TW202320887A - 用於慢性漿液性脈絡視網膜病變(chorioretinopathy)之眼部放射治療的放射核種近接治療射源系統 - Google Patents

用於慢性漿液性脈絡視網膜病變(chorioretinopathy)之眼部放射治療的放射核種近接治療射源系統 Download PDF

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Abstract

放射核種近接治療射源(Radionuclide brachytherapy source，RBS)用於向目標區域施加輻射，以例如用於治療慢性漿液性脈絡視網膜病變(chronic serous chorioretinopathy，CSCR)。本文所提供之RBS適用於降低血管滲透性，同時最小化與放射治療相關之不良作用，由此提供優於現有近接治療射源的優勢。

Description

用於慢性漿液性脈絡視網膜病變(CHORIORETINOPATHY)之眼部放射治療的放射核種近接治療射源系統
相關申請案
本申請案主張2021年10月29日申請之美國臨時申請案第63/273,593號的權益，其說明以全文引用之方式併入本文中。 發明領域
本發明係關於放射治療領域，且更特定言之係關於近接治療之子領域，且係關於用於治療眼睛病狀，例如治療慢性漿液性脈絡視網膜病變(chronic serous chorioretinopathy，CSCR)之放射核種近接治療射源(radionuclide brachytherapy source，RBS)。
發明背景 關於中心性漿液性脈絡視網膜病變之發明背景
中心性漿液性脈絡視網膜病變(CSCR)係一種影響眼睛的病狀，其可導致視覺障礙且通常單側地存在於一隻眼睛中，但在高達40%的情況中可存在雙側障礙。CSCR通常引起視力模糊或視力扭曲，例如，視物變形症。患者亦可報導微弱視力(物體看起來比實際要小)及/或色覺紊亂。通常存在暫時性遠視(farsightedness)。CSCR亦可引起中心視場中的模糊或灰點，其通常在視網膜脫離時發生。視力下降可能在CSCR解決後得到緩解，或可在與CSCR相關之液體積聚分散且CSCR消退之後持續。
CSCR一般被視為病因不明，且主要影響年齡為20至50歲之白人男性。咸信CSCR與外源性皮質類固醇使用相關。此外，亦認為CSCR與心理壓力相關，而心理壓力繼而與內源性皮質醇位準增加相關。此外，與內源性皮質醇產生增加相關之其他病狀，例如庫興症候群(Cushing syndrome)及妊娠亦與CSCR罹病風險增加相關。皮質醇為由腎上腺皮質產生，更特定言之由束狀區產生之內源性糖皮質激素皮質類固醇。因此，咸信在皮質類固醇位準增加(無論來自外源性或內源性來源)與CSCR發展之間存在普遍相關性。 中心性漿液性脈絡視網膜病變之病理生理學
CSCR之特徵在於視網膜下方之液體積聚。特定言之，液體傾向於積聚在黃斑下，黃斑為圍繞中央凹的一個橢圓形區域，為視網膜上的一個小凹陷，視網膜視錐特別集中，且視力最高。此液體來源通常為脈絡膜之高滲透性大血管，例如大脈絡膜血管。自脈絡膜滲漏之漿液性液體積聚在視網膜下方，導致黃斑(視網膜之一部分)之神經感覺層的較小且局部的脫落，具有或不具有伴隨視網膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)脫離，例如具有或不具有色素上皮脫離(pigment epithelial detachment，PED)。神經感覺層之脫離導致視物變形症之急性或慢性症狀及與CSCR相關之其他視覺變化。
脈絡膜為眼睛之血管層，位於視網膜(脈絡膜之深處)與鞏膜(脈絡膜之淺表)之間。脈絡膜為大部分視網膜提供血流。脈絡膜被劃分成四個層。自最淺表(最遠離視網膜)至最深處(最接近視網膜)，該等層為：哈勒層(Haller's layer)、薩特勒層(Sattler's layer)、脈絡膜毛細管層及布魯赫膜(Bruch's membrane)。哈勒層為脈絡膜之最外(最淺表)層，且含有最大脈絡膜血管。薩特勒層深至哈勒層，且含有中等大小的脈絡膜血管。脈絡膜毛細管層深至薩特勒層，且含有毛細管，例如小型血管。布魯赫膜為脈絡膜之最內(例如最深)層，含有小血管，且含有脈絡膜毛細管層之基底膜(在其最外側)及視網膜色素上皮之基底膜(在其最內側)。
CSCR所涉及之原發性疾病過程為大脈絡膜血管之漿液性液體滲漏、後續在黃斑下液體積聚以及導致具有或不具有PED之黃斑的神經感覺層的脫離。然而，CSCR之病理生理學係多因素的。脈絡膜發炎導致血管郁滯、高滲透性及脈絡膜增厚。因此，CSCR病理學之特徵中間要素為脈絡膜高滲透性及脈絡膜增厚。之後，導致RPE上的組織壓力增加，其導致RPE受損且可能導致PED。RPE損傷降低其作為障壁之有效性，且脈絡膜液體可因此穿過RPE，導致神經感覺層脫離。
此外，經假設CSCR可導致RPE之極性損失。在健康眼睛中，RPE將液體自視網膜下腔泵送至脈絡膜中，使視網膜保持相對「乾燥」的狀態。然而，若出現極性損失，則RPE可反轉其泵送方向，將液體自脈絡膜泵送至視網膜下腔中。此可導致視網膜下液體積聚。此外，脈絡膜毛細管層衰減及灌注不足可導致靜水壓力升高，且導致由脈絡膜毛細管層之毛細管進行的再吸收降低。同樣，此可有助於視網膜下液體積聚。
咸信鹽皮質激素受體亦可能起作用，儘管其潛在作用當前尚未明確。實驗結果展示玻璃體內醛固酮注射引起脈絡膜靜脈擴張及脈絡膜充血，其導致視網膜下液體積聚。 中心性漿液性脈絡視網膜病變之先前技術治療
CSCR在大多數情況下自發地消退且恢復正常視力，然而，復發性視網膜脫落係常見的。因為病狀通常自行消退，所以大多數臨床醫師對患者進行三個至六個月的觀測，同時嘗試校正任何易感因素(例如，逐漸減少及阻止外源性類固醇、減少患者壓力等)。若CSCR及相關症狀持續超過三至六個月，或若脫離再發生，則CSCR可歸類為慢性CSCR。慢性CSCR引起永久性病理生理學變化，例如中央凹萎縮及視網膜色素上皮細胞變化。慢性病例若未經治療會導致永久性視力喪失。因此，慢性CSCR的治療係有針對性的。最廣泛使用的、證據位準最高的先前技術治療為雷射光凝及光動力療法(PDT)。 雷射光凝
雷射光凝利用雷射來發射經目標組織吸收的光，升高組織溫度且引起蛋白質之後續變性。視網膜色素上皮上之滲漏位點用血管造影顯現且由高螢光位點指示，且接著用雷射靶向此等位點。由此密封滲漏點，其減少視網膜下液體被清除之時間。然而，雷射光凝存在若干缺點。若視網膜色素上皮脫離涉及中央凹，則雷射光凝並非一種選擇方案，因為若在中央凹上使用雷射，可導致永久性視力喪失。雷射光凝未經論證以降低CSCR之復發機會。雷射光凝導致周圍健康視網膜組織之毀壞，且可因此導致盲點(在另外正常視野中完全失明或部分失明之斑點)出現。雷射光凝亦可導致脈絡膜新生血管及進一步視力損失，尤其在布魯赫膜被雷射損壞時。由於此等不利影響之可能發展，因此需要經歷雷射光凝之患者進行頻繁的眼科隨訪。雷射光凝現被許多臨床醫師視為一種過時的治療方法。 光動力療法
光動力療法(PDT)為治療CSCR之另一選擇。在中央凹上或附近存在滲漏、存在多個滲漏以及視網膜色素上皮彌漫性失代償之情況下，PDT相比於雷射光凝尤其較佳。靜脈內注射維替泊芬(Verteporfin) (光敏劑)。維替泊芬經由血流到達眼睛，且藉由波長為689 nm的光活化，產生短壽命的活性氧物質且在藉由光源靶向之區域中引起血管之局部損環及堵塞。PDT由此密封脈絡膜滲漏的來源，且引起脈絡膜血管重塑及脈絡膜灌注不足，進一步降低脈絡膜高滲透性。PDT通常被視為比雷射光凝更有效且更安全。已發現低通量或半通量PDT、或低劑量或半劑量PDT (使用低劑量或半劑量之維替泊芬)與標準通量或標準劑量PDT同樣有效，而且不良反應情況更有利。然而，PDT仍有不足之處，諸如需要在治療之後最小化UV暴露及光敏性。標準通量PDT亦與對脈絡膜毛細管層之顯著破壞相關，儘管降低通量之PDT已減少了此併發症之發生率。 其他治療
對CSCR的其他治療方法進行了測試，結果不一。由於鹽皮質激素在CSCR之發展中之潛在作用，已探索使用依普利酮(eplerenone) (一種鹽皮質激素拮抗劑)。發現依普利酮在慢性CSCR中並不優於安慰劑(Lotery, A等人. (2020) Lancet 395(10220), 294-303)。使用抗皮質類固醇治療之其他嘗試已包括非那雄安(finasteride，一種具有抗雄激素特性之5a-還原酶抑制劑)、米非司酮(mifepristone，一種抗孕酮的墮胎藥)、及利福林(rifampin，一種抗結核的抗生素，其藉由充當CYP3A4 (負責類固醇分解的主要酶)的強效誘導劑，加速皮質類固醇在肝臟的代謝)。然而，對此等藥劑之研究通常較小，結果通常為不確定的，且此等藥劑中無一者目前視為護理標準。已測試之抗腎上腺素藥劑例如選擇性β-阻斷劑美托洛爾(metoprolol)亦如此。抗VEGF療法，包括玻璃體內注射如貝伐珠單抗(bevacizumab)之抗VEGF藥劑，已展示在CSCR中缺乏益處。CSCR中使用抗VEGF藥劑之基本原理已得到廣泛質疑，因為CSCR中無VEGF之已知過度表現且CSCR通常不與血管生成或新血管生成相關。因此，通常認為CSCR中使用抗VEGF的藥理學基本原理係缺乏的。因此，相互矛盾的證據或普遍缺乏明顯的療效，使大多數CSCR的治療僅限於雷射光凝(一種更有限的治療方法，被一些臨床醫生認為係過時的)或PDT (其通常優於雷射光凝)。
