TW202317096A - 酮咯酸（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）液體組合物、其製備方法及應用 - Google Patents

酮咯酸（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）液體組合物、其製備方法及應用 Download PDF

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Abstract

本發明記載一種酮咯酸液體組合物、其製備方法及應用。本發明提供了一種酮咯酸液體組合物，其包括以下組分：酮咯酸胺丁三醇、穩定劑、緩衝劑、滲透壓調節劑和pH調節劑；所述的酮咯酸液體組合物中不含乙醇；所述的酮咯酸胺丁三醇的濃度為0.15 mmol/L~160.00 mmol/L，所述的濃度是指酮咯酸胺丁三醇的莫耳量與所述的酮咯酸液體組合物體積的比值。本發明的酮咯酸液體組合物不含有機溶劑，物理、化學性質穩定，體內刺激性小，不良反應更低，更安全，更方便，能夠增進患者用藥順應性及臨床用藥的便利性，市場化前景好。

Description

酮咯酸(Ketorolac)液體組合物、其製備方法及應用
本發明涉及一種酮咯酸液體組合物、其製備方法及應用，屬於藥物組合物領域。
酮咯酸是吡咯酸衍生物類非類固醇消炎藥，為***素合成酶抑制劑，具有強力止痛作用和中等消炎、解熱作用，主要通過阻斷花生四烯酸代謝的環氧化酶，減少***素的合成而發揮作用。
Figure 02_image001
酣咯酸胺丁三醇是酮咯酸的鹽型，是由美國辛迪斯製藥公司研製，並於1990年在義大利首先上市的一種新型的可供注射給藥的NSAID藥物。酣咯酸胺丁三醇的鎮痛作用強於消炎作用，許多研究結果表明其緩解手術後疼痛優於嗎啡，在臨床上主要用於治療手術後和產後劇痛或癌症中晚期疼痛、中等度或嚴重的外用性疼痛等。在標準的鎮痛動物模型中，本品的鎮痛活性是阿司匹林的800倍，比吲哚美辛和萘普生強，相當或優於保泰松。多次試驗中，其消炎活性相當於或強於吲哚美辛，強於萘普生，並且明顯優於保泰松。該藥物的優點是無中樞神經系統損害和成癮性等毒副作用，也無呼吸抑制或便秘等不良反應。
目前，臨床上使用的酮咯酸胺丁三醇主要有口服給藥製劑和注射給藥製劑，如片劑，膠囊，注射液等。其中，酮咯酸胺丁三醇注射液以其起效快的特點，得到了廣泛使用。但是，目前原研注射液含有乙醇，而含有乙醇等有機溶媒的注射劑有一定毒性，注射時容易產生刺激性，降低病人依從性。另外，在臨床上，酮咯酸胺丁三醇注射液時常與嗎啡等注射液合用，而乙醇對嗎啡的吸收代謝有一定的影響，增大不良反應發生的概率，因而含有乙醇的酮咯酸胺丁三醇注射液有增大不良反應的危險。此外，此注射液在長期放置中，會不斷地產生白色的小點或結晶，影響可見異物及不溶性微粒，也有一定的安全隱患。
因此，尋找物理、化學穩定、體內刺激性小、不良反應更低、更安全，更方便、患者用藥順應性好的酮咯酸劑型是目前急需解決的技術問題。
本申請要求享有2021年6月24日向中國國家知識產權局提交的，專利申請號為202110702722.1，發明名稱為「一種酮咯酸液體組合物、其製備方法及應用」和2021年6月24日向中國國家知識產權局提交的，專利申請號為202110702691.X，發明名稱為「一種酮咯酸液體組合物、其製備方法及應用」的在先申請的優先權。該在先申請的全文通過引用的方式結合於本申請中。
為改善上述技術問題，本發明提供了一種酮咯酸液體組合物，其包括以下組分：酮咯酸或其藥學上可接受的鹽、穩定劑、滲透壓調節劑、pH調節劑，以及任選存在或不存在的緩衝劑；
其中，所述的酮咯酸液體組合物中不含乙醇；所述的酮咯酸或其藥學上可接受的鹽的濃度為0.15 mmol/L~160.00 mmol/L，所述的濃度是指酮咯酸或其藥學上可接受的鹽的莫耳量與所述的酮咯酸液體組合物體積的比值。
根據本發明的實施方案，所述的酮咯酸液體組合物中，酮咯酸藥學上可接受的鹽優選為酮咯酸胺丁三醇。
根據本發明的實施方案，所述的酮咯酸液體組合物中，所述的酮咯酸或其藥學上可接受的鹽（例如酮咯酸胺丁三醇）的濃度優選0.15 mmol/L~0.38 mmol/L，或者30.00 mmol/L~160.00 mmol/L，例如39.50 mmol/L~80.00mmol/L，其實例可以為39.85 mmol/L或79.70 mmol/L。
根據本發明的實施方案，所述的酮咯酸液體組合物中，所述的穩定劑優選離胺酸、精胺酸、葡甲胺、磷酸、羥丙基-β-環糊精和磺丁基-β-環糊精中的一種或多種；進一步優選精胺酸、葡甲胺、羥丙基-β-環糊精和磺丁基-β-環糊精中的一種或多種。所述的離胺酸可以為L-離胺酸和/或D-離胺酸。所述的精胺酸可以為L-精胺酸和/或D-精胺酸。
根據本發明的實施方案，所述的酮咯酸液體組合物中，所述的酮咯酸或其藥學上可接受的鹽與所述的穩定劑的莫耳比例優選1：0.005~1：30，進一步優選1：0.05~1：5，例如1：0.1、1：0.2、1：0.3、1：0.4、1：0.5、1：1、1：1.5、1：2、1：2.5、1：3、1：3.5、1：4、1：4.5或1：5。
根據本發明的實施方案，所述的酮咯酸液體組合物中，所述的緩衝劑優選醋酸及其鹽、硼酸及其鹽、檸檬酸及其鹽、酒石酸及其鹽、草酸及其鹽、碳酸及其鹽和氨丁三醇及其鹽中的一種或多種；進一步優選檸檬酸及其鹽和醋酸及其鹽中的一種或多種。其中，所述的鹽可以為鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、胺鹽或銨鹽等。
根據本發明的實施方案，所述的酮咯酸液體組合物中，所述的酮咯酸或其藥學上可接受的鹽與所述的緩衝劑的莫耳比例優選1：0~1：30，進一步優選1：0~1：5。當所述的酮咯酸液體組合物中存在緩衝劑時，所述的酮咯酸或其藥學上可接受的鹽與所述的緩衝劑的莫耳比例可以為1：0.1、1：0.2、1：0.3、1：0.4、1：0.5、1：1、1：1.5、1：2、1：2.5、1：3、1：3.5、1：4、1：4.5或1：5。
根據本發明的實施方案，所述的酮咯酸液體組合物中，所述的pH調節劑優選鹽酸、硫酸、醋酸、檸檬酸、氫氧化鈉、碳酸氫鈉和氨水中的一種或多種。
根據本發明的實施方案，所述的酮咯酸液體組合物的pH範圍優選6.0~9.0，進一步優選6.5~8.5，如7.0~8.0，例如7.2~7.6，其實例可以為7.4。
根據本發明的實施方案，所述的酮咯酸液體組合物，所述的滲透壓調節劑為氯化鈉、甘露醇、葡萄糖和乳糖中的一種或多種。
根據本發明的實施方案，所述的酮咯酸液體組合物的滲透壓範圍優選200 mOsmol/kg~500 mOsmol/kg，進一步優選260 mOsmol/kg~330 mOsmol/kg。
根據本發明的實施方案，所述的酮咯酸液體組合物還包含水，如注射用水。
根據本發明的實施方案，所述的酮咯酸液體組合物可以為口服液或注射液的形式。
本發明還提供所述的酮咯酸液體組合物的製備方法，包括將上文所述的組分混合。
根據本發明的製備方法的實施方案，所述製備方法還包括將混合後的組分進行滅菌處理。
本發明還提供一種凍乾劑，其由所述的注射液製備，優選通過凍乾製程製備。
本發明還提供了所述的酮咯酸液體組合物在製備用於預防和/或治療炎症的藥物中的應用，如在製備消炎藥，優選非類固醇消炎藥中的應用。
本發明還提供了一種預防和/或治療炎症的方法，其為給需要的患者提供治療有效量的所述酮咯酸液體組合物。
