒽醌、鹽酸艾達黴素、埃立布林及該等之DDS製劑等。
作為「源自植物之抗癌劑」，例如可例舉：依託泊苷、磷酸依託泊苷、硫酸長春花鹼、硫酸長春新鹼、硫酸長春地辛、替尼泊苷、紫杉醇、歐洲紫杉醇、DJ-927、長春瑞賓、伊立替康、托泊替康及該等之DDS製劑等。
作為「分子靶治療劑」，例如可例舉：伊馬替尼、吉非替尼、埃羅替尼、索拉非尼、達沙替尼、舒尼替尼、尼洛替尼、拉帕替尼、帕唑帕尼、魯索替尼、克唑替尼、維莫非尼、凡德他尼、泊那替尼、卡博替尼、托法替尼、瑞戈非尼、博舒替尼、阿西替尼、達拉非尼、曲美替尼、尼達尼布、艾代拉里斯、色瑞替尼、樂伐替尼、帕博西尼(Palbociclib)、艾樂替尼、阿法替尼、奧希替尼、瑞博西利(Ribociclib)、截癌寧(Abemaciclib)、布加替尼、來那替尼(Neratinib)、庫潘尼西、考比替尼、伊魯替尼、阿卡替尼(Acalabrutinib)、康奈非尼、貝美替尼、巴瑞克替尼、福坦替尼(Fostamatinib)、勞拉替尼(Lorlatinib)、厄達替尼(Erdafitinib)、恩曲替尼(Entrectinib)、達可替尼、西羅莫司、依維莫司、替西羅莫司、奧拉帕尼、蘆卡帕尼(Rucaparib)、尼拉帕尼(Niraparib)、維奈托克(Venetoclax)、阿紮胞苷、地西他濱、伏立諾他、帕比司他、羅米地辛、硼替佐米、卡非佐米及伊沙佐米等。
作為「免疫調節劑」，例如可例舉：來那度胺及泊馬度胺等。
作為「其他化學療法劑」，例如可例舉：索布佐生等。
作為「免疫療法劑(BRM，Biological Response Modifier)」，例如可例舉：必醫你舒(Picibanil)、雲芝多醣、裂褶菌多糖、香菇多醣、烏苯美司、干擾素、介白素、巨噬細胞菌落刺激因子、粒細胞菌落刺激因子、紅血球生成素、淋巴毒素、卡介苗(Bacillus Calmette-Guérin(BCG) vaccine)、短棒狀桿菌、左美素、多醣K、丙考達唑、抗CTLA4抗體、抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、Toll樣受體激動劑(例如TLR7激動劑、TLR8激動劑、TLR9激動劑等)。
作為抑制細胞生長因子及其受體之作用之藥劑中之細胞生長因子，只要為促進細胞增生之物質，可為任意者，可例舉作為分子量通常20,000以下之肽，且藉由與受體結合而於低濃度下發揮作用之因子。具體而言，可例舉：EGF(Epidermal Growth Factor，表皮生長因子)或與其具有實質上同一活性之物質(例如TGFα等)、胰島素或與其具有實質上同一活性之物質(例如胰島素、IGF(Insulin-Like Growth Factor，似胰島素生長因子)-1、IGF-2等)、FGF(Fibroblast Growth Factor，纖維母細胞生長因子)或與其具有實質上同一活性之物質(例如酸性FGF、鹼性FGF、KGK(Keratinocyte Growth Factor，角質細胞生長因子)、FGF-10等)、及其他細胞生長因子(例如CSF(Colony Stimukating Factor，集落刺激因子)、EPO(Erythropoietin，紅血球生成素)、IL-2(Interleukin-2，介白素-2)、NGF(Nerve Growth Factor，神經生長因子)、PDGF(Platelet-Derived Growth Factor，血小板衍生生長因子)、TGF-beta(Transforming Growth Factor beta，轉型生長因子β)、HGF(Hepatocyte Growth Factor，肝細胞生長因子)、VEGF(Vascular Endothelial Growth Factor，血管內皮生長因子)、調蛋白、血管生成素等)。
本發明之化合物及併用藥物之投予時間並無限定，可對投予對象同時投予該等，亦可空開間隔投予。又，亦可製成本發明之化合物與併用藥物之合劑。併用藥物之投予量可以臨床上之用量為基準而適當選擇。又，本發明之化合物與併用藥物之調配比可根據投予對象、投予排程、對象疾病、症狀、組合等適當選擇。例如於投予對象為人之情形時，相對於本發明之化合物1重量份，使用0.01～100重量份之併用藥物即可。又，為了抑制其副作用，可與止吐劑、睡眠引導劑、抗痙攣藥等藥劑(併用藥物)組合使用。
式(1)、式(1')、式(1A)、式(1A')表示之化合物或其製藥學上容許之鹽(有時亦稱為本發明之化合物)為胺基甲酸酯型之阿夫西地前藥，且胺基甲酸酯之氮原子上具有「(1)烷基」與「(2)經環內具有1個二級胺之4～9員單環式飽和雜環基(哌啶)取代之甲基或乙基」。本發明之化合物之特徵在於：胺基甲酸酯之氮原子未直接被環烷基或飽和雜環基等具有環狀結構之取代基取代。
作為一實施方式，本發明之化合物中，胺基甲酸酯型之阿夫西地前藥之胺基甲酸酯部分於胺基甲酸酯之氮原子上具有「(1)可經取代之C 1-6烷基」與「(2)經環內具有1個二級胺之4～9員單環式飽和雜環基取代之甲基或乙基」。
作為一實施方式，本發明之化合物中，胺基甲酸酯型之阿夫西地前藥之胺基甲酸酯部分於胺基甲酸酯之氮原子上具有「(1)可經取代之C 1-3烷基」與「(2)經環內具有1個二級胺之5～6員單環式飽和雜環基取代之甲基或乙基」。
作為一實施方式，本發明之化合物中，胺基甲酸酯型之阿夫西地前藥之胺基甲酸酯部分於胺基甲酸酯之氮原子上具有「(1)可經取代之甲基、乙基或丙基」與「(2)經哌啶基、吡咯啶基或嗎啉基取代之甲基或乙基」。
本發明之化合物於酸性條件下之穩定性優異，於中性條件下無種間差異地藉由化學分解而快速轉化為阿夫西地。進而，本發明之阿夫西地前藥可效率良好地內封至脂質體中，保存穩定性優異，顯示出優異之藥物代謝動力學。對小鼠荷癌模型投予本發明之阿夫西地前藥內封脂質體製劑，結果表現出優異之抗腫瘤活性，且未引起體重減少之副作用，可用作對癌之預防及/或治療有效之醫藥。
即，本發明之化合物保存穩定性優異，能夠高效率地內封至脂質體中，本內封脂質體具有優異之血中滯留性。阿夫西地前藥自本內封脂質體緩釋性地釋出，釋出之前藥藉由化學分解而快速轉化為阿夫西地，因此減輕副作用，可用作對癌之預防及/或治療有效之醫藥。本發明之化合物之脂質體製劑穩定。本發明之化合物於體內(in vivo)具有顯著之腫瘤增生抑制效果。
式(1)、式(1')、式(1A)、式(1A')表示之本發明之化合物因其結構特徵，藉由化學轉化而轉化為活化體。此處，所謂化學轉化，意指於生物體內藉由酵素以外之路徑轉化為活化體。例如，如下述式所示：
[化24]
Figure 02_image042
式(1')表示之式(1)之化合物於末端具有環狀二級胺結構，於生物體內，側鏈之環狀二級胺之氮原子攻擊胺基甲酸酯基之主幹之羰基之碳原子，藉此化學性地轉化為作為活化體之阿夫西地。
以下，例舉參考例、實施例及試驗例而更具體地說明本發明，但該等並不限定本發明。再者，藉由元素分析值、質譜、高效液相層析質譜儀(LC-MS)、NMR圖譜、高效液相層析法(HPLC)等進行化合物之鑑定。 實施例
以下，藉由參考例、實施例及試驗例更具體地說明本發明，但本發明當然並不限定於此。再者，以下之參考例及實施例中出現之化合物名未必為依據IUPAC命名法者。再者，為了簡化記載，有時亦使用縮寫，該等縮寫符號與上述記載同義。 本說明書中有時亦使用以下之縮寫符號。 參考例及實施例之NMR、MS資料中使用以下之縮寫符號。
Me：甲基 tert：第三 t-Bu：第三丁基 CPME：環戊基甲基醚 s：單峰(singlet) brs：寬單峰(broad singlet) d：二重峰(doublet) dd：雙二重峰(doublet of doublets) t：三重峰(triplet) td：三雙重峰(triplet of doublets) m：多重峰(multiplet) J：偶合常數(coupling constant) Hz：赫茲(Hertz) CDCl 3：氘氯仿 DMSO-D 6：氘二甲基亞碸 hr：小時 min：分鐘
高效液相層析質譜儀(LC-MS)之測定條件如下所示，以[M+H] +或[M+2H] 2+表示所觀察到之質譜值[MS(m/z)]，以Rt(分鐘、min)表示滯留時間。
測定條件 A檢測機器：Waters ACQUITY 管柱：ACQUITY UPLC BEH 1.7 μm C18 2.1 mm×30 mm 溶劑：A液：0.06%甲酸/H 2O、B液：0.06%甲酸/MeCN 梯度條件(Gradient condition)：於0～1.3 min內，B之濃度自2%線性梯度變化至96% 流速：0.8 mL/min UV：220 nm與254 nm
測定條件 B檢測機器：Shimadzu LCMS-2020 管柱：Phenomenex Kinetex 1.7 μm C18 2.1 mm×50 mm 溶液：A液：MeCN、B液：0.05%TFA/H 2O 梯度條件： 0 min：A/B＝10：90 0～1.70 min：A/B＝10：90～99：1(線性梯度) 1.71～1.90 min：A/B＝99：1 1.91～3.00 min：A/B＝10：90 流速：0.5 mL/min UV：220 nm 柱溫：40℃
化合物鑑定所採用之NMR(核磁共振)資料係利用日本電子股份有限公司之JNM-ECS400型核磁共振裝置(400 MHz)取得。 作為NMR之測定結果中使用之記號，s表示單峰、d表示二重峰、dd表示雙二重峰、t表示三重峰、td表示雙三重峰、m表示多重峰、brs表示寬單峰及J表示偶合常數。
參考例 1(S)-2-[(2,2,2-三氟乙醯胺)甲基]哌啶-1-羧酸第三丁酯 [化25]
Figure 02_image044
於(S)-2-(胺基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯及三乙胺之二氯甲烷溶液中添加三氟乙酸酐，於室溫下徹夜攪拌。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。使有機層經無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾，將濾液減壓濃縮，藉此獲得參考例1。 (LC-MS：[M+H] +/Rt(min))＝311/0.951(測定條件A)
參考例 2(S)-2-[(N-乙基-2,2,2-三氟乙醯胺)甲基]哌啶-1-羧酸第三丁酯 [化26]
Figure 02_image046
將參考例1(3.0 g)之N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)溶液冰浴冷卻，添加氫化鈉(0.548 g，＞55%，分散於液態石蠟中(dispersion in paraffin liquid))，於冰浴中攪拌30分鐘。於反應液中添加碘乙烷(1.56 mL)，加熱至70℃，攪拌3小時。於反應液中添加水，利用二***進行萃取。使有機層經無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾，將濾液減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，獲得參考例2(1.93 g)。 (LC-MS：[M+H] +/Rt(min))=339/1.101(測定條件A)
參考例 3(S)-2-[(乙基胺基)甲基]哌啶-1-羧酸第三丁酯 [化27]
Figure 02_image048
於參考例2(1.93g)之甲醇(20 mL)溶液中添加氫氧化鈉(0.228 g)及(水(2 mL)，加熱回流5小時。將反應液減壓濃縮，對殘渣添加水，利用氯仿進行萃取。使有機層經無水硫酸鈉乾燥後，進行過濾，將濾液減壓濃縮，藉此獲得參考例3(1.27 g)。 (LC-MS：[M+H] +/Rt(min))=243/0.525(測定條件A)
參考例 4 ～ 8(參考例3類似化合物) 使用對應之原料化合物，進行參考例1、參考例2及參考例3中記載之反應・處理，獲得表1所示之化合物。
[表1]
Figure 02_image050
參考例 92-[(乙基胺基)甲基]哌啶-1-羧酸第三丁酯 [化28]
Figure 02_image052
於2-甲醯基哌啶-1-羧酸第三丁酯(10 g)之四氫呋喃(100 mL)-甲醇(100 mL)溶液中，於冰浴冷卻下添加乙基胺(117 mL，2 mol/L四氫呋喃溶液)、氰基硼氫化鈉(5.3 g)及乙酸(26.8 mL)，於室溫下攪拌3小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。使有機層經無水硫酸鎂乾燥後，進行過濾，將濾液減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)精製殘渣，藉此獲得參考例9(8.0 g)。 (LC-MS：[M+H] +/Rt(min))=243/0.582(測定條件A)
參考例 10 ～ 17(參考例9類似化合物) 使用對應之原料化合物，進行參考例9中記載之反應・處理，獲得表2所示之化合物。
[表2]
Figure 02_image054
參考例 18碳酸(3S,4R)-4-{5-[(第三丁氧基羰基)氧基]-2-(2-氯苯基)-7-羥基-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-8-基}-1-甲基哌啶-3-基酯第三丁酯 [化29]
Figure 02_image056
將2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4H-𠳭烯-4-酮・鹽酸鹽(10.0 g)、二碳酸二第三丁酯(19.92 g)、N,N-二異丙基乙基胺(17.93 mL)及N,N-二甲胺基吡啶(279 mg)之乙腈溶液(150 mL)於室溫下徹夜攪拌。於反應溶液中添加甲醇(150 mL)、碳酸鉀(9.46 g)後，於加熱回流下攪拌2小時。於反應溶液中添加水後，利用乙酸乙酯進行萃取。使有機層經無水硫酸鈉乾燥後，進行濃縮，藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)精製殘渣，藉此獲得參考例18(15.0 g)。 (LC-MS：[M+H] +/Rt(min))=602/0.851(測定條件A)
參考例 19(2S)-2-({[({5-[(第三丁氧基羰基)氧基]-8-{(3S,4R)-3-[(第三丁氧基羰基)氧基]-1-甲基哌啶-4-基}-2-(2-氯苯基)-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基}氧基)羰基](乙基)胺基}甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 [化30]
Figure 02_image058
於參考例3(0.805 g)及N,N-二異丙基乙基胺(1.16 mL)之二氯甲烷(5 mL)溶液中，於冰浴冷卻下添加三光氣(0.394 g)，於室溫下攪拌1小時後，將反應液減壓濃縮。使殘渣溶解於二氯甲烷(5 mL)，添加參考例18(1.0 g)、N,N-二異丙基乙基胺(1.16 mL)及N,N-二甲胺基吡啶(0.020 g)，於室溫下徹夜攪拌。將反應液減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)精製殘渣，藉此獲得參考例19(1.52 g)。 (LC-MS：[M+H] +/Rt(min))=870/1.056(測定條件A)
參考例 20 ～ 24(參考例19類似化合物) 使用對應之原料化合物，進行參考例19中記載之反應・處理，獲得表3所示之化合物。
[表3]
Figure 02_image060