發明概要
本發明之目標為提供允許照射眼睛中之脈絡膜目標之裝置及組成物，如獨立申請專利範圍中所指定。本發明之實施例給定於附屬申請專利範圍中。若本發明之實施例彼此不互斥，則其可彼此自由組合。
本發明可用於治療慢性漿液性脈絡視網膜病變(CSCR)。舉例而言，本發明之特徵在於一種用於照射眼睛之目標之方法中的放射核種近接治療射源(RBS)，其中該RBS存在於遞送裝置之插管中，該方法包含將該插管***至眼睛的特農囊(Tenon's capsule)下的潛在空間中，由此該RBS定位在眼睛背面處的脈絡膜目標上方，其中治療劑量之輻射遞送至脈絡膜目標，其中該RBS的放射性治療部分在該方法中經消耗。
在不希望將本發明限於任何理論或機制的情況下，一般選擇治療劑量以使得大脈絡膜血管之內膜增殖增加，同時對脈絡膜毛細管層之血管及眼睛之其他放射敏感結構(諸如晶狀體)的損害降至最低。
在一些實施例中，治療劑量為6至18 Gy。在一些實施例中，治療劑量為6至8 Gy。在一些實施例中，治療劑量為6至10 Gy。在一些實施例中，治療劑量為6至12 Gy。在一些實施例中，治療劑量為6至16 Gy。在一些實施例中，治療劑量為8至10 Gy。在一些實施例中，治療劑量為8至12 Gy。在一些實施例中，治療劑量為8至16 Gy。在一些實施例中，治療劑量為8至18 Gy。在一些實施例中，治療劑量為10至12 Gy。在一些實施例中，治療劑量為10至14 Gy。在一些實施例中，治療劑量為10至18 Gy。在一些實施例中，治療劑量為12至16 Gy。在一些實施例中，治療劑量為12至18 Gy。在一些實施例中，治療劑量為14至18 Gy。
治療劑量經遞送至特定深度或深度範圍，例如如自鞏膜與遞送裝置之介面所量測。舉例而言，在一些實施例中，遞送至0.5 mm至2 mm之深度的治療劑量為6至18 Gy。在一些實施例中，遞送至0.5 mm至2 mm深度之治療劑量為6至16 Gy。在一些實施例中，遞送至0.5 mm至2 mm深度之治療劑量為6至14 Gy。在一些實施例中，遞送至0.5 mm至2 mm深度之治療劑量為6至12 Gy。在一些實施例中，遞送至0.5 mm至2 mm深度之治療劑量為8至18 Gy。在一些實施例中，遞送至0.5 mm至2 mm深度之治療劑量為8至16 Gy。在一些實施例中，遞送至0.5 mm至2 mm深度之治療劑量為8至14 Gy。在一些實施例中，遞送至0.5 mm至2 mm深度之治療劑量為8至12 Gy。在一些實施例中，遞送至0.75 mm至1.75 mm之深度的治療劑量為6至18 Gy。在一些實施例中，遞送至0.75 mm至1.75 mm之深度的治療劑量為6至16 Gy。在一些實施例中，遞送至0.75 mm至1.75 mm之深度的治療劑量為6至14 Gy。在一些實施例中，遞送至0.75 mm至1.75 mm之深度的治療劑量為6至12 Gy。在一些實施例中，遞送至0.75 mm至1.75 mm之深度的治療劑量為8至18 Gy。在一些實施例中，遞送至0.75 mm至1.75 mm之深度的治療劑量為8至16 Gy。在一些實施例中，遞送至0.75 mm至1.75 mm之深度的治療劑量為8至14 Gy。在一些實施例中，遞送至0.75 mm至1.75 mm之深度的治療劑量為8至12 Gy。在一些實施例中，遞送至1 mm至1.5 mm深度之治療劑量為6至18 Gy。在一些實施例中，遞送至1 mm至1.5 mm深度之治療劑量為6至16 Gy。在一些實施例中，遞送至1 mm至1.5 mm深度之治療劑量為6至14 Gy。在一些實施例中，遞送至1 mm至1.5 mm深度之治療劑量為6至12 Gy。在一些實施例中，遞送至1 mm至1.5 mm之深度的治療劑量為8至18 Gy。在一些實施例中，遞送至1 mm至1.5 mm之深度的治療劑量為8至16 Gy。在一些實施例中，遞送至1 mm至1.5 mm之深度的治療劑量為8至14 Gy。在一些實施例中，遞送至1 mm至1.5 mm之深度的治療劑量為8至12 Gy。在一些實施例中，遞送至0.5 mm至1.25 mm之深度的治療劑量為6至18 Gy。在一些實施例中，遞送至0.5 mm至1.25 mm之深度的治療劑量為6至16 Gy。在一些實施例中，遞送至0.5 mm至1.25 mm之深度的治療劑量為6至14 Gy。在一些實施例中，遞送至0.5 mm至1.25 mm之深度的治療劑量為6至12 Gy。在一些實施例中，遞送至0.5 mm至1.25 mm之深度的治療劑量為8至18 Gy。在一些實施例中，遞送至0.5 mm至1.25 mm之深度的治療劑量為8至16 Gy。在一些實施例中，遞送至0.5 mm至1.25 mm之深度的治療劑量為8至14 Gy。在一些實施例中，遞送至0.5 mm至1.25 mm之深度的治療劑量為8至12 Gy。
如本文所揭示，RBS經組態以將治療劑量遞送至目標，例如目標組織。目標組織可指具有深度及寬度或直徑的組織之體積或區域。舉例而言，目標係指佔據鞏膜與遞送裝置之介面0.5 mm與2.0 mm之間(或鞏膜與遞送裝置之介面在0.75 mm至2.0 mm之間，或在0.5 mm至1.5 mm之間，或在0.5 mm至1.25 mm之間，或在1.0 mm至2.0 mm之間等)的空間的組織。參考前述方法，在一些實施例中，RBS經組態使得位於0.5 mm深度之目標組織部分(如自鞏膜與遞送裝置之介面量測)接收10至18 Gy之治療劑量。在一些實施例中，RBS經組態使得位於0.5 mm深度之目標組織部分(如自鞏膜與遞送裝置之介面量測)接收12至18 Gy之治療劑量。在一些實施例中，RBS經組態使得位於1 mm深度之目標組織部分(如自鞏膜與遞送裝置之介面量測)接收8至14 Gy之治療劑量。在一些實施例中，RBS經組態使得位於1 mm深度之目標組織部分接收10至14 Gy之治療劑量。在一些實施例中，RBS經組態使得位於1 mm深度之目標組織部分接收11至13 Gy之治療劑量。在一些實施例中，RBS經組態使得位於1 mm深度之目標組織部分接收12至13 Gy之治療劑量。在一些實施例中，RBS經組態使得位於1.25 mm深度之目標組織部分接收6至12 Gy之治療劑量。在一些實施例中，RBS經組態使得位於1.25 mm深度之目標組織部分接收8至11 Gy之治療劑量。在一些實施例中，RBS經組態使得位於1.25 mm深度之目標組織部分接收9至11 Gy之治療劑量。在一些實施例中，RBS經組態使得位於1.5 mm深度之目標組織部分接收6至12 Gy之治療劑量。在一些實施例中，RBS經組態使得位於1.5 mm深度之目標組織部分接收6至11 Gy之治療劑量。在一些實施例中，RBS經組態使得位於1.5 mm深度之目標組織部分接收8至12 Gy之治療劑量。在一些實施例中，RBS經組態使得位於2.0 mm深度之目標組織部分接收6至12 Gy之治療劑量。在一些實施例中，RBS經組態使得位於2.0 mm深度之目標組織部分接收6至10 Gy之治療劑量。在一些實施例中，RBS經組態使得位於2.0 mm深度之目標組織部分接收6至8 Gy之治療劑量。
在一些實施例中，治療劑量以脈絡膜目標之厚度為主進行計算。在一些實施例中，脈絡膜目標之厚度使用成像來量測。
在一些實施例中，視網膜暴露於小於8 Gy。在一些實施例中，脈絡膜毛細管層暴露於小於10 Gy。在一些實施例中，大脈絡膜血管與脈絡膜毛細管層之介面暴露於小於12 Gy。在一些實施例中，將視網膜暴露於比脈絡膜目標更少的輻射。在一些實施例中，將脈絡膜毛細管層暴露於比脈絡膜目標更少的輻射。
如本文將描述，在一些實施例中，治療劑量在多個階段中經分級。舉例而言，治療劑量可在至少二個階段中經分級。
在例如停留時間之時間段內將劑量遞送至脈絡膜目標。在一些實施例中，停留時間為5秒至10分鐘。在一些實施例中，停留時間為5秒至15秒。在一些實施例中，停留時間為5秒至30秒。在一些實施例中，停留時間為5秒至45秒。在一些實施例中，停留時間為5秒至1分鐘。在一些實施例中，停留時間為5秒至2分鐘。在一些實施例中，停留時間為15秒至30秒。在一些實施例中，停留時間為15秒至1分鐘。在一些實施例中，停留時間為15秒至90秒。在一些實施例中，停留時間為15秒至2分鐘。在一些實施例中，停留時間為30秒至1分鐘。在一些實施例中，停留時間為1分鐘至90秒。在一些實施例中，停留時間為1分鐘至2分鐘。在一些實施例中，停留時間為90秒至2分鐘。在一些實施例中，停留時間為2至4分鐘。在一些實施例中，停留時間為4至6分鐘。在一些實施例中，停留時間為6至8分鐘。在一些實施例中，停留時間為8至10分鐘。在一些實施例中，停留時間為5至10分鐘。在一些實施例中，停留時間大於10分鐘。
在一些實施例中，RBS將輻射遞送至例如具有直徑之經輻照區域。在一些實施例中，照射區域之直徑為至多6毫米。在一些實施例中，照射區域之直徑為至多8毫米。在一些實施例中，照射區域之直徑為至多10毫米。在一些實施例中，照射區域之直徑為至多12毫米。在一些實施例中，照射區域之直徑為3至5毫米。本發明不限於前述直徑。
