TW202313619A - 稠合雙環雜環化合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本發明提供PIKfyve激酶之抑制劑且因此適用於治療可藉由抑制PIKfyve激酶治療之神經疾病的化合物。亦提供含有此類化合物之醫藥組合物，及使用此類化合物治療神經疾病之方法。

Description

稠合雙環雜環化合物及其用途

本發明提供作為磷酸肌醇激酶抑制劑，特定言之含有FYVE型指之磷酸肌醇激酶(「PIKfyve」)抑制劑且因此適用於治療中樞神經系統疾病之化合物。亦提供含有此類化合物之醫藥組合物及製備此類化合物之製程。

磷酸肌醇激酶(PIK)催化磷脂醯肌醇(其為真核細胞膜之組分)及稱為磷酸肌醇之相關磷脂的磷酸化。磷酸肌醇參與不同細胞過程，包括細胞增殖、存活、細胞骨架組織、囊泡遷移、葡萄糖轉運及血小板功能之調控。Fruman等人，「Phosphoinositide Kinases」, Ann. Review. Biochem.1998, 67, 481-507。磷脂醯肌醇之磷酸化衍生物藉由將蛋白質複合物募集至細胞及胞內體膜來調控細胞骨架功能、膜遷移及受體信號傳導。

含有FYVE型指之磷酸肌醇激酶(PIKfyve；亦已知為III型磷脂醯肌醇-3-磷酸5-激酶或PIPKIII)為廣泛表現之具有脂質及蛋白激酶活性兩者的PIK。在其作為脂質激酶之能力方面，該酶使胞內體磷脂醯肌醇及磷脂醯肌醇-3-磷酸(PI3P)中之D-5位置磷酸化以產生對應5-磷酸磷脂類似物。Shisheva等人, Cell Biol. Int.2008, 32(6), 591。在細胞膜中發現在蛋白質遷移、蛋白質降解及自噬中發揮作用之PI3P。Nascimbeni等人, FEBS J.2017, 284, 1267-1278。PIKfyve調控內膜穩態且在自早期胞內體生物合成胞內體載體囊泡中起作用。在表現PIKfyve顯性負性或siRNA之細胞中觀測到擴大之胞內體/溶酶體結構。Ikonomov等人, J. Biol. Chem.2001, 276(28), 26141-26147；Rutherford等人, J. Cell Sci.2006, 119, 3944-3957。抑制PIKfyve活性會增加PI3P之含量，從而刺激自噬且改善運動神經元健康。由PIKfyve產生之磷酸化肌醇磷脂定位於與內溶酶體轉運、內膜穩態及自早期胞內體生物合成胞內體載體囊泡(ECV)體/多囊泡體(MVB)之各種PIKfyve功能相符的各種細胞膜及細胞器中。此外，胞吞-空泡路徑及細胞核遷移需要PIKfyve。因此，PIKfyve幫助維持胞內體及溶酶體之適當形態。

在哺乳動物細胞中，PI3P含量係藉由PIKfyve及磷酸酶FIG4磷酸肌醇5-磷酸酶(FIG4)之互逆活性調控。Zolov等人,「In vivo, Pikfyve generates PI(3,5)P2, which serves as both a signaling lipid and the major precursor for PI5P」, Proc. Natl. Acad. Sci. USA2012, 109(43), 17472-17477。通常，FIG4定位於複合物中之內溶酶體囊泡之細胞質表面上。抑制PIKfyve將模擬FIG4之過度表現，從而增加PI3P含量，刺激自噬且改善運動神經元健康。多種疾病與FIG4缺乏(諸如有害的FIG4突變或減弱之FIG4功能)相關，且因此適用作用PIKfyve抑制劑治療之目標疾病，包括肌萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis；ALS)、原發性側索硬化症(primary lateral sclerosis；PLS)、夏馬杜三氏病(Charcot-Marie-Tooth) (包括4J型(CMT4J))及尤里斯-瓦倫症候群(Yunis-Varon syndrome)。PIKfyve中之突變與角膜斑點營養不良(其為以角膜基質之所有層中之眾多白色斑點為特徵的常染色體顯性病症)相關。

與FIG4缺乏相關之例示性疾病為肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、原發性側索硬化症(PLS)、夏馬杜三氏病(包括4J型(CMT4J))、尤里斯-凡倫症候群、多小腦迴(包括伴有癲癇發作之多小腦迴)、顳枕多小腦迴(temporo-occipital polymicrogyria)、皮克氏病(Pick's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、帕金森氏病伴路易氏體症(Parkinson's disease with Lewy bodies)、路易氏體失智症(dementia with Lewy bodies)、路易氏體病(Lewy body disease)、額顳葉失智症(fronto-temporal dementia)、多麩醯胺酸及核內包涵體之神經元核內涵體疾病(diseases of neuronal nuclear inclusions of polyglutamine and intranuclear inclusion bodies)、馬爾里斯及平野體疾病(disease of Marinesco and Hirano bodies)、阿茲海默氏病、神經退化、海綿狀神經退化、自噬、周邊神經病變、腦白質病、運動神經病變、感官神經病變。Bharadwaj等人, Hum. Mol. Genet.2016, 25(4), 682-692。

PIKfyve抑制劑對一系列神經病症適用，該等神經病症諸如tau蛋白病(包括但不限於阿茲海默氏病、進行性核上麻痺(progressive supranuclear palsy)、皮質基底核症候群、額顳葉失智症及慢性創傷性腦病變)、創傷性腦損傷(TBI)、大腦缺血、ALS、額顳葉失智症(FTD)、格－巴二氏症候群(Guillain-Barré Syndrome)、慢性發炎脫髓鞘性多發神經病變(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy)、多發性硬化症、CMT、胞溶體貯積病(lysosomal storage disease)(包括但不限於法布里氏病症(Fabry's disorder)、高歇氏病症(Gaucher's disorder)、尼曼匹克C型(Niemann Pick C)、泰-薩二氏(Tay-Sachs)及IV型黏脂貯積症)以及若干類型之神經病變。用PIKfyve抑制劑干預之其他治療目標包括亨廷頓氏病(Huntington's disease)及精神病症(諸如ADHD、精神***症、情緒障礙，包括但不限於重度抑鬱症、躁鬱症I型及躁鬱症II型)。Gardiner等人,「Prevalence of carriers of intermediate and pathological polyglutamine disease-associated alleles among large population-based cohorts」, JAMA Neurol.2019, 76(6), 650-656；PCT公開案第WO2016/210372號；US公開案第US2018/0161335號。

實施例1為一種式(I)化合物：

其中 Y ¹為N或C-R ¹； Y ²為N或C-R ²； X為N或CH； 其限制條件為當Y ¹為N時，Y ²為C-R ²，且當Y ²為N時，Y ¹為C-R ¹；R ¹為H或各自視情況經1至3個R ^s取代之C _3-8芳基、C _3-8雜芳基、C _3-8環烷基或C _3-8雜環基； R ²為H或各自視情況經1至3個R ^s取代之C _3-8芳基、C _3-8雜芳基、C _3-8環烷基或C _3-8雜環基； R ⁴為各自視情況經1至3個R ^s取代之C _3-8芳基、C _3-8雜芳基、C _3-8環烷基或C _3-8雜環基，或-C(O)NR ^xR ^y； R ^s為H、鹵基、胺基、OH、OC _1-6烷基、C _1-6烷基、C _1-6伸烷基-OH或C _1-6伸烷基-NR ^pR ^q； R ^x為H或視情況經R ^o取代之C _1-4烷基； R ^y為H、各自視情況經1至3個R ^o取代基取代之C _1-4烷基、-O-C _1-4烷基、-SO ₂-C _1-4烷基、C _1-4烷基-SO ₂-R ^r、環烷基、-C _1-4伸烷基-環烷基、雜環基或-O-雜環基；或R ^x及R ^y與其所連接之氮一起形成視情況經C _1-4烷基取代之雜環基； 各R ^r為C _1-4烷基或-NR ^pR ^q； 各R ^o取代基獨立地為C _1-4烷基、-OH、-OC _1-4烷基、鹵基、氰基或-NR ^pR ^q； R ^p及R ^q各獨立地為H或C _1-4烷基；或R ^p及R ^q與其所連接之氮一起形成雜環基；且 R ⁵為H、C _1-6烷基、鹵基、-OH或-OC _1-6烷基。

實施例2為如實施例1之化合物，其中Y ¹為N，Y ²為C-R ²。

實施例3為如實施例1之化合物，其中Y ²為N，Y ¹為C-R ¹。

實施例4為如實施例1之化合物，其中Y ¹為C-R ¹，且Y ²為C-R ²。

實施例5為如實施例1之化合物，其中Y ¹為C-R ¹且Y ²為C-R ²，且其中R ¹及R ²中之一者不為H。

實施例6為如實施例1之化合物，其中X為N。

實施例7為如實施例1之化合物，其中X為N，且Y ¹及Y ²中之一者為N。

實施例8為如實施例1之化合物，其中X為N，Y ¹為C-R ¹，且Y ²為C-R ²。

實施例9為如實施例1之化合物，其中X為N，Y ¹為C-R ¹，且Y ²為C-R ²，且其中R ¹及R ²中之一者不為H。

實施例10為如實施例1之化合物，其中X為CH。

實施例11為如實施例1之化合物，其中X為CH，且Y ¹及Y ²中之一者為N。

實施例12為如實施例1之化合物，其中X為CH，且Y ¹及Y ²為N。

實施例13為如實施例1至12中任一例之化合物，其中Y ¹為C-R ¹且R ¹為H或各自視情況經1至3個R ^s取代之苯基或C _3-8雜芳基。

實施例14為如實施例1至13中任一例之化合物，其中R ¹為各自視情況經1或2個R ^s取代之苯基或吡啶基、嘧啶基或吡唑基。

實施例15為如實施例1至13中任一例之化合物，其中R ¹為苯基、吡啶基或吡唑基，其各自視情況經1個R ^s取代。

實施例16為如實施例1至15中任一例之化合物，其中Y ²為C-R ²且R ²為H或各自視情況經1至3個R ^s取代之苯基或C _3-8雜芳基。

實施例17為如實施例1至16中任一例之化合物，其中R ²為各自視情況經1或2個R ^s取代之苯基或吡啶基、嘧啶基或吡唑基。

實施例18為如實施例1至16中任一例之化合物，其中R ²為苯基、吡啶基或吡唑基，其各自視情況經1個R ^s取代。

實施例19為如實施例1至18中任一例之化合物，其中R ⁴為各自視情況經1至2個R ^s取代之苯基、吡啶基、嘧啶基或吡唑基。

實施例20為如實施例1至18中任一例之化合物，其中R ⁴為各自視情況經1個R ^s取代之苯基、吡啶基或吡唑基。

實施例21為如實施例1至20中任一例之化合物，其中R ^s為H、F、Cl、Br、NH ₂、OH、OC _1-6烷基、C _1-6烷基、OC _1-4烷基、C _1-4烷基、C _1-4伸烷基-OH或C _1-4伸烷基-NR ^pR ^q，其中R ^p及R ^q獨立地為H或C _1-4烷基。

實施例22為如實施例1至20中任一例之化合物，其中R ^s為H、Cl、OH、甲基、乙基、丙基、亞甲基-OH、伸乙基-OH、伸丙基-OH、亞甲基-N(CH ₃) ₂、伸乙基-N(CH ₃) ₂、伸丙基-N(CH ₃) ₂。

實施例23為如實施例1至20中任一例之化合物，其中R ^s為H或甲基。

實施例24為如實施例1至23中任一例之化合物，其中R ⁴為-C(O)NR ^xR ^y。

實施例25為如實施例1至24中任一例之化合物，其中R ^x為H、或視情況經一個R ^o取代之甲基或乙基。

實施例26為如實施例1至24中任一例之化合物，其中R ^x為H或甲基。

實施例27為如實施例1至24中任一例之化合物，其中R ^y為C _1-4烷基、-O-C _1-4烷基、-SO ₂-C _1-4烷基、C _1-4烷基-SO ₂-R ^r、環烷基、-C _1-4烷基(環烷基)、雜環基、-O-雜環基，其各自視情況經1至3個R ^o取代基取代。

實施例28為如實施例1至24中任一例之化合物，其中R ^y為視情況經一個、兩個或三個R ^o取代基取代之C _1-4烷基。

實施例29為如實施例1至24中任一例之化合物，其中R ^y為甲基、乙基、丙基或異丙基，其各自視情況經一個、兩個或三個R ^o取代基取代。

實施例30為如實施例1至24中任一例之化合物，其中R ^y為甲基、乙基、異丙基、甲氧基乙基、二甲氧基丙基、(二甲基胺基)乙基或(二甲基胺基)丁基。

實施例31為如實施例1至24中任一例之化合物，其中R ^y為甲氧基。

實施例32為如實施例1至24中任一例之化合物，其中R ^y為-SO ₂-甲基。

實施例33為如實施例1至24中任一例之化合物，其中R ^y為環烷基或-C _1-2烷基(環烷基)，其各自視情況經一個、兩個或三個R ^o取代基取代。

實施例34為如實施例1至24中任一例之化合物，其中R ^y為視情況經一個、兩個或三個R ^o取代基取代之單環環烷基。

實施例35為如實施例1至24中任一例之化合物，其中R ^y為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一個、兩個或三個R ^o取代基取代。