參考例 252-({[({5-[(第三丁氧基羰基)氧基]-8-{(3S,4R)-3-[(第三丁氧基羰基)氧基]-1-甲基哌啶-4-基}-2-(2-氯苯基)-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基}氧基)羰基](乙基)胺基}甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 [化31]
Figure 02_image062
於參考例18(1.8 g)及三乙胺(2.084 mL)之二氯甲烷(20 mL)溶液中添加三光氣(0.293 g)，於室溫下攪拌1小時後，添加參考例9(1.449 g)及N,N-二甲胺基吡啶(0.037 g)，於室溫下攪拌4小時。將反應液減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)精製殘渣，藉此獲得參考例25(0.908 g)。 (LC-MS：[M+H] +/Rt(min))=870/1.352(測定條件A)
參考例 26 ～ 33(參考例25類似化合物) 使用對應之原料化合物，進行參考例25中記載之反應・處理，獲得表4所示之化合物。
[表4-1]
Figure 02_image064
[表4-2]
Figure 02_image066
實施例 1乙基{[(2S)-哌啶-2-基]甲基}胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯二(三氟乙酸鹽) [化32]
Figure 02_image068
對參考例19(1.52 g)添加4 mol/L鹽酸/CPME溶液(21.8 mL)，於室溫下攪拌3小時。將反應液減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法(ODS管柱，水/乙腈/0.05%三氟乙酸)精製殘渣，藉此獲得實施例1(0.775 g)。
1H-NMR (DMSO-D 6) δ: 12.96-12.83 (1H, m), 9.37 (1H, brs), 9.00-8.70 (1H, m), 8.52 (1H, brs), 7.89-7.82 (1H, m), 7.72 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.65 (1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.04-6.88 (1H, m), 6.80-6.74 (1H, m), 5.63 (1H, brs), 4.01 (1H, s), 3.91-2.83 (13H, m), 2.77-2.69 (3H, m), 1.97-1.69 (4H, m), 1.67-1.33 (3H, m), 1.28-1.07 (3H, m). (LC-MS：[M+2H] 2+/Rt(min))=286/0.599(測定條件A)
實施例 2 ～ 6(實施例1類似化合物) 使用對應之原料化合物，進行實施例1中記載之反應・處理，獲得表5所示之化合物。
[表5-1]
Figure 02_image070
[表5-2]
Figure 02_image072
[表5-3]
Figure 02_image074
實施例 7乙基[(哌啶-2-基)甲基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯二鹽酸鹽 [化33]
Figure 02_image076
對參考例25(0.908 g)添加4 mol/L鹽酸/CPME溶液(26.1 mL)，於室溫下攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，利用二異丙醚將殘渣洗淨，藉此獲得實施例7(0.705 g)。
1H-NMR (DMSO-D 6) δ: 12.99-12.78 (1H, m), 9.74-8.72 (3H, m), 7.93-7.86 (1H, m), 7.74-7.69 (1H, m), 7.67-7.57 (2H, m), 6.91-6.74 (2H, m), 5.68-5.55 (1H, m), 4.02-3.95 (1H, m), 3.64-2.78 (13H, m), 2.76-2.68 (3H, m), 1.93-1.36 (7H, m), 1.28-1.08 (3H, m). (LC-MS：[M+2H] 2+/Rt(min))=286/0.652(測定條件A)
實施例 8 ～ 15(實施例7類似化合物) 使用對應之原料化合物，進行實施例7中記載之反應・處理，獲得表6所示之化合物。
[表6-1]
Figure 02_image078
[表6-2]
Figure 02_image080
[表6-3]
Figure 02_image082
實施例 16 ～ 22使用對應之原料化合物，進行參考例1、參考例2、參考例3、參考例9、參考例19、參考例25、實施例1及實施例7中記載之反應・處理，獲得表7所示之化合物。
[表7-1]
Figure 02_image084
[表7-2]
Figure 02_image086
[表7-3]
Figure 02_image088
試驗例以下，針對本發明之代表性化合物，揭示試驗結果，說明該化合物之相關化學特徵、藥物代謝動力學及藥效，但本發明並不限定於該等試驗例。
比較例化合物之說明於以下所示之試驗例中，進行與專利文獻1～3記載之化合物之比較試驗。作為比較例所使用之化合物如下所示。 [表8-1]
Figure 02_image090
[表8-2]
Figure 02_image092
[表8-3]
Figure 02_image094
試驗例 1. 緩衝液中之向活化體之轉化率評價針對實施例1～16、比較例1～14，藉由以下之方法算出試驗化合物於緩衝液中之減少率及向阿夫西地之轉化率。
於pH值調整為5.0、5.5、6.0、6.5、7.0及7.4之各緩衝液中分別以25 μmol/L之濃度添加實施例1～16、比較例1～14，於37℃下放置，0、0.5、1、2及3小時後，藉由HPLC測定實施例1～22及比較例3～14之化合物之殘存率及阿夫西地之生成率。 所使用之各pH值之緩衝液如下所示。 pH值5.0：50 mM檸檬酸緩衝液(pH值5.0) pH值5.5：50 mM檸檬酸緩衝液(pH值5.5) pH值6.0：50 mM磷酸緩衝液(pH值6.0) pH值6.5：50 mM磷酸緩衝液(pH值6.5) pH值7.0：50 mM磷酸緩衝液(pH值7.0) pH值7.4：50 mM磷酸緩衝液(pH值7.4)
HPLC之測定條件如下所示。 ＜HPLC條件＞ 管柱：Acquity UPLC BEH C18，1.7 μm，50×2.1 mm 柱溫：40℃ 流動相：A：含0.1%三氟乙酸之水 B：乙腈 A/B(min)：95/5(0)→0/100(3.5)→0/100(4)→95/5(4.01)→95/5(5) 或 A/B(min)：80/20(0)→ 70/30(3)→ 0/100(3.5)→ 0/100(4)→ 80/20(4.01)→80/20(5) 或 A/B(min)：80/20(0)→ 75/25(3)→ 0/100(3.5)→ 0/100(4)→ 80/20(4.01)→80/20(5) 或 A/B(min)：95/5(0)→ 50/50(3)→ 0/100(3.5)→ 0/100(4)→ 95/5(4.01)→95/5(5) 流速：0.8 mL/min 檢測：紫外可見檢測器，測定波長254 nm 注入量：2～5 μL
將試驗例1之試驗結果示於表9～表68。可確認，實施例1、實施例2、實施例3、實施例4、實施例5、實施例6、實施例7、實施例8、實施例9、實施例10、實施例11、實施例12、實施例13、實施例14、實施例15及實施例16之化合物於pH值5之條件下穩定，即便經過2小時後或3小時後，亦顯示較高之化合物殘存率，相對於此，於pH值7.4之條件下則快速轉化為阿夫西地。於實施例1、實施例5、實施例9及實施例10中，確認到特別高效率地轉化為阿夫西地。
另一方面，可確認，比較例1、比較例2、比較例7、比較例8、比較例9、比較例13及比較例14之化合物於pH值5之條件下亦不穩定，阿夫西地生成率於3小時內隨時間經過不斷增大。比較例1、比較例2及比較例14於pH值5之條件下特別不穩定，確認到大部分於3小時後轉化為阿夫西地。 又，可確認，比較例3、比較例4、比較例5、比較例6、比較例10、比較例11及比較例12之化合物於pH值7.4之條件下向阿夫西地之轉化亦較緩慢，大部分於3小時後亦未轉化為阿夫西地。
綜上可知，本發明之化合物之特徵在於：於酸性條件下穩定，相對於此，於中性條件下快速分解，因此，作為能夠穩定保存、且於血中快速分解轉化為阿夫西地之醫藥製劑而別具效果。
[表9]
(實施例1之殘存率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 98.7 98.4 98.1 97.4 96.9
pH5.5 98.8 97.3 97.1 95.3 93.8
pH6.0 99.2 95.5 92.5 86.8 81.8
pH6.5 98.4 90.2 82.0 68.4 57.7
pH7.0 98.9 75.0 57.8 33.5 21.0
pH7.4 98.5 53.8 29.3 11.3 6.9
[表10]
(自實施例1向阿夫西地之生成率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 0.0 0.4 0.7 1.3 1.8
pH5.5 0.0 1.0 1.8 3.5 5.1
pH6.0 0.0 3.3 6.3 12.0 17.0
pH6.5 0.0 8.7 16.4 30.1 40.7
pH7.0 0.0 23.2 41.1 65.3 77.1
pH7.4 0.4 44.9 69.3 8 7.6 91.4
[表11]
(實施例2之殘存率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 95.5 95.4 95.1 94.7 94.1
pH5.5 95.8 95.1 94.3 92.5 90.4
pH6.0 95.5 93.0 89.6 81.0 74.5
pH6.5 95.9 87.4 75.4 57.4 45.1
pH7.0 95.4 66.7 44.8 19.9 9.8
pH7.4 95.4 41.7 17.1 3.5 1.5
[表12]
(自實施例2向阿夫西地之生成率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 0.0 0.3 0.5 1.1 1.6
pH5.5 0.0 0.8 1.7 3.2 5.3
pH6.0 0.0 2.9 5.7 11.1 15.7
pH6.5 0.0 7.9 15.1 27.2 36.1
pH7.0 0.0 21.0 38.0 53.4 60.8
pH7.4 0.2 38.7 56.4 66.0 67.6
[表13]
(實施例3之殘存率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 99.8 99.1 98.7 97.8 96.9
pH5.5 99.7 98.2 97.3 95.3 93.5
pH6.0 99.7 95.5 92.2 85.3 79.4
pH6.5 99.7 88.9 80.9 65.3 53.9
pH7.0 99.4 72.2 55.3 20.2 8.0
pH7.4 99.1 49.4 17.0 0.0 0.0
[表14]
(自實施例3向阿夫西地之生成率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 0.2 0.9 1.3 2.2 3.1
pH5.5 0.3 1.8 2.7 4.7 6.5
pH6.0 0.3 4.5 7.6 14.1 19.8
pH6.5 0.3 10.6 18.3 33.5 44.6
pH7.0 0.6 26.8 43.2 65.2 74.5
pH7.4 0.9 49.0 67.8 80.4 82.5
[表15]
(實施例4之殘存率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 99.3 98.5 98.0 96.8 95.6
pH5.5 99.2 97.1 95.5 91.4 87.9
pH6.0 99.3 91.9 85.6 72.4 61.7
pH6.5 99.3 79.5 65.1 39.7 24.9
pH7.0 98.8 51.3 27.7 0.0 0.0
pH7.4 98.4 21.5 0.0 0.0 0.0
[表16]
(自實施例4向阿夫西地之生成率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 0.5 0.8 1.1 1.7 2.3
pH5.5 0.4 1.5 2.2 4.0 5.5
pH6.0 0.4 3.7 6.4 12.0 16.6
pH6.5 0.5 9.0 15.1 26.1 32.7
pH7.0 0.6 21.3 31.6 41.1 43.3
pH7.4 0.8 34.8 42.0 44.6 44.6
[表17]
(實施例5之殘存率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 98.7 98.3 97.8 96.7 95.8
pH5.5 98.3 97.2 96.4 94.5 92.7
pH6.0 98.7 95.2 92.2 85.7 79.8
pH6.5 98.4 88.9 80.9 65.5 52.6
pH7.0 98.4 72.7 55.0 28.7 15.0
pH7.4 98.7 49.4 25.9 5.9 1.5
[表18]
(自實施例5向阿夫西地之生成率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 0.0 0.6 1.1 2.3 3.4
pH5.5 0.0 1.2 2.1 3.9 5.7
pH6.0 0.0 3.6 6.6 12.8 18.6
pH6.5 0.0 9.5 17.1 32.1 44.2
pH7.0 0.0 25.0 41.9 66.7 79.9
pH7.4 0.0 47.5 69.8 88.9 93.2
[表19]
(實施例6之殘存率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 99.3 99.1 98.7 97.8 96.8
pH5.5 99.5 98.1 97.0 94.2 91.9
pH6.0 99.4 94.8 90.7 82.5 75.2
pH6.5 99.4 86.6 75.3 56.9 42.3
pH7.0 99.3 63.7 40.4 16.1 6.8
pH7.4 99.1 36.3 12. 7 2.7 0.7
[表20]
(自實施例6向阿夫西地之生成率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 0.5 0.9 1.3 2.0 2.6
pH5.5 0.5 1.6 2.5 4.3 6.2
pH6.0 0.6 4.0 7.1 13.2 18.6
pH6.5 0.6 10.1 18.6 31.9 42.8
pH7.0 0.7 27.0 44.4 62.8 69.8
pH7.4 0.9 47.8 65.7 73.6 75.3
[表21]
(實施例7之殘存率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 100.0 100.0 100.0 98.5 97.7
pH5.5 100.0 98.8 98.0 96.2 94.9
pH6.0 98.9 96.0 94.6 87.5 83.4
pH6.5 96.7 87.6 84.0 73.2 64.8
pH7.0 89.1 72.7 62.0 47.1 29.5
pH7.4 81.0 49.8 39.2 31.0 19.0
