TW202237554A - 新穎化合物、其製備方法及其用途 - Google Patents

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艾倫 詹姆士 席爾寇克
安東尼 密勒特
嘉茵 謝
保羅 史都華 辛奇利夫
安德魯 夏普
艾音 大衛 希普森
喬安妮 皮奇
史蒂芬諾 雷班多
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Abstract

本發明係關於一群新穎化合物、其製造方法，及此等化合物作為研究工具及作為醫藥品之用途。該等新穎化合物為***二酚(CBD)之類似物。CBD為非精神作用***鹼，已用於治療各種疾病及病症。雖然此類治療具有前景，但在此項技術中仍需要更有效的治療且此已由新穎***二酚化合物實現。

Description

新穎化合物、其製備方法及其用途
本發明係關於一群新穎化合物、其製造方法及此等化合物作為研究工具及作為醫藥品之用途。
該等新穎化合物為***二酚(CBD)之類似物。CBD為非精神作用***鹼，已用於治療各種疾病及病症。雖然此類治療具有前景，但在此項技術中仍需要更有效的治療且此已由新穎***二酚化合物實現。
***鹼為結構上或藥理學上與***植物之成分相關或與***鹼受體CB1或CB2之內源性促效劑(內源性***鹼)相關的天然及合成化合物。在自然界中產生此等化合物之唯一方式係藉由***植物。***為***科 (Cannabaceae)有花植物屬，其包含物種***草( Cannabis sativa)、印度***( Cannabis indica)及莠草***( Cannabis ruderalis) (有時視為***草之部分)。
***植物包含化合物之高度複雜混合物。已鑑別至少568種獨特分子。此等化合物當中為***鹼、萜類、糖、脂肪酸、類黃酮、其他烴類、含氮化合物及胺基酸。
***鹼經由多種受體發揮其生理作用，包括但不限於腎上腺素激導性受體、***鹼受體(CB1及CB2)、GPR55、GPR3或GPR5。***植物中存在之主要***鹼為***鹼酸Δ9-四氫***酚酸(Δ9-THCA)及***二酚酸(CBDA)，以及少量的其各別中性(去羧基化)***鹼。另外，***可含有較低含量之其他次要***鹼。
目前市場上存在四種基於***鹼之醫藥批准產品。此等產品為：屈***酚(dronabinol) (Marinol®)，其為經批准用於治療AIDS之食慾不振且治療由癌症化學療法引起之嚴重噁心及嘔吐的合成四氫***酚(THC)；***隆(nabilone) (Cesamet®)，其為合成***鹼及THC之類似物，其經批准用於治療由對習知止吐藥無反應之細胞毒性化學療法引起的噁心及嘔吐；萘比莫(nabiximol) (Sativex®)，其為經批准用於治療神經痛、痙攣、膀胱過動症及多發性硬化之其他症狀的兩種***植物提取物之混合物；及高度純化之植物CBD (Epidiolex®)，其在美國經批准用於治療超過2歲之兒童及成人之德拉韋症候群(Dravet syndrome)及雷諾克斯-加斯多症候群(Lennox-Gastaut syndrome)。
如上文可見，***鹼為可天然來源於***植物或經由化學合成以半合成方式或以合成方式產生的一類化合物。
已鑑別超過100種不同***鹼。此等***鹼可如下分為不同群組：植物***鹼；內源性***鹼及合成***鹼(其可為新穎***鹼或植物***鹼或內源性***鹼之合成產生型式)。The Handbook of Cannabis, Roger Pertwee, 第1章, 第3至15頁詳述迄今已知的***鹼。
***二酚(CBD)為諸如木棉植物(***草)的***物種之主要***鹼成分。不同於諸如THC之其他***鹼，***二酚不與CB1或CB2受體結合，或其與受體之結合在誘導藥理學作用方面為可忽略的。因此，***二酚不產生由CB1或CB2受體介導之中樞或周邊神經系統作用。CBD具有極少或不具有精神藥物(***模擬物(cannabimimetic))活性且其分子結構及特性與其他***鹼之分子結構及特性實質上不同。
***二酚投與已成為研究之主題，試圖為可對此治療起反應之各種疾病及病症提供替代治療。
儘管諸如Gong等人(2019)之文獻已描述用以產生CBD之C4'取代衍生物的可能合成途徑，從而得到有可能產生且有可能測試的廣泛範圍之化合物，但未提供任何資料表明此類化合物之功效，更不必說任何特定化合物與其他化合物相比在疾病治療中將具有特定益處。
鑒於此等考慮因素設計本發明。
最一般而言，本發明係關於合成***鹼化合物，其具有生物活性且因此適用於治療疾病。此類新穎化合物可藉由廣泛多種途徑投與，包括但不限於經口、經皮、經頰、經鼻、經肺、經直腸或經眼。此類化合物可用於治療或預防醫學病狀，諸如癲癇。
在本發明之一第一態樣中，提供一種式(I)化合物或其鹽，
Figure 02_image003
其中X係選自：
Figure 02_image005
Figure 02_image007
Figure 02_image009
。
在本發明之一第二態樣中，存在一種醫藥組合物，其包含第一態樣之化合物及一或多種選自以下之另外成分：載劑、稀釋劑(例如油)、賦形劑、佐劑、填充劑、緩衝劑、黏合劑、崩解劑、防腐劑、抗氧化劑、潤滑劑、穩定劑、增溶劑、界面活性劑、掩蔽劑、著色劑、調味劑及甜味劑。
較佳地，第二態樣之醫藥組合物呈選自以下之形式：液體、溶液、懸浮液、乳液、糖漿、舐劑、漱口水、滴劑、錠劑、粒劑、粉劑、***錠(lozenge)、丸粒(pastille)、膠囊、扁囊劑、丸劑(pill)、安瓿、彈丸注射劑(bolus)、栓劑、子宮托(pessary)、酊劑、凝膠、糊劑、軟膏、乳膏、洗劑(lotion)、油、發泡體、噴霧劑及氣霧劑。
在本發明之一第三態樣中，提供第一態樣之化合物或第二態樣之醫藥組合物，其用於治療方法中。
較佳地，第三態樣中之治療方法為治療癲癇、全身性癲癇發作(generalised seizure)或強直陣攣性癲癇發作之方法。
在本發明之一第四態樣中，提供第一態樣之化合物或第二態樣之醫藥組合物，其用作藥劑。
較佳地，第四態樣之藥劑為用於治療癲癇、全身性癲癇發作或強直陣攣性癲癇發作之藥劑。
在本發明之一第五態樣中，提供一種治療方法，其包含向需要治療之個體投與治療有效量的第一態樣之化合物或第二態樣之醫藥組合物。
在本發明之一第六態樣中，提供一種製備式(I)化合物之方法，該方法包含： (1a)使式(II)化合物與式(III)化合物反應：
Figure 02_image011
其中： R 1及R 2為OH；或R 1及R 2一起形成-OC(Me) 2C(Me) 2O-；且 X 1係如下所定義。
在本發明之一第七態樣中，提供一種製備式(I)化合物之方法，該方法包含： (2a)使式(II)化合物與雙(頻哪醇基)二硼(bis(pinacolato)diboron)反應；及 (2b)使步驟(2a)之產物與式(IV)化合物反應，
Figure 02_image013
其中： X 2係如下所定義。
在本發明之一第八態樣中，提供一種中間物，其用於製備式(I)化合物，其中該中間物為式(II)化合物：
Figure 02_image015
下文更詳細描述本發明之此等及其他態樣及實施例在。
相關申請案
本申請案係關於以下且主張以下之權益：2020年12月15日(15.12.2020)申請之GB 2019786.9；2021年3月26日(26.03.2021)申請之GB 2104278.3；及2021年7月21日(21.07.2021)申請之GB 2110512.7。此等文獻中之每一者之內容特此以全文引用之方式併入。
本發明係關於合成***鹼化合物，其具有生物活性且因此適用於治療疾病。 合成***鹼
本發明提供一種式(I)化合物，
Figure 02_image017
其中X係選自：
Figure 02_image019
Figure 02_image021
Figure 02_image023
， 其中，虛線指示與分子之其餘部分的連接點。
在一較佳實施例中，X係選自：
Figure 02_image025
Figure 02_image027
。  鹽
在一些實施例中，式(I)化合物係以自由鹼形式提供。
替代地，可適宜地或合乎需要地製備、純化及/或處置活性化合物之對應鹽，例如醫藥學上可接受之鹽。醫藥學上可接受之鹽之實例論述於「Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」, 第2版, 2002, Stahl及Wermuth (編), Wiley-VCH, Weinheim, Germany中。
因此，在一些實施例中，式(I)化合物係以鹽形式，例如以質子化形式與適合的相對陰離子一起提供。
適合的相對陰離子包括有機陰離子及無機陰離子兩者。適合的無機陰離子之實例包括來源於無機酸之彼等無機陰離子，包括氯離子(Cl -)、溴離子(Br -)、碘離子(I -)、硫酸根(SO 4 2-)、亞硫酸根(SO 3 2-)、硝酸根(NO 3 -)、亞硝酸根(NO 2 -)、磷酸根(PO 4 3-)及亞磷酸根(PO 3 3-)。適合的有機陰離子之實例包括2-乙醯氧基苯甲酸鹽、乙酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、樟腦磺酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、依地酸鹽(edetate)、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇酸鹽、羥基蘋果酸鹽、羧酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、順丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽、甲磺酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基磺酸鹽、丙酸鹽、丙酮酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、對胺基苯磺酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及戊酸鹽。適合的聚合有機陰離子之實例包括來源於鞣酸及羧甲基纖維素之聚合有機陰離子。
替代地，在一些實施例中，式(I)化合物係以鹽形式，例如以去質子化形式與適合的相對陽離子一起提供。
適合的相對陽離子包括有機陽離子及無機陽離子兩者。適合的無機陽離子之實例包括鹼金屬離子，諸如Na +及K +；鹼土金屬陽離子，諸如Ca 2+及Mg 2+；及其他陽離子，諸如Al 3+。適合的有機陽離子之實例包括銨離子(亦即NH 4 +)及經取代之銨離子(例如，NH 3R +、NH 2R 2 +、NHR 3 +、NR 4 +)。經取代之銨離子之實例包括來源於以下之銨離子：乙胺、二乙胺、二環己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌𠯤、苯甲胺、苯基苯甲胺、膽鹼、葡甲胺及緩血酸胺，以及胺基酸，諸如離胺酸及精胺酸。常見四級銨離子之一實例為N(CH 3) 4 +。 溶劑合物
在一些實施例中，式(I)化合物係以去溶劑化形式，例如以去水形式提供。
替代地，可適宜地或合乎需要地製備、純化及/或處置化合物之對應溶劑合物。
因此，在一些實施例中，式(I)化合物係以溶劑合物(溶質(例如，化合物、化合物之鹽)及溶劑之複合物)形式提供。溶劑合物之實例包括水合物，例如單水合物、二水合物及三水合物。 N-氧化物
在式(I)化合物例如在雜芳基中含有sp 2氮原子(−N=)的情況下，可適宜地製備、純化及/或處置對應N-氧化物(−N(→O)=)，亦表示為(−N +(O -)=)。
因此，在一些實施例中，某些式(I)化合物係以N-氧化物之形式提供。舉例而言，吡啶可經取代以得到吡啶N-氧化物。 某些異構物
某些式(I)化合物可以一或多種特定光學、鏡像異構、非鏡像異構、差向異構、立體異構、互變異構或構形異構形式存在，包括但不限於D形式及L形式；d形式及l形式；(+)形式及(-)形式；順式形式及反式形式；軸向形式及赤道形式；船形式、椅形式、扭船形式、信封形式及半椅形式；及其組合，下文中統稱為「異構物」或「異構形式」。
具體而言，自如本文中所使用之術語「異構物」排除結構(或構造)異構物(亦即在原子之間的連接而非僅原子在空間中之位置不同的異構物)。舉例而言，對甲氧基-OCH 3之提及不應解釋為提及其結構異構物羥甲基-CH 2OH。類似地，對2-吡啶基之提及不應解釋為提及其結構異構物3-吡啶基。
上述排除不涉及互變異構形式，例如酮、烯醇及烯醇化物形式，如在例如以下互變異構對中：酮/烯醇、亞胺/烯胺、醯胺/亞胺基醇、亞硝基/肟及內醯胺/內醯亞胺。
術語「異構物」中包括具有一或多個同位素取代之化合物。舉例而言，H可呈任何同位素形式，包括 1H、 2H (D)及 3H (T)；C可呈任何同位素形式，包括 12C、 13C及 14C；O可呈任何同位素形式，包括 16O及 18O；及其類似者。
除非另外指定，否則對特定化合物之提及包括所有此類異構形式，包括(完全或部分地)其外消旋混合物及其他混合物。 合成方法
用於合成式(I)化合物之方法闡述於工作實例中。與合成***鹼之合成相關的額外資訊可見於Gong等人(2019)中。 方法1
本發明提供一種製備式(I)化合物之第一方法，該方法包含： (1a)使式(II)化合物與式(III)化合物反應：
Figure 02_image029
其中： R 1及R 2為OH；或R 1及R 2一起形成-OC(Me) 2C(Me) 2O-；且 X 1係選自：
Figure 02_image031
Figure 02_image033
Figure 02_image035
。
在一較佳實施例中，R 1及R 2一起形成-OC(Me) 2C(Me) 2O- (硼酸頻哪醇酯)。
較佳地，步驟(1a)包含使式(II)化合物與式(III)化合物及鈀催化劑反應。適合的鈀催化劑包括Pd(dppf)Cl 2及SPhos-Pd-G2 (氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II))。
較佳地，步驟(1a)進一步包含使式(II)化合物與式(III)化合物及鹼反應。適合的鹼包括碳酸鈉(Na 2CO 3)、碳酸銫(Cs 2CO 3)。
通常，步驟(1a)在溶劑中進行。適合的溶劑包括二㗁烷、四氫呋喃(THF)、二甲基甲醯胺(DMF)、水。
視情況，某些添加劑可用於步驟(1a)中。適合的添加劑包括氟化銫(CsF)。
步驟(1a)通常在高溫(高於環境溫度；大約20℃)下執行。用於在反應期間提供熱量之方法為已知的，且包括例如使用具有外部加熱套之反應容器或使用微波加熱。
通常，步驟(1a)包含在60℃至140℃，較佳80℃至140℃，更佳80℃至120℃之溫度下，使式(II)化合物與式(III)化合物反應。
步驟(1a)可執行充足時間以允許所要數量之偶合產物形成。通常，執行步驟(1a)直至實質上所有式(II)化合物已耗盡為止。
通常，步驟(1a)包含使式(II)化合物與式(III)化合物反應1小時至24小時。 方法2
本發明亦提供一種製備式(I)化合物之第二方法，該方法包含： (2a)使式(II)化合物與雙(頻哪醇基)二硼反應；及 (2b)使步驟(2a)之產物與式(IV)化合物反應，
Figure 02_image037
其中： X 2係選自：
Figure 02_image039
Figure 02_image041
Figure 02_image043
。
較佳地，步驟(2a)包含使式(II)化合物與雙(頻哪醇基)二硼及鈀催化劑反應。適合的鈀催化劑包括Pd(dppf)Cl 2及SPhos-Pd-G2。
較佳地，步驟(2a)進一步包含使式(II)化合物與雙(頻哪醇基)二硼及鹼反應。適合的鹼包括乙酸鉀。
通常，步驟(2a)在溶劑中進行。適合的溶劑包括二㗁烷及水。
步驟(2a)通常包含在60℃至140℃，較佳80℃至140℃，更佳80℃至120℃之溫度下，使式(II)化合物與雙(頻哪醇基)二硼反應。
步驟(2a)可執行充足時間以允許所要數量之偶合產物形成。通常，執行步驟(2a)直至實質上所有式(II)化合物已耗盡為止。
通常，步驟(2a)包含使式(II)化合物與雙(頻哪醇基)二硼反應1小時至24小時。
較佳地，步驟(2b)包含使步驟(2a)之產物與式(IV)化合物及鈀催化劑反應。適合的鈀催化劑包括Pd(dppf)Cl 2及SPhos-Pd-G2。
較佳地，步驟(2b)進一步包含使步驟(2a)之產物與式(IV)化合物及鹼反應。適合的鹼包括碳酸鈉(Na 2CO 3)、碳酸銫(Cs 2CO 3)。
通常，步驟(2b)在溶劑中進行。適合的溶劑包括二㗁烷及水。
視情況，某些添加劑可用於步驟(2b)中。適合的添加劑包括氟化銫(CsF)。
步驟(2b)通常包含在60℃至140℃，較佳80℃至140℃，更佳80℃至120℃之溫度下，使步驟(2a)之產物與式(IV)化合物反應。
步驟(2b)可執行充足時間以允許所要數量之偶合產物形成。
通常，步驟(2b)包含使步驟(2a)之產物與式(IV)化合物反應1小時至24小時。 中間物
本發明提供一種中間物，其適用於製備式(I)化合物。本發明之中間物為式(II)化合物：
Figure 02_image045
醫藥組合物
儘管有可能單獨投與式(I)化合物，但較佳地投與包含式(I)化合物以及一或多種其他醫藥學上可接受之成分的醫藥組合物(例如，調配物、製劑或藥劑)。
因此，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其鹽以及一或多種醫藥學上可接受之成分。
適合的醫藥學上可接受之成分(例如，載劑、稀釋劑、賦形劑等)可見於標準醫藥文本中，例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20版, 2000, 出版公司Lippincott, Williams & Wilkins；及Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第2版, 1994。
適合的醫藥學上可接受之成分之實例包括醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑(例如油)、賦形劑、佐劑、填充劑、緩衝劑、黏合劑、崩解劑、防腐劑、抗氧化劑、潤滑劑、穩定劑、增溶劑、界面活性劑(例如，潤濕劑)、掩蔽劑、著色劑、調味劑及甜味劑。
在一較佳實施例中，醫藥組合物包含以下中之一或多者：選自載劑、油、崩解劑、潤滑劑、穩定劑、調味劑、抗氧化劑、稀釋劑之賦形劑及另一種醫藥學上有效之化合物。
