TW202228666A

TW202228666A - 使用ghb之治療方法

Info

Publication number: TW202228666A
Application number: TW110138613A
Authority: TW
Inventors: 法蘭克斯科比蘭達; 馬克投得曼柯爾比
Original assignee: 愛爾蘭商爵士製藥愛爾蘭有限責任公司
Priority date: 2020-10-16
Filing date: 2021-10-18
Publication date: 2022-08-01
Also published as: WO2022082105A2; WO2022082105A3; CA3195856A1; EP4228620A2; AU2021362222A1; US20230390228A1

Abstract

本發明係關於治療有需要之患者的與纖維肌痛、創傷後壓力症(PTSD)、腸激躁病(IBD)或腸激躁症候群(IBS)相關之症狀的方法。

Description

使用GHB之治療方法

本發明係關於一種治療有需要之患者的與纖維肌痛、創傷後壓力症(PTSD)、腸激躁病(irritable bowel disease；IBD)或腸激躁症候群(irritable bowel syndrome；IBS)相關之症狀的方法。

γ-羥丁酸鹽(GHB) (亦稱為「羥丁酸鹽(oxybate)」)為一種發現於許多人體組織中之內源性化合物。舉例而言，GHB存在於哺乳動物大腦及其他組織中。在大腦中，最高GHB濃度發現於下視丘及基底神經節中，且假設GHB充當抑制性神經傳遞素(Snead及Morley, 1981, Brain Res. 227(4): 579-89)。GHB之神經藥理作用包括增加腦部乙醯膽鹼、增加腦部多巴胺、抑制GABA-酮戊二酸酯轉胺酶及降低腦部葡萄糖利用率但不降低氧消耗。GHB治療實質上減少發作性睡病之病徵及症狀，亦即日間嗜睡、猝倒、睡眠麻痹及入睡前幻覺。另外，GHB增加總睡眠時間及REM睡眠，且其減少REM潛伏期，減少睡眠呼吸中止症且改善全身麻醉(參見美國專利第6,472,431號；第6,780,889號；第7,262,219號；第7,851,506號；第8,263,650號；及第8,324,275號，其中之每一者之揭示內容出於所有目的以全文引用之方式併入)。

已報導羥丁酸鹽對緩解疼痛及改善多種病狀中之功能有效。由於其治療可能性，此項技術中需要鑑別及靶向可受益於羥丁酸鹽療法之特定患者亞群之方法。

本發明提供使用患者之慢波睡眠作為羥丁酸鹽反應增濃之指標來鑑別將受益於羥丁酸鹽治療之患者的方法。本發明進一步提供治療患有慢波睡眠不足之患者之纖維肌痛、創傷後壓力症、腸激躁症候群及腸激躁病的方法。

在一個態樣中，本發明提供一種治療有需要之患者之與纖維肌痛相關之症狀的方法，該方法包含： (a)鑑別患有纖維肌痛伴隨如藉由多頻道睡眠記錄判定之慢波睡眠(slow wave sleep；SWS)不足之患者；及 (b)向該患者投與治療有效量之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。

在一個態樣中，本發明提供一種治療有需要之患者之與纖維肌痛相關之症狀的方法，該方法包含： (a)鑑別患有纖維肌痛伴隨如藉由多頻道睡眠記錄(例如，睡眠腦電圖(EEG))判定之慢波睡眠(SWS)不足之患者；及 (b)向該患者投與治療有效量之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。

在本發明之該等方法之一些實施例中，該投藥提供患者的相較於治療之前的纖維肌痛影響調查表(Fibromyalgia Impact Questionnaire；FIQ)評分、相較於治療之前的壓痛點指數(Tender Points Index；TPI)評分、相較於治療之前的疼痛視覺類比量表(Pain Visual Analogue Scale；P-VAS)評分、相較於治療之前的疲勞視覺類比量表(Fatigue Visual Analogue Scale；F-VAS)評分或相較於治療之前的壓痛點計數(Tender Points Count；TPC)評分的改善。

在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之與創傷後壓力症(PTSD)相關之症狀的方法，該方法包含： (a)鑑別患有PTSD伴隨如藉由多頻道睡眠記錄(例如，睡眠EEG)判定之SWS不足之患者；及 (b)投與治療有效量之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。

在本發明之該等方法之一些實施例中，所鑑別之患者展現SWS不足。在一些實施例中，所鑑別之患者展現少於約15%、少於約10%、少於約5%或少於約1%之SWS。

在本發明之該等方法之一些實施例中，相較於該治療之前，本發明之方法提供患者之睡眠相關之PTSD症狀(例如，失眠症、夢魘及睡眠恐懼症)的改善。

在本發明之該等方法之一些實施例中，羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽為羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，羥丁酸鹽或醫藥學上可接受之鹽包含羥丁酸鈉。

在一些實施例中，該方法包含： (a)向患者投與初始日劑量之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽，及 (b)滴定該劑量以提供治療有效量之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。

在本發明之該等方法之一些實施例中，羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽組合物為液體。

在本發明之該等方法之一些實施例中，羥丁酸鹽組合物為提供羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽的持續釋放之口服調配物。

在本發明之該等方法之一些實施例中，羥丁酸鹽組合物為羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽的立即釋放型/修飾釋放型(IR/MR)調配物。定義

在整個本發明中，提及多個專利、專利申請案及公開案。此等專利、專利申請案及公開案之揭示內容出於所有目的以全文引用之方式併入本發明中，以便更充分地描述截至本發明之日期如熟習此項技術者所已知之目前先進技術。在所引用之該等專利、專利申請案及公開案與本發明之間存在任何不一致的情況下，將以本發明為準。

為方便起見，此處收集說明書、實例及申請專利範圍中採用的某些術語。除非另外定義，否則用於本發明中之所有技術及科學術語具有與本發明所屬的一般熟習此項技術者通常所理解相同的含義。

當緊接在數值之前時，術語「約」意謂範圍(例如，該值之±10%)。舉例而言，除非本發明之上下文另外指示或與此類解釋不一致，否則「約50」可意謂45至55，「約25,000」可意謂22,500至27,500等。舉例而言，在諸如「約49、約50、約55、...」之數值清單中，「約50」意謂延伸至小於前值與後值之間的間隔之一半的範圍，例如大於49.5至小於52.5。此外，片語「小於約」一值或「大於約」一值應根據本文所提供之術語「約」之定義來理解。類似地，當在一系列數值或值範圍之前(例如，「約10、20、30」或「約10至30」)時，術語「約」分別指該系列中之所有值，或該範圍之端點。同樣

如本文中所使用之術語「投與(administer/administering/administration)」係指向患者投與化合物或化合物之醫藥學上可接受之鹽或包含該化合物或化合物之醫藥學上可接受之鹽的組合物或調配物。

羥丁酸鹽。GBA具有以下結構式：

。GHB之鹽形式揭示於美國專利第8,591,922號；第8,901,173號；第9,132,107號；第9,555,017號；及第10,195,168號中，該等專利出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。

術語「有效量」及「治療有效量」在本發明中可互換使用且係指在向患者投與時能夠實現預期結果的化合物或其鹽之量。包含「有效量」或「治療有效量」之實際量將視多種條件而變化，該等條件包括(但不限於)病症之嚴重程度、患者之身材及健康狀況以及投藥途徑。熟習的開業醫師可易於使用醫學技術中已知之方法來判定適當量。

當比較Na.GHB及混合鹽形式時，術語「等效」含有約5% (按重量%計)的相同量之GHB。在較佳實施例中，混合鹽之液體調配物等效於含Na.GHB之液體調配物Xyrem (其含有0.409 g/mL之GHB)。

在較佳實施例中，混合鹽之液體調配物含有0.234 g/mL羥丁酸鈣、0.130 g/mL羥丁酸鉀、0.096 g/mL羥丁酸鎂及0.040 g/mL羥丁酸鈉。

如本文中所使用，術語「患者」係指哺乳動物，特定言之人類。

如本文中所使用之片語「醫藥學上可接受」係指在合理醫學判斷之範疇內，適合用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理的益處/風險比相稱的彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。

如本文中所使用，「載劑」涵蓋溶劑、分散介質、包衣、抗菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑以及其類似者。載劑用於活性醫藥成分之用途為此項技術中所熟知的。就與活性成分不相容的任何習知介質或試劑而言，其用於治療性組合物中為不適當的。

如本文中所使用之術語「治療效果」係指由方法及/或組合物提供之所需或有益效果。在一些實施例中，當方法改善患者的如藉由經驗證之臨床測試(諸如熟習此項技術者已知或如本文中所描述的彼等臨床測試)所量測之疾病或病症(諸如纖維肌痛、PTSD、IBD或IBS)之至少一種症狀時，本發明之方法提供治療效果。舉例而言，當方法減少纖維肌痛之至少一種症狀，諸如軟組織區域(如肌肉、韌帶及腱)中之廣泛疼痛時，用於治療患有慢波睡眠(SWS)不足之患者之纖維肌痛的方法提供治療效果。同樣地，當方法減少PTSD之至少一種症狀時，用於治療患有慢波睡眠(SWS)不足之患者之PTSD的方法提供治療效果。

如本文中關於患者所使用之術語「治療」係指改善患者之病症之至少一種症狀。治療可改善或至少部分地緩解病症。術語「替代」、「轉換」、「改變」、「轉變」及「交換」在本發明之上下文中可互換使用。

如本文中所使用，術語「鹽(salt/salts)」係指藉由酸與鹼之相互作用所形成的化合物，酸之氫原子經鹼之正離子或陽離子置換。醫藥學上可接受之鹽包括無機酸，諸如(例如)鹽酸或磷酸，或有機酸，諸如蘋果酸、乙酸、草酸、酒石酸、杏仁酸及其類似者。所形成之鹽亦可衍生自無機鹼，諸如(例如)氫氧化鈉、氫氧化鉀、矽酸鹽氫氧化物、氫氧化銨、氫氧化鈣或氫氧化鐵，及有機鹼，諸如異丙胺、三甲胺、組胺酸、普魯卡因(procaine)及其類似者。在某些較佳實施例中，鹽係由作為金屬(例如鹼金屬，諸如鋰、鉀、鈉或其類似者，鹼土金屬，諸如鎂、鈣、鋇或其類似者，或鋁或鋅)之無機鹼形成。其他鹽可包含銨。可使用鹼金屬，諸如鋰、鉀、鈉及其類似者，較佳與酸一起形成pH調節劑。醫藥學上可接受之鹼加成鹽之實例包括衍生自無機鹼(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣或氫氧化銨及其類似者)的彼等鹼加成鹽(參見例如Berge等人, 1977, J. Pharm. Sci. 66: 1、美國專利第6,472,431號及第8,591,922號)。

如本文中所使用，如本文中所使用之術語「一或多種GHB之鹽(salt of GHB/salts of GHB)」係指藉由γ-羥丁酸(GHB之共軛酸)與鹼(例如，NaOH、KOH、Mg(OH) ₂及Ca(OH) ₂以及其類似者)之相互作用所形成的化合物，酸之氫原子經鹼之正離子或陽離子置換。此類鹽可包括例如羥丁酸鈉(「Na.GHB」)、羥丁酸鉀(「K.GHB」)、羥丁酸鎂(「Mg.(GHB) ₂」)及羥丁酸鈣(「Ca.(GHB) ₂」)以及其類似者。熟習此項技術者應理解，此類鹽可呈固體形式，或此類鹽可呈部分或完全溶劑化形式，例如如當溶解於水性介質中時。熟習此項技術者應進一步理解，視鹽於水性介質中之溶解度而定，鹽可以溶劑化陽離子及陰離子形式或以沈澱固體形式存在於水性介質中。

術語「羥丁酸鹽給藥強度」係指特定劑量中之GHB的量(例如，各毫升之Xyrem含有0.5 g羥丁酸鈉，此等效於0.409 g/mL羥丁酸鹽給藥強度)。儘管在整個本發明中，組合物中之羥丁酸鹽給藥強度通常根據存在於組合物中的羥丁酸鹽之量表述，但本發明涵蓋其中羥丁酸鹽給藥強度以劑量中所含有的GBA之當量濃度表述的實施例。

GBA於組合物中之當量濃度可由下式計算： GBA之當量濃度=

因此，各毫升之Xyrem含有0.5 g羥丁酸鈉，此等效於0.413 g/mL的GBA之當量濃度。

如本文中所使用之術語「JZP-258」係指含有羥丁酸混合鹽之溶液，該羥丁酸混合鹽包含約8%羥丁酸鈉、約23%羥丁酸鉀、約21%羥丁酸鎂及約48%羥丁酸鈣(GHB之莫耳當量%)且具有0.409 g/mL之GHB濃度(或以另一方式表述，0.413 g/mL的GBA之當量濃度)。下表描述羥丁酸鈉、羥丁酸鉀、羥丁酸鎂及羥丁酸鈣在代表性劑量之JZP-258中的莫耳當量%、wt/vol%及絕對量。

	莫耳當量%	wt/wt%	1 g JZP-258 之量	9 g JZP-258 之量
Na.GHB	8	8	80 mg	720 mg
K. GHB	23	25.5	255 mg	2,295 mg
Mg.(GHB) ₂	21	19.5	195 mg	1,755 mg
Ca.(GHB) ₂	48	47	470 mg	4,230 mg

如本文中所使用之術語「混合鹽」或「羥丁酸混合鹽」係指GHB之鹽，其中兩種、三種、四種或更多種不同陽離子彼此組合地存在於組合物中。此類鹽之混合物可包括例如選自由以下組成之群的鹽：Na.GHB、K.GHB、Mg.(GHB) ₂及Ca.(GHB) ₂。羥丁酸混合鹽描述於美國專利第8,591,922號；第8,901,173號；第9,132,107號；第9,555,017號；及第10,195,168號中，該等專利之內容出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。