在一些實施例中，RBS將輻射遞送至治療區域，其中治療區域之直徑為至多8毫米。在一些實施例中，RBS為粒子輻射源。在一些實施例中，RBS為電離輻射源。在一些實施例中，RBS為β輻射源。在一些實施例中，RBS為X射線輻射源。在一些實施例中，RBS為多種類型之輻射源。
在一些實施例中，RBS含於插管內。在一些實施例中，插管為遞送裝置之一部分。在一些實施例中，遞送裝置包含：插管，其包含適於置放在眼球之一部分周圍之彎曲遠端部分；彎曲近端部分，該彎曲遠端部分及該等彎曲近端部分在曲率之方向改變符號的拐點處彼此連接；及直線近端部分。在一些實施例中，遠端部分具有介於約9 mm至15 mm之間的曲率半徑及介於約25 mm至35 mm之間的弧形長度；且近端部分具有介於插管之約內橫截面半徑與約1公尺之間的曲率半徑；且在拐點處與遠側部分及彎曲近端部分相切之線ℓ 3與直線近端部分之間的角度θ 1在大於約0度至約180度之間。本發明不限於前述遞送裝置或插管。
本發明之特徵在於一種降低有需要之中心性漿液性脈絡視網膜病變患者眼睛中的大脈絡膜血管的高滲透性的方法。在一些實施例中，該方法包含將插管***至患者眼睛的特農囊下的潛在空間中，該插管在治療位置處具有放射核種近接治療射源(RBS)，由此該RBS定位於脈絡膜目標上方，且其中治療劑量之輻射遞送至脈絡膜目標。
本發明之特徵在於一種增加有需要之中心性漿液性脈絡視網膜病變患者眼睛中的與大脈絡膜血管相關之膠原蛋白沈積的方法。在一些實施例中，該方法包含將插管***至患者眼睛的特農囊下的潛在空間中，該插管在治療位置處具有放射核種近接治療射源(RBS)，由此該RBS定位於脈絡膜目標上方，且其中治療劑量之輻射遞送至脈絡膜目標。
本發明之特徵在於一種治療有需要之患者之中心性漿液性脈絡視網膜病變的方法。在一些實施例中，該方法包含將插管***至患者眼睛的特農囊下的潛在空間中，該插管在治療位置處具有放射核種近接治療射源(RBS)，由此該RBS定位於脈絡膜目標上方，且其中治療劑量之輻射遞送至脈絡膜目標。
參看前述方法，在一些實施例中，治療劑量為6至18 Gy。在一些實施例中，治療劑量為6至8 Gy。在一些實施例中，治療劑量為6至10 Gy。在一些實施例中，治療劑量為6至12 Gy。在一些實施例中，治療劑量為6至16 Gy。在一些實施例中，治療劑量為8至10 Gy。在一些實施例中，治療劑量為8至12 Gy。在一些實施例中，治療劑量為8至16 Gy。在一些實施例中，治療劑量為8至18 Gy。在一些實施例中，治療劑量為10至12 Gy。在一些實施例中，治療劑量為10至14 Gy。在一些實施例中，治療劑量為10至18 Gy。在一些實施例中，治療劑量為12至16 Gy。在一些實施例中，治療劑量為12至18 Gy。在一些實施例中，治療劑量為14至18 Gy。
參考前述方法，在一些實施例中，RBS經組態使得位於0.5 mm深度之目標組織部分(如自鞏膜與遞送裝置之介面量測)接收10至18 Gy之治療劑量。在一些實施例中，RBS經組態使得位於0.5 mm深度之目標組織部分(如自鞏膜與遞送裝置之介面量測)接收12至18 Gy之治療劑量。在一些實施例中，RBS經組態使得位於1 mm深度之目標組織部分(如自鞏膜與遞送裝置之介面量測)接收8至14 Gy之治療劑量。在一些實施例中，RBS經組態使得位於1 mm深度之目標組織部分接收10至14 Gy之治療劑量。在一些實施例中，RBS經組態使得位於1 mm深度之目標組織部分接收11至13 Gy之治療劑量。在一些實施例中，RBS經組態使得位於1 mm深度之目標組織部分接收12至13 Gy之治療劑量。在一些實施例中，RBS經組態使得位於1.25 mm深度之目標組織部分接收6至12 Gy之治療劑量。在一些實施例中，RBS經組態使得位於1.25 mm深度之目標組織部分接收8至11 Gy之治療劑量。在一些實施例中，RBS經組態使得位於1.25 mm深度之目標組織部分接收9至11 Gy之治療劑量。在一些實施例中，RBS經組態使得位於1.5 mm深度之目標組織部分接收6至12 Gy之治療劑量。在一些實施例中，RBS經組態使得位於1.5 mm深度之目標組織部分接收6至11 Gy之治療劑量。在一些實施例中，RBS經組態使得位於1.5 mm深度之目標組織部分接收8至12 Gy之治療劑量。在一些實施例中，RBS經組態使得位於2.0 mm深度之目標組織部分接收6至12 Gy之治療劑量。在一些實施例中，RBS經組態使得位於2.0 mm深度之目標組織部分接收6至10 Gy之治療劑量。在一些實施例中，RBS經組態使得位於2.0 mm深度之目標組織部分接收6至8 Gy之治療劑量。
在一些實施例中，視網膜暴露於小於8 Gy。在一些實施例中，脈絡膜毛細管層暴露於小於10 Gy。
在一些實施例中，大脈絡膜血管與脈絡膜毛細管層之介面暴露於小於12 Gy。在一些實施例中，將視網膜暴露於比脈絡膜目標更少的輻射。在一些實施例中，將脈絡膜毛細管層暴露於比脈絡膜目標更少的輻射。
如本文將描述，在一些實施例中，治療劑量在多個階段中經分級。舉例而言，治療劑量可在至少二個階段中經分級。
在例如停留時間之時間段內將劑量遞送至脈絡膜目標。在一些實施例中，停留時間為5秒至10分鐘。在一些實施例中，停留時間為5秒至15秒。在一些實施例中，停留時間為5秒至30秒。在一些實施例中，停留時間為5秒至45秒。在一些實施例中，停留時間為5秒至1分鐘。在一些實施例中，停留時間為5秒至2分鐘。在一些實施例中，停留時間為15秒至30秒。在一些實施例中，停留時間為15秒至1分鐘。在一些實施例中，停留時間為15秒至90秒。在一些實施例中，停留時間為15秒至2分鐘。在一些實施例中，停留時間為30秒至1分鐘。在一些實施例中，停留時間為1分鐘至90秒。在一些實施例中，停留時間為1分鐘至2分鐘。在一些實施例中，停留時間為90秒至2分鐘。在一些實施例中，停留時間為2至4分鐘。在一些實施例中，停留時間為4至6分鐘。在一些實施例中，停留時間為6至8分鐘。在一些實施例中，停留時間為8至10分鐘。在一些實施例中，停留時間為5至10分鐘。在一些實施例中，停留時間大於10分鐘。
在一些實施例中，RBS將輻射遞送至治療區域，其中治療區域之直徑為至多8毫米。在一些實施例中，RBS為粒子輻射源。在一些實施例中，RBS為電離輻射源。在一些實施例中，RBS為β輻射源。在一些實施例中，RBS為X射線輻射源。在一些實施例中，RBS為多種類型之輻射源。
在一些實施例中，RBS含於插管內。在一些實施例中，插管為遞送裝置之一部分。在一些實施例中，遞送裝置包含：插管，其包含適於置放在眼球之一部分周圍之彎曲遠端部分；彎曲近端部分，該彎曲遠端部分及該等彎曲近端部分在曲率之方向改變符號的拐點處彼此連接；及直線近端部分。在一些實施例中，遠端部分具有介於約9 mm至15 mm之間的曲率半徑及介於約25 mm至35 mm之間的弧形長度；且近端部分具有介於插管之約內橫截面半徑與約1公尺之間的曲率半徑；且在拐點處與遠側部分及彎曲近端部分相切之線ℓ 3與直線近端部分之間的角度θ 1在大於約0度至約180度之間。本發明不限於前述遞送裝置或插管。
在一些實施例中，遞送之劑量使得避免輻射性視網膜病變。在一些實施例中，遞送之劑量使得避免輻射性脈絡膜病變。在一些實施例中，遞送之劑量使得避免輻射性黃斑病。在一些實施例中，遞送之劑量使得避免輻射性神經病變。在一些實施例中，遞送之劑量使得避免白內障。在一些實施例中，遞送之劑量使得避免脈絡膜新生血管。
本發明之獨特及發明性技術特徵中之一者為向脈絡膜目標提供治療有效劑量同時避免或最小化對眼睛之其他結構，例如視網膜及脈絡膜毛細管層之損傷的能力。在不希望將本發明限於任何理論或機制的情況下，咸信，本發明之技術特徵有利地提供治療功效同時避免或最小化治療之不利效應，例如，輻射性視網膜病、輻射性脈絡膜病變、輻射性黃斑病、輻射性神經病變、白內障及/或脈絡膜新生血管之生成。當前已知先前參考或工作中無一者具有本發明之獨特的創造性技術特徵。
本發明表示近接治療領域之出人意料的進展。如本文將描述，近接治療之先前使用及更普遍地放射治療，已遠離本發明中所實施之治療CSCR之近接治療的用途。
通常認為放射治療(及近接治療，其為放射治療之子領域)增加血管滲透性，而非降低血管滲透性。因此，本發明經由使用輻射降低血管滲透性之事實為出人意料的結果。數十年來，輻射已教示為用於增加血管滲透性：「20世紀40年代及50年代的研究表明，多種機制係造成輻射暴露後內皮障壁滲透性增加的原因。」 (Bouten等人, (2021) Tissue Barriers in Disease, Injury and Regeneration (第43-94頁). Elsevier)。此外，輻射暴露已由先前技術教示，「破壞了內皮障壁的穩定性，增加了血管滲透性，且改變了囊泡遷移。」(Bouten等人, 2021)。輻射之此等效應已活體內在「多種動物模型中」觀測到且在活體外觀測到。(Bouten等人, 2021)。活體內兔模型中，輻射已作為以局部方式增加「毛細管滲透性」進行教示。(Bouten等人, 2021)。
此外，此現象先前已被認為適用於在多個強度、暴露或劑量位準下的多種類型之輻射。「對不同類型輻射的比較表明，輻射對血管的影響在增加血管滲透性的方向上對不同能量的影響的反應係一致的。」(Bouten等人, 2021)。