醫藥組合物可呈任何適合形式。適合形式之實例包括液體、溶液(例如，水性、非水性)、懸浮液(例如，水性、非水性)、乳液(例如，水包油、油包水)、糖漿、藥糖劑、漱口水、滴劑、錠劑(包括例如包衣錠劑)、粒劑、粉劑、***錠、丸粒、膠囊(包括例如硬明膠及軟明膠膠囊)、扁囊劑、丸劑、安瓿、彈丸注射劑、栓劑、子宮托、酊劑、凝膠、糊劑、軟膏、乳膏、洗劑、油、發泡體、噴霧劑及氣霧劑。
在一較佳實施例中，醫藥組合物之形式選自錠劑、膠囊、粒劑、吸入用粉劑、噴劑、口服溶液及懸浮液。 醫學治療
本發明人已發現，式(I)化合物具有生物活性。工作實例證明，式(I)化合物在小鼠模型中顯示抗痙攣活性。如此，式(I)化合物及其鹽以及包含式(I)化合物或其鹽之醫藥組合物將適用於醫學治療中。
因此，本發明提供一種式(I)化合物或其鹽，其用於治療方法中，例如用於藉由療法(亦即治療方法)治療人類或動物體之方法中。
本發明亦提供一種式(I)化合物或其鹽，其用作藥劑。
本發明亦提供一種治療方法，其包含向需要治療之個體投與治療有效量的化合物(I)或其鹽。
本發明亦提供化合物(I)或其鹽之用途，其用於製造藥劑。 所治療之病狀
本發明人已發現，式(I)化合物在具有全身性癲癇發作之小鼠模型中顯示抗痙攣活性。因此，式(I)化合物、其鹽以及包含式(I)化合物或其鹽之醫藥組合物將適用於治療與癲癇發作相關之某些病狀。
類似地，式(I)化合物、其鹽以及包含式(I)化合物或其鹽之醫藥組合物將適用作用於治療與癲癇發作相關之某些病狀的藥劑(且適用於製造用於治療該等病狀之藥劑)。
在一個較佳實施例中，與癲癇發作相關之病狀為癲癇。
在一個實施例中，與癲癇發作相關之病狀為全身性癲癇發作，諸如與癲癇相關之全身性癲癇發作。
在一個實施例中，與癲癇發作相關之病狀為強直陣攣性癲癇發作，諸如與癲癇相關之強直陣攣性癲癇發作。 個體/患者
治療方法通常包含向個體或患者投與式(I)化合物或其鹽。
個體/患者可為脊索動物；脊椎動物；哺乳動物；胎盤哺乳動物；有袋動物(例如袋鼠、袋熊)、嚙齒動物(例如天竺鼠、倉鼠、大鼠、小鼠)、鼠類(例如小鼠)、兔類動物(例如兔)、禽類(例如鳥)、犬類(例如犬)、貓類(例如貓)、馬類(例如馬)、豬類(例如豬)、綿羊類(例如綿羊)、牛類(例如牛)、靈長類、猿猴(例如猴或猿)、猴(例如狨、狒狒)、猿(例如大猩猩、黑猩猩、紅毛猩猩(orang-utan)、長臂猿)或人類。此外，個體/患者可為其發育形式中之任一種，例如嬰兒或兒童。
在一較佳實施例中，個體/患者為人類，更佳為成人。
個體/患者亦可為用於實驗室研究中之非人類哺乳動物，諸如嚙齒動物。嚙齒動物包括大鼠、小鼠、天竺鼠及絨鼠。 投與途徑
治療方法可包含藉由任何適宜的投與途徑向個體投與式(I)化合物或其鹽，無論為全身/周邊抑或局部(亦即在所需作用部位處)。
投與途徑可為經口(例如，藉由攝取)；經頰；舌下；經皮(包括例如藉由貼片、膏藥等)；經黏膜(包括例如藉由貼片、膏藥等)；鼻內(例如，藉由經鼻噴霧)；經眼(例如，藉由滴眼劑)；經肺(例如，藉由使用例如經由氣霧劑，例如經由口腔或鼻之吸入或吹入療法)；經直腸(例如，藉由栓劑或灌腸)；經***(例如，藉由子宮托)；非經腸，例如藉由注射或輸注，包括皮下、皮內、肌內、靜脈內、動脈內、心內、鞘內、脊柱內、囊內、囊下、眶內、腹膜內、氣管內、表皮下、關節內、蛛膜下及胸骨內；或藉由例如皮下或肌內植入儲槽或儲集器。 劑量
治療方法通常包含向個體投與治療有效量之式(I)化合物或其鹽。
式(I)化合物、其鹽以及包含式(I)化合物或其鹽之醫藥組合物之適當劑量可在患者間變化。確定最佳劑量一般將涉及平衡治療益處水準與任何風險或不利的副作用。所選劑量濃度將視多種因素而定，包括但不限於特定式(I)化合物之活性；投與路徑；投與時間；化合物之分泌速率；治療之持續時間；組合使用之其他藥物、化合物及/或材料；病狀之嚴重度；以及患者之物種、性別、年齡、體重、病狀、一般健康及先前病史。劑量及投與途徑最終將由臨床醫師決定，儘管通常選擇劑量以在作用部位處達成局部濃度，從而達成所需作用而不會引起實質上有害或不利的副作用。
可在整個治療時程中以一個劑量連續地或間歇地(例如，以適當間隔分次給藥)實現投與。可進行單次或多次投與，且由治療臨床醫師選擇劑量水準及模式。 其他態樣及實施例
上文所描述之實施例之每個及每一相容組合明確揭示於本文中，如同單獨且明確地敍述每一組合那般。
鑒於本揭示內容，本發明之各種其他態樣及實施例將對熟習此項技術者顯而易見。
在使用時，「及/或」應被視為相關組分或特徵中之每一者單獨的特定揭示內容以及組分或特徵之組合的特定揭示內容。舉例而言，「A及/或B」應被視為以下中之每一者的特定揭示：i) A，ii) B，及ii) A及B，正如同各自單獨闡述。
除非上下文另外規定，否則上文所闡述之特徵之描述及定義不限於本發明之任何特定態樣或實施例，且同等適用於所描述的所有態樣及實施例。 定義
以下術語在下文定義以幫助理解本發明。
「***鹼」為一群包括內源性***鹼、植物***鹼及既非內源性***鹼亦非植物***鹼之化合物(下文中「合成***鹼(syntho-cannabinoid)」)的化合物。
「內源性***鹼(Endocannabinoid)」為內源性***鹼(endogenous cannabinoid)，其為CB1及CB2受體之高親和力配位體。
「植物***鹼」為起源於自然界且可在***植物中發現之***鹼。植物***鹼可存在於包括植物原料藥之提取物中，分離，或以合成方式重新產生。
「合成***鹼」為未內源性或在***植物中發現之彼等化合物。實例包括WIN 55212及利莫那班(rimonabant)。
「經分離之植物***鹼」為已自***植物提取且經純化至已移除所有額外組分，諸如次級及次要***鹼及非***鹼部分的程度。
「合成***鹼」為已藉由化學合成產生之***鹼。此術語包括藉由例如形成其醫藥學上可接受之鹽來修飾經分離之植物***鹼。
「實質上純的」***鹼為以大於95% (w/w)純存在之***鹼。更佳地，大於96% (w/w)至97% (w/w)至98% (w/w)至99% (w/w)及更大。
將癲癇症視為由以下情況中之任一者定義的大腦疾病：(1) ＞24 h間隔發生至少兩次無端(或反射)癲癇發作；(2)在接下來10年內發生一次無端(或反射)癲癇發作，並且在兩次無端癲癇發作之後再次癲癇發作之機率類似於一般復發風險(至少60%)；(3)癲癇症候群之診斷(國際抗癲癇症聯盟(International League Against Epilepsy；ILAE)對癲癇之實用臨床定義, 2014)。
術語「全身性癲癇發作」(「全身性發生癲癇發作」)係指概念化為起源於腦內某一點且快速接合兩側分佈網路之癲癇發作(ILAE對癲癇發作類型之操作分類(Operational Classification of Seizure Types), 2017)。
「強直陣攣性癲癇發作」發生於兩個階段中，亦即通常涉及肌肉硬化及喪失意識之強直性階段以及通常涉及四肢節律性抽動之陣攣階段。
如本文中所使用，術語「醫藥學上可接受」係關於化合物、成分、材料、組合物、劑型等，其在合理醫學判斷之範疇內，適用於與所討論之個體(例如，人類)之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理的益處/風險比相稱。各成分(例如，載劑、稀釋劑、賦形劑等)亦必須在與組合物之其他成分相容之意義上為「可接受的」。
術語「治療有效量」係關於當根據所需治療方案投與時，有效用於產生一些所需治療作用的化合物或包含化合物之材料、組合物或劑型之量，與合理的益處/風險比相稱。 工作實例
本發明之某些態樣及實施例將並不藉助於實例及參考上文所描述之圖來說明。 實例1：CBD衍生物之合成產生方法
此實例描述用於產生顯示藥理學活性之常用CBD ( 1-48)之新穎類似物的合成方法。下述流程1a及1b描述用於製備中間物( 1aa、 1ab及 1ba)之初始途徑，且流程2a至2r描述CBD衍生物 1至 48之後續產生，其為由流程1a或1b中之一者或由指定起始材料產生的大量中間物形成(方案2p、2q、2r)。 流程1a：用以製備中間物1aa及1ab之合成途徑
Figure 02_image047
根據Gong等人(2019)之方法來製備流程1a之中間物。 流程1b：用以製備中間物1ba之合成途徑
Figure 02_image049
在氮氣下用冰/鹽水浴將5-溴苯-1,3-二醇(20.88 g，110 mmol)及單水合對甲苯磺酸(10.51 g，55.2 mmol)於2-甲基四氫呋喃(132 mL)與二氯甲烷(465 mL)之混合物中的溶液冷卻至0℃。添加(4 R)-4-異丙烯基-1-甲基-環己-2-烯-1-醇(13 mL，77.5 mmol)且將所得溶液攪拌5 min。移除冷卻浴且將無色溶液攪拌2小時，升溫至20℃。將混合物用二氯甲烷(200 mL)稀釋且藉由小心添加飽和碳酸氫鈉水溶液(300 ml)鹼化至pH 8。將有機層分離且用水(50 mL)及飽和鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)且在真空中濃縮以得到無色膠狀物。將此藉由矽膠管柱層析(800 g，Interchim濾筒)純化，用0-50%二***/環己烷溶離以得到呈無色膠狀物之標題化合物(2.53 g)。將此藉由矽膠管柱層析(40 g，15微米Interchim管柱)再次純化，用5-20%二***/環己烷溶離以得到標題化合物(0.92 g)以及一些不純材料。
初始管柱亦產生呈在靜置時凝固之無色膠狀物的經回收5-溴苯-1,3-二醇(8.17 g)。將此溶解於2-甲基四氫呋喃(55 mL)與二氯甲烷(185 mL)之混合物中，用(4 R)-4-異丙烯基-1-甲基-環己-2-烯-1-醇(4.9 mL，30.3 mmol)處理，在氮氣下用冰/鹽水浴冷卻至0℃。添加單水合對甲苯磺酸(4.11 g，21.6 mmol)且將所得溶液攪拌5分鐘。移除冷卻浴且將無色溶液攪拌2小時，升溫至20℃。將混合物用二氯甲烷(100 mL)稀釋且藉由小心地添加飽和碳酸氫鈉水溶液(300 mL)鹼化至pH 8。將有機層分離且用水(50 mL)及飽和鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)且在真空中濃縮以得到無色膠狀物。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(40 g Interchim濾筒)純化，用0-50%二***/環己烷溶離以得到呈無色膠狀物之標題化合物。將此標題化合物與來自第一反應之不純材料合併且藉由矽膠管柱層析(40 g Interchim濾筒)純化，用5-20%二***/環己烷溶離以得到呈無色膠狀物之標題化合物(2.10 g，91% LCMS純度)。
所獲得之5-溴-2-[(1 R,6 R)-6-異丙烯基-3-甲基-環己-2-烯-1-基]苯-1,3-二醇( 1ba)之總產量為3.02 g (8.5%)。
化合物 1ba之分析資料係如下：¹H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 9.37 (s, 2H), 6.38 (s, 2H), 5.08 (s, 1H), 4.49 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.44 (dd, J=1.6, 2.8 Hz, 1H), 3.86 - 3.83 (m, 1H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.12 - 2.07 (m, 1H), 1.96 - 1.92 (m, 1H), 1.63 - 1.59 (m, 8H)。
由芳基溴( 1ba)及三氟甲磺酸酯( 1aa及 1ab)形成聯芳基化合物可使用多組條件中之一者來實現，如藉由以下流程2a-2o所說明。流程2p-2r說明類似物自其他指定起始材料之合成途徑。 流程2a
Figure 02_image051
將含[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (19 mg，0.025 mmol)、三氟甲烷磺酸[3,5-二羥基-4-[(1R,6R)-6-異丙烯基-3-甲基-環己-2-烯-1-基]苯酯] (200 mg，0.510 mmol)、1-乙基-1H-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯(147 mg，0.663 mmol)及碳酸鈉(216 mg，2.04 mmol)之1,4-二㗁烷(3 mL)及水(1 mL)在密封管中在100℃下加熱24小時。使反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾且用乙酸乙酯(20 mL)洗滌。將濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)洗滌，乾燥(相分離紙)且在真空中濃縮。藉由逆相製備型HPLC純化殘餘物以得到呈灰白色固體狀之化合物 34(20.5 mg，12%)。
使用適當硼酸頻哪醇酯之相同方法用於產生化合物 1及 5- 17。 流程2b
Figure 02_image053
將含[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (11 mg，0.015 mmol)、5-溴-2-[(1R,6R)-6-異丙烯基-3-甲基-環己-2-烯-1-基]苯-1,3-二醇(100 mg，0.309 mmol)、1-(氧呾-3-基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(dioxaborolan)-2-基)吡唑(106 mg，0.402 mmol)及碳酸鈉(131 mg，1.24 mmol)之1,4-二㗁烷(2 mL)及水(0.70 mL)在密封管中在100℃下加熱24小時。使反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾且用乙酸乙酯(30 mL)洗滌。將濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)洗滌，分離各層且用乙酸乙酯(20 mL)萃取水溶液。將合併之有機層乾燥(相分離紙)且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈灰白色固體狀之化合物 35(55.9 mg，48%)。
使用適當硼酸頻哪醇酯之相同方法用於產生化合物 2、 3、 18- 23、 35及 48。 流程2c
Figure 02_image055
將含(1' R,2' R)-4-溴-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二醇(119 mg，0.368 mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2-酮(130 mg，0.553 mmol)、碳酸銫(360 mg，1.10 mmol)及SPhos (6.0 mg，0.0146 mmol)之四氫呋喃(1.70 mL)及水(170 uL)用氮氣脫氣，用SPhos Pd G2 (6.0 mg，8.33μmol)處理且在80℃下加熱過夜。將反應混合物分配於二***(5 mL)與水(5 mL)之間。分離各層且進一步用二***(3×3 mL)萃取水層。將合併之有機相乾燥(疏水性玻璃料)且在真空中濃縮。將殘餘物藉由管柱層析純化，用0-100%乙酸乙酯/二氯甲烷溶離以得到呈淡褐色固體狀之化合物 37(47 mg，35%)。
使用適當硼酸頻哪醇酯之相同方法用於產生化合物 41。 流程2d
Figure 02_image057
將(1'R,2'R)-4-溴-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二醇(150 mg，0.464 mmol)、1-(氧呾-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡唑(151 mg，0.603 mmol)、碳酸銫(464 mg，1.39 mmol)及SPhos Pd G2 (6.7 mg，9.28μmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4.0 mL)及水(1.0 mL)中之溶液用氮氣脫氣，且用SPhos (7.6 mg，0.0186 mmol)處理。將反應混合物在140℃下在微波反應器中加熱90分鐘，接著用水(10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。將有機相合併且在真空中濃縮。將殘餘物藉由管柱層析純化，用0-100%乙酸乙酯/環己烷溶離，隨後進行逆相製備型HPLC以得到呈灰白色固體狀之化合物 38(88.5 mg，51%)。 流程2e
Figure 02_image059
將(1'R,2'R)-4-溴-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二醇(150 mg，0.464 mmol)、1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡唑(147 mg，0.603 mmol)及碳酸鈉(148 mg，1.39 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4.0 mL)及水(1.0 mL)中之溶液用氮氣脫氣且用[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(19 mg，0.023 mmol)處理。將反應混合物在140℃下在微波反應器中加熱90分鐘，接著用水(10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。將有機相合併且在真空中濃縮。將殘餘物藉由管柱層析純化，用0-100%乙酸乙酯/環己烷溶離，隨後進行逆相製備型HPLC以得到呈灰白色固體狀之化合物 39(36.9 mg，24%)。 流程2f
Figure 02_image061
將(1'R,2'R)-4-溴-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二醇(80 mg，0.248 mmol)、[3-[二甲胺基)甲基]苯基]硼酸(44 mg，0.248 mmol)及氟化銫(113 mg，0.743 mmol)於1,4-二㗁烷(2.00 mL)及水(1.00 mL)中之溶液用氮氣脫氣且用[1,1'-雙(二苯膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II) (9.2 mg，0.012 mmol)處理。將反應混合物在90℃下加熱60分鐘，接著用乙酸乙酯(25 mL)稀釋，用水(25 mL)洗滌，乾燥(相分離濾紙)且在真空中濃縮。將殘餘物藉由管柱層析純化，用0-50%乙酸乙酯/乙醇/NH3 75:25:1/環己烷溶離以得到呈米色固體狀之化合物 40(32.6 mg，32%)。
