TW202237622A - 雜環化合物的鹽及其晶型、製備方法、治療用途與醫藥組合物 - Google Patents
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- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Abstract
本發明係關於適用於治療CNS病症之
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
Description
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2020年12月4日申請之美國臨時申請案第63/121,267號之優先權，其全部揭示內容以引用的方式併入本文中。
本申請案係關於
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4] 
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺（化合物1）的鹽及其晶型、製備方法、治療用途與醫藥組合物。
中樞神經系統病症以不同嚴重程度影響廣泛範圍的群體。神經及精神病症尤其包括重度憂鬱症、精神***症、躁鬱症、強迫症（obsessive compulsive disorder，OCD）、恐慌症及創傷後壓力症（posttraumatic stress disorder，PTSD）。此等病症影響人的思想、情緒、行為及社交，且可顯著損害日常功能。參見例如精神病症診斷與統計手冊（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders），第4版，美國精神病協會（American Psychiatric Association）（2000）（「DSM-IV-TR」）；精神病症診斷與統計手冊，第5版，美國精神病協會（American Psychiatric Association）（2013）（「DSM-5」）。
躁鬱症為一種嚴重精神病症，其發病率為人口之大約2%，且對兩種性別有相似的影響。其為一種復發緩解型病狀，其特徵為在情緒高漲（亦即，狂躁）與憂鬱之間循環，使其區別於其他病症，諸如重度憂鬱症及精神***症。I型躁鬱症藉由出現完全躁狂發作來界定，但大部分個體經歷過明顯的憂鬱。躁狂症狀包括情緒高漲或易怒、過動、誇大言行、睡眠需求減少、思緒狂亂及在一些情況下包括精神病。憂鬱發作之特徵為快感缺乏、悲傷情緒、絕望感、較差自尊心、專注度減弱及嗜睡。II型躁郁症定義為出現重度憂鬱發作及輕躁狂（較不嚴重之躁狂）發作，但患者在憂鬱狀態下花費的時間要多得多。其他相關病狀包括循環型情緒障礙症。
精神***症為病因未知之精神病症，其通常首次在成年早期出現，且以諸如精神病症狀、階段性進展及發展及/或社會行為及專業能力退化的特徵為標誌。特徵性精神病症狀為思想內容紊亂（例如，多重的、碎片式的、不連貫的、不可信的或僅是妄想的內容，或受迫害之想法）及心理障礙（例如，喪失聯想、想入非非、語無倫次不可理解），以及感知障礙（例如，幻覺）、情感障礙（例如，膚淺或不充分的情感）、自我認知、意圖、衝動及/或人際關係障礙及精神運動障礙（例如緊張症）。其他症狀亦與此病症相關。
精神***症分為諸多子群：妄想型，其特徵為妄想及幻覺且無思維障礙、解構的行為及情感表現平板(affective flattening)；解構型，亦命名為「青春型精神***症（hebephrenic schizophrenia）」，其中思維障礙及平板情感並存；僵直型，其中突出精神運動障礙為明顯的，且症狀可包括僵直型木殭及蠟曲現象（waxy flexibility）；及未分化型，其中存在精神病症狀但尚未滿足妄想型、解構型或僵直型的標準。精神***症之症狀通常體現為三大類：正性、負性及認知症狀。正性症狀為表示「過度（excess）」的正常體驗之彼等症狀，諸如幻覺及妄想。負性症狀為患者缺乏正常體驗，諸如快感缺乏及缺乏社交之彼等症狀。認知症狀係關於精神***症患者之認知障礙，諸如缺乏持久注意力及做決策方面之缺陷。
神經及精神病症可展現多種症狀，包括認知障礙、憂鬱症及焦慮症。認知障礙包括認知功能或認知領域（例如，工作記憶、注意力及警覺性、透過語言學習及記憶、視覺學習及記憶、推理及問題解決能力（例如，執行功能、處理速度及/或社會認知））之減退。特定言之，認知障礙可指示注意力缺陷、解構的思維、思考緩慢、理解困難、專注度差、問題解決能力減退、記憶力差、難以表達思想及/或難以整合思想、感覺及行為或難以消除不相關想法。
憂鬱症包括重度憂鬱症及輕鬱症，且與憂鬱情緒（悲傷）、較差專注度、失眠、疲乏、食慾障礙、過度內疚及自殺想法相關。
焦慮症係特徵為恐懼、擔心及不安，通常廣泛性地且無焦點地對某一情況作出過度反應的病症。焦慮症在誘發恐懼、焦慮或迴避行為之情況或對象類型以及相關的認知觀念方面有所不同。焦慮不同於恐懼，此係因為焦慮係對感知到的未來威脅之情緒回應，而恐懼與感知到的或真實的即刻威脅相關。其亦在相關思想或信念的內容方面有所不同。
目前正在研發各種藥物用於治療CNS病症，例如，化合物
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺適用於治療CNS病症，該化合物報導於PCT公開案第WO2016/130790號中，該公開案的全部內容以引用之方式併入本文中。需要
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺之鹽及新穎形式來製備具有與例如有助於製造安全、有效及高品質藥品相關之適合特性的醫藥學上適用之調配物及劑型。
本文提供
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺的鹽及晶型、製備方法、治療用途及醫藥組合物。
在一些具體實例中，提供
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺（化合物1）之鹽及其晶型：
（化合物1）。
在一些具體實例中，提供製備
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺（化合物1）或其鹽或晶型之方法。
在一些具體實例中，提供在治療CNS病症中使用
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺（化合物1）或其鹽或晶型之方法。
在一些具體實例中，提供醫藥組合物，其包含如本文所描述之
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺（化合物1）或其鹽或晶型，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
本文之實施方式闡述了細節以提供對本發明各種具體實例之理解，且理解所提供之揭示內容為所主張主題之範例，而不意欲將本申請專利範圍限於特定具體實例。因此，本文所揭示之特定具體實例可與本文所揭示之其他特定具體實例組合，包括在各種標題下之特定具體實例，該等標題為方便及組織而提供，但不應理解為以任何方式限制本申請專利範圍。
本文中所引用之所有公開文獻均以全文引用之方式併入本文中。
定義
除非另有定義，否則本文中所用的所有技術及科學術語均具有與所屬技術領域中具有通常知識者通常所理解相同的意義。
如本文所用，除非上下文另外清楚地指示，否則單數形式「一（a）」、「一（an）」及「該（the）」亦意欲包括複數形式。
如本文所用，且除非另外規定，否則術語「約（about）」當與提供用於描述特定固體形式（例如特定溫度或溫度範圍，諸如描述熔融、脫水或玻璃轉化；質量變化，諸如隨溫度或濕度而變之質量變化；就例如質量或百分比而言之溶劑或含水量；或峰位置，諸如在藉由例如
13C NMR、DSC、TGA及XRPD之分析中）之數值或數值範圍結合使用時，指示該值或值範圍可在所屬技術領域中具有通常知識者認為合理之程度上偏離，同時仍描述特定固體形式。特定言之，當在此情形下使用時，術語「約」指示數值或值範圍可與所述值或值範圍相差5%、4%、3%、2%、1%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%或0.1%，而仍描述該特定固體形式。術語「約」在參考角度2θ值使用時係指+/-0.3° 2θ或+/-0.2° 2θ。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之片語「鹼金屬碳酸氫鹽（alkali metal bicarbonate）」係指具有式M(HCO
3)之鹼，其中M係指鹼金屬（例如，鋰、鈉或鉀）。實例鹼金屬碳酸氫鹽包括但不限於碳酸氫鋰、碳酸氫鈉及碳酸氫鉀。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之片語「鹼金屬醇鹽（alkali metal alkoxide）」係指具有式M(O-烷基)之鹼，其中M係指鹼金屬（例如，鋰、鈉或鉀）。實例鹼金屬醇鹽包括但不限於醇鋰、醇鈉及醇鉀。
如本文所用，術語「包含（comprising）」及「包括（including）」或其文法變體應視為指定所陳述之特徵、整數、步驟或組分，但不排除添加一或多個額外特徵、整數、步驟、組分或其組。此等術語涵蓋術語「由……組成（consisting of）」。
如本文所使用，術語「非晶形（amorphous）」或「非晶形式（amorphous form）」意欲意謂相關物質、組分或產物不為結晶性，如例如藉由XRPD所測定，或其中當用顯微鏡觀察時，相關物質、組分或產物不為雙折射的。舉例而言，非晶形意謂基本上不具有分子之規律重複配置或不具有長程有序晶體，亦即非晶形式為非結晶性的。非晶形式不呈現具有陡峭最大值之確定的x射線繞射圖。在某些具體實例中，包含非晶形式之物質的樣品可能實質上不含其他非晶形式及/或晶型。舉例而言，可藉由不存在可容易識別出之反射的XRPD光譜來鑑別非晶形物質。
如本文所用，術語「化學純度（chemical purity）」或「純度（purity）」係指化合物純度量測值。在一些具體實例中，本文所述之化合物可以至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之純度分離。在一些具體實例中，本文所述之化合物可以大於約90%之對映異構物純度分離。在一些具體實例中，本文所述之化合物可以大於約95%之對映異構物純度分離。在一些具體實例中，本文所述之化合物可以大於約99%之對映異構物純度分離。可藉由所屬技術領域中熟知之方法，例如藉由元素分析、管柱層析法、NMR光譜法及其類似方法測定量測值。
如本文所用，關於在化學反應中改變中間物或起始試劑或材料之術語「轉化（converting）」係指使中間物或起始試劑或材料經受適合的試劑及條件（例如溫度、時間、溶劑等）以實現某些變化（例如化學鍵斷裂或形成），從而產生所需產物。
如本文所使用，術語「結晶（crystalline）」或「晶型（crystalline form）」係指化合物之結晶固體形式，包括但不限於單組分或多組分晶體形式，例如包括溶劑合物、水合物、晶籠化合物及共晶體。舉例而言，結晶意謂具有分子之規律重複及/或排序配置且具有可識別的晶格。術語「晶型」意欲指結晶物質之某一晶格組態。同一物質之不同晶型典型地具有不同晶格（例如單位晶胞），典型地具有歸因於其不同晶格之不同物理特性，且在一些情況下具有不同水或溶劑含量。不同晶格可藉由諸如X射線粉末繞射（XRPD）之固體狀態表徵方法來鑑別。諸如差示掃描熱量測定（DSC）、熱解重量分析（TGA）、動態蒸氣吸附（DVS）及其類似方法之其他表徵方法進一步幫助鑑別晶型以及幫助測定穩定性及溶劑/含水量。
如本文所用，術語「結晶度%（% crystallinity）」或「結晶純度（crystalline purity）」意謂製劑或樣品中之晶型之百分比，該製劑或樣品可含有其他形式，諸如同一化合物之非晶形式，或該化合物之至少一種其他晶型，或其混合物。在一些具體實例中，晶型可以至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之純度分離。在一些具體實例中，晶型可以大於約90%之純度分離。在一些具體實例中，晶型可以大於約95%之純度分離。在一些具體實例中，晶型可以大於約99%之純度分離。
如本文所用，「延遲（delaying）」病症之發展意謂延緩、阻礙、減緩、穩定及/或推遲病症之發展。延遲可具有不同時間長度，視所治療之疾病及/或個體之病史而定。
如本文所用，術語「病症（disorder）」或本文所揭示之經專門鑑別之病症（例如CNS病症）係指如精神病症診斷與統計手冊第五版（DSM-5）中所定義的病症。
如本文所用，術語「對映異構物純度（enantiomeric purity）」係指手性化合物之純度的量測值。在一些具體實例中，本文所述之化合物可以至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之對映異構物純度分離。在一些具體實例中，本文所述之化合物可以大於約99%之對映異構物純度分離。在一些具體實例中，本文所述之化合物可以大於約90%之對映異構物純度分離。在一些具體實例中，本文所述之化合物可以大於約95%之對映異構物純度分離。可藉由所屬技術領域中熟知之方法，例如藉由特定旋光、手性管柱層析、NMR光譜法及其類似方法測定量測值。如本文所用，術語「對映異構物超越量（enantiomeric excess）」（ee）為在反應中產生之各對映異構物之莫耳分率之間的絕對差量，亦即，在各對映異構物藉由給定反應（外消旋物）以相等莫耳百分比產生的情況下，ee為0%；在僅1種對映異構物在反應中產生的情況下，ee為100%；且在反應產生占產物70莫耳%的S-對映異構物及占產物30莫耳%的R-對映異構物的情況下，ee為40%。
如本文所用，術語「水合物（hydrate）」意欲指包括水之化合物1及其鹽的固體形式（例如晶型）。水合物中之水可相對於固體中鹽之量以化學計算量存在，或可以變化量存在，諸如結合通道水合物可見。
如本文所用，術語「有機溶劑（organic solvent）」係指用以溶解或分散本文中所描述的一或多種化合物的碳基溶劑（亦即，其在其結構中含有碳）。適合之溶劑可在進行反應之溫度，例如可介於溶劑之凍結溫度至溶劑之沸點溫度範圍內之溫度下與起始材料（反應物）、中間物或產物實質上不反應。指定反應可在一種溶劑或超過一種溶劑之混合物中進行。視特定反應步驟而定，可選擇特定反應步驟之適合溶劑。在一些具體實例中，反應可在無溶劑存在下，例如在試劑中之至少一者為液體或氣體時進行。
適合溶劑可包括鹵化溶劑，例如四氯化碳、溴二氯甲烷、二溴氯甲烷、溴仿、氯仿、溴氯甲烷、二溴甲烷、丁基氯、二氯甲烷（氯化甲烷）、四氯乙烯、三氯乙烯、1,1,1-三氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、1,1-二氯乙烷、2-氯丙烷、I,I,I-三氟甲苯、1,2-二氯乙烷、1,2-二溴乙烷、六氟苯、1,2,4-三氯苯、1,2-二氯苯、氯苯、氟苯、其混合物及其類似物。
適合之醚溶劑包括二甲氧甲烷、四氫呋喃、1,3-二烷、1,4-二烷、呋喃、四氫呋喃（THF）、二***、乙二醇二甲醚、乙二醇二***、二乙二醇二甲醚（二甘二甲醚）、二乙二醇二***、三乙二醇二甲醚、苯甲醚、三級丁基甲醚、其混合物及其類似物。
藉助於實例且不受限制，適合之質子溶劑可包括水、甲醇、乙醇、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2,2,2-三氟乙醇、乙二醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、異丁基醇、三級丁醇、2-乙氧基乙醇、二乙二醇、1-戊醇、2-戊醇或3-戊醇、新戊基醇、三級戊基醇、二乙二醇單甲醚、二乙二醇單***、環己醇、苯甲醇、苯酚或丙三醇。
藉助於實例且不受限制，適合之非質子溶劑可包括N,N-二甲基甲醯胺（DMF）、N,N-二甲基乙醯胺（DMA）、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮（DMPU）、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮（DMI）、N-甲基吡咯啶酮（NMP）、甲醯胺、N-甲基乙醯胺、N-甲基甲醯胺、乙腈、二甲亞碸、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、六氯丙酮、丙酮、乙基甲基酮、乙酸乙酯、環丁碸、N,N-二甲基丙醯胺、四甲基脲、硝基甲烷、硝基苯或六甲基磷醯胺。
適合烴溶劑包括苯、環己烷、戊烷、己烷、甲苯、環庚烷、甲基環己烷、庚烷、乙苯、間二甲苯、鄰二甲苯或對二甲苯、辛烷、茚烷、壬烷或萘。
如本文所用，術語「峰（peak）」或「特徵峰（characteristic peak）」係指相對高度/強度為最大峰高度/強度之至少約3%的反射。
如本文所用，「醫藥學上可接受（pharmaceutically acceptable）」或「生理學上可接受（physiologically acceptable）」係指適用於製備適用於獸醫學或人類醫藥用途之醫藥組合物的化合物（例如固體形式）、組合物、劑型及其他材料。
術語「醫藥學上可接受之賦形劑（pharmaceutically acceptable excipient）」係指不會破壞與其一起調配之化合物之藥理學活性的無毒黏合劑、填充劑、佐劑、載劑、賦形劑、助滑劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增香劑、界面活性劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等張劑、溶劑、乳化劑、防結塊劑、調味劑、乾燥劑、塑化劑、媒劑、崩解劑或潤滑劑。可用於本發明之組合物中的醫藥學上可接受之賦形劑包括離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白（諸如人類血清白蛋白）、緩衝物質（諸如磷酸鹽）、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質（諸如魚精蛋白硫酸鹽、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽）、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。
如本文所用，術語「效能（potency）」係指依據產生給定強度之功效所需的量來表達的化合物活性之量度。舉例而言，基於試劑計算出，若試劑之效能為80%，則隨後試劑將提供至多80%產率。效能可藉由例如
1H NMR或滴定法來測定。
如本文所用，「預防（prevention）」或「預防（preventing）」係指防止病症發作以使得病症之臨床症狀不發展的方案。因此，「預防」係關於投予療法，包括在可偵測到個體之疾病徵象之前向個體投予本文所揭示之化合物（例如，在缺乏病症之可偵測症候群的情況下向個體投予本文所揭示之化合物）。個體可處於罹患病症之風險下。如本文所用，「處於風險下（at risk）」之個體為處於罹患待治療病症之風險下的個體。此可例如藉由一或多個風險因素展示，該一或多個風險因素為與病症發展相關且為所屬技術領域中已知的可量測參數。
化合物之製備可涉及各種化學基團之保護及去保護。對於保護及去保護之需求以及對適當保護基（protecting group，PG）之選擇可由所屬技術領域中具有通常知識者容易地確定。保護基之化學作用可見於例如Wuts及Greene,
Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,第4版, John Wiley & Sons: New York, 2006，其以全文引用之方式併入本文中。化合物之製備亦可包括離去基（leaving group，LG），其為在鍵裂解中留下之分子片段。離去基可為陰離子或中性片段且能夠使由鍵裂解產生之額外電子密度穩定。典型離去基為諸如Cl、Br及I之鹵化物及諸如甲苯磺酸酯（tosylate，TsO）、三氟甲磺酸酯（triflate，TfO）、甲磺酸酯（mesylate，MsO）及其類似物之磺酸酯。
如本文所用，術語「反應（reacting）」係如所屬技術領域中已知地使用，且一般指使諸多化學試劑合併在一起，以此方式使得其在分子層面上相互作用，從而達成化學或物理轉變。在一些具體實例中，反應涉及至少兩種試劑，其中相對於第一試劑使用一或多個莫耳當量之第二試劑。在一些具體實例中，除諸如溶劑及/或催化劑之試劑之外，合成方法之反應步驟亦可涉及一或多種物質。本文描述之方法之反應步驟可進行一段時間且在適用於製備所鑑別產物之條件下進行。
如本文所用，術語「滯留時間（residence time）」係指流動反應器系統中之時間物質耗費的量。在一些具體實例中，滯留時間係指自化合物1a進入流動反應器之時至其併入至化合物4a中離開反應器時之滯留時間的總量。在一些具體實例中，滯留時間係指自化合物3a進入流動反應器之時至其併入至化合物4a中離開反應器時之滯留時間的總量。
如本文所用，術語「鹽（salt）」係指由化合物與酸或鹼組合產生的物質。舉例而言，自由鹼化合物1可與所需酸在溶劑中或在熔融物中組合以產生化合物1之鹽。在一些具體實例中，至化合物1之酸加成鹽可藉由陰離子交換轉化為不同酸加成鹽。在溶劑系統中製備之本發明之鹽可藉由自溶劑沈澱來分離。例如可藉由蒸發、降低溫度、添加反溶劑或其組合來誘導沈澱及/或結晶。在一些具體實例中，術語「化合物（compound）」係用於指代化合物1之鹽。舉例而言，化合物1甲苯磺酸鹽可稱為鹽或化合物。
如本文所用，術語「固體形式（solid form）」係指本文所提供之呈非晶態或結晶狀態（例如晶型）之化合物，其中本文所提供之呈結晶狀態之化合物可視情況包括晶格內之溶劑或水，例如以形成溶合或水合晶型。在一些具體實例中，本文所提供之化合物呈如本文所描述之結晶狀態。
如本文所用，「溶劑合物（solvate）」係藉由溶劑與化合物之相互作用形成。
如本文所用，預期投予之術語「個體（subject）」包括但不限於人類（亦即任何年齡組之男性或女性，例如小兒個體（例如嬰兒、兒童、青少年）或成年個體（例如年輕人、中年人或老年人））及/或其他靈長類動物（例如食蟹獼猴、恆河猴）；哺乳動物，包括商業上相關之哺乳動物，諸如牛、豬、馬、綿羊、山羊、貓及/或狗；及/或禽類，包括商業上相關之禽類，諸如雞、鴨、鵝、鵪鶉及/或火雞。「個體」可能經獨立地診斷出患有如本文所定義之病症，即使可能尚未有作出診斷，當前可能經歷與病症相關之症狀或在過去可能已經歷症狀、可能處於罹患病症之風險下或可能報導有病症之一或多種症狀。在一些具體實例中，個體為可能經獨立地診斷出患有如本文所定義之病症，即使可能尚未有作出診斷，當前可能經歷與病症相關之症狀或在過去可能已經歷症狀、可能處於罹患病症之風險下或可能報導有病症之一或多種症狀的人類。
如本文所用，在提及晶體形式之特徵圖，諸如XRPD圖、DSC熱分析圖、TGA熱分析圖或其類似者時，術語「實質上（substantially）」意謂個體數值可不與本文中所描繪之參考一致，但其在實驗誤差之界限內且因此可視為來源於如本文中所揭示由所屬技術領域中具有通常知識者所判斷之相同晶體形式。舉例而言，如本文中在XRPD之情形下所用，術語「實質上」意謂涵蓋本文中所揭示之變化（例如儀器變化、量測變化等）。
如本文所用，術語「實質上非晶形（substantially amorphous）」意謂樣品或製劑（例如化合物1之鹽）之大部分重量為非晶形且樣品之其餘部分為同一化合物之晶型。在一些具體實例中，實質上非晶形樣品具有低於約5%結晶度（例如同一化合物之非晶型之約95%）、較佳低於約4%結晶度（例如同一化合物之非晶型之約96%）、更佳低於約3%結晶度（例如同一化合物之非晶型之約97%）、甚至更佳低於約2%結晶度（例如同一化合物之非晶型之約98%）、再更佳低於約1%結晶度（例如同一化合物之非晶型之約99%）且最佳約0%結晶度（例如同一化合物之非晶型之約100%）。在一些具體實例中，術語「完全非晶形（fully amorphous）」意謂小於約99%或約0%結晶度。
如本文所用，術語「實質上結晶（substantially crystalline）」意謂樣品或製劑（例如化合物1之鹽）之大部分重量為結晶的且樣品之其餘部分為同一化合物之非晶型（例如非晶形式）。在一些具體實例中，實質上結晶樣品具有至少約95%結晶度（例如約同一化合物之非晶型之5%）、較佳至少約96%結晶度（例如同一化合物之非晶型之約4%）、更佳至少約97%結晶度（例如同一化合物之非晶型之約3%）、甚至更佳至少約98%結晶度（例如同一化合物之非晶型之約2%）、再更佳至少約99%結晶度（例如同一化合物之非晶型之約1%）且最佳約100%結晶度（例如同一化合物之非晶型之約0%）。在一些具體實例中，術語「完全結晶（fully crystalline）」意謂至少約99%或約100%結晶度。
術語「實質上經分離（substantially isolated）」意謂化合物至少部分或實質上與其形成或偵測所在之環境分離。部分分離可包括例如富含本文提供之化合物、鹽、水合物、溶劑合物或固體形式之組合物。實質上分離可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%或至少約99重量%本文所提供之化合物、鹽、水合物、溶劑合物或固體形式的組合物。
如本文所用，術語「治療有效量（therapeutically effective amount）」或「有效量（effective amount）」係指可有效引發所需生物或醫學反應之量，包括在向個體投予以用於治療病症時足以使該疾病治療生效的化合物之量。有效量將視化合物、病症及其嚴重程度以及待治療個體之年齡、體重等而變化。有效量可呈一或多次劑量形式（例如，可能需要單次劑量或多次劑量以達成所需治療指標）。若與一或多種其他藥劑結合可達成或已達成所需或有益結果，則有效量可視為以有效量給與。任何共投予化合物之適合劑量可由於化合物之組合作用、累加或協同作用而視情況減少。
如本文所使用，術語「治療（treatment）」、「治療（treat）」及「治療（treating）」係指用於獲得有利或所需結果，包括但不限於治療益處之方法。治療益處包括根除及/或改善所治療之潛在病症；其亦包括根除及/或改善與潛在病症相關之一或多種症狀，使得觀測到個體改善，儘管個體仍可能罹患該潛在病症。在一些具體實例中，「治療（treatment）」或「治療（treating）」包括以下中之一或多者：（a）抑制病症（例如，減少由病症引起之一或多種症狀，及/或降低病症程度）；（b）減緩或遏制與病症相關之一或多種症狀的發展（例如，使病症穩定及/或延遲病症之惡化或進展）；及/或（c）緩解病狀（例如，使臨床症狀消退、改善病症、延遲病症進展及/或增加生存品質）。在一些具體實例中，治療可在發展出一或多種症狀之後投予。在其他具體實例中，治療可在無症狀存在下投予。舉例而言，治療可在症狀發作之前投予易感個體（例如根據症狀史及/或根據遺傳或其他易感因素）。亦可在症狀消退之後繼續治療，例如以預防或延遲其復發。
如本文所用，術語「耐治療性憂鬱症（treatment-resistant depression）」，亦稱為「難治型憂鬱症（treatment-refractory depression）」，係指重度憂鬱症（major depressive disorder，MDD）情況，其中個體對用至少兩種抗憂鬱劑（例如，市售之標準抗憂鬱治療劑）治療顯示不充分反應。不充分反應可為不反應。當個體未顯示症狀之完全緩解時，或當醫師或臨床醫師不認為個體反應充分時，亦可為不充分反應。耐治療性憂鬱症症狀可在輕度至重度範圍內。可造成不充分反應之因素包括但不限於治療提前中斷、藥物治療劑量不足、患者不順從、誤診及並行精神病症。
本文中可使用以下縮寫：aq.（水溶液）；atm.（氛圍）；Boc（三級丁氧基羰基）；br（寬峰）；Cbz（羧基苯甲基）；calc.（計算值）；d（雙峰）；dd（雙二重峰）；DCM（二氯甲烷）；DIPEA（
N,N-二異丙基乙胺）；DMF（
N,N-二甲基甲醯胺）；Et（乙基)）；EtOAc（乙酸乙酯）；g（公克）；h（小時）；HCl（鹽酸）；Hz（赫茲）；J（偶合常數）；m（多重峰）；M（莫耳）；MgSO
4（硫酸鎂）；MS（質譜分析）；Me（甲基）；MeCN（乙腈）；MeOH（甲醇）；mg（毫克）；min.（分鐘）；mL（毫升）；mmol（毫莫耳）；MsO（甲磺酸鹽）；NaHCO
3（碳酸氫鈉）；NaOH（氫氧化鈉）；nM（奈米莫耳）；NMR（核磁共振光譜）；NMP（N-甲基吡咯啶酮）；TMEDA（四甲基乙二胺）；TfO（三氟甲烷磺酸鹽；三氟甲磺酸鹽）；TsO（甲苯磺酸鹽）；Pd（鈀）；Ph（苯基）；s（單峰）；t（三重峰或三級峰）；TBS（三級丁基二甲基矽烷基）；tert（三級）；Ts（對甲苯磺醯基）；tt（三個三重峰）；t-Bu（三級丁基）；TFA（三氟乙酸）；THF（四氫呋喃）；µg（微克）；µL（微升）；µM（微莫耳）；wt%（重量百分比）。
鹽及其晶型
本文提供
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺（化合物1）之鹽及其晶型。
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺（化合物1）具有以下結構：
（化合物1）。
化合物1亦可如下表示：
（化合物1）。
化合物1描述於PCT公開案第WO2016/130790號中，其全部以引用之方式併入本文中。
使用其他通常公認之命名法系統命名或標識化合物1（(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺）。舉例而言，可用常見名稱、系統名稱或非系統名稱命名或標識化合物。化學領域中通常公認之命名法系統包括但不限於化學摘要服務社（Chemical Abstract Service，CAS）及國際純粹與應用化學聯合會（International Union of Pure and Applied Chemistry，IUPAC）。本文中針對化合物1已使用ChemDraw Professional 16.0提供之IUPAC名稱。化合物1之CAS登記號為1984744-84-4。
化合物1可製備成鹽。在一些具體實例中，化合物1可製備成醫藥學上可接受之鹽。醫藥學上可接受之鹽之非限制性實例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸單氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、甲基磺酸鹽、丙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽及杏仁酸鹽。其他適合的醫藥學上可接受之鹽的清單見於Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版, Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006中。
在一些具體實例中，該鹽為化合物1之甲苯磺酸鹽。在一些具體實例中，鹽為化合物1之對甲苯磺酸（4-甲基苯磺酸、4-甲苯磺酸、PTSA、pTsOH）鹽。化合物1之甲苯磺酸鹽形式在本文中稱為「化合物1甲苯磺酸鹽」。鹽之替代名稱為
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺甲苯磺酸鹽。
在一些具體實例中，鹽為化合物1之苯磺酸鹽。在一些具體實例中，化合物1之苯磺酸鹽形式在本文中稱為「化合物1苯磺酸鹽」。鹽之替代名稱為
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺苯磺酸鹽及
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺苯磺酸鹽。
在一些具體實例中，該鹽為化合物1之鹽酸鹽。化合物1之鹽酸鹽形式在本文中稱為「化合物1鹽酸鹽」。鹽之替代名稱為
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽。
在一些具體實例中，鹽為化合物1之反丁烯二酸（反式-丁烯二酸）鹽。化合物1之反丁烯二酸鹽形式在本文中稱為「化合物1反丁烯二酸鹽」。鹽之替代名稱為
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺反丁烯二酸鹽。
在一些具體實例中，鹽為化合物1之磷酸鹽。化合物1之磷酸鹽形式在本文中稱為「化合物1磷酸鹽」。鹽之替代名稱為
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺磷酸鹽。
本文所描述之鹽可具有約一半、約1當量、約2當量、約3當量等的至化合物1之酸。在一些具體實例中，本文所描述之鹽包含約一半當量的至化合物1之酸。在一些具體實例中，本文所描述之鹽包含約1當量的至化合物1之酸。在一些具體實例中，本文所描述之鹽包含約2當量的至化合物1之酸。在一些具體實例中，本文所描述之鹽包含約3當量的至化合物1之酸。所屬技術領域中具有通常知識者將認識到，在酸與質子可駐存於其中之化合物1之間存在平衡，其視條件（例如，溶劑、溫度等）及酸之強度而定。舉例而言，在一些條件下，酸藉由失去一或多個質子至化合物1成為相對陰離子，且化合物1成為相對陽離子。在一些條件下，酸之質子可與化合物1之鹼性位點形成弱相互作用且因此在酸與化合物1之間共享質子。
本文所描述之鹽可具有小於約1當量、約1當量、約2當量、約3當量、約4當量、約5當量或大於約6當量的至鹽之溶劑或水合物。在一些具體實例中，所描述之鹽具有小於約1當量的至鹽之溶劑或水合物。在一些具體實例中，所描述之鹽具有小於約1當量的至鹽之水合物。在一些具體實例中，所描述之鹽具有約2當量的至鹽之溶劑或水合物。在一些具體實例中，所描述之鹽具有約2當量的至鹽之水合物。在一些具體實例中，所描述之鹽具有約3當量的至鹽之溶劑或水合物。在一些具體實例中，所描述之鹽具有約3當量的至鹽之水合物。
在一些具體實例中，本文所描述之鹽為無水的。
化合物1之鹽可分離成一或多種晶型。同一物質之不同晶型可具有與例如吸濕性、溶解度、穩定性及其類似者相關之不同整體特性。具有高熔點之晶型可具有良好的熱力學穩定性，其可有利於延長含有晶型之藥物調配物的儲存壽命。具有低熔點之晶型可能在熱力學上較不穩定，但可能有利於增加水溶性，其可轉變為增加藥物生物可用性。弱吸濕晶型對於針對熱或濕度之穩定性可為合乎需要的，且對於長時間儲存期間之降解可具有抗性。本文所述之晶型具有許多優點，例如其具有所需特性。此外，本文揭示之晶型可適用於改良醫藥產品之效能特徵，諸如溶解曲線、儲存壽命及生物可用性。
特定物質，諸如如本文所描述之化合物1之不同晶型可包括彼物質之無水形式及彼物質之溶劑化/水合形式，其中無水形式及溶劑化/水合形式中之每一者藉由不同XRPD圖或其他固態表徵方法彼此區分，藉此表示不同晶格。在一些情況下，單一晶型（例如藉由唯一XRPD圖鑑別）可具有可變水或溶劑含量，其中儘管存在相對於水及/或溶劑之組成偏差，但晶格保持實質上不變（XRPD圖同樣如此）。
反射（峰）之XRPD圖典型地視為特定晶型之指紋。眾所周知，XRPD峰之相對強度可尤其視樣品製備技術、晶體尺寸分佈、所用過濾器、樣品安裝程序及所用特定儀器而廣泛變化。在一些情況下，視機械類型或設定（例如是否使用Ni過濾器）而定，可觀測到新峰或現有峰可能會消失。此外，儀器變化及其他因素可影響2-θ（2θ）值。因此，峰值分配（諸如本文所報導之彼等）可變化正或負（±）約0.2°（2θ）或約0.3°（2θ）。
以相同方式，與DSC、TGA或其他熱實驗有關之溫度讀數可視儀器、特定設定、樣品製備等而改變約±3℃。因此，具有「實質上」如任一圖中所示之DSC熱分析圖的本文報導之晶型應理解為適應此類變化。
可藉由如所屬技術領域中已知之多種方法獲得物質之晶型。此類方法包括但不限於熔融再結晶；熔融冷卻；溶劑再結晶；有限空間中，諸如奈米孔或毛細管中之再結晶；表面或模板上，諸如聚合物上之再結晶；在添加劑，諸如共晶體抗衡分子存在下之再結晶；去溶劑化；脫水；快速蒸發；快速冷卻；緩慢冷卻；蒸氣擴散；昇華；暴露於濕氣；研磨及溶劑滴加研磨。
化合物1及其鹽可製備成批料形式，稱為批料、樣品或製劑。批料、樣品或製劑可包括呈本文所述之任一種結晶或非晶型，包括水合及非水合形式的化合物1及其鹽，及其混合物。
本文所提供之化合物（例如化合物1之鹽）亦可包括中間物或最終化合物中出現之原子之所有同位素。同位素包括具有相同原子數但質量數不同之彼等原子。舉例而言，氫同位素包括氚及氘。本文所提供之化合物的一或多個組分原子可經天然或非天然豐度之原子同位素置換或取代。在一些具體實例中，化合物包括至少一個氘原子。舉例而言，本發明之化合物中之一或多個氫原子可經氘置換或取代。在一些具體實例中，化合物包括兩個或更多個氘原子。在一些具體實例中，化合物包括1、2、3、4、5、6、7或8個氘原子。將同位素包括至有機化合物中之合成方法為所屬技術領域中已知的。可併入本文所揭示之化合物中的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘之同位素（例如
2H、
3H、
11C、
13C、
14C、
13N、
15N、
15O、
18O、
31P、
32P、
35S、
18F、
36Cl、
123I及
125I）。
在一些具體實例中，化合物1或其鹽及晶型實質上經分離。
化合物1可以其各種鹽形式及同質異晶物形式觀測及/或分離，包括例如甲苯磺酸鹽（例如形式TA）、苯磺酸鹽（例如形式BA）、鹽酸鹽（例如形式HA、形式HB、形式HC及形式HD）、反丁烯二酸鹽（例如形式FA及形式FB）及磷酸鹽（例如形式PA）。
化合物 1 甲苯磺酸鹽
本文提供化合物1之對甲苯磺酸鹽：
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺甲苯磺酸鹽（化合物1甲苯磺酸鹽），其描述於本文中，包括實施例中。在一些具體實例中，鹽為無水的。鹽可為結晶。在一些具體實例中，提供無水
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺甲苯磺酸鹽（無水化合物1甲苯磺酸鹽）。在一些具體實例中，提供結晶
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺甲苯磺酸鹽（結晶化合物1甲苯磺酸鹽）。
在一些具體實例中，提供結晶
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺甲苯磺酸鹽（化合物1甲苯磺酸鹽形式TA）。
在一些具體實例中，化合物1甲苯磺酸鹽形式TA具有選自約5.7、約11.3及約16.4° 2θ之至少一個特徵XRPD峰。在一些具體實例中，化合物1甲苯磺酸鹽形式TA具有選自約5.7、約11.3、約16.4、約16.9及約22.6° 2θ之至少一個特徵XRPD峰。
在一些具體實例中，化合物1甲苯磺酸鹽形式TA具有選自約5.7、約11.3、約16.4、約16.9、約18.3、約22.6及約28.4° 2θ之至少兩個特徵XRPD峰。
在一些具體實例中，化合物1甲苯磺酸鹽形式TA具有選自約5.7、約11.3、約16.4、約16.9、約18.3、約22.6及約28.4° 2θ之至少三個特徵XRPD峰。
在一些具體實例中，化合物1甲苯磺酸鹽形式TA具有包含5.7°、11.3°及16.4° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1甲苯磺酸鹽形式TA具有包含5.7°、11.3°、16.4°及16.9° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1甲苯磺酸鹽形式TA具有包含5.7°、11.3°、16.4°、16.9°及22.6° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1甲苯磺酸鹽形式TA具有包含5.7°、11.3°、16.4°、16.9°、22.6°及28.4° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1甲苯磺酸鹽形式TA具有包含5.7°、11.3°、16.4°、16.9°、18.3°、22.6°及28.4° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1甲苯磺酸鹽形式TA具有包含5.7°、11.3°、16.4°、16.9°、18.3°、22.6°、28.4°及34.2° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）處之角度2θ反射的XRPD圖。
在一些具體實例中，化合物1甲苯磺酸鹽形式TA具有包含5.7°、11.3°及16.4° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）處之角度2θ反射及選自16.9°、18.3°、22.6°、28.4°及34.2° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）之至少一個角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1甲苯磺酸鹽形式TA具有包含5.7°、11.3°及16.4° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）處之角度2θ反射及選自16.9°、18.3°、22.6°、28.4°及34.2° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）之至少兩個角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1甲苯磺酸鹽形式TA具有包含5.7°、11.3°及16.4° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）處之角度2θ反射及選自16.9°、18.3°、22.6°、28.4°及34.2° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）之至少三個角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1甲苯磺酸鹽形式TA具有包含5.7°、11.3°及16.4° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）處之角度2θ反射及選自16.9°、18.3°、22.6°、28.4°及34.2° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）之至少四個角度2θ反射的XRPD圖。
在一些具體實例中，化合物1甲苯磺酸鹽形式TA具有包含至少在表4中所標識之一個角度2θ反射處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1甲苯磺酸鹽形式TA具有包含至少在表4中所標識之兩個角度2θ反射處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1甲苯磺酸鹽形式TA具有包含至少在表4中所標識之三個角度2θ反射處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1甲苯磺酸鹽形式TA具有包含至少在表4中所標識之四個角度2θ反射處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1甲苯磺酸鹽形式TA具有包含至少在表4中所標識之五個角度2θ反射處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1甲苯磺酸鹽形式TA具有包含至少在表4中所標識之六個角度2θ反射處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1甲苯磺酸鹽形式TA具有包含至少在表4中所標識之七個角度2θ反射處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1甲苯磺酸鹽形式TA具有包含至少在表4中所標識之八個角度2θ反射處之角度2θ反射的XRPD圖。
