TW202242406A - ***胺基甲酸鹽化合物及方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供***相關化合物***胺基甲酸鹽(苯丙銨-***基甲酸鹽(amphetammonium-amphetacarbamate))及***基甲酸鹽；其製備方法；用於偵檢或定量測定組合物中之***基甲酸鹽或***胺基甲酸鹽之量之方法；及可用於此等方法中之離子層析管柱。

Description

***胺基甲酸鹽化合物及方法
本發明大體上係關於新近發現之***相關化合物***胺基甲酸鹽(苯丙銨-***基甲酸鹽(amphetacarbamate))及***基甲酸鹽，及偵檢並定量其於組合物(包括含***組合物，包括經皮***組合物及***經皮遞送系統)中之存在之方法。該等方法使用離子層析法偵檢並定量藉由***基甲酸鹽之原位反應形成之碳酸根離子。本文中亦描述可用於此等方法中之離子層析管柱。
注意力缺陷/過動症(ADHD)為通常於兒童期開始且通常持續至成年之神經行為病症。ADHD之特徵在於注意力不集中、衝動及過動之發育上不適當程度。雖然患有此病症之個體可在不識別且適當治療下於生活中極成功，但是ADHD可具有嚴重後果，包括學業失敗、家庭壓力及破壞、抑鬱、人際關係問題、物質濫用、犯罪、意外傷害風險及工作失敗。因此，早期識別及治療可對個體之生活品質極其重要。
ADHD為兒童期之最常見發育病症，影響全球約3至5%之兒童及於約2至16%之學齡兒童中診斷出。此外，據估計4.7%之美國成人忍受ADHD。美國目前批准用於治療ADHD之***產品為口服劑型，包括ADDERALL XR® (***、d-***混合鹽)及VYVANSE® (離胺酸***(lisdexamfetamine)) (***之前藥)。
經皮***組合物及***經皮遞送系統已述於先前專利及專利申請案，例如，美國專利第7,993,671號、美國專利第8,632,02號、美國專利第8,216,606號、美國專利第9,034,370號、美國專利第8,337,884號、美國專利第8,187,628號、美國專利第8,916,191號、美國專利第8,591,941號、美國專利第8,815,281號、美國專利第9,155,712號、美國專利第10,231,938號、美國專利第9,333,263號、美國專利第9,456,993號、美國專利第9,474,722號、美國專利第9,901,552號、美國專利第10,004,696號、美國專利申請公開案2015/0104495、美國專利第8,703,175號、美國專利第9,295,726號、美國專利申請公開案2015/0342899中。然而，不存在經批准之經皮***產品。因此，仍存在對經皮***組合物及***經皮遞送系統之需求。出於效力及安全性原因，對具有至多低含量***相關化合物(包含新近發現之***相關化合物，***胺基甲酸鹽及***基甲酸鹽)之經皮***組合物及***經皮遞送系統存在特別需求。
鑑於此等需求，對用於偵檢並定量可存在於含***組合物(包括經皮***組合物)及***經皮遞送系統中之***胺基甲酸鹽及***基甲酸鹽之方法存在需求。
本文中提供定量測定組合物中之***基甲酸鹽之量之方法，其包括(a)使包含***基甲酸鹽之組合物經過使該組合物中之該***基甲酸鹽轉化成包含碳酸鹽之反應產物之反應條件；(b)定量該等反應產物中之碳酸鹽之量；及(c)自該等反應產物中之碳酸鹽之定量量及步驟(a)之反應中之***基甲酸鹽與碳酸鹽之間之化學計量關係定量原始存在於該組合物中之該***基甲酸鹽。步驟(a)之該組合物可包含***及***基甲酸鹽。該等反應條件可包括使該包含***基甲酸鹽之組合物與鹼在惰性氛圍下接觸。該鹼可為鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物鹽，諸如氫氧化鉀(KOH)、氫氧化鈉(NaOH)或氫氧化鋰(LiOH)水溶液。
本文中亦提供藉由離子層析法定量測定組合物中之***基甲酸鹽之量之方法，其包括(a)在惰性氛圍下，利用包含鹼性氫氧根離子之溶離劑，在允許該***基甲酸鹽與該氫氧根離子之原位反應以產生碳酸根離子之條件下，使包含***基甲酸鹽之組合物經過離子層析法；(b)經由填裝有包含烷醇季銨陽離子之組合物之管柱分離該碳酸根離子；(c)利用電導偵檢器偵檢並定量該碳酸根離子；及(d)基於***基甲酸鹽與碳酸鹽之間之1:1化學計量關係，自碳酸根離子之定量量，定量原始存在於該組合物中之該***基甲酸鹽。步驟(a)之該組合物可包含***及***基甲酸鹽。
本文中亦提供藉由離子層析法偵檢包含***之組合物中之***基甲酸鹽之存在之方法，其包括(a)在惰性氛圍下，利用包含鹼性氫氧根離子之溶離劑，在允許存在於該組合物中之任何***基甲酸鹽與該氫氧根離子之原位反應以獲得碳酸根離子之條件下，使包含***之組合物經過離子層析法；(b)經由填裝有包含烷醇季銨陽離子之組合物之管柱分離任何碳酸根離子；及(c)利用電導偵檢器偵檢任何碳酸根離子；其中該碳酸根離子之偵檢指示該組合物中之***基甲酸鹽之存在。
於本文中所述之任何方法中，步驟(a)之該組合物可為自***活性醫藥成分組合物(API)製備之溶液。
於本文中所述之任何方法中，步驟(a)之該組合物可為藉由包含以下之製程自含***聚合物基質製備之溶液：(i)將包含***、***基甲酸鹽及聚合物組分之含藥物聚合物基質浸漬於有機溶劑中以獲得萃取混合物；(ii)使該萃取混合物經過音波處理；(iii)將樣品稀釋劑添加至該萃取混合物中以誘導該等聚合物組分之沉澱，同時維持該***及***基甲酸鹽於溶液中，以獲得包含沉澱之組合物；(iv)將該包含沉澱之組合物過濾以移除該沉澱，從而獲得含於溶液中之包含***及***基甲酸鹽之組合物。步驟(i)至(iv)中之一或多者可在惰性氛圍下進行。該有機溶劑為經惰性氣體淨化之甲醇；另外或或者，該樣品稀釋劑可由亦可經氣體淨化之該有機溶劑及水之混合物組成。該有機溶劑可為經惰性氣體淨化之甲醇及該樣品稀釋劑由經惰性氣體淨化之甲醇及試劑級水之混合物組成。於特定實施例中，該有機溶劑為經氦淨化之甲醇及該樣品稀釋劑由經氦淨化之甲醇及試劑級水之混合物組成。該含***聚合物基質可為***經皮遞送系統之含藥物聚合物基質。
於IC方法之任何實施例中，該溶離劑可為加料KOH之經惰性氣體淨化之去離子水。於特定實施例中，該溶離劑為加料KOH之經氦氣淨化之去離子水。
於本文中所述之任何實施例中，該組合物可包含d-***、l-***或二者。於本文中所述之任何實施例中，該組合物可包含d-***基甲酸鹽、l-***基甲酸鹽或二者。於本文中所述之任何實施例中，該組合物可包含d-苯丙銨-d-***基甲酸鹽、l-苯丙銨-l-***基甲酸鹽或二者。
亦提供離子層析管柱，其包含：包含烷醇季銨陽離子之樹脂；包含鹼性氫氧根離子之水溶液；及選自***基甲酸鹽、***及碳酸鹽之兩者或更多者。該水溶液可包含已經惰性氣體淨化之去離子水。***基甲酸鹽、***及碳酸鹽各者可存在於管柱中。
亦提供經分離之***胺基甲酸鹽(苯丙銨-***基甲酸鹽)，其具有下列化學結構：
Figure 02_image003
亦提供經分離之d-***胺基甲酸鹽(d-苯丙銨-d-***基甲酸鹽)，其具有下列化學結構：
Figure 02_image005
。 該經分離之d-***胺基甲酸鹽可呈結晶形式且具有以下中之一或多者：圖3之高解析度質譜(MS)、圖4之 1H NMR光譜、圖5之 13C NMR光譜、具有圖6之圖譜中之3個或更多個主峰之單晶粉末x-射線繞射、圖7之沿著結晶學b軸觀察之結晶***胺基甲酸鹽之堆積圖、及圖8之計算得之x-射線粉末繞射圖、具有與圖9之圖譜中之峰相同(或於±0.2° 2 Ɵ內)之3個或更多個主峰及圖10之TG-DSC。
亦提供經分離之l-***胺基甲酸鹽(l-苯丙銨-l-***基甲酸鹽)。