如本文中所使用之術語「wt/wt%」係指鹽混合物中特定鹽之正規化重量%。

如本文中所使用，術語「wt/wt%比率」係指鹽混合物中wt/wt%值之比率。舉例而言，在鹽Na.GHB、K.GHB、Mg.(GHB) ₂及Ca.(GHB) ₂分別以8%、25.5%、19.5%及47%之wt/wt%比率存在的情況下，Na.GHB、K.GHB、Mg.(GHB) ₂及Ca.(GHB) ₂於混合物中之wt/wt%比率為8%:25.5%:19.5%:47%。

如本文中所使用，術語「調配物」係指穩定且醫藥學上可接受的本文所揭示之醫藥組合物之製劑。

如本文中所使用，術語「液體調配物」係指基於水之調配物，特定言之作為水溶液之調配物。

如本文中所使用之術語「慢波睡眠%」(或「%SWS」係指S3/S4睡眠(N3)中消耗之總睡眠時間(TST)之百分比，如藉由多頻道睡眠記錄，或可偵測慢波睡眠的此項技術中已知或本文所描述之其他方法(諸如體動記錄儀及外周動脈張力(peripheral arterial tone))所判定。術語慢波睡眠(SWS)、S3/S4睡眠及N3睡眠在本文中可互換使用。在一些實施例中，使用描述於Iber等人, 「The AASM Manual for the Scoring of Sleep and Associated Events, American Academy of Sleep Medicine」中之方法判定患者之慢波睡眠%。

如本文中所使用之術語「最小臨床重要差異」(Minimal Clinically Important Difference；「MCID」)係指患者及/或醫師視為有益且將在不存在過度副作用之情況下要求患者之管理改變的最小差異。

相關申請案之交叉參考

本申請案主張2020年10月16日申請之美國申請案第63/092,833號的優先權，其特此以全文引用之方式併入本文中。

睡眠包括快速眼動(rapid eye movement；REM)睡眠及非快速眼動(非REM或NREM)睡眠，其中非REM睡眠可進一步分解為淺度非REM睡眠及深度非REM睡眠。睡眠週期包括階段W (清醒)、Nl (NREM 1)、N2 (NREM 2)、N3 (NREM3)及R (REM)，此可由多頻道睡眠記錄鑑別。記錄於多頻道睡眠記錄研究中之信號包括(但不限於)腦部電活動(腦電圖或EEG)；眼部肌肉運動(眼電圖或EOG)；或軀體肌肉運動(肌電圖或EMG)，及其組合。EEG中之六種波圖案通常用於區分清醒及睡眠狀態且對睡眠階段進行分類：(1) α活動、(2) θ活動、(3)頂尖波、(4)睡眠紡錘波、(5) K複合波及(6)慢波活動。各階段之標準以及用於判定入睡個體之階段及解析個體之睡眠架構的方法描述於Iber等人, 「The AASM Manual for the Scoring of Sleep and Associated Events, American Academy of Sleep Medicine」及1968年之Rechtschaffen及Kales (R及K)睡眠評分手冊中，其出於所有目的特此以全文引用之方式併入本文中。

階段N3 NREM睡眠亦可稱為深度睡眠、慢波睡眠(SWS)或δ睡眠。新的AASM階段N3同時包括R及K階段3及4。藉由高振幅緩慢波標記SWS。慢波為δ (1至4 Hz)活動之高振幅(≥75 μV)及低頻(≤2 Hz)變體，如藉由EEG所觀測。對於SWS，不存在EOG及EMG之特定標準，但一般而言，進一步降低肌肉張力。SWS構成最深度、最清醒及恢復性睡眠類型，其往往會隨著年齡增長而減少。

在患有猝倒之發作性睡病患者中，用羥丁酸鈉治療減少睡眠喚醒之數目，增加REM睡眠之鞏固且增加慢波睡眠之持續時間。纖維肌痛

纖維肌痛(亦稱為纖維肌痛症候群(fibromyalgia syndrome；FMS)或纖維組織炎症候群)為一種常見慢性疾病，其特徵在於在18個解剖學上定義之壓痛點中之11者或更多者處的廣泛疼痛及異常疼痛。廣泛疼痛存在於軟組織區域，如肌肉、韌帶及腱中，但不涉及關節。儘管FMS係藉由疼痛及壓痛分類，但許多其他臨床特徵存在於患者子群中。FMS之其他常見臨床症狀包括慢性失眠症、長期晨起關節僵硬、慢性疲勞、非恢復性睡眠(non-restorative sleep)、復發性頭痛、焦慮、抑鬱、認知障礙及與腸激躁症候群(IBS)相關之胃腸(GI)症狀。

患有纖維肌痛之患者報導廣泛肌肉骨骼痛、慢性疲勞及非恢復性睡眠。此等患者在不存在明顯的解剖或生物化學病理之情況下展示局部壓痛之特定區域，且罹患纖維肌痛之患者通常描述輕度睡眠及/或睡眠不安，經常報導其醒來感覺不清醒伴隨疼痛、僵硬、身體疲倦及昏睡。參見H. D. Moldofsky等人, J. Muscoloskel. Pain, 1, 49 (1993)。患者之睡眠病理的態樣與其疼痛及情緒症狀有關(Moldofsky 1993)。亦即，患有FMS之患者展示與肌肉骨骼痛及變化情緒有關的α (7.5至11 Hz)腦電圖(EEG)非快速眼動(NREM)睡眠異常。α EEG NREM睡眠異常為與非恢復性睡眠之主觀體驗相關之睡眠內的喚醒病症之指標。參見H. D. Moldofsky等人, Psychosom. Med., 37, 341 (1975)。創傷後壓力症(PTSD)

創傷後壓力症(PTSD)涉及對創傷事件的適應不良地持續之反應。PTSD之特徵在於與事件有關之侵入思想、對事件之提醒的回避、負面情緒及認知以及加強的喚醒及反應性。在美國，在一既定年中約3.5%之成人患有PTSD，且9%之人在其生命中之某一時刻罹患PTSD。在世界之其餘許多地區中，在一既定年期間之比率介於0.5%與1%之間。

大多數PTSD患者具有顯著睡眠障礙，其獨立地促成不良白天功能，通常對一線治療具有抗性，且通常需要睡眠集中治療。睡眠障礙亦預測PTSD之發展。睡眠障礙之評定包括睡眠日記、自我報導調查表、面對面訪談、外周動脈張力、體動記錄儀及多頻道睡眠記錄(PSG)。在此等方法中，需要PSG辨別快速眼動(REM)睡眠、非REM睡眠及非REM睡眠之階段1至3 (N1至N3)。PSG判定之睡眠更改對理解PTSD之病因學及神經生物學非常重要。舉例而言，Ross等人(Am J Psychiatry 1989;146(6):697e707)強調REM睡眠障礙及夢魘為PTSD之標誌，Germain等人(Sleep Med Rev 2008;12(3):185e95)亦強調REM睡眠之作用，且提出其放大PTSD患者中之扁桃體及內側額葉皮層之更改功能，藉此異常扁桃體活化之放大與內側前額葉皮質之降低活化的組合可對夢魘有幫助。Zhang等人(Sleep Medicine Reviews 48 (2019) 101210)發現相較於健康對照，患有創傷後壓力症之患者展現睡眠架構及睡眠連續性方面之紊亂。研究表明與健康對照相比，在患有PTSD之患者中降低總睡眠時間、慢波睡眠(SWS)及睡眠效率(sleep efficiency；SE)且增加WASO。研究亦發現如藉由CAPS評估之PTSD嚴重程度與SE及SWS百分比降低相關。腸激躁病(IBD)及腸激躁症候群(IBS)

腸激躁症候群(IBS)之特徵在於慢性、復發性腹部不適或疼痛伴隨不能由結構或生物化學異常解釋之受損腸慣態。IBS為由美國胃腸病學家作出的最常見診斷，其中在成人中生命期發病率介於8%至20%之範圍內。腸激躁病(IBD)為藉由胃腸道之慢性發炎表徵之兩種病狀(克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎)的術語。在2015年，經估計1.3%之美國成人經診斷患有IBD。

睡眠障礙通常報導於IBS及IBD患者中。Rotem等人(Rotem等人Sleep, 第26卷, 第6期, 2003)將IBS患者之睡眠與匹配之比較群組進行比較。研究展示IBS患者罹患相當程度的睡眠分段，包括喚醒指數提高、淺度睡眠較多及睡眠期間之覺醒延長。指示IBS嚴重程度之症狀，諸如疼痛及功能性腸病症嚴重程度指數(Functional Bowel Disorder Severity Index；FBDSI)與睡眠分段顯著有關。相較於正常個體，IBS患者之睡眠較輕且IBS患者的累積以及連續階段2 (NREM 2)睡眠顯著增加。患有IBS之患者亦展現SWS階段減少，其比匹配之比較群組低大於50%。患有IBS之患者在睡眠期間亦具有比比較群組更多的頻繁喚醒及覺醒、頻繁睡眠階段轉變及清醒期。患有IBS之患者亦展現如IBS群組中艾普沃斯嗜睡量表(Epworth Sleepiness Scale)上之較高評分中所反映的日間嗜睡之症狀。

Taft評估IBD患者中之PTSD的頻率(Taft等人Inflamm. Bowel Dis, 第25卷, 第9期, 2019)且發現大致三分之一的IBD患者報導顯著PTSD症狀且四分之一報導疾病發作後的臨床PTSD診斷。

因此，在纖維肌痛、PTSD、IBS與IBD之間存在相當大的睡眠症狀重疊。

在一個態樣中，本發明提供藉由投與有效量之羥丁酸鹽且特定言之將其投與至展現慢波睡眠不足的纖維肌痛患者來治療有需要之患者之纖維肌痛的方法。

在一個態樣中，本發明提供藉由投與有效量之羥丁酸鹽且特定言之將其投與至展現慢波睡眠不足的PTSD患者來治療有需要之患者之PTSD的方法。

在一個態樣中，本發明提供藉由投與有效量之羥丁酸鹽且特定言之將其投與至展現慢波睡眠不足的IBS或IBD患者來治療有需要之患者之IBS或IBD的方法。

在一個態樣中，本發明提供藉由投與有效量之羥丁酸鹽且特定言之將其投與至展現慢波睡眠不足的IBS患者來治療有需要之患者之IBS的方法。

在一個態樣中，本發明提供藉由投與有效量之羥丁酸鹽且特定言之將其投與至展現慢波睡眠不足的IBD患者來治療有需要之患者之IBD的方法。羥丁酸鈉

以Xyrem ^®形式商業出售的羥丁酸鈉(Na.GHB)經批准用於治療患有發作性睡病之7歲或更年長之患者的猝倒或過度日間嗜睡。

經批准日劑量之Xyrem ^®之投藥(每夜經口投與6至9公克)使得患者每日攝入1100至1638 mg鈉。美國心臟協會(American Heart Association)已推薦每日鈉攝入少於2300 mg及「理想的」每日攝入＜1500 mg (AHA 2017 (https://www.heart.org/-/media/data-import/downloadables/8/2/0/pe-abh-why-should-i-limit-sodium-ucm_300625.pdf)；Whelton等人(2012))。羥丁酸混合鹽

研發出JZP-258以提供與Xyrem相同的治療益處，其中鈉實質上較少。

JZP-258為含有羥丁酸鈣、羥丁酸鎂、羥丁酸鉀及羥丁酸鈉之羥丁酸混合鹽，且其在每夜以6至9公克之劑量範圍投與時提供87至131 mg鈉。此量之鈉比由當量劑量之Xyrem ^®投藥提供之鈉少92%。

以下專利、公開案及申請案與本發明有關且出於所有目的以全文引用之方式併入本文中：美國專利第6,472,431號；第6,780,889號；第7,262,219號；第8,263,650號；第8,461,203號；第8,859,619號；第9,539,330號；第7,851,506號；第8,324,275號；第8,952,062號；第8,731,963號；第8,772,306號；第8,952,029號；第9,050,302號；第9,486,426號；第10,213,400號；第8,591,922號；第8,901,173號；第9,132,107號；第9,555,017號；第10,195,168號；第8,778,301號；第9,801,852號；第8,771,735號；第8,778,398號；第9,795,567號；美國專利公開案第US 2020/0330393號、第2018/0042855號及第2012/0076865號。

在一些實施例中，本發明之方法包含向有需要之患者(例如，患有慢波睡眠不足之纖維肌痛或PTSD患者)投與羥丁酸鈉或羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，羥丁酸混合鹽包含γ-羥丁酸鹽(GHB)及三種或四種或更多種醫藥學上可接受的鹼金屬或鹼土金屬之陽離子。在一些實施例中，羥丁酸混合鹽包含GHB及超過一種醫藥學上可接受的鹼金屬或鹼土金屬之陽離子。

在一些實施例中，羥丁酸混合鹽包含GHB及兩種、三種或四種選自由以下組成之群的陽離子：Na ⁺、K ⁺、Mg ²⁺及Ca ²⁺。在一些實施例中，羥丁酸混合鹽包含GHB及全部三種選自由以下組成之群的陽離子：K ⁺、Mg ²⁺及Ca ²⁺。在一些實施例中，羥丁酸混合鹽不含Na ⁺，或包含小於100%之Na ⁺。

在一些實施例中，羥丁酸混合鹽包含兩種、三種或四種選自由以下組成之群的鹽：羥丁酸鹽之鈉鹽(Na.GHB)、γ-羥丁酸鹽之鉀鹽(K.GHB)、γ-羥丁酸鹽之鎂鹽(Mg.(GHB) ₂)及γ-羥丁酸鹽之鈣鹽(Ca.(GHB) ₂)。在一些實施例中，羥丁酸混合鹽包含不同重量/重量百分比(wt/wt%)之Na.GHB、K.GHB、Mg.(GHB) ₂及Ca.(GHB) ₂。

在一些實施例中，鹽(諸如Na.GHB鹽、K.GHB鹽、Mg.(GHB) ₂鹽或Ca.(GHB) ₂)中之任一者係以約1%至約100% (wt/wt%)存在，包括約1%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%至約100%，包括其間的任何子範圍或值。在一些實施例中，Na.GHB鹽係以約1%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%或約100% (wt/wt%)之wt/wt%存在。在一些實施例中，不存在Na.GHB鹽。

