TW202313568A - Btk抑制劑中間體的製備方法 - Google Patents

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呂先宇
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張磊
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Abstract

本公開涉及一種BTK抑制劑中間體的製備方法。具體而言，本公開涉及一種如式(A’K)所示化合物的製備方法，包括式(IIIK)所示化合物製備式(IIK)所示化合物的步驟，以及式(IIK)所示化合物製備式(A’K)所示化合物的步驟。該方法收率高、反應條件溫和，適合工業化生產。

Description

BTK抑制劑中間體的製備方法
本公開屬於醫藥領域，涉及一種BTK抑制劑中間體的製備方法。
本申請要求申請日為2021年5月21日的中國專利申請2021105596779和申請日為2022年1月13日的中國專利申請2022100351464的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
免疫細胞通常可以分為T細胞與B細胞兩類，其中B細胞的主要職能是分泌各種抗體幫助人體抵禦各種外來的侵入。Bruton酪胺酸蛋白激酶(BTK)是酪胺酸蛋白激酶亞家族的成員之一，屬於Tec家族激酶，主要在B細胞中表達，分佈於淋巴系統、造血及血液系統。B細胞受體(BCR)對於包括慢性淋巴細胞性白血病(CLL)和非何杰金氏淋巴瘤的(NHL)亞型，套細胞淋巴瘤(MCL)，和彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)在內的多種淋巴瘤的增殖及生存具有至關重要的調控作用，此外，B細胞在類風濕關節炎，系統性紅斑狼瘡，多發性硬化症，以及其他免疫疾病的發病機制中的作用已被臨床證實。Bruton酪胺酸蛋白激酶(BTK)是BCR信號通路中的一個關鍵的蛋白激酶。能夠調節正常B細胞的成熟、分化，也與多種B細胞淋巴組織失調疾病密切相關。因此，靶向小分子抑制劑BTK可對B細胞惡性腫瘤和自身免疫疾病的治療提供效益。
WO2016007185A1涉及一種式(I)所示化合物，即( R)-4-胺基-1-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氫-7 H-吡咯並[2,3- d]噠嗪-7-酮，該化合物為新型BTK激酶抑制劑，在激酶選擇性，臨床療效或適應症，及安全性等方面均有所改善，其結構如下所示：
Figure 02_image003
WO2016007185A1的還公開了式(A)所示的化合物，該化合物為製備式(I)化合物的重要中間體。式(A)所示的化合物的收率和純度直接影響到後續化合物的產品質量。
Figure 02_image005
。
本公開的目的在於提供一種新的BTK抑制劑中間體的製備方法。
本公開還提供了一種如式(A’K)所示化合物的製備方法，包括式(IIIK)所示化合物製備式(IIK)所示化合物的步驟，以及式(IIK)所示化合物製備式(A’K)所示化合物的步驟，
Figure 02_image001
其中： R 1選自氫原子或羧基保護基，優選羧基保護基，更優選C 1-6烷基； R 2選自氫原子或胺基保護基，優選胺基保護基，更優選叔丁基氧基羰基、9－芴基甲基氧基羰基、苄基氧基羰基和苯磺醯基； R 3選自氫原子或胺基保護基，優選胺基保護基，更優選三級丁基氧基羰基、9－芴基甲基氧基羰基、苄基氧基羰基和苯磺醯基； R w選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3至8元環烷基氧基、3至8元雜環基氧基、6至10元芳基氧基和5至10元雜芳基氧基，所述的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3至8元環烷基氧基、3至8元雜環基氧基、6至10元芳基氧基和5至10元雜芳基氧基任選被選自鹵素、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基中的一個或多個取代基取代； n選自0、1、2、3、4和5。
在某些實施方案中，本公開提供了一種如式(A’G)所示化合物的製備方法，包括式(IIIG)所示化合物製備式(IIG)所示化合物的步驟，以及式(IIG)所示化合物製備式(A’G)所示化合物的步驟，
Figure 02_image008
其中： R 1選自氫原子或羧基保護基，優選羧基保護基，更優選C 1-6烷基； R 2選自氫原子或胺基保護基，優選胺基保護基，更優選三級丁基氧基羰基、9－芴基甲基氧基羰基、苄基氧基羰基和苯磺醯基； R 3選自氫原子或胺基保護基，優選胺基保護基，更優選三級丁基氧基羰基、9－芴基甲基氧基羰基、苄基氧基羰基和苯磺醯基； R w選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3至8元環烷基氧基、3至8元雜環基氧基、6至10元芳基氧基和5至10元雜芳基氧基，所述的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3至8元環烷基氧基、3至8元雜環基氧基、6至10元芳基氧基和5至10元雜芳基氧基任選被選自鹵素、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基中的一個或多個取代基取代。
