TW202313011A - Mmp抑制劑於治療急性呼吸窘迫綜合症之用途 - Google Patents

Mmp抑制劑於治療急性呼吸窘迫綜合症之用途 Download PDF

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Abstract

本發明描述藉由投與基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase；MMP)抑制劑治療急性呼吸窘迫綜合症(acute respiratory distress syndrome；ARDS)之方法。

Description

MMP抑制劑於治療急性呼吸窘迫綜合症之用途
本申請案係關於藉由投與基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑治療急性呼吸窘迫綜合症(ARDS)之方法。
急性呼吸窘迫綜合症(ARDS)係一種危及生命之病症，當流體在肺部微小之彈性氣囊中積聚時，肺部無法為身體之重要器官提供提供足夠之氧。其通常係嚴重之現有健康狀況之併發症。此意謂大多數人在發展ARDS時已住院。ARDS之症狀可包括：嚴重呼吸急促、急促且淺淺之呼吸、疲倦、嗜睡或意識模糊及感覺虛弱。
ARDS之機械原因係流體自肺部最小血管洩漏至微小氣囊中，血液在微小氣囊中經氧合。通常，保護膜將此流體保持於血管中。然而，嚴重疾病或損傷可導致膜損傷，從而導致ARDS之流體洩漏。ARDS之常見根本原因包括敗血症、嚴重胸損傷、吸入有害物質、嚴重肺炎、急性胰臟炎、輸血之不良反應，及冠狀病毒疾病2019 (COVID-19)。
根據美國疾病控制中心(2020年6月30日更新，https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/clinical-guidance-management-patients.html)，大約3%至17%之COVID-19病患發展ARDS。在住院病患中，該數字增加至20%至40%，及對於彼等入住重症監護室(ICU)者高達67%至85%。
因此，在當前COVID-19大流行之情況下，需開發一種用於治療ARDS，尤其用於嚴重至危重COVID-19病患之安全且有效之方式。
本文揭示藉由投與基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑治療急性呼吸窘迫綜合症(ARDS)之方法。
在一項一般態樣中，本申請案係關於一種治療有需要病患中急性呼吸窘迫綜合症(ARDS)之方法，該方法包括對該病患投與治療有效量的醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含環糊精及式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽：
Figure 02_image003
。
在一些實施例中，每次投與所投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約50 mg至500 mg。
在一些實施例中，每次投與所投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、300 mg、400 mg或500 mg，或介於之間之任何劑量。
在一些實施例中，該醫藥組合物係每天一次或兩次投與。
在一些實施例中，該醫藥組合物係每天一次投與。在此等實施例中，每天投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約100 mg至約1000 mg，或介於之間之任何劑量。
在一些實施例中，該醫藥組合物係每天一次投與。在此等實施例中，每天投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg或1000 mg，或介於之間之任何劑量。
在一些實施例中，該醫藥組合物係每天一次投與。在此等實施例中，每天投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約200 mg至約600 mg，或介於之間之任何劑量。
在一些實施例中，該醫藥組合物係每天兩次投與。在此等實施例中，每天投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約100 mg至約1000 mg，或介於之間之任何劑量。
在一些實施例中，該醫藥組合物係每天兩次投與。在此等實施例中，每天投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg或1000 mg，或介於之間之任何劑量。
在一些實施例中，該醫藥組合物係每天兩次投與。在此等實施例中，每天投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約200 mg至約600 mg，或介於之間之任何劑量。
在一些實施例中，該醫藥組合物係經口或經由鼻胃管投與。
在一些實施例中，該醫藥組合物包含式(F-I)化合物。
在一些實施例中，該環糊精係羥丙基β-環糊精(HPBCD)。
在一些實施例中，該醫藥組合物具有式(F-I)化合物與環糊精係1:0.1至1:10之莫耳比。
在一些實施例中，該ARDS係由冠狀病毒引起，較佳由SARS-CoV-2引起。
在一些實施例中，該方法係經臨床證實安全之治療。
在一些實施例中，該方法係經臨床證實有效之治療。
在另一一般態樣中，本申請案係關於一種治療有需要病患中急性呼吸窘迫綜合症(ARDS)之方法，該方法包括對該病患投與式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽：
Figure 02_image003
。
在一些實施例中，每次投與所投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約50 mg至500 mg。
在一些實施例中，每次投與所投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、300 mg、400 mg或500 mg，或介於之間之任何劑量。
在一些實施例中，式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係每天一次或兩次投與。
在一些實施例中，式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係每天一次投與。在此等實施例中，每天投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約100 mg至約1000 mg，或介於之間之任何劑量。
在一些實施例中，式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係每天一次投與。在此等實施例中，每天投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg或1000 mg，或介於之間之任何劑量。
在一些實施例中，式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係每天一次投與。在此等實施例中，每天投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約200 mg至約600 mg，或介於之間之任何劑量。
在一些實施例中，式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係每天兩次投與。在此等實施例中，每天投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約100 mg至約1000 mg，或介於之間之任何劑量。
在一些實施例中，式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係每天兩次投與。在此等實施例中，每天投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg或1000 mg，或介於之間之任何劑量。
在一些實施例中，式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係每天兩次投與。在此等實施例中，每天投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約200 mg至約600 mg，或介於之間之任何劑量。
在一些實施例中，式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係經口或經由鼻胃管投與。
在一些實施例中，該ARDS係由冠狀病毒引起，較佳由SARS-CoV-2引起。
在一些實施例中，該方法係經臨床證實安全之治療。
在一些實施例中，該方法係經臨床證實有效之治療。
在另一一般態樣中，本申請案係關於一種治療患有COVID-19伴急性呼吸窘迫綜合症(ARDS)之病患之方法，該方法包括對該病患投與治療有效量的醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含環糊精及式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽：
Figure 02_image003
。
在一些實施例中，每次投與投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約50 mg至500 mg。
在一些實施例中，每次投與投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、300 mg、400 mg或500 mg，或介於之間之任何劑量。
在一些實施例中，該醫藥組合物係每天一次或兩次投與。
在一些實施例中，該醫藥組合物係每天一次投與。在此等實施例中，每天投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約100 mg至約1000 mg，或介於之間之任何劑量。
在一些實施例中，該醫藥組合物係每天一次投與。在此等實施例中，每天投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg或1000 mg，或介於之間之任何劑量。
在一些實施例中，該醫藥組合物係每天一次投與。在此等實施例中，每天投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約200 mg至約600 mg，或介於之間之任何劑量。