在不違背本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本發明各較佳實例。
本發明所用試劑和原料均市售可得。
本發明的積極進步效果在於：本發明的酮咯酸液體組合物改善了現有技術中酮咯酸製劑物理、化學穩定性差、體內刺激性較大、患者用藥順應性差、安全性不高等缺陷。所述酮咯酸液體組合物不含有機溶劑，並且具有穩定的物理和化學性質，體內刺激性小，不良反應發生率更低，安全性更好。並且，所述酮咯酸液體組合物的給藥更方便，能夠增進患者用藥順應性及臨床用藥的便利性，市場化前景好。
下面通過實施例的方式進一步說明本發明。但是，並不因此將本發明的保護範圍拘囿於所述的實施例範圍之中。
下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商品說明書選擇。
實施例1
處方組成：   
酮咯酸胺丁三醇（79.70 mmol/L） 1.35 g
磺丁基-β-環糊精（27.7 4mmol/L） 2.7 g
氯化鈉 0.0027 g
氫氧化鈉 調節pH至約7.4
注射用水 加至45 mL
製備工藝： 1) 在室溫85%處方量的注射用水中加入磺丁基-β-環糊精及氯化鈉室溫攪拌至完全溶解； 2) 加入酮咯酸胺丁三醇，攪拌至完全溶解； 3) 加入0.5 mol/L氫氧化鈉溶液調pH值至約7.4； 4) 補加注射用水至處方量； 5) 將藥液用0.22 μm聚醚碸濾膜過濾，向每支潔淨的西林瓶中灌裝1 ml藥液，壓塞，軋蓋； 6) 在121 ℃下，濕熱滅菌15分鐘； 7) 對滅菌後產品貼標，即得。
實施例2
處方組成：   
酮咯酸胺丁三醇（39.85 mmol/L） 450 g
磺丁基-β-環糊精（18.49 mmol/L） 1200 g
氯化鈉 137.4 g
氫氧化鈉 調節pH至約7.4
注射用水 加至30000 mL
製備工藝： 1) 在室溫85%處方量的注射用水中加入磺丁基-β-環糊精及氯化鈉室溫攪拌至完全溶解； 2) 加入酮咯酸胺丁三醇，攪拌至完全溶解； 3) 加入0.5 mol/L氫氧化鈉溶液調pH值至約7.4； 4) 補加注射用水至處方量； 5) 將藥液用0.22 μm聚醚碸濾膜過濾，向每支潔淨的西林瓶中灌裝1 ml藥液，壓塞，軋蓋； 6) 在121 ℃下，濕熱滅菌15分鐘； 7) 對滅菌後產品貼標，即得。
實施例3
處方組成：   
酮咯酸胺丁三醇（79.70 mmol/L） 900 g
磺丁基-β-環糊精（36.99 mmol/L） 2400 g
氯化鈉 1.8 g
氫氧化鈉 調節pH至約7.4
注射用水 加至30000 mL
製備工藝： 1)在室溫85%處方量的注射用水中加入磺丁基-β-環糊精及氯化鈉室溫攪拌至完全溶解； 2)加入酮咯酸胺丁三醇，攪拌至完全溶解； 3)加入0.5 mol/L氫氧化鈉溶液調pH值至約7.4； 4)補加注射用水至處方量； 5)將藥液用0.22 μm聚醚碸濾膜過濾，向每支潔淨的西林瓶中灌裝1 ml藥液，壓塞，軋蓋； 6)在121 ℃下，濕熱滅菌15分鐘； 7)對滅菌後產品貼標，即得。
實施例4
處方組成：   
酮咯酸胺丁三醇（79.70 mmol/L） 1.35 g
磺丁基-β-環糊精（46.23 mmol/L） 4.5 g
氯化鈉 0.0027 g
氫氧化鈉 調節pH至約7.4
注射用水 加至45 mL
製備工藝： 1)在室溫85%處方量的注射用水中加入磺丁基-β-環糊精及氯化鈉室溫攪拌至完全溶解； 2)加入酮咯酸胺丁三醇，攪拌至完全溶解； 3)加入0.5 mol/L氫氧化鈉溶液調pH值至約7.4； 4)補加注射用水至處方量； 5)將藥液用0.22 μm聚醚碸濾膜過濾，向每支潔淨的西林瓶中灌裝1 ml藥液，壓塞，軋蓋； 6)在121 ℃下，濕熱滅菌15分鐘； 7)對滅菌後產品貼標，即得。
實施例5
處方組成：   
酮咯酸胺丁三醇（79.70 mmol/L） 1.2 g
羥丙基-β-環糊精（64.87 mmol/L） 4 g
氯化鈉 0.1344 g
氫氧化鈉 調節pH至約7.4
注射用水 加至40 mL
製備工藝： 1)在室溫85%處方量的注射用水中加入羥丙基-β-環糊精及氯化鈉室溫攪拌至完全溶解； 2)加入酮咯酸胺丁三醇，攪拌至完全溶解； 3)加入0.1 mol/L氫氧化鈉溶液調pH值至約7.4； 4)補加注射用水至處方量； 5)將藥液用0.22 μm聚醚碸濾膜過濾，向每支潔淨的西林瓶中灌裝1 ml藥液，壓塞，軋蓋； 6)在121 ℃下，濕熱滅菌15分鐘； 7)對滅菌後產品貼標，即得。
實施例6
處方組成：   
酮咯酸胺丁三醇（79.70 mmol/L） 1.2 g
精胺酸（24.11 mmol/L） 0.168g
氯化鈉 0.174 g
鹽酸 調節pH至約7.4
注射用水 加至40 mL
製備工藝： 1)在室溫85%處方量的注射用水中加入精胺酸及氯化鈉室溫攪拌至完全溶解； 2)加入酮咯酸胺丁三醇，攪拌至完全溶解； 3)加入0.2 mol/L鹽酸溶液調pH值至約7.4； 4)補加注射用水至處方量； 5)將藥液用0.22 μm聚醚碸濾膜過濾，向每支潔淨的西林瓶中灌裝1 ml藥液，壓塞，軋蓋； 6)在121 ℃下，濕熱滅菌15分鐘； 7)對滅菌後產品貼標，即得。
實施例7
處方組成：   
酮咯酸胺丁三醇（79.70 mmol/L） 1.2 g
葡甲胺（19.93 mmol/L） 0.1556 g
氯化鈉 0.174 g
鹽酸 調節pH至約7.4
注射用水 加至40 mL
製備工藝： 1)在室溫85%處方量的注射用水中加入葡甲胺及氯化鈉室溫攪拌至完全溶解； 2)加入酮咯酸胺丁三醇，攪拌至完全溶解； 3)加入0.2 mol/L鹽酸溶液調pH值至約7.4； 4)補加注射用水至處方量； 5)將藥液用0.22 μm聚醚碸濾膜過濾，向每支潔淨的西林瓶中灌裝1 ml藥液，壓塞，軋蓋； 6)在121 ℃下，濕熱滅菌15分鐘； 7)對滅菌後產品貼標，即得。
實施例8
處方組成：   
酮咯酸胺丁三醇（79.70 mmol/L） 1.2 g
pH7.4檸檬酸鹽緩衝液（200 mmol/L） 0.008 mol
氫氧化鈉 調節pH至約7.4
水 加至40 mL
製備工藝： 1)在40%處方量的pH7.4檸檬酸鹽緩衝液（0.2 mol/L）中加入酮咯酸胺丁三醇，攪拌至完全溶解； 2)加入0.1 mol/L氫氧化鈉溶液調pH值至約7.4； 3)補加pH7.4檸檬酸鹽緩衝液（0.2 mol/L）至處方量； 4)將藥液用0.22 μm聚醚碸濾膜過濾，向每支潔淨的西林瓶中灌裝1 ml藥液，壓塞，軋蓋； 5)在121 ℃下，濕熱滅菌15分鐘； 6)對滅菌後產品貼標，即得。
實施例9
處方組成：   
酮咯酸胺丁三醇（79.70 mmol/L） 1.2 g
pH7.4醋酸鹽緩衝液（2000 mmol/L） 0.08 mol
氫氧化鈉 調節pH至約7.4
水 加至40 mL
製備工藝： 1)在40%處方量的pH7.4醋酸鹽緩衝液（2 mol/L）中加入酮咯酸胺丁三醇，攪拌至完全溶解； 2)加入0.1 mol/L氫氧化鈉溶液調pH值至約7.4； 3)補加pH7.4醋酸鹽緩衝液（2 mol/L）至處方量； 4)將藥液用0.22 μm聚醚碸濾膜過濾，向每支潔淨的西林瓶中灌裝1 ml藥液，壓塞，軋蓋； 5)在121 ℃下，濕熱滅菌15分鐘； 6)對滅菌後產品貼標，即得。
對比例1
處方組成：   
酮咯酸胺丁三醇 1.2 g
氯化鈉 0.174 g
