TW202320741A - 多系統萎縮症治療用之醫藥組成物 - Google Patents

Abstract

本發明課題係提供一種治療多系統萎縮症的醫藥組成物，其可藉由抑制多系統萎縮症之進行，從而緩和多系統萎縮症所引起之各種症狀及抑制其進行。 本發明提供一種多系統萎縮症治療用之醫藥組成物，其特徵係其為含有泛醇（ubiquinol）之醫藥組成物，每日之泛醇用量為1500~1800mg，並重複經口投予7日以上。

Description

多系統萎縮症治療用之醫藥組成物

本發明係關於藉由重複經口投予高劑量泛醇的多系統萎縮症治療用之醫藥組成物。

多系統萎縮症(Multiple System Atrophy, MSA)，為一種進行性且預後不良的難治性神經退化性疾病。MSA之平均發病年齡為57.5±7.2歲，臨床症候會出現小腦性運動失調、巴金森氏症、自律神經症候、錐體路徑徵候之各種組合。此等之中，以小腦性運動失調為主要症候之MSA-C與巴金森氏症為主要症候之MSA-P此2者的臨床病型為代表，MSA-C係對應橄欖體橋腦小腦萎縮症，MSA-P係對應紋狀體黑質退化症。此外，還有自律神經障礙為主要症候的Shy-Drager症候群。日本人中MSA-C與MSA-P相比頻率較高，頻率上相對於MSA患者數12000人，MSA-C為8000人，MSA-P為4000人。相對於此，歐美人中MSA-P的頻率較高。實際上，也有患者是MSA-P與MSA-C之症狀重疊而同時表現兩者之症狀，無法單純地分類。

輔酶Q10(CoQ10)中存在氧化型之泛醌與還原型之泛醇，但在生體內表現藥理作用的為還原型之泛醇(非專利文獻1)。還原型之泛醇在空氣中容易氧化，為不安定物質。因此，直到目前都是嘗試氧化型泛醌在治療各種神經疾病上的應用。氧化型之泛醌，係藉由存在於細胞質的還原酵素例如NADPH依賴性CoQ還原酶(NADPH-dependent CoQ reductase)、DT黃遞酶(DT diaphorase)、硫辛醯胺去氫酶(lipoamide dehydrogenase)、硫氧還蛋白還原酶(thioredoxin reductase)等轉換為還原型之泛醇(非專利文獻2)。因此，即使將泛醌(氧化型)靜脈內投予至大鼠及經口投予至人的情況下，在血漿中仍有95%以上是以泛醇的形式存在(非專利文獻3、4)。

已有案例指出：確認到在遺傳性及非遺傳性MSA患者之組織中CoQ10量有低下的情形發生，其係教示投予CoQ10得到的MSA治療效果理論上應高；且對於遺傳性MSA發病且具有COQ2基因之R337X/V343A複合異型接合性突變(compound heterozygous mutation)的患者，進行了重複投予泛醇的臨床試驗(專利文獻1)。同一文獻中，記載了從胃造廔管以1日一次600mg 2週、接著為840mg 2週，再接著為1200mg 2週進行重複投予時的臨床評估量表(專利文獻1圖9)，但其段落0085中，係記載「雖有輕微變動，但並未觀察到在統計上可判斷為顯著之變化」。 ［先前技術文獻］ ［專利文獻］

〔專利文獻1〕日本專利6358962號 ［非專利文獻］

〔非專利文獻1〕Raizner, et al. Coenzyme Q10. Methodist Debakey Cardiovasc J. 2019;15(3):185-191 〔非專利文獻2〕Turunen, et al. Metabolism and function of coenzyme Q. Biochim Biophys Acta. 2004 28;1660(1-2):171-199） 〔非專利文獻3〕Watanabe,et al. PET imaging of 11C-labeled coenzyme Q10: Comparison of biodistribution between [11C]ubiquinol-10 and [11C]ubiquinon-10. Biochem Biophys Res Commun. 2019 May 7;512(3):611-615 〔非專利文獻4〕Langsjoen, et al. Comparison study of plasma coenzyme Q10 levels in healthy subjects supplemented with ubiquinol versus ubiquinone. ClinPharmacol Drug Dev. 2014;3(1):13-17

