TW202227432A - 可做為tlr9抑制劑之經取代雙環化合物 - Google Patents

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藍恩 艾莉西亞 里圭洛
春健 劉
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Abstract

本發明揭示式(I)化合物：
Figure 110130427-A0101-11-0001-1
或其鹽或前藥，其中X、G、Q 1、Q 2、R 5、R 5a及R 5b在本文中定義。亦揭示使用此類化合物作為TLR9抑制劑之方法及包含此類化合物之醫藥組合物。此等化合物可用於治療、預防或減緩纖維化疾病。

Description

可做為TLR9抑制劑之經取代雙環化合物
本發明大體上係關於適用作鐸樣受體9 (TLR9)信號傳導之抑制劑的經取代雙環化合物。本文提供經取代雙環化合物、包含此類化合物之組合物及其使用方法。本發明進一步係關於含有至少一種根據本發明之化合物的醫藥組合物，其可用於治療與TLR9調節相關之病況，諸如發炎性疾病及自體免疫疾病；及抑制哺乳動物中之TLR9活性的方法。
鐸樣受體(TLR)為能夠在識別病原相關分子模式(PAMP)或微生物相關分子模式(MAMP)後引發發炎反應的跨膜蛋白。已鑑別出總共10種人類TLR，且該等人類TLR可位於細胞表面或就TLR7、TLR8及TLR9而言位於內溶酶體中。TLR9識別含有通常發現於細菌及粒線體DNA (mtDNA)中之胞嘧啶-磷酸-鳥嘌呤(CpG)模體的未甲基化單股DNA。TLR9可藉由經由MyD88依賴性信號傳導路徑促進發炎，最終介導IL-6、IFN-α、IL-1β及TNF-α以及其他細胞介素之活化而促進纖維生成。(Barton GM、Kagan JC (2009) Nat. Rev. Immunol.9(8), 535-42；Li X、Jiang S、Tapping RI (2010), Cytokine49(1), 1-9)。
特發性肺纖維化(IPF)快速進展者之肺活體組織切片中的TLR9含量比健康或穩定IPF進展者高(Sci. Transl. Med. 2010, 2(57):57ra82)。近期已將TLR9之配體循環mtDNA鑑別為基於機制之IPF預後生物標記(Am J. Resp. and Crit. Care Med. 2017, 196(12), 1502)。另外，已觀察到，TLR9在人類及鼠類非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)中上調(Clin. Sci. 2017, 131(16), 2145)，而肝細胞粒線體DNA經由TLR9之活化而造成NASH(J. Clin. Inv. 2016, 126(3), 859)。因此，預測TLR9之抑制劑/拮抗劑具有作為治療纖維化疾病之新穎治療劑的功效。
已認識到TLR9抑制為一種治療纖維化疾病之潛在途徑，該等纖維化疾病包括特發性肺纖維化(Trujillo等人 Sci. Transl. Med.2010, 2(57):57ra82；Yoshizaki等人 Ann Rheum Dis. 2016年10月; 75(10):1858-65)、非酒精性脂肪變性肝炎(Garcia-Martinez等人 J Clin Invest2016 126: 859-864；Gabele等人 Biochem Biophys Res Commun.2008;376:271-276)、肝損傷(Shaker等人 Biochem Pharmacol.2016. 112:90-101；Hoeque等人 J. Immun.2013, 190:4297-304)及硬皮病(全身性硬化症或SSc) (Yoshizaki等人Ann Rheum Dis. 2016年10月;75(10):1858-65)；以及心臟衰竭(Oka等人 Nature485,第251-255頁(2012))及高血壓(McCarthy等人 Cardiovascular Research, 2015,第119-130頁)。
仍需要適用作TLR9抑制劑之化合物。另外，仍需要適用作對TLR7或TLR8具有選擇性的TLR9抑制劑的化合物。
本發明係關於一種新穎類別之經取代雙環化合物，發現其為TLR9信號傳導之有效抑制劑。提供的此等化合物適用作具有對於其可用藥性至關重要之所需穩定性、生物可用性、治療指數及毒性值的醫藥品。
本發明提供適用作鐸樣受體9信號傳導之抑制劑且適用於治療纖維化疾病的式(I)化合物，或其立體異構物、N-氧化物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
本發明亦提供醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及至少一種本發明化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
本發明亦提供一種抑制鐸樣受體9之方法，其包含向需要此治療之主體投與治療有效量的至少一種本發明化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
本發明亦提供一種治療纖維化疾病之方法，其包含向需要此治療之主體投與治療有效量的至少一種本發明化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
本發明亦提供一種治療與鐸樣受體9活性相關之疾病或病症的方法，該方法包含向有需要之哺乳動物投與至少一種式(I)化合物或其鹽、溶劑合物及前藥。
本發明亦提供用於製成式(I)化合物(包括其鹽、溶劑合物及前藥)之製程及中間物。
本發明亦提供至少一種式(I)化合物或其鹽、溶劑合物及前藥，其適用於療法中。
本發明亦提供至少一種式(I)化合物或其鹽、溶劑合物及前藥的用途，其用於製造治療或預防鐸樣受體9相關病況，諸如過敏性疾病、自體免疫疾病、發炎性疾病及增生性疾病的藥物。
式(I)化合物及包含式(I)化合物之組合物可用於治療、預防或治癒各種鐸樣受體9相關病況。包含此等化合物之醫藥組合物適用於治療、預防或減緩多種治療領域中之疾病或病症之進展，諸如過敏性疾病、自體免疫疾病、發炎性疾病及增生性疾病。
本發明之此等及其他特徵將隨著本發明繼續而以擴展形式闡述。
交叉參考 本申請案主張2020年8月19日申請之美國臨時申請案第63/067,452號之權益，該申請案全文併入本文中。
考慮到可得益於涉及調節鐸樣受體之治療的病況，能夠抑制TLR9的新穎化合物及使用此等化合物之方法顯然可為各種患者提供實質性治療益處。
申請人已發現具有作為TLR9抑制劑之活性的有效化合物。此外，申請人已發現具有作為TLR9抑制劑之活性且對TLR7或TLR8具選擇性的化合物。提供的此等化合物適用作具有對於其可用藥性至關重要之所需穩定性、生物可用性、治療指數及毒性值的醫藥品。
本發明之第一態樣提供至少一種式(I)化合物：
Figure 02_image005
或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中： 兩條虛線表示兩個單鍵或兩個雙鍵；且R 5a及R 5b僅在該兩條虛線為兩個單鍵時才存在； X為N或CR 3； Q 1及Q 2中之一者為A且Q 1及Q 2中之另一者為R 5； G為： (i)經1至3個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：F、Cl、Br、C 1-2烷氧基、C 1-2氟烷氧基、C 3-4環烷基-C(O)NR yR y、-S(O) 2CH 3、-S(O) 2(苯基)、-S(O) 2NR xR x及-S(O)(NH)NR xR x； (ii)
Figure 02_image007
； (iii)
Figure 02_image009
； (iv)
Figure 02_image011
； (v)選自以下之9員雜環：
Figure 02_image013
Figure 02_image015
Figure 02_image017
Figure 02_image019
；或 (vi)選自以下之10員雜環：
Figure 02_image021
Figure 02_image023
； A為環己基、哌啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、6-氮雜雙環[3.2.1]辛基或氮雜雙環[3.2.1]辛基，其各自經-L-R 4及0至1個R 4b取代； L為一鍵、-CR xR x-或-C(O)(CR xR x) 0-2-； 各R 2獨立地為鹵基、-CN、-OH、-NO 2、C 1-4烷基、C 1-2氟烷基、C 1- 2氰烷基、C 1-3羥烷基、C 1-3胺基烷基、-O(CH 2) 1-2OH、-(CH 2) 0-4O(C 1-4烷基)、C 1-3氟烷氧基、-(CH 2) 1-4O(C 1-3烷基)、-O(CH 2) 1-2OC(O)(C 1-3烷基)、-O(CH 2) 1-2NR xR x、-C(O)O(C 1-3烷基)、-(CH 2) 0-2C(O)NR yR y、-C(O)NR x(C 1-5羥烷基)、-C(O)NR x(C 2-6烷氧基烷基)、-C(O)NR x(C 3-6環烷基)、-NR yR y、-NR y(C 1-3氟烷基)、-NR y(C 1-4羥烷基)、-NR xCH 2(苯基)、-NR xS(O) 2(C 3-6環烷基)、-NR xC(O)(C 1-3烷基)、-NR xCH 2(C 3-6環烷基)、-S(O) 2(C 1-3烷基)、-S(O) 2N(C 1-3烷基) 2、-S(O)(NH)N(C 1-3烷基) 2、-(CH 2) 0-2(C 3-6環烷基)、-(CH 2) 0-2(苯基)、𠰌啉基、二氧硫代𠰌啉基、二甲基吡唑基、甲基哌啶基、甲基哌𠯤基、胺基-㗁二唑基、咪唑基、***基或-C(O)(噻唑基)； R 2a為C 1-6烷基、C 1-3氟烷基、C 1-6羥烷基、C 1-3胺基烷基、-(CH 2) 0-4O(C 1-3烷基)、C 3-6環烷基、-(CH 2) 1-3C(O)NR xR x、-CH 2(C 3-6環烷基)、-CH 2(苯基)、四氫呋喃基、四氫哌喃基或苯基； 各R 2b獨立地為氫、鹵基、-CN、-NR xR x、C 1-6烷基、C 1-3氟烷基、C 1-3羥烷基、C 1-3氟烷氧基、-(CH 2) 0-2O(C 1-3烷基)、-(CH 2) 0-3C(O)NR xR x、-(CH 2) 1-3(C 3-6環烷基)、-C(O)O(C 1-3烷基)、-C(O)NR x(C 1-3烷基)、-CR x=CR xR x或-CR x=CH(C 3-6環烷基)； R 2c為R 2a或R 2b； R 2d為R 2a或R 2b；其限制條件為R 2c及R 2d中之一者為R 2a，且R 2c及R 2d中之另一者為R 2b； R 3為氫、F、Cl、C 1-3烷基、C 1-2氟烷基或C 3-4環烷基； R 4為： (i) -N(CH 3) 2； (ii)吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、氮雜環庚基、吡啶基、氮螺[3.3]庚基、氮雜雙環[3.2.1]辛基或二氮雜雙環[3.2.1]辛基，其各經0至2個R 4a取代；或
Figure 02_image025
； 各R 4a獨立地為C 1-6烷基、C 1-3氟烷基、-(CH 2) 0-2O(C 1-2烷基)、C 3-6環烷基、-CH 2(C 3-6環烷基)、-C(O)(C 1-4烷基)、-C(O)(C 3-6環烷基)、-C(O)(苯基)、-C(O)CH 2(C 3-6環烷基)、-C(O)CH 2(苯基)、-C(O)O(C 1-4烷基)、氧雜環丁基、四氫呋喃基或四氫哌喃基； R 4b為F、Cl或-CH 3； 各R 4c獨立地為C 1-6烷基、C 1-3氟烷基、-CH 2(C 3-6環烷基)、-C(O)(C 1-4烷基)、-C(O)(苯基)、-C(O)CH 2(苯基)、-C(O)OCH 2CH 3或C 3-6環烷基； 各R 5獨立地為氫、F、Cl、C 1-3烷基、C 1-2氟烷基或C 3-4環烷基； R 5a及R 5b獨立地為氫、F、Cl、C 1-3烷基、C 1-2氟烷基或C 3-4環烷基； 各R x獨立地為氫或-CH 3； 各R y獨立地為氫或C 1-6烷基； m為0、1或2； n為0、1或2； p為0、1、2、3或4；且 q為1或2。
本發明之第二態樣提供至少一種式(I)化合物：
Figure 02_image027
或其鹽，其中： 兩條虛線表示兩個單鍵或兩個雙鍵；且R 5a及R 5b僅在該兩條虛線為兩個單鍵時才存在； X為N或CR 3； Q 1及Q 2中之一者為A且Q 1及Q 2中之另一者為R 5； G為： (i)經1至3個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：F、Cl、Br、C 1-2烷氧基、C 1-2氟烷氧基、C 3-4環烷基-C(O)NR yR y、-S(O) 2CH 3、-S(O) 2(苯基)、-S(O) 2NR xR x及-S(O)(NH)NR xR x； (ii)
Figure 02_image029
； (iii)
Figure 02_image031
； (iv)
Figure 02_image033
； (v)選自以下之9員雜環：
Figure 02_image035
Figure 02_image037
Figure 02_image039
Figure 02_image041
Figure 02_image043
；或 (vi)選自以下之10員雜環：
Figure 02_image045
Figure 02_image047
Figure 02_image049
； A為哌啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、6-氮雜雙環[3.2.1]辛基或氮雜雙環[3.2.1]辛基，其各自經-L-R 4及0至1個R 4b取代； L為一鍵、-CR xR x-或-C(O)(CR xR x) 0-2-； 各R 2獨立地為鹵基、-CN、-OH、-NO 2、C 1-4烷基、C 1-2氟烷基、C 1-2氰烷基、C 1-3羥烷基、C 1-3胺基烷基、-O(CH 2) 1-2OH、-(CH 2) 0-4O(C 1-4烷基)、C 1-3氟烷氧基、-(CH 2) 1-4O(C 1-3烷基)、-O(CH 2) 1-2OC(O)(C 1-3烷基)、-O(CH 2) 1-2NR xR x、-C(O)O(C 1-3烷基)、-(CH 2) 0-2C(O)NR yR y、-C(O)NR x(C 1-5羥烷基)、-C(O)NR x(C 2-6烷氧基烷基)、-C(O)NR x(C 3-6環烷基)、-NR yR y、-NR y(C 1-3氟烷基)、-NR y(C 1-4羥烷基)、-NR xCH 2(苯基)、-NR xS(O) 2(C 3-6環烷基)、-NR xC(O)(C 1-3烷基)、-NR xCH 2(C 3-6環烷基)、-S(O) 2(C 1-3烷基)、-S(O) 2N(C 1-3烷基) 2、-S(O)(NH)N(C 1-3烷基) 2、-(CH 2) 0-2(C 3-6環烷基)、-(CH 2) 0-2(苯基)、𠰌啉基、二氧硫代𠰌啉基、二甲基吡唑基、甲基哌啶基、甲基哌𠯤基、胺基-㗁二唑基、咪唑基、***基或-C(O)(噻唑基)； R 2a為C 1-6烷基、C 1-3氟烷基、C 1-6羥烷基、C 1-3胺基烷基、-(CH 2) 0-4O(C 1-3烷基)、C 3-6環烷基、-(CH 2) 1-3C(O)NR xR x、-CH 2(C 3-6環烷基)、-CH 2(苯基)、四氫呋喃基、四氫哌喃基或苯基； 各R 2b獨立地為氫、鹵基、-CN、-NR xR x、C 1-6烷基、C 1-3氟烷基、C 1-3羥烷基、C 1-3氟烷氧基、-(CH 2) 0-2O(C 1-3烷基)、-(CH 2) 0-3C(O)NR xR x、-(CH 2) 1-3(C 3-6環烷基)、-C(O)O(C 1-3烷基)、-C(O)NR x(C 1-3烷基)、-CR x=CR xR x或-CR x=CH(C 3-6環烷基)； R 2c為R 2a或R 2b； R 2d為R 2a或R 2b；其限制條件為R 2c及R 2d中之一者為R 2a，且R 2c及R 2d中之另一者為R 2b； R 3為氫、F、Cl、C 1-3烷基、C 1-2氟烷基或C 3-4環烷基； R 4為： (i) -N(CH 3) 2； (ii)吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、吡啶基、氮螺[3.3]庚基或氮雜雙環[3.2.1]辛基，其各自經0至2個R 4a取代；或
Figure 02_image051
； 各R 4a獨立地為C 1-6烷基、C 1-3氟烷基、C 3-6環烷基、-CH 2(C 3-6環烷基)、-C(O)(C 1-4烷基)、-C(O)(C 3-6環烷基)、-C(O)(苯基)、-C(O)CH 2(C 3-6環烷基)、-C(O)CH 2(苯基)或-C(O)O(C 1-4烷基)； R 4b為F、Cl或-CH 3； 各R 4c獨立地為C 1-6烷基、C 1-3氟烷基、-CH 2(C 3-6環烷基)、-C(O)(C 1-4烷基)、-C(O)(苯基)、-C(O)CH 2(苯基)、-C(O)OCH 2CH 3或C 3-6環烷基； 各R 5獨立地為氫、F、Cl、C 1-3烷基、C 1-2氟烷基或C 3-4環烷基； R 5a及R 5b獨立地為氫、F、Cl、C 1-3烷基、C 1-2氟烷基或C 3-4環烷基； 各R x獨立地為氫或-CH 3； 各R y獨立地為氫或C 1-6烷基； m為0、1或2； n為0、1或2； p為0、1、2、3或4；且 q為1或2。
在一個實施例中，提供一種式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中兩條虛線表示兩個雙鍵。此實施例之化合物具有式(II)之結構：
Figure 02_image053
。
在一個實施例中，提供一種式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中兩條虛線表示兩個雙鍵且X為CR 3。此實施例之化合物具有式(IIa)之結構：
Figure 02_image055
。
在一個實施例中，提供一種式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中兩條虛線表示兩個雙鍵且X為N。此實施例之化合物具有式(IIb)之結構：
Figure 02_image057
。
在一個實施例中，提供一種式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中兩條虛線表示兩個雙鍵；X為CR 3；Q 1為A；且Q 2為R 5。此實施例之化合物具有式(IIa-1)之結構：
Figure 02_image059
。
在一個實施例中，提供一種式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中兩條虛線表示兩個雙鍵；X為CR 3；Q 1為R 5；且Q 2為A。此實施例之化合物具有式(IIa-2)之結構：
Figure 02_image061
。
在一個實施例中，提供一種式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中兩條虛線表示兩個雙鍵；X為N；Q 1為A；且Q 2為R 5。此實施例之化合物具有式(IIb-1)之結構：
Figure 02_image063
。
在一個實施例中，提供一種式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中兩條虛線表示兩個雙鍵；X為N；Q 1為R 5；且Q 2為A。此實施例之化合物具有式(IIb-2)之結構：
Figure 02_image065
。
在一個實施例中，提供一種式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中兩條虛線表示兩個單鍵。此實施例之化合物具有式(III)之結構：
Figure 02_image067
。
在一個實施例中，提供一種式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中兩條虛線表示兩個單鍵且X為CR 3。此實施例之化合物具有式(IIIa)之結構：
Figure 02_image069
。
在一個實施例中，提供一種式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中兩條虛線表示兩個雙鍵且X為N。此實施例之化合物具有式(IIIb)之結構：
Figure 02_image071
。
在一個實施例中，提供一種式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中兩條虛線表示兩個單鍵；X為CR 3；Q 1為A；且Q 2為R 5。此實施例之化合物具有式(IIIa-1)之結構：
Figure 02_image073
。
在一個實施例中，提供一種式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中兩條虛線表示兩個單鍵；X為CR 3；Q 1為R 5；且Q 2為A。此實施例之化合物具有式(IIIa-2)之結構：
Figure 02_image075
。
在一個實施例中，提供一種式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中兩條虛線表示兩個單鍵；X為N；Q 1為A；且Q 2為R 5。此實施例之化合物具有式(IIIb-1)之結構：
Figure 02_image077
。
在一個實施例中，提供一種式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中兩條虛線表示兩個單鍵；X為N；Q 1為R 5；且Q 2為A。此實施例之化合物具有式(IIIb-2)之結構：
Figure 02_image079
。
在一個實施例中，提供一種式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中G為經1至2個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：F、-OCH 3、-S(O) 2CH 3、-S(O) 2N(CH 3) 2及-S(O)(NH)N(CH 3) 2。此實施例中亦包括如下化合物，其中G為經1至2個獨立地選自F、-OCH 3及-S(O) 2CH 3之取代基取代的苯基。此實施例中亦包括如下化合物，其中G為：
Figure 02_image081
。
在一個實施例中，提供一種式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中G為
Figure 02_image083
或
Figure 02_image085
。此實施例中包括如下化合物，其中各R 2獨立地為各R 2獨立地為F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 3、-CH 2OH、-C(CH 3) 2OH、-CH 2NH 2、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、-OCH 2CH 2OCH 3、-OCH 2CH 2N(CH 3) 2、-OCHF 2、-C(O)OCH 3、-C(O)NH 2、-C(O)NH(CH 2CH 3)、-C(O)(噻唑基)、-NH 2、-NH(CH 3)、-NH(CH 2CH 3)、-N(CH 3) 2、-NHC(O)CH 3、-NHC(O)C(CH 3) 3、-NH(CH 2-環丙基)、環丙基、甲基哌啶基、甲基哌𠯤基、胺基-㗁二唑基、咪唑基或***基。此實施例中亦包括如下化合物，其中各R 2獨立地為F、Cl、-CN、-CH 3、-OCH 3、-NH 2或環丙基。另外，此實施例中包括如下化合物，其中p為2；一個R 2為-CH 3；且另一R 2為F、Cl、-CN、-CH 3、-OCH 3、-NH 2或環丙基。
在一個實施例中，提供一種式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中G為選自以下之9員雜環：
Figure 02_image087
Figure 02_image089
Figure 02_image091
Figure 02_image093
。
此實施例中包括如下化合物，其中G為：
Figure 02_image095
。
在一個實施例中，提供一種式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中G為選自以下之10員雜環：
Figure 02_image097
Figure 02_image099
。
此實施例中包括如下化合物，其中G為：
Figure 02_image101
Figure 02_image103
。
在一個實施例中，提供一種式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中G為： (i)經1至2個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：-OCH 3、-S(O) 2CH 3、-S(O) 2N(CH 3) 2及-S(O)(NH)N(CH 3) 2； (ii)
Figure 02_image105
； (iii)
Figure 02_image107
；或 (iv)
Figure 02_image109
。
此實施例中包括如下化合物，其中各R 2獨立地為Cl、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2OH、-CH 2CH 2OH、-CH 2CN、-OCH 3、-CH 2OCH 3或-CH 2CH 2S(O) 2CH 3。
在一個實施例中，提供一種式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中p為0、1、2或3。此實施例中包括如下化合物，其中p為1或2。
在一個實施例中，提供一種式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中A為環己基、哌啶基、苯基、吡啶基、6-氮雜雙環[3.2.1]辛基或氮雜雙環[3.2.1]辛基，其各自經-L-R 4及0至1個R 4b取代。此實施例中包括如下化合物，其中A為環己基、哌啶基、苯基或6-氮雜雙環[3.2.1]辛基，其各自經-L-R 4取代。
在一個實施例中，提供一種式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中A為哌啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、6-氮雜雙環[3.2.1]辛基或氮雜雙環[3.2.1]辛基，其各自經-L-R 4及0至1個R 4b取代。此實施例中包括如下化合物，其中A為哌啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、6-氮雜雙環[3.2.1]辛基或氮雜雙環[3.2.1]辛基，其各自經-L-R 4取代。此實施例中亦包括如下化合物，其中A為哌啶基或6-氮雜雙環[3.2.1]辛基，其各自經-L-R 4取代。
在一個實施例中，提供一種式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中A為哌啶基、苯基或吡啶基，其各自經-L-R 4及0至1個R 4b取代。此實施例中包括如下化合物，其中A為哌啶基或苯基，其各自經-L-R 4及0至1個R 4b取代。此外，此實施例中包括如下化合物，其中A為苯基或吡啶基，其各自經-L-R 4及0至1個R 4b取代。
在一個實施例中，提供一種式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中A為哌啶基、苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自經-L-R 4及0至1個R 4b取代；且L為一鍵。此實施例中包括如下化合物，其中A為哌啶基、苯基或吡啶基，其各自經-L-R 4及0至1個R 4b取代；且L為一鍵。
在一個實施例中，提供一種式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中L為一鍵。
在一個實施例中，提供一種式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中L為-CR xR x-。此實施例中包括如下化合物，其中L為-CH 2-。
在一個實施例中，提供一種式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中L為-C(O)(CR xR x) 0-2-。此實施例中包括如下化合物，其中L為-C(O)(CH 2) 0-2-。此實施例中亦包括如下化合物，其中L為-C(O)(CH 2) 0-1-。另外，此實施例中包括如下化合物，其中L為-C(O)-。
在一個實施例中，提供一種式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中L為-CR xR x-或-C(O)(CR xR x) 0-2-。此實施例中包括如下化合物，其中L為-CR xR x-或-C(O)(CR xR x) 0-1-。此實施例中亦包括如下化合物，其中L為-CR xR x-或-C(O)-。另外，此實施例中包括如下化合物，其中各R x為氫。
在一個實施例中，提供一種式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中L為一鍵、-CH 2-或-C(O)(CH 2) 0-2-。此實施例中包括如下化合物，其中L為一鍵或-C(O)-。
在一個實施例中，提供一種式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中R 4為-N(CH 3) 2。
在一個實施例中，提供一種式(I)化合物或其鹽，其中R 4為吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、吡啶基、氮螺[3.3]庚基或氮雜雙環[3.2.1]辛基，其各自經0至2個R 4a取代。此實施例中包括如下化合物，其中R 4為哌啶基、氮螺[3.3]庚基或氮雜雙環[3.2.1]辛基，其各自經R 4a取代。
在一個實施例中，提供一種式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中R 4為吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基或吡啶基，其各自經0至2個R 4a取代。此實施例中包括如下化合物，其中R 4為哌啶基、哌𠯤基或吡啶基。此實施例中亦包括如下化合物，其中R 4為哌啶基或哌𠯤基。
在一個實施例中，提供一種式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中R 4為
Figure 02_image111
。此實施例中包括如下化合物，其中n為1或2。此實施例中亦包括如下化合物，其中n為1。另外，此實施例中包括如下化合物，其中n為2。
在一個實施例中，提供一種式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中R 4為吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基或吡啶基，其各自經0至2個R 4a取代；或
Figure 02_image113
。
在一個實施例中，提供一種式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中各R 4a獨立地為C 1-5烷基、C 1-2氟烷基、-(CH 2) 0-2O(C 1-2烷基)、C 3-6環烷基、-CH 2(C 3-6環烷基)、-C(O)(C 1-4烷基)、-C(O)(C 3-6環烷基)、-C(O)(苯基)、-C(O)CH 2(C 3-6環烷基)、-C(O)CH 2(苯基)、-C(O)O(C 1-3烷基)、氧雜環丁基、四氫呋喃基或四氫哌喃基。此實施例中包括如下化合物，其中各R 4a獨立地為-CH(CH 3) 2、-CH 2CH(CH 3) 2、-CH 2CH 2OCH 3、-C(O)CH(CH 3) 2、-C(O)(環丙基)、-CH 2(環丙基)、-CH 2(環丁基)、環丙基、環丁基、氧雜環丁基或四氫哌喃基。此實施例中亦包括如下化合物，其中各R 4a獨立地為-CH(CH 3) 2、-CH 2CH(CH 3) 2、-C(O)CH(CH 3) 2、-C(O)(環丙基)或-CH 2(環丙基)、環丙基或環丁基。
在一個實施例中，提供一種式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中R 4b為F或Cl。此實施例中包括如下化合物，其中R 4b為F。
在一個實施例中，提供一種式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中各R 4c獨立地為C 1-4烷基、C 1-2氟烷基、-CH 2(C 3-6環烷基)、-C(O)(C 1-3烷基)、-C(O)(苯基)、-C(O)CH 2(苯基)、-C(O)OCH 2CH 3或C 3-6環烷基。此實施例中包括如下化合物，其中各R 4c獨立地為C 1-3烷基、C 1-2氟烷基、-CH 2(C 3-4環烷基)、-C(O)(C 1-2烷基)、-C(O)(苯基)、-C(O)CH 2(苯基)、-C(O)OCH 2CH 3或C 3-4環烷基。
在一個實施例中，提供一種式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中各R 2獨立地為F、Cl、-CN、-OH、C 1-3烷基、C 1-2氟烷基、C 1-2氰烷基、C 1-3羥烷基、C 1-2胺基烷基、-(CH 2) 0-2O(C 1-3烷基)、C 3-6環烷基、-NR xR x、-(CH 2) 0-2C(O)NR xR x、-CH 2(C 3-6環烷基)、-CH 2(苯基)或苯基。此實施例中包括如下化合物，其中各R 2獨立地為Cl、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2OH、-CH 2CH 2OH、-CH 2CN、-OCH 3、-CH 2OCH 3或-CH 2CH 2S(O) 2CH 3。此外，此實施例中包括如下化合物，其中各R 2獨立地為Cl、-CH 3、-CH 2OH或-OCH 3。
在一個實施例中，提供一種式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中R 2a為C 1-4烷基、C 1-2氟烷基、C 1-4羥烷基、-(CH 2) 1-3OCH 3、C 3-6環烷基、-CH 2C(O)NR xR x、-CH 2(C 3-6環烷基)、-CH 2(苯基)、四氫呋喃基或苯基；且各R 2b獨立地為H、F、Cl、-CN、-NR xR x、C 1-6烷基、C 1-2氟烷基、C 1-3羥烷基、-(CH 2) 0-2O(C 1-2烷基)、-(CH 2) 0-2C(O)NR xR x、-(CH 2) 1-3(環丙基)、-C(O)O(C 1-2烷基)、-C(O)NR x(C 1-3­烷基)、-CR x=CH 2或-CH=CH(C 3-6環烷基)。此實施例中亦包括如下化合物，其中R 2a為-CH 3；且各R 2b獨立地為H、Cl或-CH 3。
在一個實施例中，提供一種式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中R 3為氫、F、Cl、C 1-2烷基或C 3-4環烷基。此實施例中包括如下化合物，其中R 3為氫、C 1-2烷基或環丙基。此實施例中亦包括如下化合物，其中R 3為氫或-CH 3。另外，此實施例中包括如下化合物，其中R 3為氫。
在一個實施例中，提供一種式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中各R 5獨立地為氫、F、Cl、-CH 3或環丙基。此實施例中包括如下化合物，其中各R 5獨立地為氫、-CH 3或環丙基。亦包括如下化合物，其中各R 5為氫或-CH 3。
在一個實施例中，提供一種式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中G為經1至2個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：F、-OCH 3及-S(O) 2CH 3；A為環己基、哌啶基、苯基或6-氮雜雙環[3.2.1]辛基，其各自經-L-R 4取代；L為一鍵；R 3為氫；R 4為哌啶基、哌𠯤基、氮雜環庚基、氮螺[3.3]庚基、氮雜雙環[3.2.1]辛基或二氮雜雙環[3.2.1]辛基，其各自經R 4a取代；R 4a為-CH(CH 3) 2、-CH 2CH(CH 3) 2、-CH 2CH 2OCH 3、-C(O)CH(CH 3) 2、-C(O)(環丙基)、-CH 2(環丙基)、-CH 2(環丁基)、環丙基、環丁基、氧雜環丁基或四氫哌喃基；且各R 5為氫、F或-CH 3。
在一個實施例中，提供一種式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中G為經1至2個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：F、-OCH 3及-S(O) 2CH 3；A為哌啶基或6-氮雜雙環[3.2.1]辛基，其各自經-L-R 4取代；L為一鍵；R 3為氫；R 4為哌啶基、氮螺[3.3]庚基或氮雜雙環[3.2.1]辛基，其各自經R 4a取代；R 4a為-CH(CH 3) 2、-CH 2CH(CH 3) 2、-C(O)CH(CH 3) 2、-C(O)(環丙基)或-CH 2(環丙基)、環丙基或環丁基；且各R 5為氫或-CH 3。
一個實施例提供一種式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中該化合物為：6-(1'-環丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(1)；2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1'-異丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(2)；2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1'-異丁基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(3)；6-(1'-環丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(4)；2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-(1'-異丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(5)；2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-(1'-異丁基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(6)；6-(1'-環丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(7)；6-(1'-異丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(8)；6-(1'-異丁基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(9)；6-(1'-環丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(10)；2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1'-異丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(11)；2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1'-異丁基-[1,4'-二哌啶]-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(12)；2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1-(2-異丙基-2-氮螺[3.3]庚-6-基)哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(13)；6-(1-(2-環丁基-2-氮螺[3.3]庚-6-基)哌啶-4-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(14)；2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1-(2-異丁基-2-氮螺[3.3]庚-6-基)哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(15)；6-(1-(2-(環丙基甲基)-2-氮螺[3.3]庚-6-基)哌啶-4-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(16)；6-(1-(2-環丙基-2-氮螺[3.3]庚-6-基)哌啶-4-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(17)；2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1-(8-異丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(18-19)；6-(1-(8-(環丙基甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(20-21)；2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1-(8-異丙基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(22-23)；6-(8-(1-環丙基哌啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(24)；6-(8-(1-環丙基哌啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(25-26)；2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(8-(1-異丁基哌啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(27-29)；2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(8-(1-異丙基哌啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(30)；2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(1'-異丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(60)；2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(1'-異丁基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(61)；6-(1-(8-異丙基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(62-63)；2-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲基-6-(4-(4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(64)；6-(4-(4-異丙基哌𠯤-1-基)苯基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(65)；8-氟-6-(1'-異丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(67)；8-氟-6-(1-(8-異丙基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(68-69)；7-氟-6-(1'-異丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(70)；8-氟-6-(1-(1-異丙基氮雜環庚-4-基)哌啶-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(71-72)；5-氟-6-(1'-異丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(73)；6-(1-(8-環丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(83-84)；6-(1-(8-異丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(85-86)；6-(1-(8-(環丙基甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(87-88)；6-(1-(8-(環丁基甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(89-90)；6-(1'-環丁基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(91)；6-(1'-(環丙基甲基)-[1,4'-二哌啶]-4-基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(92)；6-(1'-(環丁基甲基)-[1,4'-二哌啶]-4-基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(93)；2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(4-(4-異丁基哌𠯤-1-基)苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(94)；6-(4-(4-(環丙基甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(95)；2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(4-(4-異丙基哌𠯤-1-基)苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(96)；2-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲基-6-(4-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌𠯤-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(97)；2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(4-(4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(98)；6-(4-(4-異丁基哌𠯤-1-基)苯基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(99)；6-(4-(4-(環丙基甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(100)；6-(4-(4-(環丁基甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(101)；6-(4-(4-環丁基哌𠯤-1-基)苯基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(102)；8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-6-(4-(4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(103)；8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-6-(4-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌𠯤-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(104)；6-(4-(4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(105)；7-(1'-異丁基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-5-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(106)；8-氟-6-(1'-異丁基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(107)；6-(1'-環丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-8-氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(108)；6-(1'-(環丙基甲基)-[1,4'-二哌啶]-4-基)-8-氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(109)；6-(1'-環丁基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-8-氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(110)；8-氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-6-(1'-(氧雜環丁-3-基)-[1,4'-二哌啶]-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(111)；8-氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-6-(1'-(四氫-2H-哌喃-4-基)-[1,4'-二哌啶]-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(112)；8-氟-6-(1-(8-異丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(113-114)；6-(1-(8-(環丙基甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-8-氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(115-116)；6-(1-(8-環丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-8-氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(117)；6-(1-(8-環丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-8-氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(118)；8-氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-6-(1-(8-(氧雜環丁-3-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(119-120)；8-氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-6-(1-(8-(四氫-2H-哌喃-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(121-122)；7-氟-6-(1'-異丁基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(123)；6-(1'-環丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-7-氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(124)；8-氟-6-(1-(1-異丁基氮雜環庚-4-基)哌啶-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(125-126)；6-(1-(1-(環丙基甲基)氮雜環庚-4-基)哌啶-4-基)-8-氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(127-128)；8-氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-6-(1-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)氮雜環庚-4-基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(129-130)；5-氟-6-(1'-異丁基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(131)；8-氟-7-(1'-異丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(132)；或8-氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-7-(1'-(四氫-2H-哌喃-4-基)-[1,4'-二哌啶]-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(133)。