氫氧化鈉 調節pH至約7.4
注射用水 加至40 mL
製備工藝： 1)在室溫85%處方量的注射用水中加入氯化鈉室溫攪拌至完全溶解； 2)加入酮咯酸胺丁三醇，攪拌至完全溶解； 3)加入0.1 mol/L氫氧化鈉溶液調pH值至約7.4； 4)補加注射用水至處方量； 5)將藥液用0.22 μm聚醚碸濾膜過濾，向每支潔淨的西林瓶中灌裝1 ml藥液，壓塞，軋蓋； 6)在121 ℃下，濕熱滅菌15分鐘； 7)對滅菌後產品貼標，即得。
對比例2
處方組成：   
酮咯酸胺丁三醇 0.6 g
聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯 0.8 g
氯化鈉 0.087 g
氫氧化鈉 調節pH至約7.4
注射用水 加至20 mL
製備工藝： 1)在室溫85%處方量的注射用水中加入聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯及氯化鈉室溫攪拌至完全溶解； 2)加入酮咯酸胺丁三醇，攪拌至完全溶解； 3)加入0.1 mol/L氫氧化鈉溶液調pH值至約7.4； 4)補加注射用水至處方量； 5)將藥液用0.22 μm聚醚碸濾膜過濾，向每支潔淨的西林瓶中灌裝1 ml藥液，壓塞，軋蓋； 6)在121 ℃下，濕熱滅菌15分鐘； 7)對滅菌後產品貼標，即得。
對比例3
處方組成：   
酮咯酸胺丁三醇 1.5 g
吐溫80 2.5 g
氯化鈉 0.2175 g
氫氧化鈉 調節pH至約7.4
注射用水 加至50 mL
製備工藝： 1)在室溫85%處方量的注射用水中加入吐溫80及氯化鈉室溫攪拌至完全溶解； 2)加入酮咯酸胺丁三醇，攪拌至完全溶解； 3)加入0.1 mol/L氫氧化鈉溶液調pH值至約7.4； 4)補加注射用水至處方量； 5)將藥液用0.22 μm聚醚碸濾膜過濾，向每支潔淨的西林瓶中灌裝1 ml藥液，壓塞，軋蓋； 6)在121 ℃下，濕熱滅菌15分鐘； 7)對滅菌後產品貼標，即得。
對比例4
處方組成：   
酮咯酸胺丁三醇 1.05 g
聚氧乙烯35蓖麻油（ELP） 1.75 g
氯化鈉 0.1523 g
氫氧化鈉 調節pH至約7.4
注射用水 加至35 mL
製備工藝： 1)在室溫85%處方量的注射用水中加入聚氧乙烯35蓖麻油（ELP）及氯化鈉室溫攪拌至完全溶解； 2)加入酮咯酸胺丁三醇，攪拌至完全溶解； 3)加入0.1 mol/L氫氧化鈉溶液調pH值至約7.4； 4)補加注射用水至處方量； 5)將藥液用0.22 μm聚醚碸濾膜過濾，向每支潔淨的西林瓶中灌裝1 ml藥液，壓塞，軋蓋； 6)在121 ℃下，濕熱滅菌15分鐘； 7)對滅菌後產品貼標，即得。
對比例5
處方組成：   
酮咯酸胺丁三醇 1.2 g
丙二醇 2 g
氯化鈉 0.174 g
氫氧化鈉 調節pH至約7.4
注射用水 加至40 mL
製備工藝： 1)在室溫85%處方量的注射用水中加入丙二醇及氯化鈉室溫攪拌至完全溶解； 2)加入酮咯酸胺丁三醇，攪拌至完全溶解； 3)加入0.1 mol/L氫氧化鈉溶液調pH值至約7.4； 4)補加注射用水至處方量； 5)將藥液用0.22 μm聚醚碸濾膜過濾，向每支潔淨的西林瓶中灌裝1 ml藥液，壓塞，軋蓋； 6)在121 ℃下，濕熱滅菌15分鐘； 7)對滅菌後產品貼標，即得。
對比例6
處方組成：   
酮咯酸胺丁三醇 1.2 g
PEG 400 2 g
氯化鈉 0.174 g
氫氧化鈉 調節pH至約7.4
注射用水 加至40 mL
製備工藝： 1)在室溫85%處方量的注射用水中加入PEG 400及氯化鈉室溫攪拌至完全溶解； 2)加入酮咯酸胺丁三醇，攪拌至完全溶解； 3)加入0.1 mol/L氫氧化鈉溶液調pH值至約7.4； 4)補加注射用水至處方量； 5)將藥液用0.22 μm聚醚碸濾膜過濾，向每支潔淨的西林瓶中灌裝1 ml藥液，壓塞，軋蓋； 6)在121℃下，濕熱滅菌15分鐘； 7)對滅菌後產品貼標，即得。
對比例7
處方組成：   
酮咯酸胺丁三醇 1.2 g
EDTA 0.044 g
氫氧化鈉 調節pH至約7.4
注射用水 加至40 mL
製備工藝： 1)在室溫85%處方量的注射用水中加入EDTA室溫攪拌至完全溶解； 2)加入酮咯酸胺丁三醇，攪拌至完全溶解； 3)加入0.1 mol/L氫氧化鈉溶液調pH值至約7.4； 4)補加注射用水至處方量； 5)將藥液用0.22 μm聚醚碸濾膜過濾，向每支潔淨的西林瓶中灌裝1 ml藥液，壓塞，軋蓋； 6)在121 ℃下，濕熱滅菌15分鐘； 7)對滅菌後產品貼標，即得。
對比例8
處方組成：   
酮咯酸胺丁三醇 0.6 g
氨丁三醇 0.0492 g
氯化鈉 0.0806 g
氫氧化鈉 調節pH至約7.4
注射用水 加至20 mL
製備工藝： 1)在室溫85%處方量的注射用水中加入氨丁三醇及氯化鈉室溫攪拌至完全溶解； 2)加入酮咯酸胺丁三醇，攪拌至完全溶解； 3)加入0.2 mol/L鹽酸溶液調pH值至約7.4； 4)補加注射用水至處方量； 5)將藥液用0.22 μm聚醚碸濾膜過濾，向每支潔淨的西林瓶中灌裝1 ml藥液，壓塞，軋蓋； 6)在121 ℃下，濕熱滅菌15分鐘； 7)對滅菌後產品貼標，即得。
對比例9
按照市售對照品披露的公開訊息，採用與之相同的處方組成製備規格為1 mL：15 mg的樣品，具體製備過程如下：
處方組成：   
酮咯酸胺丁三醇 0.3 g
乙醇 2.0 g
氯化鈉 0.1336 g
氫氧化鈉 調節pH至約7.4
注射用水 加至20 mL
製備工藝： 1)在室溫85%處方量的注射用水中加入乙醇及氯化鈉室溫攪拌至完全溶解； 2)加入酮咯酸胺丁三醇，攪拌至完全溶解； 3)加入0.5 mol/L氫氧化鈉溶液調pH值至約7.4； 4)補加注射用水至處方量； 5)將藥液用0.22 μm聚醚碸濾膜過濾，向每支潔淨的西林瓶中灌裝1 ml藥液，壓塞，軋蓋； 6)在121 ℃下，濕熱滅菌15分鐘； 7)對滅菌後產品貼標，即得。
對比例10
按照市售對照品披露的公開訊息，採用與之相同的處方組成製備規格為1 mL：30 mg的樣品，具體製備過程如下：
處方組成：   
酮咯酸胺丁三醇 0.6 g
乙醇 2.0 g
氯化鈉 0.087 g
氫氧化鈉 調節pH至約7.4
注射用水 加至20 mL
製備工藝： 1)在室溫85%處方量的注射用水中加入乙醇及氯化鈉室溫攪拌至完全溶解； 2)加入酮咯酸胺丁三醇，攪拌至完全溶解； 3)加入0.5 mol/L氫氧化鈉溶液調pH值至約7.4； 4)補加注射用水至處方量； 5)將藥液用0.22 μm聚醚碸濾膜過濾，向每支潔淨的西林瓶中灌裝1 ml藥液，壓塞，軋蓋； 6)在121 ℃下，濕熱滅菌15分鐘； 7)對滅菌後產品貼標，即得。
實施例10
高溫試驗和光照試驗：
將本發明實施例1~9、對比例1~8樣品及21265DK批參比製劑（規格：15 mg/ml；效期：2022.09.01；生產商：Hospira, Inc.）和13084DK批參比製劑（規格：30 mg/ml；效期：2022.01.01；生產商：Hospira, Inc.）分別置於強光照射(4500±500 Lx)、高溫（60 ℃）下放置10天，於第5天和10天分別取樣測定外觀性狀、pH值、不溶性微粒、有關物質和含量，並與0天同批樣品數據對比，結果見表1與表2。 表1 高溫(60 ℃)試驗結果
樣品 時間 外觀性狀 pH值 總雜質(%) 含量(%) 不溶性微粒，個
10 μm及以上 25 μm及以上