亦提供藉由製程獲得之經分離之***胺基甲酸鹽，該製程包含將包含***胺基甲酸鹽之晶體自於聚合物基質中包含***之含藥物聚合物基質移除。該聚合物基質可包含一或多種丙烯酸壓敏性黏著劑。該聚合物基質可由該***、一或多種丙烯酸壓敏性黏著劑及***胺基甲酸鹽組成。該經分離之***胺基甲酸鹽可為d-***胺基甲酸鹽，諸如當該聚合物基質包含d-***時。該經分離之d-***胺基甲酸鹽可呈結晶形式且具有以下中之一或多者：圖3之高解析度質譜(MS)、圖4之 1H NMR光譜、圖5之 13C NMR光譜、具有圖6之圖譜中之3個或更多個主峰之單晶粉末x-射線繞射、圖7之沿著結晶學b軸觀察之結晶***胺基甲酸鹽之堆積圖、及圖8之計算得之x-射線粉末繞射圖、具有與圖9之圖譜中之峰相同(或於±0.2° 2 Ɵ內)之3個或更多個主峰及圖10之TG-DSC。
該經分離之***胺基甲酸鹽可為l-***胺基甲酸鹽，諸如當該聚合物基質包含l-***時。該經分離之l-***胺基甲酸鹽可呈結晶形式。
亦提供藉由製程獲得之經分離之***胺基甲酸鹽，該製程包含將***暴露於二氧化碳。該經分離之***胺基甲酸鹽可為d-***胺基甲酸鹽，諸如當***為d-***時。該經分離之d-***胺基甲酸鹽可呈結晶形式且具有以下中之一或多者：圖3之高解析度質譜(MS)、圖4之 1H NMR光譜、圖5之 13C NMR光譜、具有圖6之圖譜中之3個或更多個主峰之單晶粉末x-射線繞射、圖7之沿著結晶學b軸觀察之結晶***胺基甲酸鹽之堆積圖、及圖8之計算得之x-射線粉末繞射圖、具有與圖9之圖譜中之峰相同(或於±0.2° 2 Ɵ內)之3個或更多個主峰及圖10之TG-DSC。該經分離之***胺基甲酸鹽可為l-***胺基甲酸鹽，諸如當***為l-***時。該經分離之l-***胺基甲酸鹽可呈結晶形式。
相關申請案之交互參照
本申請案主張2021年1月7日申請之美國臨時申請案63/134,852之優先權，其全部內容系以引用的方式併入本文中。
本文中描述兩種新近發現之***相關化合物(其呈光學異構體形式存在)***胺基甲酸鹽(苯丙銨-***基甲酸鹽)及***基甲酸鹽，及偵檢並定量其於組合物(包括含***組合物，包括經皮***組合物及***經皮遞送系統)中之存在之方法。於特定實施例中，該等方法使用離子層析法偵檢並定量藉由***基甲酸鹽之原位反應形成之碳酸根離子。本文中亦描述可用於此等方法中之離子層析管柱。 定義
除非另有定義，否則本文中所用之技術及科學術語具有本發明從屬之技術之一般技術者通常所理解之含義。本文中參考一般技術者已知之各種方法。除了在原本指定或描述為本發明之部分之情況下，一般技術者已知之任何適宜材料及/或方法可用於進行本發明。除非另有指定，否則於下列描述及實例中所參考之材料、試劑及類似者係可獲自商業來源。
如本文中所用，除非明確指定為僅指定單數，否則單數形式「一(a/an)」及「該」均指定單數及複數二者。
術語「約」及一般範圍之使用(無論是否由術語約限定)意指包含之數字不限於本文中闡述之精確數字，及意在係指實質上於引述範圍內同時不背離本發明之範疇之範圍。如本文中所用，「約」將由一般技術者理解及將在使用其之上下文中在一定程度上變化。若存在在給定使用其之上下文中之一般技術者不清楚的該術語之使用，則「約」將意指加或減特定術語之10%。
如本文中所用，短語「實質上不含」意指所述組合物(例如，聚合物基質等)包含基於爭論之組合物之總重量計小於1重量%之該(等)經排除之組分。於一些實施例中，「實質上不含」經排除之組分之組合物可在不含有該(等)經排除之組分下製備，但是少量經排除之組分可作為污染物、副產物、降解產物等存在。
本文中所述之經皮***組合物係呈「可撓性有限形式」。如本文中所用，短語「可撓性有限形式」意指能符合其接觸之表面且能維持接觸以便促進局部施覆之實質上固體形式，諸如膜或貼片。本文中所述之經皮***組合物包含在施覆至皮膚後釋放***之含藥物聚合物基質。
如本文中所用，術語「經皮遞送系統」係指本文中所述之經皮***組合物，其除了含藥物聚合物基質層，包含背層。經皮遞送系統本身於此項技術中已知及可市面上購得，及通常稱作經皮「貼片」。
如本文中所用，「活性表面積」意指經皮組合物或經皮遞送系統之含藥物聚合物基質之表面積。
於一些實施例中，除了含藥物聚合物基質層及背層，經皮遞送系統可包含離型襯紙。當存在時，在使用之前，即，在施覆至個體之皮膚表面之前移除離型襯紙。
如本文中所用，「含藥物聚合物基質」係指含有一或多種藥物(諸如***)及聚合物(諸如壓敏性黏著劑聚合物)之聚合物組合物。如本文中所用，術語「壓敏性黏著劑」係指在施加極輕微壓力下立即黏附至大多數基板且保持黏性之黏彈性材料。若聚合物本身具有壓敏性黏著劑之性質，則其為壓敏性黏著劑聚合物。其他聚合物可藉由與一或多種增黏劑、增塑劑、交聯劑及/或其他賦形劑混合作為壓敏性黏著劑起作用。因此，於一些實施例中，該聚合物基質包含壓敏性黏著劑聚合物及視情況，一或多種增黏劑、增塑劑、交聯劑及/或其他賦形劑。另外或或者，於一些實施例中，該聚合物基質包含藉由與一或多種增黏劑、增塑劑、交聯劑及/或其他賦形劑混合作為壓敏性黏著劑起作用之聚合物。於任何實施例中，該聚合物基質可包含一種聚合物或不同聚合物之混合物。
於一些實施例中，該聚合物基質在室溫下為壓敏性黏著劑及展示所需物理性質，諸如對皮膚之良好黏附、剝離或以其他方式移除而對皮膚無實質創傷之能力、隨著老化保持黏性等。於一些實施例中，該聚合物基質具有使用示差掃描量熱儀量測之介於約-70℃與約0℃之間之玻璃化轉變溫度(T g)。
於一些實施例中，呈可撓性有限形式之經皮組合物或經皮遞送系統為「單片」或「單層」系統，使得該含藥物聚合物基質層為除了背層及離型襯紙(若存在)之外所存在之唯一聚合物層。於此等實施例中，該聚合物基質作為藥物載體及將系統固定至皮膚之裝置二者起作用。 ***、***胺基甲酸鹽及***基甲酸鹽
***(α-甲基苯乙胺)為對掌性藥物。固體口服劑型ADDERALL® XR包含以3:1之d-***與l-***之總體比率的若干不同***鹽，包括硫酸***、糖酸***及天冬胺酸***單水合物。固體口服劑型VYVANSE®包含離胺酸***，其為***之前藥。在開發下之經皮***組合物及***經皮遞送系統可利用***游離鹼(d-***、l-***或以任何相對量之其混合物)、或***之任何醫藥上可接受之鹽、或其任何前藥、或其任何組合，及利用任何同分異構內容物及其任何組合調配。
本發明之標的源於出人意料且意外測得經皮***組合物易於含藥物聚合物基質中形成***胺基甲酸鹽之晶體。不論此問題或***胺基甲酸鹽本身之存在或判別均未知。反而已藉由分析自經皮***組合物之含藥物聚合物基質分離之晶體來識別及表徵***胺基甲酸鹽。另外，***基甲酸鹽本身之存在或判別係未知。反而在進行識別及表徵***胺基甲酸鹽的工作期間判別出***基甲酸鹽。
***胺基甲酸鹽(一種鹽)亦可稱作苯丙銨-***基甲酸鹽(amphetammonium-amphetacarbamate)，以反映鹽之離子物質之身份。d-***胺基甲酸鹽(一種鹽)之IUPAC名稱為(S)-1-苯基丙-2-銨-(S)-(1-苯基丙-2-基)胺基甲酸鹽。l-***胺基甲酸鹽(鹽)之IUPAC名稱為(R)-1-苯基丙-2-銨-(R)-(1-苯基丙-2-基)胺基甲酸鹽。該鹽之任一異構體具有化學式C 19H 26N 2O 2，其中分子量為314.43 g/mol。圖1中闡述化學結構，其描述d-***胺基甲酸鹽作為實例。如圖1中所說明，雖然不希望侷限於理論，但是據信d-***與二氧化碳(例如，大氣二氧化碳)反應以形成d-***基甲酸鹽，其與離子化之d-***(d-苯丙銨)組合以形成結晶物質d-***胺基甲酸鹽。圖1中闡述提議之反應路徑。與l-***發生之平行反應，會形成l-***基甲酸鹽及l-***胺基甲酸鹽。
d-***基甲酸鹽之IUPAC名稱為(S)-(1-苯基丙-2-基)胺基甲酸鹽。l-***基甲酸鹽之IUPAC名稱為(R)-(1-苯基丙-2-基)胺基甲酸鹽。任一異構體具有化學式C 10H 12NO 2 -及178.21之分子量。圖1中闡述化學結構，該圖1描述d-***基甲酸鹽。