在一些實施例中，在羥丁酸混合鹽包含Na.GHB、K.GHB、Mg.(GHB) ₂及Ca.(GHB) ₂之混合物的情況下，Na.GHB鹽係以約1%至15%、5%至10%或約8%之wt/wt%存在；K.GHB鹽係以約10%至30%、15%至25%或約25.5%之wt/wt%存在；Mg.(GHB) ₂鹽係以約10%至30%、15%至25%或約19.5%之wt/wt%存在；且Ca.(GHB) ₂鹽係以約30%至60%、40%至50%或約47% (wt/wt%)之wt/wt%存在。

在一些實施例中，羥丁酸混合鹽包含約8%羥丁酸鈉(wt/wt%)、約25.5%羥丁酸鉀(wt/wt%)、約19.5%羥丁酸鎂(wt/wt%)及約47%羥丁酸鈣(wt/wt%)。在一些實施例中，在羥丁酸混合鹽包含Na.GHB、K.GHB、Mg.(GHB) ₂及Ca.(GHB) ₂之混合物的情況下，Na.GHB、K.GHB、Mg.(GHB) ₂及Ca.(GHB) ₂鹽分別以約8:25.5:19.5:47之wt/wt%比率存在。

在一些實施例中，將本發明之羥丁酸混合鹽溶解於液體(諸如水)中以提供醫藥組合物，且羥丁酸混合鹽之濃度係以wt/vol%表述。在一些實施例中，在羥丁酸混合鹽包含Na.GHB、K.GHB、Mg.(GHB) ₂及Ca.(GHB) ₂之混合物的情況下，Na.GHB鹽係以約1%至約15%之wt/vol%存在，包括約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%至約15% (wt/vol%)，包括其間的任何子範圍或值；K.GHB鹽係以約10%至30%之wt/vol%存在，包括約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%至約30% (wt/vol%)，包括其間的任何子範圍或值；Mg.(GHB) ₂鹽係以約10%至30%之wt/vol%存在，包括約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%至約30% (wt/vol%)，包括其間的任何子範圍或值；且Ca.(GHB) ₂鹽係以約30%至60%之wt/vol%存在，包括約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%至約60% (wt/vol%)，包括其間的任何子範圍或值。

在一些實施例中，含有羥丁酸混合鹽之液體醫藥組合物包含約8%羥丁酸鈉(wt/vol%)、約26.0%羥丁酸鉀(wt/vol%)、約19.2%羥丁酸鎂(wt/vol%)及約46.8%羥丁酸鈣(wt/vol%)。

在一些實施例中，羥丁酸混合鹽包含不同百分比之羥丁酸鹽，其表述為Na.GHB、K.GHB、Mg.(GHB) ₂及Ca.(GHB) ₂之莫耳當量% (% molar equivalents/% mol. equiv.)。如本文中所使用，術語「莫耳當量%」及「% mol. equiv.」係指以GHB當量百分比表述的鹽之莫耳組成。熟習此項技術者將理解，當各GHB單位視為一個莫耳當量時，單價陽離子Na ⁺及K ⁺具有一個莫耳當量/鹽，且二價陽離子Mg ²⁺及Ca ²⁺具有兩個莫耳當量/鹽。關於適用於本發明中的莫耳當量%之量，參見美國專利第8,591,922號；第8,901,173號；第9,132,107號；第9,555,017號；第10,195,168號。

在一些實施例中，鹽(諸如NA.GHB鹽、K.GHB鹽、Mg.(GHB) ₂鹽或Ca.(GHB) ₂)中之任一者係以約1%至約100% (莫耳當量%)存在，包括約1%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%至約100%，包括其間的任何子範圍或值。在一些實施例中，Na.GHB鹽係以約1%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%或約100% (莫耳當量%)之莫耳當量%存在。在一些實施例中，不存在Na.GHB鹽。

在一些實施例中，在羥丁酸混合鹽包含Na.GHB、K.GHB、Mg.(GHB) ₂及Ca.(GHB) ₂之混合物的情況下，Na.GHB鹽係以約1%至15%、5%至10%或約8%之莫耳當量%存在；K.GHB鹽係以約10%至30%、15%至25%或約23%之莫耳當量%存在；Mg.(GHB) ₂鹽係以約10%至30%、15%至25%或約21%之莫耳當量%存在；且Ca.(GHB) ₂鹽係以約30%至60%、40%至50%或約48% (莫耳當量%)之莫耳當量%存在。

在一些實施例中，羥丁酸混合鹽包含約8莫耳當量%之羥丁酸鈉、約23莫耳當量%之羥丁酸鉀、約21莫耳當量%之羥丁酸鎂及約48莫耳當量%之羥丁酸鈣。在一些實施例中，在羥丁酸混合鹽包含Na.GHB、K.GHB、Mg.(GHB) ₂及Ca.(GHB) ₂之混合物的情況下，其中混合物包含Na.GHB、K.GHB、Mg.(GHB) ₂及Ca.(GHB) ₂鹽分別以約8:23:21:48之莫耳當量%比率存在。

在一些實施例中，在醫藥組合物包含Na.GHB、K.GHB及Ca.(GHB) ₂之混合物的情況下，Na.GHB鹽係以約5%至40%之莫耳當量%存在，K.GHB鹽係以約10%至40%之莫耳當量%存在，且Ca.(GHB) ₂鹽係以約20%至80%之莫耳當量%存在。醫藥組合物：

在一些實施例中，羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽呈適用於在本發明之方法中進行投藥的醫藥組合物之形式。在一些實施例中，醫藥組合物包含水溶液。其他調配物可為固體調配物。

在一些實施例中，液體溶液中GHB之鹽或鹽混合物之濃度為約50 mg/mL至950 mg/mL、約250 mg/mL至750 mg/mL、約350 mg/mL至650 mg/mL或約450 mg/mL至550 mg/mL。在一些實施例中，溶液中GHB之鹽或鹽混合物之濃度為約500 mg/mL。在一些實施例中，醫藥組合物之pH為約7.0至9.0、約7.0至8.5或約7.3至8.5。

在一些實施例中，醫藥組合物為化學穩定的且對微生物生長具有抗性。在一些實施例中，醫藥組合物不需要且不含防腐劑。關於pH與GHB濃度之間的關係及其對微生物生長之影響，參見美國專利第6,472,431號；第6,780,889號；第7,262,219號；第8,263,650號；第8,461,203號及其他專利。

在一些實施例中，可將pH調節劑或緩衝劑添加至醫藥組合物中。pH值調節劑或緩衝劑之選擇可影響如藉由可分析之GHB的減少所量測之GHB對微生物攻擊之抗性及/或穩定性。用蘋果酸進行pH調節或緩衝的GHB之醫藥組合物對微生物生長及GHB之化學降解均具有抗性，且為較佳的。可選擇其他pH調節劑或緩衝劑。在此基礎上選擇的調節pH之試劑將經歷評味測試研究。然而，由本文所揭示之組合物或調配物預期本文所揭示或如熟習此項技術者將已知之任何pH調節劑或緩衝劑均適用。當然，預期本文所描述或如熟習此項技術者將已知的任何鹽、調味劑、賦形劑或其他醫藥學上可接受之添加物均適用於本文所揭示之組合物或調配物。

在一些實施例中，pH調節劑或緩衝劑為酸。在一些實施例中，pH調節劑或緩衝劑為無機酸或有機酸。在一些實施例中，pH調節劑或緩衝劑係選自由以下組成之群：蘋果酸、檸檬酸、乙酸、硼酸(boric acid)、乳酸、鹽酸、磷酸、硫酸、磺酸及硝酸。在一些實施例中，pH調節劑或緩衝劑為蘋果酸。參見美國專利第6,472,431號。

本文所揭示之水溶液通常包含有效量之GHB，其可溶解或分散於醫藥學上可接受之載劑及/或水性介質中。

在一些實施例中，羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽呈液體形式。在一些實施例中，呈液體形式之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約0.5 g/mL。在其他實施例中，羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽為固體。調配物

在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物係以適用於在本發明之方法中進行投藥的調配物形式提供。

在一些實施例中，調配物為液體調配物。在一些實施例中，調配物為固體調配物。在一些實施例中，調配物適用於經口投藥。參見例如以引用之方式併入的美國專利第6,472,431號、第6,780,889號、第7,262,219號、第8,263,650號、第8,461,203號、第8,591,922號、第8,901,173號、第9,132,107號、第9,555,017號、第9,795,567號、第10,195,168號、美國序列號16/688,797、62/769,380及62/769,382、美國專利公開案第2020/0330393號、第2018/0263936號及第2012/0076865號。此等專利及申請案呈現調味劑、甜味劑、著色劑、界面活性劑、載劑、賦形劑、黏合劑、緩衝化合物或緩衝劑及其他調配物成分之實例。

在一些實施例中，調配物為化學穩定的且對微生物生長具有抗性。在一些實施例中，調配物不含防腐劑。在一些實施例中，γ-丁內酯(GBL)之含量為調配物之0.1%或更少。

在一些實施例中，調配物對酒精誘導之劑量傾卸(dose dumping)具有抗性。

在較佳實施例中，調配物為液體調配物，其中調配物包含0.234 g/mL羥丁酸鈣、0.130 g/mL羥丁酸鉀、0.096 g/mL羥丁酸鎂及0.040 g/mL羥丁酸鈉(其含有0.413 g/mL之GHB)。

在一些實施例中，調配物適用於以每天單次或多次給藥方案進行投藥。參見美國序列號16/688,797、62/769,380及62/769,382。

上述調配物中之任一者均可製備及/或封裝成粉末或乾燥形式，以便在經口投藥之前與水性介質混合，或其可於水性介質中製備且封裝。在與水性介質混合較佳以製備溶液之後，此等調配物對微生物生長及GHB化學轉化為GBL均具有抗性，從而增加GHB於水性介質中的治療性調配物之存放期。接著，此等調配物提供可容易地滴定之液體介質，用於量測待向患者投與的GHB之劑量。

適當時，可將GHB凍乾以更易於調配至所需媒劑或介質中。活性化合物可經調配以用於非經腸投與，例如經調配用於經由靜脈內、動脈內、肌肉內、皮膚下、病灶內、腹膜內或其他非經腸途徑注射。根據本發明，包含含有GHB劑作為活性組分或成分之水溶液的組合物之製備將為熟習此項技術者已知的。通常，此類組合物可製備成呈液體溶液或懸浮液形式之可注射劑。亦可製備適合用於在注射前添加液體時使用以製備溶液或懸浮液的固體形式；且製劑亦可經乳化。關於非經腸投與之更多資訊，參見例如美國專利第6,472,431號、第6,780,889號、第7,262,219號、第8,263,650號、第8,461,203號、第8,591,922號、第8,901,173號、第9,132,107號、第9,555,017號、第9,795,567號、第10,195,168號、美國序列號16/688,797、62/769,380及62/769,382，及美國專利公開案第2018/0263936號及第2012/0076865號。

在調配時，溶液將以與劑量調配物相容之方式且以諸如治療有效之量投與。調配物易於以各種劑型，諸如上文所描述之可注射溶液之類型投與，但亦可採用藥物釋放膠囊及其類似者。

對於經口治療性投與，活性化合物可與賦形劑一起併入且以珠粒、丸劑、顆粒、錠劑、頰內錠劑(tablet/tab)、糖衣錠、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、粉片及其類似物形式使用，以與水性介質混合。此類組合物及製劑應含有至少0.1%之活性化合物。當然，組合物及製劑之百分比可變化且可適宜地在單位重量之約2%至75%之間，或較佳在25%至60%之間。此類治療適用之組合物中的活性化合物之量為使得將獲得適合劑量的量。參見例如美國專利第6,472,431號、第6,780,889號、第7,262,219號、第8,263,650號、第8,461,203號、第8,591,922號、第8,901,173號、第9,132,107號、第9,555,017號、第9,795,567號、第10,195,168號、美國序列號16/688,797、62/769,380及62/769,382，及美國專利公開案第2018/0263936號及第2012/0076865號。

在一些實施例中，當患者想要入睡時，投與羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在就寢時間及在就寢時間投藥之後約2.5 h至4 h投與羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在睡眠時段之後投與羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。本發明之方法

本發明部分地提供用於治療基於其慢波睡眠%，有可能(或具有較高機率)對羥丁酸鹽療法有反應之患者亞群(諸如纖維肌痛、PTSD、IBS或IBD亞群)的方法。更特定言之，已觀測到治療前的慢波睡眠不足與對羥丁酸鹽療法有差異地較大反應相關。在一些實施例中，相較於在治療之前未分類為患有慢波睡眠不足的患者亞群，患有慢波睡眠不足之患者亞群對羥丁酸鹽療法有利地反應的可能性增加。在一些實施例中，相較於在治療之前未分類為患有慢波睡眠不足的患者亞群，在治療之前展現慢波睡眠不足之患者亞群有較大可能性用羥丁酸鹽療法治療成功，或具有較大量值之藥物效果。

在一些實施例中，方法包含：(a)鑑別患有如藉由多頻道睡眠記錄或可偵測慢波睡眠的此項技術中已知或本文所描述之其他方法(諸如體動記錄儀及外周動脈張力)所判定的慢波睡眠不足之患者亞群(諸如纖維肌痛、PTSD、IBS或IBD亞群)；及(b)向患者投與治療有效量之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，所鑑別之患者展現少於約15%之SWS。在一些實施例中，所鑑別之患者展現少於約10%之SWS。在一些實施例中，所鑑別之患者展現少於約5%之SWS。在一些實施例中，所鑑別之患者展現少於約1%之SWS。

