TW202315631A - 增強低免疫原性癌症中癌細胞毒殺的三聯療法 - Google Patents

Abstract

本文揭示了治療需增強免疫原性疾病的組成物和方法。本發明提供的一些實施方案涉及包含T細胞啟動劑和/或增殖劑、一種或多種免疫檢查點抑制劑和FPPS抑制劑的組成物。一些實施方案涉及透過向需要的受試者共同給予普那布林、一種或多種免疫檢查點抑制劑和FPPS抑制劑來治療癌症的方法。

Description

增強低免疫原性癌症中癌細胞毒殺的三聯療法

本發明涉及化學和醫學領域。更具體地說，本發明涉及治療疾病的組成物和方法，所述疾病中低免疫原性是誘發充分免疫反應的限制因素。

惡性腫瘤細胞與免疫系統之間的相互作用包括：透過先天及適應性免疫系統，尤其是透過辨識特定腫瘤相關抗原(TAA)的細胞毒性T淋巴細胞(CTL)消除癌細胞；或者免疫系統與抗藥癌細胞之間的平衡；或者免疫控制的規避，從而使得癌細胞實現逃脫，導致最終在臨床上檢測出癌症。特異性免疫治療，如細胞激素介白素2可以驅動現有的免疫反應，而免疫檢查點抑制劑如CTLA-4(細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4)抗體、PD-1(程式性細胞死亡蛋白1)抗體及PD-L1(程式性細胞死亡配體1)抗體，則可以釋放被這些抑制途徑抑制的抗腫瘤反應。然而，很高比例的癌症患者對其體內惡性細胞缺乏足夠的免疫辨識，因而這些方法無法成功地控制及消除他們的癌症。

膠質瘤是起源於神經系統膠質細胞的腦腫瘤。膠質瘤的兩個亞群是星形細胞瘤和少突膠質細胞瘤。多形性膠質母細胞瘤屬於星形細胞瘤的亞群，是成人最常見的惡性腦腫瘤，約占所有惡性腦腫瘤的40%和膠質瘤的50%。它能侵襲中樞神經系統，是所有膠質瘤中惡性程度最高的(四級)。儘管由於在神經影像、顯微外科及多種治療選擇如替莫唑胺或放療等方面的改善，膠質母細胞瘤的治療取得了穩步進展，但膠質母細胞瘤仍然無法治癒。

膠質母細胞瘤的腫瘤細胞是腦腫瘤中未分化程度最高的，易發生遷移和增殖，且侵襲性強，預後極差。膠質母細胞瘤會因在大腦中出現快速、侵襲性和浸潤性生長而導致死亡。膠質母細胞瘤對放療和化療也相對耐受，因此治療後復發率很高。此外，在切除和放射治療後，腫瘤細胞的免疫反應在完全根除所有腫瘤細胞方面的效果較差。

根據未分化的星形膠質細胞或膠質前驅細胞惡性轉形過程中基因機制的差異，膠質母細胞瘤可分為原發性膠質母細胞瘤和繼發性膠質母細胞瘤。繼發性膠質母細胞瘤發生在45歲以下的較年輕人群中。通常平均在4至5年內，繼發性膠質母細胞瘤會從較低級別的星形細胞瘤發展到未分化型星形細胞瘤。相比之下，原發性膠質母細胞瘤主要發生在平均年齡55歲的老年人群中。原發性膠質母細胞瘤通常表現為暴發性膠質母細胞瘤，其特徵是從無臨床或病理異常的狀態起，腫瘤進展在3個月內。

對於大多數患者來說，癌症仍然是一種不治之症，尤其是免疫原性低的癌症，特別需要開發有效的治療藥劑或方案來用於癌症免疫治療。

一些實施方案涉及藥物組成物。在一些實施方案中，藥物組成物包括T細胞啟動劑、一種或多種免疫檢查點抑制劑和法呢基焦磷酸合酶(FPPS)抑制劑。在一些實施方案中，T細胞活化和/或增殖由微管蛋白結合劑實現。在一些實施方案中，微管蛋白結合劑選自長春花鹼、長春新鹼、長春瑞濱、長春氟寧、念珠藻素52、軟海綿素、海兔毒素、哈米特林、秋水仙鹼、考布他汀、2-甲氧基***、E7010(N-[2-[(4-羥基苯基)胺基]-3-吡啶基]-4-甲氧基苯磺醯胺)、紫杉醇、多西他賽、埃博黴素、圓皮海綿內酯和普那布林。在一些實施方案中，微管蛋白結合劑是普那布林。

在一些實施方案中，FPPS抑制劑是含氮雙膦酸鹽化合物。在一些實施方案中，FPPS抑制劑是喹諾酮衍生物或變構非雙膦酸鹽化合物。在一些實施方案中，FPPS抑制劑選自帕米膦酸、阿侖膦酸、利塞膦酸、唑來膦酸和伊班膦酸，或是它們對應的酸或鹽。

在一些實施方案中，免疫檢查點抑制劑是PD-1、PD-L1、PD-L2(程式性細胞死亡配體2)、PD-L3(程式性細胞死亡配體3)、PD-L4(程式性細胞死亡配體4)、CTLA-4、LAG3(淋巴細胞活化基因3)、B7-H3(B7同源體3)、B7-H4(B7同源體4)、KIR(毒殺細胞免疫球蛋白樣受體)或TIM3(T細胞免疫球蛋白粘蛋白3)的抑制劑。在一些實施方案中，免疫檢查點抑制劑是PD-1抗體、PD-L1抗體、PD-L2抗體、CTLA-4抗體或其組合。在一些實施方案中，PD-1抗體、PD-L1抗體、PD-L2抗體、CTLA-4抗體選自α-CD3-APC、α-CD3-APC-H7、α-CD4-ECD、α-CD4-PB、α-CD8-PE-Cy7、α-CD8-PerCP-Cy5.5、α-CD11c-APC、α-CD11b-PE-Cy7、α-CD11b-AF700、α-CD14-FITC、α-CD16-PB、α-CD19-AF780、α-CD19-AF700、α-CD20-PO、α-CD25-PE-Cy7、α-CD40-APC、α-CD45-生物素、鏈黴親和素-BV605、α-CD62L-ECD、α-CD69-APC-Cy7、α-CD80-FITC、α-CD83-生物素、鏈黴親和素-PE-Cy7、α-CD86-PE-Cy7、α-CD86-PE、α-CD123-PE、α-CD154-PE、α-CD161-PE、α-CTLA4-PE-Cy7、α-FoxP3-AF488(259D選殖株)、IgG1-同型-AF488、α-ICOS(CD278)-PE、α-HLA-A2-PE、α-HLA-DR-PB、α-HLA-DR-PerCPCy5.5、α-PD1-APC、VISTA(T細胞活化V結構域Ig抑制劑)、共刺激分子OX40和CD137。

在一些實施方案中，該組成物還包括一種或多種藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，免疫檢查點抑制劑是納武單抗、派姆單抗、匹地利珠單抗、伊匹單抗、BMS 936559、阿替利珠單抗、杜瓦單抗，或其任意組合。在一些實施方案中，所述組成物還包括一種或多種額外的化療藥劑。

一些實施方案涉及用於治療癌症的方法。一些實施方案涉及用於改善受試者癌症的方法。一些實施方案涉及用於預防受試者患癌的方法。在一些實施方案中，該方法包括給有此需要的受試者共同給予T細胞啟動劑、一種或多種免疫檢查點抑制劑和FPPS抑制劑。在一些實施方案中，癌症類型包含表現法呢基焦磷酸合酶的細胞。

在一些實施方案中，癌症為頭頸癌、肺癌、胃癌、結腸癌、胰腺癌、***癌、乳腺癌、腎癌、膀胱癌、卵巢癌、子宮頸癌、黑色素瘤、膠質母細胞瘤、骨髓瘤、淋巴瘤或白血病。在一些實施方案中，癌症為腎細胞癌、惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、何杰金氏淋巴瘤或鱗狀細胞癌。在一些實施方案中，癌症選自乳腺癌、結腸癌、直腸癌、肺癌、***癌、黑色素瘤、白血病、卵巢癌、胃癌、腎細胞癌、肝癌、胰腺癌、淋巴瘤和骨髓瘤。在一些實施方案中，癌症為多形性膠質母細胞瘤。

在一些實施方案中，該方法包括共同給予第一免疫檢查點抑制劑和第二免疫檢查點抑制劑，其中第一免疫檢查點抑制劑不同於第二免疫檢查點抑制劑。在一些實施方案中，第一和第二免疫檢查點抑制劑獨立為PD-1、PD-L1、PD-L2、PD-L3、PD-L4、CTLA-4、LAG3、B7-H3、B7-H4、KIR或TIM3的抑制劑。在一些實施方案中，第一免疫檢查點抑制劑是PD-1抑制劑，第二免疫檢查點抑制劑是CTLA-4抑制劑。在一些實施方案中，免疫檢查點抑制劑是抗體。在一些實施方案中，免疫檢查點抑制劑是PD-1抗體、PD-L1抗體、PD-L2抗體或CTLA-4抗體。

具體實施方式

為了實現最佳的免疫反應，必須存在一種能夠刺激免疫系統的外來抗原(即充當免疫原的抗原)。許多人類癌症不能充分誘導免疫原，因此不能引起足夠的免疫反應。這些人類癌症通常不適合進行免疫治療(例如使用PD1-抑制劑、PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑)。為了克服非免疫原性或低免疫原性癌症的免疫治療無反應的問題，需要將這些癌症轉形為免疫原性癌症，例如透過誘導或增加同樣具有免疫原性的新抗原產生。此外，將這些新抗原/新免疫原透過抗原呈現細胞最佳地加工與呈現給免疫反應細胞，且免疫檢查點被充分抑制是很重要的。

膠質母細胞瘤對免疫治療具有抗藥性的一個重要原因是免疫原的誘導/產生相對缺乏。膠質母細胞瘤能高效表現FDPS酶(法尼基二磷酸合酶)(Abate Nature/Sciential Reports 2017)，該酶也被稱為FPPS(法呢基焦磷酸合酶)。硝基雙膦酸鹽對FDPS/FPPS的治療性抑制可導致磷酸化抗原的積累，如異戊烯基焦磷酸(IPP)等，這些抗原可刺激T細胞，如γδT細胞。IPP可轉化為磷酸化抗原三磷酸-L-腺苷-5’-基酯3-(3-甲基丁-3-烯基)酯(ApppI)。

在一些方面，本文描述的治療方法可以滿足以下標準：(1) 能誘導免疫原(能刺激免疫系統的抗原)；(2) 將這些免疫原最優地呈現給能夠發揮腫瘤細胞毒殺作用的效應免疫細胞；以及(3) 充分的免疫檢查點抑制。 術語

除非另有定義，本文中所有技術和科學術語與本發明所屬領域普通技術人員通常理解的含義相同。所有專利、申請、已發表的申請和其他出版物其全文透過引用都併入了本文。如果本文中一個術語有多種定義，除非另有說明，否則以本節中的定義為准。

“藥學上可接受的載劑”或“藥學上可接受的賦形劑”包括任意和所有的溶劑、分散介質、包衣、抗菌和抗真菌藥物、等滲和延遲吸收藥劑等。這些介質和藥劑對於藥學活性物質的用途在本領域中是眾所周知的。除非任何常規介質或藥劑與有效成分都不相容，其在治療組成物中的應用是可考慮的。此外，各種佐劑也可包含在內，例如本領域中常用的佐劑。描述了在藥物組成物中納入各種組分的注意事項，例如由Pergamon出版社出版的刊於Gilman等人於1990年編輯的第8版“戈特曼與吉爾曼治療學的藥理學基礎”(Goodman and Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics)，全文以引用形式併入本文。藥學上可接受的賦形劑可以是單糖或單糖衍生物。

本文中使用的術語“受試者”指人或非人類哺乳動物，例如狗、貓、小鼠、大鼠、牛、綿羊、豬、山羊、非人靈長類動物或鳥類，例如雞，以及任何其他脊椎動物或無脊椎動物。

術語“哺乳動物”是在通常的生物學意義上使用的。因此，它具體包括但不限於靈長類動物，包括猿猴(黑猩猩、猿、猴)和人類、牛、馬、綿羊、山羊、豬、兔、狗、貓、齧齒動物、大鼠、小鼠、豚鼠等。

本文中使用的術語“有效量”或“治療有效量”是指在某種程度上有效緩解疾病或病症的一個或多個症狀，或減少發病可能性的治療劑的量，也可包括治癒疾病或病症的劑量。

本文中使用的術語“治療”、“治療方法”或“治療性”是指為了預防和/或治療目的向受試者施用化合物或藥物組成物。術語“預防性治療”是指對尚未表現出疾病或病症症狀，但易患或有患某種特定疾病或病症風險的受試者進行治療，從而降低患者患該疾病或病症的可能性。術語“治療性治療”是指對已經患有某種疾病或病症的受試者進行治療。

本文所用的術語“化療劑”是指減少、防止、緩和、限制和/或延遲轉移瘤或腫瘤生長的藥劑，或是透過腫瘤的壞死或凋亡或任何其他機制直接毒殺腫瘤細胞的藥劑，或是可在藥學有效量上使用以減少、防止、緩和、限制和/或延遲腫瘤疾病受試者體內轉移瘤或腫瘤生長的藥物。化療劑包括但不限於氟嘧啶；嘧啶核苷；嘌呤核苷；鉑類抗葉酸藥物；蒽環類/蒽二酮類；表鬼臼毒素；喜樹鹼；激素；激素複合物；抗激素；酶、蛋白質、胜肽和多株和/或單株抗體；長春花生物鹼類；紫杉烷類；埃博黴素；抗微管藥物；烷化劑；抗代謝藥物；拓撲異構酶抑制劑；抗病毒藥物；以及各種其他細胞毒性劑和細胞抑制劑。

本文使用的術語“改善”是指特定病狀的症狀或臨床體症特點的範圍、嚴重程度、頻率和/或可能性的減少。

術語“抗體”或“抗體部分”旨在包括具有能夠適合並辨識表位的特定形狀的任意含多肽鏈的分子結構，其中一個或多個非共價結合的相互作用能穩定該分子結構與表位之間的複合物。本發明中使用的抗體可能是多株抗體或單株抗體。抗體還包括游離抗體和由此衍生的抗原結合片段，以及偶聯物，例如聚乙二醇化抗體、藥物、放射性同位素或毒素偶聯物等。針對特定表位元或表位元組合的單株抗體能夠標靶和/或消耗表現這些表位元標記的細胞群體。可以採用利用單株抗體的各種技術來篩選表現表位元標記的細胞群體，包括使用抗體包覆的磁珠進行的磁性分離法、將抗體附著在固體基質(即培養盤)上的淘選法和流式細胞術(如美國專利第5,985,660號，Morrison等人, Cell, 1999, 96:737-49)。這些技術能夠從活體組織切片樣本的免疫組織化學中篩選特定的細胞群體，也可用於檢測進入血液和其他生物體液等的癌細胞脫落標記物的存在。上述抗體的人源化抗體也包含在本發明的範圍內。人源化抗體由於其低抗原性，它們在體內中的應用特別有用。

術語“癌症”、“腫瘤”和“癌”在此可互換使用，以指表現出相對自主生長的細胞，它們表現出以細胞增殖明顯失控為特徵的異常生長表型。在本申請中用於檢測或治療的感興趣細胞通常包括癌前細胞(例如良性細胞)、惡性細胞、轉移前細胞、轉移細胞和非轉移細胞。癌細胞的檢測是特別感興趣的。

本文使用的術語“免疫檢查點抑制劑”是指作為免疫檢查點途徑抑制劑(拮抗劑)的分子(例如小分子、胜肽、多肽、蛋白質、抗體、抗體片段等)。途徑的抑制可以包括透過與作為免疫檢查點途徑一部分的受體或信號分子結合而阻斷途徑。

術語“藥物載劑”、“藥學上可接受的載劑”或“藥學上可接受的賦形劑”包括任何溶劑、分散介質、包衣、抗菌和抗真菌藥物、等滲和吸收延遲劑等。這些介質和試劑對於藥學活性物質的用途是本領域熟知的。可考慮在治療組成物中應用任何常規介質或試劑，除非其與有效成分都不相容。此外，各種佐劑也可包含在內，例如本領域中常用的佐劑。描述了在藥物組成物中納入各種組分的注意事項，例如由Pergamon出版社出版的刊於Gilman等人於1990年編輯的第8版“戈特曼與吉爾曼治療學的藥理學基礎”(Goodman and Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics)，全文以引用形式併入本文。藥學上可接受的賦形劑可以是單糖或單糖衍生物。 組成物

一些實施方案涉及藥物組成物，包括T細胞啟動劑、一種或多種免疫檢查點抑制劑和FPPS抑制劑。

在一些實施方案中，T細胞啟動劑是微管蛋白結合劑。在一些實施方案中，微管蛋白結合劑是結合到長春花位址的試劑。在一些實施方案中，微管蛋白結合劑可包括長春花生物鹼類。在一些實施方案中，長春花生物鹼可選自長春花鹼、長春新鹼、長春瑞濱、長春氟寧、海兔毒素、念珠藻素(cryptophysin)或其組合。在一些實施方案中，長春花生物鹼類選自長春花鹼、長春新鹼和紫杉烷類。在一些實施方案中，微管蛋白結合劑在秋水仙鹼結合袋附近結合。在一些實施方案中，微管蛋白結合劑選自長春花鹼、長春新鹼、長春瑞濱、長春氟寧、念珠藻素52、軟海綿素、海兔毒素、哈米特林、秋水仙鹼、考布他汀、2-甲氧基***、E7010、紫杉醇、多西他賽、埃博黴素、圓皮海綿內酯和普那布林或其組合。在一些實施方案中，微管蛋白結合劑是紫杉烷。在一些實施方案中，微管蛋白結合劑是多西他賽。在一些實施方案中，微管蛋白結合劑是普那布林和紫杉烷的組合。在一些實施方案中，紫杉烷可選自紫杉醇、多西他賽、卡巴他賽、拉羅他賽、奧他賽、替司他賽、米拉他賽、紫杉普星(Taxoprexin)、多西他賽-d6-t-Boc、多西他賽-f3-t-Boc、卡巴他賽-7、10-d6、abeo-紫杉醇l5a.2、BMS-184476、BMS-188797、BMS-275183、SB-T-1214、SB-T-1216、SB-T-12854、SB-T-121602、SB-CST-10202或DHA-SB-T-1214或是它們的組合。在一些實施方案中，微管蛋白結合劑是長春花鹼、長春新鹼、長春瑞濱、長春氟寧、念珠藻素52、軟海綿素、海兔毒素、哈米特林、秋水仙鹼、考布他汀、2-甲氧基***、E7010、紫杉醇、多西他賽、埃博黴素、圓皮海綿內酯和普那布林或其組合的藥學可接受的鹽。在一些實施方案中，微管蛋白結合劑是普那布林。