在一些實施例中，該醫藥組合物係每天兩次投與。在此等實施例中，每天投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約100 mg至約1000 mg，或介於之間之任何劑量。
在一些實施例中，該醫藥組合物係每天兩次投與。在此等實施例中，每天投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg或1000 mg，或介於之間之任何劑量。
在一些實施例中，該醫藥組合物係每天兩次投與。在此等實施例中，每天投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約200 mg至約600 mg，或介於之間之任何劑量。
在一些實施例中，該醫藥組合物係經口或經由鼻胃管投與。
在一些實施例中，該醫藥組合物包含式(F-I)化合物。
在一些實施例中，該環糊精係羥丙基β-環糊精(HPBCD)。
在一些實施例中，該醫藥組合物具有式(F-I)化合物與環糊精係1:0.1至1:10之莫耳比。
在一些實施例中，該ARDS係由冠狀病毒引起，較佳由SARS-CoV-2引起。
在一些實施例中，該方法係經臨床證實安全之治療。
在一些實施例中，該方法係經臨床證實有效之治療。
在一些實施例中，該方法進一步包括對該病患投與用於治療COVID-19之一或多種另外藥物或治療。
在另一一般態樣中，本申請案係關於一種治療患有COVID-19伴急性呼吸窘迫綜合症(ARDS)之病患之方法，該方法包括對該病患投與式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽：
Figure 02_image003
。
在一些實施例中，每次投與所投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約50 mg至500 mg。
在一些實施例中，每次投與所投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、300 mg、400 mg或500 mg，或介於之間之任何劑量。
在一些實施例中，式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係每天一次或兩次投與。
在一些實施例中，式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係每天一次投與。在此等實施例中，每天投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約100 mg至約1000 mg，或介於之間之任何劑量。
在一些實施例中，式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係每天一次投與。在此等實施例中，每天投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg或1000 mg，或介於之間之任何劑量。
在一些實施例中，式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係每天一次投與。在此等實施例中，每天投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約200 mg至約600 mg，或介於之間之任何劑量。
在一些實施例中，式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係每天兩次投與。在此等實施例中，每天投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約100 mg至約1000 mg，或介於之間之任何劑量。
在一些實施例中，式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係每天兩次投與。在此等實施例中，每天投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg或1000 mg，或介於之間之任何劑量。
在一些實施例中，式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係每天兩次投與。在此等實施例中，每天投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約200 mg至約600 mg，或介於之間之任何劑量。
在一些實施例中，式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係經口或經由鼻胃管投與。
在一些實施例中，該ARDS係由冠狀病毒引起，較佳由SARS-CoV-2引起。
在一些實施例中，該方法係經臨床證實安全之治療。
在一些實施例中，該方法係經臨床證實有效之治療。
在一些實施例中，該方法進一步包括對該病患投與用於治療COVID-19之一或多種另外藥物或治療。
下文描述中闡述本發明之一或多個實施例之細節。自下列實施方式及隨附申請專利範圍將顯而易見其他特徵及優點。
在先前技術及整個說明書中引用或描述各種公開案、文章及專利；此等參考文獻中之各者均以全文引用之方式併入本文中。已包括於中本說明書中之檔案、行為、材料、裝置、物品或類似物之討論係出於為本發明提供內文之目的。此討論並不承認此等事項中之任何或所有形成關於所揭示或主張之任何發明之先前技術之部分。
除非另有定義，否則本文使用之所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域之一般技術者瞭解之含義相同之含義。另外，本文使用之某些術語具有如本說明書中闡述之含義。本文引用之所有專利、公開之專利申請案及公開案係以引用之方式併入本文中，該引用之程度就如同經本文充分闡述一樣。
定義必須注意，如本文及隨附申請專利範圍中使用，除非內文另有明確規定，否則單數形式「一」、「一個」及「該」包括複數個參考物。
如本文使用，除非另有指示，否則數值或一系列數值前之術語「約」意謂該數值之±10%。例如，「約100 mg」意謂90至110 mg。
除非另有指示，否則應瞭解一系列元件前之術語「至少」係指該系列中之每個元件。熟習此項技術者將認知或可使用僅例行性實驗確定本文描述之本發明之特定實施例之許多等同物。此等等同物旨在由本發明包含。
在整個本說明書及隨附申請專利範圍中，除非內文另有要求，否則將瞭解字組「包含(comprise)」，及變化，諸如「包含(comprises及comprising)」暗示包括規定整數或步驟或整數或步驟組但不排除任何其他整數或步驟或整數或步驟組。當本文中使用時，術語「包含」可用術語「含有」或「包括」替代或有時當本文中使用時用術語「具有」替代。
當本文中使用時，「由……構成」排除申請專利範圍元件中未指定之任何元件、步驟或成分。當本文中使用時，「基本上由……構成」不排除不實質上影響申請專利範圍之基本及新穎特性之材料或步驟。「包含」、「含有」、「包括」及「具有」之前述術語中之任一者每當本文於本發明之態樣或實施例之內文中使用時可用術語「由……構成」或「基本上由……構成」替代以改變本發明之範圍。
如本文使用，多個列舉元件之間的連接術語「及/或」應瞭解為包含個別及組合選擇兩者。例如，在兩個元件由「及/或」連接之情況下，第一選擇係指第一元件在無第二元件之情況下之適用性。第二選擇係指該第二元件在無第一元件之情況下之適用性。第三選擇係指該第一及第二元件一起之適用性。應瞭解此等選擇中之任一者落於該含義內，且因此滿足如本文使用之術語「及/或」之要求。亦應瞭解該等選擇中之多於一者之同時適用性落於該含義內，且因此滿足術語「及/或」之要求。
如本文使用，除非另有說明，否則術語「經臨床證實」 (獨立使用或用以修飾術語「安全」或「有效」)應意謂已經人類個體中之臨床研究證實，其中該臨床研究已滿足國食品及藥物管理局、歐洲藥品評估機構(EMEA)或相應之國家監管機構之批准標準。在本申請案之一項實施例中，該臨床研究係第2/3階段、隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心研究以評估式(F-I)化合物於患有嚴重至危重COVID-19伴急性呼吸窘迫綜合症(ARDS)之病患中之效用及安全性。
術語「經臨床證實安全」在關於使用本發明之MMP抑制劑(例如，式(F-I)化合物)之劑量、劑量方案、治療或方法時係指相較於標準護理或另一比較者，進行之臨床試驗(例如，第2階段臨床試驗及更早)之治療出現之不良事件(稱為AE或TEAE)之頻率相對更低或降低及/或嚴重程度更低或降低。
如本文使用，片語「不良事件(AE)」、「治療出現之不良事件」、「不良反應」及「副作用」意謂與投與醫藥組合物或治療劑相關聯或由其引起之任何有害、不利、非預期或非所需之跡象或結果。然而，除非研究者或醫生認為具有臨床意義，否則異常值或觀察結果不作為不良事件報告。
如本文使用，片語「嚴重不良事件(SAE)」及「嚴重副作用」意謂如由美國食品及藥物管理局(FDA)聯邦法規(CFR)第21章定義為嚴重之任何不良事件。SAE可為研究者或醫生認為導致下列結果中之任一者之任何AE或疑似不良反應：死亡、危及生命之不良事件、需要入院留醫(inpatient hospitalization)或延長現有住院時間、進行正常生活功能之能力之持續或顯著失能或實質性中斷，或先天性異常/出生缺陷。可不導致死亡、危及生命或需住院之重要醫學事件當基於適當之醫學判斷時可視為嚴重的，其等可危及病患或個體且可需醫學或手術干預以預防上文定義中列舉之結果中之一者。
如本文使用，當提及投與MMP抑制劑之安全性評估時，「臨床顯著變化」意謂如由醫生或研究者使用一般技術者可接受之標準確定之臨床明顯變化。當不良事件之有害或非所需結果達成此嚴重程度時，監管機構可認為醫藥組合物或治療劑對推薦用途而言係不可接受的。此等變化的量測可藉由身體檢查，諸如臨床實驗室評估，諸如臨床化學、血液學及尿液分析；生命徵象，諸如體溫、心率、呼吸頻率、血壓及外周毛細血管氧飽和度(SpO 2)；身體檢查，諸如一般狀況、皮膚、眼/耳/鼻/口腔/喉嚨、頸部/甲狀腺、胸部/肺、心臟、血管系統、淋巴結、腹部、四肢、神經系統/反射、肌肉骨骼系統及脊柱之評估；及心電圖(ECG)監測，包括12導聯安全性ECG。
