TW202302521A - 由多氟烷基醇製備多氟烷基胺之方法 - Google Patents
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Abstract
一種製備多氟烷基胺之方法,其中在第一步驟中將多氟烷基醇與醯亞胺在SO
2F
2及酸清除劑的存在下反應且接著在第二步驟中將所獲得的該化合物與酸、鹼或肼反應。
Description
本發明關於使用加柏利(Gabriel)合成法由多氟烷基醇開始製備多氟烷基胺之方法。
多氟烷基胺為製備活性物質之重要的中間物。 例如,2,2-二氟乙胺可用作為製備氟吡呋喃酮(flupyradifurone)的中間物。
已知用於製備氟烷基胺之各種方法,諸如(a)對應的多氟烷基鹵與氨反應之方法(例如Dickey等人之Industrial and Engineering Chemistry, 1956, No. 2, 209-213、US2002/0183557)或對應的醇與氨反應之方法(JP2005002031A),(b)氫化對應的腈或疊氮化合物之方法(US3532755、Mecinovic等人之Green Chem., 2018, 20, 4418–4442),(c)還原對應的多氟烷基醯胺之方法(例如關於CF
3CH
2NH
2的Douglas等人之Chem. Commun., 2016, 52, 12195-12198、關於CHF
2CH
2NH
2的Husted & Ahlbrecht之J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 7, 1605–1608、關於R
FCH
2NH
2(具有R
F= -CF
3, -C
2F
5, -C
3F
9)的Soloshonok等人之Tetrahedron Letters, 2002, 43, 5449–5452、關於FCH
2CH
2NH
2的Papanastassiou & Bruni之 J. Org. Chem. 1964, 29, 10, 2870–2872)。
另外,WO-A-2012/101044揭示用於製備2,2-二氟乙胺之方法,其中將2,2-二氟-1-氯乙烷與醯亞胺在酸清除劑(諸如鹼)的存在下反應以獲得2,2-二氟乙胺。
WO-A-2011/012243及WO-A-2012/095403揭示用於製備2,2-二氟乙胺之方法,其中將2,2-二氟-1-氯乙烷與氨反應以獲得2,2-二氟乙胺。
WO-A-2011/042376揭示用於製備2,2-二氟乙胺之方法,其中將2,2-二氟-1-硝乙烷在觸媒的存在下氫化以獲得2,2-二氟乙胺。
WO-A-2011/069994揭示用於製備2,2-二氟乙胺之方法,其中將二氟乙腈經催化氫化且隨後將由此獲得的二氟乙基醯胺以添加適合於裂解二氟乙基醯胺之酸而轉化成2,2-二氟乙胺。
WO-A-2012/062702揭示用於製備2,2-二氟乙胺之方法,其中將2,2-二氟-1-氯乙烷與苯甲胺化合物反應且將由此獲得的N-苯甲基-2,2-二氟乙胺化合物經催化氫化以獲得2,2-二氟乙胺。
WO-A-2012/062703揭示用於製備2,2-二氟乙胺之方法,其中將2,2-二氟-1-氯乙烷與丙-2-烯-1-胺反應且隨後自由此獲得的N-(2,2-二氟乙基)丙-2-烯-1-胺移除烯丙基(去烯丙基化)。
已知的方法是不利的,因為該等以高溫及高壓經非常長的反應時間僅具有低產率,具有昂貴的試劑或設備,或因為反應混合物具有高腐蝕性,所以出於此理由而使已知的方法不適合於商業規模使用。
US 2012/0190867 (WO-A-2012/101044)說明使用加柏利合成法,其利用HCF2CH2Cl (Freon 142)。HCF2CH2Cl對環境不友善,屬於消耗臭氧物質(ODS)的類別,且其利用受到嚴格限制。在所述之方法中的反應時間很短,但需要高溫(90 至 140℃)。另外,該方法可能需要使用觸媒。
M. Epifanov等人在JACS 2018, 140, 16464-16468中說明用於一級及二級胺與多氟醇經SO
