TW202244046A - 製備脒類的方法 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示一種製備脒類或其衍生物的方法，其包含以下步驟： - 藉內醯胺與α,β-不飽和腈之間的反應而合成腈內醯胺類； - 將該腈內醯胺類還原而合成N-(胺基烷基)內醯胺類； - 將該N-(胺基烷基)內醯胺類脫水而合成脒類。

Description

製備脒類的方法
本發明關於一種製備脒類的方法。
更特定而言，本發明關於一種從內醯胺類(如ε-己內醯胺)及α,β-不飽和腈類(如丙烯腈)製備脒類，如1,8-二氮雜雙環(diazabicyclo)[5.4.0]十一-7-烯(以下以簡寫形式DBU指稱)，或其衍生物的方法。
已知DBU為一種適合許多應用之多用途分子；事實上其所能參與的化學反應可作多種變化。
最近Jacques Muzart的論文 “ DBU: A Reaction Product Component” Chemistry Select 2020 ，第 5 卷， 11608-11620有其詳細概要；涵蓋在C-C雙鍵上形成加成鹽等。在這些態樣中將DBU用於聚胺甲酸酯類的催化、醫藥工業、離子液體、及一般的有機合成。DBU應用的進一步細節亦揭述於 Bhaskara Nand等人之 “ 1,8-Diazabicyclo[S.4.0]undec-7-ene (DBU): A Versatile Reagent in Organic Synthesis”, Current Organic Chemistry, 2015, 19, 790-812。
在先行技藝中，DBU之工業製造主要通過三個反應步驟發生。在第一步驟中將ε-己內醯胺以丙烯腈反應，而得到N-(2-氰基乙基)-ε-己內醯胺。在第二步驟中將N-(2-氰基乙基)-ε-己內醯胺在無水氨及雷氏鎳(Nickel Raney)觸媒存在下氫化成為對應胺。在第三步驟中將N-(3-胺基丙基)-ε-己內醯胺藉酸催化脫水而製造DBU。工業上最複雜的合成步驟為在氨存在下氫化。通常使用的觸媒為雷氏鎳，其活化形式為發火性。又無水氨為毒性氣體，且其儲存、使用及運輸要求特定的安全事項及授權。以下為一些先行技藝相關文件。
DE1545855號專利在其專利延伸國家之德文版及英文版中揭述一種得到具有以下結構的脒類(限於上述工業方法的第三步驟)的方法：
Figure 02_image003
其中m為3至7之整數，及n為2至4之整數，其從下式的N-(胺基烷基)內醯胺類開始：
Figure 02_image005
該方法通過在溶劑存在下，例如二甲苯，藉礦物酸或磺酸(例如對甲苯磺酸)催化以將胺基內醯胺脫水而發生。將反應混合物加熱到沸點，脫水形成之水與溶劑被冷凝然後分離；溶劑被回流到反應燒瓶中。該專利並未揭述脫水前的步驟，而是稱參考先行技藝。
EP0347757 A2號專利揭述一種使用DBU本身作為鹼性觸媒，通過內醯胺與α,β-不飽和腈類的反應，而合成氰基烷基內醯胺類的方法(上述工業方法中的第一步驟)；DBU亦可作為溶劑。該文件並未提及其他的反應步驟(第二及第三)，而是僅參考如同在先行技藝中的氰基烷基內醯胺之催化氫化；事實上在實施例2中揭述在雷氏鎳與氨存在下之氫化。在該專利中，其證明使用DBU作為觸媒取代用於工業方法第一步驟之KOH為正當的，因為可從第一步驟進到第二步驟首先鹼必須被中和；如果使用DBU(實施例3)則其非必要。
CN101279973 B號專利揭述一種在三級丁醇或三級戊醇作為溶劑及NaOH作為觸媒存在下，從ε-己內醯胺與丙烯腈開始製備1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯的方法。此第一步驟的反應產物在無水氨及雷氏鎳作為觸媒存在下進行氫化。在氫化後將混合物以硫酸中和，將溶劑回收及使反應產物進行脫水而移除水，如德國專利第DE1545855號所揭述。
CN109796458 A號專利公開案揭述一種製備1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯的方法，其又是從ε-己內醯胺與丙烯腈開始。這次，該文件不再揭述在氨存在下的氫化步驟，而是介紹一種使用氫醌、無水氣態氫氯酸、二氯甲烷、過硼酸鈉、及伸乙二胺四乙酸(EDTA)的替代方法。該方法遠比所揭述的其他方法複雜；且在排除氨及雷氏鎳時，其引入高侵蝕性試劑(無水HCl)以及許多種化學物質。
在JP2003286257號專利公開案中，第一及第三步驟係以如上所述的相同方式進行(己內醯胺與丙烯腈藉KOH之鹼性催化的反應；酸催化脫水)。第二步驟係無氨且使用雷氏鈷作為觸媒而進行。結果為86重量百分比之還原產物(感興趣的一級胺)。
EP0913388 B1號專利揭述一種未使用氨而藉腈類之氫化而得到胺類的方法。其新穎性在於觸媒所接受的處理。將觸媒(雷氏鈷或海綿觸媒)以氫氧化鋰水溶液處理，或者將反應在此溶液存在下進行。通過此處理，觸媒必須併有每克從0.1至100毫莫耳之氫氧化鋰。
EP0662476 B1號專利揭述藉內酯與二胺的酸催化反應而合成二環脒類。該方法係在單一反應步驟中進行，繼而純化。該專利亦聲稱使用這些脒類作為聚胺甲酸酯類之觸媒。DBU合成揭述於實施例6且顯示21%之非常低的產物產率。
CN1262274 A號專利公開案揭述一種從ε-己內醯胺與丙烯腈製備1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯的方法，其特徵為在第一反應步驟中使用無機與有機鹼的混合物作為觸媒(KOH與DBU)。使得到的氰基衍生物在還原前進行純化。第二氫化步驟係在活性鎳(催化形式並未定義)作為觸媒存在下進行，但未提及是否有氨。脫水仍在酸性條件下，通過使用對甲苯磺酸且無溶劑而進行；該反應進行相當長的時間，即在35至40小時之間，而得到74.61%之此步驟產率。
在所有上述方法中，最常參考的是使用雷氏觸媒(鈷或鎳)及在氨存在下將腈還原。由所列文獻得知，僅有兩份文件未使用氨，而是使用雷氏觸媒或「海綿」，或者引入許多種化學品(包括氣態HCl)，在後者情形將方法大為複雜化。