[表22]
(自實施例7向阿夫西地之生成率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 0.0 0.0 0.0 1.5 2.3
pH5.5 0.0 1.2 2.0 3.8 5.1
PH6.0 1.1 4.0 5.4 12.5 16.6
pH6.5 3.3 12.4 16.0 26.8 35.2
pH7.0 10.9 27.3 38.0 52.9 70.5
pH7.4 19.0 50.2 60.8 69.0 81.0
[表23]
(實施例8之殘存率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 95.4 95.1 95.0 94.7 -
pH5.5 95.9 95.0 94.3 93.4 -
pH6.0 95.7 92.1 89.4 86.5 -
pH6.5 95.0 85.3 77.7 71.2 -
pH7.0 92.5 69.3 56.7 49.0 -
pH7.4 86.7 51.4 41.7 38.4 -
[表24]
(自實施例8向阿夫西地之生成率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 0.7 1.2 1.6 2.0 -
pH5.5 0.5 1.6 2.5 3.5 -
pH6.0 0.8 4.4 7.3 10.3 -
pH6.5 1.5 11.2 18.9 25.6 -
pH7.0 4.0 27.3 40.0 48.2 -
pH7.4 9.7 45.1 55.2 58.2 -
[表25]
(實施例9之殘存率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 96.2 95.9 95.6 94.9 94.0
pH5.5 96.2 95.2 94.4 92.5 90.5
pH6.0 96.2 92.9 89.5 83.0 76.6
pH6.5 95.9 86.4 77.3 61.9 48.4
pH7.0 95.4 73.1 55.1 31.0 16.7
pH7.4 94.3 48.7 23.7 5.6 1.1
[表26]
(自實施例9向阿夫西地之生成率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 1.4 1.7 2.1 2.8 3.6
pH5.5 1.4 2.4 3.4 5.2 7.2
pH6.0 1.5 4.9 8.2 14.4 20.8
pH6.5 1.7 11.2 20.2 35.4 49.0
pH7.0 2.2 24.1 42.0 66.1 81.0
pH7.4 3.4 48.7 73.6 92.4 96.7
[表27]
(實施例10之殘存率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 90.6 90.4 90.8 90.1 89.5
pH5.5 90.7 90.4 89.5 87.9 86.3
pH6.0 90.7 88.2 85.2 79.4 74.1
pH6.5 91.3 82.4 73.9 59.6 47.1
pH7.0 90.7 70.0 52.8 29.6 0.8
pH7.4 89.9 46.5 22.6 0.9 0.8
[表28]
(自實施例10向阿夫西地之生成率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 1.6 2.1 2.5 3.1 3.9
pH5.5 1.6 2.7 3.6 5.4 7.2
pH6.0 1.7 4.9 8.1 14.1 19.8
pH6.5 1.9 10.8 19.4 34.6 46.2
pH7.0 2.2 22.8 40.0 63.6 76.4
pH7.4 3.1 46.1 71.5 87.2 91.6
[表29]
(實施例11之殘存率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 83.2 82.7 81.3 80.5 79.1
pH5.5 83.6 81.8 79.2 75.0 70.2
pH6.0 83.7 76.0 66.6 49.8 44.8
pH6.5 81.4 60.4 35.6 23.7 21.4
pH7.0 80.0 30.1 22.0 17.1 12.4
pH7.4 79.7 16.2 16.7 16.2 15.9
[表30]
(自實施例11向阿夫西地之生成率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 0.2 0.9 1.8 3.3 4.8
pH5.5 0.2 2.5 4.8 9.4 14.0
pH6.0 0.3 8.5 16.9 32.6 39.4
pH6.5 0.8 23.6 46.5 60.2 62.7
pH7.0 2.1 53.4 62.1 67.0 71.6
pH7.4 4.6 68.3 67.0 67.9 67.3
[表31]
(實施例12之殘存率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 80.7 80.3 79.6 79.6 77.3
pH5.5 80.6 79.9 77.5 73.8 71.2
pH6.0 80.8 75.4 70.3 56.2 54.0
pH6.5 80.4 63.8 39.4 26.2 13.4
pH7.0 80.2 35.8 15.4 0.0 0.0
pH7.4 77.3 10.8 0.0 0.0 0.0
[表32]
(自實施例12向阿夫西地之生成率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 0.5 1.1 1.5 2.3 3.9
pH5.5 0.5 1.9 3.8 6.9 9.8
pH6.0 0.6 6.2 11.0 22.5 26.9
pH6.5 1.0 16.6 31.8 40.5 52.2
pH7.0 1.7 33.8 51.2 60.2 62.7
pH7.4 3.9 51.0 65.9 67.3 63.6
[表33]
(實施例13之殘存率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 82.1 81.7 80.3 78.0 76.1
pH5.5 82.7 79.2 74.6 67.1 61.8
pH6.0 81.3 69.8 56.6 40.2 28.3
pH6.5 81.4 47.7 22.2 9.9 2.8
pH7.0 78.3 18.7 2.7 0.4 0.0
pH7.4 68.5 2.2 0.2 0.0 0.0
[表34]
(自實施例13向阿夫西地之生成率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 2.1 3.9 4.9 6.3 8.0
pH5.5 2.5 5.5 8.6 13.9 17.7
pH6.0 3.3 11.6 21.6 33.3 42.5
pH6.5 3.7 27.5 47.7 56.7 65.5
pH7.0 5.4 49.3 65.9 65.1 69.9
pH7.4 9.2 65.8 65.5 68.6 66.1
[表35]
(實施例14之殘存率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 56.6 54.6 53.0 51.0 52.7
pH5.5 57.5 55.8 54.3 48.6 47.7
pH6.0 55.8 49.7 44.8 31.8 24.5
pH6.5 52.2 35.2 22.9 14.0 5.1
pH7.0 53.4 16.3 8.4 1.1 0.4
pH7.4 45.8 4.6 0.7 0.2 0.3
[表36-1]
(自實施例14向阿夫西地之生成率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 29.2 29.9 31.7 33.1 33.4
pH5.5 29.0 30.9 32.7 35.4 37.9
pH6.0 29.1 34.4 39.1 50.2 55.9
pH6.5 31.6 45.8 57.1 63.0 72.6
pH7.0 30.7 62.0 68.0 75.5 75.2
pH7.4 35.9 71.6 76.6 75.6 75.7
試驗例1中進行試驗之實施例14係以與28.2%之阿夫西地之混合物的形式取得。於表36-1中，為了清楚表示取決於pH值所生成之阿夫西地之量，自整體去除該28.2%，而製成表36-2。 [表36-2]
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 1.0 1.7 3.5 4.9 5.2
pH5.5 0.8 2.7 4.5 7.2 9.7
pH6.0 0.9 6.2 10.9 22.0 27.7
pH6.5 3.4 17.6 28.9 34.8 44.4
pH7.0 2.5 33.8 39.8 47.3 47.0
pH7.4 7.7 43.4 48.4 47.4 47.5
[表37]
(實施例15之殘存率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 95.6 95.2 94.7 93.5 92.5
pH5.5 95.6 94.2 92.7 89.5 87.8
pH6.0 95.5 91.0 84.7 62.8 56.7
pH6.5 94.8 82.2 56.3 32.9 24.3
pH7.0 94.1 38.5 7.1 3.8 3.9
pH7.4 92.2 21.1 8.0 3.1 2.9
[表38]
(自實施例15向阿夫西地之生成率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 1.4 1.9 2.6 3.8 4.6
pH5.5 1.4 2.8 4.5 7.8 9.5
pH6.0 1.5 6.2 12.4 22.3 25.7
pH6.5 1.9 15.1 26.1 44.6 52.4
pH7.0 2.8 40.7 56.9 69.8 69.9
pH7.4 4.8 54.7 67.3 75.2 77.2
[表39]
(實施例16之殘存率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 84.3 84.9 86.4 86.1 86.1
pH5.5 84.9 85.8 86.3 85.7 86.6
pH6.0 85.3 84.3 71.7 63.0 55.6
pH6.5 86.0 67.6 61.4 37.4 34.9
pH7.0 86.2 54.8 35.7 16.9 7.7
pH7.4 85.3 23.2 5.9 2.2 0.0
[表40]
(自實施例16向阿夫西地之生成率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
pH5.5 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
pH6.0 0.0 0.0 12.8 21.6 29.3
pH6.5 0.0 16.4 25.3 47.1 51.5
pH7.0 0.0 30.5 50.2 68.6 78.2
pH7.4 0.9 59.0 77.8 82.1 85.8
[表41]
(比較例1之殘存率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 91.6 62.1 41.5 17.9 8.2
pH5.5 91.2 25.3 7.3 1.1 0.7
pH6.0 89.9 3.7 1.5 1.3 1.0
pH6.5 87.1 1.3 1.0 1.1 0.8
pH7.0 77.8 1.0 0.9 1.0 0.9
pH7.4 59.8 0.9 1.1 1.0 0.7
[表42]
(自比較例1向阿夫西地之生成率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 8.4 37.9 58.5 82.1 91.8
pH5.5 8.8 74.7 92.7 98.9 99.3
pH6.0 10.1 96.3 98.3 98.5 99.0
pH6.5 12.9 98.7 99.0 98.9 99.2
pH7.0 22.2 99.0 99.1 98.8 99.1
pH7.4 40.2 99.1 98.9 99.1 99.3
[表43]
(比較例2之殘存率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 96.6 66.9 45.1 19.3 8.5
pH5.5 96.4 28.0 7.5 0.6 0.0
pH6.0 95.1 2.5 0.0 0.0 0.0
pH6.5 91.5 0.0 0.0 0.0 0.0
pH7.0 81.8 0.0 0.0 0.0 0.0
pH7.4 63.9 0.0 0.0 0.0 0.0
[表44]
(自比較例2向阿夫西地之生成率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 2.0 31.8 53.2 79.0 90.0
pH5.5 2.4 70.5 90.8 97.6 98.6
pH6.0 3.3 95.7 98.2 98.3 98.6
pH6.5 7.1 98.3 98.3 98.5 98.2
pH7.0 17.0 98.6 98.3 98.3 98.3
pH7.4 34.5 98.4 98.2 98.5 98.5
[表45]
(比較例3之殘存率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 90.6 90.6 90.7 90.2 90.6
pH5.5 90.9 90.9 90.6 89.9 90.7
pH6.0 91.0 90.8 90.9 90.0 90.9
pH6.5 90.8 90.9 90.8 89.9 90.8
pH7.0 91.0 91.0 90.9 89.8 90.8
PH7.4 91.0 91.0 91.0 90.1 90.8
[表46]
(自比較例3向阿夫西地之生成率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 1.2 1.2 1.2 1.3 1.2
pH5.5 1.1 1.1 1.2 1.2 1.1
pH6.0 1.1 1.2 1.1 1.2 1.2
pH6.5 1.1 1.1 1.2 1.3 1.2
pH7.0 1.1 1.2 1.2 1.4 1.3
pH7.4 1.1 1.2 1.2 1.4 1.3
[表47]
(比較例4之殘存率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 97.7 97.8 97.8 97.7 97.7
pH5.5 97.8 97.6 97.7 97.8 97.6
pH6.0 97.8 97.7 97.7 97.7 97.7
pH0.5 97.7 97.6 97.7 97.8 97.7
pH7.0 97.7 97.7 97.6 97.6 97.7
pH7.4 97.7 97.6 97.7 97.7 97.8
[表48]
(自比較例4向阿夫西地之生成率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 1.7 1.8 1.7 1.8 1.8
pH5.5 1.8 1.8 1.8 1.8 1.8
pH6.0 1.8 1.8 1.7 1.8 1.8
pH6.5 1.8 1.8 1.8 1.8 1.8
pH7.0 1.8 1.8 1.8 1.8 1.8
pH7.4 1.8 1.8 1.7 1.8 1.8
[表49]