2F
2-媒介之烷基化之方法。在發表中所給出之實例中,僅提出與一或兩個烷基鏈烷基-NH
2或R
2NH連結的胺,諸如環己胺、嗎啉、苯基丙胺酸、N-甲基苯甲胺等。該等胺顯示高親核性及鹼性(pKb 3.5至4.5)且迄今已成功地以低反應性多氟醇烷基化。
然而,作者(JACS, p. 16466)亦發現相對胺(諸如環己胺)且亦相對苯胺之α上具有立體位阻之基質不僅對此反應為差的基質且不可能與多氟醇以高反應率烷基化。與其他的胺一樣,苯胺為鹼(pKb = 9.42)且為親核性,儘管其為比結構上類似的脂族胺更弱的鹼及更差的親核劑。
在本發明中,使用鄰苯二甲醯亞胺,其在環系統中具有兩個相對胺基之α上的羰基且因此亦可被認為是大型基質。亦已知由於兩個羰基的拉電子(-M)效應,使鄰苯二甲醯亞胺具有明顯的NH酸性且完全沒有鹼性。醯亞胺基-NH的高酸度為一對側翼親電子性羰基的結果。另外,通常已知醯胺(如用於根據本發明之方法中的鄰苯二甲醯亞胺或琥珀醯亞胺)對親電子劑的反應性通常比胺(如用於Epifanov等人之方法中的胺)更小。
因此驚訝的是在根據本發明之方法中的鄰苯二甲醯亞胺(其為酸性且不為鹼性)之多氟烷基化可在溫和的條件下以高產率進行,同時在此環己胺或苯胺對此反應反而為差的基質。當使用琥珀醯亞胺代替鄰苯二甲醯亞胺時同樣適用。
由N-多氟烷基鄰苯二甲醯亞胺合成多氟烷基胺係由Kuwabara等人在“The journal of the chemical society of Japan, 1985 v. 1985, N 4, p.796-798 (R
FCH
2NH
2,具有R
F= -CF
3、-CF
2CHF
2、(CF
2CF
2)
2H、-(CF
2CF
2)
3H)中說明。由鄰硝苯磺酸多氟烷基酯及鄰苯二甲醯亞胺之K鹽製備所欲N-多氟烷基鄰苯二甲醯亞胺係在非常嚴厲的反應條件下達成,在150℃下長時間加熱。
自製備多氟烷基胺(包括2,2-二氟乙胺)之已知方法開始,當前出現的問題是如何以簡單且不貴的方式自市場上取得且環境友善的起始材料(例如多氟烷基醇及便宜的SO
2F
2氣體)可製備多氟烷基胺,包括2,2-二氟乙胺。發明者發現若先製備醯亞胺中間物且接著裂解,則可特別有利地由多氟化烷基醇製備多氟烷基胺。
本發明之主題因此為用於製備式(IV)之多氟烷基胺之方法
R
FCH
2NH
2(IV)
其中R
F係如以下步驟(i)中所定義,該方法包含以下步驟:
步驟(i):將式(I)之多氟烷基醇
R
FCH
2OH (I)
其中R
F= CHF
2、CF
3、C
2F
5或HCF
2CF
2,
與式(II)之醯亞胺
(II)
在SO
2F
2及酸清除劑的存在下反應以給出式(III)化合物
(III)
其中在式(II)及(III)化合物中,R
1和R
2彼此各自獨立為氫或C
1-C
6-烷基或R
1和R
2與彼等鍵結之碳原子一起形成六員芳族環,該六員芳族環視需要地經鹵素或C
1-C
12-烷基取代;
步驟(ii):將式(III)化合物與酸、鹼或肼反應(亦即藉由添加酸、鹼或肼裂解式(III)化合物)。
在本發明較佳的實施態樣中,式(I)之多氟烷基醇為CHF
2CH
2OH及式(IV)之多氟烷基胺為CHF
2CH
2NH
2(2,2-二氟乙-1-胺)。
在步驟(i)中所使用的式(II)之醯亞胺亦可以鹽存在。此等鹽在一些例子中於市場上取得(例如鄰苯二甲醯亞胺之鉀鹽)。在根據本發明之方法中,在使用鹽之前,式(II)之醯亞胺亦可藉由與適合的鹼反應而轉化成鹽。適合的鹼為熟習本技術領域者已知或包含在本發明中作為酸清除劑所述及之鹼。
在根據本發明之方法中,較佳的是使用其中R
1和R
2分別為氫之式(II)化合物(亦即琥珀醯亞胺)或其中R
1和R
2與彼等鍵結之碳原子一起形成六員芳族環之式(II)化合物(亦即鄰苯二甲醯亞胺)。若使用琥珀醯亞胺作為式(II)化合物,則在步驟(i)中獲得式(III-a)化合物。若使用鄰苯二甲醯亞胺作為式(II)化合物,則在步驟(i)中獲得式(III-b)化合物:
已知利用SO