雷氏觸媒係將50/50 Ni/Al或Co/Al合金以NaOH溶液處理而製造。以此方式移除大部分存在的鋁而對鎳賦與雷氏觸媒的特徵多孔性「海綿」結構。一旦得到該觸媒，則必須將其儲存在水或通常為乙醇中。雷氏觸媒在其乾燥活化形式為發火性。如此使得觸媒處理為複雜的，及在其裝載與卸載期間產生安全問題。另外，將腈還原成胺的反應總是使用無水氨。
氨之目的為當感興趣的產物為一級胺時，防止二級及三級胺形成。二級及三級胺源自二級反應，若對該合成無興趣，則在經濟目的上表示材料損失以及市場重置或廢棄處理的問題。氨在其無水形式為有毒氣體，因此其處理需要極為小心，且生成複雜的工廠解決方案及不可避免的投資與操作成本增加。另外某些國家，如義大利，有特定的法律規範有毒氣體(包括無水氨)之使用、儲存及運輸；因此其使用必須依照此法規(通常為技術及管理要求之形式)獲得授權。
CN112316949A號專利公開案揭述使用如鎳合金被支撐在媒炭上(為了減少一及與二級胺之形成亦包括Cr與Fe)所示的催化系統，藉氫將N-(2-氰基乙基)己內醯胺還原。Cr經由使用極不安定之Cr(NO 3) 2鹽以Cr 2+形式被***觸媒中(如N.N Greenwood與A. Earnshaw在“Chemistry of the Elements”，第II卷，第1238頁，Piccin Editore 1991所揭述)；事實上由於在合成期間發生的內部氧化還原反應而無法得到其安定形式。
基於以上原因，如CN112316949A號專利公開案所揭述的方法在工業規模上非輕易可行，因為作為前驅物以得到Cr 2+離子而使用的Cr(NO 3) 2鹽是如此不安定而無法市售。
CN1546492號專利公開案揭述一種以甲苯作為溶劑，在基於漿體形式Al、Ni、Fe、與Cr之觸媒存在下，從己內醯胺與丙烯腈之間的反應開始藉氫化反應，及在以NaOH作為觸媒存在下得到N-(2-氰基乙基)己內醯胺，而製備DBU(1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯)的方法。N-(2-氰基乙基)己內醯胺被氫化反應還原成N-(3-胺基丙基)己內醯胺；後者被脫水而產生DBU。其在階段間改變溶劑型式而發生反應。
氫化觸媒係將Ni、Al、Cr、Fe之合金鹼化而得到；此操作為用以從Ni或Co合金製造雷氏或海綿觸媒的相同方法。因此，CN1546492號專利公開案所述方法導致雷氏或海綿型觸媒之合成，其具有與使用這些型式的觸媒之方法相同的缺點。
本發明之目的因此為實現一種合成脒類的創新方法，其避免使用發火性觸媒及添加其他的有毒試劑，如氨，而仍得到具有工業利益之脒產率。
尤其是本發明之一目的為從ε-己內醯胺與丙烯腈製備可用於上述應用之1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)，且限制中間物純化次數及避免使用無水氨及雷氏觸媒。
申請人因此著手尋求一種從內醯胺類與α,β-不飽和腈類製造脒類的方法。
申請人現已發現一種從內醯胺類與α,β-不飽和腈類製備脒類的方法，其連續包含以下反應步驟：將α,β-不飽和腈加入內醯胺，在無氨且無雷氏型觸媒下獲致氰基衍生物的還原，將如此製造的胺化合物脫水/環化而得到脒，其可最後進行最終分離及純化步驟而得到適合用於工業用途之形式的產物。此方法可以批次或連續模式進行；較佳為連續模式。
事實上，申請人現已意外地發現可以不使用氨及雷氏型觸媒而連串進行以上反應，且無需任何嚴苛問題製程而進行單一最終純化步驟，或是需要將所欲產物之中間物從其他反應產物分離的步驟，而保證所欲產物有可接受的最終純度，且在各中間步驟以高產率及轉化率成為所欲產物。其簡化使用的裝置數量且大為降低總方法之複雜性。
若需要高純度的半最終產物及/或化學中間物，則可視情況考量使用中間物純化步驟。
這些及其他目的意外地藉本發明的製備方法達成。
因此，本發明之一標的為提供一種製備式(V)之脒類或其衍生物的方法
Figure 02_image007
其從具有以下式(I)之內醯胺
Figure 02_image009
及具有以下式(II)之α,β-不飽和腈開始
Figure 02_image011
其中： R 1為H或具有1至5，較佳為1至2個碳原子之視情況經取代脂肪族烴基，且更佳為H； R 2為H或具有1至5，較佳為1至2個碳原子之視情況經取代脂肪族烴基，且更佳為H； R 3為H或具有1至5，較佳為1至2個碳原子之視情況經取代脂肪族烴基，且更佳為H； R 4為H或具有1至5，較佳為1至2個碳原子之視情況經取代脂肪族烴基，且更佳為H； R 5為H或具有1至5，較佳為1至2個碳原子之視情況經取代脂肪族烴基，且更佳為H； m為3至7，更佳為3至6之整數； 其中甚至更佳為(I)為ε-己內醯胺，(II)為丙烯腈，及(V)為1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)， 該方法依序包含以下步驟： (A)  使用所屬技術領域者已知的方法之一，在合適的鹼性觸媒存在下，較佳為KOH、NaOH、LiOH、與氫氧化四丁銨，在加成條件下將式(I)之化合物以式(II)化合物反應，而得到式(III)之化合物：
Figure 02_image013
較佳為NaOH、LiOH與氫氧化四丁銨；另一種方式為該鹼性觸媒較佳為DBU、一級胺、二級胺、三級胺、或其他有機氫氧化物； (B)  將在步驟(A)中得到的式(III)之化合物，較佳為在無將化合物從其他反應產物純化的中間步驟下，在基於週期表第8、9及10族金屬，如例如鐵、鈷、鎳，或貴重金屬，如釕、銠、鈀、鋨、銥、或鉑之觸媒存在下，以氫反應而還原，其中該觸媒不為雷氏或海綿型觸媒，而得到式(IV)之對應胺(一級胺)，且視情況將其從反應溶劑分離；
Figure 02_image015
(C)  藉所屬技術領域者已知的方法之一使該胺進行脫水，而得到式(V)之對應脒。如上所述依照本發明合成的式(V)之脒可接受溶劑回收及後續純化。
依照本發明，術語脒表示從醯胺藉由將羰基=CO之氧以醯亞胺基=N-取代而衍生的化合物。較佳為本發明亦將環狀脒類視為如式(V)中所定義。
依照本發明，術語「脒衍生物」表示可由脒藉由以羧酸、環氧酮、氯甲酸酯、或碳酸二酯反應而得到的任何化合物。