實施例36為如實施例1至24中任一例之化合物，其中R ^y為環丙基、環丁基、環戊基、環丙基甲基、1-環丙基乙基、2-環丙基乙基、環丁基甲基或環戊基甲基。

實施例37為如實施例1至24中任一例之化合物，其中R ^y為視情況經一個、兩個或三個R ^o取代基取代之雜環基或-O-雜環基。

實施例38為如實施例1至24中任一例之化合物，其中R ^y為四氫呋喃基、四氫哌喃基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、哌𠯤基或氧雜環丁基氧基，其各自視情況經一個、兩個或三個R ^o取代基取代。

實施例39為如實施例1至24中任一例之化合物，其中R ^x為H且R ^y為甲基、乙基、異丙基、環丙基、甲氧基或環戊基。

實施例40為如實施例1至24中任一例之化合物，其中R ^x為H且R ^y為異丙基。

實施例41為如實施例1至24中任一例之化合物，其中R ^x及R ^y與其所連接之氮一起形成視情況經C _1-4烷基取代之雜環基。

實施例42為如實施例1至24中任一例之化合物，其中R ^x及R ^y與其所連接之氮一起形成視情況經C _1-4烷基取代之雜環烷基。

實施例43為如實施例1至24中任一例之化合物，其中R ^x及R ^y與其所連接之氮一起形成視情況經甲基取代之單環雜環基。

實施例44為如實施例1至24中任一例之化合物，其中R ^x及R ^y與其所連接之氮一起形成氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基，其各自視情況經甲基取代。

實施例45為如實施例1至44中任一例之化合物，其中各R ^o取代基獨立地為C _1-4烷基、-OH、-OC _1-4烷基或-NR ^pR ^q。

實施例46為如實施例1至44中任一例之化合物，其中各R ^o取代基為C _1-4烷基。

實施例47為如實施例1至44中任一例之化合物，其中各R ^o取代基為-OH。

實施例48為如實施例1至44中任一例之化合物，其中各R ^o取代基為-NR ^pR ^q。

實施例49為如實施例1至48中任一例之化合物，其中R ^p及R ^q各獨立地為H或甲基。

實施例50為如實施例1至48中任一例之化合物，其中R ^p及R ^q與其所連接之氮一起形成雜環基。

實施例51為如實施例1至48中任一例之化合物，其中R ^p及R ^q與其所連接之氮一起形成氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基。

實施例52為如實施例1至51中任一例之化合物，其中R ⁵為H、甲基、乙基、丙基、Cl、Br或-OH。

實施例53為如實施例1至51中任一例之化合物，其中R ⁵為H或甲基。

實施例54為如實施例1至51中任一例之化合物，其中R ⁵為H。

實施例55為一種選自表1之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽。

實施例56為如實施例1至55中任一例之化合物，其中一或多個連接至該化合物之碳原子的氫原子經氘原子置換。

實施例57為一種醫藥組合物，其包含如實施例1至56中任一例之化合物及/或醫藥學上可接受之鹽或前藥及醫藥學上可接受之賦形劑。

實施例58為一種抑制有需要之個體之PIKfyve激酶的方法，其包含向該個體投與有效量之如實施例1至56中任一例之化合物或如實施例57之醫藥組合物。

實施例59為一種治療有需要之個體的與PIKfyve活性相關之神經疾病的方法，其包含向該個體投與有效量的如實施例1至56中任一例之化合物或如實施例57之醫藥組合物。

實施例60為如實施例59之方法，其中該疾病與PIKfyve活性相關。

實施例61為如實施例59之方法，其中該疾病為肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、原發性側索硬化症(PLS)、夏馬杜三氏病(CMT；包括4J型(CMT4J))及尤里斯-凡倫症候群、自噬、多小腦迴(包括伴有癲癇發作之多小腦迴)、顳枕多小腦迴、皮克氏病、帕金森氏病、帕金森氏病伴路易氏體症、路易氏體失智症、路易氏體病、額顳葉失智症、多麩醯胺酸及核內包涵體之神經元核內涵體疾病、馬爾里斯及平野體疾病、tau蛋白病、阿茲海默氏病、神經退化、海綿狀神經退化、周邊神經病變、腦白質病、包涵體疾病、進行性核上麻痺、皮質基底核症候群、慢性創傷性腦病變、創傷性腦損傷(TBI)、大腦缺血、格-巴二氏症候群、慢性發炎脫髓鞘性多發神經病變、多發性硬化症、胞溶體貯積病、法布里氏病症、高歇氏病症、尼曼匹克C型病、泰-薩二氏病及IV型黏脂貯積症、神經病變、亨廷頓氏病、精神病症、ADHD、精神***症、情緒障礙、重度抑鬱症、抑鬱、躁鬱症I型或躁鬱症II型。

實施例62為如實施例59之方法，其中該疾病為ALS、FTD、阿茲海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病或CMT。

實施例63為如實施例59之方法，其中該疾病為ALS。

實施例64為如實施例59之方法，其中該疾病為tau蛋白病，諸如阿茲海默氏病、進行性核上麻痺、皮質基底核症候群、額顳葉失智症或慢性創傷性腦病變。

實施例65為如實施例59之方法，其中該疾病為胞溶體貯積病，諸如法布里氏病症、高歇氏病症、尼曼匹克C型病、泰-薩二氏病或IV型黏脂貯積症。

實施例66為如實施例59之方法，其中該疾病為精神病症，諸如ADHD、精神***症或情緒障礙，諸如重度抑鬱症、抑鬱、躁鬱症I型或躁鬱症II型。

實施例67為如實施例1至56中任一例之化合物，其用作藥物。

實施例68為如實施例67之化合物，其中該化合物係用於治療可藉由抑制PIKfyve激酶來治療之神經疾病。

實施例69為一種如實施例1至56中任一例之化合物的用途，其用於製造供治療個體之疾病用的藥物，該個體中之PIKfyve造成該疾病之病變及/或症狀。

相關申請案之交叉參考

本申請案主張2021年6月1日申請之美國臨時申請案第63/195,237號之優先權，該申請案之揭示內容特此以全文引用之方式併入。

除非另有說明，否則在說明書及申請專利範圍中使用之以下術語係出於本發明之目的定義且具有以下含義。

不在兩個字母或符號之間的短劃線(「-」)係用於指示取代基之連接點。舉例而言，-C(O)NH ₂係經由碳原子連接。在化學基團之前端或末端處之短劃線係出於方便之目的；可在存在或不存在一或多個短劃線之情況下描繪化學基團而不會丟失其普通含義。在式中繪製為穿過線條的波浪線或虛線指示基團之指定連接點。除非化學或結構上需要，否則不由化學基團所書寫或提出的次序指示或暗示方向性或立體化學。

字首「C _u-v」指示以下基團具有u至v個碳原子。舉例而言，「C _1-6烷基」指示烷基具有1至6個碳原子。

本文中對「約」一個值或參數之提及包括(及描述)針對該值或參數本身之實施例。在某些實施例中，術語「約」包括指示量±10%。在某些實施例中，術語「約」包括指示量±5%。在某些實施例中，術語「約」包括指示量±1%。此外，術語「約X」包括「X」之描述。此外，除非上下文另有明確規定，否則單數形式「一」及「該」包括複數個提及物。因此，例如對「化合物」之提及包括複數種此類化合物，且對「分析」之提及包括對熟習此項技術者已知之一或多種分析及其等效物的提及。

「烷基」意謂一至六個碳原子之直鏈飽和單價烴基或三至六個碳原子之分支鏈飽和單價烴基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基(包括所有異構形式)、戊基(包括所有異構形式)及其類似基團。C _1-x烷基係指具有1至x個碳原子之烷基。

除非另有說明，否則「伸烷基」意謂一至六個碳原子之直鏈飽和二價烴基或三至六個碳原子之分支鏈飽和二價烴基，例如亞甲基、伸乙基、伸丙基、1-甲基伸丙基、2-甲基伸丙基、伸丁基、伸戊基及其類似基團。

「芳基」係指具有單個環(例如單環)或多個環(例如雙環或三環)之包括稠合系統的芳族碳環基。如本文所用，芳基具有6至20個環碳原子(亦即C _6-20芳基)、6至18個碳環原子(亦即C _6-18芳基)、6至12個碳環原子(亦即C _6-12芳基)或6至10個碳環原子(亦即C _6-10芳基)。芳基之實例包括苯基、萘基、茀基及蒽基。然而，芳基不以任何方式涵蓋下文所定義之雜芳基或與其重疊。若一或多個芳基與雜芳基稠合，則所得環系統為雜芳基。若一或多個芳基與雜環基稠合，則所得環系統為雜環基。

「胺基」意謂-NH ₂。

「烷氧基」意謂其中R為如上文所定義之烷基的-OR基團，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或2-丙氧基、正丁氧基、異丁氧基或三級丁氧基及其類似基團。

「環烷基」意謂三至十個碳原子之環狀飽和單價烴基，其中一個或兩個碳原子可經側氧基置換；例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基及其類似基團。C _x-y環烷基係指在環中具有x至y個碳原子之環烷基，其中x及y為整數。

「羧基」意謂-COOH。

「鹵基」意謂氟、氯、溴或碘；在一個實施例中意謂氟或氯。

「鹵烷基」意謂如上文所定義之烷基，其經一個或一至五個鹵素原子(在一個實施例中，氟或氯)取代，包括經不同鹵素取代之彼等者，例如-CH ₂Cl、-CF ₃、-CHF ₂、-CH ₂CF ₃、-CF ₂CF ₃、-CF(CH ₃) ₂及其類似基團。在C _x-y鹵烷基中，「C _x-y」意謂烷基中之碳原子數目在x至y範圍內。當烷基僅經氟基取代時，其在本發明中可稱為氟烷基。

「雜環基」意謂4至10個環原子之飽和或不飽和單價單環或雙環基團(稠合雙環或橋連雙環)，其中一個或兩個環原子為選自N、O及S(O) _n之雜原子，其中n為0至2之整數，其餘環原子為C。另外，雜環基環中之一個或兩個環碳原子可視情況經-CO-基團置換。更特定言之，術語雜環基包括但不限於氧雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、高哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、2-側氧基哌啶基、N-𠰌啉基、哌𠯤基、四氫哌喃基、N-硫代𠰌啉基、六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-6(2H)-酮-基、四氫-1H-㗁唑并[3,4-a]吡𠯤-3(5H)-酮-基、5,6,7,8-四氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡𠯤-基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-基及其類似基團。當雜環基環不飽和時，其可含有一個或兩個環雙鍵，其限制條件為環不為芳族。C _x-y雜環基係指在環中具有x至y個碳原子之雜環基，其中x及y為整數。

「雜環基烷基」及「雜環烷基」意謂其中R為如上文所定義之雜環基環的-(伸烷基)-R基團，例如四氫呋喃基甲基、哌𠯤基甲基、𠰌啉基乙基及其類似基團。

「雜芳基」意謂5至10個環原子之單價單環或雙環芳基，其中一或多個(在一個實施例中，一個、兩個或三個)環原子為選自N、O及S之雜原子，其餘環原子為碳。代表性實例包括但不限於吡咯基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、異吲哚基、㗁唑基、異㗁唑基、苯并噻唑基、苯并㗁唑基、喹啉基、異喹啉基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、***基、四唑基、吡唑并吡啶基、吲唑基、氟嘧啶基及其類似基團。C _x-y雜芳基係指具有x至y個碳原子之雜芳基，其中x及y為整數。

如本文所用之「哺乳動物」意謂馴養動物(諸如狗、貓及馬)及人類。在一個實施例中，哺乳動物為人類。

術語「鹽」或「醫藥學上可接受之鹽」係指衍生自此項技術中熟知的多種有機及無機相對離子之鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽可由無機酸及有機酸形成。可衍生出鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸。可衍生出鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似酸。醫藥學上可接受之鹼加成鹽可用無機鹼及有機鹼形成。可衍生出鹽之無機鹼包括例如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁及其類似物。可衍生鹽之有機鹼包括例如一級、二級及三級胺、經取代之胺(包括天然存在之經取代之胺)、環胺、鹼性離子交換樹脂及其類似物，特定言之諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹼加成鹽係選自銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。應理解，醫藥學上可接受之鹽為無毒的。關於適合之醫藥學上可接受之鹽的額外資訊可見於 Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985中，其以引用之方式併入本文中。