實施例1 0天 微黃色澄清液體 7.43 0.14 99.0 33.7 1.7
5天 微黃色澄清液體 7.40 0.13 99.5 35.0 0.0
10天 微黃色澄清液體 7.38 0.06 98.7 313.3 5.0
實施例2 0天 無色澄清液體 7.60 ＜0.05 100.5 35.0 0.0
5天 微黃色澄清液體 7.60 ＜0.05 100.2 20.0 0.0
10天 微黃色澄清液體 7.50 ＜0.05 101.2 11.7 0.0
實施例3 0天 微黃色澄清液體 7.70 0.06 102.5 6.7 0.0
5天 微黃色澄清液體 7.70 0.05 101.7 10.0 0.0
10天 微黃色澄清液體 7.50 0.05 101.2 6.7 0.0
實施例4 0天 微黃色澄清液體 7.41 0.12 98.6 3.3 0.0
5天 微黃色澄清液體 7.38 0.12 98.8 1.7 0.0
10天 微黃色澄清液體 7.39 0.06 98.9 8.3 0.0
實施例5 0天 澄清（與水一致） 7.39 0.12 99.3 45.0 0.0
5天 澄清（與水一致） 7.44 0.09 98.3 118.3 6.7
10天 澄清（與水一致） 7.43 0.13 98.6 53.3 13.3
實施例6 0天 澄清（介於水至0.5號濁度標準液之間） 7.39 0.05 101.3 61.7 0.0
5天 澄清（介於水至0.5號濁度標準液之間） 7.42 0.12 103.2 463.3 33.3
10天 澄清（介於水至0.5號濁度標準液之間） 7.42 0.13 101.3 690.0 81.7
實施例7 0天 澄清（介於水至0.5號濁度標準液之間） 7.44 0.05 100.9 43.3 0.0
5天 澄清（介於水至0.5號濁度標準液之間） 7.45 0.10 102.2 345.0 18.3
10天 澄清（介於水至0.5號濁度標準液之間） 7.44 0.11 102.1 513.3 25.0
實施例8 0天 幾乎澄清（介於0.5號至1號濁度標準液之間） 7.41 0.09 101.0 76.7 0.0
5天 澄清（介於水至0.5號濁度標準液之間） 7.43 0.08 100.0 113.3 0.0
10天 澄清（介於水至0.5號濁度標準液之間） 7.48 0.09 101.5 81.7 8.3
實施例9 0天 澄清（介於水至0.5號濁度標準液之間） 7.40 0.09 100.8 38.3 1.7
5天 澄清（介於水至0.5號濁度標準液之間） 7.45 0.12 99.0 248.3 6.7
10天 澄清（介於水至0.5號濁度標準液之間） 7.49 0.18 100.1 183.3 20.0
對比例1 0天 介於1~2號濁度液之間 7.36 0.08 99.9 150.0 0.0
5天 幾乎澄清（0.5~1號濁度液之間） 7.42 0.09 102.8 496.7 60.0
10天 澄清（介於水至0.5號濁度標準液之間） 7.39 0.11 103.0 413.3 10.0
對比例2 0天 微黃色澄清液體 7.39 0.16 103.4 N/A N/A
5天 微黃色澄清液體 7.24 0.22 97.6 N/A N/A
10天 微黃色澄清液體 7.23 0.28 99.2 N/A N/A
對比例3 0天 微黃色澄清液體 7.42 0.17 100.0 305.0 6.7
5天 黃色澄清液體 7.41 0.51 101.7 80.0 0.0
10天 黃色澄清液體 7.44 0.84 98.9 408.3 6.7
對比例4 0天 微黃色澄清液體 7.36 0.21 100.4 51.7 0.0
5天 黃色澄清液體 7.41 0.55 100.1 165.0 0.0
10天 黃色澄清液體 7.35 0.76 98.3 518.3 3.3
對比例5 0天 介於1號至2號濁度標準液 7.41 0.11 101.8 128.3 5.0
5天 澄清（介於水至0.5號濁度標準液之間） 7.44 0.10 102.6 141.7 5.0
10天 澄清（介於水至0.5號濁度標準液之間） 7.43 0.10 102.8 70.0 5.0
對比例6 0天 幾乎澄清（0.5號~1號濁度液之間） 7.40 0.15 101.6 520.0 11.7
5天 與1號濁度標準液一致 7.44 0.19 101.8 485.0 33.3
10天 與1號濁度標準液一致 7.41 0.20 102.6 201.7 18.3
對比例7 0天 澄清（介於水至0.5號濁度標準液之間） 7.42 0.08 102.0 70.0 0.0
5天 澄清（介於水至0.5號濁度標準液之間） 7.37 0.20 101.9 296.7 16.7
10天 與1號濁度標準液一致 7.45 0.15 102.5 398.3 11.7
對比例8 0天 微黃色澄清液體 7.36 0.15 102.1 N/A N/A
5天 微黃色溶液，大量白色小點 7.22 0.13 97.1 N/A N/A
10天 微黃色溶液，大量白色小點 7.20 0.15 102.4 N/A N/A
參比(21265DK) 0天 澄清無色 7.35 0.10 101.9 17.3 0.0
5天 澄清無色 7.32 0.10 102.2 132.7 0.0
10天 澄清微黃綠色 7.26 0.10 102.0 45.0 0.0
參比(13084DK) 0天 澄清微黃綠色 7.35 0.09 102.3 N/A N/A
5天 澄清微黃綠色 7.34 0.14 100.5 N/A N/A
10天 澄清微黃綠色 7.31 0.19 101.2 N/A N/A
表2 光照(4500±500 Lx)試驗結果
樣品 時間 外觀性狀 pH值 總雜質(%) 含量(%) 不溶性微粒，個
10 μm及以上 25 μm及以上
實施例1 0天 微黃色澄清液體 7.43 0.14 99.0 33.7 1.7
5天 微黃色澄清液體 7.41 0.13 99.2 48.3 0.0
10天 微黃色澄清液體 7.39 0.11 99.1 213.3 16.7
實施例2 0天 無色澄清液體 7.60 ＜0.05 100.5 35.0 0.0
5天 微黃色澄清液體 7.60 ＜0.05 100.6 115.0 0.0
10天 微黃色澄清液體 7.50 ＜0.05 101.6 11.7 0.0
實施例3 0天 微黃色澄清液體 7.70 0.06 102.5 6.7 0.0
5天 微黃色澄清液體 7.70 0.05 102.1 11.7 0.0
10天 微黃色澄清液體 7.50 0.05 102.3 8.3 0.0
實施例4 0天 微黃色澄清液體 7.41 0.12 98.6 3.3 0.0
5天 微黃色澄清液體 7.40 0.12 98.8 13.3 0.0
10天 微黃色澄清液體 7.38 0.11 98.2 11.7 0.0
實施例5 0天 澄清無色 7.40 0.14 101.8 N/A N/A
5天 澄清無色 7.34 0.17 102.6 N/A N/A
10天 澄清無色 7.32 0.19 101.7 N/A N/A
參比(21265DK) 0天 澄清無色 7.35 0.10 101.9 17.3 0.0
5天 澄清無色 7.29 0.10 101.9 301.3 0.0
10天 澄清微黃綠色 7.27 0.10 102.9 40.0 0.0