依照本發明應了解，單數不定冠詞一(one)亦包括至少一的意義，除非另有指定。
本發明之又一目的為從以上定義的式(III)之化合物開始合成式(IV)之中間物，而製備可用以合成包含N-烷基內醯胺鏈之胺衍生物之中間物。
依照本發明方法的步驟(A)，在合適的鹼性觸媒存在下，從式(I)之內醯胺(較佳為ε-己內醯胺)及式(II)之α,β-不飽和腈(較佳為丙烯腈)開始，進行受控催化加成反應而以高產率得到式(III)之化合物。
莫耳比例(II)/(I)係由所屬技術領域者依照在步驟A的反應已知的有機化學而選擇，其較佳為在1.4至0.7之間，更佳為在0.8至1.3之間，例如約1.1。
在此文件中，除非另有指定，否則百分比應認定為質量百分比。
在此文件中，除非另有指定，否則壓力應被視為絕對。
一般而言，該反應係在20至140℃的溫度及0.1至6巴A的壓力，依試劑(I)及(II)之型式、溫度及壓力而進行可為0.5至10小時，較佳為0.8至4小時之範圍的時間。依照一較佳模式，該壓力為大氣壓力。在另一較佳模式中，該壓力高於大氣壓力，較佳為1.1至6巴A。
可在無溶劑或在適量有機溶劑(較佳為該反應混合物全部之5至70重量百分比)存在下進行式(I)及式(II)化合物之反應。
該溶劑可為例如極性溶劑，如線形、分支或環狀醚，例如甲基三級丁基醚(MTBE)、四氫呋喃(THF)、或具有1至6個碳原子之醇(如甲醇或乙醇、異丙醇或三級丁醇)、或芳香族溶劑(如苯、甲苯、二甲苯、乙苯)、或脂肪族烴(如庚烷或環己烷)。
較佳為該溶劑以可將化合物(III)溶於反應環境中的方式選自以上種類之化合物。另外，該溶劑較佳為沸點比式(I)及(III)之化合物低，使得可藉蒸發至少部分從其分離。
較佳溶劑為異丙醇、三級丁醇、MTBE、THF、甲苯、乙苯、二甲苯。
依照此方法，文獻中已知且適合本目的之所有鹼均可作為觸媒。
依照一種模式，該觸媒可為無機鹼，較佳為KOH、NaOH與LiOH，或有機氫氧化物，較佳為氫氧化四丁銨。在另一種方式中，該觸媒可為有機鹼，較佳為DBU、一級、二級、三級胺、或其他的有機氫氧化物。
相較於先行技藝，步驟(A)之差別在於關於反應混合物組成物及反應時間的有利操作條件，當結合創新步驟(B)時其為得到感興趣產物之良好產率所需的基礎操作。
在步驟(A)中得到的式(III)之化合物可從含其之反應混合物(包含副產物、觸媒及/或其殘留物、及可能的溶劑)分離及純化。
然而申請人現已意外地發現，如果次一步驟為如在步驟(B)中所進行的還原，則可不進行此將式(III)之中間物化合物從其他的反應副產物分離及純化的步驟。然而，其可視情況進行部分蒸發溶劑以避免過度稀釋。如此避免昂貴的副產物分離及純化。
在本發明方法的後續步驟(B)中，使來自步驟(A)之式(III)之中間物(較佳為未從反應混合物分離，除了可部分蒸發溶劑)進行還原以將其轉化成為式(IV)之對應胺衍生物。
腈的還原為在文獻中已知且報告並廣泛用於有機合成的反應(參見例如Peter Vollhardt之Organic Chemistry，第825-826頁，第1版)。在上列專利中，其係使用雷氏觸媒(Ni或Co)或以海綿形式，及在無水氨存在下對式(III)之化合物進行。
在已知技術領域之一些專利申請案中，此還原係以示為「合金」之觸媒進行，例如「鎳合金觸媒」，其中「合金」為其中兩種或以上的金屬已在熔融狀態彼此溶解而產生金屬間的緊密結合之化合物。本發明之觸媒亦排除此型「合金」觸媒且不被視為其。
「合金」定義可參照已知的科學書籍及/或手冊所定義者，例如Alan Cottrel之書“An Introduction to Metallurgy”(第14章，第189頁)，第二版1995-The Institute of Materials London。
適合本發明目的之還原觸媒為基於一種或以上的週期表第8、9及10族金屬，如例如鐵、鈷、鎳，或貴重金屬，如釕、銠、鈀、鋨、銥、或鉑的市售或合成氫化系統。較佳為鈷、鎳、鈀、與鉑。特佳為鈷與鎳。這些觸媒可以分散、膠體或以固相被支撐/結合形式使用，較佳為在高表面積無機相上的被支撐/結合形式，甚至更佳為在氧化矽、氧化鋁或氧化矽-氧化鋁上的被支撐/結合相，且排除金屬海綿形式之發火性觸媒，如雷氏鎳或雷氏鈷，及被定義為「合金」之金屬觸媒，其並非本發明之一部分。特佳為鈷在氧化鋁撐體上。
通常這些型式的本發明觸媒係藉各種技術從前驅物鹽之水溶液開始而得到；因此其並非金屬合金。
在一較佳具體實施例中，還原觸媒為Co及Ni基觸媒，較佳為被支撐/結合在路易士酸或具有布忍斯特酸成分之路易士酸上，更佳為Al 2O 3或SiO 2，其中該觸媒並非雷氏或海綿型觸媒。
因此，依照本發明方法的步驟(B)，式(III)之化合物之還原係使用該還原觸媒，有H 2但無氨，在H 2O/(III)莫耳比例在0.01至1之間，或相對試劑混合物的重量比例在0.1至11%之間的水存在下進行。
步驟(B)之反應溫度在30至250℃之間，較佳為在50至200℃之間，及壓力在4至150巴A之間，較佳為在11至100巴A之間，甚至更佳為在20巴A至60巴A之間。
該還原反應可以批次(在裝有攪拌器、加熱外套、及氣體與液流入口之反應器中)進行0.1至12.0小時，較佳為在0.8至7.0小時之間，更佳為1.5至5小時的反應時間；或者其可連續進行，例如在單或多階段管形反應器中或在攪拌的反應器中，如CSTR。對於生產力問題較佳為連續模式，尤其是在工業規模。
該還原反應可在有機溶劑存在下進行。在一具體實施例中，該有機溶劑較佳為選自甲醇或乙醇、異丙醇或三級丁醇、MTBE、THF，更佳為THF。在另一具體實施例中，該有機溶劑為芳香族溶劑，如苯、甲苯、二甲苯、乙苯，最佳為二甲苯(鄰、間、對，或異構物的混合物)及乙苯。
在其中式(III)之化合物為ε-己內醯胺之氰基衍生物的較佳情形，主要還原產物為對應的胺基衍生物(IV)，主要是與定量環化產物(V) (DBU)一起得到。
亦可能形成對應的二級/三級胺。然而，當使用氨時，這些化合物係以符合文獻中發現之量得到，且無論如何相較於所欲的一級胺均為可忽略之量。