使用適當硼酸頻哪醇酯之相同方法用於產生化合物 43。 流程2g
Figure 02_image063
將(1' R,2' R)-4-溴-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二醇(100 mg，0.254 mmol)溶解於無水1,4-二㗁烷(3 mL)中且用氮氣脫氣。添加2-甲基-5-(三丁基錫烷基)㗁唑(104 mg，0.279 mmol)及肆(三苯膦)-鈀(0) (29 mg，0.025 mmol)且將反應混合物在100℃下加熱過夜。將反應混合物用乙酸乙酯(20 mL)稀釋，經由矽藻土過濾，用水(10 mL)及1M氟化鉀水溶液(3×20 mL)洗滌。將有機層分離，乾燥(硫酸鎂)且在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用0-100%二***/環己烷溶離，隨後進行逆相製備型HPLC以得到呈灰白色固體狀之化合物 24(19.4 mg，23%)。 流程2h
Figure 02_image065
將含(1'R,2'R)-4-溴-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二醇(100 mg，0.309 mmol)、雙(頻哪醇基)二硼(94 mg，0.371 mmol)及乙酸鉀(61 mg，0.619 mmol)之二㗁烷(4.0 mL)用氮氣脫氣，用[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (11 mg，0.015 mmol)處理且在100℃下加熱過夜。使反應混合物冷卻至室溫且用2-溴-5-甲基-1,3,4-㗁二唑(53 mg，0.325 mmol)、碳酸銫(202 mg，0.619 mmol)及[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (11 mg，0.015 mmol)處理。將反應混合物在100℃下加熱5小時。此外，添加2-溴-5-甲基-1,3,4-㗁二唑(53 mg，0.325 mmol)及[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (11 mg，0.015 mmol)且將反應混合物在100℃下加熱過夜。將混合物用乙酸乙酯(3 mL)稀釋且用水(4 mL)及鹽水(2 mL)洗滌。將水相合併，用乙酸乙酯(2×3 mL)萃取且將合併之有機相用水(4 mL)及鹽水(2 mL)洗滌，乾燥(疏水性玻璃料)且在真空中濃縮。將殘餘物藉由逆相製備型HPLC，隨後矽膠管柱層析純化，用0-10%甲醇/二氯甲烷溶離以得到呈灰白色固體狀之化合物 29(30.3 mg，30%)。
使用適當硼酸頻哪醇酯之相同方法用於產生化合物 4。 流程2i
Figure 02_image067
將含三氟甲烷磺酸(1'R,2'R)-2,6-二羥基-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-4-基酯(200 mg，0.510 mmol)、雙(頻哪醇基)二硼(194 mg，0.765 mmol)、乙酸鉀(200 mg，2.04 mmol)及[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (19 mg，0.025 mmol)之1,4-二㗁烷(5 mL)在密封管中在100℃下加熱24小時。使反應混合物冷卻至室溫且添加水(2 mL)、氟化銫(310 mg，2.04 mmol)、5-溴-1-甲基-1H-咪唑(107 mg，0.663 mmol)及[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II) (19 mg，0.025 mmol)。將混合物在密封管中在100℃下加熱24小時。使反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾且用乙酸乙酯(30 mL)洗滌。用飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)洗滌濾液。分離各層且用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取水溶液。將合併之有機層乾燥(相分離紙)且在真空中濃縮。藉由逆相製備型HPLC純化殘餘物以得到呈灰白色固體狀之化合物 32(0.5當量甲酸鹽) (4.76 mg，3%)。
使用適當硼酸頻哪醇酯之相同方法用於產生化合物 25。 流程2j
Figure 02_image069
將含5-溴-2-[(1R,6R)-6-異丙烯基-3-甲基-環己-2-烯-1-基]苯-1,3-二醇(100 mg，0.309 mmol)、雙(頻哪醇基)二硼(118 mg，0.464 mmol)、乙酸鉀(121 mg，1.24 mmol)及[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (11 mg，0.0155 mmol)之1,4-二㗁烷(3 mL)在密封管中在100℃下加熱24小時。使反應混合物冷卻至室溫且添加水(1 mL)、氟化銫(188 mg，1.24 mmol)、3-溴-1-甲基-1H-1,2,4-***(65 mg，0.402 mmol)及[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (11 mg，0.015 mmol)。將反應混合物在密封管中在100℃下加熱24小時。使混合物冷卻至室溫，添加3-溴-1-甲基-1H-1,2,4-***(65 mg，0.402 mmol)、碳酸鈉(131 mg，1.24 mmol)及[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II) (11 mg，0.015 mmol)且在密封管中在100℃下加熱4小時。使反應混合物冷卻至室溫且經由矽藻土過濾並用乙酸乙酯(30 mL)洗滌。用飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)洗滌濾液。分離各層且用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取水溶液。將合併之有機物乾燥(相分離紙)且在真空中濃縮。藉由逆相製備型HPLC純化殘餘物以得到呈灰白色固體狀之化合物 33(6.96 mg，7%)。
使用適當硼酸頻哪醇酯之相同方法用於產生化合物 42。 流程2k
Figure 02_image071
將三氟甲烷磺酸(1'R,2'R)-2,6-二羥基-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-4-基酯(975 mg，2.16 mmol)溶解於甲苯(10 mL)及無水1,4-二㗁烷(6.0 mL)中且用氮氣脫氣。添加雙(頻哪醇基)二硼(604 mg，2.38 mmol)、乙酸鉀(636 mg，6.49 mmol)及XPhos Pd G3 (37 mg，0.043 mmol)且將混合物在95℃下攪拌過夜。將反應物倒入水(10 mL)中且用二***(3×10 mL)萃取。將合併之有機相乾燥(疏水性玻璃料)且在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用0-20%二***之/環己烷溶離以得到呈無色膠狀物之標題化合物(172 mg，13%，NMR展示具有40%頻哪醇之污染物)。
將(1'R,2'R)-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二醇(172 mg，60%純度，0.279 mmol)、4-溴-1-甲基-1H-咪唑(0.028 mL，0.279 mmol)及碳酸鈉(118 mg，1.11 mmol)於1,4-二㗁烷(2.0 mL)及水(0.50 mL)中之溶液用氮氣脫氣且用[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (10 mg，0.014 mmol)處理。將反應混合物在100℃下加熱過夜，接著用另外的4-溴-1-甲基-1H-咪唑(0.056 mL，0.558 mmol)、碳酸銫(91 mg，0.279 mmol)及[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (10 mg，0.0139 mmol)處理。將反應混合物在100℃下再加熱6小時，接著分配於乙酸乙酯(20 mL)與水(20 mL)之間。用乙酸乙酯(2 × 20 mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)且在真空中濃縮。藉由逆相製備型HPLC純化殘餘物以得到呈灰白色固體狀之化合物 28(7.1 mg，7.9%)。 流程2l
Figure 02_image073
將參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (18 mg，0.019 mmol)及Me4tButylXphos (22 mg，0.046 mmol)於甲苯(2.50 mL)及1,4-二㗁烷(0.50 mL)中之脫氣溶液加熱至120℃且攪拌10分鐘。在冷卻至室溫之後，添加三氟甲烷磺酸(1'R,2'R)-2,6-二羥基-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-4-基酯(150 mg，0.382 mmol)、磷酸三鉀(243 mg，1.15 mmol)及1,2,4-***(26 mg，0.382 mmol)且使混合物脫氣，加熱至120℃並攪拌4小時。將反應混合物用乙酸乙酯(30 ml)稀釋，用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)且在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用0-100%乙酸乙酯於環己烷中溶離，隨後進行逆相製備型HPLC，得到呈灰白色固體之化合物 31(1當量三氟乙酸鹽) (8.75 mg，7.4%)。
使用適當硼酸頻哪醇酯之相同方法用於產生化合物 26。 流程2m
Figure 02_image075
將含雙(2,2-二甲基丙酸)(1'R,2'R)-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二基酯(200 mg，0.357 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑及碳酸鉀(99 mg，0.713 mmol)之二㗁烷(5.0 mL)及水(1.0 mL)用肆(三苯基膦)鈀(0) (21 mg，0.018 mmol)處理。將混合物在140℃下在微波反應器中加熱30分鐘且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(20 mL)中且用水(5 mL)洗滌。將有機層乾燥(疏水性玻璃料)且在真空中濃縮以得到粗物質雙(2,2-二甲基丙酸)(1'R,2'R)-5'-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二基酯(149 mg)。將此粗物質溶解於甲苯(5.0 mL)中且用甲基溴化鎂(3M於四氫呋喃中，0.57 mL，1.71 mmol)處理。將反應混合物加熱至110℃持續7小時。在冷卻至室溫之後，用飽和氯化銨溶液(2 mL)淬滅混合物。用二氯甲烷(2×25 mL)萃取混合物。將合併之有機相乾燥(疏水性玻璃料)且在真空中濃縮。藉由逆相製備型HPLC純化殘餘物以得到呈無色固體狀之化合物 36(21 mg，18%)。
使用適當硼酸頻哪醇酯之相同方法用於產生化合物 27。 流程2n
Figure 02_image077
將5-溴-2-[(1R,6R)-6-異丙烯基-3-甲基-環己-2-烯-1-基]苯-1,3-二醇(300 mg，0.928 mmol)及吡啶鎓對甲苯磺酸鹽(47 mg，0.186 mmol)於二氯甲烷(6.0 mL)中之溶液用3,4-二氫-2H-哌喃(0.25 mL，2.78 mmol)處理且在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋且將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)、水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)且在真空中濃縮以得到呈黃色油狀物之粗物質2,2'-(((1'R,2'R)-4-溴-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二基)雙(氧基))雙(四氫-2H-哌喃) (391 mg，86%粗產率)。
將此材料之一部分(50 mg，0.102 mmol)溶解於DMSO (0.5 mL)中且用2-羥基吡啶(12 mg，0.122 mmol)、碳酸鉀(42 mg，0.305 mmol)、4,7-二甲氧基-1,10-啡啉(4.9 mg，0.0203 mmol)及碘化銅(I) (1.9 mg，0.010 mmol)處理。將反應混合物在微波反應器中在120℃下加熱且攪拌5小時，接著用另外的2-羥基吡啶(12 mg，0.122 mmol)及碘化銅(I) (1.9 mg，0.010 mmol)處理且在150℃下加熱另外2小時。將反應混合物用乙酸乙酯(20 mL)稀釋且用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌。將有機層乾燥(硫酸鎂)且濃縮以得到呈褐色油狀物之粗物質1-((1'R,2'R)-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-2,6-雙((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-4-基)吡啶-2(1H)-酮(35 mg)。不經進一步純化即將此粗物質溶解於甲醇(1.0 mL)中，用單水合對甲苯磺酸(2.4 mg，0.013 mmol)處理且在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用乙酸乙酯(20 mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)、水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌。將有機層乾燥(硫酸鎂)且在真空中濃縮。藉由逆相製備型HPLC純化殘餘物以得到呈灰白色固體狀之化合物 30(2.0 mg，5.8%)。 流程2o
Figure 02_image079
將三氟甲烷磺酸(1'R,2'R)-2,6-二羥基-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-4-基酯(200 mg，0.510 mmol)、3-胺基吡啶(58 mg，0.612 mmol)、JohnPhos (7.6 mg，0.025 mmol)及磷酸三鉀(325 mg，1.53 mmol)於四氫呋喃(2.50 mL)中之脫氣溶液用參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (2.3 mg，2.55 μmol)處理。將混合物脫氣且在85℃下加熱3小時。將反應混合物用乙酸乙酯(30 mL)稀釋且用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用0-60% 3:1乙酸乙酯/乙醇/環己烷溶離以得到呈褐色固體狀之化合物 45(44 mg，26%)。
使用適當硼酸頻哪醇酯之相同方法用於產生化合物 46。 流程2p
Figure 02_image081
將3,5-二羥基苯乙酸甲酯(5.25 g，28.8 mmol)溶解於四氫呋喃(20 mL)中且用二氯甲烷(80 mL)稀釋。添加單水合對甲苯磺酸(548 mg，2.88 mmol)且將混合物冷卻至4℃。一次性添加(1S,4R)-4-異丙烯基-1-甲基-環己-2-烯-1-醇(5.8 mL，36.0 mmol)且將混合物升溫至室溫並攪拌過夜。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)且將混合物攪拌10分鐘並用水(40 mL)稀釋。分離各層且用二氯甲烷(3×40 mL)萃取水層。將合併之有機層乾燥(疏水性玻璃料)且在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用0-70%二***/環己烷溶離以得到呈黃色油狀物之75%純的2-((1'R,2'R)-2,6-二羥基-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-4-基)乙酸甲酯(3.2 g，20%)。
將2-[3,5-二羥基-4-[(1R,6R)-6-異丙烯基-3-甲基-環己-2-烯-1-基]苯基]乙酸甲酯(75%，3.13 g，7.42 mmol)溶解於四氫呋喃(72 mL)中。添加水(12.00 mL)，隨後添加單水合氫氧化鋰(996 mg，23.7 mmol)且將混合物在室溫下攪拌2小時。用2M HCl (10.5 mL)將混合物酸化至pH 5。添加水(75 mL)及EtOAc (75 mL)且分離有機層並用1:1鹽水:水(60 mL)洗滌。將有機相乾燥(疏水性玻璃料)且在真空中濃縮。進一步用EtOAc (60 mL)萃取水相。乾燥(疏水性玻璃料)有機相且在真空中濃縮溶劑。將殘餘物合併且藉由矽膠管柱層析純化，用50-100%二***/環己烷溶離以得到呈黃色油狀物之2-((1'R,2'R)-2,6-二羥基-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-4-基)乙酸(2.0 g，91%)。
將2-((1'R,2'R)-2,6-二羥基-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2', 3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-4-基)乙酸(100 mg，0.331 mmol)溶解於四氫呋喃(4 mL)中且冷卻至0℃。添加N,N'-二環己基碳二亞胺(75 mg，0.364 mmol)及1-羥基苯并***(49 mg，0.364 mmol)且將混合物在0℃攪拌3.5小時。添加N-羥基乙脒(acetimidamide)(25 mg，0.331 mmol)且使反應混合物升溫至室溫並攪拌過夜。將反應混合物冷卻至0℃且藉由過濾移除不溶的物質。在真空中濃縮濾液以得到深褐色油狀物。將此油狀物溶解於二㗁烷(5 mL)中且將混合物在110℃加熱7小時，冷卻至室溫並攪拌過夜。在真空中濃縮混合物。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用0-100%二***於環己烷中溶離，隨後進行逆相製備型HPLC，得到呈灰白色固體之化合物 44(32 mg，29%)。 流程2q