如本文使用，「治療(treatment或treat)」係指於病患(諸如哺乳動物(特別人類))中治療疾病、疾患或醫學病症(諸如急性呼吸窘迫綜合症[ARDS])，其包括下列中之一或多者： (a)     預防疾病、疾患或醫學病症發生，即，預防該疾病或醫學病症之復發或對易患該疾病或醫學病症之病患之預防性治療； (b)    改善該疾病、疾患或醫學病症，即，於病患中消除或引起該疾病、疾患或醫學病症之消退，包括抵消其他治療劑之效應； (c)     抑制該疾病、疾患或醫學病症，即，於病患中減緩或阻止該疾病、疾患或醫學病症之發展；或 (d)    於病患中緩解該疾病、疾患或醫學病症之症狀。
如本文於劑量、劑量方案、治療或方法之內文中使用之術語「經臨床證實有效」係指特定劑量、劑量或治療方案之有效性。效用可基於對本發明之藥劑有反應之疾病過程之變化量測。例如，式(F-I)化合物可以足夠誘導反映治療中之疾患之嚴重程度之至少一種指標之改善(較佳持續改善)之量及時間對個體投與。可評估反映個體之病、疾病或病症程度之各種指標用於確定治療之量及時間是否足夠。此等指標包括(例如)疾病嚴重程度、症狀或所述疾患之臨床表現之臨床公認指標。改善程度一般由醫師判定，該醫師可基於體徵、症狀、生檢或其他測試結果作出此決定，且其亦可採用對該個體投與之問卷，諸如針對給定疾病開發之生活品質問卷。例如，可投與式(F-I)化合物以達成該個體中與急性呼吸窘迫綜合症(ARDS)相關之病症之改善。改善可由疾病活性指數之改善、由臨床症狀之改善或由疾病活性之任何其他量測指示。此等指數之實例包括(但不限於)存活病患之比例、進行侵入式通氣之病患之比例、無需非侵入式或侵入式通氣之病患之比例、肺纖維化之定量評估、無需呼吸器天數、無需重症監護室(ICU)之天數、住院天數、外周毛細管氧飽和度自基線之變化、PaO 2/FiO 2自基線之變化、出現疾病進展(定義為NIAID 8點順序量表分數下降≥2點或死亡)之病患之比例、基於NIAID 8點順序量表分數改善≥2點之病患之比例、肺功能，eGFR、血尿素氮及血清肌酐自基線之變化，及如由EQ-5D-5L量測之HRQoL自基線之變化。
術語「治療有效量」意謂當對需治療之病患投與時足夠實現治療之量。
治療方法在一項一般態樣中，本申請案係關於一種治療有需要病患中急性呼吸窘迫綜合症(ARDS)之方法，該方法包括對該病患投與治療有效量的醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含環糊精及式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽：
Figure 02_image003
。
根據本發明之實施例，式(F-I)化合物具有作為基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑之活性。式(F-I)化合物、其合成、其生物活性、用途或其他相關資訊描述(例如)於2006年2月23日公開之美國專利申請公開案第US 2006/0041000號中，該案之內容係以全文引用之方式併入本文中。另外，包含式(F-I)化合物之醫藥組合物描述(例如)於2018年2月22日公開之國際專利申請公開案第WO 2018/035459號中，該案之內容係以全文引用之方式併入本文中。
選擇每次投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量以便於提供如臨床試驗中確定之安全/有效投與及/或安全/有效治療。根據本發明之實施例，投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係每次投與約50 mg至約500 mg，例如，50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg或500 mg，或介於之間之任何劑量。
在較佳實施例中，每次投與所投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係每次投與約100 mg至約300 mg，例如100 mg、150 mg、200 mg、250 mg或300 mg，或介於之間之任何劑量。
在一些實施例中，該醫藥組合物係以足夠提供約100 mg/天至約1000 mg/天，例如，100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg或1000 mg，或介於之間之任何劑量之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之量對個體投與。
在較佳實施例中，該醫藥組合物係以足夠提供約200 mg/天至約600 mg/天，例如，200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、550 mg或600 mg，或介於之間之任何劑量之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之量對個體投與。
根據本發明之實施例，該醫藥組合物可每天一次、每天兩次、每天三次、每週一次、每週兩次等投與。
在一些實施例中，該醫藥組合物係每天一次投與。在此等實施例中，每天投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約100 mg至約1000 mg，例如，100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg或1000 mg，或介於之間之任何劑量。
在一些實施例中，該醫藥組合物係每天一次投與。在此等實施例中，每天投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約200 mg至約600 mg，例如，200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、550 mg或600 mg，或介於之間之任何劑量。
在一些實施例中，該醫藥組合物係每天兩次投與。在此等實施例中，每天投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約100 mg至約1000 mg，例如，100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg或1000 mg，或介於之間之任何劑量。
在一些實施例中，該醫藥組合物係每天兩次投與。在此等實施例中，每天投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約200 mg至約600 mg，例如，200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、550 mg或600 mg，或介於之間之任何劑量。
在一些實施例中，該醫藥組合物係經口或經由鼻胃管投與。
在一些實施例中，式(F-I)化合物之醫藥上可接受之鹽意謂可接受對病患或哺乳動物，諸如人類投與之鹽(例如，針對給定劑量方案具有可接受之哺乳動物安全性之鹽)。代表性醫藥上可接受之鹽包括以下之鹽：乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、水楊酸、富馬酸、龍膽酸、葡萄糖酸、葡萄醣醛酸、麩胺酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、苦杏仁酸、甲磺酸、黏酸、萘磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2,6-二磺酸、菸鹼酸、硝酸、乳清酸、棕櫚酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸及昔萘酸(xinafoic acid)，及類似物。
根據本發明之實施例，該ARDS可由疾病或損傷(諸如病毒感染、敗血症、吸入有害物質、嚴重肺炎、胰臟炎、大量輸血，及頭、胸或身體其他區域之創傷)引起。
在較佳實施例中，該ARDS係由冠狀病毒(諸如嚴重急性呼吸綜合症(SARS)-CoV-1、中東呼吸綜合症(MERS)-CoV及SARS-CoV-2)引起。
在一些實施例中，該病患經診斷患有COVID-19。
在一些實施例中，該方法係經臨床證實安全之治療。
在一些實施例中，該醫藥組合物之投與不導致嚴重副作用。在某些實施例中，該醫藥組合物之投與不導致副作用。
在一些實施例中，該方法係經臨床證實有效之治療。
在另一一般態樣中，本申請案係關於一種治療有需要病患中急性呼吸窘迫綜合症(ARDS)之方法，該方法包括對該病患投與式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽：
Figure 02_image003
。
根據本發明之實施例，投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係每次投與約50 mg至約500 mg，例如，50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg或500 mg，或介於之間之任何劑量。
在較佳實施例中，每次投與所投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係每次投與約100 mg至約300 mg，例如100 mg、150 mg、200 mg、250 mg或300 mg，或介於之間之任何劑量。
在一些實施例中，每天投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約100 mg至約1000 mg，例如，100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg或1000 mg，或介於之間之任何劑量。
在較佳實施例中，每天投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約200 mg至約600 mg，例如，200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、550 mg或600 mg，或介於之間之任何劑量。
根據本發明之實施例，式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可每天一次、每天兩次、每天三次、每週一次、每週兩次等投與。
在一些實施例中，式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係每天一次投與。在此等實施例中，每天投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約100 mg至約1000 mg，例如，100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg或1000 mg，或介於之間之任何劑量。