一個實施例提供一種式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中該化合物為：2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1'-異丁基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶(31-33)；2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1'-異丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶(34-36)；6-(1'-環丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶(37-38)；1-(4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-[1,4'-二哌啶]-1'-基)-2-甲基丙-1-酮(39-41)；環丙基(4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-[1,4'-二哌啶]-1'-基)甲酮(42-44)；2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1-(2-異丙基-2-氮螺[3.3]庚-6-基)哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶(45-47)；6-(1-(2-環丁基-2-氮螺[3.3]庚-6-基)哌啶-4-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶(48-50)；6-(1-(2-(環丙基甲基)-2-氮螺[3.3]庚-6-基)哌啶-4-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶(51)；2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1-(2-異丁基-2-氮螺[3.3]庚-6-基)哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶(52-54)；6-(1'-(環丙基甲基)-[1,4'-二哌啶]-4-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶(55-57)；(6R)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1-(8-異丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶(75-76)；(6S)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1-(8-異丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶(77-78)；(6R)-6-(1-(8-異丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶(79-80)；(6S)-6-(1-(8-異丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶(81-82)；(6R)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1-(8-異丙基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶(134-135)；(6S)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1-(8-異丙基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶(136-137)；(6R)-6-(1-(8-(環丙基甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶(138-139)；或(6S)-6-(1-(8-(環丙基甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶(140-141)。
一個實施例提供一種式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中該化合物為：2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(1'-異丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶(58)；或2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(1'-異丁基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶(59)。
一個實施例提供一種式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中該化合物為：7-(1'-異丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-5-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(66)；或8-氟-7-(1'-異丁基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(74)。
一個實施例提供一種式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中該化合物為：2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(4-(4-異丙基哌𠯤-1-基)苯基)-8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(142)；6-(8-(1-環丙基哌啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(146)；6-(4-(4-異丙基哌𠯤-1-基)苯基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(147)；2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(8-(1-異丙基哌啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(149)；2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(4-(8-異丙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯基)-8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(151)；6-(4-(8-異丙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(153)；6-(8-(1-環丙基哌啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(155)；2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(8-(1-異丙基哌啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(156)；6-(1'-環丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(157)；2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1'-異丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(158)；6-(8-(1-環丙基哌啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(159)；6-(8-(1-異丙基哌啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(160)；6-(1'-環丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(161)；6-(1'-異丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(162)；6-(1'-異丁基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(163)；6-(1'-環丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(164)；2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(4-(8-異丙基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(166)；或6-(4-(4-異丙基哌𠯤-1-基)苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(167)。
一個實施例提供一種式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中該化合物為：2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(4-(4-異丙基哌𠯤-1-基)環己基)-8-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(143)；2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(4-(4-異丙基哌𠯤-1-基)苯基)-8-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(144)；6-(8-(1-環丙基哌啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(145)；2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(8-(1-異丙基哌啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(148)；6-(4-(4-異丙基哌𠯤-1-基)苯基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(150)；2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(4-(8-異丙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯基)-8-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(152)；或6-(4-(8-異丙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(154)。
一個實施例提供一種式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中該化合物為：2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(1'-異丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(60)；2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(1'-異丁基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(61)；或2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1'-異丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(165)。
一個實施例提供TLR9 IC 50值≤0.6 μM之式(I)化合物。
一個實施例提供TLR9 IC 50值≤0.1 μM之式(I)化合物。
一個實施例提供TLR9 IC 50值≤0.05 μM之式(I)化合物。
一個實施例提供TLR9 IC 50值≤0.025 μM之式(I)化合物。
一個實施例提供TLR9 IC 50值≤0.015 μM之式(I)化合物。
一個實施例提供TLR9 IC 50值≤0.01 μM之式(I)化合物。
在另一實施例中，本發明提供一種組合物，其包含至少一種本發明化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及至少一種本發明化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及治療有效量之至少一種本發明化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施例中，本發明提供一種製成本發明化合物之製程。
在另一實施例中，本發明提供一種用於製成本發明化合物之中間物。
在另一實施例中，本發明提供一種如上文所定義之醫藥組合物，其進一步包含一或多種其他治療劑。
定義 一般熟習此項技術者在閱讀以下詳細描述後可更容易地理解本發明之特徵及優勢。應瞭解，上文及下文為了清楚起見在分開的實施例之情形下描述之本發明之某些特徵亦可組合形成單一實施例。相反地，為簡潔起見在單一實施例之情形下描述之本發明之各種特徵亦可組合形成其子組合。本文中鑑別為例示性或較佳的實施例意欲具說明性而非限制性。
除非本文中另有具體說明，否則提及單數形式亦可包括複數形式。舉例而言，「一(a及an)」可指代一個，或一或多個。
如本文所用，片語「化合物」係指至少一種化合物。舉例而言，式(I)化合物包括一種式(I)化合物及兩種或兩種以上式(I)化合物。
除非另有指示，否則假定具有不飽和價數之任何雜原子具有足以使價數飽和之氫原子。
本文所闡述之定義優先於以引用之方式併入本文中之任何專利、專利申請案及/或專利申請公開案中所闡述之定義。
下文列舉用於描述本發明之各種術語之定義。當術語在整篇說明書中個別地或作為較大基團的一部分使用時，此等定義適用於該等術語(除非其在特定情況下以其他方式受到限制)。
在整篇說明書中，熟習此領域者可選擇基團及其取代基以得到穩定的部分及化合物。
根據此項技術中使用的慣例，
Figure 02_image115
在本文之結構式中用於描繪作為部分或取代基與核心或主鏈結構之連接點的鍵。
如本文所用，術語「鹵基」及「鹵素」係指F、Cl、Br及I。
術語「氰基」係指基團-CN。
術語「胺基」係指基團-NH 2。
術語「側氧基」係指基團=O。
如本文所用，術語「烷基」係指含有例如1至12個碳原子、1至6個碳原子及1至4個碳原子之分支鏈與直鏈飽和脂族烴基。烷基之實例包括但不限於甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基及異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、二級丁基及三級丁基)及戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)、正己基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基及4-甲基戊基。當數字以下標形式出現在符號「C」之後時，下標更具體地定義特定基團可含有之碳原子數。舉例而言，「C 1-6烷基」表示具有一至六個碳原子之直鏈及分支鏈烷基。
如本文所用，術語「氟烷基」意欲包括經一或多個氟原子取代之分支鏈及直鏈飽和脂族烴基。舉例而言，「C 1-4氟烷基」意欲包括經一或多個氟原子取代之C 1、C 2、C 3及C 4烷基。氟烷基之代表性實例包括但不限於-CF 3及-CH 2CF 3。
術語「羥烷基」包括經一或多個羥基取代之分支鏈及直鏈飽和烷基。舉例而言，「羥烷基」包括-CH 2OH、-CH 2CH 2OH及C 1-4羥烷基。
術語「胺基烷基」包括經一或多個胺基取代之分支鏈與直鏈飽和烷基。舉例而言，「胺基烷基」包括-CH 2NH 2、-CH 2CH 2NH 2及C 1-4胺基烷基。
術語「氰烷基」包括經一或多個氰基取代之分支鏈與直鏈飽和烷基。舉例而言，「氰烷基」包括-CH 2CN、-CH 2CH 2CN及C 1-4氰烷基。
如本文所用，術語「烷氧基」係指經由氧原子連接至母分子部分之烷基，例如甲氧基(-OCH 3)。舉例而言，「C 1-3烷氧基」表示具有一至三個碳原子之烷氧基。
術語「氟烷氧基」及「-O(氟烷基)」表示經由氧鍵(-O-)連接之如上文所定義之氟烷基。舉例而言，「C 1-4氟烷氧基」意欲包括C 1、C 2、C 3及C 4氟烷氧基。
如本文所用，術語「烷氧基烷基」係指烷氧基經由其氧原子連接至烷基，該烷基經由碳原子連接至母分子部分，例如甲氧基甲基(-CH 2OCH 3)。舉例而言，「C 2-4烷氧基烷基」表示具有二至四個碳原子之烷氧基烷基，諸如-CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2OCH 2CH 3及-CH 2CH 2OCH 2CH 3。
如本文所用，術語「環烷基」係指藉由自飽和環碳原子移除一個氫原子而衍生自非芳族單環或多環烴分子之基團。環烷基之代表性實例包括但不限於環丙基、環戊基及環己基。當數字以下標形式出現在符號「C」之後時，下標更具體地定義特定環烷基可含有之碳原子數。舉例而言，「C 3-6環烷基」表示具有三至六個碳原子之環烷基。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指代在合理醫學判斷範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相匹配的彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
式(I)化合物可呈非晶形固體或結晶固體形式提供。可採用凍乾提供呈非晶形固體形式之式(I)化合物。
應進一步理解，式(I)化合物之溶劑合物(例如水合物)亦在本發明之範疇內。術語「溶劑合物」意謂式(I)化合物與一或多種溶劑分子(有機抑或無機)之物理性締合。此物理性締合包括氫鍵結。在某些情況下，例如當一或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格中時，溶劑合物將能夠分離。「溶劑合物」涵蓋溶液相及可分離溶劑合物兩者。例示性溶劑合物包括水合物、乙醇合物、甲醇合物、異丙醇化物、乙腈溶劑合物及乙酸乙酯溶劑合物。溶劑化方法在此項技術中已知。
前藥之各種形式為此項技術中熟知的且描述於Rautio, J.等人, Nature Review Drug Discovery, 17, 559-587 (2018)中。
另外，式(I)化合物在製備之後可經分離及純化以獲得含有量分別等於或大於式(I)化合物(「實質上純」)之99重量%的組合物，其隨後如本文所描述使用或調配。本文中亦考慮此類「實質上純的」式(I)化合物作為本發明之一部分。
「穩定化合物」及「穩定結構」意指足夠穩固能經受自反應混合物分離至適用純度且調配成有效治療劑的化合物。本發明意欲包括穩定化合物。
「治療有效量」意欲包括有效充當TLR9抑制劑或有效治療或預防與纖維化疾病或病症(膽酸失調)相關之病症，諸如病理性纖維化的單獨本發明化合物之量或所主張化合物之組合之量或本發明化合物與其他活性成分組合之量。
如本文所用，「治療(treating或treatment)」涵蓋治療哺乳動物，尤其人類之疾病狀態，且其包括：(a)預防哺乳動物出現該疾病狀態，尤其在此類哺乳動物易有該疾病狀態、但尚未診斷為有該疾病狀態時；(b)抑制該疾病狀態，亦即遏制其發展；及/或(c)緩解該疾病狀態，亦即促使疾病狀態消退。
本發明化合物意欲包括本發明化合物中出現之原子之所有同位素。同位素包括原子數相同但質量數不同之彼等原子。作為一般實例但非限制性地，氫之同位素包括氘(D)及氚(T)。碳之同位素包括 13C及 14C。本發明之同位素標記化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於本文所描述之方法，使用適當同位素標記試劑代替原本採用之未標記試劑來製備。舉例而言，甲基(-CH 3)亦包括氘化甲基，諸如-CD 3。
實用性 本發明之化合物適用於抑制TLR9受體。
一個實施例提供一種用於治療需要此類治療之患者的與膽酸失調相關之疾病、病症或病況的方法，且該方法包含向患者投與治療有效量的本發明化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
一個實施例提供一種用於治療需要此類治療之患者的與TLR9受體之活性相關之疾病、病症或病況的方法，其包含向患者投與治療有效量之本發明化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
一個實施例提供一種用於治療疾病、病症或病況之方法，其包含單獨或視情況與另一種本發明化合物及/或至少一種其他類型之治療劑組合向需要此類治療之患者投與治療有效量的至少一種本發明化合物。
一個實施例提供一種用於引發患者之TLR9受體促效作用的方法，其包含向患者投與治療有效量之本發明化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，疾病、病症或病況與TLR9功能障礙相關，包括病理性纖維化、癌症、發炎性病症、代謝性或膽汁鬱積性病症。
在一些實施例中，疾病、病症或病況與纖維化相關，包括肝纖維化、膽纖維化、腎纖維化、心臟纖維化、皮膚纖維化、眼纖維化及胰臟纖維化。
在其他實施例中，疾病、病症或病況與細胞增生性病症相關，諸如癌症。在一些實施例中，癌症包括實體腫瘤生長或贅瘤形成。在其他實施例中，癌症包括腫瘤轉移。在一些實施例中，癌症為肝臟、膽囊、小腸、大腸、腎臟、***、膀胱、血液、骨、大腦、***、中樞神經系統、子宮頸、結腸、子宮內膜、食道、生殖器、泌尿生殖道、頭、喉、肺、肌肉組織、頸、口腔黏膜或鼻黏膜、卵巢、胰臟、皮膚、脾、胃、睾丸或甲狀腺之癌症。在其他實施例中，癌症為癌瘤、肉瘤、淋巴瘤、白血病、黑色素瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤或精原細胞瘤。
可根據本發明預防、調節或治療的與FXR活性相關的疾病、病症或病況之實例包括但不限於移植注射、纖維化病症(例如肝纖維化、腎臟纖維化)、發炎性病症(例如急性肝炎、慢性肝炎、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、腸激躁症候群(IBS)、發炎性腸病(IBD))，以及細胞增生性病症(例如癌症、骨髓瘤、纖維瘤、肝細胞癌、大腸直腸癌、***癌、白血病、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、實體腫瘤)。
適合於藉由本發明化合物預防或治療的纖維化病症、發炎性病症以及細胞增生性病症包括但不限於非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性或非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、藥物誘發性肝炎、膽汁性肝硬化、門靜脈高血壓、再生障礙、肝機能減退、肝血流失調、腎病變、腸激躁症候群(IBS)、發炎性腸病(IBD)、胰臟分泌異常、良性***增生、神經病變性膀胱疾病、糖尿病性腎病變、局灶節段性腎小球硬化、IgA腎病變、由藥物或移植誘發之腎病變、自體免疫性腎病變、狼瘡性腎炎肝纖維化、腎臟纖維化、慢性腎病(CKD)、糖尿病性腎病(DKD)、皮膚纖維化、瘢痕瘤、全身性硬化症、硬皮病、病毒誘發之纖維化、特發性肺纖維化(IPF)、間質性肺病、非特異性間質性肺炎(NSIP)、普通間質性肺炎(UIP)、放射線誘發之纖維化、家族性肺纖維化、氣道纖維化、慢性阻塞性肺病(COPD)、脊髓腫瘤、椎間盤突出、椎管狹窄、心臟衰竭、心臟纖維化、血管纖維化、血管周纖維化、***、癌症、骨髓瘤、纖維瘤、肝細胞癌、大腸直腸癌、***癌、白血病、慢性淋巴球性白血病、卡波西氏肉瘤、實體腫瘤、腦梗塞、腦出血、神經性疼痛、周邊神經病變、老年性黃斑部病變(AMD)、青光眼、眼纖維化、角膜瘢痕、糖尿病性視網膜病變、增生性玻璃體視網膜病變(PVR)、瘢痕性類天疱瘡、青光眼濾過術瘢痕、克羅恩氏病(Crohn's disease)或全身性紅斑狼瘡；由創傷癒合異常引起之瘢痕瘤形成；器官移植後出現之纖維化、骨髓纖維化及肌瘤。在一個實施例中，本發明提供一種用於治療纖維化病症、發炎性病症或細胞增生性病症之方法，其包含單獨或視情況與另一本發明化合物及/或至少一種其他類型之治療劑組合向需要此類治療之患者投與治療有效量的至少一種本發明化合物。
在另一實施例中，本發明提供一種用於療法中之本發明化合物。
在另一實施例中，本發明提供一種用於療法中之本發明化合物，該療法係用於治療其纖維化病症、發炎性病症或細胞增生性病症。
在另一實施例中，本發明亦提供本發明化合物之用途，其用於製造治療其纖維化病症、發炎性病症或細胞增生性病症之藥物。
在另一實施例中，本發明提供一種用於治療纖維化病症、發炎性病症或細胞增生性病症之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量的第一及第二治療劑，其中該第一治療劑為本發明化合物。
在另一實施例中，本發明提供同時、分開或依序用於療法中之本發明化合物與其他治療劑之組合製劑。
在另一實施例中，本發明提供同時、分開或依序用於治療纖維化病症、發炎性病症或細胞增生性病症之本發明化合物與其他治療劑之組合製劑。
本發明之化合物可與其他治療劑組合使用，該(等)其他治療劑諸如一或多種抗纖維化及/或抗炎性治療劑。
在一個實施例中，用於組合醫藥組合物或組合方法或組合用途之其他治療劑係選自以下治療劑中之一或多者(較佳一至三者)：TGFβ受體抑制劑(例如高倫替布(galunisertib))；TGFβ合成抑制劑(例如吡非尼酮(pirfenidone))；血管內皮生長因子(VEGF)、血小板源生長因子(PDGF)及纖維母細胞生長因子(FGF)受體激酶之抑制劑(例如尼達尼布(nintedanib))；人類化抗α Vβ6整合素單株抗體(例如3G9)；人類重組正五聚素蛋白-2；重組人類血清類澱粉蛋白P；針對TGFβ-1、TGFβ-2及TGFβ-3之重組人類抗體；內皮素受體拮抗劑(例如馬西替坦(macitentan))；干擾素γ；c-Jun胺基端激酶(JNK)抑制劑(例如4-[[9-[(3S)-四氫-3-呋喃基]-8-[(2,4,6-三氟苯基)胺基]-9H-嘌呤-2-基]胺基]-反-環己醇)；3-戊基苯乙酸(PBI-4050)；含有錳(III)之經四取代卟啉衍生物；靶向伊紅趨素-2之單株抗體；介白素-13 (IL-13)抗體(例如雷布瑞奇單抗(lebrikizumab)、塔羅金單抗(tralokinumab))；靶向介白素4 (IL-4)及介白素13 (IL-13)之雙特異性抗體；NK1速激肽受體促效劑(例如Sar 9、Met(O 2) 11-Substance P)；辛曲德開貝舒托(Cintredekin Besudotox)；針對結締組織生長因子之人類重組DNA源性IgG1 κ單株抗體；及對CC-趨化介素配體2具選擇性之全人類IgG1 κ抗體(例如卡魯單抗(carlumab)、CCX140)；抗氧化劑(例如N-乙醯半胱胺酸)；磷酸二酯酶5 (PDE5)抑制劑(例如西地那非(sildenafil))；用於治療阻塞性氣道疾病之藥劑，諸如蕈毒鹼拮抗劑(例如噻托銨(tiotropium)、溴化丙托銨(ipatropium bromide))；腎上腺素β2促效劑(例如舒喘靈(salbutamol)、沙美特羅(salmeterol))；皮質類固醇(例如曲安西龍(triamcinolone)、***(dexamethasone)、氟替卡松(fluticasone))；免疫抑制劑(例如他克莫司(tacrolimus)、雷帕黴素(rapamycin)、吡美莫司(pimecrolimus))；及適用於治療纖維化病況(諸如肝纖維化、膽纖維化及腎纖維化)、非酒精性脂肪肝病(NALFD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、心臟纖維化、特發性肺纖維化(IPF)及全身性硬化症之治療劑。適用於治療此等纖維化病況之治療劑包括但不限於FXR促效劑(例如OCA、GS-9674及LJN452)；LOXL2抑制劑(例如辛圖珠單抗(simtuzumab))；LPA1拮抗劑(例如BMS-986020及SAR 100842)；PPAR調節劑(例如埃菲卟喏(elafibrinor)、吡格列酮(pioglitazone)及沙格列讓(saroglitazar)、IVA337)；SSAO/VAP-1抑制劑(例如PXS-4728A及SZE5302)；ASK-1抑制劑(例如GS-4997或司隆色替(selonsertib))；ACC抑制劑(例如CP-640186及NDI-010976或GS-0976)；FGF21模擬物(例如LY2405319及BMS-986036)；凋亡蛋白酶抑制劑(例如恩利卡生(emricasan))；NOX4抑制劑(例如GKT137831)；MGAT2抑制劑(例如BMS-963272)；αV整合素抑制劑(例如阿吐珠單抗(abituzumab))；及膽酸/脂肪酸結合物(例如，阿雷美羅(aramchol))。本發明之各種實施例之FXR促效劑亦可與一或多種治療劑組合使用，該一或多種治療劑諸如CCR2/5抑制劑(例如西尼韋羅(cenicriviroc))；半乳糖凝集素-3抑制劑(例如TD-139、GR-MD-02)；白三烯受體拮抗劑(例如泰魯司特(tipelukast)、孟魯司特(montelukast))；SGLT2抑制劑(例如達格列淨(dapagliflozin)、瑞格列淨(remogliflozin))；GLP-1受體促效劑(例如利拉魯肽(liraglutide)及司美魯肽(semaglutide))；FAK抑制劑(例如GSK-2256098)；CB1反向促效劑(例如JD-5037)；CB2促效劑(例如APD-371及JBT-101)；自分泌運動因子(autotaxin)抑制劑(例如GLPG1690)；脯胺醯基t-RNA合成酶抑制劑(例如鹵夫酮(halofugenone))；FPR2促效劑(例如ZK-994)；及THR促效劑(例如MGL:3196)。在另一實施例中，用於組合醫藥組合物或組合方法或組合用途中之其他治療劑係選自免疫腫瘤劑中之一或多者(較佳一至三者)，該等免疫腫瘤劑諸如阿侖單抗(Alemtuzumab)、阿特珠單抗(Atezolizumab)、伊匹木單抗(Ipilimumab)、納武單抗(Nivolumab)、奧伐木單抗(Ofatumumab)、帕博利珠單抗(Pembrolizumab)及利妥昔單抗(Rituximab)。
當本文使用術語「TLR9相關病況」或「TLR9相關疾病或病症」時，各意欲涵蓋所有以上鑑別之病況，如同詳細重複一樣，以及受TLR9抑制影響之任何其他病況。
當與本發明化合物組合使用時，以上其他治療劑可例如以 Physicians'Desk Reference(PDR)中所指示或如一般熟習此項技術者以其他方式測定之彼等量使用。在本發明之方法中，此類其他治療劑可在投與本發明化合物之前、同時或之後投與。本發明亦提供能夠治療與TLR9相關之病況之醫藥組合物。
本發明組合物可含有如上文所描述之其他治療劑，且可例如根據諸如醫藥調配之技術中所熟知之技術藉由採用習知固體或液體媒劑或稀釋劑以及適於所需投與模式之一類醫藥添加劑調配。
因此，本發明進一步包括包含一或多種式(I)化合物及醫藥學上可接受之載劑的組合物。
「醫藥學上可接受之載劑」係指用於將生物活性劑遞送至動物，尤其哺乳動物之技術中普遍接受之介質。醫藥學上可接受之載劑係根據一般熟習此項技術者之領域內的多個因素調配。此等因素包括但不限於：所調配之活性劑的類型及性質；要投與含該試劑之組合物的個體；組合物之預期投與途徑；以及所靶向之治療適應症。醫藥學上可接受之載劑包括水性與非水性液體介質兩者，以及多種固體及半固體劑型。除活性劑以外，此類載劑還可包括多種不同成分及添加劑，此類另外的成分出於一般熟習此項技術者熟知之各種原因(例如使活性劑、黏合劑等穩定)而包括於調配物中。適合之醫藥學上可接受之載劑及參與其選擇之因素的描述見於各種可容易獲得之來源中，諸如 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第22版(2013)中。
根據式(I)之化合物可藉由適合於待治療病況之任何手段投與，其可視定點治療之需要或待遞送之式(I)化合物之量而定。
式(I)化合物可藉由任何適合途徑投與，較佳呈適於此途徑之醫藥組合物形式且以對預期治療有效之劑量投與。本發明之化合物及組合物可例如以含有醫藥學上可接受之習知載劑、佐劑及媒劑之劑量單位調配物形式，經口、經黏膜或非經腸(包括血管內、靜脈內、腹膜內、皮下、肌肉內及胸骨內)投與。舉例而言，醫藥載劑可含有甘露糖醇或乳糖與微晶纖維素之混合物。混合物可含有另外的組分，諸如潤滑劑，例如硬脂酸鎂；及崩解劑，諸如交聯普維酮(crospovidone)。可將載劑混合物填充至明膠膠囊中或壓縮為錠劑。醫藥組合物可例如呈口服劑型或輸注形式投與。
對於經口投與，醫藥組合物可呈例如錠劑、膠囊、液體膠囊、懸浮液或液體形式。醫藥組合物較佳以含有特定量活性成分之劑量單元形式製得。舉例而言，醫藥組合物可呈包含約0.1至1000 mg、較佳約0.25至250 mg及更佳約0.5至100 mg範圍內之一定量之活性成分的錠劑或膠囊形式提供。用於人類或其他哺乳動物之適合之每日劑量可視患者之病況及其他因素而廣泛變化，但可使用常規方法確定。
本文中考慮之任何醫藥組合物均可例如經由任何可接受且適合的口服製劑經口遞送。例示性口服製劑包括但不限於例如錠劑、糖衣錠、***錠、水性及油性懸浮液、可分散粉劑或顆粒、乳液、硬膠囊及軟膠囊、液體膠囊、糖漿及酏劑。意欲經口投與之醫藥組合物可根據此項技術中已知用於製造意欲經口投與之醫藥組合物的任何方法製備。為了提供醫藥學上適口的製劑，根據本發明之醫藥組合物可含有至少一種選自甜味劑、調味劑、著色劑、緩和劑、抗氧化劑及防腐劑之試劑。
錠劑可例如藉由將至少一種式(I)化合物與至少一種適用於製造錠劑之醫藥學上可接受之無毒賦形劑摻和來製備。例示性賦形劑包括但不限於例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣及磷酸鈉；粒化劑及崩解劑，諸如微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、玉米澱粉及褐藻酸；黏合劑，諸如澱粉、明膠、聚乙烯-吡咯啶酮及***膠；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸及滑石。另外，錠劑可為未包覆包衣或藉由已知技術包覆包衣以掩蔽口味不適藥物之較差味道，或延遲活性成分在胃腸道中之崩解及吸收，從而使活性成分之作用維持較長時間段。例示性水溶性味道掩蔽材料包括但不限於羥丙基-甲基纖維素及羥丙基-纖維素。例示性延時材料包括但不限於乙基纖維素及乙酸丁酸纖維素。
硬明膠膠囊可例如藉由將至少一種式(I)化合物與至少一種惰性固體稀釋劑，諸如碳酸鈣、磷酸鈣及高嶺土混合來製備。
軟明膠膠囊可例如藉由將至少一種式(I)化合物與至少一種水溶性載劑(諸如聚乙二醇)及至少一種油性介質(諸如花生油、液體石蠟及橄欖油)混合來製備。
水性懸浮液可例如藉由將至少一種式(I)化合物與適合於製造水性懸浮液之至少一種賦形劑摻合來製備。適合於製造水性懸浮液之例示性賦形劑包括但不限於例如懸浮劑，諸如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基-纖維素、海藻酸鈉、褐藻酸、聚乙烯-吡咯啶酮、黃蓍膠及***膠；分散劑或濕潤劑，諸如天然存在之磷脂，例如卵磷脂；環氧烷與脂肪酸之縮合產物，諸如聚氧乙烯硬脂酸酯；環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物，諸如十七伸乙基-氧基十六醇；環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇之偏酯之縮合產物，諸如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯；及環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酸酐之偏酯之縮合產物，諸如聚乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。水性懸浮液亦可含有至少一種防腐劑，諸如對羥基苯甲酸乙酯及對羥基苯甲酸正丙酯；至少一種著色劑；至少一種調味劑；及/或至少一種甜味劑，包括但不限於例如蔗糖、糖精及阿斯巴甜糖。
油性懸浮液可例如藉由使至少一種式(I)化合物懸浮於植物油(諸如花生油、橄欖油、芝麻油及椰子油)或礦物油(諸如液體石蠟)中來製備。油性懸浮液亦可含有至少一種增稠劑，諸如蜂蠟、硬石蠟及鯨蠟醇。為了提供適口的油性懸浮液，可向油性懸浮液中添加上文已描述之至少一種甜味劑及/或至少一種調味劑。油性懸浮液可另外含有至少一種防腐劑，包括但不限於例如抗氧化劑，諸如丁基化羥基大茴香醚及α-生育酚。
可分散粉劑及顆粒可例如藉由將至少一種式(I)化合物與至少一種分散劑及/或濕潤劑、至少一種懸浮劑及/或至少一種防腐劑摻合來製備。適合的分散劑、濕潤劑及懸浮劑如上文已描述。例示性防腐劑包括但不限於例如抗氧化劑，例如抗壞血酸。此外，可分散粉劑及顆粒亦可含有至少一種賦形劑，包括但不限於例如甜味劑、調味劑及著色劑。
至少一種式(I)化合物之乳液可例如製備成水包油乳液。包含式(I)化合物之乳液之油相可由已知成分以已知方式構成。油相可由(但不限於)以下提供：例如，植物油，諸如橄欖油及花生油；礦物油，諸如液體石蠟；及其混合物。雖然該相可僅包含乳化劑，但其亦可包含至少一種乳化劑與脂肪或油或脂肪及油兩者之混合物。適合乳化劑包括但不限於例如天然存在之磷脂，例如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸及己糖醇酸酐之酯或偏酯，諸如山梨糖醇酐單油酸酯；及偏酯與環氧乙烷之縮合產物，諸如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。較佳地，親水性乳化劑與充當穩定劑之親脂性乳化劑一起包括在內。亦較佳包括油及脂肪兩者。總之，乳化劑在存在或不存在穩定劑之情況下構成所謂乳化蠟，且該蠟與油及脂肪一起構成所謂乳化軟膏基劑，其形成乳膏調配物之油性分散相。乳液亦可含有甜味劑、調味劑、防腐劑及/或抗氧化劑。適合用於本發明調配物中之乳化劑及乳液穩定劑包括Tween 60、Span 80、鯨蠟硬脂醇、肉豆寇醇、單硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、單獨或含蠟之二硬脂酸甘油酯或此項技術中所熟知之其他物質。
式(I)化合物亦可例如經由任何醫藥學上可接受且適合的可注射形式靜脈內、皮下及/或肌肉內遞送。例示性可注射形式包括但不限於例如包含可接受之媒劑及溶劑之無菌水溶液，該等媒劑及溶劑諸如水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液；無菌水包油微乳液；及水性或油性懸浮液。
用於非經腸投與之調配物可呈水性或非水性等張無菌注射溶液或懸浮液形式。此等溶液及懸浮液可使用用於經口投與調配物之所提及載劑或稀釋劑中之一或多者或藉由使用其他適合的分散劑或濕潤劑及懸浮劑，由無菌粉劑或顆粒製備。化合物可溶解於水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化鈉、黃蓍膠及/或各種緩衝液中。其他佐劑及投與模式在醫藥技術中為廣泛熟知。活性成分亦可藉由呈含適合載劑(包括生理鹽水、右旋糖或水)或含環糊精(亦即Captisol)、共溶劑增溶(亦即丙二醇)或膠束增溶(亦即Tween 80)之組合物形式注射來投與。
無菌可注射製劑亦可為無毒非經腸可接受稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如於1,3-丁二醇中之溶液。可接受媒劑及溶劑可採用水、林格氏溶液及等張氯化鈉溶液。另外，習知地採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。另外，諸如油酸之脂肪酸可用於製備可注射劑。
無菌可注射水包油微乳液可例如藉由以下製備：1)使至少一種式(I)化合物溶解於油相，諸如大豆油與卵磷脂之混合物中；2)將含有油相之式(I)與水及甘油混合物組合；及3)處理組合以形成微乳液。
無菌水性或油性懸浮液可根據此項技術中已知之方法製備。舉例而言，無菌水性溶液或懸浮液可用非經腸可接受之無毒稀釋劑或溶劑，諸如1,3-丁二醇製備；且無菌油性懸浮液可用可接受之無菌無毒溶劑或懸浮介質，諸如無菌不揮發性油(例如合成單甘油酯或二甘油酯)及脂肪酸(諸如油酸)製備。
可用於本發明之醫藥組合物中之醫藥學上可接受之載劑、佐劑及媒劑包括但不限於離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；自乳化藥物遞送系統(SEDDS)，諸如d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯；用於醫藥劑型中之界面活性劑，諸如Tween、聚乙氧基化蓖麻油(諸如CREMOPHOR界面活性劑(BASF))或其他類似聚合遞送基質；血清蛋白，諸如人血清白蛋白；緩衝物質，諸如磷酸鹽；甘胺酸；山梨酸；山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物；水；鹽或電解液，諸如魚精蛋白硫酸鹽；磷酸氫二鈉；磷酸氫鉀；氯化鈉；鋅鹽；膠態二氧化矽；三矽酸鎂；聚乙烯吡咯啶酮；基於纖維素之物質；聚乙二醇；羧甲基纖維素鈉；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段聚合物；聚乙二醇；及羊毛脂。環糊精(諸如α-環糊精、β-環糊精及γ-環糊精)或經化學改質之衍生物(諸如羥烷基環糊精，包括2-羥丙基-環糊精及3-羥丙基-環糊精)或其他經溶解衍生物亦可有利地用於增強本文所描述之式之化合物的遞送。
本發明之醫藥學活性化合物可根據藥學習知方法經處理以產生用於向包括人類及其他哺乳動物之患者投與之藥劑。醫藥組合物可經歷諸如滅菌之習知醫藥學操作及/或可含有習知佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、緩衝劑等。錠劑及丸劑可另外製備有腸溶包衣。此類組合物亦可包含佐劑，諸如濕潤劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
所投與化合物之量及用本發明之化合物及/或組合物治療疾病病況之給藥方案視多種因素而定，該等因素包括個體之年齡、體重、性別、醫學病況；疾病類型；疾病嚴重程度；投與途徑及頻率；及所採用之特定化合物。因此，給藥方案可廣泛變化，但可使用標準方法常規地確定。每公斤體重約0.001至100 mg，較佳每公斤體重約0.0025與約50 mg體重之間且最佳每公斤體重約0.005至10 mg之間的每日劑量可為適當的。每日劑量可以每天一至四次劑量投與。其他給藥時程包括每週一次劑量及每兩天一次劑量的循環。
出於治療目的，本發明之活性化合物一般與一或多種適合於指定投與途徑的佐劑組合。若經口投與，則可將化合物與乳糖、蔗糖、澱粉粉末、烷酸之纖維素酯、纖維素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸及硫酸之鈉鹽及鈣鹽、明膠、***樹膠、褐藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮及/或聚乙烯醇摻合且隨後製錠或囊封以方便投與。此等膠囊或錠劑可含有如可以於羥丙基甲基纖維素中之活性化合物之分散液形式提供的控制釋放製劑。
本發明之醫藥組合物包含至少一種式(I)化合物且視情況包含另外的選自醫藥學上可接受之載劑、佐劑及媒劑之試劑。本發明之替代組合物包含本文所描述之式(I)化合物或其前藥及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
本發明亦涵蓋一種製品。如本文所用，製品意欲包括但不限於套組及包裝。本發明之製品包含：(a)第一容器；(b)位於第一容器內之醫藥組合物，其中組合物包含第一治療劑，該第一治療劑包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽形式；以及(c)藥品說明書，其陳述醫藥組合物可用於治療心血管病症、多尿症及/或鈉尿。在另一實施例中，藥品說明書闡述醫藥組合物可與治療心血管病症、多尿症及/或鈉尿之第二治療劑組合使用(如上文所定義)。製品可進一步包含：(d)第二容器，其中組分(a)及(b)位於第二容器中，且組分(c)位於第二容器內或外。位於第一及第二容器內意謂各別容器將物品容納於其邊界內。
第一容器為用於容納醫藥組合物之盛器。此容器可用於製造、儲存、運送及/或個別/整體出售。第一容器意欲涵蓋瓶子、罐、小瓶、燒瓶、注射器、管(例如用於乳膏製劑)或用以製造、容納、儲存或分配醫藥產品之任何其他容器。
第二容器為用於容納第一容器及視情況存在之包裝說明書的容器。第二容器之實例包括但不限於盒(例如卡紙板或塑膠)、板條箱、紙盒、袋(例如紙袋或塑膠袋)、小袋及大袋。藥品說明書可經由膠帶、膠、U形釘或另一附著方法物理附著於第一容器之外部，或其可留在第二容器內部而不藉助於任何物理方式附著於第一容器。或者，藥品說明書位於第二容器外部上。當位於第二容器之外部上時，藥品說明書較佳經由膠帶、膠、U形釘或另一附著方法以物理方式附著。或者，其可與第二容器外部相鄰或接觸但不物理附著。
藥品說明書為敍述與位於第一容器內之醫藥組合物相關之資訊的標記、標籤、標誌或其他書寫紙片。所敍述資訊通常將由控管出售製品之地區的監管機構(例如美國食品與藥物管理局(United States Food and Drug Administration))確定。較佳地，藥品說明書具體敍述醫藥組合物已經批准用於之適應症。藥品說明書可由任何材料製成，個人可從上面讀取其中或其上所含之資訊。較佳地，藥品說明書為上面已形成(例如印刷或塗覆)所需資訊的可印刷材料(例如紙、塑膠、卡紙板、箔、黏著劑背襯紙或塑膠)。
製備方法 本發明之化合物可以熟習此項有機合成技術者熟知之多種方式製備。本發明之化合物可使用下文所描述之方法以及有機合成化學技術中已知之合成方法或如熟習此項技術者所瞭解之其變化形式合成。較佳方法包括但不限於下文所描述之彼等方法。
此章節中描述之反應及技術在適於所用試劑及材料之溶劑中進行且適合於所實現之轉化。另外，在下文所描述之合成方法之描述中，應理解所提出之所有反應條件(包括溶劑選擇、反應氛圍、反應溫度、實驗持續時間及處理程序)均選擇熟習此項技術者將容易識別之該反應之標準條件。熟習有機合成技術者應理解，分子之各個部分上所存在之官能基須與所提出之試劑及反應相容。對與反應條件相容之取代基的此等限制對於熟習此項技術者而言將顯而易見，於是必須使用替代方法。有時將需要作出判斷以修改合成步驟之次序或選擇一種特定製程流程而非另一種，從而獲得本發明之所需化合物。亦將認識到，在本領域中，任何合成途徑之規劃中的另一主要考慮因素為審慎選擇用於保護本發明所描述化合物中存在之反應性官能基的保護基。向經培訓之從業者描述多種替代方式的權威性說明為Greene等人( Protective Groups in Organic Synthesis, 第三版, Wiley and Sons (1999))。
流程1
Figure 02_image117
流程1描述式II之子集式II-A及II-B之化合物的合成。此流程中之術語「鹵基」係指一般熟習此項技術者認為適合於實現所欲轉化的任何鹵素。術語「PG」係指任何適合之胺基保護基，諸如胺基甲酸烷基酯基、烷基醯胺基或烷基。如式II-A及II-B中所示之環A在咪唑并[1,2-a]吡啶環6位處經取代，然而一般技術者可容易地修改此合成流程以藉由使用適當起始物質將環A安置於7位。
可使化合物1a與α-鹵基-酮1b在加熱或不加熱情況下於任何典型反應溶劑(例如EtOH、DMF、DMSO)中反應。反應可在諸如碳酸鉀或碳酸氫鈉之鹼存在下進行，但並非必需。化合物1c可與
Figure 110130427-A0304-12-01
酸酯1d在標準鈴木偶合條件下偶合。所得烯烴可藉由使用諸如Pd或Pt之催化劑進行催化氫化來還原。一般熟習此項技術者可使用適當試劑及條件移除保護基PG。可用諸如三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉之還原劑在酸催化劑(亦即，AcOH)存在或不存在下實現胺1f與酮1g或1h之還原胺化，得到式II-A及II-B化合物。
流程2
Figure 02_image119
流程2描述式III之子集式III-A及III-B之化合物的合成。術語「PG」係指任何適合之胺基保護基，諸如胺基甲酸烷基酯基、烷基醯胺基或烷基。如式III-A及III-B中所示之環A在5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶環之6位處經取代，然而一般技術者可容易地修改此合成流程以藉由使用適當起始物質將環A安置於7位。
可藉由使用諸如Pd或Pt之催化劑於1 atm或更高大氣壓下進行催化氫化來還原化合物1e (參見流程1)。反應時間可變化，但通常大於24 h。可用諸如三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉之還原劑在酸催化劑(亦即，AcOH)存在或不存在下實現胺2a與酮2b或2c之還原胺化，得到式III-A及III-B化合物。
實例 本發明之化合物及用於製備本發明之化合物的中間物可使用以下實例中所展示之程序及相關程序製備。此等實例中所使用之方法及條件及在此等實例中製備之實際化合物並不意欲為限制性的，而是意欲展示可如何製備本發明之化合物。當不藉由本文所描述之程序製備時，此等實例中所使用之起始物質及試劑通常為可商購的或在化學文獻中報導或可藉由使用化學文獻中所描述之程序製備。本發明在以下實例中進一步定義。應理解，僅以說明方式提供該等實例。依據以上論述及實例，熟習此項技術者可確定本發明之基本特徵，且在不背離其精神及範疇的情況下，可進行各種改變及修改以使本發明適於各種用途及條件。因此，本發明不受下文所闡述之說明性實例限制，而是由其隨附申請專利範圍界定。
在所給出之實例中，片語「乾燥且濃縮」一般係指在有機溶劑中經硫酸鈉或硫酸鎂對溶液進行乾燥，接著自濾液過濾及移除溶劑(一般在減壓下及在適合於材料穩定性之溫度下)。
使用ChemDraw Ultra, 9.0.5版(CambridgeSoft)確定化學名稱。使用以下縮寫： aq.           水溶液 鹽水         飽和氯化鈉水溶液 DCM        二氯甲烷 DMAP      二甲胺基吡啶 DMF N,N-二甲基甲醯胺 DMSO      二甲亞碸 EtOAc      乙酸乙酯 EtOH        乙醇 g              公克 h              小時 HPLC       高效液相層析 LCMS       液相層析-質譜聯用 MeCN       乙腈 MeOH      甲醇 Pet醚        石油醚 TEA         三乙胺 TFA         三氟乙酸 THF         四氫呋喃
製備 除非另外指出，否則所有試劑皆購自商業來源且不經進一步純化即使用。所有涉及空氣敏感或濕氣敏感試劑之反應均在惰性氛圍下進行。在Bruker Avance 400或JEOL Eclipse 500譜儀上記錄質子磁共振波譜。在與Waters TUV及SQ質量偵測器耦接之Waters Acquity UPLC系統上進行LCMS分析(管柱：BEH C18 2.1×50 mm；移動相A：水，含0.05% TFA；移動相B：乙腈，含0.05% TFA；梯度：2-98% B歷時1.6分鐘；流量：0.8 mL/min)；在與SPD-10AV UV偵測器耦接之Shimadzu LC10-AT HPLC系統上進行HPLC分析(管柱YMC S5 Combiscreen ODS 4.6×50 mm；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1% TFA；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1% TFA；梯度：0-100% B歷時40分鐘，隨後在100% B保持1分鐘；流量：1 mL/min)；在與SPD 20 UV偵測器耦接之Shimadzu LC-8 製備型HPLC系統上進行製備型HPLC純化。詳細條件描述於實驗程序中。
分析型LC/MS方法 方法1：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.50 min；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。
方法2：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.50 min；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。
方法3：管柱：Waters Acquity BEH C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B下保持0.50 min；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220, 254 nm)。