Figure 02_image083
將2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮(0.54 mL，2.59 mmol)添加至3-溴吡啶(2.5 mL，25.9 mmol)、3,5-二甲氧基苯酚(2 g，13.0 mmol)、碳酸銫(12.7 g，38.9 mmol)及碘化銅(I) (247 mg，1.30 mmol)於1-甲基-2-吡咯啶酮(80 mL)中之攪拌混合物中。將反應物脫氣5 min且在140℃加熱24小時。使反應混合物冷卻至室溫且經由矽藻土過濾。將濾液用二***(150 mL)稀釋且用鹽水(5×30 mL)洗。將有機層分離，乾燥(疏水性玻璃料)且在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用0-100%乙酸乙酯於環己烷中溶離，得到呈黃色油狀之3-(3,5-二甲氧基苯氧基)吡啶(2.2 g，73%)。
在-10℃向3-(3,5-二甲氧基苯氧基)吡啶(2.3 g，9.95 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加三溴化硼(30 mL，29.8 mmol，1.0M於二氯甲烷中)。使反應物緩慢升溫至室溫且攪拌過夜。將反應物冷卻至0℃且用甲醇(10 mL，0.247 mol)淬滅。將混合物用二氯甲烷(50 mL)稀釋且用碳酸氫鈉水溶液中和至pH 8。分離各層且用二氯甲烷(2 × 50 mL)萃取水層。將合併之有機層合併，乾燥(疏水性玻璃料)且在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用0-20%甲醇於二氯甲烷中溶離，得到呈淡褐色固體之5-(吡啶-3-基氧基)苯-1,3-二醇(900 mg，44%)。
在0℃將三氟化硼合二***(0.35 mL，2.87 mmol)添加至5-(吡啶-3-基氧基)苯-1,3-二醇(530 mg，2.61 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之攪拌混合物中。逐滴添加(1S,4R)-4-異丙烯基-1-甲基-環己-2-烯-1-醇(0.51 mL，3.13 mmol)。將反應混合物在0℃攪拌1小時且接著升溫至室溫。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)且用乙酸乙酯(2 × 30 mL)萃取混合物。將合併之有機層乾燥(疏水性玻璃料)且在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用0-80%乙酸乙酯於環己烷中溶離，隨後進行逆相製備型HPLC，得到呈灰白色固體之化合物 47(7.4 mg，0.8%)。 流程2r
Figure 02_image085
將(1'R,2'R)-5'-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二醇(300 mg，0.925 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液用鈀/碳(10%，98 mg，0.0925 mmol)處理且將反應混合物在室溫下在氫氣之氛圍下攪拌3天。將反應混合物經由矽藻土墊過濾，用甲醇洗滌。在真空中濃縮濾液且藉由逆相製備型HPLC純化殘餘物以得到呈灰白色固體狀之化合物 36(32 mg，10%)。 化合物1至48
Figure 02_image087
Figure 02_image089
Figure 02_image091
Figure 02_image093
藉由流程2a至2r之合成途徑中之一者，取代適當硼酸(boronic acid)、硼酸酯、三丁基芳基錫烷、芳基溴或氮雜環來製備化合物 1至 48。下表1中詳述各化合物之合成途徑及分析資料。
注意：化合物 22及 23由外消旋硼酸酯形成為表異構物之混合物且藉由對掌性SFC分離。 表1：各化合物1-48之詳細資訊，包括名稱、分析資料及合成途徑之指示
化合物 名稱 分析資料 合成途徑( 流程編號)
1 (1' R,2' R)-4-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1 H-吡唑-4-基)-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二醇 ¹H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 8.88 (s, 2H), 7.80 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J=0.7 Hz, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.52 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.43 (dd, J=1.4, 2.7 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.89 - 3.86 (m, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.97 - 1.92 (m, 1H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.08 (s, 6H)。MS (ESI): m/ z383.3 (M+1)。HPLC純度：99.0%。 2a
2 (1' R,2' R)-4-(1-(2-羥基乙基)-1 H-吡唑-4-基)-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二醇 ¹H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 8.87 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.35 (s, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.91 (t, J= 5.3 Hz, 1H), 4.52 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.16 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.75 (q, J=5.6 Hz, 2H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 1.95 (d, J=16.2 Hz, 1H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.63 (s, 3H)。MS (ESI): m/ z355.5 (M+1)。HPLC純度：99.0%。 2b
3 (1' R,2' R)-4-(1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二醇 ¹H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 8.86 (s, 2H), 7.64 (s, 1H), 6.28 (s, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.55 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.45 (dd, J=1.4, 2.7 Hz, 1H), 3.91 - 3.87 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.96 - 1.92 (m, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.62 (s, 3H)。MS (ESI): m/ z339.3 (M+1)。HPLC純度：98.6%。 2b   
4 (1' R,2' R)-5'-甲基-4-(1-甲基-1 H-1,2,3-***-4-基)-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二醇 ¹H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 9.05 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 6.67 (s, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.53 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.44 (dd, J=1.3, 2.7 Hz, 1H), 3.93 - 3.89 (m, 1H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 2.15 - 2.10 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.76 - 1.62 (m, 8H)。 m/ z326.3 (M+1)。HPLC純度：99.7%。 2h
5 (1' R,2' R)-4-(1-(2-羥基乙基)-5-甲基-1 H-吡唑-4-基)-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二醇 ¹H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 8.87 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 6.26 (s, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.89 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.55 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.45 (dd, J=1.4, 2.7 Hz, 1H), 4.10 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 3.72 (q, J=5.6 Hz, 2H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.63 (s, 3H)。MS (ESI): m/ z369.4 (M+1)。HPLC純度：99.2%。 2a
6 (1' R,2' R)-4-(1-(2-(二甲胺基)乙基)-1 H-吡唑-4-基)-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二醇 ¹H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 8.89 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.35 (s, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.52 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.20 (dd, J=6.5, 6.5 Hz, 2H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 2.65 (dd, J=6.5, 6.5 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.11 (d, J=14.3 Hz, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.62 (s, 3H)。MS (ESI): m/ z382.3 (M+1)。HPLC純度：97.8%。 2a
7 (1' R,2' R)-4-(3,5-二甲基-1 H-吡唑-4-基)-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二醇 ¹H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 12.17 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 6.17 (s, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.57 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.47 (dd, J=1.5, 2.7 Hz, 1H), 3.93 - 3.87 (m, 1H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.13 - 2.10 (m, 1H), 1.97 - 1.92 (m, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 2H), 1.63 (s, 6H)。MS (ESI): m/ z339.3 (M+1)。HPLC純度：99.8%。 2a
8 (1' R,2' R)-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二醇 ¹H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 9.22 - 9.22 (m, 2H), 8.70 (s, 2H), 6.45 (s, 2H), 5.12 (s, 1H), 4.55 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.96 (s, 4H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 2.15 (s, 1H), 1.98 - 1.94 (m, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.63 (s, 3H)。MS (ESI): m/ z353.2 (M+1)。HPLC純度：98.6%。 2a
9 (1' R,2' R)-4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二醇 ¹H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 9.18 (s, 2H), 8.28 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=2.3, 2.3 Hz, 1H), 6.51 (s, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.56 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.96 - 3.92 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.15 - 3.08 (m, 1H), 2.21 - 2.08 (m, 1H), 1.98 - 1.94 (m, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.63 (s, 3H)。MS (ESI): m/ z352.3 (M+1)。HPLC純度：97.0%。 2a
10 (1' R,2' R)-5'-甲基-4-(6-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二醇 ¹H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 9.01 (s, 2H), 8.24 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 5.12 (s, 1H), 4.55 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.45 (dd, J=1.4, 2.6 Hz, 1H), 3.92 - 3.88 (m, 1H), 3.51 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.41 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.63 (s, 3H)。MS (ESI): m/ z420.4 (M+1)。HPLC純度：97.0%。 2a
11 (1' R,2' R)-5'-甲基-4-(2-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-4-基)-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二醇 ¹H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 9.12 (s, 2H), 8.12 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.73 (dd, J=1.2, 5.2 Hz, 1H), 6.53 (s, 2H), 5.12 (s, 1H), 4.54 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.45 (dd, J=1.4, 2.7 Hz, 1H), 3.97 - 3.92 (m, 1H), 3.53 (t, J=4.7 Hz, 4H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 2.43 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.63 (s, 3H)。 m/ z420.4 (M+1)。HPLC純度：99.3%。 2a