「側氧基」意謂=(O)基團且「羰基」意謂＞C(O)基團。

「視情況存在」或「視情況」意謂隨後所描述之事件或情形可發生但不必發生，且描述包括該事件或情形發生之情況及該事件或情形不發生之情況。舉例而言，「視情況經烷基取代之雜環基」意謂烷基可能存在但不必存在，且該描述包括雜環基經烷基取代之情況及雜環基不經烷基取代之情況。

如本文所用之片語「非經腸投與(parenteral administration及administered parenterally)」意謂除經腸及局部投與以外的投與模式，通常為注射，且包括但不限於靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛膜下、脊柱內及胸骨內注射及輸注。

片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指代在合理醫學判斷範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相匹配的彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。

如本文所用之片語「醫藥學上可接受之賦形劑」或「醫藥學上可接受之載劑」意謂醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。各載劑在與調配物之其他成分相容且對患者無害的意義上必須為「可接受的」。可充當醫藥學上可接受之載劑之材料的一些實例包括：(1)糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉末狀黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；(9)油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，諸如丙二醇；(11)多元醇，諸如丙三醇、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；(12)酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)褐藻酸；(16)無熱原質水；(17)等張鹽水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；以及(21)醫藥調配物中所採用之其他無毒相容性物質。

疾病之「治療(treating或treatment)」包括： (1)預防疾病，例如使得疾病之臨床症狀不會在可能暴露於疾病或易患疾病但尚未經歷或呈現疾病症狀之哺乳動物中發展； (2)抑制疾病，例如遏制或減少疾病或其臨床症狀之發展；或 (3)緩解疾病，例如使疾病或其臨床症狀消退。

「治療有效量」意謂當向哺乳動物投與以用於治療疾病時，足以治療該疾病的式(I)化合物(或本文所描述之其實施例中之任一者)的量。「治療有效量」將視化合物、疾病及其嚴重程度及待治療之哺乳動物之年齡、體重等而改變。

在一些情況下，本文所描述之化合物可以非鏡像異構物、鏡像異構物或其他立體異構形式存在。除非特定指示特定立體化學或異構形式，否則呈個別形式及其混合物之所有對掌性、非鏡像異構性、外消旋形式在本發明之範疇內。含有經不對稱取代之原子的本發明化合物可以光學活性、光學增濃、光學純或外消旋形式分離。此項技術中熟知如何製備光學活性形式，諸如藉由物質之解析來製備。立體異構物之分離可藉由層析或藉由形成非鏡像異構物及由再結晶或層析分離或其任何組合來執行。(Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, 「Enantiomers, Racemates and Resolutions」, John Wiley And Sons, Inc., 1981, 此揭示內容以引用之方式併入本文中)。立體異構物亦可藉由立體選擇性合成來獲得。

某些式(I)化合物(或本文所描述之其實施例中之任一者)及/或其醫藥學上可接受之鹽或前藥可以互變異構物及/或幾何異構物之形式存在。呈個別形式及其混合物之所有可能互變異構物及順式與反式異構物在本發明之範疇內。舉例而言，如下文所示之吡唑互變異構物為等效結構。一個此類結構之描述意欲涵蓋兩種結構。

另外，如本文所用，術語烷基包括該烷基之所有可能的異構形式，儘管僅僅闡述了幾個實例。此外，當諸如雜芳基、雜環基之環狀基團經取代時，其包括所有位置異構物。

式(I)化合物(或本文所描述之其實施例中之任一者)的醫藥學上可接受之鹽在本發明之範疇內。另外，本文所描述之化合物包括化合物或其醫藥學上可接受之鹽的水合物及溶劑合物。

本發明亦包括式(I)化合物(或本文所描述之其實施例中之任一者)之前藥及/或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。術語前藥意欲表示共價鍵結載劑，當向哺乳動物個體投與前藥時，其能夠釋放式(I) (或本文中描述之其實施例中之任一者)之活性成分。活體內發生活性成分之釋放。前藥可藉由熟習此項技術者已知之技術來製備。此等技術一般將給定化合物中之合適官能基改質。然而，此等改質官能基活體內或藉由常規操作再生原始官能基。式(I)化合物(或本文所描述之其實施例中之任一者)之前藥包括其中羥基、胺基、羧基或類似基團經改質之化合物。前藥之實例包括但不限於酯(例如乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物)、式(I)化合物中之羥基或胺基官能基之胺基甲酸酯(例如 N,N-二甲胺基羰基)或膦酸酯(例如-OP(=O)(OH) ₂)、醯胺(例如三氟乙醯基胺基、乙醯胺基及其類似基團)及其類似物。式(I)化合物(或本文所描述之其實施例中之任一者)之前藥及/或其醫藥學上可接受之鹽或前藥亦在本發明之範疇內。

本發明亦包括式(I)化合物(或本文所描述之其實施例中之任一者)及/或其醫藥學上可接受之鹽或前藥之多形性形式(非晶形以及結晶)及氘化形式。

在一些實施例中，本文所揭示之化合物係以不同的增濃同位素形式使用，例如 ²H、 ³H、 ¹¹C、 ¹³C及/或 ¹⁴C含量增濃。在一個特定實施例中，化合物在至少一個位置經氘化。此類氘化形式可藉由在美國專利第5,846,514號及第6,334,997號中描述之程序來製備。如美國專利第5,846,514號及第6,334,997號中所描述，氘化可改良代謝穩定性及/或功效，因此增加藥物作用之持續時間。

除非另有說明，否則本文所描繪的結構意欲包括不同之處僅為存在一或多個同位素增濃原子的化合物。舉例而言，除了氫經氘或氚置換或碳經 ¹³C或 ¹⁴C增濃碳置換之外具有本發明結構之化合物在本發明之範疇內。

本發明化合物視情況在構成此類化合物之一或多個原子處含有非天然比例之原子同位素。舉例而言，化合物可經同位素標記，諸如氘( ²H)、氚( ³H)、碘-125 ( ¹²⁵I)或碳-14 ( ¹⁴C)。經 ²H、 ¹¹C、 ¹³C、 ¹⁴C、 ¹⁵C、 ¹²N、 ¹³N、 ¹⁵N、 ¹⁶N、 ¹⁶O、 ¹⁷O、 ¹⁴F、 ¹⁵F、 ¹⁶F、 ¹⁷F、 ¹⁸F、 ³³S、 ³⁴S、 ³⁵S、 ³⁶S、 ³⁵Cl、 ³⁷Cl、 ⁷⁹Br、 ⁸¹Br及 ¹²⁵I同位素取代均考慮在內。本發明化合物之所有同位素變體無論是否具放射性皆涵蓋於本發明之範疇內。

在某些實施例中，本文所揭示之化合物的一些或所有 ¹H原子經 ²H原子置換。合成含氘化合物之方法為此項技術中已知的，且包括(僅作為非限制性實例)以下合成方法。

經氘取代之化合物係使用諸如描述於以下中之各種方法合成：Dean, Dennis C.編輯. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [刊載於：Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] 2000, 第110頁；George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21；及Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32。

氘化起始物質可容易地獲得，且經歷本文所描述之合成方法以提供含氘化合物之合成。大量含氘試劑及建構嵌段可購自化學供應商，諸如Aldrich Chemical Co。

一個態樣為一種式(I)化合物：

其中 Y ¹為N或C-R ¹； Y ²為N或C-R ²； X為N或CH； 其限制條件為當Y ¹為N時，Y ²為C-R ²，且當Y ²為N時，Y ¹為C-R ¹； R ¹為H或各自視情況經1至3個R ^s取代之C _3-8芳基、C _3-8雜芳基、C _3-8環烷基或C _3-8雜環基； R ²為H或各自視情況經1至3個R ^s取代之C _3-8芳基、C _3-8雜芳基、C _3-8環烷基或C _3-8雜環基； R ⁴為各自視情況經1至3個R ^s取代之C _3-8芳基、C _3-8雜芳基、C _3-8環烷基或C _3-8雜環基，或-C(O)NR ^xR ^y； R ^s為H、鹵基、胺基、OH、OC _1-6烷基、C _1-6烷基、C _1-6伸烷基-OH或C _1-6伸烷基-NR ^pR ^q； R ^x為H或視情況經R ^o取代之C _1-4烷基； R ^y為H、各自視情況經1至3個R ^o取代基取代之C _1-4烷基、-O-C _1-4烷基、-SO ₂-C _1-4烷基、C _{1- 4}烷基-SO ₂-R ^r、環烷基、-C _1-4伸烷基-環烷基、雜環基或-O-雜環基；或R ^x及R ^y與其所連接之氮一起形成視情況經C _1-4烷基取代之雜環基； 各R ^r為C _1-4烷基或-NR ^pR ^q； 各R ^o取代基獨立地為C _1-4烷基、-OH、-OC _1-4烷基、鹵基、氰基或-NR ^pR ^q； R ^p及R ^q各獨立地為H或C _1-4烷基；或R ^p及R ^q與其所連接之氮一起形成雜環基； R ⁵為H、C _1-6烷基、鹵基、-OH或-OC _1-6烷基。

在一些實施例中，Y ¹為N，Y ²為C-R ²。在一些實施例中，Y ²為N，Y ¹為C-R ¹。在一些實施例中，Y ¹為C-R ¹，且Y ²為C-R ²。在一些實施例中，Y ¹為C-R ¹且Y ²為C-R ²，且R ¹及R ²中之一者不為H。

在一些實施例中，X為N。在一些實施例中，X為N，且Y ¹及Y ²中之一者為N。在一些實施例中，X為N，Y ¹為C-R ¹，且Y ²為C-R ²。在一些實施例中，X為N，Y ¹為C-R ¹，且Y ²為C-R ²，且R ¹及R ²中之一者不為H。在一些實施例中，X為CH。在一些實施例中，X為CH，且Y ¹及Y ²中之一者為N。在一些實施例中，X為CH，且Y ¹及Y ²為N。

在一些實施例中，Y ¹為C-R ¹，且R ¹為H，或各自視情況經1至3個R ^s取代之苯基或C _3-8雜芳基。在一些實施例中，R ¹為各自視情況經1或2個R ^s取代之苯基或吡啶基、嘧啶基或吡唑基。在一些實施例中，R ¹為各自視情況經1個R ^s取代之苯基或吡啶基或吡唑基。

在一些實施例中，Y ²為C-R ²，且R ²為H，或各自視情況經1至3個R ^s取代之苯基或C _3-8雜芳基。在一些實施例中，R ²為各自視情況經1或2個R ^s取代之苯基或吡啶基、嘧啶基或吡唑基。在一些實施例中，R ²為各自視情況經1個R ^s取代之苯基、吡啶基或吡唑基。

在一些實施例中，R ⁴為C _3-8芳基、C _3-8雜芳基、C _3-8環烷基、C _3-8雜環基、C _1-4烷基、C _1-4烷基P(O))(OR ^x) ₂、C _1-4伸烷基-C _3-8芳基、C _1-4伸烷基-C _3-8雜芳基、C _1-4伸烷基-C _3-8環烷基或C _1-4伸烷基-C _3-8雜環基，各自視情況經1至3個R ^s取代，或R ⁴為C(O)R ^y、-C(O)NR ^xR ^y、NR ^xC(O)R ^y、C _1-4烷基NR ^xC(O)R ^y或C(O)C _1-4伸烷基-NR ^xC(O)R ^y。在一些實施例中，R ⁴為各自視情況經1至2個R ^s取代之苯基、吡啶基、嘧啶基或吡唑基。在一些實施例中，R ⁴為各自視情況經1個R ^s取代之苯基、吡啶基或吡唑基。

在一些實施例中，R ⁴為吡唑基甲基、咪唑基甲基、N-𠰌啉基甲基、哌啶基甲基、二㗁烷基甲基、二㗁烷基乙基、二㗁烷基伸乙基、二㗁烷基丙基、二㗁烷基伸丙基、環己烯基、環戊烯基、二氫吡啶基，各自視情況經1至2個R ^s取代。

在一些實施例中，R ⁴為C(O)R ^y、-C(O)NR ^xR ^y、NR ^xC(O)R ^y、C _1-4烷基NR ^xC(O)R ^y或C(O)C _1-4烷基NR ^xC(O)R ^y。在一些實施例中，R ⁴為-C(O)NR ^xR ^y。

在一些實施例中，R ^s為H、F、Cl、Br、NH ₂、OH、OC _1-6烷基或C _1-6烷基。在一些實施例中，R ^s為OC _1-4烷基或C _1-4烷基。在一些實施例中，R ^s為H、Cl、OH、甲基、乙基、丙基、亞甲基-OH、伸乙基-OH、伸丙基-OH、亞甲基-N(CH ₃) ₂、伸乙基-N(CH ₃) ₂、伸丙基-N(CH ₃) ₂。在一些實施例中，R ^s為H或甲基。