此外，即使在相對低位準之輻射暴露下，亦已報導輻射暴露與增加之血管滲透性之間的關係。「幾項研究表明，低至2 Gy之劑量照射後血管滲透性立即增加」 (Lee, C. G.等人,  (2021), Journal of Radiation Research, 62(5), 856-860)。因此，即使由本發明遞送之低及受控輻射劑量並不增加血管滲透率，而實際上減少血管滲透性之事實，仍為出人意料的。換言之，本發明使用輻射(即使在低劑量下)以降低血管滲透性為先前技術未教示之未預期且出人意料的結果。實際上，先前技術教示遠離使用甚至低劑量之輻射來降低血管滲透性，因為先前技術教示甚至低劑量之輻射亦會增加血管滲透性。相比之下，本發明經由使用低及充分控制之輻射劑量出人意料地產生血管滲透性之降低。
最新的研究已闡明了輻射增加血管滲透性的一般趨勢背後的分子機制。「對內皮障壁的輻射活體外研究的一個共同發現係內皮細胞-細胞接觸所需的蛋白質位準降低。」 (Bouten等人, 2021) 「吾人之結果表明，照射誘發之滲透性增加的機制......以ADAM10的激活和隨後經由VE-鈣黏素的降解和內化來改變內皮的滲透性為主。」 (Kouam, P. N.等人, (2019). BMC Cancer, 19(1), 958)。此外，研究已確認即使低至5 Gy之γ輻射或以光子為主之輻射亦會誘發PECAM-1 (此為一種內皮細胞-細胞黏附所必需的內皮細胞黏附分子)的減少。(Bouten等人, 2021) 其他研究發現，「在低至2 Gy的劑量照射後，血管滲透性立即增加。」 (Lee等人, 2021)。
已發現人類血管在內皮細胞層暴露於電離輻射之後展現出滲透性增加。此外，已發現此關係適用於不同大小之大分子，且適用於劑量依賴性的。此已與減少量的二種接合點蛋白質相關，其中之一為VE-鈣黏素。VE-鈣黏素藉由ADAM10以輻射劑量依賴性方式裂解，其似乎至少部分藉由細胞內鈣釋放介導。ADAM10之抑制拯救輻射誘導之滲透性(Kabacik, S.等人, (2017). Oncotarget, 8(47), 82049-82063)。
其他研究已鑑別出導致「輻射誘導之內皮細胞滲透性」的「至少有二種機制」，其為「(1)細胞-細胞接觸蛋白位準的調節及(2)內皮細胞的收縮性的增加)」 (Bouten等人, 2021)。輻射誘導之滲透性變化之其他機制可歸因於非旁細胞途徑之變化，包括對以下的變化：以滲透的為主的被動轉運體(例如水孔蛋白1之表現減少)、組織纖維蛋白溶酶原活化因子(其將纖維蛋白溶酶原轉化成纖維蛋白溶酶，其隨後分解血塊)及血管細胞黏附蛋白1 (VCAM1，一種涉及白細胞外滲之蛋白)。一般而言，此等變化構成基因表現之變化，其通常涉及「降低黏附及改變的分子轉運。」 (Bouten等人, 2021)
冠狀動脈近接治療之臨床使用直接教示遠離使用如本發明中所用之近接治療。冠狀動脈近接治療與冠狀動脈血管成形術結合使用，其操作原理為，簡而言之，向血管遞送輻射將防止血管壁增厚。
動脈粥樣硬化係動脈內腔中形成脂肪斑塊，其減少內腔之面積，抑制血流及氧遞送至組織(Nath, R等人, Phys., 26: 119-152)。斑塊形成最終引起平滑肌細胞增殖，伴有膠原蛋白及彈性蛋白增殖。反過來，纖維斑開始形成，其含有脂質、壞死細胞及膠原蛋白。此等病變鈣化、引起血小板凝集、血流減少及血栓形成，其尤其若位於心臟中則可引起心肌缺血或心肌梗塞。(Nath, R.等人, (1999))
經皮管內血管成形術(「血管成形術」)為意欲使此等斑塊破碎、因此恢復血流及預防心肌缺血及/或心肌梗塞之手術。血管成形術之主要目標為重新建立直徑類似於正常、健康動脈之穩定內腔。血管成形術為可使用多種裝置及技術實現之此項技術中熟知的實踐。本文中作為例示性形式之血管成形術詳細描述的為球囊血管成形術。將導絲上之導管引入動脈(典型地為股動脈或肱動脈)中，且藉助於成像術而前進至目標動脈，通常為冠狀動脈。隨後經由導絲將血管成形術裝置(例如球囊血管成形術裝置)***及引導至待治療之目標病變部位。血管成形術裝置(例如球囊血管成形術裝置)接著用於藉由例如在動脈內腔內使球囊充氣來治療目標病變。裝置之使用(例如，球囊之充氣)意欲增加動脈之直徑且打破目標病變中之斑塊。球囊之物理膨脹會斷裂斑塊，且拉伸(且通常斷裂)血管內腔之組織，典型地為內部彈性層。組織裂隙可延伸至血管之內側層中。(Nath, R.等人, (1999))
在血管成形術手術之後，血管之再狹窄(例如重新狹窄)為常見及治療學上不期望之發生。咸信再狹窄涉及三個獨立機制：早期反沖、新生血管內膜增生及晚期收縮。 早期反沖簡單地為在動脈過度拉伸之後發生之彈性反沖，此係歸因於藉由血管成形術手術自身產生之拉伸(例如，如藉由動脈內腔內血管成形術球囊之充氣所引起)。 內膜增殖為新組織生長之結果，其填補了血管壁上由血管成形術手術的拉伸創傷產生的裂隙。通常，此組織增殖可發生至血管嚴重地再阻塞之程度。 晚期收縮類似於傷口收縮，且有時稱為重塑。其基本上涉及癒合組織變得收縮使得在手術之後血管外周小於其在手術之前的外周。
內膜增生(再狹窄之第二機制)尤其成問題，在大約40%的患者中，過度的新生血管內膜增生會在三至六個月內引起臨床症狀性再狹窄。(Nath, R.等人, (1999))
因此，強烈需要在血管成形術後使內膜增生減至最少。此為冠狀動脈近接治療之主要目標。在血管成形術之後，將放射源(通常為β或γ發射體)引入血管中且用於輻射治療部位。(Nath, R.等人, (1999)) 研究，臨床及動物模型中之彼等二者已證實，冠狀動脈近接治療在血管成形術之後減少新生血管內膜增生。(Nath, R.等人, (1999)) 此發現在「冠狀動脈內照射可減少球囊過度拉伸手術後的血管平滑肌增殖及新生血管內膜增殖，從而防止或減少血管支架內再狹窄」的假設之後得出的。(Ohri, N.等人, (2015). Advances in radiation oncology, 1(1), 4-9)。實際上，豬模型中之研究發現「冠狀動脈內輻射主要抑制了血管壁的第一波細胞增殖，且藉由防止損傷部位的血管外膜纖維化，顯示出對後期重塑的有利影響。」 (Waksman, R.等人, (1997). Circulation, 96(6), 1944-1952)。
相反地，本發明使用輻射以增加血管壁中之某些細胞的增殖，藉此減少彼等血管之滲透性。此與先前技術形成對比，其教示輻射即使在低劑量下亦減少細胞增殖，包括藉由減少血管壁中之細胞增殖(例如包括藉由減少內膜增生)。
與此種關於輻射對細胞增殖影響的既定認識相反，本發明利用輻射來增加脈絡膜血管壁中之細胞的細胞增殖，由此降低此等血管之滲透性。從而使患有慢性漿液性脈絡視網膜病變之患者之脈絡膜血管不可滲透，減少其滲漏之液體的量。因此，視網膜下積聚的液體較少，此解決CSCR之基礎病理生理學病因，由此藉由阻止導致CSCR之疾病過程來治療CSCR。
不希望將本發明限於任何理論或機制，咸信本發明之優點優於先前方法，本發明能夠增加大脈絡膜血管之內膜增殖，同時使對小血管，尤其脈絡膜毛細管層之損害降至最低。其他方法已展示出對較小、較精密血管(可能最重要地為脈絡膜毛細管層之血管)造成損害。脈絡膜毛細管層之衰減通常為CSCR之病理生理學過程之固有部分。因此，儘管始終需要避免對脈絡膜毛細管層不必要的損害，但在CSCR中進行此操作尤其重要，考慮到脈絡膜毛細管層通常受到疾病狀態自身的損害。
相較於較大血管，較小血管通常對輻射更敏感。舉例而言，Amoaku等人之研究近接治療在治療脈絡膜黑色素瘤時，近接治療對脈絡膜血管結構之影響，且發現已經歷輻射誘導之萎縮的血管當中首先為脈絡膜毛細管層之血管。(Amoaku, W. M. K.等人, (1995). Eye, 9(6), 738-744)。初始變化集中於較小血管，其中較大血管稍後經歷變化。由於CSCR之治療可能涉及降低大的脈絡膜血管的滲透性，而不使脈絡膜毛細管層的小血管閉塞，因此，若用於CSCR的治療，此項技術中先前已知之放射治療將呈現挑戰。
然而，本發明藉由允許向眼睛遞送放射治療來解決此問題，使得大脈絡膜血管之內膜增殖增加，藉此減小其滲透率，同時使對脈絡膜毛細管層之較小血管或視網膜之損傷減至最小。在一些實施例中，此部分地藉由遞送適當劑量來實現。在一些實施例中，治療劑量為6至18 Gy。如本文將描述，本發明不限於6至18 Gy。在不希望將本發明限於任何理論或機制的情況下，咸信此等範圍內之劑量使得大脈絡膜血管之內膜增殖增加，同時使對脈絡膜毛細管層的血管及眼睛的其他放射敏感結構(諸如晶狀體)之損害減至最小。