12 (1' R,2' R)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二醇 ¹H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 9.10 (s, 2H), 8.27 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=2.6, 8.6 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=0.7, 8.6 Hz, 1H), 6.43 (s, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.56 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.46 (dd, J=1.5, 2.7 Hz, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 1.98 - 1.93 (m, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.63 (s, 3H)。 m/ z352.3 (M+1)。HPLC純度：99.8%。 2a
13 (1' R,2' R)-5'-甲基-4-(1-(2-(N-𠰌啉基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二醇 ¹H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 8.89 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.35 (s, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.52 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.44 (dd, J=1.4, 2.6 Hz, 1H), 4.24 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.89 - 3.86 (m, 1H), 3.56 (t, J=4.6 Hz, 4H), 3.11 - 3.03 (m, 1H), 2.72 (dd, J=6.5, 6.5 Hz, 2H), 2.42 (dd, J=4.3, 4.3 Hz, 4H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 1.97 - 1.92 (m, 1H), 1.77 - 1.64 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.62 (s, 3H)。 m/ z424.4 (M+1)。HPLC純度：99.8%。 2a
14 (1' R,2' R)-4-(1,5-二甲基-1 H-吡唑-4-基)-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二醇 ¹H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 8.89 (s, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.26 (s, 2H), 5.12 (s, 1H), 4.55 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.45 (dd, J=1.4, 2.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.86 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.97 - 1.92 (m, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.62 (s, 3H)。 m/ z339.3 (M+1)。HPLC純度：98.9%。 2a
15 (1' R,2' R)-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-4-(吡啶-3-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二醇 ¹H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 9.19 - 9.19 (m, 2H), 8.69 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.53 (dd, J=1.4, 4.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=4.8, 7.9 Hz, 1H), 6.50 (s, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.56 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.95 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.65 - 1.62 (m, 8H)。MS (ESI): m/ z322.4 (M+1)。HPLC純度：99.1%。 2a
16 (1' R,2' R)-4-(1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1 H-吡唑-4-基)-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二醇 ¹H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 8.83 (s, 2H), 7.86 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J=0.7 Hz, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.14 (s, 1H), 5.01 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.51 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.43 (dd, J=1.5, 2.9 Hz, 1H), 3.88 - 3.85 (m, 1H), 3.60 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.49 (s, 6H)。MS (ESI): m/ z383.4 (M+1)。HPLC純度：98.6%。 2a
17 (1' R,2' R)-4-(1-(2-羥基乙基)-3-甲基-1 H-吡唑-4-基)-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二醇 ¹H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 8.87 (s, 2H), 7.66 (s, 1H), 6.30 (s, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.88 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.54 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.45 (dd, J=1.4, 2.6 Hz, 1H), 4.06 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.90 - 3.86 (m, 1H), 3.72 (q, J=5.5 Hz, 2H), 3.12 - 3.04 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.97 - 1.92 (m, 1H), 1.74 - 1.66 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.63 (s, 3H)。MS (ESI): m/ z369.4 (M+1)。HPLC純度：97.1%。 2a
18 (1' R,2' R)-5'-甲基-4-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二醇 ¹H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 8.90 (s, 2H), 7.67 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.64 (s, 2H), 6.35 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.52 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.43 (dd, J=1.5, 2.7 Hz, 1H), 3.91 - 3.86 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.97 - 1.92 (m, 1H), 1.74 - 1.67 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.62 (s, 3H)。MS (ESI): m/ z325.0 (M+1)。HPLC純度：97.5%。 2b
19 (1' R,2' R)-5'-甲基-4-(1-甲基-1 H-吡唑-5-基)-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二醇 ¹H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 9.17 (s, 2H), 7.42 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.34 (s, 2H), 6.25 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.55 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.47 (dd, J=1.5, 2.8 Hz, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.19 - 3.07 (m, 1H), 2.14 - 2.09 (m, 1H), 1.98 - 1.93 (m, 1H), 1.79 - 1.62 (m, 8H)。MS (ESI): m/ z325.2 (M+1)。HPLC純度：99.3%。 2b
20 (1' R,2' R)-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-4-(1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-4-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二醇 ¹H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 8.88 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.36 (s, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.51 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.43 - 4.39 (m, 2H), 4.00 - 3.96 (m, 2H), 3.86 (dd, J=2.0, 8.5 Hz, 1H), 3.52 - 3.40 (m, 3H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 2.14 -2.08 (m, 1H), 2.00 - 1.94 (m, 4H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.61 (s, 3H)。MS (ESI): m/ z395.5 (M+1)。HPLC純度：98.3%。 2b
21 (1' R,2' R)-4-(1-(2-甲氧基乙基)-1 H-吡唑-4-基)-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二醇 ¹H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 8.88 (s, 2H), 7.84 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J=0.8 Hz, 1H), 6.35 (s, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.52 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.43 (dd, J=1.5, 2.7 Hz, 1H), 4.27 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.89 - 3.86 (m, 1H), 3.70 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.62 (s, 3H)。MS (ESI): m/ z369.3 (M+1)。HPLC純度：98.5%。 2b
22 (1' R,2' R)-4-(1-(2-羥丙基)-1 H-吡唑-4-基)-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二醇(表異構物1) ¹H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 8.88 (s, 2H), 7.81 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J=0.7 Hz, 1H), 6.35 (s, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.93 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.43 (dd, J=1.4, 2.7 Hz, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 3H), 3.89 - 3.85 (m, 1H), 3.10 - 3.03 (m, 2H), 2.70 - 2.67 (m, 1H), 2.36 - 2.33 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.70 - 1.64 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.04 (d, J=5.9 Hz, 3H)。MS (ESI): m/ z369.3 (M+1)。HPLC純度：97.4%。 2b
23 (1' R,2' R)-4-(1-(2-羥丙基)-1 H-吡唑-4-基)-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二醇(表異構物2) ¹H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 8.88 (s, 2H), 7.81 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J=0.8 Hz, 1H), 6.35 (s, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.93 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.43 (dd, J=1.3, 2.8 Hz, 1H), 4.04 - 4.00 (m, 3H), 3.89 - 3.86 (m, 1H), 3.45 - 3.39 (m, 1H), 3.31 (s, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 2.69 - 2.67 (m, 1H), 2.35 (dd, J=1.9, 3.6 Hz, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.97 - 1.92 (m, 1H), 1.71 - 1.64 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.04 (d, J=5.9 Hz, 3H)。MS (ESI): m/ z369.4 (M+1)。HPLC純度：95.1%。 2b
24 (1' R,2' R)-5'-甲基-4-(2-甲基㗁唑-5-基)-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二醇 ¹H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 9.17 (s, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.50 (s, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.50 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.90 (dd, J=1.8, 10.6 Hz, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.98 - 1.93 (m, 1H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.62 (s, 3H)。 m/ z326.4 (M+1)。HPLC純度：99.8%。 2g