在一些具體實例中，化合物1甲苯磺酸鹽形式TA具有包含至少在表4中所標識之一個峰處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1甲苯磺酸鹽形式TA具有包含至少在表4中所標識之兩個峰處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1甲苯磺酸鹽形式TA具有包含至少在表4中所標識之三個峰處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1甲苯磺酸鹽形式TA具有包含至少在表4中所標識之四個峰處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1甲苯磺酸鹽形式TA具有包含至少在表4中所標識之五個角度2θ反射處之峰的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1甲苯磺酸鹽形式TA具有包含至少在表4中所標識之六個角度2θ反射處之峰的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1甲苯磺酸鹽形式TA具有包含至少在表4中所標識之七個峰處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1甲苯磺酸鹽形式TA具有包含至少在表4中所標識之八個峰處之角度2θ反射的XRPD圖。
在一些具體實例中，化合物1甲苯磺酸鹽形式TA具有實質上如圖1中所示之帶有特徵峰之XRPD圖。
在一些具體實例中，化合物1甲苯磺酸鹽形式TA在約238℃之溫度處具有吸熱峰。在一些具體實例中，化合物1甲苯磺酸鹽形式TA具有實質上如圖2中所描繪之DSC熱分析圖。在一些具體實例中，化合物1甲苯磺酸鹽形式TA具有實質上如圖4中所描繪之DVS等溫線。在一些具體實例中，化合物1甲苯磺酸鹽形式TA具有實質上如圖3中所描繪之TGA熱分析圖。
在一些具體實例中，化合物1甲苯磺酸鹽形式TA具有選自約5.7、約11.3及約16.4° 2θ之至少一個特徵XRPD峰；及約238℃之溫度處的吸熱峰。在一些具體實例中，化合物1甲苯磺酸鹽形式TA具有實質上如圖2中所描繪之DSC熱分析圖。在一些具體實例中，化合物1甲苯磺酸鹽形式TA具有選自約5.7、約11.3及約16.4° 2θ之至少一個特徵XRPD峰；及實質上如圖4中所描繪之DVS等溫線。在一些具體實例中，化合物1甲苯磺酸鹽形式TA具有選自約5.7、約11.3及約16.4° 2θ之至少一個特徵XRPD峰；及實質上如圖3中所描繪之TGA熱分析圖。
在一些具體實例中，使用單晶x射線結晶表徵化合物1甲苯磺酸鹽。化合物1甲苯磺酸鹽可具有P2
12
12
1之斜方晶及空間群之晶體系統。化合物1甲苯磺酸鹽可具有4個單位晶胞單元（Z）。化合物1甲苯磺酸鹽的單位晶胞參數可為
a= 5.81 Å，
b= 10.63 Å，
c= 31.44 Å，
α= 90°，
β= 90°，且γ = 90°。
在一些具體實例中，化合物1甲苯磺酸鹽形式TA可以至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之結晶純度分離。在一些具體實例中，化合物1甲苯磺酸鹽形式TA可以大於約99%之結晶純度分離。在一些具體實例中，化合物1甲苯磺酸鹽形式TA可以大於約99.9%之結晶純度分離。
本文亦提供一種用於製備結晶化合物1甲苯磺酸鹽之方法，其包含自包含化合物1、甲苯磺酸及S1之溶液沈澱化合物1甲苯磺酸鹽，其中S1係溶劑。在一些具體實例中，S1包含氯仿、甲醇、丙酮、水、甲苯、乙腈或其混合物。
在一些具體實例中，提供藉由自化合物1、甲苯磺酸及S1之混合物分離化合物1甲苯磺酸鹽形式TA而製備之化合物1甲苯磺酸鹽形式TA，其中S1係溶劑。在一些具體實例中，提供藉由自化合物1、甲苯磺酸及S1之混合物分離化合物1甲苯磺酸鹽形式TA而製備之化合物1甲苯磺酸鹽形式TA，其中S1包含氯仿、甲醇、丙酮、水、甲苯、乙腈或其混合物。
在一些具體實例中，製備結晶化合物1甲苯磺酸鹽之方法包含：
i. 添加含鹼金屬碳酸氫鹽（例如碳酸氫鈉）之第一溶劑（例如氯仿）至化合物1於水中之溶液；
ii. 將有機層與（i）中產生之水層分離；
iii. 濃縮（ii）之該有機層以產生第一油狀物；
iv. 添加甲苯磺酸（例如單水合甲苯磺酸）及第二溶劑（例如甲醇）至該第一油狀物；
v. 濃縮（iv）之該溶液以產生第二油狀物；
vi. 用丙酮懸浮該第二油狀物以產生化合物1甲苯磺酸鹽之結晶沈澱；及
vii. 分離（vi）之結晶沈澱。
在一些具體實例中，用以製備結晶化合物1甲苯磺酸鹽之方法包含：
i. 添加化合物1甲苯磺酸鹽至水-丙酮混合物；
ii. 加熱（i）之混合物（例如至至少約50-60℃）；
iii. 冷卻（ii）之混合物（例如至約10-30℃）；
iv. 添加丙酮至（iii）之混合物；
v. 冷卻（iv）之混合物（例如至約-10℃至約5℃）；
vi. 自（v）之混合物分離化合物1甲苯磺酸鹽之固體。
在一些具體實例中，（i）之水-丙酮混合物呈約30比70（質量/質量）比率。在一些具體實例中，（iv）之水-丙酮混合物呈約5比95（質量/質量）比率。在一些具體實例中，將（ii）之含化合物1甲苯磺酸鹽之水-丙酮混合物加熱至約50-70℃之間（例如，55℃）。在一些具體實例中，（iii）之混合物在約40℃下保持約25-90分鐘之間（例如30分鐘）。在一些具體實例中，（iii）之混合物在約20℃下保持約25-90分鐘之間（例如30分鐘）。在一些具體實例中，（iii）之混合物在約40℃下保持約25-90分鐘之間（例如30分鐘）且在約20℃下保持約25-90分鐘之間（例如30分鐘）。在一些具體實例中，歷經約0.5小時、1小時、1.5小時或2小時添加（iv）中之額外丙酮。在一些具體實例中，（v）之混合物在約0℃下老化約25-90分鐘之間（例如，30分鐘）。在一些具體實例中，（vi）之化合物1甲苯磺酸鹽用含有約5 wt%水之預冷卻丙酮洗滌。在一些具體實例中，（vi）之化合物1甲苯磺酸鹽係在真空下乾燥。在一些具體實例中，（vi）之化合物1甲苯磺酸鹽在約30-50℃之間（例如40℃）的真空下乾燥。
在一些具體實例中，（vi）之化合物1甲苯磺酸鹽晶體為長薄葉片型晶體。在一些具體實例中，（vi）之化合物1甲苯磺酸鹽晶體之熔點在約235-245℃之間（例如241.0-242.0℃）。在一些具體實例中，（vi）之化合物1甲苯磺酸鹽晶體係非吸濕性的。
化合物 1 苯磺酸鹽
本文提供化合物1之苯磺酸鹽：
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺苯磺酸鹽，其描述於本文中，包括實施例中。在一些具體實例中，鹽為無水的。鹽可為結晶。在一些具體實例中，提供無水
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺苯磺酸鹽（無水化合物1苯磺酸鹽）。在一些具體實例中，提供結晶
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺苯磺酸鹽（結晶化合物1苯磺酸鹽）。
在一些具體實例中，提供結晶
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺苯磺酸鹽形式BA（化合物1苯磺酸鹽形式BA）。
在一些具體實例中，化合物1苯磺酸鹽形式BA具有選自約5.9、約11.8、約17.1及約17.3° 2θ之至少一個特徵XRPD峰。在一些具體實例中，化合物1苯磺酸鹽形式BA具有選自約5.9、約11.8、約17.1、約17.3、約18.2、約19.2及約19.4° 2θ之至少一個特徵XRPD峰。
在一些具體實例中，化合物1苯磺酸鹽形式BA具有選自約5.9、約11.8、約17.1、約17.3、約18.2、約19.2、約19.4、約22.8、約23.8、約24.4及約25.7° 2θ之至少兩個特徵XRPD峰。
在一些具體實例中，化合物1苯磺酸鹽形式BA具有選自約5.9、約11.8、約17.1、約17.3、約18.2、約19.2、約19.4、約22.8、約23.8、約24.4及約25.7° 2θ之至少三個特徵XRPD峰。
在一些具體實例中，化合物1苯磺酸鹽形式BA具有包含5.9°、11.8°、17.1°及17.3° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）處之角度2θ反射之XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1苯磺酸鹽形式BA具有包含5.9°、11.8°、17.1°、17.3°、18.2°、19.2°及19.4° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）處之角度2θ反射之XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1苯磺酸鹽形式BA具有包含5.9°、11.8°、17.1°、17.3°、18.2°、19.2°、19.4°、22.8°、23.8°、24.4°及25.7°（其中之每一者為±0.2° 2θ）處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1苯磺酸鹽形式BA具有包含5.9°、11.8°、17.1°、17.3°、18.2°、19.2°、19.4°、22.8°、23.8°、24.4°及25.7°（其中之每一者為±0.2° 2θ）處之角度2θ反射的XRPD圖。
在一些具體實例中，化合物1苯磺酸鹽形式BA具有包含5.9°、11.8°、17.1°及17.3° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）處之角度2θ反射及選自18.2°、19.2°、19.4°、22.8°、23.8°、24.4°及25.7°（其中之每一者為±0.2° 2θ）之至少一個角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1苯磺酸鹽形式BA具有包含5.9°、11.8°、17.1°及17.3° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）處之角度2θ反射及選自18.2°、19.2°、19.4°、22.8°、23.8°、24.4°及25.7°（其中之每一者為±0.2° 2θ）之至少兩個角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1苯磺酸鹽形式BA具有包含5.9°、11.8°、17.1°及17.3° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）處之角度2θ反射及選自18.2°、19.2°、19.4°、22.8°、23.8°、24.4°及25.7°（其中之每一者為±0.2° 2θ）之至少三個角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1苯磺酸鹽形式BA具有包含5.9°、11.8°、17.1°及17.3° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）處之角度2θ反射及選自18.2°、19.2°、19.4°、22.8°、23.8°、24.4°及25.7°（其中之每一者為±0.2° 2θ）之至少四個角度2θ反射的XRPD圖。
在一些具體實例中，化合物1苯磺酸鹽形式BA具有包含至少在表5中所標識之一個角度2θ反射處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1苯磺酸鹽形式BA具有包含至少在表5中所標識之兩個角度2θ反射處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1苯磺酸鹽形式BA具有包含至少在表5中所標識之三個角度2θ反射處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1苯磺酸鹽形式BA具有包含至少在表5中所標識之四個角度2θ反射處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1苯磺酸鹽形式BA具有包含至少在表5中所標識之五個角度2θ反射處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1苯磺酸鹽形式BA具有包含至少在表5中所標識之六個角度2θ反射處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1苯磺酸鹽形式BA具有包含至少在表5中所標識之七個角度2θ反射處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1苯磺酸鹽形式BA具有包含至少在表5中所標識之八個角度2θ反射處之角度2θ反射的XRPD圖。
在一些具體實例中，化合物1苯磺酸鹽形式BA具有包含至少在表5中所標識之一個峰處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1苯磺酸鹽形式BA具有包含至少在表5中所標識之兩個峰處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1苯磺酸鹽形式BA具有包含至少在表5中所標識之三個峰處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1苯磺酸鹽形式BA具有包含至少在表5中所標識之四個峰處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1苯磺酸鹽形式BA具有包含至少在表5中所標識之五個峰處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1苯磺酸鹽形式BA具有包含至少在表5中所標識之六個峰處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1苯磺酸鹽形式BA具有包含至少在表5中所標識之七個峰處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1苯磺酸鹽形式BA具有包含至少在表5中所標識之八個峰處之角度2θ反射的XRPD圖。
在一些具體實例中，化合物1苯磺酸鹽形式BA具有實質上如圖5中所示之帶有特徵峰之XRPD圖。
在一些具體實例中，形式BA在約225℃之溫度處具有吸熱峰。在一些具體實例中，形式BA具有實質上如圖6中所描繪之DSC熱分析圖。在一些具體實例中，形式BA具有實質上如圖7中所描繪之DVS等溫線。
在一些具體實例中，化合物1苯磺酸鹽形式BA具有選自約5.9、約11.8、約17.1及約17.3° 2θ之至少一個特徵XRPD峰；及約225℃之溫度處之吸熱峰。在一些具體實例中，化合物1苯磺酸鹽形式BA具有選自約5.9、約11.8、約17.1及約17.3° 2θ之至少一個特徵XRPD峰；及實質上如圖6中所描繪之DSC熱分析圖。在一些具體實例中，化合物1苯磺酸鹽形式BA具有選自約5.9、約11.8、約17.1及約17.3° 2θ之至少一個特徵XRPD峰；及實質上如圖7中所描繪之DVS等溫線。
在一些具體實例中，化合物1苯磺酸鹽形式BA可以至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之純度分離。在一些具體實例中，化合物1苯磺酸鹽形式BA可以大於約99%之純度分離。在一些具體實例中，化合物1苯磺酸鹽形式BA可以大於約99.9%之純度分離。
本文亦提供用於製備結晶化合物1苯磺酸鹽之方法，其包含自包含化合物1、苯磺酸及S2之溶液沈澱化合物1苯磺酸鹽，其中S2為溶劑。在一些具體實例中，S2包含丙酮。
在一些具體實例中，提供藉由自化合物1、苯磺酸及S2之混合物分離化合物1苯磺酸鹽形式BA而製備之化合物1苯磺酸鹽形式BA，其中S2為溶劑。在一些具體實例中，提供藉由自化合物1、苯磺酸及S2之混合物分離化合物1苯磺酸鹽形式BA而製備之化合物1苯磺酸鹽形式BA，其中S2包含丙酮。
在一些具體實例中，製備結晶化合物1苯磺酸鹽之方法包含：
i. 將苯磺酸（例如單水合苯磺酸）與化合物1組合；
ii. 添加溶劑（例如丙酮）至苯磺酸與化合物1之組合以提供混合物；
iii. 震盪在約40℃至約80℃（例如約60℃）下之培育箱中的（ii）之混合物約1至約4小時（例如約2小時）；
iv. 在室溫下儲存（iii）之混合物約5至20小時以產生化合物1苯磺酸鹽之結晶沈澱；及
v. 分離（iv）之結晶沈澱。
化合物 1 鹽酸鹽
本文提供化合物1之鹽酸鹽：
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽，其描述於本文中，包括實施例中。在一些具體實例中，鹽為水合物。鹽可為結晶。在一些具體實例中，提供結晶
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽（結晶化合物1鹽酸鹽）。
在一些具體實例中，提供結晶
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽形式HA（化合物1鹽酸鹽形式HA）。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HA為二鹽酸鹽。在一些具體實例中，提供
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽水合物（化合物1鹽酸鹽水合物）。舉例而言，化合物1鹽酸鹽形式HA為單水合物。
在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HA具有選自約7.8、約10.2及約13.4° 2θ之至少一個特徵XRPD峰。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HA具有選自約7.8、約10.2、約13.4、約15.6、約15.9及約17.3° 2θ之至少一個特徵XRPD峰。
在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HA具有選自約7.8、約10.2、約13.4、約15.6、約15.9、約17.3、約21.1、約21.8、約22.7、約23.7、約27.3、約27.6及約29.7° 2θ之至少兩個特徵XRPD峰。
在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HA具有選自約7.8、約10.2、約13.4、約15.6、約15.9、約17.3、約21.1、約21.8、約22.7、約23.7、約27.3、約27.6及約29.7° 2θ之至少三個特徵XRPD峰。
在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HA具有包含7.8°、10.2°及13.4° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HA具有包含7.8°、10.2°、13.4°、15.6°、15.9°及17.3° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HA具有包含7.8°、10.2°、13.4°、15.6°、15.9°、17.3°、21.1°、21.8°、22.7°、23.7°、27.3°、27.6°及29.7° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）處之角度2θ反射的XRPD圖。
在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HA具有包含7.8°、10.2°及13.4° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）處之角度2θ反射及選自15.6°、15.9°、17.3°、21.1°、21.8°、22.7°、23.7°、27.3°、27.6°及29.7° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）之至少一個角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HA具有包含7.8°、10.2°及13.4° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）處之角度2θ反射及選自15.6°、15.9°、17.3°、21.1°、21.8°、22.7°、23.7°、27.3°、27.6°及29.7° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）之至少兩個角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HA具有包含7.8°、10.2°及13.4° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）處之角度2θ反射及選自15.6°、15.9°、17.3°、21.1°、21.8°、22.7°、23.7°、27.3°、27.6°及29.7° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）之至少三個角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HA具有包含7.8°、10.2°及13.4° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）處之角度2θ反射及選自15.6°、15.9°、17.3°、21.1°、21.8°、22.7°、23.7°、27.3°、27.6°及29.7° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）之至少四個角度2θ反射的XRPD圖。
在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HA具有包含至少在表3C中所標識之一個角度2θ反射處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HA具有包含至少在表3C中所標識之兩個角度2θ反射處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HA具有包含至少在表3C中所標識之三個角度2θ反射處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HA具有包含至少在表3C中所標識之四個角度2θ反射處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HA具有包含至少在表3C中所標識之五個角度2θ反射處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HA具有包含至少在表3C中所標識之六個角度2θ反射處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HA具有包含至少在表3C中所標識之七個角度2θ反射處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HA具有包含至少在表3C中所標識之八個角度2θ反射處之角度2θ反射的XRPD圖。
在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HA具有包含至少在表3C中所標識之一個峰處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HA具有包含至少在表3C中所標識之三個峰處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HA具有包含至少在表3C中所標識之四個峰處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HA具有包含至少在表3C中所標識之五個峰處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HA具有包含至少在表3C中所標識之六個峰處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HA具有包含至少在表3C中所標識之七個峰處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HA具有包含至少在表3C中所標識之八個峰處之角度2θ反射的XRPD圖。
在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HA具有實質上如圖8中所示之帶有特徵峰之XRPD圖。
在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HA在約127℃之溫度處具有吸熱峰。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HA在約199℃之溫度處具有吸熱峰。在一些具體實例中，形式HA在約127℃及約199℃之溫度處具有吸熱峰。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HA具有實質上如圖9中所描繪之DSC熱分析圖。
在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HA具有實質上如圖11中所描繪之DVS等溫線。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HA具有實質上如圖10中所描繪之TGA熱分析圖。
在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HA具有選自約7.8、約10.2及約13.4° 2θ之至少一個特徵XRPD峰；及約127℃之溫度處的吸熱峰。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HA具有選自約7.8、約10.2及約13.4° 2θ之至少一個特徵XRPD峰；及約199℃之溫度處的吸熱峰。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HA具有選自約7.8、約10.2及約13.4° 2θ之至少一個特徵XRPD峰；在約127℃及約199℃之溫度處的吸熱峰。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HA具有選自約7.8、約10.2及約13.4° 2θ之至少一個特徵XRPD峰；及實質上如圖9中所描繪之DSC熱分析圖。
在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HA具有選自約7.8、約10.2及約13.4° 2θ之至少一個特徵XRPD峰；及實質上如圖11中所描繪之DVS等溫線。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HA具有選自約7.8、約10.2及約13.4°2θ之至少一個特徵XRPD峰；及實質上如圖10中所描繪之TGA熱分析圖。
在一些具體實例中，形式HA可以至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之純度分離。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HA可以大於約99%之純度分離。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HA可以大於約99.9%之純度分離。
在一些具體實例中，提供結晶
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽形式HB（化合物1鹽酸鹽形式HB）。
在一些具體實例中，提供結晶
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽形式HC（化合物1鹽酸鹽形式HC）。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HC為單鹽酸鹽。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HC為單水合物。
在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HC具有選自約8.4、約10.4及約11.0° 2θ之至少一個特徵XRPD峰。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HC具有選自約8.4、約10.4、約11.0、約14.0、約16.4及約16.9° 2θ之至少一個特徵XRPD峰。
在一些具體實例中，形式化合物1鹽酸鹽HC具有選自約8.4、約10.4、約11.0、約14.0、約16.4、約16.9、約18.3、約22.1、約26.4、約27.1及約29.1° 2θ之至少兩個特徵XRPD峰。
在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HC具有選自約8.4、約10.4、約11.0、約14.0、約16.4、約16.9、約18.3、約22.1、約26.4、約27.1及約29.1° 2θ之至少三個特徵XRPD峰。
在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HC具有包含8.4°、10.4°及11.0° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HC具有包含8.4°、10.4°、11.0°、14.0°、16.4°及16.9° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HC具有包含8.4°、10.4°、11.0°、14.0°、16.4°、16.9°、18.3°、22.1°、26.4°、27.1°及29.1° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）處之角度2θ反射的XRPD圖。
在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HC具有包含8.4°、10.4°及11.0° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）處之角度2θ反射及選自14.0°、16.4°、16.9°、18.3°、22.1°、26.4°、27.1°及29.1° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）之至少一個角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HC具有包含8.4°、10.4°及11.0° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）處之角度2θ反射及選自14.0°、16.4°、16.9°、18.3°、22.1°、26.4°、27.1°及29.1° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）之至少兩個角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HC具有包含8.4°、10.4°及11.0° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）處之角度2θ反射及選自14.0°、16.4°、16.9°、18.3°、22.1°、26.4°、27.1°及29.1° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）之至少三個角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HC具有包含8.4°、10.4°及11.0° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）處之角度2θ反射及選自14.0°、16.4°、16.9°、18.3°、22.1°、26.4°、27.1°及29.1° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）之至少四個角度2θ反射的XRPD圖。
在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HC具有包含至少在表3D中所標識之一個角度2θ反射處之一個角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HC具有包含至少在表3D中所標識之兩個角度2θ反射處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HC具有包含至少在表3D中所標識之三個角度2θ反射處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HC具有包含至少在表3D中所標識之四個角度2θ反射處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HC具有包含至少在表3D中所標識之五個角度2θ反射處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HC具有包含至少在表3D中所標識之六個角度2θ反射處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HC具有包含至少在表3D中所標識之七個角度2θ反射處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HC具有包含至少在表3D中所標識之八個角度2θ反射處之角度2θ反射的XRPD圖。
在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HC具有包含至少在表3D中所標識之一個峰處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HC具有包含至少在表3D中所標識之兩個峰處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HC具有包含至少在表3D中所標識之三個峰處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HC具有包含至少在表3D中所標識之四個峰處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HC具有包含至少在表3D中所標識之五個峰處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HC具有包含至少在表3D中所標識之六個峰處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HC具有包含至少在表3D中所標識之七個峰處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HC具有包含至少在表3D中所標識之八個峰處之角度2θ反射的XRPD圖。
在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HC具有實質上如圖12中所示之帶有特徵峰之XRPD圖。
在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HC在約131℃之溫度處具有吸熱峰。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HC在約216℃之溫度處具有吸熱峰。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HC在約182℃之溫度處具有放熱峰。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HC在約131℃及約216℃之溫度處具有吸熱峰，且在約182℃之溫度處具有放熱峰。
在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HC具有實質上如圖13中所描繪之DSC熱分析圖。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HC具有實質上如圖15中所描繪之DVS等溫線。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HC具有實質上如圖14中所描繪之TGA熱分析圖。
在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HC具有選自約8.4、約10.4及約11.0° 2θ之至少一個特徵XRPD峰；及約131℃之溫度處的吸熱峰。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HC具有選自約8.4、約10.4及約11.0° 2θ之至少一個特徵XRPD峰；及約216℃之溫度處的吸熱峰。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HC具有選自約8.4、約10.4及約11.0° 2θ之至少一個特徵XRPD峰；及約182℃之溫度處的放熱峰。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HC具有選自約8.4、約10.4及約11.0° 2θ之至少一個特徵XRPD峰；及約131℃及約216℃之溫度處的吸熱峰；及約182℃之溫度處的放熱峰。
在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HC具有選自約8.4、約10.4及約11.0° 2θ之至少一個特徵XRPD峰；及實質上如圖13中所描繪之DSC熱分析圖。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HC具有選自約8.4、約10.4及約11.0° 2θ之至少一個特徵XRPD峰；及實質上如圖15中所描繪之DVS等溫線。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HC具有選自約8.4、約10.4及約11.0° 2θ之至少一個特徵XRPD峰；及實質上如圖14中所描繪之TGA熱分析圖。
在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HC可以至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之純度分離。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HC可以大於約99%之純度分離。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HC可以大於約99.9%之純度分離。
在一些具體實例中，提供結晶
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽形式HD（化合物1鹽酸鹽形式HD）。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HD為單鹽酸鹽。在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HD為二水合物。
本文亦提供用於製備結晶化合物1鹽酸鹽之方法，其包含自包含化合物1、鹽酸鹽及S4之溶液沈澱化合物1鹽酸鹽，其中S4為溶劑。在一些具體實例中，S4包含水、甲醇、乙醇、異丙醇、氯仿、乙腈、1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、1,4-二烷、三級丁基甲醚、二異丙基醚、環戊基甲醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、庚烷、氯苯、甲苯、二甲苯或其混合物。舉例而言，混合物可為甲醇及二異丙基醚；甲醇及水；乙醇及水；異丙醇及水；乙腈及水；以及丙酮及水。
在一些具體實例中，提供藉由自化合物1、鹽酸及S4之混合物分離化合物1鹽酸鹽形式HA而製備之化合物1鹽酸鹽形式HA，其中S4為溶劑。在一些具體實例中，S4包含水、甲醇、乙醇、異丙醇、氯仿、乙腈、1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、1,4-二烷、三級丁基甲醚、二異丙基醚、環戊基甲醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、庚烷、氯苯、甲苯、二甲苯或其混合物或其混合物。舉例而言，混合物可為甲醇及二異丙基醚；甲醇及水；乙醇及水；乙腈及水；以及丙酮及水。
在一些具體實例中，提供藉由自化合物1、鹽酸及S4之混合物分離化合物1鹽酸鹽形式HB而製備之化合物1鹽酸鹽形式HB，其中S4為溶劑。在一些具體實例中，S4包含異丙醇、乙腈、丙酮或其混合物。在一些具體實例中，S4為甲醇與二異丙基醚之混合物。
在一些具體實例中，提供藉由自化合物1、鹽酸及S4之混合物分離化合物1鹽酸鹽形式HC而製備之化合物1鹽酸鹽形式HC，其中S4為溶劑。在一些具體實例中，S4包含異丙醇。在一些具體實例中，S4為乙醇及水或異丙醇及水之混合物。
在一些具體實例中，化合物1鹽酸鹽形式HC可由化合物1鹽酸鹽形式HA製備。舉例而言，化合物1鹽酸鹽形式HC可自包含化合物鹽酸鹽形式HA、乙醇及水（例如乙醇比水為10:1）之溶液沈澱。
在一些具體實例中，提供藉由自化合物1、鹽酸及S4之混合物分離化合物1鹽酸鹽形式HD而製備之化合物1鹽酸鹽形式HD，其中S4為溶劑。在一些具體實例中，S4為異丙醇及水之混合物。
化合物 1 反丁烯二酸鹽
本文提供化合物1之反丁烯二酸鹽：
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺苯磺酸鹽，其描述於本文中，包括實施例中。在一些具體實例中，提供無水
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺反丁烯二酸鹽（無水化合物1反丁烯二酸鹽）。在一些具體實例中，提供結晶
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺反丁烯二酸鹽（結晶化合物1反丁烯二酸鹽）。在一些具體實例中，提供
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺反丁烯二酸鹽水合物（化合物1反丁烯二酸鹽水合物）。
在一些具體實例中，提供結晶
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺反丁烯二酸鹽形式FA（化合物1反丁烯二酸鹽形式FA）。在一些具體實例中，提供化合物1反丁烯二酸鹽形式FA二水合物。
在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FA具有選自約9.9、約11.4及約12.0° 2θ之至少一個特徵XRPD峰。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FA具有選自約9.9、約11.4、約12.0、約14.8、約15.5、約15.8、約16.3及約17.2° 2θ之至少一個特徵XRPD峰。
在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FA具有選自約9.9、約11.4、約12.0、約14.8、約15.5、約15.8、約16.3、約17.2、約18.7、約19.3、約19.8、約21.7、約24.0、約25.7及約27.7° 2θ之至少兩個特徵XRPD峰。
在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FA具有選自約9.9、約11.4、約12.0、約14.8、約15.5、約15.8、約16.3、約17.2、約18.7、約19.3、約19.8、約21.7、約24.0、約25.7及約27.7° 2θ之至少三個特徵XRPD峰。