在本發明方法的步驟(B)中得到的式(IV)之內醯胺之胺基衍生物通過步驟(C)接受脫水而合成對應脒，在較佳情形為DBU(1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯)。
至於步驟(C)，申請人使用先行技藝已揭述者，尤其是德國專利第DE1545855號所揭述者。
脫水係在高溫，較佳為在90至270℃之間，更佳為在130至230℃之間，甚至更佳為在150至200℃之間，連續移除在操作環化的脫水期間產生的水而進行；其可以回流模式在沸騰操作並部分冷凝蒸汽，且收集其中分離水之相分離器中的冷凝液，及將溶劑在反應系統內回流。
酸觸媒始終必要且可由所屬技術領域者從文獻中已知者中選擇，在本發明的情形為對甲苯磺酸。在反應步驟(C)結束時，必須將混合物以適量的濃NaOH水溶液中和，且最後藉蒸發回收該溶劑。主要脫水產物為感興趣的脒。
如果最終使用者需要，則可將脒藉當前技術已知的方法之一，例如藉蒸餾，純化到95至98重量百分比之純度。
本發明的方法因此為有利的，因為其排除雷氏觸媒之發火性及氨毒性的相關問題，但不損及一級胺形成；且申請人現已意外地注意到步驟(B)中已有脒形成。
上述先行技藝的方法均未提及在無氨及雷氏觸媒下進行腈之還原之可能性。
在本發明的方法中，較佳為不對在步驟A)或B)中得到的反應混合物進行中間物純化，而是僅蒸發任何溶劑以回收及利用之。
申請人亦意外地驗證對全部反應步驟使用單一溶劑之可能性，而進一步簡化製程。
此溶劑可選自非質子溶劑；尤其是使用二甲苯(純異構物或混合物)已證明特別適合此目的。
在此方法中，所有的反應步驟及最終純化步驟可連續進行。
尤其是對所有的反應使用單一溶劑進一步簡化製程，在連續組態就生產力及操作成本而言使其甚至更有效率。
在本發明之一特佳具體實施例中，申請人現已發現一種新穎及原創之從內醯胺類製造脒類的方法。
因此在以下詳細揭述本發明的方法，其有關從ε-己內醯胺與丙烯腈開始製造1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)，然而應了解，其絕非限制相同發明方法之應用至在以上式(I)及(II)之限制內具有不同結構及不同碳原子數量之化合物。
將化合物(I)(例如ε-己內醯胺)於溶劑(例如二甲苯)中的混合物在添加鹼性觸媒(例如NaOH、LiOH、或氫氧化四丁銨)後連續進料到其中亦連續進料化合物(II)(例如丙烯腈)之CSTR或管形再循環反應器。一種進一步較佳解決方案為將2個具有這些特徵之反應器串接。或者可使用批次模式反應器，將反應產物送入槽中，自此將其連續送到步驟(B)。加成反應在20至140℃之間，較佳為在40至110℃之間，甚至更佳為在60至80℃之間的溫度，且停留時間為0.5至10小時，較佳為在0.8至4小時之間而發生。
亦可將化合物(I)(如ε-己內醯胺)在無溶劑下而熔融進料，雖然其較佳為溶劑混合物。在後者情形，該溶劑可為全部溶液之70重量百分比，較佳為5至50%，更佳為全部溶液之15至40重量百分比而存在。
進行反應的壓力在0.1至6巴A之間，較佳為在0.1至4巴A之間。
由於反應為放熱性，故亦可以反應器中的回流冷凝藉由部分蒸發反應混合物而控制反應溫度；或者可將反應混合物通過反應器本身之外部熱交換器而再循環。
步驟(A)之輸出及轉化率一般為高。例如在其中化合物(I)為ε-己內醯胺及化合物(II)為丙烯腈的情形，以一般為90-95%之產率得到主要加成產物N-(2-氰基乙基)-ε-己內醯胺，而ε-己內醯胺之轉化率一般在85至99.9%之間。
所有提及的轉化率、選擇性及產率值指藉反應混合物之 1H及 13C NMR及GC-MS分析測定者，如在實施例中所揭述。
視情況將離開反應器之流冷卻(可部分回收熱)或直接送到還原反應的第二步驟(B)。
或者可將液流進料到蒸發器以回收溶劑及任何試劑，即未反應化合物(I)及(II)。先行技藝已知的任何型式的蒸發器均可有利地用於本發明之目的。較佳為使用壺型蒸發器。可用於此目的之蒸發器型式的更多細節可在例如Perry’s Chemical Engineers’ Handbook, McGraw-Hill(第7版-1997)，第11章，第108-118頁中發現。一種替代性設定係基於使用平坦蒸餾管柱或具有填充材。該蒸餾管柱可將任何未反應化合物(I)及(II)或溶劑再循環，而反應產物含量比使用蒸發器時低。
然後將離開蒸發器之液流或蒸餾管柱之底部物，其含有加成產物及溶解的觸媒，送到交換器並加熱到在30℃至250℃之間，較佳為在50℃至200℃之間，更佳為在100℃至160℃之間的溫度；將該來自該交換器之流送到反應器進行還原反應；該反應器較佳為固定床反應器或滴流床反應器，以在1至50小時 -1之間，較佳為在3至10小時 -1之間的WHSV(重量小時空間速度，相對於全部進入流之和)操作。此反應器裝有恆溫系統且含有上述氫化觸媒。
該還原反應可在有機溶劑存在下進行，較佳為選自MTBE、THF、甲醇、乙醇、異丙醇、三級丁醇、或甲苯、二甲苯(純或混合異構物)、乙苯。較佳為THF、二甲苯與乙苯，且該溶劑較佳為與用於步驟(A)者相同。該溶劑可以反應混合物之3至70重量百分比，較佳為5至50重量百分比，更佳為反應混合物之15至40重量百分比存在。
該還原反應較佳為在水存在下進行，其量為試劑混合物之0.1至11重量百分比之間；將該反應器以H 2進料至在4至150巴A之間，較佳為在11至100巴A之間，更佳為在20至60巴A之間的壓力。藉由將從反應器頭部外出的氣體經由壓縮機/風扇再循環到反應器底部，而將反應器以氣體連續沖洗。供應一部分重新整合的H 2以維持上示壓力值。由反應產物混合物、視情況及溶劑所組成之流從反應器底部流動。此反應器之較佳設定設想藉裝設在滴流床反應器頂部之液體噴射式射出器將過量氣體再循環。馬達流體為通過泵再循環之相同反應混合物。
如果化合物(I)為ε-己內醯胺及化合物(II)為丙烯腈，則主要還原產物為N-(3-胺基丙基)-ε-己內醯胺且可能亦有1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)；主要副產物為3-胺基丙基-ε-己內醯胺之二級及三級胺。這些副產物不超過7重量百分比。N-(2-氰基乙基)-ε-己內醯胺之轉化率在90至99%之間，N-(3-胺基丙基)-ε-己內醯胺與DBU之總產率大於92%。所有提及的轉化率、選擇性及產率值指藉反應混合物之 1H及 13C NMR及GC-MS分析測定者。