在一些實施例中，本發明之特徵在於使用專用遞送裝置，諸如(但不限於)以下各者中所描述之彼等專用遞送裝置：美國專利申請案第10/836,140號；美國專利申請案第12/350,079號；美國專利申請案第12/497,644號；美國專利申請案第13/111,765號；美國專利申請案第13/111,780號；美國專利申請案第13/742,823號；美國專利申請案第13/872,941號；美國專利申請案第13/953,528號；美國專利申請案第14/011,516號；美國專利申請案第14/486,401號；美國專利申請案第14/687,784號；美國專利申請案第15/871,756號；美國專利申請案第15/023,196號；美國專利申請案第15/004,538號；美國專利申請案第15/628,952號；美國專利申請案第16/015,892號；美國專利申請案第16/009,646號；美國設計申請案第29/332,021號；美國設計申請案第29/332,028號；美國設計申請案第29/332,032號；美國設計申請案第29/332,040號；美國設計申請案第29/368,499號；美國設計申請案第29/368,501號；美國設計申請案第29/391,557號；美國設計申請案第29/391,558號；美國設計申請案第29/391,559號；美國設計申請案第29/391,561號；美國設計申請案第29/564,244號；美國設計申請案第29/564,247號；美國設計申請案第29/564,249號；美國設計申請案第29/576,148號；美國設計申請案第29/576,159號；PCT申請案第PCT/US2009/030343號；PCT申請案第PCT/US2010/54958號；PCT申請案第PCT/US2014/56135號；PCT申請案第PCT/US2016/68391號，其說明書以全文引用的方式併入本文中。使用專用裝置可允許將準確及適當劑量遞送至眼睛之明確界定之目標區域。在一些實施例中，本發明可將與放射治療相關的以下任何一或多種不良反應相關的風險降至最低：輻射性視網膜病、輻射性脈絡膜病變、輻射性黃斑病、輻射性神經病變、白內障及脈絡膜新生血管生成。在一些實施例中，本發明可最小化與放射治療相關聯之其他不良作用，尤其與過量輻射劑量之遞送相關聯之風險。
本文中所描述之任何特徵或特徵之組合包括於本發明之範圍內，其限制條件為包括在任何此類組合中之特徵不相互矛盾，如將自上下文、本說明書及一般熟習此項技術者之瞭解顯而易見。本發明之額外優點及態樣在以下實施方式及申請專利範圍中顯而易見。
較佳實施例之詳細說明
本發明之特徵在於用於將輻射施加至目標區域之放射核種近接治療射源(RBS)，例如用於治療慢性漿液性脈絡視網膜病變(CSCR)。 中心性漿液性脈絡視網膜病變之近接治療
本發明可用於經由鞏膜外近接治療為中心性漿液性脈絡視網膜病變(CSCR)之難治性病例提供低劑量輻射。
CSCR之發病機制涉及大脈絡膜血管之擴張及高滲透性。低劑量輻射可在大脈絡膜血管中誘導內膜增殖且降低其高滲透性。關於在CSCR中使用近接治療之問題包括對脈絡膜毛細管層或視網膜血管之破壞。此可藉由使用可遞送極精確且適當之劑量的專用裝置來解決。所遞送輻射之劑量在距裝置鞏膜介面大致0.5至1.5 mm之深度處按指數規律減小。
輻射劑量滴定係使對脈絡膜毛細管層之損傷降至最低且避免輻射性視網膜病、輻射性斑病、輻射性神經病變及白內障之關鍵。用於鞏膜外近接治療之特殊裝置，諸如SalutarisMD，承諾提供額外的安全及易於執行的程序，由此使其更切實可行。
中心性漿液性脈絡視網膜病變(CSCR)為一種以神經感覺脫離為特徵的疾病，由於功能異常的視網膜色素上皮(RPE)及高滲透性脈絡膜，可具有或不具有色素上皮脫離。CSCR之脈絡膜特徵為脈絡膜毛細管層衰減及脈絡膜大型血管的擴張。脈絡膜之擴張大血管是否引起脈絡膜毛細管層之機械壓縮或脈絡膜毛細管層之萎縮為主要事件，目前仍有爭議。
CSCR之急性孤立事件大部分自發地消退，但疾病之慢性變異體(其亦稱為彌漫性視網膜色素上皮病變)為進行性的且可導致嚴重的雙側視覺障礙。已針對此形式之疾病嘗試許多治療選擇方案，且到目前為止光動力療法(PDT)為所選擇之治療。然而，PDT在具有併發症(包括視力損失)之風險的30%至40%的病例中顯示出有限成功。在許多國家，維替泊芬及雷射系統的供應有限，以及標籤外的適應症，使得PDT成為一種消失的治療選擇。如VICI試驗所報導，依普利酮之有限作用進一步限制此致衰弱疾病之治療選擇方案。
本發明之首要目標為高滲透性脈絡膜血管結構。與斑塊放射治療相關之癌症包括血小板凝集、脈絡膜新生血管(CNV)之發展、輻射性黃斑病、視神經病變及輻射性脈絡視網膜病變。
放射核種鍶-90 (90Sr)僅發射高能量β粒子，其在生物組織中具有最高衰減，使得其更適合於眼部使用。釔-90 (90Y)為β衰變之後90Sr之子代產物且發射更高能的β粒子。
立體定向放射治療為放射治療的另一方法，其三束高度準直的射線穿過下層鞏膜直至在黃斑處重疊，對CNV進行立體定向的低能量X射線治療。不同於黃斑近接治療，此以門診為主之放射治療不需要進行玻璃體切除，且因此係一種更實用的放射治療方法。
本發明之目標為在無脈絡膜毛細管層閉塞的情況下減少穿過大脈絡膜血管之血流。在此情況下作用機制將可能歸因於輻射對內皮細胞之影響。輻射劑量甚至可進一步減少以實現產生內膜增殖之所需作用，由此停止或減少滲漏。與對癌細胞的影響不同，其目的係產生足夠的去氧核糖核酸(DNA)雙股斷裂以誘導細胞死亡，在其CSCR應用中，較低的輻射劑量將導致膠原蛋白在滲漏的血管周圍沈積，從而在幾個月內改變其滲透性。
當將RBS置放於鞏膜上或接近鞏膜時，輻射有可能影響大脈絡膜血管層而不會不利地影響脈絡膜毛細管層。參看圖1、圖2、圖3以及圖4，輻射之劑量為大致0.5 mm至1.5 mm之深度的指數函數，其中深度係自裝置之正面量測(裝置-鞏膜介面之深度為零)。劑量= D nexp[- 0.846 (d-d n)]，其中感興趣的深度為d。D n為在深度d n處之劑量，其為歸一化深度(或治療深度)。研究已展示，黃斑處之脈絡膜厚度為約256 µm，其中204 µm由較大血管(哈勒層)佔據且52 µm由正常眼睛中之脈絡膜毛細管層/薩特勒層佔據。在CSCR中，由於大血管層之厚度增加(307 µm)，總的脈絡膜厚度增加(394 µm)。後極處之鞏膜厚度約為1 mm。儘管後極處之鞏膜厚度尚未在患有CSCR之眼中量測，如在前段光學相干斷層掃描上量測的在鞏膜刺後6 mm處的鞏膜厚度比正常眼要更厚，且鞏膜厚度增加與CSCR之發病機制有關。
如自眼睛之後表面所量測，典型的人類脈絡膜在眼結構中的深度一般在0.5 mm至1.5 mm之間。目標為脈絡膜，例如脈絡膜之近似中位深度。本發明描述將治療劑量遞送至特定之深度範圍(如自鞏膜與遞送裝置之介面所量測)。在一些實施例中，深度在0.5 mm至2.0 mm範圍內。在一些實施例中，深度在0.75 mm至2.0 mm範圍內。在一些實施例中，深度在1.0 mm至2.0 mm範圍內。在一些實施例中，深度在0.5 mm至1.5 mm範圍內。本發明不限於與治療劑量遞送相關之前述深度範圍。
脈絡膜在遞送治療劑量之深度範圍內，例如在一些實施例中，目標之深度(例如脈絡膜之中位深度)距離鞏膜與遞送裝置之介面1.25 mm，因此目標接受治療劑量。在一些實施例中，脈絡膜目標距鞏膜與遞送裝置之介面0.5至2 mm。在一些實施例中，脈絡膜目標距鞏膜與遞送裝置之介面0.75至1.5 mm。在一些實施例中，脈絡膜目標距鞏膜與遞送裝置之介面0.5至2 mm。在一些實施例中，脈絡膜目標距鞏膜與遞送裝置之介面1至1.5 mm。在一些實施例中，脈絡膜目標距鞏膜與遞送裝置之介面0.75至1.75 mm。
遞送至脈絡膜毛細管層的輻射劑量小於10 Gy，可在較大脈絡膜血管中誘導內膜增殖，由此降低此等血管之高滲透性，同時亦使對脈絡膜毛細管層及其他更放射敏感性結構之損傷減至最小。
Salutaris醫療裝置公司(SalutarisMD)推出了一種新型鞏膜外近接治療裝置，以準確的治療劑量治療濕性AMD。其採用了囊封在一個不鏽鋼支架中的90Sr/90Y射源RBS，該支架負載至塗抹器的彎曲插管的遠端。該裝置經由眼球後特農囊下路徑引入，且在幾分鐘內通過鞏膜將輻射遞送至CNV病變(參見圖5)。一項評估該裝置在濕性AMD患者中的安全性及可行性的臨床試驗已開始，且預期將於2022年完成。
輻射之劑量滴定係關鍵，以最小化對眼睛的脈絡膜毛細管層及其他放射敏感構造的損傷，且避免輻射性視網膜病變、輻射性黃斑病、輻射性神經病變及白內障。用於鞏膜外近接治療之專用裝置(諸如SalutarisMD)可結合本發明使用，以便為利用本發明進行手術提供額外的安全及便利，由此使其更實用。 慢性漿液性脈絡視網膜病變之RBS系統
本發明可用於治療慢性漿液性脈絡視網膜病變(CSCR)。舉例而言，本發明之特徵在於一種用於照射眼睛之目標之方法中的放射核種近接治療射源(RBS)，該方法包含將插管***至患者眼睛的特農囊下的潛在空間中，由此該RBS定位在眼睛背面處的脈絡膜目標上方，其中治療劑量之輻射遞送至脈絡膜目標。RBS的放射性治療部分在該方法中經消耗。如本文所用，術語「消耗的」可意謂放射性源經由放射性衰變而耗盡。RBS可存在於遞送裝置中，例如存在於遞送裝置之插管中。
如先前論述，在一些實施例中，脈絡膜目標距鞏膜與遞送裝置之介面0.5至2 mm。在一些實施例中，脈絡膜目標距鞏膜與遞送裝置之介面0.75至1.5 mm。在一些實施例中，脈絡膜目標距鞏膜與遞送裝置之介面0.5至2 mm。在一些實施例中，脈絡膜目標距鞏膜與遞送裝置之介面1至1.5 mm。在一些實施例中，脈絡膜目標距鞏膜與遞送裝置之介面0.75至1.75 mm。
在不希望將本發明限於任何理論或機制的情況下，一般選擇治療劑量以使得大脈絡膜血管之內膜增殖增加，同時對脈絡膜毛細管層之血管及眼睛之其他放射敏感結構(諸如晶狀體)的損害降至最低。一般而言，需要避免對除目標以外之結構(例如大脈絡膜血管)的過度輻射暴露。可能需要避免對包括晶狀體、脈絡膜毛細管層、視網膜及視網膜血管之其他放射敏感結構的輻射暴露。