普那布林(3 Z,6 Z)-3-亞苄基-6-{[5-(2-甲基-2-丙基)-1 H-咪唑-4-基]亞甲基}-2,5-呱嗪二酮，是天然化合物非尼司亭(phenylahistin)的合成類似物。根據美國專利第7,064,201號和第7,919,497號中詳述的方法和步驟可以容易地製備普那布林，這些方法和步驟全文以引用形式併入本文。在一些實施方案中，普那布林可以有效地促進樹突狀細胞的抗原攝取及遷移到淋巴結，其中腫瘤特異性抗原由樹突狀細胞呈現到主要免疫反應細胞。樹突狀細胞暴露於普那布林可誘導樹突狀細胞成熟，並顯著提高其致敏T細胞。在一些實施方案中，普那布林可以透過免疫調節腫瘤微環境來媒介腫瘤尺寸的縮小，以促進抗腫瘤免疫反應的增強。在一些實施方案中，當將普那布林與免疫檢查點抑制劑及法呢基焦磷酸合酶(“FPPS”)抑制劑結合時，可以實現實質性的治療協同作用。雖然不受任何特定理論的約束，但FPPS抑制劑可以促進磷酸化抗原的生成，使表現FPPS酶的細胞(如膠質母細胞瘤癌細胞)更容易受到免疫系統的攻擊。當與T細胞啟動劑(如普那布林)和免疫檢查點抑制劑聯合使用時，可以實現對膠質母細胞瘤等癌症有效的協同免疫治療。

在一些實施方案中，免疫檢查點抑制劑是PD-1、PD-L1、PD-L2、PD-L3、PD-L4、CTLA-4、LAG3、B7-H3、B7-H4、KIR或TIM3的抑制劑。Pardoll刊於2012年4月“自然評論癌症”(Nature Reviews Cancer)的第252-264頁中提供了描述免疫檢查點途徑和用免疫檢查點抑制劑化合物阻斷此類途徑的綜述，全文以引用形式併入本文。免疫檢查點抑制劑化合物透過阻斷向下調控抗腫瘤免疫反應的一個或多個內源性免疫檢查點途徑來顯示抗腫瘤活性。免疫檢查點途徑的抑制或阻斷通常包括用免疫檢查點抑制劑化合物抑制檢查點受體及配體的相互作用，以減少或消除向下調控信號，並導致抗腫瘤反應的減弱。

在本發明的一些實施方案中，免疫檢查點抑制劑化合物抑制免疫檢查點受體與免疫檢查點受體相應配體之間的信號傳遞相互作用。免疫檢查點抑制劑化合物可以透過抑制(拮抗)免疫檢查點受體(受體的一些例子包括CTLA-4、PD-1、LAG-3、TIM-3、BTLA和KIR)或透過抑制免疫檢查點受體的配體(配體的一些例子包括PD-L1和PD-L2)來阻斷免疫檢查點途徑的啟動而起作用。在這樣的實施方案中，免疫檢查點抑制劑化合物的作用是減少或消除腫瘤微環境中免疫系統抗腫瘤反應的某些方面的向下調控。

程式性死亡蛋白1(PD-1)是T細胞調節因子CD28/CTLA-4家族的抑制性成員(Okazaki等人, Curr Opin Immunol, 2002, 14:391779-82；Bennett等人, J. Immunol, 2003, 170:711-8，以引用形式全文併入本文)。CD28家族的其他成員包括CD28、CTLA-4、ICOS和BTLA。有人暗示PD-1以單體形式存在，缺乏其他CD28家族成員特徵性的未配對半胱胺酸殘基。PD-1在活化的B細胞、T細胞和單核細胞上表現。

PD-1基因編碼55kDa的I型跨膜蛋白(Agata等人, Int Immunol, 1996, 8:765-72，全文以引用形式併入本文)。儘管PD-1的結構與CTLA-4相似，但它缺乏對B7-1和B7-2結合非常重要的MYPPY基序。PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)已經被確定為PD-1的兩個配體，它們在與PD-1結合時向下調控T細胞的活化(Freeman等人, J. Exp. Med, 2000, 192:1027-34；Carter等人, Eur. J. Immunol, 2002, 32:634-43，以引用形式全文併入本文)。PD-L1和PD-L2都是與PD-1結合，但不與其他CD28家族成員結合的B7同源物。PD-L1在多種人類癌症中含量豐富(Dong等人, Nat. Med, 2002, 8:787-9，以引用形式全文併入本文)。

PD-1被認為是負調節TCR信號的免疫抑制蛋白(Ishida, Y.等人, EMBO J, 1992, 11:3887-3895；Blank, C.等人, Immunol. Immunother, 電子出版2006.12.29, 56(5):739-745，全文以引用形式併入本文)。PD-1和PD-L1之間的相互作用可作為免疫檢查點，其可導致例如腫瘤浸潤淋巴細胞的減少、T細胞受體媒介的增殖的減少和/或癌細胞的免疫逃脫(Dong等人, J. Mol. Med, 2003, 81:281-7；Blank等人, Cancer Immunol. Immunother, 2005, 54:307-314；Konishi等人, Clin. Cancer Res, 2004, 10:5094-100，以引用形式全文併入本文)。免疫抑制可透過抑制PD-1與PD-L1或PD-L2的局部相互作用來逆轉；當PD-1與PD-L2的相互作用也被阻斷時，這種反應是相加的(Iwai等人, Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA, 2002, 99:12293-7；Brown等人, J. Immunol, 2003, 170:1257-66，以引用形式全文併入本文)。

免疫檢查點受體細胞毒T淋巴細胞相關抗原4(CTLA-4)在T細胞上表現，並參與降低T細胞活化水準的信號傳遞途徑。據信，CTLA-4可以透過競爭結合和截留CD80和CD86來向下調控T細胞的活化。此外，CTLA-4還顯示參與增強TReg細胞的免疫抑制活性。

長期暴露於抗原後，活化的T細胞表現免疫檢查點程式性死亡受體1(PD-1)。PD-1與其已知的結合配體PD-L1和PD-L2的結合主要發生在腫瘤微環境中，並導致抗腫瘤特異性T細胞反應的向下調控。已知PD-L1和PD-L2都在腫瘤細胞上表現。PD-L1和PD-L2在腫瘤上的表現與生存率下降有關。

免疫檢查點受體T細胞膜蛋白3 (TIM-3)在Th1和Tc1細胞上表現，而在其他T細胞上不表現。TIM-3與其配體半乳糖凝集素-9 (galectin)的相互作用產生Th1細胞死亡信號。據報導，TIM-3在維持T細胞衰竭方面起作用，而阻斷TIM-3已顯示可以恢復衰竭T細胞的活性。

免疫檢查點受體B及T淋巴細胞衰減因子(BTLA)受體在靜息和活化的B細胞和T細胞上均有表現。當BTLA與它的配體HVEM(皰疹病毒侵入介質)結合時，BTLA的活化導致T細胞活化及增殖的向下調控。HVEM由某些腫瘤(如黑色素瘤)和腫瘤相關內皮細胞表現。

免疫檢查點受體被稱為毒殺細胞免疫球蛋白樣受體(KIR)，是表現於NK細胞和某些T細胞上的多型性受體家族，起到自然殺手(NK)細胞相關的免疫耐受調節因子的作用。用抑制劑化合物阻斷某些KIR受體可以透過增加NK細胞的活性促進腫瘤的破壞。

在本發明的一些實施方案中，免疫檢查點抑制劑化合物是有機小分子(分子量小於1000道爾頓)、胜肽、多肽、蛋白質、抗體、抗體片段或抗體衍生物。在一些實施方案中，免疫檢查點抑制劑化合物是抗體。在一些實施方案中，抗體是單株抗體，尤其是人或人源化的單株抗體。

用於阻斷免疫檢查點途徑的單株抗體、抗體片段和抗體衍生物可以透過本領域普通技術人員已知的幾種方法中的任何一種製備，包括但不限於體細胞雜交技術和融合瘤方法。融合瘤製備的描述在Harlow和Lane所著由Cold Spring Harbor於1988年在紐約出版的“抗體實驗室手冊”(Antibodies, A Laboratory Manual)中，全文以引用形式併入本文。透過篩選人免疫球蛋白基因的噬菌體展示庫，可以鑒定和分離人單株抗體，例如透過美國專利第5,223,409號、第5,403,484號、第5,571,698號、第6,582,915號和第6,593,081號中描述的方法，以引用形式全文併入本文。單株抗體可以使用美國專利第6,331,415號(Cabilly)中描述的一般方法製備，以引用形式全文併入本文。

例如，人類單株抗體可以使用基因轉殖小鼠XenoMouse™(Abgenix, Freemont, Calif.)或基因轉殖小鼠XenoMouse的B細胞融合瘤進行製備。基因轉殖小鼠XenoMouse是具有功能性人類免疫球蛋白基因的鼠類宿主，如美國專利第6,162,963號(Kucherlapati)中所述，全文以引用形式併入本文。

下述說明性出版物中描述了免疫檢查點抗體的製備和使用方法。在美國專利第7,229,628號(Allison)、美國專利第7,311,910號(Linsley)和美國專利第8,017,144號(Korman)中描述了抗CTLA-4抗體的製備和治療用途，以引用形式全文併入本文。在美國專利第8,008,449號(Korman)和美國專利申請第2011/0271358號(Freeman)中描述了抗PD-1抗體的製備和治療用途，以引用形式全文併入本文。在美國專利第7,943,743號(Korman)中描述了抗PD-L1抗體的製備和治療用途，以引用形式全文併入本文。在美國專利第8,101,176號(Kuchroo)和美國專利第8,552,156號(Tagayanagi)中描述了抗TIM-3抗體的製備和治療用途，以引用形式全文併入本文。在美國專利申請第2011/0150892號(Thudium)和國際公開號WO2014/008218(Lonberg)中描述了抗LAG-3抗體的製備和治療用途，以引用形式全文併入本文。在美國專利第8,119,775號(Moretta)中描述了抗KIR抗體的製備和治療用途，以引用形式全文併入本文。在美國專利第8,563,694號(Mataraza)中描述了阻斷BTLA調節的抑制途徑的抗體(抗BTLA抗體)的製備，以引用形式全文併入本文。

在一些實施方案中，免疫檢查點抑制劑是PD-1抑制劑。在一些實施方案中，免疫檢查點抑制劑是PD-L1的結合配體。在一些實施方案中，免疫檢查點抑制劑是PD-L1抑制劑。在一些實施方案中，免疫檢查點抑制劑是PD-L2抑制劑或PD-L1/PD-L2的組合抑制劑。在一些實施方案中，免疫檢查點抑制劑是CTLA-4抑制劑。

在一些實施方案中，本文描述的組成物包括第一免疫檢查點抑制劑和第二免疫檢查點抑制劑，其中第一免疫檢查點抑制劑不同於第二免疫檢查點抑制劑。在一些實施方案中，第一和第二免疫檢查點抑制劑獨立是PD-1、PD-L1、PD-L2、PD-L3、PD-L4、CTLA-4、LAG3、B7-H3、B7-H4、KIR或TIM3的抑制劑。在一些實施方案中，第一免疫檢查點抑制劑是PD-1抑制劑，第二免疫檢查點抑制劑是CTLA-4抑制劑。在一些實施方案中，第一免疫檢查點抑制劑是PD-L1抑制劑，第二免疫檢查點抑制劑是CTLA-4抑制劑。在一些實施方案中，第一免疫檢查點抑制劑是PD-L2抑制劑，第二免疫檢查點抑制劑是CTLA-4抑制劑。

在一些實施方案中，免疫檢查點抑制劑可以是能夠抑制T細胞調節功能的小胜肽試劑。在一些實施方案中，免疫檢查點抑制劑可以是能抑制T細胞調節功能的小分子(例如小於500道爾頓)。在一些實施方案中，免疫檢查點抑制劑可以是能協同刺激T細胞活化的分子。在一些實施方案中，免疫檢查點抑制劑可以是能協同刺激自然殺手細胞、CD8 T細胞或CD4 T細胞活化的分子。在一些實施方案中，免疫檢查點抑制劑可以是抗體。在一些實施方案中，免疫檢查點抑制劑是PD-1抗體。在一些實施方案中，免疫檢查點抑制劑是PD-L1抗體。在一些實施方案中，免疫檢查點抑制劑是PD-L2抗體。在一些實施方案中，免疫檢查點抑制劑是PD-L3抗體。在一些實施方案中，免疫檢查點抑制劑是PD-L4抗體。在一些實施方案中，免疫檢查點抑制劑是CTLA-4抗體。在一些實施方案中，免疫檢查點抑制劑是與CTLA-4、LAG3、B7-H3、B7-H4、KIR或TIM3結合的抗體。

在一些實施方案中，免疫檢查點抑制劑是派姆單抗、納武單抗、西普利單抗、阿替利珠單抗、阿維魯單抗、派姆單抗、匹地利珠單抗、伊匹單抗、BMS 936559、德瓦魯單抗，或其任意組合。在一些實施方案中，一種或多種免疫檢查點抑制劑可包括抗PD-1人源單抗，可選自17D8、2D3、4H1、5C4(本文也稱為納武單抗)、4A11、7D3和5F4，所有這些都在美國專利第8,008,449號中進行了描述，該文獻以引用形式全文併入本文。在一些實施方案中，抗PD-1人源單抗可選自3G10、12A4(本文也稱為BMS-936559)、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7和13G4，所有這些都在美國專利第7,943,743號中進行了描述，該文獻以引用形式全文併入本文。

抗體可選自α-CD3-APC、α-CD3-APC-H7、α-CD4-ECD、α-CD4-PB、α-CD8-PE-Cy7、α-CD-8-PerCP-Cy5.5、α-CD11c-APC、α-CD11b-PE-Cy7、α-CD11b-AF700、α-CD14-FITC、α-CD16-PB、α-CD19-AF780、α-CD19-AF700、α-CD20-PO、α-CD25-PE-Cy7、α-CD40-APC、α-CD45-生物素、鏈黴親和素-BV605、α-CD62L-ECD、α-CD69-APC-Cy7、α-CD80-FITC、α-CD83-生物素、鏈黴親和素-PE-Cy7、α-CD86-PE-Cy7、α-CD86-PE、α-CD123-PE、α-CD154-PE、α-CD161-PE、α-CTLA4-PE-Cy7、α-FoxP3-AF488(259D選殖株)、IgG1-同種型-AF488、α-ICOS(CD278)-PE、α-HLA-A2-PE、α-HLA-DR-PB、α-HLA-DR-PerCPCy5.5、α-PD1-APC、VISTA、共刺激分子OX40和CD137。

在本文描述的組成物中可以使用多種抗體，包括與PD-1、PD-Ll、PD-L2、PD-L3或PD-L4具有高親和力結合的抗體。特異性結合PD-1的(例如與人源PD-1結合並可與來自其他物種如食蟹猴的PD-1交叉反應)高親和力的人源單株抗體(HuMAbs)已經揭示在美國專利第8,008,449號中，該專利以引用形式全文併入本文。以高親和力特異性結合PD-Ll的人源單抗已經在美國專利第7,943,743號中揭示，該專利以引用形式全文併入本文。其他抗PD-1的單抗已在例如美國專利第6,808,710號、第7,488,802號和第8,168,757號以及PCT公開號WO 2012/145493中進行了描述，所有這些以引用形式全文併入本文。抗PD-L1的單抗已在例如美國專利第7,635,757號及第8,217,149號、美國公開號2009/0317368和PCT公開號WO 2011/066389及WO 2012/14549中進行了描述，所有這些以引用形式全文併入本文。

在一些實施方案中，抗PD-1的人源單抗可選自17D8、2D3、4H1、5C4(本文也稱為納武單抗)、4A11、7D3和5F4，所有這些都在美國專利第8,008,449號中進行了描述。在一些實施方案中，抗PD-1的人源單抗可選自3G10、12A4(本文也稱為BMS-936559)、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7和13G4，所有這些都在美國專利第7,943,743號中進行了描述。

在一些實施方案中，FPPS抑制劑產生磷酸化抗原。在一些實施方案中，FPPS抑制劑選擇性地抑制FPPS酶。在一些實施方案中，FPPS抑制劑選擇性地抑制與膠質母細胞瘤相關的FPPS酶。在一些實施方案中，FPPS抑制劑可選擇性地抑制FPPS、GGPPS、DDPPS、DHDDS和FDPS(法尼基二磷酸合酶)酶中的一種或多種。在一些實施方案中，FPPS抑制劑選擇性地抑制含有FPPS酶的細胞或含有FPPS酶的癌細胞中的FPPS酶，其中FPPS抑制劑能夠選擇性地抑制FPPS酶。在一些實施方案中，癌細胞是膠質母細胞瘤。在一些實施方案中，FPPS抑制劑使膠質母細胞瘤變得具有更高的免疫原性。

在一些實施方案中，FPPS抑制劑是含氮雙膦酸鹽化合物。在一些實施方案中，FPPS抑制劑是喹啉衍生物化合物。在一些實施方案中，FPPS抑制劑是變構非雙膦酸鹽化合物。

在一些實施方案中，FPPS抑制劑選自帕米膦酸(Aredia ^®)、阿侖膦酸(Fosamax ^®)、利塞膦酸(Actonel ^®)、唑來膦酸(Zometa ^®)和伊班膦酸(Boniva ^®)、奈立膦酸、利塞膦酸、米諾膦酸、TH-Z93、TH-Z97及它們的鹽和酸。

在一些實施方案中，FPPS抑制劑選自以下一種或多種化合物或其藥學上可接受的鹽：

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在一些實施方案中，所述組成物可進一步包括一種或多種藥學上可接受的稀釋劑。在一些實施方案中，藥學上可接受的稀釋劑可以包括Kolliphor HS 15 ^®(聚乙二醇(15)-羥基硬脂酸)。在一些實施方案中，藥學上可接受的稀釋劑可以包括丙二醇。在一些實施方案中，藥學上可接受的稀釋劑可以包括kolliphor和丙二醇。在一些實施方案中，藥學上可接受的稀釋劑可以包括kolliphor和丙二醇，其中基於稀釋劑的總重量，kolliphor為約40%重量，丙二醇為約60%重量。在一些實施方案中，所述組成物可進一步包括一種或多種其他藥學上可接受的賦形劑。