在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FA具有包含9.9°、11.4°及12.0° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FA具有包含9.9°、11.4°、12.0°、14.8°、15.5°、15.8°、16.3°及17.2° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FA具有包含9.9°、11.4°、12.0°、14.8°、15.5°、15.8°、16.3°、17.2°、18.7°、19.3°、19.8°、21.7°、24.0°、25.7°及27.7° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）處之角度2θ反射的XRPD圖。
在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FA具有包含9.9°、11.4°及12.0° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）處之角度2θ反射及選自14.8°、15.5°、15.8°、16.3°、17.2°、18.7°、19.3°、19.8°、21.7°、24.0°、25.7°及27.7° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）之至少一個角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FA具有包含9.9°、11.4°及12.0° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）處之角度2θ反射及選自14.8°、15.5°、15.8°、16.3°、17.2°、18.7°、19.3°、19.8°、21.7°、24.0°、25.7°及27.7° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）之至少兩個角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FA具有包含9.9°、11.4°及12.0° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）處之角度2θ反射及選自14.8°、15.5°、15.8°、16.3°、17.2°、18.7°、19.3°、19.8°、21.7°、24.0°、25.7°及27.7° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）之至少三個角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FA具有包含9.9°、11.4°及12.0° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）處之角度2θ反射及選自14.8°、15.5°、15.8°、16.3°、17.2°、18.7°、19.3°、19.8°、21.7°、24.0°、25.7°及27.7° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）之至少四個角度2θ反射的XRPD圖。
在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FA具有包含至少在表6A中所標識之一個角度2θ反射處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FA具有包含至少在表6A中所標識之兩個角度2θ反射處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FA具有包含至少在表6A中所標識之三個角度2θ反射處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FA具有包含至少在表6A中所標識之四個角度2θ反射處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FA具有包含至少在表6A中所標識之五個角度2θ反射處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FA具有包含至少在表6A中所標識之六個角度2θ反射處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FA具有包含至少在表6A中所標識之七個角度2θ反射處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FA具有包含至少在表6A中所標識之八個角度2θ反射處之角度2θ反射的XRPD圖。
在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FA具有包含至少在表6A中所標識之一個峰處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FA具有包含至少在表6A中所標識之兩個峰處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FA具有包含至少在表6A中所標識之三個峰處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FA具有包含至少在表6A中所標識之四個峰處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FA具有包含至少在表6A中所標識之五個峰處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FA具有包含至少在表6A中所標識之六個峰處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FA具有包含至少在表6A中所標識之七個峰處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FA具有包含至少在表6A中所標識之八個峰處之角度2θ反射的XRPD圖。
在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FA具有實質上如圖20中所示之帶有特徵峰之XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FA在約101℃及約152℃之溫度處具有吸熱峰。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FA具有實質上如圖21中所描繪之DSC熱分析圖。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式BA具有實質上如圖23中所描繪之DVS等溫線。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FA具有實質上如圖22中所描繪之TGA熱分析圖。
在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FA具有選自約9.9、約11.4及約12.0° 2θ之至少一個特徵XRPD峰；及約101℃及約152℃之溫度處的吸熱峰。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FA具有選自約9.9、約11.4及約12.0°2θ之至少一個特徵XRPD峰；及實質上如圖21中所描繪之DSC熱分析圖。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FA具有選自約9.9、約11.4及約12.0° 2θ之至少一個特徵XRPD峰；及實質上如圖23中所描繪之DVS等溫線。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FA具有選自約9.9、約11.4及約12.0° 2θ之至少一個特徵XRPD峰；及實質上如圖22中所描繪之TGA熱分析圖。
在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FA可以至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之純度分離。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FA可以大於約99%之純度分離。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FA可以大於約99.9%之純度分離。
在一些具體實例中，提供結晶
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺反丁烯二酸鹽形式FB（化合物1反丁烯二酸鹽形式FB）。在一些具體實例中，提供化合物1反丁烯二酸鹽形式FB單水合物。
在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FB具有選自約8.8、約9.1、約14.6及約14.8° 2θ之至少一個特徵XRPD峰。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FB具有選自約8.8、約9.1、約11.9、約12.4、約14.6、約14.8、約16.0、約16.6及約17.7° 2θ之至少一個特徵XRPD峰。
在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FB具有選自約8.8、約9.1、約11.9、約12.4、約14.6、約14.8、約16.0、約16.6、約17.7、約19.4、約20.3、約20.8、約21.7、約23.7、約23.9及約24.6° 2θ之至少兩個特徵XRPD峰。
在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FB具有選自約8.8、約9.1、約11.9、約12.4、約14.6、約14.8、約16.0、約16.6、約17.7、約19.4、約20.3、約20.8、約21.7、約23.7、約23.9及約24.6° 2θ之至少三個特徵XRPD峰。
在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FB具有包含8.8°、9.1°、14.6°及14.8° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FB具有包含8.8°、9.1°、11.9°、12.4°、14.6°、14.8°、16.0°、16.6°及17.7° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FB具有包含8.8°、9.1°、11.9°、12.4°、14.6°、14.8°、16.0°、16.6°、17.7°、19.4°、20.3°、20.8°、21.7°、23.7°、23.9°及24.6° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）處之角度2θ反射的XRPD圖。
在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FB具有包含8.8°、9.1°、14.6°及14.8° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）處之角度2θ反射及選自11.9°、12.4°、16.0°、16.6°、17.7°、19.4°、20.3°、20.8°、21.7°、23.7°、23.9°及24.6° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）之至少一個角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FB具有包含8.8°、9.1°、14.6°及14.8° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）處之角度2θ反射及選自11.9°、12.4°、16.0°、16.6°、17.7°、19.4°、20.3°、20.8°、21.7°、23.7°、23.9°及24.6° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）之至少兩個角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FB具有包含8.8°、9.1°、14.6°及14.8° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）處之角度2θ反射及選自11.9°、12.4°、16.0°、16.6°、17.7°、19.4°、20.3°、20.8°、21.7°、23.7°、23.9°及24.6° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）之至少三個角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FB具有包含8.8°、9.1°、14.6°及14.8° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）處之角度2θ反射及選自11.9°、12.4°、16.0°、16.6°、17.7°、19.4°、20.3°、20.8°、21.7°、23.7°、23.9°及24.6° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）之至少四個角度2θ反射的XRPD圖。
在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FB具有包含至少在表6B中所標識之一個角度2θ反射處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FB具有包含至少在表6B中所標識之兩個角度2θ反射處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FB具有包含至少在表6B中所標識之三個角度2θ反射處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FB具有包含至少在表6B中所標識之四個角度2θ反射處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FB具有包含至少在表6B中所標識之五個角度2θ反射處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FB具有包含至少在表6B中所標識之六個角度2θ反射處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FB具有包含至少在表6B中所標識之七個角度2θ反射處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FB具有包含至少在表6B中所標識之八個角度2θ反射處之角度2θ反射的XRPD圖。
在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FB具有包含至少在表6B中所標識之一個峰處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FB具有包含至少在表6B中所標識之兩個峰處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FB具有包含至少在表6B中所標識之三個峰處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FB具有包含至少在表6B中所標識之四個峰處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FB具有包含至少在表6B中所標識之五個峰處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FB具有包含至少在表6B中所標識之六個峰處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FB具有包含至少在表6B中所標識之七個峰處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FB具有包含至少在表6B中所標識之八個峰處之角度2θ反射的XRPD圖。
在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FB具有實質上如圖24中所示之帶有特徵峰之XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FB在約159℃之溫度處具有吸熱峰。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FB具有實質上如圖25中所描繪之DSC熱分析圖。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FB具有實質上如圖27中所描繪之DVS等溫線。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FB具有實質上如圖26中所描繪之TGA熱分析圖。
在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FB具有選自約8.8、約9.1、約14.6及約14.8° 2θ之至少一個特徵XRPD峰；及約159℃之溫度處的吸熱峰。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FB具有選自約8.8、約9.1、約14.6及約14.8° 2θ之至少一個特徵XRPD峰；及實質上如圖25中所描繪之DSC熱分析圖。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FB具有選自約8.8、約9.1、約14.6及約14.8° 2θ之至少一個特徵XRPD峰；及實質上如圖27中所描繪之DVS等溫線。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FB具有選自約8.8、約9.1、約14.6及約14.8° 2θ之至少一個特徵XRPD峰；及實質上如圖26中所描繪之TGA熱分析圖。
在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FB可以至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之純度分離。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FB可以大於約99%之純度分離。在一些具體實例中，化合物1反丁烯二酸鹽形式FB可以大於約99.9%之純度分離。
本文提供用於製備結晶化合物1反丁烯二酸鹽之方法，其包含自包含化合物1、反丁烯二酸及S3之溶液沈澱化合物1反丁烯二酸鹽，其中S3為溶劑。在一些具體實例中，S3包含四氫呋喃、水或其混合物。
在一些具體實例中，提供藉由自化合物1、反丁烯二酸及S3之混合物分離化合物1反丁烯二酸鹽形式FA而製備之化合物1反丁烯二酸鹽形式FA，其中S3為溶劑。在一些具體實例中，提供藉由自化合物1、反丁烯二酸及S3之混合物分離化合物1反丁烯二酸鹽形式FA而製備之化合物1反丁烯二酸鹽形式FA，其中S3包含四氫呋喃、水或其混合物。
在一些具體實例中，提供藉由自化合物1、反丁烯二酸及S3之混合物分離化合物1反丁烯二酸鹽形式FB而製備之化合物1反丁烯二酸鹽形式FB，其中S3為溶劑。在一些具體實例中，提供藉由自化合物1、反丁烯二酸及S3之混合物分離化合物1反丁烯二酸鹽形式FB而製備之化合物1反丁烯二酸鹽形式FB，其中S3包含四氫呋喃。
在一些具體實例中，製備結晶化合物1反丁烯二酸鹽之方法包含：
（i） 將反丁烯二酸與化合物1組合；
（ii） 添加溶劑（例如四氫呋喃、水或其混合物）至反丁烯二酸與化合物1之組合中以得到混合物；
（iii） 震盪在約40℃至約80℃（例如約60℃）下之培育箱中的（ii）之混合物約1至約4小時（例如約2小時）；
（iv） 在室溫下儲存（iii）之混合物約5至20小時以產生化合物1反丁烯二酸鹽之結晶沈澱；及
（v） 分離（iv）之結晶沈澱。
化合物 1 磷酸鹽
本文提供化合物1之反丁烯二酸鹽：
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺磷酸鹽，其描述於本文中，包括實施例中。在一些具體實例中，提供結晶
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺磷酸鹽（結晶化合物1磷酸鹽）。在一些具體實例中，提供結晶
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺磷酸鹽形式PA（化合物1磷酸鹽形式PA）。
在一些具體實例中，化合物1磷酸鹽形式PA具有選自約4.7、約6.6、約7.1及約8.4° 2θ之至少一個特徵XRPD峰。在一些具體實例中，化合物1磷酸鹽形式PA具有選自約4.7、約6.6、約7.1、約8.4、約9.0及約9.4° 2θ之至少一個特徵XRPD峰。在一些具體實例中，化合物1磷酸鹽形式PA具有選自約4.7、約6.6、約7.1、約8.4、約9.0、約9.4、約10.0、約10.3、約10.6及約11.1° 2θ之至少一個特徵XRPD峰。
在一些具體實例中，化合物1磷酸鹽形式PA具有選自約4.7、約6.6、約7.1、約8.4、約9.0、約9.4、約10.0、約10.3、約10.6、約11.1、約13.2、約13.6、約14.2、約14.5、約14.6、約15.4及約16.1° 2θ之至少兩個特徵XRPD峰。
在一些具體實例中，化合物1磷酸鹽形式PA具有選自約4.7、約6.6、約7.1、約8.4、約9.0、約9.4、約10.0、約10.3、約10.6、約11.1、約13.2、約13.6、約14.2、約14.5、約14.6、約15.4、約16.1、約18.3、約18.8、約20.3、約23.6及約25.1° 2θ之至少三個特徵XRPD峰。
在一些具體實例中，化合物1磷酸鹽形式PA具有包含4.7°、6.6°、7.1°及8.4° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）處之角度2θ反射之XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1磷酸鹽形式PA具有包含4.7°、6.6°、7.1°、8.4°、9.0°及9.4° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）處之角度2θ反射之XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1磷酸鹽形式PA具有包含4.7°、6.6°、7.1°、8.4°、9.0°、9.4°、10.0°、10.3°、10.6°及11.1° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）處之角度2θ反射之XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1磷酸鹽形式PA具有包含4.7°、6.6°、7.1°、8.4°、9.0°、9.4°、10.0°、10.3°、10.6°、11.1°、13.2°、13.6°、14.2°、14.5°、14.6°、15.4°及16.1° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）處之角度2θ反射之XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1磷酸鹽形式PA具有包含4.7°、6.6°、7.1°、8.4°、9.0°、9.4°、10.0°、10.3°、10.6°、11.1°、13.2°、13.6°、14.2°、14.5°、14.6°、15.4°、16.1°、18.3°、18.8°、20.3°、23.6°及25.1° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）處之角度2θ反射之XRPD圖。
在一些具體實例中，化合物1磷酸鹽形式PA具有包含4.7°、6.6°、7.1°及8.4° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）處之角度2θ反射及選自9.0°、9.4°、10.0°、10.3°、10.6°、11.1°、13.2°、13.6°、14.2°、14.5°、14.6°、15.4°、16.1°、18.3°、18.8°、20.3°、23.6°及25.1° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）之至少一個角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1磷酸鹽形式PA具有包含4.7°、6.6°、7.1°及8.4° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）處之角度2θ反射及選自9.0°、9.4°、10.0°、10.3°、10.6°、11.1°、13.2°、13.6°、14.2°、14.5°、14.6°、15.4°、16.1°、18.3°、18.8°、20.3°、23.6°及25.1° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）之至少兩個角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1磷酸鹽形式PA具有包含4.7°、6.6°、7.1°及8.4° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）處之角度2θ反射及選自9.0°、9.4°、10.0°、10.3°、10.6°、11.1°、13.2°、13.6°、14.2°、14.5°、14.6°、15.4°、16.1°、18.3°、18.8°、20.3°、23.6°及25.1° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）之至少三個角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1磷酸鹽形式PA具有包含4.7°、6.6°、7.1°及8.4° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）處之角度2θ反射及選自9.0°、9.4°、10.0°、10.3°、10.6°、11.1°、13.2°、13.6°、14.2°、14.5°、14.6°、15.4°、16.1°、18.3°、18.8°、20.3°、23.6°及25.1° 2θ（其中之每一者為±0.2° 2θ）之至少四個角度2θ反射的XRPD圖。
在一些具體實例中，化合物1磷酸鹽形式PA具有包含至少在表7中所標識之一個角度2θ反射處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1磷酸鹽形式PA具有包含至少在表7中所標識之兩個角度2θ反射處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1磷酸鹽形式PA具有包含至少在表7中所標識之三個角度2θ反射處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1磷酸鹽形式PA具有包含至少在表7中所標識之四個角度2θ反射處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1磷酸鹽形式PA具有包含至少在表7中所標識之五個角度2θ反射處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1磷酸鹽形式PA具有包含至少在表7中所標識之六個角度2θ反射處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1磷酸鹽形式PA具有包含至少在表7中所標識之七個角度2θ反射處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1磷酸鹽形式PA具有包含至少在表7中所標識之八個角度2θ反射處之角度2θ反射的XRPD圖。
在一些具體實例中，化合物1磷酸鹽形式PA具有包含至少在表7中所標識之一個峰處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1磷酸鹽形式PA具有包含至少在表7中所標識之兩個峰處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1磷酸鹽形式PA具有包含至少在表7中所標識之三個峰處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1磷酸鹽形式PA具有包含至少在表7中所標識之四個峰處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1磷酸鹽形式PA具有包含至少在表7中所標識之五個峰處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1磷酸鹽形式PA具有包含至少在表7中所標識之六個峰處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1磷酸鹽形式PA具有包含至少在表7中所標識之七個峰處之角度2θ反射的XRPD圖。在一些具體實例中，化合物1磷酸鹽形式PA具有包含至少在表7中所標識之八個峰處之角度2θ反射的XRPD圖。
在一些具體實例中，化合物1磷酸鹽形式PA具有實質上如圖28中所示之帶有特徵峰之XRPD圖。在一些具體實例中，形式PA在約88℃及約191℃之溫度處具有吸熱峰。在一些具體實例中，化合物1磷酸鹽形式PA具有實質上如圖29中所描繪之DSC熱分析圖。在一些具體實例中，化合物1磷酸鹽形式PA具有實質上如圖30中所描繪之TGA熱分析圖。
在一些具體實例中，化合物1磷酸鹽形式PA具有選自約4.7、約6.6、約7.1及約8.4° 2θ之至少一個特徵XRPD峰；及約88℃及約191℃之溫度處的吸熱峰。在一些具體實例中，化合物1磷酸鹽形式PA具有選自約4.7、約6.6、約7.1及約8.4° 2θ之至少一個特徵XRPD峰；及實質上如圖29中所描繪之DSC熱分析圖。在一些具體實例中，化合物1磷酸鹽形式PA具有選自約4.7、約6.6、約7.1及約8.4° 2θ之至少一個特徵XRPD峰；及實質上如圖30中所描繪之TGA熱分析圖。
在一些具體實例中，化合物1磷酸鹽形式PA可以至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之結晶純度分離。在一些具體實例中，化合物1磷酸鹽形式PA可以大於約99%之結晶純度分離。在一些具體實例中，化合物1磷酸鹽形式PA可以大於約99.9%之結晶純度分離。
本文亦提供一種用於製備結晶化合物1磷酸鹽之方法，其包含自包含化合物1、磷酸及S5之溶液沈澱化合物1磷酸鹽，其中S5為溶劑。
在一些具體實例中，提供藉由自化合物1、磷酸及S5之混合物分離化合物1磷酸鹽形式PA而製備之化合物1磷酸鹽形式PA，其中S5為溶劑。
使用方法
根據本發明方法之化合物及組合物可使用有效治療神經或精神病症之任何量及任何投予途徑投予。
在一些具體實例中，神經或精神病症係選自：精神病，包括精神***症（妄想型、解構型、僵直型或未分化型）、類精神***症、精神***情感型障礙、妄想症、短暫精神病症、共有型精神病症、由一般醫學病狀所致之精神病症及物質誘發或藥物誘發（苯環己哌啶、***及其他解離型麻醉劑、***（amphetamine）及其他精神興奮劑及古柯鹼（***e））精神病、精神病症、與情感型障礙相關之精神病、短暫反應性精神病、精神***情感型精神病、諸如***症或***型人格障礙之「思覺失調類群（schizophrenia-spectrum）」病症或與精神病相關之疾病（諸如重度憂鬱症、躁狂憂鬱（躁鬱症）病症、阿茲海默氏症（Alzheimer's disease）及創傷後應激症候群），包括精神***症及其他精神病之正性、負性及認知症狀；認知病症，包括癡呆（與阿茲海默氏症、缺血、多梗塞性癡呆、創傷、血管問題或中風、HIV疾病、帕金森氏症（Parkinson's disease）、亨汀頓氏舞蹈症（Huntington's disease）、唐氏症候群（Down syndrome）、匹克病（Pick's disease）、庫-賈氏病（Creutzfeldt-Jacob disease）、圍產期缺氧、其他一般醫學病狀或藥物濫用相關）；譫妄、健忘性病症或與年齡相關之認知衰退；焦慮症，包括急性壓力症、畏曠症、廣泛性焦慮症、強迫症、恐慌發作、恐慌症、創傷後壓力症、分離焦慮障礙、社交畏懼症、特定對象畏懼症、物質誘發之焦慮症及由一般醫學病狀所致之焦慮症；物質相關病症及成癮行為（包括物質誘發之譫妄、持久性癡呆、持久性健忘症、精神病症或焦慮症；物質（包括醇、***、***、古柯鹼、***、吸入劑、菸鹼、類鴉片、苯環己哌啶、鎮定劑、***或抗焦慮劑）引起之耐受、依賴或戒斷；肥胖症、神經性貪食症及強迫性進食障礙；躁鬱症、情緒障礙，包括憂鬱症；憂鬱症，包括單相憂鬱症、季節性憂鬱症及產後憂鬱症、經前症候群（premenstrual syndrome，PMS）及經前焦慮症（premenstrual dysphoric disorder，PDD）、由一般醫學病狀所致之情緒障礙及物質誘發之情緒障礙；學習障礙、廣泛性發育障礙（包括自閉症）、注意力障礙（包括注意力缺乏過動症（attention-deficit hyperactivity disorder，ADHD）及品行障礙）；諸如自閉症、憂鬱症、良性健忘症、兒童學習障礙及顱內受傷之病症；運動障礙，包括運動不能及運動不能強直症候群（包括帕金森氏症、藥物誘發之帕金森氏症、腦炎後型帕金森氏症、進行性核上麻痹、多發性系統萎縮症、皮質基底核退化症、帕金森氏症ALS癡呆複征症候群及基底神經節鈣化）、藥物治療誘發之帕金森氏症（諸如精神安定劑誘發之帕金森氏症、精神安定劑惡性症候群、精神安定劑誘發之急性肌肉緊張不足、精神安定劑誘發之急性靜坐不能、精神安定劑誘發之遲發性運動障礙及藥物治療誘發之姿勢性震顫）、吉勒斯·德拉·妥瑞氏症候群（Gilles de la Tourette's syndrome）、癲癇、肌肉痙攣及與肌肉痙攣或包括震顫之虛弱相關之病症；運動障礙{包括例如L-多巴之藥物誘發之運動障礙型震顫（諸如靜止性震顫、姿勢性震顫、意向震顫）、舞蹈病（諸如西登哈姆氏舞蹈病（Sydenham's chorea）、亨汀頓氏舞蹈症（Huntington's disease）、良性遺傳性舞蹈病、神經性棘紅細胞增多症、症狀性舞蹈病、藥物誘發之舞蹈病及偏身顫搐）、肌陣攣（包括廣泛性肌陣攣及局灶性肌陣攣）、抽搐（包括簡單抽搐、複雜抽搐及症狀性抽搐）及肌肉緊張不足（包括廣泛性肌肉緊張不足，諸如特發性肌肉緊張不足、藥物誘發之肌肉緊張不足、症狀性肌肉緊張不足及突發性肌肉緊張不足；以及局灶性肌肉緊張不足，諸如眼瞼痙攣、口下頜肌肉緊張不足、痙攣發聲障礙、痙攣斜頸、軸向肌肉緊張不足、肌張力障礙寫字性痙攣及偏癱性肌肉緊張不足）}；尿失禁；神經元損壞，包括眼損傷、視網膜病變或眼睛黃斑變性、耳鳴、聽覺障礙及喪失以及腦水腫；嘔吐；及睡眠障礙，包括失眠及嗜睡症。
在一些具體實例中，神經或精神病症為阿茲海默氏症、帕金森氏症、憂鬱症、認知障礙、中風、精神***症、唐氏症候群或胎兒酒精症候群。在一些具體實例中，神經或精神病症為憂鬱症、躁鬱症、疼痛、精神***症、強迫症、成癮、社交病症、注意力不足過動症、焦慮症、自閉症、認知障礙或自殺傾向。在一些具體實例中，神經或精神病症係自殺傾向（例如，急性自殺傾向、自殺想法、自殺行為等）。在一些具體實例中，神經或精神病症為疼痛。在一些具體實例中，神經或精神病症為阿茲海默氏症。在一些具體實例中，神經或精神病症為帕金森氏症。
在一些具體實例中，神經或精神病症為憂鬱症。舉例而言，憂鬱症為耐治療性憂鬱症（treatment-resistant depression，TRD）、難治型憂鬱症、重度憂鬱症（MDD）、單相憂鬱症、雙相憂鬱症或與另一疾病或病症相關之憂鬱症。在一些具體實例中，憂鬱症為耐治療性憂鬱症。在一些具體實例中，憂鬱症為MDD。在一些具體實例中，憂鬱症為與另一疾病/病症相關之憂鬱症。
在一些具體實例中，神經或精神病症為如由精神病症診斷與統計手冊第五版所定義之憂鬱症。在一些具體實例中，神經或精神病症為侵擾性情緒失控症、重度憂鬱症、持續性憂鬱症（輕鬱症）、經前焦慮症、物質/藥物治療誘發之憂鬱症、由另一醫學病狀所致之憂鬱症、其他指定憂鬱症或非指定憂鬱症。
在一些具體實例中，神經或精神病症為認知障礙。在一些具體實例中，認知障礙為與憂鬱症，例如重度憂鬱症相關之認知功能異常。在一些具體實例中，神經或精神病症為中風。在一些具體實例中，神經或精神病症為精神***症。在一些具體實例中，神經或精神病症為唐氏症候群。在一些具體實例中，神經或精神病症為胎兒酒精症候群。
在一些具體實例中，神經或精神病症涉及認知不足（如由DSM-5所定義的認知領域為：複雜注意力、執行功能、學習及記憶、語言、知覺動作、社會認知）。在一些具體實例中，神經或精神病症與多巴胺信號傳導不足相關。在一些具體實例中，神經或精神病症與基底神經節功能異常相關。在一些具體實例中，神經或精神病症與運動活動失調相關。在一些具體實例中，神經或精神病症與前額葉皮質功能受損相關。
在一些具體實例中，本發明提供一種治療本文所提供之神經及/或精神病症之一或多種症狀的方法。此類病症包括情緒障礙，包括I型躁鬱症、II型躁鬱症、雙相憂鬱症、躁狂、循環型情緒障礙症、物質/藥物治療誘發之躁鬱症及相關病症、由另一醫學病狀所致之躁鬱症及相關病症、其他指定躁鬱症及相關病症以及非指定躁鬱症及相關病症；精神病症，包括精神***症、思覺失調類群病症、急性精神***症、慢性精神***症、NOS精神***症、類***性人格障礙、***型人格障礙、妄想症、精神病、精神病症、短暫精神病症、共有型精神病症、由一般醫學病狀所致之精神病症、藥物誘發之精神病（例如古柯鹼、酒精、***）、精神***情感型障礙、攻擊、譫妄、帕金森精神病、刺激性精神病、妥瑞氏症候群及器質性或NOS精神病；憂鬱症，包括侵擾性情緒失控症、重度憂鬱症（MDD）（包括重度憂鬱發作）、輕鬱症、持續性憂鬱症（輕鬱症）、耐治療性憂鬱症、經前焦慮症、物質/藥物治療誘發之憂鬱症、由另一醫學病狀所致之憂鬱症、其他指定憂鬱症及非指定憂鬱症；焦慮症，包括分離焦慮症、選擇性緘默症、特定恐懼症、社交焦慮症（社交恐懼症）、恐慌症、恐慌發作特徵標示、恐懼恐症、廣泛性焦慮疾患、物質/藥物治療誘發之焦慮疾患、由另一醫學病狀所致之焦慮症、其他指定焦慮症及未指定焦慮症；壓力相關病症，包括反應性依附異常、失抑制型社會參與障礙症（disinhibited social engagement disorder）、創傷後壓力症（PTSD）、急性壓力症及適應性障礙；及其他病症，包括藥物濫用或依賴性（例如菸鹼、酒精、古柯鹼）、成癮、飲食障礙、行為障礙、癲癇發作、眩暈、癲癇、激躁、攻擊、神經退化性疾病、阿茲海默氏症、帕金森氏症、運動障礙、亨汀頓氏舞蹈症、癡呆、經前煩躁不安；及注意力缺失疾患（attention deficit disorder，ADD）及神經發育性病症，包括注意力不足過動症（ADHD）、自閉症、泛自閉症障礙、強迫症、疼痛（例如神經痛、敏感伴隨性神經痛及發炎性疼痛）、肌肉纖維疼痛、偏頭痛、認知障礙、運動障礙、不寧腿症候群（restless leg syndrome，LS）、多發性硬化症、帕金森氏症、亨汀頓氏舞蹈症、運動障礙型多發性硬化症、睡眠障礙、睡眠呼吸中止症、嗜睡症、日間過度嗜睡、時差感、藥物治療困倦副作用、失眠、性功能障礙、高血壓、嘔吐、萊希-尼亨症候群（Lesche-Nyhane disease）、威爾森氏病（Wilson's disease）及亨廷頓氏舞蹈症。在一些具體實例中，神經及/或精神病症包括激躁及攻擊。在一些具體實例中，激躁及攻擊與阿茲海默氏症、帕金森氏症及/或自閉症相關。在一些具體實例中，神經及/或精神病症為強迫症及相關病症（例如，身體變形症、儲物症、拔毛癖、表皮脫落病症）。在一些具體實例中，神經及/或精神病症為侵擾性衝動控制及品行障礙，包括對立違抗性障礙、間歇爆發性病症、品行障礙、反社會人格障礙、放火癖、盜竊癖、其他指定侵擾性衝動控制及品行障礙、未指定侵擾性衝動控制及品行障礙。
在一些具體實例中，本發明提供一種治療一或多種症狀之方法，該一或多種症狀包括憂鬱症（例如重度憂鬱症或輕鬱症）；躁鬱症、季節性情感障礙；認知不足；睡眠相關病症（例如睡眠呼吸中止症、失眠、嗜睡症、猝倒），包括由精神病狀產生之彼等睡眠障礙；慢性疲勞症候群；焦慮症（例如一般焦慮症、社交焦慮症、恐慌症）；強迫症；停經後血管舒張症狀（例如潮熱、盜汗）；神經退行性疾病（例如帕金森氏症、阿茲海默氏症及肌萎縮性側索硬化）；躁狂病症；精神憂鬱症；及肥胖症。
在一些具體實例中，憂鬱症與急性自殺傾向或自殺意念相關。美國食品藥物管理局已採用「黑盒」標籤警告，指示抗憂鬱劑可增加一些患有憂鬱症，諸如MDD之兒童、青少年及年輕人（至多24歲）之自殺想法及行為之風險。在一些具體實例中，所提供之化合物不增加患有憂鬱症，例如患有MDD之兒童、青少年及/或年輕人之自殺想法及/或行為之風險。在一些具體實例中，本發明提供一種治療兒童、青少年及/或年輕人之憂鬱症（例如MDD）之一或多種症狀而不增加自殺想法及/或行為之風險的方法。
在一些具體實例中，本發明提供一種治療一或多種症狀之方法，該等症狀包括老年癡呆症、阿茲海默氏型癡呆症、認知、記憶喪失、健忘症/健忘症候群、意識紊亂、昏迷、注意力降低、語言障礙、雷諾克斯症候群（Lennox syndrome）及過動性症候群。
在一些具體實例中，本發明提供一種治療神經痛之一或多種症狀的方法，該神經痛包括疱疹後（或帶狀疱疹後）神經痛、反射***感神經失養症/灼性神經痛或神經創傷、幻肢痛、腕隧道症候群及周邊神經病變（諸如由慢性飲酒引起之糖尿病神經病變或神經病變）。
在一些具體實例中，本發明提供一種治療一或多種症狀之方法，該等症狀包括肥胖症；偏頭痛或週期性偏頭痛；及男性或女性之性功能障礙，包括但不限於由心理及/或生理因素引起之性功能障礙、***功能障礙、早洩、***乾燥、缺乏性興奮、不能獲得高潮及精神性功能障礙，包括但不限於性慾受抑、性興奮受抑、女性高潮受抑、男性高潮受抑、功能***媾困難、功能性***痙攣及非典型性心理功能異常。
在一些具體實例中，本發明提供一種在睡眠及日間等效狀態兩者期間遏制快速眼球運動（rapid eye movement，REM）之方法。
在一些具體實例中，本發明提供一種在夜晚或日間等效狀態期間抑制或消除病理性或過多REM之方法。
在一些具體實例中，本發明提供一種治療一或多種症狀之方法，該一或多種症狀包括猝倒（睡醒時肌無力或麻痹之突然非自主短暫發作）；與嗜睡症或其他病狀相關之夜間睡眠障礙/睡眠間斷；與嗜睡症或其他病狀相關之睡眠麻痹症；與嗜睡症相關或其他病狀相關之睡前及醒前幻覺；及與嗜睡症、睡眠呼吸中止症或倒班工作睡眠障礙及其他醫學病狀（諸如癌症、慢性疲勞症候群及肌肉纖維疼痛）相關之日間過度嗜睡。
在一些具體實例中，本發明提供一種藥劑，其包含如本文所描述之鹽或晶型及醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些具體實例中，本發明提供如本文所描述之鹽或晶型在製造用於治療神經及/或精神病症之藥物中的用途。
在一些具體實例中，將化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物與醫藥學上可接受之賦形劑摻和。在一些具體實例中，化合物1之鹽為化合物1甲苯磺酸鹽、化合物1苯磺酸鹽、化合物1鹽酸鹽、化合物1反丁烯二酸鹽或化合物1磷酸鹽，或其溶劑合物或水合物。鹽可為結晶的（例如本文所描述之形式）。
在一些具體實例中，憂鬱症包含耐治療性憂鬱症、重度憂鬱症、單相憂鬱症、雙相憂鬱症、急性自殺傾向、自殺想法、自殺行為或與另一疾病或病症相關之憂鬱症。舉例而言，憂鬱症為耐治療性憂鬱症。在一些具體實例中，個體為人類。
在一些具體實例中，劑量中之至少一者在個體每公斤體重約0.01 mg與每公斤體重約30 mg之間。在其他具體實例中，劑量中之至少一者在個體每公斤體重1 mg與每公斤體重25 mg之間。舉例而言，劑量中之至少一者在個體每公斤體重3 mg與每公斤體重10 mg之間。在一些具體實例中，日劑量為等效於約50 mg至約200 mg化合物I自由鹼之API。