(比較例5之殘存率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 93.9 93.5 93.4 93.9 93.9
pH5.5 93.9 93.8 93.8 94.0 93.6
pH6.0 93.5 94.0 93.5 93.9 94.0
pH6.5 93.5 93.9 93.6 93.5 93.5
pH7.0 93.9 93.4 93.8 93.9 93.3
pH7.4 93.3 93.9 93.9 93.4 93.4
[表50]
(自比較例5向阿夫西地之生成率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
pH5.5 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
pH6.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
pH6.5 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
pH7.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
pH7.4 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
[表51]
(比較例6之殘存率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 - - - - -
pH5.5 - - - - -
pH6.0 - - - - -
pH6.5 - - - - -
pH7.0 - - - - -
pH7.4 93.7 93.6 95.1 94.9 -
[表52]
(自比較例6向阿夫西地之生成率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 - - - - -
pH5.5 - - - - -
pH6.0 - - - - -
pH6.5 - - - - -
pH7.0 - - - - -
pH7.4 4.3 4.4 4.5 4.7 -
[表53]
(比較例7之殘存率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 96.8 93.9 90.1 83.8 77.6
pH5.5 97.0 91.9 85.4 75.9 66.6
pH6.0 96.4 73.9 51.7 28.9 15.2
pH6.5 96.0 65.3 38.8 16.8 6.6
pH7.0 95.9 62.6 35.5 14.2 5.1
pH7.4 95.3 63.0 36.3 15.3 5.6
[表54]
(自比較例7向阿夫西地之生成率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 2.8 5.7 9.7 15.7 21.9
pH5.5 2.7 7.9 14.3 23.8 33.1
pH6.0 3.4 26.1 48.3 70.9 84.8
pH6.5 3.9 34.7 61.2 83.2 93.4
pH7.0 4.1 37.3 64.3 85.8 94.9
pH7.4 4.2 36.7 63.5 84.7 94.4
[表55]
(比較例8之殘存率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 83.4 81.9 80.4 78.1 73.9
pH5.5 83.4 80.7 78.3 73.5 67.6
pH6.0 83.5 72.6 63.5 36.7 34.5
pH6.5 83.3 66.7 53.9 45.2 20.4
pH7.0 83.1 64.4 50.5 32.1 16.4
pH7.4 83.1 65.6 52.4 32.7 18.5
[表56]
(自比較例8向阿夫西地之生成率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 16.1 17.7 19.2 21.6 25.7
pH5.5 16.1 18.8 21.4 26.2 32.0
pH6.0 16.3 27.2 36.3 62.9 65.4
pH6.5 16.5 33.1 45.9 54.4 79.4
pH7.0 16.6 35.4 49.3 67.6 83.5
pH7.4 16.7 34.2 47.4 67.0 81.4
[表57]
(比較例9之殘存率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 85.7 84.0 82.6 79.4 77.0
pH5.5 86.0 83.3 81.1 78.4 74.2
pH6.0 86.0 76.5 69.2 53.9 44.3
pH6.5 86.0 74.7 66.2 49.4 39.1
pH7.0 85.9 75.8 68.1 52.8 42.9
pH7.4 85.3 76.2 70.3 56.0 46.7
[表58]
(自比較例9向阿夫西地之生成率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 5.0 7.1 8.7 12.8 15.6
pH5.5 4.9 8.5 11.3 17.7 22.4
pH6.0 5.0 17.1 26.0 43.4 54.0
pH6.5 5.1 20.9 31.1 49.6 60.2
pH7.0 5.3 21.7 30.7 47.2 57.1
pH7.4 5.6 22.1 29.7 44.0 53.3
[表59]
(比較例10之殘存率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 93.4 93.2 92.7 91.4 91.2
pH5.5 93.2 92.7 91.7 89.9 88.7
pH6.0 93.1 90.7 88.6 83.1 79.7
pH6.5 93.2 90.9 87.4 81.1 76.6
pH7.0 93.2 92.3 88.2 81.5 75.7
pH7.4 93.2 92.2 89.3 82.9 78.4
[表60]
(自比較例10向阿夫西地之生成率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 2.0 2.3 2.7 3.7 4.2
pH5.5 2.0 2.7 3.7 5.5 6.8
pH6.0 2.1 4.4 7.2 12.8 16.3
pH6.5 2.3 5.1 8.8 15.6 20.2
pH7.0 2.1 5.2 8.5 15.5 19.5
pH7.4 2.1 4.6 7.5 13.3 17.1
[表61]
(比較例11之殘存率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 - - - - -
pH5.5 - - - - -
pH6.0 - - - - -
pH6.5 - - - - -
pH7.0 - - - - -
pH7.4 92.9 92.3 91.8 91.3 -
[表62]
(自比較例11向阿夫西地之生成率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 - - - - -
pH5.5 - - - - -
pH6.0 - - - - -
pH6.5 - - - - -
pH7.0 - - - - -
pH7.4 1.0 1.2 1.3 1.5 -
[表63]
(比較例12之殘存率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 - - - - -
pH5.5 - - - - -
pH6.0 - - - - -
pH6.5 - - - - -
pH7.0 - - - - -
pH7.4 98.0 97.5 97.6 97.6 -
[表64]
(自比較例12向阿夫西地之生成率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 - - - - -
pH5.5 - - - - -
pH6.0 - - - - -
pH6.5 - - - - -
pH7.0 - - - - -
pH7.4 1.4 1.5 1.6 1.8 -
[表65]
(比較例13之殘存率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 99.8 96.0 94.0 90.8 86.5
pH5.5 98.3 91.3 85.5 73.9 64.7
pH6.0 98.7 72.9 56.3 30.4 16.8
pH6.5 99.5 42.2 20.0 3.8 0.9
pH7.0 97.8 9.3 1.3 0.0 0.0
pH7.4 97.2 0.8 0.0 0.0 0.0
[表66]
(自比較例13向阿夫西地之生成率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 0.0 2.2 4.1 8.3 12.3
pH5.5 0.0 6.5 11.9 22.6 32.2
pH6.0 0.0 23.8 40.3 63.0 75.5
pH6.5 0.2 51.7 73.5 87.1 90.0
pH7.0 0.5 82.2 89.7 91.0 91.0
pH7.4 1.3 90.5 91.2 91.4 92.1
[表67]
(比較例14之殘存率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 97.3 80.3 66.8 45.6 30.7
pH5.5 97.2 53.8 30.3 8.7 2.9
pH6.0 96.7 9.0 1.2 0.0 0.0
pH6.5 95.4 0.0 0.0 0.0 0.0
pH7.0 91.7 0.0 0.0 0.0 0.0
pH7.4 84.4 0.0 0.0 0.0 0.0
[表68]
(自比較例14向阿夫西地之生成率%)
時間(hr) 0 0.5 1 2 3
pH5.0 1.2 17.9 31.1 53.7 68.5
pH5.5 1.4 44.2 67.2 88.5 93.9
pH6.0 1.9 88.1 95.7 97.0 97.1
pH6.5 3.2 97.0 96.7 98.2 97.6
pH7.0 6.9 96.8 96.8 96.7 96.7
pH7.4 14.2 97.3 97.2 97.2 97.2
試驗例 2. 溶液製劑之穩定性評價針對實施例1、實施例2、實施例5、實施例6、比較例13及比較例14，藉由以下之方法算出試驗化合物於溶液製劑中之減少率及向阿夫西地之轉化率。
於pH值調整為3.0、4.0及5.0之各緩衝液中分別以0.1 mg/mL之濃度添加實施例1、實施例2、實施例5、實施例6、比較例13及比較例14，於5℃下放置，0、1、2及4週後，藉由HPLC測定實施例1、實施例2、實施例3、實施例4、比較例13及比較例14之化合物之殘存率及阿夫西地之生成率。 所使用之各pH值之緩衝液如下所示。 pH值3.0：5 mM酒石酸緩衝液/10%蔗糖溶液(pH值3.0) pH值4.0：5 mM酒石酸緩衝液/10%蔗糖溶液(pH值4.0) pH值5.0：5 mM酒石酸緩衝液/10%蔗糖溶液(pH值5.0)
HPLC之測定條件如下所示。 ＜HPLC條件＞ 管柱：Acquity UPLC BEH C18，1.7 μm，50×2.1 mm 柱溫：40℃ 流動相：A：含0.1%三氟乙酸之水 B：乙腈 A/B(min)：80/20(0)→ 75/25(3)→ 0/100(3.5)→ 0/100(4)→ 80/20(4.01)→80/20(5) 流速：0.8 mL/min 檢測：紫外可見檢測器，測定波長254 nm 注入量：3 μL
將試驗例2之試驗結果示於表69～表80。實施例1、實施例2、實施例5及實施例6之化合物於pH值3及pH值4之條件下穩定，即便經過4週後亦幾乎未向阿夫西地發生轉化。於pH值5之條件下緩慢地向阿夫西地發生轉化，但阿夫西地之生成率為5%以下。
另一方面，比較例13之化合物於pH值3之條件下穩定，但於pH值4之條件下緩慢地向阿夫西地發生轉化，於pH值5之條件下4週後約40%轉化為阿夫西地。又，比較例14之化合物於pH值3之條件下緩慢地向阿夫西地發生轉化，於pH值5之條件下4週後確認到幾乎完全轉化為阿夫西地。
綜上可知，本發明之化合物之特徵在於：於5℃、pH值3～5之保存條件下穩定，因此，作為能夠穩定保存之溶液製劑而別具效果。
[表69] (實施例1之殘存率%)
時間(週) 0 1 2 4
pH3.0 99.2 99.2 99.0 99.0
pH4.0 99.5 99.3 99.1 99.1
pH5.0 99.4 98.5 97.6 96.5
[表70] (自實施例1向阿夫西地之生成率%)
時間(週) 0 1 2 4
pH3.0 0.0 0.0 0.1 0.1
pH4.0 0.0 0.1 0.2 0.4
pH5.0 0.1 1.2 1.9 3.2
[表71] (實施例2之殘存率%)
時間(週) 0 1 2 4
pH3.0 96.5 96.5 96.4 96.5
pH4.0 96.4 96.5 96.4 96.4
pH5.0 96.4 95.5 94.5 93.0
[表72] (自實施例2向阿夫西地之生成率%)
時間(週) 0 1 2 4
pH3.0 0.0 0.0 0.0 0.1
pH4.0 0.0 0.1 0.2 0.3
pH5.0 0.1 1.1 1.9 3.1
[表73] (實施例5之殘存率%)
時間(週) 0 1 2 4
pH3.0 98.2 98.2 98.1 98.1
pH4.0 98.2 98.2 98.1 98.1
pH5.0 98.1 97.2 96.6 95.0
[表74] (自實施例5向阿夫西地之生成率%)
時間(週) 0 1 2 4
pH3.0 0.2 0.2 0.3 0.3
pH4.0 0.2 0.3 0.4 0.5
pH5.0 0.4 1.2 2.1 3.7
[表75] (實施例6之殘存率%)
時間(週) 0 1 2 4
pH3.0 98.8 98.8 98.8 98.8
pH4.0 98.8 98.7 98.5 98.2
pH5.0 98.7 97.0 95.3 91.8
[表76] (自實施例6向阿夫西地之生成率%)
時間(週) 0 1 2 4
pH3.0 0.5 0.5 0.6 0.6
pH4.0 0.5 0.7 0.8 0.9
pH5.0 0.7 1.6 2.6 4.6
[表77] (比較例13之殘存率%)
時間(週) 0 1 2 4
pH3.0 99.6 99.3 99.5 99.1
pH4.0 99.4 98.1 97.4 94.4
pH5.0 98.1 84.3 71.7 55.9
[表78] (自比較例13向阿夫西地之生成率%)
時間(週) 0 1 2 4
pH3.0 0.1 0.2 0.3 0.6
pH4.0 0.2 1.2 2.2 4.8
pH5.0 1.4 13.7 25.3 39.4
[表79] (比較例14之殘存率%)
時間(週) 0 1 2 4
pH3.0 98.5 97.1 95.8 93.6
pH4.0 97.5 86.7 78.3 63.0
pH5.0 86.4 25.7 8.1 1.1
[表80] (自比較例14向阿夫西地之生成率%)
時間(週) 0 1 2 4
pH3.0 1.3 2.7 3.9 6.1
pH4.0 2.2 12.8 21.1 36.2
pH5.0 13.2 72.5 90.1 97.1
試驗例 3. 人類血漿及 BALB/c 小鼠血漿中之向活化體之轉化率評價針對實施例1、實施例2、實施例3、實施例4、實施例5、實施例6、比較例3、比較例4、比較例6、比較例7、比較例8、比較例9、比較例10及比較例12，藉由以下之方法算出試驗化合物於人類血漿及BALB/c小鼠血漿中之減少率及向阿夫西地之轉化率。