在一些實施例中，R ^x為H，或視情況經一個R ^o取代之甲基或乙基。在一些實施例中，R ^x為H或甲基。

在一些實施例中，R ^y為C _1-4烷基、-O-C _1-4烷基、-SO ₂-C _1-4烷基、C _1-4烷基-SO ₂-R ^r、環烷基、-C _1-4烷基(環烷基)、雜環基、-O-雜環基，其各自視情況經1至3個R ^o取代基取代。在一些實施例中，R ^y為視情況經一個、兩個或三個R ^o取代基取代之C _1-4烷基。在一些實施例中，R ^y為甲基、乙基、丙基或異丙基，其各自視情況經一個、兩個或三個R ^o取代基取代。在一些實施例中，R ^y為甲基、乙基、異丙基、甲氧基乙基、二甲氧基丙基、(二甲基胺基)乙基或(二甲基胺基)丁基。在一些實施例中，R ^y為甲氧基。在一些實施例中，R ^y為-SO ₂-甲基。在一些實施例中，R ^y為C _1-4烷基-R ^r、C _1-4烷基、-O-C _1-4烷基、-SO ₂-C _1-4烷基、C _1-4烷基-SO ₂-R ^r、環烷基、(C _1-4烷基)環烷基、雜環基、(C _1-4烷基)雜環基、O-雜環基、C _3-8芳基、(C _1-4烷基)C _3-8芳基、C _3-8雜芳基、(C _1-4烷基)C _3-8雜芳基，其各自視情況經1至3個R ^o取代基取代。

在一些實施例中，R ^y為環烷基或(C _1-4烷基)單環環烷基或-C _1-2烷基(環烷基)，其各自視情況經一個、兩個或三個R ^o取代基取代。在一些實施例中，R ^y為視情況經一個、兩個或三個R ^o取代基取代之單環環烷基。在一些實施例中，R ^y為環丙基、環丁基、環戊基或環己基、環己烯基或環戊烯基，其各自視情況經一個、兩個或三個R ^o取代基取代。在一些實施例中，R ^y為環丙基、環丁基、環戊基、環丙基甲基、1-環丙基乙基、2-環丙基乙基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己烯基甲基、環戊烯基甲基、環己烯基乙基、環戊烯基乙基、環己烯基丙基或環戊烯基丙基。

在一些實施例中，R ^y為雜環基或-O-雜環基，其視情況經一個、兩個或三個R ^o取代基取代。在一些實施例中，R ^y為四氫呋喃基、四氫哌喃基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、哌𠯤基、二㗁烷基、吡唑基、二氫吡啶基或氧雜環丁基氧基，其各自視情況經一個、兩個或三個R ^o取代基取代。

在一些實施例中，R ^y為四氫呋喃基甲基、四氫哌喃基甲基、氧雜環丁基甲基、氮雜環丁基甲基、吡咯啶基甲基、哌啶基甲基、𠰌啉基甲基、哌𠯤基甲基、二㗁烷基甲基、吡唑基甲基、二氫吡啶基甲基或氧雜環丁基氧基甲基、四氫呋喃基丙基、四氫哌喃基丙基、氧雜環丁基丙基、氮雜環丁基丙基、吡咯啶基丙基、哌啶基丙基、𠰌啉基丙基、哌𠯤基丙基、二㗁烷基丙基、吡唑基丙基、二氫吡啶基丙基或氧雜環丁基氧基丙基，其各自視情況經一個、兩個或三個R ^o取代基取代。

在一些實施例中，R ^x為H且R ^y為甲基、乙基、異丙基、環丙基、甲氧基或環戊基。在一些實施例中，R ^x為H且R ^y為異丙基。

在一些實施例中，R ^x及R ^y與其所連接之氮一起形成視情況經C _1-4烷基取代之雜環基。在一些實施例中，R ^x及R ^y與其所連接之氮一起形成視情況經C _1-4烷基取代之雜環烷基。在一些實施例中，R ^x及R ^y與其所連接之氮一起形成視情況經甲基取代之單環雜環基。在一些實施例中，R ^x及R ^y與其所連接之氮一起形成氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基，其各自視情況經甲基取代。

在一些實施例中，各R ^r為C _1-4烷基或-NR ^pR ^q。在一些實施例中，R ^r為甲基、乙基、丙基或異丙基或-NR ^pR ^q。

在一些實施例中，各R ^o取代基獨立地為C _1-4烷基、-OH、-OC _1-4烷基或-NR ^pR ^q。在一些實施例中，各R ^o取代基為C _1-4烷基。在一些實施例中，各R ^o取代基為-OH。在一些實施例中，各R ^o取代基為-NR ^pR ^q。

在一些實施例中，R ^p及R ^q各獨立地為H或甲基。

在一些實施例中，R ^p及R ^q與其所連接之氮一起形成雜環基。在一些實施例中，R ^p及R ^q與其所連接之氮一起形成氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基。

在一些實施例中，R ⁵為H、甲基、乙基、丙基、Cl、Br或-OH。在一些實施例中，R ⁵為H或甲基。

在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如本文所定義之式(I)化合物：

其中一或多個連接至化合物之碳原子的氫原子經氘原子置換。

在一些實施例中，一或多個連接至R ¹、R ²、R ⁴及/或R ⁵之碳原子的氫原子經氘原子置換。

在一些實施例中，一或多個連接至R ^o、R ^s、R ^p、R ^q、R ^r、R ^x及/或R ^y之碳原子的氫原子經氘原子置換。

在一些實施例中，一或多個C _1-4烷基基團的一或多個連接至碳原子之氫原子經氘原子置換。在一些實施例中，一或多個甲基的一或多個連接至碳原子之氫原子經氘原子置換。

在一些實施例中，式(I)化合物包含-D而非至少一個-H，或-CD ₃取代基而非至少一個CH ₃。 表 1

化合物	結構	名稱
1		4-[7-(1-甲基吡唑-3-基)-2-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]𠰌啉
2		4-[7-(1-甲基吡唑-3-基)-2-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]𠰌啉
3		4-(7-(吡啶-3-基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基)𠰌啉
4		4-[2-(3-苯基吡唑-1-基)-7-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]𠰌啉
5		4-[2-[3-(3-甲氧基苯基)吡唑-1-基]-7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]𠰌啉
6		4-[2-[3-(3-甲氧基苯基)吡唑-1-基]-7-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]𠰌啉
7		4-[2-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-7-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]𠰌啉
8		4-[7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]𠰌啉
9		4-[2-[3-(3-甲氧基苯基)吡唑-1-基]-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]𠰌啉
10		4-[2-[3-(3-甲氧基苯基)吡唑-1-基]-7-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]𠰌啉
11		4-[2-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]𠰌啉
12		N,N-二甲基-3-[4-[4-N-𠰌啉基-2-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-基]吡唑-1-基]丙-1-胺
13		3-[4-[2-[3-(3-甲氧基苯基)吡唑-1-基]-4-N-𠰌啉基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-基]吡唑-1-基]-N,N-二甲基-丙-1-胺
14		3-[4-[4-N-𠰌啉基-2-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-基]吡唑-1-基]丙-1-醇
15		3-[4-[2-[3-(3-甲氧基苯基)吡唑-1-基]-4-N-𠰌啉基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-基]吡唑-1-基]丙-1-醇
16		4-[2-[3-(3-甲氧基苯基)吡唑-1-基]-7-(2-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]𠰌啉
17		4-[2-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-7-(2-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基]𠰌啉
18		N-異丙基-4-N-𠰌啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-甲醯胺
19		N-異丙基-4-N-𠰌啉基-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-甲醯胺

及其醫藥學上可接受之鹽。 治療方法、投與及醫藥組合物

一般而言，本發明化合物將藉由提供類似效用之藥劑的任一可接受投與模式以治療有效量投與。式(I)化合物之治療有效量可在每天每公斤患者體重約0.01至約500 mg範圍內，其可以單次或多次劑量投與。在一個實施例中，劑量濃度將為約0.1至約250 mg/kg/天。在另一實施例中，劑量濃度將為約0.5至約100 mg/kg/天。適合之劑量濃度可為約0.01至約250 mg/kg/天、約0.05至約100 mg/kg/天或約0.1至約50 mg/kg/天。在此範圍內，劑量可為約0.05至約0.5、約0.5至約5或約5至約50 mg/kg/天。就經口投與而言，組合物可以含有約1.0至約1000毫克活性成分，尤其約1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900及1000毫克活性成分之錠劑形式提供。本發明化合物(亦即活性成分)之實際量將視許多因素而定，諸如待治療之疾病之嚴重程度、個體之年齡及相對健康狀況、利用之化合物之效力、投與途徑及形式及其他因素。

一般而言，本發明化合物將呈醫藥組合物形式藉由以下途徑中之任一者投與：經口、全身性(例如經皮、鼻內或藉由栓劑)或非經腸(例如肌肉內、靜脈內或皮下)投與。較佳投與方式為使用可根據病痛程度而調整之適宜每日劑量方案經口投與。組合物可採取錠劑、丸劑、膠囊、半固體、散劑、持續釋放調配物、溶液、懸浮液、酏劑、氣溶膠或任何其他適當組合物之形式。

可使用一或多種包含賦形劑及助劑之醫藥學上可接受之載劑調配醫藥組合物。調配物可視所選投與途徑而進行修改。醫藥組合物亦可包括呈游離鹼形式或醫藥學上可接受之鹽或前藥形式的本文所描述之化合物。

用於調配醫藥組合物之方法可包括將本文所描述之化合物中之任一者與一或多種惰性、醫藥學上可接受之賦形劑或載劑一起調配以形成固體、半固體或液體組合物。固體組合物可包括例如散劑、錠劑、分散性顆粒及膠囊，且在一些態樣中，固體組合物進一步含有無毒性輔助物質，例如潤濕劑或乳化劑、pH緩衝劑及其他醫藥學上可接受添加劑。或者，可將本文所描述之組合物凍乾或使其呈粉末形式以供在使用前用適合媒劑(例如無菌無熱原質水)復原。活性成分可包覆於例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合製備之微膠囊(例如，分別為羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚-(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊)、膠態藥物遞送系統(例如脂質體、白蛋白微球體、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)或***液中。

可將醫藥組合物及調配物滅菌。可藉由經由無菌過濾進行過濾來實現滅菌。

本文所描述之醫藥組合物可經調配以作為注射液投與。注射用調配物之非限制性實例可包括油性或水性媒劑中之無菌懸浮液、溶液或乳液。適合之油性媒劑可包括但不限於親脂性溶劑或媒劑(諸如脂肪油)、合成脂肪酸酯或脂質體。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液之黏度的物質。懸浮液亦可含有適合穩定劑。注射液可經調配以供彈丸注射或連續輸注。

就非經腸投與而言，可以單位劑量可注射形式(例如溶液、懸浮液、乳液)與醫藥學上可接受之非經腸媒劑結合來調配化合物。此類媒劑可為本質上無毒性的且非治療性的。媒劑可為水、生理鹽水、林格氏溶液、右旋糖溶液及5%人類血清白蛋白。亦可使用非水性媒劑，諸如非揮發性油及油酸乙酯。可使用脂質體作為載劑。媒劑可含有少量添加劑，諸如增強等張性及化學穩定性之物質(例如緩衝劑及防腐劑)。

亦可製備持續釋放製劑。持續釋放基質之實例可包括聚酯、水凝膠(例如聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸交酯、L-麩胺酸與γ乙基-L-麩胺酸酯之共聚物、不可降解乙烯-乙酸乙烯酯、諸如LUPRON DEPO ^TM(亦即，由乳酸-乙醇酸共聚物及乙酸亮丙立德(leuprolide acetate)構成之可注射微球體)的可降解乳酸-乙醇酸共聚物，及聚-D-(-)-3-羥基丁酸。

本文所描述之組合物之醫藥調配物可藉由將化合物與醫藥學上可接受之載劑、賦形劑及/或穩定劑混合來製備以供儲存。此調配物可為凍乾調配物或水溶液。可接受之載劑、賦形劑及/或穩定劑可在所用劑量及濃度下對接受者無毒。可接受之載劑、賦形劑及/或穩定劑可包括緩衝液，諸如磷酸、檸檬酸及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑，多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白或明膠；親水性聚合物；胺基酸；單醣、雙醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨醇；成鹽相對離子，諸如鈉；金屬錯合物；及/或非離子界面活性劑或聚乙二醇。