治療纖維肌痛之方法

在一個態樣中，本發明提供治療纖維肌痛之方法。在一些實施例中，本發明提供一種治療纖維肌痛之方法，該方法包含：(a)鑑別患有如藉由多頻道睡眠記錄或可偵測慢波睡眠的此項技術中已知或本文所描述之其他方法(諸如體動記錄儀及外周動脈張力)所判定的慢波睡眠(SWS)不足之纖維肌痛患者；及(b)向患者投與治療有效量之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明提供一種治療纖維肌痛之方法，該方法包含：(a)鑑別患有如藉由多頻道睡眠記錄所判定的慢波睡眠(SWS)不足之纖維肌痛患者；及(b)向患者投與治療有效量之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，所鑑別之患者展現少於約15%之SWS。在一些實施例中，所鑑別之患者展現少於約10%之SWS。在一些實施例中，所鑑別之患者展現少於約5%之SWS。在一些實施例中，所鑑別之患者展現少於約1%之SWS。參見美國專利第5,990,162號。

在一些實施例中，患有如藉由多頻道睡眠記錄(例如，腦電圖(EEG))所判定的慢波睡眠不足(例如，少於約15% SWS、少於約10% SWS、少於約5% SWS或少於約1% SWS)之纖維肌痛患者比未分類為患有SWS不足的患者更可能對羥丁酸鹽治療有反應。

在一些實施例中，患有緩慢睡眠不足及無精神醫療病史之纖維肌痛患者比未分類為患有SWS不足且具有精神醫療病史的患者更可能對羥丁酸鹽治療有反應。

在一些實施例中，患有緩慢睡眠不足及%之NREM 2之纖維肌痛患者比未分類為患有SWS不足且具有精神醫療病史的患者更可能對羥丁酸鹽治療有反應。

診斷患者患有纖維肌痛之方法為熟習此項技術者已知的。在一些實施例中，使用經驗證之臨床測試診斷患者患有纖維肌痛。在一些實施例中，使用美國風濕病學會(American College of Rheumatology；ACR)纖維肌痛之標準(Wolfe等人1990)中所闡述之標準診斷患者患有纖維肌痛。

在一些實施例中，有效劑量(或治療有效劑量)為改善患者之纖維肌痛之至少一種症狀的劑量，如藉由與治療前之基線相比患者之纖維肌痛影響調查表(FIQ)評分、疼痛視覺類比量表(P-VAS)、疲勞視覺類比量表(F-VAS)評分、壓痛點指數(TPI)評分或壓痛點計數(TPC)評分的改善所量測。在一些實施例中，有效劑量(或治療有效劑量)為提供大於患者之纖維肌痛之至少一種症狀中之最小臨床重要差異的劑量，如藉由與治療前之基線相比患者之纖維肌痛影響調查表(FIQ)評分、疼痛視覺類比量表(P-VAS)、疲勞視覺類比量表(F-VAS)評分、壓痛點指數(TPI)評分或壓痛點計數(TPC)評分的改善所量測。在一些實施例中，治療有效劑量為與治療前之基線相比增加患者的SWS之百分比的劑量。在一些實施例中，治療有效劑量為與治療前之基線相比增加患者的REM睡眠之百分比的劑量。在一些實施例中，治療有效劑量為提供與治療前之基線相比改善的如藉由匹茲堡睡眠品質指數(Pittsburgh Sleep Quality Index；PSQI)所判定之睡眠品質的劑量。

在一些實施例中，相較於治療前之基線，投與羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽提供鑑別為患有慢波睡眠不足之患者中之疼痛視覺類比量表(P-VAS)評分或疲勞視覺類比量表(F-VAS)評分至少約15%、至少約20%、至少約30%或至少約40%的改善。在一些實施例中，相較於治療前之基線，投與羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽提供鑑別為患有慢波睡眠不足之患者中之疼痛視覺類比量表(P-VAS)評分至少約30%的改善。在一些實施例中，相較於治療前之基線，投與羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽提供鑑別為患有慢波睡眠不足之患者中之疲勞視覺類比量表(F-VAS)評分至少約30%的改善。在一些實施例中，所鑑別之患者展現少於約15%之SWS。在一些實施例中，所鑑別之患者展現少於約10%之SWS。在一些實施例中，所鑑別之患者展現少於約5%之SWS。在一些實施例中，所鑑別之患者展現少於約1%之SWS。在一些實施例中，相較於治療前之基線，投與羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽提供鑑別為具有少於約10%之慢波睡眠的患者中之疼痛視覺類比量表(P-VAS)評分或疲勞視覺類比量表(F-VAS)評分至少約30%的改善。在一些實施例中，相較於治療前之基線，投與羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽提供鑑別為具有少於約5%之慢波睡眠的患者中之疼痛視覺類比量表(P-VAS)評分或疲勞視覺類比量表(F-VAS)評分至少約30%的改善。在一些實施例中，投與羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽提供約10%、約12%、約14%、約16%、約18%或約20%的患者FIQ評分中之MCID。在一些實施例中，投與羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽提供約14%的FIQ評分中之患者FIQ評分中之MCID。

治療 PTSD 之方法

在一個態樣中，本發明提供治療PTSD之方法。在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之創傷後壓力症(PTSD)的方法，該方法包含：(a)鑑別患有PTSD伴隨如藉由多頻道睡眠記錄或可偵測慢波睡眠的此項技術中已知或本文所描述之其他方法(諸如體動記錄儀及外周動脈張力)所判定的SWS不足之患者；及(b)投與治療有效量之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之創傷後壓力症(PTSD)的方法，該方法包含：(a)鑑別患有PTSD伴隨如藉由多頻道睡眠記錄所判定之SWS不足之患者；及(b)投與治療有效量之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽用於治療患有PTSD之患者、治療PTSD或治療PTSD之症狀。在一些實施例中，所鑑別之患者展現少於約15%之SWS。在一些實施例中，所鑑別之患者展現少於約10%之SWS。在一些實施例中，所鑑別之患者展現少於約5%之SWS。在一些實施例中，所鑑別之患者展現少於約1%之SWS。

在一些實施例中，患有如藉由多頻道睡眠記錄(例如，睡眠腦電圖(EEG))所判定之慢波睡眠不足(例如，小於約15%、小於約10%、小於約5%或小於約1%)之PTSD患者有可能對用治療有效量的羥丁酸鹽或醫藥學上可接受之鹽治療有反應。

診斷患者患有PTSD之方法為熟習此項技術者已知的。在一些實施例中，使用經驗證之臨床測試診斷患者患有PTSD。在一些實施例中，使用精神障礙診斷與統計手冊(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders；DSM-5; 1)中所闡述之標準診斷患者患有PTSD。在一些實施例中，使用精神障礙診斷與統計手冊之先前版本中所闡述之標準診斷患者患有PTSD。在一些實施例中，使用DSM-5的臨床醫師投與PTSD量表(Clinician-Administered PTSD Scale for DSM-5；CAPS-5)診斷患者患有PTSD。在一些實施例中，使用DSM的臨床醫師投與PTSD量表之先前版本中所闡述之標準診斷患者患有PTSD。在一些實施例中，藉由CAPS-5評估PTSD嚴重程度。在一些實施例中，使用DSM-5的創傷後壓力症檢核表(Posttraumatic Stress Disorder Checklist for DSM-5；PCL-5)標準診斷患者患有PTSD。在一些實施例中，使用診斷PTSD之經驗證的臨床測試診斷患者患有PTSD。

在一些實施例中，有效劑量(或治療有效劑量)為改善患者之PTSD之至少一種症狀的劑量，如藉由與治療前之基線相比患者之CAPS-5評分或患者之PCL-5評分的改善所量測。在一些實施例中，有效劑量(或治療有效劑量)為提供大於患者之PTSD之至少一種症狀中之最小臨床重要差異的劑量，如藉由與治療前之基線相比患者之CAPS-5評分或PCL-5評分的改善所量測。在一些實施例中，有效劑量(或治療有效劑量)為提供約或至少約7分、約或至少約8分、約或至少約9分、約或至少約10分、約或至少約11分、約或至少約12分、約或至少約13分或約或至少約15分的患者總CAPS-5評分之減少的劑量。在一些實施例中，有效劑量(或治療有效劑量)為提供約或至少約5分、約或至少約6分、約或至少約7分、約或至少約8分、約或至少約9分或約或至少約10分的患者總PCL-5評分之減少的劑量。在一些實施例中，治療有效劑量為與治療前之基線相比增加患者的SWS之百分比的劑量。在一些實施例中，治療有效劑量為與治療前之基線相比增加及/或鞏固患者的REM睡眠之百分比的劑量。在一些實施例中，治療有效劑量為提供與治療前之基線相比改善的如藉由患者中心量測(例如，匹茲堡睡眠品質指數(PSQI))所判定之睡眠品質的劑量。

在一些實施例中，投與羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽提供患者之睡眠相關之PTSD症狀的改善。舉例而言，相較於治療之前，投與羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽提供患者之與PTSD相關之失眠症、夢魘或睡眠恐懼症的改善。在一些實施例中，投與羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽提供與投藥之前相比增加的SWS之百分比。在一些實施例中，投與羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽提供與投藥之前相比增加的REM睡眠之百分比。在一些實施例中，投與羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽提供與治療前之基線相比改善的如藉由患者中心量測(例如，匹茲堡睡眠品質指數(PSQI))所判定之睡眠品質。

治療 IBS 及 IBD 之方法

在一個態樣中，本發明提供治療IBS或IBD之方法。在一些實施例中，本發明提供治療有需要之患者之IBS的方法，該方法包含：(a)鑑別患有IBS伴隨如藉由多頻道睡眠記錄或可偵測慢波睡眠的此項技術中已知或本文所描述之其他方法(諸如體動記錄儀及外周動脈張力)所判定的SWS不足之患者；及(b)投與治療有效量之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明提供治療有需要之患者之IBS的方法，該方法包含：(a)鑑別患有IBS伴隨如藉由多頻道睡眠記錄所判定的慢波睡眠不足之患者；及(b)投與治療有效量之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽用於治療患有IBS之患者、治療IBS或治療IBS之症狀。在一些實施例中，所鑑別之患者展現少於約15%之SWS。在一些實施例中，所鑑別之患者展現少於約10%之SWS。在一些實施例中，所鑑別之患者展現少於約5%之SWS。在一些實施例中，所鑑別之患者展現少於約1%之SWS。

在一些實施例中，患有如藉由多頻道睡眠記錄(例如，睡眠腦電圖(EEG))所判定的慢波睡眠不足(例如，小於約15%、小於約10%、小於約5%或小於約1%)之IBS患者有可能對用治療有效量之羥丁酸鹽或醫藥學上可接受之鹽治療有反應。

診斷患者患有IBS之方法為熟習此項技術者已知的。在一些實施例中，使用經驗證之臨床測試診斷患者患有IBS。在一些實施例中，使用腸激躁症候群(IBS)之羅馬IV診斷標準(Rome IV Diagnostic Criteria)中所闡述之標準診斷患者患有IBS。根據IBS之羅馬IV診斷標準，患有IBS之患者在近三個月內平均每週至少1天具有與以下中之兩者或更多者相關之復發性腹痛：(1)與排便有關、(2)與糞便頻率之變化相關、(3)與糞便形式(形態)之變化相關。應在診斷前至少六個月症狀發作的近三個月滿足標準。在一些實施例中，患有IBS之患者患有便秘型IBS (IBS with constipation；IBS-C)、腹瀉型IBS (IBS with diarrhea；IBS-D)或混合型IBS (IBS-M)。在一些實施例中，使用腸激躁症候群(IBS)之羅馬IV診斷標準之先前版本中所闡述之標準診斷患者患有IBS。

在一些實施例中，有效劑量(或治療有效劑量)為改善患者之IBS之至少一種症狀的劑量，如藉由與治療前之基線相比患者之IBS全局改善量表評分的改善所量測。在一些實施例中，有效劑量(或治療有效劑量)為提供大於患者之IBS之至少一種症狀中之最小臨床重要差異的劑量，如藉由與治療前之基線相比患者之IBS全局改善量表評分的改善所量測。在一些實施例中，治療有效劑量為與治療前之基線相比增加患者的SWS之百分比的劑量。在一些實施例中，治療有效劑量為與治療前之基線相比增加患者的REM睡眠之百分比的劑量。在一些實施例中，治療有效劑量為提供與治療前之基線相比改善的如藉由匹茲堡睡眠品質指數(PSQI)所判定之睡眠品質的劑量。

在一些實施例中，相較於治療之前，投與羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽提供患者之與IBS相關之睡眠症狀的改善。舉例而言，相較於治療之前，投與羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽提供患者之與IBS相關之失眠症的改善。在一些實施例中，投與羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽提供與投藥之前相比增加的SWS之百分比。在一些實施例中，投與羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽提供與投藥之前相比增加的REM睡眠之百分比。在一些實施例中，投與羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽提供如藉由匹茲堡睡眠品質指數(PSQI)所判定的改善之睡眠品質。

本發明亦部分地提供治療有需要之患者之IBD的方法，該方法包含：(a)鑑別患有IBD伴隨如藉由多頻道睡眠記錄(例如，藉由睡眠EEG)，或可偵測慢波睡眠的此項技術中已知或本文所描述之其他方法(諸如體動記錄儀及外周動脈張力)所判定的SWS不足之患者；及(b)投與治療有效量之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明亦部分地提供治療有需要之患者之IBD的方法，該方法包含：(a)鑑別患有IBD伴隨如藉由多頻道睡眠記錄(例如，藉由睡眠EEG)所判定的慢波睡眠不足之患者；及(b)投與治療有效量之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽用於治療患有IBD之患者、治療IBD或治療IBD之症狀。在一些實施例中，所鑑別之患者展現少於約15%之SWS。在一些實施例中，所鑑別之患者展現少於約10%之SWS。在一些實施例中，所鑑別之患者展現少於約5%之SWS。在一些實施例中，所鑑別之患者展現少於約1%之SWS。