於人類血漿或BALB/c小鼠血漿中以0.2 μmol/L之濃度添加試驗化合物後，於37℃下培養。對於實施例1、實施例2、實施例3、實施例4、實施例5及實施例6，於0、30及60分鐘後藉由LC-MS/MS算出樣本中之試驗化合物及阿夫西地之峰面積，對於比較例3、比較例4、比較例6、比較例7、比較例8、比較例9、比較例10及比較例12，於0、60及120分鐘後藉由LC-MS/MS算出樣本中之試驗化合物及阿夫西地之峰面積，根據下式，算出試驗化合物之減少率及向阿夫西地之轉化率。
試驗化合物之減少率(%)：(樣本中之試驗化合物之峰面積/0分鐘後之樣本中之試驗化合物之峰面積)×100 向阿夫西地之轉化率(%)：(樣本中之阿夫西地之峰面積/含0.2 μmol/L阿夫西地之反應溶液中之阿夫西地之峰面積)×100
LC-MS/MS之測定條件如下所示。 HPLC：Prominence系統(島津製作所) MS/MS： 實施例1、實施例2、實施例3、實施例4、實施例5、實施例6、比較例8(小鼠)、比較例10(小鼠)及比較例12(小鼠) QTRAP5500(SCIEX) 比較例6、比較例7、比較例8(人類)、比較例9、比較例10(人類)及比較例12(人類) 4000 QTRAP(SCIEX) 管柱： 實施例3及實施例4以外 Cadenza CD-C18，3 μm，50×2 mm(Imtakt股份有限公司) 實施例3及實施例4 Kinetex C8，2.6 μm，50×2.1 mm(Phenomenex) 柱溫：40℃ 流動相：A：含0.1%甲酸之水 B：含0.1%甲酸之乙腈 A/B(min)： 實施例1、實施例2、實施例5、實施例6、比較例8(小鼠)、比較例10(小鼠)及比較例12(小鼠) 90/10(0)→40/60(5.0)→10/90(5.1)→10/90(6.5)→90/10(6.6)→90/10(8.0) 實施例3及實施例4 86/14(0)→86/14(3.5)→10/90(5.5)→10/90(6.5)→86/14(6.6)→86/14(9.5) 比較例6、比較例7、比較例8(人類)、比較例9、比較例10(人類)及比較例12(人類) 90/10(0)→10/90(2.5)→10/90(3.5)→90/10(3.6)→90/10(5.0) 流速：0.4 mL/min 檢測：ESI(正模式(positive mode)) 注入量：1～5 μL
將試驗例3之試驗結果示於表81。可確認，實施例1、實施例2、實施例3、實施例4、實施例5及實施例6之化合物無論於人類血漿及BALB/c小鼠血漿哪一種條件下均快速向阿夫西地發生轉化，種間差異較小。
另一方面，可確認，比較例3、比較例4、比較例6、比較例7、比較例8、比較例9、比較例10及比較例12之化合物於人類血漿中，大部分經過120分鐘後亦未轉化為阿夫西地，依然保持未變化體。又，比較例6及比較例7於BALB/c小鼠血漿中有效率地轉化為阿夫西地，另一方面，於人類血漿中之轉化率較低，種間差異較大。
綜上可知，本發明之化合物作為於人類血漿及BALB/c小鼠血漿中無種間差異地快速分解轉化為阿夫西地之前藥而別具效果。
[表81-1]
   人類血漿 小鼠血漿
化合物名 時間 (分鐘) 試驗化合物之殘存率(%) 阿夫西地之生成率(%) 試驗化合物之殘存率(%) 阿夫西地之生成率(%)
實施例1 0 100 0 100 0
30 6 83 24 58
60 0 85 3 79
實施例2 0 100 1 100 0
30 4 85 25 74
60 2 87 4 87
實施例3 0 100 0 100 0
30 3 105 8 90
60 0 104 0 108
實施例4 0 100 1 100 0
30 4 78 5 75
60 4 83 3 86
實施例5 0 100 2 100 2
30 1 90 36 61
60 0 92 8 90
實施例6 0 100 1 100 0
30 3 88 26 70
60 2 92 2 89
比較例3 0 100 1 100 1
60 78 1 90 7
120 101 2 78 13
比較例4 0 100 2 100 2
60 101 3 94 3
120 134 3 92 3
比較例6 0 100 5 100 6
60 89 12 48 48
120 89 15 33 66
比較例7 0 100 6 100 1
60 77 26 25 64
120 65 32 10 79
比較例8 0 100 4 100 19
60 87 12 14 94
120 94 16 4 107
比較例9 0 100 3 100 3
60 85 18 70 33
120 80 25 54 43
比較例10 0 100 0 100 1
60 104 2 84 5
[表81-2]
   120 105 3 89 6
比較例12 0 100 0 100 2
60 74 23 85 19
120 58 32 76 27
試驗例 4. 脂質體內封試驗針對實施例1、實施例2、實施例3、實施例4、實施例5、實施例6、實施例7、實施例8、實施例9、實施例10、實施例11、實施例12、實施例13、實施例14、實施例15、實施例16、實施例17、及阿夫西地，藉由遙控裝載法實施向脂質體之內封試驗。
＜實施例1、實施例2、實施例5、實施例6、實施例9、實施例10、實施例11、實施例12、實施例13、實施例14、實施例15及實施例16之脂質體內封試驗＞ 使氫化大豆磷脂醯膽鹼(COATSOME NC-21E，日油股份有限公司製造)7.77 g、膽固醇(Sigma公司製造)2.78 g及二硬脂醯磷脂醯乙醇胺-甲氧基聚乙二醇2000(SUNBRIGHT DSPE-020CN，日油股份有限公司製造)2.47 g溶解於已加溫至65℃之第三丁醇720 mL中。將該溶液裝入茄型燒瓶內，經過乾冰・丙酮浴冷凍後，藉由減壓蒸餾去除第三丁醇，獲得脂質混合物。
對上述脂質混合物添加250 mM硫酸銨溶液240 mL，加溫至65℃，利用均質機(ULTRA-TURRAX，IKA公司製造)進行分散而獲得粗脂質體分散液。進而，利用高壓均質機(Nano-Mizer NM2，吉田機械興業製造)以100 MPa之壓力對粗脂質體分散液進行分散，獲得平均粒徑(Z-average)約80 nm之脂質體。使用透析盒(Slide-A-Lyzer G2 Dialysis Cassettes 20K MWCO，Thermo Scientific公司製造)，將脂質體外液置換成10 mM L-組胺酸/10%蔗糖溶液(pH值6.5)，藉此獲得空脂質體液。經0.22 μm膜濾器過濾後，添加10 mM L-組胺酸/10%蔗糖溶液(pH值6.5)而將總脂質濃度調整至50 mM(50 μmol/mL)。藉由HPLC定量分析膽固醇，根據脂質混合比率算出總脂質濃度，藉此進行脂質濃度之定量。再者，製備量適當增減。
稱取化合物10 mg，添加總脂質濃度50 mM之空脂質體液1 mL，視需要添加1 mol/L鹽酸或1 mol/L氫氧化鈉水溶液而將pH值調整至5～6，於65℃之水浴中加溫2～3分鐘後進行冰浴冷卻。以15,000×g離心分離5分鐘，使不溶物沈澱後將其去除。
將去除不溶物後之脂質體液100 μL置於超濾器(Amicon Ultra，100K，0.5 mL，Merck公司製造)內，於4℃、15,000×g之條件下離心分離10分鐘。對於去除不溶物後之脂質體液及超過濾後之濾液，分別藉由HPLC測定其中之化合物濃度，根據下式，算出內封率、內封效率及脂質每50 μmol之化合物內封量。
內封率(%)＝(脂質體液中之化合物濃度－濾液中之化合物濃度)×100/脂質體液中之化合物濃度 內封效率(%)＝(脂質體液中之化合物濃度－濾液中之化合物濃度)×100/化合物導入時濃度 脂質每50 μmol之化合物內封量(mg)＝脂質體液中之化合物濃度×內封率(%)/100
HPLC之測定條件如下所示。 HPLC條件 管柱：Acquity UPLC BEH C18，1.7 μm，50×2.1 mm 柱溫：40℃ 流動相：A：含0.1%三氟乙酸之水 B：乙腈 A/B(min)：95/5(0)→0/100(3.5)→0/100(4)→95/5(4.01)→95/5(5) 或 A/B(min)：80/20(0)→ 70/30(3)→ 0/100(3.5)→ 0/100(4)→ 80/20(4.01)→80/20(5) 或 A/B(min)：80/20(0)→ 75/25(3)→ 0/100(3.5)→ 0/100(4)→ 80/20(4.01)→80/20(5) 或 A/B(min)：95/5(0)→ 70/30(7)→ 0/100(8)→ 0/100(8.5)→ 95/5(8.51)→95/5(10) 流速：0.8 mL/min 檢測：紫外可見檢測器，測定波長254 nm 注入量：2～5 μL
＜實施例3及實施例4之脂質體內封試驗＞ 藉由與上述實施例化合物組相同之步序，製備總脂質濃度75 mM之空脂質體液。稱取各化合物，以使化合物濃度成為15 mg/mL之方式添加總脂質濃度75mM之空脂質體液，添加1 mol/L鹽酸或1 mol/L氫氧化鈉水溶液而將pH值調整至5～6，於65℃之水浴中加溫3分鐘後進行冰浴冷卻。以下，藉由與上述實施例化合物組相同之步序，算出內封率及內封效率。根據下式，算出脂質每50 μmol之化合物內封量。 脂質每50 μmol之化合物內封量(mg)＝脂質體液中之化合物濃度×內封率(%)×50/75/100
＜實施例7、實施例8及實施例17之脂質體內封試驗＞ 使氫化大豆磷脂醯膽鹼(COATSOME NC-21E，日油股份有限公司製造)1.727 g、膽固醇(Sigma公司製造)0.619 g及二硬脂醯磷脂醯乙醇胺-甲氧基聚乙二醇2000(SUNBRIGHT DSPE-020CN，日油股份有限公司製造)0.550 g溶解於已加溫至60℃之第三丁醇130 mL中。將該溶液裝入玻璃瓶內，經過乾冰・丙酮浴冷凍後，藉由減壓蒸餾去除第三丁醇，獲得脂質混合物。
對上述脂質混合物添加250 mM硫酸銨溶液80 mL，加溫至65℃，藉由超音波照射進行分散而獲得粗脂質體分散液。進而，利用高壓均質機(Nano-Mizer NM2，吉田機械興業製造)以100 MPa之壓力對粗脂質體分散液進行分散，獲得平均粒徑(Z-average)約80 nm之脂質體。使用透析盒(Slide-A-Lyzer G2 Dialysis Cassettes 20K MWCO，Thermo Scientific公司製造)，將脂質體外液置換成10 mM磷酸緩衝液/10%蔗糖溶液(pH值6.5)，藉此獲得空脂質體液。經0.22 μm膜濾器過濾後，添加10 mM磷酸緩衝液/10%蔗糖溶液(pH值6.5)而將總脂質濃度調整至50 mM(50 μmol/mL)。再者，製備量適當增減。
藉由在脂質體液中添加10% Triton X-100，並於65℃下加溫10分鐘而破壞脂質體後，使用磷脂質測定套組(Lab Assay phospholipid determination kit，FUJIFILM Wako Pure Chemical股份有限公司製造)定量分析氫化大豆磷脂醯膽鹼，根據脂質混合比率，算出總脂質濃度，藉此進行脂質濃度之定量。
稱取化合物10 mg，添加上述總脂質濃度50 mM之空脂質體液1 mL，視需要添加1 mol/L鹽酸或1 mol/L氫氧化鈉水溶液而將pH值調整至3～6，於65℃之水浴中加溫10～30分鐘後進行冰浴冷卻。以下，藉由與上述實施例化合物組相同之步序，算出內封率、內封效率及脂質每50 μmol之化合物內封量。
＜阿夫西地鹽酸鹽之脂質體內封試驗＞ 藉由與實施例7、實施例8及實施例17之化合物相同之步序，製備總脂質濃度50 mM之空脂質體液。稱取阿夫西地鹽酸鹽2.5 mg及5 mg，添加總脂質濃度50 mM之空脂質體液0.5 mL，於65℃之水浴中加溫60分鐘後進行冰浴冷卻。以下，藉由與實施例2之化合物相同之步序，算出內封率、內封效率及脂質每50 μmol之化合物內封量。
將試驗例4之試驗結果示於表82。 可確認，尤其是實施例1、實施例2、實施例3、實施例4、實施例5、實施例6、實施例7、實施例8及實施例9之各化合物能夠達成較高之內封率、內封效率及脂質每50 μmol之化合物內封量。又，阿夫西地鹽酸鹽於10 mg/mL時溶液凝膠化而無法內封至脂質體中，藉由將化合物濃度降低至5 mg/mL，可向脂質體中進行內封。
綜上，本發明之化合物具有可效率良好地內封至脂質體中之特別效果。
[表82]
化合物 內封時化合物濃度(mg/mL) 內封率 (%) 內封效率 (%) 脂質每50 μmol之化合物內封量(mg)
實施例1 10 82.9 73.2 7.3
實施例2 10 81.1 71.1 7.1
實施例3 15 61.0 60.2 6.0
實施例4 15 72.2 71.2 7.1
實施例5 10 75.7 71.6 7.2
實施例6 10 73.8 65.9 6.6
實施例7 10 81.1 72.8 7.3
實施例8 10 60.6 61.1 6.1
實施例9 10 78.5 72.1 7.2
實施例10 10 22.8 23.0 2.3
實施例11 10 45.5 46.1 4.6
實施例12 10 35.8 36.2 3.6
實施例13 10 35.2 34.6 3.5
實施例14 10 26.6 28.4 2.8
實施例15 10 23.6 22.2 2.2
實施例16 10 20.7 21.7 2.2
實施例17 10 26.5 23.8 2.4
阿夫西地鹽酸鹽 10 凝膠化而無法內封
阿夫西地鹽酸鹽 5 99.5 96.2 4.8
試驗例 5. 脂質體製劑於保存條件下之穩定性評價針對實施例1、實施例2、實施例5、實施例6、實施例7、實施例8、比較例7及比較例9，藉由以下之方法評價脂質體製劑之保存穩定性。
針對實施例1、實施例2、實施例5、實施例6、實施例7、實施例8、比較例7及比較例9之脂質體製劑，使用Sephadex G-25管柱(PD-10，GE Healthcare公司製造)或透析盒(Slide-A-Lyzer G2 Dialysis Cassettes 20K MWCO，Thermo Scientific公司製造)，將脂質體外液置換成10%蔗糖溶液或10 mM酒石酸緩衝液/10%蔗糖溶液(pH值4)，藉此去除未內封化合物。使該脂質體製劑經0.22 μm膜濾器過濾後，於5℃下保管。0～18個月後，藉由HPLC測定實施例1、實施例2、實施例5、實施例6、實施例7、實施例8、比較例7及比較例9之脂質體製劑中之阿夫西地之含有率。
HPLC之測定條件如下所示。 ＜HPLC條件＞ 管柱：Acquity UPLC BEH C18，1.7 μm，50×2.1 mm 柱溫：40℃ 流動相：A：含0.1%三氟乙酸之水 B：乙腈 A/B(min)：95/5(0)→0/100(3.5)→0/100(4)→95/5(4.01)→95/5(5) 或 A/B(min)：80/20(0)→ 70/30(3)→ 0/100(3.5)→ 0/100(4)→ 80/20(4.01)→80/20(5) 或 A/B(min)：80/20(0)→ 75/25(3)→ 0/100(3.5)→ 0/100(4)→ 80/20(4.01)→80/20(5) 流速：0.8 mL/min 檢測：紫外可見檢測器，測定波長254 nm 注入量：3～5 μL
將試驗例5之試驗結果示於表83及表84。可確認，實施例1、實施例2、實施例5、實施例6、實施例7及實施例8之化合物之脂質體製劑於5℃條件下3個月以上穩定。尤其是實施例7於15個月後、實施例8於18個月後，阿夫西地之含有率亦幾乎未增加。 另一方面，可確認，比較例7及比較例9之化合物之脂質體製劑於5℃條件下，經過6～7個月後阿夫西地之含有率明顯增加。 綜上可知，本發明之化合物具有可用作保存穩定性優異之脂質體製劑之特別效果。
[表83]
(脂質體製劑中之阿夫西地之含有率%)