在某些實施方案中，式(IIIK)所示化合物與式(III-1)所示化合物在鹼試劑存在的條件下製備式(IIK)所示化合物，式(III-1)為
Figure 02_image010
，X為鹵素。
在某些實施方案中，式(IIIG)所示化合物與式(III-1)所示化合物在鹼試劑存在的條件下製備式(IIG)所示化合物，式(III-1)為
Figure 02_image010
，X為鹵素。
在某些實施方案中，式(IIIK)所示化合物與式(III-1)所示化合物在鹼試劑存在的條件下製備式(IIK)所示化合物，式(III-1)為
Figure 02_image010
，X為鹵素，所述鹼試劑選自二異丙基胺基鋰（LDA）、丁基鋰、異丙基氯化鎂等常見格式試劑。
在某些實施方案中，式(IIIG)所示化合物與式(III-1)所示化合物在鹼試劑存在的條件下製備式(IIG)所示化合物，式(III-1)為
Figure 02_image010
，X為鹵素，所述鹼試劑選自二異丙基胺基鋰（LDA）、丁基鋰、異丙基氯化鎂等常見格式試劑。
在某些實施方案中，X為氯。
在某些實施方案中，鹼試劑為二異丙基胺基鋰。本公開還提供了一種如式(A’)所示化合物的製備方法，包括式(III)所示化合物製備式(II)所示化合物的步驟，以及式(II)所示化合物製備式(A’)所示化合物的步驟，
Figure 02_image012
其中，R 1選自氫原子或羧基保護基，優選羧基保護基，更優選C 1-6烷基； R 2選自氫原子或胺基保護基，優選胺基保護基，更優選三級丁基氧基羰基、9－芴基甲基氧基羰基、苄基氧基羰基和苯磺醯基； R 3選自氫原子或胺基保護基，優選胺基保護基，更優選三級丁基氧基羰基、9－芴基甲基氧基羰基、苄基氧基羰基和苯磺醯基。
在某些實施方案中，式(III)所示化合物與式(III-1)所示化合物在鹼試劑存在的條件下製備式(II)所示化合物， X為鹵素，優選氯，所述鹼試劑優選二異丙基胺基鋰（LDA）、丁基鋰、異丙基氯化鎂等常見格式試劑，其中更優選二異丙基胺基鋰。
Figure 02_image014
。
在某些實施方案中，所述的式(III)所示化合物與鋰試劑的莫耳比為1:0.1~1:10，優選1:1~1:5，更優選1:1~1:3。
在某些實施方案中，所述的式(III)所示化合物與式(III-1)所示化合物的莫耳比為1:0.1~1:10，優選1:1~1:5，更優選1:1~1:3。
在某些實施方案中，反應溫度-100~-30℃，優選-85~-65℃。
在某些實施方案中，R 3為胺基保護基，所述方法還包括
Figure 02_image016
其中：R 1、R w和n如式( IIK )中所定義。
在某些實施方案中，R 3為胺基保護基，所述方法還包括
Figure 02_image018
， 其中：R 1和R w如式( IIG )中所定義。
在某些實施方案中，其中R w為鹵素或苯基氧基，所述苯基任選被選自鹵素、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基中的一個或多個取代基取代。
在某些實施方案中，提供一種製備式A’G的方法，其包括
Figure 02_image008
， R w為鹵素； R 1選自氫原子或羧基保護基，優選羧基保護基，更優選C 1-6烷基； R 2選自氫原子或胺基保護基，優選胺基保護基，更優選三級丁基氧基羰基、9－芴基甲基氧基羰基、苄基氧基羰基和苯磺醯基； R 3選自氫原子或胺基保護基，優選胺基保護基，更優選三級丁基氧基羰基、9－芴基甲基氧基羰基、苄基氧基羰基和苯磺醯基。
在某些實施方案中，提供一種製備式A’G的方法，其包括
Figure 02_image008
， 其中R w為溴； R 1選自氫原子或羧基保護基，優選羧基保護基，更優選C 1-6烷基； R 2選自氫原子或胺基保護基，優選胺基保護基，更優選三級丁基氧基羰基、9－芴基甲基氧基羰基、苄基氧基羰基和苯磺醯基； R 3選自氫原子或胺基保護基，優選胺基保護基，更優選三級丁基氧基羰基、9－芴基甲基氧基羰基、苄基氧基羰基和苯磺醯基。
在某些實施方案中，其中R w為苯基氧基，所述苯基任選被選自鹵素、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基中的一個或多個取代基取代。
在某些實施方案中，R 3為胺基保護基，所述方法還包括
Figure 02_image021
， R 1如式( II )中所定義。
脫除胺基保護基可採用本領域常用的方法，例如，根據不同的胺基保護基採取相應的脫除試劑脫保護。
在某些實施方案中，式(II)所示化合物與式(II-1)所示化合物在鹼存在的條件下製備式(A’)所示化合物，R 4為離去基團，