在一些實施例中，患有如藉由多頻道睡眠記錄(例如，睡眠腦電圖(EEG))所判定的慢波睡眠不足(例如，小於約15%、小於約10%、小於約5%或小於約1%)之IBD患者有可能對用治療有效量之羥丁酸鹽或醫藥學上可接受之鹽治療有反應。

診斷患者患有IBD之方法為熟習此項技術者已知的。在一些實施例中，使用經驗證之臨床測試診斷患者患有IBD。在一些實施例中，使用血液測試、x射線、結腸鏡檢、內窺鏡檢或白血球閃爍攝影術診斷患者患有IBD。在一些實施例中，白血球閃爍攝影術判定用放射物質標記之白血球是否遷移至胃腸(GI)道。

在一些實施例中，有效劑量(或治療有效劑量)為改善患者之IBD之至少一種症狀的劑量。舉例而言，在一些實施例中，有效劑量(或治療有效劑量)為提供臨床反應、患者報導結果(例如，包括例如發炎性腸病調查表評分、曼尼托巴IBD指數評分(Manitoba IBD Index score)、數值評定量表評分及IBD控制調查表評分)、生活品質、失能、內窺鏡檢或組織學評定量表、潛在發炎性活動、結構損傷、疲勞、生物標記終點、安全性終點或其組合的改善之劑量。在一些實施例中，治療有效劑量為與治療前之基線相比增加患者的REM睡眠之百分比的劑量。在一些實施例中，治療有效劑量為提供與治療前之基線相比改善的如藉由匹茲堡睡眠品質指數(PSQI)所判定之睡眠品質的劑量。

在患有克羅恩氏病之患者中，有效劑量(或治療有效劑量)為改善患者之克羅恩氏病之至少一種症狀的劑量，如藉由與基線相比患者克羅恩氏病活動指數(Crohn's Disease Activity Index；CDAI)評分的改善所量測。在一些實施例中，有效劑量(或治療有效劑量)為提供大於患者之克羅恩氏病之至少一種症狀中之最小臨床重要差異的劑量，如藉由與治療前之基線相比患者之CDAI評分的改善所量測。在一些實施例中，羥丁酸鹽療法引起小於約150之CDAI評分。在一些實施例中，有效劑量為改善患者之克羅恩氏病之至少一種症狀的劑量，如藉由患者之PRO-2評分、哈維布拉德肖指數(Harvey Bradshaw Index；HBI)評分、範希斯指數評分(van Hees index score)、醫師全局評定評分或肛周疾病活動指數(Perianal Disease Activity Index；PDAI)評分的改善所量測。

在患有潰瘍性結腸炎之患者中，有效劑量(或治療有效劑量)為改善患者之潰瘍性結腸炎之至少一種症狀的劑量。舉例而言，如藉由與基線相比患者梅歐評分(Mayo score)或UC疾病活動指數(UC Disease Activity Index；UCDAI)評分的改善所量測之至少一種症狀的改善。在一些實施例中，有效劑量(或治療有效劑量)為提供大於患者之潰瘍性結腸炎之至少一種症狀中之最小臨床重要差異的劑量，如藉由與治療前之基線相比患者之梅歐評分或UCDAI評分的改善所量測。在一些實施例中，有效劑量為改善患者潰瘍性結腸炎之至少一種症狀的劑量，如藉由與基線相比患者拉奇米勒韋茲評分(Rachmilewitz Score)、沃姆斯利評分(Walmsley Score)、力奇泰格指數評分(Lichtiger Index score)、賽歐指數評分(Seo Index score)或鮑威爾-塔克指數評分(Powell-Tuck Index score)的改善所量測。

在一些實施例中，相較於治療之前，投與羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽提供患者之與IBD相關之睡眠症狀的改善。舉例而言，相較於治療之前，投與羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽提供患者之與IBD相關之失眠症的改善。在一些實施例中，投與羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽提供與投藥之前相比增加的SWS之百分比。在一些實施例中，投與羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽提供與投藥之前相比增加的REM睡眠之百分比。在一些實施例中，投與羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽提供如藉由匹茲堡睡眠品質指數(PSQI)所判定的改善之睡眠品質。

本發明之方法包含鑑別患有慢波睡眠不足之患者的步驟。如本文中所使用，慢波睡眠不足意謂比基於患者之年齡及/或生物性別為正常的慢波睡眠更少的慢波睡眠。

如本發明之方法中所使用，以下各者視為按年齡組的男性的正常% SWS：

年齡(歲)	正常% SWS
20-29	約14.5%
30-40	約9.0%
37-53	約11%
54-60	約8%
61至70	約7%
≥ 71	約5.5%

如本發明之方法中所使用，以下各者視為按年齡組的女性的正常% SWS：

年齡(歲)	正常% SWS
20-29	約15.5%
30-40	約13%
37-53	約14%
54-60	約17%
61至70	約17%
≥ 71	約17%

因此，若患者基於其年齡及/或生物性別(例如，61歲至70歲之女性)預期為約17% SWS，則患者在其SWS為小於約17%，包括約0%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%或約16%，包括其間的任何子範圍及值時展現SWS不足。

在一些實施例中，SWS不足為基於患者之年齡及/或生物性別的正常SWS之約1%至約95%，包括約1%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%至約95%，或其間的任何子範圍及值。

本發明之方法包含鑑別患有如藉由多頻道睡眠記錄(例如，睡眠腦電圖(EEG))所判定的慢波睡眠不足(SWS)之患者。在一些實施例中，所鑑別之患者展現少於約20%、少於約19%、少於約18%、少於約17%、少於約16%、少於約15%、少於約14%、少於約13%、少於約12%、少於約11%、少於約10%、少於約9.5%、少於約9%、少於約8.5%、少於約8%、少於約7.5%、少於約7%、少於約6.5%、少於約6%、少於約5.5%、少於約少於約5%、少於約4.5%、少於約4%、少於約3.5%、少於約3%、少於約2.5%、少於約2%、少於約1.5%、少於約1%或少於約0.5%之SWS。在一些實施例中，所鑑別之患者展現無慢波睡眠。在一些實施例中，所鑑別之患者展現少於約10%之SWS。在一些實施例中，所鑑別之患者展現少於約5%之SWS。在一些實施例中，所鑑別之患者展現0%至約20%之範圍內之SWS。在一些實施例中，所鑑別之患者展現約0%至約0.5%、約1%、約1.5%、約2%、約2.5%、約3%、約3.5%、約4%、約4.5%、約5%、約5.5%、約6%、約6.5%、約7%、約7.5%、約8%、約8.5%、約9%、約9.5%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%至約20%，包括其間的任何子範圍之範圍內之SWS。

在一些實施例中，所鑑別之患者展現少於約15分鐘的如藉由多頻道睡眠記錄(例如，睡眠腦電圖(EEG))所判定之階段3/4睡眠。在一些實施例中，所鑑別之患者展現少於約14分鐘的如藉由多頻道睡眠記錄(例如，睡眠腦電圖(EEG))所判定之階段3/4睡眠。在一些實施例中，所鑑別之患者在如藉由多頻道睡眠記錄(例如，睡眠腦電圖(EEG))所判定之階段3/4睡眠展現少於約13.5分鐘。

在一些實施例中，所投與之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽包含羥丁酸鈉。

在一些實施例中，所投與之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽可為本文所描述之羥丁酸混合鹽組合物中之任一者(例如，JZP-258)。在一些實施例中，所投與之羥丁酸混合鹽中各鹽之相對量係以wt/wt%表示。在一些實施例中，羥丁酸混合鹽包含羥丁酸鈉、羥丁酸鉀、羥丁酸鎂及羥丁酸鈣，且其中羥丁酸混合鹽包含約5%至40%羥丁酸鈉(wt/wt%)。在一些實施例中，羥丁酸混合鹽包含約5%至40%羥丁酸鈉(wt/wt%)、約10%至40%羥丁酸鉀(wt/wt%)、約5%至30%羥丁酸鎂(wt/wt%)及約20%至80%羥丁酸鈣(wt/wt%)。在一些實施例中，羥丁酸混合鹽包含約8%羥丁酸鈉(wt/wt%)、約25.5%羥丁酸鉀(wt/wt%)、約19.5%羥丁酸鎂(wt/wt%)及約47%羥丁酸鈣(wt/wt%)。

在一些實施例中，所投與之羥丁酸混合鹽(例如，JZP-258)中之各鹽在液體醫藥組合物中的相對量係以wt/vol%表示。在一些實施例中，液體醫藥組合物包含羥丁酸混合鹽，其包含羥丁酸鈉、羥丁酸鉀、羥丁酸鎂及羥丁酸鈣，且其中羥丁酸混合鹽包含約5%至40%羥丁酸鈉(wt/vol%)。在一些實施例中，液體醫藥組合物包含羥丁酸混合鹽，其包含約5%至40%羥丁酸鈉(wt/vol%)、約10%至40%羥丁酸鉀(wt/vol%)、約5%至30%羥丁酸鎂(wt/vol%)及約20%至80%羥丁酸鈣(wt/vol%)。在一些實施例中，液體醫藥組合物包含羥丁酸混合鹽，其包含約8%羥丁酸鈉(wt/vol%)、約26%羥丁酸鉀(wt/vol%)、約19.2%羥丁酸鎂(wt/vol%)及約46.8%羥丁酸鈣(wt/vol%)。

在一些實施例中，羥丁酸混合鹽包含約8莫耳當量%之羥丁酸鈉、約23莫耳當量%之羥丁酸鉀、約21莫耳當量%之羥丁酸鎂及約48莫耳當量%羥丁酸鈣。

在一些實施例中，羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽的劑量係根據向患者投與的羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽之量進行描述。在一些實施例中，每天投與約0.25 g至12.0 g之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每天投與約3 g至12.0 g之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每天投與約0.25 g至10.0 g之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每天投與約2.0 g至10.0 g之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每天投與約3.0 g至9.5 g之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每天投與約4.5 g至9.0 g之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每天投與約3 g至9 g之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每天投與約6 g至9 g之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每天投與約4.5 g至6 g之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每天投與約0.5 g、約1.0 g、約1.5 g、約2.0 g、約2.5 g、約3.0 g、約3.5 g、約4.0 g、約4.5 g、約5.0 g、約5.5 g、約6.0 g、約6.5 g、約7.0 g、約7.5 g、約8.0 g、約8.5 g、約9.0 g、約9.5 g、約10.0 g、約10.5 g、約11.0 g、約11.5 g或約12 g之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每天投與約4.5 g之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每天投與約6.0 g之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每天投與約7.5 g之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每天投與約9.0 g之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。可以單次或分次(相等地或不相等地)劑量投與日劑量。在一些實施例中，每天三次投與羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每天兩次投與羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每天一次投與羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。參見公開的美國專利公開案第2020/0330393號。在一些實施例中，在就寢時間投與羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在就寢時間及在就寢時間投藥之後約2.5 h至4 h投與羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在睡眠時段之後投與羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在睡眠時段之後及約2.5 h至4 h後投與羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，每天一次(例如，每夜)投與羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。舉例而言，在一些實施例中，每天一次投與約1.0 g、約1.5 g、約2.0 g、約2.5 g、約3.0 g、約3.5 g、約4.0 g、約4.5 g、約5.0 g、約5.5 g、約6.0 g、約6.5 g、約7.0 g、約7.5 g、約8.0 g、約8.5 g、約9.0 g、約9.5 g、約10.0 g、約10.5 g、約11.0 g、約11.5 g或約12.0 g之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，每天兩次投與羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。舉例而言，在一些實施例中，每天兩次投與約0.25 g、約0.5 g、約0.75 g、約1.0 g、約1.25 g、約1.5 g、約1.75 g、約2.0 g、約2.25 g、約2.5 g、約2.75 g、約3.0 g、約3.25 g、約3.5 g、約3.75 g、約4.0 g、約4.25 g、約4.5 g、約4.75 g、約5.00 g、約5.25 g、約5.50 g、約5.75 g或約6.00 g之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每天兩次投與約2.25 g之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每天兩次投與約3.0 g之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每天兩次投與約3.75 g之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每天兩次投與約4.5 g之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，每天三次投與羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。舉例而言，在一些實施例中，每天三次投與約0.17 g、約0.33 g、約0.50 g、約0.66 g、約0.83 g、約1.0 g、約1.16 g、約1.32 g、約1.5 g、約1.67 g、約1.83 g、約2.0 g、約2.3 g、約2.5 g、約2.67 g、約2.83 g、約3.0 g、約3.17 g、約3.33 g、約3.5 g、約3.67 g、約3.83 g或約4.0 g之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明之方法包含： (a)向患者投與初始日劑量之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽，及 (b)滴定該劑量以提供治療有效量之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，治療有效劑量係藉由對患者以初始日劑量開始且藉由逐漸增加或減少羥丁酸混合鹽之每日投與量，直至達成有效(例如，治療患有纖維肌痛、PTSD、IBD或IBS之患者)及耐受的劑量來滴定至有效及耐受的劑量而達成。

在一些實施例中，在達成有效及耐受的劑量之後，進一步調節所投與劑量以最佳化患者之治療。可藉由本文所描述之方法(例如，上調滴定或下調滴定劑量、改變每日投藥之次數、患者之劑量上調或改變總夜間給藥之劃分)來最佳化劑量。

在一些實施例中，初始日劑量為約0.5 g至約4.5 g之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，初始日劑量為少於約4.5 g之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，初始日劑量為約0.25 g之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，初始日劑量為約0.50 g之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，初始日劑量為約1.0 g之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，初始日劑量為約1.5 g之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，初始日劑量為約2.0 g之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，初始日劑量為約4.5 g之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，滴定包含投與遞增劑量之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每週增加日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每隔一週增加日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每三週增加日劑量直至達成有效及耐受的劑量。