在一些實施例中，式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係每天一次投與。在此等實施例中，每天投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約200 mg至約600 mg，例如，200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、550 mg或600 mg，或介於之間之任何劑量。
在一些實施例中，式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係每天兩次投與。在此等實施例中，每天投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約100 mg至約1000 mg，例如，100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg或1000 mg，或介於之間之任何劑量。
在一些實施例中，式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係每天兩次投與。在此等實施例中，每天投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約200 mg至約600 mg，例如，200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、550 mg或600 mg，或介於之間之任何劑量。
在一些實施例中，式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係經口或經由鼻胃管投與。
在一些實施例中，式(F-I)化合物之醫藥上可接受之鹽意謂可接受對病患或哺乳動物(諸如人類)投與之鹽(例如，針對給定劑量方案具有可接受之哺乳動物安全性之鹽)。代表性醫藥上可接受之鹽包括以下之鹽：乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、水楊酸、富馬酸、龍膽酸、葡萄糖酸、葡萄醣醛酸、麩胺酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、苦杏仁酸、甲磺酸、黏酸、萘磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2,6-二磺酸、菸鹼酸、硝酸、乳清酸、棕櫚酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸及昔萘酸，及類似物。
根據本發明之實施例，該ARDS可由疾病或損傷(諸如病毒感染、敗血症、吸入有害物質、嚴重肺炎、胰臟炎、大量輸血，及頭、胸或身體其他區域之創傷)引起。
在較佳實施例中，該ARDS係由冠狀病毒(諸如嚴重急性呼吸綜合症(SARS)-CoV-1、中東呼吸綜合症(MERS)-CoV及SARS-CoV-2)引起。
在一些實施例中，該病患經診斷患有COVID-19。
在一些實施例中，該方法係經臨床證實安全之治療。
在一些實施例中，式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之投與不導致嚴重副作用。在某些實施例中，式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之投與不導致副作用。
在一些實施例中，該方法係經臨床證實有效之治療。
在另一一般態樣中，本申請案係關於一種治療患有COVID-19伴急性呼吸窘迫綜合症(ARDS)之病患之方法，該方法包括對該病患投與治療有效量的醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含環糊精及式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽：
Figure 02_image003
。
根據本發明之實施例，投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係每次投與約50 mg至約500 mg，例如，50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg或500 mg，或介於之間之任何劑量。
在較佳實施例中，每次投與投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係每次投與約100 mg至約300 mg，例如100 mg、150 mg、200 mg、250 mg或300 mg，或介於之間之任何劑量。
在一些實施例中，該醫藥組合物係以足夠提供約100 mg/天至約1000 mg/天，例如，100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg或1000 mg，或介於之間之任何劑量之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之量對個體投與。
在較佳實施例中，該醫藥組合物係以足夠提供約200 mg/天至約600 mg/天，例如，200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、550 mg或600 mg，或介於之間之任何劑量之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之量對個體投與。
根據本發明之實施例，該醫藥組合物可每天一次、每天兩次、每天三次、每週一次、每週兩次等投與。
在一些實施例中，該醫藥組合物係每天一次投與。在此等實施例中，每天投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約100 mg至約1000 mg，例如，100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg或1000 mg，或介於之間之任何劑量。
在一些實施例中，該醫藥組合物係每天一次投與。在此等實施例中，每天投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約200 mg至約600 mg，例如，200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、550 mg或600 mg，或介於之間之任何劑量。
在一些實施例中，該醫藥組合物係每天兩次投與。在此等實施例中，每天投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約100 mg至約1000 mg，例如，100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg或1000 mg，或介於之間之任何劑量。
在一些實施例中，該醫藥組合物係每天兩次投與。在此等實施例中，每天投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約200 mg至約600 mg，例如，200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、550 mg或600 mg，或介於之間之任何劑量。
在一些實施例中，該醫藥組合物係經口或經由鼻胃管投與。
在一些實施例中，式(F-I)化合物之醫藥上可接受之鹽意謂可接受對病患或哺乳動物(諸如人類)投與之鹽(例如，針對給定劑量方案具有可接受之哺乳動物安全性之鹽)。代表性醫藥上可接受之鹽包括以下之鹽：乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、水楊酸、富馬酸、龍膽酸、葡萄糖酸、葡萄醣醛酸、麩胺酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、苦杏仁酸、甲磺酸、黏酸、萘磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2,6-二磺酸、菸鹼酸、硝酸、乳清酸、棕櫚酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸及昔萘酸，及類似物。
在一些實施例中，該方法係經臨床證實安全之治療。
在一些實施例中，該醫藥組合物之投與不導致嚴重副作用。在某些實施例中，該醫藥組合物之投與不導致副作用。
在一些實施例中，該方法係經臨床證實有效之治療。
在一些實施例中，該病患經診斷患有嚴重至危重COVID-19。
在一些實施例中，該方法進一步包括對該病患投與用於治療COVID-19之一或多種另外藥物或治療。該等另外藥物或治療包括用於COVID-19之標準護理及緊急使用授權(EUA)藥物及治療。藥物之實例包括(但不限於)瑞德西韋(remdesivir) (Veklury)、***、巴蘭尼單抗(bamlanivimab)、凱西利單抗(casirivimab)、伊姆得維單抗(imdevimab)及抗SARS-CoV-2單株抗體。治療之實例包括(但不限於)氣管內插管法、機械通氣、補充供氧及非侵入式正壓通氣。
在另一一般態樣中，本申請案係關於一種治療患有COVID-19伴急性呼吸窘迫綜合症(ARDS)之病患之方法，該方法包括對該病患投與式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽：
Figure 02_image003
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根據本發明之實施例，投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係每次投與約50 mg至約500 mg，例如，50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg或500 mg，或介於之間之任何劑量。
在較佳實施例中，每次投與所投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係每次投與約100 mg至約300 mg，例如100 mg、150 mg、200 mg、250 mg或300 mg，或介於之間之任何劑量。