此流可被送到溶劑回收系統。較佳設定為基於用於水及溶劑回收之蒸發器者。具有殘量溶劑之反應混合物從蒸發器底部離開。將來自蒸發器之流進料到脫氣器，其含有穿孔板以利於液、汽二相之分離及接觸。離開脫氣器之蒸汽相在回流冷凝器中部分冷凝，其在20-250℃，較佳為40-150℃，甚至更佳為60-130℃的溫度操作；視情況可進行進一步冷凝以回收在步驟(A)及(B)的反應期間形成的任何副產物。
將離開回流冷凝器之蒸汽在另一冷凝器中以在2-50℃，較佳為10-30℃之間，更佳為20℃的溫度冷凝。
在冷凝器出口收集的液體為溶劑加上水；在將水分離之後，將溶劑再循環，同時可將離開蒸發器底部的混合物送到脫水步驟(C)。
然而在一較佳具體實施例中，此離開氫化反應器之流被直接送到脫水步驟。
N-胺基內醯胺類之脫水/環化由文獻得知為可由所屬技術領域者以許多種方式進行的反應。以下的方法指稱申請人使用的條件且絕非視為限制本發明之範圍。
脫水係在稱為脫水器之反應器中連續發生，較佳為CSTR型，其裝有加熱系統及由部分回流冷凝器與後冷凝器所組成的冷凝系統，其將大部分產生的水冷凝且將冷凝液送到相分離器，在此將溶劑重新引入。在該相分離器中，任何殘量之有機物質均被分離並重新引入脫水器中，而水可被部分再循環到氫化段且過量被送去處理。該反應係在反應環境中有溶解的酸觸媒存在下，較佳為對甲苯磺酸，且停留時間在0.5至12小時之間，較佳為2至8小時之間而進行。該反應亦可視情況在無溶劑下進行。脫水係在高溫，較佳為在90至270℃之間，更佳為在130至230℃之間，甚至更佳為在混合物的沸點下進行。進行反應的壓力在0.08至5巴A之間，較佳為在0.5至3巴A之間，更佳為在1至2巴A之間。在反應結束時，必須將混合物以適量的強鹼(如NaOH)濃水溶液中和，且必須將形成的鹽從混合物移除。來自先前步驟之脫水產物、溶劑、任何未反應胺與副產物之流從反應器底部離開；如果化合物(I)為ε-己內醯胺及化合物(II)為丙烯腈，則主要產物為DBU(1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯)。
該流然後被送到蒸餾段以回收溶劑及純化化合物(V)，如DBU。在蒸餾後，此化合物之純度一般在95至98%之間。
該化合物之純度係藉氣相層析分析(GC-MS)測定。
在蒸餾後該化合物可視情況接受進一步純化，如液-液萃取。此操作可使用所屬技術領域者已知的技術進行。
依照本發明之一不同的具體實施例，式(IV)之胺之脫水/環化可有利地以氧化鋁、氧化矽-氧化鋁、或沸石觸媒進行，而得到對應的式(V)之脒。
如上所述依照本發明合成的式(V)之脒可藉所屬技術領域者已知的方法接受後續純化。在此具體實施例中，得自氫化步驟B)的反應混合物較佳為藉蒸發接受溶劑回收然後脫水。或者雖然是非較佳具體實施例，其可將式(IV)之內醯胺的胺基衍生物以經純化形式反應。在又另一具體實施例中，脫水可在如先前步驟之相同溶劑中進行，例如二甲苯。
脫水係在高溫，較佳為在90至270℃之間，更佳為在130至230℃之間，甚至更佳為在150至200℃之間，連續移除在操作環化的脫水製程期間產生的水而進行。
該觸媒始終必要且選自異質酸觸媒，其選自路易士酸或具有布忍斯特酸成分之路易士酸，如氧化鋁(γ-Al 2O 3)、氧化矽-氧化鋁(SiO 2-Al 2O 3)；酸土類，如氧化鑭與氧化鋯；或樹脂基異質觸媒，如磺化樹脂或離子交換樹脂。該觸媒可被支撐在惰性載體上，如浮石、石墨或氧化矽。較佳為氧化鋁(γ-Al 2O 3)。在反應結束時，主要脫水產物為感興趣的式(V)之脒。如果最終使用者需要，則可將脒藉當前技術已知的方法之一純化，例如藉蒸餾成95至98重量百分比之純度。
為了利於移除水，申請人因此現已意外地驗證以固態酸觸媒在不將溶劑回流下進行無溶劑脫水的可能性，而進一步簡化製程並降低成本。
在本發明方法中，反應步驟(C)及最終純化步驟可連續進行。
脫水係在稱為脫水器之反應器中連續發生，其較佳為管型，裝有加熱系統及由後冷凝器所組成的冷凝系統，其將大部分產生的水冷凝並將冷凝液送到相分離器。在相分離器中將任何殘量有機物質分離及再引入脫水器中，而水可被部分再循環到氫化段及過量被送去處理。在一較佳具體實施例中，混合物被連續橫向進料到反應器中，而水蒸氣從反應器頂部離開及反應產物從底部離開。此反應器可視情況在上部含有填充材，如環、板、隔片，使得僅水蒸汽可散逸。在另一具體實施例中，亦可將反應混合物從底部連續進料及將反應產物從反應器側面取出，而水蒸汽從反應器頂部離開。反應係在WHSV(重量小時空間速度，相對於全部試劑混合物)為在1至50小時 -1之間，較佳為在3至10小時 -1之間的異質酸性觸媒(較佳為γ-氧化鋁)存在下進行。脫水係在高溫進行，較佳為在90至270℃之間，更佳為在130至230℃之間，甚至更佳為在150至200℃之間。進行反應的壓力包含在0.08至5巴A之間，較佳為在0.5至3巴A之間，更佳為在1至2巴A之間。由脫水產物、任何未反應胺及最後的溶劑、及來自先前步驟的副產物所組成之流從反應器底部離開；在式(IV)之化合物為N-(3-胺基丙基)-ε-己內醯胺的情形，主要產物一般為DBU(1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯)。
該產物流然後被送到蒸餾段以回收溶劑及純化化合物(V)，如DBU。在蒸餾後，該化合物之純度一般在95至98%之間。
該化合物之純度係藉氣相層析分析(GC-MS)測定。
實施例