Figure 02_image023
， R 1和R 2如式A’中所定義。
在某些實施方案中，所述的式(II)所示化合物與鹼的莫耳比為1:0.1~1:10，優選1:1.5~1:5。
在某些實施方案中，所述的鹼選自鹼金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽或氫氧化物，優選碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫。
在某些實施方案中，所述的式(II)所示化合物與式(II-1)所示化合物的莫耳比為1:0.1~1:10，優選1:1~1:5，更優選1:1~1:3。
在某些實施方案中，反應溫度-100~-30℃，優選-85~-65℃。
在某些實施方案中，所述方法還包括
Figure 02_image025
其中，R 6選自C 1-6烷基。
在某些實施方案中，R 3為胺基保護基，所述方法還包括
Figure 02_image027
本公開所述的反應中使用的溶劑可以是常規溶劑，例如二甲基甲醯胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亞碸、四氫呋喃、乙酸乙酯、二氧六環、甲苯、二甲亞碸、***、異丙醚、甲基三級丁基醚、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、水中的一種或多種，優選四氫呋喃、乙酸乙酯、二氧六環、甲苯、二甲亞碸、***、異丙醚、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或多種。
在某些實施方案中，所述式(A’)所示化合物選自
Figure 02_image005
，優選
Figure 02_image030
。
本公開還提供了一種製備式(A’G-1)所示化合物的方法，包括
Figure 02_image032
本公開還提供了一種製備式(A)所示化合物的方法，包括
Figure 02_image034
其中，R 3’為胺基保護基，R 6’為C 1-6烷基。
在某些實施方案中，所述式(A)所示化合物選自
Figure 02_image030
。
本公開還提供了一種製備式(I)所示化合物的方法，包括本公開所述的製備式(A’)所示化合物或式(A)所示化合物的方法。
另外，可採用現有技術公開的方法以式(A’)所示化合物或式(A)所示化合物為反應物製備式(I)所示化合物，例如CN106573001A、WO2020038405、WO2019196915等公開的方法，在此全文引入。
可選的方案包括，例如：
Figure 02_image036
。
本公開還提供了式(III-K1)所示化合物，
Figure 02_image038
其中，R w’選自
Figure 02_image040
或鹵素，優選
Figure 02_image040
或溴， R 3選自氫原子或胺基保護基，優選氫原子、三級丁基氧基羰基、9－芴基甲基氧基羰基、苄基氧基羰基和苯磺醯基。
本公開還提供了式(II’ -K1)所示化合物，
Figure 02_image042
其中，R w’選自
Figure 02_image040
或鹵素，優選
Figure 02_image040
或溴， R 1選自氫原子或羧基保護基，優選羧基保護基，更優選C 1-6烷基； R 3選自胺基保護基，優選三級丁基氧基羰基、9－芴基甲基氧基羰基、苄基氧基羰基和苯磺醯基。
本公開還提供了式(II-K1)所示化合物，
Figure 02_image044
其中，R w’選自
Figure 02_image040
或鹵素，優選
Figure 02_image040
或溴， R 1選自氫原子或羧基保護基，優選羧基保護基，更優選C 1-6烷基。
本公開所述的“烷基”優選C 1-C 6烷基。
本公開所述的“烯基”優選C 2-C 6烯基。
本公開所述的“炔基”優選C 2-C 6炔基。
本公開所述的“亞烷基”優選C 1-C 6亞烷基。
本公開所述的“亞鏈烯基”優選C 2-C 6亞鏈烯基。
本公開所述的“亞鏈炔基”優選C 2-C 6亞鏈炔基。
本公開所述的“烷氧基”優選C 1-C 6烷氧基。
本公開所述的“烷硫醚基”優選C 1-C 6烷硫醚基。
本公開所述的“環烷基”優選3至12元，更優選3至6元環烷基。
本公開所述的“稠環烷基”優選為6至14元，更優選為7至10元稠環烷基。
本公開所述的“雜環基”優選3至12元，更優選3至6元雜環基。
本公開所述的“稠雜環基”優選6至14元，更優選為7至10元稠雜環基。
本公開所述的“芳基”優選為6至14元，更優選為6至10元芳基。
本公開所述的“雜芳基”優選為5至12元，更優選為5至10元雜芳基。