標準的藥物製劑技術可用於製備本文所述的藥物組成物，例如Remington所著刊於Lippincott Williams&Wilkins出版社於2005年出版的第21版“藥學的科學與實踐”(The Science and Practice of Pharmacy)中揭示的那些，該文以引用形式全文併入本文。據此，一些實施方案包括藥物組成物，包括：(a) 安全和有效治療劑量的普那布林或其藥學可接受的鹽；(b) 免疫檢查點抑制劑；(c) FPPS抑制劑；和(d) 藥學上可接受的載劑、稀釋劑、賦形劑或其組合。

其他實施方案包括在不同的組成物中共同給予普那布林、一種或多種免疫檢查點抑制劑及FPPS抑制劑。因此，一些實施方案包括第一藥物組成物，該組成物包括：(a) 安全和有效治療劑量的普那布林或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載劑、稀釋劑、賦形劑或其組合；(b) 第二藥物組成物，包含一種或多種免疫檢查點抑制劑和藥學上可接受的載劑、稀釋劑、賦形劑或其組合；和(c) 第三藥物組成物包含FPPS抑制劑或藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載劑、稀釋劑、賦形劑或其組合。 治療方法

一些實施方案涉及將本文所述藥物組成物用於有此需要的受試者來治療癌症的方法。一些實施方案涉及用於治療癌症的方法，包括向需要的受試者共同給予T細胞啟動劑、一種或多種免疫檢查點抑制劑和FPPS抑制劑。在一些實施方案中，受試者可以是動物，例如哺乳動物、人。在一些實施方案中，受試者是人。

一些實施方案涉及透過共同給予T細胞啟動劑、一種或多種免疫檢查點抑制劑和FPPS抑制劑來共刺激T細胞活化以對抗癌症的方法。一些實施方案涉及透過共同給予T細胞啟動劑、一種或多種免疫檢查點抑制劑和FPPS抑制劑來共刺激自然殺手細胞以對抗癌症的方法。

在一些實施方案中，本文描述的療法可以治療骨吸收疾病。在一些實施方案中，骨吸收疾病選自骨質疏鬆症、惡性腫瘤引起的高鈣血症和佩吉特病。在一些實施方案中，本文所述的治療可以標靶破骨細胞中的FPPS。在一些實施方案中，本文描述的療法可啟動γδT細胞、CD8 T細胞或CD T細胞以殺死腫瘤細胞。在一些實施方案中，γδT細胞含有Vγ2Vδ2T細胞受體。

在一些實施方案中，癌症包括表現法呢基焦磷酸合酶的癌細胞。在一些實施方案中，表現法呢基焦磷酸合酶的癌細胞包括白血病、腎癌、肝癌、腎上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、胃腫瘤癌、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、***癌、胰腺癌、肺癌、***癌或甲狀腺癌、肉瘤、多形性膠質母細胞瘤、多發性骨髓瘤或胃腸癌、結腸癌、結直腸腺瘤、頸部腫瘤、頭部腫瘤、腫瘤發生、腫瘤發生、骨髓瘤、骨髓增生異常症候群、AML (急性骨髓性白血病)、AMM(特發性骨髓外化生)、間皮瘤、神經膠質瘤或骨癌。在一些實施方案中，表現法呢基焦磷酸合酶的癌細胞是多形性膠質母細胞瘤。

在一些實施方案中，癌症包括表現PD-1結合配體的癌細胞。在一些實施方案中，PD-1的結合配體是PD-L1。在一些實施方案中，PD-1的結合配體是PD-L2。

在一些實施方案中，本文所述的治療癌症的方法進一步包括鑒定表現PD-1結合配體的癌細胞。在一些實施方案中，本文所述的改善受試者體內癌症的方法進一步包括鑒定表現PD-1結合配體的癌細胞。在一些實施方案中，本文所述的治療癌症的方法進一步包括鑒定表現PD-L1的癌細胞。在一些實施方案中，本文所述的治療癌症的方法進一步包括鑒定表現PD-L2的癌細胞。在一些實施方案中，本文所述的治療癌症的方法進一步包括鑒定表現PD-L3或PD-L4的癌細胞。

在一些實施方案中，鑒定表現PD-1結合配體的癌細胞包括使用檢測結合配體存在的實驗方法。可應用的實驗方法實例包括但不限於Dako公司的PD-L1 IHC 22C3 pharmDx套組和PD-L1 IHC 28-8 pharmDx套組。在一些實施方案中，辨識具有FPPS表現的癌細胞包括使用基於IHC的FPPS診斷、基於基因表現的檢測或其他相關的檢測方法。

在一些實施方案中，癌症包括表現CTLA-4結合配體的癌細胞。在一些實施方案中，CTLA-4的結合配體是B7.1或B7.2。

在一些實施方案中，本文所述的治療、改善或預防受試者體內癌症的方法進一步包括鑒定表現CTLA-4結合配體的癌細胞。在一些實施方案中，本文所述的治療癌症的方法進一步包括鑒定表現B7.1或B7.2的癌細胞。

在一些實施方案中，一種或多種免疫檢查點抑制劑可摻入藥學上可接受的製劑中。在一些實施方案中，將一種或多種免疫檢查點抑制劑摻入藥學上可接受的水性製劑中。可接受的水性製劑實例包括等滲緩衝液和調節pH4.5-8的鹽水溶液，如乳酸林格氏液等。

在一些實施方案中，所述免疫檢查點抑制劑化合物摻入藥學上可接受的脂質體製劑中，其中所述製劑是被動或標靶脂質體製劑。製備合適的抗體脂質體製劑的方法實例描述於美國專利第5,399,331號(Loughrey)、美國專利第8,304,565號(Wu)和美國專利第7,780,882號(Chang)，以引用形式全文併入本文。

在一些實施方案中，免疫檢查點抑制劑是派姆單抗、納武單抗、西普利單抗、阿替利珠單抗、阿維魯單抗、派姆單抗、匹地利珠單抗、伊匹單抗、BMS 936559、德瓦魯單抗，或其任意組合。在一些實施方案中，一種或多種免疫檢查點抑制劑可包括抗PD-1人源單抗，可選自17D8、2D3、4H1、5C4 (本文也稱為納武單抗)、4A11、7D3和5F4，所有這些都在美國專利第8,008,449號中進行了描述，以引用形式全文併入本文。在一些實施方案中，抗PD-1人源單抗可選自3G10、12A4(本文也稱為BMS-936559)、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7和13G4，所有這些都在美國專利第7,943,743號中進行了描述，以引用形式全文併入本文。

在一些實施方案中，癌症可以是通常用以下療法之一進行治療的癌症：化療、放療、激素療法、免疫療法、基於特異性激酶抑制劑的療法、基於抗血管生成劑的療法、基於抗體的療法和外科手術。在一些實施方案中，癌症可以選自乳腺癌、***癌、食道癌、結腸癌、直腸癌、腎癌、肺癌，尤其是非小細胞肺癌(NSCLC)、甲狀腺癌、骨肉瘤、胃腸基質瘤(GIST)、黑色素瘤、白血病，尤其是急性淋巴細胞白血病、何杰金氏淋巴瘤和神經母細胞瘤。

在一些實施方案中，所述癌症是低免疫原性癌症。

在一些實施方案中，癌症是橫紋肌瘤、尤文氏肉瘤、甲狀腺癌、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓性母細胞瘤癌症、類癌、神經母細胞瘤、***癌、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、低級別膠質瘤、乳腺癌、胰腺癌、多發性骨髓瘤、乳頭狀腎細胞癌、卵巢癌、多形性膠質母細胞瘤、子宮頸癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、頭頸癌、結腸癌、食道腺癌、膀胱癌、肺腺癌、肺鱗狀細胞癌或黑色素瘤。在一些實施方案中，癌症是膀胱癌、肺腺癌、肺鱗狀細胞癌或黑色素瘤。

在一些實施方案中，癌症是肺癌、胃癌、結腸癌、胰腺癌、***癌、腎癌、膀胱癌、卵巢癌、子宮頸癌、膠質母細胞瘤、骨髓瘤、淋巴瘤或白血病。在一些實施方案中，癌症類型為腎細胞癌、惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、何杰金氏淋巴瘤或鱗狀細胞癌。在一些實施方案中，癌症選自乳腺癌、結腸癌、直腸癌、肺癌、***癌、黑色素瘤、白血病、卵巢癌、胃癌、腎細胞癌和肝癌。在一些實施方案中，所述癌症是固態腫瘤或血液癌。

在一些實施方案中，癌症不具有表現可檢測水準的PD-1、PD-L1或PD-L2的任何細胞。

一些實施方案涉及破壞受試者體內與癌症相關的腫瘤血管的方法，包括向受試者共同給予普那布林化合物、一種或多種免疫檢查點抑制劑和FPPS抑制劑。

多種癌症都與腫瘤血管的形成有關。在一些實施方案中，所述癌症選自黑色素瘤、胰腺癌、結直腸腺癌、腦瘤、急性淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、激素難治性***癌骨轉移、轉移性乳腺癌、非小細胞肺癌、腎細胞癌、頭頸癌、***癌、結腸癌、甲狀腺未分化癌。

在一些實施方案中，如果三聯組合的任何成分不能透過血腦屏障(BBB)，則可以使用儀器來增強BBB的透過性。在一些實施方案中，該儀器是產生能夠使BBB透過性增加的超音波裝置。在一些實施方案中，還提供了能夠增強BBB透過性的附加治療劑。在一些實施方案中，附加治療劑是能夠增強BBB透過性的奈米顆粒藥劑。

一些實施方案包括共同給予組成物和/或本文所述的藥物組成物以及附加藥劑。例如，如上所述，一些實施方案包括共同給予微管蛋白結合劑與一種或多種免疫檢查點抑制劑及FPPS抑制劑。

在一些實施方案中，阻止或逆轉受試者體內進展期癌症的方法包括如上所述的共同給予微管蛋白結合劑、FPPS抑制劑與一種或多種附加化療劑、一種或多種免疫檢查點抑制劑和/或輻射。在一些實施方案中，該方法包括共同給予微管蛋白結合劑、一種或多種免疫檢查點抑制劑、FPPS抑制劑和輻射。在一些實施方案中，微管蛋白結合劑是普那布林。在一些實施方案中，一種或多種免疫檢查點抑制劑包括PD-1、PD-L1、PD-L2或CTLA-4抑制劑。

在一些實施方案中，進展期癌症可選自乳腺癌、膀胱癌、膠質母細胞瘤、多形性膠質母細胞瘤、轉移性腦瘤、頭頸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結直腸癌、胃腸癌、胃食道癌、腎細胞癌、***癌、肝癌、結腸癌、胰腺癌、卵巢癌、淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、肉瘤、多發性骨髓瘤或黑色素瘤。

在一些實施方案中，本發明提供了用於治療固態腫瘤的方法。在一些實施方案中，本發明提供了用於改善固態腫瘤的方法。在一些實施方案中，本發明提供了用於預防固態腫瘤的方法。在一些實施方案中，該方法可包括給予微管蛋白結合劑、一種或多種免疫檢查點抑制劑和FPPS抑制劑。在一些實施方案中，本發明提供了用於治療以下疾病的方法，所述疾病是乳腺癌腫瘤、膀胱癌腫瘤、膠質母細胞瘤腫瘤、轉移性腦腫瘤、頭頸部腫瘤、非小細胞肺癌腫瘤、小細胞肺癌腫瘤、結直腸癌腫瘤、胃腸道基質瘤、胃食道癌、腎細胞癌腫瘤、***癌腫瘤、肝癌腫瘤、結腸癌腫瘤、胰腺癌腫瘤、卵巢癌腫瘤、淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、肉瘤、多發性骨髓瘤或黑色素瘤。在一些實施方案中，本發明提供了用於治療免疫抑制腫瘤的方法。免疫抑制腫瘤是包含免疫抑制相關細胞或免疫抑制因子的腫瘤，所述免疫抑制相關細胞是例如TReg細胞、髓源性抑制細胞(MDSC)、M2型巨噬細胞等，所述免疫抑制因子是例如誘導型一氧化氮合酶(iNOS)、PD-L1等。

在一些實施方案中，癌症包括表現PD-1的結合配體的癌細胞。在一些實施方案中，PD-1的結合配體是PD-L1。在一些實施方案中，PD-1的結合配體是PD-L2。

在一些實施方案中，本文所述的治療癌症的方法進一步包括鑒定表現PD-1結合配體的癌細胞。在一些實施方案中，本文所述的治療癌症的方法進一步包括鑒定表現PD-L1的癌細胞。在一些實施方案中，本文所述的治療癌症的方法進一步包括鑒定表現PD-L2的癌細胞。

在一些實施方案中，鑒定表現PD-1結合配體的癌細胞包括使用檢測結合配體存在的實驗方法。可應用的實驗方法實例包括但不限於Dako公司的PD-L1 IHC 22C3 pharmDx套組和PD-L1 IHC 28-8 pharmDx套組。

在一些實施方案中，癌症包括表現CTLA-4結合配體的癌細胞。在一些實施方案中，CTLA-4的結合配體是B7.1或B7.2。

在一些實施方案中，本文所述的治療癌症的方法進一步包括鑒定表現CTLA-4結合配體的癌細胞。在一些實施方案中，本文所述的治療癌症的方法進一步包括鑒定表現B7.1或B7.2的癌細胞。

在一些實施方案中，癌症是頭頸癌、肺癌、胃癌、結腸癌、胰腺癌、***癌、乳腺癌、腎癌、膀胱癌、卵巢癌、子宮頸癌、黑色素瘤、神經膠質瘤包括膠質母細胞瘤、骨髓瘤、淋巴瘤、肉瘤、多發性骨髓瘤或白血病。在一些實施方案中，癌症是腎細胞癌、惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、何杰金氏淋巴瘤或鱗狀細胞癌。在一些實施方案中，癌症選自乳腺癌、結腸癌、直腸癌、肺癌、***癌、黑色素瘤、白血病、卵巢癌、胃癌、腎細胞癌、肝癌、胰腺癌、淋巴瘤和骨髓瘤。在一些實施方案中，所述癌症是固態腫瘤或血液癌。

在一些實施方案中，癌症不具有表現可檢測水準的PD-1、PD-L1或PD-L2的任何細胞。

在一些實施方案中，癌症選自乳腺癌、結腸癌、膠質瘤、轉移性腦瘤、直腸癌、肺癌、***癌、黑色素瘤、白血病、卵巢癌、胃癌、腎細胞癌、肝癌、胰腺癌、淋巴瘤、肉瘤、多發性骨髓瘤和骨髓瘤。在一些實施方案中，所述癌症是固態腫瘤或血液癌。

在一些實施方案中，受試者可以是動物，例如哺乳動物、人。在一些實施方案中，受試者是人。

在一些實施方案中，本文所述的製劑或組成物摻入藥學上可接受的溶液中。在一些實施方案中，本文所述的製劑或組成物摻入可注射製劑中。在一些實施方案中，本文所述的製劑或組成物摻入可注射製劑中，其基本上能將本文描述的製劑或組成物保持在注射部位或附近。

摻入本發明的具體方法或治療組合中的組成物的精確劑量可以根據本領域已知的因素而變化，例如受試者的體質和臨床狀態、給藥方法、製劑的含量、預期的給藥方案或順序。

在一些實施方案中，治療週期可包括共同給予普那布林、一種或多種免疫檢查點抑制劑和FPPS抑制劑，也可包括單獨給予普那布林、單獨給藥一種或多種檢查點抑制劑，或單獨給藥FPPS抑制劑。在一些實施方案中，在第1天共同給予普那布林和一種或多種免疫檢查點抑制劑，隨後在1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2周或3周後單獨給予普那布林，然後在1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2周或3周後共同給予普那布林、一種或多種免疫檢查點抑制劑和FPPS抑制劑。在一些實施方案中，在第1天同時給予普那布林、一種或多種免疫檢查點抑制劑和FPPS抑制劑，隨後在第2天和第31天之間選擇一天單獨給予普那布林或一種或多種免疫檢查點抑制劑，然後在第3天和第31天之間選擇一天共同給予普那布林、一種或多種免疫檢查點抑制劑和FPPS抑制劑。在一些實施方案中，在第1天共同給予普那布林、一種或多種免疫檢查點抑制劑和FPPS抑制劑，隨後在第8天單獨給予普那布林，然後在第15天共同給予普那布林、一種或多種免疫檢查點抑制劑和FPPS抑制劑。在一些實施方案中，治療週期可以重複兩次或更多次。