在一些實施例中，治療劑量為6至18 Gy。在一些實施例中，治療劑量為6至8 Gy。在一些實施例中，治療劑量為6至10 Gy。在一些實施例中，治療劑量為6至12 Gy。在一些實施例中，治療劑量為6至16 Gy。在一些實施例中，治療劑量為8至10 Gy。在一些實施例中，治療劑量為8至12 Gy。在一些實施例中，治療劑量為8至16 Gy。在一些實施例中，治療劑量為8至18 Gy。在一些實施例中，治療劑量為10至12 Gy。在一些實施例中，治療劑量為10至14 Gy。在一些實施例中，治療劑量為10至18 Gy。在一些實施例中，治療劑量為12至16 Gy。在一些實施例中，治療劑量為12至18 Gy。在一些實施例中，治療劑量為14至18 Gy。
治療劑量經遞送至特定深度或深度範圍，例如如自鞏膜與遞送裝置之介面所量測。舉例而言，在一些實施例中，遞送至0.5 mm至2 mm之深度的治療劑量為6至18 Gy。在一些實施例中，遞送至0.5 mm至2 mm深度之治療劑量為6至16 Gy。在一些實施例中，遞送至0.5 mm至2 mm深度之治療劑量為6至14 Gy。在一些實施例中，遞送至0.5 mm至2 mm深度之治療劑量為6至12 Gy。在一些實施例中，遞送至0.5 mm至2 mm深度之治療劑量為8至18 Gy。在一些實施例中，遞送至0.5 mm至2 mm深度之治療劑量為8至16 Gy。在一些實施例中，遞送至0.5 mm至2 mm深度之治療劑量為8至14 Gy。在一些實施例中，遞送至0.5 mm至2 mm深度之治療劑量為8至12 Gy。在一些實施例中，遞送至0.75 mm至1.75 mm之深度的治療劑量為6至18 Gy。在一些實施例中，遞送至0.75 mm至1.75 mm之深度的治療劑量為6至16 Gy。在一些實施例中，遞送至0.75 mm至1.75 mm之深度的治療劑量為6至14 Gy。在一些實施例中，遞送至0.75 mm至1.75 mm之深度的治療劑量為6至12 Gy。在一些實施例中，遞送至0.75 mm至1.75 mm之深度的治療劑量為8至18 Gy。在一些實施例中，遞送至0.75 mm至1.75 mm之深度的治療劑量為8至16 Gy。在一些實施例中，遞送至0.75 mm至1.75 mm之深度的治療劑量為8至14 Gy。在一些實施例中，遞送至0.75 mm至1.75 mm之深度的治療劑量為8至12 Gy。在一些實施例中，遞送至1 mm至1.5 mm深度之治療劑量為6至18 Gy。在一些實施例中，遞送至1 mm至1.5 mm深度之治療劑量為6至16 Gy。在一些實施例中，遞送至1 mm至1.5 mm深度之治療劑量為6至14 Gy。在一些實施例中，遞送至1 mm至1.5 mm深度之治療劑量為6至12 Gy。在一些實施例中，遞送至1 mm至1.5 mm之深度的治療劑量為8至18 Gy。在一些實施例中，遞送至1 mm至1.5 mm之深度的治療劑量為8至16 Gy。在一些實施例中，遞送至1 mm至1.5 mm之深度的治療劑量為8至14 Gy。在一些實施例中，遞送至1 mm至1.5 mm之深度的治療劑量為8至12 Gy。在一些實施例中，遞送至0.5 mm至1.25 mm之深度的治療劑量為6至18 Gy。在一些實施例中，遞送至0.5 mm至1.25 mm之深度的治療劑量為6至16 Gy。在一些實施例中，遞送至0.5 mm至1.25 mm之深度的治療劑量為6至14 Gy。在一些實施例中，遞送至0.5 mm至1.25 mm之深度的治療劑量為6至12 Gy。在一些實施例中，遞送至0.5 mm至1.25 mm之深度的治療劑量為8至18 Gy。在一些實施例中，遞送至0.5 mm至1.25 mm之深度的治療劑量為8至16 Gy。在一些實施例中，遞送至0.5 mm至1.25 mm之深度的治療劑量為8至14 Gy。在一些實施例中，遞送至0.5 mm至1.25 mm之深度的治療劑量為8至12 Gy。
在一些實施例中，治療劑量以脈絡膜目標之厚度為主進行計算。在一些實施例中，較厚脈絡膜目標可指示使用較大的治療劑量。在一些實施例中，較厚脈絡膜目標可指示使用較小的治療劑量。
在一些實施例中，脈絡膜目標之厚度使用成像來量測。在一些實施例中，成像可包含光學相干斷層掃描(OCT)、使用增強型深度成像(EDI)之光學相干斷層掃描(OCT)、譜域光學相干斷層掃描(SD-OCT)、掃源光學相干斷層掃描(SS-OCT)或Topcon深範圍成像OCT。
在一些實施例中，視網膜暴露於小於6 Gy。在一些實施例中，視網膜暴露於小於8 Gy。在一些實施例中，脈絡膜毛細管層暴露於小於8 Gy。在一些實施例中，脈絡膜毛細管層暴露於小於10 Gy。在一些實施例中，大脈絡膜血管與脈絡膜毛細管層之介面暴露於小於10 Gy。在一些實施例中，大脈絡膜血管與脈絡膜毛細管層之介面暴露於小於12 Gy。在一些實施例中，將視網膜暴露於比脈絡膜目標更少的輻射。在一些實施例中，將脈絡膜毛細管層暴露於比脈絡膜目標更少的輻射。在一些實施例中，將晶狀體暴露於比脈絡膜目標更少的輻射。在一些實施例中，將視網膜血管暴露於比脈絡膜目標更少的輻射。
在例如停留時間之時間段內將劑量遞送至脈絡膜目標。在一些實施例中，停留時間為5秒至10分鐘。在一些實施例中，停留時間為5秒至15秒。在一些實施例中，停留時間為5秒至30秒。在一些實施例中，停留時間為5秒至45秒。在一些實施例中，停留時間為5秒至1分鐘。在一些實施例中，停留時間為5秒至2分鐘。在一些實施例中，停留時間為15秒至30秒。在一些實施例中，停留時間為15秒至1分鐘。在一些實施例中，停留時間為15秒至90秒。在一些實施例中，停留時間為15秒至2分鐘。在一些實施例中，停留時間為30秒至1分鐘。在一些實施例中，停留時間為1分鐘至90秒。在一些實施例中，停留時間為1分鐘至2分鐘。在一些實施例中，停留時間為90秒至2分鐘。在一些實施例中，停留時間為2至4分鐘。在一些實施例中，停留時間為4至6分鐘。在一些實施例中，停留時間為6至8分鐘。在一些實施例中，停留時間為8至10分鐘。在一些實施例中，停留時間為5至10分鐘。在一些實施例中，停留時間大於10分鐘。
在一些實施例中，RBS將輻射遞送至經輻照區域。在一些實施例中，照射區域之直徑為至多8毫米。在一些實施例中，照射區域之直徑為至多12毫米。在一些實施例中，照射區域之直徑為3至5毫米。在一些實施例中，照射區域之直徑為1至3毫米。在一些實施例中，照射區域之直徑為5至7毫米。在一些實施例中，照射區域之直徑為7至9毫米。在一些實施例中，照射區域之直徑為9至12毫米。
在一些實施例中，RBS為粒子輻射源。在一些實施例中，RBS為電離輻射源。在一些實施例中，RBS為β輻射源。在一些實施例中，RBS為α輻射源。在一些實施例中，RBS為中子輻射源。在一些實施例中，RBS為X射線輻射源。在一些實施例中，RBS為其他電磁輻射源。在一些實施例中，RBS為多種類型之輻射源。
本發明之特徵亦在於一種降低有需要之中心性漿液性脈絡視網膜病變患者眼睛中的大脈絡膜血管的高滲透性的方法。在一些實施例中，該方法包含將插管***至患者眼睛的特農囊下的潛在空間中，該插管在治療位置處具有放射核種近接治療射源(RBS)，由此該RBS定位於脈絡膜目標上方，且其中治療劑量之輻射遞送至脈絡膜目標。在一些實施例中，高滲透性的降低將使得視網膜下方的液體積聚減少，因此治療CSCR。
本發明之特徵亦在於一種增加有需要之中心性漿液性脈絡視網膜病變患者眼睛中的與大脈絡膜血管相關之膠原蛋白沈積的方法。在一些實施例中，該方法包含將插管***至患者眼睛的特農囊下的潛在空間中，該插管在治療位置處具有放射核種近接治療射源(RBS)，由此該RBS定位於脈絡膜目標上方，且其中治療劑量之輻射遞送至脈絡膜目標。在一些實施例中，與大脈絡膜血管相關之膠原蛋白沈積的增加會導致高滲透性降低，其將使得在視網膜下方的液體積聚減少，因此治療CSCR。
本發明之特徵亦在於一種治療有需要之患者之中心性漿液性脈絡視網膜病變的方法。在一些實施例中，該方法包含將插管***至患者眼睛的特農囊下的潛在空間中，該插管在治療位置處具有放射核種近接治療射源(RBS)，由此該RBS定位於脈絡膜目標上方，且其中治療劑量之輻射遞送至脈絡膜目標。在一些實施例中，治療CSCR可藉由誘導降低大脈絡膜血管之高滲透性及/或增加與大脈絡膜血管相關之膠原蛋白沈積及/或減少在視網膜下之液體積聚來實現。
在一些實施例中，遞送之劑量使得避免輻射性視網膜病變。在一些實施例中，遞送之劑量使得避免輻射性脈絡膜病變。在一些實施例中，遞送之劑量使得避免輻射性黃斑病。在一些實施例中，遞送之劑量使得避免輻射性神經病變。在一些實施例中，遞送之劑量使得避免白內障。在一些實施例中，遞送之劑量使得避免脈絡膜新生血管。在一些實施例中，遞送之劑量使得避免放射治療之其他不良事件。
可在遞送任何治療療程(或其一部分)之前先驗地計算待投予之治療劑量。
參考本文中之方法，待投予之治療劑量，例如治療療程，可在多個階段中經分級(例如分割及遞送)。舉例而言，在一些實施例中，治療劑量在至少2個階段中經分級。在一些實施例中，治療劑量在2個階段中經分級。在一些實施例中，治療劑量在3個階段中經分級。在一些實施例中，治療劑量在4個階段中經分級。在一些實施例中，治療劑量在多於4個階段中經分級。在一些實施例中，將階段分割成1週的時間範圍。在一些實施例中，將階段分割成2週的時間範圍。在一些實施例中，將階段分割成3週的時間範圍。在一些實施例中，將階段分割成4週的時間範圍。在一些實施例中，階段間隔1至7天。在一些實施例中，階段間隔5至10天。在一些實施例中，階段間隔5至14天。在一些實施例中，階段間隔5至21天。