圖3至10闡述d-***胺基甲酸鹽之表徵資料，包括以負離子模式(上圖)及正離子模式(下圖)進行之高解析度質譜法(MS)分析(圖3)、 1H NMR光譜分析(圖4)、 13C NMR光譜分析 (圖5)、單晶粉末x-射線繞射分析(圖6)、沿著結晶學b軸觀察之結晶d-***胺基甲酸鹽之堆積圖(圖7)、計算得之x-射線粉末繞射圖(圖8)、經合成之結晶d-***胺基甲酸鹽之測得之x-射線粉末繞射圖(圖9)及經合成之d-***胺基甲酸鹽之TGA/DSC溫譜圖(圖10)之結果。亦進行元素分析及與圖1中所闡述之化學結構一致。
不希望侷限於理論，據信存在於含藥物聚合物基質中之任何***基甲酸鹽將與存在於聚合物基質中之離子化之***(苯丙銨)締合，使得存在之物種為***胺基甲酸鹽(苯丙銨-***基甲酸鹽)。然而，吾人已選擇參考***基甲酸鹽含量來定義***胺基甲酸鹽含量。此亦係方便的，因為於爭論之反應中之***與***基甲酸鹽之間之化學計量比(如目前於圖1中所瞭解及說明)為1:1。因此，於隨後討論中，討論及定量***基甲酸鹽含量，即使存在於乾含藥物聚合物基質(例如，如所製備、儲存、銷售、提供用於銷售或使用)中之物種可更精確描述為***胺基甲酸鹽(苯丙銨-***基甲酸鹽)。如下所說明，存在於組合物中之***基甲酸鹽之量可用於使用此等物種之莫耳比率及相對分子量來定量存在之***胺基甲酸鹽之量。
本發明之某些實施例包含經分離之***胺基甲酸鹽，包含經分離之d-***胺基甲酸鹽或經分離之l-***胺基甲酸鹽或經分離之d-***胺基甲酸鹽及l-***胺基甲酸鹽之混合物。於特定實施例中，該經分離之***胺基甲酸鹽包含具有下列化學結構之d-***胺基甲酸鹽或由之組成：
Figure 02_image007
。 於特定實施例中，該經分離之***胺基甲酸鹽包括實質上不含***之d-***胺基甲酸鹽。於特定實施例中，該經分離之***胺基甲酸鹽包括實質上不含l-***胺基甲酸鹽之d-***胺基甲酸鹽。於特定實施例中，該經分離之***胺基甲酸鹽包括實質上不含***且實質上不含l-***胺基甲酸鹽之d-***胺基甲酸鹽。
該經分離之d-***胺基甲酸鹽可呈結晶形式，且具有如圖3中所闡述之高解析度質譜(MS)、如圖4中所闡述之 1H NMR光譜、如圖5中所闡述之 13C NMR光譜、具有圖6之圖譜中之3個或更多個主峰之單晶粉末x-射線繞射、圖7之沿著結晶學b軸觀察之結晶***胺基甲酸鹽之堆積圖、如圖8中所闡述之計算得之x-射線粉末繞射圖、具有與圖9之x-射線粉末繞射圖中之峰相同或於±0.2° 2 Ɵ內之3個或更多個主峰之測得之x-射線粉末繞射圖及如圖10中所闡述之TG-DSC中之一或多者。呈結晶形式之該經分離之d-***胺基甲酸鹽可含有與圖9之x-射線粉末繞射圖中之峰相同或於±0.2° 2 Ɵ內之3、4、5、6、7、8或9個主峰。呈結晶形式之該經分離之d-***胺基甲酸鹽可具有與圖9之XRPD實質上相同之XRPD，其中在約9.2°及11.5° 2θ處之峰係視情況可選。呈結晶形式之該經分離之d-***胺基甲酸鹽可具有與圖10之TG-DSC中之彼等實質上相似之開始。自單晶數據產生之計算得之x-射線粉末繞射圖(圖8)及如圖9中所示之經合成之d-***胺基甲酸鹽之x-射線粉末繞射圖含有不同峰，其表明可存在***胺基甲酸鹽之不同多晶型物。本發明包含所有多晶型結晶形式。
於特定實施例中，該經分離之***胺基甲酸鹽包含l-***胺基甲酸鹽或由之組成。於特定實施例中，該經分離之***胺基甲酸鹽包含實質上不含***之l-***胺基甲酸鹽。於特定實施例中，該經分離之***胺基甲酸鹽包含實質上不含d-***胺基甲酸鹽之l-***胺基甲酸鹽。於特定實施例中，該經分離之***胺基甲酸鹽包含實質上不含***及實質上不含d-***胺基甲酸鹽之l-***胺基甲酸鹽。
本發明包含d-***胺基甲酸鹽，其藉由包含自於聚合物基質中包含d-***之含藥物聚合物基質移除包含d-***胺基甲酸鹽之晶體之製程獲得。於特定實施例中，該聚合物基質包含一或多種丙烯酸壓敏性黏著劑。於一些實施例中，該聚合物基質由d-***、一或多種丙烯酸黏著劑及d-***胺基甲酸鹽組成。於特定實施例中，該製程包含自於聚合物基質中包含d-***之含藥物聚合物基質物理移除包含d-***胺基甲酸鹽之晶體，諸如藉由使用鑷子以自聚合物基質移除晶體。可使用相似製程以自包含l-***或包含l-***及d-***之含藥物聚合物基質各自獲得l-***胺基甲酸鹽或d-***胺基甲酸鹽及l-***胺基甲酸鹽之混合物。
於其他特定實施例中，該製程包括將d-***暴露於二氧化碳中，其容易導致d-***胺基甲酸鹽之形成。可使用相似製程以藉由將l-***或l-***及d-***之混合物各自暴露於二氧化碳中來獲得l-***胺基甲酸鹽或d-***胺基甲酸鹽及l-***胺基甲酸鹽之混合物。 偵檢***基甲酸鹽之方法
如上所指定，***胺基甲酸鹽及***基甲酸鹽本身之存在或身份係未知。而是，***胺基甲酸鹽藉由分析自經皮***組合物之含藥物聚合物基質分離之晶體來識別及表徵，及在工作期間識別***基甲酸鹽以識別及表徵***胺基甲酸鹽。為了開發具有至多低含量之新近發現之***相關化合物之經皮***組合物及***經皮遞送系統，必須開發用於偵檢並定量***胺基甲酸鹽之方法。(具有至多低含量***胺基甲酸鹽及***基甲酸鹽之經皮***組合物及***經皮遞送系統於由申請者Noven Pharmaceuticals, Inc.在2021年1月7日申請之標題為「TRANSDERMAL AMPHETAMINE COMPOSITIONS WITH LOW LEVELS OF CARBAMATE」之共同未決之美國臨時申請案63/134,847 (其全部內容係以引用的方式併入本文中)中及於隨之主張優先權之PCT申請案中更詳細描述。)出於許多原因，用於偵檢並定量***胺基甲酸鹽之方法之開發被證明為特別困難的任務。例如，於溶液中，***胺基甲酸鹽之***基甲酸鹽部分係不穩定且容易轉化成***。因此，例如，不可使用典型HPLC檢測。
面對此問題，本發明者開發並驗證***基甲酸鹽之離子層析法(IC)檢測。該等檢測係基於自***胺基甲酸鹽與與***基甲酸鹽原位反應以產生碳酸根離子之試劑，諸如鹼(例如，氫氧化鉀或氫氧化鈉或氫氧化鋰)之原位反應產生之碳酸根離子的偵檢。該試劑可藉由加料層析法溶離劑與試劑而原位提供。雖然不希望侷限於理論，但是所爭論反應之目前理解於圖2A及圖2B中參考特定實施例使用KOH作為試劑說明。再次雖然不希望侷限於理論，及如圖2B中所述，據信，例如，KOH之第一分子充當鹼及與***胺基甲酸鹽之苯丙銨部分之酸性質子反應以生成游離***鹼及胺基甲酸鉀。然後，例如，KOH之第二分子充當親核試劑及與胺基甲酸鉀之親電碳原子反應以得到不穩定四面體中間體。該不穩定四面體中間體容易分解成碳酸氫鉀及***化鉀，其為強鹼。然後，***化鉀充當鹼及與碳酸氫鉀之酸性氫反應以生成第二分子之***及碳酸鉀，其為藉由IC偵檢並定量之部分。因此，於總體反應中，1莫耳***胺基甲酸鹽與2莫耳(例如) KOH反應以得到2莫耳***、1莫耳碳酸鉀及1莫耳水，如圖2A中所闡述。該檢測較佳地在惰性條件(包括最小化測試組合物至環境或其他反應性物質之暴露之條件)下進行以避免或限制另外***胺基甲酸鹽、***基甲酸鹽及/或碳酸鹽之產生或引入(除了預期之自***基甲酸鹽之反應之原位產生)。
因此，本發明之某些實施例包括定量測定組合物中之***基甲酸鹽之量之方法，其包括(a)使包含***基甲酸鹽之組合物經過使組合物中之***基甲酸鹽轉化成包含碳酸鹽之反應產物之反應條件；(b)定量反應產物中之碳酸鹽之量；及(c)自該等反應產物中之碳酸鹽之定量量及步驟(a)之反應中之***基甲酸鹽與碳酸鹽之間之化學計量關係定量原始存在於該組合物中之***基甲酸鹽。於一些實施例中，該等反應條件包括使包含***基甲酸鹽之組合物與與***基甲酸鹽原位反應以產生碳酸根離子之試劑在惰性氛圍下接觸。該試劑可為鹼，諸如，例如，鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物鹽，諸如氫氧化鉀(KOH)或氫氧化鈉(NaOH)或氫氧化鋰(LiOH)水溶液。於一些實施例中，步驟(a)至(c)係根據本文中所述之IC檢測進行。以下討論適宜IC檢測之其他特定及替代態樣。