在一些實施例中，每天投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約100 mg至約1000 mg，例如，100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg或1000 mg，或介於之間之任何劑量。
在較佳實施例中，每天投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約200 mg至約600 mg，例如，200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、550 mg或600 mg，或介於之間之任何劑量。
根據本發明之實施例，式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可每天一次、每天兩次、每天三次、每週一次、每週兩次等投與。
在一些實施例中，式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係每天一次投與。在此等實施例中，每天投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約100 mg至約1000 mg，例如，100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg或1000 mg，或介於之間之任何劑量。
在一些實施例中，式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係每天一次投與。在此等實施例中，每天投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約200 mg至約600 mg，例如，200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、550 mg或600 mg，或介於之間之任何劑量。
在一些實施例中，式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係每天兩次投與。在此等實施例中，每天投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約100 mg至約1000 mg，例如，100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg或1000 mg，或介於之間之任何劑量。
在一些實施例中，式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係每天兩次投與。在此等實施例中，每天投與之式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約200 mg至約600 mg，例如，200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、550 mg或600 mg，或介於之間之任何劑量。
在一些實施例中，式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係經口或經由鼻胃管投與。
在一些實施例中，式(F-I)化合物之醫藥上可接受之鹽意謂可接受對病患或哺乳動物(諸如人類)投與之鹽(例如，針對給定劑量方案具有可接受之哺乳動物安全性之鹽)。代表性醫藥上可接受之鹽包括以下之鹽：乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、水楊酸、富馬酸、龍膽酸、葡萄糖酸、葡萄醣醛酸、麩胺酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、苦杏仁酸、甲磺酸、黏酸、萘磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2,6-二磺酸、菸鹼酸、硝酸、乳清酸、棕櫚酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸及昔萘酸，及類似物。
在一些實施例中，該方法係經臨床證實安全之治療。
在一些實施例中，式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之投與不導致嚴重副作用。在某些實施例中，式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之投與不導致副作用。
在一些實施例中，該方法係經臨床證實有效之治療。
在一些實施例中，該病患經診斷患有嚴重至危重COVID-19。
在一些實施例中，該方法進一步包括對該病患投與用於治療COVID-19之一或多種另外藥物或治療。該等另外藥物或治療包括用於COVID-19之標準護理及緊急使用授權(EUA)藥物及治療。藥物之實例包括(但不限於)瑞德西韋(Veklury)、***、巴蘭尼單抗、凱西利單抗、伊姆得維單抗及抗SARS-CoV-2單株抗體。治療之實例包括(但不限於)氣管內插管法、機械通氣、補充供氧及非侵入式正壓通氣。
醫藥組合物根據本發明之實施例，用於本文之醫藥組合物中之環糊精係水溶性未經取代或經取代之α-環糊精(ACD)、β-環糊精(BCD)或γ-環糊精(GCD)。在一些實施例中，該β-環糊精係選自由以下組成之群：甲基β-環糊精(MBCD)、羥丙基β-環糊精(HPBCD)及磺丁基醚β-環糊精(SBEBCD)。在一些實施例中，該β-環糊精係甲基β-環糊精或羥丙基β-環糊精。在一些實施例中，該γ-環糊精係羥丙基γ-環糊精(HPGCD)。在一項較佳實施例中，該環糊精係羥丙基β-環糊精(HPBCD)或甲基β-環糊精(MBCD)。
根據本發明之實施例，於醫藥組合物中，式(F-I)化合物與環糊精之莫耳比係1:0.1至1:300，較佳1:0.1至1:50，且更佳1:0.1至1:10。
在一些實施例中，式(F-I)化合物及羥丙基β-環糊精(HPBCD)係呈非晶型固體分散液(ASD)之形式。
根據本發明之實施例，本發明之醫藥組合物通常含有治療有效量之式(F-I)化合物。然而，熟習此項技術者將認知，醫藥組合物可含有多於治療有效量，例如，塊體組合物，或少於治療有效量，例如，經設計以多次投與來達成治療有效量之個別單位劑量。
通常，此等醫藥組合物含有約0.1重量%至約95重量%之式(F-I)化合物；包括約5重量%至約70重量%之式(F-I)化合物。
包含式(F-I)化合物及環糊精之本發明醫藥組合物可進一步包含醫藥上可接受之載劑。
如本文使用，術語「載劑」係指此項技術中熟知用於醫藥調配物之任何賦形劑、稀釋劑、緩衝劑、穩定劑或其他材料。特定言之，醫藥上可接受之載劑係無毒且不應干擾活性成分之效用。該等醫藥上可接受之載劑包括此項技術中已知的適用於醫藥組合物中之賦形劑及/或添加劑，例如，如「Remington: The Science & Practice of Pharmacy」，第19版，Williams & Williams, (1995)中，及「Physician's Desk Reference」，第52版，Medical Economics, Montvale, N.J. (1998)中列舉，其等揭示內容係以引用之方式完全併入本文中。任何習知載劑或賦形劑均可用於本發明之醫藥組合物中。
特定載劑或賦形劑，或載劑或賦形劑之組合之選擇將取決於用以治療特定病患之投與模式或醫學病症之類型或疾病狀態。在此方面，適用於特定投與模式之醫藥組合物之製備係完全於熟習醫藥領域者之範圍內。另外，用於本發明之醫藥組合物中之載劑或賦形劑可購買獲得。藉助於進一步闡述，習知調配技術描述於Remington: The Science及Practice of Pharmacy，第20版，Lippincott Williams & White，Baltimore，Maryland (2000)；及H.C. Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第7版，Lippincott Williams & White，Baltimore，Maryland (1999)中。
可用作醫藥上可接受之載劑之材料之代表性實例包括(但不限於)下列：糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素，諸如微晶纖維素，及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇；多元醇，諸如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；海藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇；磷酸鹽緩衝溶液；及醫藥組合物中採用之其他無毒可相容物質。
本發明之醫藥組合物較佳以單位劑型包裝。術語「單位劑型」係指適用於對病患給藥之物理離散單元，即，各單元含有預定量之活性劑，該預定量經計算以單獨或與一或多個另外單元組合產生所需之治療效應。例如，此等單位劑型可為膠囊、錠劑、藥丸，及類似物，或適用於非經腸投與之單位包裝。
根據本發明之實施例，適用於經口投與之醫藥組合物可呈膠囊、錠劑、藥丸、***錠、扁囊劑、糖衣錠、粉末、顆粒之形式；或呈於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；或呈水包油或油包水液體乳液；或呈酏劑或糖漿；及類似物；各含有預定量之作為活性成分之本發明之化合物。
當預期以固體劑型(例如，作為膠囊、錠劑、藥丸及類似物)經口投與時，醫藥組合物將通常包含活性劑(式(F-I)化合物)、環糊精及一或多種醫藥上可接受之載劑。視需要，此等固體劑型可包含：填充劑或增量劑，諸如澱粉、微晶纖維素、乳糖、磷酸二鈣、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及/或矽酸；黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或***膠；保濕劑，諸如甘油；崩解劑，諸如交聯羧甲基纖維素鈉、瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及/或碳酸鈉；溶液阻滯劑，諸如石蠟；吸收促進劑，諸如四級銨化合物；潤濕劑，諸如鯨蠟醇及/或單硬脂酸甘油酯；吸附劑，諸如高嶺土及/或膨潤土；潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，及/或其混合物；著色劑；及緩衝劑。