除非另有指定，否則以下實施例使用以下的簡寫及材料： -  AN：丙烯腈(CAS 107-13-1，純度≥99%，Sigma-Aldrich) -  CPLT：ε-己內醯胺(CAS 105-60-2，純度99%，Sigma-Aldrich) -  NaOH：氫氧化鈉(CAS 1310-73-2，純度≥98%，Sigma-Aldrich) -  至少45%之NaOH水溶液(CAS 1310-73-2，滴定度45-50%，Sigma-Aldrich) -  二甲苯：二甲苯異構物的混合物(CAS 1330-20-7，純度≥98.5%，Sigma-Aldrich) -  CTZ1：市售觸媒HTC CO 2000 RP 1.2毫米(Co≈15%，被支撐在氧化鋁上)，Johnson-Matthey(得自US 8,293,676 B2號專利，表3，第21-22欄，實施例J的資料) -  CTZ2：市售觸媒HTC Ni 500 Johnson-Matthey(1.2毫米三葉形經擠壓的材料之形式，其在多孔性過渡氧化鋁撐體上含有21%鎳之氧化鎳，得自國際專利申請案(PCT)第WO 2010/018405號實施例1第6頁的資料) -  H 2：氫(Sapio Titre 5.5) -  H 2O：超純水(MilliQ millipore system) -  p-TSA：對甲苯磺酸單水合物(CAS 6192-52-5，純度99%，Sigma-Aldrich) [氣相-質譜分析]
用於測定試劑及3個反應步驟之反應產物之氣相-質譜分析係以GC HP6890層析儀進行，其裝有分流/不分流注射器且銜接MS HP 5973質譜儀作為偵測器。該層析儀特徵為HP-1MS UI毛細管柱(100%聚二甲基矽氧烷，Agilent J&W)，熔融氧化矽WCOT，30米長度，0.25毫米ID，膜厚度0.25微米。儀器參數如下： ●   注射體積：20微升 ●   氦載氣：0.8毫升/分鐘(固定流動模式) ●   分流比：250:1 ●   注射溫度：300℃ ●   程式化烤箱溫度：以10℃/分鐘從40℃至320℃(28分鐘)，加上在320℃的保持時間10分鐘(總運作時間=38分鐘)。
特定純產物(如ε-己內醯胺之氰基衍生物及對應胺)並未市售，故定量係藉由比較各層析峰之相對面積的方法實行(因此接受其均具有相同的層析回應之趨近法)。
然而，亦對同一樣品進行定量 1H及 13C NMR分析，且得到的結果可與以氣相層析技術所示者重疊。 [NMR分析]
將約50-70毫克之樣品溶於氘化氯仿，使用Bruker Avance 400 MHz光譜儀在300 K溫度下進行對提供的樣品之分析。使用以下的儀器參數記錄光譜：
  探針：5毫米PABBO BB/ 19F- 1H/D Z-GRAD
1 H - 400 MHz 13 C-100 MHz  
方法 zg30 zgpg30  
掃描數 64 512  
資料點數 32k 32k  
p1(微秒) 26.00 17.00  
d1(秒) 7.00秒 8.00秒  
頻譜窗 15 ppm 240 ppm  
O1P 4.0 ppm 100.0 ppm  
PL1 -0.85 dB -0.85 dB  
溶劑 CDCl 399.9原子% D + ~0.1% TMS
實施例 1 ：在二甲苯中 ε- 己內醯胺與丙烯腈之間的反應
將123.3克之ε-己內醯胺與62.5克之二甲苯置於裝有氮入口、攪拌器、回流冷凝器、熱偶、及滴液漏斗之1公升燒瓶中。在輕微氮流動下，使用油浴在45-50℃攪拌下而將懸浮液加熱；一旦完全溶解則添加0.1841克之NaOH且將溫度提高到70℃。一旦氫氧化鈉已被溶解則開始滴入丙烯腈(67.4克)，小心將溫度維持在70至80℃之間；該反應為放熱性(估計添加時間為1小時)。在添加丙烯腈結束時將溫度保持在70℃且使反應持續2.25小時。隨加成反應進行觀察到溶液逐漸變暗。
GC-MS分析顯示己內醯胺轉化率為98.6%，選擇性為98.3%，因此產物產率為96.9%。使鹼性粗溶液進行氫化，如以下實施例2所揭述。 實施例 2 ：在二甲苯中將粗腈溶液氫化 ( 觸媒 Co)
在室溫將30克之CTZ1觸媒引入裝有機械渦輪攪拌器、加熱心軸、觸媒籃、氣體及液體流入口之250毫升熱壓器的專用觸媒籃中，並在氫氣體環境中活化。
觸媒活化係首先將其以氮在大氣壓力下沖洗而進行，然後將反應器以25-50℃/小時之溫度上升加熱到150℃，且一旦到達此溫度則以30毫升/分鐘之流速供應氫，如此將溫度提高到180℃。
此時逐漸降低氮流速且增加氫流速，直到氣體沖洗完全為氫(流速為200毫升/分鐘)。在這些溫度及流速條件下活化持續18小時，然後為了將觸媒維持在惰性氣體環境中而回復氮流(同時減少氫流)，並逐漸將系統冷卻到室溫。
將4.5克之H 2O(相對總量為大約3%)加入143.9克之得自實施例1之溶液，然後裝載到反應器中；然後引入又20.1克之二甲苯而清洗線路。藉由驅動攪拌器馬達(750 rpm)並開啟加熱器且設定130℃的內溫，而將反應器壓力升高到21巴A。同時將反應器以氫加壓到41巴A的壓力。只要往反應器之線路中有約0.2-0.3公升/小時之氫流動則將其在此壓力氫化。亦藉計數器表示引入反應器中的氫體積且比較基於引入之腈量計算的化學計量之量。最後將產物冷卻及排放。
GC-MS分析顯示腈產物轉化率為96.1%，選擇性為99.3%，因此產物N-(3-胺基丙基)-ε-己內醯胺及DBU(1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯)的產率為95.4%。在相同條件下將此合成再現2次以得到充分量的欲脫水產物(得到的結果可與此實施例提出者重疊)。 實施例 3 ：在二甲苯中將粗胺溶液脫水
將1.3克之對甲苯磺酸單水合物加入159.4克之如實施例2所述而得到的溶液。通過使用連接溫度控制器之乾燥-半球形加熱器藉由回流，而將混合物加熱到150-160℃；該反應燒瓶連接狄-史(Dean-Stark)阱及冷凝器以移除從反應環境產生的水：產生的蒸汽在阱頂部冷凝，及藉重力將如此形成的水移除到阱中(溶劑回落到燒瓶中而維持幾乎相同的體積)。在從回流開始4小時後，觀察到阱中不再有水累積，將反應視為完成，然後可冷卻到室溫。將生成溶液以800毫克之NaOH水溶液(最低濃度45%)中和。
GC-MS分析計算N-(3-胺基丙基)-ε-己內醯胺之轉化率為92.3%，選擇性為99.4%，因此DBU產率為91.7%。 實施例 4 ：在二甲苯中將粗腈溶液氫化 ( 觸媒 Ni)
將觸媒CTZ1以觸媒CTZ2(活化模式與以上已揭述者相同)取代而進行如以上實施例2所述的相同反應。