在一些實施例中，在每週基礎上增加日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每週一次增加日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每週兩次增加日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每週三次增加日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每週四次增加日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每週五次增加日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每週六次增加日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，總週劑量增加了少於約1.5 g之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，每天增加日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每隔一天增加日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每兩天或每三天增加日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每三天增加日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每兩天、每三天或每四天增加日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每四天增加日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每兩天、每三天、每四天或每五天增加日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每五天增加日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每兩天、每三天、每四天、每五天或每六天增加日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每六天增加日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每兩天、每三天、每四天、每五天、每六天或每七天增加日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每七天增加日劑量直至達成有效及耐受的劑量。

在一些實施例中，羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽的日劑量每週增加了約0.5 g至1.5 g。在一些實施例中，日劑量每週增加了約0.25 g至1.5 g。在一些實施例中，日劑量每週增加了小於約1.5 g。

在一些實施例中，滴定包含投與遞減劑量之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每週減少日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每隔一週減少日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每三週減少日劑量直至達成有效及耐受的劑量。

在一些實施例中，在每週基礎上減少日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每週一次減少日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每週兩次減少日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每週三次減少日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每週四次減少日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每週五次減少日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每週六次減少日劑量直至達成有效及耐受的劑量。

在一些實施例中，每天減少日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每隔一天減少日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每兩天或每三天減少日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每三天減少日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每兩天、每三天或每四天減少日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每四天減少日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每兩天、每三天、每四天或每五天減少日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每五天減少日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每兩天、每三天、每四天、每五天或每六天減少日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每六天減少日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每兩天、每三天、每四天、每五天、每六天或每七天減少日劑量直至達成有效及耐受的劑量。在一些實施例中，每七天減少日劑量直至達成有效及耐受的劑量。

在一些實施例中，日劑量每週減少了約0.5 g至1.5 g。在一些實施例中，日劑量每週減少了約0.25 g至1.5 g。在一些實施例中，日劑量每週減少了小於約1.5 g。在一些實施例中，日劑量每週減少了約0.5 g至9.0 g。在一些實施例中，日劑量每週減少了約0.25 g至9.0 g。

在一些實施例中，滴定步驟(b)包含使患者自一天一次劑量轉換為一天兩次劑量之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，滴定步驟(b)包含使患者自一天兩次劑量轉換為一天三次劑量之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，滴定步驟(b)包含使患者自一天兩次劑量轉換為一天一次劑量之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，滴定步驟(b)包含使患者自一天三次劑量轉換為一天兩次劑量之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，滴定步驟(b)為約1週至約14週。

在一些實施例中，羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽之劑量係根據向患者投與的GHB之量進行描述。在一些實施例中，每天投與含有約0.818 g至7.362 g、約1.636 g至8.18 g、約2.454 g至7.771 g或約3.681 g至7.362 g之GHB的羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，每天投與含有約0.818 g GHB之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每天兩次投與含有約0.409 g GHB之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每天三次投與含有約0.273 g GHB之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，每天投與含有約2.454 g GHB之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每天兩次投與含有約1.227 g GHB之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每天三次投與含有約0.818 g GHB之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，每天投與含有約3.681 g GHB之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每天兩次投與含有約1.841 g GHB之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每天三次投與含有約1.227 g GHB之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，每天投與含有約4.908 g GHB之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每天兩次投與含有約2.454 g GHB之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每天三次投與含有約1.636 g GHB之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，每天投與含有約6.135 g GHB之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每天兩次投與含有約3.068 g GHB之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每天三次投與含有約2.045 g GHB之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，每天投與含有約7.362 g GHB之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每天兩次投與含有約3.681 g GHB之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每天三次投與含有約2.454 g GHB之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽之劑量係根據向患者投與的GHB之當量之量進行描述。GBA於組合物中之當量可由下式計算： GBA之當量=

在一些實施例中，每天投與含有約0.826 g至7.434 g、約1.652 g至8.26 g、約2.478 g至7.847 g或約3.717 g至7.434 g之當量GBA之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，每天投與含有約0.826 g當量GBA之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每天兩次投與含有約0.413 g當量GBA之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每天三次投與含有約0.275 g當量GBA之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，每天投與含有約2.478 g當量GBA之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每天兩次投與含有約1.239 g當量GBA之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每天三次投與含有約0.826 g當量GBA之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，每天投與含有約3.717 g當量GBA之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每天兩次投與含有約1.859 g當量GBA之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每天三次投與含有約1.239 g當量GBA之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，每天投與含有約4.956 g當量GBA之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每天兩次投與含有約2.478 g當量GBA之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每天三次投與含有約1.652 g當量GBA之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，每天投與含有約6.195 g當量GBA之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每天兩次投與含有約3.098 g當量GBA之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每天三次投與含有約2.065 g當量GBA之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，每天投與含有約7.434 g當量GBA之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每天兩次投與含有約3.717 g當量GBA之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每天三次投與含有約2.478 g當量GBA之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明之方法包含投與1與4.5公克/天之間或6與10公克/天之間的GHB。在一些實施例中，所投與調配物包含350至750 mg/ml或450至550 mg/ml之間的GHB且具有6至10或6.5至8之間的pH。

在一些實施例中，本發明之方法包含在多個給藥方案中經口投與包含羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽(本文所揭示)的組合物或調配物。參見美國專利第8,591,922號，其出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，多個給藥方案包含一或多個如下之步驟：(i)用水性介質稀釋包含約500 mg/mL羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽之水溶液以提供第一劑量之約1至10公克鹽混合物；(ii)向患者經口投與該劑量；(iii)稀釋包含約500 mg/mL羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽之水溶液以提供第二次劑量之約1至10公克羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽；及(iv)向患者經口投與第二劑量。向患者投與之劑量可在約0.25至9.0公克之間。(所有體積及數目呈現為Na GHB等效物)。

在一些實施例中，包含羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽的組合物為液體。在一些實施例中，羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽於液體中之濃度為50 mg/mL至950 mg/mL、約250 mg/mL至750 mg/mL、約350 mg/mL至650 mg/mL或約450 mg/mL至550 mg/mL。在一些實施例中，呈液體形式之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約0.5 g/mL。

在一個態樣中，本發明提供治療患有如藉由多頻道睡眠記錄(例如，睡眠腦電圖(EEG))所判定的慢波睡眠不足(SWS)之有需要之患者的與纖維肌痛相關之症狀的方法，該方法包含向患者投與持續釋放型羥丁酸鹽組合物。在一個態樣中，本發明提供治療患有如藉由多頻道睡眠記錄(例如，睡眠腦電圖(EEG))所判定的慢波睡眠不足(SWS)之有需要之患者的與PTSD相關之症狀的方法，該方法包含向患者投與持續釋放型羥丁酸鹽組合物。在一個態樣中，本發明提供治療患有如藉由多頻道睡眠記錄(例如，睡眠腦電圖(EEG))所判定的慢波睡眠不足(SWS)之有需要之患者的與IBS或IBD相關之症狀的方法，該方法包含向患者投與持續釋放型羥丁酸鹽組合物。在一些實施例中，持續釋放型組合物包含羥丁酸混合鹽。在一些實施例中，組合物包含公開的美國專利公開案第2020/0330393號、第2018/0318222號及第2012/0076865號中所描述之持續釋放型組合物，該等專利之內容出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。

如本文中所使用，術語「控制釋放」描述在延長時段內釋放藥物的調配物，諸如(例如)單位劑型。本文所描述之控制釋放型組合物可提供為適用於經口投與的單位劑型。在本文所描述之控制釋放型組合物之各實施例中，併入於此類組合物中之藥物可選自GHB及GHB的醫藥學上可接受之鹽、水合物、互變異構物、溶劑合物及複合物。如本文中所詳述，根據本說明書之控制釋放劑型包括控制釋放型組分(亦稱為控制釋放型「調配物」)及視情況存在之立即釋放型組分(亦稱為立即釋放型「調配物」或立即釋放型「包衣」)。在特定實施例中，本文所描述之控制釋放劑型可經調配以將藥物以所需釋放速率或釋放概況遞送至胃腸道。

本發明立即釋放型及控制釋放型調配物可為液體或固體。此等組合物可呈溶液、懸浮液、糖衣錠、膠囊、酏劑、懸浮液、糊漿及其類似者之形式。若為固體，則其可為工業中通常已知的錠劑、頰內錠劑、顆粒、丸劑、珠粒、粉片、乾粉、膠囊等。參見例如「Remington's Pharmaceutical Sciences」第23版。

本發明尤其提供用於向患有纖維肌痛、PTSD、IBS或IBD的患者投與羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽(諸如羥丁酸鈉或羥丁酸混合鹽，例如JZP-258)的方法，其中所鑑別之患者展現無/低SWS (例如少於約10%之SWS)。根據本文所描述之方法投與的大部分患者不患有心血管疾病或另一種病狀(例如，中風、腎損傷或高血壓之高風險)，此將指示該等患者用低羥丁酸鈉組合物進行治療。然而，在一些實施例中，投與羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽(諸如羥丁酸鈉或羥丁酸混合鹽)之患者為處於與高鈉攝入有關之非所需副作用風險下的患者。在一些實施例中，患者處於心臟衰竭。在一些實施例中，患者為高血壓。在一些實施例中，患者患有腎損傷。在一些實施例中，患者處於中風風險下。在一些實施例中，患者不患有合併症(comorbid disease)。

在一些實施例中，藥房管理系統可能需要或較佳作為藥物分配程式之部分。舉例而言，本發明包括一種用於將含有GHB或其鹽之藥物分配至經批准藥房的方法，該方法包含：(1)鑑別具有所建立管理系統之經批准藥房，以向與開具該藥物的患者分配關於與攝取與該藥物相伴的MCT抑制劑相關之風險的資訊；(2)向該藥房提供與風險有關之該資訊；及(3)將該藥物之分配授權給該藥房，其中該藥房在填寫該藥物之處方時分配具有該資訊之藥物。所建立管理系統可包括在填寫處方時對雇員發出電子警報以將該資訊與該藥物一起分配。此類資訊可以書面形式，例如以解釋同時攝取GHB及MCT抑制劑(諸如雙氯芬酸、丙戊酸鹽或布洛芬(ibuprofen)或其組合)之風險的手冊形式分配。舉例而言，若患者亦服用丙戊酸鹽，則分配有GHB之資訊可告知患者GHB效力增強之可能性。替代地或除此之外，若患者亦服用雙氯芬酸，則分配有GHB之資訊可告知患者GHB效力降低之可能性。此類資訊亦可以口頭形式分配。經銷商可例如在電腦可讀儲存媒體中維持經批准藥房之目錄，以進一步確保僅將GHB分配給被告知加成效果之患者。

本發明之藥房管理系統可為如美國專利第7,895,059號；第7,797,171號；第7,668,730號及第8,731,963號中所提出之REMS系統。可經由如上文專利中所描述的現有藥房管理系統投與警告。

在一些實施例中，在本文所鑑別之患者中，治療患者之過度日間嗜睡。參見例如美國專利第6,472,431號、第6,780,889號、第7,262,219號、第8,263,650號、第8,461,203號、第8,591,922號、第8,901,173號、第9,132,107號、第9,555,017號、第9,795,567號、第10,195,168號及美國專利公開案第2020/0330393號及第2018/0263936號。製造之方法

羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽、組合物及調配物可使用熟習此項技術者已知之方法來製備，該等方法包括美國專利第8,591,922號；第8,901,173號；第9,132,107號；第9,555,017號；第10,195,168號及美國公開案第2018/0263936號所描述之方法，該等專利以引用之方式併入本文中。實例實例1：

此研究為經診斷患有纖維肌痛之個體中之隨機、雙盲、安慰劑對照的平行組研究。

診斷及主要納入標準 ：

此研究之研究群體由根據美國風濕病學會(ACR)纖維肌痛之標準(Wolfe等人1990)診斷患有纖維肌痛且在基線處之平均疼痛嚴重程度評分超過4 (在0至10之VAS量表上)的成年男性及女性個體組成。ACR標準包括：在軀體之所有4個四分體中以及沿著脊椎存在廣泛疼痛超過3個月及用4 kg之力觸診後在18個解剖學上定義的壓痛點中之11者或更多者處誘發疼痛。

個體經歷篩選評定。滿足合格性標準之個體經歷藥物退出及清除期，在此期間逐漸退出止痛藥及針對纖維肌痛之任何治療。在2週基線評定期結束時，繼續滿足納入/排除標準且在基線週期之最後一週期間報導平均疼痛評分超過4 (在0至10之視覺類比量表[VAS]上)的個體隨機分組為3個治療組中之1個：Xyrem 4.5公克/夜、Xyrem 6公克/夜或安慰劑(隨機分組為安慰劑的個體之一半接受匹配4.5 g之安慰劑且另一半接受匹配6 g之安慰劑)。

納入標準

納入標準

若個體具有以下情況，則其符合試驗條件： 1.在開始程序所需要的方案之前簽署知情同意書且註明日期。 2.願意且能夠完成如方案中所描述之全部試驗。 3.為＞18歲之男性或女性 4.滿足美國風濕病學會纖維肌痛之標準(Wolfe等人1990)： •廣泛疼痛持續至少3個月，定義為存在以下中之全部： •軀體右側及左側上之疼痛 •腰部上方及下方之疼痛 •軸向骨骼中之疼痛 •18個壓痛點部位中之至少11者中用大致4 kg力進行數位觸診時之疼痛 5.(研究繼續)在第4次問診前最後一週，如患者日記中所記錄的在0至10之量表上之平均VAS疼痛評分＞ 4。 6.願意中止鴉片劑、苯二氮平類(benzodiazepines)、針對疼痛所服用之抗痙攣劑、抗抑鬱劑、環苯紮平(cyclobenzaprine) (Flexeril)及/或曲馬多(tramadol) (Ultram)直至完成研究。 7.願意在整個研究過程中根據不變、一致及有規律的計劃表繼續所有預先存在的營養及/或運動方案及/或行為、按摩、針灸、物理或認知療法。 8.在整個試驗過程中，同意僅使用乙醯胺苯酚或非處方(over-the-counter；OTC)非類固醇抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drug；NSAID)作為補救止痛藥且將劑量限制至以下最大值：