在一些實施例中，在第一治療療程後的一段時間之後重新評估患者以確定患者是否需要第二治療療程。亦可在額外治療療程之後再評估病患，例如在一些實施例中，在第二治療療程後再評估病患以判定病患是否需要第三治療療程。在一些實施例中，二個特定治療療程(例如，第一治療療程及第二治療療程、第二治療療程及第三治療療程等)之間的時間範圍為3至12個月。在一些實施例中，二個特定治療療程之間的時間範圍為3至6個月。在一些實施例中，二個特定治療療程之間的時間範圍為6至12個月。在一些實施例中，二個特定治療療程之間的時間範圍為3至24個月。在一些實施例中，二個特定治療療程之間的時間範圍為3至36個月。在一些實施例中，二個特定治療療程之間的時間範圍大於一年。在一些實施例中，二個特定治療療程之間的時間範圍大於2年。在一些實施例中，二個特定治療療程之間的時間範圍大於3年。
如上文所描述，第一治療療程可在至少2個階段療程中經分級(例如分割及遞送)。同樣地，在一些實施例中，第二(或第三或後續療程)亦可在至少2個階段中經分級。
在一些實施例中，RBS含於插管內。在一些實施例中，插管係遞送裝置的一部分，其中該遞送裝置包含：插管，其包含適於置放在眼球之一部分周圍之彎曲遠端部分；彎曲近端部分，該彎曲遠端部分及該等彎曲近端部分在曲率之方向改變符號的拐點處彼此連接；及直線近端部分，其中(a)遠端部分具有介於約9 mm至15 mm之間的曲率半徑及介於約25 mm至35 mm之間的弧形長度；且(b)近端部分具有介於插管之約內橫截面半徑與約1公尺之間的曲率半徑；且其中在拐點處與遠側部分及彎曲近端部分相切之線ℓ3與直線近端部分之間的角度θ1在大於約0度至約180度之間。本申請案在此以全文引用之方式併入以下專利申請案供參考：在一些實施例中，本發明之特徵在於使用專用遞送裝置，諸如(但不限於)以下各者中所描述之彼等專用遞送裝置：美國專利申請案第10/836,140號；美國專利申請案第12/350,079號；美國專利申請案第12/497,644號；美國專利申請案第13/111,765號；美國專利申請案第13/111,780號；美國專利申請案第13/742,823號；美國專利申請案第13/872,941號；美國專利申請案第13/953,528號；美國專利申請案第14/011,516號；美國專利申請案第14/486,401號；美國專利申請案第14/687,784號；美國專利申請案第15/871,756號；美國專利申請案第15/023,196號；美國專利申請案第15/004,538號；美國專利申請案第15/628,952號；美國專利申請案第16/015,892號；美國專利申請案第16/009,646號；美國設計申請案第29/332,021號；美國設計申請案第29/332,028號；美國設計申請案第29/332,032號；美國設計申請案第29/332,040號；美國設計申請案第29/368,499號；美國設計申請案第29/368,501號；美國設計申請案第29/391,557號；美國設計申請案第29/391,558號；美國設計申請案第29/391,559號；美國設計申請案第29/391,561號；美國設計申請案第29/564,244號；美國設計申請案第29/564,247號；美國設計申請案第29/564,249號；美國設計申請案第29/576,148號；美國設計申請案第29/576,159號；PCT申請案第PCT/US2009/030343號；PCT申請案第PCT/US2010/54958號；PCT申請案第PCT/US2014/56135號；PCT申請案第PCT/US2016/68391號。圖5、圖6、圖7A、圖7B、圖7C及圖7D顯示插管之非限制性實例。舉例而言，在一些實施例中，系統包含插管(例如作為遞送裝置之一部分)。在一些實施例中，插管(100)包含適於置放在眼球之一部分周圍之彎曲遠端部分(110)；彎曲近端部分(120)，該彎曲遠端部分及該等彎曲近端部分在曲率之方向改變符號的拐點(130)處彼此連接。在一些實施例中，插管包含直線近側部分。在一些實施例中，遠端部分具有介於約9 mm至15 mm之間的曲率半徑(180)及介於約25 mm至35 mm之間的弧形長度；且近端部分具有介於插管之約內橫截面半徑與約1公尺之間的曲率半徑(190)；且在拐點處與遠側部分及彎曲近端部分相切之線ℓ 3(420)與直線近端部分之間的角度θ 1(425)在大於約0度至約180度之間。 實例
以下為本發明之非限制性實例。應理解，該實施例並不意欲以任何方式限制本發明。等效物或替代物在本發明之範疇內。
以下為本發明可如何用於實踐中以治療CSCR患者之三個預示性實例。
一位42歲的男性患者出現了持續6個月的左眼中心視力模糊、微弱視力及視物變形症。左眼之最佳矯正視力為20/100。檢查時觀測到有遠視轉移及神經感覺視網膜脫離，以及未解決的視網膜下液體。患者經診斷患有慢性CSCR。記錄顯示未對CSCR投予過干預性治療。規定了一個療程的治療性輻射治療，總劑量為12 Gy，分二次進行，間隔3週進行遞送。為保護RPE及光感受器不受長期脫離的損害，採用了多次分次治療。在各分次中，在距鞏膜與遞送裝置之介面1.25 mm處遞送6 Gy。
一位38歲的男性患者，反覆出現CSCR症狀，包括右眼的視覺扭曲及中心視力喪失。右眼之最佳矯正視力為20/80。記錄顯示8個月前診斷為急性CSCR且伴有視網膜下液體，診斷後10週自動緩解。當前檢查揭示神經感覺視網膜脫離，在多個病灶滲漏區域處由視網膜下液體，以及視網膜色素上皮(RPE)萎縮。患者經診斷患有復發性CSCR。選擇了一個療程的治療性輻射治療，總劑量為15 Gy，分三次進行，間隔2週進行遞送。對於有多處病灶滲漏的困難(復發)病例，建議使用較高的劑量。在各分次中，在距鞏膜與遞送裝置之介面1.5 mm處遞送5 Gy。
一位53歲的女性患者，反覆出現CSCR症狀，包括持續3個月的視物變形症及右眼視力喪失。臨床檢查揭示小PED及神經感覺視網膜脫離，伴以慢性視網膜下液體。右眼之最佳矯正視力為20/50。記錄顯示患者在15個月前曾因慢性CSCR發作而接受PDT治療，視力恢復良好。患者經診斷患有慢性CSCR。選擇了一個療程的治療性輻射治療，在距鞏膜與遞送裝置之介面1.35 mm處單次遞送8 Gy，由於目標區域較小，且已被證明對PDT具有抗性，因此更可能有較少但有抗性的血管。
如本文所用，術語「約」係指參考數字加或減10%。
儘管已展示且描述本發明之較佳實施例，但對所屬技術領域中具有通常知識者將容易地顯而易見，可對其作出不超過所附申請專利範圍之範疇的修改。因此，本發明之範疇僅受以下申請專利範圍限制。在一些實施例中，本專利申請案中所呈現之圖式按比例繪製，包括角度、尺寸比率等。在一些實施例中，圖式僅係代表性的且申請專利範圍不受圖式之尺寸限制。在一些實施例中，使用「包含」之片語對本文中所描述之本發明的描述包括可以描述為「基本上由......組成」或「由......組成」的實施例，且因而滿足使用「基本上由......組成」或「由......組成」之片語對主張本發明之一或多個實施例的書面描述要求。
以下申請專利範圍中所列舉之參考數字僅為了易於檢查本專利申請案，且為例示性的，且並不意欲以任何方式將申請專利範圍之範疇限於圖式中具有對應參考數字的特定特徵。
100:插管 110,a:彎曲遠端部分 120,b:彎曲近端部分 130:拐點 180,190:曲率半徑 420:線ℓ 3425:角度θ 1
本發明之特徵及優點將自結合隨附圖式所呈現之以下實施方式的考慮而變得顯而易見，在隨附圖式中：
圖1顯示對輻射劑量隨裝置的深度之指數下降的描述。圖形顯示輻射之劑量隨裝置之深度增加而呈指數降低。
圖2顯示在距鞏膜表面(裝置-鞏膜介面)不同深度處遞送之輻射的劑量。劑量= Dn exp[- 0.846 (d- dn)]，其中感興趣的深度為d。Dn為在深度dn處之劑量，其為歸一化深度(或治療深度)。
圖3顯示，在正常眼中，在鞏膜-脈絡膜介面處遞送之輻射劑量可為12.4 Gy。在大脈絡膜血管與中等血管/脈絡膜毛細管層之介面處之劑量可為10 Gy。亦顯示脈絡膜厚度。
圖4顯示，在患有中心性漿液性脈絡視網膜病變(CSCR)之眼睛中，考慮到CSCR中之鞏膜厚度增加，在鞏膜-脈絡膜介面遞送之輻射劑量可小於12.4 Gy。由於大脈絡膜血管層之厚度增加，在大脈絡膜血管與中等血管/脈絡膜毛細管層之介面處之輻射劑量可為8 Gy。亦顯示脈絡膜厚度(相對於正常眼睛厚度增加)。
圖5顯示經由特農囊下途徑引入的鞏膜外近接治療裝置以經由鞏膜將輻射遞送至脈絡膜新生血管複合物。
圖6顯示插管/遞送裝置之非限制性實例。
圖7A顯示插管/遞送裝置之非限制性實例。
圖7B顯示插管之一部分之曲率半徑的詳細視圖。
圖7C顯示插管之一部分之曲率半徑的詳細視圖。
圖7D顯示插管之豎直部分與插管之遠端及近端部分之間的關係之詳細視圖。

Claims (60)