2F
2進行胺之
N-烷基化。根據Epifanov等人之“JACS, 2018, 140, 16464-16468”,二級或三級多氟烷基胺可由多氟烷基醇R
FCH
2OH (具有R
F= CF
3、CHF
2、CF
2CF
3、CF
2CF
2CF
3)製備。可分離出67%之最大產率的環狀三級胺(例如嗎啉)。在Sammis等人之Chem. Eur. J. 2020, 4958-4962中,鄰苯二甲醯亞胺可容易地與各種非氟化脂族醇反應。本發明人直觀地說明利用SO
2F
2通過鄰苯二甲醯亞胺之合成來製備一級多氟烷基胺。
同樣驚訝的是步驟(i)中所使用之多氟化醇可很好地轉化成式(III)之醯亞胺且具有約85至90%之高產率。
式(I)及(II)化合物為已知的、自市場上取得或可根據常規方法製備。SO
2F
2係於市場上取得,其係用作為殺蟲劑。
除非另有其他指示,否則單獨或與其他術語組合之表述「烷基」係指具有至多12 個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴鏈,亦即C
1-C
12-烷基,較佳為至多6個碳原子,亦即C
1-C
6-烷基,最佳為至多4個碳原子,亦即C
1-C
4-烷基。此等烷基的實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基。烷基可經適合的取代基取代,例如經鹵素。
除非另有其他指示,否則表述「芳基」或「六員芳族環」係指苯基環。
除非另有其他指示,否則「鹵素」或「hal」為氟、氯、溴或碘。
在步驟(i)中,式(I)之醇與式(II)之醯亞胺的反應通常係在溶劑的存在下進行。
在溶劑添加至步驟(i)中的反應混合物中的情況下,溶劑的使用量較佳地使得反應混合物在整個過程期間維持滿意的可攪拌性。以所使用的醇體積為基礎,有利地使用1至50倍的溶劑量,較佳為2至40倍的溶劑量,且特佳為2至20倍的溶劑量。亦應理解根據本發明之術語「溶劑」意指純溶劑之混合物。
在反應條件下為惰性的所有有機溶劑皆為適合的溶劑。根據本發明之適合的溶劑特別為醚(例如乙基丙醚、甲基三級丁醚、正丁醚、苯甲醚、苯***、環己基甲醚、二甲醚、二***、二甲基二醇、二苯醚、二丙醚、二異丙醚、二正丁醚、二異丁醚 、二異戊醚、乙二醇二甲醚、異丙基***、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二㗁烷和環氧乙烷及/或環氧丙烷聚醚);化合物,諸如四氫噻吩二氧化物和二甲基亞碸、四亞甲基亞碸、二丙基亞碸、苯甲基甲基亞碸、二異丁基亞碸、二丁基亞碸或二異戊基亞碸;碸,諸如二甲基、二乙基、二丙基、二丁基、二苯基、二己基、甲基乙基、乙基丙基、乙基異丁基和四亞甲基碸;脂族、環脂族或芳族烴(例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷,諸如白油溶劑(white spirits)(具有沸點在例如從40℃至250℃的範圍內之組分)、異丙基甲苯、在從70℃至190℃的沸點區間之石油精(benzine)餾分、環己烷、甲基環己烷、石油醚、石油英、辛烷、苯、甲苯或二甲苯);鹵化芳族化合物(例如氯苯或二氯苯);醯胺(例如六甲基磷醯胺、甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、
N-甲基甲醯胺、
N,N-二甲基甲醯胺、
N,N-二丙基甲醯胺、
N,N-二丁基甲醯胺、
N-甲基吡咯啶、
N-甲基己內醯胺、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶、辛基吡咯啶酮、辛基己內醯胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉二酮、
N-甲醯基哌啶或
N,N’-1,4-二甲醯基哌𠯤);腈(例如乙腈、丙腈、正丁腈、異丁腈或苯甲腈);酮(例如丙酮)或其混合物。
乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、四亞甲基碸、