釋放劑、潤濕劑、包衣劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於本發明之醫藥組合物中。醫藥上可接受之抗氧化劑之實例包括：水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉及類似物；油溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚，及類似物；及金屬螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸、山梨醇、酒石酸、磷酸，及類似物。用於錠劑、膠囊、藥丸及類似物之包衣劑包括彼等用於腸溶包衣者，諸如乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯共聚物、乙酸偏苯三酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素，及類似物。
本發明之醫藥組合物亦可(以實例說明之)使用不同比例之羥丙基甲基纖維素，或其他聚合物基質、脂質體及/或微球調配以提供活性劑之緩慢或受控釋放。另外，本發明之醫藥組合物可視需要含有遮光劑且可經調配使得其等僅釋放活性成分，或優先地，於胃腸道之某一部分中，視需要以延遲方式釋放該活性成分。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。該活性劑亦可呈微囊封形式，(若適當)與上文描述之賦形劑中之一或多者一起。
適用於經口投與之液體劑型包括(以實例說明之)醫藥上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。液體劑型通常包含活性劑及惰性稀釋劑，諸如，舉例而言，水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、油酸、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及山梨醇之脂肪酸酯，及其混合物。或者，某些液體調配物可(例如)藉由噴霧乾燥轉化為粉末，其用以藉由習知程序製備固體劑型。
除活性成分外，懸浮液可含有懸浮劑，諸如，舉例而言，乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇及山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂-瓊脂及黃蓍膠，及其混合物。
根據本發明之實施例，該醫藥組合物可藉由經由鼻胃管投與。在此等實施例中，將固體劑型打開(針對膠囊及藥丸)或研磨成粉末(針對錠劑)，及然後呈溶液於液體中之懸浮液遞送，且液體劑量係直接遞送或用另一液體稀釋。
實例 實例1：急性肺損傷(ALI)模型中經口投與之式(F-I)化合物對脂多醣(LPS)誘導之小鼠之影響
於LPS誘導之小鼠ALI模型中評估式(F-I)化合物之治療效用。於此研究中，用2.5%異氟醚吸入劑麻醉動物。使用LPS以經由直接氣管內注射以3 mg/kg於50 µl中之劑量產生ALI。針對假手術動物，將等體積鹽水溶液直接注入氣管內。在LPS注射後，測試品式(F-I)化合物係以不同之單次經口劑量及不同之治療時間點給藥。此研究中使用雄性C57BL/6小鼠(n = 100)。使用DEX作為陽性對照。將動物隨機分為10組及劑量方案描述於表1中。在注射後24小時，對所有動物實施安樂死並進行處理用於自雙側肺收集支氣管肺泡灌洗(BAL)液及福爾馬林固定肺組織病理學研究。 表1. ALI模型之組分配及給藥方案
組 N 對照 化合物 濃度 (mg/mL) 劑量 (mL/kg) 劑量 (mg/kg) 方案  
1 10 假手術 鹽水 N/A 10 N/A N/A  
2 10 LPS 媒介物 N/A 10 N/A 與LPS同時  
3 10 LPS DEX 0.3 10 3 於LPS之4小時  
4 10 LPS DEX 0.3 10 3 於LPS後8小時  
5 10 LPS (I) 0.1 10 1 於LPS後4小時  
6 10 LPS (I) 0.3 10 3 於LPS後4小時  
7 10 LPS (I) 1 10 10 於LPS後4小時  
8 10 LPS (I) 0.1 10 1 於LPS後8小時  
9 10 LPS (I) 0.3 10 3 於LPS後8小時  
10 10 LPS (I) 1 10 10 於LPS後8小時  
ALI =急性肺損傷；DEX =***；LPS =脂多醣；N/A =不適用。
資料顯示BAL液中LPS誘導之總發炎細胞顯著增加(圖1A至B)。大多數發炎細胞係嗜中性球。相較於媒介物組，於ALI之4及8小時之DEX治療已顯著減少BAL液中之總發炎細胞(圖1A)及嗜中性球(圖1B)。於ALI之8小時之DEX治療比於ALI之4小時更佳。相較於所有3個治療組中之媒介物組，於ALI之4及8小時之式(F-I)化合物之治療已具有BAL液中之總發炎細胞及嗜中性球之劑量依賴性減少的明顯趨勢。於ALI之8小時之式(F-I)化合物之治療比於ALI之4小時具有更佳效應。以10 mg/kg劑量之式(F-I)化合物之治療於BAL液分析中顯示最佳效用。
於ALI之24小時之肺組織學評估(圖2)顯示總肺損傷減少(圖3)，總肺損傷包括於ALI之所有不同時間下及於不同劑量下使用DEX及式(F-I)化合物治療之支氣管、小動脈(圖4)及肺泡(圖5)損傷。相較於ALI之4小時，於ALI之8小時之DEX治療顯示好得多之效用。相較於ALI之4小時，於ALI之8小時之式(F-I)化合物之治療顯示更佳效用。於ALI之4或8小時給藥無明確劑量依賴性肺組織保護。
總而言之，於ALI之4或8小時以較低劑量(1 mg/kg)經由經口管飼之式(F-I)化合物之治療仍顯示顯著之治療效用，於ALI之8小時之給藥比於ALI之4小時之給藥略好。於10 mg/kg下之式(F-I)化合物之效用於ALI之4小時及8小時更佳。
實例2：用以評估式(F-I)化合物於患有嚴重至危重COVID-19伴急性呼吸窘迫綜合症(ARDS)之病患中之效用及安全性之臨床研究
此臨床研究係第2/3階段、隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心研究。此研究之目的係評估式(F-I)化合物於患有嚴重至危重COVID-19伴急性呼吸窘迫綜合症(ARDS)之病患中之效用及安全性。
目標 主要目標：1)評估當與用於COVID-19之標準護理治療一起使用時，式(F-I)化合物相較於安慰劑於患有嚴重至危重COVID-19伴ARDS之成年病患中之效用；及 2)評估式(F-I)化合物於患有嚴重至危重COVID-19伴ARDS之成年病患中之安全性及耐受性。
次要目標：1)評估當與用於COVID-19之標準護理治療一起使用時，式(F-I)化合物相較於安慰劑於改善急性COVID-19結果及住院結果中之效用，急性COVID-19結果由美國國家過敏及傳染病研究所(NIAID) 8點順序量表中針對COVID-19之經時變化量測； 2)評估當與用於COVID-19之標準護理治療一起使用時，式(F-I)化合物相較於安慰劑於減少或預防肺纖維化中之效用，肺纖維化由定量高解析度、非對比電腦斷層(CT)掃描確定； 3)評估當與用於COVID-19之標準護理治療一起使用時，式(F-I)化合物相較於安慰劑對肺功能測試之影響； 4)評估當與用於COVID-19之標準護理治療一起使用時，式(F-I)化合物相較於安慰劑對COVID-19後健康相關之生活品質(HRQoL)(使用EuroQoL五維問卷(EQ-5D-5L))之長期影響； 5)評估式(F-I)化合物相較於安慰劑對患有嚴重至危重COVID-19伴ARDS之成年病患之腎功能之影響；及 6)評估式(F-I)化合物於患有嚴重至危重COVID-19伴ARDS之成年病患中之藥物動力學(PK)。
探索目標：1)評估當與用於COVID-19之標準護理治療一起使用時，式(F-I)化合物相較於安慰劑對發炎及纖維化生物標誌物之影響。
群體 用於此研究之群體包括經診斷患有嚴重至危重COVID-19伴ARDS之≥18歲之男性或女性病患。
研究設計及持續時間 此係第2/3階段、隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心研究以評估式(F-I)化合物於患有嚴重至危重COVID-19伴ARDS之成年病患中之效用及安全性。分別分析各階段(第2階段及第3階段)中之病患。
各階段由篩選訪視、治療期及隨訪期構成，總研究持續時間係大約60天。
第 2 階段確認合格後，大約99名病患以1:1:1比率隨機接受式(F-I)化合物100 mg每天兩次(BID)或300 mg BID，或安慰劑BID，歷時28天。在第2階段期間，隨機分組之病患在隨機分組時藉由使用侵入式機械通氣分層(是或否)。至少三分之一的病患應接受侵入式機械通氣以確保可針對不同嚴重程度下之病患評估治療益處。
將遵循機械通氣之護理程序標準(例如，低潮氣量保護性機械通氣)及機械通氣脫機之護理程序標準。
研究藥物投與於隨機分組後第1天(訪視2)開始。除該研究藥物外，所有病患均接受用於COVID-19之標準護理及/或EUA治療。病患繼續研究藥物治療BID直至第28天。若病患在第28天前出院，則他/她將在家中以門診患者之身份繼續接受他/她指定之治療(式(F-I)化合物100 mg BID或300 mg BID，或安慰劑BID)直至第28天。出院前提供給藥說明書。儘管住院病患及門診病患之治療相同，但出院病患遵循不同之程序時間表，其等特徵在於遠程醫療就診。第28天之治療結束(EOT)就診對所有病患均係相同的(除動脈氧分壓[PaO2]/吸入氧分壓[FiO2]比率外，僅於接受侵入式或非侵入式通氣病患中進行)且除其他評估外，亦包括高解析度、非對比CT掃描。
治療完成後，所有病患在隨訪期間經受2次隨訪評估。第一次隨訪係在第45天進行電話訪視以評估伴隨藥物、不良事件(AE)及COVID-19之NIAID 8點順序量表及住院結果分數。第二次隨訪係在第60天進行面對面訪視且除其他評估外，包括高解析度、非對比CT掃描及肺功能測試。
第 3 階段基於第2階段之初步分析之結果，選擇1個最佳劑量以進入第3階段。倘若已選擇最佳劑量，則研究可進行至第3階段。病患以1:1比率隨機接受式(F-I)化合物或安慰劑，歷時28天。遵循與第2階段相似之程序。
劑型及投與途徑 式(F-I)化合物係呈經口膠囊(膠囊中之非晶型固體分散液)以每個膠囊50 mg之劑量強度提供。該膠囊由25重量%式(F-I)化合物及75重量%羥丙基β-環糊精(HPBCD)構成。該等膠囊係經口或經由鼻胃管投與(藉由打開該等膠囊並呈於橙汁中之懸浮液遞送)。