本發明化合物可用於與一或多種其他組合藥劑(例如一種、兩種或三種其他藥物)組合治療之方法中，該等其他組合藥劑用於預防、治療、控制、改善或降低本發明化合物適用的疾病或病狀之風險。在一些實施例中，相比任一單獨藥物，將藥物組合在一起更安全或更有效。在一些實施例中，本文所揭示之化合物及一或多種組合藥劑具有不會有害影響彼此之互補活性。此類分子可以對預期目的有效之量存在於組合中。此類其他藥物可藉由因此常用之途徑且以因此常用之量與本發明化合物同時或依序投與。當本發明化合物與一或多種其他藥物同時使用時，在一些實施例中，藥劑在單一醫藥組合物中以單位劑型一起投與。因此，本發明之醫藥組合物亦包括除本發明化合物以外亦含有一或多種其他活性成分之彼等醫藥組合物。本發明化合物與第二活性劑之重量比可改變且將視各成分之有效劑量而定。一般而言，將使用各自之有效劑量。在一些實施例中，組合療法包括其中分別投與本發明化合物及一或多種其他藥物且在一些情況下針對不同、重疊時程投與兩種或更多種藥劑之療法。亦考慮當與一或多種其他活性成分組合使用時，本發明化合物及其他活性成分可以比各自單獨使用時之劑量低的劑量使用。舉例而言，組合藥劑為抗癌劑，諸如烷基化劑、皮質類固醇、鉑類藥物、嘌呤類似物、抗代謝物或特定藥劑，諸如環磷醯胺、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、苯達莫司汀(bendamustine)、普賴松(prednisone)、***(dexamethasone)、卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氟達拉賓(fludarabine)、卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、甲胺喋呤(methotrexate)、普拉曲沙(pralatrexate)、博萊黴素(bleomycin)、多柔比星(doxorubicin)、長春新鹼(vincristine)或利妥昔單抗(rituximab)。在一些實施例中，組合藥劑為用於減少ALS之症狀的藥物。在一些實施例中，組合藥劑係選自NAD補充劑(諸如菸鹼醯胺核糖苷，以商標名Basis®或Tru Niagen®提供)、維生素B ₁₂(口服或注射)、格隆溴銨(glycopyrrolate)、阿托品(atropine)、莨菪鹼(scopolamine)、巴氯芬(baclofen)、替紮尼定(tizanidine)、美西律(mexiletine)、SSRI、苯并二氮呯、新德斯他(Neudexta)、利魯唑(riluzole)及依達拉奉(edaravone)，及其組合。

本發明之化合物、醫藥組合物及方法可適用於治療個體，諸如但不限於哺乳動物、人類、非人類哺乳動物、馴養動物(例如實驗室動物、家養寵物或家畜)、非馴養動物(例如野生動物)、狗、貓、嚙齒動物、小鼠、倉鼠、奶牛、鳥、雞、魚、豬、馬、山羊、綿羊或家兔。在較佳實施例中，本發明之化合物、醫藥組合物及方法用於治療人類。

本文所描述之化合物、醫藥組合物及方法可用作治療劑，例如可向有需要之個體投與之治療。可在個體中藉由減少、抑制、緩解或根除疾病病況，包括但不限於其症狀來獲得治療效果。患有疾病或病況或有傾向患上或開始患上疾病或病況之個體中之治療效果可藉由減少、抑制、預防、緩解或根除病況或疾病或預病況或預疾病病狀來獲得。

在實踐本文所描述之方法中，可向有需要之個體投與治療有效量的本文所描述之化合物或醫藥組合物，通常用於治療及/或預防其病況或進展。醫藥組合物可影響個體之生理，諸如免疫系統、發炎反應或其他生理影響。治療有效量可視疾病嚴重程度、個體之年齡及相對健康狀況、所用化合物之效力及其他因素而不盡相同。

治療(Treat及/或treating)可指代在治療或改善疾病或病況中之任何成功標誌。治療可包括例如減少、延遲疾病或病況之一或多種症狀或減輕其嚴重程度，或其可包括降低患者經歷疾病、缺陷、病症或不利病況及其類似者之症狀的頻率。治療可在本文中用於指代使得疾病或病況得到一定程度之治療或減輕之方法且可考慮一系列導向該目的之結果，包括但不限於完全預防病況。

預防(Prevent/preventing)及其類似者可指代預防患者之疾病或病況。舉例而言，若處於感染疾病風險下之個體用本發明之方法治療且之後不感染該疾病，則至少在一段時間內預防了彼個體之該疾病。

治療有效量可為足以向組合物所投與之個體提供有益效果或以其他方式減少有害的非有益事件的化合物或醫藥組合物或其活性組分之量。治療有效劑量可為產生一或多種投與劑量所需或所期望(例如有益)之效果的劑量，此類投與在給定時間段內發生一或多次。確切劑量可視治療目的而定，且可由熟習此項技術者使用已知技術確定。

可用於療法中之本文所描述的化合物或醫藥組合物可考慮待治療之病症、個別患者之病況、化合物或醫藥組合物之遞送部位、投與方法及從業者已知之其他因素，以與良好醫學實踐相符之方式調配及確定劑量。可根據本文所描述之製備描述來製備化合物或醫藥組合物。

一般熟習此項技術者應瞭解，向有需要之個體投與本文所描述之醫藥組合物或化合物的量、持續時間及頻率視若干因素，包括例如但不限於個體之健康狀況、患者之特定疾病或病況、患者之特定疾病或病況之級別或程度、個體正投與或已投與之額外治療劑及其類似者而定。

本文所描述之方法、化合物及醫藥組合物可用於向有需要之個體投與。通常，化合物或醫藥組合物之投與可包括投與途徑，投與途徑之非限制性實例包括靜脈內、動脈內、皮下、硬膜下、肌肉內、顱內、胸骨內、瘤內或腹膜內。另外，醫藥組合物或化合物可藉由額外投與途徑，例如藉由吸入、經口、經皮、鼻內或鞘內投與而向個體投與。

本發明之醫藥組合物或化合物可在第一次投與及一或多次額外投與中向有需要之個體投與。一或多次額外投與可在第一次投與後數分鐘、數小時、數天、數週或數月向有需要之個體投與。額外投與中之任一者可在第一次投與之後少於21天，或少於14天、少於10天、少於7天、少於4天或少於1天向有需要之個體投與。一或多次投與可出現超過每天一次、超過每週一次或超過每月一次。化合物或醫藥組合物可以21天、14天、10天、7天、4天之循環或在一至七天之時段內每天向有需要之個體投與。

本文所提供之化合物、醫藥組合物及方法可適用於治療複數種疾病或病況或預防個體之疾病或病況，或用於有需要之個體的其他治療性應用。在一個態樣中，本發明係關於一種抑制有需要之個體之PIKfyve激酶的方法，其包含向個體投與有效量之化合物。在一個態樣中，本發明係關於一種用於治療有需要之個體的由PIKfyve活性介導之神經疾病的方法，其包含向個體投與有效量的如本文所描述之化合物或醫藥組合物。在一些態樣中，疾病為神經疾病。在一些實施例中，疾病與FIG4缺乏相關。在一些實施例中為一種用於治療患有與PIKfyve激酶活性相關之神經疾病或病症之個體的方法，其包含向個體投與有效量之如本文所描述之化合物或醫藥組合物。

在一些實施例中，神經疾病為肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、原發性側索硬化症(PLS)、夏馬杜三氏病(CMT；包括4J型(CMT4J))及尤里斯-凡倫症候群、自噬、多小腦迴(包括伴有癲癇發作之多小腦迴)、顳枕多小腦迴、皮克氏病、帕金森氏病、帕金森氏病伴路易氏體症、路易氏體失智症、路易氏體病、額顳葉失智症、多麩醯胺酸及核內包涵體之神經元核內涵體疾病、馬爾里斯及平野體疾病、tau蛋白病、阿茲海默氏病、神經退化、海綿狀神經退化、周邊神經病變、腦白質病、包涵體疾病、進行性核上麻痺、皮質基底核症候群、慢性創傷性腦病變、創傷性腦損傷(TBI)、大腦缺血、格-巴二氏症候群、慢性發炎脫髓鞘性多發神經病變、多發性硬化症、胞溶體貯積病、法布里氏病症、高歇氏病症、尼曼匹克C型病、泰-薩二氏病及IV型黏脂貯積症、神經病變、亨廷頓氏病、精神病症、ADHD、精神***症、情緒障礙、重度抑鬱症、抑鬱、躁鬱症I型或躁鬱症II型。

在一些實施例中，神經疾病為ALS、FTD、阿茲海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病或CMT。在一些實施例中，神經疾病為ALS。

在一些實施例中，神經疾病為tau蛋白病，諸如阿茲海默氏症、進行性核上麻痺、皮質基底核症候群、額顳葉失智症或慢性創傷性腦病變。

在一些實施例中，神經疾病為胞溶體貯積病，諸如法布里氏病症、高歇氏病症、尼曼匹克C型病、泰-薩二氏病或IV型黏脂貯積症。

在一些實施例中，神經疾病為精神病症，諸如ADHD、精神***症或情緒障礙，諸如重度抑鬱症、抑鬱、躁鬱症I型或躁鬱症II型。

本發明進一步提供本文所揭示之任何化合物，其用於藉由療法治療人體或動物體之方法中。療法可為藉由本文所揭示之任何機制，諸如抑制、減少本文所揭示之疾病或減少其進展。本發明進一步提供本文所揭示之任何化合物，其用於預防或治療本文所揭示之任何病況。本發明亦提供本文所揭示之任何化合物或其醫藥組合物，其用於獲得針對本文所揭示之任何病況的本文所揭示之任何臨床結果。本發明亦提供一種本文所揭示之任何化合物的用途，其用於製造供預防或治療本文所揭示之任何疾病或病況用的藥物。 實例

提供式(I)化合物及中間物之以下製備以使得熟習此項技術者能夠更清楚地理解及實踐本發明。其不應被視為限制本發明之範疇，而僅為本發明之說明及代表。

製備此等化合物所使用之起始物質及試劑可購自商業供應商，諸如Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.)、Bachem (Torrance, Calif.)或Sigma (St. Louis, Mo.)；或藉由熟習此項技術者已知之方法遵循在以下參考文獻中闡述之程序製備：諸如Fieser及Fieser's Reagents for Organic Synthesis, 第1-17卷(John Wiley and Sons, 1991)；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, 第1-5卷及增刊(Elsevier Science Publishers, 1989)；Organic Reactions, 第1-40卷(John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 第4版)及Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)。此等流程僅說明可合成本發明化合物之一些方法，且熟習此項技術者參考本發明可作出且將提出對此等流程之各種修改。可視需要使用習知技術，包括但不限於過濾、蒸餾、結晶、層析及其類似技術來分離及純化反應之起始物質與中間物及最終產物。可使用習知方式(包括物理常數及譜資料)來表徵此類物質。

除非相反地說明，否則本文所描述之反應在大氣壓下在約-78℃至約150℃或約0℃至約125℃之溫度範圍內或在約室內(或環境)溫度，例如約20℃下進行。

可如下文所說明及所描述來製備式(I)及子式之化合物及本文所描述之物種，包括其中取代基如本文所定義之彼等者。

除非另外指出，否則所有試劑不經進一步純化即使用。 ¹H NMR譜係在室溫下在Bruker 300 MHz儀器上在CDCl ₃、DMSO-d ₆或CD ₃OD中獲得。當偵測到超過一個構形異構物時，報導最大量之構形異構物的化學位移。基於來自殘餘溶劑之內標的δ標度以百萬分率(ppm)記錄 ¹H NMR譜之化學位移。***圖案經設計為s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰。LC-MS條件如下文所描述：

LCMS管柱：Agilent Zorbax XDB C18 4.6×50 mm，3.5µm a. 移動相：        溶劑A：水(含0.1%甲酸)；溶劑B：MeOH b. 流動速率：    1.0 mL/min， c. 運行時間：    2 min梯度(20%-90% B)，隨後在90% B下3 min， d. 溫度：           30℃

HPLC管柱：Agilent SB-C18 4.6×150 mm，3.5 µm a. 移動相：        溶劑A：水(含0.02% TFA)；溶劑B：MeOH b. 流動速率：    1.0 mL/min， c. 運行時間：    在10% B下0.5 min，9.5 min梯度(10%-90% B)，隨後在90% B下10 min， d. 溫度：30℃

製備型LC管柱：Phenomenex Luna 5 μ 100A，21.2×250 mm，5 µm a. 移動相：        溶劑A：水；溶劑B：MeOH b. 流動速率：    10 mL/min， c. 運行時間：    在20% B下1 min，30 min梯度(20%-80% B)，隨後在90% B下10 min， d. 溫度：           環境溫度