在一些實施方案中，本文所述的組成物或藥物組成物可進一步包括附加的化療劑。在一些實施方案中，附加的化療劑可選自醋酸阿比特龍、甲氨蝶呤(Abitrexate)、白蛋白穩定的紫杉醇奈米顆粒製劑(Abraxane)、ABVD、ABVE、ABVE-PC、AC、AC-T、本妥昔單抗(Adcetris)、ADE、曲妥珠單抗-美坦新偶聯物、阿黴素(鹽酸阿黴素)、馬來酸阿法替尼、飛尼妥(依維莫司)、Akynzeo(奈妥匹坦和鹽酸帕洛諾司瓊)、艾達樂(咪喹莫特)、阿地介白素、安聖莎(阿來替尼)、阿來替尼、阿侖單抗、力比泰(培美曲塞二鈉)、阿洛西(鹽酸帕洛諾司瓊)、苯丁酸氮芥(Ambochlorin)、安波羅林(氯丁二烯)、胺基乙醯丙酸、阿那曲唑、阿瑞匹坦、阿可達(帕米膦酸二鈉)、瑞甯得(阿那曲唑)、阿諾新(依西美坦)、奈拉濱(Arranon)、三氧化二砷、奧法木單抗(Arzerra)、菊歐文氏菌天門冬醯胺酶、阿瓦斯汀(貝伐珠單抗)、阿西替尼、阿紮胞苷、BEACOPP、卡莫司汀(Becenum)、貝利司他(Beleodaq)、貝利司他、鹽酸苯達莫司汀、BEP、貝伐珠單抗、貝沙羅汀、百克沙(托西莫單抗和131I-托西莫單抗)、比卡魯胺、BiCNU (卡莫司汀)、博來黴素、博納吐單抗、倍利妥(博納吐單抗)、硼替佐米、博舒替尼(Bosulif)、博舒替尼、本妥昔單抗、白消安、卡巴他賽、蘋果酸卡博替尼、CAF、坎帕斯(阿侖單抗)、鹽酸伊立替康(Camptosar)、卡培他濱、CAPOX、Carac (氟尿嘧啶-局部使用)、卡鉑、卡鉑-紫杉醇、卡非佐米、卡莫司汀(Carmubris)、卡莫司汀、卡莫司汀植入膜劑、康士得(比卡魯胺)、CeeNU (洛莫司汀)、塞瑞替尼、鹽酸柔紅黴素(Cerubidine)、二價重組人乳頭瘤病毒疫苗(Cervarix)、西妥昔單抗、苯丁酸氮芥、苯丁酸氮芥-潑尼松、CHOP、順鉑、環磷醯胺(Clafen)、氯法拉濱、氯法拉濱(Clofarex)、氯法拉濱(Clolar)、CMF、考比替尼、蘋果酸卡博替尼(Cometriq)、COPDAC、 COPP、COPP-ABV、可美淨(放線菌素D)、考比替尼(Cotellic)、克唑替尼、CVP、環磷醯胺、異環磷醯胺(Cyfos)、雷莫蘆單抗(Cyramza)、阿糖胞苷、阿糖胞苷脂質體、阿糖胞苷(Cytosar-U)、環磷醯胺(Cytoxan)、達拉非尼、達卡巴嗪、地西他濱(Dacogen)、放線菌素D、達雷妥尤單抗、兆珂(達雷妥尤單抗)、達沙替尼、鹽酸柔紅黴、地西他濱、地加瑞克、地尼介白素、地諾單抗、阿糖胞苷脂質體(DepoCyt)、***、右雷佐生鹽酸鹽、地努妥昔單抗、多西他賽、鹽酸阿黴素脂質體(Doxil)、鹽酸阿黴素、鹽酸阿黴素脂質體、鹽酸阿黴素脂質體(Dox-SL)、達卡巴嗪(DTIC-Dome)、氟尿嘧啶-局部使用(Efudex)、拉布立酶(Elitek)、鹽酸表柔比星(Ellence)、埃羅妥珠單抗、樂沙定(奧沙利鉑)、艾曲波帕乙醇胺、意美(阿瑞匹坦)、埃羅妥珠單抗 (Empliciti)、恩雜魯胺、鹽酸表柔比星、EPOCH、愛必妥(西妥昔單抗)、甲磺酸艾立布林、維莫德吉(Erivedge)、鹽酸厄洛替尼、菊歐文氏菌天門冬醯胺酶(Erwinaze)、依託泊苷磷酸酯(Etopophos)、依託泊苷、依託泊苷磷酸酯、鹽酸阿黴素脂質體(Evacet)、依維莫司、鹽酸雷洛昔芬(Evista)、依西美坦、5-FU(氟尿嘧啶注射液)、5-FU(氟尿嘧啶-局部使用)、法樂通(托瑞米芬)、帕比司他(Farydak)、芙仕得(氟維司群)、FEC、弗隆(來曲唑)、非格司亭、磷酸氟達拉濱(Fludara)、磷酸氟達拉濱、氟尿嘧啶-局部使用(Fluoroplex)、氟尿嘧啶注射液、氟尿嘧啶-局部使用、氟他胺、甲氨蝶呤(Folex)、甲氨蝶呤(Folex PFS)、FOLFIRI、FOLFIRI-貝伐珠單抗、FOLFIRI-西妥昔單抗、FOLFIRINOX、FOLFOX、普拉曲沙(Folotyn)、FU-LV、氟維司群、四價重組HPV疫苗(Gardasil)、九價重組HPV疫苗(Gardasil 9)、奧濱尤妥珠單抗(Gazyva)、吉非替尼、鹽酸吉西他濱、吉西他濱-順鉑、吉西他濱-奧沙利鉑、吉妥珠單抗奧唑米星、健擇(鹽酸吉西他濱)、吉泰瑞(雙馬來酸鹽阿法替尼)、格列衛(甲磺酸伊馬替尼)、卡莫司汀植入膜劑(Gliadel)、卡莫司汀植入膜劑(Gliadel wafer)、穀卡匹酶、醋酸戈舍瑞林、海樂衛(甲磺酸艾立布林)、曲妥珠單抗(Herceptin)、二價重組HPV疫苗、九價重組HPV疫苗、四價重組HPV疫苗、鹽酸拓撲替康(Hycamtin)、Hyper-CVAD、愛博斯(帕博西尼)、替伊莫單抗、依魯替尼、ICE、鹽酸普納替尼(Iclusig)、鹽酸依達比星(Idamycin)、艾代拉利司、異環磷醯胺(Ifex)、異環磷醯胺、IL-2 (阿地介白素)、甲磺酸伊馬替尼、依魯替尼(Imbruvica)、咪喹莫特、溶瘤病毒(Imlygic)、英立達(阿西替尼)、重組干擾素Alfa-2b、介白素-2 (阿地介白素)、重組干擾素Alfa-2b (Intron A)、131I-托西莫單抗和托西莫單抗、伊匹單抗、易瑞沙(吉非替尼)、鹽酸伊立替康、鹽酸伊立替康脂質體、羅米地辛(Istodax)、伊沙匹隆、檸檬酸艾沙佐米、伊沙匹隆(Ixempra)、盧梭利替尼磷酸鹽(Jakafi)、卡巴他賽(Jevtana)、赫賽萊(曲妥珠單抗-美坦新偶聯物)、鹽酸雷洛昔芬(Keoxifene)、帕利夫明(Kepivance)、可瑞達(派姆單抗)、卡非佐米(Kyprolis)、醋酸蘭瑞肽、甲苯磺酸拉帕替尼、來那度胺、樂伐替尼甲磺酸鹽、樂衛瑪(樂伐替尼甲磺酸鹽)、來曲唑、亞葉酸鈣、留可然(苯丁酸氮芥)、醋酸亮丙瑞林、5-胺基乙醯丙酸(Levulan)、苯丁酸氮芥(Linfolizin)、鹽酸阿黴素脂質體(LipoDox)、洛莫司汀、複方曲氟尿苷鹽酸/替匹嘧啶(Lonsurf)、醋酸亮丙瑞林(Lupron)、長效醋酸亮丙瑞林(Lupron Depot)、長效醋酸亮丙瑞林(Lupron Depot-Ped)、醋酸亮丙瑞林-3個月(Lupron Depot-3 Month)、醋酸亮丙瑞林-4個月(Lupron Depot-4 Month)、利普卓(奧拉帕尼)、硫酸長春新鹼脂質體(Marqibo)、鹽酸甲基苄肼(Matulane)、氮芥鹽酸鹽、醋酸甲地孕酮(Megace)、醋酸甲地孕酮、曲美替尼(Mekinist)、巰嘌呤、美司鈉、美司鈉(Mesnex)、替莫唑胺(Methazolastone)、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤(Methotrexate LPF)、甲氨蝶呤(Mexate)、甲氨蝶呤(Mexate-AQ)、絲裂黴素C、鹽酸米托蒽醌、絲裂黴素C (Mitozytrex)、MOPP、釋倍靈(普樂沙福)、氮芥鹽酸鹽(Mustargen)、絲裂黴素C(Mutamycin)、白消安(Myleran)、阿紮胞苷(Mylosar)、吉妥珠單抗奧唑米星(Mylotarg)、紫杉醇白蛋白奈米粒(白蛋白穩定的紫杉醇奈米顆粒製劑)、諾維本(酒石酸長春瑞濱)、耐昔妥珠單抗、奈拉濱、環磷醯胺(Neosar)、奈妥匹坦和鹽酸帕洛諾司瓊、優保津(非格司亭)、多吉美(甲苯磺酸索拉非尼)、尼洛替尼、恩萊瑞(檸檬酸艾沙佐米)、納武單抗、諾瓦得士(檸檬酸他莫昔芬)、羅米司亭(Nplate)、奧濱尤妥珠單抗、索尼德吉(Odomzo)、OEPA、奧法木單抗、OFF、奧拉帕尼、高三尖杉酯鹼、培門冬酶(Oncaspar)、鹽酸昂丹司瓊、安能得(鹽酸伊立替康脂質體)、地尼介白素(Ontak)、歐狄沃(納武單抗)、OPPA、奧西替尼、奧沙利鉑、紫杉醇、白蛋白穩定的紫杉醇奈米顆粒製劑、PAD、帕博西尼、帕利夫明、鹽酸帕洛諾司瓊、鹽酸帕洛諾司瓊和奈妥匹坦、帕米膦酸二鈉、帕尼單抗、帕比司他、卡鉑(Paraplat)、伯爾定(卡鉑)、鹽酸帕唑帕尼、PCV、培門冬酶、聚乙二醇干擾素Alfa-2b、佩樂能(聚乙二醇干擾素Alfa-2b)、派姆單抗、培美曲塞二鈉、帕捷特(帕妥珠單抗)、帕妥珠單抗、順鉑(Platinol)、順鉑(Platinol-AQ)、普利沙福、泊馬度胺、泊馬度胺(Pomalyst)、鹽酸普納替尼、耐昔妥珠單抗(Portrazza)、普拉曲沙、潑尼松、鹽酸甲基苄肼、阿地介白素(Proleukin)、博力加(地諾單抗)、艾曲波帕乙醇胺(Promacta)、普列威(西普魯塞-T)、巰嘌呤(Purinethol)、巰嘌呤(Purixan)、氯化鐳223、鹽酸雷洛昔芬、雷莫蘆單抗、拉布立酶、R-CHOP、R-CVP、重組人乳頭瘤病毒(HPV)二價疫苗、重組人乳頭瘤病毒(HPV)九價疫苗、重組人乳頭瘤病毒(HPV)四價疫苗、重組干擾素Alfa-2b、瑞戈非尼、R-EPOCH、瑞複美(來那度胺)、甲氨蝶呤(Rheumatrex)、利妥昔單抗、羅拉吡坦鹽酸鹽、羅米地辛、羅米司亭、柔紅黴素(鹽酸柔紅黴素)、盧梭利替尼磷酸鹽、Sclerosol胸膜內氣霧劑(滑石粉)、塞妥昔單抗、西普魯塞-T、索馬杜林(醋酸蘭瑞肽)、索尼德吉、甲苯磺酸索拉非尼、達沙替尼(Sprycel)、STANFORD V、無菌滑石粉(滑石粉)、滑石粉(Steritalc)、拜萬戈(瑞戈非尼)、蘋果酸舒尼替尼、索坦(蘋果酸舒尼替尼)、聚乙二醇干擾素Alfa-2b (Sylatron)、Sylvant(塞妥昔單抗)、沙利度胺(Synovir)、高三尖杉酯鹼(Synribo)、硫鳥嘌呤(Tabloid)、TAC、泰菲樂(達拉非尼)、泰瑞沙(奧西替尼)、滑石粉、溶瘤病毒、檸檬酸他莫昔芬、阿糖胞苷(Tarabine PFS)、特羅凱(鹽酸厄洛替尼)、貝沙羅汀(Targretin)、達希納(尼洛替尼)、泰素(紫杉醇)、泰索帝(多西他賽)、替莫唑胺(Temodar)、替莫唑胺、坦羅莫司、沙利度胺、硫鳥嘌呤、塞替派、氟尿嘧啶-局部使用(Tolak)、依託泊苷(Toposar)、鹽酸拓撲替康、托瑞米芬、馱瑞塞爾(坦羅莫司)、托西莫單抗和131I-托西莫單抗、右雷佐生鹽酸鹽(Totect)、TPF、曲貝替定、曲美替尼、曲妥珠單抗、存達(鹽酸苯達莫司汀)、複方曲氟尿苷鹽酸/替匹嘧啶、三氧化二砷(Trisenox)、泰立沙(甲苯磺酸拉帕替尼)、地努妥昔單抗(Unituxin)、尿苷三乙酸酯、VAC、凡德他尼、VAMP、羅拉吡坦鹽酸鹽(Varubi)、維必施(帕尼單抗)、VeIP、硫酸長春鹼(Velban)、萬珂(硼替佐米)、硫酸長春鹼(Velsar)、維莫非尼、凡畢士(依託泊苷)、醋酸亮丙瑞林(Viadur)、維達莎(阿紮胞苷)、硫酸長春鹼、硫酸長春新鹼(Vincasar PFS)、硫酸長春新鹼、硫酸長春新鹼脂質體、酒石酸長春瑞濱、VIP、維莫德吉、尿苷三乙酸酯(Vistogard)、穀卡匹酶(Voraxaze)、伏立諾他、維全特(鹽酸帕唑帕尼)、亞葉酸鈣(Wellcovorin)、賽可瑞(克唑替尼)、希羅達(卡培他濱)、XELIRI、XELOX、狄諾塞麥(地諾單抗)、多菲戈(氯化鐳223)、安可坦(恩雜魯胺)、易普利姆瑪(伊匹單抗)、曲貝替定(Yondelis)、阿柏西普(Zaltrap)、非格司亭(Zarxio)、佐博伏(維莫非尼)、澤維甯(替伊莫單抗)、右雷佐生鹽酸鹽(Zinecard)、阿柏西普、樞複寧(鹽酸昂丹司瓊)、諾雷德(醋酸戈舍瑞林)、唑來膦酸、伏立諾他(Zolinza)、唑來膦酸(Zometa)、艾代拉裏斯(Zydelig)、贊可達(塞瑞替尼)和醋酸阿比特龍(Zytiga)。 放射治療

在一些實施方案中，本文所述組成物可與輻射共同給予。在一些實施方案中，輻射可選自外照射放療或內照射放療。在一些實施方案中，外照射放療可選自三維適形放療(3D-CRT)、調強放療(IMRT)、質子射線療法、圖像引導放療(IGRT)、立體定向放療(SRT)或其組合。在一些實施方案中，輻射可選自術中放療(IORT)、全身放療、放射免疫療法、放射增敏劑、放射防護劑或其組合。 給藥方案

本文所述藥物組成物可以透過具有類似效用的藥劑的任何可接受的給藥模式給予，包括但不限於口服、舌下給藥、頰黏膜給藥、皮下注射、靜脈注射、滴鼻給藥、局部給藥、經皮給藥、皮內注射、腹腔注射、肌肉注射、肺部給藥、***給藥、直腸給藥或眼內給藥。在治療作為優選實施方案受試者的適應症時，通常採用口服和非經胃腸道給藥。

“藥學上可接受的載劑”或“藥學上可接受的賦形劑”包括任何溶劑、分散介質、包衣、抗菌和抗真菌藥物、等滲和延遲吸收藥劑等。這些介質和藥劑對於藥學活性物質的用途在本領域中是眾所周知的。任何常規介質或試劑在治療組成物中的應用是可考慮的，除非它們與有效成分都不相容。此外，各種佐劑也可包含在內，例如本領域中常用的佐劑描述了在藥物組成物中納入各種組分的注意事項，例如由Pergamon出版社出版的刊於Gilman等人於1990年編輯的第8版“戈特曼與吉爾曼治療學的藥理學基礎”(Goodman and Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics)，全文以引用形式併入本文。藥學上可接受的賦形劑可以是單糖或單糖衍生物。

可以作為藥學上可接受的載劑或其組分的物質實例有糖類，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；澱粉，如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、甲基纖維素；黃芪粉；麥芽；明膠；滑石；固體潤滑劑，如硬脂酸、硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油、可哥油等；多元醇，如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化劑，如吐溫；潤濕劑，如十二烷基硫酸鈉；著色劑；調味劑；片劑、穩定劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱原水；等滲鹽水；和磷酸鹽緩衝溶液。

本文所述組成物優選以單位劑型提供。在本文中所用的“單位劑型”是一種組成物，根據良好的醫學實踐，其含有適於以單次劑量對動物(優選哺乳動物受試者)進行給藥的一定量的化合物或組成物。然而，單次或單位劑型的製備並不意味著該劑型每天給藥一次或每療程給藥一次。這種劑型預期設計為每天給藥一次、兩次、三次或更多次，還可以在一段時間內(例如大約30分鐘到大約2-6小時)作為輸液給藥，或者作為連續輸液給藥，並且可以在治療過程中給藥一次以上，也不排除存在單次給藥的情況。本領域的技術人員將認識到，製劑並不具體考慮整個治療過程，治療過程是由醫療領域的技術人員決定的而不是製劑。

上述有效組成物可以是各種適當形式的任一種，用於各種給藥途徑，例如，用於口服、舌下給藥、頰黏膜給藥、滴鼻給藥、直腸給藥、局部給藥(包括經皮和皮內)、眼部給藥、腦內給藥、顱內給藥、鞘內注射、動脈注射、靜脈注射、肌肉注射或其他非經胃腸道給藥途徑。本領域技術人員將認識到，口服和滴鼻用組成物包括透過吸入給藥的組分，並可用現有方法製造。根據所需的特定給藥途徑，可以使用本領域公知的各種藥學上可接受的載劑。藥學上可接受的載劑包括例如固體或液體填料、稀釋劑、水溶劑、界面活性劑和封裝物質。可包括任意的藥物活性材料，其基本上不干擾化合物或組成物的抑制活性。與所述化合物或組成物結合使用的載劑量足以提供每單位劑量化合物的實際給藥量。在本文所述方法中用於製備有效劑型的技術和組成物在以下參考文獻中進行了描述，所有這些參考文獻以引用形式全文併入本文：刊於Banker和Rhodes於2002年編輯的第4版“現代藥劑學”(Modern Pharmaceutics)的第9章和第10章；Lieberman等人於1989年所著的“藥物劑型：片劑”(Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets)；和Ansel於2004年所著的第8版“藥劑導論”(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)。

在一些實施方案中，一個或多個免疫檢查點抑制劑可以是抗體。在一些實施方案中，抗體是乾燥的凍乾固體，在使用前用水性溶劑重建。在一些實施方案中，將抗體摻入藥學上可接受的製劑中，並將藥學上可接受的製劑直接注射到腫瘤中。在一些實施方案中，將免疫檢查點抑制劑抗體摻入藥學上可接受的製劑中，並將藥學上可接受的製劑注射到腫瘤周圍的瘤周區域中。瘤周區域可能含有抗腫瘤免疫細胞。在一些實施方案中，將抗體摻入藥學上可接受的製劑中，並透過靜脈注射或輸液給藥藥學上可接受的製劑。在一些實施方案中，將免疫檢查點抑制劑抗體摻入藥學上可接受的製劑中，並透過皮下注射或皮內注射給藥藥學上可接受的製劑。在一些實施方案中，將抗體摻入藥學上可接受的製劑中，並透過腹腔注射或灌洗給藥藥學上可接受的製劑。