醫藥組合物
本文亦提供一種醫藥組合物，其包含化合物1或其鹽或晶型及醫藥學上可接受之賦形劑。在一些具體實例中，組合物中化合物之量使得可有效治療、預防及/或管理患者之各種神經及/或精神病症及/或症狀。在一些具體實例中，調配組合物以用於向需要此類組合物之患者投予。在一些具體實例中，調配組合物以用於向患者經口投予。
本發明組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經***或藉助於植入式貯器投予。如本文所使用之術語「非經腸（parenteral）」包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。在一些具體實例中，經口、腹膜內或靜脈內投予組合物。本發明之組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。此等懸浮液可根據所屬技術領域中已知之技術使用適合之分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為無毒性非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如1,3-丁二醇中之溶液。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用水、林格氏溶液（Ringer's solution）及等張氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發性油習用作溶劑或懸浮介質。
出於此目的，可以使用任何溫和的不揮發性油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。諸如油酸之脂肪酸及其甘油酯衍生物適用於製備可注射劑，如天然醫藥學上可接受之油，諸如橄欖油或蓖麻油，尤其呈其聚氧乙烯化形式。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或常用於通常用於調配醫藥學上可接受之劑型（包括乳液及懸浮液）的類似分散劑。其他常用界面活性劑（諸如Tween、Span及其他乳化劑）或常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型之生物可用性增進劑亦可用於調配之目的。
本發明之醫藥學上可接受之組合物可以任何經口可接受之劑型經口投予，包括膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在用於經口使用之錠劑之情況下，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。亦典型地添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。就膠囊形式之經口投予而言，適用的稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當需要水性懸浮液用於經口使用時，使活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。若需要，亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。
替代地，投予的本發明之醫藥學上可接受之組合物可呈供直腸投予之栓劑形式。此等栓劑可藉由將藥劑與適合的非刺激賦形劑混合來製備，該賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中熔融以釋放藥物。此類材料包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可局部投予，尤其當治療目標包括藉由局部施用容易達到之區域或器官（包括眼睛、皮膚或低位腸道之疾病）時。容易製備適合的局部調配物用於此等區域或器官中之每一者。
用於低位腸道之局部施用可以直腸栓劑調配物（參見上文）形式或以適合的灌腸調配物形式實現。亦可使用局部經皮貼片。
對於局部施用，所提供的醫藥學上可接受之組合物可調配成含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組分的適合軟膏形式。用於表面投予本發明化合物之載劑包括礦物油、液體礦脂、白礦脂、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯化合物、乳化蠟及水。替代地，所提供的醫藥學上可接受之組合物可以含有懸浮或溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中的活性組分的適合的洗劑或乳膏形式調配。適合載劑包括礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇及水。
對於經眼使用，所提供的醫藥學上可接受之組合物可調配為具有或不具有防腐劑（諸如苯紮氯銨）、於等張pH值經調整之無菌生理鹽水中之微米尺寸化懸浮液，或於等張pH值經調整之無菌生理鹽水中之溶液。替代地，對於眼科使用，醫藥學上可接受之組合物可調配為軟膏（諸如石蠟脂）形式。
本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可藉由經鼻氣霧劑或吸入來投予。此類組合物係根據醫藥調配領域中熟知之技術製備，且可採用苯甲醇或其他適合之防腐劑、增強生物可用性之吸收促進劑、氟碳化物及/或其他習知增溶劑或分散劑製備為於生理食鹽水中之溶液。
本發明之醫藥學上可接受之組合物可經調配以用於經口投予。此類調配物可與或不與食物一起投予。在一些具體實例中，本發明之醫藥學上可接受之組合物在不存在食品之情況下投予。在其他具體實例中，本發明之醫藥學上可接受之組合物在存在食品之情況下投予。
可與載劑材料組合以產生呈單一劑型之組合物的本發明之化合物之量將視各種因素，包括所治療之宿主及特定投予模式而變化。應調配所提供之組合物以使得可向接受此等組合物之患者投予0.01-100毫克/公斤體重/天之間的劑量的本發明化合物。
亦應理解，任何特定患者之特定劑量及治療方案將視多種因素而定，該等因素包括所採用之特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康、性別、膳食、投予時間、***率、藥物組合及治療醫師之判斷及所治療之特定疾病之嚴重強度。本發明化合物在組合物中之量亦視組合物中之特定化合物而定。
所需精確量將隨各個體而變化，視個體之物種、年齡及一般狀況、感染之嚴重度、特定藥劑其投予模式及其類似因素而定。為了便於投予及劑量之均一性，本發明之化合物可調配成單位劑型。如本文所用，表達“單位劑型（dosage unit form）”係指適於待治療患者之藥劑的實體上離散單位。然而，應瞭解，本發明之化合物及組合物之每日總用量將由主治醫師在合理醫學判斷範圍內決定。用於任何特定患者或生物之特定有效劑量水準將視多種因素而定，該等因素包括待治療病症及病症嚴重強度；所用特定化合物之活性；所用特定組合物；患者之年齡、體重、一般健康、性別及膳食；投予時間、投予途徑及所用特定化合物之***比率；治療持續時間；與所用特定化合物組合或同時使用之藥物；及如醫學技術中熟知之因素。
本發明之醫藥學上可接受之組合物可視所治療之感染之嚴重強度而經口、經直腸、非經腸、腦池內、***內、腹膜內^、局部（如藉由散劑、軟膏或滴劑）、經頰（如經口或鼻噴霧）、或其類似方式向人類及其他動物投予。在一些具體實例中，本發明化合物可以每天每公斤個體體重約0.01 mg至約50 mg，例如約1 mg至約25 mg之劑量經口或非經腸投予，一日一或多次，以獲得所需治療功效。
用於經口投予之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物之外，液體劑型可含有所屬技術領域中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯；及其混合物。除惰性稀釋劑之外，經口組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。[0141]可根據已知技術使用適合的分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如如於1,3-丁二醇中之溶液。在可接受之媒劑及溶劑當中，可採用水、林格氏溶液及等張氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發性油習用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。另外，諸如油酸之脂肪酸用於製備可注射劑。
可例如藉由經由細菌截留過濾器過濾或藉由併入在使用之前可溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中之呈無菌固體組合物形式之滅菌劑來將可注射調配物滅菌。
為延長本發明化合物之功效，通常需要減緩來自皮下或肌肉內注射之化合物之吸收。此可藉由使用水溶性不良之結晶或非晶形材料之液體懸浮液來實現。則化合物之吸收率視其溶解率而定，溶解率又可視晶體尺寸及晶型而定。替代地，藉由將化合物溶解或懸浮於油媒劑中來實現非經腸投予之化合物之延遲吸收。藉由於可生物降解聚合物（諸如聚乳酸交酯-聚乙交酯）中形成化合物之微膠囊基質來製成可注射積存形式。視化合物與聚合物之比率及所使用之特定聚合物的性質而定，可控制化合物釋放速率。其他可生物降解之聚合物的實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。亦藉由將化合物覆埋於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備儲槽式可注射調配物。
用於經直腸或經***投予之組合物可為栓劑，其可藉由將本發明化合物與適合的非刺激性賦形劑或載劑（諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟）混合來製備，該等賦形劑或載劑在環境溫度下為固體，但在體溫下為液體且因此在直腸或***腔中融化且釋放活性化合物。
用於經口投予之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及粒劑。在此類固體劑型中，將活性化合物與至少一種惰性醫藥學上可接受之賦形劑或載劑（諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣）及/或以下混合：a）填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸；b）黏合劑，諸如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及***膠；c）保濕劑，諸如甘油；d）崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e）溶液阻滯劑，諸如石蠟；f）吸收加速劑，諸如四級銨化合物；g）濕潤劑，諸如鯨蠟醇及丙三醇單硬脂酸酯；h）吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土；及i）潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，該劑型亦可包含緩衝劑。
類似類型之固體組合物亦可用作使用諸如乳糖（lactose或milk sugar）以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑之軟填充及硬填充明膠膠囊中的填充劑。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及粒劑之固體劑型可製備有包衣及外殼，諸如腸溶包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有僅在或優先在腸道之某一部分中釋放或視情況以延遲方式釋放活性成分之組合物。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。類似類型之固體組合物亦可用作使用諸如乳糖（lactose或milk sugar）以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑之軟填充及硬填充明膠膠囊中的填充劑。
活性化合物亦可與一或多種如上文所指出之賦形劑一起以微囊封形式存在。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及粒劑之固體劑型可製備有包衣及殼層，諸如腸溶衣、釋放控制包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。在該等固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑（諸如蔗糖、乳糖或澱粉）摻和。如正常實務，此類劑型亦可包含除惰性稀釋劑之外的額外物質，例如制錠潤滑劑及其他制錠助劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有僅在或優先在腸道之某一部分中釋放或視情況以延遲方式釋放活性成分之組合物。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。
用於局部或經皮投予本發明化合物之劑型包括膏劑、糊劑、乳膏、洗液、凝膠、粉劑、溶液、噴劑、吸入劑或貼劑。活性組分在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及如可為所要求之任何所需防腐劑或緩衝劑摻和。眼科調配物、滴耳劑和滴眼劑也涵蓋於本發明的範圍內。另外，本發明涵蓋使用經皮貼片，其具有向身體提供控制遞送化合物之附加優點。此類劑型可藉由在適當介質中溶解或分配化合物來製備。亦可使用吸收強化劑來增加化合物之透皮量。可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制速率。
組合療法
在一些具體實例中，本發明提供一種治療本文所述之神經及/或精神病症的方法，其包含投予本文所述之化合物（例如化合物1之鹽（例如化合物1之醫藥學上可接受之鹽）或化合物1之晶型或其鹽）以及一或多種醫藥劑。可與本發明之化合物組合使用之適合的醫藥劑包括抗帕金森藥物、抗阿茲海默氏藥物、抗憂鬱劑、抗精神病劑、抗局部缺血藥、CNS憂鬱劑、抗膽鹼激導性劑及益智藥。在一些具體實例中，適合之醫藥劑為抗焦慮劑。
適合的抗帕金森氏藥物包括多巴胺替代療法（例如L-多巴、卡比多巴（carbidopa）、COMT抑制劑，諸如恩他卡朋（entacapone））、多巴胺促效劑（例如Dl促效劑、D2促效劑、混合D1/D2促效劑；溴麥角克普汀（bromocriptine）、培高利特（pergolide）、卡麥角林（cabergoline）、羅匹尼洛（ropinirole）、普拉克索（pramipexole）或阿樸嗎啡（apomorphine）以及多潘立酮（domperidone））、組胺H2拮抗劑及單胺氧化酶抑制劑，諸如司來吉蘭（selegiline）及反苯環丙胺（tranylcypromine）。
在一些具體實例中，本發明化合物可與以下組合使用：左旋多巴（存在或不存在選擇性腦外去羧酶抑制劑，諸如卡比多巴或苄絲肼（benserazide））、諸如比哌立登（biperiden）之抗膽鹼激導性劑（視情況呈其鹽酸鹽或乳酸鹽形式）及三己芬迪（trihexyphenidyl）（苯海索（benzhexol））鹽酸鹽、COMT抑制劑（諸如恩他卡朋）、MAO A/B抑制劑、抗氧化劑、A2a腺苷受體拮抗劑、膽鹼激導性促效劑、NMDA受體拮抗劑、血清素受體拮抗劑及多巴胺受體促效劑（諸如阿侖替莫（alentemol）、溴麥角克普汀、非諾多泮（fenoldopam）、麥角乙脲（lisuride）、那高利特（naxagolide）、培高利特（pergolide）或普拉克索）。應瞭解，多巴胺促效劑可呈醫藥學上可接受之鹽的形式，例如阿侖替莫氫溴酸鹽、溴麥角環肽甲磺酸鹽、非諾多泮甲磺酸鹽、那高利特鹽酸鹽及培高利特甲磺酸鹽。麥角乙脲及普拉克索常用於非鹽形式。
適合的阿茲海默氏藥物包括β分泌酶抑制劑、γ分泌酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、該NSAID包括布洛芬（ibuprofen）、維生素E及抗類澱粉抗體。在一些具體實例中，抗阿茲海默氏藥物為美金剛胺（memantine）。
適合的抗抑制劑及抗焦慮劑包括去甲腎上腺素再吸收抑制劑（包括三級胺三環化合物及二級胺三環化合物)、選擇性血清素再吸收抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）、單胺氧化酶抑制劑（monoamine oxidase inhibitor，MAI）、單胺氧化酶之可逆抑制劑（reversible inhibitors of monoamine oxidase，RIMA）、血清素及去甲腎上腺素再吸收抑制劑（serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor，SNRI）、促皮質素釋放因子（corticotropin releasing factor，CRF）拮抗劑、-腎上腺素受體拮抗劑、神經激肽-1受體拮抗劑、非典型抗憂鬱劑、苯并二氮呯、5-HT1A促效劑或拮抗劑，尤其5-HT1A部分促效劑及促皮質素釋放因子（corticotropin releasing factor，CRF）拮抗劑。
特定適合的抗憂鬱劑及抗焦慮劑包括阿米曲替林（amitriptyline）、氯米帕明（clomipramine）、多慮平（doxepin）、丙咪（imipramine）及曲米帕明（trimipramine）；阿莫沙平（amoxapine）、地昔帕明（desipramine）、西它普蘭（citalopram）、草酸依西普蘭（escitalopram）、麥普替林（maprotiline）、去甲替林（nortriptyline）及普羅替林（protriptyline）；氟西汀（fluoxetine）、氟伏沙明（fluvoxamine）、帕羅西汀（paroxetine）及舍曲林（sertraline）；異卡波肼（isocarboxazid）、苯乙肼（phenelzine）、反苯環丙胺（tranylcypromine）及司來吉蘭（selegiline）；嗎氯貝胺（moclobemide）：文拉法辛（venlafaxine）；去甲文拉法辛（desvenlafaxine）、度洛西汀（duloxetine）；阿匹坦（aprepitant）；安非他酮（bupropion）、維拉唑酮（vilazodone）、米氮平（mirtazapine）、鋰（lithium）、奈法唑酮（nefazodone）、曲唑酮（trazodone）及維洛沙（viloxazine）；阿普唑侖（alprazolam）、氯二氮環氧化物（chlordiazepoxide）、可那氮平（clonazepam）、氯氮卓鹽（chlorazepate）、安定（diazepam）、哈拉西泮（halazepam）、勞拉西泮（lorazepam）、奧沙西泮（oxazepam）及普拉西泮（prazepam）；丁螺環酮（buspirone）、氟辛克生（flesinoxan）、吉哌隆（gepirone）及伊沙匹隆（ipsapirone）及其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，適合的抗憂鬱劑及抗焦慮劑為噻奈普汀（tianeptine），或其醫藥學上可接受之鹽。
適合之抗精神病劑及情緒穩定劑包括D2拮抗劑、5HT2A拮抗劑、非典型抗精神病劑、鋰及抗驚厥劑。
特定適合的抗精神病劑及情緒穩定劑包括氯丙（chlorpromazine）、氟非那（fluphenazine）、氟哌啶醇（haloperidol）、胺磺必利（amisulpride）、氯丙、奮乃靜（perphenazine）、硫利達（thioridazine）、三氟吡啦（trifluoperazine）、阿立哌唑（aripiprazole）、阿塞那平（asenapine）、氯氮平（clozapine）、奧氮平（olanzapine）、帕潘立酮（paliperidone）、喹硫平（quetiapine）、利培酮（risperidone）、齊拉西酮（ziprasidone）、魯拉西酮（lurasidone）、氟哌噻噸（flupentixol）、左米丙（levomepromazine）、哌氰（pericyazine）、奮乃靜、哌迷清（pimozide）、丙氯拉（prochlorperazine）、珠氯噻醇（zuclopenthixol）、奧氮平及氟西汀、鋰、卡馬西平（carbamazepine）、拉莫三（lamotrigine）、丙戊酸及其醫藥學上可接受之鹽。
在一些具體實例中，本發明化合物可與其他療法組合使用。適合療法包括心理療法、認知行為療法、電驚厥療法、經顱磁刺激、迷走神經刺激及深腦刺激。
在一些具體實例中，2種或更多種治療劑之組合可與本發明之化合物一起投予。在一些具體實例中，3種或更多種治療劑之組合可與本發明之化合物一起投予。
本發明化合物之藥劑之其他實例亦可與包括以下各者組合：維生素及營養補充劑、止吐藥（例如，5-HT3受體拮抗劑、多巴胺拮抗劑、N K1受體拮抗劑、組胺受體拮抗劑、***鹼、苯并二氮呯或抗膽鹼激導性劑）、諸如β干擾素（例如，Avonex®及Rebif®）之用於治療多發性硬化症（MS）之藥劑、Copaxone®及米托蒽醌（mitoxantrone）；用於哮喘之治療，諸如沙丁胺醇及Singulair®；抗炎劑，諸如皮質類固醇、TN F阻斷劑、IL-1 RA、硫唑嘌呤及柳氮磺胺吡啶；免疫調節及免疫抑制劑，諸如環孢素、他克莫司（tacrolimus）、雷帕黴素（rapamycin）、黴酚酸嗎啉乙酯（mycophenolate mofetil）、干擾素、皮質類固醇、環磷醯胺、硫唑嘌呤及柳氮磺胺吡啶；神經營養因子，諸如乙醯膽鹼酯酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素、抗驚厥劑、離子通道阻斷劑、利魯唑（riluzole）、用於治療心血管疾病之藥劑（諸如β阻斷劑）、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸鹽、鈣離子通道阻斷劑及士他汀（statins）、纖維酸酯、膽固醇吸收抑制劑、膽酸螯合劑及菸酸；用於治療肝病之藥劑，諸如皮質類固醇、消膽胺（cholestyramine）、干擾素及抗病毒劑；用於治療血症之藥劑，諸如皮質類固醇、抗白血病劑及生長因子；用於治療免疫缺陷病症之藥劑，諸如γ球蛋白；及抗糖尿病劑，諸如雙胍（二甲雙胍、苯乙雙胍、丁雙胍）、噻唑啶二酮（thiazolidinedione）（羅格列酮（rosiglitazone）、吡格列酮（pioglitazone）、曲格列酮（troglitazone）、磺醯脲（甲苯磺丁尿（tolbutamide）、醋磺環已脲（acetohexamide）、甲磺吖庚脲（tolazamide）、氯磺丙脲（chlorpropamide）、格列吡（glipizide）、格列本脲（glyburide）、格列美脲（glimepiride）、格列齊特（gliclazide））、美格替耐（meglitinides）（瑞格列奈（repaglinide）、那格列奈（nateglinide））、α-葡萄糖苷酶抑制劑（米格列醇（miglitol）、阿卡波糖（acarbose））、腸促胰島素模擬物（艾塞那肽（exenatide）、利拉魯肽（liraglutide）、他司魯肽（taspoglutide））、胃抑肽類似物、DPP-4抑制劑（維格列汀（vildagliptin）、西格列汀（sitagliptin）、沙格列汀（saxagliptin）、利格列汀（linagliptin）、阿格列汀（alogliptin））、澱粉素類似物（普蘭林肽（pramlintide））及胰島素及胰島素類似物。
在一些具體實例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與反義藥劑、單株或多株抗體或siRNA治療劑組合投予。
彼等額外藥劑可作為多次給藥方案之一部分與本發明之含化合物組合物分開投予。替代地，彼等藥劑可為單一劑型之一部分，與本發明化合物一起混合成單一組合物。若作為多次給藥方案之一部分投予，則兩種活性劑可同時、依序或彼此間隔一定時間段（通常彼此間隔在五小時以內）提供。
如本文所用，術語「組合（combination）」、「組合（combined）」及相關術語係指同時或依序投予治療劑。舉例而言，化合物可與另一治療劑以單獨單位劑型或共同單位劑型同時或依序投予。因此，本發明提供一種包含化合物1之鹽（例如化合物1之醫藥學上可接受之鹽）或化合物1之晶型或其鹽、額外治療劑及醫藥學上可接受之賦形劑的單一單位劑型。
可與載劑材料組合產生單一劑型之本發明化合物及額外治療劑(在包含如上文所描述之額外治療劑之彼等組合物中)的量將視所治療宿主及特定投予模式而變化。應調配本發明之組合物使得可投予0.01-100毫克/公斤體重/天之間的劑量。
在包含額外治療劑的彼等組合物中，該額外治療劑和本發明化合物可協同作用。因此，此類組合物中額外治療劑之量將小於僅利用該治療劑之單一療法中所需之量。在此類組合物中，可投予劑量介於0.01-100微克/公斤體重/天之間的額外治療劑。
存在於本發明組合物中之額外治療劑的量將不超過通常將以包含該治療劑作為唯一活性劑之組合物形式投予的量。本發明所揭示之組合物中額外治療劑之量將在佔通常存在於包含該藥劑作為唯一治療活性劑之組合物中之量的約50%至100%範圍內。
應理解，出於清楚起見而在單獨具體實例之情形下描述的本發明之某些特徵亦可在單一具體實例中以組合方式提供（在意欲將具體實例組合，如同以多重依賴性方式書寫時）。相反，為簡潔起見而描述於單一具體實例之上下文中之本發明的各種特徵亦可分別或以任何適合的子組合形式提供。
用於製備化合物 1 或其鹽之方法
本文亦提供用於製備化合物1或其鹽之方法。在一些具體實例中，該方法係用於製備化合物1對甲苯磺酸鹽。用於製備本文中所提供之化合物1或其鹽之方法具有優於所屬領域中當前揭示之方法的某些優點。舉例而言，本文中所描述之方法展現良好可擴展性、產率及立體化學選擇性。
在一些具體實例中，本文所述之方法包括「對映選擇性合成（enantioselective synthesis）」，亦稱為「不對稱合成（asymmetric synthesis）」。對映選擇性合成由IUPAC定義為：化學反應（或反應順序），其中一或多個手性之新元素形成於基質分子中且以不等量產生立體異構（對映異構或非對映異構）產物。其為藉由有利於形成特定對映異構物或非對映異構物之方法合成化合物。與可導致一半產物被歸為非所需異構體的需要藉由使用手性管柱HPLC分離立體異構（對映異構或非對映異構）產物之方法相比，本文所揭示之方法可提供與成本、按比例擴大及環境影響相關之益處。
在一些具體實例中，本文所述之方法包括在對映選擇性合成中使用「對映選擇性催化劑」之方法。一般而言，對映選擇性催化（傳統上稱為不對稱催化）為手性配位錯合物。在一些具體實例中，藉由使用手性配位體使催化劑呈現手性。對映選擇性合成之一實例為不對稱氫化，其用於減少諸如羰基或烯烴之廣泛多種官能基之不飽和鍵（N. Jacobsen, Eric; Pfaltz, Andreas; Yamamoto, Hisashi (1999). Comprehensive asymmetric catalysis 1-3. Berlin: Springer. ISBN 9783540643371; M. Heitbaum; F. Glorius; I. Escher (2006). 「Asymmetric Heterogeneous Catalysis」. Angewandte Chemie國際版. 45 (29): 4732-4762; Asymmetric Catalysis on Industrial Scale, (Blaser, Schmidt), Wiley-VCH, 2004），其各自併入本文中。
用於製備化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之方法可包含：
a）使具有下式之化合物1a-G：
（化合物1a-G）
其中PG為適合的保護基（例如Boc），與鋰化劑反應，形成化合物2a-G，其中化合物2a-G為鋰化化合物1a-G；
b）使化合物2a-G與具有下式之化合物3a反應：
（化合物3a）
形成具有下式之化合物4a-G：
（化合物4a-G）；
c）使化合物4a-G與還原劑反應，形成具有下式之化合物5a-G：
（化合物5a-G）；
d）使化合物5a-G與適合的離去基（例如對甲苯磺醯氯）反應，形成具有下式之化合物6a-G：
（化合物6a-G）；
其中LG為離去基（例如對甲苯磺醯基）；
e）使化合物6a-G與適合的鹼基（例如2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮呯（1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯；DBU））反應，形成具有下式之化合物7a-G：
（化合物7a-G）；及
f）使化合物7a-G與酸（例如對甲苯磺酸）反應，形成化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。
在一些具體實例中，化合物7a-G可表示如下：
（化合物7a-G）。
在一些具體實例中，本文提供一種製備外消旋化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之方法，其包含：
a）使具有下式之化合物1a-G：
（化合物1a-G）
其中PG為適合的保護基（例如Boc），與鋰化劑反應，形成化合物2a-G，其中化合物2a-G為鋰化化合物1a-G；
b）使化合物2a-G與具有下式之化合物3a反應：
（化合物3a）
形成具有下式之化合物4a-G：
（化合物4a-G）；
c）使化合物4a-G與還原劑反應，形成具有下式之化合物5ab-G：
（化合物5ab-G）；
d）使化合物5ab-G與適合的離去基（例如對甲苯磺醯氯）反應，形成具有下式之化合物6ab-G：
（化合物6ab-G）；
其中LG為離去基（例如對甲苯磺醯基）；
e）使化合物6ab-G與適合的鹼基（例如2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮呯（1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯；DBU））反應，形成具有下式之化合物7ab-G：
（化合物7ab-G）；及
f）使化合物7ab-G與酸（例如對甲苯磺酸）反應，形成化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。
適合的保護基（PG）包括烷氧羰基或醯基，諸如R
1O(C=O)或R
1(C=O)，其中R
1係烷基（例如C
1-6烷基）或伸烷基-芳基（C
1-6伸烷基-(C
6-10員芳基)）。舉例而言，保護基可為三級丁氧基羰基（BOC）或茀基甲氧羰基保護基（Fmoc）。可使用各種酸及去保護條件移除保護基。甲苯磺酸之使用能夠實現化合物7a-G至化合物1甲苯磺酸鹽之一鍋反應。適合之離去基（LG）包括諸如Cl、Br及I之鹵化物及諸如三氟甲磺酸酯（TfO）及甲磺酸酯（MsO）。
用於製備化合物1或其醫藥學上可接受之鹽（化合物1甲苯磺酸鹽）、水合物或溶劑合物之方法可包含：
a）使具有下式之化合物1a：
（化合物1a）
與鋰化劑反應，形成化合物2a，其中化合物2a為鋰化化合物1a（例如鋰化三級丁氧基羰基二甲胺）；
b）使化合物2a與具有下式之化合物3a反應：
（化合物3a）
形成具有下式之化合物4a：
（化合物4a）；
c）使化合物4a與還原劑反應，形成具有下式之化合物5a：
（化合物5a）；
d）使化合物5a與對甲苯磺醯氯反應，形成具有下式之化合物6a：
（化合物6a）；
e）使化合物6a與適合的鹼基（例如2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮呯（1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯；DBU））反應，形成具有下式之化合物7a：
（化合物7a）；及
f）使化合物7a與酸（例如對甲苯磺酸）反應，形成化合物1或其醫藥學上可接受之鹽（化合物1甲苯磺酸鹽）、水合物或溶劑合物。
在一些具體實例中，化合物7a可如下表示：
（化合物7a）。
在一些具體實例中，用於製備化合物3a之方法包含：
使具有下式之化合物8a：
（化合物8a）
與2-溴乙-1-醇反應，形成具有下式之化合物9a：
（化合物9a）；及
使化合物9a與鹼反應，形成化合物3a。
在一些具體實例中，使化合物2a鋰化三級丁氧基羰基二甲胺。鋰化三級丁氧基羰基二甲胺（化合物2a）可藉由包括使三級丁氧基羰基二甲胺（化合物1a）與鋰化劑反應之方法來製備。在一些具體實例中，鋰化劑為烷基鋰試劑。在一些具體實例中，鋰化試劑為二級丁基鋰。在一些具體實例中，鋰化劑為正丁基鋰。反應可在配位體及S6a存在下進行，其中S6a為溶劑。配位體可為胺。舉例而言，適合的配位體包括可形成用於選擇性鋰化之鋰試劑的配位體。在一些具體實例中，配位體為四甲基乙二胺。溶劑S6a可為極性非質子溶劑。在一些具體實例中，極性非質子溶劑為醚（例如二***及四氫呋喃）。在一些具體實例中，極性非質子溶劑為四氫呋喃。在一些具體實例中，化合物1a與鋰化劑之反應在約-120℃至約-40℃之溫度下進行。在一些具體實例中，化合物1a與鋰化劑之反應在約-100℃至約-60℃，例如約-78℃至約-70℃之間之溫度下進行。在一些具體實例中，每莫耳當量之化合物1a使用約0.5與約5莫耳當量之間的鋰化劑。在一些具體實例中，每莫耳當量之化合物1a使用約0.5與約2莫耳當量之間的鋰化劑。在一些具體實例中，每莫耳當量之化合物1a使用約0.5與約1.5（例如約1）莫耳當量之間的鋰化劑。在一些具體實例中，其中每莫耳當量之化合物1a使用約0.5與約5莫耳當量之間的配位體。在一些具體實例中，每莫耳當量之化合物1a使用約0.5與約3（例如約1或約2）之間莫耳當量的配位體。
在一些具體實例中，用於製備3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-酮（化合物3a）之方法包含使1H-吲唑-3-甲酸2-溴乙酯（化合物9a）與B2a反應，形成化合物3a，其中B2a為鹼金屬鹼。在一些具體實例中，鹼B2a為鹼金屬碳酸鹽。舉例而言，B2a可為碳酸鉀。在一些具體實例中，化合物9a與B2a之反應係在S7a之存在下進行，其中S7a為溶劑。舉例而言，溶劑S7a為極性非質子溶劑。極性非質子溶劑之實例包括
N-甲基吡咯啶酮。在一些具體實例中，化合物9a與B2a之反應在約50℃至約120℃之溫度下進行。舉例而言，化合物9a與B2a之反應在約70℃至約100℃（例如約90℃）之溫度下進行。在一些具體實例中，每莫耳當量之化合物9a使用約0.5與約2莫耳當量之間的B2a。舉例而言，每莫耳當量之化合物9a使用約1與約1.5（例如約1.2）莫耳當量之間的B2a。反應混合物之處理可包括使混合物與諸如乙酸之酸接觸。
在一些具體實例中，製備1H-吲唑-3-羧酸2-溴乙酯（化合物9a）之方法包含使1H-吲唑-3-甲酸（化合物8a）與2-溴乙醇、氯化劑及胺化合物反應。舉例而言，氯化劑為亞硫醯氯。胺可為三級胺。舉例而言，三級胺為三甲胺。在一些具體實例中，化合物8a與2-溴乙醇、氯化劑及胺化合物之反應在S8a存在下進行，其中S8a為溶劑。溶劑S8a可為極性非質子溶劑。S8a之極性非質子溶劑可為二甲基甲醯胺、1,2-二氯乙烷或其混合物。進行化合物8a與氯化劑之反應，形成第一混合物。舉例而言，形成第一混合物之反應可在約50℃至約100℃之溫度下進行以形成第一混合物。化合物8a與氯化劑之反應可在約60℃至約80℃（例如，約70℃）之溫度下進行以形成第一混合物。在一些具體實例中，在約20℃至約40℃之溫度下將2-溴乙醇及胺添加至第一混合物中。在一些具體實例中，每莫耳當量之化合物8a使用約1與約2莫耳當量之間的氯化劑。舉例而言，每莫耳當量之化合物8a使用約1與約1.5（例如約1.2）莫耳當量之間的氯化劑。在一些具體實例中，每莫耳當量之化合物8a使用約1與約2莫耳當量之間的2-溴乙醇。舉例而言，每莫耳當量之化合物8a使用約1.5與約2（例如約1.8）莫耳當量之間的2-溴乙醇。在一些具體實例中，每莫耳當量之化合物8a使用約1與約4莫耳當量之間的胺。舉例而言，每莫耳當量之化合物8a使用約2與約3（例如約2.4或約2.5）之間莫耳當量的胺。
(2-(2-(2-羥乙基)-2H-吲唑-3-基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯（化合物4a）可藉由包括以下之方法製備：使化合物3a與鋰化三級丁氧基羰基二甲胺（化合物2a）反應。反應可在S5a存在下進行，其中S5a為溶劑。溶劑S5a可為極性非質子溶劑。在一些具體實例中，極性非質子溶劑為醚（例如二***及四氫呋喃）。在一些具體實例中，極性非質子溶劑為四氫呋喃。在一些具體實例中，化合物3a與鋰化三級丁氧基羰基二甲胺之反應在約-120℃至約10℃之溫度下進行。在一些具體實例中，化合物3a與鋰化三級丁氧基羰基二甲胺之反應在約-100℃至約-60℃，例如約-78℃至約-65℃之間、約-45℃至約-50℃之間、約0℃至約-3℃之間及約-45℃至約-55℃之間的溫度下進行。在一些具體實例中，將化合物3a之溶液添加至化合物2a之溶液中。在一些具體實例中，將化合物2a之溶液添加至化合物3a之溶液中。在一些具體實例中，每莫耳當量之化合物3a使用約1與約5莫耳當量之間的化合物2a。在一些具體實例中，每莫耳當量之化合物3a使用約1與約2莫耳當量之間的化合物2a。
化合物3a與化合物2a之反應可以連續流動製程進行。研發實施例9及10中所描述之流動製程以解決在諸多批料中進行反應之某些侷限性（例如，用於合成實施例8中所述之化合物4a的製程）。反應之性質在溫度及熱傳遞、即刻轉移、反應時間、混合控制等方面需要製程控制，此會使得對分批製程按比例擴大具有挑戰性，包括：
1. 難以處置分批中之放熱及瞬時反應；
2. 分批製程典型地在實驗室規模下留下約10-15%之未反應化合物3a，且此轉化率在規模擴大時下降至小於50%，從而提供極低的規模產率；
3. 在按比例擴大至千實驗室規模時觀測到10-20%良率損失，其歸因於製備及轉移期間鋰化化合物1a之降解；
4. 需要一組兩個相鄰低溫反應器，其在按比例擴大時產生物流問題。
在一些具體實例中，流動製程提供優良產率、可擴展性、反應時間及一致性。舉例而言，相較於分批製程中之化合物4a之60-70%產率，流動製程提供90-95%之化合物4a產率（參見例如實施例10）。此外，分批製程在按比例擴大期間引起額外10-15%良率損失。相比之下，該流動製程之高產率在按比例擴大時得到維持。相比於分批製程之純度為99.3%，該流動製程分離後的為100%。最後，各反應之總滯留時間小於流動製程之一分鐘的，而分批製程需要1-3小時反應時間。
低溫流動反應器製程與上文所描述之放熱及瞬時反應兼容。流動反應不提供鋰化化合物1a（亦即化合物2a）之積聚，其使得降解最少。相比之下，分批法需要化合物2a之積聚，從而引起顯著降解。因為兩個流動反應器連接，所以該方法消除化合物2a之轉移，從而進一步限制降解。
最後，流動製程之穩態操作提供所需產物之恆定產率及純度，同時在分批法中各批料之間存在變化。
在一些具體實例中，連續流動製程包含：
將化合物1a添加至第一反應器且使該化合物1a與鋰化劑接觸以提供化合物2a；及
將該化合物2a轉移至第二反應器且使化合物2a與化合物3a接觸以提供化合物4a。
在一些具體實例中，連續流動製程在約-80℃與約-20℃之間的平均溫度下進行。在一些具體實例中，連續流動製程在約-50℃與約-30℃之間的平均溫度下進行。在一些具體實例中，連續流動製程在約-42℃與約-36℃之間的平均溫度下進行。在一些具體實例中，連續流動製程的總滯留時間在約0.2分鐘與約10分鐘之間。在一些具體實例中，連續流動製程的總滯留時間在約0.5分鐘與約2分鐘之間。在一些具體實例中，連續流動製程的總滯留時間在約0.2分鐘與約5分鐘之間。在一些具體實例中，量測自向第一反應器添加化合物1a至提供化合物4a之總滯留時間。在一些具體實例中，連續流動製程之鋰化反應（例如化合物1a與鋰化劑之接觸）具有小於一分鐘之滯留時間。在一些具體實例中，連續流動製程之化合物3a之反應（例如化合物2a與化合物3a之接觸）具有小於一分鐘之滯留時間。在一些具體實例中，連續流動製程之各反應（例如鋰化反應及化合物3a之反應）之滯留時間在約5秒與約1分鐘之間。
在一些具體實例中，鋰化劑為烷基鋰試劑。在一些具體實例中，鋰化劑為二級丁基鋰。可在配位體及S6b存在下進行化合物1a與鋰化劑之接觸，其中S6b為溶劑。在一些具體實例中，S6b為極性非質子溶劑與非極性溶劑之混合物。在一些具體實例中，S6b為四氫呋喃與甲苯之混合物。在一些具體實例中，配位體為胺。在一些具體實例中，配位體為四甲基乙二胺。在一些具體實例中，每莫耳當量之化合物1a使用約0.5與約5莫耳當量之間的鋰化劑。在一些具體實例中，每莫耳當量之化合物1a使用約0.5與約2莫耳當量之間的鋰化劑。在一些具體實例中，每莫耳當量之化合物1a使用約1莫耳當量之鋰化劑。在一些具體實例中，每莫耳當量之化合物1a使用約1與約5莫耳當量之間的配位體。在一些具體實例中，每莫耳當量之化合物1a使用約3與約4莫耳當量之間的配位體。在一些具體實例中，在連續流動製程中使用每分鐘約0.5 mmol與約5 mmol之間的化合物1a的流速。在一些具體實例中，在連續流動製程中使用每分鐘約0.5 mmol與約1 mmol之間的化合物1a的流速。在一些具體實例中，在連續流動製程中使用每分鐘約2 mmol與約5 mmol之間的化合物1a的流速。在一些具體實例中，在連續流動製程中使用每分鐘約3 mmol與約4 mmol之間的化合物1a的流速。在一些具體實例中，在連續流動製程中使用每分鐘約0.5 mmol與約5 mmol之間的鋰化劑的流速。在一些具體實例中，在連續流動製程中使用每分鐘約0.5 mmol與約1 mmol之間的鋰化劑的流速。在一些具體實例中，在連續流動製程中使用每分鐘約2 mmol與約5 mmol之間的鋰化劑的流速。在一些具體實例中，在連續流動製程中使用每分鐘約3 mmol與約4 mmol之間的鋰化劑的流速。
可在S5b之存在下進行化合物3a與化合物2a之接觸，其中S5b為溶劑。在一些具體實例中，S5b為極性非質子溶劑。在一些具體實例中，S5b之極性非質子溶劑為四氫呋喃。在一些具體實例中，S5b為極性非質子溶劑與非極性溶劑之混合物。在一些具體實例中，S5b為四氫呋喃與甲苯之混合物。在一些具體實例中，每莫耳當量之化合物3a使用約1與約5莫耳當量之間的化合物2a。在一些具體實例中，每莫耳當量之化合物3a使用約1與約2莫耳當量之間的化合物2a。在一些具體實例中，在連續流動製程中使用每分鐘約0.25 mmol與約5 mmol之間的化合物3a的流速。在一些具體實例中，在連續流動製程中使用每分鐘約1 mmol與約3 mmol之間的化合物3a的流速。在一些具體實例中，在連續流動製程中使用每分鐘約2 mmol之間的化合物3a的流速。在一些具體實例中，在連續流動製程中使用每分鐘約0.5 mmol之間的化合物3a的流速。
用於製備化合物4a之方法可進一步包括在溶劑中添加酸。在一些具體實例中，溶劑為極性非質子溶劑。溶劑可為可與四氫呋喃混溶之溶劑。在一些具體實例中，製備化合物4a之方法可進一步包括在化合物3a與化合物2a反應之後在極性非質子溶劑中添加酸。在一些具體實例中，酸為具有溫和特性之酸以使中和之熱量降至最低。在一些具體實例中，酸為乙酸且極性非質子溶劑為四氫呋喃。該方法可包括添加第二酸。在一些具體實例中，酸為鹽酸，例如鹽酸水溶液。在一些具體實例中，化合物4a在包含環戊基甲醚、甲苯或其混合物之有機溶劑中萃取。在一些具體實例中，在包含環戊基甲醚之有機溶劑中萃取化合物4a。在一些具體實例中，化合物4a在包含甲苯之有機溶劑中萃取。
(S)-(2-羥基-2-(2-(2-羥乙基)-2H-吲唑-3-基)乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯（化合物5a）可藉由包括使(2-(2-(2-羥乙基)-2H-吲唑-3-基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯（化合物4a）與還原劑反應之方法來製備。反應可以對映選擇性合成或不對稱合成形式進行。然而，在一些具體實例中，反應可能未必為對映選擇性合成，例如還原劑可為非手性的，且在獲得外消旋化合物5ab之後，手性拆分（諸如手性管柱HPLC分離）可以用於獲得化合物5a（S對映異構物）或化合物5b（R對映異構物）。在一些具體實例中，還原劑是NaBH