在文本中使用以下縮寫：

縮寫	字語
DCM	二氯甲烷
DIBAL-H	氫化二異丁基鋁
DMF	N, N-二甲基甲醯胺
DMSO	二甲亞碸
dppf	1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵
Et 2O	二***
EtOH	乙醇
EtOAc	乙酸乙酯
h及hr	小時
m-CPBA	間氯過氧苯甲酸
MeOH	甲醇
min	分鐘
PE	石油醚
rt	室溫
TFA	三氟乙酸
TLC	薄層層析

通用程序 1

化合物 2 ： 4-[7-(1- 甲基吡唑 -3- 基 )-2-(3- 苯基吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 基 ] 𠰌 啉

合成甲酸 1-(3- 溴 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 硫脲 -3- 乙酯

在0℃下於N ₂下向3-溴-1H-吡唑-5-胺(10 g, 62.12 mmol)於EtOAc (70 mL)及甲苯(360 mL)中之溶液中逐滴添加異硫氫基甲酸O-乙酯(O-ethyl carbonisothiocyanatidate)(8.2 g，62.12 mmol)。添加之後，在rt下攪拌混合物過夜。沈澱出大量白色固體。過濾之後，將濾餅用Et ₂O洗滌且乾燥，得到呈白色固體之甲酸1-(3-溴-1H-吡唑-5-基)硫脲-3-乙酯(13.3 g，45.7 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 292/294 (MH ⁺)。

合成 7- 溴 -2- 硫酮基 -2,3- 二氫吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4(1H)- 酮

向NaOH (8.2 g，205 mmol)於水(100 mL)中之溶液中添加甲酸1-(3-溴-1H-吡唑-5-基)硫脲-3-乙酯(13.3 g，45.7 mmol)。在rt下攪拌混合物1 h。藉由TLC監測反應之完成。用水淬滅反應物且使用2 N H ₂SO ₄溶液將pH調節至4。沈澱出大量白色固體。過濾之後，將濾餅用水洗滌且乾燥，得到呈白色固體之7-溴-2-硫酮基-2,3-二氫吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4(1H)-酮(12.6 g，51.4 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 247/249 (MH ⁺)。 ¹HNMR (300 MHz, CD ₃OD) δ5.91 (s, 1H)。

合成 7- 溴 -2-( 甲基硫基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4(3H)- 酮

向7-溴-2-硫酮基-2,3-二氫吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4(1H)-酮(11.5 g，46.7 mmol)、NaOH (3.74 g，93.5 mmol)於EtOH (250 mL)及H ₂O (5 mL)中之溶液中逐滴添加CH ₃I (8.23 g，58.0 mmol)。在rt下攪拌混合物1 h。藉由TLC監測反應之完成。向混合物中添加40 mL 1 N HCl水溶液且沈澱出大量白色固體。過濾之後，將濾餅用PE洗滌且乾燥，得到呈白色固體之7-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4(3H)-酮(10.5 g，40.2 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 261/263 (MH ⁺)。 ¹HNMR (300 MHz, D ₂O) δ6.17 (s, 1H), 2.36 (s, 3H)。

合成 7- 溴 -4- 氯 -2-( 甲基硫基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤

將7-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4(3H)-酮(9.4 g，53.8 mmol)於POCl ₃(50 mL)中之溶液加熱至120℃過夜。藉由TLC監測反應之完成。直接減壓濃縮反應混合物，得到粗物質7-溴-4-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。

合成 4-(7- 溴 -2-( 甲基硫基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 基 ) 𠰌 啉

向粗物質7-溴-4-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤(6.0 g，21.58 mmol)於1,4-二㗁烷(60 mL)中之溶液中添加𠰌啉(2.0 g，23.1 mmol)。在rt下攪拌反應混合物1 h。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析，用20% EtOAc/PE至50% EtOAc/PE之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體之4-(7-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基)𠰌啉(4.6 g，13.94 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 330/332 (MH ⁺)。 ¹HNMR (300 MHz, CDCl ₃) δ6.23 (s, 1H), 4.43-4.24 (m, 4H), 3.88-3.82 (m, 4H), 2.52 (s, 3H)。

合成 4-(7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-2-( 甲基硫基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 基 ) 𠰌 啉

向4-(7-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基)𠰌啉(460 mg，1.39 mmol)於1,4-二㗁烷/H ₂O (4/1，24 mL)中之溶液中添加1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(350 mg，1.67 mmol)、K ₂CO ₃(575 mg，4.17 mmol)及PdCl ₂(PPh ₃) ₂(102 mg，0.14 mmol)。在80℃攪拌反應物3 h。藉由TLC監測反應之完成。用水(30 mL)淬滅反應混合物。用DCM (2×20 mL)萃取水溶液。合併之有機相經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析用10% EtOAc/PE至30% EtOAc/PE之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈白色固體之4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基)𠰌啉(174 mg，0.53 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 332 (MH ⁺)。 ¹HNMR (300 MHz, CDCl ₃) δ7.41 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.55-4.32 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 3.91-3.86 (m, 4H), 2.56 (s, 3H)。

合成 4-(7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-2-( 甲基磺醯基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 基 ) 𠰌 啉

向4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基)𠰌啉(200 mg，0.60 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加m-CPBA (410 mg，2.4 mmol)。在rt攪拌混合物過夜。藉由TLC監測反應之完成。將反應混合物直接濃縮，且藉由矽膠管柱層析用1% MeOH/DCM至2% MeOH/DCM之梯度溶離純化，得到呈黃色固體之4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲基磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基)𠰌啉(181 mg，0.50 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 365 (MH ⁺)。 ¹HNMR (300 MHz, CD ₃OD) δ7.68 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.81 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.55-4.32 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 3.89-3.84 (m, 4H), 3.31 (s, 3H)。

合成 4-[7-(1- 甲基吡唑 -3- 基 )-2-(3- 苯基吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 基 ] 𠰌 啉

向4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲基磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基)𠰌啉(100 mg，0.27 mmol)於DMF (8 mL)中之溶液中添加3-苯基-1H-吡唑(48 mg，0.33 mmol)、Cs ₂CO ₃(179 mg，0.55 mmol)及Cu ₂O (6 mg，0.03 mmol)。在110℃攪拌反應物過夜。用水(10 mL)淬滅反應混合物。用DCM (3×10 mL)萃取水溶液。合併之有機相經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析用1% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈白色固體之4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基)𠰌啉(30 mg，0.07 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 428 (MH ⁺)。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃) δ8.55 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.02-7.99 (m, 2H), 7.47-7.34 (m, 4H), 6.81 (d, J= 2.1 Hz, 2H), 6.73 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 4.77-4.60 (m, 4H), 4.07 (s, 3H), 3.97-3.92 (m, 4H)。

通用程序 2

化合物 3 ： 4-(7-( 吡啶 -3- 基 )-2-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 基 ) 𠰌 啉

合成 4-(7- 溴 -2-( 甲基磺醯基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 基 ) 𠰌 啉

向4-(7-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基)𠰌啉(1.61 g，5.39 mmol)於DCM (130 mL)中之溶液中添加m-CPBA (3.67 g，21.5 mmol)。在rt下攪拌反應混合物過夜。藉由TLC監測反應之完成。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析，用20% EtOAc/PE至50% EtOAc/PE之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體之4-(7-溴-2-(甲基磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基)𠰌啉(970 mg，2.69 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 362/364 (MH ⁺)。 ¹HNMR (300 MHz, CDCl ₃) δ6.67 (s, 1H), 4.86-4.68 (m, 2H), 4.20-4.05 (m, 2H), 3.92-3.86 (m, 4H), 3.31 (s, 3H)。

合成 4-(7- 溴 -2-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 基 ) 𠰌 啉

向4-(7-溴-2-(甲基磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基)𠰌啉(800 mg，2.20 mmol)於CH ₃CN (130 mL)中之溶液中添加Cs ₂CO ₃(3.67 g，21.5 mmol)及3-(間甲苯基)-1H-吡唑(420 mg，2.65 mmol)。在密封管中在100℃下攪拌反應混合物過夜。藉由TLC監測反應之完成。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析，用20% EtOAc/PE至50% EtOAc/PE之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體之4-(7-溴-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基)𠰌啉(150 mg，0.34 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 440/442 (MH ⁺)。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃) δ8.50 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.74 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 6.81 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.65-4.49 (m, 4H), 3.99-3.90 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)。

合成 4-(7-( 吡啶 -3- 基 )-2-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 基 ) 𠰌 啉

向4-(7-溴-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基)𠰌啉(75 mg，0.17 mmol)於1,4-二㗁烷/H ₂O (4/1，10 mL)中之溶液中添加吡啶-3-基硼酸(boronic acid)(40 mg，0.21 mmol)、CsF (85 mg，0.55 mmol)及PdCl ₂(PPh ₃) ₂(21 mg，0.030 mmol)。在80℃下在微波下攪拌反應物30 min。藉由TLC監測反應之完成。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析，用5% MeOH/DCM至20% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈灰色固體之4-(7-(吡啶-3-基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基)𠰌啉(20 mg，0.046 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 439 (MH ⁺)。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃) δ9.18 (s, 1H), 8.67 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.33 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.82-6.79 (m, 2H), 4.65-4.49 (m, 4H), 3.99-3.95 (m, 4H), 2.43 (s, 3H)。

化合物 5 ： 4-(2-(3-(3- 甲氧基苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-7-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 基 ) 𠰌 啉

通用程序 3 ：

合成 5-(3- 甲氧基苯基 )-1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑

向1-溴-3-甲氧基苯(2.0 g，10.7 mmol)於1,4-二㗁烷/H ₂O (4/1，80 mL)中之溶液中添加CsF (4.88 g，32.1 mmol)、PdCl ₂(PPh ₃) ₂(1.5 g，2.1 mmol)及1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(5.0 g，11.7 mmol)。在100℃下於N ₂下攪拌反應物3 h。藉由TLC監測反應之完成。用水(30 mL)淬滅反應混合物。用EtOAc (2×50 mL)萃取水溶液。合併之有機相經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析，用5% EtOAc/PE至15% EtOAc/PE之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈黃色油狀物之5-(3-甲氧基苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(2.2 g，8.53 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 259 (MH ⁺)。 ¹HNMR (300 MHz, CDCl ₃) δ7.60 (s, 1H), 7.37 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.11-7.09 (m, 2H), 6.99-6.96 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.26-5.22 (m, 1H), 4.13-4.11 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.62-3.51 (m, 1H), 2.70-2.50 (m, 1H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.88-1.54 (m, 4H)。

合成 3-(3- 甲氧基苯基 )-1H- 吡唑

向5-(3-甲氧基苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(2.2 g，8.53 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中添加TFA (10 mL)。在rt下攪拌溶液2 h。藉由TLC監測反應之完成。反應混合物用NaHCO ₃水溶液淬滅以將pH調節至9。用DCM (3×40 mL)萃取所得混合物。減壓濃縮合併之有機相，得到呈棕色油狀物之粗物質3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑(2.87g, 10.75 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 175 (MH ⁺)。 ¹HNMR (300 MHz, CDCl ₃) δ7.62 (s, 1H), 7.34-7.29 (m, 3H), 6.91-6.87 (m, 1H), 6.61 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H)。

合成 4-(7- 溴 -2-(3-(3- 甲氧基苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 基 ) 𠰌 啉

向4-(7-溴-2-(甲基磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基)𠰌啉(1.4 g，3.87 mmol)於CH ₃CN (12 mL)中之溶液中添加3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑(1.01 g，5.80 mmol)及K ₂CO ₃(1.07 g，7.73 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物過夜。藉由TLC監測反應之完成。直接濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析，用1% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈白色固體之4-(7-溴-2-(3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基)𠰌啉(1.44 g，3.16 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 456/458 (MH ⁺)。 ¹HNMR (300 MHz, CDCl ₃) δ8.51 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.35 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.94-6.92 (m, 1H), 6.79 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.60-4.40 (m, 4H), 3.95- 3.92 (m, 4H), 3.90 (s, 3H)。

合成 4-(2-(3-(3- 甲氧基苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-7-(5- 甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -3- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 基 ) 𠰌 啉

向4-(7-溴-2-(3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基)𠰌啉(100 mg，0.22 mmol)於1,4-二㗁烷/H ₂O (4/1，10 mL)中之溶液中添加5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(100 mg，0.33 mmol)、K ₂CO ₃(90 mg，0.66 mmol)及Pd(PPh ₃) ₄(23 mg，0.02 mmol)。在90℃下攪拌反應物3 h。藉由TLC監測反應之完成。用水(30 mL)淬滅反應混合物。用DCM (3×25 mL)萃取水溶液。合併之有機相經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型TLC，用EtOAc/PE/NH ₃.H ₂O (1:1:0.1)溶離來純化所得殘餘物，得到呈油狀物之95 mg粗產物。使粗產物在MeOH (2 mL)中進一步漿化，得到呈白色固體之純4-(2-(3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)-7-(5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基)𠰌啉(65 mg，0.12 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 542 (MH ⁺)。