本發明的具體方法或治療組合中，免疫檢查點抑制劑化合物的精確劑量可以根據本領域已知的因素而變化，例如受試者的體質和臨床狀態、給藥方法、製劑的含量、免疫檢查點抑制劑化合物的物理和化學性質、預期的給藥方案或順序。然而，在適當考慮這些因素的情況下，本領域的普通技術人員不難確定適當的用量。

各種口服劑型均可使用，包括固體形式如片劑、膠囊(例如固體凝膠膠囊和液體凝膠膠囊)、顆粒劑和散裝粉末。片劑可以是壓制片劑、模印片劑、腸溶片劑、糖衣片劑、薄膜包衣片劑，或多重壓制，含有合適的粘合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、調味劑、導流劑和溶解劑。液體口服劑型包括水溶液、乳劑、懸浮液、由非泡騰顆粒溶解的溶液和/或懸浮液，以及由泡騰顆粒重建的泡騰製劑，含有合適的溶劑、防腐劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、甜味劑、溶解劑、著色劑和調味劑。

適用於製備口服給藥單位劑型的藥學上可接受的載劑是本領域公知的。片劑通常包括作為惰性稀釋劑的常規藥物相容佐劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、甘露醇、乳糖和纖維素；澱粉、明膠、蔗糖等粘合劑；澱粉、海藻酸、羧甲基纖維素等崩解劑；硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石等潤滑劑。助流劑如二氧化矽可以用來改善粉末混合物的流動特性。著色劑如FD&C染料可被添加以改變外觀。甜味劑和調味劑，如阿斯巴甜、糖精、薄荷醇、薄荷和水果香料，是咀嚼片的有效佐劑。膠囊通常包括一種或多種前述的固體稀釋劑。載劑組分的選擇取決於諸如味道、成本和儲存穩定性等次要考慮因素，這些因素並不關鍵並且本領域技術人員不難做出決定。

口服組成物還包括液體溶液、乳液、懸浮液等。適用於製備此類組成物的藥學上可接受的載劑是本領域公知的。糖漿、酏劑、乳劑和懸浮液載劑的典型成分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨醇和水。對於懸浮液，典型的懸浮劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、AVICEL RC-591、黃芪膠和海藻酸鈉；典型的潤濕劑包括卵磷脂和聚山梨酯80；而典型的防腐劑有尼泊金甲酯和苯甲酸鈉。口服液組成物還可以包含一種或多種組分，例如前述的甜味劑、調味劑和著色劑。

此類組成物也可以透過常規方法包衣，通常用pH依賴性或時間依賴性的包衣，以使目標組成物在所需局部施用部位附近的胃腸道中釋放，或在不同時間釋放以延長所需作用過程。這類劑型通常包括但不限於醋酸鄰苯二甲酸纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂包衣、蠟類和蟲膠中的一種或多種。

本文描述的組成物可任意地包括附加的藥物活性物。

用於實現受試者全身給藥的化合物的其他組成物包括舌下、頰黏膜和滴鼻劑型。這類組成物通常包括一種或多種可溶性填料物質，如蔗糖、山梨醇和甘露醇；以及***膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素等粘合劑。也可以包括前述的助流劑、潤滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧化劑和調味劑。

配製用於局部眼用的液體組成物可配製成局部給藥到眼部的形式。儘管有時出於配方考慮(例如藥物穩定性)可能需要減少最佳舒適度，但應最大程度提高舒適度。在不能最大程度提高舒適性的情況下，可將該液體配製為對患者來說可耐受局部眼部給藥的形式。此外，眼部可接受的液體可以包裝為一次使用，或含有防腐劑，以防止多次使用中出現的污染。

在眼部應用中，通常使用生理鹽水溶液作為主要運載體來製備溶液或藥物。眼用溶液可以優選地用適當緩衝系統以保持在舒適的pH值。該製劑還可以含有常規的藥學可接受的防腐劑、穩定劑和界面活性劑。

可用於本文揭示的藥物組成物中的防腐劑包括但不限於苯紮氯銨、PHMB、氯丁醇、硫柳汞、苯基醋酸汞和硝酸苯汞。例如，一種有效的界面活性劑是吐溫80。同樣地，各種有效的載劑可用於本發明提供的眼部製劑中。這些載劑包括但不限於聚乙烯醇、聚維酮、羥丙基甲基纖維素、泊洛沙姆、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素和純水。

可根據需要或便利添加張力調節劑。它們包括但不限於鹽，特別是氯化鈉、氯化鉀、甘露醇和甘油，或任意其他合適的眼部可接受的張力調節劑。

可以使用各種緩衝液和調節pH值的方法，只要所得到的製劑是眼部可接受的。對於許多組成物而言，pH值將在4到9之間。因此緩衝液包括乙酸緩衝液、檸檬酸鹽緩衝液、磷酸鹽緩衝液和硼酸鹽緩衝液。酸或鹼可根據需要用於調整這些試劑的pH值。

眼部可接受的抗氧化劑包括但不限於焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、乙醯半胱胺酸、丁基羥基茴香醚和二丁基羥基甲苯。

眼用製劑中可能包括的其他賦形劑成分是螯合劑。一種有效的螯合劑是依地酸二鈉，儘管其他螯合劑也可以替代使用或與它結合使用。

含有本文揭示的組成物的乳膏、軟膏、凝膠、溶液或懸浮液等均被用於局部給藥。局部用製劑通常由藥物載劑、助溶劑、乳化劑、促滲劑、防腐劑和潤膚劑組成。

對於靜脈內注射，本文所述的組成物可以溶解或分散在藥學可接受的稀釋劑中，例如生理鹽水或葡萄糖溶液中。為了達到所需的pH，合適的賦形劑可以包括但不限於NaOH、碳酸鈉、乙酸鈉、HCl和檸檬酸。在各種實施方案中，最終組成物的pH範圍為2至8，或優選為4至7。抗氧化賦形劑可以包括亞硫酸氫鈉、丙酮合亞硫酸氫鈉、甲醛次硫酸氫鈉、次硫酸鹽、硫脲和EDTA。在最終靜脈組成物中發現的合適賦形劑的其他非限制性實例可包括磷酸鈉或磷酸鉀、檸檬酸、酒石酸、明膠和糖類如葡萄糖、甘露醇和葡聚糖。進一步可接受的賦形劑在Powell等人的“非經腸道製劑賦形劑概要”(Compendium of Excipients for Parenteral Formulations), PDA J Pharm Sci and Tech 1998, 52:238-311和Nema等人的“賦形劑及其在批准注射產品中的作用：當前使用和未來方向”(Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions), PDA J Pharm Sci and Tech 2011, 65:287-332中進行了描述，以引用形式全文併入本文。為了獲得抑制細菌或真菌的溶液，抗菌劑還可以包括但不限於硝酸苯汞、硫柳汞、苄索氯銨、苯紮氯銨、苯酚、甲酚和氯丁醇。

用於靜脈內注射的組成物可以一種或多種固體的形式提供給護理人員，用合適的稀釋劑如無菌水、生理鹽水或葡萄糖在給藥前不久重建所述固體。在其他實施方案中，所述組成物以溶液形式提供以進行非經胃腸道給藥。在其他實施方案中，組成物以溶液形式提供，該溶液在給藥前進行進一步稀釋。在給藥本文所述化合物和另一藥劑組合的實施方案中，該組合可以作為混合物提供給護理者，或者護理人員可在給藥之前混合這兩種藥劑，或者這兩種藥劑可以單獨給藥。

本文所述活性化合物的實際劑量取決於特定的化合物和待治療者的狀況；適當劑量的選擇可由本領域技術人員根據專業知識確定。在一些實施方案中，普那布林的每日劑量可為約0.25mg/kg至約120mg/kg或更高的體重，約0.5mg/kg或少於0.5mg/kg至約70mg/kg，約1.0mg/kg至約50mg/kg的體重，或約1.5mg/kg至約10mg/kg的體重。在一些實施方案中，免疫檢查點抑制劑的每日劑量可為約0.5mg/kg至約320mg/kg或更高的體重，約0.5mg/kg或少於0.5mg/kg至約240mg/kg，約1.0mg/kg至約120mg/kg的體重，或約3mg/kg至約50mg/kg的體重。在一些實施方案中，FPPS抑制劑的每日劑量可為每劑量約3mg至約150mg，約5mg或少於5mg至約100mg、每劑量約10mg至約75mg，或每劑量約35mg至約50mg。

在一些實施方案中，微管蛋白結合劑可在約1mg/m ²至約50mg/m ²的劑量範圍內給藥。在一些實施方案中，微管蛋白結合劑的給藥劑量範圍約為1-50mg/m ²的體表面積。在一些實施方案中，微管蛋白結合劑的給藥劑量範圍約為1-2，1-3，1-4，1-5，1-6，1-7，1-8，1-9，1-10，1-11，1-12，1-13，1-13.75，1-14，1-15，1-16，1-17，1-18，1-19，1-20，1-22.5，1-25，1-27.5，1-30，1.5-2，1.5-3，1.5-4，1.5-5，1.5-6，1.5-7，1.5-8，1.5-9，1.5-10，1.5-11，1.5-12，1.5-13，1.5-13.75，1.5-14，1.5-15，1.5-16，1.5-17，1.5-18，1.5-19，1.5-20，1.5-22.5，1.5-25，1.5-27.5，1.5-30，2.5-2，2.5-3，2.5-4，2.5-5，2.5-6，2.5-7，2.5-8，2.5-9，2.5-10，2.5-11，2.5-12，2.5-13，2.5-13.75，2.5-14，2.5-15，2.5-16，2.5-17，2.5-18，2.5-19，2.5-20，2.5-22.5，2.5-25，2.5-27.5，2.5-30，2.5-7.5，3-4，3-5，3-6，3-7，3-8，3-9，3-10，3-11，3-12，3-13，3-13.75，3-14，3-15，3-16，3-17，3-18，3-19，3-20，3-22.5，3-25，3-27.5，3-30，3.5-6.5，3.5-13.75，3.5-15，2.5-17.5，4-5，4-6，4-7，4-8，4-9，4-10，4-11，4-12，4-13，4-13.75，4-14，4-15，4-16，4-17，4-18，4-19，4-20，4-22.5，4-25，4-27.5，4-30，5-6，5-7，5-8，5-9，5-10，5-11，5-12，5-13，5-13.75，5-14，5-15，5-16，5-17，5-18，5-19，5-20，5-22.5，5-25，5-27.5，5-30，6-7，6-8，6-9，6-10，6-11，6-12，6-13，6-13.75，6-14，6-15，6-16，6-17，6-18，6-19，6-20，6-22.5，6-25，6-27.5，6-30，7-8，7-9，7-10，7-11，7-12，7-13，7-13.75，7-14，7-15，7-16，7-17，7-18，7-19，7-20，7-22.5，7-25，7-27.5，7-30，7.5-12.5，7.5-13.5，7.5-15，8-9，8-10，8-11，8-12，8-13，8-13.75，8-14，8-15，8-16，8-17，8-18，8-19，8-20，8-22.5，8-25，8-27.5，8-30，9-10，9-11，9-12，9-13，9-13.75，9-14，9-15，9-16，9-17，9-18，9-19，9-20，9-22.5，9-25，9-27.5，9-30，10-11，10-12，10-13，10-13.75，10-14，10-15，10-16，10-17，10-18，10-19，10-20，10-22.5，10-25，10-27.5，10-30，11.5-15.5，12.5-14.5，7.5-22.5，8.5-32.5，9.5-15.5，15.5-24.5，5-35，17.5-22.5，22.5-32.5，25-35，25.5-34.5，27.5-32.5，2-20，2.5-22.5，9.5-21.5mg/m ²的體表面積。在一些實施方案中，微管蛋白結合劑的給藥劑量範圍約為0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40mg/m ²的體表面積。在一些實施方案中，微管蛋白結合劑的給藥劑量範圍約小於0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40mg/m ²的體表面積。在一些實施方案中，根據體表面積，vis的給藥劑量範圍約大於0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50mg/m ²的體表面積。

在一些實施方案中，微管蛋白結合劑的劑量約為5mg-300mg，5mg-200mg，7.5mg-200mg，10mg-100mg，15mg-100mg，20mg-100mg，30mg-100mg，40mg-100mg，10mg-80mg，15mg-80mg，20mg-80mg，30mg-80mg，40mg-80mg，10mg-60mg，15mg-60mg，20mg-60mg，30mg-60mg，或約40mg-60mg。在一些實施方案中，給予的微管蛋白結合劑約為20mg-60mg，27mg-60mg，20mg-45mg或27mg-45mg。在一些實施方案中，給予的微管蛋白結合劑約為5mg-7.5mg，5mg-9mg，5mg-10mg，5mg- 12mg，5mg-14mg，5mg-15mg，5mg-16mg，5mg-18mg，5mg-20mg，5 mg-22mg，5mg-24mg，5mg-26mg，5mg-28mg，5mg-30mg，5mg-32mg，5mg-34mg，5mg-36mg，5mg-38mg，5mg-40mg，5mg-42mg，5mg-44mg，5mg-46mg，5mg-48mg，5mg-50mg，5mg-52mg，5mg-54mg，5mg-56mg，5mg-58mg，5mg-60mg，7mg-7.7mg，7mg-9mg，7mg-10mg，7mg-12mg，7mg-14mg，7mg-15mg，7mg-16mg，7mg-18mg，7mg-20mg，7mg-22mg，7mg-24mg，7mg-26mg，7mg-28mg，7mg-30mg，7mg-32mg，7mg-34mg，7mg-36mg，7mg-38mg，7mg-40mg，7mg-42mg，7mg-44mg，7mg-46mg，7mg-48mg，7mg-50mg，7mg-52mg，7mg-54mg，7mg-56mg，7mg-58mg，7mg-60mg，9mg-10mg，9mg-12mg，9mg-14mg，9mg-15mg，9mg-16mg，9mg-18mg，9mg-20mg，9mg-22mg，9mg-24mg，9mg-26mg，9mg-28mg，9mg-30mg，9mg-32mg，9mg-34mg，9mg-36mg，9mg-38mg，9mg-40mg，9mg-42mg，9mg-44mg，9mg-46mg，9mg-48mg，9mg-50mg，9mg-52mg，9mg-54mg，9mg-56mg，9mg-58mg，9mg-60mg，10mg-12mg，10mg-14mg，10mg-15mg，10mg-16mg，10mg-18mg，10mg-20mg，10mg-22mg，10 mg-24mg，10mg-26mg，10mg-28mg，10mg-30mg，10mg-32mg，10mg-34mg，10mg-36mg，10mg-38mg，10mg-40mg，10mg-42mg，10mg-44mg，10mg-46mg，10mg-48mg，10mg-50mg，10mg-52mg，10mg-54mg，10mg-56mg，10mg-58mg，10mg-60mg，12mg-14mg，12mg-15mg，12mg-16mg，12mg-18mg，12mg-20mg，12mg-22mg，12mg-24mg，12mg-26mg，12mg-28mg，12mg-30mg，12mg-32mg，12mg-34mg，12mg-36mg，12mg-38mg，12mg-40mg，12mg-42mg，12mg-44mg，12mg-46mg，12mg-48mg，12mg-50mg，12mg-52mg，12mg-54mg，12mg-56mg，12mg-58mg，12mg-60mg，15mg-16mg，15mg-18mg，15mg-20mg，15mg-22mg，15mg-24mg，15mg-26mg，15mg-28mg，15mg-30mg，15mg-32mg，15mg-34mg，15mg-36mg，15mg-38mg，15mg-40mg，15mg-42mg，15mg-44mg，15mg-46mg，15mg-48mg，15mg-50mg，15mg-52mg，15mg-54mg，15mg-56mg，15mg-58mg，15mg-60mg，17mg-18mg，17mg-20mg，17mg-22mg，17mg-24mg，17mg-26mg，17mg-28mg，17mg-30mg，17mg-32mg，17mg-34mg，17mg-36mg，17mg-38mg，17mg-40mg，17mg-42mg，17mg-44mg，17mg-46mg，17mg-48mg，17mg-50mg，17mg-52mg，17mg-54mg，17mg-56mg，17mg-58mg，17mg-60mg，20mg-22mg，20mg-24mg，20mg-26mg，20mg-28mg，20mg-30mg，20mg-32mg，20mg-34mg，20mg-36mg，20mg-38mg，20mg-40mg，20mg-42mg，20mg-44mg，20mg-46mg，20mg-48mg，20mg-50mg，20mg-52mg，20mg-54mg，20mg-56mg，20mg-58mg，20mg-60mg，22mg-24mg，22mg-26mg，22mg-28mg，22mg-30mg，22mg-32mg，22mg-34mg，22mg-36mg，22mg-38mg，22mg-40mg，22mg-42mg，22mg-44mg，22mg-46mg，22mg-48mg，22mg-50mg，22mg-52mg，22mg-54mg，22mg-56mg，22mg-58mg，22mg-60mg，25mg-26mg，25mg-28mg，25mg-30mg，25mg-32mg，25mg-34mg，25mg-36mg，25mg-38mg，25mg-40mg，25mg-42mg，25mg-44mg，25mg-46mg，25mg-48mg，25mg-50mg，25mg-52mg，25mg-54mg，25mg-56mg，25mg-58mg，25mg-60mg，27mg-28mg，27mg-30mg，27mg-32mg，27mg-34mg，27mg-36mg，27mg-38mg，27mg-40mg，27mg-42mg，27mg-44mg，27mg-46mg，27mg-48mg，27mg-50mg，27mg-52mg，27mg-54mg，27mg-56mg，27mg-58mg，27mg-60mg，30mg-32mg，30mg-34mg，30mg-36mg，30mg-38mg，30mg-40mg，30mg-42mg，30mg-44mg，30mg-46mg，30mg-48mg，30mg-50mg，30mg-52mg，30mg-54mg，30mg-56mg，30mg-58mg，30mg-60mg，33mg-34mg，33mg-36mg，33mg-38mg，33mg-40mg，33mg-42mg，33mg-44mg，33mg-46mg，33mg-48mg，33mg-50mg，33mg-52mg，33mg-54mg，33mg-56mg，33mg-58mg，33mg-60mg，36mg-38mg，36mg-40mg，36mg-42mg，36mg-44mg，36mg-46mg，36mg-48mg，36mg-50mg，36mg-52mg，36mg-54mg，36mg-56mg，36mg-58mg，36mg-60mg，40mg-42mg，40mg-44mg，40mg-46mg，40mg-48mg，40mg-50mg，40mg-52mg，40mg-54mg，40mg-56mg，40mg-58mg，40mg-60mg，43mg-46mg，43mg-48mg，43mg-50mg，43mg-52mg，43mg-54mg，43mg-56mg，43mg-58mg，42mg-60mg，45mg-48mg，45mg-50mg，45mg-52mg，45mg-54mg，45mg-56mg，45mg-58mg，45mg-60mg，48mg-50mg，48mg-52mg，48mg-54mg，48mg-56mg，48mg-58mg，48mg-60mg，50mg-52mg，50mg-54mg，50mg-56mg，50mg-58mg，50mg-60mg，52mg-54mg，52mg-56mg，52mg-58mg或52mg-60mg。在一些實施方案中，微管蛋白結合劑的劑量大於約5mg、約10mg、約12.5mg、約13.5mg、約15mg、約17.5mg、約20mg、約22.5mg、約25mg、約27mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約125mg、約150mg或約200mg。在一些實施方案中，微管蛋白結合劑的劑量少於約5mg、約10mg、約12.5mg、約13.5mg、約15mg、約17.5mg、約約20mg、約22.5mg、約25mg、約27mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約125mg、約150mg或約200mg。