在第2階段期間，病患以1:1:1比率隨機接受式(F-I)化合物100 mg BID或300 mg BID，或安慰劑BID，歷時28天，在第1天(訪視2)開始。各劑量組中之病患在各給藥期間將接受如下總計6個膠囊： •式(F-I)化合物100 mg BID：兩個50 mg膠囊及4個安慰劑膠囊； •式(F-I)化合物300 mg BID：六個50 mg膠囊；及 •安慰劑：6個安慰劑膠囊。
基於第2階段之初步分析之結果，選擇一個最佳劑量以進入第3階段，及病患以1:1比率隨機接受式(F-I)化合物或安慰劑，歷時28天。針對腎功能不全不進行劑量調整。
效用終點 針對由事件定義之所有終點，時間點定義為隨機分組後之天數。
主要效用終點係使用式(F-I)化合物之各劑量(第2階段)或最佳劑量(第3階段)相較於安慰劑的在第28天存活且無需非侵入式或侵入式通氣(即，未接受高流量鼻導管、非侵入式正壓通氣、侵入式機械通氣或ECMO)之病患之比例。
關鍵次要效用終點包括使用式(F-I)化合物之各劑量(第2階段)或最佳劑量(第3階段)相較於安慰劑之下列： • 在第28天接受侵入式機械通氣之病患之比例； • 在第28天存活之病患之比例； • 在第60天存活且無需非侵入式或侵入式通氣(即，未接受高流量鼻導管、非侵入式正壓通氣、侵入式機械通氣或ECMO)之病患之比例； • 在第60天接受侵入式機械通氣之病患之比例；及 • 在第60天存活之病患之比例。
其他次要效用終點包括使用式(F-I)化合物之各劑量(第2階段)或最佳劑量(第3階段)相較於安慰劑之下列： • 在第28天及在第60天使用高解析度、非對比CT掃描對肺纖維化進行定量評估； • 接受隨機侵入式機械通氣之病患在第28天及在第60天無需侵入式機械通氣之比例； • 在第28天及在第60天無需呼吸器之天數(即，無需侵入式機械通氣之天數)； • 在第28天及在第60天無需重症監護室(ICU)之天數； • 在第28天及在第60天住院之天數； • 在第28天及在第60天外周毛細血管氧飽和度自基線之變化； • 在第28天及在第60天PaO2/FiO2比率自基線之變化(僅進行侵入式或非侵入式通氣之病患)； • 在第28天及在第60天存活且未住院之病患之比例； • 在第28天及在第60天出現疾病進展(定義為NIAID 8點順序量表分數下降≥2點或死亡)之病患之比例； • 在第28天基於NIAID 8點順序量表分數改善≥2點之病患之比例及在第60天改善≥2點之病患之比例； • 在第28天(若可能則根據研究者之判斷基於病患之臨床狀況)及在第60天(所有病患)基於下列分數之肺功能： o 用力肺活量(FVC)； o 1秒用力呼氣量(FEV1)； o FEV1/FVC比率；及 o 肺對一氧化碳之擴散能力； • 在第28天及第60天eGFR、血尿素氮及血清肌酐自基線之變化；及 • 在第28天及第60天如由EQ-5D-5L量測之HRQoL自基線之變化。
探索性終點包括在第7天、第14天、第28天及第60天與肺部發炎、纖維化及/或肺損傷相關之生物標誌物自基線(第1天給藥前)之變化，包括(但不限於)使用式(F-I)化合物之各劑量(第2階段)或最佳劑量(第3階段)相較於安慰劑之下列： • MMP-12、MMP-7及MMP-9； • 轉化生長因子-β； • 結締組織生長因子； • C-反應蛋白(CRP)； • 細胞介素(干擾素-γ、腫瘤壞死因子-α、介白素[IL]-6、IL-1β及C-C基序趨化因子配體2 [單核細胞趨化蛋白-1])； • 鐵蛋白； • 釋放III型膠原之N端前肽； • IV型膠原之7S域中之內部抗原決定基； • VI型膠原α3鏈(內源性滋養素)釋放之C5域之C端； • MMP-2、9及13之新抗原決定基介導之I型膠原降解； • MMP-2、9及12之新抗原決定基介導之IV型膠原降解； • MMP-2之新抗原決定基介導之VI型膠原降解； • MMP-1及8之新抗原決定基介導之CRP降解；及 • 胞漿素之新抗原決定基介導之交聯纖維蛋白降解。
此處未列舉之另外生物標誌物可於未來評估。
藥物動力學終點 PK終點係式(F-I)化合物在各劑量下之血漿曝漏。採樣時間將如下： • 第1天(訪視2)：給藥前、早晨給藥後1小時(±10分鐘)、3小時(±10分鐘)及8小時(±10分鐘)； • 第4天、第7天、第14天及第21天：在早晨給藥前1小時(±10分鐘)內；及 • 第28天：在早晨給藥前1小時(±10分鐘)內及早晨給藥後1小時(±10分鐘)。
效用評估 動脈氧分壓 / 吸入氧分壓比率
使用經由動脈血氣獲得之PaO2以計算PaO2/FiO2比率，僅於進行侵入式或非侵入式通氣之病患中。
肺功能測試肺功能測試(PFT)係於設計時間下進行。PFT包括量測FVC、FEV1、FEV1/FVC比率及肺對一氧化碳之擴散能力。
電腦斷層掃描於設計時間下進行高解析度、非對比CT掃描以評估肺纖維化。該CT掃描係用單次採集減少之劑量(即，總計6 mSv)獲取。胸部放射術可代替篩選訪視時之高解析度、非對比CT掃描僅用於研究資格。
發炎及纖維化生物標誌物分析生物標誌物分析係於設計時間下進行。生物標誌物包括(但不限於)評估MMP-12、MMP-7、MMP-9、TGF-β、結締組織生長因子、CRP、細胞介素(IFN-γ、TNF-α、IL-6、IL-1β及C-C基序趨化因子配體2 [單核細胞趨化蛋白-1])、鐵蛋白含量、III型膠原之釋放N端前肽、IV型膠原之7S域中之內部抗原決定基、VI型膠原α3鏈(內源性滋養素)之釋放C5域之C端、MMP-2、9及13之新抗原決定基介導之I型膠原降解、MMP-2、9及12之新抗原決定基介導之IV型膠原降解、MMP-2之新抗原決定基介導之VI型膠原降解、MMP-1及8之新抗原決定基介導之CRP降解及胞漿素之新抗原決定基介導之血液中之交聯纖維蛋白降解。
自已同意程序之病患收集血液。根據實驗室手冊說明書收集血液樣本並分析。樣本可儲存於中心實驗室以供未來分析。
美國國家過敏及傳染病研究所 8 點順序量表NIAID 8點順序量表分數係於設計時間下評估。
EuroQoL 五維問卷HRQoL係使用EQ-5D-5L於設計時間下評估。基線EQ-5D-5L應在病患登記後根據COVID-19症狀發作前之歷史值盡快收集。
其他評估 嚴重急性呼吸綜合症冠狀病毒 -2 測試
SARS-CoV-2測試可於篩選訪視時進行。病患必須在當前住院前立即或住院期間患有經記錄、實驗室確認之由反轉錄酶聚合酶鏈反應(或等效測試)確定的SARS-CoV-2感染，以納入研究中。
安全性終點 安全性終點包括下列： • 不良事件(AE)及嚴重AE (SAE)； • 臨床實驗室評估(包括臨床化學、血液學及尿液分析)； • 生命徵象； • 身體檢查；及 • 12導聯心電圖(ECG)。
自研究藥物之第一次給藥時間(第1天[訪視2])直至研究結束(第60天)監測AE並記錄之。在研究藥物之首次給藥前發生之所有事件均記錄成病史。
於研究結束(第60天)時持續之任何SAE係由研究者追蹤直至該SAE已消退或直至該(等)病症之性質變為慢性，直至病患開始用於COVID-19之替代治療，直至該(等)病症穩定(在持續損傷之情況下)，或直至病患死亡。
由於病患潛在COVID-19診斷之進展事件作為效用終點捕獲，因此除非認為與研究藥物或研究程序相關，或若結果在研究期間及於安全性報告期內係致命的，否則此等事件不應報告為AE或SAE。另外，研究者認為的在ICU機械通氣環境中接受治療之ARDS病患之日常護理中以合理頻率發生之ARDS預期事件未報告為AE。ARDS過程中之預期事件之實例包括暫時性低氧血症、精神激越、譫妄等。此等事件通常作為標準ICU護理之部分之預防工作之重點，除非研究者認為該事件與研究藥物或研究程序相關聯，出乎意料地嚴重或頻繁發生，或患有ARDS之個別病患之嚴重程度之變化，否則不視為可報告之AE。
安全性評估 AE定義為在對臨床研究病患投與醫藥產品時發生之任何不良醫學事件，其等未必與此治療具有因果關係。因此，AE可為與研究醫學產品暫時相關聯之任何不利及/或非預期體徵(包括異常之實驗室發現)、症狀或疾病，無論是否與該研究醫學產品相關。所有AE (包括觀察到或主動提出之問題、投訴或症狀)均應記錄在適當之eCRF上。
若研究者或贊助者認為AE或不良反應導致下列結果中之任一者，則認為其係嚴重的： • 死亡； • 危及生命之AE； • 需住院或延長現有住院時間； • 進行正常生活功能之能力之持續或顯著能力喪失/失能或實質性中斷； • 先天性異常/出生缺陷；或 • 重要醫學事件。
統計分析 停止研究藥物之病患留在研究中以進行安全性及效用評估。不論任何並發事件，研究中觀察到之資料均用於分析。由於缺乏療效而在評估時間點(第28天或第60天)前死亡或停止治療，且無法於該時間點確定臨床狀態之病患視為治療失敗。
如對於主要效用終點，使用邏輯回歸模型提供反應比例之治療組差異連同相應之95%信賴區間及p值(Guo Y、Wu V、Li X等人，PharmaSUG China 1st Conference. 2012；Ge M、Durham LK、Meyer RD等人，Ther. Innov. Regul. Sci. 2011;45(4):481-493)，針對分層因素進行調整(在隨機分組時使用侵入式機械通氣[是或否])。另外預後基線共變量(例如，年齡、地區、體重指數)可作為共變量/因子添加至該模型內以增加估算比例差異之精確度。
關鍵次要終點係使用與用於初步分析相同之方法分析。
將使用臨界點法作為用於評估主要終點及關鍵次要終點之結果之穩健性之敏感性分析。
總結PK資料。 安全性資料由接受之實際治療總結，及基於安全性群體匯總用於選定之分析/總結，且包括下列： • AE及SAE； • 臨床實驗室評估(包括臨床化學、血液學及尿液分析)； • 生命徵象； • 身體檢查；及 • 12導聯ECG。
熟習此項技術者將認知，可對上文描述之實施例作出改變而不背離其廣泛之發明概念。因此，應瞭解本發明不限於本文揭示之特定實施例，而意欲涵蓋於如由具體描述定義之本發明之精神及範圍內之修飾。
當結合附圖閱讀時，將更好地瞭解前述總結，及本發明之下列實施方式。應瞭解本發明不限於該等圖式中顯示之精確實施例。
專利或申請檔案含有至少一幅彩色繪圖。專利局將根據請求及支付必要之費用後提供本專利或專利申請公開案之彩色附圖副本。
圖1A至B顯示式(F-I)化合物降低急性肺損傷(ALI)模型中支氣管肺泡灌洗(BAL)液中之總發炎細胞計數(圖1A)及嗜中性球(圖1B)。針對圖1A：**p＜0.01相比於模型；***p＜0.001相比於模型；###p＜0.001相比於F-I-1mpk-8h；$$p＜0.001相比於F-I-3mpk-8h；&&p＜0.05相比於F-I-10mpk-4h。針對圖1B：*p＜0.05相比於模型；**p＜0.01相比於模型；***p＜0.001相比於模型；##p＜0.01相比於F-I-1mpk-8h；###p＜0.01相比於F-I-1mpk 8h；$$p＜0.01相比於F-I-3mpk-8h；&p＜0.05相比於F-I-10mpk-4h。