N-甲基吡咯啶酮為步驟(i)中較佳的溶劑。
步驟(i)之反應係在一或多種能夠結合在反應中釋出的氟化氫之酸清除劑存在下進行。在本發明較佳的實施態樣中,在步驟(i)中所使用之酸清除劑為鹼。
能夠結合釋出的氟化氫之有機及無機鹼為適合的酸清除劑。有機鹼的實例為三級氮鹼,諸如三級胺、經取代或未取代之吡啶和經取代或未經取代之喹啉、三乙胺、三甲胺、二異丙基乙胺、三正丙胺、三正丁胺、三正己胺、三環己胺、N-甲基環己胺、N-甲基吡咯啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基嗎啉、吡啶、2-、3-或4-甲吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、2,6-二甲吡啶、2,4,6-三甲吡啶、4-二甲基胺基吡啶、喹啉、2-甲喹啉(quinaldine)、N,N,N,N-四甲基乙二胺、N,N-二甲基-1,4-二氮雜環己烷、N,N-二乙基-1,4-二氮雜環己烷、1,8-雙(二甲基胺基)萘、二氮雜雙環辛烷(DABCO)、二氮雜雙環壬烷(DBN)、二氮雜雙環十一烷(DBU)、丁基咪唑和甲基咪唑。
無機鹼的實例為鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物、碳酸氫鹽或碳酸鹽和其他無機水性鹼;優先選擇為例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀和乙酸鈉、KF、CsF。以碳酸鉀或碳酸鈉、KF和CsF最特佳。
酸清除劑(特別為上述鹼)對所使用的式(II)之醯亞胺的莫耳比通常落在從1:1至5:1的範圍內,較佳為從1:1至4:1的範圍內,且特佳為從1:1至3:1的範圍內。使用更大量的鹼在技術上是可行的,但在經濟上沒有用處。
式(I)之多氟烷基醇對所使用的式(II)之醯亞胺的莫耳比通常落在從1:1至5:1的範圍內,較佳為從1:1至3:1的範圍內,且特佳為從1:1至2.5:1的範圍內。
SO
2F
2對所使用的式(II)之醯亞胺的莫耳比通常落在從1:1至5:1的範圍內,較佳為從1:1至3:1的範圍內,且特佳為從1:1至2:1的範圍內。
步驟(i)之反應原則上在開放系統中或在壓力容器(高壓釜)中的固有壓力下進行。在反應期間的壓力(亦即固有壓力)係取決於所使用的反應溫度、SO
2F
2的量及所使用的溶劑(若溶劑存在於步驟(i)中)而定。若要求增加壓力,則額外增加的壓力可藉由添加惰性氣體(諸如氮氣或氬氣)來達成。
最佳的操作模式為SO
2F
2起泡至含有鄰苯二甲醯亞胺、鹼及式(I)之多氟烷基醇的反應混合物中。
根據本發明之方法可連續或分批進行。同樣可想像以連續進行根據本發明之方法的一些步驟及分批進行其餘步驟。在本發明之意義內,連續步驟為其中化合物(起始材料)流入反應器中及化合物(產物)自反應器流出係同時但在空間上分開發生的那些步驟,而關於分批步驟,化合物(起始材料)流入、視需要的化學反應及化合物(產物)流出的順序係按時間先後相繼發生。
進行反應步驟(i)之較佳的內部溫度係落在從-5℃至50℃的範圍內,特佳為從10℃至40℃的範圍內。
在步驟(i)中反應的反應時間很短且落在從0.5至5小時的範圍內。更長的反應時間是可行的,但在經濟上沒有用處。
來自步驟(i)的反應混合物係取決於產物的物理性質而進行後處理。若使用鄰苯二甲醯亞胺或經取代之鄰苯二甲醯亞胺作為式(II)化合物,則先在真空下移除溶劑。 若使用琥珀醯亞胺作為式(II)化合物,則先濾出固體。隨後,通常進行反應混合物之「稀釋」,亦即添加可溶解鹽的水。接著可將產物以過濾分離或可使用有機溶劑自水相萃取。
在步驟(ii)中,裂解式(III)化合物以給出多氟烷基胺或其鹽係藉由添加酸、鹼或肼(包括水合肼)來進行。較佳地在步驟(ii)中使用酸或肼。特佳的是使用水合肼。此步驟之典型的程序係於US 2012/0190867或“The journal of the chemical society of Japan, 1985 v. 1985 N. 4 p.796-798中給出。