本發明之其他實施例包括藉由離子層析法定量測定組合物中之***基甲酸鹽之量之方法，其包括(a)在惰性氛圍下利用包含與***基甲酸鹽原位反應以產生碳酸根離子之試劑之溶離劑使包含***基甲酸鹽之組合物經過離子層析法；(b)經由填裝有包含烷醇季銨陽離子之組合物之管柱分離該碳酸根離子；(c)利用電導偵檢器偵檢並定量該碳酸根離子；及(d)自反應產物中之碳酸鹽之定量量及步驟(a)之反應中之***基甲酸鹽與碳酸鹽之間之化學計量關係定量原始存在於該組合物中之***基甲酸鹽。以下討論適宜IC檢測之其他特定及替代態樣。
本發明之其他實施例包括藉由離子層析法偵檢包含***之組合物中之***基甲酸鹽之存在之方法，其包括(a)在惰性氛圍下利用溶離劑使包含***之組合物經過離子層析法，該溶離劑包括包含與***基甲酸鹽原位反應以產生碳酸根離子之試劑之溶離劑；(b)經由填裝有包含烷醇季銨陽離子之組合物之管柱分離任何碳酸根離子；及(c)利用電導偵檢器偵檢任何碳酸根離子；其中該碳酸根離子之偵檢指示該組合物中之***基甲酸鹽之存在。以下討論適宜IC檢測之其他特定及替代態樣。
於本文中所述之IC檢測之任何實施例中，該IC溶離劑為加料會與***基甲酸鹽原位反應以產生碳酸根離子之試劑，諸如鹼，諸如提供鹼性氫氧根離子之鹼之經惰性氣體淨化之去離子水，諸如鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物鹽，諸如氫氧化鉀(KOH)、氫氧化鈉(NaOH)或氫氧化鋰(LiOH)水溶液。當該試劑為KOH、NaOH或LiOH時，用於定量原始存在於組合物中之***基甲酸鹽(或視情況，碳酸***)之***基甲酸鹽(或碳酸***)與碳酸根離子之間的化學計量關係自反應產物中之碳酸根離子之定量量為1:1，如圖2A中所說明。溶離劑中之試劑之濃度可為在所爭論之特定IC檢測之條件(包含例如管柱大小、流率等)下，有效與存在於測試樣品(步驟(a)之組合物)中之任何及所有***基甲酸鹽反應以產生碳酸根離子之任何適宜濃度。實例試劑濃度包括約1 mM至約100 mM，包含約1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、75或100 mM，諸如約5、10、15、20或25 mM。於某些實施例中，該溶離劑為加料10 mM KOH之經惰性氣體淨化之去離子水。用於經惰性氣體淨化之去離子水之惰性氣體不受特別限制，及可為(例如)氦。
如上所解釋，本文中所揭示之IC檢測係基於自***胺基甲酸鹽之原位反應生成之碳酸根離子(其具有60.01 g/mol之分子量)之偵檢。因此，可使用適用於分離碳酸根離子之任何IC管柱，包括填裝有適宜樹脂之分析型管柱及填裝有適宜樹脂之保護管柱。適宜樹脂包括能於高純度水性基質中分離無機陰離子之彼等，諸如包含烷醇季銨陽離子作為離子交換基團之樹脂。此等樹脂之特定實例包括IonPac® AG17-C (分析型管柱)及IonPac® AG17-C (保護管柱)。例如，針對固定相，可使用250 x 4 mm分析型管柱(諸如IonPac® AS17‑C)及50 x 4 mm保護管柱(諸如IonPac® AG17-C)，均填裝有具有10.5 μm之粒度之烷醇季銨樹脂。可將該(等)管柱維持在任何適宜溫度，諸如30℃ ± 2℃之恆定溫度下。於使用中，IC管柱可包含樹脂、包含試劑之水性溶液以及***基甲酸鹽、***及碳酸根離子中之兩者或更多者，諸如管柱包含(i)烷醇季銨樹脂，(ii) KOH、NaOH或LiOH，及(iii)***基甲酸鹽、***及碳酸根離子中之兩者或更多者。於一些實施例中，該IC管柱包含烷醇季銨樹脂、KOH、***基甲酸鹽、***及碳酸根離子。於一些實施例中，該IC管柱包含烷醇季銨樹脂、KOH、***及碳酸根離子。
可使用適用於藉由本文中所揭示之檢測偵檢並定量碳酸根之任何離子層析系統。因此，例如，離子層析系統可包含適用於所揭示檢測之適宜構型。適宜離子層析之特定實例包括Dionex™ ICS-5000+及ICS-6000 HPIC系統。於特定實施例中，使用電導偵檢器偵檢並定量碳酸根離子。於另外特定實施例(諸如可實施以增加碳酸根離子偵檢之靈敏性)中，與電導偵檢器串聯及在其之前連接抑制器。例如，於一些實施例中，該離子層析配備有自動進樣器(例如，Dionex™ AS-AP自動進樣器)、溶離劑發生器(例如，Dionex™ EGC III KOH、Dionex™ EGC 400 KOH、Dionex™ EGC 500 KOH、Dionex™ EGC III NaOH、Dionex™ EGC III LiOH)、電導偵檢器(例如，Dionex™ ICS-6000 CD電導偵檢器)及/或抑制器(例如，Dionex™陰離子動態再生抑制器)中之一或多者。
可根據此項技術之標準實務選擇、調整及控制IC檢測及設備之其他條件/參數，牢記避免或限制可導致另外***、***胺基甲酸鹽、***基甲酸鹽及/或碳酸鹽之產生或引入(除了預期之自***基甲酸鹽之反應原位產生)之條件的目標，因為此產生或引入之***、***胺基甲酸鹽、***基甲酸鹽及/或碳酸鹽可削弱偵檢/定量結果之精確度。例如，可選擇及控制條件以防止或限制存在之任何***暴露於二氧化碳(因為***可與二氧化碳反應以形成另外***胺基甲酸鹽/***基甲酸鹽)，及/或可選擇及控制條件以防止或限制暴露於碳酸鹽之外部來源。
於一些實施例中，該IC檢測包括檢測各具有不同預確定濃度之碳酸根離子之一系列標準碳酸鹽溶液，作為用於製備校準曲線之工作標準溶液注射液。選擇碳酸根離子之預確定濃度以提供適用於測試樣品之校準曲線，即，具有圍繞(以上及以下)測試樣品之目標、預期或預測之碳酸鹽濃度之碳酸根離子濃度之適宜範圍。於此等實施例中，碳酸根離子峰面積回應(視情況校正標準稀釋劑空白之任何碳酸根離子峰面積回應，如下所討論)相對於工作標準溶液注射液之碳酸鹽濃度之回歸線可作為校準曲線繪製。然後可基於樣品注射液之碳酸根離子峰面積回應(視情況校正空白樣品之任何碳酸根離子峰面積回應，如下所討論)，參考校準曲線計算測試樣品中之***基甲酸鹽濃度。
另外或或者，可檢測標準稀釋劑空白及/或空白樣品以評估用於製備工作標準溶液之溶劑(稀釋劑)及/或用於製備樣品之該(等)溶劑及任何其他組分或IC之任何其他態樣是否促進碳酸根離子峰面積回應。通常，標準稀釋劑空白為用於製備工作標準溶液之溶劑之製劑。通常，空白樣品為用於製備測試樣品之組分之製劑，除測試組合物本身以外。
於一些實施例中，分析IC系統適宜性及峰對稱性以確保該系統及方法正適當起作用。例如，可注射在相同預確定濃度之碳酸鹽工作標準溶液之兩個或更多個注射液及可評估碳酸根離子峰面積回應之相對標準偏差。於一些實施例中，5%或更少之碳酸根離子峰面積回應之相對標準偏差指示系統及方法正適當起作用。於一些實施例中，分析回歸係數以評估IC系統之適宜性。於一些實施例中，不小於0.990之回歸係數指示系統及方法正適當起作用。另外或或者，於一些實施例中，使用預確定濃度之標準碳酸鹽溶液作為回收標準以測定碳酸根離子之回收%。可如實例中所示計算回收%。於一些實施例中，不超過15%或不超過10%或不超過5%之回收%指示系統及方法正適當起作用。於一些實施例中，測定工作標準溶液注射液之碳酸根離子峰之拖尾因子。於一些實施例中，不超過2.0之拖尾因子指示系統及方法正適當起作用。 含***之組合物及樣品製備
於本文中所述之偵檢/定量方法中之任一者之一些實施例中，該步驟(a)之組合物包含***及***基甲酸鹽。於一些實施例中，該步驟(a)之組合物係自***API獲得。於一些實施例中，該步驟(a)之組合物係自經皮***組合物或***經皮遞送系統獲得。例如，該步驟(a)之組合物可為藉由包含以下之製程自含***聚合物基質製備之包含***基甲酸鹽及***之溶液：(i)將包含***、***基甲酸鹽及聚合物組分之含藥物聚合物基質浸漬於有機溶劑中以獲得萃取混合物；(ii)使該萃取混合物經過音波處理；(iii)將樣品稀釋劑(例如，由有機溶劑及試劑級水之混合物組成)添加至該萃取混合物中以誘導該等聚合物組分之沉澱，同時維持該***及***基甲酸鹽於溶液中，以獲得包含沉澱之組合物；(iv)將該包含沉澱之組合物過濾以移除該沉澱，從而獲得含於溶液中之包含***及***基甲酸鹽之組合物。所得組合物或樣品或其等分試樣可用作本文中所述之偵檢/定量方法之步驟(a)之組合物。