圖2A至J顯示於ALI之24小時之肺組織學之變化：假手術動物(sham animal) (圖2A)；媒介物動物(vehicle animal) (圖2B)；於ALI之4小時之***(dexamethasone) (DEX) (圖2C)；於ALI之8小時之DEX (圖2D)；於ALI之4小時之式(F-I)化合物1 mg/kg (圖2E)；於ALI之4小時之式(F-I)化合物3 mg/kg (圖2F)；於ALI之4小時之式(F-I)化合物10 mg/kg (圖2G)；於ALI之8小時之式(F-I)化合物1 mg/kg (圖2H)；於ALI之8小時之式(F-I)化合物3 mg/kg (圖2I)；於ALI之8小時之式(F-I)化合物10 mg/kg (圖2J)。藍色箭頭：正常肺泡壁；黑色箭頭：發炎之小動脈；紅色箭頭：具有發炎浸潤之肺泡壁。蘇木精及伊紅染色，影像之放大倍數：x200。
圖3顯示於ALI之所有不同時間下及於不同劑量下使用DEX及式(F-I)化合物治療之總肺損傷減少。***p＜0.001相比於模型。
圖4顯示於ALI之所有不同時間下及於不同劑量下使用DEX及式(F-I)化合物治療之支氣管及小動脈損傷減少。*p＜0.05相比於模型；**p＜0.01相比於模型；***p＜0.001相比於模型。
圖5顯示於ALI之所有不同時間下及於不同劑量下使用DEX及式(F-I)化合物治療之肺泡損傷減少。*p＜0.05相比於模型；**p＜0.01相比於模型；***p＜0.001相比於模型。
Figure 111121009-A0101-11-0001-1

Claims (40)

  1. 一種治療有需要病患中急性呼吸窘迫綜合症(acute respiratory distress syndrome；ARDS)之方法，該方法包括對該病患投與治療有效量的醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含環糊精及式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽：
    Figure 03_image003
    。
  2. 如請求項1之方法，其中每次投與所投與之該式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、300 mg、400 mg或500 mg，或介於之間之任何劑量。
  3. 如請求項1或2之方法，其中該醫藥組合物係每天投與一次或兩次。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中每天投與之該式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg或1000 mg，或介於之間之任何劑量。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中每次投與所投與之該式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約100至約300 mg。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中每天投與之該式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約200至約600 mg。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該醫藥組合物係經口或經由鼻胃管投與。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中該醫藥組合物包含該式(F-I)化合物。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該環糊精係羥丙基β-環糊精(hydroxypropyl beta-cyclodextrin；HPBCD)。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該式(F-I)化合物與該環糊精之莫耳比係1:0.1至1:10。
  11. 如請求項1至10中任一項之方法，其中該ARDS係由冠狀病毒引起，較佳由SARS-CoV-2引起。
  12. 一種治療患有COVID-19伴急性呼吸窘迫綜合症(ARDS)之病患之方法，該方法包括對該病患投與治療有效量的醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含環糊精及式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽：
    Figure 03_image003
    。
  13. 如請求項12之方法，其中每次投與所投與之該式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、300 mg、400 mg或500 mg，或介於之間之任何劑量。
  14. 如請求項12或13之方法，其中該醫藥組合物係每天投與一次或兩次。
  15. 如請求項12至14中任一項之方法，其中每天投與之該式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg或1000 mg，或介於之間之任何劑量。
  16. 如請求項12至15中任一項之方法，其中每次投與所投與之該式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約100至約300 mg。
  17. 如請求項12至16中任一項之方法，其中每天投與之該式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約200至約600 mg。
  18. 如請求項12至17中任一項之方法，其中該醫藥組合物係經口或經由鼻胃管投與。
  19. 如請求項12至18中任一項之方法，其中該醫藥組合物包含該式(F-I)化合物。
  20. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該環糊精係羥丙基β-環糊精(HPBCD)。
  21. 如請求項12至20中任一項之方法，其中該式(F-I)化合物與該環糊精之莫耳比係1:0.1至1:10。
  22. 如請求項12至21中任一項之方法，其進一步包括對該病患投與用於治療COVID-19之一或多種另外藥物或治療。
  23. 一種治療有需要病患中急性呼吸窘迫綜合症(ARDS)之方法，該方法包括對該病患投與式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽：
    Figure 03_image003
    。
  24. 如請求項23之方法，其中每次投與所投與之該式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、300 mg、400 mg或500 mg，或介於之間之任何劑量。
  25. 如請求項23或24之方法，其中該式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係每天投與一次或兩次。
  26. 如請求項23至25中任一項之方法，其中每天投與之該式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg或1000 mg，或介於之間之任何劑量。
  27. 如請求項23至26中任一項之方法，其中每次投與所投與之該式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約100至約300 mg。
  28. 如請求項23至27中任一項之方法，其中每天投與之該式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約200至約600 mg。
  29. 如請求項23至28中任一項之方法，其中該式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係經口或經由鼻胃管投與。
  30. 如請求項23至29中任一項之方法，其中該式(F-I)化合物係對該病患投與。
  31. 如請求項23至30中任一項之方法，其中該ARDS係由冠狀病毒引起，較佳由SARS-CoV-2引起。
  32. 一種治療患有COVID-19伴急性呼吸窘迫綜合症(ARDS)之病患之方法，該方法包括對該病患投與式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽：
    Figure 03_image003
    。
  33. 如請求項32之方法，其中每次投與所投與之該式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、300 mg、400 mg或500 mg，或介於之間之任何劑量。
  34. 如請求項32或33之方法，其中該式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係每天投與一次或兩次。
  35. 如請求項32至34中任一項之方法，其中每天投與之該式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg或1000 mg，或介於之間之任何劑量。
  36. 如請求項32至35中任一項之方法，其中每次投與所投與之該式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約100至約300 mg。
  37. 如請求項32至36中任一項之方法，其中每天投與之該式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之總劑量係約200至約600 mg。
  38. 如請求項32至37中任一項之方法，其中該式(F-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係經口或經由鼻胃管投與。
  39. 如請求項32至38中任一項之方法，其中該式(F-I)化合物係對該病患投與。
  40. 如請求項32至39中任一項之方法，其進一步包括對該病患投與用於治療COVID-19之一或多種另外藥物或治療。
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