可用於步驟(ii)中的鹼為熟習本技術領域者已知或包含在本發明中作為酸清除劑述及之鹼。在步驟(ii)中所使用的酸為有機酸或無機酸,較佳地使用無機酸。根據本發明,此等較佳的無機酸的實例為氫氯酸、氫溴酸、硫酸或磷酸。
在步驟(ii)中,式(III)化合物之裂解係在適合的溶劑中進行。在此溶劑的使用量亦較佳地使得反應混合物在整個過程期間維持可攪拌性。以所使用的式(III)化合物為基礎,有利地使用約1至50倍(v/v)的溶劑量,較佳為約2至40倍溶劑量,且特佳為2至10倍的溶劑量。
在反應條件下為惰性的所有有機溶劑皆有可能作為溶劑。亦應理解根據本發明之術語「溶劑」意指純溶劑之混合物。
在步驟(ii)中,根據本發明之適合的溶劑特別為水、醚(例如乙基丙醚、甲基三級丁醚、正丁醚、苯甲醚、苯***、環己基甲醚、二甲醚、二***、二甲基二醇、二苯醚、二丙醚、二異丙醚、二正丁醚、二異丁醚 、二異戊醚、乙二醇二甲醚、異丙基***、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二㗁烷和環氧乙烷及/或環氧丙烷聚醚);脂族、環脂族或芳族烴(例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷,諸如白油溶劑(具有沸點在例如從40℃至250℃的範圍內之組分)、異丙基甲苯、在從70℃至190℃的沸點區間之苯餾分、環己烷、甲基環己烷、石油醚、石油英、辛烷、苯、甲苯或二甲苯);直鏈和支鏈羧酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸和異丁酸)及其酯(例如乙酸乙酯和乙酸丁酯);醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇和異丁醇)或其混合物。在步驟(ii)中,根據本發明之較佳的溶劑為甲醇、乙醇及水或其混合物。
酸或肼(或水合肼)對所使用的式(III)化合物的莫耳比係落在從0.8:1至10:1的範圍內,較佳為從1:1至5:1的範圍內,且特佳為從1:1至3:1的範圍內。添加更大量的酸或肼原則上是可行的。具有適合的可處理性之酸亦可用作溶劑。肼係以其水合物的形式使用。
在步驟(ii)中的裂解可在從0℃至150℃的範圍內之溫度下進行。內部溫度較佳地落在從20℃至100℃的範圍內;其特佳地落在從40℃至70℃的範圍內。以肼裂解之溫度較佳地落在50至70℃的範圍內。
用於裂解的反應時間很短且落在從0.1至12小時的範圍內。較長的時間是可行的,但在經濟上沒有用處。
在反應結束之後,所獲得的式(IV)之多氟烷基胺可以蒸餾純化。另一選擇地,亦可分離出成為鹽(例如鹽酸鹽)的2,2-二氟乙胺且純化。2,2-二氟乙胺鹽隨後可藉由添加鹼(較佳為NaOH)而釋出。
在本發明最佳的實施態樣中,式(I)之多氟烷基醇為CHF
2CH
2OH及式(IV)之多氟烷基胺為2,2-二氟乙-1-胺。
再者,在本發明最佳的實施態樣中,式(II)化合物為鄰苯二甲醯亞胺及式(III)化合物為式(III-b)化合物。
再者,在本發明最佳的實施態樣中,在步驟(i)中使用二氮雜雙環十一烷作為鹼(酸清除劑)。
再者,在本發明最佳的實施態樣中,在步驟(ii)中使用氫氯酸。
再者,在本發明最佳的實施態樣中,在步驟(ii)中使用水合肼。
製備實施例:
實施例1.1
將1.47 g (0,01 mmol)之鄰苯二甲醯亞胺、1.45 mL (0,02 mol)之2,2-二氟乙醇及6 g (0.04 mol)之二氮雜雙環十一烷放入25 mL之N,N-二甲基乙醯胺中。將2.2 g (0.02 mol)之SO
2F
2在20℃下經40 min緩慢地起泡通過反應混合物。在1毫巴真空下移除溶劑。將濃縮的溶液以甲基三級丁醚稀釋且以水清洗。收集有機層、以硫酸鎂乾燥且過濾。在真空下移除醚以得出1.97 g之白色固體,具有98%之純度,91%之產率。M.p. 114至116℃。