時間(個月) 實施例1 實施例2 實施例5 實施例6 實施例7 實施例8
0 0.88 0.88 2.64 1.63 0.89 1.86
1 0.88 0.87 2.59 1.60 - 1.93
2 0.89 0.89 2.66 1.64 - -
3 0.90 0.91 2.69 1.66 - -
15 - - - - 1.17 -
18 - - - - - 2.03
[表84] (脂質體製劑中之阿夫西地之含有率%)
時間(個月) 比較例7 比較例9
0 0.56 1.17
6 - 27.2
7 23.2 -
試驗例 6. 藥物代謝動力學試驗針對實施例1、實施例2、實施例3、實施例4、實施例5、實施例6、實施例11及比較例6之各溶液製劑及脂質體製劑，進行小鼠靜脈內投予，測定血液中之化合物及阿夫西地之濃度。
實施例1、實施例2、實施例3、實施例4、實施例5、實施例6、實施例11及比較例6之溶液製劑係使用如下者：使試驗化合物溶解於含5%甘露醇之10 mmol/L甘胺酸水溶液(pH值2)後，經0.22 μm膜濾器過濾者。
實施例1、實施例2、實施例3、實施例4、實施例5、實施例6、實施例11及比較例6之脂質體製劑係使用如下者：藉由與試驗例4相同之方法製備內封有試驗化合物之脂質體，使用Sephadex G-25管柱(PD-10，GE Healthcare公司製造)，將脂質體外液置換成10%蔗糖溶液、10 mM磷酸緩衝液/10%蔗糖溶液(pH值6.5)或10 mM酒石酸緩衝液/10%蔗糖溶液(pH值4)後，經0.22 μm膜濾器過濾並調整濃度者。
實施例1之脂質體製劑除使用藉由上述方法製備者以外，亦使用藉由以下方法製備之脂質體製劑(脂質體製劑B)。
使氫化大豆磷脂醯膽鹼(COATSOME NC-21E，日油股份有限公司製造)3.238 g、膽固醇(Sigma公司製造)1.160 g及1,2-二硬脂醯-rac-甘油-3-甲基聚氧乙烯2000(SUNBRIGHT GS-020，日油股份有限公司製造)0.983 g溶解於加溫至65℃之第三丁醇300 mL中。將該溶液裝入茄型燒瓶內，經過乾冰・丙酮浴冷凍後，藉由減壓蒸餾去除第三丁醇，獲得脂質混合物。
對上述脂質混合物添加250 mM硫酸銨溶液100 mL，加溫至65℃，利用均質機(ULTRA-TURRAX，IKA公司製造)進行分散而獲得粗脂質體分散液。進而，利用高壓均質機(Nano-Mizer NM2，吉田機械興業製造)以100 MPa之壓力對粗脂質體分散液進行分散，獲得平均粒徑(Z-average)約80 nm之脂質體。使用透析盒(Slide-A-Lyzer G2 Dialysis Cassettes 20K MWCO，Thermo Scientific公司製造)，將脂質體外液置換成10 mM L-組胺酸/9.4%蔗糖溶液(pH值6.5)，藉此獲得空脂質體液。經0.22 μm膜濾器過濾後，將總脂質濃度調整成為75 mM(75 μmol/mL)。稱取實施例1之化合物150 mg，添加總脂質濃度75 mM之空脂質體液10 mL，添加1 mol/L氫氧化鈉水溶液而將pH值調整至5～6，於65℃之水浴中加溫3分鐘後進行冰浴冷卻。使用透析盒(Slide-A-Lyzer G2 Dialysis Cassettes 20K MWCO，Thermo Scientific公司製造)，將脂質體外液置換成10 mM酒石酸緩衝液/10%蔗糖溶液(pH值4)後，經0.22 μm膜濾器過濾並調整濃度。
對7週齡、雌性BALB/c小鼠於靜脈內瞬時投予溶液製劑或脂質體製劑，溶液製劑投予組於投予後24小時內，脂質體製劑投予組於投予後72小時內，於無麻醉狀態下自頸靜脈經時地採集血液。於所採集之血液中添加1%量之46%檸檬酸，進行離心而獲得血漿。於所獲得之血漿中添加20倍量(其中，僅實施例1及實施例5溶液製劑為33倍量)之含0.1 mol/L HCl之乙腈，製成血漿試樣。對血漿試樣進行離心分離，藉由LC-MS/MS定量所獲得之上清液中之試驗化合物及阿夫西地濃度。
LC-MS/MS之測定條件如下所示。 HPLC：Prominence系統(島津製作所) MS/MS： 實施例1、實施例2、實施例3、實施例4、實施例5及實施例6 QTRAP5500(SCIEX) 實施例11 4000 QTRAP(SCIEX) 管柱：Cadenza CD-C18，3 μm，50×2 mm(Imtakt股份有限公司) 柱溫：40℃ 流動相：A：含0.1%甲酸之水 B：含0.1%甲酸之乙腈 A/B(min)： 實施例1、實施例2、實施例5及實施例6 90/10(0)→40/60(5.0)→10/90(5.1)→10/90(6.5)→90/10(6.6)→90/10(8.0) 實施例3及實施例4 90/10(0)→50/50(4.0)→10/90(4.2)→10/90(5.2)→90/10(5.3)→90/10(7.0) 實施例11及比較例6 90/10(0)→10/90(2.5)→10/90(3.5)→90/10(3.6)→90/10(5.0) 流速：0.4 mL/min 檢測：ESI(正模式) 注入量：0.1～5 μL
將試驗例6之試驗結果示於表85～102。表中，「mean」意指平均，「S.D.」意指標準偏差。靜脈內投予內包實施例1、實施例2、實施例3、實施例4、實施例5、實施例6或實施例11之脂質體製劑，結果相較於對應之溶液製劑，顯示較高之血中滯留性。另一方面，靜脈內投予內包比較例6之脂質體製劑，結果相較於比較例6之溶液製劑，未顯示血中滯留性之提高。
根據本試驗結果，並綜合考慮試驗例1及試驗例3之結果，本發明之一系列化合物在應用於人類之情形時，亦與應用於小鼠之情形時一樣可期待生成活化體，可期待擴大阿夫西地原本受到制限之脂質體製劑形式之利用，因此極其有用。
[表85]
實施例1溶液製劑
1.0 mg/kg (阿夫西地當量) i.v.投予 實施例1 化合物濃度 (10 -9mol/L) 阿夫西地 化合物濃度 (10 -9mol/L)
經過時間 mean S.D. mean S.D.
0.083 hr 839 235 108 25.3
0.25 hr 384 56.3 157 34.9
0.50 hr 147 35.6 161 7.64
1 hr 77.6 26.9 126 13.8
2 hr 19.4 1.78 54.3 13.3
6 hr 11.9 2.38 48.4 4.56
24 hr ＜6.02 - ＜8.54 -
[表86]
實施例1內封脂質體
1.0 mg/kg (阿夫西地當量) i.v.投予 實施例1 化合物濃度 (10 -9mol/L) 阿夫西地 化合物濃度 (10 -9mol/L)
經過時間 mean S.D. mean S.D.
0.083 hr 99600 3070 67.1 2.96
0.25 hr 105100 8670 62.7 6.87
0.50 hr 85100 2630 48.3 5
1 hr 91600 14400 42.5 6.29
6 hr 45900 3040 25.7 1.21
24 hr 16700 3950 19.5 2.89
48 hr 4670 782 ＜15.7 -
72 hr 1130 231 ＜15.7 -
[表87]
實施例1內封脂質體(脂質體製劑B)
1.0 mg/kg (阿夫西地當量) i.v.投予 實施例1 化合物濃度 (10 -9mol/L) 阿夫西地 化合物濃度 (10 -9mol/L)
經過時間 mean S.D. mean S.D.
0.083 hr 111500 20200 124 13.5
0.25 hr 123600 13400 120 21.7
0.50 hr 84200 12100 75.4 4.97
1 hr 72100 59600 76.6 7.75
6 hr 56100 15300 55.1 14.4
24 hr 23000 1270 30.4 8.44
48 hr 6170 1680 ＜15.7 -
72 hr 2570 864 ＜15.7 -
[表88]
實施例2溶液製劑
1.0 mg/kg (阿夫西地當量) i.v.投予 實施例2 化合物濃度 (10 -9mol/L) 阿夫西地 化合物濃度 (10 -9mol/L)
經過時間 mean S.D. mean. S.D.
0.083 hr 1490 25.2 4.78 0.902
0.25 hr 510 51.2 6.25 1.45
0.50 hr 147 16.1 5.73 0.376
1 hr 94.4 3.43 4.67 1.13
2 hr 46.7 25 2.59 0.287
6 hr 17.9 2.63 2.05 0.339
24 hr 5.29 0.556 ＜1.57 -
[表89]
實施例2內封脂質體
1.0 mg/kg (阿夫西地當量) i.v.投予 實施例2 化合物濃度 (10 -9mol/L) 阿夫西地 化合物濃度 (10 -9mol/L)
經過時間 mean S.D. mean S.D.
0.083 hr 11080 3880 62.7 3.42
0.25 hr 10180 7120 49.9 4.12
0.50 hr 80400 4160 39.5 8.37
1 hr 95000 4050 41.2 4.67
6 hr 45200 7480 24.9 3.1
24 hr 16300 2020 17 0.651
48 hr 2280 221 ＜15.7 -
72 hr 830 216 ＜15.7 -
[表90]
實施例3溶液製劑
1.0 mg/kg (阿夫西地當量) i.v.投予 實施例3 化合物濃度 (10 -9mol/L) 阿夫西地 化合物濃度 (10 -9mol/L)
經過時間 mean S.D. mean S.D.
0.083 hr 649 180 93.3 20.9
0.25 hr ＜113 - 96 6.44
0.50 hr ＜113 - 96.1 13.8
1 hr ＜113 - 82.8 6.45
2 hr ＜113 - 51.1 11.1
6 hr ＜113 - 37.3 7.18
24 hr ＜113 - ＜15.7 -
[表91]
實施例3內封脂質體
1.0 mg/kg (阿夫西地當量) i.v.投予 實施例3 化合物濃度 (10 -9mol/L) 阿夫西地 化合物濃度 (10 -9mol/L)
經過時間 mean S.D. mean S.D.
0.083 hr 66600 10100 48.3 8.6
0.25 hr 76200 11200 43.8 15.3
0.50 hr 63900 3500 33 4.26
1 hr 73600 3740 35 6.24
6 hr 28900 3940 ＜15.7 -
24 hr 13600 3650 ＜15.7 -
48 hr 3030 350 ＜15.7 -
72 hr 636 500 ＜15.7 -
[表92]
實施例4溶液製劑
1.0 mg/kg (阿夫西地當量) i.v.投予 實施例4 化合物濃度 (10 -9mol/L) 阿夫西地 化合物濃度 (10 -9mol/L)
經過時間 mean S.D. mean S.D.
0.083 hr 661 284 59.2 14.8
0.25 hr ＜113 - 83.2 9.76
0.50 hr ＜113 - 67.8 4.14
1 hr ＜113 - 79.5 5.75
2 hr ＜113 - 43.9 7.52
6 hr ＜113 - 29.1 8.75
24 hr ＜113 - ＜15.7 -
[表93]
實施例4內封脂質體
1.0 mg/kg (阿夫西地當量) i.v.投予 實施例4 化合物濃度 (10 -9mol/L) 阿夫西地 化合物濃度 (10 -9mol/L)
經過時間 mean S.D. mean S.D.
0.083 hr 68700 7090 29 6.92
0.25 hr 83000 7210 32.7 7.86
0.50 hr 69300 3030 32.9 1.89
1 hr 62800 5090 20.1 4.47
6 hr 29600 3460 ＜15.7 -
24 hr 11300 200 ＜15.7 -
48 hr 2700 921 ＜15.7 -
72 hr 606 232 ＜15.7 -
[表94]
實施例5溶液製劑
1.0 mg/kg (阿夫西地當量) i.v.投予 實施例5 化合物濃度 (10 -9mol/L) 阿夫西地 化合物濃度 (10 -9mol/L)
經過時間 mean S.D. mean S.D.
0.083 hr 1400 180 118 36.7
0.25 hr 476 98.2 204 17.2
0.50 hr 241 36 224 15.1
1 hr 72.1 17.2 152 40.1
2 hr 36.2 1.45 99.6 15.2
6 hr 16.5 1.67 59.4 11.8
24 hr ＜5.87 - ＜8.54 -
[表95]
實施例5內封脂質體
1.0 mg/kg (阿夫西地當量) i.v.投予 實施例5 化合物濃度 (10 -9mol/L) 阿夫西地 化合物濃度 (10 -9mol/L)
經過時間 mean S.D. mean S.D.
0.083 hr 10200 18600 220 52
0.25 hr 94800 36400 195 68.9
0.50 hr 89100 14600 157 11.9
1 hr 80600 4780 142 14.8
6 hr 41400 7740 77 10.2
24 hr 10300 1420 44.6 4.31
48 hr 2740 1750 ＜15.7 -
72lir ＜1080 - ＜15.7 -
[表96]
實施例6溶液製劑
1.0 mg/kg (阿夫西地當量) i.v.投予 實施例6 化合物濃度 (10 -9mol/L) 阿夫西地 化合物濃度 (10 -9mol/L)
經過時間 mean S.D. mean S.D.
0.083 hr 729 364 109 44.4
0.25 hr 224 35.5 144 9.61
0.50 hr 98.7 14.9 125 58.3
1 hr 38.3 8.55 66.9 6.25
2 hr 19.9 1.75 67 9.31
6 hr 8.28 1.24 39.4 13.3
24 hr ＜3.6 - ＜15.7 -
[表97]
實施例6內封脂質體
1.0 mg/kg (阿夫西地當量) i.v.投予 實施例6 化合物濃度 (10 -9mol/L) 阿夫西地 化合物濃度 (10 -9mol/L)
經過時間 mean S.D. mean S.D.
0.083 hr 110100 11700 161 34.7
0.25 hr 100200 8350 163 31.2
0.50 hr 95800 14200 143 27.2
1 hr 82300 8370 112 5.29
6 hr 43600 3270 77 3.2
24 hr 6450 1640 30.3 8.43
48 hr 375 50.1 ＜15.7 -
72 hr ＜108 - ＜15.7 -
[表98]
實施例11溶液製劑
1.0 mg/kg (阿夫西地當量) i.v.投予 實施例11 化合物濃度 (10 -9mol/L) 阿夫西地 化合物濃度 (10 -9mol/L)
經過時間 mean S.D. mean S.D.
0.083 hr 497 99.3 175 50.3
0.25 hr ＜107 - 278 33.7
0.50 hr ＜107 - 214 18
1 hr ＜107 - 142 15.7
2 hr ＜107 - 104 14.8
6 hr ＜107 - 45.5 3.72
24 hr ＜107 - ＜15.7 -
[表99]
實施例11內封脂質體
1.0 mg/kg (阿夫西地當量) i.v.投予 實施例11 化合物濃度 (10 -9mol/L) 阿夫西地 化合物濃度 (10 -9mol/L)
經過時間 mean S.D. mean S.D.