方法4：管柱：Waters Acquity BEH C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.05%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.05%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.50 min；流量：1 mL/min；偵測：MS及UV (220, 254 nm)。
方法5：管柱：Waters Acquity BEH C18，2.1 mm×50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.05%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.05%三氟乙酸；溫度：60℃；梯度：2% B至98% B歷時1 min，隨後在98% B保持0.50 min；流量：0.8 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。
對掌性分析方法 SFC方法1：儀器：Shimadzu Nexera UC SFC；管柱：Chiral OD，4.6×100 mm，5微米；移動相：55% CO 2/45% MeOH，含0.1% DEA；流動條件：2 mL/min；偵測器波長：220 nm。
SFC方法2：儀器：Shimadzu Nexera UC SFC；管柱：Chiral OD，4.6×100 mm，5微米；移動相：60% CO 2/40% MeOH，含0.1% DEA；流動條件：2 mL/min；偵測器波長：220 nm。
SFC方法3：儀器：Shimadzu Nexera UC SFC；管柱：Chiral OD，4.6×100 mm，5微米；移動相：75% CO 2/25% IPA-乙腈50-50，含0.1% DEA；流動條件：2 mL/min；偵測器波長：220 nm。
SFC方法4：儀器：Shimadzu Nexera UC SFC；管柱：Chiral OD，4.6×100 mm，5微米；移動相：55% CO 2/45% IPA，含0.1% DEA；流動條件：2 mL/min；偵測器波長：220 nm。
SFC方法5：儀器：Berger SFC；管柱：Chiral OD 4.6×250 mm，5微米；移動相：70/30 CO 2/EtOH-0.1% DEA；流動條件：4 mL/min；偵測器波長：220 nm。
SFC方法6：儀器：Shimadzu Nexera UC SFC；管柱：Chiral OD，4.6×100 mm，5微米；移動相：65% CO 2/35% IPA，含0.6% DEA/0.1% TFA；流動條件：2 mL/min；偵測器波長：220 nm。
SFC方法7：儀器：Shimadzu Nexera UC SFC；管柱：Chiral OD，4.6×100 mm，5微米；移動相：80% CO 2/20% MeOH，含0.1% DEA；流動條件：2 mL/min；偵測器波長：220 nm。
SFC方法8：儀器：Agilent SFC；管柱：Chiralcel OD-H，4.6×250 mm，5微米；移動相：55% CO 2/40% MeOH-0.1% DEA；流動條件：2.0 mL/min，120巴，RT；偵測器波長：220 nm
SFC方法9：儀器：Agilent SFC；管柱：Chiralcel OD-H，4.6×250 mm，5微米；移動相：65% CO 2/45% EtOH-0.1% DEA；流動條件：2.0 mL/min；偵測器波長：220 nm
製備型HPLC方法 製備型方法1：管柱：XBridge C18，200 mm×19 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含乙酸銨；梯度：(變數；視受質而定)% B歷時20分鐘，隨後在100% B下保持0分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。
製備型方法2：管柱：XBridge C18，200 mm×19 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.05%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.05%三氟乙酸；梯度：(變數；視受質而定)% B歷時20分鐘，隨後在100% B下保持0分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。
實例1 6-(1'-環丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image121
步驟A. 中間物1A. 製備6-溴-2-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image123
向250 mL圓底燒瓶中添加5-溴-3-甲基吡啶-2-胺(2.5 g，13 mmol)、2-溴-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙-1-酮(4.5 g，17 mmol)及EtOH (50 mL)。在回流下攪拌反應混合物。18 h後，形成沈澱物。使反應混合物冷卻，儲存於-20℃ 1 h，且藉由真空過濾收集沈澱物。用最小量***洗滌濾餅且真空乾燥產物，得到呈茶色固體之標題化合物(4.6 g，13 mmol，產率99%)。 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.93-8.88 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.92-7.86 (m, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.20-7.16 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.76-2.72 (m, 3H)。分析型LC/MS (方法5)：質量觀測值：349.1；滯留時間：0.66 min。
步驟B. 中間物1B. 製備4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯
Figure 02_image125
向200 mL梨形燒瓶中添加中間物1A (2.8 g，8.0 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(3.0 g，9.7 mmol)、1,4-二㗁烷(30 mL)，接著添加溶解於水(7 mL)中之磷酸鉀(5.1 g，24 mmol)。將容器抽空且用N 2(2×)吹掃，隨後添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(0.30 g，0.37 mmol)。將容器抽空且再次吹掃，且在75℃下攪拌。18 h後，使反應混合物冷卻，用水(200 mL)稀釋且用EtOAc (2×100 mL)萃取。合併有機相，用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析(120 g矽膠濾筒；A = Hex，B = EtOAc；30 min梯度；0% B至100% B；流動速率= 80 mL/min)純化殘餘物。合併純溶離份，濃縮且真空乾燥，得到呈淡黃色固體之標題化合物(3.5 g，7.8 mmol，產率98%)。 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.31-8.27 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.30-6.19 (m, 1H), 4.16-4.09 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.71-3.67 (m, 2H), 2.66-2.61 (m, 3H), 2.59-2.53 (m, 2H), 1.22 (s, 9H)。分析型LC/MS (方法5)：質量觀測值：450.4；滯留時間：0.81 min。
步驟C. 中間物1C. 製備4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image127
向1 L圓底燒瓶中添加中間物1B (3.5 g，7.8 mmol)及MeOH (150 mL)。將容器抽空且用N 2吹掃，隨後添加Pd-C (5%於碳上)(1.7 g，0.78 mmol)，且將反應混合物抽空並再次吹掃。在1 atm之氫氣下攪拌反應混合物。1 h後， 1H NMR顯示起始物質完全轉化。過濾反應混合物，濃縮濾液且真空乾燥產物，得到呈淡黃色固體之標題化合物(3.1 g，6.9 mmol，產率88%)。 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.19-8.16 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 4.31-4.22 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.98-2.86 (m, 2H), 2.84-2.72 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.70-1.59 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)。分析型LC/MS (方法5)：質量觀測值：452.4；滯留時間：1.18 min。
步驟D. 中間物1D. 製備2-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲基-6-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶鹽酸鹽
Figure 02_image129
向1 L圓底燒瓶添加中間物1C (3.1 g，6.9 mmol)、用以增溶之最小量MeOH，接著添加含4 M HCl之二㗁烷(150 mL)。攪拌反應混合物。1 h後，濃縮溶劑且使殘餘物與甲苯一起共蒸發。真空乾燥產物，得到呈灰白色固體之標題化合物(2.1 g，5.4 mmol，產率78%)。 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.60-8.55 (m, 1H), 8.45-8.40 (m, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.62-3.57 (m, 2H), 3.28-3.20 (m, 2H), 3.17-3.11 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.28-2.20 (m, 2H), 2.10-1.98 (m, 2H)。分析型LC/MS (方法5)：質量觀測值：352.2；滯留時間：0.68 min。
步驟E. 製備實例1 向40 mL小瓶中添加中間物1D (70 mg，0.18 mmol)、1-環丙基哌啶-4-酮(130 mg，0.90 mmol)、AcOH (0.011 mL，0.20 mmol)、DMF (2 mL)及MgSO 4(220 mg，1.8 mmol)。攪拌反應混合物20 min，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(170 mg，0.80 mmol)且攪拌反應混合物。24 h後，過濾反應混合物且用10% IPA/氯仿(20 mL)洗滌濾餅。用10% NaOH水溶液(10 mL)、鹽水洗滌濾液，經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。經由製備型HPLC (製備型方法1)純化粗物質，得到標題化合物(51 mg，0.11 mmol，產率60%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.24-8.21 (m, 1H), 8.19-8.13 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.05-6.99 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.53-3.34 (m, 1H), 3.09-2.93 (m, 4H), 2.45-2.32 (m, 3H), 2.20-2.12 (m, 2H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 2H), 1.73-1.62 (m, 2H), 1.62-1.54 (m, 1H), 1.48-1.36 (m, 2H), 0.45-0.38 (m, 2H), 0.33-0.27 (m, 2H) (三個質子不清楚)。分析型LC/MS (方法1)：純度：99.2 %；質量觀測值：474.91；滯留時間：1.38 min。(方法2)：純度：98.9 %；質量觀測值：475.36；滯留時間：0.99 min。
實例2 2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1'-異丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image131
根據針對製備實例1所描述之通用方法(步驟E)，使用中間物1D (70 mg，0.18 mmol)作為起始物質且在適當時用1-異丙基哌啶-4-酮(130 mg，0.90 mmol)作為替代來合成實例2。經由製備型HPLC (製備型方法1)純化粗物質，得到標題化合物(52 mg，0.11 mmol，產率61%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.24-8.20 (m, 1H), 8.20-8.13 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.06-6.99 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.51-3.44 (m, 1H), 3.06-2.96 (m, 3H), 2.93-2.85 (m, 1H), 2.41-2.27 (m, 5H), 1.92 (s, 3H), 1.87-1.80 (m, 4H), 1.73-1.61 (m, 2H), 1.60-1.49 (m, 2H), 1.04 (br d, J=6.4 Hz, 6H) (一個質子不清楚)。分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：477.29；滯留時間：1.42 min。(方法2)：純度：100 %；質量觀測值：477.03；滯留時間：0.97 min。
實例3 2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1'-異丁基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image133
根據針對製備實例1所描述之通用方法(步驟E)，使用中間物1D (70 mg，0.18 mmol)作為起始物質且在適當時用1-異丁基哌啶-4-酮(140 mg，0.90 mmol)作為替代來合成實例3。經由製備型HPLC (製備型方法1)純化粗物質，得到標題化合物(52 mg，0.11 mmol，產率61%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58 (s, 1H), 8.46 (br s, 1H), 7.57 (br s, 2H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.74-3.60 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 1H), 3.09-2.91 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.36-2.27 (m, 2H), 2.23-1.96 (m, 8H), 1.01-0.95 (m, 6H) (5個質子不清楚)。分析型LC/MS (方法1)：純度：97 %；質量觀測值：491.18；滯留時間：1.51 min。(方法2)：純度：100 %；質量觀測值：491.27；滯留時間：0.94 min。
實例4 6-(1'-環丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image135
步驟A. 中間物4A. 製備6-溴-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image137
如下製備中間物4A：根據針對合成中間物1A所描述之通用方法，以5-溴-3-甲基吡啶-2-胺(0.76 g，4.1 mmol)為起始物質且在適當時用2-溴-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙-1-酮(1.0 g，4.1 mmol)作為替代，得到呈茶色固體之標題化合物(1.0 g，3.0 mmol，產率73%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.08-9.02 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.96-7.90 (m, 1H), 7.89-7.80 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 1H), 2.64 (s, 3H)。分析型LC/MS (方法5)：質量觀測值：337.0；滯留時間：0.75 min。
步驟B. 中間物4B. 製備4-(2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯
Figure 02_image139
如下製備中間物4B：根據針對合成中間物1B所描述之通用方法，使用中間物4A (500 mg，1.5 mmol)作為起始物質，得到呈淡黃色固體之標題化合物(480 mg，1.1 mmol，產率73%)。 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.32-8.27 (m, 1H), 8.09-8.05 (m, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.21-7.14 (m, 1H), 6.27-6.20 (m, 1H), 4.19-4.08 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.73-3.65 (m, 2H), 2.64-2.60 (m, 3H), 2.59-2.53 (m, 2H), 1.52 (s, 9H)。分析型LC/MS (方法5)：質量觀測值：438.4；滯留時間：0.88 min。
步驟C. 中間物4C. 2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-8-甲基-6-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶鹽酸鹽
Figure 02_image141
如下製備中間物4C：根據針對合成中間物1D所描述之通用方法(步驟C至D)，使用中間物4B (480 mg，1.1 mmol)作為起始物質，得到呈茶色固體之標題化合物(410 mg，1.1 mmol，產率100%)。 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.64-8.60 (m, 1H), 8.49-8.45 (m, 1H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.80-7.74 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.73-3.65 (m, 2H), 3.63-3.55 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.28-2.21 (m, 2H), 2.10-2.01 (m, 2H)。分析型LC/MS (方法5)：質量觀測值：340.2；滯留時間：0.58 min。
步驟D. 製備實例4 根據針對製備實例1所描述之通用方法(步驟E)，使用中間物4C (60 mg，0.15 mmol)作為起始物質來合成實例4。經由製備型HPLC (製備型方法1)純化粗物質，得到標題化合物(40 mg，0.086 mmol，產率57%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.99 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.49 (br d, J=2.7 Hz, 2H), 7.01-6.95 (m, 1H), 6.81-6.75 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.65-1.54 (m, 2H), 1.54-1.36 (m, 4H), 1.36-1.29 (m, 1H), 1.26-1.09 (m, 2H), 0.20-0.11 (m, 2H), 0.08--0.01 (m, 2H) (6個質子不清楚)。分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：463.14；滯留時間：1.53 min。(方法2)：純度：100 %；質量觀測值：463.16；滯留時間：0.99 min。
實例5 2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-(1'-異丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image143
根據針對製備實例1所描述之通用方法(步驟E)，使用中間物4C (60 mg，0.15 mmol)作為起始物質且在適當時用1-異丙基哌啶-4-酮(110 mg，0.78 mmol)作為替代來合成實例5。經由製備型HPLC (製備型方法1)純化粗物質，得到標題化合物(49 mg，0.11 mmol，產率73%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.24 (s, 1H), 8.18-8.15 (m, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 1H), 7.06-7.01 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.03-2.97 (m, 2H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.56-2.53 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.49-2.44 (m, 1H), 2.38-2.21 (m, 4H), 1.86-1.76 (m, 4H), 1.71-1.60 (m, 2H), 1.56-1.43 (m, 2H), 1.07-0.97 (m, 6H) (兩個質子不清楚)。分析型LC/MS：(方法1)：純度：100 %；質量觀測值：465.01；滯留時間：1.54 min。(方法2)：純度：100 %；質量觀測值：465.29；滯留時間：1.04 min。
實例6 2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-(1'-異丁基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image145
根據針對製備實例1所描述之通用方法(步驟E)，使用中間物4C (60 mg，0.15 mmol)作為起始物質且在適當時用1-異丁基哌啶-4-酮(120 mg，0.77 mmol)作為替代來合成實例6。經由製備型HPLC (製備型方法1)純化粗物質，得到標題化合物(40 mg，0.084 mmol，產率56%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.21-3.17 (m, 1H), 3.14-3.02 (m, 2H), 3.00-2.88 (m, 2H), 2.44-2.35 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.91-1.85 (m, 2H), 1.83-1.75 (m, 3H), 1.74-1.61 (m, 3H), 1.60-1.45 (m, 3H), 0.87 (br d, J=6.4 Hz, 6H) (三個質子不清楚)。分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：479.13；滯留時間：1.77 min。(方法2)：純度：98.8 %；質量觀測值：479.05；滯留時間：1.04 min。
實例7 6-(1'-環丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image147
步驟A. 中間物7A. 製備6-溴-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image149
如下製備中間物7A：根據針對合成中間物1A所描述之通用方法，以5-溴-3-甲基吡啶-2-胺(0.60 g，3.2 mmol)為起始物質且在適當時用2-溴-1-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙-1-酮(0.89 g，3.2 mmol)作為替代，得到呈茶色固體之標題化合物(1.0 g，2.7 mmol，產率84%)。 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 9.01-8.95 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.24-8.17 (m, 4H), 7.98-7.92 (m, 1H), 3.25-3.22 (m, 3H), 2.78-2.74 (m, 3H)。分析型LC/MS (方法5)：質量觀測值：367.1；滯留時間：0.72 min。
步驟B. 中間物7B. 製備4-(8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯
Figure 02_image151
如下製備中間物7B：根據針對合成中間物1B所描述之通用方法，使用中間物7A (1.0 g，2.7 mmol)作為起始物質，得到呈淡黃色固體之標題化合物(1.2 g，2.6 mmol，產率96%)。 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.37-8.32 (m, 2H), 8.24-8.19 (m, 2H), 8.07-8.01 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 1H), 6.32-6.24 (m, 1H), 4.19-4.09 (m, 2H), 3.72-3.65 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.61-2.53 (m, 2H), 1.53 (s, 9H)。分析型LC/MS (方法5)：質量觀測值：468.4；滯留時間：0.81 min。
步驟C. 中間物7C. 製備8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-6-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶鹽酸鹽
Figure 02_image153
如下製備中間物7C：根據針對合成中間物1D所描述之通用方法(步驟C至D)，使用中間物7B (1.2 g，2.5 mmol)作為起始物質，得到呈茶色固體之標題化合物(1.0 g，2.5 mmol，產率100%)。 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.74 (s, 1H), 8.72-8.69 (m, 1H), 8.22 (d, J=10.2 Hz, 4H), 7.91-7.87 (m, 1H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.63-3.61 (m, 1H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.29-2.22 (m, 2H), 2.12-2.02 (m, 2H)。分析型LC/MS (方法5)：質量觀測值：370.4；滯留時間：0.51 min。
步驟D. 製備實例7 根據針對製備實例1所描述之通用方法(步驟E)，使用中間物7C (70 mg，0.16 mmol)作為起始物質來合成實例7。經由製備型HPLC (製備型方法1)純化粗物質，得到標題化合物(61 mg，0.12 mmol，產率75%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.48 (s, 1H), 8.21 (br d, J=8.6 Hz, 3H), 8.01-7.94 (m, 2H), 7.11-7.07 (m, 1H), 3.25-3.22 (m, 1H), 3.02-2.94 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.40-2.25 (m, 2H), 2.18-2.09 (m, 2H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 2H), 1.60-1.54 (m, 1H), 1.46-1.35 (m, 2H), 0.42-0.37 (m, 2H), 0.30-0.25 (m, 2H) (6個質子不清楚)。分析型LC/MS (方法1)：純度：96.8 %；質量觀測值：493.14；滯留時間：1.45 min。(方法2)：純度：94.9 %；質量觀測值：493.15；滯留時間：0.90 min。
實例8 6-(1'-異丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image155
根據針對製備實例1所描述之通用方法(步驟E)，使用中間物7C (70 mg，0.16 mmol)作為起始物質且在適當時用1-異丙基哌啶-4-酮(110 mg，0.78 mmol)作為替代來合成實例8。經由製備型HPLC (製備型方法1)純化粗物質，得到標題化合物(49 mg，0.10 mmol，產率63%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.48 (s, 1H), 8.22 (br d, J=8.9 Hz, 3H), 7.98 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.13-7.08 (m, 1H), 3.26-3.22 (m, 2H), 3.02-2.95 (m, 2H), 2.87-2.81 (m, 2H), 2.72-2.64 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.49-2.44 (m, 1H), 2.29-2.17 (m, 3H), 2.16-2.05 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.86-1.79 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.70-1.57 (m, 2H), 1.49-1.38 (m, 2H), 1.00-0.93 (m, 6H)。分析型LC/MS (方法1)：純度：94.4 %；質量觀測值：494.90；滯留時間：1.19 min。(方法2)：純度：95 %；質量觀測值：495.17；滯留時間：0.90。
實例9 6-(1'-異丁基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image157
根據針對製備實例1所描述之通用方法(步驟E)，使用中間物7C (70 mg，0.16 mmol)作為起始物質且在適當時用1-異丁基哌啶-4-酮(120 mg，0.77 mmol)作為替代來合成實例9。經由製備型HPLC (製備型方法1)純化粗物質，得到標題化合物(62 mg，0.12 mmol，產率75%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.49 (s, 1H), 8.23 (br d, J=8.9 Hz, 3H), 8.00 (s, 2H), 7.15-7.08 (m, 1H), 3.28-3.23 (m, 1H), 3.05-2.97 (m, 2H), 2.92-2.83 (m, 2H), 2.54 (br s, 4H), 2.34-2.23 (m, 3H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1.90-1.81 (m, 4H), 1.79-1.71 (m, 3H), 1.71-1.59 (m, 3H), 1.55-1.43 (m, 2H), 0.86 (br d, J=6.4 Hz, 6H) (一個質子不清楚)。分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：509.17；滯留時間：1.38 min。(方法2)：純度：99.3 %；質量觀測值：509.18；滯留時間：0.94 min。
實例10 6-(1'-環丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image159
步驟A. 中間物10A. 製備6-溴-2-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image161
如下製備中間物10A：根據針對合成中間物1A所描述之通用方法，在適當時用5-溴吡啶-2-胺(5.0 g，29 mmol)作為替代，得到呈茶色固體之標題化合物(9.5 g，29 mmol，產率100%)。 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 9.10-9.08 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.09-8.05 (m, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.94 (s, 3H)。分析型LC/MS (方法5)：質量觀測值：335.2；滯留時間：0.62 min。
步驟B. 中間物10B. 製備4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯
Figure 02_image163
如下製備中間物10B：根據針對合成中間物1B所描述之通用方法，使用中間物10A (2.5 g，7.5 mmol)作為起始物質，得到呈黃色固體之標題化合物(3.2 g，7.4 mmol，產率99%)。 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.40-8.36 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.26-6.18 (m, 1H), 4.14-4.09 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.70-3.66 (m, 2H), 2.59-2.53 (m, 2H), 1.54-1.51 (m, 9H)。分析型LC/MS (方法5)：質量觀測值：436.4；滯留時間：0.78 min。
步驟C. 中間物10C. 製備4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image165
向100 mL梨形燒瓶中添加中間物10B (3.2 g，7.4 mmol)及MeOH (40 mL)。將容器抽空且用N 2(2×)吹掃，隨後添加氧化鉑(IV)(0.68 g，3.0 mmol)且在1 atm之氫氣下攪拌反應混合物。1 h後，過濾催化劑且濃縮濾液。藉由急驟管柱層析(80 g矽膠濾筒；A = Hex，B = EtOAc；30 min梯度；0% B至100% B；流動速率= 60 mL/min)純化殘餘物。合併純溶離份，濃縮且真空乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(1.0 g，2.3 mmol，產率31%)。 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.31-8.28 (m, 1H), 8.10-8.07 (m, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 4.30-4.24 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.99-2.87 (m, 2H), 2.84-2.77 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.71-1.61 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)。分析型LC/MS (方法5)：質量觀測值：438.4；滯留時間：0.78 min。
步驟D. 中間物10D. 製備2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶2,2,2-三氟乙酸酯
Figure 02_image167
向100 mL梨形燒瓶中添加中間物10C (1.0 g，2.3 mmol)、DCM (5 mL)及TFA (5 mL)。攪拌1 h後，濃縮溶劑，使殘餘物與甲苯共蒸發且真空乾燥產物，得到呈茶色固體之標題化合物(1.0 g，2.2 mmol，產率96%)。 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.74-8.70 (m, 1H), 8.49-8.46 (m, 1H), 7.99-7.94 (m, 1H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.63-3.58 (m, 2H), 3.27-3.23 (m, 2H), 2.30-2.22 (m, 2H), 2.08-1.98 (m, 2H) (一個質子不清楚)。分析型LC/MS (方法5)：質量觀測值：338.3；滯留時間：0.50 min。
步驟E. 製備實例10 根據針對製備實例1所描述之通用方法(步驟E)，使用中間物10D (70 mg，0.16 mmol)作為起始物質來合成實例10。經由製備型HPLC (製備型方法1)純化粗物質，得到標題化合物(25 mg，0.054 mmol，產率34%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.14-3.05 (m, 1H), 3.04-2.97 (m, 2H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.49-2.35 (m, 2H), 2.21-2.13 (m, 2H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.64-1.56 (m, 1H), 1.50-1.38 (m, 2H), 0.45-0.39 (m, 2H), 0.32-0.26 (m, 2H) (兩個質子不清楚)。分析型LC/MS (方法1)：純度：95.9 %；質量觀測值：461.27；滯留時間：1.35 min。(方法2)：純度：96.7 %；質量觀測值：460.99；滯留時間：1.02 min。
實例11 2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1'-異丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image169
根據針對製備實例1所描述之通用方法(步驟E)，使用中間物10D (70 mg，0.16 mmol)作為起始物質且在適當時用1-異丙基哌啶-4-酮(110 mg，0.78 mmol)作為替代來合成實例11。經由製備型HPLC (製備型方法1)純化粗物質，得到標題化合物(43 mg，0.093 mmol，產率58%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33-8.29 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.23-7.18 (m, 1H), 7.03-6.97 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.01-2.94 (m, 2H), 2.90-2.81 (m, 2H), 2.76-2.65 (m, 1H), 2.29-2.19 (m, 3H), 2.18-2.07 (m, 2H), 1.85-1.72 (m, 4H), 1.69-1.59 (m, 2H), 1.50-1.37 (m, 2H), 0.97 (d, J=6.6 Hz, 6H) (一個質子不清楚)。分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：463.29；滯留時間：1.33 min。(方法2)：純度：100 %；質量觀測值：463.16；滯留時間：0.96 min。
實例12 2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1'-異丁基-[1,4'-二哌啶]-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image171
根據針對製備實例1所描述之通用方法(步驟E)，使用中間物10D (70 mg，0.16 mmol)作為起始物質且在適當時用1-異丁基哌啶-4-酮(120 mg，0.77 mmol)作為替代來合成實例12。經由製備型HPLC (製備型方法1)純化粗物質，得到標題化合物(23 mg，0.050 mmol，產率31%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.60-3.49 (m, 1H), 3.20-3.17 (m, 1H), 3.13-3.05 (m, 2H), 2.99-2.89 (m, 2H), 2.46-2.36 (m, 3H), 2.14-2.06 (m, 2H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.91-1.85 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 3H), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.59-1.49 (m, 2H), 0.86 (s, 6H) (一個質子不清楚)。分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：477.03；滯留時間：1.39 min。(方法2)：純度：100 %；質量觀測值：477.02；滯留時間：1.04 min。
實例13 2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1-(2-異丙基-2-氮螺[3.3]庚-6-基)哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image173
步驟A. 中間物13A. 製備6-(1-(2-氮螺[3.3]庚-6-基)哌啶-4-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶二鹽酸鹽
Figure 02_image175
向40 mL小瓶中添加中間物1D (0.50 g，1.3 mmol)、6-側氧基-2-氮螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(0.82 g，3.9 mmol)、AcOH (0.081 mL，1.4 mmol)、硫酸鎂(2.3 g，19 mmol)及DMF (10 mL)。攪拌反應混合物20 min，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.82 g，3.9 mmol)且攪拌反應混合物。20 h後，將反應混合物吸附至矽藻土上且藉由急驟管柱層析(100 g逆相C18 GOLD矽膠濾筒；A =水:MeCN:TFA 90:10:0.05%，B =水:MeCN:TFA 10:90:0.05%；20 min梯度；0% B至50% B；流動速率= 80 mL/min)純化產物。合併純溶離份，濃縮且將中間物溶解於最小量之MeOH中並用含4 M HCl之二㗁烷(10 mL)稀釋。攪拌1.5 h後，濃縮溶劑。用MeOH濕磨所得固體且藉由真空過濾收集產物並真空乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(0.40 g，0.77 mmol，產率59%)。 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.58-8.51 (m, 1H), 8.43-8.36 (m, 1H), 7.77-7.66 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 1H), 4.25-4.21 (m, 2H), 4.19-4.15 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.74-3.70 (m, 1H), 3.68-3.62 (m, 2H), 3.18-3.10 (m, 1H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.85-2.80 (m, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.28-2.20 (m, 4H) (一個質子不清楚)。分析型LC/MS (方法5)：質量觀測值：447.4；滯留時間：0.50 min。
步驟B. 製備實例13 向40 mL小瓶中添加中間物13A (70 mg，0.14 mmol)、丙-2-酮(80 mg，1.4 mmol))、AcOH (8.4 mg，0.14 mmol)、硫酸鎂(220 mg，1.8 mmol)及DMF (2 mL)。攪拌反應混合物20 min，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(87 mg，0.41 mmol)且攪拌反應混合物。攪拌24 h後，過濾反應混合物且用10% IPA/氯仿(20 mL)洗滌濾餅。用10% NaOH水溶液(10 mL)、鹽水洗滌濾液，經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。經由製備型HPLC (製備型方法1)純化粗物質，得到標題化合物(36 mg，0.074 mmol，產率53%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21 (s, 1H), 8.17-8.13 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.03-6.98 (m, 2H), 3.85-3.82 (m, 3H), 3.79-3.77 (m, 3H), 3.70-3.64 (m, 2H), 3.18-3.15 (m, 1H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.56-2.53 (m, 2H), 2.49-2.44 (m, 2H), 2.28-2.21 (m, 2H), 1.97-1.91 (m, 2H), 1.86-1.77 (m, 4H), 1.67-1.57 (m, 2H), 0.97-0.92 (m, 6H) (兩個質子不清楚)。分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：489.07；滯留時間：1.2 min。(方法2)：純度：95.2 %；質量觀測值：489.29；滯留時間：0.98 min。
實例14 6-(1-(2-環丁基-2-氮螺[3.3]庚-6-基)哌啶-4-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image177
根據針對製備實例13所描述之通用方法(步驟B)，使用中間物13A (70 mg，0.14 mmol)作為起始物質且在適當時用環丁酮(98 mg，1.4 mmol)作為替代來合成實例14。經由製備型HPLC (製備型方法1)純化粗物質，得到標題化合物(48 mg，0.096 mmol，產率69%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32-8.22 (m, 1H), 8.18-8.14 (m, 1H), 7.57-7.47 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 2H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.90-3.87 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.69-3.61 (m, 1H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.09-2.98 (m, 1H), 2.57-2.54 (m, 3H), 2.49-2.39 (m, 2H), 2.24-2.09 (m, 6H), 2.07-1.87 (m, 4H), 1.84-1.66 (m, 4H) (4個質子不清楚)。分析型LC/MS (方法1)：純度：96.7 %；質量觀測值：501.22；滯留時間：1.31 min。(方法2)：純度：95.2 %；質量觀測值：501.21；滯留時間：0.95 min。
實例15 2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1-(2-異丁基-2-氮螺[3.3]庚-6-基)哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image179
根據針對製備實例13所描述之通用方法(步驟B)，使用中間物13A (90 mg，0.17 mmol)作為起始物質且在適當時用異丁醛(63 mg，0.87 mmol)作為替代來合成實例15。經由製備型HPLC (製備型方法1)純化粗物質，得到標題化合物(32 mg，0.064 mmol，產率38%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21 (s, 1H), 8.17-8.13 (m, 1H), 7.52 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.00 (br d, J=1.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.93-2.85 (m, 2H), 2.62-2.57 (m, 1H), 2.55 (s, 4H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.41-2.33 (m, 2H), 2.27-2.20 (m, 2H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.94 (br s, 2H), 1.80 (br d, J=11.4 Hz, 4H), 1.67-1.54 (m, 3H), 0.90-0.87 (m, 1H), 0.84 (d, J=6.7 Hz, 6H) (一個質子不清楚)。分析型LC/MS (方法1)：純度：99.2 %；質量觀測值：502.96；滯留時間：1.46 min。(方法2)：純度：100 %；質量觀測值：502.96；滯留時間：1.03 min。
實例16 6-(1-(2-(環丙基甲基)-2-氮螺[3.3]庚-6-基)哌啶-4-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image181
根據針對製備實例13所描述之通用方法(步驟B)，使用中間物13A (90 mg，0.17 mmol)作為起始物質且在適當時用環丙烷甲醛(61 mg，0.87 mmol)作為替代來合成實例16。經由製備型HPLC (製備型方法1)純化粗物質，得到標題化合物(49 mg，0.098 mmol，產率58%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29 (s, 1H), 8.21 (br s, 1H), 7.30 (br s, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 6.91-6.86 (m, 1H), 4.04-3.95 (m, 1H), 3.92-3.80 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.39-3.20 (m, 1H), 2.80-2.73 (m, 3H), 2.70-2.59 (m, 2H), 2.52-2.44 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.35-2.29 (m, 2H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.69-1.56 (m, 2H), 0.72-0.61 (m, 1H), 0.34-0.28 (m, 2H), 0.10-0.03 (m, 2H) (三個質子不清楚)。分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：501.25；滯留時間：1.01 min。(方法2)：純度：100 %；質量觀測值：501.28；滯留時間：1.52 min。