25 (1' R,2' R)-5'-甲基-4-(1-甲基-1 H-1,2,4-***-5-基)-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二醇 ¹H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 9.33 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 6.65 (s, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.54 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.46 (dd, J=1.5, 2.7 Hz, 1H), 3.99 - 3.95 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.15 - 3.08 (m, 1H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 2H), 1.64 (s, 6H)。 2i
26 (1' R,2' R)-5'-甲基-4-(3-甲基-1 H-1,2,4-***-1-基)-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二醇 ¹H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 9.46 (s, 2H), 8.86 (s, 1H), 6.64 (s, 2H), 5.18 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.51 - 4.47 (m, 1H), 3.94 (d, J=10.1 Hz, 1H), 3.13 - 3.06 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.78 - 1.69 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.66 (s, 3H)。 m/ z326.4 (M+1)。HPLC純度：98.1%。 2l
27 (1' R,2' R)-4-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二醇 ¹H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 9.05 (s, 2H), 6.22 (s, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.56 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.92 (dd, J=1.9, 8.7 Hz, 1H), 3.19 - 3.06 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.21-2.10 (m, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.75 - 1.70 (m, 1H), 1.66-1.60 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.63 (s, 3H)。 2m
28 (1'R,2'R)-5'-甲基-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二醇 ¹H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 8.82 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.25 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.60 (s, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.52 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.43 (dd, J=1.5, 2.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.85 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.11 - 3.03 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 1.96 - 1.91 (m, 1H), 1.62 (s, 8H)。MS (ESI): m / z 325.3 (M+1)。HPLC純度：91.4%。 2k
29 (1'R,2'R)-5'-甲基-4-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二醇 ¹H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 9.49 (s, 2H), 6.86 (s, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.50 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.45 - 4.43 (m, 1H), 3.97 - 3.94 (m, 1H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.62 (s, 3H)。MS (ESI): m / z 327.3 (M+1)。HPLC純度：97.0%。 2h
30 1-((1'R,2'R)-2,6-二羥基-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-4-基)吡啶-2(1H)-酮 ¹H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 9.35 (s, 2H), 7.55 (dd, J=1.8, 6.8 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J=2.3, 6.7, 9.1 Hz, 1H), 6.44 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.25 (dt, J=1.3, 6.7 Hz, 1H), 6.20 (s, 2H), 5.12 (s, 1H), 4.60 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.49 (dd, J=1.5, 2.6 Hz, 1H), 3.96 - 3.93 (m, 1H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 1.99 (d, J=4.4 Hz, 1H), 1.77 - 1.71 (m, 1H), 1.70 - 1.58 (m, 7H)。MS (ESI): m / z 338.3 (M+1)。HPLC純度：95.0%。 2n
31 2-[(1 R,6 R)-6-異丙烯基-3-甲基-環己-2-烯-1-基]-5-(1,2,4-***-1-基)苯-1,3-二醇 ¹H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 9.50 (s, 2H), 9.00 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.64 (s, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.52 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.45 (dd, J=1.4, 2.7 Hz, 1H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 3.12 - 3.04 (m, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 1.98 - 1.94 (m, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.63 (s, 3H)。MS (ESI): m / z 312.2 (M+1)。HPLC純度：95.8%。 2l
32 (1'R,2'R)-5'-甲基-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二醇 ¹H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 9.12 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.89 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.32 (s, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.55 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.46 (dd, J=1.5, 2.7 Hz, 1H), 3.94 - 3.90 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.75 - 1.62 (m, 8H)。MS (ESI): m / z 325.3 (M+1)。HPLC純度：94.1%。 2i
33 (1'R,2'R)-5'-甲基-4-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二醇 ¹H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 9.06 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 6.92 (s, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.52 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.43 (dd, J=1.4, 2.8 Hz, 1H), 3.95 - 3.88 (m, 4H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.62 (s, 3H)。MS (ESI): m / z 326.3 (M+1)。HPLC純度：98.9%。 2j
34 (1'R,2'R)-4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二醇 ¹H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 8.87 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.56 (d, J=0.8 Hz, 1H), 6.35 (s, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.52 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.43 (dd, J=1.4, 2.8 Hz, 1H), 4.14 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.89 - 3.85 (m, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.97 - 1.92 (m, 1H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.39 (t, J=7.3 Hz, 3H)。MS (ESI): m / z 339.4 (M+1)。HPLC純度：96.7%。 2a
35 (1'R,2'R)-5'-甲基-4-(1-(氧呾-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二醇 ¹H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 8.89 (s, 2H), 7.91 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J=0.7 Hz, 1H), 6.35 (s, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.65 (dd, J=6.2, 7.8 Hz, 2H), 4.51 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.45 - 4.41 (m, 5H), 3.90 - 3.84 (m, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.61 (s, 3H)。MS (ESI): m / z 381.4 (M+1)。HPLC純度：97.5%。 2b
36 (1'S,2'S)-2'-異丙基-5'-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二醇 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.86 - 8.86 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.11 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.75 - 3.72 (m, 1H), 2.19 - 2.02 (m, 2H), 1.96 - 1.92 (m, 1H), 1.75 - 1.69 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.53 - 1.45 (m, 1H), 1.32 - 1.20 (m, 1H), 0.81 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.77 (d, J=6.8 Hz, 3H)。 2r
37 5-((1'R,2'R)-2,6-二羥基-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-4-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 ¹H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 9.03 (s, 2H), 7.87 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=2.7, 9.5 Hz, 1H), 6.50 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.35 (s, 2H), 5.16 (s, 1H), 4.57 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.48 (dd, J=1.5, 2.5 Hz, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 8H)。MS (ESI): m / z 352 (M+1)。HPLC純度：96.7%。 2c
38 (1'R,2'R)-5'-甲基-4-(1-(氧呾-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二醇 ¹H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 8.91 (s, 2H), 8.02 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.65 - 5.58 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.92 (d, J=7.0 Hz, 4H), 4.52 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.43 (dd, J=1.4, 2.7 Hz, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 1.97 - 1.92 (m, 1H), 1.73 - 1.67 (m, 1H), 1.67 - 1.64 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.62 (s, 3H)。MS (ESI): m / z 367.2 (M+1)。HPLC純度：98.7%。 2d
39 (1'R,2'R)-4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二醇 ¹H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 9.03 (s, 2H), 8.37 (d, J=0.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81 (t, J=58.6 Hz, 1H), 6.42 (s, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.52 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.44 (dd, J=1.4, 2.7 Hz, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 1H), 3.12 - 3.04 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.63 (s, 3H)。MS (ESI): m / z 361.3 (M+1)。HPLC純度：99.4%。 2e