［發明所欲解決之技術問題］

MSA發病原因不明，目前並不存在抑制症狀進行的有效治療法。專利文獻1所記載之針對COQ2基因具有極罕見複合異型接合性突變的1位遺傳性MSA患者的臨床試驗中，藉由在一定期間以上投予超出以往投予量的泛醇，可觀察到雖然並非零但極微小的多系統萎縮症治療效果之跡象。若考量到至今未有治療法之事實，此為極貴重的結果，然而如同一文獻所述「雖有輕微變動，但並未觀察到在統計上可判斷為顯著之變化」，在患者之QOL提升之觀點上，或作為醫藥品實用化之觀點上，其終究非令人滿意者。此外，由於該試驗是針對具有極罕見複合異型接合性突變的遺傳性MSA患者，而非針對一般非遺傳性多系統萎縮症患者，因此對非遺傳性多系統萎縮症患者之治療效果係未知，仍待望有效的治療法或治療藥物。

在如此背景下，本發明發明者們進行深入研究，發現藉由將以往無法預想之程度的大量泛醇，在以往無法預想之長期間下進行投予，使血漿中泛醇濃度預想外地上升，其結果係可以至今未有過的水準改善多系統萎縮症的各種症狀，從而完成本發明。

本發明，係鑑於如此情事而完成者，其目的係提供一種可治療多系統萎縮症的醫藥組成物，其可藉由抑制多系統萎縮症之進行，從而緩和多系統萎縮症所引起之各種症狀或抑制其進行。 ［技術手段］

亦即，本發明係提供以下實施態樣。

實施態樣1：一種多系統萎縮症治療用之醫藥組成物，其係含有泛醇，其特徵係每日之泛醇用量為1500~1800mg，並重複經口投予7日以上。

實施態樣2：如實施態樣1所記載之醫藥組成物，其中，每日之泛醇用量係在1500~1800mg之範圍內增減。

實施態樣3：如實施態樣1所記載之醫藥組成物，其中，每日之泛醇用量係1500mg。

實施態樣4：如實施態樣1~3中任一項所記載之醫藥組成物，其中，其係重複經口投予14日以上。

實施態樣5：如實施態樣1~4中任一項所記載之醫藥組成物，其中，其係投予開始第7日以後，泛醇之最高血漿中濃度可達到10μg／mL以上。

實施態樣6：如實施態樣5所記載之醫藥組成物，其中，其係投予開始第7日以後，泛醇之最高血漿中濃度可達到約15μg／mL。

實施態樣7：如實施態樣1~6中任一項所記載之醫藥組成物，其中，該多系統萎縮症為C型(MSA-C)。

實施態樣8：如實施態樣1~7中任一項所記載之醫藥組成物，其中，其係用於抑制或減輕多系統萎縮症所引起的巴金森氏症、小腦失調症、自律神經不全、及錐體路徑徵候中任一種以上之症狀。