實例17 6-(1-(2-環丙基-2-氮螺[3.3]庚-6-基)哌啶-4-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image183
向40 mL小瓶添加中間物13A (100 mg，0.19 mmol)、(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(100 mg，0.58 mmol)、活化3Å分子篩(500 mg)及MeOH (5 mL)。用N 2沖洗反應混合物且在80℃下攪拌1 h，冷卻至室溫，隨後添加氰基硼氫化鈉(36 mg，0.58 mmol)，用N 2沖洗容器且在40℃下攪拌反應混合物。18 h後，使容器冷卻，再裝入(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(100 mg，0.58 mmol)、AcOH (0.066 mL，1.2 mmol)、氰基硼氫化鈉(36 mg，0.58 mmol)及另外的3Å分子篩。用N 2沖洗容器，加熱至50℃且攪拌。18 h後，使反應混合物冷卻，過濾且濃縮。經由製備型HPLC (製備型方法1)純化粗物質，得到標題化合物(10 mg，0.021，產率11%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.08-8.04 (m, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.32 (br d, J=1.7 Hz, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.82-6.80 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.08-3.04 (m, 1H), 2.97-2.94 (m, 1H), 2.76-2.68 (m, 2H), 2.35-2.34 (m, 3H), 2.09-2.06 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 3H), 1.90-1.85 (m, 2H), 1.72-1.65 (m, 4H), 1.63-1.58 (m, 2H), 1.47-1.40 (m, 2H), 0.27-0.20 (m, 1H), 0.12-0.09 (m, 2H), 0.03--0.02 (m, 2H)。分析型LC/MS (方法1)：純度：84.9 %；質量觀測值：487.23；滯留時間：1.5 min。(方法2)：純度：100 %；質量觀測值：487.22；滯留時間：1.0 min。
實例18及19 2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1-(8-異丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image185
步驟A. 中間物18A. 製備6-(1-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶雙(2,2,2-三氟乙酸酯)
Figure 02_image187
向40 mL小瓶中添加中間物1D (400 mg，1.0 mmol)、3-側氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(700 mg，3.1 mmol)、AcOH (0.065 mL，1.1 mmol)、硫酸鎂(1900 mg，16 mmol)及DMF (10 mL)。攪拌反應混合物20 min，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(660 mg，3.1 mmol)且攪拌反應混合物。18 h後，將反應混合物用DCM/MeOH稀釋且過濾。向濾液中添加水(0.5 mL)，隨後濃縮。過濾剩餘DMF溶液且藉由急驟管柱層析(100 g逆相C18 GOLD矽膠濾筒；A =水:MeCN:TFA 90:10:0.05%，B =水:MeCN:TFA 10:90:0.05%；20 min梯度；0% B至40% B；流動速率= 60 mL/min)純化粗產物。合併對應於中間物之溶離份且濃縮。將所得殘餘物溶解於THF (20 mL)及TFA (20 mL)中且攪拌。3 h後，濃縮溶劑，且藉由急驟管柱層析(100 g逆相C18 GOLD矽膠濾筒；A =水:MeCN:TFA 90:10:0.05%，B =水:MeCN:TFA 10:90:0.05%；20 min梯度；0% B至40% B；流動速率= 60 mL/min)純化殘餘物。合併所需溶離份，濃縮且真空乾燥產物，得到呈無色殘餘物之標題化合物(120 mg，0.26 mmol，產率26%)。 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.55-8.50 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.48 (br s, 2H), 7.10-7.04 (m, 1H), 4.31-4.19 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.83-3.77 (m, 2H), 3.35-3.32 (m, 1H), 3.31-3.22 (m, 2H), 3.18-3.08 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.44-2.36 (m, 2H), 2.31-2.18 (m, 8H), 2.15-2.09 (m, 2H)。分析型LC/MS (方法5)：質量觀測值：461.3；滯留時間：0.50 min。
步驟B. 製備實例18及實例19 向40 mL小瓶中添加中間物18A (40 mg，0.058 mmol)、異丁醛(21 mg，0.29 mmol)、AcOH (3.8 mg，0.064 mmol)、硫酸鎂(220 mg，1.8 mmol)及DMF (2 mL)。攪拌反應混合物20 min，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(36 mg，0.17 mmol)且攪拌反應混合物。18 h後，過濾反應混合物,用MeOH洗滌濾餅，且濃縮濾液。經由製備型HPLC，用以下條件純化粗異構混合物：管柱：XBridge C18，200 mm×19 mm，5-μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含乙酸銨；梯度：在15% B保持0分鐘，15-70% B歷時20分鐘，隨後在100% B保持0分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有各別所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。
將實例18 (12 mg，0.023 mmol，產率40%)分離為第1溶離異構物。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.54 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.05-6.99 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 1H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.31-2.12 (m, 4H), 1.94-1.91 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 4H), 1.75-1.50 (m, 9H), 0.91 (d, J=6.4 Hz, 6H) (5個質子不清楚)。分析型LC/MS (方法1)：純度：97.7 %；質量觀測值：516.90；滯留時間：1.59 min。(方法2)：純度：96.1 %；質量觀測值：517.24；滯留時間：1.09 min。
將實例19 (3.6 mg，0.0070 mmol，產率12%)分離為第2溶離異構物。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22 (s, 1H), 8.20-8.16 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.02 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.27-3.20 (m, 1H), 3.11-3.05 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.42-2.36 (m, 1H), 2.04-1.98 (m, 2H), 1.97-1.92 (m, 2H), 1.88-1.80 (m, 6H), 1.78-1.72 (m, 2H), 1.70-1.57 (m, 5H), 0.89 (d, J=6.4 Hz, 6H) (一個質子不清楚)。分析型LC/MS (方法1)：純度：98.9 %；質量觀測值：517.01；滯留時間：1.69 min。(方法2)：純度：100 %；質量觀測值：517.33；滯留時間：1.1 min。
實例20及21 6-(1-(8-(環丙基甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image189
根據針對合成實例18及19所描述之通用方法，使用中間物18A (40 mg，0.058 mmol)作為起始物質且在適當時用環丙烷甲醛(20 mg，0.29 mmol)作為替代來合成實例20及21。經由製備型HPLC，用以下條件純化粗異構混合物：管柱：XBridge C18，200 mm×19 mm，5-μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含乙酸銨；梯度：在13% B保持0分鐘，13-53% B歷時20分鐘，隨後在100% B保持0分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有各別所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。
將實例20 (7.5 mg，0.015 mmol，產率26%)分離為第一溶離異構物。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05 (s, 1H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 6.85 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.88-2.78 (m, 2H), 2.58-2.46 (m, 1H), 2.31-2.19 (m, 3H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.45 (br d, J=8.9 Hz, 8H), 1.21-1.03 (m, 1H), 0.79-0.68 (m, 1H), 0.33 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 0.01 (br d, J=4.3 Hz, 2H) (三個質子不清楚)。分析型LC/MS (方法1)：純度：95.9 %；質量觀測值：514.94；滯留時間：1.52 min。(方法2)：純度：96.2 %；質量觀測值：514.33；滯留時間：1.08 min。
將實例21 (4.1 mg，0.0080 mmol，產率14%)分離為第二溶離異構物。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05 (s, 1H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 6.85 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.87-2.79 (m, 2H), 2.57-2.46 (m, 1H), 2.33-2.20 (m, 3H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.69-1.61 (m, 2H), 1.45 (br d, J=8.9 Hz, 8H), 0.79-0.69 (m, 1H), 0.37-0.28 (m, 2H), 0.05--0.03 (m, 2H) (四個質子不清楚)。分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：515.25；滯留時間：1.74 min。(方法2)：純度：96.1 %；質量觀測值：515.41；滯留時間：1.08 min。
實例22 2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1-(8-異丙基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image191
根據針對合成實例18及19所描述之通用方法，使用中間物18A (40 mg，0.058 mmol)作為起始物質且在適當時用丙-2-酮(17 mg，0.29 mmol)作為替代來合成實例22及23。經由製備型LC/MS，用以下條件純化粗異構混合物：管柱：XBridge C18，200 mm×19 mm，5-μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含乙酸銨；梯度：在15% B保持0分鐘，15-60% B歷時20分鐘，隨後在100% B保持0分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有各別所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。
將實例22 (5.3 mg，0.011 mmol，產率19%)分離為第一溶離異構物。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 (s, 1H), 8.18-8.14 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.02 (br d, J=1.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.05-2.97 (m, 2H), 2.86-2.77 (m, 1H), 2.70-2.61 (m, 1H), 2.58-2.56 (m, 1H), 2.50-2.41 (m, 1H), 2.24-2.13 (m, 2H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 4H), 1.73-1.53 (m, 6H), 1.52-1.45 (m, 2H), 1.05 (br d, J=5.8 Hz, 6H) (三個質子不清楚)。分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：503.18；滯留時間：1.39 min。(方法2)：純度：100 %；質量觀測值：503.21；滯留時間：1.00 min。
將實例23 (2.6 mg，0.0052 mmol，產率9.0%)分離為第二溶離異構物。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22 (s, 1H), 8.20-8.17 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.35-3.24 (m, 1H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.40-2.32 (m, 1H), 1.92 (br s, 13H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.04 (br d, J=5.8 Hz, 6H) (5個質子不清楚)。分析型LC/MS (方法1)：純度：97 %；質量觀測值：502.90；滯留時間：1.65 min。(方法2)：純度：98.6 %；質量觀測值：503.16；滯留時間：1.07 min。
實例24 6-(8-(1-環丙基哌啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(異構混合物)
Figure 02_image193
步驟A. 中間物24A. 製備3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸三級丁酯
Figure 02_image195
向40 mL小瓶中添加中間物1A (260 mg，0.75 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸三級丁酯(250 mg，0.75 mmol)、XPhos Pd G3, 95% (63 mg，0.075 mmol)、1,4-二㗁烷(15 mL)，接著添加溶解於水(3 mL)中之磷酸三鉀(550 mg，2.6 mmol)。將容器用N 2沖洗，加蓋且在85℃下攪拌反應混合物。18 h後，使反應混合物冷卻，用水(100 mL)稀釋且用EtOAc (2×50 mL)萃取。合併有機相，用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析(120 g矽膠濾筒；A = Hex，B = EtOAc；30 min梯度；0% B至100% B；流動速率= 80 mL/min)純化殘餘物。合併純溶離份，濃縮且真空乾燥，得到呈淡黃色固體之標題化合物(270 mg，0.56 mmol，產率75%)。 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.27 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 6.65-6.57 (m, 1H), 4.57-4.53 (m, 1H), 4.53-4.48 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.16-3.03 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.38-2.22 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.86-1.75 (m, 1H), 1.49 (s, 9H)。分析型LC/MS (方法5)：質量觀測值：476.4；滯留時間：0.88 min。
步驟B. 中間物24B. 製備6-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶鹽酸鹽
Figure 02_image197
向100 mL梨形燒瓶中添加中間物24A (270 mg，0.57 mmol)及MeOH (30 mL)。將容器抽空且用N 2吹掃，隨後添加Pd-C (10%於碳上) (60 mg，0.057 mmol)且在1 atm之氫氣下攪拌反應混合物。18 h後，過濾催化劑且向濾液中添加含4 M HCl之二㗁烷(30 mL)。攪拌30 min後，濃縮溶劑，使殘餘物與甲苯(2×)共蒸發，且真空乾燥產物，得到呈茶色固體之標題化合物(230 mg，0.56 mmol，產率98%)。 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.83-8.59 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.21-7.15 (m, 1H), 4.25-4.14 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.78-3.58 (m, 2H), 3.48-3.40 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 3H), 2.25 (br s, 4H), 2.16-2.08 (m, 2H)。分析型LC/MS (方法5)：質量觀測值：378.3；滯留時間：0.58 min。
步驟C. 製備實例24 向40 mL小瓶中添加中間物24B (70 mg，0.16 mmol)、1-環丙基哌啶-4-酮(110 mg，0.79 mmol)、AcOH (10 mg，0.17 mmol)、硫酸鎂(220 mg，1.8 mmol)及DMF (2 mL)。攪拌反應混合物20 min，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(99 mg，0.47 mmol)且攪拌反應混合物。18 h後，將反應混合物過濾且分配於10% NaOH (20 mL)中並用10% IPA/氯仿(3×10 mL)萃取。合併有機相，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。經由製備型HPLC (製備型方法1)純化粗物質，得到標題化合物(57 mg，0.11 mmol，產率69%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.01-7.94 (m, 2H), 7.32-7.22 (m, 2H), 6.83-6.75 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.82-2.66 (m, 3H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.24-2.15 (m, 1H), 2.11-2.02 (m, 1H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.58 (br s, 9H), 1.50-1.30 (m, 4H), 1.29-1.20 (m, 1H), 1.15-1.01 (m, 2H), 0.23-0.14 (m, 2H), 0.10-0.02 (m, 2H)。分析型LC/MS (方法1)：純度：98.9 %；質量觀測值：501.17；滯留時間：1.52 min。(方法2)：純度：100 %；質量觀測值：500.96；滯留時間：1.16 min。
實例25及26 6-(8-(1-環丙基哌啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image199
藉由在以下條件下分離異構混合物實例24 (21 mg，0.041 mmol)來獲得個別異構物實例25及實例26：儀器：Waters 100 Prep SFC；管柱：Chiral OD，30×250 mm. 5微米；移動相：55% CO 2/45% IPA，含0.1% DEA；流動條件：100 mL/min；偵測器波長：220 nm；注入細節：600 μL，21 mg，溶解於3 mL MeOH中。
將實例25 (5.6 mg，0.011，產率27%)分離為第一溶離異構物。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.95 (s, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 6.76 (br s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.36-3.19 (m, 1H), 2.76-2.62 (m, 3H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.67-1.52 (m, 6H), 1.51-1.42 (m, 2H), 1.35-1.25 (m, 3H), 1.07-0.95 (m, 2H), 0.17-0.11 (m, 2H), 0.07-0.00 (m, 2H) (5個質子不清楚)。分析型LC/MS (方法1)：純度：99.3 %；質量觀測值：501.21；滯留時間：1.46 min。(方法2)：純度：100 %；質量觀測值：500.98；滯留時間：1.01 min。對掌性分析型(SFC方法4)：對掌性純度＞ 95 %。滯留時間：2.2 min。
將實例26 (4.1 mg，0.0082 mmol，產率20%)分離為第二溶離異構物。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42-8.35 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.52 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.02 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.13-3.01 (m, 1H), 3.00-2.89 (m, 2H), 2.51 (dd, J=3.8, 1.9 Hz, 6H), 2.43-2.30 (m, 2H), 2.24-2.13 (m, 2H), 1.93-1.82 (m, 5H), 1.62-1.49 (m, 4H), 1.46-1.33 (m, 2H), 0.43-0.38 (m, 2H), 0.32-0.28 (m, 2H)。分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：500.93；滯留時間：1.46 min。(方法2)：純度：98.6 %；質量觀測值：500.96；滯留時間：0.99 min。對掌性分析型(SFC方法4)：對掌性純度＞ 95 %。滯留時間：4.2 min。
實例27 2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(8-(1-異丁基哌啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(異構混合物)
Figure 02_image201
根據針對合成實例24所描述之通用方法(步驟C)，使用中間物24C (70 mg，0.16 mmol)作為起始物質且在適當時用1-異丁基哌啶-4-酮(120 mg，0.77 mmol)作為替代來製備實例27。經由製備型HPLC (製備型方法1)純化粗物質，得到標題化合物(76 mg，0.15 mmol，產率94%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 (s, 2H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.07-6.99 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.05-2.94 (m, 1H), 2.88-2.79 (m, 2H), 2.56 (s, 4H), 2.33-2.23 (m, 1H), 2.06-2.01 (m, 2H), 1.89-1.72 (m, 6H), 1.66-1.55 (m, 2H), 1.49-1.30 (m, 3H), 0.88-0.85 (m, 6H) (4個質子不清楚)。分析型LC/MS (方法1)：純度：97.9 %；質量觀測值：516.97；滯留時間：1.59 min。(方法2)：純度：100 %；質量觀測值：516.96；滯留時間：1.1 min。
實例28及29 2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(8-(1-異丁基哌啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image203
藉由在以下條件下分離異構混合物實例27 (50 mg，0.097 mmol)來獲得個別異構物實例28及實例29：儀器：Berger SFC；管柱：OD 30×250 mm ID，5 μm；溫度：40℃；流動速率：85.0 mL/min；移動相：75/25 CO 2/EtOH-0.1% DEA；偵測器波長：220 nm；注入體積：500 μL；樣本製備：50 mg樣本，溶解於3mL MeOH中。
將實例28 (22 mg，0.043 mmol，產率44%)分離為第一溶離異構物。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.12-8.07 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 7.04-6.98 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.69-3.61 (m, 2H), 3.35-3.32 (m, 1H), 3.05-2.89 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.56-2.49 (m, 1H), 2.11 (s, 2H), 2.05-1.89 (m, 4H), 1.86-1.76 (m, 3H), 1.68-1.47 (m, 4H), 1.29 (s, 3H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 6H)。分析型LC/MS (方法3)：純度：96.9 %；質量觀測值：517.55；滯留時間：2.27 min。(方法4)：純度：98.0 %；質量觀測值：517.20；滯留時間：1.25 min。對掌性分析型(SFC方法5)：對掌性純度＞ 99 %。滯留時間：11.58 min。
將實例29 (12 mg，0.010 mmol，產率23%)分離為第二溶離異構物。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.42-8.37 (m, 1H), 8.08-8.05 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.52-3.48 (m, 1H), 3.40-3.36 (m, 1H), 3.17-3.05 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.54-2.44 (m, 4H), 2.39-2.35 (m, 1H), 2.12-2.01 (m, 6H), 1.78-1.64 (m, 5H), 0.98-0.97 (m, 3H), 0.97-0.95 (m, 3H)。分析型LC/MS (方法3)：純度：98.5 %；質量觀測值：517.50；滯留時間：2.28 min。(方法4)：純度：96.1 %；質量觀測值：517.20；滯留時間：1.18 min。對掌性分析型(SFC方法5)：對掌性純度＞ 99 %。滯留時間：19.81 min。
實例30 2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(8-(1-異丙基哌啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(異構混合物)
Figure 02_image205
根據針對合成實例24所描述之通用方法(步驟C)，使用中間物24C (70 mg，0.16 mmol)作為起始物質且在適當時用1-異丙基哌啶-4-酮(110 mg，0.78 mmol)作為替代來製備實例30。經由製備型HPLC (製備型方法1)純化粗物質，得到標題化合物(44 mg，0.088 mmol，產率55%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23-8.18 (m, 2H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.05-6.99 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.62-3.40 (m, 1H), 3.02-2.91 (m, 1H), 2.88-2.80 (m, 2H), 2.76-2.67 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.49-2.40 (m, 1H), 2.24-2.16 (m, 2H), 1.91-1.70 (m, 8H), 1.59-1.51 (m, 2H), 1.38-1.29 (m, 2H), 0.99 (s, 6H) (一個質子不清楚)。分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：502.90；滯留時間：1.41 min。(方法2)：純度：100 %；質量觀測值：502.96；滯留時間：1.08 min。
實例31 2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1'-異丁基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶(外消旋混合物)
Figure 02_image207
步驟A. 中間物31A. 製備4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image209
向100 mL梨形燒瓶中添加中間物10B (2.5 g，5.7 mmol)及MeOH (350 mL)。將容器抽空且用N 2吹掃，隨後添加Pd-C (10%於碳上) (1.2 g，0.57 mmol)且在1 atm之氫氣下攪拌反應混合物。攪拌96 h後，過濾催化劑且濃縮濾液。藉由急驟管柱層析(120 g矽膠濾筒；A = DCM，B = MeOH；30 min梯度；0% B至10% B；流動速率= 80 mL/min)純化粗殘餘物。合併純溶離份，濃縮且真空乾燥，得到呈淡黃色固體之標題化合物(2.1 g，4.8 mmol，產率84%)。 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.34 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 4.20-4.13 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.79-3.71 (m, 1H), 3.05-2.97 (m, 1H), 2.85-2.72 (m, 3H), 2.24-2.15 (m, 1H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.83-1.75 (m, 1H), 1.71-1.54 (m, 2H), 1.49-1.46 (m, 9H), 1.34-1.24 (m, 2H)。分析型LC/MS (方法5)：質量觀測值：442.5；滯留時間：0.78 min。
步驟B. 中間物31B. 製備2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶鹽酸鹽
Figure 02_image211
向200 mL梨形燒瓶中添加中間物31A (2.1 g，4.8 mmol)、THF (10 mL)及含4 M HCl之二㗁烷(20 mL)。攪拌18 h後，濃縮溶劑且使殘餘物與甲苯一起共蒸發。真空乾燥產物，得到呈淡茶色固體之標題化合物(1.8 g，4.8 mmol，產率100%)。 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.70 (s, 1H), 7.27-7.26 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 4.43-4.37 (m, 1H), 4.01-3.94 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.63-3.58 (m, 4H), 3.53-3.47 (m, 2H), 3.30-3.26 (m, 1H), 3.25-3.22 (m, 1H), 3.11-3.03 (m, 3H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.19-2.04 (m, 2H)。分析型LC/MS (方法5)：質量觀測值：342.4；滯留時間：0.50 min。
步驟C. 製備實例31 向40 mL小瓶中添加中間物31B (120 mg，0.27 mmol)、1-異丁基哌啶-4-酮(220 mg，1.4 mmol)、AcOH (0.017 mL，0.3 mmol)、硫酸鎂(490 mg，4.1 mmol)及DMF (5 mL)。攪拌反應混合物20 min，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(170 mg，0.81 mmol)且攪拌反應混合物。24 h後，過濾反應混合物且用10% IPA/氯仿(20 mL)洗滌濾餅。用10% NaOH水溶液(10 mL)、鹽水洗滌濾液，經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。經由製備型HPLC (製備型方法1)純化粗物質，得到標題化合物(69 mg，0.14 mmol，產率52%)。分析型LC/MS (方法1)：純度：96.8 %；質量觀測值：481.23；滯留時間：1.38 min。(方法2)：純度：97.6 %；質量觀測值：481.22；滯留時間：0.91 min。
實例32及33 2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1'-異丁基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image213
藉由在以下條件下分離外消旋混合物實例31 (68 mg，0.14 mmol)來獲得個別鏡像異構物實例32及實例33：儀器：Waters 100 Prep SFC；管柱：Chiral OD，30×250 mm. 5微米；移動相：55% CO 2/45% MeOH，含0.1% DEA；流動條件：100 mL/min；偵測器波長：220 nm；注入細節：1000 μL，68 mg，溶解於3 mL MeOH中。
將實例32 (21 mg，0.044 mmol，產率31%)分離為第1溶離鏡像異構物。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.58-7.48 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.28-7.21 (m, 1H), 7.00-6.93 (m, 1H), 4.18-4.09 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.00-2.89 (m, 9H), 2.84-2.76 (m, 1H), 2.05 (br s, 4H), 1.89 (br s, 5H), 1.68-1.45 (m, 5H), 0.93-0.89 (m, 6H) (三個質子不清楚)。分析型LC/MS (方法1)：純度：98.2 %；質量觀測值：481.18；滯留時間：1.38 min。(方法2)：純度：97.1 %；質量觀測值：480.98；滯留時間：1.05 min。對掌性分析型(SFC方法1)：對掌性純度＞ 95 %。滯留時間：1.89 min。
將實例33 (11 mg，0.023 mmol，產率16%)分離為第2溶離鏡像異構物。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.35 (s, 1H), 7.30 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.11-4.01 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.69-3.60 (m, 1H), 3.05-2.98 (m, 2H), 2.91-2.83 (m, 3H), 2.72-2.63 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.28-2.18 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 3H), 1.92-1.81 (m, 3H), 1.79-1.68 (m, 5H), 1.59-1.43 (m, 3H), 1.38-1.24 (m, 3H), 0.85 (d, J=6.4 Hz, 6H)。分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：481.17；滯留時間：1.38 min。(方法2)：純度：97.2 %；質量觀測值：481.01；滯留時間：1.05 min。對掌性分析型(SFC方法1)：對掌性純度＞ 95 %。滯留時間：5.19 min。
實例34 2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1'-異丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶(外消旋混合物)
Figure 02_image215
根據針對合成實例31所描述之通用方法(步驟C)，使用中間物31B (120 mg，0.27 mmol)作為起始物質且在適當時用1-異丙基哌啶-4-酮(190 mg，1.3 mmol)作為替代來製備實例34。經由製備型HPLC (製備型方法1)純化粗物質，得到標題化合物(70 mg，0.15 mmol，產率56%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.34 (s, 1H), 7.30 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.09-4.01 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.70-3.59 (m, 1H), 2.95-2.86 (m, 2H), 2.86-2.79 (m, 2H), 2.73-2.61 (m, 2H), 2.19-2.13 (m, 1H), 2.08 (br s, 5H), 1.80-1.64 (m, 5H), 1.58-1.47 (m, 1H), 1.45-1.34 (m, 2H), 1.32-1.18 (m, 3H), 0.96 (d, J=6.7 Hz, 6H) (一個質子不清楚)。分析型LC/MS (方法1)：純度：90.7 %；質量觀測值：467.13；滯留時間：1.2 min。(方法2)：純度：95.1 %；質量觀測值：467.65；滯留時間：0.64 min。
實例35及36 2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1'-異丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image217
藉由在以下條件下分離外消旋混合物實例34 (26 mg，0.056 mmol)來獲得個別鏡像異構物實例35及實例36：儀器：Waters 100 Prep SFC；管柱：Chiral OD，30×250 mm. 5微米；移動相：55% CO 2/45% MeOH，含0.1% DEA；流動條件：100 mL/min；偵測器波長：220 nm；注入細節：1000 μL，26 mg，溶解於3 mL MeOH中。
將實例35 (6.4 mg，0.014 mmol，產率25%)分離為第1溶離鏡像異構物。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.32 (s, 1H), 7.29 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.08-3.98 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.94-2.88 (m, 2H), 2.87-2.79 (m, 3H), 2.73-2.60 (m, 2H), 2.21-1.98 (m, 6H), 1.79-1.70 (m, 4H), 1.69-1.61 (m, 1H), 1.57-1.46 (m, 1H), 1.45-1.34 (m, 2H), 1.33-1.19 (m, 3H), 0.95 (d, J=6.5 Hz, 6H) (一個質子不清楚)。分析型LC/MS (方法1)：純度：97.7 %；質量觀測值：467.21；滯留時間：1.25 min。(方法2)：純度：100 %；質量觀測值：467.19；滯留時間：0.97 min。對掌性分析型(SFC方法1)：對掌性純度＞ 95 %。滯留時間：1.85 min。
將實例36 (7.4 mg，0.016 mmol，產率29%)分離為第2溶離鏡像異構物。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.34 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.94-6.89 (m, 1H), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.71-3.61 (m, 1H), 2.98-2.86 (m, 4H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.70-2.61 (m, 1H), 2.29-2.08 (m, 6H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.83-1.65 (m, 5H), 1.57-1.39 (m, 3H), 1.36-1.21 (m, 3H), 1.01-0.98 (m, 6H)。分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：467.21；滯留時間：1.25 min。(方法2)：純度：98.4 %；質量觀測值：467.19；滯留時間：0.97 min。對掌性分析型(SFC方法1)：對掌性純度＞ 95 %。滯留時間：3.68 min。
實例37及38 6-(1'-環丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image219
根據針對合成實例31所描述之通用方法(步驟C)，使用中間物31B (300 mg，0.62 mmol)作為起始物質且在適當時用1-環丙基哌啶-4-酮(430 mg，3.1 mmol)作為替代來製備外消旋混合物。經由製備型HPLC (製備型方法1)純化粗物質，得到外消旋混合物(65 mg，0.14 mmol，產率23%)。
藉由在以下條件下分離外消旋混合物(65 mg，0.14 mmol)來獲得個別鏡像異構物實例37及實例38：儀器：Waters 100 Prep SFC；管柱：Chiral AD，30×250 mm. 5微米；移動相：60% CO 2/40% MeOH，含0.1% DEA；流動條件：100 mL/min；偵測器波長：220 nm；注入細節：1200 μL，65 mg，溶解於3 mL MeOH中。
將實例37 (25 mg，0.054 mmol，產率39%)分離為第1溶離鏡像異構物。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.08 (s, 1H), 7.04 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.97-6.94 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.43-3.36 (m, 1H), 2.75-2.69 (m, 3H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.15-2.04 (m, 1H), 2.02-1.91 (m, 2H), 1.91-1.81 (m, 2H), 1.81-1.74 (m, 1H), 1.57-1.42 (m, 5H), 1.34-1.23 (m, 2H), 1.19-0.96 (m, 6H), 0.17-0.11 (m, 2H), 0.05--0.03 (m, 2H)。分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：465.28；滯留時間：1.37 min。(方法2)：純度：100 %；質量觀測值：465.28；滯留時間：0.95 min。對掌性分析型(SFC方法2)：對掌性純度＞ 95 %。滯留時間：3.60 min。
將實例38 (23 mg，0.043 mmol，產率31%)分離為第2溶離鏡像異構物。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.08 (s, 1H), 7.04 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.97-6.94 (m, 1H), 6.65 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.84-3.76 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.43-3.34 (m, 1H), 2.77-2.68 (m, 4H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.81-1.74 (m, 1H), 1.57-1.42 (m, 5H), 1.34-1.24 (m, 2H), 1.18-0.98 (m, 5H), 0.17-0.11 (m, 2H), 0.04--0.02 (m, 2H)。分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：465.29；滯留時間：1.37 min。(方法2)：純度：87.7 %；質量觀測值：465.29；滯留時間：0.95 min。對掌性分析型(SFC方法2)：對掌性純度＞ 95 %。滯留時間：5.58 min。
實例39 1-(4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-[1,4'-二哌啶]-1'-基)-2-甲基丙-1-酮(外消旋混合物)
Figure 02_image221
步驟A. 中間物39A. 製備6-([1,4'-二哌啶]-4-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶二鹽酸鹽
Figure 02_image223
向40 mL小瓶中添加中間物31B (600 mg，1.6 mmol)、4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(950 mg，4.8 mmol)、AcOH (0.10 mL，1.7 mmol)、硫酸鎂(2900 mg，24 mmol)及DMF (15 mL)。攪拌反應混合物20 min，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1000 mg，4.8 mmol)且攪拌反應混合物。24 h後，過濾反應混合物且用10% MeOH/DCM (20 mL)洗滌濾餅。濃縮濾液且藉由急驟管柱層析(100 g逆相C18 GOLD矽膠濾筒；A =水:MeCN:TFA 90:10:0.05%，B =水:MeCN:TFA 10:90:0.05%；20 min梯度；0% B至400% B；流動速率= 60 mL/min)純化粗產物。合併純溶離份且濃縮。將所得殘餘物溶解於THF (20 mL)及含4 M HCl之二㗁烷(20 mL)中且攪拌。3 h後，濃縮溶劑，使殘餘物與甲苯共蒸發且真空乾燥產物，得到呈黃色固體之標題化合物(790 mg，1.6 mmol，產率100%)。分析型LC/MS (方法5)：質量觀測值：425.4；滯留時間：0.48 min。
步驟B. 製備實例39 向40 mL小瓶添加中間物39A (200 mg，0.22 mmol)、異丁酸(39 mg，0.44 mmol)、TEA (0.062 mL，0.44 mmol)、HOBt (85 mg，0.44 mmol)及DMF (2 mL)。向此混合物中添加EDC (85 mg，0.44 mmol)，蓋上小瓶且攪拌反應混合物。18 h後，經由製備型HPLC (製備型方法2)純化粗反應混合物，得到標題化合物(30 mg，0.061 mmol，產率28%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.93 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.11 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 4.62-4.52 (m, 1H), 4.29-4.21 (m, 1H), 4.17-4.08 (m, 1H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.86-3.83 (m, 3H), 3.83-3.80 (m, 3H), 3.58-3.50 (m, 1H), 3.20-2.86 (m, 6H), 2.14-2.02 (m, 4H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.74-1.38 (m, 7H), 1.04-0.99 (m, 6H) (兩個質子不清楚)。分析型LC/MS (方法1)：純度：98.6 %；質量觀測值：495.19；滯留時間：1.25 min。(方法2)：純度：98.8 %；質量觀測值：495.16；滯留時間：1.05 min.