40 (1R,2R)-3''-((二甲胺基)甲基)-5-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,2,3,4-四氫-[1,1':4',1''-聯三苯]-2',6'-二醇 ¹H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 9.06 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.42 - 7.39 (m, 2H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 6.55 (s, 2H), 5.18 (s, 1H), 4.59 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.49 (dd, J=1.4, 2.6 Hz, 1H), 3.98 - 3.94 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.21 (s, 6H), 2.17 (d, J=8.6 Hz, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.67 (s, 3H)。 2f
41 (1R,2R)-3''-甲氧基-5-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,2,3,4-四氫-[1,1':4',1''-聯三苯]-2',6'-二醇(GWP04205258) ¹H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 9.07 (s, 2H), 7.38 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.93 (dd, J=2.3, 8.1 Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 5.17 (s, 1H), 4.61 - 4.59 (m, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.97 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.81 - 1.73 (m, 1H), 1.73 - 1.63 (m, 7H)。MS (ESI): m / z 351.2 (M+1)。HPLC純度：98.8%。 2c
42 4-((1'R,2'R)-2,6-二羥基-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-4-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 ¹H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 9.21 (s, 2H), 7.72 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 6.39 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.33 (dd, J=2.1, 7.1 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.54 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.45 (dd, J=1.4, 2.6 Hz, 1H), 3.95 - 3.92 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.15 - 2.10 (m, 1H), 1.97 (s, 1H), 1.77 - 1.64 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.63 (s, 3H)。 m/ z352.3 (M+1)。HPLC純度：97.7%。 2j
43 (1'R,2'R)-4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二醇 ¹H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 9.04 (s, 2H), 8.17 (dd, J=1.9, 4.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=2.0, 7.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=5.1, 7.3 Hz, 1H), 6.46 (s, 2H), 5.17 (s, 1H), 4.63 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.52 (dd, J=1.4, 2.7 Hz, 1H), 3.99 (dd, J=1.6, 10.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 2.20 - 2.13 (m, 1H), 2.02 - 1.96 (m, 1H), 1.81 - 1.71 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.67 (s, 3H)。 m/ z352.3 (M+1)。HPLC純度：98.9%。 2f
44 (1'R,2'R)-5'-甲基-4-((3-甲基-1,2,4-㗁二唑-5-基)甲基)-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二醇 ¹H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 8.98 - 8.98 (m, 2H), 6.14 (s, 2H), 5.07 (s, 1H), 4.51 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.86 (dd, J=1.9, 8.7 Hz, 1H), 3.09 - 3.01 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.95 - 1.91 (m, 1H), 1.72 - 1.62 (m, 2H), 1.60 (s, 6H)。MS (ESI): m / z 341.3 (M+1)。HPLC純度：93.8%。 2p
45 (1'R,2'R)-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-4-(吡啶-3-基胺基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二醇 ¹H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 8.86 - 8.80 (m, 2H), 8.34 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.02 - 8.00 (m, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.24 (dd, J=4.7, 8.2 Hz, 1H), 6.09 (s, 2H), 5.17 (s, 1H), 4.57 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.49 (dd, J=1.4, 2.7 Hz, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.22 - 2.09 (m, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.78 - 1.69 (m, 2H), 1.66 (s, 6H)。MS (ESI): m/ z337.2 (M+1)。HPLC純度：96.1%。 2o
46 (1'R,2'R)-5'-甲基-4-(甲基(吡啶-3-基)胺基)-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二醇 ¹H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 8.88 - 8.85 (m, 2H), 8.20 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=1.6, 4.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 5.97 (s, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 2H), 3.84 (dd, J=1.9, 10.5 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 1.95 - 1.91 (m, 1H), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 1.63 - 1.61 (m, 6H)。MS (ESI): m / z 351.5 (M+1)。HPLC純度：98.4%。 2o
47 (1'R,2'R)-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-4-(吡啶-3-基氧基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二醇 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.32 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.22 (d, J=3.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=4.4, 8.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=1.5, 8.3 Hz, 1H), 6.12 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.71 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.98 - 4.96 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.72 - 3.62 (m, 1H), 2.84 - 2.77 (m, 1H), 1.93 - 1.93 (m, 1H), 1.84 - 1.79 (m, 1H), 1.62 - 1.51 (m, 6H), 1.38 - 1.22 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z338.4 (M+1)。HPLC純度：95.3%。 2q
48 (1'R,2'R)-4-(1-(2-羥丙基)-1H-吡唑-4-基)-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二醇(表異構物之混合物) ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.88 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.36 (s, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.92 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.44 - 4.43 (m, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 3H), 3.89 - 3.85 (m, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.71 - 1.64 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.04 (d, J=5.8 Hz, 3H)。MS (ESI): m/ z369.4 (M+1)。HPLC純度：96.6%。 2b
實例2：在使用最小樣本大小(微型MEST)之小鼠模型中使用最大電擊癲癇發作臨限值(MEST)測試評估***鹼衍生物之抗痙攣活性
在全身性癲癇發作之新穎小鼠模型，亦即微型MEST (最大電擊癲癇發作臨限值)測試中測試 1至 5之例示性***鹼衍生物之功效，該微型MEST測試使用比通常所使用更低的n數。
最大電擊癲癇發作臨限值(MEST)測試在臨床前廣泛地用於評估測試化合物之促痙攣或抗痙攣特性(Loscher等人, 1991)。
在MEST測試中，根據電擊滴定之「向上及向下」方法來量測藥物改變誘導後肢強直伸肌痙攣所需之癲癇發作臨限值電流的能力(Kimball等人, 1957)。癲癇發作臨限值之增加指示抗痙攣作用。包括臨床上證明對全身性強直陣攣性癲癇發作有效之鈉通道阻斷劑(例如，拉莫三嗪(lamotrigine))的抗癲癇藥物在小鼠中之此測試中均展現出抗痙攣特性。
相反，癲癇發作臨限值之減小指示如使用已知痙攣藥劑(諸如苦味毒(picrotoxin))觀測到的促痙攣作用。
在MEST中評定測試化合物改變誘導存在強直後肢伸肌痙攣所需之刺激強度(表述為電流(mA))的能力。在治療組中之50%的動物(CC 50)中自產生強直後肢拉伸之電流中觀測到的強直後肢伸肌痙攣之存在(+)或不存在(0)之結果決定治療組之癲癇發作臨限值且接著將作用與媒劑對照組之CC 50進行比較。 方法  研究細節：
使未經治療之小鼠在其飼養籠中適應操作間至多7天，任意獲取食物及水。
在研究開始時對所有動物稱重且基於組中之體重之平均分佈而隨機分配至治療組。使用媒劑、5-50 mg/kg之測試化合物或2.5 mg/kg之二氮平(diazepam)經由腹膜內(i.p)注射以10 mL/kg對所有動物給藥。
在媒劑給藥後30 min、測試化合物給藥後15-30 min (視化合物而定)及二氮平給藥後30 min時，自單次點擊單獨評定動物的強直後肢伸肌痙攣之產生。
治療組內之第一隻動物在預期或所估計CC 50電流下受到電擊。對於後續動物，視來自前一隻動物之痙攣結果以對數級間隔降低或升高電流。
由各治療組產生之資料用於計算治療組之CC 50± SEM值。 測試化合物：
媒劑：(含5%乙醇、10% solutol之85%鹽水)係如下製備：在17 mL鹽水(1:2:17)中使1 mL乙醇、2 mL solutol升溫至60℃。
陽性對照：以2.5 mg/kg使用二氮平。
所使用之測試化合物為 1、 2、 3、 4及 5。以5-50 mg/kg (i.p.)以1:2:17乙醇:solutol:鹽水調配物投與測試化合物。 樣本收集：
各動物在產生痙攣之後立即藉由敲擊顱骨損壞腦而人道地殺死，隨後根據1986年動物(科學程序)法案附表1人道殺死動物(The Humane Killing of Animals under Schedule 1 to the Animals (Scientific Procedures) Act 1986)確認由斷頭術致循環永久停止。在斷頭術後執行最終血液及腦收集。
將血液收集於肝素鋰管中且在4℃下以1500 × g離心10分鐘。將所得血漿移除(＞100 µL)且分為含有10 µL抗壞血酸(100 mg/mL)之0.5 mL埃彭道夫管(Eppendorf tube)之2個等分試樣以用於穩定。將大腦移除，在鹽水中洗滌且對半分。將每一半置放於單獨的2 mL螺旋帽冷凍小瓶中，稱重且在乾冰上冷凍。 統計分析
各治療組之資料記錄為在所採用之各電流水準下之+及0之數目且此資訊接著用於計算CC 50值(50%之動物展示癲癇發作行為所需之電流) ±標準誤差。
測試化合物作用亦經計算為自媒劑對照組之CC 50變化百分比。
根據Litchfield及Wilcoxon (1949)評定經藥物治療之動物與對照之間的顯著差異。 結果
圖1至圖3及表2至表4描述在此實驗中產生之資料。
在媒劑組中，CC 50值經計算為22.5-25.0 mA。
在測試之前30分鐘i.p.投與的二氮平(2.5 mg/kg)治療組中，CC 50值為75.0-89.0 mA。與其各別媒劑對照相比，此等結果為統計學上顯著的(p ＜ 0.001)。
在測試之前15與30分鐘之間i.p.投與的測試化合物治療組中，在至少一個劑量下，與媒劑相比，全部五種化合物均產生統計學上顯著的CC 50值。
此資料指示，此等化合物將具有治療益處。 表 2 ： 評估化合物 1 在微型 MEST 測試中之作用
治療劑 劑量(mg/kg) 給藥後之測試時間(min) N CC 50+/- SEM 顯著性 自媒劑之變化%
媒劑 - 30 6 24.5 +/- 0.9 - -
二氮平 2.5 30 6 75.0 +/- 3.4 P＜0.001 206%
化合物 1 50 30 6 119.5 +/- 1.9 P＜0.001 388%
表 3 ： 評估化合物 2 及 3 在微型 MEST 測試中之作用
治療劑 劑量(mg/kg) 給藥後之測試時間(min) N CC 50+/- SEM 顯著性 自媒劑之變化%
媒劑 - 30 6 25.0+/-1.3 - -
二氮平 2.5 30 6 87.5+/-0.5 P＜0.001 250%
化合物 2 5 15 6 32.5+/-0.7 P＜0.001 30%
化合物 2 50 30 6 ＜35.0 # ＜40 %
化合物 3 5 15 6 27.5+/-0.7 n.s. 10%
化合物 3 50 30 6 62.5+/-0.7 P＜0.001 150%
#由於未達到CC 50，因此未測定統計顯著性。 n.s.-未觀測到與媒劑之統計學上顯著的差異 表 4 ： 評估化合物 4 及 5 在微型 MEST 測試中之作用
治療劑 劑量(mg/kg) 給藥後之測試時間(min) N CC 50+/- SEM 顯著性 自媒劑之變化%
媒劑 - 30 6 22.5+/-0.9 - -
二氮平 2.5 30 6 89.0+/-3.4 P＜0.001 296 %
化合物 4 5 15 6 28.3+/-1.1 P＜0.001 26%