於此等實施例之一些實施例中，樣品製備步驟中之一或多者(例如，步驟(i)至(iv)中之一或多者)可在惰性條件(諸如最小化組合物至例如二氧化碳之暴露之條件)下，諸如在惰性氛圍下(例如，在氮氣或氬氣下)進行，以避免或限制另外***胺基甲酸鹽、***基甲酸鹽及/或碳酸鹽之產生或引入，諸如藉由避免或限制***與二氧化碳之反應，其可形成另外***胺基甲酸鹽/***基甲酸鹽(在IC檢測之任一者或多者或所有步驟期間亦可採用此等預防措施)。另外或或者，用於樣品製備步驟中之一或多者中之溶劑可為已利用惰性氣體淨化之溶劑。例如，該有機溶劑可為經惰性氣體淨化之有機溶劑，諸如經惰性氣體淨化之甲醇，諸如經氦淨化之甲醇。另外或或者，該樣品稀釋劑可為經惰性氣體淨化之有機溶劑，諸如經惰性氣體淨化之甲醇，諸如經氦淨化之甲醇，及試劑級水。於特定實施例中，該樣品稀釋劑由用於步驟(i)之相同有機溶劑及試劑級水之混合物組成。因此，例如，該有機溶劑可為經惰性氣體淨化之有機溶劑，諸如經惰性氣體淨化之甲醇，諸如經氦淨化之甲醇，及該樣品稀釋劑由相同有機溶劑及試劑級水之混合物組成。
因此，為分析經皮***組合物或***經皮遞送系統之***胺基甲酸鹽/***基甲酸鹽含量，可於惰性氛圍中，諸如在氮氣或氬氣下進行下列步驟中之一或多者，以製備用於IC分析(例如，用作步驟(a)之組合物)之樣品： 移除存在之任何離型襯紙。 視情況，將含藥物聚合物基質(若存在，則包含背層)施覆至先前大小設定為稍微大於含藥物聚合物基質之表面積之一片濾紙，及視情況以(例如)適宜數目之紙夾將單元保持於適當位置中。 將該含藥物聚合物基質(若存在，則包含背層)浸漬於密閉玻璃罐中之有機溶劑中，以獲得萃取混合物。 使該萃取混合物經過(例如)音波處理以徹底暴露/使該等聚合物基質組分承受有機溶劑。 將樣品稀釋劑添加至該萃取混合物中以誘導聚合物組分之沉澱，同時維持***及***基甲酸鹽於有機溶劑中，以獲得包含沉澱之組合物。 將包含沉澱之組合物(或其等分試樣)過濾以移除沉澱，從而獲得含於有機溶劑中之包含***及***基甲酸鹽之組合物。
為了製備此樣品之空白樣品，按照相同步驟而不使用含藥物聚合物基質。例如，若使用，則將相同大小之濾紙浸漬於相同有機溶劑中，經過相同音波處理，添加相同樣品稀釋劑等。
如上所指定，原始存在於測試樣品(例如，步驟(a)之組合物)中之***基甲酸鹽之量係測定反應產物中碳酸根離子之量來定量，其採用其分子量及步驟(a)之反應中***基甲酸鹽與碳酸鹽之間之化學計量關係來定量，其可取決於所用試劑，但是基於圖2A (其使用KOH作為試劑實例)中所闡述之反應圖通常將為1:1。於以下實例中提供特定計算之實例。
在可適用之情況下(例如，在測試樣品係自包含***胺基甲酸鹽之組合物，諸如包含***胺基甲酸鹽之含***藥物聚合物基質或包含此聚合物基質之經皮***組合物或***經皮遞送系統製備之情況下)，可使用平行計算以於以下闡述之計算中使用***胺基甲酸鹽之分子量代替***基甲酸鹽之分子量來測定存在於原始組合物(例如，含***藥物聚合物基質或包含此聚合物基質之經皮***組合物或***經皮遞送系統)中之***胺基甲酸鹽之量。
包含下列特定實例作為本文中所述之IC檢測之特定態樣之說明。此等實例絕不意欲限制本發明之範圍。本發明之其他態樣將對熟習本發明從屬之技術者顯然。 實例 實例 1 — 藉由離子層析法偵檢聚合物基質中之***基甲酸鹽
提供用於定量自含***藥物聚合物基質製備之樣品中之***基甲酸鹽之特定IC檢測之實例。用於此檢測之標準稀釋劑空白、標準工作溶液及樣品之典型層析圖於圖11中闡述。 樣品及空白樣品製備
樣品製備係在惰性氣體(諸如氮氣或氬氣)下進行。使含藥物聚合物基質經過於密閉玻璃罐中使用經氦淨化之甲醇作為萃取溶劑之溶解/萃取及經過音波處理。然後，添加經氦淨化之甲醇/水(5%/95%)作為樣品稀釋劑以沉澱黏著劑組分。於以下計算中，將所用萃取溶劑及樣品稀釋劑之總體積(合併)稱作樣品體積。將樣品(或其等分試樣)使用聚四氟乙烯(PTFE)過濾器過濾及轉移至IC管中用於IC檢測。藉由相同方法，不使用含藥物聚合物基質下製備空白樣品。 標準及標準稀釋劑空白製備
出於創建校準曲線之目的製備碳酸鹽儲備標準溶液及碳酸鹽工作標準溶液。
為產生碳酸鹽儲備標準溶液，將27 mg碳酸鈉轉移至250 mL容量瓶中。將100 mL標準稀釋劑(經氦淨化之甲醇/水，30%:70%，v/v)添加至燒瓶中及音波處理5分鐘以溶解。允許將溶液於手套箱內部在氮氣下冷卻及用標準稀釋劑稀釋至體積(250 mL)。
碳酸鹽儲備標準溶液中之碳酸根離子濃度係如下計算：
Figure 02_image009
W =碳酸鈉標準之重量(mg) (於此實例中27 mg)； 效力=所用碳酸鈉之效力(純度)； 0.56619 =碳酸根離子對碳酸鈉之分子量比率； 1000 =mg至µg之單位轉換；且 250 =體積，單位mL。
碳酸鹽工作標準溶液係在適宜濃度下製備以製備測試樣品之校準曲線。針對此實例，如下製備工作標準溶液： 工作標準A (「STD A」) (約0.6 μg/ml之碳酸根離子)：將2.0 ml儲備標準溶液用吸量管移入200 ml容量瓶中。用標準稀釋劑稀釋至體積並充分混合。 工作標準B (「STD B」) (約1.5 μg/ml之碳酸根離子)：將5.0 ml儲備標準溶液用吸量管移入200 ml容量瓶中。用標準稀釋劑稀釋至體積並充分混合。 工作標準C (「STD C」) (約3 μg/ml之碳酸根離子)：將5.0 ml儲備標準溶液用吸量管移入100 ml容量瓶中。用標準稀釋劑稀釋至體積並充分混合。 工作標準D (「STD D」) (約5 μg/ml之碳酸根離子)：將4.0 ml儲備標準溶液用吸量管移入50 ml容量瓶中。用標準稀釋劑稀釋至體積並充分混合。 標準D回收(「STD D回收」) (約5 μg/ml之碳酸根離子)：將4.0 ml儲備標準溶液用吸量管移入50 ml容量瓶中。用標準稀釋劑稀釋至體積並充分混合。
標準稀釋劑空白係藉由將甲醇/水(30%: 70%，v/v)用氦淨化來製備。 離子層析法
該IC可使用標準設備進行，但是需要調整以分離及定量碳酸根離子，如下所說明。 檢測
該IC係利用下列條件設置。
針對固定相，使用250 x 4 mm分析型管柱(諸如IonPac® AS17‑C)及50 x 4 mm保護管柱(諸如IonPac® AG17-C)，其均填裝有具有10.5 μm之粒度之包含烷醇季銨陽離子作為離子交換基團之樹脂。將該等管柱維持在30℃±2℃之恆定溫度下。
溶離劑為經氦淨化之去離子水。針對原位反應，將10 mM氫氧化鉀藉由溶離劑發生器遞送至溶離劑中。將加料試劑之溶離劑(加料10 mM KOH之經氦淨化之去離子水)透過系統以1.0 mL/分鐘之恆定流率泵送。
電導偵檢器係用於偵檢溶離劑中之碳酸根離子，其中採樣速率為5 Hz。將偵檢器單元加熱器溫度設置為35℃。碳酸根離子偵檢之靈敏度在與偵檢器串聯但是在偵檢器之前連接之抑制器(諸如Dionex ADRS 600抑制器)之幫助下提高。
使用100 μL之注射體積與25分鐘之運行時間。碳酸根離子之典型滯留時間為9至13分鐘。可存在之硝酸根離子之典型相對滯留時間為約0.59倍於碳酸根離子之典型滯留時間，而可存在之硫酸根離子之典型相對滯留時間為約1.72倍於碳酸根離子之典型滯留時間。
示例性層析序列示於表2中，以用於製備校準曲線之注射液開始。應瞭解，可使用多個空白、標準及/或樣品注射液，其中各類型之結果之平均值用於以下計算中。然而，若僅一個給定類型之空白注射液產生碳酸根離子之峰面積，則使用該峰面積而非平均值。 表 2 — 示例性層析序列 – ***經皮系統標準校準曲線：
注射液編號 描述
1 標準稀釋劑空白