參比(13084DK) 0天 澄清微黃綠色 7.35 0.09 102.3 N/A N/A
5天 澄清微黃綠色 7.34 0.14 100.6 N/A N/A
10天 澄清微黃綠色 7.33 0.13 102.7 N/A N/A
結果表明，本發明實施例1~9樣品滅菌後為澄清狀，均符合ChP 2020版中國藥典規定，且在高溫(60 ℃)、光照條件下放置10天，其外觀性狀、有關物質、含量及pH值無明顯變化；而對比例1和對比例5滅菌後樣品澄清度不符合ChP 2020版中國藥典規定，對比例2、3、4滅菌後樣品為澄清狀，但在高溫(60 ℃)條件放置10天，溶液外觀性狀發生明顯變化，變為黃色澄清液體，且雜質含量增長明顯；而對比例6、7、8滅菌後樣品在高溫(60 ℃)條件下放置10天外觀性狀不符合ChP 2020版中國藥典規定，穩定性較差。
實施例11
加速試驗：
將實施例2、實施例3及參比製劑(21265DK)樣品置於溫度40±2 ℃、相對濕度75±5%的恆溫恆濕箱內儲存6個月，於第1、2、3、6月分別取樣檢測，並與0天同批樣品數據對比，結果見表3。 表3 加速試驗結果
樣品 時間 外觀性狀 pH值 總雜質(%) 含量(%) 不溶性微粒，個
10 μm及以上 25 μm及以上
實施例2 0月 無色澄清 7.5 ＜0.05 103.9 35 0
1月 澄清微黃綠色 N/A ＜0.05 101.2 N/A N/A
2月 澄清微黃綠色 N/A ＜0.05 102.7 N/A N/A
4月 澄清微黃綠色 N/A ＜0.05 101.6 N/A N/A
6月 澄清微黃綠色 7.6 0.05 101.3 15 0
參比（21265DK） 0月 澄清無色 7.35 0.10 101.9 17.3 0.0
1月 幾乎澄清，微黃綠色 7.32 0.10 101.0 185.0 3.3
2月 澄清微黃綠色 7.31 0.12 100.1 126.7 0.0
3月 澄清微黃綠色 7.30 0.11 102.4 N/A N/A
6月 澄清微黃綠色 7.27 0.11 101.7 45.0 10.0
實施例3 0月 微黃色澄清液體 7.5 0.06 102.8 6.7 0.0
1月 微黃色澄清液體 N/A ＜0.05 102.0 N/A N/A
2月 微黃色澄清液體 N/A 0.05 102.2 N/A N/A
4月 微黃色澄清液體 N/A 0.11 101.0 N/A N/A
6月 微黃色澄清液體 7.3 0.21 100.8 19 0
參比(15141DK) 0月 微黃色澄清液體 7.30 0.23 99.3 5 0
1月 微黃色澄清液體 N/A 0.23 100.6 N/A N/A
3月 微黃色澄清液體 N/A 0.24 99.6 N/A N/A
加速試驗結果表明，實施例2、實施例3樣品及參比製劑(21265DK，1 ml：15 mg)、參比製劑(15141DK，1 ml：30 mg)在加速條件下有關物質含量略有增長，但仍在ChP 2020版中國藥典規定範圍內，其含量、外觀性狀、pH值無明顯變化，說明實施例2、實施例3樣品在加速條件下穩定性良好。
實施例12
長期試驗：
將實施例2、實施例3及參比製劑(21265DK，1 ml：15 mg)、參比製劑(15141DK，1 ml：30 mg)樣品置於溫度25±2 ℃、相對濕度60±5%的條件下放置24個月，並於第3、6、9、12、18及24月分別取樣檢測，並與0天同批樣品數據對比，結果見表4。 表4 長期試驗結果
樣品 時間 外觀性狀 pH值 總雜質(%) 含量(%) 不溶性微粒，個
10 μm及以上 25 μm及以上
實施例2 0月 澄清無色 7.5 ＜0.05 103.9 35 0
4月 微黃色澄清液體 N/A ＜0.05 100.6 N/A N/A
6月 微黃色澄清液體 7.6 ＜0.05 102.2 2 0
參比(21265DK) 0月 澄清無色 7.35 0.10 101.9 17.3 0.0
3月 微黃色澄清液體 7.28 0.11 102.5 N/A N/A
6月 微黃色澄清液體 7.29 0.12 101.8 13.3 1.7
實施例3 0月 微黃色澄清液體 7.5 ＜0.05 103.9 6.7 0.0
4月 微黃色澄清液體 N/A 0.06 101.3 N/A N/A
6月 微黃色澄清液體 7.6 0.07 101.4 9 0
參比(15141DK) 0月 微黃色澄清液體 7.30 0.23 99.3 5.0 0.0
3月 微黃色澄清液體 7.34 0.22 100.1 37.0 4.0
長期試驗結果表明，實施例2、實施例3樣品及參比製劑(21265DK)在長期6月內有關物質、含量變化均在ChP 2020版中國藥典規定範圍內，其外觀性狀、pH值無明顯變化，說明實施例2、實施例3樣品穩定性良好。
實施例13
血漿蛋白結合試驗：
採用平衡透析法考察供試品（實施例2和實施例3樣品）與人血漿蛋白的結合率，並與市售對照品（酮咯酸胺丁三醇注射液）的人血漿蛋白結合率進行比較。
供試品（實施例2樣品，規格為1 mL：15 mg）和供試品（實施例3樣品，規格為1 mL：30 mg）以及市售對照品酮咯酸胺丁三醇注射液（規格為1 mL：15 mg，生產商：Hospira, Inc.）和酮咯酸胺丁三醇注射液（規格為1 mL：30 mg，生產商：Hospira, Inc.）分別配製濃度為150 ng/mL、1500 ng/mL、15000 ng/mL的血漿樣品，37 ºC平衡透析6 h，而後用LC-MS/MS法檢測給藥端樣品、接收端樣品和配製即刻(0 h)樣品，由此計算血漿蛋白結合率(PPB)和回收率，具體數據見表5。供試品以及市售對照品配製的血漿樣品和PBS樣品37 ºC振盪(100 rpm)孵育6 h，而後進行檢測，考察樣品穩定性，具體數據見表6。同時設立系統對照組，通過測定華法林(300 ng/mL)的血漿蛋白結合率來評估測試系統是否適用，具體數據見表7。 表5 供試品和市售對照品與人血漿蛋白結合率和回收率
測試物（規格） 濃度（ng/mL） PPB(%) 回收率(%）
平均值 SD 平均值 SD
供試品(1 mL：15 mg） 150 98.4 0.1 96.9 3.6
1500 97.8 0.1 103.7 2.6
15000 97.5 0.3 102.0 9.4
供試品(1 mL：30 mg) 150 98.3 0.1 96.2 5.2
1500 97.7 0.2 102.4 5.7
15000 97.2 0.1 95.9 0.6
市售對照品(1 mL：15 mg） 150 98.3 0.1 100.5 0.5
1500 97.7 0.1 102.4 3.9
15000 97.6 0.2 108.4 8.7
市售對照品(1 mL：30 mg) 150 98.2 0.2 100.0 0.7
1500 97.7 0.1 99.9 4.0
15000 97.4 0.1 103.6 1.8
表6 供試品和市售對照品在人血漿和PBS中的穩定性
測試物（規格） 基質 濃度(ng/mL) 穩定性(%)
平均值 SD
供試品(1 mL：15 mg) 人血漿 150 96.0 0.8
1500 100.3 2.1
15000 96.1 1.4
PBS 150 99.4 3.0
1500 97.5 2.1
15000 94.8 6.3
供試品(1 mL：30 mg) 人血漿 150 97.9 5.2
1500 105.0 0.7