1H NMR (DMSO):7.95-7-87 (m, 4H), 6.25 (tt, 1H), 4.0 (td, 2H) ppm。
13C NMR (DMSO):167.37, 134.93, 131.51, 123.54, 113.54 (t), 39.70 (t) ppm。
19F NMR (DMSO):121.40 (dt) ppm。
將1.47 g (0.01 mmol)之鄰苯二甲醯亞胺、1.45 mL (0.02 mol)之2,2-二氟乙醇及3.88 g (0.03 mol)之N-乙基二異丙胺放入25 mL之N,N-二甲基乙醯胺中。將3.06 g (0.03 mol)之SO
2F
2在40℃下經3 h緩慢地起泡通過反應混合物且將反應混合物在40℃下於SO
2F
2氛圍下攪拌5 h。在真空下移除溶劑且將反應混合物以水稀釋。濾出沉澱物且乾燥。獲得1.81 g之白色固體,具有100%之純度,86%之產率。M.p. 114至116℃。
1H NMR (DMSO):7.95-7-87 (m, 4H), 6.25 (tt, 1H), 4.0 (td, 2H) ppm。
13C NMR (DMSO):167.37, 134.93, 131.51, 123.54, 113.54 (t), 39.70 (t) ppm。
19F NMR (DMSO):121.40 (dt) ppm。
1.47 g (0.01 mmol)之鄰苯二甲醯亞胺、1.45 mL (0.02 mol)之2,2-二氟乙醇及3.1 g (0.03 mol)之三乙胺放入25 mL之N,N-二甲基乙醯胺中。將3.06 g (0.03 mol)之SO
2F
2在40℃下經3 h緩慢地起泡通過反應混合物且將反應混合物在40℃下於SO
2F
2氛圍下攪拌12 h。在真空下移除溶劑且將反應混合物以水稀釋。濾出沉澱物且乾燥。獲得1.9 g之白色固體,具有100%之純度,84%之產率。M.p. 114至116℃。
1H NMR (DMSO):7.95-7-87 (m, 4H), 6.25 (tt, 1H), 4.0 (td, 2H) ppm。
13C NMR (DMSO):167.37, 134.93, 131.51, 123.54, 113.54 (t), 39.70 (t) ppm。
19F NMR (DMSO):121.40 (dt) ppm。
實施例2 – 2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮之製備(步驟(i))
將1.47 g (0.01 mol)之鄰苯二甲醯亞胺、1.8 mL (0.02 mol)之2,2,2-三氟乙醇及4.5 g (0.03 mol)之二氮雜雙環十一烷放入25 mL之N,N-二甲基乙醯胺中。將2.2 g (0.02 mol)之SO
2F
2在20℃下經60 min起泡通過反應混合物。在真空下移除溶劑且將反應混合物以水稀釋。濾出沉澱物且乾燥。獲得2.1 g之白色固體,具有100%之純度,92%之產率。M.p. 122至127℃。
1H NMR (DMSO):7.99-7-90 (m, 4H), 4.43 (q, 2H) ppm
13C NMR (DMSO):166.86, 135.20, 131.30, 123.86 (q), 123.82, 38.89 (q) ppm。
19F NMR (DMSO):-68.85 (t, 3F) ppm。
將1.47 g (0.01 mol)之鄰苯二甲醯亞胺、1.8 mL (0.02 mol)之2,2,2-三氟乙醇及2.3 g (0,04 mol)經噴霧乾燥之KF放入25 mL之N,N-二甲基乙醯胺中。將2.2 g (0.02 mol)之SO
2F
2在30℃下經40 min起泡通過反應混合物且將反應混合物在SO
2F
2氛圍下攪拌12 h。在真空下移除溶劑且將反應混合物以水稀釋。濾出沉澱物且乾燥。獲得1.98 g之白色固體,具有100%之純度,86%之產率。M.p. 122至127℃。