  1. 一種用於照射一眼睛之一目標之方法中的放射核種近接治療射源(RBS)，其中該RBS存在於一遞送裝置之一插管中，該方法包含將該插管***至該眼睛的一特農囊(Tenon's capsule)下的一潛在空間中，由此該RBS定位在該眼睛背面處的一脈絡膜目標上方，其中一治療劑量之輻射遞送至該脈絡膜目標，其中該RBS的一放射性治療部分在該方法中被消耗。
  2. 如請求項1之RBS，其中該治療劑量係自6至18 Gy。
  3. 如請求項1之RBS，其中該治療劑量係自6至16 Gy。
  4. 如請求項1之RBS，其中該治療劑量係自6至14 Gy。
  5. 如請求項1之RBS，其中該治療劑量係自6至12 Gy。
  6. 如請求項1之RBS，其中該治療劑量係自8至18 Gy。
  7. 如請求項1之RBS，其中該治療劑量係自8至16 Gy。
  8. 如請求項1之RBS，其中該治療劑量係自8至14 Gy。
  9. 如請求項1之RBS，其中該治療劑量係自8至12 Gy。
  10. 如請求項1之RBS，其中遞送至0.5 mm至2 mm之深度的該治療劑量係自6至18 Gy，其中該深度係自一鞏膜與該遞送裝置之一介面所量測。
  11. 如請求項1之RBS，其中遞送至0.5 mm至2 mm之深度的該治療劑量係自6至16 Gy，其中該深度係自一鞏膜與該遞送裝置之一介面所量測。
  12. 如請求項1之RBS，其中遞送至0.5 mm至2 mm之深度的該治療劑量係自6至14 Gy，其中該深度係自一鞏膜與該遞送裝置之一介面所量測。
  13. 如請求項1之RBS，其中遞送至0.5 mm至2 mm之深度的該治療劑量係自6至12 Gy，其中該深度係自一鞏膜與該遞送裝置之一介面所量測。
  14. 如請求項1之RBS，其中遞送至0.5 mm至2 mm之深度的該治療劑量係自8至18 Gy，其中該深度係自一鞏膜與該遞送裝置之一介面所量測。
  15. 如請求項1之RBS，其中遞送至0.5 mm至2 mm之深度的該治療劑量係自8至16 Gy，其中該深度係自一鞏膜與該遞送裝置之一介面所量測。
  16. 如請求項1之RBS，其中遞送至0.5 mm至2 mm之深度的該治療劑量係自8至14 Gy，其中該深度係自一鞏膜與該遞送裝置之一介面所量測。
  17. 如請求項1之RBS，其中遞送至0.5 mm至2 mm之深度的該治療劑量係自8至12 Gy，其中該深度係自一鞏膜與該遞送裝置之一介面所量測。
  18. 如請求項1之RBS，其中遞送至0.75 mm至1.75 mm之深度的該治療劑量係自6至18 Gy，其中該深度係自一鞏膜與該遞送裝置之一介面所量測。
  19. 如請求項1之RBS，其中遞送至0.75 mm至1.75 mm之深度的該治療劑量係自6至16 Gy，其中該深度係自一鞏膜與該遞送裝置之一介面所量測。
  20. 如請求項1之RBS，其中遞送至0.75 mm至1.75 mm之深度的該治療劑量係自6至14 Gy，其中該深度係自一鞏膜與該遞送裝置之一介面所量測。
  21. 如請求項1之RBS，其中遞送至0.75 mm至1.75 mm之深度的該治療劑量係自6至12 Gy，其中該深度係自一鞏膜與該遞送裝置之一介面所量測。
  22. 如請求項1之RBS，其中遞送至0.75 mm至1.75 mm之深度的該治療劑量係自8至18 Gy，其中該深度係自一鞏膜與該遞送裝置之一介面所量測。
  23. 如請求項1之RBS，其中遞送至0.75 mm至1.75 mm之深度的該治療劑量係自8至16 Gy，其中該深度係自一鞏膜與該遞送裝置之一介面所量測。
  24. 如請求項1之RBS，其中遞送至0.75 mm至1.75 mm之深度的該治療劑量係自8至14 Gy，其中該深度係自一鞏膜與該遞送裝置之一介面所量測。
  25. 如請求項1之RBS，其中遞送至0.75 mm至1.75 mm之深度的該治療劑量係自8至12 Gy，其中該深度係自一鞏膜與該遞送裝置之一介面所量測。
  26. 如請求項1之RBS，其中遞送至1 mm至1.5 mm之深度的該治療劑量係自6至18 Gy，其中該深度係自一鞏膜與該遞送裝置之一介面所量測。
  27. 如請求項1之RBS，其中遞送至1 mm至1.5 mm之深度的該治療劑量係自6至16 Gy，其中該深度係自一鞏膜與該遞送裝置之一介面所量測。
  28. 如請求項1之RBS，其中遞送至1 mm至1.5 mm之深度的該治療劑量係自6至14 Gy，其中該深度係自一鞏膜與該遞送裝置之一介面所量測。
  29. 如請求項1之RBS，其中遞送至1 mm至1.5 mm之深度的該治療劑量係自6至12 Gy，其中該深度係自一鞏膜與該遞送裝置之一介面所量測。
  30. 如請求項1之RBS，其中遞送至1 mm至1.5 mm之深度的該治療劑量係自8至18 Gy，其中該深度係自一鞏膜與該遞送裝置之一介面所量測。
  31. 如請求項1之RBS，其中遞送至1 mm至1.5 mm之深度的該治療劑量係自8至16 Gy，其中該深度係自一鞏膜與該遞送裝置之一介面所量測。
  32. 如請求項1之RBS，其中遞送至1 mm至1.5 mm之深度的該治療劑量係自8至14 Gy，其中該深度係自一鞏膜與該遞送裝置之一介面所量測。
  33. 如請求項1之RBS，其中遞送至1 mm至1.5 mm之深度的該治療劑量係自8至12 Gy，其中該深度係自一鞏膜與該遞送裝置之一介面所量測。
  34. 如請求項1之RBS，其中遞送至0.5 mm至1.25 mm之深度的該治療劑量係自6至18 Gy，其中該深度係自一鞏膜與該遞送裝置之一介面所量測。
  35. 如請求項1之RBS，其中遞送至0.5 mm至1.25 mm之深度的該治療劑量係自6至16 Gy，其中該深度係自一鞏膜與該遞送裝置之一介面所量測。
  36. 如請求項1之RBS，其中遞送至0.5 mm至1.25 mm之深度的該治療劑量係自6至14 Gy，其中該深度係自一鞏膜與該遞送裝置之一介面所量測。
  37. 如請求項1之RBS，其中遞送至0.5 mm至1.25 mm之深度的該治療劑量係自6至12 Gy，其中該深度係自一鞏膜與該遞送裝置之一介面所量測。
  38. 如請求項1之RBS，其中遞送至0.5 mm至1.25 mm之深度的該治療劑量係自8至18 Gy，其中該深度係自一鞏膜與該遞送裝置之一介面所量測。
  39. 如請求項1之RBS，其中遞送至0.5 mm至1.25 mm之深度的該治療劑量係自8至16 Gy，其中該深度係自一鞏膜與該遞送裝置之一介面所量測。
  40. 如請求項1之RBS，其中遞送至0.5 mm至1.25 mm之深度的該治療劑量係自8至14 Gy，其中該深度係自一鞏膜與該遞送裝置之一介面所量測。
  41. 如請求項1之RBS，其中遞送至0.5 mm至1.25 mm之深度的該治療劑量係自8至12 Gy，其中該深度係自一鞏膜與該遞送裝置之一介面所量測。
  42. 如請求項1之RBS，其中該治療劑量以該脈絡膜目標之厚度為基礎進行計算。
  43. 如請求項42之RBS，其中該脈絡膜目標之厚度使用成像來量測。
  44. 如請求項1之RBS，其中一視網膜暴露於小於8 Gy。
  45. 如請求項1之RBS，其中一脈絡膜毛細管層暴露於小於10 Gy。
  46. 如請求項1之RBS，其中大脈絡膜血管與一脈絡膜毛細管層之一介面暴露於小於12 Gy。
  47. 如請求項1之RBS，其中將一視網膜暴露於比該脈絡膜目標更少的輻射。
  48. 如請求項1之RBS，其中將一脈絡膜毛細管層暴露於比該脈絡膜目標更少的輻射。
  49. 如請求項1之RBS，其中該劑量在多個階段中經分級。
  50. 如請求項49之RBS，其中該劑量在至少2個階段中經分級。
  51. 如請求項1之RBS，其中該劑量在一停留時間內遞送至該脈絡膜目標。
  52. 如請求項51之RBS，其中該停留時間係自5秒至2分鐘。
  53. 如請求項51之RBS，其中該停留時間係自5秒至1分鐘。
  54. 如請求項51之RBS，其中該停留時間係自2至4分鐘。
  55. 如請求項51之RBS，其中該停留時間係自5至10分鐘。
  56. 如請求項1之RBS，其中該RBS將輻射遞送至一經照射區域，其中該經照射區域之一直徑為至多8毫米。
  57. 如請求項1之RBS，其中該RBS為一電離輻射源。
  58. 如請求項1之RBS，其中該RBS為一β輻射源。
  59. 如請求項1之RBS，其中該RBS為一X射線輻射源。
  60. 如請求項1之RBS，其中該插管為一遞送裝置之一部分，其中該遞送裝置包含： 一插管(100)，其包含適於置放在一眼球之一部分周圍之一彎曲遠端部分(110)；一彎曲近端部分(120)，該彎曲遠端部分及該等彎曲近端部分在曲率之方向改變符號的一拐點(130)處彼此連接；及一直線近端部分，其中 (a)該遠端部分具有介於約9 mm至15 mm之間的一曲率半徑(180)及介於約25 mm至35 mm之間的一弧形長度；且 (b)該近端部分具有介於該插管之約一內橫截面半徑與約1公尺之間的曲率半徑(190)；且 其中在該拐點處與該遠側部分及該彎曲近端部分相切之一線ℓ 3(420)與該直線近端部分之間的一角度θ 1(425)在大於約0度至約180度之間。
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