15000 94.4 0.6
PBS 150 102.7 6.0
1500 100.3 3.6
15000 98.4 1.0
市售對照品(1 mL：15 mg) 人血漿 150 94.7 2.7
1500 98.8 3.5
15000 104.2 7.9
PBS 150 95.9 0.7
1500 104.7 2.8
15000 98.9 1.1
市售對照品(1 mL：30 mg） 人血漿 150 99.0 3.5
1500 99.9 3.2
15000 106.0 2.1
PBS 150 105.4 1.2
1500 102.5 0.8
15000 105.1 1.1
表7 華法林與人血漿蛋白結合率和回收率
測試物 濃度(ng/mL) PPB(%) 回收率(%）
平均值 SD 平均值 SD
華法林 300 99.1 0.0 96.2 3.1
血漿蛋白結合試驗結果：
系統對照組華法林(300 ng/mL)與人血漿蛋白的結合率均高於85%，表明測試系統適合本試驗。在測試濃度150 ng/mL、1500 ng/mL和15000 ng/mL下，供試品（實施例2樣品，規格為1 mL：15 mg和實施例3樣品，規格為1 mL：30 mg）與人血漿蛋白結合率為97.2%~98.4%，市售對照品酮咯酸胺丁三醇注射液（規格分別為1 mL：15 mg和1 mL：30 mg）與人血漿蛋白結合率為97.4%~98.3%，均表現出高蛋白結合率，且未見濃度依賴性，供試品和市售對照品的血漿蛋白結合率無差異。供試品和市售對照品在人血漿和PBS溶液中37 ºC孵育6  h穩定。
實施例14
體外溶血試驗：
參照酮咯酸胺丁三醇注射液臨床擬用訊息，選擇供試品的臨床擬用濃度（15、30 mg/mL）作為本試驗濃度。將不同容量（0.5~0.1 mL）的供試品1（實施例2樣品，規格為1 mL：15 mg）、供試品2（實施例3樣品，規格為1 mL：30 mg）市售對照品1（規格為1 mL：15 mg）市售對照品2（規格為1 mL：30 mg）和不同容量的(2.0~2.4 mL)的氯化鈉注射液分別加入到已有2.5 mL 2%兔紅細胞混懸液的玻璃試管中，同時以氯化鈉注射液和滅菌注射用水分別作為陰性對照品和陽性對照品，每個試管的總體積為5.0 mL，置於電熱恒溫箱中37°C溫育3小時，觀察紅細胞的溶解和凝聚情況，具體試驗方法見表8；供試品和市售對照品孵育在2 %紅細胞懸液後，15 min，30 min，45 min，1 h，2 h 和3 h觀察溶血和凝聚結果見表9。 表8 體外溶血試驗方法
試管編號 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
2%紅細胞混懸液((mL)) 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5
氯化鈉注射液(mL) 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4
供試品1(mL) 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 － － － － －
市售對照品1(mL) － － － － － 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1
試管編號 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22
2%紅細胞混懸液(mL) 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5
氯化鈉注射液(mL) 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 －
供試品2：(mL) 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 － － － － － － －
市售對照品2：(mL) － － － － － 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 － －
滅菌注射用水(mL) － － － － － － － － － － － 2.5
表9 不同時間各試管溶血觀察結果
觀察 時間 試管編號
1 2 2 4 3 4 5 6 7 8 9 10
15 min - - - - - - - - - -
30 min - - - - - - - - - -
45 min - - - - - - - - - -
1 h - - - - - - - - - -
2 h - - - - - - - - - -
3 h溶血 無溶血 無溶血 無溶血 無溶血 無溶血 無溶血 無溶血 無溶血 無溶血 無溶血
3 h 凝聚 無凝聚 無凝聚 無凝聚 無凝聚 無凝聚 無凝聚 無凝聚 無凝聚 無凝聚 無凝聚
觀察 時間 試管編號
11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22
15 min - - - - - - - - - - - +
30 min - - - - - - - - - - - +
45 min - - - - - - - - - - - +
1 h - - - - - - - - - - - +
2 h - - - - - + + + - - - +
3 h溶血 無溶血 無溶 血 無溶 血 無溶 血 無溶 血 無溶 血 無溶 血 無溶 血 無溶 血 無溶 血 無溶 血 完全 溶血
3 h 凝聚 無凝聚 無凝聚 無凝聚 無凝聚 無凝聚 無凝聚 無凝聚 無凝聚 無凝聚 無凝聚 無凝聚 /
體外溶血試驗結果：
供試品1（實施例2樣品，規格為1 mL：15 mg）和供試品2（實施例3樣品，規格為1 mL：30 mg）在體外未見兔紅細胞溶血，均不引起兔紅細胞凝聚。供試品和市售對照品（酮咯酸胺丁三醇注射液）結果均一致。
實施例15
豚鼠的主動全身過敏試驗：
通過供試品（實施例2樣品，規格為1 mL：15 mg）於第1、3、5天肌肉注射致敏豚鼠3次，末次致敏給藥後14天，對每組前3隻動物足部靜脈注射激發，激發後若供試品組（3~4組）動物和市售對照組均未出現過敏反應症狀，則於一周後（末次致敏給藥後21天）對每組剩餘6隻動物進行二次激發。觀察豚鼠是否出現速發型過敏反應，並與市售對照品酮咯酸胺丁三醇注射液（規格為1 mL：15 mg）相比較，各組動物給藥劑量和給藥容量見表10；致敏性評價標準見表11；供試品/對照品給予豚鼠的主動全身過敏反應統計見表12。 表10 動物分組、給藥劑量和給藥容量
組別 供試品/對照品 動物號 致敏 (i.m.) 在D1，D3和D5 激發 (i.v.) 在D19/D19和D26
給藥劑量 mg/kg 給藥容量 mL/kg 給藥劑量 mg/kg 給藥容量 mL/kg
1 陰性對照組（氯化鈉注射液） 1-9 0 1 0 1
2 陽性對照組（人血白蛋白） 10-18 40 1 80 1
3 供試品低劑量組 19-27 2 1 4 1
4 供試品高劑量組 28-36 6 1 12 1
5 市售對照組 37-45 6 1 12 1
致敏性評價參照下表11進行，並綜合考慮陰性和陽性對照組的結果。 表11 全身致敏性評價標準
出現症狀 反應程度 結果判斷
0 – 過敏反應陰性
1-4 + 過敏反應弱陽性
5-10 ++ 過敏反應陽性
11-19 +++ 過敏反應強陽性