除非有相反陳述，在說明書和發明申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，優選含有1至12個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、二級丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更優選的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、二級丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。 術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，優選包含3至12個碳原子，更優選包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。“碳環”指的是環烷基中的環系。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O) m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。優選包含3至12個環原子，其中1～4個是雜原子；更優選包含3至6個環原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌𠯤基、嗎福林基、硫代嗎福林基、高哌𠯤基等，優選哌啶基、吡咯烷基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。“雜環”指的是雜環基中的環系。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14元全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，優選為6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環。“芳環”指的是芳基中的環系。芳基非限制性實例包括：
Figure 02_image046
Figure 02_image048
Figure 02_image050
Figure 02_image052
Figure 02_image054
Figure 02_image056
Figure 02_image058
Figure 02_image060
Figure 02_image062
Figure 02_image064
Figure 02_image066
Figure 02_image068
和
Figure 02_image070
；
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基，優選苯基。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基優選為5至12元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、㗁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，優選為咪唑基、吡唑基、嘧啶基或噻唑基；更優選為吡唑基或噻唑基。所述雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環。“雜芳環”指的是雜芳基中的環系。雜芳基非限制性實例包括：
Figure 02_image072
Figure 02_image074
Figure 02_image076
Figure 02_image078
Figure 02_image080
Figure 02_image082
Figure 02_image084
Figure 02_image086
Figure 02_image088
和
Figure 02_image090
。
雜芳基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“環烷基氧基”指-O-環烷基，所述環烷基如上所定義； 術語“雜環基氧基” 指-O-雜環基，所述雜環基如上所定義； 術語“芳基氧基”指-O-芳基，所述芳基如上所定義； 術語“雜芳基氧基”指-O-雜芳基，所述雜芳基如上所定義； “羧基保護基”是本領域已知的適當的用於羧基保護的基團，參見文獻（“Protective Groups in Organic Synthesis”，5 ThEd. T. W. Greene & P. G. M. Wuts）中的羧基保護基團，作為示例，所述的羧基保護基可以是取代或非取代的C 1-10的直鏈或支鏈烷基、取代或非取代的C 2-10的直鏈或支鏈烯基或炔基、取代或非取代的C 3-8的環狀烷基、取代或非取代的C 5-10的芳基或雜芳基、或(C 1-8烷基或芳基) 3矽烷基等。
“胺基保護基”是本領域已知的適當的用於胺基保護的基團，參見文獻（“Protective Groups in Organic Synthesis”，5 Th. Ed. T. W. Greene & P. G. M. Wuts）中的胺基保護基團，優選地，所述的胺基保護基可以是(C 1-10烷基或芳香基)醯基，例如：甲醯基，乙醯基，苯甲醯基等；可以是(C 1-6烷基或C 6-10芳基)磺醯基；也可以是(C 1-6烷氧基或C 6-10芳基氧基)羰基，例如：Boc或Cbz；還可以是取代或非取代的烷基，例如：三苯甲基(Tr) 、2,4-二甲氧基苄基(DMB)、對甲氧基苄基(PMB) 或苄基(Bn)。