實例40及41 1-(4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-[1,4'-二哌啶]-1'-基)-2-甲基丙-1-酮
Figure 02_image225
藉由在以下條件下分離外消旋混合物實例39 (14 mg，0.028 mmol)來獲得個別鏡像異構物實例40及實例41：儀器：Waters 100 Prep SFC；管柱：Chiral OD，30×250 mm. 5微米；移動相：55% CO 2/45% MeOH-ACN -50-50；流動條件：100 mL/min；偵測器波長：220 nm；注入細節：2000 μL，14 mg，溶解於3 mL MeOH中。
將實例40 (3.7 mg，0.0075 mmol，產率27%)分離為第1溶離鏡像異構物。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.34 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 6.94-6.89 (m, 1H), 4.49-4.38 (m, 1H), 4.09-4.03 (m, 1H), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.70-3.61 (m, 1H), 3.04-2.90 (m, 3H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.22-2.13 (m, 2H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.85-1.72 (m, 4H), 1.71-1.65 (m, 1H), 1.59-1.48 (m, 1H), 1.39-1.17 (m, 6H), 0.99 (br s, 6H) (一個質子不清楚)。分析型LC/MS (方法1)：純度：95.3 %；質量觀測值：495.15；滯留時間：1.28 min。(方法2)：純度：97.2 %；質量觀測值：495.13；滯留時間：1.06 min。對掌性分析型(SFC方法1)：對掌性純度＞ 95 %。滯留時間：1.25 min。
將實例41 (3.8 mg，0.0077 mmol，產率28%)分離為第2溶離鏡像異構物。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.36-7.33 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 6.94-6.89 (m, 1H), 4.47-4.39 (m, 1H), 4.10-4.02 (m, 1H), 4.00-3.93 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.69-3.61 (m, 1H), 3.54-3.44 (m, 1H), 3.02-2.94 (m, 1H), 2.94-2.83 (m, 4H), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.50-2.43 (m, 2H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.84-1.71 (m, 4H), 1.70-1.65 (m, 1H), 1.57-1.48 (m, 1H), 1.36-1.14 (m, 6H), 0.99 (br t, J=7.2 Hz, 6H)。分析型LC/MS (方法1)：純度：96 %；質量觀測值：495.16；滯留時間：1.28 min。(方法2)：純度：96.7 %；質量觀測值：495.12；滯留時間：1.06 min。對掌性分析型(SFC方法1)：對掌性純度＞ 95 %。滯留時間：3.40 min。
實例42 環丙基(4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-[1,4'-二哌啶]-1'-基)甲酮(外消旋混合物)
Figure 02_image227
向40 mL小瓶中添加中間物39A (200 mg，0.22 mmol)、TEA (0.34 mL，2.4 mmol)、DMAP (98 mg，0.80 mmol)及DCM (2 mL)。向此混合物中添加環丙烷碳醯氯(0.073 mL，0.80 mmol)，蓋上小瓶且攪拌反應混合物。2 h後，濃縮溶劑且經由製備型HPLC (製備型方法1)純化粗物質，得到標題化合物(59 mg，0.12 mmol，產率55%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.34-7.32 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.92-6.88 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.33-4.24 (m, 1H), 4.09-4.01 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.09-2.94 (m, 3H), 2.91-2.81 (m, 1H), 2.72-2.60 (m, 2H), 2.30-2.18 (m, 2H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.91-1.66 (m, 6H), 1.58-1.47 (m, 1H), 1.44-1.19 (m, 6H), 0.69 (br d, J=7.3 Hz, 4H)。分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：493.08；滯留時間：1.14 min。(方法2)：純度：100 %；質量觀測值：493.28；滯留時間：1.02 min。
實例43及44 環丙基(4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-[1,4'-二哌啶]-1'-基)甲酮
Figure 02_image229
藉由在以下條件下分離外消旋混合物實例42 (59 mg，0.12 mmol)來獲得個別鏡像異構物實例43及實例44：儀器：Waters 100 Prep SFC；管柱：Chiral OD，30×250 mm. 5微米；移動相：75% CO 2/25% IPA-ACN 50-50，含0.1% DEA；流動條件：100 mL/min；偵測器波長：220 nm；注入細節：1000 μL，59 mg，溶解於3 mL MeOH中。
將實例43 (21 mg，0.043 mmol，產率36%)分離為第1溶離鏡像異構物。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.34 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.21 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.91 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 4.42-4.33 (m, 1H), 4.32-4.24 (m, 1H), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.68-3.57 (m, 2H), 3.46-3.37 (m, 1H), 3.09-2.98 (m, 1H), 2.94-2.81 (m, 3H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.11 (br d, J=2.7 Hz, 3H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.99-1.92 (m, 2H), 1.84-1.62 (m, 2H), 1.59-1.47 (m, 2H), 1.29-1.23 (m, 2H), 1.19 (br s, 3H), 0.70 (br d, J=6.7 Hz, 4H)。分析型LC/MS (方法1)：純度：95.4 %；質量觀測值：493.14；滯留時間：1.24 min。(方法2)：純度：97.3 %；質量觀測值：493.13；滯留時間：1.03 min。對掌性分析型(SFC方法3)：對掌性純度＞ 95 %。滯留時間：5.99 min。
將實例44 (22 mg，0.0045 mmol，產率38%)分離為第2溶離鏡像異構物。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.34 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.21 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.43-4.34 (m, 1H), 4.33-4.23 (m, 1H), 4.09-4.01 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.59-3.53 (m, 1H), 3.47-3.36 (m, 1H), 3.09-2.99 (m, 1H), 2.96-2.90 (m, 2H), 2.89-2.83 (m, 1H), 2.70-2.61 (m, 1H), 2.16 (s, 2H), 2.08-2.01 (m, 2H), 1.99-1.93 (m, 2H), 1.86-1.66 (m, 4H), 1.56-1.49 (m, 1H), 1.27 (br s, 2H), 1.22-1.10 (m, 3H), 0.73-0.68 (m, 4H)。分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：493.34；滯留時間：1.24 min。(方法2)：純度：95.9 %；質量觀測值：493.13；滯留時間：1.04 min。對掌性分析型(SFC方法3)：對掌性純度＞ 95 %。滯留時間：7.30 min。
實例45 2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1-(2-異丙基-2-氮螺[3.3]庚-6-基)哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶(外消旋混合物)
Figure 02_image231
步驟A. 中間物45A. 製備6-(1-(2-氮螺[3.3]庚-6-基)哌啶-4-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶雙(2,2,2-三氟乙酸酯)
Figure 02_image233
向250 mL圓底燒瓶添加中間物31A (1.0 g，2.7 mmol)、6-側氧基-2-氮螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(1.7 g，7.9 mmol)、AcOH (0.17 ml，2.9 mmol)、硫酸鎂(4.8 g，40 mmol)及DMF (20 mL)。攪拌反應混合物20 min，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.7 g，7.9 mmol)且攪拌反應混合物。18 h後，過濾反應混合物，用DCM/MeOH洗滌濾餅，且濃縮濾液。藉由急驟管柱層析(275 g逆相C18 GOLD矽膠濾筒；A =水:MeCN:TFA 90:10:0.05%，B =水:MeCN:TFA 10:90:0.05%；20 min梯度；10% B至100% B；流動速率= 125 mL/min)純化剩餘粗DMF溶液。合併純溶離份且濃縮。將所得殘餘物溶解於DCM (20 mL)及TFA (20 mL)中。攪拌2 h後，在35℃下減壓濃縮溶劑，使殘餘物與甲苯共蒸發且真空乾燥產物，得到呈淡黃色固體之標題化合物(1.3 g，2.0 mmol，產率74%)。 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.69-7.66 (m, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.11-7.07 (m, 1H), 4.40-4.33 (m, 1H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.67-3.54 (m, 3H), 3.28-3.20 (m, 1H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.82-2.75 (m, 3H), 2.70-2.61 (m, 3H), 2.32-2.25 (m, 1H), 2.16-2.06 (m, 3H), 1.85-1.66 (m, 4H)。分析型LC/MS (方法5)：質量觀測值：437.5；滯留時間：0.58 min。
步驟B. 製備實例45 向40 mL小瓶中添加中間物45A (320 mg，0.48 mmol)、丙酮(140 mg，2.4 mmol)、AcOH (0.030 mL，0.53 mmol)、硫酸鎂(870 mg，7.2 mmol)及DMF (5 mL)。攪拌反應混合物20 min，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(310 mg，1.5 mmol)且攪拌反應混合物。18 h後，過濾反應混合物，用10% MeOH/DCM洗滌濾餅且濃縮濾液。藉由製備型HPLC (製備型方法1)純化粗產物，得到標題化合物(180 mg，0.21 mmol，產率44%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.33 (s, 1H), 7.29 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.90 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.09-4.01 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.69-3.59 (m, 1H), 3.33-3.15 (m, 1H), 2.88-2.77 (m, 3H), 2.70-2.61 (m, 1H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.21-2.13 (m, 2H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.89-1.83 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 2H), 1.68-1.59 (m, 3H), 1.58-1.47 (m, 1H), 1.30-1.17 (m, 3H), 0.87 (d, J=6.1 Hz, 6H) (4個質子不清楚)。分析型LC/MS：(方法1)：純度：95.4 %；質量觀測值：479.26；滯留時間：1.2 min。(方法2)：純度：97.5 %；質量觀測值：478.90；滯留時間：0.98 min。
實例46及47 2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1-(2-異丙基-2-氮螺[3.3]庚-6-基)哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image235
藉由在以下條件下分離外消旋混合物實例45 (130 mg，0.27 mmol)來獲得個別鏡像異構物實例46及實例47：儀器：Waters 100 Prep SFC；管柱：Chiral OD，30×250 mm. 5微米；移動相：55% CO 2/45% MeOH，含0.1% DEA；流動條件：100 mL/min；偵測器波長：220 nm；注入細節：300 μL，130 mg，溶解於3 mL MeOH中。
將實例46 (59 mg，0.12 mmol，產率44%)分離為第1溶離鏡像異構物。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38-8.22 (m, 1H), 7.91-7.81 (m, 1H), 7.36-7.24 (m, 1H), 7.08 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 4.27-4.19 (m, 1H), 4.15-4.04 (m, 2H), 4.02-3.94 (m, 1H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.74-3.63 (m, 2H), 3.44-3.30 (m, 1H), 3.25-3.07 (m, 1H), 3.02-2.88 (m, 4H), 2.79-2.61 (m, 2H), 2.49-2.46 (m, 1H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.15-1.88 (m, 3H), 1.76-1.55 (m, 2H), 1.55-1.34 (m, 1H), 1.30-1.22 (m, 1H), 1.09 (br d, J=6.3 Hz, 6H) (兩個質子不清楚)。分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：479.26；滯留時間：1.29 min。(方法2)：純度：100 %；質量觀測值：478.94；滯留時間：0.94 min。對掌性分析型(SFC方法1)：對掌性純度＞ 95 %。滯留時間：1.41 min。
將實例47 (22 mg，0.046 mmol，產率17%)分離為第2溶離鏡像異構物。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.34-7.32 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.90 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.08-4.01 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.35-3.17 (m, 2H), 2.89-2.76 (m, 3H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.19-2.13 (m, 2H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.90-1.84 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 2H), 1.69-1.59 (m, 3H), 1.57-1.47 (m, 1H), 1.31-1.16 (m, 3H), 0.87 (br d, J=6.2 Hz, 6H) (三個質子不清楚)。分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：479.26；滯留時間：1.29 (方法2)：純度：100 %；質量觀測值：479.26；滯留時間：0.94 min。對掌性分析型(SFC方法1)：對掌性純度＞ 95 %。滯留時間：4.05 min。
實例48 6-(1-(2-環丁基-2-氮螺[3.3]庚-6-基)哌啶-4-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶(外消旋混合物)
Figure 02_image237
根據針對合成實例45所描述之通用方法(步驟B)，使用中間物45A (320 mg，0.48 mmol)作為起始物質且在適當時用環丁酮(170 mg，2.4 mmol)作為替代來製備實例48。藉由製備型HPLC (製備型方法1)純化粗產物，得到標題化合物(170 mg，0.35 mmol，產率73%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.37-7.32 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.92-6.88 (m, 1H), 4.15-4.02 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.48-3.43 (m, 3H), 3.06-2.93 (m, 3H), 2.88-2.76 (m, 3H), 2.72-2.61 (m, 3H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.17-1.92 (m, 6H), 1.87-1.82 (m, 2H), 1.77-1.72 (m, 2H), 1.70-1.47 (m, 5H), 1.30-1.15 (m, 3H)。分析型LC/MS (方法1)：純度：93.6 %；質量觀測值：491.22；滯留時間：1.19 min。(方法2)：純度：96.3 %；質量觀測值：491.26；滯留時間：1.04 min。
實例49及50 6-(1-(2-環丁基-2-氮螺[3.3]庚-6-基)哌啶-4-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image239
藉由在以下條件下分離外消旋混合物實例48 (77 mg，0.16 mmol)來獲得個別鏡像異構物實例49及實例50：儀器：Waters 100 Prep SFC；管柱：Chiral OD，30×250 mm. 5微米；移動相：55% CO 2/45% MeOH，含0.1% DEA；流動條件：100 mL/min；偵測器波長：220 nm；注入細節：300 μL，77 mg，溶解於3 mL MeOH中。
將實例49 (13 mg，0.026 mmol，產率16%)分離為第1溶離鏡像異構物。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.34-7.31 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 6.92-6.88 (m, 1H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.11 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.89-2.82 (m, 1H), 2.81-2.75 (m, 2H), 2.70-2.59 (m, 1H), 2.49-2.44 (m, 1H), 2.16-2.10 (m, 2H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.89-1.80 (m, 4H), 1.77-1.47 (m, 11H), 1.30-1.15 (m, 3H)。分析型LC/MS (方法1)：純度：98.5 %；質量觀測值：491.19；滯留時間：1.31 min。(方法2)：純度：95.8 %；質量觀測值：491.21；滯留時間：0.99 min。對掌性分析型(SFC方法1)：對掌性純度＞ 95 %。滯留時間：1.80 min。
將實例50 (11 mg，0.022 mmol，產率14%)分離為第2溶離鏡像異構物。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.33-7.31 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 4.07-4.01 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.72-3.68 (m, 2H), 3.61-3.60 (m, 1H), 3.03-2.99 (m, 1H), 2.87-2.82 (m, 1H), 2.80-2.73 (m, 2H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.16-2.09 (m, 2H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.88-1.79 (m, 4H), 1.78-1.47 (m, 11H), 1.30-1.15 (m, 3H) (一個質子不清楚)。分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：491.10；滯留時間：1.32 min。(方法2)：純度：100 %；質量觀測值：491.19；滯留時間：0.98 min。對掌性分析型(SFC方法1)：對掌性純度＞ 95 %。滯留時間：5.30 min。
實例51 6-(1-(2-(環丙基甲基)-2-氮螺[3.3]庚-6-基)哌啶-4-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶(外消旋混合物)
Figure 02_image241
根據針對合成實例45所描述之通用方法(步驟B)，使用中間物45A (320 mg，0.48 mmol)作為起始物質且在適當時用環丙烷甲醛(170 mg，2.4 mmol)作為替代來製備實例51。藉由製備型HPLC (製備型方法1)純化粗產物，得到標題化合物(190 mg，0.39 mmol，產率81%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.27-7.25 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 6.86-6.81 (m, 1H), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.61-3.54 (m, 1H), 3.23-3.18 (m, 1H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.82-2.68 (m, 3H), 2.63-2.54 (m, 1H), 2.43-2.39 (m, 1H), 2.25-2.20 (m, 2H), 2.13-2.07 (m, 2H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.72-1.63 (m, 2H), 1.61-1.52 (m, 3H), 1.50-1.41 (m, 1H), 1.24-1.10 (m, 3H), 0.68-0.59 (m, 1H), 0.33-0.29 (m, 2H), 0.01 (br d, J=4.6 Hz, 2H) (兩個質子不清楚)。分析型LC/MS (方法1)：純度：96.3 %；質量觀測值：491.20；滯留時間：1.2 min。(方法2)：純度：97.3 %；質量觀測值：491.19；滯留時間：0.98 min。
實例52 2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1-(2-異丁基-2-氮螺[3.3]庚-6-基)哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶(外消旋混合物)
Figure 02_image243
根據針對合成實例45所描述之通用方法(步驟B)，使用中間物45A (320 mg，0.48 mmol)作為起始物質且在適當時用異丁醛(170 mg，2.4 mmol)作為替代來製備實例52。藉由製備型HPLC (製備型方法1)純化粗產物，得到標題化合物(190 mg，0.39 mmol，產率81%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.33 (s, 1H), 7.29 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.93-6.87 (m, 1H), 4.08-4.02 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.68-3.61 (m, 1H), 3.31-3.15 (m, 1H), 2.88-2.77 (m, 3H), 2.71-2.60 (m, 1H), 2.32-2.22 (m, 2H), 2.21-2.14 (m, 2H), 2.11-2.05 (m, 1H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.69-1.60 (m, 3H), 1.57-1.47 (m, 2H), 1.32-1.16 (m, 3H), 0.82 (d, J=6.6 Hz, 6H) (三個質子不清楚)。分析型LC/MS (方法1)：純度：97.6 %；質量觀測值：493.20；滯留時間：1.24 min。(方法2)：純度：97.5 %；質量觀測值：493.22；滯留時間：0.99 min。
實例53及54 2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1-(2-異丁基-2-氮螺[3.3]庚-6-基)哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image245
藉由在以下條件下分離外消旋混合物實例52 (94 mg，0.19 mmol)來獲得個別鏡像異構物實例53及實例54：儀器：Waters 100 Prep SFC；管柱：Chiral OD，30×250 mm. 5微米；移動相：55% CO 2/45% MeOH，含0.1% DEA；流動條件：100 mL/min；偵測器波長：220 nm；注入細節：600 μL，94 mg，溶解於3 mL MeOH中。
將實例53 (17 mg，0.035 mmol，產率18%)分離為第1溶離鏡像異構物。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.32 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.09-3.99 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.13 (s, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.80-2.73 (m, 2H), 2.70-2.58 (m, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 4H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.67-1.56 (m, 3H), 1.55-1.43 (m, 2H), 1.30-1.15 (m, 3H), 0.80 (d, J=6.6 Hz, 6H) (一個質子不清楚)。分析型LC/MS (方法1)：純度：97.8 %；質量觀測值：493.21；滯留時間：1.29 min。(方法2)：純度：97.6 %；質量觀測值：493.23；滯留時間：0.98 min。對掌性分析型(SFC方法1)：對掌性純度＞ 95 %。滯留時間：1.45 min。
將實例54 (16 mg，0.032 mmol，產率17%)分離為第2溶離鏡像異構物。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.33-7.31 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.92-6.87 (m, 1H), 4.07-3.99 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.18-3.13 (m, 2H), 3.06-3.00 (m, 2H), 2.88-2.81 (m, 1H), 2.80-2.74 (m, 2H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 4H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.87-1.79 (m, 2H), 1.76-1.69 (m, 2H), 1.65-1.57 (m, 3H), 1.54-1.43 (m, 2H), 1.30-1.17 (m, 3H), 0.79 (d, J=6.6 Hz, 6H) (一個質子不清楚)。分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：492.90；滯留時間：1.35 min。(方法2)：純度：100 %；質量觀測值：493.22；滯留時間：1.00 min。對掌性分析型(SFC方法1)：對掌性純度＞ 95 %。滯留時間：4.10 min。
實例55 6-(1'-(環丙基甲基)-[1,4'-二哌啶]-4-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶(外消旋混合物)
Figure 02_image247
向40 mL小瓶中添加中間物39A (380 mg，0.42 mmol)、環丙烷甲醛(150 mg，2.1 mmol)、AcOH (0.026 mL，0.46 mmol)、硫酸鎂(760 mg，6.3 mmol)及DMF (5 mL)。攪拌反應混合物20 min，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(270 mg，1.3 mmol)且攪拌反應混合物。18 h後，過濾反應混合物，用10% MeOH/DCM (20 mL)洗滌濾餅，且濃縮濾液。藉由製備型HPLC (製備型方法1)純化粗產物，得到標題化合物(100 mg，0.21 mmol，產率50%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.32-7.28 (m, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 6.89-6.83 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.01-2.93 (m, 2H), 2.91-2.84 (m, 2H), 2.84-2.77 (m, 1H), 2.66-2.56 (m, 1H), 2.10 (br d, J=6.3 Hz, 3H), 2.07-1.95 (m, 3H), 1.89-1.80 (m, 3H), 1.65 (br d, J=13.6 Hz, 5H), 1.53-1.44 (m, 1H), 1.40 (br s, 2H), 1.21 (br s, 3H), 0.83-0.70 (m, 1H), 0.44-0.37 (m, 2H), 0.01 (br d, J=4.3 Hz, 2H)。分析型LC/MS (方法1)：純度：98 %；質量觀測值：479.12；滯留時間：1.22 min。(方法2)：純度：97.1 %；質量觀測值：478.97；滯留時間：1.03 min。
實例56及57 6-(1'-(環丙基甲基)-[1,4'-二哌啶]-4-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image249
藉由在以下條件下分離外消旋混合物實例55 (68 mg，0.14 mmol)來獲得個別鏡像異構物實例56及實例57：儀器：Waters 100 Prep SFC；管柱：Chiral OD，30×250 mm. 5微米；移動相：55% CO 2/45% MeOH，含0.1% DEA；流動條件：100 mL/min；偵測器波長：220 nm；注入細節：1500 μL，68 mg，溶解於2 mL MeOH中。
將實例56 (2.7 mg，0.0056 mmol，產率4.0%)分離為第1溶離鏡像異構物。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.25-7.22 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.60-3.49 (m, 1H), 3.04-2.97 (m, 1H), 2.94-2.86 (m, 1H), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.30-2.24 (m, 1H), 2.23-2.16 (m, 2H), 2.15-2.07 (m, 2H), 2.04-1.89 (m, 3H), 1.75-1.64 (m, 4H), 1.64-1.57 (m, 1H), 1.51-1.37 (m, 3H), 1.28-1.13 (m, 3H), 0.79-0.70 (m, 1H), 0.41-0.35 (m, 2H), 0.05--0.03 (m, 2H) (兩個質子不清楚)。分析型LC/MS (方法1)：純度：91.1 %；質量觀測值：479.21；滯留時間：1.26 min。(方法2)：純度：93.1 %；質量觀測值：479.20；滯留時間：0.89 min。對掌性分析型(SFC方法1)：對掌性純度＞ 95 %。滯留時間：2.20 min。
將實例57 (2.4 mg，0.0050 mmol，產率3.6%)分離為第2溶離鏡像異構物。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.24-7.21 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 6.81-6.77 (m, 1H), 3.99-3.89 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.58-3.50 (m, 1H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.88 (s, 2H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.59-2.49 (m, 1H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.25-2.19 (m, 2H), 2.17-2.08 (m, 2H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.75-1.56 (m, 5H), 1.43 (br s, 3H), 1.19 (br s, 3H), 0.80-0.70 (m, 1H), 0.37 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 0.01 (br d, J=4.6 Hz, 2H) (一個質子不清楚)。分析型LC/MS (方法1)：純度：96.6 %；質量觀測值：479.22；滯留時間：1.26 min。(方法2)：純度：95.7 %；質量觀測值：479.20；滯留時間：0.90 min。對掌性分析型(SFC方法1)：對掌性純度＞ 95 %。滯留時間：4.70 min。
實例58 2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(1'-異丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶(外消旋混合物)
Figure 02_image251
步驟A. 中間物58A. 製備7-溴-2-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image253
如下製備中間物58A：根據針對合成中間物1A所描述之通用方法，在適當時用4-溴吡啶-2-胺(500 mg，2.9 mmol)作為替代，得到呈白色固體之標題化合物(0.98 g，2.9 mmol，產率100%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.75 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.16 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H)。分析型LC/MS (方法5)：質量觀測值：333.0；滯留時間：0.62 min。
步驟B. 中間物58B. 製備4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯
Figure 02_image255
如下製備中間物58B：根據針對合成中間物1B所描述之通用方法，使用中間物58A (0.98 g，2.9 mmol)作為起始物質，得到呈白色固體之標題化合物(1.2 g，2.8 mmol，產率97%)。 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.35-8.31 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.56 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.16-7.11 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.45-6.33 (m, 1H), 4.19-4.12 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.74-3.67 (m, 2H), 2.65-2.57 (m, 2H), 1.53 (s, 9H)。分析型LC/MS (方法5)：質量觀測值：436.2；滯留時間：0.79 min。
步驟C. 中間物58C. 製備4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image257
如下製備中間物58C：根據針對合成中間物31A所描述之通用方法，使用中間物58B (1.2 g，2.8 mmol)作為起始物質，得到呈白色固體之標題化合物(0.56 g，1.3 mmol，產率46%)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.35-7.32 (m, 1H), 7.22 (s, 2H), 6.97-6.92 (m, 1H), 4.20-4.12 (m, 3H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.06-2.98 (m, 1H), 2.85-2.68 (m, 2H), 2.61-2.49 (m, 1H), 2.26-2.14 (m, 1H), 1.92-1.69 (m, 4H), 1.57-1.50 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.26 (s, 2H)。分析型LC/MS (方法5)：質量觀測值：442.4；滯留時間：0.77 min。
步驟D. 中間物58D. 製備2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶鹽酸鹽
Figure 02_image259
如下製備中間物58D：根據針對合成中間物31B所描述之通用方法，使用中間物58C (0.56 g，1.3 mmol)作為起始物質，得到呈淡黃色固體之標題化合物(420 mg，1.1 mmol，產率85%)。 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.72 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.12-7.06 (m, 1H), 4.42-4.33 (m, 1H), 4.20-4.11 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.54-3.48 (m, 2H), 3.31-3.25 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.36-2.30 (m, 1H), 2.19-2.13 (m, 1H), 2.12-2.01 (m, 2H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.71-1.56 (m, 2H)。分析型LC/MS (方法5)：質量觀測值：342.4；滯留時間：0.49 min。
步驟E. 製備實例58 向2打蘭小瓶中添加中間物58D (110 mg，0.29 mmol)、1-異丙基哌啶-4-酮(120 mg，0.85 mmol)、AcOH (0.017 mL，0.31 mmol)、硫酸鎂(220 mg，1.8 mmol)及DMF (1 mL)。攪拌反應混合物20 min，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(180 mg，0.83 mmol)且攪拌反應混合物。18 h後，過濾反應混合物,用10% MeOH/DCM (10 mL)洗滌濾餅，且濃縮濾液。藉由製備型HPLC (製備型方法1)純化粗產物，得到標題化合物(15 mg，0.032 mmol，產率11%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.37 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.92-6.88 (m, 1H), 4.10-4.04 (m, 1H), 3.87-3.80 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.05-2.96 (m, 3H), 2.94-2.84 (m, 2H), 2.47-2.30 (m, 4H), 2.29-2.19 (m, 2H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.87-1.73 (m, 4H), 1.72-1.47 (m, 5H), 1.31-1.23 (m, 3H), 1.04 (br d, J=6.5 Hz, 6H)。分析型LC/MS (方法1)：純度：95 %；質量觀測值：467.20；滯留時間：1.21 min。(方法2)：純度：100 %；質量觀測值：467.20；滯留時間：0.98 min。
實例59 2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(1'-異丁基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶(外消旋混合物)
Figure 02_image261
根據針對製備實例58所描述之通用方法(步驟E)，使用中間物58D (110 mg，0.29 mmol)作為起始物質且在適當時用1-異丁基哌啶-4-酮(130 mg，0.84 mmol)作為替代來合成實例59。藉由製備型HPLC (製備型方法1)純化粗產物，得到標題化合物(15 mg，0.031 mmol，產率11%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.37 (s, 1H), 7.31 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 6.92 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.12-4.03 (m, 1H), 3.88-3.81 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.01-2.90 (m, 2H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.46-2.38 (m, 1H), 2.27-2.21 (m, 1H), 2.20-2.12 (m, 2H), 2.11-2.04 (m, 1H), 2.00 (s, 2H), 1.91-1.56 (m, 9H), 1.49-1.40 (m, 2H), 1.24 (br s, 3H), 0.85 (d, J=6.4 Hz, 6H)。分析型LC/MS (方法1)：純度：97.4 %；質量觀測值：480.99；滯留時間：1.31 min。(方法2)：純度：92.7 %；質量觀測值：481.03；滯留時間：1.03 min。
實例60 2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(1'-異丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶
Figure 02_image263
步驟A. 中間物60A. 製備7-溴-2-(3,4-二甲氧基苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶
Figure 02_image265
向50 mL三頸燒瓶中添加4-溴吡啶-2-胺(1.0 g，5.8 mmol)、3,4-二甲氧基苯甲腈(1.1 g，6.7 mmol)、溴化銅(I)(0.041 g，0.29 mmol)、碘化鋅(0.18 g，0.56 mmol)、1,10-啡啉(0.052 g，0.29 mmol)及1,2-二氯苯(12 mL)。使空氣輕緩地鼓泡通過混合物，密閉系統，且將反應混合物加熱至130℃並攪拌。18 h後，使反應混合物冷卻，用DCM稀釋，過濾且用大量DCM洗滌濾餅。濃縮濾液且藉由急驟管柱層析(80 g矽膠濾筒；A = Hex，B = EtOAc；30 min梯度；0% B至100% B；流動速率= 60 mL/min)純化殘餘物。合併純溶離份，濃縮且真空乾燥，得到呈淡黃色固體之標題化合物(1.4 g，4.2 mmol，產率72%)。 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.73-8.69 (m, 1H), 8.00-7.98 (m, 1H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.82-7.81 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 3H)。分析型LC/MS (方法5)：質量觀測值：335.9；滯留時間：0.86 min。
步驟B. 中間物60B. 製備4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯
Figure 02_image267
向40 mL小瓶中添加中間物60A (0.66 g，2.0 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(0.73 g，2.4 mmol)，接著添加1,4-二㗁烷(10 mL)及溶解於水(2 mL)中之磷酸鉀(1.3 g，6.1 mmol)。用N 2吹掃小瓶，隨後添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(0.081 g，0.099 mmol)。再次用N 2吹掃小瓶且在70℃下攪拌反應物。18 h後，使反應混合物冷卻，用水(100 mL)稀釋且用EtOAc (2×50 mL)萃取。合併有機相，用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析(80 g矽膠濾筒；A = Hex，B = EtOAc；30 min梯度；0% B至100% B；流動速率= 60 mL/min)純化殘餘物。合併純溶離份，濃縮且真空乾燥，得到呈淡黃色固體之標題化合物(0.61 g，1.4 mmol，產率70%)。分析型LC/MS (方法5)：質量觀測值：437.1；滯留時間：0.96 min。
步驟C. 中間物60C. 製備4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image269
向100 mL梨形燒瓶中添加中間物60B (0.61 g，1.4 mmol)及MeOH (20 mL)。將容器抽空且用N 2吹掃，隨後添加Pd-C (10%於碳上) (0.15 g，0.14 mmol)且在1 atm之氫氣下攪拌反應混合物。2 h後，過濾催化劑且濃縮濾液。真空乾燥產物，得到呈白色固體之標題化合物(0.61 g，1.4 mmol，產率99%)。分析型LC/MS (方法5)：質量觀測值：439.1；滯留時間：0.94 min。
步驟D. 中間物60D. 製備2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶鹽酸鹽
Figure 02_image271
向100 mL梨形燒瓶中添加中間物60C (610 mg，1.4 mmol)、THF (2 mL)及含4 M HCl之二㗁烷(5 mL)。緊接著形成白色沈澱物。攪拌懸浮液。18 h後，濃縮溶劑且藉由自MeOH濕磨來純化固體。藉由真空過濾收集產物且真空乾燥，得到呈灰白色固體之標題化合物(520 mg，1.4 mmol，產率100%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.93 (s, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.12 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.44-3.38 (m, 2H), 3.11-2.98 (m, 3H), 2.11-2.04 (m, 2H), 2.01-1.89 (m, 2H)。分析型LC/MS (方法5)：質量觀測值：339.0；滯留時間：0.60 min。
步驟E. 製備實例60 向40 mL小瓶中添加中間物60D (60 mg，0.16 mmol)、1-異丙基哌啶-4-酮(68 mg，0.48 mmol)、AcOH (0.010 mL，0.18 mmol)、硫酸鎂(220 mg，1.8 mmol)及DMF (2 mL)。攪拌反應混合物20 min，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(100 mg，0.48 mmol)且攪拌反應混合物。18 h後，過濾反應混合物，用10% MeOH/DCM (20 mL)洗滌濾餅且濃縮濾液。藉由製備型HPLC (製備型方法1)純化粗產物，得到標題化合物(71 mg，0.15 mmol，產率94%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.83 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.15-7.08 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.55-3.48 (m, 3H), 3.20-3.16 (m, 1H), 3.15-3.02 (m, 3H), 2.75-2.67 (m, 1H), 2.40-2.29 (m, 3H), 1.94-1.86 (m, 3H), 1.76-1.65 (m, 3H), 1.64-1.52 (m, 2H), 1.10 (br d, J=5.8 Hz, 6H)。分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：464.31；滯留時間：1.26 min。(方法2)：純度：100 %；質量觀測值：464.15；滯留時間：1.07 min。
實例61 2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(1'-異丁基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶
Figure 02_image273
根據針對製備實例60所描述之通用方法(步驟E)，使用中間物60D (60 mg，0.16 mmol)作為起始物質且在適當時用1-異丁基哌啶-4-酮(75 mg，0.48 mmol)作為替代來合成實例61。藉由製備型HPLC (製備型方法1)純化粗產物，得到標題化合物(54 mg，0.11 mmol，產率69%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.86-8.78 (m, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.71 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.57-3.50 (m, 2H), 3.13-3.05 (m, 1H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.44-2.34 (m, 2H), 2.15-2.02 (m, 2H), 1.98-1.87 (m, 3H), 1.83-1.64 (m, 5H), 1.58-1.47 (m, 2H), 0.86 (d, J=6.4 Hz, 6H) (兩個質子不清楚)。分析型LC/MS (方法1)：純度：99.3 %；質量觀測值：478.17；滯留時間：1.39 min。(方法2)：純度：97 %；質量觀測值：478.17；滯留時間：1.1 min。
實例62及63 6-(1-(8-異丙基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image275
步驟A. 中間物62A. 製備6-(1-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶二鹽酸鹽
Figure 02_image277
向250 mL圓底燒瓶中添加中間物7C (0.58 g，1.4 mmol)、MeOH (50 mL)及DOWEX 550A陰離子交換樹脂(10 g)。攪拌混合物15 min，過濾樹脂且濃縮濾液。將所得游離胺溶解於DCE (15 ml)及DME (15 ml)中，隨後添加3-側氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(1.3 g，5.7 mmol)，接著添加異丙醇鈦(IV)(2.1 mL，7.1 mmol)。在40℃下於N 2下攪拌反應混合物。18 h後，將混合物冷卻至rt，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.2 g，5.7 mmol)且繼續反應。3 h後，將反應混合物分配於1 M KOH (用固體NaCl使其飽和)(150 mL)及10% IPA/氯仿(150 mL)中。分離各層，用10% IPA/氯仿(75 mL)萃取水相，合併有機相，用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析(120 g矽膠濾筒；A = DCM，B = MeOH；30 min梯度；0% B至15% B；流動速率= 80 mL/min)純化殘餘物。合併對應於產物之溶離份，濃縮且真空乾燥。將所得殘餘物溶解於MeOH (20 mL)及含4 M HCl之二㗁烷(10 mL)中且攪拌。0.5 h後，濃縮溶劑，且使殘餘物與甲苯(2×)一起共蒸發。真空乾燥產物，得到呈灰白色固體之標題化合物(0.47 g，0.85 mmol，產率61%)。 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.70-8.66 (m, 1H), 8.22 (br d, J=6.8 Hz, 4H), 7.92-7.84 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 4.31-4.18 (m, 3H), 4.11-3.98 (m, 3H), 3.89-3.79 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.50-2.42 (m, 2H), 2.17-2.13 (m, 3H), 2.01 (br d, J=8.5 Hz, 6H)。分析型LC/MS (方法4)：質量觀測值：479.1；滯留時間：0.832 min。
步驟B. 實例62及63 向40 mL小瓶中添加中間物62A (90 mg，0.16 mmol)、丙-2-酮(47 mg，0.82 mmol)、AcOH (10 µL，0.18 mmol)、硫酸鎂(300 mg，2.5 mmol)及DMF (2 mL)。攪拌反應混合物10 min，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(170 mg，0.82 mmol)且攪拌反應混合物。18 h後，將反應混合物用10% IPA/CHCl 3(40 mL)稀釋且過濾。將濾液分配於10% KOH (水溶液，用固體NaCl使其飽和) (20 mL)中且分離各層。用10% IPA/CHCl 3(10 mL)萃取水相，合併有機相，用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。經由製備型LC/MS，用以下條件純化粗物質：管柱：XBridge C18，200 mm×19 mm，5-μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含乙酸銨；梯度：在5% B保持0分鐘，5-55% B歷時20分鐘，隨後在100% B保持0分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併對應於各別所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。
將實例62 (11 mg，0.021 mmol，產率13%)分離為第1溶離異構物。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.51-8.44 (m, 1H), 8.25-8.14 (m, 3H), 8.02-7.93 (m, 2H), 7.14-7.04 (m, 1H), 3.23 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.83-2.75 (m, 1H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.52 (br d, J=1.8 Hz, 5H), 2.17 (br s, 2H), 1.81 (br d, J=11.0 Hz, 4H), 1.70-1.52 (m, 6H), 1.51-1.42 (m, 2H), 1.03 (d, J=6.1 Hz, 6H) (兩個質子不清楚)。分析型LC/MS (方法1)：純度：98.2 %；質量觀測值：521.01；滯留時間：0.84 min。(方法2)：純度：98 %；質量觀測值：520.95；滯留時間：1.28 min。
將實例63 (11 mg，0.021 mmol，產率13%)分離為第2溶離異構物。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.52-8.43 (m, 1H), 8.29-8.17 (m, 3H), 8.03-7.91 (m, 2H), 7.13-7.05 (m, 1H), 3.49-3.37 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.62-2.45 (m, 7H), 2.39-2.29 (m, 1H), 1.94-1.58 (m, 15H), 1.00 (br d, J=6.1 Hz, 6H)。分析型LC/MS (方法1)：純度：97.9 %；質量觀測值：521.32；滯留時間：0.84 min。(方法2)：純度：96.7 %；質量觀測值：521.31；滯留時間：1.35 min。
實例64 2-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲基-6-(4-(4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image279
步驟A. 中間物64A. 製備4-(4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image281