20 ++++ 過敏反應極強陽性
表12 供試品/對照品給予豚鼠的主動全身過敏反應統計表
組別 動物數 陰性 弱陽性 陽性 強陽性 極強陽性
陰性對照組 9 9 0 0 0 0
陽性對照組 9 0 0 0 4 5
供試品低劑量組 9 9 0 0 0 0
供試品高劑量組 9 9 0 0 0 0
市售對照組 9 9 0 0 0 0
豚鼠的主動全身過敏試驗結果：
試驗期間，1~5組動物激發前臨床觀察未見與供試品/市售對照品相關的異常反應。
激發後，陰性對照組9隻動物均未見過敏反應症狀，過敏反應呈陰性。
陽性對照組9隻動物出現豎毛、搔鼻、咳嗽、排尿、呼吸困難、紫斑、步態不穩、痙攣、潮式呼吸等不同程度的過敏反應症狀，其中5隻動物死亡，過敏反應呈強陽性至極強陽性。
供試品低、高劑量組和市售對照組9隻/組動物均未見過敏反應症狀，過敏反應呈陰性。
在本試驗條件下，供試品（實施例2樣品，規格為1 mL：15 mg）以2和6 mg/kg的劑量肌肉注射致敏3次，4和12 mg/kg的劑量靜脈注射激發，末次致敏後14天和21天，豚鼠均未見速發型過敏反應。供試品與市售對照品結果一致。
實施例16
肌肉刺激性試驗：
本實施例通過觀察酮咯酸胺丁三醇注射液每天一次，共5次肌肉注射給予紐西蘭兔後對給藥局部肌肉產生的刺激反應情況，並與市售對照品相比較。
選用16隻雄性紐西蘭兔，體重2.55~3.08 kg，隨機分為2組，8隻/組，動物分組及給藥濃度見表13。採用同體左右側自身對照，所有動物左側股四頭肌肌肉注射給予陰性對照品（氯化鈉注射液），組1動物右側股四頭肌肌肉注射給予濃度為30 mg/mL的供試品（實施例3樣品，規格為1 mL：30 mg），組2動物右側股四頭肌肌肉注射給予濃度為30 mg/mL的市售對照品（酮咯酸胺丁三醇注射液）。給藥容量為0.5 mL/隻。每天給藥1次，共給藥5天，即D1~D5，首次給藥當天定義為D1。D8（末次藥後72 h±2 h）將前每組3隻動物實施安樂死，D19（末次藥後14天）將剩餘每組5隻動物實施安樂死，保留給藥局部並進行評價。 表13 動物分組及給藥濃度
組別 給藥 途徑 給藥 部位 供試品 /對照品 給藥濃度 (mg/mL) 動物數 動物號
1 肌肉注射 左側股四頭肌 陰性對照品 0 8 2192581~2192588
右側股四頭肌 供試品 30
2 肌肉注射 左側股四頭肌 陰性對照品 0 8 2192589~2192596
右側股四頭肌 市售對照品 30
肌肉刺激性試驗結果：
臨床觀察：
試驗期間，動物未見與給藥相關的異常臨床表現。
給藥局部觀察
試驗期間，動物給藥局部觀察未見供試品/市售對照品相關的異常。
大體病理學：
給藥結束後72 h±2 h(D8)和恢復期結束(D19)安樂死，第1和2組動物大體觀察可見右側注射部位暗紅色變色，顯微鏡下觀察可見相關聯的注射部位輕度間質出血。上述病變僅在右側注射部位可見，而在左側注射部位未見，因此認為與所給供試品和市售對照品相關。大體觀察結果詳見表14。 表14 供試品和市售對照品相關的大體病變
性別 雄性
組別 1 2
給藥濃度 (mg/mL) 30 30
死亡類型：給藥結束後安樂死
檢查動物數 3 3
注射部位，右側      
變色，暗紅色 0 1
死亡類型：恢復期結束安樂死      
檢查動物數 5 5
注射部位，右側
變色，暗紅色 2 0
顯微病理學：
給藥結束後72 h±2 h(D8)安樂死，第1和2組動物右側注射部位顯微鏡下觀察可見輕微到中度間質炎細胞浸潤、輕度間質纖維化、輕微到輕度間質出血和輕微到輕度肌纖維變性/壞死伴/不伴肌纖維萎縮。上述病變程度重、發生率高，且僅在右側注射部位可見，而在左側注射部位未見，因此認為與所給供試品和市售對照品相關。 表15 給藥結束後安樂死動物與供試品/對照品相關的顯微鏡下病變
性別 雄性
組別 1 2
給藥濃度 (mg/mL) 30 30
檢查動物數 3 3
注射部位，右側      
浸潤，炎細胞; 間質      
輕微 1 0
輕度 0 1
中度 0 1
纖維化; 間質      
輕度 1 2
出血; 間質      
輕微 0 2
輕度 0 1
變性/壞死; 肌纖維，伴/不伴肌纖維萎縮      
輕微 1 1
輕度 0 2
恢復期結束(D19)安樂死，第1組動物右側注射部位可見輕度間質出血和輕微到輕度肌纖維變性/壞死伴/不伴肌纖維萎縮。
另外，第2組動物右側注射部位可見輕微到輕度間質炎細胞浸潤、輕度到中度間質纖維化、輕微間質出血、輕度到中度肌纖維變性/壞死伴/不伴肌纖維萎縮和輕微礦化。
相比於給藥結束後72 h±2 h(D8)安樂死，恢復期結束(D19)安樂死動物右側注射部位病變的病變程度和發生率未見明顯降低，提示上述病變未見恢復趨勢。 表16 恢復期結束安樂死動物與供試品/對照品相關的顯微鏡下病變
性別 雄性
組別 1 2
給藥濃度 (mg/mL) 30 30
檢查動物數 5 5
注射部位，右側      
浸潤，炎細胞; 間質      
輕微 0 1
輕度 0 1
纖維化; 間質      
輕度 0 1
中度 0 1
出血; 間質      
輕微 0 3
輕度 3 0
變性/壞死; 肌纖維，伴/不伴肌纖維萎縮      
輕微 1 0
輕度 2 1
中度 0 2
礦化      
輕微 0 1
本試驗條件下，紐西蘭兔肌肉注射給予酮咯酸胺丁三醇注射液，每天給藥1次，共給藥5天，在30 mg/mL的給藥濃度下（給藥容量為0.5 mL/隻），注射部位可見與供試品和市售對照品相關的大體和顯微鏡下病變。經過14天的恢復期，注射部位病變未見恢復趨勢。綜合給藥結束後和恢復期結束安樂死動物病變來看，給予市售對照品動物右側注射部位的病變發生率和病變程度稍重於給予供試品動物。
實施例17
血管刺激性試驗：
本實施例通過觀察酮咯酸胺丁三醇注射液每天一次，共5次靜脈注射給予紐西蘭兔後對給藥局部產生的刺激反應情況，並與市售對照品相比較。
選用16隻雄性紐西蘭兔，體重2.74~3.74 kg，隨機分為2組，8隻/組，動物分組及給藥濃度見表17。採用同體左右側自身對照，所有動物左耳緣靜脈注射給予陰性對照品（氯化鈉注射液），第1組動物右耳靜脈給予供試品（實施例2樣品，規格為1 ml：15 mg），給藥濃度為15 mg/mL，給藥容量為1 mL/隻，第2組動物右耳靜脈給予市售對照品（酮咯酸胺丁三醇注射液），給藥濃度為15 mg/mL，給藥容量為1 mL/隻。每天給藥1次，共給藥5天，即D1~D5，首次給藥當天定義為D1。D8（末次藥後72 h±2 h）將每組前3隻動物實施安樂死，D19（末次藥後14天）將剩餘每組5隻動物實施安樂死，保留給藥局部並進行評價。 表17 動物分組及給藥濃度
組別 給藥 途徑 給藥 部位 供試品 /對照品 給藥濃度 (mg/mL) 動物數 動物號
1 靜脈注射 左耳緣靜脈 陰性對照品 0 8 2192601~2192608
右耳緣靜脈 供試品 15
2 靜脈注射 左耳緣靜脈 陰性對照品 0 8 2192609~2192616
右耳緣靜脈 市售對照品 15
血管刺激性試驗結果：
臨床觀察：
試驗期間，動物未見與給藥相關的異常臨床表現。
給藥局部觀察：
試驗期間，動物給藥局部觀察未見供試品/市售對照品相關的異常。
大體病理學：
本試驗過程中，末次藥後72 h(±2 h)(D8)和末次藥後14天(D19)實施安樂死的所有動物的注射部位（即給藥局部）大體觀察均未見異常病理改變。
顯微病理學：