1H NMR (DMSO):7.99-7-90 (m, 4H), 4.43 (q, 2H) ppm。
13C NMR (DMSO):166.86, 135.20, 131.30, 123.86 (q), 123.82, 38.89 (q) ppm。
19F NMR (DMSO):-68.85 (t, 3F) ppm。
將1.47 g (0.01 mol )之鄰苯二甲醯亞胺、3 g (0.02 mol)之2,2,3,3,3-五氟丙醇及4.5 g (0.03 mol)之二氮雜雙環十一烷放入25 mL之N,N-二甲基乙醯胺中。將2.55 g (0.025 mol)之SO
2F
2在20℃下經60 min起泡通過反應混合物且將反應混合物在SO2F2氛圍下攪拌5 h。在真空下移除溶劑且將反應混合物以水稀釋。濾出沉澱物且乾燥。獲得2,53 g之白色固體,具有100%之純度,91%之產率。M.p.134至135℃。
1H NMR (DMSO):8.00-7-90 (m, 4H), 4.42 (t, 2H) ppm。
13C NMR (DMSO):166.92, 135.30, 131.25, 123.89, 118.40 (tq), 112.60 (m), 37.00 (t) ppm。
19F NMR (DMSO):-83.70 (s, 3F), -118.86 (t, 2F) ppm。
將1.47 g (0.01 mol)之鄰苯二甲醯亞胺、3.3 g (0.02 mol)之2,2,3,3-四氟丙醇及4.5 g (0.03 mol)之二氮雜雙環十一烷放入25 mL之N,N-二甲基乙醯胺中。將2.55 g (0.025 mol)之SO
2F
2在20℃下經60 min起泡通過反應混合物且將反應混合物在SO
2F
2氛圍下攪拌5 h。在真空下移除溶劑且將反應混合物以水稀釋。濾出沉澱物且乾燥。獲得2.3 g之白色固體,具有100%之純度,88%之產率。M.p. 129至130℃。
1H NMR (DMSO):7.97-7-90 (m, 4H), 6.64 (tt, 1H), 4.23 (t, 2H) ppm。
13C NMR (DMSO):167.22, 135.08, 131.50, 123.75, 114.98 (tt), 109.54 (tt), 37.43 (t) ppm。
19F NMR (DMSO):-120.95 (m, 2F), -138.64 (dt, 2F) ppm。
將4.22 g (0.02 mol)之2-(2,2-二氟乙基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮放入50 mL之乙醇中且以1.8 g (0.036 mol)之水合肼處理。將反應混合物在回流下攪拌2 h。然後將反應混合物冷卻至20℃且濾出固體。將過濾物以10 mL之氫氯酸(2N)調整至pH 2且濃縮至乾燥,以得出2 g (85%)之2,2-二氟乙胺鹽酸鹽。
19F NMR (DMSO):-122.10 (dt, 2F) ppm。
13C NMR (DMSO):132.77, 125.32, 113.51 (t) ppm。
1H NMR (DMSO):6.39 (tt, 1H), 3.31 (m, 2H) ppm。
將5.22 g (0.02 mol)之2-(2,2,3,3-四氟丙基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮放入50 mL之乙醇中且以1.4 g (0.028 mol)之水合肼處理。將反應混合物在回流下攪拌2 h。然後將反應混合物冷卻至20℃且濾出固體。將過濾物以10 mL之氫氯酸(2N)調整至pH 2且濃縮至乾燥,以得出3.1 g之2,2,3,3-四氟丙-1-胺鹽酸鹽,92%之產率。
19F NMR (DMSO):-121.08 (m, 2F), -137.84 (dt, 2F) ppm。
13C NMR (DMSO):114.93 (tt), 109.24 (tt), 38.23 ppm.