向40 mL小瓶中添加中間物1A (500 mg，1.4 mmol)、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(620 mg，1.6 mmol)、XPhos Pd G3 (120 mg，0.14 mmol)、1,4-二㗁烷(20 mL)，接著添加溶解於水(3 mL)中之磷酸三鉀(1100 mg，5.0 mmol)。將容器用N 2沖洗，加蓋且在85℃下攪拌反應混合物。18 h後，使反應混合物冷卻，用水(100 mL)稀釋且用EtOAc (2×50 mL)萃取。合併有機相，用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析(120 g矽膠濾筒；A = Hex，B = EtOAc；30 min梯度；0% B至100% B；流動速率= 80 mL/min)純化殘餘物。合併對應於所需產物之溶離份，濃縮且真空乾燥，得到呈淡黃色固體之標題化合物(610 mg，1.2 mmol，產率86%)。 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.18-8.05 (m, 1H), 7.86-7.79 (m, 1H), 7.67-7.59 (m, 1H), 7.54-7.47 (m, 3H), 7.26-7.19 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 2H), 7.00-6.94 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, 4H), 3.30-3.17 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 1.52 (s, 9H)。分析型LC/MS (方法5)：質量觀測值：529.3；滯留時間：0.86 min。
步驟B. 中間物64B. 製備2-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲基-6-(4-(哌𠯤-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶二鹽酸鹽
Figure 02_image283
向200 mL梨形燒瓶中添加中間物64A (610 mg，1.2 mmol)、MeOH (10 mL)及含4 M HCl之二㗁烷(10 mL)。攪拌30 min後，濃縮溶劑，使殘餘物與甲苯共蒸發且真空乾燥產物，得到呈茶色固體之標題化合物(600 mg，1.2 mmol，產率100%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.49-9.44 (m, 1H), 9.03-8.97 (m, 1H), 8.70-8.64 (m, 1H), 8.16-8.12 (m, 1H), 7.88-7.81 (m, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.56-3.48 (m, 3H), 3.29-3.20 (m, 4H), 2.81 (s, 3H)。分析型LC/MS (方法5)：質量觀測值：429.3；滯留時間：0.57 min。
步驟C. 實例64 向40 mL小瓶中添加中間物64B (60 mg，0.12 mmol)、氧雜環丁-3-酮(43 mg，0.60 mmol)、AcOH (7.5 µL，0.13 mmol)、硫酸鎂(220 mg，1.8 mmol)及DMF (2 mL)。攪拌反應混合物10 min，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(130 mg，0.60 mmol)且攪拌反應混合物。18 h後，將反應混合物用10% IPA/CHCl 3(40 mL)稀釋且過濾。將濾液分配於10% KOH (水溶液，用固體NaCl使其飽和) (20 mL)中且分離各層。用10% IPA/CHCl 3(10 mL)萃取水相，合併有機相，用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC (製備型方法1)純化粗物質，得到標題化合物(33 mg，0.068 mmol，產率57%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.67-8.58 (m, 1H), 8.34-8.30 (m, 1H), 7.63-7.55 (m, 3H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.11-7.01 (m, 3H), 4.66-4.59 (m, 2H), 4.58-4.49 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.81-3.76 (m, 3H), 3.61-3.46 (m, 1H), 3.36-3.23 (m, 2H), 2.60 (s, 5H), 2.51 (br s, 4H)。分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：485.17；滯留時間：1.12 min。(方法2)：純度：100 %；質量觀測值：485.16；滯留時間：1.80 min。
實例65 6-(4-(4-異丙基哌𠯤-1-基)苯基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image285
步驟A. 中間物65A. 製備8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-6-(4-(哌𠯤-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶二鹽酸鹽
Figure 02_image287
如下合成中間物65A：根據針對製備中間物64B所描述之程序(步驟A至B，在適當時用中間物7A (0.75 g，2.1 mmol)作為替代，得到呈茶色固體之標題化合物(0.81 g，1.6 mmol，2個步驟之產率76%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.25 (br s, 1H), 9.02-8.93 (m, 1H), 8.82-8.74 (m, 1H), 8.41-8.29 (m, 2H), 8.17-8.08 (m, 2H), 8.05-7.93 (m, 1H), 7.79-7.63 (m, 2H), 7.21-7.09 (m, 2H), 3.52-3.48 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.27-3.23 (m, 4H), 2.73 (s, 3H)  分析型LC/MS (方法4)：質量觀測值：447.1；滯留時間：0.927 min。
步驟B. 實例65 根據針對製備實例64所描述之程序(步驟C)，使用中間物65A (70 mg，0.14 mmol)作為起始物質合成實例65。藉由製備型HPLC (製備型方法1)純化粗混合物，得到標題化合物(15 mg，0.031 mmol，產率22%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.68-8.62 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.25 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.00 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.58 (br d, J=8.9 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.04 (br d, J=8.9 Hz, 2H), 3.45-3.33 (m, 1H), 3.25 (s, 4H), 2.78-2.67 (m, 1H), 2.61 (s, 7H), 2.55 (s, 2H), 1.03 (d, J=6.7 Hz, 6H)。分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：489.35；滯留時間：1.06 min。(方法2)：純度：100 %；質量觀測值：489.35；滯留時間：1.45 min。
實例66 7-(1'-異丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-5-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image289
步驟A. 中間物66A. 製備2'-胺基-6'-甲基-3,6-二氫-[4,4'-二吡啶]-1(2H)-甲酸三級丁酯
Figure 02_image291
向200 mL梨形燒瓶中添加4-溴-6-甲基吡啶-2-胺(1.0 g，5.4 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(2.0 g，6.4 mmol)、XPhos Pd G3 (0.23 g，0.27 mmol)、1,4-二㗁烷(50 mL)，接著添加溶解於水(10 mL)中之磷酸三鉀(4.0 g，19 mmol)。將容器用N 2沖洗，且在85℃下攪拌反應混合物。24 h後，使反應混合物冷卻，用水(200 mL)稀釋且用EtOAc (2×100 mL)萃取。合併有機相，用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析(80 g矽膠濾筒；A = DCM，B = MeOH；30 min梯度；0% B至15% B；流動速率= 60 mL/min)純化殘餘物。合併含有產物之溶離份，濃縮且真空乾燥，得到呈淡黃色固體之標題化合物(1.3 g，4.5 mmol，產率83%)。 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 6.62-6.55 (m, 1H), 6.46-6.37 (m, 1H), 6.31-6.23 (m, 1H), 4.08 (br s, 2H), 3.72-3.57 (m, 2H), 2.53-2.43 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.51 (s, 9H)。分析型LC/MS (方法4)：質量觀測值：289.9；滯留時間：1.318 min。
步驟B. 中間物66B. 製備4-(5-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯
Figure 02_image293
向20 mL微波反應小瓶中添加中間物66A (0.6 g，2.1 mmol)、4-甲基苯磺酸2,2-二甲氧基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙酯(1.0 g，2.5 mmol)、MeCN (15 mL)，接著添加三氟甲磺酸鈧(III)(0.051 g，0.10 mmol)。蓋上小瓶且在120℃下照射。15 h後，濃縮溶劑且藉由急驟管柱層析(120 g矽膠濾筒；A = DCM，B = MeOH；30 min梯度；0% B至10% B；流動速率= 80 mL/min)純化殘餘物。合併對應於產物之溶離份，濃縮且真空乾燥，得到呈茶色固體之標題化合物(100 mg，0.21 mmol，產率10%)。 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.38-8.32 (m, 1H), 8.30-8.19 (m, 2H), 8.08-8.00 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.14-7.07 (m, 1H), 6.48-6.38 (m, 1H), 4.22-4.08 (m, 2H), 3.77-3.66 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.68-2.59 (m, 2H), 1.53 (s, 9H)。分析型LC/MS (方法4)：質量觀測值：468.1；滯留時間：1.508 min。
步驟C. 中間物66C. 製備5-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-7-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶鹽酸鹽
Figure 02_image295
向250 mL圓底燒瓶添加中間物66B (90 mg，0.19 mmol)、MeOH (30 mL)及Pd-C (%wt.於碳上，濕潤)(41 mg，0.019 mmol)。將容器抽空並用N 2(3×)吹掃且在1 atm之H 2下攪拌。6 h後，過濾催化劑，且向濾液中添加含4 M HCl之二㗁烷(20 mL)並攪拌混合物。20 min後，濃縮溶劑，使殘餘物與甲苯(2×)共蒸發且真空乾燥產物，得到呈茶色固體之標題化合物(78 mg，0.19 mmol，產率100%)。 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.88-8.79 (m, 1H), 8.28-8.19 (m, 4H), 7.78-7.69 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 3.78-3.75 (m, 2H), 3.69 (br s, 4H), 3.62-3.59 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.96-2.89 (m, 3H)。分析型LC/MS (方法4)：質量觀測值：369.9；滯留時間：0.821 min。
步驟D. 實例66 向40 mL小瓶中添加中間物66C (50 mg，0.12 mmol)、1-異丙基哌啶-4-酮(87 mg，0.62 mmol)、AcOH (7.8 µL，0.14 mmol)、硫酸鎂(220 mg，1.8 mmol)及DMF (2 mL)。攪拌反應混合物10 min，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(130 mg，0.62 mmol)且攪拌反應混合物。18 h後，將反應混合物用10% IPA/CHCl 3(40 mL)稀釋且過濾。將濾液分配於10% KOH (水溶液，用固體NaCl使其飽和) (20 mL)中且分離各層。用10% IPA/CHCl 3(10 mL)萃取水相，合併有機相，用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC (製備型方法1)純化粗物質，得到標題化合物(16 mg，0.032 mmol，產率27%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.51-8.42 (m, 1H), 8.31-8.24 (m, 2H), 8.06-7.91 (m, 2H), 7.35-7.26 (m, 1H), 6.86-6.73 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 6H), 3.25-3.21 (m, 2H), 3.07-2.97 (m, 3H), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.64-2.61 (m, 2H), 2.46-2.22 (m, 4H), 1.89-1.80 (m, 3H), 1.74-1.48 (m, 4H), 1.19-0.99 (m, 6H)。分析型LC/MS (方法1)：純度：95.4 %；質量觀測值：495.17；滯留時間：0.92 min。(方法2)：純度：95.6 %；質量觀測值：495.17；滯留時間：1.28 min。
實例67 8-氟-6-(1'-異丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image297
步驟A. 中間物67A. 製備6-溴-8-氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image299
向40 mL小瓶中添加5-溴-3-氟吡啶-2-胺(1.0 g，5.2 mmol)、2-溴-1-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙-1-酮(1.6 g，5.8 mmol)及EtOH (15 mL)。蓋上容器且在75℃下攪拌反應混合物。18 h後，形成沈澱物。將反應容器儲存於-20℃ 1 h，且藉由真空過濾收集沈澱物。用最小量***洗滌濾餅且真空乾燥產物，得到呈淡茶色固體之標題化合物(1.0 g，2.8 mmol，產率54%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.88-8.81 (m, 1H), 8.73-8.64 (m, 1H), 8.30-8.23 (m, 2H), 8.06-7.97 (m, 2H), 7.62-7.53 (m, 1H), 3.26 (s, 3H)。分析型LC/MS (方法4)：質量觀測值：370.7；滯留時間：1.562 min。
步驟B. 中間物67B. 製備4-(8-氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸苯甲酯
Figure 02_image301
向40 mL小瓶中添加中間物67A (1.0 g，2.8 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸苯甲酯(1.2 g，3.4 mmol)、XPhos Pd G3 (0.12 g，0.14 mmol)、1,4-二㗁烷(15 mL)，接著添加溶解於水(3 mL)中之磷酸三鉀(2.1 g，9.9 mmol)。將容器用N 2沖洗且在85℃下攪拌反應混合物。18 h後，使反應混合物冷卻，用水(200 mL)稀釋且用EtOAc (2×100 mL)萃取。合併有機相，用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析(120 g矽膠濾筒；A = DCM，B = MeOH；30 min梯度；0% B至15% B；流動速率= 80 mL/min)純化殘餘物。合併對應於產物之溶離份，濃縮且真空乾燥，得到呈淡黃色固體之標題化合物(0.41 g，0.81 mmol，產率29%)。 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.50-8.45 (m, 1H), 8.40-8.37 (m, 1H), 8.22 (s, 2H), 8.09-8.01 (m, 2H), 7.47-7.31 (m, 6H), 6.39-6.25 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.29-4.17 (m, 2H), 3.86-3.73 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.65-2.57 (m, 2H)。分析型LC/MS (方法4)：質量觀測值：506.1；滯留時間：1.947 min。
步驟C. 中間物67C. 製備8-氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-6-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image303
向250 mL圓底燒瓶中添加中間物67B (0.41 g，0.81 mmol)、MeOH (30 mL)及DCM (10 mL)。將容器抽空且用N 2吹掃，隨後添加Pd-C (5% wt.於碳上，濕潤)(0.086 g，0.081 mmol)，將容器抽空且用N 2吹掃，且在1 atm之H 2下攪拌反應混合物。18 h後，過濾催化劑且濃縮濾液。真空乾燥產物，得到呈淡茶色固體之標題化合物(0.30 g，0.81 mmol，產率100%)。 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.50-8.45 (m, 1H), 8.30-8.27 (m, 1H), 8.26-8.20 (m, 2H), 8.07-8.03 (m, 2H), 7.22-7.13 (m, 1H), 3.58-3.52 (m, 2H), 3.19 (s, 5H), 3.06-2.99 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 2H), 2.00-1.89 (m, 2H)。分析型LC/MS (方法4)：質量觀測值：373.9；滯留時間：0.890 min。
步驟D. 實例67 向40 mL小瓶中添加中間物67C (75 mg，0.17 mmol)、1-異丙基哌啶-4-酮(120 mg，0.84 mmol)、AcOH (11 µL，0.19 mmol)、硫酸鎂(300 mg，2.5 mmol)及DMF (2 mL)。攪拌反應混合物20 min，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(180 mg，0.84 mmol)且攪拌反應混合物。18 h後，將反應混合物用10% IPA/CHCl 3(40 mL)稀釋且過濾。將濾液分配於10% KOH (水溶液，用固體NaCl使其飽和) (20 mL)中且分離各層。用10% IPA/CHCl 3(10 mL)萃取水相，合併有機相，用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC (製備型方法2)純化粗物質，得到標題化合物(47 mg，0.065 mmol，產率38%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.72-8.63 (m, 1H), 8.34-8.28 (m, 1H), 8.25-8.19 (m, 2H), 8.05-7.97 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 1H), 3.70-3.43 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.21-3.12 (m, 1H), 3.10-2.92 (m, 3H), 2.55-2.52 (m, 2H), 2.40-2.29 (m, 2H), 2.18 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.08-1.84 (m, 4H), 1.26 (br d, J=6.7 Hz, 6H) (兩個質子不清楚)。分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：499.21；滯留時間：0.91 min。(方法2)：純度：100 %；質量觀測值：498.94；滯留時間：1.12 min。
實例68及69 8-氟-6-(1-(8-異丙基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image305
步驟A. 中間物68A. 製備6-(1-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-8-氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶二鹽酸鹽
Figure 02_image307
向250 mL圓底燒瓶中添加中間物67C (0.41 g，1.1 mmol)、DCE (10 mL)、1,4-二㗁烷(10 mL)、3-側氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(0.99 g，4.4 mmol)，接著添加異丙醇鈦(IV)(1.6 ml，5.5 mmol)。在40℃下於N 2下攪拌反應混合物。18 h後，將混合物冷卻至rt，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.93 g，4.4 mmol)且繼續反應。1 h後，將反應混合物過濾，分配於1 M KOH (150 mL)(用固體NaCl使其飽和)及10% IPA/氯仿(150 mL)中。分離各層，用10% IPA/氯仿(75 mL)萃取水相，合併有機相，用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析(120 g矽膠濾筒；A = DCM，B = MeOH；30 min梯度；0% B至30% B；流動速率= 80 mL/min)純化殘餘物。合併對應於所需中間物之溶離份，濃縮且真空乾燥。將所得殘餘物溶解於MeOH (20 mL)及含4 M HCl之二㗁烷(10 mL)中，且攪拌。0.5 h後，濃縮溶劑，使殘餘物與甲苯(2×)共蒸發，且真空乾燥產物，得到呈茶色固體之標題化合物(0.50 g，0.90 mmol，產率82%)。分析型LC/MS (方法4)：質量觀測值：483.1；滯留時間：0.896 min。
步驟B. 實例68及69 根據針對製備實例62及63所描述之程序(步驟B)，使用中間物68A (100 mg，0.18 mmol)作為起始物質來合成實例68及69。經由製備型HPLC，用以下條件純化粗異構混合物：管柱：XBridge C18，200 mm×19 mm，5-μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含乙酸銨；梯度：在2% B保持0分鐘，2-42% B歷時20分鐘，隨後在100% B保持0分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併對應於各別所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。
將實例68 (8.4 mg，0.016 mmol，產率9%)分離為第1溶離異構物。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.63-8.57 (m, 1H), 8.31-8.27 (m, 1H), 8.25-8.20 (m, 2H), 8.02-7.96 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 1H), 3.55-3.37 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.05-2.96 (m, 2H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.76-2.65 (m, 1H), 2.59-2.56 (m, 1H), 2.25-2.17 (m, 2H), 1.93-1.81 (m, 5H), 1.63 (br s, 8H), 1.09 (br d, J=6.1 Hz, 6H)。分析型LC/MS (方法1)：純度：97.5 %；質量觀測值：525.20；滯留時間：0.95 min。(方法2)：純度：100 %；質量觀測值：525.30；滯留時間：1.23 min。
將實例69 (11 mg，0.021 mmol，產率12%)分離為第2溶離異構物。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.67-8.58 (m, 1H), 8.34-8.30 (m, 1H), 8.27-8.21 (m, 2H), 8.06-7.96 (m, 2H), 7.31-7.22 (m, 1H), 3.69-3.60 (m, 1H), 3.36-3.30 (m, 1H), 3.25 (s, 2H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.55-2.52 (m, 3H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.05-1.76 (m, 10H), 1.74-1.56 (m, 3H), 1.12 (br d, J=6.1 Hz, 6H) (兩個質子不清楚)。分析型LC/MS (方法1)：純度：96.5 %；質量觀測值：525.20；滯留時間：0.98 min。(方法2)：純度：95.3 %；質量觀測值：525.20；滯留時間：1.36 min。
實例70 7-氟-6-(1'-異丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image309
步驟A. 中間物70A. 製備7-氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-6-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image311
如下合成中間物70A：根據針對製備中間物67C所描述之程序(步驟A至C)，使用5-溴-4-氟吡啶-2-胺(1.0 g，5.2 mmol)作為起始物質，得到呈淡茶色固體之標題化合物(0.38 g，1.0 mmol，3個步驟之產率19%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.96-8.75 (m, 1H), 8.59-8.49 (m, 2H), 8.25-8.16 (m, 2H), 7.99 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.59-7.49 (m, 1H), 3.44-3.38 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.13-3.04 (m, 3H), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.96-1.86 (m, 2H)。分析型LC/MS (方法4)：質量觀測值：373.9；滯留時間：0.992 min。
步驟B. 實例70 根據針對製備實例67所描述之程序(步驟D)，使用中間物70A (65 mg，0.17 mmol)作為起始物質來合成實例70。藉由製備型HPLC (製備型方法1)純化粗混合物，得到標題化合物(14 mg，0.028 mmol，產率17%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.53-8.46 (m, 2H), 8.21-8.16 (m, 2H), 8.02-7.95 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 1H), 3.24-3.22 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.02-2.97 (m, 2H), 2.87-2.82 (m, 2H), 2.73-2.62 (m, 3H), 1.79-1.64 (m, 6H), 1.49-1.39 (m, 4H), 0.96 (br d, J=6.7 Hz, 6H)。分析型LC/MS (方法1)：純度：97.4 %；質量觀測值：499.12；滯留時間：0.89 min。(方法2)：純度：98.7 %；質量觀測值：499.0；滯留時間：1.20 min。
實例71及72 8-氟-6-(1-(1-異丙基氮雜環庚-4-基)哌啶-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image313
步驟A. 中間物108A. 製備6-(1-(氮雜環庚-4-基)哌啶-4-基)-8-氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶二鹽酸鹽
Figure 02_image315
向200 mL梨形燒瓶中添加中間物67C (1.2 g，3.3 mmol)、4-側氧基氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯(3.5 g，17 mmol)、AcOH (0.21 mL，3.6 mmol)、硫酸鎂(7.9 g，66 mmol)及DMF (40 mL)。攪拌反應混合物20 min，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(3.5 g，17 mmol)且於N 2下攪拌反應混合物。18 h後，將反應混合物用2 M KOH (用固體NaCl使其飽和)(200 mL)稀釋，且用10% IPA/CHCl 3(2×100 mL)萃取。合併有機相，用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析(80 g矽膠濾筒；A = DCM，B = MeOH；30 min梯度；0% B至10% B；流動速率= 60 mL/min)純化殘餘物。合併對應於產物之溶離份，濃縮且真空乾燥。將所得中間物溶解於MeOH (20 mL)及含4 M HCl之二㗁烷(20 mL)中且攪拌。30 min後，濃縮溶劑且使殘餘物與甲苯(2×)共蒸發且真空乾燥產物，得到呈淡茶色固體之標題化合物(1.1 g，2.1 mmol，產率64%)。 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.83-8.76 (m, 1H), 8.69-8.64 (m, 1H), 8.24-8.17 (m, 4H), 7.92-7.84 (m, 1H), 3.74-3.62 (m, 3H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.48-3.38 (m, 3H), 3.31-3.24 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.50-2.43 (m, 1H), 2.33 (br d, J=2.9 Hz, 5H), 2.26-2.16 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 2H) (一個質子不清楚)。分析型LC/MS (方法4)：質量觀測值：471.3；滯留時間：0.889 min。
步驟B. 實例71及72 向40 mL小瓶中添加中間物71A (220 mg，0.41 mmol)、丙-2-酮(120 mg，2.0 mmol)、AcOH (0.025 mL，0.45 mmol)、硫酸鎂(730 mg，6.1 mmol)及DMF (2 mL)。攪拌反應混合物20 min，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(430 mg，6.1 mmol)且攪拌反應混合物。18 h後，將反應混合物用10% IPA/CHCl 3(40 mL)稀釋且過濾。將濾液分配於10% KOH (水溶液，用固體NaCl使其飽和) (20 mL)中且分離各層。用10% IPA/CHCl 3(10 mL)萃取水相，合併有機相，用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC (製備型方法1)純化粗物質。在以下條件下藉由SFC對掌性層析進一步純化所得外消旋混合物：儀器：Waters 100 Prep SFC；管柱：Chiral AD，30×250 mm. 5微米；移動相：65% CO 2/35% IPA，含0.5% DEA；流動條件：100 mL/min；偵測器波長：220 nm；注入細節：500 μL，100 mg，溶解於4 mL MeOH中。合併對應於各別所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。
將實例71 (26 mg，0.051 mmol，產率12%)分離為第1溶離鏡像異構物。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.65-8.56 (m, 1H), 8.32-8.27 (m, 1H), 8.25-8.20 (m, 2H), 8.05-7.96 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 1H), 3.25 (s, 2H), 2.95-2.82 (m, 2H), 2.73-2.64 (m, 2H), 2.63-2.53 (m, 2H), 2.41-2.28 (m, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.87-1.69 (m, 5H), 1.69-1.41 (m, 5H), 0.98 (dd, J=6.3, 3.8 Hz, 6H) (兩個質子不清楚)。分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：513.20；滯留時間：0.95 min。(方法2)：純度：100 %；質量觀測值：513.30；滯留時間：1.23 min。對掌性分析型(SFC方法6)：純度：＞95 %；滯留時間：13.52 min。
將實例72 (18 mg，0.035 mmol，產率9%)分離為第2溶離鏡像異構物。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.62 (d, J=3.1 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.00 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.24 (br d, J=12.2 Hz, 1H), 3.25 (s, 2H), 2.89-2.79 (m, 3H), 2.72-2.58 (m, 3H), 2.39-2.26 (m, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.86-1.68 (m, 5H), 1.67-1.37 (m, 5H), 0.95 (dd, J=6.4, 3.7 Hz, 6H)。對掌性分析型(SFC方法6)：純度：＞92 %；滯留時間：16.16 min。
實例73 5-氟-6-(1'-異丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image317
步驟A. 中間物73A. 製備6-胺基-2-氟-3',6'-二氫-[3,4'-二吡啶]-1'(2'H)-甲酸三級丁酯
Figure 02_image319
如下合成中間物73A：根據針對製備中間物66A所描述之程序，使用5-溴-6-氟吡啶-2-胺(1.5 g，7.9 mmol)作為起始物質，得到呈淡黃色固體之標題化合物(2.3 g，7.8 mmol，產率99%)。 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.60-7.39 (m, 1H), 6.39 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 5.88 (br s, 1H), 4.09-4.01 (m, 2H), 3.69-3.57 (m, 2H), 2.52-2.39 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)。分析型LC/MS (方法4)：質量觀測值：294.1；滯留時間：1.684 min。
步驟B. 中間物73B. 製備4-(6-胺基-2-氟吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image321
向500 mL梨形燒瓶中添加中間物73A (2.3 g，7.8 mmol)、DCM (30 mL)、MeOH (30 mL)，接著添加Pd-C (5% wt.於碳上，濕潤)(1.7 g，0.78 mmol)。將容器抽空並用N 2吹掃，隨後在1 atm之H 2下攪拌。18 h後，過濾催化劑且濃縮濾液。真空乾燥產物，得到呈淡黃色固體之標題化合物(2.3 g，7.8 mmol，產率100%)。 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.51-7.38 (m, 1H), 6.45-6.31 (m, 1H), 4.28-4.15 (m, 2H), 2.96-2.76 (m, 3H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.65-1.51 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。分析型LC/MS (方法4)：質量觀測值：240.1 (-t-Bu)；滯留時間：1.676 min。
步驟C. 中間物73C. 製備5-氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-6-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image323
向20 mL微波反應小瓶中添加中間物73B (1.0 g，3.4 mmol)、4-甲基苯磺酸2,2-二甲氧基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙酯(1.4 g，3.4 mmol)、MeCN (20 mL)，接著添加三氟甲磺酸鈧(III)(0.083 g，0.17 mmol)。蓋上小瓶且在120℃下照射反應混合物。12 h後，除Boc裂解以外，亦觀測到所需環化反應。濃縮溶劑且藉由急驟管柱層析(120 g矽膠濾筒；A = DCM，B = MeOH；30 min梯度；0% B至10% B；流動速率= 80 mL/min)純化殘餘物。合併對應於產物之溶離份，濃縮且真空乾燥，得到呈淡茶色固體之標題化合物(0.14 g，0.37 mmol，產率11%)。分析型LC/MS (方法4)：質量觀測值：374.1；滯留時間：1.008 min。
步驟D. 實例73 向40 mL小瓶中添加中間物73C (72 mg，0.19 mmol)、1-異丙基哌啶-4-酮(140 mg，0.96 mmol)、AcOH (0.012 mL，0.21 mmol)、硫酸鎂(350 mg，2.9 mmol)及DMF (2 mL)。攪拌反應混合物20 min，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(200 mg，0.96 mmol)且攪拌反應混合物。18 h後，將反應混合物用10% IPA/CHCl 3(40 mL)稀釋且過濾。將濾液分配於10% KOH (水溶液，用固體NaCl使其飽和) (20 mL)中且分離各層。用10% IPA/CHCl 3(10 mL)萃取水相，合併有機相，用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC (製備型方法2)純化粗物質，得到標題化合物(29 mg，0.040 mmol，產率21%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 (br s, 1H), 8.32 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 8.01 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.59 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 1H), 3.63-3.45 (m, 4H), 3.26 (br s, 2H), 3.14-3.04 (m, 2H), 2.99-2.90 (m, 3H), 2.40-2.31 (m, 2H), 2.07 (br d, J=12.8 Hz, 8H), 1.57-1.52 (m, 1H), 1.21-1.12 (m, 6H)。分析型LC/MS (方法1)：純度：98.1 %；質量觀測值：499.30；滯留時間：0.91 min。(方法2)：純度：97.8 %；質量觀測值：499.30；滯留時間：1.21 min。
實例74 8-氟-7-(1'-異丁基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 02_image325
步驟A. 中間物74A. 製備8-氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-7-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶鹽酸鹽
Figure 02_image327
如下合成中間物74A：根據針對製備中間物66C所描述之方法(步驟A至C)，使用4-溴-3-氟吡啶-2-胺(0.50 g，2.6 mmol)作為起始物質，得到呈淡茶色固體之標題化合物(0.34 g，0.83 mmol，3個步驟之產率32%)。 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.81-8.78 (m, 1H), 8.70-8.65 (m, 1H), 8.23-8.16 (m, 4H), 7.50-7.44 (m, 1H), 3.64-3.58 (m, 3H), 3.32-3.24 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.22-2.16 (m, 4H)。分析型LC/MS (方法4)：質量觀測值：374.1；滯留時間：0.894 min。
步驟B. 實例74 根據針對製備實例66所描述之方法(步驟D)，使用中間物74A (70 mg，0.17 mmol)作為起始物質來合成實例74。藉由製備型HPLC (製備型方法2)純化粗混合物，得到標題化合物(33 mg，0.064 mmol，產率38%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.66-8.61 (m, 1H), 8.41-8.34 (m, 1H), 8.27-8.21 (m, 2H), 8.05-7.95 (m, 2H), 6.99-6.91 (m, 1H), 3.39-3.28 (m, 2H), 3.05-2.84 (m, 5H), 2.39-2.13 (m, 3H), 2.11-1.95 (m, 2H), 1.91-1.69 (m, 10H), 1.57-1.43 (m, 2H), 0.85 (d, J=6.5 Hz, 6H)。
實例75及76 (6R)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1-(8-異丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶 (任意繪製絕對立體化學)
Figure 02_image329
步驟A. 中間物75A. 製備(R)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶(任意繪製絕對立體化學)
Figure 02_image331
在以下條件下藉由SFC對掌性層析獲得作為中間物31B (1.0 g，2.9 mmol)之對掌性分離之第1溶離鏡像異構物的中間物75A：儀器：Waters 100 Prep SFC；管柱：ChiralCel OD-H，21×250 mm. 5微米；移動相：55% CO 2/45% MeOH，含0.1% DEA；流動條件：45 mL/min，120巴，30℃；偵測器波長：220 nm；注入細節：1000 μL，1000 mg，溶解於8 mL MeOH-MeCN中。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到呈淡黃色固體之標題化合物(0.36 g，1.1 mmol，產率38%)。 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.36-7.31 (m, 1H), 7.27-7.19 (m, 2H), 6.98-6.92 (m, 1H), 4.19-4.13 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.77-3.69 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 2H), 3.04-2.96 (m, 1H), 2.83-2.71 (m, 1H), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.24-2.14 (m, 1H), 1.94-1.76 (m, 3H), 1.70-1.49 (m, 2H), 1.45-1.27 (m, 2H)。分析型LC/MS (方法4)：質量觀測值：342.1；滯留時間：0.857 min。對掌性分析型(SFC方法8)：純度：＞95 %；滯留時間：6.729 min。
步驟B. 中間物75B. 製備(6R)-6-(1-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶二鹽酸鹽(任意繪製絕對立體化學)
Figure 02_image333
向40 mL小瓶中添加中間物75A (0.36 g，1.1 mmol)、3-側氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(0.95 g，4.2 mmol)、DCE (8 mL)及1,4-二㗁烷(8 mL)。向此混合物中添加異丙醇鈦(IV)(1.6 mL，5.3 mmol)，將容器用N 2沖洗、加蓋且在40℃下攪拌。18 h後，將混合物冷卻至rt，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.89 g，4.2 mmol)，且繼續反應。3 h後，將反應混合物分配於10% KOH (水溶液，用固體NaCl使其飽和)(150 mL)及10% IPA/氯仿(150 mL)中。分離各層，用10% IPA/氯仿(75 mL)萃取水相，合併有機相，用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析(40 g矽膠濾筒；A = DCM，B = MeOH；30 min梯度；0% B至20% B；流動速率= 80 mL/min)純化殘餘物。合併對應於所需產物之溶離份，濃縮且真空乾燥。將所得殘餘物溶解於MeOH (10 mL)及含4 M HCl之二㗁烷(5 mL)中且攪拌。15 min後，濃縮溶劑，使殘餘物與甲苯共蒸發，且真空乾燥產物，得到呈灰白色固體之標題化合物(0.11 g，0.21 mmol，產率19%)。 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.72-7.69 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.12-7.08 (m, 1H), 4.41-4.35 (m, 1H), 4.28-4.23 (m, 1H), 4.22-4.15 (m, 1H), 4.01-3.95 (m, 1H), 3.91 (d, J=12.9 Hz, 6H), 3.79-3.67 (m, 5H), 3.62-3.59 (m, 1H), 3.29-3.06 (m, 6H), 2.31-2.01 (m, 8H), 1.92-1.77 (m, 4H)。分析型LC/MS (方法4)：質量觀測值：451.1；滯留時間：0.858 min。
步驟C. 實例75及76 向40 mL小瓶中添加中間物75B (60 mg，0.12 mmol)、異丁醛(41 mg，0.57 mmol)、AcOH (7.2 µL，0.13 mmol)、硫酸鎂(210 mg，1.7 mmol)及DMF (2 mL)。攪拌反應混合物10 min，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(120 mg，0.57 mmol)且攪拌反應混合物。18 h後，將反應混合物用10% IPA/CHCl 3(40 mL)稀釋且過濾。將濾液分配於10% KOH (水溶液，用固體NaCl使其飽和) (20 mL)中且分離各層。用10% IPA/CHCl 3(10 mL)萃取水相，合併有機相，用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。經由製備型HPLC，用以下條件純化粗異構混合物：管柱：XBridge C18，200 mm×19 mm，5-μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含乙酸銨；梯度：在10% B保持0分鐘，10-60% B歷時20分鐘，隨後在100% B保持0分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併對應於各別所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。
將實例75 (28 mg，0.055 mmol，產率46%)分離為第1溶離異構物。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.37-7.32 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.21 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 6.94-6.88 (m, 1H), 4.05 (br s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.62-3.47 (m, 1H), 3.26-3.13 (m, 2H), 3.10-2.93 (m, 1H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.72-2.59 (m, 1H), 2.49-2.31 (m, 3H), 1.91 (s, 5H), 1.78 (br d, J=5.8 Hz, 7H), 1.65 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 1.58-1.46 (m, 2H), 1.38 (br d, J=8.2 Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.4 Hz, 6H) (一個質子不清楚)。分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：507.29；滯留時間：0.98 min。(方法2)：純度：94.2 %；質量觀測值：506.99；滯留時間：1.24 min。
將實例76 (25 mg，0.049 mmol，產率41%)分離為第2溶離異構物。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.92-7.85 (m, 1H), 7.35-7.24 (m, 2H), 7.15-7.05 (m, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 4.00-3.85 (m, 2H), 3.82 (d, J=11.6 Hz, 6H), 3.55-3.41 (m, 2H), 3.18 (s, 2H), 3.04-2.91 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.28-1.72 (m, 12H), 1.71-1.34 (m, 5H), 0.97 (br d, J=6.4 Hz, 6H) (兩個質子不清楚)。分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：507.01；滯留時間：0.98 min。(方法2)：純度：100 %；質量觀測值：507.0；滯留時間：1.47 min。
實例77及78 (6S)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1-(8-異丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶 (任意繪製絕對立體化學)
Figure 02_image335
步驟A. 中間物77A. 製備(S)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶(任意繪製絕對立體化學)
Figure 02_image337
在以下條件下藉由SFC對掌性層析獲得作為中間物31B (1.0 g，2.9 mmol)之對掌性分離之第2溶離鏡像異構物的中間物77A：儀器：Waters 100 Prep SFC；管柱：ChiralCel OD-H，21×250 mm. 5微米；移動相：55% CO 2/45% MeOH，含0.1% DEA；流動條件：45 mL/min，120巴，30℃；偵測器波長：220 nm；注入細節：1000 μL，1000 mg，溶解於8 mL MeOH-MeCN中。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到呈淡黃色固體之標題化合物(0.33 g，0.97 mmol，產率33%)。 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.36-7.32 (m, 1H), 7.28-7.19 (m, 2H), 6.98-6.91 (m, 1H), 4.25-4.10 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.22-3.16 (m, 2H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.81-2.67 (m, 3H), 2.24-2.16 (m, 1H), 1.98-1.81 (m, 3H), 1.71-1.53 (m, 2H), 1.47-1.32 (m, 2H)。分析型LC/MS (方法4)：質量觀測值：342.1；滯留時間：0.859 min。對掌性分析型(SFC方法8)：純度：＞95 %；滯留時間：16.297 min。
步驟B. 中間物77B. 製備(6S)-6-(1-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶二鹽酸鹽(任意繪製絕對立體化學)
Figure 02_image339
如下合成中間物77B：根據針對製備中間物75B所描述之方法，使用中間物77A (0.33 g，0.97 mmol)作為起始物質，得到呈灰白色固體之標題化合物(0.10 g，0.19 mmol，產率20%)。 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.71-7.67 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 1H), 4.43-4.36 (m, 1H), 4.30-4.24 (m, 1H), 4.22-4.13 (m, 1H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.76 (br s, 2H), 3.69 (br d, J=5.5 Hz, 5H), 3.61 (br d, J=5.0 Hz, 2H), 3.28-3.20 (m, 2H), 3.14-3.01 (m, 3H), 2.45-1.98 (m, 6H), 1.92-1.74 (m, 3H)。分析型LC/MS (方法4)：質量觀測值：451.1；滯留時間：0.857 min。
步驟C. 實例77及78 根據針對製備實例75及76所描述之方法，使用中間物77B (50 mg，0.096 mmol)作為起始物質來合成實例77及78。經由製備型HPLC，用以下條件純化粗異構混合物：管柱：XBridge C18，200 mm×19 mm，5-μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含乙酸銨；梯度：在11% B保持0分鐘，11-58% B歷時20分鐘，隨後在100% B保持0分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併對應於各別所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。
將實例77 (22 mg，0.043 mmol，產率45%)分離為第1溶離異構物。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.36-7.31 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 6.95-6.87 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.76 (d, J=18.3 Hz, 6H), 3.63-3.46 (m, 3H), 3.21-3.15 (m, 2H), 2.99-2.78 (m, 3H), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 2H), 2.07-1.96 (m, 3H), 1.93-1.69 (m, 5H), 1.68-1.43 (m, 7H), 1.32-1.16 (m, 3H), 0.92-0.77 (m, 6H)。分析型LC/MS (方法1)：純度：95.8 %；質量觀測值：507.05；滯留時間：1.01 min。(方法2)：純度：96.6 %；質量觀測值：507.02；滯留時間：1.38 min。
將實例78 (21 mg，0.041 mmol，產率43%)分離為第2溶離異構物。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.35-7.32 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 6.92-6.89 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.75-3.71 (m, 2H), 3.19-3.05 (m, 5H), 2.91-2.78 (m, 3H), 2.71-2.61 (m, 3H), 2.41-2.28 (m, 3H), 2.03-1.88 (m, 6H), 1.77-1.58 (m, 8H), 1.23 (br s, 3H), 0.86 (br d, J=6.7 Hz, 6H)。分析型LC/MS (方法1)：純度：99.1 %；質量觀測值：506.9；滯留時間：0.94 min。(方法2)：純度：100 %；質量觀測值：506.9；滯留時間：1.55 min。
實例79及80 (6R)-6-(1-(8-異丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶 (任意繪製絕對立體化學)
Figure 02_image341
步驟A. 中間物79A. 製備4-(2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯
Figure 02_image343
如下合成中間物79A：根據針對製備中間物1B所描述之方法(步驟A至B)，使用5-溴吡啶-2-胺(1.3 g，7.5 mmol)作為起始物質且在適當時用2-溴-1-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙-1-酮作為替代，得到呈淡黃色固體之標題化合物(2.8 g，6.1 mmol，2個步驟之產率81%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60-8.56 (m, 1H), 8.53-8.47 (m, 1H), 8.25-8.18 (m, 2H), 8.00-7.96 (m, 2H), 7.62-7.52 (m, 2H), 6.36-6.26 (m, 1H), 4.05 (br s, 2H), 3.58 (br s, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.20-3.17 (m, 1H), 2.76-2.72 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)。分析型LC/MS (方法4)：質量觀測值：454.1；滯留時間：1.451 min。
步驟B. 中間物79B. 製備2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-6-(哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶鹽酸鹽