4、LiBH
4或LAH。在一些具體實例中，在對映選擇性還原之情形下，還原劑可以包含手性配位體。在一些具體實例中，在過渡金屬催化劑存在下還原劑包含氫。在一些具體實例中，在對映選擇性催化或不對稱氫化之情形下，在過渡金屬催化劑存在下，還原劑包含氫以及手性配位體（手性配位複合物）。用於不對稱還原之典型催化劑可見於例如Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 40-73及J. Am. Chem. Soc. 2011, 10696中，其中之每一者均以全文引用之方式併入本文中。在一些具體實例中，過渡金屬催化劑為釕催化劑（例如具有手性配位體之釕催化劑）。在一些具體實例中，釕催化劑為
(R)-RUCY-XylBINAP（RuCl[(R)-daipena][(R)-xylbinap]），得到化合物5a（S對映異構物）。在一些具體實例中，釕催化劑為(S)-RUCY-XylBINAP（RuCl[(S)-daipena][(S)-xylbinap]），得到另一對映異構物化合物5b（R對映異構物）。可在B1a之存在下進行反應，其中B1a為鹼（例如，鹼金屬醇鹽鹼）。B1a為醇鉀鹼。在一些具體實例中，B1a為三級丁醇鉀。在一些具體實例中，鹼為DBU。反應可在S4a存在下進行，其中S4a為溶劑。溶劑S4a可為非極性溶劑。在一些具體實例中，非極性溶劑為甲苯。在一些具體實例中，S4a為醇（例如異丙醇）、鹵化溶劑（例如二氯甲烷）、醚（例如四氫呋喃）或其混合物。在一些具體實例中，氫之壓力在約1巴與約10巴之間。在一些具體實例中，每莫耳當量之化合物4a使用約0.001與約0.02莫耳當量之間的過渡金屬催化劑。在一些具體實例中，每莫耳當量之化合物4a使用約0.0001與約0.05莫耳當量之間的過渡金屬催化劑。在一些具體實例中，每莫耳當量之化合物4a使用約0.001與約0.02莫耳當量之間的過渡金屬催化劑。在一些具體實例中，每莫耳當量之化合物4a使用約0.05與約0.5莫耳當量之間的鹼金屬醇鹽鹼。在一些具體實例中，每莫耳當量之化合物4a使用約0.1與約0.3莫耳當量之間的鹼金屬醇鹽鹼。
在一些具體實例中，不分離化合物5a。化合物4a可以大於約99%之產率轉化成化合物5a且其對映選擇性為約99% ee。
4-甲基苯磺酸
(S)-2-(3-(2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)-1-羥乙基)-2H-吲唑-2-基)乙酯（化合物6a）可藉由包括使
(S)-(2-羥基-2-(2-(2-羥乙基)-2H-吲唑-3-基)乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯（化合物5a）與對甲苯磺醯氯反應之方法來製備。在一些具體實例中，反應在三甲胺鹽酸鹽及
N-甲基
啉存在下進行。在一些具體實例中，反應在2-(N-啉基)乙-1-胺存在下進行。舉例而言，製備化合物6a之方法可進一步包括在化合物5a與對甲苯磺醯氯之反應完成之後添加2-(N-啉基)乙-1-胺。在不受特定理論限制的情況下，咸信2-(N-啉基)乙-1-胺捕獲過量之對甲苯磺醯氯，且典型地在化合物5a與甲苯磺醯氯反應完成之後添加2-(N-啉基)乙-1-胺添加物。在一些具體實例中，反應在三甲胺鹽酸鹽、
N-甲基啉及2-(N-啉基)乙-1-胺存在下進行。在一些具體實例中，反應在三甲胺鹽酸鹽、
N-甲基啉存在下進行，且在反應完成之後，添加2-(N-啉基)乙-1-胺。反應可在S3a存在下進行，其中S3a為溶劑。溶劑S3a可為非極性溶劑。在一些具體實例中，非極性溶劑為甲苯。在一些具體實例中，化合物5a與對甲苯磺醯氯之反應在約-10℃至約40℃之溫度下進行。在一些具體實例中，化合物5a與對甲苯磺醯氯之反應在約10℃至約30℃之溫度下進行。在一些具體實例中，每莫耳當量之化合物5a使用約1與約5莫耳當量之間的對甲苯磺醯氯。在一些具體實例中，每莫耳當量之化合物5a使用約1與約2莫耳當量之間的對甲苯磺醯氯。在一些具體實例中，每莫耳當量之化合物5a使用約0.02與約0.2莫耳當量之間的三甲胺鹽酸鹽。在一些具體實例中，每莫耳當量之化合物5a使用約0.05與約0.1莫耳當量之間的三甲胺鹽酸鹽。在一些具體實例中，每莫耳當量之化合物5a使用約1與約5莫耳當量之間的
N-甲基啉。在一些具體實例中，每莫耳當量之化合物5a使用約1與約2莫耳當量之間的
N-甲基啉。在一些具體實例中，每莫耳當量之化合物5a使用約0.05與約0.5莫耳當量之間的2-(N-啉基)乙-1-胺。在一些具體實例中，每莫耳當量之化合物5a使用約0.1與約0.3莫耳當量之間的2-(N-啉基)乙-1-胺。在一些具體實例中，製備化合物6a之方法包括使化合物5a與對甲苯磺醯氯在三甲胺及
N-甲基啉存在下反應，且隨後添加4-(2-胺乙基乙基)啉。
(S)-((3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)甲基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯（化合物7a）可藉由包括使4-甲基苯磺酸
(S)-2-(3-(2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)-1-羥乙基)-2H-吲唑-2-基)乙酯（化合物6a）與2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮呯（1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯；DBU）反應之方法來製備。反應可在S2a存在下進行，其中S2a為溶劑。溶劑S2a可為質子溶劑、非極性溶劑或其混合物。在一些具體實例中，S2a之極性質子溶劑為水。在一些具體實例中，S2a之非極性溶劑為甲苯。在一些具體實例中，化合物6a與2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮呯之反應在約30℃至約90℃之溫度下進行。在一些具體實例中，化合物6a與2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮呯之反應在約50℃至約70℃之溫度下進行。在一些具體實例中，每莫耳當量之化合物6a使用約1與約5莫耳當量之間的2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮呯。在一些具體實例中，每莫耳當量之化合物6a使用約1與約2莫耳當量之間的2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮呯。
製備化合物1之方法可包括使
(S)-((3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)甲基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯（化合物7a）與酸（例如對甲苯磺酸）反應。適合之酸包括可移除Boc或其他保護基之酸。在一些具體實例中，對甲苯磺酸為單水合對甲苯磺酸。反應可在S1a存在下進行，其中S1a為溶劑。溶劑S1a可為極性非質子溶劑、非極性溶劑、質子溶劑或其混合物。溶劑S1a可為極性非質子溶劑、非極性溶劑或其混合物。在一些具體實例中，S1a之極性非質子溶劑為乙腈、氯仿、丙酮或其混合物。在一些具體實例中，S1a之極性非質子溶劑為乙腈。在一些具體實例中，S1a之非極性溶劑為甲苯。在一些具體實例中，質子溶劑為水、甲醇或其混合物。在一些具體實例中，化合物7a與對甲苯磺酸之反應在約50℃至約100℃之溫度下進行。在一些具體實例中，化合物7a與對甲苯磺酸之反應係在約70℃至約90℃之溫度下進行。在一些具體實例中，每莫耳當量之化合物7a使用約1與約5莫耳當量之間的對甲苯磺酸。在一些具體實例中，每莫耳當量之化合物7a使用約1與約2莫耳當量之間的對甲苯磺酸。
化合物1甲苯磺酸鹽可包括由在將化合物4a還原成化合物5a（或化合物4a-G還原成化合物5ab，或化合物4a還原成化合物5b）時使用金屬催化劑產生的金屬雜質。在一些具體實例中，金屬雜質為釕錯合物。在一些具體實例中，使用金屬清除劑移除金屬雜質。在一些具體實例中，金屬清除劑為Silicycle的SiliaMetS®二巰基三（Dimercaptotriazine，DMT）。在一些具體實例中，亦即在反應之後，將SiliaMetS® DMT添加至化合物7a及溶劑（例如甲苯）之溶液中，提供化合物7a，使反應混合物與金屬清除劑接觸（如以下實施例12中所展示），或替代地將粗產物7a自反應混合物分離，再溶解於溶劑（例如甲苯）中，且使所得溶液與金屬清除劑接觸，如上文在段落[0132]-[0133]中所描述（亦即，無論如何，在化合物7a與酸進一步反應以將其轉化成對應的鹽之前，使包含化合物7a之溶液與金屬清除劑接觸）。在一些具體實例中，將SiliaMetS® DMT、化合物7a及溶劑之混合物（亦即包含化合物7a之溶液）攪拌約6-10小時之間（例如7小時）。在一些具體實例中，攪拌混合物較長時間段，例如至多24小時或少於24小時。在一些具體實例中，對SiliaMetS® DMT、化合物7a及溶劑之該混合物進行過濾以移除SiliaMetS® DMT。
在一些具體實例中，自化合物3a至化合物4a、至化合物5a至化合物6a及至化合物1甲苯磺酸鹽之總產率為約70%。化合物1或化合物1甲苯磺酸鹽之化學純度大於約99%且其對映選擇性高於約99% ee。
在一些具體實例中，化合物1經分離為化合物1甲苯磺酸鹽。在一些具體實例中，化合物1經分離為化合物1苯磺酸鹽。在一些具體實例中，化合物1經分離為化合物1鹽酸鹽。在一些具體實例中，化合物1經分離為化合物1反丁烯二酸鹽。在一些具體實例中，化合物1經分離為化合物1磷酸鹽。
製備化合物1酸式鹽（例如，化合物1甲苯磺酸鹽、化合物1苯磺酸鹽、化合物1鹽酸鹽、化合物1反丁烯二酸鹽或化合物1磷酸鹽）之方法可包含：
使化合物7a-G與對應酸（亦即相應地對甲苯磺酸、苯磺酸、HCl、反丁烯二酸或磷酸）反應以產生化合物1酸式鹽。
製備化合物1酸式鹽（例如，化合物1甲苯磺酸鹽、化合物1苯磺酸鹽、化合物1鹽酸鹽、化合物1反丁烯二酸鹽或化合物1磷酸鹽）之方法可包含：
使化合物6a-G與鹼反應以產生化合物7a-G；及
使化合物7a-G與酸反應以產生化合物1酸式鹽。
製備化合物1酸式鹽（例如，化合物1甲苯磺酸鹽、化合物1苯磺酸鹽、化合物1鹽酸鹽、化合物1反丁烯二酸鹽或化合物1磷酸鹽）之方法可包含：
使化合物5a-G與對甲苯磺醯氯反應以產生化合物6a-G；
使化合物6a-G與鹼反應以產生化合物7a-G；及
使化合物7a-G與酸反應以產生化合物1酸式鹽。
製備化合物1酸式鹽（例如，化合物1甲苯磺酸鹽、化合物1苯磺酸鹽、化合物1鹽酸鹽、化合物1反丁烯二酸鹽或化合物1磷酸鹽）之方法可包含：
使化合物4a-G與還原劑反應以產生化合物5a-G；
使化合物5a-G與對甲苯磺醯氯反應以產生化合物6a-G；
使化合物6a-G與鹼反應以產生化合物7a-G；及
使化合物7a-G與酸反應以產生化合物1酸式鹽。
製備化合物1酸式鹽（例如，化合物1甲苯磺酸鹽、化合物1苯磺酸鹽、化合物1鹽酸鹽、化合物1反丁烯二酸鹽或化合物1磷酸鹽）之方法可包含：
使化合物2a-G與化合物3a反應以產生化合物4a-G；
使化合物4a-G與還原劑反應以產生化合物5a-G；
使化合物5a-G與對甲苯磺醯氯反應以產生化合物6a-G；
使化合物6a-G與鹼反應以產生化合物7a-G；及
使化合物7a-G與酸反應以產生化合物1酸式鹽。
製備化合物1酸式鹽（例如，化合物1甲苯磺酸鹽、化合物1苯磺酸鹽、化合物1鹽酸鹽、化合物1反丁烯二酸鹽或化合物1磷酸鹽）之方法可包含：
使化合物1a-G與鋰化劑反應以產生化合物2a-G；
使化合物2a-G與化合物3a反應以產生化合物4a-G；
使化合物4a-G與還原劑反應以產生化合物5a-G；
使化合物5a-G與對甲苯磺醯氯反應以產生化合物6a-G；
使化合物6a-G與鹼反應以產生化合物7a-G；及
使化合物7a-G與酸反應以產生化合物1酸式鹽（例如，化合物1甲苯磺酸鹽、化合物1苯磺酸鹽、化合物1鹽酸鹽、化合物1反丁烯二酸鹽或化合物1磷酸鹽）。
製備化合物1酸式鹽（例如，化合物1甲苯磺酸鹽、化合物1苯磺酸鹽、化合物1鹽酸鹽、化合物1反丁烯二酸鹽或化合物1磷酸鹽）之方法可包含：
使化合物1a-G與鋰化劑反應以產生化合物2a-G；
使化合物8a與2-溴乙烷反應以產生化合物9a；
使化合物9a與鹼金屬鹼反應以產生化合物3a；
使化合物2a-G與化合物3a反應以產生化合物4a-G；
使化合物4a-G與還原劑反應以產生化合物5a-G；
使化合物5a-G與對甲苯磺醯氯反應以產生化合物6a-G；
使化合物6a-G與鹼反應以產生化合物7a-G；及
使化合物7a-G與酸反應以產生化合物1酸式鹽（例如，化合物1甲苯磺酸鹽、化合物1苯磺酸鹽、化合物1鹽酸鹽、化合物1反丁烯二酸鹽或化合物1磷酸鹽）。
製備化合物1酸式鹽（例如，化合物1甲苯磺酸鹽、化合物1苯磺酸鹽、化合物1鹽酸鹽、化合物1反丁烯二酸鹽或化合物1磷酸鹽）之方法可包含：
使化合物7a與酸反應以產生化合物1酸式鹽。
製備化合物1酸式鹽（例如，化合物1甲苯磺酸鹽、化合物1苯磺酸鹽、化合物1鹽酸鹽、化合物1反丁烯二酸鹽或化合物1磷酸鹽）之方法可包含：
使化合物6a與鹼反應以產生化合物7a；及
使化合物7a與酸反應以產生化合物1酸式鹽。
製備化合物1酸式鹽（例如，化合物1甲苯磺酸鹽、化合物1苯磺酸鹽、化合物1鹽酸鹽、化合物1反丁烯二酸鹽或化合物1磷酸鹽）之方法可包含：
使化合物5a與對甲苯磺醯氯反應以產生化合物6a；
使化合物6a與鹼反應以產生化合物7a；及
使化合物7a與酸反應以產生化合物1酸式鹽。
製備化合物1酸式鹽（例如，化合物1甲苯磺酸鹽、化合物1苯磺酸鹽、化合物1鹽酸鹽、化合物1反丁烯二酸鹽或化合物1磷酸鹽）之方法可包含：
使化合物4a與還原劑反應以產生化合物5a；
使化合物5a與對甲苯磺醯氯反應以產生化合物6a；
使化合物6a與鹼反應以產生化合物7a；及
使化合物7a與酸反應以產生化合物1酸式鹽。
製備化合物1酸式鹽（例如，化合物1甲苯磺酸鹽、化合物1苯磺酸鹽、化合物1鹽酸鹽、化合物1反丁烯二酸鹽或化合物1磷酸鹽）之方法可包含：
使化合物2a與化合物3a反應以產生化合物4a；
使化合物4a與還原劑反應以產生化合物5a；
使化合物5a與對甲苯磺醯氯反應以產生化合物6a；
使化合物6a與鹼反應以產生化合物7a；及
使化合物7a與酸反應以產生化合物1酸式鹽。
製備化合物1酸式鹽（例如，化合物1甲苯磺酸鹽、化合物1苯磺酸鹽、化合物1鹽酸鹽、化合物1反丁烯二酸鹽或化合物1磷酸鹽）之方法可包含：
使化合物1a與鋰化劑反應以產生化合物2a；
使化合物2a與化合物3a反應以產生化合物4a；
使化合物4a與還原劑反應以產生化合物5a；
使化合物5a與對甲苯磺醯氯反應以產生化合物6a；
使化合物6a與鹼反應以產生化合物7a；及
使化合物7a與酸反應以產生化合物1酸式鹽（例如，化合物1甲苯磺酸鹽、化合物1苯磺酸鹽、化合物1鹽酸鹽、化合物1反丁烯二酸鹽或化合物1磷酸鹽）。
製備化合物1酸式鹽（例如，化合物1甲苯磺酸鹽、化合物1苯磺酸鹽、化合物1鹽酸鹽、化合物1反丁烯二酸鹽或化合物1磷酸鹽）之方法可包含：
使化合物1a與鋰化劑反應以產生化合物2a；
使化合物8a與2-溴乙烷反應以產生化合物9a；
使化合物9a與鹼金屬鹼反應以產生化合物3a；
使化合物2a與化合物3a反應以產生化合物4a；
使化合物4a與還原劑反應以產生化合物5a；
使化合物5a與對甲苯磺醯氯反應以產生化合物6；
使化合物6a與鹼反應以產生化合物7a；及
使化合物7a與酸反應以產生化合物1酸式鹽（例如，化合物1甲苯磺酸鹽、化合物1苯磺酸鹽、化合物1鹽酸鹽、化合物1反丁烯二酸鹽或化合物1磷酸鹽）。
在一些具體實例中，本文提供在所描述之任何方法中觀測或分離之化合物，包括在化合物1之製備中觀測或分離之中間化合物。
在一些具體實例中，本文提供三級丁氧基羰基二甲胺（化合物1a）。在一些具體實例中，本文中提供鋰化三級丁氧基羰基二甲胺（化合物2a）。
在一些具體實例中，本文提供3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-酮（化合物3a）或其鹽。
在一些具體實例中，本文提供(2-(2-(2-羥乙基)-2H-吲唑-3-基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯（化合物4a）或其鹽。
在一些具體實例中，本文提供
(S)-(2-羥基-2-(2-(2-羥乙基)-2H-吲唑-3-基)乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯（化合物5a）。在一些具體實例中，本文提供4-甲基苯磺酸
(S)-2-(3-(2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)-1-羥乙基)-2H-吲唑-2-基)乙酯（化合物6a）。
在一些具體實例中，本文提供
(S)-((3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)甲基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯（化合物7a）或其鹽。
在一些具體實例中，本文提供1
H-吲唑-3-甲酸（化合物8a）或其鹽。
在一些具體實例中，本文提供1
H-吲唑-3-甲酸2-溴乙酯（化合物9a）或其鹽。
實施例 實施例 1 化合物 1 之鹽之製備
藉由使用十種不同相對離子及六種溶劑進行化合物1鹽之製備。各所得鹽藉由傅立葉變換拉曼（FT-Raman）、XRPD、
1H-NMR、熱分析及DVS表徵以確認物理特性。用於表徵產物之條件及設備提供於下文中。
傅立葉變換拉曼分析藉由使用BUNK kerBruker Optics MultiRAM進行。量測各樣品。激發波長（1064 nm）係以Nd:YAG雷射（雷射功率：500 mW；波數分辨率：4 cm
-1；樣品掃描：128次）產生。
環境溫度XRPD光譜藉由X'pert Pro MPD（Spectris）獲得。藉由在45 kV及40 mA下之Cu Kα輻射產生X射線。將粉末樣品置於無反射樣品板上。範圍角度為4至30或40°（2θ）。步長為0.017°且每步驟之時間為100 s。藉由HighScorePlus分析XRPD圖。
藉由具有Anton Paar TCU 100溫度控制單元之X'pert-MPD量測溫度控制XRPD。量測以10℃增量自30℃至250℃或270℃之樣品。量測條件如下：範圍：4-30°，步驟：0.017°，每步驟之時間：100 s。
使用TA Instruments DSC Q1000差示掃描量熱計獲得DSC圖表。藉由針孔在捲曲盤中分析各樣品，在氮氣吹掃下以10℃/min之速率，自10℃加熱至250℃或300℃。
TGA分析使用TA Instruments TGA Q500熱重分析儀進行。在鉑盤上分析各樣品，在氮氣吹掃下以10℃/min之速率自室溫加熱至250℃或300℃。
使用Hiden Analytical IGA-sorp濕氣吸附分析儀產生DVS濕氣吸附等溫線。樣品在無預分析乾燥之情況下按原樣運行。各樣品在各相對濕度（relative humidity，RH）步驟下在約30與120分鐘之間平衡。將溫度固定在約25℃下且相對濕度步驟（0至95% RH）以5-10%增量。樣品尺寸在3至30 mg範圍內。在DVS量測之後，量測XRPD以便檢查固體形式。
藉由AV400M Bruker BioSpin 400MHz獲得
1H-NMR光譜。D
2O用於稀釋劑。（樣品掃描：16次）。
進行各種鹽之製備。將化合物1（自由鹼）及提供十種相對離子之無機及有機酸中之每一者（HCl、苯磺酸、檸檬酸、反丁烯二酸、H
3PO
4、L-蘋果酸、L-酒石酸、MeSO
3H、對甲苯磺酸及丁二酸，其分別提供氯化物、苯磺酸根、檸檬酸根、反丁烯二酸根、磷酸根、L-蘋果酸根、L-酒石酸根、甲磺酸根、甲苯磺酸根及丁二酸根陰離子）溶解於甲醇中。將各酸甲醇溶液以1:1.5之莫耳比添加至化合物1甲醇溶液中。在約25℃下在震盪培育箱之情況下震盪此等溶液。接著蒸發甲醇，且將各溶劑（甲醇、AcOEt或THF）添加至各小瓶中。在約40℃下震盪溶液約4 h之後，使其保持在約25℃下。若未出現結晶，則藉由打開小瓶帽蓋逐漸蒸發溶劑。若未出現結晶，則將第二溶劑（丙酮、二異丙基醚或甲苯）添加至各小瓶中。在約40℃下震盪溶液約4 h之後，使其保持在約25℃下。若未出現結晶，則藉由打開小瓶帽蓋逐漸蒸發溶劑。小瓶中獲得之晶體直接藉由傅立葉變換拉曼量測。隨後收集固體，且按需要藉由XRPD、熱分析、DVS及
1H-NMR評估。
使化合物1之HCl、磷酸鹽、反丁烯二酸鹽、苯磺酸鹽及甲苯磺酸鹽結晶。根據熱分析，磷酸鹽低溫下具有大量重量損失，且XRPD光譜彼此幾乎沒有不同。反丁烯二酸鹽之
1H-NMR光譜表明其不總是含有有機溶劑，因此TGA之重量損失似乎與水脫水相當。因此，此反丁烯二酸鹽可為水合形式；且由於DVS，其不具有吸濕性。熔融前苯磺酸鹽無重量損失。甲苯磺酸鹽具有陡峭的XRPD光譜。
甲苯磺酸鹽及苯磺酸鹽具有較小吸濕性及良好熱行為。應注意磺酸基藉由與醇反應產生磺酸酯。磺酸酯為遺傳毒性雜質。因此，應避免使用醇，尤其在結晶製程中。
概述此篩選實驗：
（i） 獲得兩種反丁烯二酸鹽同質異晶物。兩種同質異晶物均呈水合形式。TGA分析顯示低溫下之重量損失。
（ii） 獲得一種苯磺酸鹽同質異晶物。此同質異晶物呈熔點為約221℃之無水形式。其顯示較低吸濕性（在95% RH下約2%重量增加）。
（iii） 獲得一種甲苯磺酸鹽同質異晶物。此同質異晶物呈熔點為約237℃之無水形式。其顯示較低吸濕性（在95% RH下約1%重量增加）。
實施例 2 化合物 1 之結晶鹽之製備研究
作為化合物1之結晶鹽之製備研究，使反丁烯二酸鹽、苯磺酸鹽及甲苯磺酸鹽結晶。根據表2及/或如下所述進行反丁烯二酸鹽、苯磺酸鹽及甲苯磺酸鹽之研究。用於表徵產物之條件及設備與實施例1中所提供之彼等類似。
表2 反丁烯二酸鹽及苯磺酸鹽之製備研究的概述結果
化合物 1 苯磺酸鹽
| 溶劑 | 酸 | 自由鹼（mg） | 酸重量（mg） | 晶型 | |
| 相對離子 | 當量 | ||||
| 丙酮 | 單水合苯磺酸 （苯磺酸鹽） | 1 | 118 | 87 | BA |
| THF | 反丁烯二酸 （反丁烯二酸鹽） | 1 | 118 | 56 | FB |
| THF | 反丁烯二酸 （反丁烯二酸鹽） | 1 | 59 | 28 | FA |
| THF/H 2O（15:1）混合物 | 反丁烯二酸 （反丁烯二酸鹽） | 1 | 59 | 28 | FA |
| 丙酮 | 單水合苯磺酸 （苯磺酸鹽，第2次試驗） | 1 | 118 | 87 | BA |
將約118 mg化合物1（自由鹼）及87 mg單水合苯磺酸添加至玻璃瓶。將2 mL丙酮傾入玻璃瓶中且藉由在約60℃下震盪培育箱而震盪約2 h。在將其儲存在約室溫（RT）下一夜之後，過濾所獲得之固體且在減壓下乾燥。
將約118 mg化合物1（自由鹼）及87 mg單水合苯磺酸添加至玻璃瓶。將2 mL丙酮傾入玻璃瓶中且藉由在約室溫下震盪培育箱而震盪約3 h。此後，過濾所得固體且在減壓下乾燥。在約室溫下用2 mL丙酮懸浮所得固體約1 h。此後，將其過濾且在減壓下乾燥。
熱分析指示苯磺酸鹽形式BA為無水形式且具有正熱行為。作為DVS之結果，此形式具有較小吸濕性。對於一批形式BA，在90% RH下存在約2%重量增加且在95% RH下存在約8%重量增加。對於另一批形式BA，在90% RH下存在約1%重量增加且在95% RH下存在約2%重量增加。懸浮於丙酮中兩次之材料的品質比不懸浮於丙酮中之材料的好。根據溫度控制XRPD，形式BA未轉變成任何其他同質異晶物。
化合物 1 反丁烯二酸鹽
將約118 mg之化合物1（自由鹼）及約56 mg之反丁烯二酸添加至玻璃瓶中。將約2 mL THF傾入玻璃瓶中且藉由在約60℃下震盪培育箱而震盪約2 h。在將其儲存在室溫下一夜之後，過濾所得固體且在減壓下乾燥。
將約59 mg之化合物1（自由鹼）及約28 mg之反丁烯二酸添加至玻璃瓶中。將約2 mL THF傾入玻璃瓶中且藉由在室溫下震盪培育箱而震盪約4 h。此後，過濾所得固體且在減壓下乾燥。
將約59 mg之化合物1（自由鹼）及約28 mg之反丁烯二酸添加至玻璃瓶中。將約2 mL THF/H
2O混合物（1:1）傾入玻璃瓶中且藉由在室溫下震盪培育箱而震盪約4 h。此後，過濾所得固體且在減壓下乾燥。
伴隨TGA量測，反丁烯二酸鹽形式FB低溫下具有約3.8%重量損失。根據DVS結果，在超過75% RH下存在約5%重量增加，因此多晶型形式似乎有變化。應注意，當形式FB被置於75% RH下隔夜（藉由NaCl水懸浮液產生）時，觀測到形式FA。因此，形式FA似乎為二水合物。形式FB似乎為單水合物。形式FA之熱行為與形式FB之熱行為極少不同。形式FA使用約28 mg反丁烯二酸產生上文所述之實驗，且約2 mL THF似乎易於脫水。其可受真空乾燥影響。當將形式FA及形式FB置於乾燥條件下或對其加熱時，可獲得無水形式。但其藉由在空氣中獲得水而快速轉變成含水形式。
化合物 1 甲苯磺酸鹽
將10%碳酸氫鈉水溶液（約25 mL）及氯仿（約25 mL）添加至化合物1鹽酸鹽形式HA（化合物1之二鹽酸鹽單水合物；約1000 mg，3.21 mmol）於水（約25 mL）中之溶液中。在分離之後，用氯仿（約25 mL）萃取水層。真空濃縮經合併之有機層。單水合對甲苯磺酸（約648 mg，1.05 g，TCI批號FGL01）及甲醇（約10 mL）添加至殘油中。在真空中濃縮溶液。在室溫下用丙酮（約20 mL）懸浮殘餘固體約1 h。此後，將其過濾，用丙酮（5 mL）洗滌且在減壓下乾燥，得到呈白色晶體狀之甲苯磺酸鹽（約1200 mg，100%）。
熱分析指示甲苯磺酸鹽形式TA為無水形式且具有正熱行為。作為DVS（圖中未示之等溫線）之結果，此形式具有較小吸濕性。在95% RH下存在約1%重量增加。根據溫度控制XRPD，形式FA未轉變成任何其他同質異晶物。
概述
使反丁烯二酸鹽、苯磺酸鹽及甲苯磺酸鹽結晶。熱分析指示磷酸鹽在低溫下顯示大量重量損失。獲得反丁烯二酸鹽之兩種同質異晶物。形式FA為二水合物。形式FB為單水合物。關於苯磺酸鹽及甲苯磺酸鹽，已獲得各鹽之一種形式。形式BA及形式TA具有良好熱行為及良好吸濕性行為。根據溫度控制XRPD，形式BA及形式TA未轉變成任何其他同質異晶物。應注意磺酸藉由與醇反應而產生磺酸酯。
實施例 3 化合物 1 鹽酸鹽之製備及表徵
進行評估化合物1鹽酸鹽之研究。研究包括溶劑篩選、漿液篩選及按比例擴大研究。在多晶型晶體在研究中產生之情況下，測定其物理特性以採取鹽形式之適合的晶體形式。
儀器技術
傅立葉變換拉曼分析藉由使用MultiRAM（Bruker Optics）進行。量測玻璃瓶倒出的各懸浮液或乾粉樣品。量測條件展示如下：
| 激發波長 | ：1064 nm |
| 雷射功率 | ：500 mW |
| 波數 | ：4 cm -1 |
| 樣品掃描 | ：128次 |
藉由X' pert Pro MPD（Spectris）獲得X射線粉末繞射（XRPD）光譜。用Cu Kα輻射產生X射線。將粉末樣品置於反射自由樣品板上。藉由HighScorePlus分析XRPD圖。量測條件展示如下：
| 範圍角度 | ：4至30°，至40°及至65°（2θ） |
| 步長 | ：0.017° |
| 每步驟時間 | ：100s |
差示掃描量熱計（Differential Scanning Calorimeter，DSC）圖藉由DSC Q1000差示掃描量熱計（TA Instruments）獲得。在具有針孔之捲曲盤中分析各樣品。量測條件展示如下：
| 氛圍 | ：氮氣 |
| 升溫速率 | ：10℃/min |
| 溫度範圍 | ：10℃至250或300℃ |
使用TGA Q500熱重分析儀（TA Instruments）進行熱重分析儀（Thermo-Gravimetric Analyzer，TGA）分析。在鉑盤上分析各樣品。量測條件展示如下：
| 氛圍 | ：氮氣 |
| 升溫速率 | ：10℃/min |
| 溫度範圍 | ：室溫至250或300℃ |
使用IGA-sorp濕氣吸附分析儀（Hiden Analytical）產生動態蒸氣吸附（DVS）濕氣吸附等溫線。在分析之前，在不乾燥的情況下進行樣品量測。量測XRPD以便檢查在水分吸附/解吸附之後固體形式之任何變化。量測條件展示如下：
| 各RH步驟之時間 | ：30至120分鐘 |
| 相對濕度步驟 | ：5或10%步驟 |
| 溫度 | ：25℃ |
藉由AV400M（400MHz，Bruker BioSpin）獲得
1H-NMR光譜。量測條件展示如下：
| 稀釋劑 | : D 2O |
| 樣品掃描 | : 16s |
元素分析：碳、氫及氮元素之量係藉由Flash 2000CHN元素分析儀（Thermo Fisher Scientific公司）量測。量測條件展示如下：
| 燃燒爐溫 | ：1000℃ |
| 還原爐溫 | ：700℃ |
| 管柱烘箱溫度 | ：50℃ |
| 分析時間 | ：600s |
| 氦氣流 | ：110 mL/min |
| 氧氣流 | ：250 mL/min |
離子層析：藉由離子層析系統ICS-5000+（Thermo Fisher Scientific公司）使用氯離子標準溶液（Cl
-1000）量測氯離子之量。量測條件展示如下；
溶劑篩選以用於結晶
| 偵測 | ：導電率 | |
| 管柱 | ：IonPac AG11-HC -0.4 μm（0.4 mm i.d.×50 mm，Thermo Fisher Scientific公司）及IonPac AS11 -HC-0.4 μm（0.4 mm i.d.×250 mm，Thermo Fisher Scientific公司） | |
| 抑制器 | ：ACES 300陰離子毛細管 | |
| 洗提劑 | ：氫氧化鉀洗提劑使用配備有氫氧化鉀之洗提劑產生器ICS-5000+ EG以電子方式製備。44 min內使氫氧化鉀洗提劑之濃度自1 mM變為30 mM（1 mM/0-8 min，1-10 mM/8-17 min，10-15 mM/17-27 min，15-30 mM/27-32 min，30 mM/32-44 min）。 | |
| 管柱溫度 | ：30℃ | |
| 流速 | ：1.0 mL/min |
將化合物1鹽酸鹽形式HA（約5 mg）放入各小玻璃瓶中，且添加各種類型之溶劑，直至樣品在約90℃或沸點下溶解。溶劑之最大體積為約500 μL。在溶液及懸浮液加熱數小時之後，關閉加熱器且冷卻樣品。將小瓶保存在約5℃下。小瓶中獲得之晶體直接藉由傅立葉變換拉曼量測。在藉由打開小瓶帽蓋蒸發溶劑之後，所獲得之晶體亦藉由傅立葉變換拉曼直接量測。固體隨後經收集且按需要藉由XRPD及熱分析評估。
藉由使用有機溶劑及水之混合物進行漿液篩選
將化合物1鹽酸鹽形式HA（約10 mg）放入各小玻璃瓶中，且添加與水混合之各種類型之有機溶劑。在各樣品在室溫下懸浮約3天之後，直接藉由傅立葉變換拉曼量測小瓶中之懸浮固體。此外，各樣品在約50℃下懸浮約3天且其直接藉由傅立葉變換拉曼量測。固體隨後經收集且按需要藉由XRPD、熱分析及DVS評估。
形式 HC 之按比例擴大研究
將化合物1鹽酸鹽形式HA（約100 mg）放入玻璃瓶中，且添加約1 mL的EtOH與水（10:1）之混合物。在其在室溫下懸浮3天之後，將所得固體過濾且在真空中在約40℃下乾燥。藉由XRPD、熱分析、
1H-NMR、元素分析及離子層析對其進行分析。
結果
實驗條件及自溶劑篩選及藉由使用有機溶劑及水之混合物進行的漿液篩選獲得之簡要結果列於表3A及表3B中。根據此等篩選研究，藉由傅立葉變換拉曼光譜法及XRPD圖鑑別四種同質異晶物，亦即形式HA、形式HB、形式HC及形式HD。
表3A 針對化合物1鹽酸鹽之溶劑篩選的概述結果
表3B 針對化合物1鹽酸鹽之漿液篩選的概述結果
| 溶劑 | 傅立葉變換拉曼 （懸浮液） | 傅立葉變換拉曼 （乾燥） | XRD |
| H 2O | A | ||
| MeOH | A | ||
| EtOH | A | ||
| iPrOH | B | C | A+C |
| 氯仿 | A | A | A |
| MeCN | B | A | |
| 1,2-二甲氧基乙烷 | A | A | |
| THF | A | A | |
| 1,4-二 | A | A | |
| 三級丁基甲醚 | A | A | |
| 二異丙基醚 | A | A | |
| CPME | A | A | |
| AcOEt | A | A | |
| AcO iPr | A | A | |
| AcO iBu | A | A | |
| 丙酮 | B | A | |
| MEK | A | A | |
| MIBK | A | A | |
| 庚烷 | A | A | |
| 氯苯 | A | A | |
| 甲苯 | A | A | |
| 二甲苯 | A | A | |
| MeOH- iPr 2O | B | A | |
| MeOH+水（20:1） | A | ||
| MeOH+水（5:1） | A | ||
| EtOH+水（20:1） | A+C | A+C | |
| EtOH+水（5:1） | A | ||
| IPA+水（20:1） | D | C+D | |
| IPA+水（5:1） | A | ||
| MeCN+水（20:1） | A | A | |
| MeCN+水（5:1） | A | ||
| 丙酮+水（20:1） | A | A | |
| 丙酮+水（5:1） | A |
| 溶劑 | 傅立葉變換拉曼 室溫震盪 | 傅立葉變換拉曼 50℃震盪 | XRD | XRD |
| EtOH+水（20:1） | A+C | A+C | ||
| EtOH+水（15:1） | C | A+C | ||
| EtOH+水（10:1） | C | - | C | C |
| IPA+水（20:1） | C | A+C | ||
| IPA+水（15:1） | C | C | ||
| IPA+水（10:1） | D | - | C+D | C |
| MeCN+水（20:1） | A | A | ||
| MeCN+水（15:1） | A | A | ||
| MeCN+水（10:1） | - | - | ||
| 丙酮+水（20:1） | A | A | ||
| 丙酮+水（15:1） | A | A | ||
| 丙酮+水（10:1） | A | A |
用同質異晶物篩選獲得之四種同質異晶物之拉曼光譜及XRPD圖展示於圖16及圖17中。關於形式HA、形式HB、形式HC及形式HD之物理特性之詳細資訊在下文描述。
形式HA之XRPD圖展示於圖8中，且XRPD峰值清單展示於表3C中。形式HA之熱行為展示於圖10中。TG曲線展示自70℃起重量損失超過17.1%，表明材料經溶劑化且HCl藉由加熱除去。NMR光譜指示不存在有機溶劑。此等資料表明，形式HA為水合形式。形式HA之DVS曲線提供於圖11中。資料指示，形式HA具有高度吸濕性，因為在95% RH之濕度水準下看到重量增加超過100%。材料之一些部分可能在高濕度環境下溶解。DVS量測（濕氣吸附/解吸附，資料未示出）前後樣品之XRPD圖指示形式HA轉變成形式HC，與未明的同質異晶物混合。除在約7.7 ppm及4.5 ppm下之化學位移以外，D
2O中之鹽酸鹽形式HA及形式HC之
1H-NMR光譜（資料未示出）非常類似。包括離子層析法之元素分析之結果展示，形式HA之元素對應於二鹽酸鹽及單H
2O。NMR光譜中觀測到之微小差異可由鹽酸鹽之數目差異引起，亦即，形式HA為二HCl且形式C為單HCl。
僅觀測到懸浮狀態下之形式HB，且其在過濾且乾燥時轉變成形式HC或形式HA。為鑑別形式HB，傅立葉變換拉曼為可利用的，因為其通常可對懸浮液狀態的樣品起作用（參見圖16）。無法獲取XRPD圖。
據證實，形式HC即使在按比例擴大研究中亦為可再現的。形式HC之XRPD圖展示於圖12中且XRPD峰值清單展示於表3D中。形式HC之熱行為提供於圖14中。TG曲線展示自70℃起重量損失6.6%，表明該材料經溶劑化。所展示之NMR光譜指示不存在有機溶劑。此等結果表明，形式HC為水合形式。形式HC之DVS曲線提供於圖15中，其指示形式HC具有吸濕性，因為當濕度自0% RH增加至95% RH時觀測到重量增加9.3%。根據DVS量測（濕氣吸附/解吸附）前後的樣品之XRPD圖，發現形式HC基本上穩定。然而，拉曼光譜指示，當形式HC儲存在高濕度條件（藉由使用具有飽和氯化鈉水之玻璃瓶而儲存在75% RH之濕度下1天）下時，其轉變成形式HD。元素分析之結果展示形式HC對應於單鹽酸鹽單水合物。
形式C+D之熱行為提供於圖19中。TG曲線展示自30℃起重量損失7.6%，表明該材料經溶劑化。發現形式HD對應於單HCl二水合物，因為形式HC在高濕度下轉變成形式HD，且重量增加（在60% RH與70% RH之間）6.5%大約對應於化合物1單HCl之一個H
2O分子的當量6.6%。
概述
進行同質異晶物研究，包括溶劑篩選、漿液篩選及按比例擴大研究。因此，獲得以下四種同質異晶物：
形式HA：二鹽酸鹽單水合物。高度吸濕。
形式HB：因其僅在懸浮液狀態下獲得，所以不穩定。
形式HC：單鹽酸鹽單水合物。在大於70% RH之濕度水準下轉變成形式D。
形式HD：單鹽酸鹽二水合物。在室溫下轉化為形式C。
表 3C 形式 HA
表 3D 形式 HC
實施例 4 化合物 1 甲苯磺酸鹽之製備及表徵
| 位置[° 2θ] | 強度[cts] | FWHM左[° 2θ] | d值[Å] | 相對強度[%] |
| 7.8 | 1004 | 0.082 | 11.29 | 8.1 |
| 8.0 | 419 | 0.082 | 11.09 | 3.4 |
| 10.4 | 12395 | 0.082 | 8.48 | 100.0 |
| 11.1 | 420 | 0.082 | 7.94 | 3.4 |
| 13.5 | 3173 | 0.082 | 6.57 | 25.6 |
| 14.0 | 119 | 0.122 | 6.30 | 1.0 |
| 14.8 | 104 | 0.122 | 5.97 | 0.8 |
| 15.6 | 1197 | 0.061 | 5.66 | 9.7 |
| 15.9 | 1575 | 0.061 | 5.56 | 12.7 |
| 17.3 | 1277 | 0.082 | 5.12 | 10.3 |
| 18.0 | 390 | 0.061 | 4.92 | 3.2 |
| 18.2 | 388 | 0.061 | 4.88 | 3.1 |
| 19.3 | 74 | 0.245 | 4.59 | 0.6 |
| 20.0 | 170 | 0.082 | 4.43 | 1.4 |
| 20.6 | 116 | 0.122 | 4.31 | 0.9 |
| 21.1 | 9312 | 0.102 | 4.22 | 75.1 |
| 21.8 | 2297 | 0.082 | 4.08 | 18.5 |
| 22.3 | 941 | 0.102 | 3.98 | 7.6 |
| 22.7 | 2000 | 0.102 | 3.92 | 16.1 |
| 23.5 | 846 | 0.061 | 3.78 | 6.8 |
| 23.7 | 2190 | 0.082 | 3.75 | 17.7 |
| 23.9 | 1213 | 0.102 | 3.72 | 9.8 |
| 24.1 | 1224 | 0.061 | 3.69 | 9.9 |
| 24.8 | 993 | 0.082 | 3.58 | 8.0 |
| 25.3 | 184 | 0.082 | 3.51 | 1.5 |
| 25.8 | 259 | 0.082 | 3.45 | 2.1 |
| 26.4 | 87 | 0.122 | 3.37 | 0.7 |
| 27.0 | 1637 | 0.082 | 3.30 | 13.2 |
| 27.3 | 3326 | 0.082 | 3.26 | 26.8 |
| 27.6 | 5175 | 0.102 | 3.23 | 41.8 |
| 28.3 | 1379 | 0.082 | 3.15 | 11.1 |
| 28.5 | 1704 | 0.082 | 3.13 | 13.8 |
| 28.8 | 136 | 0.082 | 3.09 | 1.1 |
| 29.7 | 3019 | 0.082 | 3.01 | 24.4 |
| 30.1 | 2316 | 0.082 | 2.97 | 18.7 |
| 30.7 | 95 | 0.122 | 2.91 | 0.8 |
| 31.2 | 2196 | 0.082 | 2.86 | 17.7 |
| 31.6 | 1138 | 0.082 | 2.83 | 9.2 |
| 32.1 | 1042 | 0.082 | 2.78 | 8.4 |
| 32.9 | 758 | 0.082 | 2.72 | 6.1 |
| 33.5 | 389 | 0.082 | 2.67 | 3.1 |
| 33.8 | 355 | 0.102 | 2.65 | 2.9 |
| 34.0 | 586 | 0.082 | 2.63 | 4.7 |
| 34.8 | 458 | 0.082 | 2.58 | 3.7 |
| 35.8 | 107 | 0.122 | 2.51 | 0.9 |
| 36.1 | 352 | 0.061 | 2.49 | 2.8 |
| 36.4 | 472 | 0.102 | 2.47 | 3.8 |
| 36.9 | 285 | 0.102 | 2.43 | 2.3 |
| 37.8 | 818 | 0.082 | 2.38 | 6.6 |
| 38.2 | 382 | 0.061 | 2.35 | 3.1 |
| 38.8 | 497 | 0.061 | 2.32 | 4.0 |
| 39.4 | 314 | 0.061 | 2.28 | 2.5 |
| 39.7 | 219 | 0.082 | 2.27 | 1.8 |
| 位置[° 2θ] | 強度[cts] | FWHM左[° 2θ] | d值[Å] | 相對強度[%] |
| 8.4 | 1196 | 0.061 | 10.47 | 6.5 |
| 10.4 | 240 | 0.082 | 8.48 | 1.3 |
| 11.0 | 17819 | 0.082 | 8.07 | 96.9 |
| 14.0 | 2618 | 0.102 | 6.32 | 14.2 |
| 16.4 | 1401 | 0.102 | 5.42 | 7.6 |
| 16.9 | 18387 | 0.082 | 5.25 | 100.0 |
| 18.3 | 6429 | 0.082 | 4.85 | 35.0 |
| 19.1 | 166 | 0.143 | 4.65 | 0.9 |
| 20.3 | 445 | 0.143 | 4.38 | 2.4 |
| 21.0 | 156 | 0.163 | 4.22 | 0.9 |
| 22.0 | 1179 | 0.061 | 4.04 | 6.4 |
| 22.1 | 2062 | 0.102 | 4.02 | 11.2 |
| 22.7 | 490 | 0.061 | 3.91 | 2.7 |
| 23.7 | 1324 | 0.143 | 3.76 | 7.2 |
| 24.0 | 135 | 0.163 | 3.70 | 0.7 |
| 25.0 | 751 | 0.082 | 3.55 | 4.1 |
| 26.4 | 2469 | 0.082 | 3.37 | 13.4 |
| 27.1 | 2279 | 0.082 | 3.29 | 12.4 |
| 27.2 | 1835 | 0.082 | 3.27 | 10.0 |
| 28.0 | 798 | 0.061 | 3.18 | 4.3 |
| 28.2 | 1311 | 0.082 | 3.16 | 7.1 |
| 28.5 | 660 | 0.143 | 3.13 | 3.6 |
| 29.1 | 2970 | 0.082 | 3.06 | 16.2 |
| 29.5 | 714 | 0.082 | 3.03 | 3.9 |
化合物1甲苯磺酸鹽可根據實施例1及實施例2中所述之條件製備。此外，進行甲苯磺酸鹽之同質異晶物研究。該研究包括溶劑篩選、快速冷卻篩選及漿液篩選。在多晶型晶體在研究中產生之情況下，測定其物理特性以採取鹽形式之適合的晶體形式。
儀器技術