實施態樣9：一種多系統萎縮症之治療劑，其特徵係使泛醇之最高血漿中濃度為10μg／mL以上。

實施態樣10：如實施態樣9所記載之治療劑，其中，係使泛醇之最高血漿中濃度為約15μg／mL。 ［發明之效果］

藉由本發明，可提供一種可治療多系統萎縮症的醫藥組成物，其可緩和直到目前還沒有抑制症狀進行之有效治療法的多系統萎縮症所引起之各種症狀或抑制其進行。

以下，針對本發明之醫藥組成物進行具體說明。 本發明之醫藥組成物，為將高劑量泛醇重複經口投予之多系統萎縮症治療用醫藥組成物。

泛醇 泛醇係2-［（2E,6E,10E,14E,18E,22E,26E,30E,34E）-3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-十甲基四十-2,6,10,14,18,22,26,30,34,38-十烯基］-5,6-二甲氧基-3-甲基環己-2,5-二烯-1，4-二醇，係還原型之輔酶Q10(CoQ10)。CoQ10中在生體內表現藥理作用(主要為抗氧化作用)者為泛醇。泛醇可利用藉由如發酵法、合成法、自動植物萃取法所得者，但在生體利用之觀點上理想為藉發酵法所得之為全反式結構者，例如可使用KANEKA股份有限公司製之KANEKA・輔酶Q10。

多系統萎縮症(MSA) MSA係為進行性之神經難治病之脊髓小腦變性症中頻率最高的疾病。具體症狀為：暈眩、說話困難等小腦障礙引起之症狀；顫抖或肌肉僵硬、行動困難等巴金森氏症狀；血壓變動或排尿、排便之障礙等自律神經障礙所引起之症狀等，對許多神經系統造成障礙。現在，估計日本在每10萬人口中存在有約10名患者(患者數為約12000人)。由於發病年齡為平均50歲後半及多為工作鼎盛之壯年層，且係相對急速進行，因此是一種亦會造成重大社會損失的神經性疾病(「對原因不明之難治性神經疾病、多系統萎縮症之重要基因發現及治療法實現之道的開拓～藉大規模國際多設施共同研究初次實現～」，2013年6月12日東京大學醫學部附屬病院)。因此，即使僅使其進行推遲例如約25%，仍可做為提升患者QOL之有效治療法。

多系統症萎縮症(MSA)之預後 多系統萎縮症中，紋狀體會有變性的情形產生，因此與巴金森氏病相比，抗巴金森氏病藥的效果較差。此外，因會再加上小腦症狀或自律神經障礙，整體在進行性上惡化的情況較多。在日本以230名患者為對象的研究結果中，中位數係分別為：發病後平均約5年開始使用輪椅，約8年會變為臥床狀態，病程為約9年（難治病資訊中心：多系統萎縮症(1) 紋狀體黑質退化症(指定難治病17)，https://www.nanbyou.or.jp/entry/221）。

多系統症萎縮症(MSA)之治療 現狀上MSA不存在有效治療法，係如下所述針對各症狀採用對症療法。針對運動失調，係投予促甲狀腺素釋放激素(thyrotropin releasing hormone)衍生物之普羅瑞林(Protirelin，商品名Hirtonin®，0.5~2mg，經肌肉或靜脈內注射，約2~3週)或他替瑞林(Taltirelin，商品名Ceredist®，5mg，經口，1日2次)(後述引用文獻〔1〕)。針對巴金森氏症，抗巴金森氏病藥難以獲得效果，對左旋多巴表現反應性者僅有約30~70%，且係指出大多狀況下係在數年內就不再看到反應性。針對起立性低血壓，係進行鹽分及水分之補充。有時藉由氟可體松( fludrocortisone，0.1~0.4mg，經口，1日1次)之投予使血管內容量增加(引用文獻〔2〕)。此外，對下半身裝著壓迫帶與藉由邁妥林(midodrine，10mg，經口，1日3次)刺激α腎上腺素受體可能有用(引用文獻〔2〕)。然而，邁妥林會使末梢血管阻力增大，使臥位血壓上升，因此亦可能造成問題。將床的頭部側抬高約10cm，可減少夜間頻尿與臥位高血壓，並減少早晨的起立性低血壓。針對便祕，可採用高纖維飲食與軟便劑，但難治病例中亦有需要浣腸的情況(引用文獻〔3〕)。針對尿失禁，若原因為逼尿肌之反射過強，可使用氯化羥布托尼(oxybutynin chloride，5mg，經口，1日3次)或托特羅定(Tolterodine，2mg，經口，1日2次)(引用文獻〔4〕)。針對尿意急迫，投予坦索羅辛(Tamusulosin，0.4~0.8mg ，1日1次)可能有效(引用文獻〔5〕)。針對尿滯留，許多患者須以導管進行自我導尿(引用文獻〔5〕)。針對***障礙，可使用習多芬(sildenafil，以50mg經口，需要時使用)或他達拉非(Tadalafil，以2.5~5mg1日1次)等藥物療法與各種物理性手法。(引用文獻〔5〕)