在一些實施方案中，一種或多種免疫檢查點抑制劑的劑量可為約100μg至約1000mg、約500μg或約少於500μg至約800mg、約1.0mg至約600mg、約100mg至約600mg，或約200mg至500mg。在一些實施方案中，一種或多種免疫檢查點抑制劑的劑量可為每劑量約240mg至約480mg。在一些實施方案中，一種或多種免疫檢查點抑制劑的劑量約為240mg。在一些實施方案中，一種或多種免疫檢查點抑制劑的劑量約為480mg。

在一些實施方案中，一種或多種免疫檢查點抑制劑可在約100mg/kg至約5000mg/kg的劑量範圍內給藥。在一些實施方案中，以約100-1000mg/kg的劑量範圍給藥一種或多種免疫檢查點抑制劑。在一些實施方案中，一種或多種免疫檢查點抑制劑的給藥劑量範圍約為100-200，100-300，100-400，100-500，100-600，100-700，100-800，100-900，100-1000，100-1100，100-1200，100-1300，100-1200，100-1300，100-1375，100-1400，100-1500，100-1600，100-1700，100-1800，100-1900，100-2000，100-2250，100-2500，100-2750，100-3000，150-200，150-300，150-400，150-500，150-600，150-700，150-800，150-900，150-1000，150-1100，150-1200，150-1300，150-1375，150-1400，150-1500，150-1600，150-1700，150-1800，150-1900，150-2000，150-2250，150-2500，150-2750，150-3000，250-2000，250-3000，250-4000，250-5000，250-600，250-700，250-800，250-900，250-1000，250-1100，250-1200，250-1300，250-1375，250-1400，250-1500，250-1600，250-1700，250-1800，250-1900，250-2000，250-2250，250-2500，250-2750，250-3000，250-750，300-400，300-500，300-600，300-700，300-800，300-900，300-1000，300-1100，300-1200，300-1300，300-1375，300-1400，300-1500，300-1600，300-1700，300-1800，300-1900，300-2000，300-2250，300-2500，300-2750，或300-3000mg/kg。在一些實施方案中，一個或更多的免疫檢查點抑制劑的給藥劑量約為0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100mg。

在一些實施方案中，一個或多個免疫檢查點抑制劑的劑量約為0.5mg-3000mg、0.5mg-2500mg、0.5mg-2000mg、0.5mg-1500mg、0.5mg-1000mg，0.5mg-500mg，0.5mg-200mg，0.75mg-200mg，1.0mg-100mg，1.5mg-100mg，2.0mg-100mg，3.0mg-100mg，4.0mg-100mg，1.0mg-80mg，1.5mg-80mg，2.0mg-80mg，3.0mg-80mg，4.0mg-80mg，1.0mg-60mg，1.5mg-60mg，2.0mg-60mg，3.0mg-60mg或約4.0mg-60mg。在一些實施方案中，一種或多種免疫檢查點抑制劑的給藥約為20mg-60mg，27mg-60mg，20mg-45mg或27mg-45mg。在一些實施方案中，一種或多種免疫檢查點抑制劑的給藥約為5mg-7.5mg，5mg-9mg，5mg-10mg，5mg-12mg，5mg-14mg，5mg-15mg，5mg-16mg，5mg-18mg，5mg-20mg，5mg-22mg，5mg-24mg，5mg-26mg，5mg-28mg，5mg-30mg，5mg-32mg，5mg-34mg，5mg-36mg，5mg-38mg，5mg-40mg，5mg-42mg，5mg-44mg，5mg-46mg，5mg-48mg，5mg-50mg，5mg-52mg，5mg-54mg，5mg-56mg，5mg-58mg，5mg-60mg，7mg-7.7mg，7mg-9mg，7mg-10mg，7mg-12mg，7mg-14mg，7mg-15mg，7mg-16mg，7mg-18mg，7mg-20mg，7mg-22mg，7mg-24mg，7mg-26mg，7mg-28mg，7mg-30mg，7mg-32mg，7mg-34mg，7mg-36mg，7mg-38mg，7mg-40mg，7mg-42mg，7mg-44mg，7mg-46mg，7mg-48mg，7mg-50mg，7mg-52mg，7mg-54mg，7mg-56mg，7mg-58mg，7mg-60mg，9mg-10mg，9mg-12mg，9mg-14mg，9mg-15mg，9mg-16mg，9mg-18mg，9mg-20mg，9mg-22mg，9mg-24mg，9mg-26mg，9mg-28mg，9mg-30mg，9mg-32mg，9mg-34mg，9mg-36mg，9mg-38mg，9mg-40mg，9mg-42mg，9mg-44mg，9mg-46mg，9mg-48mg，9mg-50mg，9mg-52mg，9mg-54mg，9mg-56mg，9mg-58mg，9mg-60mg，10mg-12mg，10mg-14mg，10mg-15mg，10mg-16mg，10mg-18mg，10mg-20mg，10mg-22mg，10mg-24mg，10mg-26mg，10mg-28mg，10mg-30mg，10mg-32mg，10mg-34mg，10mg-36mg，10mg-38mg，10mg-40mg，10mg-42mg，10mg-44mg，10mg-46mg，10mg-48mg，10mg-50mg，10mg-52mg，10mg-54mg，10mg-56mg，10mg-58mg，10mg-60mg，12mg-14mg，12mg-15mg，12mg-16mg，12mg-18mg，12mg-20mg，12mg-22mg，12mg-24mg，12mg-26mg，12mg-28mg，12mg-30mg，12mg-32mg，12mg-34mg，12mg-36mg，12mg-38mg，12mg-40mg，12mg-42mg，12mg-44mg，12mg-46mg，12mg-48mg，12mg-50mg，12mg-52mg，12mg-54mg，12mg-56mg，12mg-58mg，12mg-60mg，15mg-16mg，15mg-18mg，15mg-20mg，15mg-22mg，15mg-24mg, 15mg-26mg，15mg-28mg，15mg-30mg，15mg-32mg，15mg-34mg，15mg-36mg，15mg-38mg，15mg-40mg，15mg-42mg，15mg-44mg，15mg-46mg，15mg-48mg，15mg-50mg，15mg-52mg，15mg-54mg，15mg-56mg，15mg-58mg，15mg-60mg，17mg-18mg，17mg-20mg，17 mg-22mg，17mg-24mg，17mg-26mg，17mg-28mg，17mg-30mg，17mg-32mg，17mg-34mg，17mg-36mg，17mg-38mg，17mg-40mg，17mg-42mg，17mg-44mg，17mg-46mg，17mg-48mg，17mg-50mg，17mg-52mg，17mg-54mg，17mg-56mg，17mg-58mg，17mg-60mg，20mg-22mg，20mg-24mg，20mg-26mg，20mg-28mg，20mg-30mg，20mg-32mg，20mg-34mg，20mg-36mg，20mg-38mg，20mg-40mg，20mg-42mg，20mg-44mg，20mg-46mg，20mg-48mg，20mg-50mg，20mg-52mg，20mg-54mg，20mg-56mg，20mg-58mg，20mg-60mg，22mg-24mg，22mg-26mg，22mg-28mg，22mg-30mg，22mg-32mg，22mg-34mg，22mg-36mg，22mg-38mg，22mg-40mg，22mg-42mg，22mg-44mg，22mg-46mg，22mg-48mg，22mg-50mg，22mg-52mg，22mg-54mg，22mg-56mg，22mg-58mg，22mg-60mg，25mg-26mg，25mg-28mg，25mg-30mg，25mg-32mg，25mg-34mg，25mg-36mg，25mg-38mg，25mg-40mg，25mg-42mg，25mg-44mg，25mg-46mg，25mg-48mg，25mg-50mg，25mg-52mg，25mg-54mg，25mg-56mg，25mg-58mg，25mg-60mg，27mg-28mg，27mg-30mg，27mg-32mg，27mg-34mg，27mg-36mg，27mg-38mg，27mg-40mg，27mg-42mg，27mg-44mg，27mg-46mg，27mg-48mg，27mg-50mg，27mg-52mg，27mg-54mg，27mg-56mg，27mg-58mg，27mg-60mg，30mg-32mg，30mg-34mg，30mg-36mg，30mg-38mg，30mg-40mg，30mg-42mg，30mg-44mg，30mg-46mg，30mg-48mg，30mg-50mg，30mg-52mg，30mg-54mg，30mg-56mg，30mg-58mg，30mg-60mg，33mg-34mg，33mg-36mg，33mg-38mg，33mg-40mg，33mg-42mg，33mg-44mg，33mg-46mg，33mg-48mg，33mg-50mg，33mg-52mg，33mg-54mg，33mg-56mg，33mg-58mg，33mg-60mg，36mg-38mg，36mg-40mg，36mg-42mg，36mg-44mg，36mg-46mg，36mg-48mg，36mg-50mg，36mg-52mg，36mg-54mg，36mg-56mg，36mg-58mg，36mg-60mg，40mg-42mg，40mg-44mg，40mg-46mg，40mg-48mg，40mg-50mg，40mg-52mg，40mg-54mg，40mg-56mg，40mg-58mg，40mg-60mg，43mg-46mg，43mg-48mg，43mg-50mg，43mg-52mg，43mg-54mg，43mg-56mg，43mg-58mg，42mg-60mg，45mg-48mg，45mg-50mg，45mg-52mg，45mg-54mg，45mg-56mg，45mg-58mg，45mg-60mg，48mg-50mg，48mg-52mg，48mg-54mg，48mg-56mg，48mg-58mg，48mg-60mg，50mg-52mg，50mg-54mg，50mg-56mg，50mg-58mg，50mg-60mg，52mg-54mg，52mg-56mg，52mg-58mg，52mg-60mg，100mg-200mg，200mg-300mg，300mg-400mg，400mg-500mg，500mg-1000mg，1000mg-2000mg或1000mg-3000mg。在一些實施方案中，一種或多種免疫檢查點抑制劑的劑量大於約1mg、約5mg、約10mg、約12.5mg、約13.5mg、約15mg、約17.5mg、約20mg、約22.5mg、約25mg、約27mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約125mg、約150mg或約200mg。在一些實施方案中，一個或多個免疫檢查點抑制劑的劑量約為小於約5mg、約10mg、約12.5mg、約13.5mg、約15mg、約17.5mg、約20mg、約22.5mg、約25mg、約27mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約125mg、約150mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約1000mg、約2000mg或約3000mg。

在一些實施方案中，一種或多種FPPS抑制劑的劑量可為約100µg至約1000mg、約500µg或約少於500µg至約800mg、約1.0mg至約600mg、約100mg至約600mg，或約200mg至500mg。在一些實施方案中，一種或多種FPPS抑制劑的劑量可為每劑量約240mg至約480mg。在一些實施方案中，一種或多種FPPS抑制劑的劑量約為240mg。在一些實施方案中，一種或多種FPPS抑制劑的劑量約為480mg。

在一些實施方案中，一種或多種FPPS抑制劑可以在約100mg/kg至約5000mg/kg的劑量範圍內給藥。在一些實施方案中，以約100-1000mg/kg的劑量範圍內給藥一種或多種FPPS抑制劑。在一些實施方案中，一種或多種FPPS抑制劑的給藥劑量範圍為約100-200，100-300，100-400，100-500，100-600，100-700，100-800，100-900，100-1000，100-1100，100-1200，100-1300，100-1375，100-1400，100-1500，100-1600，100-1700，100-1800，100-1900，100-2000，100-2250，100-2500，100-2750，100-3000，150-200，150-300，150-400，150-500，150-600，150-700，150-800，150-900，150-1000，150-1100，150-1200，150-1300，150-1375，150-1400，150-1500，150-1600，150-1700，150-1800，150-1900，150-2000，150-2250，150-2500，150-2750，150-3000，250-2000，250-3000，250-4000，250-5000，250-600，250-700，250-800，250-900，250-1000，250-1100，250-1200，250-1300，250-1375，250-1400，250-1500，250-1600，250-1700，250-1800，250-1900，250-2000，250-2250，250-2500，250-2750，250-3000，250-750，300-400，300-500，300-600，300-700，300-800，300-900，300-1000，300-1100，300-1200，300-1300，300-1375，300-1400，300-1500，300-1600，300-1700，300-1800，300-1900，300-2000，300-2250，300-2500，300-2750，或300-3000mg/kg。在一些實施方案中，一種或多種FPPS抑制劑的給藥劑量約為0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100mg。

在一些實施方案中，一種或多種FPPS抑制劑的劑量約為0.5mg-3000mg，0.5mg-2500mg，0.5mg-2000mg，0.5mg-1500mg，0.5mg-1000mg，0.5mg-500mg，0.5mg-200mg，0.75mg-200mg，1.0mg-100mg，1.5mg-100mg，2.0mg-100mg，3.0mg-100mg，4.0mg-100mg，1.0mg-80mg，1.5mg-80mg，2.0mg-80mg，3.0mg-80mg，4.0mg-80mg，1.0mg-60mg，1.5mg-60mg，2.0mg-60mg，3.0mg-60mg，或約4.0mg-60mg。在一些實施方案中，一種或多種FPPS抑制劑的給藥劑量約為20mg-60mg，27mg-60mg，20mg-45mg或27mg-45mg。在一些實施方案中，一種或多種FPPS抑制劑的給藥劑量約為5mg-7.5mg，5mg-9mg，5mg-10mg，5mg-12mg，5mg-14mg，5mg-15 mg，5mg-16mg，5mg-18mg，5mg-20mg，5mg-22mg，5mg-24mg，5mg-26mg，5mg-28mg，5mg-30mg，5mg-32mg，5mg-34mg，5mg-36mg，5mg-38mg，5mg-40mg，5mg-42mg，5mg-44mg，5mg-46mg，5mg-48mg，5mg-50mg，5mg-52mg，5mg-54mg，5mg-56mg，5mg-58mg，5mg-60mg，7mg-7.7mg，7mg-9mg，7mg-10mg，7mg-12mg，7mg-14mg，7mg-15mg，7mg-16mg，7mg-18mg，7mg-20mg，7mg-22mg，7mg-24mg，7mg-26mg，7mg-28mg，7mg-30mg，7mg-32mg，7mg-34mg，7mg-36mg，7mg-38mg，7mg-40mg，7mg-42mg，7mg-44mg，7mg-46mg，7mg-48mg，7mg-50mg，7mg-52mg，7mg-54mg，7mg-56mg，7mg-58mg，7mg-60mg，9mg-10mg，9mg-12mg，9mg-14mg，9mg-15mg，9mg-16mg，9mg-18mg，9mg-20mg，9mg-22mg，9mg-24mg，9mg-26mg，9mg-28mg，9mg-30mg，9mg-32mg，9mg-34mg，9mg-36mg，9mg-38mg，9mg-40mg，9mg-42mg，9mg-44mg，9mg-46mg，9mg-48mg，9mg-50mg，9mg-52mg，9mg-54mg，9mg-56mg，9mg-58mg，9mg-60mg，10mg-12mg，10mg-14mg，10mg-15mg，10mg-16mg，10mg-18mg，10mg-20mg，10mg-22mg，10mg-24mg，10mg-26mg，10mg-28mg，10mg-30mg，10mg-32mg，10mg-34mg，10mg-36mg，10mg-38mg，10mg-40mg，10mg-42mg，10mg-44mg，10mg-46mg，10mg-48mg，10mg-50mg，10mg-52mg，10mg-54mg，10mg-56mg，10mg-58mg，10mg-60mg，12mg-14mg，12mg-15mg，12mg-16mg，12mg-18mg，12mg-20mg，12mg-22mg，12mg-24mg，12mg-26mg，12mg-28mg，12mg-30mg，12mg-32mg，12mg-34mg，12mg-36mg，12mg-38mg，12mg-40mg，12mg-42mg，12mg-44mg，12mg-46mg，12mg-48mg，12mg-50mg，12mg-52mg，12mg-54mg，12mg-56mg，12mg-58mg，12mg-60mg，15mg-16mg，15mg-18mg，15mg-20mg，15mg-22mg，15mg-24mg，15mg-26mg，15mg-28mg，15mg-30mg，15mg-32mg，15mg-34mg，15mg-36mg，15mg-38mg，15mg-40mg，15mg-42mg，15mg-44mg，15mg-46mg，15mg-48mg，15mg-50mg，15mg-52mg，15mg-54mg，15mg-56mg，15mg-58mg，15mg-60mg，17mg-18mg，17mg-20mg，17mg-22mg，17mg-24mg，17mg-26mg，17mg-28mg，17mg-30mg，17mg-32mg，17mg-34mg，17mg-36mg，17mg-38mg，17mg-40mg，17mg-42mg，17mg-44mg，17mg-46mg，17mg-48mg，17mg-50mg，17mg-52mg，17mg-54mg，17mg-56mg，17mg-58mg，17mg-60mg，20mg-22mg，20mg-24mg，20mg-26mg，20mg-28mg，20mg-30mg，20mg-32mg，20mg-34mg，20mg-36mg，20mg-38mg，20mg-40mg，20mg-42mg，20mg-44mg，20mg-46mg，20mg-48mg，20mg-50mg，20mg-52mg，20mg-54mg，20mg-56mg，20mg-58mg，20mg-60mg，22mg-24mg，22mg-26mg，22mg-28mg，22mg-30mg，22mg-32mg，22mg-34mg，22mg-36mg，22mg-38mg，22mg-40mg，22mg-42mg，22mg-44mg，22mg-46mg，22mg-48mg，22mg-50mg，22mg-52mg，22mg-54mg，22mg-56mg，22mg-58mg，22mg-60mg，25mg-26mg，25mg-28mg，25mg-30mg，25mg-32mg，25mg-34mg，25mg-36mg，25mg-38mg，25mg-40mg，25mg-42mg，25mg-44mg，25mg-46mg，25mg-48mg，25mg-50mg，25mg-52mg，25mg-54mg，25mg-56mg，25mg-58mg，25mg-60mg，27mg-28mg，27mg-30mg，27mg-32mg，27mg-34mg，27mg-36mg，27mg-38mg，27mg-40mg，27mg-42mg，27mg-44mg，27mg-46mg，27mg-48mg，27mg-50mg，27mg-52mg，27mg-54mg，27mg-56mg，27mg-58mg，27mg-60mg，30mg-32mg，30mg-34mg，30mg-36mg，30mg-38mg，30mg-40mg，30mg-42mg，30mg-44mg，30mg-46mg，30mg-48mg，30mg-50mg，30mg-52mg，30mg-54mg，30mg-56mg，30mg-58mg，30mg-60mg，33mg-34mg，33mg-36mg，33mg-38mg，33mg-40mg，33mg-42mg，33mg-44mg，33mg-46mg，33mg-48mg，33mg-50mg，33mg-52mg，33mg-54mg，33mg-56mg，33mg-58mg，33mg-60mg，36mg-38mg，36mg-40mg，36mg-42mg，36mg-44mg，36mg-46mg，36mg-48mg，36mg-50mg，36mg-52mg，36mg-54mg，36mg-56mg，36mg-58mg，36mg-60mg，40mg-42mg，40mg-44mg，40mg-46mg，40mg-48mg，40mg-50mg，40mg-52mg，40mg-54mg，40mg-56mg，40mg-58mg，40mg-60mg，43mg-46mg，43mg-48mg，43mg-50mg，43mg-52mg，43mg-54mg，43mg-56mg，43mg-58mg，42mg-60mg，45mg-48mg，45mg-50mg，45mg-52mg，45mg-54mg，45mg-56mg，45mg-58mg，45mg-60mg，48mg-50mg，48mg-52mg，48mg-54mg，48mg-56mg，48mg-58mg，48mg-60mg，50mg-52mg，50mg-54mg，50mg-56mg，50mg-58mg，50mg-60mg，52mg-54mg，52mg-56mg，52mg-58mg，52mg-60mg，100mg-200mg，200mg-300mg，300mg-400mg，400mg-500mg，500mg-1000mg，1000mg-2000mg或1000mg-3000mg。在一些實施方案中，一種或多種FPPS抑制劑劑量大於約1mg、約5mg、1約0mg、約12.5mg、約13.5mg、約15mg、約17.5mg、約20mg、約22.5mg、約25mg、約27mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約125mg、約150mg或約200mg。在一些實施方案中，一種或多種FPPS抑制劑劑量約為小於約5mg、約10mg、約12.5mg、約13.5mg、約15mg、約17.5mg、約20mg、約22.5mg、約25mg、約27mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約125mg、約150mg，或約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約1000mg、約2000mg或約3000mg。