2 STD A
3 STD B
4 STD C
5 STD D
6 STD D回收
樣品序列：
注射液編號 描述
1 空白樣品
2 樣品
3 標準稀釋劑空白
4 STD D回收
***基甲酸鹽之計算
為測定樣品中之***基甲酸鹽之量，繪製碳酸根離子峰面積回應相對於四種工作標準溶液注射液(STD A、B、C及D)之濃度之冪回歸線。該回歸線之y-截距、斜率及相關係數係根據下列冪方程式計算： y = ax b(方程式1)
以上方程式可藉由取方程式兩側之自然對數線性化以得到以下等效方程式(2)： ln(y) = ln(a) + b ln(x)        (方程式2) 其中： y =來自工作標準溶液注射液(例如STD A)之碳酸根離子之峰面積回應減去來自標準稀釋劑空白注射液之碳酸根離子之峰面積回應。若於標準稀釋劑空白注射液中未偵檢到碳酸根離子峰，則於計算中使用來自工作標準溶液注射液之峰面積回應； x =工作標準溶液中之碳酸根離子之濃度(μg/mL)； b =來自標準之回歸線之斜率；且 ln(a) = y-截距。 方程式2可經改寫為：
Figure 02_image011
(方程式3)。
碳酸鹽之濃度(x)以方程式3之指數形式表示，如下所示：
Figure 02_image013
。
存在於樣品中之***基甲酸鹽之量係基於所偵檢到之碳酸根離子之量根據以下的上方程式(方程式4A)計算： 方程式4A及4B：
Figure 02_image015
其中： A SPL=來自樣品注射液之碳酸根離子之峰面積回應減去來自空白樣品注射液之碳酸根離子之峰面積回應。若於空白樣品注射液中未偵檢到碳酸根離子峰，則於計算中使用來自樣品溶液注射液之峰面積回應； ln(a) = y-截距； b =斜率； V SAMP=樣品體積(mL) (參見以上樣品製備步驟)； 1000 =自μg至mg之單位轉換；且 2.96967 =***基甲酸鹽對碳酸根離子之分子量比率(178.21/60.01)。
存在於樣品中之***基甲酸鹽相對於存在於用於製備樣品之含藥物聚合物基質中之***之目標量(例如，「標籤聲明」量或「LC」) 之量係基於所偵檢到之碳酸根離子之量根據以上的上下方程式(方程式4A及4B)計算，其中LC為所用含藥物聚合物基質中之***之標籤聲明量(mg)，其為用於製備該樣品(例如，所用貼片或其部分)之含藥物聚合物基質中之***之目標量(例如，指定為存在於最終產品標籤，諸如經FDA批准之產品標籤上之量)，及100為至百分比之單位轉換。可使用相似方程式計算存在於樣品中之***基甲酸鹽相對於不同基礎之量，諸如相對於存在於獲自相同批次之含藥物聚合物基質或聚合物基質之相同區域中之***之實際量(例如，如藉由HPLC所測定)，或相對於乾聚合物基質之***目標含量(% wt/wt)。可使用平行計算以藉由使用***胺基甲酸鹽之分子量代替方程式4B中之***基甲酸鹽之分子量來測定存在於原始組合物中之***胺基甲酸鹽之量。 系統適宜性
可評價系統適宜性及峰對稱性以確保量測系統及方法正適當起作用。例如，可製備相同工作標準溶液(具有相同預確定碳酸根離子濃度)之連續注射液，及可計算碳酸根離子之峰面積回應之相對標準偏差(RSD)及針對空白(標準稀釋劑空白)校正，如上所述。通常，期望%RSD不超過5%。通常，期望回歸係數(r)不小於0.990。另外或或者，碳酸鹽工作標準之回收%可計算為對工作標準之檢查，如由表2中之標準D回收溶液所說明。於此實例中，於四個工作標準溶液注射液(STD A、B、C及D)後注射之標準D回收溶液之目標回收%之目標為不超過10%，而於樣品注射液後注射之標準D回收溶液之目標回收%之目標為不超過15%。
Figure 02_image017
其中： Conc. STD=標準D回收溶液之理論濃度(μg/mL)；及 Calc Conc. STD=自冪回歸曲線計算之標準D回收溶液之濃度。
Figure 02_image019
其中： A STD=來自標準D回收注射液之碳酸根離子之峰面積回應減去來自標準稀釋劑空白注射液之碳酸根離子之峰面積回應。若於標準稀釋劑空白注射液中未偵檢到碳酸根離子峰，則於計算中使用來自標準D回收注射液之峰面積回應； ln(a) = y-截距；且 b =斜率。
可評估來自標準溶液注射液之碳酸根離子峰之拖尾因子(T)。通常目標為T不超過2.0。 實例 2 — *** API 中之***基甲酸鹽之偵檢
如本文中所述之IC檢測可用於偵檢或定量***API中之***基甲酸鹽。該IC檢測與針對實例1所述相似，不同之處為以下指出之情況。此檢測之樣品及標準稀釋劑空白(「樣品及標準空白」)、標準溶液(「標準」)及樣品(「樣品」)之典型層析圖於圖12中闡述。 樣品製備
樣品製備係在惰性氣體(諸如氮氣或氬氣)下進行。將300 mg***API (諸如d-***鹼或l-***鹼)轉移至100 mL容量瓶中，利用樣品稀釋劑(經氦淨化之甲醇/水，30%: 70%，v/v)稀釋至體積(100 mL)並充分混合。於以下計算中，將100 mL稱作樣品體積。將一部分樣品溶液轉移至IC小瓶中用於分析。 標準及標準空白製備
出於創建校準曲線之目的，製備碳酸鹽儲備標準溶液及碳酸鹽工作標準溶液，如實例1中大體所述。
針對本實例，儲備標準溶液(約100 μg/ml碳酸根離子)係如下產生： 精確稱重約35.4 mg碳酸鈉並轉移至200 mL容量瓶中。向燒瓶中添加約100 mL標準稀釋劑及音波處理5分鐘以溶解。允許於手套箱內部在氮氣下冷卻。用標準稀釋劑稀釋至體積(200 mL)。
針對本實例，碳酸鹽工作標準溶液係如下製備： 工作標準A (約1.5 μg/ml之碳酸根離子)：將3.0 ml儲備標準溶液用吸量管移入200 mL容量瓶中。利用標準稀釋劑稀釋至體積並充分混合。 工作標準B (約6 μg/ml之碳酸根離子)：將6.0 ml儲備標準溶液用吸量管移入100 mL容量瓶中。利用標準稀釋劑稀釋至體積並充分混合。 工作標準C (約12 μg/ml之碳酸根離子)：將12.0 ml儲備標準溶液用吸量管移入100 mL容量瓶中。利用標準稀釋劑稀釋至體積並充分混合。 工作標準D (約24 μg/ml之碳酸根離子)：將12.0 ml儲備標準溶液用吸量管移入50 mL容量瓶中。利用標準稀釋劑稀釋至體積並充分混合。 工作標準E (約30 μg/ml之碳酸根離子)：將15.0 ml儲備標準溶液用吸量管移入50 mL容量瓶中。利用標準稀釋劑稀釋至體積並充分混合。 標準C回收(約12 μg/ml之碳酸根離子)：將12.0 ml儲備標準溶液用吸量管移入100 mL容量瓶中。利用標準稀釋劑稀釋至體積並充分混合。
標準稀釋劑空白係藉由將甲醇/水(30%: 70%，v/v)用氦淨化來製備。 離子層析法
該IC係如實例1中所闡述設置，不同之處為使用25 μL之注射體積。示例性層析序列示於表3中，以用於製備校準曲線之注射液開始。因為針對此實例之樣品製備僅涉及用與標準稀釋劑相同之樣品稀釋劑稀釋，所以將標準稀釋劑空白用作校準曲線序列及樣品序列二者之空白。正如實例1，應瞭解，可使用多個空白、標準及/或樣品注射液，其中各類型之平均結果用於計算中。然而，正如實例1，若僅一個給定類型之空白注射液產生碳酸根離子之峰面積，則使用該峰面積而非平均值。 表 3 – 示例性層析序列 – *** API 標準校準曲線：
注射液編號 描述
1 標準空白
2 STD A
3 STD B
4 STD C
5 STD D
6 STD E
7 STD C回收
樣品序列：
注射液編號 描述
1 標準空白
2 樣品
3 標準空白
4 STD C回收
***基甲酸鹽之計算
為測定原始樣品中之***基甲酸鹽之量，自碳酸根離子之峰面積回應相對於5種工作標準溶液(STD A、B、C、D及E)注射液之濃度繪製冪回歸線。根據與實例1相同之冪方程式計算回歸線之y-截距、斜率及相關係數。碳酸鹽之濃度(x)以如實例1之方程式3之指數形式表示。用於製備該樣品之***API中之***基甲酸鹽%係基於所偵檢到之碳酸根離子之量根據以下方程式計算：
Figure 02_image021