醫藥組成物 本發明之醫藥組成物，係每日泛醇劑量為1500~1800mg，並重複經口投予7日以上。每日泛醇投予量，可在1500~1800mg間漸增或增減地投予，亦可以固定用量持續投予。理想用量可列舉例如每日1500mg。

本發明之醫藥組成物之投予期間，係7日以上，理想係進行1日1次~3次之持續投予直到泛醇之最高血漿中濃度可達到10μg／mL以上(理想為約15μg／mL)。藉由維持10μg／mL以上或約15μg／mL之泛醇血漿中濃度可發揮治療效果，因此理想係一邊維持如此血漿中濃度一邊持續投予。具體而言，可為例如7日、14日、28日、35日、42日、56日、84日、168日、336日或其以上。一般而言，MSA係不太可能完全治癒，因此理想係達成10μg／mL以上或約15μg／mL的泛醇血漿中濃度後，繼續持續服用。

已知MSA中，存在有MSA-C、MSA-P及此等之混合型，此外還存在有特定基因型引起之遺傳性、與基因型無關而發病之非遺傳性的疾病型態。由於本發明之醫藥組成物，係藉由高劑量之泛醇之重複投予從而達成較高的最高血漿中濃度，藉此可緩和MSA之症狀並抑制其進行，因此對所有類型之MSA皆可發揮效果。

進一步地，本發明之醫藥組成物，對MSA引起之具體症狀可緩和或抑制其進行，例如：暈眩、說話困難等小腦障礙引起之症狀；顫抖或肌肉僵硬、行動困難等巴金森氏症狀；血壓變動或排尿、排便之障礙等自律神經障礙所引起之症狀。

此外，藉由將本發明之醫藥組成物投予至符合以下(1)~(3)任一項的患者，對MSA引起之各種症狀可緩和或抑制其進行。 (1)Gilman等人所訂之診斷基準中符合可能(Probable)或疑似(Possible)MSA之判定的患者。 (2)不使用設備而可自行，或使用杖、步行器、扶手等之輔助手段下可自行步行10公尺以上的患者。 (3)已進行COQ2基因之突變分析的患者。 上述(1)，為申請日現在由Gilman等人規定之MSA之診斷指標，(2)及(3)，為申請日現在日本國內所使用之MSA之診斷指標。此等之外，國際上亦使用根據國際巴金森氏症與動作障礙學會(International Parkinson and Movement Disorder Society)之指標。雖然此等診斷指標會配合MSA之研究或新發表之疾病型態進行適宜變更，但將本發明之醫藥組成物投予給在投予時間點下使用最新指標所診斷之MSA患者時，在各種症狀之緩和或抑制進行上係被認為為具有效果者。

本發明之醫藥組成物，可為適合經口投予之劑型而具體型態不受限定。例如，可為散劑、顆粒劑、錠劑、膠囊劑(硬膠囊、軟膠囊)、糖漿用散劑(dry syrup)等之固型製劑、以及糖漿劑等之液劑。如此製劑，可藉由以往習知之方法製造。