化合物 5 ：合成 4-(2-(3-(3- 甲氧基苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-7-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 基 ) 𠰌 啉

向4-(2-(3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)-7-(5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基)𠰌啉(65 mg，0.12 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。在rt下攪拌溶液2 h。藉由TLC監測反應之完成。反應混合物用NaHCO ₃水溶液淬滅以將pH調節至8。用DCM/MeOH (15:1，3×20 mL)萃取所得混合物。減壓濃縮合併之有機相。使所得殘餘物在MeOH (3 mL)中漿化，得到呈黃色固體之4-(2-(3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)-7-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基)𠰌啉(24 mg，0.053 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 458 (MH ⁺)。 ¹HNMR (300 MHz, CDCl ₃) δ8.51 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.35 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.94 (dd, J= 4.8 Hz, 2.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.76-4.56 (m, 4H), 3.95- 3.92 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。

化合物 10 ：合成 4-(2-(3-(3- 甲氧基苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-7-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 基 ) 𠰌 啉

通用程序 4 ：

化合物 12 ：合成 4-(2-(3-(3- 甲氧基苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-7-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 基 ) 𠰌 啉

向4-(7-溴-2-(3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基)𠰌啉(90 mg，0.20 mmol)於1,4-二㗁烷/H ₂O (4/1，10 mL)中之溶液中添加吡啶-4-基硼酸(30 mg，0.24 mmol)、NaHCO ₃(33 mg，0.40 mmol)、PPh ₃(54 mg，0.20 mmol)及Pd(OAc) ₂(15 mg，0.02 mmol)。在70℃下攪拌反應物1 h。TLC顯示主要新斑點且剩餘一些起始物質。用水(30 mL)淬滅反應混合物。用EtOAc (3×20 mL)萃取水溶液。合併之有機相經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型TLC，用6% MeOH/DCM溶離來純化所得殘餘物，得到呈白色固體之4-(2-(3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)-7-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基)𠰌啉(14.3 mg，0.031 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 455 (MH ⁺)。 ¹HNMR (300 MHz, CDCl ₃) δ8.73 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 8.56 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.36 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.83-6.80 (m, 2H), 4.66-4.57 (m, 4H), 4.00-3.97 (m, 4H), 3.91 (s, 3H)。

化合物 12 ：合成 N,N- 二甲基 -3-(4-(4-N- 𠰌 啉基 -2-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -7- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙 -1- 胺

通用程序 5 ：

合成 4-(7- 溴 -2-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 基 ) 𠰌 啉

向4-(7-溴-2-(甲基磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基)𠰌啉(1.0 g，2.75 mmol)於CH ₃CN (12 mL)中之溶液中添加3-(間甲苯基)-1H-吡唑(520 mg，3.3 mmol)及K ₂CO ₃(758 mg，5.49 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物過夜。藉由TLC監測反應之完成。用水(30 mL)淬滅反應混合物。用DCM/MeOH (15:1，3×40 mL)萃取水溶液。合併之有機相經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析，用1% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈白色固體之4-(7-溴-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基)𠰌啉(976 mg，2.22 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 440/442 (MH ⁺)。 ¹HNMR (300 MHz, CDCl ₃) δ8.50 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.73 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.32 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.58-4.41 (m, 4H), 3.95-3.91 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)。

合成 4-(7-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-2-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 基 ) 𠰌 啉

向4-(7-溴-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基)𠰌啉(500 mg，1.14 mmol)於1,4-二㗁烷/H ₂O (4/1，30 mL)中之溶液中添加1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(475 mg，1.7 mmol)、K ₃PO ₄(666 mg，3.41 mmol)及PdCl ₂(PPh ₃) ₂(160 mg，0.23 mmol)。在90℃下於N ₂下攪拌反應物2 h。藉由TLC監測反應之完成。用水(30 mL)淬滅反應混合物。用DCM/MeOH (15:1，3×20 mL)萃取水溶液。合併之有機相經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析，用20% EtOAc/PE至50% EtOAc/PE之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈黃色固體之4-(7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基)𠰌啉(550 mg，0.97 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 512 (MH ⁺)。

合成 4-(7-(1H- 吡唑 -4- 基 )-2-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -4- 基 ) 𠰌 啉

向4-(7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基)𠰌啉(550 mg，0.97 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。在rt下攪拌溶液2 h。藉由TLC監測反應之完成。反應混合物用NaHCO ₃水溶液淬滅以將pH調節至8。用DCM/MeOH (15:1，3×20 mL)萃取所得混合物。合併之有機相經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮。使所得殘餘物在EtOAc/PE (2:1，10 mL)中漿化，得到呈白色固體之4-(7-(1H-吡唑-4-基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基)𠰌啉(220 mg，0.51 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 428 (MH ⁺)。 ¹HNMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ13.20 (s, 1H), 8.74 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.50-4.40 (m, 4H), 3.85-3.77 (m, 4H), 2.40 (s, 3H)。

化合物 12 ：合成 N,N- 二甲基 -3-(4-(4-N- 𠰌 啉基 -2-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -7- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙 -1- 胺

向4-(7-(1H-吡唑-4-基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基)𠰌啉(50 mg，0.12 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加3-溴-N,N-二甲基丙-1-胺(44 mg，0.18 mmol)及Cs ₂CO ₃(75 mg，0.23 mmol)。在70℃下攪拌反應混合物2 h。藉由TLC監測反應之完成。用水(30 mL)淬滅反應混合物。用DCM/MeOH (10:1，3×20 mL)萃取水溶液。合併之有機相經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析，用5% MeOH/DCM至10% MeOH/DCM之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈白色固體之N,N-二甲基-3-(4-(4-N-𠰌啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-胺(16.8 mg，0.033 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 513 (MH ⁺)。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃) δ8.53 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.92-7.87 (m, 3H), 7.75 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.32 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.70- 4.45 (m, 4H), 4.29 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.97-3.94 (m, 4H), 2.50-2.48 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.39 (s, 6H), 2.23-2.18 (m, 2H)。

化合物 14 ：合成 3-(4-(4-N- 𠰌 啉基 -2-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -7- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙 -1- 醇 通用程序 6 ：

化合物 14 ：合成 3-(4-(4-N- 𠰌 啉基 -2-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三 𠯤 -7- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙 -1- 醇

向4-(7-(1H-吡唑-4-基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-4-基)𠰌啉(100 mg，0.24 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加3-溴丙-1-醇(40 mg，0.28 mmol)及K ₂CO ₃(200 mg，0.58 mmol)。在45℃下攪拌反應混合物過夜。藉由TLC監測反應之完成。過濾反應物且直接濃縮濾液。藉由製備型TLC，用6% MeOH/DCM溶離來純化所得殘餘物，得到呈灰色固體之3-(4-(4-N-𠰌啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-7-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇(19 mg，0.039 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 486 (MH ⁺)。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃) δ8.53 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.75 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 6.80 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.65- 4.50 (m, 4H), 4.37 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.97-3.94 (m, 4H), 3.68 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.13 (t, J= 6.0 Hz, 2H)。

使用本文在上面所描述之方法製備表2中之化合物。 表 2

化合物編號	結構	通用流程	資料
1		1	LC-MS (ESI+): m/z 442 (MH +)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.54 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.35-7.20 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 6.81 (s, 2H), 6.73 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 4.70- 4.58 (m, 4H), 4.04 (s, 3H), 4.01-3.94 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)。
2		1	LC-MS (ESI+): m/z 428 (MH +)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.55 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.02-7.99 (m, 2H), 7.47-7.34 (m, 4H), 6.81 (d, J= 2.1 Hz, 2H), 6.73 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 4.77-4.60 (m, 4H), 4.07 (s, 3H), 3.97-3.92 (m, 4H)。
3		2	LC-MS (ESI+): m/z 439 (MH +)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ9.18 (s, 1H), 8.67 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.33 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.82-6.79 (m, 2H), 4.65-4.49 (m, 4H), 3.99-3.95 (m, 4H), 2.43 (s, 3H)。
4		2	LC-MS (ESI+): m/z 425 (MH +)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ9.21 (s, 1H), 8.68 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.47- 7.36 (m, 4H), 6.83 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.67- 4.43 (m, 4H), 4.00-3.94 (m, 4H)。
5		3	LC-MS (ESI+): m/z 458 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ8.51 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.35 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.94 (dd, J= 4.8 Hz, 2.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.76-4.56 (m, 4H), 3.95- 3.92 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。
6		4	LC-MS (ESI+): m/z 455 (MH +)。 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ9.50 (s, 1H), 9.23 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.90 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.70 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.24-8.19 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.52 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.97-6.94 (m, 2H), 4.79- 4.56 (m, 4H), 3.97-3.94 (m, 4H), 3.89 (s, 3H)。
7		2	LC-MS (ESI+): m/z 439 (MH +)。1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ8.92 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 8.80 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.40-8.38 (m, 2H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.23 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.76-4.41 (m, 4H), 3.91-3.88 (m, 4H), 2.41 (s, 3H)。
8		1	LC-MS (ESI+): m/z 442 (MH +)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.50 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.33 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.72-4.57 (m, 4H), 3.96-3.93 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。
9		3	LC-MS (ESI+): m/z 444 (MH +)。1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.66 (d, J= 2.7Hz, 1H), 8.42 (s, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.54 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 7.8Hz, 1H), 7.0 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.99-6.95 (dd, J= 8.1 Hz, 2.1 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.80- 4.49 (m, 4H), 3.96-3.93 (m, 4H), 3.87 (s, 3H)。
10		4	LC-MS (ESI+): m/z 455 (MH +)。 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ8.73 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 8.56 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.36 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.83-6.80 (m, 2H), 4.66-4.57 (m, 4H), 4.00-3.97 (m, 4H), 3.91 (s, 3H)。
11		1	LC-MS (ESI+): m/z 428 (MH +)。1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ8.75 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.51-4.38 (m, 4H), 3.85-3.77 (m, 4H), 2.40 (s, 3H)。
12		5	LC-MS (ESI+): m/z 513 (MH +)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.53 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.92-7.87 (m, 3H), 7.75 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.32 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.70- 4.45 (m, 4H), 4.29 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.97-3.94 (m, 4H), 2.50-2.48 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.39 (s, 6H), 2.23-2.18 (m, 2H)。
13		3 & 5	LC-MS (ESI+): m/z 529 (MH +)。1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.53 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.35 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.94 (dd, J= 7.5, 2.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.70-4.57 (m, 4H), 4.26 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.97-3.91 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 2.31-2.24 (m, 6H), 2.12- 2.03 (m, 2H)。
14		1 & 6	LC-MS (ESI+): m/z 486 (MH +)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.53 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.75 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 6.80 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.65- 4.50 (m, 4H), 4.37 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.97-3.94 (m, 4H), 3.68 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.13 (t, J= 6.0 Hz, 2H)。
15		3 & 6	LC-MS (ESI+): m/z 502 (MH +)。1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δ8.54 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.35 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.57-4.47 (m, 4H), 4.37 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.97-3.94 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.70-3.66 (m, 2H), 2.14-2.08 (m, 2H)。
16		4	LC-MS (ESI+): m/z 455 (MH +)。1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ8.73-8.64 (m, 2H), 8.19-8.17 (m, 1H), 8.11-7.90 (m, 1H), 7.61-7.30 (m, 4H), 7.14 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 4.74-4.41 (m, 4H), 3.95-3.63 (m, 7H)。
17		2	LC-MS (ESI+): m/z 439 (MH +)。1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ8.78-8.73 (m, 2H), 8.19 (d, J= 7.8 Hz 1H), 7.96 (t, J= 7.2 Hz 1H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.09 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.70-4.41 (m, 4H), 3.95-3.80 (m, 4H), 2.40 (s, 3H)。

生物實例 1 ： PIKfyve 之抑制

在桿狀病毒表現系統中作為N端GST-融合蛋白(265 kDa)表現之全長人類重組PIKFYVE係獲自Carna Biosciences (Kobe, Japan)。藉由在50 mM HEPES緩衝液pH 7.5中以1:10比率混合且音波處理經螢光標記之磷脂醯肌醇3-磷酸(PI3P)與磷酸-L-絲胺酸(PS)來製備激酶受質。