術語“離去基團”指在化學反應中從一較大分子中脫離的原子或官能基。具有代表性的離去基團有鹵素、取代的磺醯基氧基、磷醯基氧基、胺基、(R j) 3N-、氰基、R jS-等，其中R j獨立地選自氫原子或C 1~C 6烷基。
取代的磺醯基氧基可以是C 1~C 6烷基磺醯基氧基、全氟C 1~C 6烷基磺醯基氧基、芳基磺醯基氧基、芳烷基磺醯基氧基等。
C 1~C 6烷基磺醯基氧基的具體例子包括C 1~C 6直鏈或支鏈的烷基磺醯基氧基，例如甲基磺醯基氧基、乙基磺醯基氧基、正丙基磺醯基氧基、異丙基磺醯基氧基、正丁基磺醯基氧基、三級丁基磺醯基氧基、正戊基磺醯基氧基和正己基磺醯基氧基。
全氟C 1~C 6烷基磺醯基氧基的具體例子包括C 1~C 6直鏈或支鏈的全氟烷基磺醯基氧基，例如三氟甲基磺醯基氧基、1, 1, 2, 2, 2-五氟-1-乙基磺醯基氧基、 1, 1, 2, 2, 3, 3, 3-七氟-1-丙基磺醯基氧基和1, 1, 2, 2, 3, 3, 4, 4, 4-九氟-1-丁基磺醯基氧基。
芳基磺醯基氧基的例子包括：任選地在苯環上具有1至3個選自由C 1~C 6直鏈或支鏈的烷基、C 1~C 6直鏈或支鏈的烷、硝基和鹵原子組成的組的取代基的苯基磺醯基氧基和萘基磺醯基氧基。任選地具有取代基的苯基磺醯基氧基的具體例子包括苯基磺醯基氧基、4-甲基苯基磺醯基氧基、2-甲基苯基磺醯基氧基、4-硝基苯基磺醯基氧基、4-甲苯基磺醯基氧基、2-硝基苯基磺醯基氧基、3-氯苯基磺醯基氧基等等。萘基磺醯基氧基的具體例子包括α-萘基磺醯基氧基、β-萘基磺醯基氧基等等。
芳烷基磺醯基氧基的例子包括：被苯基(其任選地在苯環上具有1至3個選自C 1~C 6直鏈或支鏈的烷基、C 1~C 6直鏈或支鏈的烷、硝基和鹵原子的取代基）取代的C 1~C 6直鏈或支鏈的烷基磺醯基氧基；和被萘基取代的C 1~C 6直鏈或支鏈的烷基磺醯基氧基。被苯基取代的烷基磺醯基氧基的具體例子包括苄基磺醯基氧基、2-苯基乙基磺醯基氧基、4-苯基丁基磺醯基氧基、4-甲基苄基磺醯基氧基、2-甲基苄基磺醯基氧基、4-硝基苄基磺醯基氧基 、4-甲苄基磺醯基氧基、3-氯苄基磺醯基氧基等等。被萘基取代的烷基磺醯基氧基的具體例子包括α-萘基甲基磺醯基氧基、β-萘基甲基磺醯基氧基等等。
“任選”或“任選地”意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“任選被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
本公開所述化合物的化學結構中，鍵“
Figure 02_image092
”並未指定構型，即如果化學結構中存在構型異構，鍵“
Figure 02_image092
”可以為“
Figure 02_image094
”或“
Figure 02_image096
”，或者同時包含“
Figure 02_image094
”和“
Figure 02_image096
”兩種構型。本公開所述化合物的化學結構中，鍵“
Figure 02_image098
”並未指定構型，即可以為Z構型或E構型，或者同時包含兩種構型。
以下將結合具體實例詳細地解釋本公開，使得本發明所屬技術領域具有通常知識者更全面地理解本公開具體實例僅用於說明本公開的技術方案，並不以任何方式限定本公開。
本公開的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co. KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc) 、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，反復操作3次。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃～30℃。 實施例1
Figure 02_image100
步驟1：化合物1的合成
將25g的2,6-二氟苯酚加入到250ml DMF中，加入碳酸鉀79g，對氟苯甲醛28.6g，加熱到110℃，攪拌反應至完全，加入冰水，過濾，濾餅用純化水洗滌，乾燥後用乙酸乙酯正己烷打漿，得到化合物1共38g，收率85%，HPLC純度:98.7%。 1HNMR(400MHz,DMSO-d 6):δ9.93(s,1H),7.95(d, 2H,J=8.8Hz), 7.45-7.37(m,3H), 7.15 (d, 2H,J=8.8Hz), 步驟2：化合物2的合成
化合物1 (20g)溶於200ml乙醇中，加入醋酸銨1.32g和氰基乙酸乙酯10.14g，加熱到60℃攪拌至反應完全。冷卻至室溫，緩慢加入水，過濾，濾餅用乙醇和純化水混合溶劑洗滌（EtOH:H 2O=1:2）洗滌，乾燥得化合物2共28.7g，收率100%，HPLC純度:98.4%。 1HNMR (400MHz,DMSO-d 6):δ8.374(s,1H), 8.14(d,2H,J=8.8Hz), 7.46-7.34(m,3H), 7.19 (d, 2H,J=8.8Hz), 4.32(q,2H,J=7.2Hz),1.310(t,3H,J=7.2Hz) 步驟3：化合物3的合成