0.083 hr 65700 19900 124 35.5
0.25 hr 92400 7430 146 20.6
0.50 hr 36100 14600 83 32.5
1 hr 69300 7190 58 21.8
6 hr 28600 2570 26.4 4.33
24 hr 11700 1580 ＜15.7 -
48 hr 2110 258 ＜15.7 -
72 hr 541 321 ＜15.7 -
[表100]
比較例6溶液製劑
1.0 mg/kg (阿夫西地當量) i.v.投予 比較例6 化合物濃度 (10 -9mol/L) 阿夫西地 化合物濃度 (10 -9mol/L)
經過時間 mean S.D. mean S.D.
0.083 hr 2200 276 206 32
0.25 hr 1100 261 255 44.7
0.50 hr 493 44.5 236 28.8
1 hr 178 52.6 144 17.2
2 hr 17.4 3.63 86.1 14.2
6 hr ＜4.59 - 43.8 16.2
24 hr ＜4.59 - ＜15.7 -
[表101]
比較例6內封脂質體
1.0 mg/kg (阿夫西地當量) i.v.投予 比較例6 化合物濃度 (10 -9mol/L) 阿夫西地 化合物濃度 (10 -9mol/L)
經過時間 mean S.D. mean S.D.
0.083 hr 2700 11.5 111 4.73
0.25 hr 1160 245 168 3.06
0.50 hr 688 193 159 27.3
1 hr 105 64.9 79.6 13.6
6 hr ＜4.59 - 45.3 14
24 hr ＜4.59 - ＜15.7 -
48 hr ＜4.59 - ＜15.7 -
72 hr ＜4.59 - ＜15.7 -
[表102]
化合物 半衰期 (hr) AUC0-t (nmol•hr/L)
實施例1溶液製劑 2.3 412
實施例1內封脂質體 12.4 1230000
實施例2溶液製劑 7.8 823
實施例2內封脂質體 10.2 1140000
實施例3溶液製劑 NA 54.1
實施例3內封脂質體 10.8 879000
實施例4溶液製劑 NA 55.1
實施例4內封脂質體 11.4 811000
實施例5溶液製劑 2.6 606
實施例5內封脂質體 10.8 924000
實施例6溶液製劑 2.5 305
實施例6內封脂質體 6.1 802000
實施例11溶液製劑 NA NA
實施例11內封脂質體 11.3 792000
比較例6溶液製劑 0.3 896
比較例6內封脂質體 0.2 965
試驗例 7. 使用 EMT6 細胞移植荷癌小鼠之藥效評價試驗用內封有本發明之化合物之脂質體製劑進行處理，評價抗腫瘤作用。
脂質體製劑係使用如下者：藉由與試驗例4相同之方法，製備內封有實施例3及實施例4之化合物之脂質體，使用Sephadex G-25管柱(PD-10，GE Healthcare公司製造)，將脂質體外液置換成10 mM酒石酸緩衝液/10%蔗糖溶液(pH值4)後，利用超濾器(AmiconUltra，100K，15 mL，Merck公司製造)進行濃縮，並經0.22 μm膜濾器過濾者。
對5週齡之BALB/c小鼠(BALB/cAnNCrlCrlj，雌性，Charles River Laboratories Japan, Inc.)，以5×10 5cells/mouse，於腹側部周圍皮內移植EMT6細胞(ATCC)。距移植經過5日後，確認EMT6細胞黏附生長後，根據腫瘤徑長及體重實施分組，以25 mg/kg及50 mg/kg之劑量，1週2次於尾靜脈投予內封有實施例3及實施例4之脂質體製劑。投予開始後經時地測定腫瘤體積，評價基於化合物投予而產生之腫瘤體積之縮小作用。使用藉由電子游標卡尺(Mitutoyo)測量之腫瘤之短徑、長徑，代入下式算出腫瘤體積。作為本試驗之比較，使用藉由與試驗例1相同之方法製備之空脂質體液。
腫瘤體積[mm 3]=0.5×(短徑[mm]) 2×長徑[mm]
將投予空脂質體液之對照投予組與本發明之化合物投予組進行比較，根據下式算出T/C，評價抗腫瘤效果。
T/C(%)＝(本發明之化合物投予組於投予結束時之腫瘤體積－本發明之化合物投予組於投予開始時之腫瘤體積)/(對照投予組於投予結束時之腫瘤體積－對照投予組於投予開始時之腫瘤體積)×100
表103中顯示本發明之化合物之各投予量、投予期中EMT6細胞移植荷癌小鼠對應之T/C(%)。內封有實施例3及實施例4之化合物之脂質體製劑顯著抑制腫瘤體積之增大。
[表103]
   投予量(mg/kg) (阿夫西地當量) 投予期 (日) 排程 (次/週) T/C (%)
實施例3內封 脂質體 25 10 2 26
實施例3內封 脂質體 50 10 2 28
實施例4內封 脂質體 25 10 2 28
實施例4內封 脂質體 50 10 2 47
試驗例 8. 使用 A673 細胞移植荷癌小鼠之藥效評價試驗用內封有本發明之化合物之脂質體製劑進行處理，評價抗腫瘤作用及體重減少作用。
脂質體製劑係使用如下者：藉由與試驗例4相同之方法，製備內封有實施例1、實施例2、實施例5及實施例6之化合物之脂質體，使用透析盒(Slide-A-Lyzer G2 Dialysis Cassettes 20K MWCO，Thermo Scientific公司製造)，將脂質體外液置換成10 mM酒石酸緩衝液/10%蔗糖溶液(pH值4.0)後，經0.22 μm膜濾器過濾者。
對5週齡之BALB/c-nu小鼠(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj，雌性，Charles River Laboratories Japan, Inc.)，以3×10 6cells/mouse，於腹側部周圍皮內移植A673細胞(ATCC)。距移植經過6日後，確認A673細胞黏附生長後，根據腫瘤徑長及體重實施分組，以50 mg/kg之劑量，1週2次於尾靜脈投予內封有實施例1、實施例2、實施例5及實施例6之化合物之脂質體製劑。再者，於化合物投予組中觀察到與投予開始時相比出現10%以上之體重減少作用之情形時停藥或將劑量減少至37.5 mg/kg。投予開始後經時地測定腫瘤體積，評價基於化合物投予而產生之腫瘤體積之縮小作用。使用藉由電子游標卡尺(Mitutoyo)測量之腫瘤之短徑、長徑，代入下式算出腫瘤體積。作為本試驗之比較，使用藉由與試驗例1相同之方法製備之空脂質體液。
腫瘤體積[mm 3]=0.5×(短徑[mm]) 2×長徑[mm]
將投予空脂質體液之對照投予組與本發明之化合物投予組進行比較，根據下式算出T/C，評價抗腫瘤效果。
T/C(%)＝(本發明之化合物投予組於投予結束時之腫瘤體積－本發明之化合物投予組於投予開始時之腫瘤體積)/(對照投予組於投予結束時之腫瘤體積－對照投予組於投予開始時之腫瘤體積)×100
表104中顯示本發明之化合物之各投予期、投予量、投予排程中A673細胞移植荷癌小鼠對應之T/C(%)、及與投予開始時相比有無10%以上之體重減少作用。 內封有實施例1、實施例2、實施例5及實施例6之脂質體製劑抑制腫瘤體積之增大。其中，內封有實施例1及實施例2之脂質體製劑抑制腫瘤體積之增大，且未引起體重減少作用。尤其是內封有實施例1之脂質體製劑顯著抑制腫瘤體積之增大，且未引起體重減少作用。
[表104]
   投予期 (日) 投予量(阿夫西地當量)、投予排程 T/C (%) 體重減少作用
實施例1內封 脂質體 13 50 mg/kg×4 (2次/週) 33 無
實施例2內封 脂質體 13 50 mg/kg×4 (2次/週) 51 無
實施例5內封 脂質體 13 50 mg/kg、單次 (1次投予後停藥) 67 有
實施例6內封 脂質體 13 50 mg/kg×1次、 37.5 mg/kg×2次 58 有
本發明係關於阿夫西地之前藥。本發明者等人嘗試將阿夫西地內封至脂質體中，結果與預想相反，發現了阿夫西地即刻自脂質體釋出之課題。本發明者等人經過銳意研究，發現式(1)、式(1')、式(1A)及式(1A')之化合物克服該課題，其中，式(1A)或式(1A')表示之化合物具有顯示出優異之抗腫瘤活性、且未引起副作用之體重減輕之特別且異質之效果，從而完成本發明。
具體而言，發現尤其是式(1A)或式(1A')表示之一系列化合物具有於酸性條件下穩定，相對於此，於中性條件下快速分解之特徵，因此，作為能夠穩定保存、且於血中快速分解轉化為阿夫西地之醫藥製劑，具有特別顯著之效果。專利文獻2或3中記載之化合物於pH值5之緩衝液中不穩定、或於pH值7.4之條件下未轉化為活化體，未確認到先前技術文獻記載之化合物具有該特別顯著之效果(試驗例1)。又，專利文獻3記載之化合物存在溶液穩定性之問題，相對於此，尤其是式(1A)或式(1A')表示之一系列化合物於溶液中穩定(試驗例2)。
尤其是式(1A)或式(1A')表示之一系列化合物於人類血漿及小鼠血漿中，無種間差異地快速轉化為阿夫西地(試驗例3)。另一方面，專利文獻2記載之化合物於人類血漿中未效率良好地轉化為活化體。
尤其是式(1A)或式(1A')表示之一系列化合物效率良好地內封至脂質體中(試驗例4)，該脂質體製劑穩定(試驗例5)、且顯示較高之血中滯留性(試驗例6)。另一方面，專利文獻2記載之化合物於脂質體製劑中不穩定。
尤其是式(1A)或式(1A')表示之一系列化合物之脂質體製劑於模型小鼠體內表現出顯著抑制腫瘤體積之增大的特別顯著之效果(試驗例7、8)。並發現，式(1A)或式(1A')表示之化合物中，實施例1及2於模型小鼠體內表現出顯著抑制腫瘤體積之增大、且未引起體重減輕作用之特別顯著之效果及異質之效果(試驗例8)，從而完成本案發明。
根據本案發明，能夠進行相對短時間投予而非對患者之負擔較大的長時間之連續投予，從而減輕副作用，且能夠期待顯著之抗癌作用。
如上所示，可知本發明之化合物具有抗腫瘤效果方面之特別效果。
如上所述，使用本發明之較佳實施方式對本發明進行了例示，但應理解，本發明應藉由申請專利範圍對其範圍進行解釋。本申請案對日本專利特願2021-135603(2021年8月23日提出申請)主張優先權，其內容整體以參考之形式援用至本說明書中。關於本說明書中所引用之專利、專利申請及其他文獻，應理解應與其內容本身具體地記載於本說明書中同樣地將其內容作為本說明書之參考援用。 [產業上之可利用性]
含有阿夫西地前藥、其製藥學上容許之鹽、或者其水合物或溶劑合物之醫藥組合物藉由對阿夫西地導入具有特定結構之側鏈，而表現出優異之向阿夫西地之轉化效率、保存穩定性、向脂質體之內封效率、及血中滯留性。進而，自脂質體釋出之藥劑快速轉化為阿夫西地，藉此能夠顯示藥效。因此，本發明之化合物藉由其自脂質體之快速釋出，能夠擴大阿夫西地原本受到制限之脂質體製劑形式之使用，因此極其有用。
Figure 111131494-A0101-11-0002-2

Claims (53)

  1. 一種化合物或其製藥學上容許之鹽，該化合物係以式(1)表示： [化1]
    Figure 03_image096
    [式中， R 1為可經取代之C 1-6烷基， R 2及R 3相同或不同，各自獨立地為氫原子、或可經取代之C 1-6烷基， X為CH 2或氧原子， n為1或2， p為0、1或2， q為1或2， r為0、1或2， 此處，於X為氧原子時，q為2]。
  2. 如請求項1之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中式(1)為式(1')表示之以下之結構： [化2]
    Figure 03_image098
    。
  3. 如請求項1或2之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R 1、R 2及R 3中之可經取代之C 1-6烷基分別獨立地為可經獨立地選自由 (1)鹵素原子、 (2)羥基、 (3)羧基、 (4)亞磺酸基、 (5)磺酸基、 (6)磷酸基、 (7)可經取代之C 3-8環烷基、 (8)可經取代之C 6-10芳基、 (9)可經取代之5員～10員雜芳基、 (10)可經取代之C 1-6烷氧基、 (11)可經取代之C 3-10環烷氧基、 (12)可經取代之C 1-6烷氧基羰基、 (13)可經取代之C 1-6烷基羰基、 (14)可經取代之3～10員飽和雜環基、 (15)-NR 4R 5、 (16)-CO 2R 4、 (17)胍基、 (18)-CONR 4R 5、 (19)-SO 2R 4、 (20)-SO 2NR 4R 5、及 (21)氰基 所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代之C 1-6烷基， 此處，上述(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)及(14)中之取代基為可經選自由 (a)鹵素原子、 (b)羥基、 (c)C 1-6烷基、 (d)C 1-6烷氧基、 (e)氰基、 (f)羧基、 (g)亞磺酸基、 (h)磺酸基、 (i)磷酸基、 (j)C 1-6烷氧基羰基、 (k)C 1-6烷基羰基、 (l)-NR 4R 5、 (m)-CO 2R 4、 (n)胍基、 (o)-CONR 4R 5、 (p)-SO 2R 4、及 (q)-SO 2NR 4R 5所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代之基， R 4及R 5相同或不同，為氫原子、或者可經選自由鹵素原子及羧基所組成之群中之各自獨立之相同或不同之1～2個取代基取代之C 1-10烷基，此處，於R 4及R 5均為C 1-10烷基時，亦可與該等所鍵結之氮原子一起形成3～10員含氮飽和雜環基。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R 1、R 2及R 3中之可經取代之C 1-6烷基分別獨立地為可經獨立地選自由 (1)鹵素原子、 (2)羥基、 (3)羧基、 (4)亞磺酸基、 (5)磺酸基、 (6)磷酸基 (7)C 6-10芳基、 (8)C 1-6烷氧基、 (9)-NR 4R 5、 (10)-CO 2R 4、 (11)-CONR 4R 5、 (12)-SO 2R 4、及 (13)-SO 2NR 4R 5所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代之C 1-6烷基， R 4及R 5相同或不同，為氫原子、或者可經選自由鹵素原子及羧基所組成之群中之各自獨立之相同或不同之1～2個取代基取代之C 1-10烷基，此處，於R 4及R 5均為C 1-10烷基時，亦可與該等所鍵結之氮原子一起形成3～10員含氮飽和雜環基。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中p為0或1。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中p為0。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中q為1。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中r為2。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中n為1。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R 2及R 3相同或不同，各自獨立地為 (1)氫原子、或者 (2)可經選自由氟原子及C 1-6烷氧基所組成之群中之各自獨立之相同或不同之1～3個取代基取代之C 1-6烷基。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R 2及R 3相同或不同，各自獨立地為 (1)氫原子、或者 (2)可經1～3個氟原子取代之C 1-6烷基。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R 2及R 3相同或不同，各自獨立地為氫原子或C 1-3烷基。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R 2及R 3為氫原子。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中X為CH 2。
  15. 如請求項14之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中式(1)為式(1A)表示之以下之結構式： [化3]
    Figure 03_image100
    。
  16. 如請求項15之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中式(1A)為式(1A')表示之以下之結構： [化4]
    Figure 03_image102
    。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R 1為可經選自由鹵素原子、C 6-10芳基、羥基、羧基、亞磺酸基、磺酸基、磷酸基、C 1-6烷氧基、-NR 4R 5、-CO 2R 4、-CONR 4R 5、-SO 2R 4及-SO 2NR 4R 5所組成之群中之各自獨立之相同或不同之1～3個取代基取代之C 1-6烷基。
  18. 如請求項1至17中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R 4及R 5相同或不同，為氫原子、或者可經選自由氟原子及羧基所組成之群中之各自獨立之相同或不同之1～2個取代基取代之C 1-6烷基，此處，於R 4及R 5均為C 1-6烷基時，亦可與該等所鍵結之氮原子一起形成3～8員含氮飽和雜環基。
  19. 如請求項1至18中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R 4及R 5相同或不同，為氫原子或C 1-6烷基。
  20. 如請求項1至19中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R 1為可經選自由鹵素原子、苯基、C 1-6烷氧基及-CO 2R 4所組成之群中之各自獨立之相同或不同之1～3個取代基取代之C 1-6烷基。
  21. 如請求項1至20中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R 1為可經選自由氟原子及C 1-6烷氧基所組成之群中之各自獨立之相同或不同之1～3個取代基取代之C 1-6烷基。
  22. 如請求項1至21中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R 1為可經1～3個氟原子取代之C 1-6烷基。
  23. 如請求項1至22中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R 1為C 1-6烷基。
  24. 如請求項1至23中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R 1為甲基、乙基或丙基。
  25. 如請求項1至24中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R 1為乙基。