在一些實施方案中，一種或多種免疫檢查點抑制劑的初始劑量在第1天為1mg，第二個免疫檢查點抑制劑的劑量為3mg。

在一些實施方案中，微管蛋白結合劑在給藥一種或多種免疫檢查點抑制劑之前給藥。在一些實施方案中，微管蛋白結合劑與一種或多種免疫檢查點抑制劑同時給藥。在一些實施方案中，微管蛋白結合劑在給藥一種或多種免疫檢查點抑制劑之後給藥。在一些實施方案中，微管蛋白結合劑在給藥一種或多種免疫檢查點抑制劑和FPPS抑制劑之前給藥。在一些實施方案中，微管蛋白結合劑在給藥一種或多種免疫檢查點抑制劑和FPPS抑制劑之後給藥。

在一些實施方案中，微管蛋白結合劑在給藥一種或多種免疫檢查點抑制劑或FPPS抑制劑之後約1min、5min、10min、15min、20min、25min、30min、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、24h、30h、36h、40h或48h給藥。在一些實施方案中，微管蛋白結合劑在給藥一種或多種免疫檢查點抑制劑或FPPS抑制劑之前約1min、5min、10min、15min、20min、25min、30min、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、24h、30h、36h、40h或48h給藥。在一些實施方案中，微管蛋白結合劑在給藥一種或多種免疫檢查點抑制劑或FPPS抑制劑之後約少於1min、5min、10min、15min、20min、25min、30min、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h、23h、24h、30h、36h、40h或48h的時間內給藥。在一些實施方案中，微管蛋白結合劑在給藥一種或多種免疫檢查點抑制劑或FPPS抑制劑之後約大於1min、5min、10min、15min、20min、25min、30min、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h、23h、24h、30h、36h、40h或48h的時間內給藥。在一些實施方案中，微管蛋白結合劑在給藥一種或多種免疫檢查點抑制劑之後約少於1min、5min、10min、15min、20min、25min、30min、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、23h、24h、30h、36h、40h或48h的時間內給藥。在一些實施方案中，微管蛋白結合劑在給藥一種或多種免疫檢查點抑制劑之前約大於1min、5min、10min、15min、20min、25min、30min、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h、23h、24h、30h、36h、40h或48h的時間內給藥。在一些實施方案中，微管蛋白結合劑在給藥一種或多種免疫檢查點抑制劑之後約1min-5min，1min-10min，1min-15min，1min-20min，1min-25min，1min-30min，0.25h-0.5h，0.25-0.75h，0.25-1h，0.5h-1h，0.5h-2h，0.5h-2.5h，1h-2h，1h-3h，1h-5h，1h-24h，1min-24h，或約1min-2h，1d-2d，1d-3d，1d-4d，1d-5d或1d-6d的時間內給藥。在一些實施方案中，微管蛋白結合劑在給藥一種或多種免疫檢查點抑制劑之前約1min-5min，1min-10min，1min-15min，1min-20min，1min-25min，1min-30min，0.25h-0.5h，0.25-0.75h，0.25-1h，0.5h-1h，0.5h-2h，0.5h-2.5h，1h-2h，1h-3h，1h-5h，1h-24h，1min-24h，或約1min-2h，1d-2d，1d-3d，1d-4d，1d-5d或1d-6d的時間內給藥。

在一些實施方案中，微管蛋白結合劑、一種或多種免疫檢查點抑制劑和FPPS抑制劑共同給藥。本文所用術語“共同給予”、“共同給予的”、“共同給藥”是指同時對受試者施用具有生物反應的兩種或兩種以上的藥物或療法，而不管它們是何時或如何實際給藥的。在一個實施方案中，藥劑或療法是同時給藥的。在一個這樣的實施方案中，透過將藥劑組合成單一劑型來實現組合給藥。在另一個實施方案中，藥劑或療法是順序給藥的。在一些實施方案中，給藥可間隔一段時間，例如30min、1h、2h、1d、2d、3d或1周。在一個實施方案中，藥劑透過相同的途徑給藥，例如口服給藥。在另一個實施方案中，藥劑透過不同的途徑給藥，例如一種途徑為口服給藥，另一種途徑為靜脈內注射給藥。

在免疫檢查點抑制劑與微管蛋白結合劑及FPPS抑制劑共同給藥的一些實施方案中，用於治療患有癌症或腫瘤受試者的方法可以包括在受試者被給藥一種或多種免疫檢查點抑制劑和FPPS抑制劑之後，對受試者給藥有效治療劑量的微管蛋白結合劑或微管蛋白結合劑藥學可接受的鹽。在一些實施方案中，抑制受試者體內癌症或腫瘤細胞生長的方法可包括在受試者被給藥一種或多種免疫檢查點抑制劑和FPPS抑制劑之後，對受試者給藥有效治療劑量的微管蛋白結合劑或微管蛋白結合劑藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，用於增加細胞群體的細胞媒介免疫反應的方法可包括在給藥一種或多種免疫檢查點抑制劑和FPPS抑制劑之後，給藥有效治療劑量的微管蛋白結合劑或其藥學可接受的鹽。

在一些實施方案中，微管蛋白結合劑與CTLA-4受體抑制劑及FPPS抑制劑共同給予。在一些實施方案中，微管蛋白結合劑可與PD-1或PD-L1受體抑制劑化合物及FPPS抑制劑共同給予。

在一些實施方案中，該方法包括透過共同給予有效治療劑量的微管蛋白結合劑、FPPS抑制劑和LAG-3受體抑制劑化合物來治療受試者。在一些實施方案中，該方法包括透過共同給予有效治療劑量的微管蛋白結合劑、FPPS抑制劑和TIM-3受體抑制劑化合物來治療受試者。在一些實施方案中，該方法包括透過共同給予有效治療劑量的微管蛋白結合劑、FPPS抑制劑和BTLA受體抑制劑化合物來治療受試者。在一些實施方案中，該方法包括透過共同給予有效治療劑量的微管蛋白結合劑、FPPS抑制劑和KIR受體抑制劑化合物來治療受試者。在一些實施方案中，該方法包括透過共同給予有效治療劑量的微管蛋白結合劑、FPPS抑制劑和PD-L1抑制劑化合物來治療受試者。在一些實施方案中，該方法包括透過共同給予有效治療劑量的微管蛋白結合劑、FPPS抑制劑和PD-L2抑制劑化合物來治療受試者。

在本發明的一些實施方案中，該方法包括透過共同給予有效治療劑量的微管蛋白結合劑、FPPS抑制劑和免疫檢查點途徑的封閉抗體來治療受試者。在一些實施方案中，該方法包括透過共同給予有效治療劑量的微管蛋白結合劑、FPPS抑制劑和抗CTLA-4受體抗體來治療受試者。在一些實施方案中，該方法包括透過共同給予有效治療劑量的微管蛋白結合劑、FPPS抑制劑和抗PD-1受體抗體來治療受試者。

在一些實施方案中，該方法包括向具有腫瘤的受試者共同給予有效治療劑量的微管蛋白結合劑、FPPS抑制劑和抗LAG-3受體抗體。在一些實施方案中，該方法包括向具有腫瘤的受試者共同給予有效治療劑量的微管蛋白結合劑、FPPS抑制劑和抗TIM-3受體抗體。在一些實施方案中，該方法包括向具有腫瘤的受試者共同給予有效治療劑量的微管蛋白結合劑、FPPS抑制劑和抗BTLA受體抗體。在一些實施方案中，該方法包括向具有腫瘤的受試者共同給予有效治療劑量的微管蛋白結合劑、FPPS抑制劑和抗KIR受體抗體。在一些實施方案中，抗KIR受體抗體是利瑞魯單抗。在一些實施方案中，該方法包括向具有腫瘤的受試者共同給予有效治療劑量的微管蛋白結合劑、FPPS抑制劑和抗PD-1抗體。在一些實施方案中，抗PD-1抗體是派姆單抗、匹地利珠單抗或納武單抗。在一些實施方案中，該方法包括向具有腫瘤的受試者共同給予有效治療劑量的微管蛋白結合劑、FPPS抑制劑和抗PD-L1抗體。在一些實施方案中，該方法包括向具有腫瘤的受試者共同給予有效治療劑量的微管蛋白結合劑、FPPS抑制劑和抗PD-L2抗體。在一些實施方案中，該方法包括向具有腫瘤的受試者共同給予有效治療劑量的微管蛋白結合劑、FPPS抑制劑和抗CTLA-4抗體。在一些實施方案中，抗CTLA-4抗體是伊匹單抗或曲美木單抗。

在一些實施方案中，當微管蛋白結合劑在一種或多種免疫檢查點抑制劑之前給藥時，微管蛋白結合劑在一種或多種免疫檢查點抑制劑給藥之前大約1min-5min，1min-10min，1min-15min，1min-20min，1min-25min，1min-30min，0.25h-0.5h，0.25-0.75h，0.25-1h，0.5h-1h，0.5h-2h，0.5h-2.5h，1h-2h，1h-3h，1h-5h，1h-24h，1min-1h，1min-2h，1min-5h，1min-24h，1d-2d，1d-3d，1d-4d，1d-5d或1d-6d的時間內給藥。在一些實施方案中，在給藥一種或多種免疫檢查點抑制劑之前約1min、5min、10min、15min、20min、25min、30min、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、30h、36h、40h、48h、4d、5d、6d或7d的時間給藥微管蛋白結合劑。在一些實施方案中，在給藥一種或多種免疫檢查點抑制劑之前約少於1min、5min、10min、15min、20min、25min、30min、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h、23h、24h、30h、36h、40h、48h、4d、5d、6d或7d的時間給藥微管蛋白結合劑。在一些實施方案中，在給藥一種或多種免疫檢查點抑制劑之前約大於1min、5min、10min、15min、20min、25min、30min、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h、23h、24h、30h、36h、40h、48h、3d、4d、5d、6d或7d的時間給藥微管蛋白結合劑。

在一些實施方案中，治療方案包括共同給予一種或多種免疫檢查點抑制劑和微管蛋白結合劑。在一些實施方案中，治療方案包括共同給予一種或多種免疫檢查點抑制劑和微管蛋白結合劑，每1周、每2周、每3周、每4周、每5周、每6周、每7周或每8週一次。在一些實施方案中，治療方案包括共同給予一種或多種免疫檢查點抑制劑和微管蛋白結合劑，每1周、每2周、每3周、每4周、每5周、每6周、每7周或每8周兩次。在一些實施方案中，治療方案包括在1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周的治療週期中，共同給予一種或多種免疫檢查點抑制劑和微管蛋白結合劑每週一次。在一些實施方案中，治療方案包括在1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周的治療週期中，共同給予一種或多種免疫檢查點抑制劑和微管蛋白結合劑每週兩次。在一些實施方案中，治療方案包括在21天治療週期的第1天、第8天和第15天，共同給予一種或多種免疫檢查點抑制劑和微管蛋白結合劑。在一些實施方案中，一種或多種免疫檢查點抑制劑和微管蛋白結合劑的共同給藥包括在給藥普那布林之前給藥一種或多種免疫檢查點抑制劑。在一些實施方案中，一種或多種免疫檢查點抑制劑和微管蛋白結合劑的共同給藥包括在給藥普那布林之後給藥一種或多種免疫檢查點抑制劑。在一些實施方案中，一種或多種免疫檢查點抑制劑和微管蛋白結合劑的共同給藥包括同時給藥一種或多種免疫檢查點抑制劑與微管蛋白結合劑。在一些實施方案中，本段中描述的一種或多種免疫檢查點抑制劑可以獨立作為第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八個免疫檢查點抑制劑。在一些實施方案中，治療方案包括一周內每天共同給予一種或多種免疫檢查點抑制劑和v。在一些實施方案中，治療方案包括每週的每一天共同給予一種或多種免疫檢查點抑制劑和v，持續2周、3周或4周。在一些實施方案中，治療方案包括在每週治療的第1天共同給予一種或多種免疫檢查點抑制劑和微管蛋白結合劑。在一些實施方案中，治療方案包括在每週治療的第1天和第2天共同給予一種或多種免疫檢查點抑制劑和微管蛋白結合劑。在一些實施方案中，治療方案包括在每週治療的第1、第2和第3天共同給予一種或多種免疫檢查點抑制劑和微管蛋白結合劑。在一些實施方案中，治療方案包括在每週治療的第1、2、3天共同給予一種或多種免疫檢查點抑制劑和微管蛋白結合劑。在一些實施方案中，治療方案包括在每週治療的第1、第2、第3和第4天共同給予一種或多種免疫檢查點抑制劑和微管蛋白結合劑。在一些實施方案中，治療方案包括在每週治療的第1、第2、第3、第4和第5天共同給予一種或多種免疫檢查點抑制劑和微管蛋白結合劑。在一些實施方案中，治療方案包括在每週治療的第1、第2、第3、第4、第5和第6天共同給予一種或多種免疫檢查點抑制劑和微管蛋白結合劑。在一些實施方案中，治療方案包括在每週治療的第1、第3和第5天共同給予一種或多種免疫檢查點抑制劑組成物和微管蛋白結合劑。在一些實施方案中，微管蛋白結合劑和一種或多種免疫檢查點抑制劑的治療週期可以相同。在其他實施方案中，微管蛋白結合劑和一種或多種免疫檢查點抑制劑的治療週期可以不同。例如，在一些實施方案中，微管蛋白結合劑的治療週期為21天，而一種或多種免疫檢查點抑制劑的治療週期為14天。在一些實施方案中，在每個給藥日使用的一種或多種免疫檢查點抑制劑可以相同或不同。在一些實施方案中，在第一給藥日使用的一個或多個免疫檢查點抑制劑不同於在其餘給藥日使用的一個或多個免疫檢查點抑制劑。在一些實施方案中，在第一給藥日使用的一種或多種免疫檢查點抑制劑與在第二給藥日使用的一種或多種免疫檢查點抑制劑相同或不同。在一些實施方案中，在第一給藥日使用的一個或多個免疫檢查點抑制劑與在第三給藥日使用的一個或多個免疫檢查點抑制劑相同或不同。在一些實施方案中，在第一給藥日使用的一種或多種免疫檢查點抑制劑組成物與在第四給藥日使用的一種或多種免疫檢查點抑制劑相同或不同。在一些實施方案中，在第一給藥日使用的一個或多個免疫檢查點抑制劑與在第五給藥日使用的一個或多個免疫檢查點抑制劑相同或不同。在一些實施方案中，在第一給藥日使用的一個或多個免疫檢查點抑制劑與在第六給藥日使用的一個或多個免疫檢查點抑制劑相同或不同。在一些實施方案中，在第一給藥日使用的一個或多個免疫檢查點抑制劑與在第七給藥日使用的一個或多個免疫檢查點抑制劑相同或不同。