GC-MS分析顯示腈產物轉化率為96.9%，選擇性為78.5%，因此產物N-(3-胺基丙基)-ε-己內醯胺及DBU(1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯)的產率為76.1%。 實施例 5 ：己內醯胺與丙烯腈之間在無溶劑下的反應
在無溶劑下亦進行實施例1所述的相同反應。
將123.4克之ε-己內醯胺置於裝有氮入口、攪拌器、回流冷凝器、熱偶、及滴液漏斗之500毫升燒瓶中。在輕微氮流動下使用油浴(外部溫度控制)將固體加熱到70-75℃；當完全熔化時，添加0.1230克之NaOH且將溫度提高到70℃(內部溫度控制)。一旦氫氧化鈉已被溶解則滴入丙烯腈(67.4克)，小心將溫度保持在70至80℃之間。該反應為放熱性。在添加丙烯腈結束時，將溫度保持在70℃且將反應持續2小時；隨加成反應進行觀察到溶液逐漸變暗。
GC-MS分析顯示己內醯胺之轉化率為95.4%，選擇性為98.9%，因此產物產率為94.4%。 實施例 6 ：在二甲苯中將粗胺溶液以異質酸觸媒脫水
將得自實施例2之溶液(138.3克)引入燒瓶(含有幾顆玻璃球)中，其連接裝有氣泡冷卻器之狄-史設備。然後添加事先在150℃烤箱中活化8小時的1克SASOL SPHERES 1.0/160氧化鋁。將燒瓶加熱到170℃；在回收溶劑時將反應形成的水分離。在約4小時後觀察到不再有水形成；然後將燒瓶冷卻及使內容物進行GC-MS分析。此分析結果為N-(3-胺基丙基)-ε-己內醯胺之轉化率為94.7%，選擇性為99.5%，因此DBU產率為94.2%。 實施例 7 ：將胺以無溶劑異質酸觸媒脫水
將得自實施例2的混合物之溶劑以轉動蒸發器移除(T=60℃；P=30毫巴)，且生成113.9克之N-(3-胺基丙基)-ε-己內醯胺與DBU的混合物；將此溶液引入燒瓶(含有幾顆玻璃珠)中，其連接用於移除反應水之利氏(Liebig)冷凝器。然後添加事先在150℃烤箱中活化8小時的1克SASOL SPHERES 1.0/160氧化鋁。脫水係在溫和氮流動中進行以利於水移除。然後將燒瓶加熱到170-180℃經大約5小時(此時觀察到不再有冷凝液形成)；然後將燒瓶冷卻及使內容物進行GC-MS分析。此分析結果為N-(3-胺基丙基)-ε-己內醯胺之轉化率為93.6%，選擇性為83.1%，因此DBU產率為77.8%。
表1、2及3顯示先前實施例的歸納資料。
最後應了解，其可對在此揭述及例證的方法進行文中未特別提及的進一步修改及變化，但是其應視為本發明在附屬申請專利範圍之範圍內的顯而易知變化。 轉化率、選擇性及產率之計算 (GC-MS)
Figure 02_image017
其中： mol= 莫耳數表1：加成反應
實施例 1 5
CPLT(克) 123.3 123.4
AN(克) 67.4 67.4
NaOH(克) 0.1841 0.1230
溶劑(≈25% w/w) 二甲苯 -
溫度(℃) 70 70
時間(1)(小時) 2.25 2
壓力(巴g) 0 0
CPLT轉化率(%) 98.6 95.4
腈選擇性(%) 98.3 98.9
腈產率(%) 96.9 94.4
(1)AN配量結束時的反應時間(全部實施例的配量時間均為1小時) 表2：還原反應
實施例 2 4
溶液中的腈化合物 (參照品) 得自 實施例1 得自 實施例1
腈化合物質量(克) 143.9 143.0
水(% w/w相對總量) 2.67 2.84
溶劑(≈25% w/w) 二甲苯 二甲苯
CTZ(金屬被支撐在Al 2O 3上，克) 30克CTZ1 (Co) 30克CTZ2 (Ni)
攪動速度(rpm) 750 750
T (℃) 130 160
P H 2(巴g) 40 40
腈轉化率(%) 96.1 96.9
選擇性(2) (%) 99.3 78.5
產率(2) (%) 95.4 76.1
(2)朝向所欲產物(一級胺加上DBU)之產率及選擇性 表3：脫水反應
實施例 3 6 7
溶液中的胺化合物(參照品) 得自實施例2 得自實施例2 得自實施例2
一級胺/DBU溶液質量(克) 159.4 138.3 113.9 (無溶劑)
溶劑 二甲苯 二甲苯 -
p-TSA質量(克) 1.3 - -
CTZ質量(Al 2O 3，SASOL球1.0/160，克) - 1 1
T (℃) 150-160 170 170-180
P(巴g) 0 0 0
一級胺轉化率(%) 92.3 94.7 93.6
DBU選擇性(%) 99.4 99.5 83.1
DBU產率(%) 91.7 94.2 77.8
連續考量實施例1、2及3的結果可計算合成總產率(使用p-TSA酸)：
實施例1產率(%) 實施例2產率(%) 實施例3產率(%) 總產率(%)
96.9 95.4 91.7 84.8
無
無。
Figure 111107685-A0101-11-0002-1
無。

Claims (16)

  1. 一種製備式(V)之脒類或其衍生物的方法：
    Figure 03_image019
    其從具有以下式(I)之內醯胺：
    Figure 03_image021
    及具有以下式(II)之α,β-不飽和腈開始
    Figure 03_image023
    其中： R 1為H或具有1至5，較佳為1至2個碳原子之視情況經取代脂肪族烴基，且更佳為H； R 2為H或具有1至5，較佳為1至2個碳原子之視情況經取代脂肪族烴基，且更佳為H； R 3為H或具有1至5，較佳為1至2個碳原子之視情況經取代脂肪族烴基，且更佳為H； R 4為H或具有1至5，較佳為1至2個碳原子之視情況經取代脂肪族烴基，且更佳為H； R 5為H或具有1至5，較佳為1至2個碳原子之視情況經取代脂肪族烴基，且更佳為H； m為3至7，更佳為3至6之整數； 該方法依序包含以下步驟： (A)  在有或無溶劑存在下、在有機或無機鹼性觸媒存在下，且在加成條件下將該式(I)之化合物以該式(II)化合物反應，而得到式(III)之化合物：
    Figure 03_image025
    (B)  將在步驟(A)中得到的式(III)之化合物，較佳為並無將化合物從其他反應產物中純化的中間物純化步驟，在基於週期表第8、9及10族金屬或貴重金屬之觸媒存在下，以氫反應而還原，其中該觸媒不為雷氏(Raney)型或海綿型，而得到式(IV)之對應胺，且視情況將其從反應溶劑分離；