將激酶反應物以20 mL之總容積如下組裝於384孔盤(Greiner)中。將激酶蛋白預稀釋於包含25 mM HEPES (pH 7.5)、1 mM DTT、2.5 mM MgCl ₂及2.5 mM MnCl ₂以及0.005% Triton X-100之分析緩衝液中，且分配至384孔盤(10微升/孔)中。將測試化合物依序預稀釋於DMSO中且藉由聲學分配(Labcyte Echo)添加至蛋白樣本中。使DMSO之濃度在所有樣本中等同於1%。以12個濃度測試所有測試化合物。阿匹莫德(Apilimod)用作參考化合物且在各分析盤中以相同方式進行測試。將對照樣本(在不存在抑制劑之情況下，0%抑制，僅DMSO)及100%抑制(在不存在酶之情況下)組裝於四個複製物中且用於計算在化合物存在下之抑制%。藉由添加10 µL補充有ATP之2× PI3P/PS受質來起始反應。酶之最終濃度為2 nM，ATP之最終濃度為10 mM，且PI3P/PS受質之最終濃度為1 µM (PI3P)。使激酶反應在室溫下進行3 h。在培育之後，藉由添加50 mL終止緩衝液(100 mM HEPES (pH 7.5)，0.01% Triton X-100，20 mM EDTA)來淬滅反應物。在微流體電泳儀器(Caliper LabChip® 3000, Caliper Life Sciences/Perkin Elmer)上分析終止之盤。量測PI(3)P受質及PI(3,5)P產物峰之相對螢光強度的變化。各測試樣本中之活性經測定為產物與總和之比(PSR): P/(S+P)，其中P為產物之峰高且S為受質之峰高。使用以下方程式測定抑制% (P _inh)： P _inh= (PSR _0%inh- PSR _化合物)/(PSR _0%inh- PSR _100%inh)*100  其中PSR _化合物為在化合物之存在下產物/總和之比率，PSR _0%inh為在不存在化合物之情況下產物/總和之比率，且PSR _100%inh為在不存在酶之情況下產物/總和之比率。為了測定測試化合物之IC ₅₀(50%抑制)，使用XLfit軟體(IDBS)藉由四參數S型劑量-反應模型來擬合抑制%資料(P _inh對化合物濃度)。

本發明之某些化合物之IC ₅₀值提供於下文表3中。

表 3

化合物	PIKfyve IC 50[nM]
1	3.8
2	98.1
3	4.2
4	58
5	75
6	62
7	6.4
8	1.3
9	23
10	121
11	0.8
12	2.7
13	148
14	3.3
15	12.6
16	43.4
17	7.2

Claims (54)

1. 一種式(I)之化合物：

   

   其中 Y ¹為N或C-R ¹； Y ²為N或C-R ²； X為N或CH； 限制條件為當Y ¹為N時，Y ²為C-R ²，且當Y ²為N時，Y ¹為C-R ¹； R ¹為H或各自視情況經1至3個R ^s取代之C _3-8芳基、C _3-8雜芳基、C _3-8環烷基或C _3-8雜環基； R ²為H或各自視情況經1至3個R ^s取代之C _3-8芳基、C _3-8雜芳基、C _3-8環烷基或C _3-8雜環基； R ⁴為各自視情況經1至3個R ^s取代之C _3-8芳基、C _3-8雜芳基、C _3-8環烷基或C _3-8雜環基，或-C(O)NR ^xR ^y； R ^s為H、鹵基、胺基、OH、OC _1-6烷基、C _1-6烷基、C _1-6伸烷基-OH或C _1-6伸烷基-NR ^pR ^q； R ^x為H或視情況經R ^o取代之C _1-4烷基； R ^y為H、各自視情況經1至3個R ^o取代基取代之C _1-4烷基、-O-C _1-4烷基、-SO ₂-C _1-4烷基、C _1-4烷基-SO ₂-R ^r、環烷基、-C _1-4伸烷基-環烷基、雜環基或-O-雜環基；或R ^x及R ^y與其所連接之氮一起形成視情況經C _1-4烷基取代之雜環基； 各R ^r為C _1-4烷基或-NR ^pR ^q； 各R ^o取代基獨立地為C _1-4烷基、-OH、-OC _1-4烷基、鹵基、氰基或-NR ^pR ^q； R ^p及R ^q各獨立地為H或C _1-4烷基；或R ^p及R ^q與其所連接之氮一起形成雜環基；且 R ⁵為H、C _1-6烷基、鹵基、-OH或-OC _1-6烷基。
2. 如請求項1之化合物，其中Y ¹為N，Y ²為C-R ²。
3. 如請求項1之化合物，其中Y ²為N，Y ¹為C-R ¹。
4. 如請求項1之化合物，其中Y ¹為C-R ¹且Y ²為C-R ²。
5. 如請求項1之化合物，其中Y ¹為C-R ¹且Y ²為C-R ²，且其中R ¹及R ²中之一者不為H。
6. 如請求項1之化合物，其中X為N。
7. 如請求項1之化合物，其中X為N，且Y ¹及Y ²中之一者為N。
8. 如請求項1之化合物，其中X為N，Y ¹為C-R ¹，且Y ²為C-R ²。
9. 如請求項1之化合物，其中X為N，Y ¹為C-R ¹，且Y ²為C-R ²，且其中R ¹及R ²中之一者不為H。
10. 如請求項1之化合物，其中X為CH。
11. 如請求項1之化合物，其中X為CH，且Y ¹及Y ²中之一者為N。
12. 如請求項1之化合物，其中X為CH，且Y ¹及Y ²為N。
13. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中Y ¹為C-R ¹，且R ¹為H，或各自視情況經1至3個R ^s取代之苯基或C _3-8雜芳基。
14. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中R ¹為各自視情況經1或2個R ^s取代之苯基或吡啶基、嘧啶基或吡唑基。
15. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中R ¹為各自視情況經1個R ^s取代之苯基或吡啶基或吡唑基。
16. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中Y ²為C-R ²且R ²為H，或各自視情況經1至3個R ^s取代之苯基或C _3-8雜芳基。
17. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中R ²為各自視情況經1或2個R ^s取代之苯基或吡啶基、嘧啶基或吡唑基。
18. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中R ²為各自視情況經1個R ^s取代之苯基、吡啶基或吡唑基。
19. 如請求項1至18中任一項之化合物，其中R ⁴為各自視情況經1至2個R ^s取代之苯基、吡啶基、嘧啶基或吡唑基。
20. 如請求項1至18中任一項之化合物，其中R ⁴為各自視情況經1個R ^s取代之苯基、吡啶基或吡唑基。
21. 如請求項1至20中任一項之化合物，其中R ^s為H、F、Cl、Br、NH ₂、OH、OC _1-4烷基、C _1-4烷基、C _1-4伸烷基-OH或C _1-4伸烷基-NR ^pR ^q，其中R ^p及R ^q獨立地為H或C _1-4烷基。
22. 如請求項1至20中任一項之化合物，其中R ^s為H、Cl、OH、甲基、乙基、丙基、亞甲基-OH、伸乙基-OH、伸丙基-OH、亞甲基-N(CH ₃) ₂、伸乙基-N(CH ₃) ₂、伸丙基-N(CH ₃) ₂。
23. 如請求項1至20中任一項之化合物，其中R ^s為H或甲基。
24. 如請求項1至23中任一項之化合物，其中R ⁴為-C(O)NR ^xR ^y。
25. 如請求項1至24中任一項之化合物，其中R ^x為H，或視情況經一個R ^o取代之甲基或乙基。
26. 如請求項1至24中任一項之化合物，其中R ^x為H或甲基。
27. 如請求項1至24中任一項之化合物，其中R ^y為C _1-4烷基、-O-C _1-4烷基、-SO ₂-C _1-4烷基、C _1-4烷基-SO ₂-R ^r、環烷基、-C _1-4烷基(環烷基)、雜環基、-O-雜環基，各自視情況經1至3個R ^o取代基取代。
28. 如請求項1至24中任一項之化合物，其中R ^y為視情況經一個、兩個或三個R ^o取代基取代之C _1-4烷基。
29. 如請求項1至24中任一項之化合物，其中R ^y為視情況經一個、兩個或三個R ^o取代基取代之單環環烷基。
30. 如請求項1至24中任一項之化合物，其中R ^y為視情況經一個、兩個或三個R ^o取代基取代之雜環基或-O-雜環基。
31. 如請求項1至24中任一項之化合物，其中R ^x為H，且R ^y為甲基、乙基、異丙基、環丙基、甲氧基或環戊基。
32. 如請求項1至24中任一項之化合物，其中R ^x及R ^y與其所連接之氮一起形成視情況經C _1-4烷基取代之雜環基。
33. 如請求項1至32中任一項之化合物，其中各R ^o取代基獨立地為C _1-4烷基、-OH、-OC _1-4烷基或-NR ^pR ^q。
34. 如請求項1至33中任一項之化合物，其中R ^p及R ^q各獨立地為H或甲基。
35. 如請求項1至33中任一項之化合物，其中R ^p及R ^q與其所連接之氮一起形成雜環基。
36. 如請求項1至33中任一項之化合物，其中R ^p及R ^q與其所連接之氮一起形成氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基，6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基，或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基。
37. 如請求項1至36中任一項之化合物，其中R ⁵為H、甲基、乙基、丙基、Cl、Br或-OH。
38. 如請求項1至36中任一項之化合物，其中R ⁵為H或甲基。
39. 如請求項1至36中任一項之化合物，其中R ⁵為H。
40. 一種選自表1之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽。
41. 如請求項1至40中任一項之化合物，其中一或多個連接至該化合物之碳原子的氫原子經氘原子置換。
42. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至41中任一項之化合物及/或醫藥學上可接受之鹽或前藥及醫藥學上可接受之賦形劑。
43. 一種抑制有需要之個體之PIKfyve激酶的方法，其包含向該個體投與有效量之如請求項1至41中任一項之化合物或如請求項42之醫藥組合物。
44. 一種治療有需要之個體與PIKfyve活性相關之神經疾病的方法，其包含向該個體投與有效量之如請求項1至41中任一項之化合物或如請求項42之醫藥組合物。
45. 如請求項44之方法，其中該疾病與PIKfyve活性相關。
46. 如請求項44之方法，其中該疾病為肌萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis；ALS)、原發性側索硬化症(primary lateral sclerosis；PLS)、夏馬杜三氏病(Charcot-Marie-Tooth，CMT；包括4J型(CMT4J))及尤里斯-凡倫症候群(Yunis-Varon syndrome)、自噬、多小腦迴(polymicrogyria)(包括伴有癲癇發作之多小腦迴)、顳枕多小腦迴(temporo-occipital polymicrogyria)、皮克氏病(Pick's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、帕金森氏病伴有路易氏體(Parkinson's disease with Lewy bodies)、路易氏體失智症(dementia with Lewy bodies)、路易氏體病(Lewy body disease)、額顳葉失智症(fronto-temporal dementia)、多麩醯胺酸及核內包涵體之神經元核內涵體疾病(diseases of neuronal nuclear inclusions of polyglutamine and intranuclear inclusion bodies)、馬爾里斯及平野體疾病(disease of Marinesco and Hirano bodies)、tau蛋白病、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、神經退化、海綿狀神經退化(spongiform neurodegeneration)、周邊神經病變、腦白質病(leukoencephalopathy)、包涵體疾病、進行性核上麻痺(progressive supranuclear palsy)、皮質基底核症候群、慢性創傷性腦病變(chronic traumatic encephalopathy)、創傷性腦損傷(TBI)、大腦缺血、格-巴二氏症候群(Guillain-Barré Syndrome)、慢性發炎脫髓鞘性多發神經病變(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy)、多發性硬化症、胞溶體貯積病(lysosomal storage disease)、法布里氏病症(Fabry's disorder)、高歇氏病症(Gaucher's disorder)、尼曼匹克C型病(Niemann Pick C disease)、泰-薩二氏病(Tay-Sachs disease)及IV型黏脂貯積症(Mucolipidosis type IV)、神經病變、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、精神病症、ADHD、精神***症、情緒障礙、重度抑鬱症、抑鬱、躁鬱症I型(bipolar disorder I)或躁鬱症II型。
47. 如請求項44之方法，其中該疾病為ALS、FTD、阿茲海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病或CMT。
48. 如請求項44之方法，其中該疾病為ALS。
49. 如請求項44之方法，其中該疾病為tau蛋白病，諸如阿茲海默氏病、進行性核上麻痺、皮質基底核症候群、額顳葉失智症，或慢性創傷性腦病變。
50. 如請求項44之方法，其中該疾病為胞溶體貯積病，諸如法布里氏病症、高歇氏病症、尼曼匹克C型病、泰-薩二氏病，或IV型黏脂貯積症。
51. 如請求項44之方法，其中該疾病為精神病症，諸如ADHD、精神***症，或情緒障礙，諸如重度抑鬱症、抑鬱、躁鬱症I型或躁鬱症II型。
52. 如請求項1至41中任一項之化合物，其用作藥物。
53. 如請求項52之化合物，其中該化合物係用於治療可藉由抑制PIKfyve激酶治療之神經疾病。
54. 一種如請求項1至41中任一項之化合物的用途，其用於製造治療個體之疾病的藥物，其中PIKfyve造成該疾病之病變及/或症狀。