將28.7g化合物2溶於200mL乙醇中，冰浴下，加入乙醇鈉溶液35.6g（20%）。將化合物2-1 (18.7g)加入反應體系，攪拌反應至反應完全，加入氯化銨溶液洗滌，加入乙酸乙酯分層，有機相用飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮得到粗品，粗品用DCM:PE=1:6重結晶，得23.3g化合物3，收率91%，HPLC純度:99.19%。 1HNMR(400MHz,DMSOd 6):δ11.91(s,1H),7.70(d,1H,J=2.0Hz),7.69(d,2H,J=8.4Hz),7.61-7.30(m,3H),7.26(d,1H,J=2.0Hz),7.13(d,2H,J=8.4Hz) 步驟4：化合物4的合成
將23.2g化合物3溶於230mL二氯甲烷中，加入2eq三乙胺和0.1eq DMAP，降溫至0℃，滴加1.1eq苯磺醯氯。保持該溫度攪拌至反應完全。依次加入純化水、稀鹽酸和碳酸氫鈉、食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後得到粗品。粗品用PE:EA=10:1打漿，乾燥得到化合物4 共30.6g，收率90%，HPLC純度:99.80%。 1HNMR(400MHz,DMSOd 6):δ8.50(s,1H),8.15(dd,2H,J=6.8Hz,3.2Hz),7.93(d,1H,J=3.2Hz),7.75(m,1H),7.65-7.62(m,4H),7.42(m,3H), 7.04(d,2H,J=8.8Hz) 步驟5：化合物5的合成
將220ml四氫呋喃加入反應瓶，降溫至-70℃，滴加1.5eq的LDA（2M in THF）至反應瓶中， 緩慢滴加化合物3（22g）的四氫呋喃溶液50mL，保持-70℃攪拌1h，之後緩慢滴加2.0eq氯甲酸乙酯至反應瓶中，保持-70℃攪拌1h，自然升至室溫，攪拌至反應完全後，加入氯化銨淬滅，乙酸乙酯萃取，食鹽水洗滌，乾燥，濃縮得到粗品，粗品用PE:EA=10:1打漿，得到化合物5 共23.2g，收率90.6%，HPLC純度:98.97%。 1HNMR(400MHz,DMSOd 6):δ8.32(s,1H),8.20(d,2H,J=8.8Hz),7.85(m,1H),7.77-7.72(m,4H),7.44-7.33(m,3H),7.15(d,2H,J=8.8Hz),4.34(q,1H,J=7.2Hz),1.27(t,3H,J=7.2Hz) 步驟6：化合物6的合成
23g化合物5使用200mL 四氫呋喃溶解，加入1.1eq TBAF，加熱到70℃，攪拌至反應完全，加入純化水洗滌，乙酸乙酯萃取，有機相用碳酸氫鈉、稀鹽酸和氯化鈉洗滌，有機相乾燥，過濾，濃縮得到粗品。粗品用PE:EA=10:1打漿後得到化合物6共15.0g，收率90%, HPLC純度:99.32%。 1H NMR(400MHz,DMSOd 6):δ13.01(s,1H),7.70(2H,dd,J=7.8Hz,3.2Hz),7.65(1H,s), 7.54-7.32(m,3H),7.05(2H,dd,J=7.8Hz,3.2Hz),4.35(q,1H,J=7.2Hz),1.34(t,3H,J=7.2Hz) 步驟7：化合物A1的合成
將10g化合物6溶解於100mL DMF中，加入1.5eq化合物6-1和3eq碳酸銫，氮氣保護，加熱到80℃攪拌至反應完全，加入水、乙酸乙酯分層，有機相用氯化銨、食鹽水洗滌。有機相分層後乾燥，濃縮得到粗品。粗品加入2V的無水乙醇加熱溶清，過濾掉不溶物，降溫至室溫，加入晶種，攪拌析晶過夜，得到高純度的化合物A1共11.6g，收率80%, HPLC純度:99.94%。 1H NMR(400MHz,DMSOd 6):δ7.72-7.62(m,3H), 7.42-7.31(m,3H), 7.06 (d,1H, J=7.2Hz) 5.62(m,1H), 4.37(q,1H,J=7.2Hz), 3.79(m,1H), 3.50(m,1H), 3.42(m,1H), 2.51-2.36(m,1H) 1.40-1.33(m,12H) 實施例2
Figure 02_image102
步驟1：式( II’G-1 )化合物的合成
將40 g式( IIIG-1 )化合物溶於900 mL四氫呋喃中，冷卻至-80℃，緩慢滴加77 mL LDA溶液（2M），滴加完畢後保溫反應1 h。滴加22.4 g氯甲酸乙酯，滴完後低溫反應2 h後緩慢升至室溫反應，TLC監測反應完全。
反應體系以20 mL飽和氯化銨溶液淬滅，加入1 L乙酸乙酯萃取，水洗，氯化鈉溶液洗滌，乾燥旋乾後粗品以PE/EA = 10/1打漿，真空乾燥得式( II’G-1 )化合物，類白色固體41.0 g，收率86.4%。