其中： A SPL=來自樣品注射液之碳酸根離子之峰面積回應減去在樣品注射液之前來自標準空白注射液之碳酸根離子之峰面積回應(若有的話)； ln(a) = y-截距； b =斜率； V =樣品體積(100 mL)； W =樣品重量(mg) (於此實例中300 mg) 1000 =自μg至mg之單位轉換； 100 =至百分比之單位轉換；且 2.96967 =***基甲酸鹽之分子量對碳酸根離子之分子量之比率(178.21/60.01)。 系統適宜性
可如針對實例1所討論評價系統適宜性及峰對稱性。碳酸鹽工作標準之回收%可計算為對工作標準之檢查，如由表3中之標準C回收溶液所說明。於此實例中，標準C回收溶液之目標回收%之目標為不超過5%。
圖1說明d-***與二氧化碳反應以形成d-***基甲酸鹽之反應圖，該d-***基甲酸鹽與離子化之***(苯丙銨)締合以形成d-***胺基甲酸鹽(d-苯丙銨-d-***基甲酸鹽)。
圖2A至2B說明***胺基甲酸鹽與氫氧化鉀(KOH)反應以得到***、碳酸鉀及水之反應圖。圖2A說明總體反應圖；圖2B說明中間步驟。
圖3闡述以負離子模式(上圖)及正離子模式(下圖)進行之d-***胺基甲酸鹽之高解析度質譜法(MS)分析的結果。
圖4闡述d-***胺基甲酸鹽之 1H NMR光譜分析之結果。
圖5闡述d-***胺基甲酸鹽之 13C NMR光譜分析之結果。
圖6說明基於單晶粉末x-射線繞射分析之d-***胺基甲酸鹽之晶體結構。
圖7提供沿著結晶學b軸觀察之結晶d-***胺基甲酸鹽之堆積圖。
圖8闡述沿著結晶學b軸觀察之結晶d-***胺基甲酸鹽之計算得之x-射線粉末繞射圖。
圖9闡述經合成之結晶d-***胺基甲酸鹽之測得之x-射線粉末繞射圖。
圖10闡述經合成之d-***胺基甲酸鹽之TGA/DSC溫譜圖。
圖11闡述標準稀釋劑空白(「標準空白」)、碳酸鹽工作標準溶液(「標準D」)及自***經皮藥物遞送系統製備之樣品之典型層析圖。
圖12闡述樣品/標準稀釋劑空白(「樣品及標準空白」)、碳酸鹽工作標準溶液(「標準」)及自d-***活性醫藥成分(「API」)製備之樣品之典型層析圖。
Figure 111100597-A0101-11-0002-1

Claims (34)

  1. 一種定量測定組合物中之***基甲酸鹽(amphetacarbamate)之量之方法，其包括： (a)使包含***基甲酸鹽之組合物經過使該組合物中之該***基甲酸鹽轉化成包含碳酸鹽之反應產物的反應條件； (b)定量該等反應產物中之碳酸鹽之量；及 (c) 定量原始存在於該組合物中之***基甲酸鹽，其係從定量該等反應產物中之碳酸鹽之量及步驟(a)之反應中***基甲酸鹽與碳酸鹽之間之化學計量關係來定量。
  2. 如請求項1之方法，其中步驟(a)之該組合物包含***及***基甲酸鹽。
  3. 如請求項1或請求項2之方法，其中該等反應條件包括使該包含***基甲酸鹽之組合物與鹼在惰性氛圍下接觸。
  4. 如請求項3之方法，其中該鹼為鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物鹽水溶液。
  5. 如請求項3之方法，其中該鹼為氫氧化鉀(KOH)、氫氧化鈉(NaOH)或氫氧化鋰(LiOH)。
  6. 一種藉由離子層析法定量測定組合物中之***基甲酸鹽之量之方法，其包括： (a)在惰性氛圍下，利用包含鹼性氫氧根離子之溶離劑，在允許該***基甲酸鹽與該氫氧根離子之原位反應以產生碳酸根離子之條件下，使包含***基甲酸鹽之組合物經過離子層析法； (b)經由填裝有包含烷醇季銨陽離子之組合物之管柱分離該碳酸根離子； (c)利用電導偵檢器偵檢並定量該碳酸根離子；及 (d)基於***基甲酸鹽與碳酸鹽之間之1:1化學計量關係，由定量之碳酸根離子量來定量原始存在於該組合物中之該***基甲酸鹽。
  7. 如請求項6之方法，其中步驟(a)之該組合物包含***及***基甲酸鹽。
  8. 一種藉由離子層析法偵檢包含***之組合物中之***基甲酸鹽之存在之方法，其包括： (a)在惰性氛圍下，利用包含鹼性氫氧根離子之溶離劑，在允許存在於該組合物中之任何***基甲酸鹽與該氫氧根離子原位反應以獲得碳酸根離子之條件下，使包含***之組合物經過離子層析法； (b)經由填裝有包含烷醇季銨陽離子之組合物之管柱分離任何碳酸根離子； (c)利用電導偵檢器偵檢任何碳酸根離子； 其中該碳酸根離子之偵檢指示該組合物中存在***基甲酸鹽。
  9. 如請求項6至8中任一項之方法，其中步驟(a)之該組合物為包含***基甲酸鹽及***之溶液，其係藉由以下製程，(A)自***活性醫藥成分組合物(API)製備或(B)自含***聚合物基質製備： (i)將包含***、***基甲酸鹽及聚合物組分之含藥物聚合物基質浸於有機溶劑中以獲得萃取混合物； (ii)使該萃取混合物經過音波處理； (iii)將樣品稀釋劑添加至該萃取混合物中以誘導該等聚合物組分之沉澱，同時維持該***及***基甲酸鹽於溶液中，以獲得包含沉澱之組合物； (iv)將該包含沉澱之組合物過濾以移除該沉澱，從而獲得含於溶液中之包含***及***基甲酸鹽之組合物。
  10. 如請求項9之方法，其中步驟(i)至(iv)中之一或多者係在惰性氛圍下進行。
  11. 如請求項9至10中任一項之方法，其中該有機溶劑為經惰性氣體淨化之甲醇。
  12. 如請求項9至11中任一項之方法，其中該樣品稀釋劑由該有機溶劑及水之混合物組成。
  13. 如請求項9至12中任一項之方法，其中該有機溶劑為經惰性氣體淨化之甲醇及該樣品稀釋劑由經惰性氣體淨化之甲醇及試劑級水之混合物組成。
  14. 如請求項9至13中任一項之方法，其中該有機溶劑為經氦淨化之甲醇及該樣品稀釋劑由經氦淨化之甲醇及試劑級水之混合物組成。
  15. 如請求項9至14中任一項之方法，其中該含***聚合物基質為***經皮遞送系統之含藥物聚合物基質。
  16. 如請求項6至15中任一項之方法，其中該溶離劑為加料KOH之經惰性氣體淨化之去離子水。
  17. 如請求項6至16中任一項之方法，其中該溶離劑為加料KOH之經氦氣淨化之去離子水。
  18. 如請求項1至17中任一項之方法，其中該***基甲酸鹽包括1-***基甲酸鹽。
  19. 如請求項18之方法，其中步驟(a)之該組合物包含l-***。
  20. 如請求項1至19中任一項之方法，其中該***基甲酸鹽包括d-***基甲酸鹽。
  21. 如請求項20之方法，其中步驟(a)之該組合物包含d-***。
  22. 一種離子層析管柱，其包含： 包含烷醇季銨陽離子之樹脂； 包含鹼性氫氧根離子之水性溶液；及 選自***基甲酸鹽、***及碳酸鹽之兩者或更多者。
  23. 如請求項22之離子層析管柱，其中水性溶液包含已經過惰性氣體淨化之去離子水。
  24. 如請求項22至23中任一項之離子層析管柱，其中***基甲酸鹽、***及碳酸鹽各者係存在。
  25. 一種經分離之***胺基甲酸鹽，其具有下列化學結構：
    Figure 03_image003
    。
  26. 如請求項25之經分離之***胺基甲酸鹽，其中該經分離之***胺基甲酸鹽為d-***胺基甲酸鹽，其具有下列化學結構：
    Figure 03_image005
    。
  27. 如請求項26之經分離之d-***胺基甲酸鹽，其呈結晶形式，具有以下中之一或多者：圖3之高解析度質譜(MS)、圖4之 1H NMR光譜、圖5之 13C NMR光譜、具有圖6之圖譜中之3個或更多個主峰之單晶粉末x-射線繞射、圖7之沿著結晶學b軸觀察之結晶***胺基甲酸鹽之堆積圖、及圖8之計算得之x-射線粉末繞射圖、具有與圖9之圖譜中之峰相同(或於±0.2° 2 Ɵ內)之3個或更多個主峰及圖10之TG-DSC。
  28. 如請求項25之經分離之***胺基甲酸鹽，其中該經分離之***胺基甲酸鹽為l-***胺基甲酸鹽。
  29. 如請求項25至28中任一項之經分離之***胺基甲酸鹽，其藉由製程獲得，該製程包括從含在聚合物基質中之包含***之含藥物聚合物基質移除由***胺基甲酸鹽構成之晶體。