化合物 4 50 30 6 70.5+/-5.8 P＜0.001 213 %
化合物 5 50 30 6 60.5+/-7.8 P＜0.001 169%
結論
此等資料證實化合物之治療作用。
此等資料為重要的，因為其提供此等新穎***鹼衍生物可具有治療價值之迄今為止未知的證據。
所測試化合物為詳述為化合物 1、化合物 2、化合物 3、化合物 4及化合物 5之彼等化合物。此類化合物為通式I之***鹼類似物之實例。
顯然，由於所有化合物在微型MEST測試中均展示功效，因而此治療功效可歸因於本發明之通式I之***鹼類似物。 實例3：在使用最小樣本大小(微型MEST)之小鼠中使用最大電擊癲癇發作臨限值(MEST)測試評估***鹼衍生物之抗痙攣活性
在全身性癲癇發作之新穎小鼠模型，亦即微型MEST (最大電擊癲癇發作臨限值)測試中測試 12、 42及 43之例示性***鹼衍生物之功效，該微型MEST測試使用比通常所使用更低的n數。 方法  研究細節、樣本收集及統計分析
遵循根據實例2之方案。 測試化合物：
媒劑：(含5%乙醇、10% solutol之85%鹽水)係如下製備：在17 mL鹽水(1:2:17)中使1 mL乙醇、2 mL solutol升溫至60℃。
陽性對照：以2.5 mg/kg使用二氮平。
所用測試化合物為 12、 42及 43。以5-50 mg/kg (i.p.)以1:2:17乙醇:solutol:鹽水調配物投與測試化合物。 結果
圖4至圖6及表5至表7描述在此實驗中產生之資料。
在媒劑組中，CC 50值經計算為26.5-29.7 mA。
在測試之前30分鐘i.p.投與的二氮平(2.5 mg/kg)治療組中，CC 50值為97.8-128.0 mA。與其各別媒劑對照相比，此等結果為統計學上顯著的(p ＜ 0.001)。
在測試之前15與30分鐘之間i.p.投與的測試化合物治療組中，在至少一個劑量下，與媒劑相比，全部三種化合物均產生統計學上顯著的CC 50值。由於未達到CC 50，因此無法測定50 mg/kg之化合物 12的統計顯著性，但無動物在此劑量下具有任何痙攣，從而指示明顯的抗痙攣活性。
此資料指示，此等化合物將具有治療益處。 表 5 ： 評估化合物 12 在微型 MEST 測試中之作用
治療劑 劑量(mg/kg) 給藥後之測試時間(min) N CC 50+/- SEM 顯著性 自媒劑之變化%
媒劑 - 30 6 26.5+/-1.9 - -
二氮平 2.5 30 6 121.0+/-9.0 P＜0.001 357 %
化合物 12 5 15 6 25.0+/-1.1 n.s. -6 %
化合物 12 50 30 6 ＞131 # ＞394 %
#由於未達到CC 50，因此未測定統計顯著性。 n.s.-未觀測到與媒劑之統計學上顯著的差異 表 6 ： 評估化合物 42 在微型 MEST 測試中之作用
治療劑 劑量(mg/kg) 給藥後之測試時間(min) N CC 50+/- SEM 顯著性 自媒劑之變化%
媒劑 - 30 6 26.5+/-1.9 - -
二氮平 2.5 30 6 128.0+/-5.2 P＜0.001 483 %
化合物 42 50 30 6 67.5+/-2.6 P＜0.001 132 %
表 7 ： 評估化合物 43 在微型 MEST 測試中之作用
治療劑 劑量(mg/kg) 給藥後之測試時間(min) N CC 50+/- SEM 顯著性 自媒劑之變化%
媒劑 - 30 6 29.7+/-1.1 - -
二氮平 2.5 30 6 97.8+/-3.7 P＜0.001 230 %
化合物 43 50 30 6 58.2+/-2.0 P＜0.001 96 %
結論
此等資料證實化合物在至少一種所測試濃度下之治療作用。
此等資料為重要的，因為其提供此等新穎***鹼衍生物可具有治療價值之迄今為止未知的證據。
所測試化合物為詳述為化合物 12、化合物 42及化合物 43之彼等化合物。此類化合物為通式I之***鹼類似物之實例。
顯然，由於所有化合物在微型MEST測試中均展示功效，因而此治療功效可歸因於本發明之通式I之***鹼類似物。 實例4：在小鼠中使用最大電擊癲癇發作臨限值(MEST)測試評估***鹼衍生物之抗痙攣活性
在全身性癲癇發作之小鼠模型，亦即最大電擊癲癇發作臨限值(MEST)測試中測試 1之***鹼衍生物之功效。 方法  研究細節、樣本收集及統計分析
遵循根據實例2之方案，其中電流以5 mA之間隔而非對數級間隔降低或升高。 測試化合物：
媒劑：(5%乙醇、10% solutol、85%鹽水)係如下製備：使1 mL乙醇、2 mL solutol在17 mL鹽水中(1:2:17)升溫至60℃。
陽性對照：以2.5 mg/kg使用二氮平。
以1、5及50 mg/kg (i.p.)以1:2:17乙醇:solutol:0.9%鹽水調配物投與測試化合物 1。 結果
圖7及表8描述在此實驗中產生之資料。
在媒劑組中，CC 50值經計算為26.0 mA。
在測試之前30分鐘i.p.投與的二氮平(2.5 mg/kg)治療組中，CC 50值為84.2 mA。與媒劑對照相比，此結果為統計學上顯著的(p ＜ 0.001)。
在測試之前15-30分鐘i.p.投與的測試化合物治療組中，在化合物之全部三個劑量下，與媒劑相比，化合物 1產生統計學上顯著的CC 50值。
此資料指示此化合物將具有治療益處。 表 8 ： 評估化合物 1 在 MEST 測試中之作用
治療劑 劑量(mg/kg) 給藥後之測試時間(min) N CC 50+/- SEM 顯著性 自媒劑之變化%
媒劑 - 30 12 26.0 ± 0.4 - -
二氮平 2.5 30 12 84.2 ± 1.9 P＜0.001 224%
化合物 1 1 15 12 28.5 ± 1.0 P＜0.05 10%
化合物 1 5 15 12 31.5 ± 1.0 P＜0.001 21%
化合物 1 50 30 12 81.5 ± 2.1 P＜0.001 213%
結論
此等資料證實化合物 1之治療作用，從而重申實例2 (表2)中所展示之抗痙攣活性。
顯然，化合物產生了劑量相關MEST增加。當與媒劑相比時，在所有劑量1-50 mg/kg下觀測到顯著作用。 實例5：在使用最小樣本大小(微型MEST)之小鼠中使用最大電擊癲癇發作臨限值(MEST)測試評估***鹼衍生物之抗痙攣活性
在全身性癲癇發作之新穎小鼠模型，亦即微型MEST (最大電擊癲癇發作臨限值)測試中測試 6、 13、 22、 26 、 28、 33、 38及 46之例示性***鹼衍生物之功效，該微型MEST測試使用比通常所使用更低的n數。 方法  研究細節、樣本收集及統計分析
遵循根據實例2之方案。 測試化合物：
媒劑：(含5%乙醇、10% solutol之85%鹽水)係如下製備：在17 mL鹽水(1:2:17)中使1 mL乙醇、2 mL solutol升溫至60℃。
陽性對照：以2.5 mg/kg使用二氮平。
所使用之測試化合物為 6、 13、 22、 26 、 28、 33、 38及 46。以5-50 mg/kg (i.p.)以1:2:17乙醇:solutol:鹽水調配物投與測試化合物。 結果
圖8至圖12及表9至表13描述在此實驗中產生之資料。
在媒劑組中，CC 50值經計算為22.5-26.5 mA。
在測試之前30分鐘i.p.投與的二氮平(2.5 mg/kg)治療組中，CC 50值為75.0-106.5 mA。與其各別媒劑對照相比，此等結果為統計學上顯著的(p ＜ 0.001)。
在測試之前15與30分鐘之間i.p.投與的測試化合物治療組中，在至少一個劑量下，與媒劑相比，七種化合物均產生統計學上顯著的CC 50值。
此資料指示，此等化合物將具有治療益處。 表 9 ： 評估化合物 6 在微型 MEST 測試中之作用
治療劑 劑量(mg/kg) 給藥後之測試時間(min) N CC 50+/- SEM 顯著性 自媒劑之變化%
媒劑 - 30 6 24.5 ± 0.9 - -
二氮平 2.5 30 6 75.0 ± 3.4 P＜0.001 206 %
化合物 6 50 30 6 ＜43 # ＜76 %
#由於未達到CC 50，因此未測定統計顯著性。 表 10 ： 評估化合物 13 在微型 MEST 測試中之作用
治療劑 劑量(mg/kg) 給藥後之測試時間(min) N CC 50+/- SEM 顯著性 自媒劑之變化%
媒劑 - 30 6 23.5+/-0.3    - -
二氮平 2.5 30 6 89.0+/-3.4    P＜0.001 279 %   
化合物 13 5 15 6 25.0+/-1.1    n.s. 6 %
化合物 13 50 30 6 37.2+/-1.1    P＜0.001 58 %
n.s.-未觀測到與媒劑之統計學上顯著的差異 表 11 ： 評估化合物 22 及 38 在微型 MEST 測試中之作用
治療劑 劑量(mg/kg) 給藥後之測試時間(min) N CC 50+/- SEM 顯著性 自媒劑之變化%
媒劑 - 30 6 26.5 ± 0.3    - -
二氮平 2.5 30 6 106.5 ± 14.5    P＜0.001 302 %   
化合物 22 5 15 6 33.0 ± 9.7 P＜0.001 25 %
化合物 22 50 30 6 66.0 ± 3.4    P＜0.001 149 %
化合物 38 50 30 6 79.5 ± 1.3    P＜0.001 200 %
表 12 ： 評估化合物 26 、 28 及 33 在微型 MEST 測試中之作用
治療劑 劑量(mg/kg) 給藥後之測試時間(min) N CC 50+/- SEM 顯著性 自媒劑之變化%
媒劑 - 30 6 22.5 ± 0.9    - -
二氮平 2.5 30 6 85.0 ± 3.4    P＜0.001 279 %   
化合物 26 50 30 6 75.0 ± 3.4    P＜0.001 233 %
化合物 28 5 15 6 25.0 ± 1.1       P＜0.05 11 %
化合物 28 50 30 6 35.5 ± 0.7    P＜0.001 58 %
化合物 33 50 30 6 53.5 ± 4.5    P＜0.001 138 %
表 13 ： 評估化合物 46 在微型 MEST 測試中之作用
治療劑 劑量(mg/kg) 給藥後之測試時間(min) N CC 50+/- SEM 顯著性 自媒劑之變化%
媒劑 - 30 6 26.5 ± 1.9    - -
二氮平 2.5 30 6 128.0 ± 5.2    P＜0.001 383 %   
化合物 46 50 30 6 61.5 ± 0.8       P＜0.001 132 %   
結論
此等資料證實化合物在至少一種所測試濃度下之治療作用。
此等資料為重要的，因為其提供此等新穎***鹼衍生物可具有治療價值之迄今為止未知的證據。
所測試化合物為詳述為化合物 6、化合物 13、化合物 22、化合物 26、化合物 28、化合物 33、化合物 38及化合物 46之彼等化合物。此類化合物為通式I之***鹼類似物之實例。
顯然，由於化合物在微型MEST測試中均展示功效，因而此治療功效可歸因於本發明之通式I之***鹼類似物。 實例6：在使用最小樣本大小(微型MEST)之小鼠中使用最大電擊癲癇發作臨限值(MEST)測試評估***鹼衍生物之抗痙攣活性
在全身性癲癇發作之新穎小鼠模型，亦即微型MEST (最大電擊癲癇發作臨限值)測試中測試 36之例示性***鹼衍生物之功效，該微型MEST測試使用比通常所使用更低的n數。 方法  研究細節、樣本收集及統計分析
遵循根據實例2之方案。 測試化合物：
媒劑：(含5%乙醇、10% solutol之85%鹽水)係如下製備：在17 mL鹽水(1:2:17)中使1 mL乙醇、2 mL solutol升溫至60℃。
陽性對照：以2.5 mg/kg使用二氮平。
所使用之測試化合物為 36。以5及50 mg/kg (i.p.)以1:2:17乙醇:solutol:鹽水調配物投與測試化合物。 結果
圖13及表14描述在此實驗中產生之資料。
在媒劑組中，CC 50值經計算為25.5 mA。
在測試之前30分鐘i.p.投與的二氮平(2.5 mg/kg)治療組中，CC 50值為107.0 mA。與其媒劑對照相比，此結果為統計學上顯著的(p ＜ 0.001)。
在測試之前15與30分鐘之間i.p.投與的測試化合物治療組中，與媒劑相比，化合物 36產生統計學上顯著的CC 50值。
此資料指示此化合物將具有治療益處。 表 14 ： 評估化合物 36 在微型 MEST 測試中之作用
治療劑 劑量(mg/kg) 給藥後之測試時間(min) N CC 50+/- SEM 顯著性 自媒劑之變化%
媒劑 - 30 6 25.5 ± 0.9       - -
二氮平 2.5 30 6 107.0 ± 0.6    P＜0.001 320 %   
化合物 36 5 15 6 29.0 ± 1.5    P＜0.05 14 %   
化合物 36 50 30 6 70.5 ± 0.8    P＜0.001 176 %   
結論
此資料證實化合物之治療作用。
此資料為重要的，因為其提供此新穎***鹼衍生物可具有治療價值之迄今為止未知的證據。
所測試化合物為詳述為化合物 36之彼等化合物。此化合物為通式I之***鹼類似物之一實例。
顯然，由於化合物在微型MEST測試中均展示功效，因而此治療功效可歸因於本發明之通式I之***鹼類似物。 參考文獻
上文引用大量公開案以便更充分地描述且揭示本發明及本發明所涉及之目前先進技術。下文提供此等參考文獻之完整引用。此等參考文獻中之每一者之內容併入本文中。 1. Gong et al., "Synthesis of CBD and Its Derivatives Bearing Various C4′-Side Chains with a Late-Stage Diversification Method", J. Org. Chem, 2020, Vol. 85, pp. 2704−2715.
下文中參考隨附圖式進一步描述本發明之實施例，其中：
圖1展示化合物 1在小鼠中之微型MEST測試中的作用。
圖2展示化合物 2及 3在小鼠中之微型MEST測試中的作用。
圖3展示化合物 4及 5在小鼠中之微型MEST測試中的作用。
圖4展示化合物 12在小鼠中之微型MEST測試中的作用。
圖5展示化合物 42在小鼠中之微型MEST測試中的作用。
圖6展示化合物 43在小鼠中之微型MEST測試中的作用。
圖7展示化合物 1在小鼠中之MEST測試中的作用。
圖8展示化合物 6在小鼠中之微型MEST測試中的作用。
圖9展示化合物 13在小鼠中之微型MEST測試中的作用。
圖10展示化合物 22及 38在小鼠中之微型MEST測試中的作用。
圖11展示化合物 26 、 28及 33在小鼠中之微型MEST測試中的作用。
圖12展示化合物 46在小鼠中之微型MEST測試中的作用。
圖13展示化合物 36在小鼠中之微型MEST測試中的作用。
Figure 110146775-A0101-11-0002-1

Claims (18)

  1. 一種式(I)化合物或其鹽，
    Figure 03_image001
    其中X為以下中之一者：
    Figure 03_image096
    Figure 03_image098
    Figure 03_image100
    。
  2. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物及一或多種選自以下之另外成分：載劑、稀釋劑(例如油)、賦形劑、佐劑、填充劑、緩衝劑、黏合劑、崩解劑、防腐劑、抗氧化劑、潤滑劑、穩定劑、增溶劑、界面活性劑、掩蔽劑、著色劑、調味劑及甜味劑。
  3. 如請求項2之醫藥組合物，其呈選自以下之形式：液體、溶液、懸浮液、乳液、糖漿、舐劑、漱口水、滴劑、錠劑、粒劑、粉劑、***錠(lozenge)、丸粒(pastille)、膠囊、扁囊劑、丸劑(pill)、安瓿、彈丸注射劑(bolus)、栓劑、子宮托(pessary)、酊劑、凝膠、糊劑、軟膏、乳膏、洗劑(lotion)、油、發泡體、噴霧劑及氣霧劑。
  4. 如請求項1之化合物或如請求項2或請求項3之醫藥組合物，其用於治療方法中。
  5. 如請求項1之化合物或如請求項2或請求項3之醫藥組合物，其用於治療癲癇。
  6. 如請求項1之化合物或如請求項2或請求項3之醫藥組合物，其用於治療全身性癲癇發作(generalised seizure)。
  7. 如請求項1之化合物或如請求項2或請求項3之醫藥組合物，其用於治療強直陣攣性癲癇發作。
  8. 如請求項1之化合物或如請求項2或請求項3之醫藥組合物，其用作藥劑。
  9. 如請求項1之化合物或如請求項2或請求項3之醫藥組合物，其用作用於治療癲癇之藥劑。
  10. 如請求項1之化合物或如請求項2或請求項3之醫藥組合物，其用作用於治療全身性癲癇發作之藥劑。
  11. 如請求項1之化合物或如請求項2或請求項3之醫藥組合物，其用作用於治療強直陣攣性癲癇發作之藥劑。
  12. 一種治療方法，其包含向需要治療之個體投與治療有效量的如請求項1之化合物或如請求項2或請求項3之醫藥組合物。
  13. 一種製備式(I)化合物之方法，該方法包含： (1a)使式(II)化合物與式(III)化合物反應：
    Figure 03_image102
    其中： R 1及R 2為OH；或R 1及R 2一起形成-OC(Me) 2C(Me) 2O-；且 X 1係選自：
    Figure 03_image104
    Figure 03_image106
    Figure 03_image108
    。
  14. 如請求項13之方法，其中步驟(1a)包含使式(II)化合物與式(III)化合物及鈀催化劑反應。
  15. 一種製備式(I)化合物之方法，該方法包含： (2a)使式(II)化合物與雙(頻哪醇基)二硼(bis(pinacolato)diboron)反應；及 (2b)使步驟(2a)之產物與式(IV)化合物反應，
    Figure 03_image110
    其中： X 2係選自：
    Figure 03_image112
    Figure 03_image114
    Figure 03_image116
    。
  16. 如請求項15之方法，其中步驟(2a)包含使式(II)化合物與雙(頻哪醇基)二硼及鈀催化劑反應。
  17. 如請求項15或16之方法，其中步驟(2b)包含使步驟(2a)之產物與式(IV)化合物及鈀催化劑反應。
  18. 一種中間物，其用於製備式(I)化合物，其中該中間物為式(II)化合物：
    Figure 03_image118
    。
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