1H NMR (DMSO):6.73 (tt, 1H), 3.62 (t, 2H) ppm。
將5.58 g (0.02 mol)之2-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮放入50 mL之乙醇中且以1.4 g (0.028 mol)之水合肼處理。將反應混合物在回流下攪拌2 h。然後將反應混合物冷卻至20℃且濾出固體。將過濾物以10 mL之氫氯酸(2N)調整至pH 2且濃縮至乾燥,以得出3.37 g之2,2,3,3,3-五氟丙-1-胺鹽酸鹽(91%)。
19F NMR (DMSO):-83.37 (3F), -119.01 (t, 2F) ppm。
1H NMR (DMSO):3.91 (t, 2H) ppm。
將4.58 g (0.02 mol)之2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮放入50 mL之乙醇中且以1.6 g (0.032 mol)之水合肼處理。將反應混合物在回流下攪拌2 h。然後將反應混合物冷卻至20℃且濾出固體。將過濾物以10 mL之氫氯酸(2N)調整至pH 2且濃縮至乾燥,以得出2.45 g之2,2-二氟乙胺鹽酸鹽(90%)。
19F NMR (DMSO):-67.89 (t, 3F)
1H NMR (DMSO):3.87 (q, 2H)
無
無
無
Claims (11)
- 一種製備式(IV)之多氟烷基胺之方法 R FCH 2NH 2(IV) 其中R F係如以下步驟(i)中所定義,該方法包含以下步驟: 步驟(i):將式(I)之多氟烷基醇 R FCH 2OH (I) 其中R F= CHF 2、CF 3、C 2F 5或HCF 2CF 2, 與式(II)之醯亞胺 (II) 在SO 2F 2及酸清除劑的存在下反應以給出式(III)化合物 (III) 其中在式(II)及(III)化合物中, R 1和R 2彼此各自獨立為氫或C 1-C 6-烷基或R 1和R 2與彼等鍵結之碳原子一起形成六員芳族環,該六員芳族環視需要地經鹵素或C 1-C 12-烷基取代; 步驟(ii):將式(III)化合物與酸、鹼或肼反應。
- 如請求項1之方法,其中該式(IV)之多氟烷基胺為2,2-二氟乙-1-胺。
- 如請求項1或2之方法,其中該式(II)化合物為琥珀醯亞胺或鄰苯二甲醯亞胺。
- 如請求項1或2之方法,其中該式(II)化合物為鄰苯二甲醯亞胺。
- 如請求項1至4中之一項之方法,其中在步驟(i)中的該酸清除劑為選自下列之鹼:三級胺、經取代或未取代之吡啶和經取代或未經取代之喹啉、三乙胺、三甲胺、二異丙基乙胺、三正丙胺、三正丁胺、三正己胺、三環己胺、N-甲基環己胺、N-甲基吡咯啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基嗎啉、吡啶、2-、3-或4-甲吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、2,6-二甲吡啶、2,4,6-三甲吡啶、4-二甲基胺基吡啶、喹啉、2-甲喹啉、N,N,N,N-四甲基乙二胺、N,N-二甲基-1,4-二氮雜環己烷、N,N-二乙基-1,4-二氮雜環己烷、1,8-雙(二甲基胺基)萘、二氮雜雙環辛烷(DABCO)、二氮雜雙環壬烷(DBN)、二氮雜雙環十一烷(DBU)、丁基咪唑、甲基咪唑、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、乙酸鈉、KF和CsF。
- 如請求項1至4中之一項之方法,其中在步驟(i)中該酸清除劑為鹼,其為二氮雜雙環十一烷、碳酸鉀、碳酸鈉、KF或CsF。
- 如請求項5或6之方法,其中該鹼對所使用的該式(II)之醯亞胺的莫耳比係在從1:1至5:1的範圍內。
- 如請求項1至7中之一項之方法,其中在步驟(ii)中使用無機酸。
- 根據請求項8之方法,其中該無機酸為氫氯酸、氫溴酸、硫酸或磷酸。
- 如請求項1至7中之一項之方法,其中在步驟(ii)中使用水合肼。
- 如請求項1至10中之一項之方法,其中酸或水合肼對該式(III)化合物的莫耳比係在從0.8:1至10:1的範圍內。
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