治療劑 本發明係關於使泛醇之最高血漿中濃度為10μg／mL以上或約15μg／mL的多系統萎縮症之治療劑。藉由如此最高血漿中濃度，可抑制多系統萎縮症之進行。

多系統萎縮症之治療劑的投予路徑或劑型，並無特別限定。可列舉例如投予路徑為經口投予、經管投予、胃造廔管投予、及經靜脈投予；劑型為散劑、顆粒劑、錠劑、膠囊劑(硬膠囊、軟膠囊)、糖漿用散劑(dry syrup)等之固型製劑、糖漿劑等之液劑、以及注射劑。如此製劑，可藉由以往習知之方法製造。

引用文獻： 1.日本神經學會監修「脊髓小腦變性症．多系統萎縮症診療準則」作成委員會編，脊髓小腦變性症．多系統萎縮症診療準則2018，東京：南江堂 2018;p212-214。 2.日本神經學會監修「脊髓小腦變性症．多系統萎縮症診療準則」作成委員會編，脊髓小腦變性症．多系統萎縮症診療準則2018，東京：南江堂 2018;p222-224。 3.日本神經學會監修「脊髓小腦變性症．多系統萎縮症診療準則」作成委員會編，脊髓小腦變性症．多系統萎縮症診療準則2018，東京：南江堂 2018;p228-230。 4.日本神經學會監修「脊髓小腦變性症．多系統萎縮症診療準則」作成委員會編，脊髓小腦變性症．多系統萎縮症診療準則2018，東京：南江堂 2018;p231-232。 5.日本神經學會監修「脊髓小腦變性症．多系統萎縮症診療準則」做成委員會編，脊髓小腦變性症．多系統萎縮症診療準則2018，東京：南江堂 2018;p233-234。 〔實施例〕

以下列舉具體實施型態說明本發明，但本發明並非限定於此實施型態，應可理解，所屬技術領域中具有通常知識者可在不脫離所附之申請專利範圍所界定的本發明之範圍或主旨下實行對此等之各種變更及改變。

試驗例1：MSA-01(泛醇)之第1階段試驗 (14日重複經口投予中血漿中藥物濃度之測定) 對健康者以900mg、1200mg、1500mg之用量重複經口投予14日。其結果係，雖投予後24小時內之血漿中MSA-01濃度為極低值(定量極限：1μg／mL)，但其後在反覆投予下血漿中MSA-01濃度係漸漸上升，投予約7日達到恆定狀態。所檢測MSA-01之最高血漿中濃度在14日重複經口投予後6小時之測定中，900mg、1200mg、1500mg組分別為10.24、9.38、15.22μg／mL(圖1中318hr之值)。公開之血漿中泛醇濃度之基準為0.87及0.66μg／mL (%還原CoQ10：98.9及85%)( Langsjoen, et al. Comparison study of plasma coenzyme Q10 levels in healthy subjects supplemented with ubiquinol versus ubiquinone. Clin Pharmacol Drug Dev. 2014;3(1):13-17, Onur et al. Determination of the coenzyme Q10 status in a large Caucasian study population. Biofactors 2015;41(4):211-21)，本試驗中推定血漿中MSA-01在1500mg組係與基準相比上升約20倍。

試驗例2：MSA-01(泛醇)之第2階段試驗 對象為具有CoQ2基因突變之患者組21例及不具有之患者組108例，對各組，61例投予MSA-01，68例投予安慰劑。患者組合計129例中，MSA-C之患者為99例，MSA-P之患者為30例。將4周之觀察期中已確認適格性之患者129例隨機分配，早餐後1日1次，每日投予MSA-01或安慰劑，(投予量為300、600、900、1200及1500mg／日，每2週進行漸增，參照圖2)，於12週、24週、36週及48週時，測定主要評價項目之評價項目。

主要療效 評價12週、24週、36週、及48週時UMSARS第2部分分數（unified multiple-system atrophy rating scale part 2，Wenning GK, Tison F, Seppi K, etal. Development and validation of the Unified Multiple System Atrophy Rating Scale (UMSARS). Mov Disord [Internet] 2004;19(12):1391-402）與基準相比之變化(LS平均)。LS平均，係越接近0表示越有效，在48週時，MSA-01組為5.27，安慰劑組為7.13，在MSA-01組係顯著減少(差為-1.86，95%信賴區間，-3.10～-0.62；P=0.003)。結果示於圖3A(12週、24週、36週、及48週時)及圖4(48週時)。