Figure 02_image345
如下合成中間物79B：根據針對製備中間物31B所描述之方法(步驟A至B)，使用中間物79A (2.8 g，6.1 mmol)作為起始物質，得到呈灰白色固體之標題化合物(0.85 g，2.1 mmol，2個步驟之產率34%)。 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.93 (s, 4H), 7.56-7.52 (m, 1H), 4.26-4.18 (m, 1H), 3.84-3.76 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.06-3.00 (m, 1H), 2.86-2.75 (m, 1H), 2.63 (br t, J=12.3 Hz, 2H), 2.25-2.17 (m, 1H), 1.89 (br d, J=12.2 Hz, 2H), 1.83-1.75 (m, 1H), 1.72-1.62 (m, 1H), 1.59-1.49 (m, 1H), 1.44-1.26 (m, 2H)。分析型LC/MS (方法4)：質量觀測值：360.0；滯留時間：0.752 min。
步驟C. 中間物79C. 製備(R)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-6-(哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶(任意繪製絕對立體化學)
Figure 02_image347
在以下條件下藉由SFC對掌性層析獲得作為中間物79B (0.85 g，2.4 mmol)之對掌性分離之第1溶離鏡像異構物的中間物79C：儀器：Berger SFC；管柱：Chiral OD，30×250 mm. 5微米；移動相：70% CO 2/30% EtOH，含0.1% DEA；流動條件：85 mL/min.；偵測器波長：220 nm；注入細節：650 µL，850 mg，溶解於30 mL EtOH-DEA中。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到呈淡黃色固體之標題化合物(0.35 g，0.97 mmol，產率41%)。 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.96-7.89 (m, 4H), 7.57-7.53 (m, 1H), 4.27-4.19 (m, 1H), 3.85-3.74 (m, 1H), 3.14 (s, 4H), 3.08-3.00 (m, 1H), 2.85-2.76 (m, 1H), 2.70-2.61 (m, 2H), 2.25-2.17 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.84-1.77 (m, 1H), 1.73-1.63 (m, 1H), 1.60-1.51 (m, 1H), 1.42-1.30 (m, 3H)。分析型LC/MS (方法4)：質量觀測值：360.0；滯留時間：0.816 min。對掌性分析型(SFC方法9)：純度：＞99 %；滯留時間：12.01 min。
步驟D. 中間物79D. 製備(6R)-6-(1-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶二鹽酸鹽(任意繪製絕對立體化學)
Figure 02_image349
如下合成中間物79D：根據針對製備中間物75B所描述之方法，使用中間物79C (0.35 g，0.97 mmol)作為起始物質，得到呈淡黃色固體之標題化合物(0.50 g，0.92 mmol，產率95%)。 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.14-8.10 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.48-4.41 (m, 2H), 4.30-4.15 (m, 4H), 4.12-3.97 (m, 5H), 3.79-3.69 (m, 4H), 3.18-3.06 (m, 4H), 2.16-2.05 (m, 6H), 1.91-1.79 (m, 5H)。分析型LC/MS (方法)：質量觀測值：469.1；滯留時間：0.825 min。
步驟E. 實例79及80 根據針對製備實例75及76所描述之方法，使用中間物79D (110 mg，0.20 mmol)作為起始物質來合成實例79及80。經由製備型HPLC，用以下條件純化粗異構混合物：管柱：XBridge C18，200 mm×19 mm，5-μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含乙酸銨；梯度：在12% B保持0分鐘，12-52% B歷時20分鐘，隨後在100% B保持0分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併對應於各別所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。
將實例79 (7.4 mg，0.014 mmol，產率7%)分離為第1溶離異構物。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.97-7.92 (m, 2H), 7.88-7.82 (m, 2H), 7.72-7.65 (m, 1H), 4.20-4.04 (m, 1H), 3.79-3.60 (m, 1H), 3.49-3.32 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.98-2.84 (m, 3H), 2.78-2.64 (m, 1H), 2.16-1.96 (m, 5H), 1.89-1.73 (m, 4H), 1.72-1.42 (m, 10H), 1.25 (br s, 4H), 0.87 (d, J=6.7 Hz, 6H)。分析型LC/MS (方法1)：純度：93.1 %；質量觀測值：524.93；滯留時間：0.89 min。(方法2)：純度：95.4 %；質量觀測值：525.21；滯留時間：1.17 min。
將實例80 (15 mg，0.029 mmol，產率15%)分離為第2溶離異構物。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.94 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.85 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 4.18-4.07 (m, 1H), 3.78-3.66 (m, 1H), 3.49-3.35 (m, 1H), 3.19 (s, 5H), 2.93-2.85 (m, 1H), 2.76-2.62 (m, 2H), 2.38-2.28 (m, 1H), 2.03 (br s, 4H), 1.91 (br s, 3H), 1.86-1.49 (m, 11H), 1.25 (br s, 3H), 0.87 (br d, J=6.4 Hz, 6H)。分析型LC/MS (方法1)：純度：91.7 %；質量觀測值：525.21；滯留時間：0.89 min。(方法2)：純度：90.7 %；質量觀測值：525.21；滯留時間：1.41 min。
實例81及82 (6S)-6-(1-(8-異丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶 (任意繪製絕對立體化學)
Figure 02_image351
步驟A. 中間物81A. 製備(S)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-6-(哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶(任意繪製絕對立體化學)
Figure 02_image353
在以下條件下藉由SFC對掌性層析獲得作為中間物79B (0.85 g，2.4 mmol)之對掌性分離之第2溶離鏡像異構物的中間物81A：儀器：Berger SFC；管柱：Chiral OD，30×250 mm. 5微米；移動相：70% CO 2/30% EtOH，含0.1% DEA；流動條件：85 mL/min.；偵測器波長：220 nm；注入細節：650 µL，850 mg，溶解於30 mL EtOH-DEA中。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到呈淡黃色固體之標題化合物(0.35 g，0.97 mmol，產率41%)。 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.98-7.89 (m, 4H), 7.58-7.52 (m, 1H), 4.29-4.16 (m, 1H), 3.87-3.70 (m, 1H), 3.14 (s, 5H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.86-2.75 (m, 1H), 2.67-2.58 (m, 2H), 2.24-2.18 (m, 1H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.81-1.75 (m, 1H), 1.74-1.62 (m, 1H), 1.59-1.50 (m, 1H), 1.43-1.33 (m, 2H)。分析型LC/MS (方法4)：質量觀測值：360.0 ；滯留時間：0.824 min。對掌性分析型(SFC方法9)：純度：＞99 %；滯留時間：16.21 min。
步驟B. 中間物81B. 製備(6S)-6-(1-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶二鹽酸鹽(任意繪製絕對立體化學)
Figure 02_image355
如下合成中間物81B：根據針對製備中間物75B所描述之方法，使用中間物81A (0.35 g，0.97 mmol)作為起始物質，得到呈淡黃色固體之標題化合物(0.52 g，0.96 mmol，產率99%)。 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.15-8.08 (m, 2H), 8.02-7.94 (m, 3H), 4.47-4.41 (m, 1H), 4.29-4.17 (m, 3H), 4.12-4.05 (m, 5H), 4.02-3.94 (m, 2H), 3.76-3.70 (m, 2H), 3.37 (s, 4H), 3.16-3.08 (m, 3H), 2.14-2.08 (m, 7H), 1.89-1.83 (m, 3H)。分析型LC/MS (方法4)：質量觀測值：469.1；滯留時間：0.826 min。
步驟C. 實例81及82 根據針對製備實例75及76所描述之方法，使用中間物81B (100 mg，0.19 mmol)作為起始物質來合成實例81及81。經由製備型HPLC，用以下條件純化粗異構混合物：管柱：XBridge C18，200 mm×19 mm，5-μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含乙酸銨；梯度：在0% B保持0分鐘，0-30% B歷時20分鐘，隨後在100% B保持0分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併對應於各別所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。
將實例81 (1.1 mg，0.0021 mmol，產率1%)分離為第1溶離異構物。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.00-7.95 (m, 4H), 7.94-7.91 (m, 1H), 4.26-4.19 (m, 1H), 4.17-4.06 (m, 2H), 3.90-3.77 (m, 1H), 3.50-3.36 (m, 1H), 3.23 (s, 2H), 3.10-2.78 (m, 4H), 2.39-1.82 (m, 15H), 1.74-1.51 (m, 5H), 0.99 (br d, J=6.0 Hz, 6H) (兩個質子不清楚)。分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：525.29；滯留時間：0.86 min。(方法2)：純度：87.3 %；質量觀測值：525.31；滯留時間：1.19 min。
將實例82 (2.9 mg，0.0055 mmol，產率3%)分離為第2溶離異構物。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.07 (s, 1H), 8.01 (br d, J=13.4 Hz, 4H), 4.31-4.20 (m, 1H), 4.02-3.93 (m, 1H), 3.90-3.81 (m, 1H), 3.64-3.43 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.16-3.06 (m, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.77 (br s, 4H), 2.31-2.18 (m, 2H), 2.16-1.86 (m, 9H), 1.77-1.48 (m, 4H), 0.97 (br d, J=6.4 Hz, 6H) (四個質子不清楚)。分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：524.97；滯留時間：0.8 min。(方法2)：純度：95.6 %；質量觀測值：525.30；滯留時間：1.42 min。
根據本文所描述之通用方法，使用適當起始物質、試劑及條件來製備以下實例。
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實例編號 分析型LC/MS、製備型HPLC方法、產率及 1H NMR
83 分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：532.94；滯留時間：0.93 min。(方法2)：純度：97.2 %；質量觀測值：533.00；滯留時間：1.35 min。製備型方法1：13 mg，產率14 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.48-8.43 (m, 1H), 8.26-8.16 (m, 3H), 8.02-7.91 (m, 2H), 7.17-7.04 (m, 1H), 3.72-3.42 (m, 4H), 3.37-3.28 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.19-3.11 (m, 1H), 3.04-2.93 (m, 2H), 2.74-2.59 (m, 2H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.29-2.16 (m, 2H), 2.08-1.96 (m, 3H), 1.85-1.77 (m, 4H), 1.62 (br s, 9H)。
84 分析型LC/MS (方法1)：純度：90.8 %；質量觀測值：532.99；滯留時間：0.93 min。(方法2)：純度：95 %；質量觀測值：533.29；滯留時間：1.54 min。製備型方法1：8.8 mg，產率9 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50-8.42 (m, 1H), 8.29-8.15 (m, 3H), 8.02-7.91 (m, 2H), 7.17-7.03 (m, 1H), 3.64-3.41 (m, 3H), 3.28-3.14 (m, 6H), 3.08-2.96 (m, 1H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.03-1.73 (m, 16H), 1.71-1.54 (m, 5H)。
85 分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：534.99；滯留時間：0.94 min。(方法2)：純度：98.3 %；質量觀測值：535.29；滯留時間：1.39 min。製備型方法1：23 mg，產率26 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54-8.43 (m, 1H), 8.26-8.16 (m, 3H), 8.04-7.93 (m, 2H), 7.20-7.01 (m, 1H), 3.48-3.36 (m, 1H), 3.23 (s, 2H), 3.21-3.14 (m, 2H), 3.02-2.90 (m, 2H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.11 (br d, J=7.0 Hz, 5H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.82 (br s, 4H), 1.69-1.46 (m, 10H), 0.91-0.86 (m, 6H) (一個質子不清楚)。
86 分析型LC/MS (方法1)：純度：97.6 %；質量觀測值：535.30；滯留時間：0.89 min。(方法2)：純度：96.9 %；質量觀測值：534.98；滯留時間：1.49 min。製備型方法1：14 mg，產率16 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55-8.42 (m, 1H), 8.31-8.14 (m, 3H), 8.06-7.92 (m, 2H), 7.18-7.01 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.11-3.01 (m, 2H), 2.50-2.44 (m, 2H), 2.42-2.34 (m, 1H), 2.02-1.52 (m, 20H), 0.88 (br d, J=6.4 Hz, 6H) (一個質子不清楚)。
87 分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：533.26；滯留時間：0.93 min。(方法2)：純度：100 %；質量觀測值：533.28；滯留時間：1.33 min。製備型方法1：16 mg，產率16 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.40-8.32 (m, 1H), 8.16-8.05 (m, 3H), 7.91-7.83 (m, 2H), 7.04-6.94 (m, 1H), 3.40-3.26 (m, 1H), 3.13 (s, 2H), 2.93-2.80 (m, 2H), 2.59-2.47 (m, 1H), 2.39-2.28 (m, 1H), 2.23-2.15 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 2H), 1.86-1.66 (m, 6H), 1.59-1.38 (m, 8H), 0.78-0.68 (m, 1H), 0.42-0.29 (m, 2H), 0.08--0.09 (m, 2H) (三個質子不清楚)。
88 分析型LC/MS (方法1)：純度：98.1 %；質量觀測值：532.95；滯留時間：0.88 min。(方法2)：純度：97.6 %；質量觀測值：533.02；滯留時間：1.53 min。製備型方法1：13 mg，產率15 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.39-8.29 (m, 1H), 8.15-8.04 (m, 3H), 7.91-7.75 (m, 2H), 7.04-6.91 (m, 1H), 3.48-3.36 (m, 1H), 3.32-3.21 (m, 1H), 3.11 (s, 4H), 2.38-2.29 (m, 1H), 2.27-2.20 (m, 1H), 2.19-2.12 (m, 2H), 1.91-1.63 (m, 14H), 1.56-1.42 (m, 2H), 0.84-0.70 (m, 1H), 0.44-0.29 (m, 2H), 0.01 (br d, J=4.3 Hz, 2H) (兩個質子不清楚)。
89 分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：547.01；滯留時間：0.95 min。(方法2)：純度：100 %；質量觀測值：547.01；滯留時間：1.41 min。製備型方法1：24 mg，產率27 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.46 (s, 1H), 8.26-8.12 (m, 3H), 7.97 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 3.65-3.46 (m, 2H), 3.45-3.34 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.11-3.03 (m, 1H), 3.01-2.92 (m, 2H), 2.61-2.54 (m, 4H), 2.49-2.35 (m, 5H), 2.23-2.11 (m, 2H), 2.08-1.73 (m, 8H), 1.73-1.48 (m, 5H), 1.40 (br d, J=7.6 Hz, 2H)。
90 分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：547.03；滯留時間：0.97 min。(方法2)：純度：100 %；質量觀測值：547.00；滯留時間：1.66 min。製備型方法1：8.7 mg，產率10 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.46 (s, 1H), 8.28-8.14 (m, 3H), 7.97 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 3.70-3.53 (m, 9H), 3.22 (s, 6H), 2.48-2.32 (m, 4H), 2.07-1.90 (m, 5H), 1.83 (br s, 7H), 1.70-1.57 (m, 4H)。
91 分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：507.30；滯留時間：0.84 min。(方法2)：純度：100 %；質量觀測值：507.00；滯留時間：1.32 min。製備型方法2：67 mg，產率74 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.67-8.56 (m, 1H), 8.38-8.29 (m, 1H), 8.28-8.16 (m, 2H), 8.07-7.88 (m, 2H), 7.26-7.13 (m, 1H), 3.66-3.57 (m, 1H), 3.26 (s, 2H), 3.22-3.12 (m, 1H), 3.01-2.91 (m, 1H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 11H), 2.43-2.30 (m, 2H), 2.22 (br d, J=6.7 Hz, 6H), 2.06-1.86 (m, 3H), 1.84-1.62 (m, 2H) (一個質子不清楚)。
92 分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：506.97；滯留時間：0.85 min。(方法2)：純度：100 %；質量觀測值：507.29；滯留時間：1.13 min。製備型方法2：72 mg，產率79 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70-8.53 (m, 1H), 8.39-8.28 (m, 1H), 8.26-8.18 (m, 2H), 8.05-7.95 (m, 2H), 7.29-7.09 (m, 1H), 3.80-3.46 (m, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.22-3.14 (m, 1H), 3.08-2.92 (m, 4H), 2.64-2.48 (m, 10H), 2.45-2.27 (m, 2H), 2.26-2.12 (m, 2H), 2.09-1.85 (m, 3H), 1.22-0.94 (m, 1H), 0.67 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 0.39 (br d, J=4.3 Hz, 2H)。
93 分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：521.34；滯留時間：0.89 min。(方法2)：純度：97.9 %；質量觀測值：521.00；滯留時間：1.23 min。製備型方法1：63 mg，產率96 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.47 (s, 1H), 8.21 (br d, J=9.2 Hz, 3H), 7.97 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 3.57-3.35 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.05-2.92 (m, 2H), 2.89-2.77 (m, 2H), 2.47 (br s, 2H), 2.35-2.17 (m, 5H), 2.07-1.94 (m, 2H), 1.62 (br s, 12H), 1.51-1.36 (m, 2H)。
94 分析型LC/MS (方法1)：純度：99 %；質量觀測值：485.23；滯留時間：1.27 min。(方法2)：純度：98.6 %；質量觀測值：485.46；滯留時間：2.33 min。製備型方法2：60 mg，產率65 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.89-8.82 (m, 1H), 8.58-8.48 (m, 1H), 7.87-7.80 (m, 1H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.21-7.10 (m, 4H), 3.97-3.87 (m, 1H), 3.67-3.28 (m, 3H), 3.23-3.13 (m, 1H), 3.09-2.99 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.51 (br d, J=1.6 Hz, 6H), 2.22-2.06 (m, 1H), 1.00 (d, J=6.6 Hz, 6H)。
95 分析型LC/MS (方法1)：純度：98.9 %；質量觀測值：482.90；滯留時間：1.28 min。(方法2)：純度：100 %；質量觀測值：482.94；滯留時間：1.95 min。製備型方法1：32 mg，產率51 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.56-8.39 (m, 1H), 8.22-8.09 (m, 1H), 7.46-7.38 (m, 4H), 7.32-7.21 (m, 1H), 6.93 (dd, J=8.5, 4.3 Hz, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.36-3.24 (m, 1H), 3.11 (br s, 2H), 2.51-2.49 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.42-2.38 (m, 2H), 2.20-2.09 (m, 2H), 0.83-0.73 (m, 1H), 0.45-0.35 (m, 2H), 0.04--0.02 (m, 2H)。
96 分析型LC/MS (方法1)：純度：95.5 %；質量觀測值：471.17；滯留時間：1.24 min。(方法2)：純度：96.7 %；質量觀測值：471.17；滯留時間：1.78 min。製備型方法1：47 mg，產率72 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.62-8.53 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.59-7.53 (m, 4H), 7.44-7.33 (m, 1H), 7.04 (dd, J=8.4, 4.4 Hz, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.54-3.35 (m, 1H), 3.19 (br d, J=4.0 Hz, 3H), 2.77-2.64 (m, 1H), 2.61 (s, 7H), 1.03 (d, J=6.7 Hz, 6H)。
97 分析型LC/MS (方法1)：純度：98.2 %；質量觀測值：513.23；滯留時間：1.18 min。(方法2)：純度：100 %；質量觀測值：512.96；滯留時間：1.88 min。製備型方法1：11 mg，產率17 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60-8.55 (m, 1H), 8.33-8.25 (m, 2H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.42-7.32 (m, 2H), 7.07-7.00 (m, 2H), 3.93-3.87 (m, 2H), 3.86-3.77 (m, 4H), 3.19 (br s, 6H), 2.69-2.54 (m, 9H), 1.81-1.73 (m, 3H), 1.46-1.40 (m, 2H)。
98 分析型LC/MS (方法1)：純度：98.9 %；質量觀測值：487.26；滯留時間：1.18 min。(方法2)：純度：97.6 %；質量觀測值：487.32；滯留時間：1.89 min。製備型方法1：41 mg，產率68 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.62-8.51 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.60-7.49 (m, 4H), 7.43-7.33 (m, 1H), 7.09-6.98 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.64-3.45 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.64-2.47 (m, 12H)。
99 分析型LC/MS (方法1)：純度：99.3 %；質量觀測值：502.96；滯留時間：1.09 min。(方法2)：純度：98.6 %；質量觀測值：503.16；滯留時間：2.33 min。製備型方法1：28 mg，產率41 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.69-8.60 (m, 1H), 8.58-8.47 (m, 1H), 8.28-8.19 (m, 2H), 8.05-7.92 (m, 2H), 7.57 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.03 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 3.68-3.49 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.20-3.15 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.53-2.51 (m, 2H), 2.13-2.05 (m, 2H), 1.87-1.75 (m, 1H), 0.88 (d, J=6.7 Hz, 6H)。
100 分析型LC/MS (方法1)：純度：99 %；質量觀測值：501.21；滯留時間：1.13 min。(方法2)：純度：97.7 %；質量觀測值：501.18；滯留時間：1.89 min。製備型方法1：25 mg，產率36 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54-8.48 (m, 1H), 8.43-8.35 (m, 1H), 8.14-8.03 (m, 2H), 7.88-7.78 (m, 2H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.34-7.25 (m, 1H), 6.97-6.87 (m, 2H), 3.32-3.17 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.68-2.53 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.39 (s, 2H), 2.29-2.16 (m, 2H), 1.16-1.03 (m, 1H), 0.87-0.70 (m, 2H), 0.40-0.32 (m, 2H), 0.07--0.02 (m, 2H)。
101 分析型LC/MS (方法1)：純度：96.8 %；質量觀測值：515.23；滯留時間：1.19 min。(方法2)：純度：96.6 %；質量觀測值：515.22；滯留時間：1.95 min。製備型方法1：41 mg，產率57 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.67-8.61 (m, 1H), 8.57-8.50 (m, 1H), 8.28-8.20 (m, 2H), 8.02-7.95 (m, 2H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.10-7.02 (m, 2H), 3.64-3.45 (m, 6H), 3.28-3.15 (m, 6H), 2.48-2.44 (m, 1H), 2.08-1.95 (m, 3H), 1.94-1.63 (m, 7H)。
102 分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：501.27；滯留時間：1.13 min。(方法2)：純度：97 %；質量觀測值：500.98；滯留時間：2.07 min。製備型方法1：35 mg，產率51 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.63 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.23 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.98 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.57 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.02 (br d, J=8.9 Hz, 2H), 3.69-3.56 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.21-3.15 (m, 3H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.52-2.50 (m, 1H), 2.39 (br s, 4H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.70-1.59 (m, 2H)。
103 分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：502.92；滯留時間：1.04 min。(方法2)：純度：96.7 %；質量觀測值：502.94；滯留時間：1.76 min。製備型方法1：40 mg，產率58 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.68-8.62 (m, 1H), 8.55-8.50 (m, 1H), 8.26-8.17 (m, 2H), 8.04-7.94 (m, 2H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.49-7.37 (m, 1H), 7.12-6.98 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.56-3.42 (m, 1H), 3.24 (s, 5H), 2.61 (s, 3H), 2.52 (br s, 2H), 2.43 (br s, 4H)。
104 分析型LC/MS (方法1)：純度：99.2 %；質量觀測值：530.99；滯留時間：1.02 min。(方法2)：純度：99 %；質量觀測值：531.20；滯留時間：1.72 min。製備型方法1：36 mg，產率50 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.66-8.60 (m, 1H), 8.58-8.50 (m, 1H), 8.29-8.19 (m, 2H), 8.04-7.95 (m, 2H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.48-7.39 (m, 1H), 7.09-6.96 (m, 2H), 3.95-3.83 (m, 2H), 3.55-3.37 (m, 2H), 3.24 (s, 4H), 3.19 (br s, 3H), 2.66-2.58 (m, 7H), 2.48-2.35 (m, 1H), 1.79-1.70 (m, 2H), 1.49-1.35 (m, 2H)。
105 分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：505.17；滯留時間：1.05 min。(方法2)：純度：98.9 %；質量觀測值：505.12；滯留時間：1.74 min。製備型方法1：38 mg，產率55 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.66-8.61 (m, 1H), 8.55-8.47 (m, 1H), 8.26-8.20 (m, 2H), 7.99 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.58 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.47-7.37 (m, 1H), 7.04 (br d, J=8.9 Hz, 2H), 3.54-3.38 (m, 1H), 3.25 (d, J=8.2 Hz, 4H), 3.22-3.14 (m, 2H), 2.60 (s, 11H) (三個質子不清楚)。
106 分析型LC/MS (方法1)：純度：94.8 %；質量觀測值：509.27；滯留時間：0.9 min。(方法2)：純度：97.6 %；質量觀測值：509.27；滯留時間：1.26 min。製備型方法1：15 mg，產率22 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.48 (s, 1H), 8.26 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.98 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.58-3.35 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.12-3.02 (m, 2H), 2.97-2.87 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.44-2.31 (m, 3H), 2.13-2.02 (m, 2H), 1.98-1.82 (m, 3H), 1.77 (br s, 4H), 1.57-1.45 (m, 2H), 0.85 (d, J=6.4 Hz, 6H)。
107 分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：513.12；滯留時間：0.93 min。(方法2)：純度：94.9 %；質量觀測值：513.23；滯留時間：1.43 min。製備型方法2：33 mg，產率30 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.72-8.65 (m, 1H), 8.34-8.29 (m, 1H), 8.26-8.19 (m, 2H), 8.05-7.95 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 1H), 3.77-3.41 (m, 1H), 3.25 (s, 2H), 3.20-2.83 (m, 4H), 2.59-2.48 (m, 7H), 2.36-1.89 (m, 9H), 0.97 (br d, J=6.7 Hz, 6H) (一個質子不清楚)。
108 分析型LC/MS (方法1)：純度：98.7 %；質量觀測值：496.91；滯留時間：0.91 min。(方法2)：純度：98.2 %；質量觀測值：497.22；滯留時間：1.38 min。製備型方法2：15 mg，產率14 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.75-8.66 (m, 1H), 8.34-8.29 (m, 1H), 8.27-8.20 (m, 2H), 8.05-7.96 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 1H), 3.66-3.57 (m, 1H), 3.26 (s, 2H), 3.21-3.08 (m, 1H), 3.02-2.94 (m, 1H), 2.57-2.50 (m, 9H), 2.37-2.25 (m, 2H), 2.24-2.12 (m, 2H), 2.03-1.82 (m, 4H), 0.97-0.89 (m, 2H), 0.87-0.77 (m, 2H)。
109 分析型LC/MS (方法1)：純度：99.3 %；質量觀測值：511.20；滯留時間：0.81 min。(方法2)：純度：98.2 %；質量觀測值：511.30；滯留時間：1.30 min。製備型方法1：48 mg，產率49 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.59-8.53 (m, 1H), 8.28-8.22 (m, 1H), 8.20-8.14 (m, 2H), 8.00-7.92 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 1H), 3.20 (s, 2H), 3.01-2.86 (m, 4H), 2.19 (br s, 3H), 2.10 (d, J=6.7 Hz, 2H), 1.88-1.73 (m, 6H), 1.67 (br s, 4H), 1.48-1.37 (m, 2H), 0.85-0.71 (m, 1H), 0.40 (br dd, J=7.9, 1.2 Hz, 2H), 0.01 (br d, J=4.6 Hz, 2H)。
110 分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：511.20；滯留時間：0.97 min。(方法2)：純度：97.4 %；質量觀測值：511.20；滯留時間：1.31 min。製備型方法1：48 mg，產率49 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.65-8.59 (m, 1H), 8.32-8.26 (m, 1H), 8.23 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.00 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.21 (br d, J=3.4 Hz, 1H), 3.25 (s, 2H), 3.18 (s, 1H), 3.03-2.96 (m, 2H), 2.89-2.81 (m, 2H), 2.73-2.64 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 3H), 1.92 (s, 6H), 1.88-1.56 (m, 9H), 1.51-1.35 (m, 2H)。
111 分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：513.10；滯留時間：0.96 min。(方法2)：純度：97.8 %；質量觀測值：513.30；滯留時間：1.19 min。製備型方法1：33 mg，產率33 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.63-8.60 (m, 1H), 8.30-8.28 (m, 1H), 8.26-8.20 (m, 2H), 8.02-7.97 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 1H), 4.53-4.49 (m, 2H), 4.43-4.38 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.20-3.16 (m, 1H), 3.02-2.95 (m, 3H), 2.83-2.71 (m, 4H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.41-2.36 (m, 1H), 2.31-2.20 (m, 4H), 1.87-1.81 (m, 5H)。
112 分析型LC/MS (方法1)：純度：96.9 %；質量觀測值：541.10；滯留時間：0.96 min。(方法2)：純度：100 %；質量觀測值：541.30；滯留時間：1.19 min。製備型方法1：52 mg，產率50 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.65-8.60 (m, 1H), 8.33-8.28 (m, 1H), 8.26-8.21 (m, 2H), 8.05-7.98 (m, 2H), 7.27-7.19 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.24 (s, 4H), 2.79-2.68 (m, 2H), 2.45-2.34 (m, 2H), 1.91 (s, 10H), 1.80-1.44 (m, 9H)。
113 分析型LC/MS (方法1)：純度：99 %；質量觀測值：539.20；滯留時間：1.03 min。(方法2)：純度：97.3 %；質量觀測值：539.30；滯留時間：1.26 min。製備型方法1：14 mg，產率14 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.65-8.58 (m, 1H), 8.29-8.27 (m, 1H), 8.25-8.20 (m, 2H), 8.04-7.96 (m, 2H), 7.29-7.18 (m, 1H), 3.25 (s, 4H), 3.05-2.96 (m, 2H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.36-2.31 (m, 1H), 2.15 (br d, J=7.3 Hz, 4H), 1.94-1.79 (m, 7H), 1.68-1.48 (m, 7H), 0.95-0.83 (m, 6H)。
114 分析型LC/MS (方法1)：純度：98.9 %；質量觀測值：539.20；滯留時間：1.02 min。(方法2)：純度：96 %；質量觀測值：539.30；滯留時間：1.5 min。製備型方法1：9.2 mg，產率9 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.68-8.57 (m, 1H), 8.33-8.26 (m, 1H), 8.25-8.20 (m, 2H), 8.04-7.93 (m, 2H), 7.32-7.18 (m, 1H), 3.25 (s, 4H), 2.44-2.32 (m, 1H), 2.12 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 1.97 (br s, 2H), 1.94-1.57 (m, 17H), 0.89 (d, J=6.4 Hz, 6H)。
115 分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：537.30；滯留時間：1.06 min。(方法2)：純度：100 %；質量觀測值：537.40；滯留時間：1.28 min。製備型方法1：11 mg，產率11 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.49-8.43 (m, 1H), 8.15-8.10 (m, 1H), 8.08-8.05 (m, 2H), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.14-7.03 (m, 1H), 3.08 (s, 2H), 2.86-2.79 (m, 2H), 2.58-2.48 (m, 1H), 2.26 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.74 (s, 6H), 1.71-1.64 (m, 2H), 1.56 (br s, 2H), 1.46 (br d, J=8.5 Hz, 5H), 0.79-0.68 (m, 1H), 0.32 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 0.01 (br d, J=4.6 Hz, 2H) (一個質子不清楚)。
116 分析型LC/MS (方法1)：純度：95.8 %；質量觀測值：537.20；滯留時間：0.96 min。(方法2)：純度：95.3 %；質量觀測值：537.20；滯留時間：1.56 min。製備型方法1：9.2 mg，產率9 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50-8.44 (m, 1H), 8.19-8.13 (m, 1H), 8.11-8.06 (m, 2H), 7.90-7.82 (m, 2H), 7.15-7.07 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.21 (br d, J=6.4 Hz, 3H), 1.83 (br s, 2H), 1.78-1.61 (m, 12H), 1.49 (br d, J=9.5 Hz, 3H), 0.78-0.70 (m, 1H), 0.33 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 0.01 (br d, J=4.0 Hz, 2H) (一個質子不清楚)。
117 分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：537.30；滯留時間：1.05 min。(方法2)：純度：100 %；質量觀測值：537.40；滯留時間：1.27 min。製備型方法1：13 mg，產率13 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.64-8.57 (m, 1H), 8.31-8.26 (m, 1H), 8.25-8.19 (m, 2H), 8.04-7.95 (m, 2H), 7.28-7.19 (m, 1H), 3.36-3.29 (m, 1H), 3.24 (s, 2H), 3.20-3.12 (m, 1H), 3.02-2.94 (m, 2H), 2.71-2.62 (m, 1H), 2.26-2.16 (m, 2H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.93-1.78 (m, 10H), 1.73-1.52 (m, 9H)。
118 分析型LC/MS (方法1)：純度：97.7 %；質量觀測值：537.30；滯留時間：1.05 min。(方法2)：純度：99.4 %；質量觀測值：537.30；滯留時間：1.45 min。製備型方法1：9.2 mg，產率9 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.67-8.56 (m, 1H), 8.35-8.28 (m, 1H), 8.25-8.20 (m, 2H), 8.05-7.95 (m, 2H), 7.28-7.18 (m, 1H), 3.25 (s, 4H), 3.15-3.03 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H), 2.04-1.75 (m, 19H), 1.73-1.56 (m, 4H) (一個質子不清楚)。
119 分析型LC/MS (方法1)：純度：94 %；質量觀測值：539.40；滯留時間：0.96 min。(方法2)：純度：92.9 %；質量觀測值：539.30；滯留時間：1.24 min。製備型方法1：5.3 mg，產率5 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.65-8.59 (m, 1H), 8.33-8.27 (m, 1H), 8.25-8.21 (m, 2H), 8.03-7.96 (m, 2H), 7.32-7.18 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.70-3.61 (m, 1H), 3.25 (s, 2H), 3.17-3.07 (m, 2H), 3.07-2.93 (m, 2H), 2.73-2.59 (m, 1H), 2.30-2.17 (m, 2H), 1.97-1.73 (m, 7H), 1.70-1.47 (m, 7H)。
120 分析型LC/MS (方法1)：純度：89.8 %；質量觀測值：539.40；滯留時間：0.97 min。(方法2)：純度：100 %；質量觀測值：539.30；滯留時間：1.25 min。製備型方法1：6.1 mg，產率6 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.66-8.58 (m, 1H), 8.32-8.27 (m, 1H), 8.26-8.19 (m, 2H), 8.06-7.94 (m, 2H), 7.30-7.14 (m, 1H), 4.57-4.50 (m, 2H), 4.34-4.21 (m, 2H), 3.60-3.51 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.05-2.93 (m, 2H), 2.46-2.37 (m, 1H), 1.97-1.81 (m, 5H), 1.78-1.47 (m, 8H) (四個質子不清楚)。
121 分析型LC/MS (方法1)：純度：97.2 %；質量觀測值：567.30；滯留時間：1.04 min。(方法2)：純度：100 %；質量觀測值：567.30；滯留時間：1.21 min。製備型方法1：19 mg，產率18 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.65-8.60 (m, 1H), 8.32-8.26 (m, 1H), 8.25-8.21 (m, 2H), 8.03-7.94 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 1H), 3.91-3.84 (m, 2H), 3.39-3.28 (m, 1H), 3.25 (s, 2H), 3.10-2.99 (m, 2H), 2.79-2.62 (m, 2H), 2.59-2.56 (m, 1H), 2.23-2.12 (m, 2H), 1.91 (s, 4H), 1.88-1.74 (m, 6H), 1.72-1.47 (m, 8H), 1.38-1.24 (m, 2H)。
122 分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：567.30；滯留時間：1.03 min。(方法2)：純度：100 %；質量觀測值：567.40；滯留時間：1.35 min。製備型方法1：11 mg，產率11 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.67-8.57 (m, 1H), 8.36-8.29 (m, 1H), 8.25-8.20 (m, 2H), 8.03-7.97 (m, 2H), 7.31-7.21 (m, 1H), 3.91-3.83 (m, 2H), 3.25 (s, 4H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.39-2.33 (m, 1H), 1.98-1.76 (m, 15H), 1.70-1.58 (m, 2H), 1.40-1.27 (m, 2H) (四個質子不清楚)。
123 分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：512.97；滯留時間：0.89 min。(方法2)：純度：100 %；質量觀測值：512.96；滯留時間：1.39 min。製備型方法1：31 mg，產率35 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54-8.51 (m, 1H), 8.50-8.46 (m, 1H), 8.21-8.14 (m, 2H), 7.98 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.50-7.42 (m, 1H), 3.47-3.32 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.13-3.01 (m, 1H), 2.99-2.85 (m, 2H), 2.84-2.61 (m, 1H), 2.45-2.29 (m, 3H), 2.15-1.83 (m, 5H), 1.77 (br s, 5H), 1.59-1.43 (m, 3H), 0.86 (br d, J=6.4 Hz, 6H)。
124 分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：497.19；滯留時間：0.78 min。(方法2)：純度：100 %；質量觀測值：497.12；滯留時間：1.29 min。製備型方法2：1.5 mg，產率1 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58-8.55 (m, 1H), 8.54-8.49 (m, 1H), 8.23-8.17 (m, 2H), 8.04-7.94 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 1H), 3.65-3.51 (m, 1H), 3.48-3.33 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.17-3.09 (m, 1H), 3.00 (s, 4H), 2.96-2.81 (m, 1H), 2.44-1.87 (m, 7H), 1.32-1.20 (m, 1H), 0.96-0.69 (m, 4H) (三個質子不清楚)。
125 分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：527.20；滯留時間：1.03 min。(方法2)：純度：100 %；質量觀測值：527.20；滯留時間：1.2 min。製備型方法1：23 mg，產率11 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.67-8.52 (m, 1H), 8.33-8.14 (m, 3H), 8.02-7.95 (m, 2H), 7.30-7.14 (m, 1H), 3.74-3.51 (m, 8H), 3.22 (s, 3H), 2.84 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 2.74-2.59 (m, 2H), 2.33 (br s, 2H), 2.17 (br d, J=4.6 Hz, 2H), 1.85-1.42 (m, 7H), 0.83 (br d, J=5.2 Hz, 6H)。對掌性分析型(SFC方法7)：純度：＞95 %；滯留時間：10.91 min。
126 分析型LC/MS (方法1)：純度：97.6 %；質量觀測值：527.20；滯留時間：1.03 min。(方法2)：純度：97.9 %；質量觀測值：527.20；滯留時間：1.2 min。製備型方法1：22 mg，產率10 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.64-8.54 (m, 1H), 8.29-8.14 (m, 3H), 8.07-7.94 (m, 2H), 7.29-7.12 (m, 1H), 3.66 (br s, 5H), 3.22 (br s, 3H), 2.92-2.79 (m, 2H), 2.55 (br s, 3H), 2.36-2.27 (m, 2H), 2.16 (br d, J=4.3 Hz, 2H), 1.85-1.72 (m, 4H), 1.71-1.41 (m, 5H), 0.88-0.78 (m, 6H)。對掌性分析型(SFC方法7)：純度：＞95 %；滯留時間：15.44 min。
127 分析型LC/MS (方法1)：純度：98 %；質量觀測值：525.20；滯留時間：0.93 min。(方法2)：純度：95.6 %；質量觀測值：525.30；滯留時間：1.22 min。製備型方法1：5.8 mg，產率3 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60-8.49 (m, 1H), 8.23-8.18 (m, 1H), 8.17-8.12 (m, 2H), 7.95-7.86 (m, 2H), 7.21-7.08 (m, 1H), 3.64-3.40 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.82-2.68 (m, 3H), 2.58 (br s, 3H), 2.29-2.18 (m, 4H), 1.87-1.36 (m, 11H), 0.75 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 0.41-0.33 (m, 2H), 0.01 (br d, J=4.9 Hz, 2H)。對掌性分析型(SFC方法4)：純度：＞99 %；滯留時間：12.83 min。