9.願意中止其所服用的用於纖維肌痛療法之所有處方藥。 10.同意在研究期間放棄攝入酒精。 11.可已包括以手術方式不育、停經後2年，或在有生育可能之情況下使用醫學上接受的節育方法(例如，使用殺***劑、口服避孕藥或禁欲之障壁方法)且同意在試驗持續期間繼續使用此方法的女性。

排除標準

滿足以下標準中之任一者的個體自研究排除：具有以下醫學病狀中之任一者： 1.除纖維肌痛之外的活性風濕性疾病，諸如類風濕性關節炎、骨關節炎或全身性紅斑狼瘡，其使疼痛具有足以干擾對此試驗過程中纖維肌痛疼痛可能減輕之評估的嚴重程度及/或頻率。 2.任何類型之不受控制的甲狀腺功能低下症或甲狀腺功能亢進症。 3.在試驗期間將使患者置於風險下或損害方案中所概述之目標的不穩定心血管疾病、內分泌疾病、贅生性疾病(排除局部基底細胞癌)、胃腸疾病、血液疾病、肝病、免疫疾病、代謝疾病、神經疾病、肺病及/或腎病 4.在過去6個月內具有心肌梗塞之病史 5.在其篩選時，PSG具有大於10/小時之呼吸中止指數或大於15/小時之呼吸中止低通氣指數(Apnea Hypopnea Index；AHI)。注意，若患者之指數低於此等臨限值同時在持續氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure；CPAP)之情況下入睡且其與CPAP療法相容，則不排除用CPAP治療之患有睡眠呼吸中止症之患者。評估CPAP遵從性的一種方式為審查內置裝置使用日誌。 6.在研究者之觀點中，精神病症、主要情感性或精神病性病症或其他問題將妨礙患者參與及完成此試驗或損害主觀症狀之可靠表現。 7.若患者必須中止針對抑鬱所服用之抗抑鬱藥物，則研究者對終止抗抑鬱療法之任何風險進行評估。在研究者看來，若存在對患者造成傷害之合理風險，則將患者自研究參與排除 8.包括如藉由DSM-IV (精神障礙診斷與統計手冊第四版)所定義的酒精濫用之物質使用障礙的目前或最近(1年內)病史 9.過去或當前具有癲癇症之臨床顯著病史、臨床上顯著之頭部外傷(亦即，由臨床上顯著喪失意識引起的腦震盪)之病史、偏頭痛或歷史侵襲性顱內手術，且服用抗痙攣藥物 10.琥珀酸半醛脫氫酶缺乏症已採取此等療法中之任一者： 11.在簽署知情同意書之前30天內之γ-羥丁酸鹽(羥丁酸鈉) 12.在簽署知情同意書之前30天內之任何研究性療法 13.不斷服用抗痙攣劑以治療癲癇症或任何其他痙攣在試驗過程期間不願意停止此等療法： 14.針對疼痛單獨開具之抗痙攣劑 15.所有抗抑鬱劑(包括但不限於三環抗抑鬱劑(TCA)或血清素選擇性再吸收抑制劑(SSRI))。若個體同意遵循研究者建議的下調滴定及清除程式(5×抗抑鬱劑之半衰期)，則願意中止此等藥物的服用抗抑鬱劑之個體可參與。 16.睡眠助劑，諸如催眠藥、鎮靜劑、鎮靜性抗組織胺(在試驗期間准許非鎮靜性抗組織胺)、苯二氮平類。具有以下排他性臨床實驗室結果中之任一者： 17.大於2.0 mg/dL之血清肌酐 18.超出正常範圍(例如，基於MedTox之[在此日期處於使用中之中心實驗室]參考範圍，＞ 4 μU/mL或＜ 0.4 μU/mL為異常的)的促甲狀腺激素(TSH) 19.異常的肝功能測試(SGOT [AST]或SGPT [ALT]超過兩倍正常值上限) 20.升高之血清膽紅素(超過1.5倍正常值上限)。將已知患有吉爾伯氏病(Gilbert's Disease) (亦稱為吉伯特氏症候群(Gilbert's Syndrome)-在無已知臨床結論之情況下引起高膽紅素血症)之個體自此排除標準排除。 21.展現臨床顯著心律不齊，大於第一度AV阻滯之預試驗心電圖(ECG)結果 22.在試驗期間的任何時間之陽性妊娠測試具有以下排他性社會經濟因素中之任一者： 23.未決的工作者補償訴訟或相關之其他貨幣結算 24.具有需要可變的輪班工作或例行夜班之職業

測試產物、劑量、投藥模式及治療之持續期間 ：● 羥丁酸鈉4.5 g，口服溶液(9 mL)，每夜以2次相等地分次劑量服用(將4.5 mL添加至2盎司水中)持續8週 ● 羥丁酸鈉6 g，口服溶液(12 mL)，每夜以2次相等地分次劑量服用(將6 mL添加至2盎司水中)持續8週。

參考療法、劑量及投藥模式 ：● 安慰劑(檸檬酸鈉溶液) 4.5 g，匹配Xyrem 4.5 g之體積的口服溶液(9 mL)，每夜以2次相等地分次劑量服用(將4.5 mL添加至2盎司水中)。 ● 安慰劑(檸檬酸鈉溶液) 6 g，匹配Xyrem 6 g之體積的口服溶液(12 mL)，每夜以2次相等地分次劑量服用(將6 mL添加至2盎司水中)。

評估標準：

主要功效 ：

纖維肌痛症候群複合反應 ：

主要功效參數為治療纖維肌痛症候群之二元複合參數。比較滿足以下反應標準中之全部3者的各治療組中之個體之比例以評定對纖維肌痛症候群起反應的Xyrem之功效。 ● 疼痛嚴重程度：如藉由個體在電子日記(electronic diary；eDiary)中一天3次記錄的疼痛VAS資料所評定。對於疼痛VAS，反應定義為自基線至第8週之平均疼痛減少20%或更高。 ● 功能性(纖維肌痛影響調查表[FIQ])：評定自基線至研究問診之變化。反應定義為自基線至第8週之FIQ總評分減少20%或更高。 ● 患者整體變化印象(Patient Global Impression of Change；PGIc)：藉助於在研究結束時完成的PGIc調查表評定個體對其纖維肌痛症狀的總體改善之感受。對治療之反應定義為在PGIc上「極顯著較佳」或「顯著較佳」之反應。

次要功效 ：

疼痛之嚴重程度：疼痛嚴重程度(VAS疼痛)自基線至研究問診之平均變化。疼痛有反應者之比例定義為自基線至研究問診之疼痛嚴重程度減少至少20%的個體之比例。

纖維肌痛影響調查表：FIQ總評分及分量表評分自基線至研究問診之平均變化。FIQ有反應者之比例定義為自基線至研究問診之FIQ總評分減少至少20%的個體之比例。

患者整體變化印象：此參數係作為順序類別變數及二元結果變數兩者進行分析。當PGIc作為順序類別變數分析時，分析平均評分。當PGIc作為二元結果變數分析時，分析具有「極顯著較佳」或「顯著較佳」之反應的個體之比例。

睡眠及疲勞之主觀評定： ● 日間嗜睡：艾普沃斯嗜睡量表(ESS)自基線至研究問診之平均變化。 ● 睡眠模式：詹金斯量表(Jenkins Scale；JS)自基線至研究問診之平均變化。 ● 疲勞：疲勞VAS評分自基線至研究問診之平均變化。 ● 睡眠功能結果調查表(Functional Outcomes of Sleep Questionnaire；FOSQ)：FOSQ總評分及分量表評分自基線至研究問診之平均變化。

睡眠及疲勞之客觀評定： ● 臨床多頻道睡眠記錄(PSG)：各種PSG變數自基線至研究問診之變化。

其他次要功效評定： ● 臨床整體變化印象(Clinical Global Impression of Change；CGIc)：此參數係作為順序類別變數及二元結果變數兩者進行分析。當CGIc作為順序類別變數分析時，分析平均評分。當CGIc作為二元結果變數分析時，分析具有「極顯著改善」或「顯著改善」之反應的個體之比例。 ● 壓痛點計數及指數：自基線至研究問診壓痛點計數(TC)及壓痛點指數(TI)之平均變化。 ● 短格式-36調查表(Short Form-36 Questionnaire；SF-36)：身體組分概述(Physical Component Summary；PCS)、精神組分概述(Mental Component Summary；MCS)量測及各分量表評分自基線至研究問診之平均變化。 ● 疼痛(急救藥品用途)：在需要急救藥品的問診前1週時段期間的天數及不使用急救藥品的個體之比例自基線至研究問診之變化。

安全性 ：

安全性終點包括不良事件(AE)之發生率、實驗室測試結果(基線處及第8週的血液學及生物化學)、生命體徵及體重結果(基線處及第8週的血液學及生物化學)、生命體徵及體重(基線及第8週)、研究者對心電圖(ECG)結果之評定(篩選及第8週)、研究藥品暴露、伴隨藥物治療之使用、身體檢查結果(篩選及第8週)。

統計學方法

一般考慮因素：

功效參數之主要分析群體為意向治療(intent-to-treat；ITT)群體，其包括所有隨機化個體。符合方案(per-protocol；PP)群體為ITT群體之子集且包括根據方案完成研究之所有個體；PP群體用於主要功效終點之次要分析。所有經治療之群體由接受至少一次劑量之研究藥物之所有個體組成且為安全性分析之分析群體。

	安慰劑	羥丁酸鈉(4.5公克/夜)	羥丁酸鈉(6公克/夜)	總計
ITT群體	66	62	67	195
PP群體	46	44	38	128
安全性(全部經治療)	65	60	67	192

纖維肌痛症候群複合反應：使用來自ITT群體之LOCF資料，在第8週使用卡方檢驗分析主要功效參數。若偵測到總體顯著治療差異(0.05顯著水準)，則在相同的顯著水準下進行各Xyrem群組與安慰劑之間的成對比較以鑑別有效劑量。亦使用基線觀測結轉(baseline observation carried forward；BOCF)以及ITT及PP群體在第8週的觀測資料進行分析。

次要功效終點：方差分析(Analysis of variance；ANOVA)模型用於分析次要功效參數相對於基線之變化。使用卡方檢驗對FIQ、總體疼痛VAS、PGIc、CGIc及在每次研究問診時不使用急救藥品之個體的比例進行反應分析。科克倫-曼特爾-亨賽爾測試(Cochran-Mantel-Haenszel test)用於分析順序類別變數(基線處的臨床整體嚴重程度印象[Clinical Global Impression of severity；CGIs]、PGIc及CGIc)。若發現顯著的總體治療差異(0.05顯著水準)，則在相同0.05水準下進行各Xyrem群組與安慰劑之間的成對比較。使用配對之t檢驗判定各劑量組內相對於基線之平均變化的顯著性。對於相對於基線之變化，若違反參數假設，則對總體治療差異及與安慰劑之成對比較進行分級之ANOVA。使用威爾卡遜符號秩檢驗(Wilcoxon signed rank test)分析治療內變化。在使用ITT群體中之LOCF、BOCF及觀測資料評定其的時間點分析所有次要功效參數(除PSG變數之外)。使用僅在ITT群體中之觀測資料分析PSG參數。實例2：

進行此研究以評估慢波睡眠之% (具體而言，SWS %不足)是否預測對羥丁酸鹽有差異較大之反應。

對來自實例1中所描述之試驗中之患者的多導睡眠圖(polysomnographic；PSG)資料進行分析以評估患有纖維肌痛之患者中之慢波(階段3/4)睡眠水準與羥丁酸鹽反應之間的關係。

如圖1中所示，在基線處或篩選時具有少於約1%慢波睡眠之患者展現對羥丁酸鹽之劑量依賴性反應及與經安慰劑治療之對照患者相比疼痛視覺類比量表(PVAS)及纖維肌痛影響調查表(FIQ)評分的顯著改善。相反，在治療之前展現≥20%慢波睡眠之患者並不展現對羥丁酸鹽之劑量依賴性反應，且PVAS及FIQ評分之變化在接受4 g或6 g羥丁酸鈉之患者與經安慰劑治療之對照患者之間沒有顯著不同。此等結果提供了無SWS/具有低SWS之患者比未分類為無SWS/具有低SWS的纖維肌痛患者經歷差異更大之治療效果的初始指示。

來自實例1中所描述之臨床試驗的患者接著基於基線處之階段3/4睡眠中之時間消耗而分成四分位數(表1)，且在來自四分位數1及4之患者中分析慢波睡眠與疾病嚴重程度及羥丁酸鹽反應之間的關係以比較具有SWS量之端值的參與者。表 1.藉由基線處之階段3/4睡眠中之時間消耗分類的患者

四分位數	截止值 (min)	安慰劑 N	4.5 g N	6 g N	女性 / 男性
1	＜13.5	15	17	13	42/3
2	13.5 -＜38.75	16	15	15	41/5
3	38.75 - ＜63	19	14	12	43/2
4	63+	11	14	21	46/0

如圖 2A 至圖 2D中所示，慢波睡眠之水準與疾病嚴重程度之間不存在關聯。

如圖 3A 至圖 3D中所示，低基線慢波睡眠(四分位數1)與改善之羥丁酸鹽反應相關。此等結果指示無SWS/具有低SWS之患者比未分類為無SWS/具有低SWS的纖維肌痛患者經歷差異更大之治療效果。實例3：

進行研究以將慢波睡眠評估為來自墨菲斯臨床實踐PSG資料集(Morpheus Clinical Practice PSG Dataset)之患者之纖維肌痛及PTSD的增濃指標，該等患者經診斷患有纖維肌痛或PTSD或具有PTSD及纖維肌痛之臨床表現徵兆。墨菲斯臨床睡眠資料庫含有大致600k患者PSG。