  30. 如請求項29之經分離之***胺基甲酸鹽，其中該聚合物基質包含一或多種丙烯酸壓敏性黏著劑。
  31. 如請求項29之經分離之***胺基甲酸鹽，其中該聚合物基質由***、一或多種丙烯酸壓敏性黏著劑及***胺基甲酸鹽組成。
  32. 如請求項25至28中任一項之經分離之***胺基甲酸鹽，其中該經分離之***胺基甲酸鹽藉由包括將***暴露於二氧化碳之製程獲得。
  33. 如請求項29至32中任一項之經分離之***胺基甲酸鹽，其中該***為d-***且該經分離之***胺基甲酸鹽為d-***胺基甲酸鹽。
  34. 如請求項29至32中任一項之經分離之***胺基甲酸鹽，其中該***為l-***且該經分離之***胺基甲酸鹽為l-***胺基甲酸鹽。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR124578A1 (es) 2021-01-07 2023-04-12 Noven Pharma Compuestos de carbamato de anfetamina y métodos relacionados

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3742022A (en) 1967-05-08 1973-06-26 A Verbiscar Carbamate esters of physiologically active ph enenthylamines
NZ309980A (en) 1995-06-07 2001-06-29 Noven Pharma Transdermal composition containing a blend of one or more polymers, one or more drugs that has a low molecular weight and is liquid at room temperature
US20030170195A1 (en) 2000-01-10 2003-09-11 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for drug delivery
ES2237415T5 (es) 1999-01-14 2008-12-16 Noven Pharmaceuticals, Inc. Composiciones dermicas.
WO2005009417A1 (en) 2003-07-21 2005-02-03 Noven Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for controlling grug delivery from silicone adhesive blends
CN100457064C (zh) 2003-10-28 2009-02-04 诺芬药品公司 透皮递药装置
ES2596809T3 (es) 2004-10-08 2017-01-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Dispositivo de administración transdérmica de fármacos que incluye un refuerzo oclusivo
US20060078602A1 (en) 2004-10-08 2006-04-13 Noven Pharmaceuticals, Inc. Device for transdermal administration of drugs including acrylic polymers
WO2006041907A2 (en) 2004-10-08 2006-04-20 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal delivery of estradiol
US20150104495A1 (en) 2012-10-25 2015-04-16 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for transdermal delivery of amphetamine
TWI632923B (zh) 2012-10-25 2018-08-21 諾芬藥品公司 用於經皮傳遞***（ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）之組合物及方法
ES2864327T3 (es) 2012-12-28 2021-10-13 Noven Pharma Composiciones de múltiples polímeros para la administración transdérmica de fármacos
CA2896055C (en) 2012-12-28 2021-02-16 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for transdermal delivery of amphetamine and clonidine
WO2014159582A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Noven Pharmaceuticals, Inc Amphetamine transdermal compositions with acrylic block copolymer
AR095260A1 (es) 2013-03-15 2015-09-30 Noven Pharma Composiciones de anfetaminas transdérmicas estables y métodos de fabricación
TWI682790B (zh) 2014-07-31 2020-01-21 美商諾芬藥品公司 用於經皮藥物遞送組合物之含聚矽氧之丙烯酸聚合物
US10406116B2 (en) 2015-02-06 2019-09-10 Noven Pharmaceuticals, Inc. Pressure-sensitive adhesives for transdermal drug delivery
MX371044B (es) 2015-02-06 2020-01-13 Noven Pharma Adhesivos sensibles a la presión para suministro transdérmico de fármaco.
US20160256406A1 (en) 2015-03-04 2016-09-08 Noven Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric/polymeric silicone fluids for use in transdermal drug delivery systems
AR124577A1 (es) 2021-01-07 2023-04-12 Noven Pharma Composiciones transdérmicas de anfetamina con bajos niveles de carbamato
AR124578A1 (es) 2021-01-07 2023-04-12 Noven Pharma Compuestos de carbamato de anfetamina y métodos relacionados

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CA3203042A1 (en) 2022-07-14
US20220213029A1 (en) 2022-07-07
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