次要療效 評價48週時UMSARS第1部分分數（unified multiple-system atrophyrating scale part 1；Wenning GK, Tison F, Seppi K, et al. Development and validation of the Unified Multiple System Atrophy Rating Scale (UMSARS). Mov Disord [Internet] 2004;19(12):1391-402），巴氏指數（Barthel index：Mahoney FI, Barthel DW. Functional evaluation: The Barthel index. Md State Med J [Internet] 1965;14:61-5. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14258950）(圖3B)、SARA分數（Schmitz-Huebsch T, du Montcel ST, Baliko L, Berciano J, BoeschS, Depondt C, Giunti P, Globas C, Infante J, Kang JS, Kremer B, Mariotti C, Melegh B, Pandolfo M, Rakowicz M, Ribai P, Rola R, Schoels L, Szymanski S, van de Warrenburg BP, Duerr A, Klockgether T, Fancellu R. Scale for the assessment and rating of ataxia: development of a new clinical scale. Neurology. 2006 Jun 13;66(11):1717-20. doi: 10.1212/01.wnl.0000219042.60538.92）及10公尺步行時間(秒)與基準相比之變化(LS平均)(圖4)。從圖4可知，在巴氏指數、SARA分數、10公尺步行時間評價上，MSA-01組相對於安慰劑組顯示了具有顯著性的效果。 ［產業利用性］

本發明可提供一種醫藥組成物及治療劑，其藉由緩和多系統萎縮症之症狀或抑制其進行，從而治療多系統萎縮症所引起之各種症狀。

〔圖1〕試驗1之14日間重複經口投予中，安慰劑組及MSA-01組（900mg、1200mg、1500mg）之血漿中藥物濃度之測定結果的表示圖表。 〔圖2〕試驗2中安慰劑組及MSA-01組之藥物漸增投予計畫的表示圖。 〔圖3A-B〕關於試驗例2之UMSARS第2部分分數(圖3A)及巴氏指數(圖3B)在第12週、24週、36週、及48週時與基準相比之變化的表示圖表。 〔圖4〕關於試驗例2之各評價項目，在第48週時與基準相比之變化的歸納表。

Claims (10)

1. 一種多系統萎縮症治療用之醫藥組成物，其係含有泛醇，其特徵係每1日之泛醇用量為1500~1800mg，重複經口投予7日以上。
2. 如請求項1所述之醫藥組成物，其中，每1日之泛醇用量係在1500~1800mg之範圍內增減。
3. 如請求項1所述之醫藥組成物，其中，該每1日之泛醇用量係1500mg。
4. 如請求項1~3中任一項所述之醫藥組成物，其中，其係重複經口投予14日以上。
5. 如請求項1~4中任一項所述之醫藥組成物，其中，其係投予開始第7日以後，泛醇之最高血漿中濃度可達到10μg／mL以上。
6. 如請求項5所述之醫藥組成物，其中，其係投予開始第7日以後，泛醇之最高血漿中濃度可達到約15μg／mL。
7. 如請求項1~6中任一項所述之醫藥組成物，其中，該多系統萎縮症為C型(MSA-C)。
8. 如請求項1~7中任一項所述之醫藥組成物，其中，其係用於抑制或減輕多系統萎縮症所引起的巴金森氏症、小腦失調症、自律神經不全、及錐體路徑徵候中任一種以上之症狀。
9. 一種多系統萎縮症之治療劑，其特徵係使泛醇之最高血漿中濃度為10μg／mL以上。
10. 如請求項9所述之治療劑，其中，係使泛醇之最高血漿中濃度為約15μg／mL。

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