傅立葉變換拉曼、XRPD、DSC、TGA及DVS儀器及技術類似於實施例3中之儀器及技術。藉由具有TCU 100溫度控制單元（Anton Paar）之X'pert-Pro MPD（Spectris）量測溫度控制XRPD。隨著在各步驟量測樣品之程式化及XRPD圖，取樣階段之溫度逐步增加。量測條件展示如下：
溶劑篩選
| 範圍角度 | ：4至30° |
| 步長 | ：0.017° |
| 各步驟時間 | ：100s |
將形式TA（5 mg）放入各小玻璃瓶中且添加各種類型之溶劑直至樣品在90℃或沸點下溶解。溶劑之最大體積為500 μL。在溶液及懸浮液加熱數小時之後，斷開加熱器且緩慢冷卻樣品。將小瓶保持在5℃下。小瓶中獲得之晶體直接藉由傅立葉變換拉曼量測。在藉由打開小瓶帽蓋蒸發溶劑之後，所獲得之晶體亦藉由傅立葉變換拉曼直接量測。固體隨後收集且按需要藉由XRPD評估。
溶劑：水、MeOH、EtOH、iPrOH、氯仿、MeCN、1,2-二甲氧基乙烷、THF、1,4-二烷、三級丁基甲醚、二異丙基醚、CPME、AcOEt、AcOiPr、AcOiBu、丙酮、MEK、庚烷、氯苯、甲苯、二甲苯、MeOH/iPr
2O（1:2）、EtOH/iPr
2O（8:7）、EtOH/庚烷（1:1）、NMP/iPr
2O（2:1）、IPA/H
2O（20:1）、IPA/H
2O（10:1）及MeCN/H
2O（10:1）產生形式TA。
快速冷卻篩選
在90℃或沸點下溶解形式TA（5 mg）。在幾個小時之後，在冰浴下冷卻溶液。此後，小瓶在-20℃下保存1天。小瓶中獲得之晶體直接藉由傅立葉變換拉曼量測。在藉由打開小瓶帽蓋蒸發溶劑之後，所獲得之晶體亦藉由傅立葉變換拉曼直接量測。固體隨後收集且按需要藉由XRPD評估。
溶劑：MeOH、EtOH、iPrOH、氯仿、丙酮/H
2O（20:1）、丙酮/H
2O（10:1）、THF/H
2O（20:1）、MeOH/iPr
2O（1:1）、EtOH/iPr
2O（2:1）及EtOH/庚烷（2:1）產生形式TA產生形式TA。
漿液篩選
在室溫及50℃下將形式TA（10 mg）懸浮於所選溶劑系統中且震盪14天。小瓶中獲得之晶體直接藉由傅立葉變換拉曼量測。在藉由打開小瓶帽蓋蒸發溶劑之後，所獲得之晶體亦藉由傅立葉變換拉曼直接量測。視需要藉由XRPD分析所收集之固體。
在室溫下，溶劑：iPrOH、MeCN、THF、三級丁基甲醚、AcOEt、丙酮、甲苯、IPA/H
2O（10:1）、THF/H
2O（10:1）、丙酮/H
2O（10:1）及MeCN/H
2O（10:1）產生形式TA。在50℃下，溶劑iPrOH、MeCN、THF、三級丁基甲醚、AcOEt、丙酮、甲苯、IPA/H
2O（10:1）、THF/H
2O（10:1）、丙酮/H
2O（10:1）及MeCN/H
2O（10:1）產生形式TA。
篩選時所產生之單晶形式（形式TA）的代表性XRPD圖提供於圖1中，且峰值清單展示於表4中。此材料之熱行為展示於圖2中。DSC曲線展示236℃下之吸熱峰，其歸因於熔融。TG曲線指示熔融前無重量損失，表明此材料未溶劑化。DVS曲線提供於圖4中，其展示晶體形式根據濕度自0% RH至95% RH之逐步增加而大約獲得1%材料重量。XRPD圖指示在DVS量測前後未發生晶體形式之變化（資料未示出）。溫度控制XRPD（資料未示出）指示形式TA在晶體形式方面穩定且直至熔點前未轉變成另一形式。
概述
進行同質異晶物研究，包括溶劑篩選、快速冷卻篩選及漿液篩選。因此，獲得呈具有非吸濕性之無水形式的形式TA。熔點為約236℃。
表 4 形式 TA
實施例 5 化合物 1 苯磺酸鹽之製備及表徵
| 位置[° 2θ] | 強度[cts] | FWHM左[° 2θ] | d值[Å] | 相對強度[%] |
| 5.7 | 58798 | 0.102 | 15.62 | 100.0 |
| 8.8 | 204 | 0.122 | 10.02 | 0.4 |
| 11.3 | 31218 | 0.102 | 7.84 | 53.1 |
| 11.9 | 392 | 0.102 | 7.43 | 0.7 |
| 14.0 | 625 | 0.082 | 6.30 | 1.1 |
| 15.6 | 213 | 0.122 | 5.69 | 0.4 |
| 16.4 | 5924 | 0.102 | 5.40 | 10.1 |
| 16.7 | 1350 | 0.102 | 5.31 | 2.3 |
| 16.9 | 13331 | 0.082 | 5.23 | 22.7 |
| 17.6 | 342 | 0.102 | 5.02 | 0.6 |
| 18.3 | 2846 | 0.122 | 4.84 | 4.8 |
| 18.7 | 503 | 0.082 | 4.73 | 0.9 |
| 18.9 | 1238 | 0.082 | 4.69 | 2.1 |
| 19.4 | 1220 | 0.122 | 4.57 | 2.1 |
| 20.2 | 695 | 0.122 | 4.40 | 1.2 |
| 20.8 | 936 | 0.122 | 4.27 | 1.6 |
| 21.5 | 2320 | 0.082 | 4.13 | 4.0 |
| 21.9 | 463 | 0.102 | 4.05 | 0.8 |
| 22.5 | 1460 | 0.082 | 3.95 | 2.5 |
| 22.6 | 9670 | 0.082 | 3.92 | 16.5 |
| 22.9 | 571 | 0.122 | 3.88 | 1.0 |
| 23.4 | 772 | 0.102 | 3.80 | 1.3 |
| 23.9 | 489 | 0.082 | 3.73 | 0.8 |
| 24.2 | 1293 | 0.143 | 3.67 | 2.2 |
| 25.1 | 2106 | 0.122 | 3.55 | 3.6 |
| 25.8 | 262 | 0.122 | 3.45 | 0.5 |
| 26.5 | 934 | 0.082 | 3.36 | 1.6 |
| 26.9 | 2998 | 0.102 | 3.31 | 5.1 |
| 27.4 | 583 | 0.102 | 3.25 | 1.0 |
| 28.4 | 10582 | 0.082 | 3.14 | 18.0 |
| 28.7 | 2214 | 0.143 | 3.11 | 3.8 |
| 29.6 | 493 | 0.082 | 3.01 | 0.8 |
| 30.3 | 329 | 0.082 | 2.95 | 0.6 |
| 30.8 | 217 | 0.163 | 2.90 | 0.4 |
| 32.4 | 195 | 0.102 | 2.76 | 0.3 |
| 33.1 | 367 | 0.102 | 2.70 | 0.6 |
| 33.5 | 356 | 0.082 | 2.67 | 0.6 |
| 34.2 | 2950 | 0.082 | 2.62 | 5.0 |
| 35.3 | 838 | 0.102 | 2.54 | 1.4 |
| 35.8 | 165 | 0.122 | 2.51 | 0.3 |
| 36.1 | 240 | 0.163 | 2.49 | 0.4 |
| 36.7 | 174 | 0.082 | 2.45 | 0.3 |
| 37.7 | 151 | 0.122 | 2.38 | 0.3 |
| 38.3 | 459 | 0.122 | 2.35 | 0.8 |
| 39.4 | 212 | 0.143 | 2.29 | 0.4 |
根據實施例1及實施例2中所闡述之程序製備化合物1苯磺酸鹽形式BA。用於表徵產物之條件及設備與實施例1中所提供之彼等條件及設備類似。
形式BA由XRPD表徵。XRPD圖展示於圖5中及XRPD資料提供於下表中。
表 5 形式 BA
| 位置[° 2θ] | 強度[cts] | FWHM左[° 2θ] | d值[Å] | 相對強度[%] |
| 5.9 | 7619 | 0.082 | 14.89 | 90.2 |
| 9.0 | 619 | 0.082 | 9.81 | 7.3 |
| 10.4 | 168 | 0.082 | 8.53 | 2.0 |
| 11.8 | 5492 | 0.082 | 7.46 | 65.0 |
| 12.3 | 1428 | 0.082 | 7.19 | 16.9 |
| 15.3 | 615 | 0.082 | 5.80 | 7.3 |
| 16.1 | 349 | 0.061 | 5.50 | 4.1 |
| 17.1 | 4506 | 0.082 | 5.18 | 53.3 |
| 17.3 | 4902 | 0.082 | 5.13 | 58.0 |
| 17.5 | 1113 | 0.102 | 5.07 | 13.2 |
| 17.8 | 1054 | 0.082 | 4.98 | 12.5 |
| 18.2 | 8451 | 0.102 | 4.86 | 100.0 |
| 19.2 | 3173 | 0.163 | 4.62 | 37.6 |
| 19.4 | 2888 | 0.102 | 4.57 | 34.2 |
| 20.8 | 1593 | 0.082 | 4.27 | 18.9 |
| 21.0 | 864 | 0.082 | 4.24 | 10.2 |
| 22.5 | 1644 | 0.082 | 3.95 | 19.5 |
| 22.8 | 3918 | 0.122 | 3.90 | 46.4 |
| 22.9 | 2106 | 0.061 | 3.88 | 24.9 |
| 23.5 | 1015 | 0.082 | 3.78 | 12.0 |
| 23.8 | 3586 | 0.082 | 3.74 | 42.4 |
| 24.4 | 2809 | 0.082 | 3.64 | 33.2 |
| 24.7 | 925 | 0.061 | 3.60 | 11.0 |
| 24.9 | 760 | 0.082 | 3.58 | 9.0 |
| 25.7 | 4527 | 0.102 | 3.46 | 53.6 |
| 26.3 | 1953 | 0.102 | 3.38 | 23.1 |
形式BA藉由DSC表徵（圖6）及DVS（圖7）。DSC熱分析圖揭露在224.0℃之起始溫度及225.3℃之峰值溫度下的吸熱事件。
實施例 6 化合物 1 反丁烯二酸鹽之製備及表徵
根據實施例1及實施例2中所闡述之程序製備化合物1反丁烯二酸鹽形式FA及FB。用於表徵產物之條件及設備與實施例1中所提供之彼等條件及設備類似。
形式FA係由XRPD表徵。XRPD圖展示於圖20中且XRPD資料提供於下表中。
表 6A 形式 FA
| 位置[° 2θ] | 強度[cts] | FWHM左[° 2θ] | d值[Å] | 相對強度[%] |
| 9.9 | 6724 | 0.102 | 8.92 | 100.0 |
| 11.4 | 687 | 0.082 | 7.76 | 10.2 |
| 12.0 | 801 | 0.143 | 7.39 | 11.9 |
| 14.8 | 2293 | 0.082 | 5.99 | 34.1 |
| 15.5 | 499 | 0.082 | 5.71 | 7.4 |
| 15.8 | 877 | 0.102 | 5.60 | 13.0 |
| 16.3 | 361 | 0.102 | 5.44 | 5.4 |
| 17.2 | 831 | 0.082 | 5.14 | 12.4 |
| 18.7 | 433 | 0.082 | 4.75 | 6.4 |
| 19.3 | 1184 | 0.102 | 4.61 | 17.6 |
| 19.9 | 4810 | 0.102 | 4.47 | 71.5 |
| 20.5 | 169 | 0.163 | 4.34 | 2.5 |
| 21.4 | 620 | 0.082 | 4.14 | 9.2 |
| 21.7 | 1794 | 0.082 | 4.09 | 26.7 |
| 22.6 | 212 | 0.163 | 3.94 | 3.2 |
| 22.9 | 434 | 0.082 | 3.89 | 6.5 |
| 23.3 | 1366 | 0.061 | 3.81 | 20.3 |
| 23.8 | 1619 | 0.082 | 3.73 | 24.1 |
| 24.0 | 3254 | 0.102 | 3.70 | 48.4 |
| 24.2 | 1047 | 0.061 | 3.68 | 15.6 |
| 24.9 | 1483 | 0.082 | 3.57 | 22.1 |
| 25.1 | 694 | 0.061 | 3.55 | 10.3 |
| 25.7 | 2944 | 0.102 | 3.46 | 43.8 |
| 26.4 | 365 | 0.102 | 3.37 | 5.4 |
| 26.8 | 1129 | 0.102 | 3.33 | 16.8 |
| 27.7 | 2825 | 0.102 | 3.22 | 42.0 |
| 28.2 | 564 | 0.102 | 3.17 | 8.4 |
| 28.4 | 191 | 0.082 | 3.14 | 2.8 |
| 28.8 | 335 | 0.082 | 3.10 | 5.0 |
| 28.9 | 418 | 0.082 | 3.08 | 6.2 |
| 29.8 | 1251 | 0.082 | 3.00 | 18.6 |
形式FA藉由DSC（圖21)、TGA（圖22）及DVS（圖23)表徵。DSC熱分析圖揭露在90.6℃之起始溫度及100.9℃之峰值溫度下以及在146.6℃之起始溫度及152.5℃之峰值溫度下的吸熱事件。
形式FB由XRPD表徵。XRPD圖展示於圖24中且XRPD資料提供於下表中。
表 6B 形式 FB
| 位置[° 2θ] | 強度[cts] | FWHM左[° 2θ] | d值[Å] | 相對強度[%] |
| 8.8 | 17286 | 0.082 | 10.00 | 100.0 |
| 9.1 | 1848 | 0.102 | 9.67 | 10.7 |
| 11.9 | 380 | 0.082 | 7.43 | 2.2 |
| 12.4 | 260 | 0.122 | 7.12 | 1.5 |
| 14.6 | 2705 | 0.122 | 6.07 | 15.7 |
| 14.8 | 2644 | 0.122 | 5.99 | 15.3 |
| 15.5 | 377 | 0.082 | 5.72 | 2.2 |
| 16.0 | 933 | 0.122 | 5.53 | 5.4 |
| 16.6 | 1595 | 0.122 | 5.33 | 9.2 |
| 17.7 | 3977 | 0.102 | 5.02 | 23.0 |
| 18.3 | 587 | 0.122 | 4.85 | 3.4 |
| 19.4 | 2547 | 0.184 | 4.58 | 14.7 |
| 19.8 | 1061 | 0.143 | 4.48 | 6.1 |
| 20.3 | 4027 | 0.122 | 4.37 | 23.3 |
| 20.8 | 3367 | 0.122 | 4.27 | 19.5 |
| 21.2 | 1552 | 0.163 | 4.19 | 9.0 |
| 21.7 | 3763 | 0.122 | 4.09 | 21.8 |
| 22.7 | 1409 | 0.122 | 3.92 | 8.2 |
| 23.3 | 312 | 0.163 | 3.82 | 1.8 |
| 23.7 | 2195 | 0.122 | 3.76 | 12.7 |
| 23.9 | 2758 | 0.102 | 3.72 | 16.0 |
| 24.6 | 6099 | 0.184 | 3.62 | 35.3 |
| 25.3 | 489 | 0.061 | 3.52 | 2.8 |
| 26.3 | 826 | 0.163 | 3.38 | 4.8 |
| 26.6 | 610 | 0.082 | 3.35 | 3.5 |
| 27.4 | 291 | 0.082 | 3.25 | 1.7 |
| 27.6 | 792 | 0.102 | 3.23 | 4.6 |
| 27.8 | 738 | 0.061 | 3.20 | 4.3 |
| 28.0 | 536 | 0.102 | 3.18 | 3.1 |
| 28.3 | 911 | 0.122 | 3.15 | 5.3 |
| 29.3 | 576 | 0.143 | 3.04 | 3.3 |
| 29.8 | 1169 | 0.082 | 2.99 | 6.8 |
形式FB藉由DSC（圖25）、TGA（圖26）及DVS（圖27）表徵。DSC熱分析圖揭露在156.1℃之起始溫度及158.5℃之峰值溫度下的吸熱事件。
實施例 7 化合物 1 磷酸鹽之製備及表徵
根據實施例1中所闡述之程序製備化合物1磷酸鹽形式PA。用於表徵產物之條件及設備與實施例1中所提供之彼等條件及設備類似。
形式PA由XRPD表徵。XRPD圖展示於圖28中且XRPD資料提供於下表中。
表 7 形式 PA
| 位置[° 2θ] | 強度[cts] | FWHM左[° 2θ] | d值[Å] | 相對強度[%] |
| 4.8 | 455 | 0.143 | 18.57 | 11.1 |
| 6.6 | 234 | 0.122 | 13.29 | 5.7 |
| 7.1 | 806 | 0.122 | 12.38 | 19.6 |
| 8.4 | 1440 | 0.163 | 10.57 | 35.0 |
| 9.0 | 630 | 0.122 | 9.80 | 15.3 |
| 9.4 | 661 | 0.122 | 9.40 | 16.1 |
| 10.0 | 626 | 0.122 | 8.80 | 15.2 |
| 10.3 | 639 | 0.122 | 8.56 | 15.5 |
| 10.6 | 678 | 0.122 | 8.37 | 16.5 |
| 11.1 | 1778 | 0.143 | 7.99 | 43.2 |
| 12.3 | 312 | 0.143 | 7.20 | 7.6 |
| 13.2 | 1044 | 0.143 | 6.69 | 25.4 |
| 13.6 | 1597 | 0.122 | 6.49 | 38.8 |
| 14.2 | 1784 | 0.082 | 6.22 | 43.3 |
| 14.5 | 3178 | 0.102 | 6.10 | 77.2 |
| 14.6 | 2660 | 0.082 | 6.06 | 64.6 |
| 15.0 | 750 | 0.122 | 5.90 | 18.2 |
| 15.4 | 1692 | 0.143 | 5.75 | 41.1 |
| 16.1 | 1992 | 0.143 | 5.51 | 48.4 |
| 16.3 | 344 | 0.102 | 5.42 | 8.4 |
| 16.8 | 167 | 0.143 | 5.29 | 4.1 |
| 17.2 | 138 | 0.245 | 5.16 | 3.4 |
| 17.9 | 206 | 0.122 | 4.95 | 5.0 |
| 18.3 | 2937 | 0.102 | 4.85 | 71.3 |
| 18.8 | 1013 | 0.122 | 4.71 | 24.6 |
| 19.2 | 979 | 0.082 | 4.63 | 23.8 |
| 19.8 | 617 | 0.082 | 4.48 | 15.0 |
| 20.1 | 615 | 0.082 | 4.42 | 14.9 |
| 20.3 | 4117 | 0.102 | 4.36 | 100.0 |
| 20.7 | 488 | 0.122 | 4.29 | 11.9 |
| 21.0 | 661 | 0.082 | 4.24 | 16.1 |
| 21.7 | 1486 | 0.082 | 4.09 | 36.1 |
| 22.1 | 1333 | 0.082 | 4.03 | 32.4 |
| 23.2 | 1415 | 0.163 | 3.83 | 34.4 |
| 23.6 | 3206 | 0.122 | 3.77 | 77.9 |
| 24.3 | 2015 | 0.122 | 3.66 | 48.9 |
| 24.6 | 1617 | 0.082 | 3.62 | 39.3 |
| 24.8 | 1231 | 0.122 | 3.59 | 29.9 |
| 25.1 | 3546 | 0.122 | 3.55 | 86.1 |
| 25.6 | 558 | 0.102 | 3.48 | 13.6 |
| 25.7 | 1035 | 0.122 | 3.46 | 25.1 |
| 26.0 | 1092 | 0.102 | 3.42 | 26.5 |
| 26.3 | 1298 | 0.102 | 3.39 | 31.5 |
| 26.6 | 691 | 0.082 | 3.35 | 16.8 |
| 26.8 | 699 | 0.082 | 3.32 | 17.0 |
| 27.2 | 573 | 0.163 | 3.28 | 13.9 |
| 27.5 | 738 | 0.102 | 3.25 | 17.9 |
| 27.7 | 721 | 0.122 | 3.22 | 17.5 |
| 28.2 | 485 | 0.082 | 3.17 | 11.8 |
| 28.4 | 397 | 0.122 | 3.14 | 9.6 |
| 28.7 | 939 | 0.102 | 3.11 | 22.8 |
| 29.0 | 580 | 0.082 | 3.08 | 14.1 |
| 29.4 | 465 | 0.204 | 3.04 | 11.3 |
形式PA藉由DSC（圖29）及TGA（圖30）表徵。DSC熱分析圖揭露在73.9℃之起始溫度及88.4℃之峰溫度下以及在168.2℃之起始溫度及190.8℃之峰溫度下的吸熱事件。
實施例 8 化合物 1 之製備 (2-(2-(2- 羥乙基 )-2H- 吲唑 -3- 基 )-2- 側氧基乙基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯（化合物 4a ） 之製備 
將20.41 g三級丁氧基羰基二甲胺（化合物1a）、33.0 g N,N,N',N'-四甲基乙二胺（TMEDA）及143.8 g無水四氫呋喃（THF）裝入配備有電磁攪拌器、溫度探針及氮氣層之0.5 L圓底燒瓶（反應器A）中。將反應器A之溫度調整至-75℃且經由插管向反應器A緩慢裝入100 mL二級丁基鋰[1.4 M於環己烷中]，使反應溫度＜-60℃。在-70℃下攪拌反應混合物1小時。
將鋰化三級丁氧基羰基二甲胺（化合物2a）溶液（反應器A）緩慢裝入20.33 g 3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-酮（化合物3a）於156.3 g無水THF中之混合物中，同時維持反應混合物之溫度低於-65℃。在大約-70℃下攪拌反應混合物30分鐘。在9.6 g四氫呋喃（不需要無水）中緩慢裝入9.7 g乙酸，使反應溫度維持在低於-50℃。將溫度調整至0-5℃且將55.9 g濃HCl溶液裝入215.3 g水中。將溶液真空蒸餾至體積345 mL。將反應溫度調整至大約25℃且裝入540.6 g環戊基甲醚（CPME）。使反應混合物加熱至大約70℃。在70℃下攪拌混合物10分鐘，隨後使各相分離且移除水層。用60 g水洗滌有機層兩次。真空蒸餾混合物至214 mL之最終體積，接著移除真空。使混合物加熱至95℃以產生溶液，且隨後以1℃/min冷卻溶液直至產物沈澱。在自晶核形成溫度下老化所得漿液30分鐘，隨後歷經4小時將反應混合物冷卻至0℃。在0℃下攪拌漿液30分鐘。過濾反應混合物且用40 g冷的環戊基甲醚洗滌濾餅兩次。在50℃真空下（＞28英吋汞柱）乾燥固體，得到26.8 g(2-(2-(2-羥乙基)-2H-吲唑-3-基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯（化合物4a）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-
d) δ ppm 1.38 (s, 4 H) 1.51 (s, 5 H) 2.92 - 3.13 (m, 1 H) 3.02 (s, 3 H) 4.13 - 4.19 (m, 2 H) 4.81 (s, 1 H) 5.04 - 5.10 (m, 2 H) 7.34 - 7.45 (m, 2 H) 7.82 - 7.90 (m, 2 H)。
根據以下流程製備化合物3a。
製備 1H- 吲唑 -3- 甲酸 2- 溴乙酯（化合物 9a ）
將49.74 kg 1
H-吲唑-3-甲酸（化合物8a）、627.4 kg 1,2-二氯乙烷及1.12 kg二甲基甲醯胺（DMF）裝入1000 L反應器中。將反應器溫度調整至70℃並逐滴添加43.93 kg亞硫醯氯。在70℃下攪拌反應混合物6小時。將溫度調整至30℃且裝入69.00 kg 2-溴乙醇，且隨後在反應器中緩慢裝入74.49 kg三甲胺。在25℃下攪拌反應混合物22小時。裝入249.2 kg水且攪拌混合物。分離各相且移除水層。再次用249.2 kg水洗滌有機層且移除水層。在50℃真空下蒸餾混合物。添加甲苯且蒸餾以改變溶劑兩次。調整混合物之最終量至298.4 kg。使混合物加熱至50℃以產生溶液，且隨後歷經4小時使反應混合物冷卻至0℃。在0℃下攪拌漿液4.5小時。過濾反應混合物且用99.6 kg冷的甲苯洗滌濾餅。在50℃真空下乾燥固體，得到52.79 kg 1
H-吲唑-3-甲酸2-溴乙酯（化合物9a）。
ESI-MS: m/z 269.0 [MH
+];
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.73 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.80 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 7.37 (m, 8.0 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 11.63 (brs, 1H)。
3,4- 二氫 -1H-[1,4] 并 [4,3-b] 吲唑 -1- 酮 （化合物 3a ）之製備
將30.0 kg化合物9a及37.50 kg
N-甲基吡咯啶酮（NMP）裝入100 L反應器（反應器A）中。將18.49 kg粉末狀碳酸鉀及29.95 kg NMP裝入至200 L反應器（反應器B）中。將反應器B之溫度降低至90℃，且將化合物9a溶液逐滴添加至反應器B中。在90℃下攪拌反應混合物20分鐘。在80℃下冷卻反應混合物且裝入50.7 kg甲苯，並在35℃下調整溫度。將22.96 kg乙酸及225.6 kg水裝入至1000 L反應器（反應器C）中且在10℃下調整溫度。將反應混合物逐滴添加至反應器C中且在20℃下用50.9 kg甲苯洗滌。裝入101.2 kg乙酸乙酯且攪拌混合物。分離各相且用101.2 kg甲苯及101.5 kg乙酸乙酯洗滌水層。移除水層且合併有機層至反應器C中，且接著裝入90.6 kg水及12.27 kg氯化鈉。攪拌混合物且分離各相，且移除水層。用90.3 kg水洗滌有機層，且移除水層。
重複上述操作兩次且經由過濾器將有機層合併至500 L反應器（反應器D）中。在50℃真空下蒸餾混合物。添加乙酸丁酯且在100℃下蒸餾混合物以改變溶劑兩次。調整混合物之最終量至84 kg。加熱混合物至100℃以上以產生溶液，且隨後歷經8小時使反應混合物冷卻至0℃。在相同溫度下攪拌漿液16.5小時。過濾反應混合物且用52.5 kg冷的乙酸丁酯洗滌濾餅。在50℃真空下乾燥固體，得到28.4 kg 3,4-二氫-1
H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-酮（化合物3a）。
ESI-MS: m/z 189.1 [MH
+];
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 4.76 (m, 2H), 4.83 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H)。
1-(3,4- 二氫 -1H-[1,4] 并 [4,3-b] 吲唑 -1- 基 )-N- 甲基甲胺甲苯磺酸鹽 ( 化合物 1 甲苯磺酸鹽） 之製備 
將25 g(2-(2-(2-羥乙基)-2H-吲唑-3-基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯（化合物4a）、1.71 g三級丁醇鉀及0.46 g (R)-Rucy-xylBINAP添加至壓力反應器中且使惰性化。添加216 g甲苯且在30℃下在5巴氫氣下攪拌混合物，直至所有起始材料耗盡為止。將包含化合物5a之混合物轉移至燒瓶且蒸餾至165 mL，且添加0.73 g三甲胺鹽酸鹽及18.07 g對甲苯磺醯氯。使反應混合物冷卻至-5℃且添加11.04 g N-甲基啉。在20℃下攪拌反應物直至完成。將反應物冷卻至-5℃，添加2.85 g 4-(2-胺基乙基)啉且攪拌混合物2小時。添加160.7 g之8% KHSO
4水溶液且攪拌混合物5 min。停止攪拌，移除水層且用水（2×71 g）洗滌有機層，得到包含化合物6a之混合物。將17.0 g 2.1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯（DBU）及36.2 g去離子（de-ionized，DI）水添加至混合物中且在60℃下攪拌反應物直至反應完成為止。添加36.9 g水且攪拌混合物10 min。移除水層，且添加7.52 g 1 N HCl及73.7 g去離子水。在混合10 min之後，移除水層且用73.4 g水洗滌有機層。添加116.9 g甲苯且將混合物蒸餾至75 mL之最終體積（混合物包含化合物7a）。添加13.70 g單水合對甲苯磺酸及69.9 g乙腈且在回流下攪拌混合物直至所有起始材料耗盡。將混合物緩慢冷卻至20℃且過濾所得漿液且用乙腈（3×46 g）洗滌，得到所需產物。將固體乾燥，得到18.3 g (S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺甲苯磺酸鹽（化合物1甲苯磺酸鹽）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ ppm 2.27 (s, 3 H) 2.67 (t,
J=4.9 Hz, 3 H) 3.41 (m, 1 H) 3.76 (m, 1 H) 3.97 - 4.20 (m, 1 H) 4.37 - 4.51 (m, 3 H) 5.57 (dd,
J=9.6, 2.5 Hz, 1 H) 7.05 - 7.11 (m, 1 H) 7.1 (d,
J=7.8 Hz, 2 H) 7.28 (ddd,
J=8.8, 6.7, 1.0 Hz, 1 H) 7.45 (d,
J=7.8 Hz, 2 H) 7.61 (d,
J=8.6 Hz, 1 H) 7.78 (d,
J=8.5 Hz, 1 H) 8.69 (br s, 2 H)。
實施例 9 使用康寧高級流動反應器 （ Advanced Flow Reactor ， AFR ） 系統的化合物 4a 之替代製備
此實施例集中於化合物4a之合成。其包括兩種反應：藉由鋰化N-Boc-二甲胺（化合物2a）使化合物1a鋰化及化合物3a開環。兩種反應均在低溫條件下進行。鋰化反應為放熱的且開環反應為瞬時的。
流動製程之概述
此合成在具有總共以下六個板之康寧AFR低流動反應器系統中進行：兩個預冷卻板、一個混合板、兩個滯留時間板及在收集之前的最終混合板。反應器系統之流體組態展示於圖31中。該系統裝載有三種儲備溶液，其如下製備：
儲備溶液A（化合物1a溶液）
配衡乾燥圓底燒瓶在氮氣下裝入有化合物1a（14.5457 g，97.3%效能，97.5 mmol，1.65當量）、TMEDA（22.625 g，3.3當量）及無水THF（102.7 g）。所得溶液具有略微淡黃色色調，且藉由卡爾費雪（Karl Fisher）滴定器，399.3 ppm水。
儲備溶液B（化合物3a溶液）
在氮氣下，將化合物3a（12.02 g，92.5%效能，59.1 mmol，1當量）溶解於無水THF（166.79 g）中。所得溶液為透明且略微淡黃色的，藉由卡爾費雪滴定器具有74.7 ppm水。
儲備溶液C（二級丁基鋰進料溶液）
s-BuLi於環己烷中之1.4 M溶液在經由1.0 μm玻璃纖維針筒過濾器（Pall Acrodisc 25mm）分配之前使用3通閥自瓶抽取至塑料注射器中。隨著固體累積，更換過濾器，且手動分配變得困難。三個過濾器足以在氮氣下將100 mL不透明淡棕色s-BuLi溶液過濾成透明的微黃色溶液。
流動運行：
以0.70 mL/min泵吸儲備溶液C及無水甲苯兩者以在20-元件PTFE T形件-混合器中混合，1:1稀釋，隨後進入反應器中之第一板以預冷卻。類似地，儲備溶液A以1.41 mL/min之速率泵吸至預冷卻板中，隨後在混合盤中與經稀釋之儲備溶液C相遇。儲備溶液A與經稀釋之溶液C相遇產生鋰化化合物1a溶液，其流過另外兩個滯留時間板，隨後與儲備溶液B混合，將其以1.73 mL/min泵吸至反應器之最終模組中。儘管存在間歇性堵塞，但約37分鐘之總運行時間為成功的，且流出溶液經收集於下文概述於表10中之三個樣品中。
相對於製程流程，藉由具有對流熱交換流體之冷卻器來控制反應器溫度。在反應器入口及出口處藉由兩個溫度探針在實驗過程中監測流動溫度，分別記錄為平均-36℃及-42℃。
流動反應條件展示於下表8及表9中。
表 8. AFR 低流動反應器系統之流速
表 9. 反應組分體積及滯留時間
| 材料 | 濃度（M ） | 當量 | 流速（ mL/min ） | 質量流量 （g/min ） | 流速 （mmol/min ） |
| 化合物1a + TMEDA（儲備溶液A） | 0.604 | 1.65 | 1.41 | 1.22 | 0.85 |
| s-BuLi（儲備溶液C） | 1.22 | 1.65 | 0.7 | 0.54 | 0.85 |
| 甲苯 | ~ | ~ | 0.7 | 0.61 | ~ |
| 化合物3a (B) | 0.298 | 1.00 | 1.73 | 1.58 | 0.52 |
| 總計 | 4.55 | 3.94 |
| 反應器組分 | 混合時間（s ） | 反應器體積（mL ） | 滯留時間 （s ） |
| S-BuLi/甲苯預冷卻HX（經稀釋之儲備溶液C） | N/A | 0.45 | 19 |
| 化合物1a流預冷卻HX（A） | N/A | 0.45 | 19 |
| 化合物1a鋰化（A+C） | N/A | 1.35 | 29 |
| 內酯開口[B+(A+C)] | N/A | 0.45 | 6 |
運行結果之概述呈現於下表10中。觀測到雜質，其具有以下結構：
雜質1。
表 10. 對在 AFR 演示運行時所收集之樣品的概述
*重量平均值
處理及分離：
| 樣品編號 | 莫耳比 | 收集之粗製溶液量 （ g ） | |
| 化合物4a ：化合物3a 比率（轉化率） | 化合物4a: 雜質1 比率 | ||
| 1 | ＞99:1 | 99.4:0.6 | 39.1 |
| 2 | ＞99:1 | 99.7:0.3 | 96.8 |
| 3 | ＞99:1 | 99.8:0.2 | 10.5 |
| 平均*/總計 | ＞99:1 | 99.6:0.4 | 146.3 |
將描述於表10中之三個樣品合併，得到146.4 g反應混合物。此反應混合物之量之理論產量為6.41 g化合物4a。將反應混合物轉移至分液漏斗，沖洗2×10 mL 2-MeTHF。有機層用1 N HCl水溶液（100 mL）（分離之後pH約6），隨後100 mL NaHCO
3飽和水溶液（分離之後pH約9）洗滌。在減壓下濃縮有機層，且向殘餘物中裝入120 mL 2-MeTHF。藉由卡爾費雪滴定法，所得液體具有104 ppm之含水量。將此混合物加熱至約50℃，得到混濁混合物，其中存在少量固體。過濾此物質以移除無機材料。當觀測到結晶晶核形成時，在減壓下將混合物濃縮至40.4 g之淨重。
所得混合物在環境壓力下加熱至回流，得到均勻溶液。在攪拌下（攪拌棒）將此冷卻至環境溫度。液體含有2.09%（w/w）之化合物4a或大約總理論產率之10%。向混合物中裝入15.9 g己烷且在攪拌下使其平衡。在此添加之後，液體含有0.68%（w/w）化合物4a。再添加15.8 g己烷且使混合物在環境溫度下在攪拌下平衡10小時，隨後藉由過濾分離產物。回收呈白色固體狀之化合物4a（5.27 g），其藉由第二代HPLC分析法測定效能為100.2%。此表示82%之分離產率。液體（72.0 g）含有0.29%（w/w）之化合物4a，或0.21 g，針對額外3.3%產率。組合產率為85.6%。
實施例 10 使用能量 HX 管狀反應器的化合物 4a 之替代製備
實驗在具有三個能量熱交換器之定製管狀反應器中進行：兩個用於預冷卻儲備溶液A'及C'（經稀釋）且一個用於鋰化化合物1a之滯留時間冷卻。各熱交換器之體積為5 mL。為了匹配滯留時間，在鋰化化合物1a溶液與化合物3a溶液混合之前，圍繞第三熱交換器緊密地捲曲1/8吋OD FEP管之2.8 mL環。反應器系統之流體組態展示於圖32中。該系統裝載有儲備溶液，其如下製備：
儲備溶液 A' （ 化合物 1a 溶液 ）略微過量製備此溶液（1.3×規模）。將化合物1a（42.5 g，97.3%效能，285 mmol）及TMEDA（66.68 g）溶解於無水THF（297.10 g）中。所得溶液具有略微淡黃色色調，且藉由卡爾費雪滴定法，419 ppm水。
儲備溶液 B' （ 化合物 3a 溶液 ）在氮氣下，將化合物3b（25.10 g，92.5%效能，123.4mmol，1當量）溶解於無水THF（350.2 g）中。所得溶液為透明且略微淡黃色的，藉由卡爾費雪滴定法具有0.8 ppm水。
儲備溶液 C' （ 二級丁基鋰進料溶液 ）s-BuLi在經由1.0 μm玻璃纖維針筒過濾器（Pall Acrodisc 25mm）分配之前使用3通閥自瓶抽取至塑料注射器中。
實驗程序：
在此運行期間，未記錄反應器溫度。將再循環冷卻器溫度設定在-45℃以達成在大約-40℃下操作之反應混合物流。最初，s-BuLi（儲備溶液C'）、甲苯及化合物1a（儲備溶液A'）以其各別流速開始，且在開始化合物3a（儲備溶液B'）流動之前使其運行兩分鐘。在開始第一泵之後5分鐘，開始粗產物收集。總體而言，在約45 min之時段內收集產物。經由收集過程，來自上游（甲苯或s-BuLi）泵之系統壓力＜1.5巴。反應條件概述於表11及表12中。
表 11. 流速概述
表 12. 反應組分體積及滯留時間
* 基於靜態混合器（20個螺旋元件）中之滯留時間估算
運行之結果概述於下表13中。
表 13. 模組反應器運行之條件及結果
化合物 4a 之分離
| 材料 | 濃度（M） | 當量 | 流速（mL/min） | 質量流量（g/min） | 流速（mmol/min） |
| 化合物1a + TMEDA（A'） | 0.604 | 1.82 | 6.15 | 5.29 | 3.77 |
| s-BuLi（C'） | 1.22 | 1.65 | 2.8 | 2.15 | 3.42 |
| 甲苯 | ~ | ~ | 2.8 | 2.42 | ~ |
| 化合物3a（B'） | 0.298 | 1.00 | 6.94 | 6.32 | 2.07 |
| 總計 | 18.7 | 16.2 |
| 反應器組分 | 混合時間（s） | 反應器體積（mL） | 滯留時間（s） |
| S-BuLi/甲苯預冷卻HX | N/A | 5 | 54 |
| 化和物1a流預冷卻HX | N/A | 5 | 49 |
| 化和物1a鋰化 | ~0.5 | 8 | 41 |
| 內酯開口 | ~0.35 | 2-3 | 8 |
| 循環冷卻器溫度 | -45 ℃ | |
| 總流速（流通率） | 18.7 mL/min（2.07 mmol/min化合物3a） | |
| 產物收集時間 | 45 min | |
| s-BuLi/甲苯泵壓 | 0.9-1.5巴 | |
| 中止後收集之總粗物質 | 768.5 g | |
| 產物HPLC分析 | 化合物4a效能 | 3.70 wt% |
| 化合物4a:雜質1 | 98:2 |
反應完成後，與如實施例9中所描述之程序類似，進行標準酸（HCl水溶液）及鹼（NaHCO
3）處理。隨後，用2-MeTHF進行共沸蒸餾及精細過濾以移除無機鹽，且將濃縮產物塊放入約10體積CPME中並加熱至82℃直至均勻為止。在攪動下將此溶液緩慢冷卻至72℃，此時添加約40 mg晶種以誘導結晶。化合物4a可在無晶種之情況下結晶。使懸浮液保持在70℃下30分鐘，隨後以0.5℃/min之速率緩慢冷卻至20℃。第二天早晨，使此懸浮液冷卻至0℃且攪拌2.5小時，隨後藉由真空過濾分離固體，且用2×50 mL冷CPME洗滌濾餅。將固體轉移至配衡琥珀色瓶中且在45℃真空烘箱中乾燥隔夜以產生23.8 g 99.8%純產物。在此情況下，分離產率為77%且洗滌液及母液中之損失合併為約3-4%。
如下進行替代處理及分離程序。用150.3 g 17%碳酸氫鉀水溶液洗滌來自流動反應器之706.5 g含有粗化合物4a之製程流（中止及相分離後）。在相分離之後，隨後在真空蒸餾下將上層有機相濃縮至目標體積為150 mL。添加434.4 g甲苯及170.7 g水，且將製程流加熱至大約72℃。移除水層，且在72℃下用171.1 g水再洗滌有機層一次。移除水層，且在真空蒸餾下將有機層濃縮至300 mL目標體積。隨後將製程流加熱至大約88℃以溶解所有固體內含物，且隨後冷卻至70℃以促進晶核形成。在自晶核形成溫度下攪拌製程流大約40分鐘且歷經2.5小時線性冷卻至10℃。在10℃下老化約1小時後，過濾漿液，且用約35 g冷甲苯（大約10℃）洗滌產物濾餅兩次。在真空下在大約45℃下乾燥濕濾餅至恆重，得到呈淺黃色固體狀之化合物4a。
總共1.5 kg化合物4a使用此等製程產生。在定量測試中，系統以全規模平穩運行約30 min且收集約10 L反應混合物。HPLC結果指定產率為約95%。
實施例 11 單晶 X 射線研究
化合物1甲苯磺酸鹽經測定具有圖33中所示之結構，其具有S絕對立體化學。
單晶樣品之製備
如實施例8中製備之化合物1甲苯磺酸鹽（8.1 mg）及1.5 mL ACN在約60℃下獲得澄清溶液。藉由斷開熱源且使樣品不受干擾隔夜而使澄清溶液自然地緩慢冷卻至環境溫度，提供長的雙折射片（在偏光下）。
資料收集
將尺寸大約為0.51×0.11×0.03 mm
3之無色板方向隨機地固定在聚合物環上。在配備有銅陽極微聚焦密封X射線管（Cu
Kαλ=1.54184 Å）及Dectris Pilatus3 R 200K混合像素陣列偵測器之Rigaku SuperNova繞射儀上進行初步檢驗及資料收集。使用在4.4040°＜θ＜77.3310°範圍內之5308個反射之設置角，自最小平方修正，獲得用於資料收集之晶胞常數及定向矩陣。藉由程式CRYSALISPRO確定空間群為
P2
12
12
1（國際表第19號）。在室溫下資料收集至155.366°之最大繞射角(2θ)。
原子位移橢球及填充圖
原子位移橢球圖使用MERCURY製備。原子由50%概率各向異性熱橢球表示。用MERCURY產生裝箱圖及其他圖式。氫鍵表示為短劃線。用PLATON進行手性中心之評定。使用分子手性規則之說明評估絕對組態。
結果
確定化合物1甲苯磺酸鹽之單晶結構以確認分子結構及絕對組態。化合物1甲苯磺酸鹽之結構經確定為由不對稱單元中之一個化合物1陽離子及一個甲苯磺酸鹽陰離子構成的無水晶體形式。自晶體結構測定絕對結構且發現分子以S組態鍵結。
晶體系統斜方晶及空間群為P212121。細胞參數及計算體積為：a = 5.81254(10) Å，b = 10.63602(18) Å，c = 31.4409(5) Å，α = 90°，β = 90°，γ = 90°，V = 1943.75(5) Å3。式量為389.46 g mol−1，其中Z=4，得到1.331 g cm−3之計算密度。晶體資料及結晶資料收集參數之其他細節概述於表14中。
如由0.0354之擬合殘差
R指示，所得結構之品質高。
（3.54%）。在2%-6%範圍內之
R因子被引述為最可靠地確定之結構。
化合物1甲苯磺酸鹽之原子位移橢球圖展示於圖33中。圖33中所展示之不對稱單元含有一種化合物1陽離子及一種甲苯磺酸鹽陰離子。
化合物1二級胺在甲苯磺酸鹽中質子化且與兩種不同相鄰甲苯磺酸鹽陰離子形成氫鍵，產生沿b軸之一維氫鍵網路。
絕對結構可經由對晶體之異常X射線散射之分析來確定。經由弗里德爾對（Friedel pair）之間的強度差異評定異常散射。對於量測達至