查詢資料庫的纖維肌痛或PTSD之診斷或纖維肌痛或PTSD之病徵。纖維肌痛之病徵包括在不存在睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea；OSA)及週期性肢體運動障礙(Periodic Limb Movement Disorder；PLMD)之情況下睡眠中斷的自身報導之慢性疼痛。PTSD之病徵包括a)報告在不存在OSA、PLMD等之情況下由於干擾夢境所引起的中斷睡眠之退伍軍人患者；及b)在不存在OSA或PLMD之情況下具有焦慮症、中斷睡眠、干擾夢境等診斷的來自一般診所之患者。由人類研究者隨後審查「纖維肌痛」及「PTSD」群組以證實/排除醫師記錄(EMR)中之診斷。目標為查詢250名患有各病症之個體的資料庫及對各病症之約50例「最佳案例」進行圖表審查。纖維肌痛患者群體包含除2名男性以外的女性，而PTSD患者群體在整個性別上更均勻地分佈。平均年齡類似，其中低於40歲之患者較少。在跨兩種患者群體之SWS之量中存在高異質性。纖維肌痛患者群體之SWS之變化性為0%至29%，即使平均% SWS與參考資料一致(16.3%與約17%)。PTSD患者群體之SWS之變化性為0%至40%，即使相同的平均% SWS與參考資料一致(19%與17%)。

如圖 5中所示，「纖維肌痛」群體中之八名個體(15%)展示≤5%慢波睡眠，其與實例2中觀測之SWS分佈有關。

如圖 6中所示，「PTSD」群體中之六名個體(12.5%)展示≤5%慢波睡眠。具有5%慢波睡眠之個體中之五名個體為女性。纖維肌痛、PTSD、IBS及IBD之間高水準的臨床重疊表明指示患有SWS不足之纖維肌痛及PTSD患者受益於羥丁酸鹽療法的重疊病理生理學。

此等結果指示(1) 12%至15%之纖維肌痛及PTSD患者具有＜5% SWS，且(2)此等患者優先對羥丁酸鹽治療有反應。

基於此等分析，SWS有可能為PTSD及纖維肌痛中之羥丁酸鹽反應的適用增濃指標。

圖 1展示用安慰劑、4.5 g之Xyrem及6.0公克之Xyrem治療的具有少於大致1%慢波睡眠(左側)及≥20%慢波睡眠(右側)之纖維肌痛患者中之疼痛視覺類比量表及纖維肌痛影響調查表(FIQ)相對於基線的平均變化。資料展示具有低慢波睡眠之患者在疼痛視覺類比量表及FIQ中展現對Xyrem之劑量依賴性反應，而具有≥20%慢波睡眠之患者並不具有劑量依賴性反應。

圖 2A展示來自慢波睡眠之最低四分位數(Q1)及最高四分位數(Q4)的纖維肌痛患者中之基線纖維肌痛影響調查表(FIQ)評分。圖 2B展示來自慢波睡眠%之Q1及Q4的纖維肌痛患者中之基線疼痛視覺類比量表(疼痛VAS)評分。圖 2C展示來自慢波睡眠%之Q1及Q4的纖維肌痛患者中之基線疲勞視覺類比量表(疲勞VAS)評分。圖 2D展示來自慢波睡眠%之Q1及Q4的纖維肌痛患者中之基線壓痛點計數(TPC)評分。資料展示在基線處，來自慢波睡眠%之Q1及Q4之患者展現類似疲勞VAS、TPC及FIQ評分。

圖 3A展示來自慢波睡眠Q1 (左側)及Q4 (右側)的用安慰劑、4.5 g之Xyrem及6.0公克之Xyrem治療的纖維肌痛患者中之FIQ相對於基線的變化。圖 3B展示來自慢波睡眠Q1 (左側)及Q4 (右側)的用安慰劑、4.5 g之Xyrem及6.0公克之Xyrem治療的纖維肌痛患者中之疼痛視覺類比量表(疼痛VAS)相對於基線的變化。圖 3C展示來自慢波睡眠Q1 (左側)及Q4 (右側)的用安慰劑、4.5 g之Xyrem及6.0公克之Xyrem治療的纖維肌痛患者中之疲勞VAS相對於基線的變化。圖 3D展示來自慢波睡眠Q1 (左側)及Q4 (右側)的用安慰劑、4.5 g之Xyrem及6.0公克之Xyrem治療的纖維肌痛患者中之壓痛點計數(TPC)相對於基線的變化。資料展示來自慢波睡眠%之Q1的經羥丁酸鹽治療之患者展現疲勞VAS、TPC及FIQ評分之顯著改善，而來自慢波睡眠%之Q4的經羥丁酸鹽治療之患者展現與安慰劑類似之疲勞VAS、TPC及FIQ評分。

圖 4展示根據年齡(左側)及根據年齡及性別(右側)的代表性慢波睡眠%。

圖 5展示在實例3之「纖維肌痛」群體中相對於年齡之慢波睡眠(N3)的叢集分配散點圖。

圖 6展示在實例3之「PTSD」群體中相對於年齡及生物性別之慢波睡眠(N3) %之散點圖。

圖 7A 至圖 7C展示對於用安慰劑( 圖 7A)、4.5 g Xyrem ( 圖 7B)及6 g Xyrem ( 圖 7C)治療之患者，自基線(Y軸)之疼痛VAS相對於基線N3睡眠% (X軸)的變化。

Claims

一種治療有需要之患者的與纖維肌痛相關之症狀的方法，該方法包含： (a)鑑別患有纖維肌痛伴隨如藉由睡眠多頻道睡眠記錄判定之慢波睡眠(slow wave sleep；SWS)不足之患者；及 (b)向該患者投與治療有效量之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之方法，其中該所鑑別之患者展現少於約10%之SWS。
如請求項1之方法，其中該所鑑別之患者展現少於約5%之SWS。
如請求項1至3中任一項之方法，其中相較於該治療之前，該投藥提供該患者之纖維肌痛影響調查表(Fibromyalgia Impact Questionnaire；FIQ)評分或壓痛點指數(Tender Points Index；TPI)評分的改善。
如請求項1至4中任一項之方法，其中相較於該治療之前，該投藥提供該患者之疼痛視覺類比量表(Pain Visual Analogue Scale；P-VAS)評分的改善。
如請求項1至5中任一項之方法，其中相較於該治療之前，該投藥提供該患者之疲勞視覺類比量表(Fatigue Visual Analogue Scale；F-VAS)評分的改善。
如請求項1至6中任一項之方法，其中相較於該治療之前，該投藥提供該患者之壓痛點計數(Tender Points Count；TPC)評分的改善。
如請求項1至7中任一項之方法，其中該羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽為羥丁酸混合鹽。
如請求項8之方法，其中該羥丁酸混合鹽包含羥丁酸鈉、羥丁酸鉀、羥丁酸鎂及羥丁酸鈣，且其中該羥丁酸混合鹽包含約5%至40%羥丁酸鈉(wt/wt%)。
如請求項8之方法，其中該羥丁酸混合鹽包含約5%至40%羥丁酸鈉(wt/wt%)、約10%至40%羥丁酸鉀(wt/wt%)、約5%至30%羥丁酸鎂(wt/wt%)及約20%至80%羥丁酸鈣(wt/wt%)。
如請求項8之方法，其中該羥丁酸混合鹽包含約8莫耳當量%之羥丁酸鈉、約23莫耳當量%之羥丁酸鉀、約21莫耳當量%之羥丁酸鎂及約48莫耳當量%羥丁酸鈣。
如請求項1至7中任一項之方法，其中該羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽包含羥丁酸鈉。
如請求項1至12中任一項之方法，其中每天投與約4.5 g至6.0 g之該羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項13之方法，其中每天投與約4.5 g之該羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項13之方法，其中每天投與約6.0 g之該羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。
一種治療有需要之患者的與創傷後壓力症(PTSD)相關之症狀的方法，該方法包含： (a)鑑別患有PTSD伴隨如藉由睡眠EEG判定之SWS不足之患者；及 (b)投與治療有效量之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項16之方法，其中該所鑑別之患者展現少於約10%之SWS。
如請求項16之方法，其中該所鑑別之患者展現少於約5%之SWS。
如請求項18之方法，其中相較於該治療之前，該投藥提供該患者之與PTSD相關之睡眠症狀的改善。
如請求項18之方法，其中相較於該治療之前，該投藥提供該患者之失眠症、夢魘、睡眠恐懼症或其他睡眠相關之PTSD症狀的改善。
如請求項16至20中任一項之方法，其中該羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽為羥丁酸混合鹽。
如請求項21之方法，其中該羥丁酸混合鹽包含羥丁酸鈉、羥丁酸鉀、羥丁酸鎂及羥丁酸鈣，且其中該羥丁酸混合鹽包含約5%至40%羥丁酸鈉(wt/wt%)。
如請求項21之方法，其中該羥丁酸混合鹽包含約5%至40%羥丁酸鈉(wt/wt%)、約10%至40%羥丁酸鉀(wt/wt%)、約5%至30%羥丁酸鎂(wt/wt%)及約20%至80%羥丁酸鈣(wt/wt%)。
如請求項21之方法，其中該羥丁酸混合鹽包含約8莫耳當量%之羥丁酸鈉、約23莫耳當量%之羥丁酸鉀、約21莫耳當量%之羥丁酸鎂及約48莫耳當量%羥丁酸鈣。
如請求項16至20中任一項之方法，其中該羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽包含羥丁酸鈉。
一種治療有需要之患者的與腸激躁病(IBD)或腸激躁症候群(IBS)相關之症狀的方法，該方法包含： (a)鑑別患有IBD或IBS伴隨如藉由睡眠EEG判定之SWS不足之患者；及 (b)投與治療有效量之羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項26之方法，其中該所鑑別之患者展現少於約10%之SWS。
如請求項26之方法，其中該所鑑別之患者展現少於約5%之SWS。
如請求項28之方法，其中相較於該治療之前，該投藥提供該患者之與IBS或IBD相關之睡眠症狀的改善。
如請求項28之方法，其中相較於該治療之前，該投藥提供該患者之與IBS或IBD相關之失眠症的改善。
如請求項26至30中任一項之方法，其中該羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽為羥丁酸混合鹽。
如請求項31之方法，其中該羥丁酸混合鹽包含羥丁酸鈉、羥丁酸鉀、羥丁酸鎂及羥丁酸鈣，且其中該羥丁酸混合鹽包含約5%至40%羥丁酸鈉(wt/wt%)。
如請求項31之方法，其中該羥丁酸混合鹽包含約5%至40%羥丁酸鈉(wt/wt%)、約10%至40%羥丁酸鉀(wt/wt%)、約5%至30%羥丁酸鎂(wt/wt%)及約20%至80%羥丁酸鈣(wt/wt%)。
如請求項31之方法，其中該羥丁酸混合鹽包含約8莫耳當量%之羥丁酸鈉、約23莫耳當量%之羥丁酸鉀、約21莫耳當量%之羥丁酸鎂及約48莫耳當量%羥丁酸鈣。
如請求項26至30中任一項之方法，其中該羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽包含羥丁酸鈉。
如請求項1至35之方法，其中該方法包含： (a)向該患者投與初始日劑量之該羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽，及 (b)滴定該劑量以提供治療有效量之該羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項36之方法，其中該初始日劑量為每天投與的約0.5 g至約4.5 g之該羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項37之方法，其中該初始日劑量為每天投與的約4.5 g之該羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項36至38中任一項之方法，其中該滴定步驟(b)包含投與遞增劑量之該羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項39之方法，其中劑量每週增加約0.5 g至1.5 g。
如請求項36至38中任一項之方法，其中該滴定步驟(b)包含投與遞減劑量之該羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項41之方法，其中劑量每週減少約0.5 g至9.0 g。
如請求項36至42中任一項之方法，其中該滴定步驟(b)包含使患者自一天一次劑量轉換為一天兩次劑量之該羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項36至42中任一項之方法，其中該滴定步驟(b)包含使患者自一天兩次劑量轉換為一天三次劑量之該羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項36至42中任一項之方法，其中該滴定步驟(b)包含使患者自一天兩次劑量轉換為一天一次劑量之該羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項36至42中任一項之方法，其中該滴定步驟(b)包含使患者自一天三次劑量轉換為一天兩次劑量之該羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項36至46中任一項之方法，其中該滴定步驟(b)為約1週至約14週。
如請求項1至12及16至47中任一項之方法，其中每天投與約0.25 g至10.0 g、2.0 g至10.0 g、約3.0 g至9.5 g或約4.5 g至9.0 g之該羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項48之方法，其中每天兩次投與該羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項48之方法，其中每天一次投與該羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1至12及16至50中任一項之方法，其中每天投與約4.5 g之該羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項51之方法，其中每天兩次投與約2.25 g之該羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1至12及16至50中任一項之方法，其中每天投與約6.0 g之該羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項53之方法，其中每天兩次投與約3.0 g之該羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1至12及16至50中任一項之方法，其中每天投與約7.5 g之該羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項55之方法，其中每天兩次投與約3.75 g之該羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1至12及16至50中任一項之方法，其中每天投與約9.0 g之該羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項57之方法，其中每天兩次投與約4.5 g之該羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1至58中任一項之方法，其中該羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽組合物為液體。
如請求項59之方法，其中該羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽於該液體中之濃度為350 mg/ml至650 mg/ml或約450 mg/ml至550 mg/ml。
如請求項49之方法，其中該羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽於該液體中之濃度為約0.5 g/mL。
如請求項1至61中任一項之方法，其中該羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽係在就寢時間投與。
如請求項1至62中任一項之方法，其中該羥丁酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽係在就寢時間及在就寢時間投藥之後約2.5 h至4 h投與。
如請求項1至63中任一項之方法，其中該投藥提供與該投藥之前相比增加的SWS之百分比。
如請求項1至64中任一項之方法，其中該投藥提供與該投藥之前相比增加的REM睡眠之百分比。
如請求項1至65中任一項之方法，其中該投藥提供如藉由匹茲堡睡眠品質指數(Pittsburgh Sleep Quality Index；PSQI)所判定的改善之睡眠品質。