本試驗過程中，末次藥後72 h(±2 h)(D8)和末次藥後14天(D19)實施安樂死的所有動物的注射部位（即給藥局部）雙側五段靜脈處顯微鏡觀察均未見異常病理改變。
第2組1隻雄性動物(#2192610)的左側給藥部位可見輕微血管壁壞死和輕微血管周圍纖維化。上述病變僅見於1隻動物，且病變程度較低，因此認為是機械性損傷，與市售對照品不相關。
試驗條件下，紐西蘭兔重複靜脈注射給予酮咯酸胺丁三醇注射液，給藥濃度為15 mg/mL，給藥容量為1 mL/隻，末次藥後72 h(±2 h)(D8)安樂死和末次藥後14天(D19)安樂死的動物注射部位（即給藥局部組織）未見與供試品/市售對照品相關的大體和顯微鏡下病理改變。
實施例18
藥代動力學研究
本實驗採用12隻雄性SD大鼠，單劑量經靜脈（1.5 mg/kg，使用實施例2樣品，規格為1 mL：15 mg和對比例9，規格為1 mL：15 mg）及肌肉注射（6 mg/kg，使用實施例3樣品，規格為1 mL：30 mg和對比例10），並於給藥後5分鐘, 15分鐘, 30分鐘, 1, 2, 3, 4, 6, 8 , 12和24小時，採集血漿。然後採用液相色譜串聯質譜 (LC-MS/MS)分析方法用內標法定量測定大鼠血漿中酮咯酸胺丁三醇的濃度，通過WinNonlin 8.2軟體，按非房室模型計算其藥動學參數，其結果如表18和表19所示，其PK曲線如圖1和圖2所示。 表18：SD大鼠單次靜脈注射給予1.5 mg/kg不同酮咯酸胺丁三醇的製劑後酮咯酸胺丁三醇在SD大鼠體內的藥代動力學
PK 參數 對比例 9 （規格： 1 mL ： 15mg ） 實施例 2 （規格： 1 mL ： 15mg ）
( 單位 )
Cl(L/hr/kg) 0.0991± 0.0487 0.1209±0.0258
Vss (L/kg) 0.319±0.0488 0.394± 0.0560
T 1/2(hr) 2.14± 0.107 2.43± 0.343
AUC last(hr*ng/mL) 17403± 7022 12732± 2455
AUC INF(hr*ng/mL) 17414± 7027 12753± 2470
MRT INF(hr) 3.57± 1.10 3.30 ±0.350
MRT last(hr) 3.55± 1.10 3.26± 0.319
Vz(L/kg) 0.304± 0.143 0.421± 0.0900
表19：SD大鼠單次肌肉注射給予6 mg/kg不同酮咯酸胺丁三醇的製劑後酮咯酸胺丁三醇在SD大鼠體內的藥代動力學
PK 參數 對比例 10 （規格： 1 mL ： 30mg ） 實施例 3 （規格： 1 mL ： 30mg ）
( 單位 )
T max(hr) 0.194±0.0964 0.139±0.0964
C max(ng/mL) 17133±1266 20033± 1904
T 1/2( hr ) 2.15± 0.105 2.34± 0.158
AUC last( hr*ng/mL) 88468±6608 72637±17829
AUC INF( hr*ng/mL) 88540±6614 72727± 17905
MRT INF( hr ) 4.49±0.218 3.77± 0.660
MRT last( hr ) 4.47± 0.22 3.74± 0.646
Vz_F(L/kg) 0.211± 0.0217 0.286± 0.0467
Cl_F(L/ hr /kg) 0.068± 0.0053 0.0856± 0.0192
上述試驗結果表明，本發明的酮咯酸液體組合物能夠達到優異的暴露量，但體內刺激性顯著減小，不良反應更低，安全性優異。並且，所述酮咯酸液體組合物用藥更加方便，能夠增進患者用藥順應性及臨床用藥的便利性。
無
圖1為SD大鼠單次靜脈注射給予1.5 mg/kg時，對比例9和實施例2樣品的平均藥-時曲線圖（N=3/時間點）； 圖2為SD大鼠單次肌肉注射給予6 mg/kg時，對比例10和實施例3樣品的平均藥-時曲線圖（N=3/時間點）。

Claims (10)

  1. 一種酮咯酸(Ketorolac)液體組合物，包括以下組分：酮咯酸或其藥學上可接受的鹽、穩定劑、滲透壓調節劑、pH調節劑，以及任選存在或不存在的緩衝劑； 其中，該酮咯酸液體組合物中不含乙醇；該酮咯酸或其藥學上可接受的鹽的濃度為0.15 mmol/L~160.00 mmol/L，該濃度是指酮咯酸或其藥學上可接受的鹽的莫耳量與該酮咯酸液體組合物體積的比值； 優選地，該酮咯酸液體組合物中，酮咯酸藥學上可接受的鹽優選酮咯酸胺丁三醇 (Ketorolac Tromethamine)；以及 優選地，該酮咯酸液體組合物中，該酮咯酸或其藥學上可接受的鹽（例如酮咯酸胺丁三醇）的濃度為0.15 mmol/L~0.38 m mol/L，或者30.00 mmol/L~160.00 mmol/L，例如39.50 mmol/L~80.00 mmol/L。
  2. 如請求項1所述的酮咯酸液體組合物，其中：該酮咯酸液體組合物中，該穩定劑為離胺酸、精胺酸、葡甲胺 (Meglumine)、磷酸、羥丙基-β-環糊精和磺丁基-β-環糊精中的一種或多種；優選精胺酸、葡甲胺、羥丙基-β-環糊精和磺丁基-β-環糊精中的一種或多種； 優選地，所述的離胺酸為L-離胺酸和/或D-離胺酸；以及 優選地，所述的精胺酸為L-精胺酸和/或D-精胺酸。
  3. 如請求項1或2所述的酮咯酸液體組合物，其中：該酮咯酸液體組合物中，該酮咯酸或其藥學上可接受的鹽與該穩定劑的莫耳比例為1：0.005~1：30，優選1：0.05~1：5。
  4. 如請求項1至3任一項所述的酮咯酸液體組合物，其中：該酮咯酸液體組合物中，該緩衝劑為醋酸及其鹽、硼酸及其鹽、檸檬酸及其鹽、酒石酸及其鹽、草酸及其鹽、碳酸及其鹽和氨丁三醇及其鹽中的一種或多種，優選檸檬酸及其鹽和醋酸及其鹽中的一種或多種；以及 優選地，該鹽為鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽或胺鹽。
  5. 如請求項1至4任一項所述的酮咯酸液體組合物，其中：該酮咯酸液體組合物中，該酮咯酸或其藥學上可接受的鹽與該緩衝劑的莫耳比例為1：0~1：30，優選1：0~1：5。
  6. 如請求項1至5任一項所述的酮咯酸液體組合物，其中：該酮咯酸液體組合物中，該pH調節劑為鹽酸、硫酸、醋酸、檸檬酸、氫氧化鈉、碳酸氫鈉和氨水中的一種或多種；以及 優選地，該酮咯酸液體組合物的pH範圍為6.0~9.0，進一步優選6.5~8.5。
  7. 如請求項1至6任一項所述的酮咯酸液體組合物，其中：該酮咯酸液體組合物，該滲透壓調節劑為氯化鈉、甘露醇、葡萄糖和乳糖中的一種或多種；以及 優選地，該酮咯酸液體組合物的滲透壓範圍為200 mOsmol/kg~500 mOsmol/kg，進一步優選260 mOsmol/kg ~330mOsmol/kg。
  8. 如請求項1至7任一項所述的酮咯酸液體組合物，其中：該酮咯酸液體組合物還包含水，如注射用水；以及 優選地，該酮咯酸液體組合物可以為口服液或注射液。
  9. 一種如請求項1至8任一項所述的酮咯酸液體組合物的製備方法，包括將請求項1至8任一項中的組分混合。
  10. 一種如請求項1至8任一項所述的酮咯酸液體組合物在製備用於預防和/或治療炎症的藥物中的應用，如在製備消炎藥，優選非類固醇消炎藥中的應用。
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