θmax之反射資料，弗里德爾覆蓋度為92.6%。稱為弗蘭克參數（Flack parameter）之修正參數
x編碼反轉成對結構中之兩種組分的相對豐度。該結構含有修正模型之分數1-
x，及其反量
x。倘若獲得低標準不確定性，若解析之結構正確，則弗蘭克參數應接近0，且若，則逆模型正確，則接近1。圖33中展示之化合物1甲苯磺酸鹽之結構的所量測弗蘭克參數為-0.010，其中標準不確定性為0.010，其指示強反轉區分功率（strong inversion distinguishing power）。
關於絕對結構之額外資訊可藉由將貝氏統計（Bayesian statistics）應用於Bijvoet差異來評定。此分析提供絕對結構之不同假設的一系列概率。此分析產生霍夫特（Hooft）
y參數，其以與弗蘭克
x參數相同之方式解譯。另外，此分析產生絕對結構正確、不正確或外消旋成對之三個概率。對於當前資料集，（弗蘭克等效物）霍夫特
y參數為−0.010(9)，結構正確之概率為1.000，且結構不正確或外消旋成對之概率均小於10−200。因此，圖33中模型之絕對組態為正確的。此結構含有位於C3處之一個手性中心（參考圖33），其以S組態鍵結。
表 14
實施例 12 使用金屬清除劑的釕之移除 
| 經驗公式 | C 19H 23N 3O 4S |
| 式量（g mol −1） | 389.46 |
| 溫度（K） | 299.54(10) |
| 波長（Å） | 1.54184 |
| 晶體系統 | 斜方晶系 |
| 空間群 | P2 12 12 1 |
| 單位晶胞參數 | |
| a= 5.81254(10) Å | α= 90° |
| b= 10.63602(18) Å | β= 90° |
| c= 31.4409(5) Å | γ= 90° |
| 單位晶胞體積（Å 3） | 1943.75(5) |
| 晶胞式單元，Z | 4 |
| 計算密度（g cm −3） | 1.331 |
| 吸收係數（mm −1） | 1.734 |
| F(000) | 824 |
| 晶體尺寸（mm 3） | 0.51 × 0.11 × 0.03 |
| 用於晶胞量測之反射 | 5308 |
| 用於晶胞量測之 θ範圍 | 4.4040°-77.3310° |
| 所收集之總反射 | 8783 |
| 指標（Index）範圍 | −7 ≤ h≤ 5; −7 ≤ k≤ 13; −39 ≤ l≤ 39 |
| 用於資料收集之 θ範圍 | θ min= 4.388°, θ max= 77.683° |
| 完整性至 θ max | 97.5% |
| 完整性至 θ 完全= 67.684° | 99.9% |
| 吸收校正 | 多次掃描 |
| 透射係數範圍 | 0.938-1.000 |
| 改進方法 | F 2上完全矩陣最小二乘 |
| 獨立反射 | 3969 [ R int= 0.0264, R σ= 0.0318] |
| 反射[ I＞2σ( I) ] | 3632 |
| 反射/限定/參數 | 3969 / 0 / 254 |
| F 2上擬合優度 | S= 1.05 |
| 最終殘差[ I＞2σ( I) ] | R= 0.0354, R w= 0.0942 |
| 最終殘差[所有反射] | R= 0.0394, R w= 0.0975 |
| 最大差異峰值及孔（e Å −3） | 0.301, −0.179 |
| 最大值/平均值偏移/標準不確定 | 0.000 / 0.000 |
| 絕對結構測定 | 弗蘭克參數：−0.010(10) 霍夫特參數：−0.010(9) 弗里德爾覆蓋度：92.6% |
根據實施例8中之程序製備化合物7a。基於所進行之小規模篩選工作，相比於Silicycle的SiliaMetS®硫醇清除劑，Silicycle的SiliaMetS®二巰基三（DMT）金屬清除劑展示對釕移除之更高親和力（表15）。表15第6條中所概述之條件提供最佳結果（78-88%減少）。在三種不同裝載及三個不同混合時間的總共十八個獨立實驗下評估兩種清除劑。在20-25℃下混合所進行之各實驗，持續所指出之時間，隨後過濾（以移除清除劑），且藉由ICP MS針對殘餘釕濃度測試反應溶液。歸因於實驗之規模及次數，不進行化合物1甲苯磺酸鹽之分離。此外，正如所預期，未經處理之粗製反應混合物（第7條）含有最高含量之釕金屬（205 ppm）。
表 15. 比較 SiliCycle 的 SiliaMetS® 硫醇及 DMT 清除劑
1 基於針對硫醇（1.20 mmol/g）及DMT（0.50 mmol/g）裝載之催化劑及分子，所展示之裝載對應於1、4及8莫耳當量。
2 基於對照實驗（205 ppm），溶液中剩餘的ppm之Ru，清除的Ru金屬%。
| 條目 | SiliaMetS®清除劑 | 每公克化合物4a之裝載 1 | 1h @ 22℃ 結果2 | 7h @ 22℃ 結果2 | 17h @ 22℃ 結果2 |
| 1 | 硫醇 | 13 mg | 143 ppm Ru (-30%) | 147 ppm Ru (-28%) | 149 ppm Ru (-27%) |
| 2 | 硫醇 | 51 mg | 152 ppm Ru (-26%) | 121 ppm Ru (-41%) | 105 ppm Ru (-49%) |
| 3 | 硫醇 | 98 mg | 132 ppm Ru (-36%) | 95 ppm Ru (-54%) | 94 ppm Ru (-54%) |
| 4 | DMT | 31 mg | 134 ppm Ru (-35%) | 118 ppm Ru (-42%) | 112 ppm Ru (-45%) |
| 5 | DMT | 120 mg | 87 ppm Ru (-58%) | 71 ppm Ru (-65%) | 41 ppm Ru (-80%) |
| 6 | DMT | 239 mg | 46 ppm Ru (-78%) | 30 ppm Ru (-85%) | 24 ppm Ru (-88%) |
| 7 | 未處理 （對照） | 無 | 205 ppm Ru （基線含量） |
使用DMT清除劑進行25公克按比例擴大運行以確認在小規模下觀測到結果且評估所產生之化合物1甲苯磺酸鹽之產率及品質兩者。對於此實驗，添加6公克DMT清除劑，且將反應物在20-25℃下混合24小時，隨後經由過濾移除。亦在1、3及7小時之後收集額外樣品。基於反應溶液之ICP MS分析，在24小時之後移除76%釕（表16）。資料亦展示，在攪拌3-7小時之後移除大部分釕，同時在1小時攪拌之後僅移除48%。基於資料，建議攪拌清除劑不超過（no more than，NMT）24小時。
表 16 ： 使用 DMT 清除劑之實驗室演示運行 （ 溶液資料 ）
| SiliaMetS® 清除劑 | 每公克化合物 4a 之裝載 | 1h @ 22 ℃ 結果 | 3h @ 22ºC 結果 | 7h @ 22 ℃ 結果 | 24h @ 22 ℃ 結果 |
| DMT | 240 mg | 58 ppm Ru (-48%) | 45 ppm Ru (-60%) | 38 ppm Ru (-66%) | 27 ppm Ru (-76%) |
| 未處理 （對照） | 無 | 111 ppm Ru （基線含量） |
完成剩餘合成步驟，其包括將化合物7a轉化成化合物1甲苯磺酸鹽，接著如所預期進行化合物1甲苯磺酸鹽之結晶及分離。以65%分離產率獲得化合物1甲苯磺酸鹽且含有2.8 ppm釕（表17）。
表 17 ：品質資料
程序
| 測試 | 結果 |
| 外觀 | 白色固體 |
| 對映異構性雜質 | ＜0.05% |
| 藉由HPLC之雜質 | 總計0.19% |
| 含水量 | 0.04% |
| 藉由質量平衡之化合物1甲苯磺酸鹽分析 | 99.8% |
| 元素雜質 | 2.8 ppm釕 |
向配備有適當攪拌器（500 ml Hastelloy高壓釜）之0.5 L潔淨乾燥反應器中裝入25.0 g化合物4a。將1.71 g三級丁醇鉀裝入反應器中。將0.46 g (R)-Rucy-XylBINAP催化劑裝入反應器中。將反應器主體連接至頭部且恰當地密封。氬氣或氮氣經由反應器頂部空間噴射以對容器去氧。系統用氬氣或氮氣（20-50 psig）加壓最少10分鐘。修復及再測試任何漏洞。向反應器中裝入216.1 g甲苯且在25℃下攪拌不少於（no less than，NLT）5分鐘。將系統真空吹掃且去氧三次。在每次用氮氣緩解之前，將系統保持在約30托（絕對壓力）下最少2-4分鐘。在攪動關閉下開始各循環（施加真空）。在達成所需真空（30托）之後打開攪動。在攪動關閉下用約50 psig（3.5巴）氫氣吹掃反應器兩次。將反應器加壓至75 psig或5巴氫氣。檢查漏洞。在大約30℃下混合反應器之內容物，且使用Buchi Pressflow控制器（BPC）監測反應進程。必要時，使混合物升溫至35-50℃以輔助轉化。當氫吸收速率接近零時，對反應進行取樣。將反應器之內含物冷卻至大約25℃。停止攪拌，釋放氫氣壓力，且用氮氣使反應器呈惰性。採集樣品用於藉由HPLC分析。如藉由HPLC所測定，當保持＜2.0%化合物4a時，認為反應完成了。典型反應時間為2-5小時。若反應不完全，則將反應器加壓至75 psig或5巴氫氣，且在氫氣下在高溫下攪拌最少2小時。
藉由用真空及氮氣吹掃兩次（循環）使反應溶液脫氣。將反應器之內容物轉移至1 L夾套反應器中，且系統再次為惰性的。用59 g甲苯沖洗反應器。化合物5a之估計97%產率用於計算試劑及溶劑電荷。在真空下蒸餾反應混合物至最終體積為165 mL，保持批料溫度＜50℃。將反應器壓力調整至大氣壓，且將溫度調整至20-25℃。將0.73 g三甲胺鹽酸鹽裝入反應器中。將18.07 g對甲苯磺醯氯裝入反應器中。將反應溫度調整至大約-5℃。緩慢添加11.04 g N-甲基啉，維持反應溫度低於5℃。添加係略微放熱的。在此試驗中，歷經6分鐘添加N-甲基啉，且反應溫度自-7.3℃上升至-2.8℃（夾套溫度：-9℃）。使反應器之內含物升溫至大約20℃，且混合直至反應完成。如藉由HPLC所測定，當保持≤3.0%化合物5a時，認為反應完成了。典型反應時間為10-20小時。若一定量化合物5a＞3.0%，則向反應器中添加額外TsCl及三甲胺鹽酸鹽，且在＜5℃下向反應器中裝入額外N-甲基啉，且在20℃下繼續反應以確保反應完成。
使反應混合物冷卻至大約-5℃。緩慢添加2.85 g 4-(2-胺基乙基)啉，保持反應溫度低於5℃。添加係略微放熱的。在＜5℃（目標：0℃）下混合反應混合物大約2小時。緩慢添加160.7 g之8% KHSO
4水溶液，保持反應溫度在0-5℃。添加係略微放熱的。在此試驗中，歷經15分鐘添加8% KHSO
4水溶液，且反應溫度自0.5℃上升至3.0℃（夾套溫度：1-3℃）。使反應器之內含物升溫至大約20℃，且在此溫度下混合不少於5分鐘。此為Vmax步驟。對於化合物1甲苯磺酸鹽之1 kg輸出，Vmax為16.4 L。停止攪動，且使各相分離不少於10分鐘。移除底部水相。獲取用於pH量測之樣品。預期pH範圍為1-4。裝入72.6 g去離子水。在20℃下攪拌混合物不少於10分鐘。停止攪動，且使各相靜置不少於10分鐘。移除底部水相。獲取用於pH量測之樣品。預期pH範圍為2-4。裝入72.1 g去離子水。在20℃下攪拌混合物不少於10分鐘。停止攪動，且使各相靜置不少於10分鐘。移除底部水相。獲取用於pH量測之樣品。預期pH範圍為2-4。
裝入36.2 g去離子水。裝入17.0 g DBU。添加係略微放熱的。在此實驗室試驗中，反應溫度自19.5℃上升至23.8℃（夾套溫度：20.0℃）。將反應混合物加熱至60℃且混合直至反應完成。如藉由HPLC所測定，當保持＜1.0%化合物6a時，認為反應完成了。在獲取HPLC樣品攪動之前停止，且使各相靜置大約3分鐘。自上部（有機）層獲取樣品。典型反應時間為2-3小時。將反應混合物冷卻至20℃。裝入36.9 g去離子水。在20℃下攪拌混合物不少於10分鐘。停止攪動，且使各相靜置不少於10分鐘。移除底部水相。獲取用於pH量測之樣品。預期pH範圍係12-13。裝入73.7 g去離子水。裝入7.52 g 1 N HCl。在20℃下攪拌混合物不少於10分鐘。停止攪動，且使各相靜置不少於10分鐘。移除底部水相。獲取用於pH量測之樣品。預期pH範圍為1-4。裝入73.4 g去離子水。在20℃下攪拌混合物不少於10分鐘。停止攪動，且使各相靜置不少於10分鐘。移除底部水相。獲取用於pH量測之樣品。預期pH範圍為2-4。
將6 g SiliaMetS® DMT裝入有機相。SiliaMetS® DMT，一種固體載體上之金屬清除劑，為不可溶的。在20-25℃下攪拌混合物不少於7小時。藉由過濾移除SiliaMetS® DMT，且將溶液轉移至乾淨容器。此過濾之目的為移除不可溶DMT金屬清除劑且在進行化合物1甲苯磺酸鹽結晶步驟之前對批料進行精細過濾。回收6.4公克（基於乾燥）SiliaMetS® DMT。向空反應器中裝入最少量之甲苯以充當沖洗液。藉由使溶劑穿過過濾器且將沖洗液與大量過濾溶液合併來沖洗反應器。裝入116.9 g（減去用於先前沖洗之量）甲苯。在真空下蒸餾反應混合物至最終體積為75 mL。批料溫度保持＜80℃（對於足夠的脫水，溫度範圍保持在65-80℃之間）。藉由KF檢查含水量。在此試驗中，含水量為0.22%。若添加含水量＞0.5%甲苯，且繼續真空蒸餾直至KF達成0.5%。此為Vmin步驟。對於化合物1甲苯磺酸鹽之1 kg輸出，Vmin為3.5 L。將反應混合物冷卻至20-25℃。裝入13.70 g單水合對甲苯磺酸。裝入69.9 g乙腈。將反應混合物加熱至回流（在大約80℃下）且混合直至反應完成。如藉由HPLC所判斷，當保持＜1.0%化合物7a時，認為反應完成了。典型反應時間為6-8小時。在回流下反應過程期間發生自接種。歷經大約4小時使混合物線性冷卻至0℃。使漿液在0℃下老化不少於1小時。過濾漿液。使母液再循環以洗滌反應器中殘餘固體。用46.3 g冷的（約0℃）乙腈洗滌濾餅。用47.0 g冷的（大約0℃）乙腈洗滌濾餅。用45.8 g冷的（大約0℃）乙腈洗滌濾餅。在真空烘箱中在50℃下乾燥濾餅至恆重。
實施例 13 化合物 1 甲苯磺酸鹽形式 TA 之替代製備及表徵
將化合物1甲苯磺酸鹽與水-丙酮（大約30/70，質量/質量）二元溶劑混合以製備43±1 wt%溶液。將製程流加熱至55℃之最低溫度以溶解固體。隨後將所得溶液精細過濾且冷卻至40℃。晶核形成發生在約43℃下。將製程流保持在40℃下不少於30分鐘，接著冷卻至20℃且接著保持不少於30分鐘。丙酮歷經1小時給與以製成水/丙酮大約5/95（質量/質量）之最終溶劑組合物，且接著使製程流保持不少於30 min。將製程流冷卻至0℃且隨後老化不少於30分鐘。過濾所得漿液，且用含有5重量%水之經預冷卻之丙酮洗滌產物濾餅。在40±2℃真空下乾燥濕濾餅至恆重，產生呈白色結晶固體狀之化合物1甲苯磺酸鹽。
產率資料及品質資料分別展示於表18及表19中
表 18 . 產率資料
*在精細過濾期間存在一定物理損失。
表 19. 品質資料
注意：＜RL=分析物未被偵測到或低於報導限制溶液
| 批號 | 輸入化合物1甲苯磺酸鹽（g） | 輸出化合物1甲苯磺酸鹽（g） | 實際產率（ % ） * |
| 1 | 79.62 | 69.13 | 86.82 |
| 2 | 60.26 | 52.63 | 87.34 |
| 3 | 60.86 | 52.66 | 86.53 |
| 平均值 （ 標準差 ） | 86.90 (0.34) | ||
| 測試 | 所提出之標準 | 1 | 2 | 3 | SM | |
| 外觀 | 白色至灰白色固體 | 白色固體 | 白色固體 | 白色固體 | 白色固體 | |
| 藉由HPLC鑑別 | 符合滯留時間 | 符合 | 符合 | 符合 | 符合 | |
| 藉由HPLC之雜質 | 總雜質 | NMT 2.0% | ＜ 0.05% | ＜ 0.05% | ＜ 0.05% | ＜ 0.05% |
| 個別雜質 | NMT 0.2% | ＜ 0.05% | ＜ 0.05% | ＜ 0.05% | ＜ 0.05% | |
| 對映異構性雜質 | NMT 0.5%對映異構物 | N/A | N/A | N/A | ＜ 0.05% | |
| 含水量 | 報導結果 | ＜ 0.03% | ＜ 0.03% | ＜ 0.03% | ＜0.03% | |
| 藉由HPLC之化合物1甲苯磺酸鹽分析 | NLT 97.0% | 100.0% | 100.0% | 100.0% | 99.89% | |
| 相對離子 （對甲苯磺酸） | 報導結果 | N/A | N/A | N/A | 44.47% | |
| Ru含量 | NMT 10 ppm | 4.6 ppm | 4.5 ppm | 4.6 ppm | 14 ppm | |
| 殘餘溶劑（ppm） | 乙腈 | 410 ppm | ＜ 40 ppm | ＜ 40 ppm | ＜ 40 ppm | 358 ppm |
| 丙酮 | 5000 ppm | 300 ppm | 340 ppm | 569 ppm | NA | |
| 甲苯 | 890 ppm | N/A | N/A | N/A | 405 ppm | |
| THF | 720 ppm | N/A | N/A | N/A | ＜RL | |
| 環己烷 | 3880 ppm | N/A | N/A | N/A | ＜ RL |
不測試對映異構性雜質、相對離子、甲苯、環己烷及四氫呋喃，因為預期再結晶對此等品質屬性之影響不顯著。
溶解度
化合物1甲苯磺酸鹽僅展示在甲醇及水中之適當溶解度。考慮到用酒精會形成遺傳毒性雜質，選擇水作為溶劑且選擇丙酮作為反溶劑。在水-丙酮二元溶劑系統中的溶解度指示在此溶劑系統中結晶的可行性。亦量測其他溶解度以幫助定義操作條件。
過濾
漿液之過濾速率極快。使用水（5 wt%）-丙酮（95%）之二元溶劑置換濾餅中母液。在乾燥之後獲得呈白色結晶固體狀之產物。
顯微法
在所有三個實驗中，藉由PVM探針及微觀影像兩者觀測到極類似薄片型長晶體。批料1-3之晶體之微觀影像（描述於表18中）展示於圖34中且指示晶體形態在所有三者中完全一致。使用Nikon Microphot偏光顯微鏡觀測樣品。在Isopar G/3%卵磷脂中製備樣品，且使用正交偏光與四分之一波片使樣品成像。
差示掃描熱量測定（ DSC ）
如圖35及表20中所示，DSC資料指示批料1-3之晶體具有約241.0-242.0℃之單一熔點，其中起始溫度為約239.7.2-240.2℃。在熔融之前未觀測到其他峰，其與形式TA晶體一致。
使用TA Instruments Q100差示掃描量熱計進行所有DSC分析。在密封盤中分析位置1-3。各樣品在50 mL/min氮氣吹掃下以10℃/min之加熱速率自25℃之起始溫度加熱至300℃之最終溫度。樣品尺寸在12至1.9 mg範圍內。
表 20. 化合物 1 甲苯磺酸鹽之表徵資料
x 射線繞射（ XRD ）
| 批號 | 1 | 2 | 3 |
| 晶體習性 | 長薄片 | 長薄片 | 長薄片 |
| DSC峰（℃） | 241.9 | 241.7 | 241.4 |
| DSC起始（℃） | 240.5 | 240.2 | 239.7 |
| DSC ΔH f（J/g） | 122 | 113 | 123 |
| XRPD | 形式TA | 形式TA | 形式TA |
來自LPD運行之所得晶體的XRD圖與起始材料一致，該起始材料亦與形式TA晶體XRPD圖一致（圖36）。
使用Rigaku MiniFlex II桌上型X射線繞射儀使用Cu輻射進行XRPD分析。將套管電壓及安培分別設定為30 kV及15 mA。使散射狹縫固定在1.25°下，且接收狹縫固定在0.3 mm下。藉由NaI閃爍偵測器偵測繞射輻射。使用以1.0°/min的θ-2θ連續掃描，其中0.02-0.05°之步長為3至45° 2θ。收集資料且使用Jade 8.5.4分析。藉由將各樣品置於低背景的有0.1 mm凹口的圓形樣品固持器中來製備各樣品以用於分析。
吸濕性（ DVS ）
已運行DVS來研究LPD產物之吸濕性，且結果展示於圖37中。所有批料在25℃下在5與95% RH之間為不吸濕的。預期此等差異並不影響品質、處置或穩定性。
使用VTI SGA-100動態蒸氣吸附分析儀產生所有化合物1甲苯磺酸鹽之濕氣吸附等溫線。分析包括在25℃下進行預分析乾燥，其中平衡標準在5分鐘或最多180分鐘內變化0.0000 wt%。在各RH步驟下，等溫線平衡標準在5分鐘或180分鐘內變化小於0.01 wt%。將溫度固定在25℃下，且相對濕度步驟（5%至95%至5%）呈5%增量。樣品尺寸在24至38 mg範圍內。對各樣品繼續運行第二個等溫線週期。
乙腈及釕之棄用
隨著自乙腈-水二元溶劑系統再結晶，殘餘乙腈含量減少至小於40 ppm，且殘餘丙酮自300 ppm降低至569 ppm。Ru含量自14 ppm減少至4.6 ppm。總雜質之含量小於0.05%，且含水量小於0.03%。結果列於下表21中。
表 21. 在結晶之後丙酮及乙腈含量
| 批號 | 資訊 | 丙酮 濃度（ ppm ） | 乙腈 濃度（ ppm ） | 雜質 | 含水量 | Ru 濃度（ ppm ） |
| SM | 用於再結晶之起始材料 | - | 358 | ＜ 0.05% | ＜ 0.03% | 14 |
| 1 | H 2O/丙酮再結晶後 | 300 | ＜ 40 | ＜ 0.05% | ＜ 0.03% | 4.6 |
| 2 | H 2O/丙酮再結晶後 | 340 | ＜ 40 | ＜ 0.05% | ＜ 0.03% | 4.5 |
| 3 | H 2O/丙酮再結晶後 | 569 | ＜ 40 | ＜ 0.05% | ＜ 0.03% | 4.6 |
化合物1甲苯磺酸鹽之再結晶方法提供返工程序，以處置用於產物不符合標準或偏離軌道之任何潛在情境。在有可能有較高殘餘乙腈及釕之方面，其亦提供當前難題之解決方案。
在一些具體實例中，本文提供一種化合物
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺甲苯磺酸鹽（化合物1甲苯磺酸鹽）；
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺苯磺酸鹽（化合物1苯磺酸鹽）；
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺反丁烯二酸鹽（化合物1反丁烯二酸鹽）；
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺磷酸鹽（化合物1磷酸鹽）；或
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽（化合物1鹽酸鹽）；
或其水合物或溶劑合物，
其中化合物1甲苯磺酸鹽、化合物1苯磺酸鹽、化合物1反丁烯二酸鹽及化合物1磷酸鹽係結晶的，且化合物1鹽酸鹽係結晶的且係形式HB或形式HC。
本發明之各種較佳具體實例可描述於下文中：
[1]. 一種化合物
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺甲苯磺酸鹽（化合物1甲苯磺酸鹽）；
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺苯磺酸鹽（化合物1苯磺酸鹽）；
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺反丁烯二酸鹽（化合物1反丁烯二酸鹽）；
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺磷酸鹽（化合物1磷酸鹽）；或
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽（化合物1鹽酸鹽）；
或其水合物或溶劑合物，
其中化合物1鹽酸鹽為結晶且為形式HB或形式HC。
[2]. 如以上具體實例[1]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中化合物1甲苯磺酸鹽、化合物1苯磺酸鹽、化合物1反丁烯二酸鹽或化合物1磷酸鹽為固體形式。
[3]. 如以上具體實例[1]或[2]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中該化合物為
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺甲苯磺酸鹽（化合物1甲苯磺酸鹽），或係以下甲苯磺酸鹽，其在自乙腈以單晶形式結晶時，具有a = 5.81 Å，b = 10.63 Å，c = 31.44 Å，α = 90°，β = 90°及γ = 90°之單位晶胞參數。
[4]. 如以上具體實例[1]、[2]或[3]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中化合物1甲苯磺酸鹽係無水的。
[5]. 如以上具體實例[1]、[2]、[3]或[4]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中化合物1甲苯磺酸鹽係結晶的。
[6]. 如以上具體實例[5]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其具有形式TA。
[7]. 如以上具體實例[6]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式TA具有選自約5.7、約11.3及約16.4° 2θ之至少一個特徵XRPD峰。
[8]. 如以上具體實例[6]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式TA具有選自約5.7、約11.3、約16.4、約16.9及約22.6° 2θ之至少一個特徵XRPD峰。
[9]. 如以上具體實例[6]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式TA具有選自約5.7、約11.3、約16.4、約16.9、約18.3、約22.6及約28.4° 2θ之至少兩個特徵XRPD峰。
[10]. 如以上具體實例[6]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式TA具有選自約5.7、約11.3、約16.4、約16.9、約18.3、約22.6及約28.4° 2θ之至少三個特徵XRPD峰。
[11]. 如以上具體實例[6]、[7]、[8]、[9]或[10]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式TA具有實質上如圖1中所示之帶有特徵峰之XRPD圖。
[12]. 如以上具體實例[6]、[7]、[8]、[9]、[10]或[11]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式TA在約238℃之溫度處具有吸熱峰。
[13]. 如以上具體實例[6]、[7]、[8]、[9]、[10]或[11]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式TA具有實質上如圖2中所描繪之DSC熱分析圖。
[14]. 如以上具體實例[6]、[7]、[8]、[9]、[10]、[11]、[12]或[13]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式TA具有實質上如圖4中所描繪之DVS等溫線。
[15]. 如以上具體實例[6]、[7]、[8]、[9]、[10]、[11]、[12]、[13]或[14]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式TA具有實質上如圖3中所描繪之TGA熱分析圖。
[16]. 如以上具體實例[1]或[2]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中化合物為
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺苯磺酸鹽（化合物1苯磺酸鹽）。
[17]. 如以上具體實例[1]、[2]或[16]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中化合物1苯磺酸鹽係無水的。
[18]. 如以上具體實例[1]、[2]、[16]或[17]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中化合物1苯磺酸鹽係結晶的。
[19]. 如以上具體實例[18]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其具有形式BA。
[20]. 如以上具體實例[19]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式BA具有選自約5.9、約11.8、約17.1及約17.3° 2θ之至少一個特徵XRPD峰。
[21]. 如以上具體實例[19]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式BA具有選自約5.9、約11.8、約17.1、約17.3、約18.2、約19.2及約19.4° 2θ之至少一個特徵XRPD峰。
[22]. 如以上具體實例[19]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式BA具有選自約5.9、約11.8、約17.1、約17.3、約18.2、約19.2、約19.4、約22.8、約23.8、約24.4及約25.7° 2θ之至少兩個特徵XRPD峰。
[23]. 如以上具體實例[19]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式BA具有選自約5.9、約11.8、約17.1、約17.3、約18.2、約19.2、約19.4、約22.8、約23.8、約24.4及約25.7° 2θ之至少三個特徵XRPD峰。
[24]. 如以上具體實例[19]、[20]、[21]、[22]或[23]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式BA具有實質上如圖5中所示之帶有特徵峰之XRPD圖。
[25]. 如以上具體實例[19]、[20]、[21]、[22]、[23]或[24]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式BA在約225℃之溫度處具有吸熱峰。
[26]. 如以上具體實例[19]、[20]、[21]、[22]、[23]或[24]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式BA具有實質上如圖6中所描繪之DSC熱分析圖。
[27]. 如以上具體實例[19]、[20]、[21]、[22]、[23]、[24]、[25]或[26]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式BA具有實質上如圖7中所描繪之DVS等溫線。
[28]. 如以上具體實例[1]或[2]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中化合物為
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽（化合物1鹽酸鹽）。
[29]. 如以上具體實例[1]、[2]或[28]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中化合物1鹽酸鹽為水合物。
[30]. 如以上具體實例[28]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其具有形式HB。
[31]. 如以上具體實例[28]或[29]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其具有形式HC。
[32]. 如以上具體實例[31]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式HC為單水合物。
[33]. 如以上具體實例[31]或[32]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式HC係單鹽酸鹽。
[34]. 如以上具體實例[31]、[32]或[33]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式HC具有選自約8.4、約10.4及約11.0° 2θ之至少一個特徵XRPD峰。
[35]. 如以上具體實例[31]、[32]或[33]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式HC具有選自約8.4、約10.4、約11.0、約14.0、約16.4及約16.9° 2θ之至少一個特徵XRPD峰。
[36]. 如以上具體實例[31]、[32]或[33]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式HC具有選自約8.4、約10.4、約11.0、約14.0、約16.4、約16.9、約18.3、約22.1、約26.4、約27.1及約29.1° 2θ之至少兩個特徵XRPD峰。
[37]. 如以上具體實例[31]、[32]或[33]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式HC具有選自約8.4、約10.4、約11.0、約14.0、約16.4、約16.9、約18.3、約22.1、約26.4、約27.1及約29.1° 2θ之至少三個特徵XRPD峰。
[38]. 如以上具體實例[31]至[37]中任一項或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式HC具有實質上如圖12中所示之帶有特徵峰之XRPD圖。
[39]. 如以上具體實例[31]至[38]中任一項或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式HC在約131℃及約216℃之溫度處具有吸熱峰，且在約182℃之溫度處具有放熱峰。
[40]. 如以上具體實例[31]至[38]中任一項或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式HC具有實質上如圖13中所描繪之DSC熱分析圖。
[41]. 如以上具體實例[31]至[40]中任一項或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式HC具有實質上如圖15中所描繪之DVS等溫線。
[42]. 如以上具體實例[31]至[41]中任一項或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式HC具有實質上如圖14中所描繪之TGA熱分析圖。
[43]. 如以上具體實例[28]或[29]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其具有形式HD。
[44]. 如以上具體實例[43]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式HD為二水合物。
[45]. 如以上具體實例[43]或[44]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式HD為單鹽酸鹽。
[46]. 如以上具體實例[1]或[2]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中化合物為
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺反丁烯二酸鹽（化合物1反丁烯二酸鹽）。
[47]. 如以上具體實例[1]、[2]或[46]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中化合物1反丁烯二酸鹽係結晶的。
[48]. 如以上具體實例[1]、[2]、[46]或[47]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中化合物1反丁烯二酸鹽為水合物。
[49]. 如以上具體實例[1]、[2]、[46]或[47]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中化合物1反丁烯二酸鹽為無水的。
[50]. 如以上具體實例[46]、[47]或[48]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其具有形式FA。
[51]. 如以上具體實例[50]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式FA為二水合物。
[52]. 如以上具體實例[50]或[51]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式FA具有選自約9.9、約11.4及約12.0° 2θ之至少一個特徵XRPD峰。
[53]. 如以上具體實例[50]或[51]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式FA具有選自約9.9、約11.4、約12.0、約14.8、約15.5、約15.8、約16.3及約17.2° 2θ之至少一個特徵XRPD峰。
[54]. 如以上具體實例[50]或[51]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式FA具有選自約9.9、約11.4、約12.0、約14.8、約15.5、約15.8、約16.3、約17.2、約18.7、約19.3、約19.8、約21.7、約24.0、約25.7及約27.7° 2θ之至少兩個特徵XRPD峰。
[55]. 如以上具體實例[50]或[51]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式FA具有選自約9.9、約11.4、約12.0、約14.8、約15.5、約15.8、約16.3、約17.2、約18.7、約19.3、約19.8、約21.7、約24.0、約25.7及約27.7° 2θ之至少三個特徵XRPD峰。
[56]. 如以上具體實例[50]至[55]中任一項或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式FA具有實質上如圖20中所示之帶有特徵峰之XRPD圖。
[57]. 如以上具體實例[50]至[56]中任一項或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式FA在約101℃及約152℃之溫度處具有吸熱峰。
[58]. 如以上具體實例[50]至[56]中任一項或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式FA具有實質上如圖21中所描繪之DSC熱分析圖。
[59]. 如以上具體實例[50]至[58]中任一項或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式FA具有實質上如圖23中所描繪之DVS等溫線。
[60]. 如以上具體實例[50]至[59]中任一項或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式FA具有實質上如圖22中所描繪之TGA熱分析圖。
[61]. 如以上具體實例[46]、[47]或[48]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其具有形式FB。
[62]. 如以上具體實例[61]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式FB為單水合物。
[63]. 如以上具體實例[61]或[62]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式FB具有選自約8.8、約9.1、約14.6及約14.8° 2θ之至少一個特徵XRPD峰。
[64]. 如以上具體實例[61]或[62]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式FB具有選自約8.8、約9.1、約11.9、約12.4、約14.6、約14.8、約16.0、約16.6及約17.7° 2θ之至少一個特徵XRPD峰。
[65]. 如以上具體實例[61]或[62]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式FB具有選自約8.8、約9.1、約11.9、約12.4、約14.6、約14.8、約16.0、約16.6、約17.7、約19.4、約20.3、約20.8、約21.7、約23.7、約23.9及約24.6° 2θ之至少兩個特徵XRPD峰。
[66]. 如以上具體實例[61]或[62]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式FB具有選自約8.8、約9.1、約11.9、約12.4、約14.6、約14.8、約16.0、約16.6、約17.7、約19.4、約20.3、約20.8、約21.7、約23.7、約23.9及約24.6° 2θ之至少三個特徵XRPD峰。
[67]. 如以上具體實例[61]至[66]中任一項或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式FB具有實質上如圖24中所示之帶有特徵峰之XRPD圖。
[68]. 如以上具體實例[61]至[67]中任一項或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式FB在約159℃之溫度處具有吸熱峰。
[69]. 如以上具體實例[61]至[67]中任一項或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式FB具有實質上如圖25中所描繪之DSC熱分析圖。
[70]. 如以上具體實例[61]至[69]中任一項或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式FB具有實質上如圖27中所描繪之DVS等溫線。
[71]. 如以上具體實例[61]至[70]中任一項或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式FB具有實質上如圖26中所描繪之TGA熱分析圖。
[72]. 如以上具體實例[1]或[2]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中化合物為
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺磷酸鹽（化合物1磷酸鹽）。
[73]. 如以上具體實例[1]、[2]或[72]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中化合物1磷酸鹽係結晶的。
[74]. 如以上具體實例[72]或[73]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其具有形式PA。
[75]. 如以上具體實例[74]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式PA具有選自約4.7、約6.6、約7.1及約8.4° 2θ之至少一個特徵XRPD峰。
[76]. 如以上具體實例[74]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式PA具有選自約4.7、約6.6、約7.1、約8.4、約9.0及約9.4° 2θ之至少一個特徵XRPD峰。
[77]. 如以上具體實例[74]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式PA具有選自約4.7、約6.6、約7.1、約8.4、約9.0、約9.4、約10.0、約10.3、約10.6及約11.1° 2θ之至少一個特徵XRPD峰。
[78]. 如以上具體實例[74]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式PA具有選自約4.7、約6.6、約7.1、約8.4、約9.0、約9.4、約10.0、約10.3、約10.6、約11.1、約13.2、約13.6、約14.2、約14.5、約14.6、約15.4及約16.1° 2θ之至少兩個特徵XRPD峰。