式( II’G-1 )化合物: 1HNMR (400MHz，CDCl 3), 　8.08 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.60 (m, 4H), 7.49 (m, 2H), 4.38 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.39 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 步驟2：式( IIG-1 )化合物的合成
將40 g式( II’G-1 )化合物溶於300 mL四氫呋喃中，滴加95 mL TBAF溶液（1M），升溫至70℃反應2 h。TLC監測反應完全。
反應體系加入300 mL乙酸乙酯萃取，水洗，氯化鈉溶液洗滌，乾燥旋乾後粗品以PE/EA = 10/1打漿，真空乾燥得式( IIG-1 )化合物，灰色固體27.7 g，收率100%。
式( III-1 )化合物: 1HNMR (400MHz，CDCl 3), 　8.77 (brs, 1H), 7.51 (m, 4H), 7.17 (s, 1H), 4.44 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.43 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 步驟3：式( A’G-1 )化合物的合成
將8 g式( IIG-1 )化合物，8.1 g三苯基膦，5.8 g (S)-1-N-三級丁氧羰基-3-羥基吡咯烷溶於200 mL四氫呋喃中，冰浴降溫至0℃左右，控溫0-5℃滴加5.4 g DEAD，保持低溫反應2 h。TLC監測反應完全。
反應體系加入5 mL水淬滅後直接旋乾，粗品以PE/Acetone = 5/1柱層析，濃縮即得式( A’G -1 )化合物，白色泡沫狀固體11.2 g，收率92%。
式( II-1 )化合物: 1HNMR (400MHz，DMSO-d 6), 　7.79 (m, 1H), 7.67 (m, 4H), 5.62 (m, 1H), 4.35 (m 2H), 3.79 (m, 1H), 3.49 (m, 3H), 3.38 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 1.38 (m, 12H)。
由於已根據其特殊的實施方案描述了本公開，某些修飾和等價變化對於本發明所屬技術領域具有通常知識者是顯而易見的且包括在本公開的範圍內。

Claims (24)

  1. 一種如式(A’K)所示化合物的製備方法，包括式(IIIK)所示化合物製備式(IIK)所示化合物的步驟，以及式(IIK)所示化合物製備式(A’K)所示化合物的步驟，
    Figure 03_image001
    其中： R 1選自氫原子或羧基保護基，優選羧基保護基，更優選C 1-6烷基； R 2選自氫原子或胺基保護基，優選胺基保護基，更優選三級丁基氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基、苄基氧基羰基和苯磺醯基； R 3選自氫原子或胺基保護基，優選胺基保護基，更優選三級丁基氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基、苄基氧基羰基和苯磺醯基； R w選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3至8元環烷基氧基、3至8元雜環基氧基、6至10元芳基氧基和5至10元雜芳基氧基，所述的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3至8元環烷基氧基、3至8元雜環基氧基、6至10元芳基氧基和5至10元雜芳基氧基任選被選自鹵素、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基中的一個或多個取代基取代； n選自0、1、2、3、4和5。
  2. 根據請求項1所述的製備方法，其中式(A’K)所示的化合物為式(A’)所示化合物，
    Figure 03_image104
    ， 式(A’)所示化合物的製備方法包括式(III)所示化合物製備式(II)所示化合物的步驟，以及式(II)所示化合物製備式(A’)所示化合物的步驟，
    Figure 03_image012
    其中，R 1、R 2和R 3如請求項1中所定義。
  3. 根據請求項2所述的製備方法，其中式(III)所示化合物與式(III-1)所示化合物在鹼試劑存在的條件下製備式(II)所示化合物，所述鹼試劑優選二異丙基胺基鋰、丁基鋰或格氏試劑，更優選二異丙基胺基鋰；
    Figure 03_image014
    ， 其中，X為鹵素，優選氯； 其中，R 1和R 3如請求項1中所定義。
  4. 根據請求項3所述的製備方法，其中所述的式(III)所示化合物與鋰試劑的莫耳比為1:0.1~1:10，優選1:1~1:5，更優選1:1~1:3。
  5. 根據請求項3或4所述的製備方法，其中所述的式(III)所示化合物與式(III-1)所示化合物的莫耳比為1:0.1~1:10，優選1:1~1:5，更優選1:1~1:3。