    Figure 03_image027
    (C)  在酸觸媒存在下使該胺進行脫水，而得到式(V)之對應脒。
  2. 如請求項1的方法，其中該觸媒選自鐵、鈷、鎳、釕、銠、鈀、鋨、銥、或鉑基觸媒。
  3. 如請求項1或2的方法，其中(I)為ε-己內醯胺，(II)為丙烯腈，及(V)為1,8-二氮雜雙環(diazabicyclo)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。
  4. 如請求項1至3中任一項的方法，其中在步驟(A)中莫耳比例(II)/(I)為1.4至0.7、或0.8至1.3之範圍，或約1.1。
  5. 如請求項1至4中任一項的方法，其中步驟(A)係在20至140℃、或40至110℃、或60至80℃的溫度，及0.1至6巴A、或0.1至4巴A、或大氣壓力的壓力，依試劑(I)及(II)之型式、溫度及壓力而進行0.5至10小時、或0.5至8小時、或0.8至4小時之範圍的時間。
  6. 如請求項1至5中任一項的方法，其中步驟(A)係在溶劑存在下進行，該溶劑選自極性溶劑，如線形、分支或環狀醚，其選自甲基三級丁基醚(MTBE)與四氫呋喃(THF)，或具有1至6個碳原子之醇，其選自甲醇、乙醇、異丙醇、與三級丁醇，或芳香族溶劑，其選自苯、甲苯、二甲苯、與乙苯，或脂肪族烴，其選自如庚烷或環己烷；溶劑量相對反應混合物總重量較佳為5至70%、或5至50%、或15至40%。
  7. 如請求項1至6中任一項的方法，其中在步驟(A)中觸媒選自KOH、NaOH、LiOH、氫氧化四丁銨、DBU、一級胺、二級胺、三級胺、或其他的有機氫氧化物。
  8. 如請求項1至7中任一項的方法，其中在步驟(B)中來自步驟(A)的式(III)之中間物係在無氨下而在水存在下以H 2O/(III)莫耳比例為0.01至1，或相對試劑混合物的重量百分比為0.1至11%，未從反應混合物分離而接受還原反應，除了可部分蒸發溶劑。
  9. 如請求項1至8中任一項的方法，其中該觸媒為鈷或鎳基觸媒被支撐/結合在路易士酸或具有布忍斯特酸成分之路易士酸上，其較佳為選自Al 2O 3與SiO 2。
  10. 如請求項1至9中任一項的方法，其中在步驟(B)中的反應溫度為30至250℃、或50至200℃，及壓力為4至150巴A、或11至100巴A、或20巴A至60巴A，其係在無溶劑下或在選自甲醇、乙醇、異丙醇、三級丁醇、MTBE、THF、苯、甲苯、二甲苯、與乙苯之有機溶劑存在下。
  11. 如請求項1至10中任一項的方法，其中步驟(B)及步驟(C)係在攪拌反應器CSTR中連續進行。
  12. 如請求項1至11中任一項的方法，其中步驟(C)係在對甲苯磺酸存在下，在較佳為選自二甲苯與乙苯之溶劑存在下，在90至270℃、或130至230℃、或150至200℃的溫度，及0.08至5巴A，較佳為0.5至3巴A，更佳為1至2巴A的壓力下，連續移除在脫水期間產生的水而進行。
  13. 如請求項1至11中任一項的方法，其中步驟(C)係在觸媒存在下，在無溶劑下或在較佳為選自二甲苯與乙苯之溶劑存在下，在90至270℃、或130至230℃、或150至200℃的溫度，及0.08至5巴A，較佳為0.5至3巴A，更佳為1至2巴A的壓力下，連續移除在脫水期間產生的水而進行；其中該觸媒選自異質酸觸媒，該異質酸觸媒選自路易士酸、具有布忍斯特酸成分之路易士酸，如例如氧化鋁(γ-Al 2O 3)、氧化矽-氧化鋁(SiO 2-Al 2O 3)、選自氧化鑭與氧化鋯的酸土類、或基於樹脂、磺化樹脂或離子交換樹脂之異質觸媒；該觸媒視情況被支撐在惰性載體上，該惰性載體較佳為選自浮石、石墨及氧化矽。
  14. 如請求項1至13中任一項的方法，其中步驟(A)、(B)及(C)係在選自二甲苯與乙苯之溶劑存在下連續進行。
  15. 如請求項1至14中任一項的方法，其中將離開步驟(A)之反應混合物進料到蒸發器或板式蒸餾管柱或具有填充材，而回收溶劑及可能的反應物，並將離開蒸發器或蒸餾管柱底部之液流，其含有加成產物及溶解的觸媒，進料到熱交換器並加熱到30℃至250℃、或50℃至200℃、或100℃至160℃之溫度；及其中依照步驟(B)將該來自該交換器之流進料到反應器，在4至150巴A、或11至100巴A、或20巴A至60巴A的壓力下進行還原反應，該反應器選自固定床反應器或在滴流床設置中，以在1至50小時 -1、或3至10小時 -1之WHSV(重量小時空間速度，相對於全部進入流之和)下操作。
  16. 一種合成式(IV)之化合物的方法：
    Figure 03_image029
    其從式(III)之化合物開始：
    Figure 03_image031
    其中： R 1為H或具有1至5，較佳為1至2個碳原子之視情況經取代脂肪族烴基，且更佳為H； R 2為H或具有1至5，較佳為1至2個碳原子之視情況經取代脂肪族烴基，且更佳為H； R 3為H或具有1至5，較佳為1至2個碳原子之視情況經取代脂肪族烴基，且更佳為H； R 4為H或具有1至5，較佳為1至2個碳原子之視情況經取代脂肪族烴基，且更佳為H； R 5為H或具有1至5，較佳為1至2個碳原子之視情況經取代脂肪族烴基，且更佳為H； m為3至7，更佳為3至6之整數； 其包含在被支撐/結合在選自Al 2O 3與SiO 2之撐體上的鈷或鎳基觸媒存在下，將式(III)之化合物以氫反應的氫化步驟，其中該觸媒並非雷氏型或海綿型， 其中該氫化係在無氨下而在水存在下，以H 2O/(III)莫耳比例為0.01至1，或相對試劑混合物的重量百分比為0.1至11%而進行，及其中反應溫度為30至250℃、或50至200℃，及壓力為4至150巴A、或11至100巴A、或20巴A至60巴A，及其中該氫化係在無溶劑下或在選自甲醇、乙醇、異丙醇、三級丁醇、MTBE、THF、苯、甲苯、二甲苯、乙苯之有機溶劑存在下進行。
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