[79]. 如以上具體實例[74]或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式PA具有選自約4.7、約6.6、約7.1、約8.4、約9.0、約9.4、約10.0、約10.3、約10.6、約11.1、約13.2、約13.6、約14.2、約14.5、約14.6、約15.4、約16.1、約18.3、約18.8、約20.3、約23.6及約25.1° 2θ之至少三個特徵XRPD峰。
[80]. 如以上具體實例[74]至[79]中任一項或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式PA具有實質上如圖28中所示之帶有特徵峰之XRPD圖。
[81]. 如以上具體實例[74]至[80]中任一項或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式PA在約88℃及約191℃之溫度處具有吸熱峰。
[82]. 如以上具體實例[74]至[80]中任一項或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式PA具有實質上如圖29中所描繪之DSC熱分析圖。
[83]. 如以上具體實例[74]至[82]中任一項或根據本發明之其他具體實例之化合物，其中形式PA具有實質上如圖30中所描繪之TGA熱分析圖。
[84]. 一種醫藥組合物，其包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及以上具體實例[1]至[83]中任一項或根據本發明之其他具體實例之化合物。
[85]. 一種用於治療患者之神經或精神病症的方法，其包含向該患者投予有效量之如以上具體實例[1]至[83]中任一項或根據本發明之其他具體實例之化合物。
[86]. 如請求項16之方法，其中該有效量為約50 mg至約200 mg之日劑量，或其中該等劑量中之至少一者為該患者每公斤體重約0.01 mg與每公斤體重約30 mg之間。
[87]. 如以上具體實例[85]或[86]或根據本發明之其他具體實例之方法，其中該神經或精神病症為憂鬱症、躁鬱症、疼痛、精神***症、強迫症、成癮、社交病症、注意力缺陷過動症、焦慮症、自閉症、認知障礙或自殺傾向。
[88]. 如以上具體實例[85]或[86]或根據本發明之其他具體實例之方法，其中該神經或精神病症為自殺傾向。
[89]. 如以上具體實例[88]或根據本發明之其他具體實例之方法，其中該自殺傾向係急性自殺傾向、自殺想法或自殺行為。
[90]. 如以上具體實例[85]或[86]或根據本發明之其他具體實例之方法，其中該神經或精神病症為疼痛。
[91]. 如以上具體實例[85]或[86]或根據本發明之其他具體實例之方法，其中該神經或精神病症為憂鬱症。
[92]. 如以上具體實例[91]或根據本發明之其他具體實例之方法，其中該憂鬱症為耐治療性憂鬱症（TRD）、重度憂鬱症（MDD）、單相憂鬱症、雙相憂鬱症或與另一疾病或病症相關之憂鬱症。
[93]. 如以上具體實例[91]或根據本發明之其他具體實例之方法，其中該憂鬱症為耐治療性憂鬱症。
[94]. 如以上具體實例[91]或根據本發明之其他具體實例之方法，其中該憂鬱症為MDD。
[95]. 如以上具體實例[91]或根據本發明之其他具體實例之方法，其中該憂鬱症為與另一疾病/病症相關之憂鬱症。
[96]. 一種用於製備結晶
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺苯磺酸鹽（化合物1苯磺酸鹽）之方法，其包含自包含化合物1、苯磺酸及S2之溶液沈澱化合物1苯磺酸鹽，其中S2係溶劑。
[97]. 一種用於製備結晶
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺反丁烯二酸鹽（化合物1反丁烯二酸鹽）之方法，其包含自包含化合物1、反丁烯二酸及S3之溶液沈澱化合物1反丁烯二酸鹽，其中S3係溶劑。
[98]. 一種用於製備結晶
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽（化合物1鹽酸鹽）之方法，其包含自包含化合物1、鹽酸及S4之溶液沈澱化合物1鹽酸鹽，其中S4係溶劑。
[99]. 一種用於製備結晶
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺磷酸鹽（化合物1磷酸鹽）之方法，其包含自包含化合物1、磷酸及S5之溶液沈澱化合物1磷酸鹽，其中S5為溶劑。
[100]. 一種用於製備結晶
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺甲苯磺酸鹽（化合物1甲苯磺酸鹽）之方法，其包含自包含化合物1、甲苯磺酸及S1之溶液沈澱化合物1甲苯磺酸鹽，其中S1係溶劑。
[101]. 如以上具體實例[99]或根據本發明之其他具體實例之方法，其中S1包含氯仿、甲醇、丙酮、水、甲苯、乙腈或其混合物。
[102]. 一種製備
(S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺甲苯磺酸鹽（化合物1甲苯磺酸鹽）之方法，其包含使
(S)-((3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)甲基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯（化合物7a）與對甲苯磺酸反應。
[103]. 如以上具體實例[102]或根據本發明之其他具體實例之方法，其中對甲苯磺酸為單水合對甲苯磺酸。
[104]. 如以上具體實例[102]或[103]或根據本發明之其他具體實例之方法，其中化合物7a與對甲苯磺酸之反應係在S1a存在下進行，其中S1a係溶劑。
[105]. 如以上具體實例[104]或根據本發明之其他具體實例之方法，其中S1a為極性非質子溶劑、非極性溶劑或其混合物。
[106]. 如以上具體實例[105]或根據本發明之其他具體實例之方法，其中S1a之極性非質子溶劑為乙腈。
[107]. 如以上具體實例[105]或根據本發明之其他具體實例之方法，其中S1a之非極性溶劑為甲苯。
[108]. 如以上具體實例[102]至[107]中任一項或根據本發明之其他具體實例之方法，其中化合物7a與對甲苯磺酸之反應在約50℃至約100℃之溫度下進行。
[109]. 如以上具體實例[102]至[108]中任一項或根據本發明之其他具體實例之方法，其中每莫耳當量之化合物7a使用約1與約5莫耳當量之間的對甲苯磺酸。
[110]. 如以上具體實例[102]至[109]中任一項或根據本發明之其他具體實例之方法，其中化合物7a藉由包含使4-甲基苯磺酸
(S)-2-(3-(2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)-1-羥乙基)-2H-吲唑-2-基)乙酯（化合物6a）與2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮呯反應之方法來製備。
[111]. 一種製備(R)-((3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)甲基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯（化合物7a）之方法，其包含使4-甲基苯磺酸
(S)-2-(3-(2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)-1-羥乙基)-2H-吲唑-2-基)乙酯（化合物6a）與2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮呯反應。
[112]. 如以上具體實例[110]或[111]或根據本發明之其他具體實例之方法，其中化合物6a與2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮呯之反應係在S2a存在下進行，其中S2a為溶劑。
[113]. 如以上具體實例[112]或根據本發明之其他具體實例之方法，其中S2a為質子溶劑、非極性溶劑或其混合物。
[114]. 如以上具體實例[113]或根據本發明之其他具體實例之方法，其中S2a之質子溶劑為水。
[115]. 如以上具體實例[113]或根據本發明之其他具體實例之方法，其中S2a之非極性溶劑為甲苯。
[116]. 如以上具體實例[110]至[115]中任一項或根據本發明之其他具體實例之方法，其中化合物6a與2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮呯之反應在約30℃至約90℃之溫度下進行。
[117]. 如以上具體實例[110]至[116]中任一項或根據本發明之其他具體實例之方法，其中每一莫耳當量之化合物6a使用約1與約5莫耳當量之間的2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮呯。
[118]. 如以上具體實例[110]至[117]中任一項或根據本發明之其他具體實例之方法，其中化合物6a藉由包含使
(S)-(2-羥基-2-(2-(2-羥乙基)-2H-吲唑-3-基)乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯（化合物5a）與對甲苯磺醯氯反應之方法來製備。
[119]. 一種製備4-甲基苯磺酸
(S)-2-(3-(2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)-1-羥乙基)-2H-吲唑-2-基)乙酯（化合物6a）之方法，其包含使
(S)-(2-羥基-2-(2-(2-羥乙基)-2H-吲唑-3-基)乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯（化合物5a）與對甲苯磺醯氯反應。
[120]. 如以上具體實例[118]或[119]或根據本發明之其他具體實例之方法，其中化合物5a與對甲苯磺醯氯之反應在三甲胺鹽酸鹽及N-甲基啉存在下進行。
[121]. 如以上具體實例[120]或根據本發明之其他具體實例之方法，其中化合物5a與對甲苯磺醯氯之反應進一步在2-(N-啉基)乙-1-胺存在下進行。
[122]. 如以上具體實例[118]至[121]中任一項或根據本發明之其他具體實例之方法，其中化合物5a與對甲苯磺醯氯之反應係在S3a存在下進行，其中S3a為溶劑。
[123]. 如以上具體實例[122]或根據本發明之其他具體實例之方法，其中S3a為非極性溶劑。
[124]. 如以上具體實例[123]或根據本發明之其他具體實例之方法，其中S3a之非極性溶劑為甲苯。
[125]. 如以上具體實例[118]至[124]中任一項或根據本發明之其他具體實例之方法，其中化合物5a與對甲苯磺醯氯之反應係在約-10℃至約40℃之溫度下進行。
[126]. 如以上具體實例[118]至[125]中任一項或根據本發明之其他具體實例之方法，其中每莫耳當量之化合物5a使用約1與約5莫耳當量之間的對甲苯磺醯氯。
[127]. 如以上具體實例[120]至[126]中任一項或根據本發明之其他具體實例之方法，其中每莫耳當量之化合物5a使用約0.02與約0.2莫耳當量之間的三甲胺鹽酸鹽。
[128]. 如以上具體實例[120]至[127]中任一項或根據本發明之其他具體實例之方法，其中每莫耳當量之化合物5a使用約1至約5莫耳當量之間的
N-甲基啉。
[129]. 如以上具體實例[121]至[128]中任一項或根據本發明之其他具體實例之方法，其中每一莫耳當量之化合物5a使用約0.05與約0.5莫耳當量之間的2-(N-啉基)乙-1-胺。
[130]. 如以上具體實例[118]至[129]中任一項或根據本發明之其他具體實例之方法，其中化合物5a係藉由包含使(2-(2-(2-羥乙基)-2H-吲唑-3-基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯（化合物4a）與還原劑反應之方法來製備。
[131]. 一種製備
(S)-(2-羥基-2-(2-(2-羥乙基)-2H-吲唑-3-基)乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯（化合物5a）之方法，其包含使(2-(2-(2-羥乙基)-2H-吲唑-3-基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯（化合物4a）與還原劑反應。
[132]. 如以上具體實例[130]或[131]或根據本發明之其他具體實例之方法，其中還原劑在過渡金屬催化劑存在下為氫。
[133]. 如以上具體實例[132]或根據本發明之其他具體實例之方法，其中過渡金屬催化劑為釕催化劑。
[134]. 如以上具體實例[133]或根據本發明之其他具體實例之方法，其中釕催化劑為
(R)-RUCY-XylBINAP。
[135]. 如以上具體實例[130]至[134]中任一項或根據本發明之其他具體實例之方法，其中化合物4a與還原劑之反應係在B1a之存在下進行，其中B1a為鹼金屬醇鹽鹼。
[136]. 如以上具體實例[135]或根據本發明之其他具體實例之方法，其中B1a為醇鉀鹼。
[137]. 如以上具體實例[135]或[136]或根據本發明之其他具體實例之方法，其中B1a為三級丁醇鉀。
[138]. 如以上具體實例[130]至[137]中任一項或根據本發明之其他具體實例之方法，其中化合物4a與還原劑之反應係在S4a存在下進行，其中S4a為溶劑。
[139]. 如以上具體實例[138]或根據本發明之其他具體實例之方法，其中S4a為非極性溶劑
[140]. 如以上具體實例[139]或根據本發明之其他具體實例之方法，其中S4a之非極性溶劑為甲苯。
[141]. 如以上具體實例[130]至[140]中任一項或根據本發明之其他具體實例之方法，其中化合物4a與還原劑之反應在約0℃至約60℃之溫度下進行。
[142]. 如以上具體實例[132]至[141]中任一項或根據本發明之其他具體實例之方法，其中氫之壓力在約1巴與約10巴之間。
[143]. 如以上具體實例[132]至[142]中任一項或根據本發明之其他具體實例之方法，其中每莫耳當量之化合物4a使用約0.0001與約0.05莫耳當量之間的過渡金屬催化劑。
[144]. 如以上具體實例[135]至[143]中任一項或根據本發明之其他具體實例之方法，其中每莫耳當量之化合物4a使用約0.05與約0.5莫耳當量之間的鹼金屬醇鹽鹼。
[145]. 如以上具體實例[130]至[144]中任一項或根據本發明之其他具體實例之方法，其中化合物4a係藉由包含使3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-酮（化合物3a）與鋰化三級丁氧基羰基二甲胺（化合物2a）反應之方法來製備。
[146]. 一種製備(2-(2-(2-羥乙基)-2H-吲唑-3-基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯（化合物4a）之方法，其包含使3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-酮（化合物3a）與鋰化三級丁氧基羰基二甲胺（化合物2a）反應。
[147]. 如以上具體實例[145]或[146]或根據本發明之其他具體實例之方法，其中化合物3a與化合物2a之反應係在S5a存在下進行，其中S5a為溶劑。
[148]. 如以上具體實例[147]或根據本發明之其他具體實例之方法，其中S5a為極性非質子溶劑。
[149]. 如以上具體實例[148]或根據本發明之其他具體實例之方法，其中S5a之極性非質子溶劑為四氫呋喃。
[150]. 如以上具體實例[145]至[149]中任一項或根據本發明之其他具體實例之方法，其中化合物3a與鋰化三級丁氧基羰基二甲胺之反應在約-120℃至約-40℃之溫度下進行。
[151]. 如以上具體實例[145]至[150]中任一項或根據本發明之其他具體實例之方法，其中每莫耳當量之化合物3a使用約1與約5莫耳當量之間的化合物2a。
[152]. 如以上具體實例[145]至[151]中任一項或根據本發明之其他具體實例之方法，其中鋰化三級丁氧基羰基二甲胺（化合物2a）藉由包含使三級丁氧基羰基二甲胺（化合物1a）與鋰化劑反應之方法來製備。
[153]. 一種製備鋰化三級丁氧基羰基二甲胺（化合物2a）之方法，其包含使三級丁氧基羰基二甲胺（化合物1a）與鋰化劑反應。
[154]. 如以上具體實例[152]或[153]或根據本發明之其他具體實例之方法，其中鋰化劑為烷基鋰試劑。
[155]. 如以上具體實例[154]或根據本發明之其他具體實例之方法，其中鋰化劑為二級丁基鋰。
[156]. 如以上具體實例[152]至[155]中任一項或根據本發明之其他具體實例之方法，其中化合物1a與鋰化劑之反應係在配位體及S6a存在下進行，其中S6a為溶劑。
[157]. 如以上具體實例[156]或根據本發明之其他具體實例之方法，其中配位體為胺。
[158]. 如以上具體實例[157]或根據本發明之其他具體實例之方法，其中配位體為四甲基乙二胺。
[159]. 如以上具體實例[152]至[158]中任一項或根據本發明之其他具體實例之方法，其中S6a為極性非質子溶劑。
[160]. 如以上具體實例[159]或根據本發明之其他具體實例之方法，其中S6a之極性非質子溶劑是四氫呋喃。
[161]. 如以上具體實例[152]至[160]中任一項或根據本發明之其他具體實例之方法，其中化合物1a與鋰化劑之反應係在約-120℃至約10℃之溫度下進行。
[162]. 如以上具體實例[152]至[161]中任一項或根據本發明之其他具體實例之方法，其中每莫耳當量之化合物1a使用約0.5與約5莫耳當量之間的鋰化劑。
[163]. 如以上具體實例[156]至[162]中任一項或根據本發明之其他具體實例之方法，其中每莫耳當量之化合物1a使用約0.5與約3莫耳當量之間的配位體。
[164]. 如以上具體實例[145]至[151]中任一項或根據本發明之其他具體實例之方法，其中化合物3a係藉由包含使1
H-吲唑-3-甲酸2-溴乙酯（化合物9a）與B2a反應，其中B2a為鹼金屬鹼之方法來製備。
[165]. 一種製備3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-酮（化合物3a）之方法，其包含使1H-吲唑-3-甲酸2-溴乙酯（化合物9a）與B2a反應，其中B2a為鹼金屬鹼。
[166]. 如以上具體實例[164]或[165]或根據本發明之其他具體實例之方法，其中B2a為鹼金屬碳酸鹽。
[167]. 如以上具體實例[166]或根據本發明之其他具體實例之方法，其中B2a為碳酸鉀。
[168]. 如以上具體實例[164]至[167]中任一項或根據本發明之其他具體實例之方法，其中化合物9a與B2a之反應係在S7a存在下進行，其中S7a為溶劑。
[169]. 如以上具體實例[168]或根據本發明之其他具體實例之方法，其中S7a為極性非質子溶劑。
[170]. 如以上具體實例[169]或根據本發明之其他具體實例之方法，其中S7a之極性非質子溶劑為
N-甲基吡咯啶酮。
[171]. 如以上具體實例[164]至[170]中任一項或根據本發明之其他具體實例之方法，其中化合物9a與B2a之反應係在約50℃至約120℃之溫度下進行。
[172]. 如以上具體實例[164]至[171]中任一項或根據本發明之其他具體實例之方法，其中每莫耳當量之化合物9a使用約0.5至約2莫耳當量之B2a。
[173]. 如以上具體實例[164]至[172]中任一項或根據本發明之其他具體實例之方法，其中化合物9a係藉由包含使1H-吲唑-3-甲酸（化合物8a）與2-溴乙醇、氯化劑及胺化合物反應之方法來製備。
[174]. 一種製備1H-吲唑-3-甲酸2-溴乙酯（化合物9a）之方法，其包含使1H-吲唑-3-甲酸（化合物8a）與2-溴乙醇、氯化劑及胺化合物反應。
[175]. 如以上具體實例[173]或[174]或根據本發明之其他具體實例之方法，其中氯化劑為亞硫醯氯。
[176]. 如以上具體實例[173]至[175]中任一項或根據本發明之其他具體實例之方法，其中該胺為三級胺。
[177]. 如以上具體實例[176]或根據本發明之其他具體實例之方法，其中三級胺為三甲胺。
[178]. 如以上具體實例[173]至[177]中任一項或根據本發明之其他具體實例之方法，其中化合物8a與2-溴乙醇、氯化劑及胺化合物之反應在S8a存在下進行，其中S8a為溶劑。
[179]. 如以上具體實例[178]或根據本發明之其他具體實例之方法，其中S8a為極性非質子溶劑。
[180]. 如以上具體實例[179]或根據本發明之其他具體實例之方法，其中S8a之極性非質子溶劑為二甲基甲醯胺、1,2-二氯乙烷或其混合物。
[181]. 如以上具體實例[173]至[180]中任一項或根據本發明之其他具體實例之方法，其中化合物8a與氯化劑之反應係在約50℃至約100℃之溫度下進行以形成第一混合物。
[182]. 如以上具體實例[181]或根據本發明之其他具體實例之方法，其中在約20℃至約40℃之溫度下將2-溴乙醇及胺添加至第一混合物中。
[183]. 如以上具體實例[173]至[182]中任一項或根據本發明之其他具體實例之方法，其中每莫耳當量之化合物8a使用約1與約2莫耳當量之間的氯化劑。
[184]. 如以上具體實例[173]至[183]中任一項或根據本發明之其他具體實例之方法，其中每莫耳當量之化合物8a使用約1與約2莫耳當量之間的2-溴乙醇。
[185]. 如以上具體實例[173]至[184]中任一項或根據本發明之其他具體實例之方法，其中每莫耳當量之化合物8a使用約1與約4莫耳當量之間的胺。
[186]. 一種製備化合物1甲苯磺酸鹽之方法，其包含：
使化合物1a與鋰化劑反應以產生化合物2a；
使化合物2a與化合物3a反應以產生化合物4a；
使化合物4a與還原劑反應以產生化合物5a；
使化合物5a與對甲苯磺醯氯反應以產生化合物6a；
使化合物6a與鹼反應以產生化合物7a；及
使化合物7a與對甲苯磺酸反應以產生化合物1甲苯磺酸鹽。
[187]. 一種製備化合物1甲苯磺酸鹽之方法，其包含：
使化合物1a與鋰化劑反應以產生化合物2a；
使化合物8a與2-溴乙烷反應以產生化合物9a；
使化合物9a與鹼金屬鹼反應以產生化合物3a；
使化合物2a與化合物3a反應以產生化合物4a；
使化合物4a與還原劑反應以產生化合物5a；
使化合物5a與對甲苯磺醯氯反應以產生化合物6a；
使化合物6a與鹼反應以產生化合物7a；及
使化合物7a與對甲苯磺酸反應以產生化合物1甲苯磺酸鹽。
[188]. 一種製備呈鹽形式之化合物1之方法，該方法包含：
使化合物1a與鋰化劑反應以產生化合物2a；
使化合物8a與2-溴乙烷反應以產生化合物9a；
使化合物9a與鹼金屬鹼反應以產生化合物3a；
使化合物2a與化合物3a反應以產生化合物4a；
使化合物4a與還原劑反應以產生化合物5a；
使化合物5a與對甲苯磺醯氯反應以產生化合物6a；
使化合物6a與鹼反應以產生化合物7a；及
使包含化合物7a之溶液與金屬清除劑接觸，隨後使化合物7a與對甲苯磺酸反應以產生化合物1甲苯磺酸鹽。
[189]. 一種製備呈鹽形式之化合物1之方法，該方法包含：
使化合物1a與鋰化劑反應以產生化合物2a；
使化合物2a與化合物3a反應以產生化合物4a；
使化合物4a與還原劑反應以產生化合物5a；
使化合物5a與對甲苯磺醯氯反應以產生化合物6a；
使化合物6a與鹼反應以產生化合物7a；及
使化合物7a與酸反應以產生化合物1鹽。
[190]. 一種製備呈鹽形式之化合物1之方法，該方法包含：
使化合物1a與鋰化劑反應以產生化合物2a；
使化合物8a與2-溴乙烷反應以產生化合物9a；
使化合物9a與鹼金屬鹼反應以產生化合物3a；
使化合物2a與化合物3a反應以產生化合物4a；
使化合物4a與還原劑反應以產生化合物5a；
使化合物5a與對甲苯磺醯氯反應以產生化合物6a；
使化合物6a與鹼反應以產生化合物7a；及
使化合物7a與酸反應以產生化合物1鹽。
[191]. 如以上具體實例[186]至[190]中任一項或根據本發明之其他具體實例之方法，其中該使化合物4a與還原劑反應之步驟包含在三級丁醇鉀存在下用(R)-Rucy-XylBINAP催化劑處理化合物4a。
[192]. 如以上具體實例[186]至[191]中任一項或根據本發明之其他具體實例之方法，其中在該產生化合物7a之步驟之後，使該反應混合物與金屬清除劑接觸。
[193]. 如以上具體實例[186]至[192]中任一項或根據本發明之其他具體實例之方法，其中該金屬清除劑為二氫硫三金屬清除劑。
[194] 如以上具體實例[186]至[193]中任一項或根據本發明之其他具體實例之方法，其中使該反應混合物與該金屬清除劑接觸不超過24小時。
[195]. 如以上具體實例[186]至[194]中任一項或根據本發明之其他具體實例之方法，其中使化合物7a與對甲苯磺酸反應以產生化合物1甲苯磺酸鹽。
[196]. 如以上具體實例[186]至[194]中任一項或根據本發明之其他具體實例之方法，其中使化合物7a與苯甲基磺酸反應以產生化合物1苯磺酸鹽。
[197]. 如以上具體實例[186]至[194]中任一項或根據本發明之其他具體實例之方法，其中使化合物7a與反丁烯二酸反應以產生化合物1反丁烯二酸鹽。
[198]. 如以上具體實例[186]至[194]中任一項或根據本發明之其他具體實例之方法，其中化合物7a與鹽酸反應以產生化合物1鹽酸鹽。
[199]. 如以上具體實例[186]至[194]中任一項或根據本發明之其他具體實例之方法，其中化合物7a與磷酸反應以產生化合物1磷酸鹽。
[200]. 一種用於製備結晶化合物1甲苯磺酸鹽之方法，該方法包含：
i.添加化合物1甲苯磺酸鹽至水-丙酮混合物；
ii.加熱（i）之混合物；
iii.冷卻（ii）之混合物；
iv.添加丙酮至（iii）之混合物；
v.冷卻（iv）之混合物；及
vi.自（v）之混合物分離化合物1甲苯磺酸鹽固體。
[201]. 一種用於製備結晶化合物1甲苯磺酸鹽之方法，該方法包含：
i.以1 mg化合物1甲苯磺酸鹽比0.185 mL乙腈（acetonitrile，ACN）之重量/體積比添加化合物1甲苯磺酸鹽至ACN；
ii.加熱（i.）之混合物直至獲得透明ACN溶液；及
iii.在關閉熱源之後使該混合物冷卻至環境溫度。
[202]. 一種化合物1甲苯磺酸鹽，其藉由如以上具體實例[186]至[195]、[200]或[201]中任一項或根據本發明之其他具體實例之方法製備。
[203]. 一種化合物1之甲苯磺酸鹽，其在結晶時提供與圖36之XRD一致的XRD。
[204]. 一種化合物，其為
(S)-((3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-基)甲基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯（化合物7a）或其鹽。
[205]. 一種化合物，其為(2-(2-(2-羥乙基)-2H-吲唑-3-基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯（化合物4a）或其鹽。
[206]. 一種化合物，其為3,4-二氫-1H-[1,4]
并[4,3-b]吲唑-1-酮（化合物3a）或其鹽。
[207]. 一種化合物，其為1H-吲唑-3-甲酸（化合物8a）或其鹽。
[208]. 一種化合物，其為1
H-吲唑-3-甲酸2-溴乙酯（化合物9a）或其鹽。
[209]. 一種化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其係藉由如以上[96]至[201]中任一項或根據本發明之其他具體實例之方法製備。
[210]. 如以上具體實例[145]至[163]或[186]至[199]中任一項或根據本發明之其他具體實例之方法，其中化合物3a與化合物2a之反應係在連續流動製程中進行。
[211]. 如以上具體實例[210]或根據本發明之其他具體實例之方法，其中連續流動製程包含：
將化合物1a添加至第一反應器且使該化合物1a與鋰化劑接觸以提供化合物2a；及
將該化合物2a轉移至第二反應器且使化合物2a與化合物3a接觸以提供化合物4a。
[212]. 如以上具體實例[210]或根據本發明之其他具體實例之方法，其中連續流動製程係在約-80℃與約-20℃之間的平均溫度下進行。
[213]. 如以上具體實例[210]或根據本發明之其他具體實例之方法，其中連續流動製程具有約0.2分鐘與約5分鐘之間的總滯留時間。
除本文所述之彼等修改以外，根據前述描述，本發明之各種修改對所屬技術領域中具有通常知識者而言將為顯而易見的。此類修改亦意欲在所附申請專利範圍之範圍內。本申請案中所引用之各參考文獻(包括所有專利、專利申請案及公開案)係以全文引用的方式併入本文中。
無
[圖1]展示化合物1甲苯磺酸鹽，形式TA之X射線粉末繞射（X-ray powder diffraction，XRPD）圖。
[圖2]展示化合物1甲苯磺酸鹽，形式TA之差示掃描熱量測定（differential scanning calorimetry，DSC）熱分析圖。
[圖3]展示化合物1甲苯磺酸鹽，形式TA之熱解重量分析（thermogravimetric analysis，TGA）熱分析圖。
[圖4]展示化合物1甲苯磺酸鹽，形式TA之動態蒸氣吸附（dynamic vapor sorption，DVS）等溫線。
[圖5]展示化合物1苯磺酸鹽，形式BA之XRPD圖。
[圖6]展示化合物1苯磺酸鹽，形式BA之DSC熱分析圖。
[圖7]展示化合物1苯磺酸鹽，形式BA之DVS等溫線。
[圖8]展示化合物1鹽酸鹽，形式HA之XRPD圖。
[圖9]展示化合物1鹽酸鹽，形式HA之DSC熱分析圖。
[圖10]展示化合物1鹽酸鹽，形式HA之TGA熱分析圖。
[圖11]展示化合物1鹽酸鹽，形式HA之DVS等溫線。
[圖12]展示化合物1鹽酸鹽，形式HC之XRPD圖。
[圖13]展示化合物1鹽酸鹽，形式HC之DSC熱分析圖。
[圖14]展示化合物1鹽酸鹽，形式HC之TGA熱分析圖。
[圖15]展示化合物1鹽酸鹽，形式HC之DVS等溫線。
[圖16]展示化合物1鹽酸鹽，形式HA、形式HB、形式HC及形式HD之拉曼光譜（Raman spectra）。
[圖17]展示化合物1鹽酸鹽，形式HA、形式HC及形式HD之比較XRPD光譜。
[圖18]展示形式HC及形式HD兩者之化合物1鹽酸鹽之DSC熱分析圖。
[圖19]展示形式HC及形式HD兩者之化合物1鹽酸鹽之TGA熱分析圖。
[圖20]展示化合物1反丁烯二酸鹽，形式FA之XRPD圖。
[圖21]展示化合物1反丁烯二酸鹽，形式FA之DSC熱分析圖。
[圖22]展示化合物1反丁烯二酸鹽，形式FA之TGA熱分析圖。
[圖23]展示化合物1反丁烯二酸鹽，形式FA之DVS等溫線。
[圖24]展示化合物1反丁烯二酸鹽，形式FB之XRPD圖。
[圖25]展示化合物1反丁烯二酸鹽，形式FB之DSC熱分析圖。
[圖26]展示化合物1反丁烯二酸鹽，形式FB之TGA熱分析圖。
[圖27]展示化合物1反丁烯二酸鹽，形式FB之DVS等溫線。
[圖28]展示化合物1磷酸鹽，形式PA之XRPD圖。
[圖29]展示化合物1磷酸鹽，形式PA之DSC熱分析圖。
[圖30]展示化合物1磷酸鹽，形式PA之TGA熱分析圖。
[圖31]展示康寧（Corning）AFR反應器系統之流體組態。
[圖32]展示HX能量管狀反應器系統之流體組態。
[圖33]展示藉由單晶X射線結構測定獲得的化合物1甲苯磺酸鹽之原子位移橢球圖。
[圖34]展示化合物1甲苯磺酸鹽之微觀影像
[圖35]展示化合物1甲苯磺酸鹽之DSC熱分析圖
[圖36]展示化合物1甲苯磺酸鹽之XRD圖
[圖37]展示化合物1甲苯磺酸鹽之DVS等溫線
Claims (36)
- 一種化合物 (S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺甲苯磺酸鹽（化合物1甲苯磺酸鹽）； (S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺苯磺酸鹽（化合物1苯磺酸鹽）； (S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺反丁烯二酸鹽（化合物1反丁烯二酸鹽）； (S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺磷酸鹽（化合物1磷酸鹽）；或 (S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽（化合物1鹽酸鹽）； 或其水合物或溶劑合物， 其中化合物1甲苯磺酸鹽、化合物1苯磺酸鹽、化合物1反丁烯二酸鹽及化合物1磷酸鹽係結晶的，且化合物1鹽酸鹽係結晶的且係形式HB或形式HC。
- 如請求項1之化合物，其中該化合物係 (S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺甲苯磺酸鹽（化合物1甲苯磺酸鹽），或係以下甲苯磺酸鹽，其在自乙腈以單晶形式結晶時，具有 a= 5.81 Å， b= 10.63 Å， c= 31.44 Å， α= 90°， β= 90°及 γ= 90°之單位晶胞參數。
- 如請求項2之化合物，其具有形式TA。
- 如請求項1之化合物，其中該化合物係 (S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺苯磺酸鹽（化合物1苯磺酸鹽）。
- 如請求項4之化合物，其具有形式BA。
- 如請求項1之化合物，其中該化合物係 (S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽（化合物1鹽酸鹽）。
- 如請求項6之化合物，其具有形式HB。
- 如請求項6之化合物，其具有形式HC。
- 如請求項6之化合物，其具有形式HD。
- 如請求項1之化合物，其中該化合物係 (S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺反丁烯二酸鹽（化合物1反丁烯二酸鹽）。
- 如請求項10之化合物，其具有形式FA。
- 如請求項10之化合物，其具有形式FB。
- 如請求項1之化合物，其中該化合物係 (S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺磷酸鹽（化合物1磷酸鹽）。
- 如請求項13之化合物，其具有形式PA。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至14中任一項之化合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
- 一種治療患者之神經或精神病症的方法，其包含向該患者投予有效量之如請求項1至14中任一項之化合物。
- 如請求項16之方法，其中該有效量為約50 mg至約200 mg之日劑量，或其中該等劑量中之至少一者為該患者每公斤體重約0.01 mg與每公斤體重約30 mg之間。
- 如請求項16之方法，其中該神經或精神病症為憂鬱症、躁鬱症、疼痛、精神***症、強迫症、成癮、社交病症、注意力缺陷過動症、焦慮症、自閉症、認知障礙或自殺傾向。
- 如請求項18之方法，其中該神經或精神病症為憂鬱症。
- 如請求項19之方法，其中該憂鬱症為耐治療性憂鬱症（treatment-resistant depression，TRD）、重度憂鬱症（major depressive disorder，MDD）、單相憂鬱症、雙相憂鬱症或與另一疾病或病症相關之憂鬱症。
- 一種用於製備下列之方法： a）結晶 (S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺苯磺酸鹽（化合物1苯磺酸鹽），其包含自包含化合物1、苯磺酸及S2之溶液沈澱化合物1苯磺酸鹽，其中S2係溶劑；或 b）結晶 (S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺反丁烯二酸鹽（化合物1反丁烯二酸鹽），其包含自包含化合物1、反丁烯二酸及S3之溶液沈澱化合物1反丁烯二酸鹽，其中S3係溶劑；或 c）結晶 (S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽（化合物1鹽酸鹽），其包含自包含化合物1、鹽酸及S4之溶液沈澱化合物1鹽酸鹽，其中S4係溶劑；或 d）結晶 (S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺磷酸鹽（化合物1磷酸鹽），其包含自包含化合物1、磷酸及S5之溶液沈澱化合物1磷酸鹽，其中S5為溶劑；或 e）結晶 (S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺甲苯磺酸鹽（化合物1甲苯磺酸鹽），其包含自包含化合物1、甲苯磺酸及S1之溶液沈澱化合物1甲苯磺酸鹽，其中S1係溶劑；或 f） (S)-1-(3,4-二氫-1H-[1,4]并[4,3-b]吲唑-1-基)-N-甲基甲胺甲苯磺酸鹽（化合物1甲苯磺酸鹽），其包含使 (S)-((3,4-二氫-1H-[1,4]并[4,3-b]吲唑-1-基)甲基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯（化合物7a）與對甲苯磺酸反應；或 g） (S)-((3,4-二氫-1H-[1,4]并[4,3-b]吲唑-1-基)甲基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯（化合物7a），其包含使4-甲基苯磺酸 (S)-2-(3-(2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)-1-羥乙基)-2H-吲唑-2-基)乙酯（化合物6a）與2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮呯反應；或 h）4-甲基苯磺酸 (S)-2-(3-(2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)-1-羥乙基)-2H-吲唑-2-基)乙酯（化合物6a），其包含使 (S)-(2-羥基-2-(2-(2-羥乙基)-2H-吲唑-3-基)乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯（化合物5a）與對甲苯磺醯氯反應；或 i） (S)-(2-羥基-2-(2-(2-羥乙基)-2H-吲唑-3-基)乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯（化合物5a），其包含使(2-(2-(2-羥乙基)-2H-吲唑-3-基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯（化合物4a）與還原劑反應；或 j）(2-(2-(2-羥乙基)-2H-吲唑-3-基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯（化合物4a），其包含使3,4-二氫-1H-[1,4]并[4,3-b]吲唑-1-酮（化合物3a）與鋰化三級丁氧基羰基二甲胺（化合物2a）反應；或 k）鋰化三級丁氧基羰基二甲胺（化合物2a），其包含使三級丁氧基羰基二甲胺（化合物1a）與鋰化劑反應； l）3,4-二氫-1H-[1,4]并[4,3-b]吲唑-1-酮（化合物3a），其包含使1H-吲唑-3-甲酸2-溴乙酯（化合物9a）與B2a反應，其中B2a為鹼金屬鹼；或 m）1H-吲唑-3-甲酸2-溴乙酯（化合物9a），其包含使1H-吲唑-3-甲酸（化合物8a）與2-溴乙醇、氯化劑及胺化合物反應。
- 一種製備化合物1甲苯磺酸鹽之方法，其包含： A）使化合物1a與鋰化劑反應以產生化合物2a； 使化合物2a與化合物3a反應以產生化合物4a； 使化合物4a與還原劑反應以產生化合物5a； 使化合物5a與對甲苯磺醯氯反應以產生化合物6a； 使化合物6a與鹼反應以產生化合物7a；及 使化合物7a與對甲苯磺酸反應以產生化合物1甲苯磺酸鹽；或 B）使化合物1a與鋰化劑反應以產生化合物2a； 使化合物8a與2-溴乙烷反應以產生化合物9a； 使化合物9a與鹼金屬鹼反應以產生化合物3a； 使化合物2a與化合物3a反應以產生化合物4a； 使化合物4a與還原劑反應以產生化合物5a； 使化合物5a與對甲苯磺醯氯反應以產生化合物6a； 使化合物6a與鹼反應以產生化合物7a；及 使化合物7a與對甲苯磺酸反應以產生化合物1甲苯磺酸鹽；或 （C）使化合物1a與鋰化劑反應以產生化合物2a； 使化合物8a與2-溴乙烷反應以產生化合物9a； 使化合物9a與鹼金屬鹼反應以產生化合物3a； 使化合物2a與化合物3a反應以產生化合物4a； 使化合物4a與還原劑反應以產生化合物5a； 使化合物5a與對甲苯磺醯氯反應以產生化合物6a； 使化合物6a與鹼反應以產生化合物7a；及 使包含化合物7a之溶液與金屬清除劑接觸，隨後使化合物7a與對甲苯磺酸反應以產生化合物1甲苯磺酸鹽。
- 一種化合物，其選自： a） (S)-((3,4-二氫-1H-[1,4]并[4,3-b]吲唑-1-基)甲基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯（化合物7a）或其鹽； b）(2-(2-(2-羥乙基)-2H-吲唑-3-基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯（化合物4a）或其鹽； c）3,4-二氫-1H-[1,4]并[4,3-b]吲唑-1-酮（化合物3a）或其鹽； d）1H-吲唑-3-甲酸（化合物8a）或其鹽；及 e）1 H-吲唑-3-甲酸2-溴乙酯（化合物9a）或其鹽。
- 一種製備呈鹽形式之化合物1之方法，該方法包含： A）使化合物1a與鋰化劑反應以產生化合物2a； 使化合物2a與化合物3a反應以產生化合物4a； 使化合物4a與還原劑反應以產生化合物5a； 使化合物5a與對甲苯磺醯氯反應以產生化合物6a； 使化合物6a與鹼反應以產生化合物7a；及 使化合物7a與酸反應以產生化合物1鹽；或 B）使化合物1a與鋰化劑反應以產生化合物2a； 使化合物8a與2-溴乙烷反應以產生化合物9a； 使化合物9a與鹼金屬鹼反應以產生化合物3a； 使化合物2a與化合物3a反應以產生化合物4a； 使化合物4a與還原劑反應以產生化合物5a； 使化合物5a與對甲苯磺醯氯反應以產生化合物6a； 使化合物6a與鹼反應以產生化合物7a；及 使化合物7a與酸反應以產生化合物1鹽。
- 如請求項24之方法，其中該使化合物4a與還原劑反應之步驟包含在三級丁醇鉀存在下用(R)-Rucy-XylBINAP催化劑處理化合物4a。
- 如請求項25之方法，其中在該產生化合物7a之步驟之後，使該反應混合物與金屬清除劑接觸。
- 如請求項26之方法，其中該金屬清除劑為二氫硫三金屬清除劑。
- 如請求項27之方法，其中使該反應混合物與該金屬清除劑接觸不超過24小時。
- 如請求項24至28中任一項之方法，其中使化合物7a與對甲苯磺酸反應以產生化合物1甲苯磺酸鹽。
- 如請求項24至28中任一項之方法，其中使化合物7a與苯甲基磺酸反應以產生化合物1苯磺酸鹽。
- 如請求項24至28中任一項之方法，其中使化合物7a與反丁烯二酸反應以產生化合物1反丁烯二酸鹽。
- 如請求項24至28中任一項之方法，其中使化合物7a與鹽酸反應以產生化合物1鹽酸鹽。
- 如請求項24至28中任一項之方法，其中化合物7a與磷酸反應以產生化合物1磷酸鹽。
- 一種用於製備結晶化合物1甲苯磺酸鹽之方法，該方法包含： （A） i.添加化合物1甲苯磺酸鹽至水-丙酮混合物； ii.加熱（i）之混合物； iii.冷卻（ii）之混合物； iv.添加丙酮至（iii）之混合物； v.冷卻（iv）之混合物；及 vi.自（v）之混合物分離化合物1甲苯磺酸鹽固體；或 （B） i.以1 mg化合物1甲苯磺酸鹽比0.185 mL乙腈（acetonitrile，ACN）之重量/體積比添加化合物1甲苯磺酸鹽至ACN； ii.加熱（i.）之混合物直至獲得透明ACN溶液；及 iii.在關閉熱源之後使該混合物冷卻至環境溫度。
- 一種化合物1甲苯磺酸鹽，其藉由如請求項22、24至29或34中任一項之方法產生。
- 一種化合物1之甲苯磺酸鹽，其在結晶時提供與圖36之XRD一致的XRD。
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