  6. 根據請求項1所述的製備方法，其中R 3為胺基保護基，所述方法包括
    Figure 03_image016
    其中：R 1、R w和n如請求項1中所定義。
  7. 根據請求項1或6所述的製備方法，其中R w為鹵素或苯基氧基，所述苯基任選被選自鹵素、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基中的一個或多個取代基取代。
  8. 根據請求項7所述的製備方法，其包括：
    Figure 03_image008
    ， R w為鹵素，優選地，Rw為溴； R 1、R 2和R 3如請求項1中所定義。
  9. 根據請求項7所述的製備方法，其中R w為苯基氧基，所述苯基任選被選自鹵素、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基中的一個或多個取代基取代。
  10. 根據請求項1-6任意一項所述的製備方法，其中R 3為胺基保護基，所述方法包括
    Figure 03_image021
    ， R 1如請求項1或2中所定義。
  11. 根據請求項1-10任意一項所述的製備方法，其中式(II)所示化合物與式(II-1)所示化合物在鹼存在的條件下製備式(A’)所示化合物，R 4為離去基團，
    Figure 03_image023
    ， R 1和R 2如請求項1或2中所定義。
  12. 根據請求項11所述的製備方法，其中所述的式(II)所示化合物與鹼的莫耳比為1:0.1~1:10，優選1:1.5~1:5。
  13. 根據請求項11或12所述的製備方法，其中所述的鹼選自鹼金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽或氫氧化物，優選碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫。
  14. 根據請求項11-13任意一項所述的製備方法，其中所述的式(II)所示化合物與式(II-1)所示化合物的莫耳比為1:0.1~1:10，優選1:1~1:5，更優選1:1~1:3。
  15. 根據請求項1-14任意一項所述的製備方法，其中所述方法還包括：
    Figure 03_image025
    其中，R 6選自C1-6 烷基，R 3如請求項1或2中所定義。
  16. 根據請求項15所述的製備方法，其中R 3為胺基保護基，所述方法還包括
    Figure 03_image027
    ， 其中：R 6如請求項15中所定義。
  17. 根據請求項1-16任意一項所述的製備方法，其中所述式(A’)所示化合物選自
    Figure 03_image005
    ，優選
    Figure 03_image030
    。
  18. 一種製備式(A’G-1)所示化合物的方法，包括
    Figure 03_image032
    。
  19. 一種製備式(A)所示化合物的方法，包括
    Figure 03_image034
    其中，R 3’為胺基保護基，R 6’為C 1-6烷基。
  20. 一種製備式(I)所示化合物或其可藥用鹽的方法，包括請求項1-19任意一項所述的製備式(A’)所示化合物或式(A)所示化合物的步驟，
    Figure 03_image003
    。
  21. 根據請求項20所述的製備方法，所述方法還包括
    Figure 03_image036
    。
  22. 式(III-K1)所示化合物，
    Figure 03_image038
    其中，Rw’選自
    Figure 03_image040
    或鹵素，優選
    Figure 03_image040
    或溴， R 3選自氫原子或胺基保護基，優選氫原子、三級丁基氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基、苄基氧基羰基和苯磺醯基。
  23. 式(II’-K1)所示化合物，
    Figure 03_image042
    其中，Rw’選自
    Figure 03_image040
    或鹵素，優選
    Figure 03_image040
    或溴， R 1選自氫原子或羧基保護基，優選羧基保護基，更優選C 1-6烷基； R 3選自胺基保護基，優選三級丁基氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基、苄基氧基羰基和苯磺醯基。
  24. 式(II-K1)所示化合物，
    Figure 03_image044
    其中，R w’選自
    Figure 03_image040
    或鹵素，優選
    Figure 03_image040
    或溴， R 1選自氫原子或羧基保護基，優選羧基保護基，更優選C 1-6烷基。
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