在一些實施方案中，治療方案包括每3周給藥一種或多種免疫檢查點抑制劑(例如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八免疫檢查點抑制劑)一次。在一些實施方案中，治療方案包括給藥一種或多種免疫檢查點抑制劑每1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8週一次。在一些實施方案中，治療方案包括給藥一種或多種免疫檢查點抑制劑每1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周兩次。在一些實施方案中，治療方案包括在1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周的治療週期中，每1周給藥一次一種或多種免疫檢查點抑制劑。在一些實施方案中，治療方案包括在1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周的治療週期中，每1周給藥兩次一種或多種免疫檢查點抑制劑。在一些實施方案中，治療方案包括在1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周的治療週期中，每週給藥三次一種或多種免疫檢查點抑制劑(例如第1、第2、第3天或第1、第3、第5天)。在一些實施方案中，治療方案包括在21天的治療週期中第1、第8和第15天給藥一種或多種免疫檢查點抑制劑。本段中描述的一個或多個免疫檢查點抑制劑可以獨立作為一種或多種免疫檢查點抑制劑中的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八免疫檢查點抑制劑。在一些實施方案中，治療方案包括每週每天給藥一種或多種免疫檢查點抑制劑，持續一周。在一些實施方案中，治療方案包括每週每天給藥一種或多種免疫檢查點抑制劑，持續2周、3周或4周。在一些實施方案中，治療方案包括在每週治療的第1天給藥一種或多種免疫檢查點抑制劑組成物。在一些實施方案中，治療方案包括在每週治療的第1天和第2天給藥一種或多種免疫檢查點抑制劑。在一些實施方案中，治療方案包括在每週治療的第1、第2和第3天給藥一種或多種免疫檢查點抑制劑。在一些實施方案中，治療方案包括在每週治療的第1天、第3天、第5天給藥一種或多種免疫檢查點抑制劑。在一些實施方案中，治療方案包括在每週治療的第1、第2、第3和第4天給藥一種或多種免疫檢查點抑制劑。在一些實施方案中，治療方案包括在每週治療的第1天、第2天、第3天、第4天和第5天給藥一種或多種免疫檢查點抑制劑。在一些實施方案中，治療方案包括在每週治療的第1、第2、第3、第4、第5和第6天給藥一種或多種免疫檢查點抑制劑。

在一些實施方案中，治療方案包括每3周給藥一次v。在一些實施方案中，治療方案包括每1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周給藥微管蛋白結合劑一次。在一些實施方案中，治療方案包括每1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周給藥微管蛋白結合劑兩次。在一些實施方案中，治療方案包括在1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周的治療週期中每1周給藥微管蛋白結合劑一次。在一些實施方案中，治療方案包括在1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周的治療週期中每1周給藥微管蛋白結合劑兩次。在一些實施方案中，治療方案包括在1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周的治療週期中每1周給藥微管蛋白結合劑三次(例如，第1、第2、第3天或第1、第3、第5天)。在一些實施方案中，治療方案包括在21天治療週期的第1天給藥微管蛋白結合劑。在一些實施方案中，治療方案包括在21天治療週期的第1天和第8天給藥微管蛋白結合劑。在一些實施方案中，治療方案包括在21天治療週期的第1、第8和第15天給藥微管蛋白結合劑。在一些實施方案中，治療方案包括一周內每天給藥微管蛋白結合劑，持續一周。在一些實施方案中，治療方案包括每週的每天給藥v，持續2周、3周或4周。在一些實施方案中，治療方案包括在每週治療的第1天給藥微管蛋白結合劑。在一些實施方案中，治療方案包括在每週治療的第1天和第2天給藥普那布林。在一些實施方案中，治療方案包括在每週治療的第1、第2和第3天給藥微管蛋白結合劑。在一些實施方案中，治療方案包括在每週治療的第1天、第3天、第5天給藥微管蛋白結合劑。在一些實施方案中，治療方案包括在每週治療的第1天、第2天、第3天和第4天給藥微管蛋白結合劑。在一些實施方案中，治療方案包括在每週治療的第1、第2、第3、第4和第5天給藥微管蛋白結合劑。治療方案包括在每週治療的第1、第2、第3、第4、第5和第6天給藥微管蛋白結合劑。

只要治療方案臨床耐受，治療週期可以重複。在一些實施方案中，一個或多個免疫檢查點抑制劑和vis的治療週期重複n次，其中n是2至30範圍內的整數。在一些實施方案中，n是2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些實施方案中，新的治療週期可以在先前的治療週期完成後立即開始。在一些實施方案中，新的治療週期可以在先前治療週期完成後的一段時間內開始。在一些實施方案中，新的治療週期可以在前一個治療週期完成後1周、2周、3周、4周、5周、6周或7周之後開始。

本文揭示的組成物給藥可以透過具有類似效用的藥劑以任何可接受的給藥模式進行，包括但不限於口服、皮下注射、靜脈注射、滴鼻給藥、局部給藥、經皮給藥、腹腔注射、肌肉注射、肺部給藥、***給藥、直腸給藥或眼內給藥。在治療作為優選實施方案受試者的適應症時，通常採用口服和非經胃腸道給藥。

在一些實施方案中，本文描述的組成物可與其他治療劑組合使用。在一些實施方案中，本文描述的組成物可以與諸如化療、放療和生物療法等治療結合施用或使用。 本發明的優點：

1. 本發明的方法能誘導免疫原(能刺激免疫系統的抗原；

2. 本發明的方法那個將這些免疫原最優地呈現給能夠發揮腫瘤細胞毒殺作用的反應免疫細胞；和

3. 本發明的方法能夠實現充分的免疫檢查點抑制。

為了進一步說明本發明，對以下實例進行描述。當然，這些具體實例不應當被解釋為限制本發明的內容。在申請專利範圍內的這些實例的變化在本領域技術人員的許可權範圍內，並且被認為屬於如本文所述和所要求保護的本發明範圍內。本領域技術人員將認識到掌握本發明內容及本領域技能的本領域技術人員能夠在沒有詳盡實例的情況下製備和使用本發明。 實施例 1

利用膠質母細胞瘤患者進行單臂臨床研究。將使用的原理是三聯療法：(1)透過唑來膦酸抑制FPPS以產生抗原(磷酸化抗原)，(2) 透過普那布林刺激樹突狀細胞以增強抗原呈現，和(3) 透過PD-1/PD-L1抑制劑以最佳化CD8 T細胞的細胞毒性反應。

利用膠質母細胞瘤患者進行單臂臨床研究。將使用的原理是三聯療法：(1)透過唑來膦酸抑制FPPS以產生抗原(磷酸化抗原)，(2) 透過普那布林刺激樹突狀細胞以增強抗原呈現，和(3) 透過PD-1/PD-L1抑制劑以最佳化γ-δT細胞的細胞毒性反應。

患者將接受一種或多種劑量唑來膦酸的預處理，以誘導磷酸化抗原的產生。隨後患者將用藥普那布林來使磷酸化抗原呈現給(1) γ-δT細胞和(2) CD4/DC8 T細胞。之後患者將用藥PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑。患者將經受膠質母細胞瘤的手術切除(減瘤術)，使得進行其組織的相關分析成為可能。

膠質母細胞瘤的組織將被進行下述分析(1) FPPS定量測定，(2) 磷酸化抗原定量測定，(3) 浸潤性T細胞庫(DC4、DC8、T-Regs、γ-δT細胞)和其他標記物。磷酸化抗原的存在將成為唑來膦酸透過血腦屏障的陽性指標。

將進行隨訪瞭解患者的生存情況。這些資料將關聯膠質母細胞瘤組織中的FPPS表現情況、磷酸化抗原產生情況、T細胞庫情況與生存期。 實施例 2

透過與單獨使用普那布林、單獨使用PD-1抗體以及普那布林和PD-1抗體的組成物進行比較，對普那布林、免疫檢查點抑制劑(PD-1抗體)和FPPS抑制劑(硝基雙膦酸鹽)的協同作用進行了測試。這些試驗是用7到10周齡的小鼠進行的，這些小鼠皮下注射了多形性膠質母細胞瘤細胞。準備了6個實驗組，每組包含9隻小鼠。

第1組給藥生理鹽水；第2組給藥普那布林稀釋劑(無普那布林)；第3組給藥溶解在稀釋劑中的濃度為7.5 mg/kg的普那布林；第4組給藥PD-1抗體；第5組給藥普那布林/PD-1抗體進行聯用治療；第6組給藥普那布林/PD-1抗體/FPPS抑制劑進行聯用治療。對於普那布林/PD-1抗體/FPPS抑制劑聯用治療組(第6組)，小鼠每週給藥普那布林(7.5 mg/kg)兩次(每週第1天和第4天)，普那布林溶解在稀釋劑中，隨後在每次給藥普那布林後1小時給藥PD-1抗體，隨後在每次給藥PD-1抗體後1小時再給藥FPPS抑制劑。對於單用普那布林治療組(第3組)、單用抗體治療組(第4組)、或普那布林/PD-1抗體聯用治療組(第5組)，小鼠每週單用或聯用普那布林(7.5 mg/kg，溶於稀釋劑中)或抗體兩次(每週第1天和第4天)。對於第1組和第2組，小鼠每週單獨給藥生理鹽水或普那布林稀釋劑兩次。

每次治療開始於腫瘤大小約為125 mm ³時，並持續到腫瘤大小到達1500 mm ³時。如果到第45天，任何一組的平均腫瘤大小仍未達到1500 mm ³，治療將停止並繼續測定腫瘤大小。為了確定每種治療的療效，收集以下資料：腫瘤大小達到1500 mm ³之前的死亡率；在治療前每週測定兩次小鼠體重；由腫瘤大小的測定(每週兩次)確定腫瘤的生長速度；腫瘤生長指數；總存活率；以及腫瘤大小翻倍所需的時間。

圖1說明了各種癌症體細胞突變頻率。體細胞突變頻率低的癌症通常被認為代表著低免疫原性。

Claims (33)

1. 一種藥物組成物，其特徵在於，所述藥物組成物包括T細胞啟動劑和/或增殖劑、一種或多種免疫檢查點抑制劑和FPPS抑制劑。
2. 如請求項1所述的組成物，其特徵在於，所述T細胞啟動劑和/或增殖劑是微管蛋白結合劑。
3. 如請求項2所述的組成物，其特徵在於，所述微管蛋白結合劑選自下組：長春花鹼、長春新鹼、長春瑞濱、長春氟寧、念珠藻素52、軟海綿素、海兔毒素、哈米特林、秋水仙鹼、考布他汀、2-甲氧基***、E7010、紫杉醇、多西他賽、埃博黴素、圓皮海綿內酯和普林布林。
4. 如請求項2或3所述的組成物，其特徵在於，所述微管蛋白結合劑是普那布林。
5. 如請求項1所述的組成物，其特徵在於，所述FPPS抑制劑是含氮雙膦酸鹽化合物。
6. 如請求項1所述的組成物，其特徵在於，所述FPPS抑制劑是喹諾酮衍生物或變構非雙膦酸鹽化合物。
7. 如請求項1或5所述的組成物，其特徵在於，所述FPPS抑制劑選自帕米膦酸、阿侖膦酸、利塞膦酸、唑來膦酸和伊班膦酸，或其酸或鹽。
8. 如請求項1所述的組成物，其特徵在於，所述免疫檢查點抑制劑是PD-1、PD-L1、PD-L2、PD-L3、PD-L4、CTLA-4、LAG3、B7-H3、B7-H4、KIR或TIM3的抑制劑。
9. 如請求項1或8所述的組成物，其特徵在於，所述免疫檢查點抑制劑是PD-1抗體、PD-L1抗體、PD-L2抗體、CTLA-4抗體，或其組合。
10. 如請求項9所述的組成物，其特徵在於，所述PD-1抗體、PD-L1抗體、PD-L2抗體、CTLA-4抗體選自：α-CD3-APC、α-CD3-APC-H7、α-CD4-ECD、α-CD4-PB、α-CD8-PE-Cy7、α-CD8-PerCP-Cy5.5、α-CD11c-APC、α-CD11b-PE-Cy7、α-CD11b-AF700、α-CD14-FITC、α-CD16-PB、α-CD19-AF780、α-CD19-AF700、α-CD20-PO、α-CD25-PE-Cy7、α-CD40-APC、α-CD45-生物素、鏈黴親和素-BV605、α-CD62L-ECD、α-CD69-APC-Cy7、α-CD80-FITC、α-CD83-生物素，鏈黴親和素-PE-Cy7、α-CD86-PE-Cy7、α-CD86-PE、α-CD123-PE、α-CD154-PE、α-CD161-PE、α-CTLA4-PE-Cy7、α-FoxP3-AF488(259D選殖株)、IgG1-同種型-AF488、α-ICOS(CD278)-PE、α-HLA-A2-PE、α-HLA-DR-PB、α-HLA-DR-PerCPCy5.5、α-PD1-APC、VISTA、共刺激分子OX40和CD137。
11. 如請求項1-10任一項所述的組成物，其特徵在於，所述組成物進一步包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
12. 如請求項1或9任一項所述的組成物，其特徵在於，所述免疫檢查點抑制劑是納武單抗、派姆單抗、匹地利珠單抗、伊匹單抗、BMS 936559、阿替利珠單抗、杜瓦單抗，或其任意組合。
13. 如請求項1所述的組成物，其特徵在於，所述組成物進一步包含一種或多種附加化療劑。
14. 一種用於治療或改善受試者體內癌症的方法，所述方法包括向有此需要的受試者施用T細胞啟動劑、一種或多種免疫檢查點抑制劑和FPPS抑制劑。
15. 如請求項14所述的方法，其特徵在於，所述T細胞啟動劑是微管蛋白結合劑。
16. 如請求項15所述的方法，其特徵在於，所述微管蛋白結合劑選自：長春花鹼、長春新鹼、長春瑞濱、長春氟寧、念珠藻素52、軟海綿素、海兔毒素、哈米特林、秋水仙鹼、考布他汀、2-甲氧基***、E7010、紫杉醇、多西他賽、埃博黴素、圓皮海綿內酯和普林布林。
17. 如請求項15或16所述的方法，其特徵在於，所述微管蛋白結合劑是普那布林。
18. 如請求項14所述的方法，其特徵在於，所述FPPS抑制劑是含氮雙膦酸鹽化合物。
19. 如請求項14所述的方法，其特徵在於，所述FPPS抑制劑是喹諾酮衍生物或變構非雙膦酸鹽化合物。
20. 如請求項14或15所述的方法，其特徵在於，所述FPPS抑制劑選自帕米膦酸、阿侖膦酸、利塞膦酸、唑來膦酸和伊班膦酸，或其酸或鹽。
21. 如請求項14所述的方法，其特徵在於，所述癌症包括表現法呢基焦磷酸合酶的細胞。
22. 如請求項14所述的方法，其特徵在於，其所述癌症是低免疫原性癌症。
23. 如請求項14所述的方法，其特徵在於，所述癌症是橫紋肌瘤、尤文氏肉瘤、甲狀腺癌、急性骨髓性白血病(AML)、髓母細胞瘤癌症、類癌、神經母細胞瘤、***癌、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、低級別膠質瘤、乳腺癌、胰腺癌、多發性骨髓瘤、乳頭狀腎細胞癌、卵巢癌、多形性膠質母細胞瘤、子宮頸癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、頭頸癌、結腸癌、食道腺癌、膀胱癌、肺腺癌、肺鱗狀細胞癌或黑色素瘤。
24. 如請求項14所述的方法，其特徵在於，所述癌症選自：乳腺癌、結腸癌、直腸癌、肺癌、***癌、黑色素瘤、白血病、卵巢癌、胃癌、腎細胞癌、肝癌、胰腺癌、淋巴瘤和骨髓瘤。
25. 如請求項14-22任一項所述的方法，其特徵在於，所述癌症是多形性膠質母細胞瘤。
26. 如請求項14-25任一項所述的方法，其特徵在於，所述免疫檢查點抑制劑是PD-1、PD-L1、PD-L2、PD-L3、PD-L4、CTLA-4、LAG3、B7-H3、B7-H4、KIR或TIM3的抑制劑。
27. 如請求項14所述的方法，其特徵在於，所述方法進一步包括共同給予一種或多種附加化療劑。
28. 如請求項13-27任一項所述的方法，其特徵在於，所述方法包括共同給予第一免疫檢查點抑制劑和第二免疫檢查點抑制劑，所述第一免疫檢查點抑制劑不同於第二免疫檢查點抑制劑。
29. 如請求項28所述的方法，其特徵在於，所述第一和第二免疫檢查點抑制劑獨立為PD-1、PD-L1、PD-L2、PD-L3、PD-L4、CTLA-4、LAG3、B7-H3、B7-H4、KIR或TIM3的抑制劑。
30. 如請求項29所述的方法，其特徵在於，所述第一免疫檢查點抑制劑是PD-1抑制劑，第二免疫檢查點抑制劑是CTLA-4抑制劑。
31. 如請求項13-30任一項所述的方法，其特徵在於，所述免疫檢查點抑制劑是抗體。
32. 如請求項31所述的方法，其特徵在於，所述免疫檢查點抑制劑是PD-1抗體、PD-L1抗體、PD-L2抗體或CTLA-4抗體。
33. 如請求項32所述的方法，其特徵在於，所述抗體選自：α-CD3-APC、α-CD3-APC-H7、α-CD4-ECD、α-CD4-PB、α-CD8-PE-Cy7、α-CD8-PerCP-Cy5.5、α-CD11c-APC、α-CD11b-PE-Cy7、α-CD11b-AF700、α-CD14-FITC、α-CD16-PB、α-CD19-AF780、α-CD19-AF700、α-CD20-PO、α-CD25-PE-Cy7、α-CD40-APC、α-CD45-生物素、鏈黴親和素-BV605、α-CD62L-ECD、α-CD69-APC-Cy7、α-CD80-FITC、α-CD83-生物素，鏈黴親和素-PE-Cy7、α-CD86-PE-Cy7、α-CD86-PE、α-CD123-PE、α-CD154-PE、α-CD161-PE、α-CTLA4-PE-Cy7、α-FoxP3-AF488(259D選殖株)、IgG1-同種型-AF488、α-ICOS(CD278)-PE、α-HLA-A2-PE、α-HLA-DR-PB、α-HLA-DR-PerCPCy5.5、α-PD1-APC、VISTA、共刺激分子OX40和CD137。

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