  26. 如請求項1之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中該化合物選自以下之化合物： 乙基{[(2S)-哌啶-2-基]甲基}胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯、 乙基{[(2R)-哌啶-2-基]甲基}胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯、 甲基{[(2S)-哌啶-2-基]甲基}胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯、 甲基{[(2R)-哌啶-2-基]甲基}胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯、 {[(2S)-哌啶-2-基]甲基}丙基胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯、 {[(2R)-哌啶-2-基]甲基}丙基胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯、 乙基[(哌啶-2-基)甲基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯、 甲基[(哌啶-2-基)甲基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯、 [(哌啶-2-基)甲基]丙基胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯、 [(哌啶-2-基)甲基]丙烷-2-基胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯、 (2-氟乙基)[(哌啶-2-基)甲基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯、 (2-甲氧基乙基)[(哌啶-2-基)甲基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯、 [(哌啶-2-基)甲基](3,3,3-三氟丙基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯、 [(哌啶-2-基)甲基](4,4,4-三氟丁基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯、 苄基[(哌啶-2-基)甲基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯、 乙基[2-(哌啶-2-基)乙基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯、 甲基{[(3R)-嗎啉-3-基]甲基}胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯、 乙基[(吡咯啶-2-基)甲基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯、 甲基{1-[(2R)-哌啶-2-基]乙基}胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯、 甲基{1-[(2S)-哌啶-2-基]乙基}胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯、 乙基[(哌啶-3-基)甲基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯、或 乙基[(吡咯啶-3-基)甲基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯。
  27. 如請求項1、2、15或16中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中該化合物選自以下之化合物： 乙基{[(2S)-哌啶-2-基]甲基}胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯、 乙基{[(2R)-哌啶-2-基]甲基}胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯、 甲基{[(2S)-哌啶-2-基]甲基}胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯、 甲基{[(2R)-哌啶-2-基]甲基}胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯、 {[(2S)-哌啶-2-基]甲基}丙基胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯、 {[(2R)-哌啶-2-基]甲基}丙基胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯、 乙基[(哌啶-2-基)甲基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯、 甲基[(哌啶-2-基)甲基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯、 [(哌啶-2-基)甲基]丙基胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯、 [(哌啶-2-基)甲基]丙烷-2-基胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯、 (2-氟乙基)[(哌啶-2-基)甲基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯、 (2-甲氧基乙基)[(哌啶-2-基)甲基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯、 [(哌啶-2-基)甲基](3,3,3-三氟丙基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯、 [(哌啶-2-基)甲基](4,4,4-三氟丁基)胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯、或 苄基[(哌啶-2-基)甲基]胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯。
  28. 如請求項1、2、15或16中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中該化合物選自以下之化合物： 乙基{[(2S)-哌啶-2-基]甲基}胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯、 乙基{[(2R)-哌啶-2-基]甲基}胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯、 甲基{[(2S)-哌啶-2-基]甲基}胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯、 甲基{[(2R)-哌啶-2-基]甲基}胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯、 {[(2S)-哌啶-2-基]甲基}丙基胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯、或 {[(2R)-哌啶-2-基]甲基}丙基胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯。
  29. 如請求項1、2、15或16中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中該化合物選自以下之化合物： 乙基{[(2S)-哌啶-2-基]甲基}胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯、或 乙基{[(2R)-哌啶-2-基]甲基}胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯。
  30. 如請求項1、2、15或16中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中該化合物選自以下之化合物： 乙基{[(2S)-哌啶-2-基]甲基}胺基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基哌啶-4-基]-4-側氧基-4H-1-苯并哌喃-7-基酯。
  31. 一種醫藥組合物，其含有如請求項1至30中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽。
  32. 一種脂質體，其包含如請求項1至30中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽。
  33. 一種醫藥組合物，其含有內封有如請求項1至30中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽之脂質體、或者如請求項32之脂質體。
  34. 如請求項33之醫藥組合物，其中上述脂質體包含 (1)如請求項1至30中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽、及 (2)磷脂質。
  35. 如請求項34之醫藥組合物，其中磷脂質為選自由磷脂醯膽鹼、磷脂醯甘油、磷脂酸、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯絲胺酸、磷脂醯肌醇、神經鞘磷脂、大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂及氫化大豆卵磷脂所組成之群中之一種或該等之兩種以上之組合物。
  36. 如請求項33至35中任一項之醫藥組合物，其中上述脂質體進而包含固醇類。
  37. 如請求項36之醫藥組合物，其中固醇類為膽固醇。
  38. 如請求項33至37中任一項之醫藥組合物，其中上述脂質體進而包含聚合物修飾脂質。
  39. 如請求項38之醫藥組合物，其中聚合物修飾脂質之聚合物部分為聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、甲氧基聚乙二醇、甲氧基聚丙二醇、甲氧基聚乙烯醇、甲氧基聚乙烯吡咯啶酮、乙氧基聚乙二醇、乙氧基聚丙二醇、乙氧基聚乙烯醇、乙氧基聚乙烯吡咯啶酮、丙氧基聚乙二醇、丙氧基聚丙二醇、丙氧基聚乙烯醇或丙氧基聚乙烯吡咯啶酮。
  40. 如請求項38或39之醫藥組合物，其中聚合物修飾脂質之脂質部分為磷脂醯乙醇胺或二醯基甘油。
  41. 如請求項33至40中任一項之醫藥組合物，其中上述脂質體進而包含選自由無機酸、無機酸鹽、有機酸、有機酸鹽、糖類、緩衝劑、抗氧化劑及聚合物類所組成之群中之添加物。
  42. 一種癌之治療劑及/或預防劑，其含有如請求項1至30中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽作為有效成分。
  43. 如請求項42之治療劑及/或預防劑，其中上述癌為選自由急性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、真性紅血球增多症、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、多發性骨髓瘤、骨髓化生不良症候群、腦瘤、頭頸癌、食道癌、甲狀腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胸腺瘤/胸腺癌、乳癌、胃癌、膽囊/膽管癌、肝癌、肝細胞癌、胰臟癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、胃腸道間質腫瘤、絨毛膜上皮癌、子宮體癌、子宮頸癌、卵巢癌、膀胱癌、***癌、尿路上皮癌、腎癌、腎細胞癌、睾丸腫瘤、睾丸生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、威爾姆斯瘤、皮膚癌、惡性黑色素瘤、神經母細胞瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤及軟組織肉瘤所組成之群中之至少一種癌。
  44. 一種用於對受驗者治療及/或預防癌之方法，其包括對需要治療及/或預防之受驗者投予治療及/或預防上之有效量之如請求項1至30中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽、或者如請求項31、33至41中任一項之醫藥組合物、或者如請求項32之脂質體、或者如請求項42或43之治療劑及/或預防劑。
  45. 如請求項44之方法，其中上述癌為選自由急性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、真性紅血球增多症、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、多發性骨髓瘤、骨髓化生不良症候群、腦瘤、頭頸癌、食道癌、甲狀腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胸腺瘤/胸腺癌、乳癌、胃癌、膽囊/膽管癌、肝癌、肝細胞癌、胰臟癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、胃腸道間質腫瘤、絨毛膜上皮癌、子宮體癌、子宮頸癌、卵巢癌、膀胱癌、***癌、尿路上皮癌、腎癌、腎細胞癌、睾丸腫瘤、睾丸生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、威爾姆斯瘤、皮膚癌、惡性黑色素瘤、神經母細胞瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤及軟組織肉瘤所組成之群中之至少一種癌。
  46. 一種如請求項1至30中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽、或者如請求項31、33至41中任一項之醫藥組合物、或者如請求項32之脂質體、或者如請求項42或43之治療劑及/或預防劑之用途，係用於製造用以治療及/或預防癌之醫藥。
  47. 如請求項46之化合物或其製藥學上容許之鹽、或者醫藥組合物、或者脂質體、或者治療劑及/或預防劑之用途，其中上述癌為選自由急性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、真性紅血球增多症、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、多發性骨髓瘤、骨髓化生不良症候群、腦瘤、頭頸癌、食道癌、甲狀腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胸腺瘤/胸腺癌、乳癌、胃癌、膽囊/膽管癌、肝癌、肝細胞癌、胰臟癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、胃腸道間質腫瘤、絨毛膜上皮癌、子宮體癌、子宮頸癌、卵巢癌、膀胱癌、***癌、尿路上皮癌、腎癌、腎細胞癌、睾丸腫瘤、睾丸生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、威爾姆斯瘤、皮膚癌、惡性黑色素瘤、神經母細胞瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤及軟組織肉瘤所組成之群中之至少一種癌。
  48. 如請求項1至30中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽、或者如請求項31、33至41中任一項之醫藥組合物、或者如請求項32之脂質體、或者如請求項42或43之治療劑及/或預防劑，其用於治療及/或預防癌。
  49. 如請求項48之化合物或其製藥學上容許之鹽、或者醫藥組合物、或者脂質體、或者治療劑及/或預防劑，其中上述癌為選自由急性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、真性紅血球增多症、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、多發性骨髓瘤、骨髓化生不良症候群、腦瘤、頭頸癌、食道癌、甲狀腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胸腺瘤/胸腺癌、乳癌、胃癌、膽囊/膽管癌、肝癌、肝細胞癌、胰臟癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、胃腸道間質腫瘤、絨毛膜上皮癌、子宮體癌、子宮頸癌、卵巢癌、膀胱癌、***癌、尿路上皮癌、腎癌、腎細胞癌、睾丸腫瘤、睾丸生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、威爾姆斯瘤、皮膚癌、惡性黑色素瘤、神經母細胞瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤及軟組織肉瘤所組成之群中之至少一種癌。
  50. 如請求項1至30中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽、或者如請求項32之脂質體、或者如請求項31、33至41中任一項之醫藥組合物、或者如請求項42或43之治療劑及/或預防劑，其用於與併用藥物或其製藥學上容許之鹽併用而治療癌，且該併用藥物為選自由激素療法劑、化學療法劑、免疫療法劑以及抑制細胞生長因子或其受體作用之藥劑所組成之群中之至少一種以上。
  51. 一種含有如請求項1至30中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽或者如請求項32之脂質體之醫藥組合物、或者如請求項31、33至41中任一項之醫藥組合物、或者如請求項42或43之治療劑及/或預防劑，其係與併用藥物或其製藥學上容許之鹽組合而成，且該併用藥物為選自由激素療法劑、化學療法劑、免疫療法劑以及抑制細胞生長因子及其受體作用之藥劑所組成之群中之至少一種以上。
  52. 一種組合物，其係如請求項1至30中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽、或者如請求項32之脂質體、或者如請求項31、33至41中任一項之醫藥組合物、或者如請求項42或43之治療劑及/或預防劑與併用藥物或其製藥學上容許之鹽的組合物，且該併用藥物為選自由激素療法劑、化學療法劑、免疫療法劑以及抑制細胞生長因子及其受體作用之藥劑所組成之群中之至少一種以上。
  53. 如請求項1至30中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽、或者如請求項32之脂質體、或者如請求項31、33至41中任一項之醫藥組合物、或者如請求項42或43之治療劑及/或預防劑，其中該化合物或其製藥學上容許之鹽、或者醫藥組合物、或者脂質體、或者治療劑及/或預防劑之特徵在於與併用藥物或其製藥學上容許之鹽組合投予，該併用藥物為選自由激素療法劑、化學療法劑、免疫療法劑以及抑制細胞生長因子及其受體作用之藥劑所組成之群中之至少一種以上。
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