128 分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：525.10；滯留時間：1.02 min。(方法2)：純度：99.3 %；質量觀測值：525.30；滯留時間：1.22 min。製備型方法1：14 mg，產率6 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.56 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.25-8.21 (m, 1H), 8.19-8.13 (m, 2H), 7.97-7.90 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 1H), 3.19 (s, 2H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.56 (br s, 4H), 2.25 (br d, J=6.1 Hz, 4H), 1.84 (s, 4H), 1.79-1.41 (m, 9H), 0.82-0.73 (m, 1H), 0.38 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 0.01 (br d, J=4.6 Hz, 2H)。對掌性分析型(SFC方法4)：純度：＞95 %；滯留時間：16.01 min。
129 分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：555.10；滯留時間：0.97 min。(方法2)：純度：99.2 %；質量觀測值：555.10；滯留時間：1.18 min。製備型方法1：21 mg，產率9 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.66-8.58 (m, 1H), 8.36-8.20 (m, 3H), 8.08-7.94 (m, 2H), 7.24 (br d, J=11.9 Hz, 1H), 3.87 (br d, J=9.5 Hz, 2H), 3.25 (br s, 7H), 2.94-2.81 (m, 2H), 2.78-2.57 (m, 7H), 2.44-2.28 (m, 2H), 1.93-1.34 (m, 12H)。對掌性分析型(SFC方法2)：純度：＞95 %；滯留時間：16.52 min。
130 分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：555.10；滯留時間：0.97 min。(方法2)：純度：99.2 %；質量觀測值：555.10；滯留時間：1.18 min。製備型方法1：17 mg，產率7 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70-8.58 (m, 1H), 8.36-8.20 (m, 3H), 8.07-7.93 (m, 2H), 7.29-7.18 (m, 1H), 3.94-3.81 (m, 2H), 3.56-3.15 (m, 7H), 2.87 (br d, J=1.8 Hz, 2H), 2.78-2.57 (m, 6H), 2.45-2.29 (m, 2H), 1.93-1.35 (m, 13H)。對掌性分析型(SFC方法2)：純度：＞95 %；滯留時間：26.47 min。
131 分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：513.50；滯留時間：1.06 min。(方法2)：純度：100 %；質量觀測值：513.50；滯留時間：1.7 min。製備型方法1：29 mg，產率29 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.57-8.51 (m, 1H), 8.32-8.27 (m, 1H), 7.87 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.16-7.08 (m, 1H), 3.19 (br d, J=5.2 Hz, 5H), 3.01-2.95 (m, 3H), 2.74-2.67 (m, 2H), 2.44-2.39 (m, 1H), 1.91 (br s, 3H), 1.86-1.80 (m, 5H), 1.60-1.53 (m, 3H), 1.19-1.13 (m, 2H), 0.84 (br d, J=5.8 Hz, 6H)。
132 分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：499.20；滯留時間：0.79 min。(方法2)：純度：93.8 %；質量觀測值：499.30；滯留時間：1.1 min。製備型方法2：53 mg，產率46 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.68 (br d, J=2.1 Hz, 1H), 8.49-8.44 (m, 1H), 8.24 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.01 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.89-6.80 (m, 1H), 3.65-3.47 (m, 1H), 3.47-3.35 (m, 1H), 3.25 (s, 2H), 3.11-2.98 (m, 1H), 2.53 (br d, J=19.5 Hz, 5H), 2.43-2.30 (m, 2H), 2.25-1.97 (m, 5H), 1.96-1.78 (m, 1H), 1.27 (br d, J=6.4 Hz, 6H) (四個質子不清楚)。
133 分析型LC/MS (方法1)：純度：94 %；質量觀測值：541.30；滯留時間：0.9 min。(方法2)：純度：98.1 %；質量觀測值：541.20；滯留時間：1.23 min。製備型方法1：1.9 mg，產率2 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.66-8.62 (m, 1H), 8.43-8.39 (m, 1H), 8.27-8.21 (m, 2H), 8.03-7.98 (m, 2H), 6.98-6.86 (m, 1H), 3.98-3.90 (m, 2H), 3.64-3.47 (m, 4H), 3.24 (s, 5H), 3.19-3.07 (m, 2H), 2.35 (s, 2H), 2.08-1.62 (m, 11H), 1.60-1.39 (m, 4H)。
134 分析型LC/MS (方法1)：純度：87.6 %；質量觀測值：493.11；滯留時間：0.97 min。(方法2)：純度：97.5 %；質量觀測值：493.33；滯留時間：1.1 min。製備型方法1：1.2 mg，產率2 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.35-7.32 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 4.09-3.98 (m, 1H), 3.75 (d, J=18.3 Hz, 6H), 3.50-3.42 (m, 1H), 2.94-2.81 (m, 3H), 2.78-2.59 (m, 2H), 1.99 (br d, J=9.5 Hz, 3H), 1.87-1.38 (m, 14H), 1.23 (br s, 4H), 1.00 (br d, J=6.1 Hz, 6H)。
135 分析型LC/MS (方法1)：純度：90.9 %；質量觀測值：493.00；滯留時間：0.9 min。(方法2)：純度：98.3 %；質量觀測值：493.03；滯留時間：1.32 min。製備型方法1：4.6 mg，產率7 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.33 (s, 1H), 7.29 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.23-7.15 (m, 1H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.68-3.59 (m, 1H), 3.51-3.39 (m, 1H), 3.23-3.14 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.73-2.60 (m, 2H), 2.30-2.21 (m, 1H), 2.12-1.99 (m, 1H), 1.94-1.58 (m, 13H), 1.56-1.48 (m, 1H), 1.34-1.18 (m, 3H), 1.04 (br d, J=6.1 Hz, 6H) (兩個質子不清楚)。
136 分析型LC/MS (方法1)：純度：95.3 %；質量觀測值：493.35；滯留時間：0.90 min。(方法2)：純度：98.5 %；質量觀測值：493.04；滯留時間：1.12 min。製備型方法1：15 mg，產率31 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.33 (s, 1H), 7.29 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.4, 1.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.14-4.00 (m, 1H), 3.76 (d, J=18.0 Hz, 6H), 3.66-3.44 (m, 1H), 2.92 (br d, J=9.5 Hz, 4H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.59-2.56 (m, 1H), 2.02 (br dd, J=10.1, 1.8 Hz, 3H), 1.88 (s, 2H), 1.84-1.70 (m, 4H), 1.69-1.57 (m, 3H), 1.57-1.39 (m, 5H), 1.31-1.18 (m, 3H), 1.08-0.92 (m, 6H)。
137 分析型LC/MS (方法1)：純度：98.5 %；質量觀測值：493.05；滯留時間：0.9 min。(方法2)：純度：97.8 %；質量觀測值：492.99；滯留時間：1.31 min。製備型方法1：25 mg，產率52 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.35-7.33 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.96-6.87 (m, 1H), 4.12-3.99 (m, 1H), 3.76 (d, J=18.3 Hz, 6H), 3.69-3.59 (m, 1H), 3.25-3.14 (m, 2H), 2.93-2.79 (m, 1H), 2.71-2.60 (m, 2H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.93-1.60 (m, 15H), 1.57-1.47 (m, 1H), 1.24 (br s, 3H), 1.02 (br d, J=6.1 Hz, 6H)。
138 分析型LC/MS (方法1)：純度：95.1 %；質量觀測值：522.92；滯留時間：0.85 min。(方法2)：純度：91.1 %；質量觀測值：523.20；滯留時間：1.11 min。製備型方法1：8.8. mg，產率8 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.86 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.63-3.56 (m, 1H), 3.37-3.26 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.86-2.75 (m, 3H), 2.67-2.56 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.22-2.13 (m, 2H), 2.01-1.88 (m, 3H), 1.77-1.63 (m, 4H), 1.60-1.38 (m, 8H), 1.27-1.03 (m, 4H), 0.81-0.70 (m, 1H), 0.35 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 0.01 (br d, J=4.3 Hz, 2H)。
139 分析型LC/MS (方法1)：純度：95.9 %；質量觀測值：523.19；滯留時間：0.88 min。(方法2)：純度：94.5 %；質量觀測值：523.20；滯留時間：1.32 min。製備型方法1：12 mg，產率11 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.89-7.83 (m, 2H), 7.81-7.72 (m, 2H), 7.65-7.54 (m, 1H), 4.11-3.96 (m, 1H), 3.67-3.52 (m, 1H), 3.26-3.17 (m, 1H), 3.11 (s, 4H), 2.86-2.74 (m, 1H), 2.70-2.53 (m, 1H), 2.12 (br d, J=6.1 Hz, 3H), 2.04-1.91 (m, 2H), 1.80 (s, 4H), 1.75-1.54 (m, 9H), 1.52-1.39 (m, 2H), 1.24-1.11 (m, 3H), 0.82-0.67 (m, 1H), 0.38-0.32 (m, 2H), 0.01 (br d, J=4.3 Hz, 2H)。
140 分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：523.01；滯留時間：0.92 min。(方法2)：純度：98.8 %；質量觀測值：523.03；滯留時間：1.18 min。製備型方法1：8.6 mg，產率9 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.84-7.79 (m, 2H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.60-7.52 (m, 1H), 4.03-3.94 (m, 1H), 3.50-3.31 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.83-2.72 (m, 3H), 2.62-2.50 (m, 1H), 2.26-2.16 (m, 2H), 1.92 (br d, J=7.9 Hz, 3H), 1.80-1.69 (m, 5H), 1.64 (br s, 2H), 1.57-1.36 (m, 7H), 1.19-1.07 (m, 3H), 0.74 (br s, 1H), 0.34 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 0.01 (br d, J=4.3 Hz, 2H)。
141 分析型LC/MS (方法1)：純度：94.9 %；質量觀測值：523.08；滯留時間：0.91 min。(方法2)：純度：98.7 %；質量觀測值：523.03；滯留時間：1.36 min。製備型方法1：6.2 mg，產率6 %； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.87 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.78 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 4.12-3.98 (m, 1H), 3.72-3.58 (m, 1H), 3.25-3.17 (m, 1H), 3.12 (s, 4H), 2.86-2.76 (m, 1H), 2.70-2.57 (m, 1H), 2.24-2.16 (m, 1H), 2.10 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.87-1.54 (m, 13H), 1.51-1.38 (m, 2H), 1.17 (br s, 3H), 0.74 (br s, 1H), 0.42-0.32 (m, 2H), 0.06--0.03 (m, 2H)。
實例142 2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(4-(4-異丙基哌𠯤-1-基)苯基)-8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶
Figure 02_image383
步驟A. 中間物142A. 製備6-溴-2-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶
Figure 02_image385
根據針對製備中間物60A所描述之通用方法，使用5-溴-3-甲基吡啶-2-胺(1.0 g，5.6 mmol)作為起始物質來合成中間物142A。藉由急驟管柱層析(80 g矽膠濾筒；A = Hex，B = EtOAc；30 min梯度；0% B至100% B；流動速率= 60 mL/min)純化粗產物，得到呈灰白色固體之標題化合物(1.3 g，3.8 mmol，產率67%)。 1H NMR (氯仿-d) δ: 8.53-8.59 (m, 1H), 7.88 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.68 (s, 3H)。分析型LC/MS (方法5)：質量觀測值：347.8；滯留時間：0.99 min。
步驟B. 實例142 向20 mL小瓶中添加中間物142A (17 mg，0.050 mmol)、1-異丙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基)哌𠯤(17 mg，0.050 mmol)，接著添加1,4-二㗁烷(3 mL)及2 M磷酸鉀(88 µL，0.18 mmol)。用N 2吹掃小瓶，隨後添加XPhos Pd G3 (4.2 mg，5.0 µmol)。再次用N 2吹掃小瓶且在85℃下攪拌反應物。15 h後，使反應混合物冷卻，用水(5 mL)稀釋且用EtOAc (2×5 mL)萃取。合併有機相，用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析(24 g矽膠濾筒；A = Hex，B = EtOAc；30 min梯度；0% B至100% B；流動速率= 30 mL/min)純化殘餘物。合併純溶離份，濃縮且真空乾燥，得到呈灰白色固體之標題化合物(16 mg，0.033 mmol，產率67%)。 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.73-8.61 (m, 1H), 7.92 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.77-7.70 (m, 1H), 7.57 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.83 (m, 2H), 3.70 (m, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.46 (d, J=6.7 Hz, 6H)。分析型LC/MS (方法5)：質量觀測值：472.1；滯留時間：0.80 min。
實例143 2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(4-(4-異丙基哌𠯤-1-基)環己基)-8-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶
Figure 02_image387
向氫化燒瓶中添加實例142 (30 mg，0.064 mmol)、3 M HCl於二㗁烷中(0.21 mL，0.64 mmol)、氧化鉑(IV)(7 mg)、甲醇(5 mL)及THF (5 mL)。在氫氣下於30 PSI下攪拌懸浮液。3 h後，過濾反應混合物，用MeOH (10 mL)洗滌濾餅，且濃縮濾液。藉由製備型HPLC (製備型方法1)純化粗產物，得到標題化合物(4.7 mg，9.6 μmol，產率15%)。 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 7.53 (dd, J=8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.19-4.43 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.89-3.05 (m, 4H), 2.50-2.53 (m, 6H), 2.14-2.30 (m, 2H), 1.82-1.96 (m, 4H), 1.68-1.82 (m, 6H), 1.55 (br s, 4H), 1.24 (d, J=6.6 Hz, 6H)。分析型LC/MS (方法1)：純度：98.5 %；質量觀測值：482.0；滯留時間：1.46 min。(方法2)：純度：99.0 %；質量觀測值：482.0；滯留時間：1.12 min。
實例144 2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(4-(4-異丙基哌𠯤-1-基)苯基)-8-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶
Figure 02_image389
向氫化燒瓶中添加實例142 (30 mg，0.064 mmol)、Pd/C (7 mg)、甲醇(5 mL)及THF (5 mL)。在氫氣下於15 PSI下攪拌懸浮液。12 h後，過濾反應混合物，用MeOH (10 mL)洗滌濾餅，且濃縮濾液。藉由製備型HPLC (製備型方法1)純化粗產物，得到標題化合物(6.5 mg，0.013 mmol，產率21%)。 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 7.56 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.24 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.91 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 4.26-4.40 (m, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.44-3.61 (m, 2H), 3.30 (br s, 1H), 3.04-3.18 (m, 4H), 2.65 (dt, J=13.0, 6.3 Hz, 2H), 2.13 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 1.79-1.94 (m, 2H), 1.40 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.4 Hz, 6H)。分析型LC/MS (方法1)：純度：98.1 %；質量觀測值：476.3。
實例145 6-(8-(1-環丙基哌啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶
Figure 02_image391
步驟A. 中間物145A 製備6-溴-2-(3,4-二甲氧基苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶
Figure 02_image393
根據針對製備中間物60A所描述之通用方法，使用5-溴-吡啶-2-胺(1.0 g，5.8 mmol)作為起始物質合成中間物145A。藉由急驟管柱層析(80 g矽膠濾筒；A = Hex，B = EtOAc；30 min梯度；0% B至100% B；流動速率= 60 mL/min)純化粗產物，得到呈淡黃色固體之標題化合物(1.2 g，3.7 mmol，產率64%)。 1H NMR (氯仿-d) δ: 8.68-8.79 (m, 1H), 7.89 (dd, J=8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.60 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.98 (s, 3H)。分析型LC/MS (方法5)：質量觀測值：334.0；滯留時間：0.91 min。
步驟B. 中間物145B. 製備3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸三級丁酯
Figure 02_image395
根據針對製備實例142所描述之通用方法(步驟B)，使用中間物145A (100 mg，0.30 mmol)作為起始物質且在適當時用三級丁基-(1R, 5S)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸酯(100 mg，0.30 mmol)作為替代來合成中間物145B。藉由急驟管柱層析(40 g矽膠濾筒；A = Hex，B = EtOAc；20 min梯度；0% B至100% B；流動速率= 40 mL/min)純化粗產物，得到呈膠狀物之標題化合物(130 mg，0.27 mmol，產率91%)。 1H NMR (氯仿-d) δ: 8.48 (s, 1H), 7.88 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.58-7.69 (m, 2H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.57 (br s, 1H), 4.57 (br s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.14-2.34 (m, 2H), 1.91-2.12 (m, 2H), 1.60-1.78 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。分析型LC/MS (方法5)：質量觀測值：463.0；滯留時間：1.03 min。
步驟C. 中間物145C. 製備3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯
Figure 02_image397
根據針對製備實例144所描述之通用方法，使用中間物145B (120 mg，0.260 mmol)作為起始物質來合成中間物145C。藉由製備型HPLC (製備型方法1)純化粗產物，得到呈膠狀物之標題化合物(63 mg，0.130 mmol，產率52%)。 1H NMR (氯仿-d) δ: 7.64-7.64 (m, 1H), 7.57 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.19-4.48 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.73-3.94 (m, 2H), 3.37-3.73 (m, 1H), 3.35-3.35 (m, 1H), 2.94-3.15 (m, 1H), 2.25 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 1.98-2.16 (m, 2H), 1.88-1.92 (m, 1H), 1.55-1.70 (m, 5H), 1.50 (s, 9H)。分析型LC/MS (方法5)：質量觀測值：469.1；滯留時間：0.938 min。
步驟D. 中間物145D. 製備6-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶鹽酸鹽
Figure 02_image399
根據針對製備實例60所描述之通用方法(步驟D)，使用中間物145C (100 mg，0.21 mmol)作為起始物質來合成中間物145D。粗產物不經進一步純化即直接使用。 1H NMR (甲醇-d 4) δ: 8.16-8.25 (m, 1H), 7.81-7.84 (m, 1H), 7.73-7.77 (m, 1H), 4.29-4.48 (m, 3H), 4.16 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.73-3.99 (m, 2H), 3.37-3.73 (m, 1H), 3.05-3.35 (m, 1H), 2.98-3.15 (m, 1H), 2.45 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 1.98-2.10 (m, 2H), 1.82-1.92 (m, 1H), 1.66-1.70 (m, 5H)。分析型LC/MS (方法5)：質量觀測值：369.2；滯留時間：0.663 min。
步驟E. 實例145 根據針對製備實例60所描述之通用方法(步驟E)，使用中間物145D (30 mg，0.062 mmol)及1-環丙基哌啶-4-酮(26 mg，0.190)作為起始物質來合成實例145。藉由製備型HPLC (製備型方法1)純化粗產物，得到呈膠狀物之標題化合物(17 mg，0.035 mmol，產率57%)。 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 7.50-7.55 (m, 1H), 7.41-7.49 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.20 (br dd, J=12.2, 4.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (s,3H), 3.53-3.66 (m, 2H), 2.92 (br d, J=8.2 Hz, 3H), 2.27-2.46 (m, 1H), 2.16 (br t, J=11.1 Hz, 3H), 1.98-2.09 (m, 2H), 1.81-1.95 (m, 7H), 1.44-1.66 (m, 6H), 1.27 (br d, J=12.5 Hz, 3H), 0.33-0.46 (m, 2H), 0.29 (br s, 2H)。分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：492.3；滯留時間：1.284 min。(方法2)：純度：100 %；質量觀測值：492.3；滯留時間：1.048 min。
實例146 6-(8-(1-環丙基哌啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶
Figure 02_image401
步驟A. 中間物146A. 製備3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯
Figure 02_image403
根據針對製備實例144所描述之通用方法，使用中間物145B (120 mg，0.26 mmol)作為起始物質來合成中間物146A。藉由製備型HPLC (製備型方法1)純化粗產物，得到呈膠狀物之標題化合物(55 mg，0.12 mmol，產率47%)。 1H NMR (氯仿-d) δ: 8.51 (s, 1H), 8.27 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 7.86 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.5 Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.22-3.39 (m, 1H), 2.72-2.99 (m, 1H), 2.52-2.67 (m, 1H), 2.39 (br s, 1H), 2.05-2.24 (m, 3H), 1.86-1.95 (m, 3H), 1.63-1.69 (m, 1H), 1.53 (s, 9H)。分析型LC/MS (方法5)：質量觀測值：465.1；滯留時間：1.018 min。
步驟B. 中間物146B. 製備6-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶鹽酸鹽
Figure 02_image405
根據針對製備實例60所描述之通用方法(步驟D)，使用中間物146A (100 mg，0.21mmol)作為起始物質來合成中間物146B。粗產物不經進一步純化即直接使用。 1H NMR (甲醇-d 4) δ: 8.57 (s, 1H), 8.25 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 7.84 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J=1.5 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.20-3.37 (m, 1H), 2.71-2.95 (m, 1H), 2.49-2.63 (m, 1H), 2.36 (br s, 1H), 2.00-2.16 (m, 3H), 1.80-1.91 (m, 3H), 1.60-1.66 (m, 1H)。分析型LC/MS (方法5)：質量觀測值：365.1；滯留時間：0.690 min。
步驟C. 實例146 根據針對製備實例60所描述之通用方法(步驟E)，使用中間物146B (30 mg，0.063 mmol)及1-環丙基哌啶-4-酮(26 mg，0.19)作為起始物質來合成實例146。藉由製備型HPLC (製備型方法1)純化粗產物，得到呈膠狀物之標題化合物(29 mg，0.060 mmol，產率96%)。 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 8.88 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.75 (br dd, J=9.5, 4.6 Hz, 2H), 7.64-7.72 (m, 2H), 7.11 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.05-3.23 (m, 2H), 2.88-2.97 (m, 2H), 2.08-2.24 (m, 3H), 1.74-1.98 (m, 8H), 1.53-1.63 (m, 2H), 1.42 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 1.18-1.33 (m, 3H), 0.35-0.46 (m, 2H), 0.30 (br s, 2H)。分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：488.3；滯留時間：1.375 min。(方法2)：純度：100 %；質量觀測值：488.3；滯留時間：1.110 min。
實例147 6-(4-(4-異丙基哌𠯤-1-基)苯基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶
Figure 02_image407
步驟A. 中間物147A. 製備6-溴-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶
Figure 02_image409
根據針對製備中間物60A所描述之通用方法，使用5-溴-3-甲基吡啶-2-胺(2.0 g，11 mmol)及4-(甲基磺醯基)苯甲腈(2.3 g，13 mmol)作為起始物質來合成中間物147A。藉由急驟管柱層析(80 g矽膠濾筒；A = Hex，B = EtOAc；30 min梯度；0% B至100% B；流動速率= 60 mL/min)純化粗產物，得到呈茶色固體之標題化合物(2.3 g，6.3 mmol，產率59%)。 1H NMR (氯仿-d) δ: 8.63 (s, 1H), 8.46-8.56 (m, J=8.5 Hz, 2H), 8.08 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.72 (s, 3H)。分析型LC/MS (方法5)：質量觀測值：365.7；滯留時間：0.936 min。
步驟B. 實例147 根據針對製備實例142所描述之通用方法(步驟B)，使用中間物147A (110 mg，0.30 mmol)作為起始物質來合成實例147。藉由製備型HPLC (製備型方法1)純化粗產物，得到呈白色固體之標題化合物(120 mg，0.24 mmol，產率81%)。 1H NMR (氯仿-d) δ: 8.63 (s, 1H), 8.54 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.09 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.53-7.59 (m, 3H), 7.06 (d, J=8.6 Hz, 2H), 3.79 (br d, J=12.9 Hz, 2H), 3.63 (br d, J=10.7 Hz, 2H), 3.42-3.58 (m, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.09 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.45 (d, J=6.7 Hz, 6H)。分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：492.3；滯留時間：1.284 min。(方法2)：純度：100 %；質量觀測值：490.2；滯留時間：0.722 min。
根據本文別處所描述之通用方法，使用適當起始物質、試劑及條件來製備以下實例。
Figure 02_image411
Figure 02_image413
Figure 02_image415
Figure 02_image417
實例編號 分析資料
148 分析型LC/MS (方法1)：純度：96.2 %；質量觀測值：494.3；滯留時間：1.111 min。(方法2)：純度：95.4 %；質量觀測值：494.3；滯留時間：1.068 min。製備型方法1：11 mg, 0.021 mmol，產率34 %； 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 7.51 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.10-4.24 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.65 (br s, 3H), 2.83 (br d, J=11.3 Hz, 4H), 2.68-2.79 (m, 3H), 2.18 (br s, 3H), 1.80-1.91 (m, 6H), 1.46-1.63 (m, 4H), 1.29-1.46 (m, 4H), 0.98 (br d, J=6.4 Hz, 6H)。
149 分析型LC/MS (方法1)：純度：97.6 %；質量觀測值：490.3；滯留時間：1.111 min。(方法2)：純度：100 %；質量觀測值：490.3；滯留時間：1.074 min。製備型方法1：13 mg，產率41 %)； 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 8.86 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.65-7.78 (m, 3H), 7.11 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 1H), 3.58 (br d, J=16.5 Hz, 2H), 3.05-3.17 (m, 1H), 2.80 (br d, J=10.4 Hz, 3H), 2.61-2.74 (m, 2H), 2.24-2.33 (m, 1H), 2.03-2.21 (m, 4H), 1.87 (br d, J=10.1 Hz, 3H), 1.69-1.80 (m, 2H), 1.65 (br s, 1H), 1.51-1.59 (m, 1H), 1.40 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 1.25-1.36 (m, 2H), 0.97 (dd, J=6.4, 2.4 Hz, 6H)。
150 分析型LC/MS (方法1)：純度：95.2 %；質量觀測值：494.3；滯留時間：1.591 min。(方法2)：純度：94.4 %；質量觀測值：494.3；滯留時間：1.345 min。製備型方法1：0.5 mg，產率2 %； 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 8.25 (br s, 2H), 8.02 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.28 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 6.96 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 4.40 (br dd, J=11.6, 4.6 Hz, 2H), 4.15 (br t, J=11.6 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.10-3.22 (m, 4H), 2.09-2.21 (m, 2H), 1.86-2.02 (m, 2H), 1.44 (br d, J=6.7 Hz, 6H), 1.08 (br s, 3H)。
151 分析型LC/MS (方法1)：純度：98.0 %；質量觀測值：498.3；滯留時間：1.713 min。(方法2)：純度：97.0 %；質量觀測值：498.3；滯留時間：1.556 min。製備型方法1：18 mg，產率35 %； 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 7.79-7.83 (m, 2H), 7.72-7.75 (m, 1H), 7.64 (br d, J=8.9 Hz, 2H), 7.10-7.18 (m, 2H), 6.91 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.43-3.54 (m, 6H), 2.92 (br d, J=11.0 Hz, 4H), 1.58-1.75 (m, 4H), 1.05 (br d, J=6.1 Hz, 6H)。
152 分析型LC/MS (方法2)：純度：88.7 %；質量觀測值：502.3；滯留時間：1.449 min。製備型方法1：4.4 mg，產率26 %； 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 8.11 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.55 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.21 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.27-4.38 (m, 1H), 4.00-4.10 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.52-3.60 (m, 2H), 3.29 (br s, 2H), 2.84 (br d, J=10.2 Hz, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.00 (br d, J=7.1 Hz, 2H), 1.57-1.68 (m, 2H), 1.04 (br d, J=6.0 Hz, 6H), 0.85 (br d, J=6.6 Hz, 3H)。
153 分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：516.2；滯留時間：659.1 min。(方法2)：純度：100 %；質量觀測值：516.2；滯留時間：1.473 min。製備型方法1：25 mg，產率49 %； 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 9.04 (s, 1H), 8.45 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 8.10 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.65 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 6.91 (br d, J=8.9 Hz, 2H), 3.32-3.65 (m, 3H), 3.28 (s, 2H), 2.91 (br d, J=9.8 Hz, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.55 (s, 1H), 1.84 (br d, J=4.3 Hz, 2H), 1.63 (br d, J=7.6 Hz, 3H), 1.04 (br d, J=5.8 Hz, 6H)。
154 分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：520.3；滯留時間：1.476 min。(方法2)：純度：100 %；質量觀測值：520.3；滯留時間：1.346 min。製備型方法1：3 mg，產率20 %； 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 8.28 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 8.06 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.27 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 6.84 (br d, J=8.9 Hz, 2H), 4.41 (br dd, J=12.1, 5.3 Hz, 2H), 4.15 (br t, J=11.9 Hz, 2H), 3.45-3.53 (m, 1H), 3.32-3.38 (m, 1H), 3.16-3.27 (m, 1H), 2.90 (br d, J=10.7 Hz, 3H), 2.61-2.68 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.14-2.21 (m, 1H), 1.80-1.92 (m, 2H), 1.68 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 1.47 (br d, J=7.0 Hz, 3H), 1.09 (br d, J=6.1 Hz, 6H)。
155 分析型LC/MS (方法1)：純度：98.7 %；質量觀測值：502.3；滯留時間：1.583 min。(方法2)：純度：99.3 %；質量觀測值：502.3；滯留時間：1.125 min。製備型方法1：22 mg，產率42 %； 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 8.58-8.73 (m, 1H), 7.60-7.82 (m, 2H), 7.49 (br s, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.79-3.91 (m, 2H), 3.61 (br s, 12H), 3.06-3.24 (m, 2H), 2.88-2.99 (m, 2H), 2.55 (s, 4H), 2.24-2.42 (m, 2H), 2.13-2.22 (m, 1H), 1.81-1.96 (m, 3H), 1.55-1.70 (m, 2H), 1.37-1.49 (m, 2H), 1.20-1.34 (m, 2H)。
156 分析型LC/MS (方法1)：純度：98.0 %；質量觀測值：504.3；滯留時間：1.381 min。(方法2)：純度：97.1 %；質量觀測值：504.3；滯留時間：1.151 min。製備型方法1：8.7 mg，產率16 %； 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 8.56-8.72 (m, 1H), 7.73-7.82 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.10 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.00-3.12 (m, 1H), 2.80 (br d, J=10.4 Hz, 2H), 2.62-2.71 (m, 1H), 2.56 (d, J=4.0 Hz, 4H), 2.36-2.47 (m, 1H), 2.23-2.34 (m, 1H), 2.04-2.20 (m, 2H), 1.60-1.97 (m, 8H), 1.51-1.59 (m, 1H), 1.38-1.46 (m, 1H), 1.26-1.37 (m, 2H), 0.63-1.03 (m, 6H)。
157 分析型LC/MS (方法5)：純度：100 %；質量觀測值：476.2；滯留時間：0.642 min。製備型方法1：31 mg，產率60 %； 1H NMR (氯仿-d) δ: 8.33 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.00 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.76-3.88 (m, 3H), 3.61-3.70 (m, 2H), 3.06 (br d, J=15.1 Hz, 3H), 2.79-2.89 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.56-2.66 (m, 3H), 2.37 (br s, 2H), 2.27-2.32 (m, 2H), 2.13-2.19 (m, 2H), 1.26-1.36 (m, 2H), 0.88-1.00 (m, 2H)。
158 分析型LC/MS (方法5)：純度：98.0 %；質量觀測值：478.2；滯留時間：0.642 min。製備型方法1：23 mg，產率44 %； 1H NMR (氯仿-d) δ: 8.32 (s, 1H), 7.90 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.00 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.76-3.88 (m, 1H), 3.59-3.71 (m, 4H), 3.49-3.57 (m, 1H), 2.99-3.13 (m, 2H), 2.88-2.97 (m, 2H), 2.78-2.86 (m, 1H), 2.70 (s, 6H), 2.33 (br d, J=13.5 Hz, 3H), 2.11-2.22 (m, 2H), 1.40 (br d, J=6.7 Hz, 6H)。
159 分析型LC/MS (方法1)：純度：93.3 %；質量觀測值：520.3；滯留時間：1.489 min。(方法2)：純度：100 %；質量觀測值：520.3；滯留時間：1.072 min。製備型方法1：14 mg，產率26 %； 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 8.65-8.72 (m, 1H), 8.43 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.09 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.50-7.55 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.16-3.21 (m, 2H), 3.05-3.12 (m, 2H), 2.88-2.96 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.20 (br s, 4H), 1.83-1.90 (m, 6H), 1.52-1.59 (m, 4H), 0.38-0.42 (m, 2H), 0.29-0.33 (m, 2H)。
160 分析型LC/MS (方法1)：純度：100 %；質量觀測值：522.3；滯留時間：1.527 min。(方法2)：純度：100 %；質量觀測值：522.3；滯留時間：1.056 min。製備型方法1：20 mg，產率40 %； 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 8.77 (s, 1H), 8.43 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.97-8.13 (m, 2H), 7.50-7.60 (m, 1H), 3.50 (br d, J=1.2 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.03-3.18 (m, 1H), 2.76-2.90 (m, 2H), 2.65-2.74 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.23-2.42 (m, 2H), 2.10-2.27 (m, 2H), 1.83-1.95 (m, 4H), 1.69-1.81 (m, 2H), 1.64-1.71 (m, 1H), 1.53-1.61 (m, 1H), 1.44 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 1.21-1.39 (m, 2H), 0.91-1.05 (m, 6H)。
161 分析型LC/MS (方法1)：純度：96.9 %；質量觀測值：494.3；滯留時間：1.474 min。(方法2)：純度：97.7 %；質量觀測值：494.3；滯留時間：1.033 min。製備型方法1：14 mg，產率26 %； 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 8.69-8.79 (m, 1H), 8.45 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.11 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.49 (br s, 1H), 3.55-3.78 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.83-3.08 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.51 (br s, 4H), 2.25-2.41 (m, 2H), 2.11-2.25 (m, 2H), 1.84-2.10 (m, 4H), 1.17 (s, 3H), 0.86-0.97 (m, 2H), 0.80 (br s, 2H)。
162 分析型LC/MS (方法1)：純度：97.3 %；質量觀測值：496.3；滯留時間：1.437 min。(方法2)：純度：100 %；質量觀測值：496.3；滯留時間：1.039 min。製備型方法1：6.5 mg，產率12 %； 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 8.68 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.10 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.89-3.06 (m, 3H), 2.60 (s, 4H), 2.50-2.51 (m, 2H), 2.14-2.45 (m, 5H), 1.78-1.90 (m, 4H), 1.65-1.77 (m, 2H), 1.41-1.62 (m, 2H), 1.03 (br d, J=6.4 Hz, 6H)。
163 分析型LC/MS (方法5)：純度：98.0 %；質量觀測值：510.3；滯留時間：0.710 min。製備型方法1：7.8 mg，產率35 %； 1H NMR (氯仿-d) δ: 8.51 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.23-7.27 (m, 1H), 3.85-3.99 (m, 1H), 3.75-3.84 (m, 2H), 3.57-3.71 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.97-3.10 (m, 2H), 2.88 (br d, J=6.7 Hz, 4H), 2.72 (s, 5H), 2.13-2.46 (m, 8H), 1.11 (d, J=6.5 Hz, 6H)。
164 分析型LC/MS (方法1)：純度：98.7 %；質量觀測值：462.3；滯留時間：1.304 min。(方法2)：純度：99.1 %；質量觀測值：462.3；滯留時間：1.084 min。製備型方法1：27 mg，產率52 %)； 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 8.81 (br s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.71 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.57-7.67 (m, 1H), 7.12 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81-3.84 (m, 3H), 3.52-3.76 (m, 1H), 3.10-3.34 (m, 4H), 2.95-3.11 (m, 1H), 2.68-2.93 (m, 1H), 2.52 (br s, 4H), 2.27-2.38 (m, 2H), 2.19 (br s, 2H), 1.78-2.05 (m, 4H), 0.94 (br s, 2H), 0.85 (br d, J=7.0 Hz, 2H)。
165 分析型LC/MS (方法1)：純度：95.3 %；質量觀測值：464.3；滯留時間：1.251 min。(方法2)：純度：91.3 %；質量觀測值：464.3；滯留時間：1.023 min。製備型方法1：30 mg，產率54 %； 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 8.72 (s, 1H), 7.68-7.79 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.11 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.63-3.73 (m, 2H), 2.96-3.05 (m, 2H), 2.84-2.92 (m, 2H), 2.69-2.77 (m, 1H), 2.59-2.68 (m, 1H), 2.12-2.32 (m, 6H), 1.76-1.82 (m, 1H), 1.68 (br dd, J=11.6, 2.7 Hz, 2H), 1.42-1.55 (m, 2H), 0.98 (d, J=6.4 Hz, 6H)。
166 分析型LC/MS (方法1)：純度：99.1 %；質量觀測值：484.3；滯留時間：1.573 min。(方法2)：純度：90.8 %；質量觀測值：484.3；滯留時間：1.447 min。製備型方法1：15 mg，產率29 %； 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 9.24 (s, 1H), 7.97-8.04 (m, 1H), 7.84-7.91 (m, 1H), 7.78-7.84 (m, 1H), 7.75 (s, 3H), 7.14 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.08 (br d, J=8.9 Hz, 2H), 4.26-4.45 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.80-3.85 (m, 2H), 3.13-3.30 (m, 2H), 2.51 (br s, 2H), 2.11-2.25 (m, 2H), 1.91-2.08 (m, 2H), 1.37 (br s, 6H)。
167 分析型LC/MS (方法1)：純度：96.5 %；質量觀測值：476.2；滯留時間：1.535 min。(方法2)：純度：97.1 %；質量觀測值：476.2；滯留時間：1.306 min。製備型方法1：4.1 mg，產率6 %； 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 9.26 (s, 1H), 8.45 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.08-8.14 (m, 2H), 8.03-8.08 (m, 1H), 7.91-7.98 (m, 1H), 7.75 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.15 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 3.57-3.75 (m, 1H), 3.27 (m, 8H), 2.51 (br s, 3H), 1.30 (d, J=6.4 Hz, 6H)。
生物分析 本發明之化合物之藥理學特性可藉由多種生物分析確認。已對本發明之化合物進行下文所例示之生物分析。
TLR7/8/9抑制報導子分析 將過度表現人類TLR7、TLR8或TLR9受體之HEK-Blue™細胞(Invivogen)用於使用誘導型SEAP (分泌之胚胎鹼性磷酸酶)報導基因在與五個NF-κB及AP-1結合位點融合之IFN-β最小啟動子的控制下篩選此等受體之抑制劑。簡言之，將細胞接種至Greiner 384孔盤(對於TLR7而言15000個細胞/孔；對於TLR8而言20,000個細胞/孔；且對於TLR9而言25,000個細胞/孔)中且隨後用含測試化合物之DMSO處理，得到0.05 nM至50 μM之最終劑量反應濃度範圍。在室溫下預處理化合物30分鐘後，隨後用TLR7配體(最終濃度為7.5 μM之加德莫特(gardiquimod))、TLR8配體(最終濃度為15.9 μM之R848)或TLR9配體(最終濃度為5 nM之ODN2006)刺激細胞以使誘導SEAP產生的NF-κB及AP-1活化。在37℃、5% CO 2下培育22小時後，藉由根據製造商之規範添加允許偵測SEAP之細胞培養基HEK-Blue™偵測試劑(Invivogen)來測定SEAP含量。以相較於用已知抑制劑處理之孔僅用促效劑加DMSO處理的孔中存在的HEK-Blue信號以降低%形式測定抑制百分比。 表1
實例編號 TLR9 IC 50(µM) TLR7 IC 50(µM) TLR8 IC 50(µM)
1 0.056 14 ＞50
2 0.052 3.8 ＞50
3 0.032 1.8 ＞50
4 0.146 5.5 ＞50
5 0.166 3.0 ＞50
6 0.252 16 ＞50
7 0.132 7.8 ＞50
8 0.021 2.3 ＞50
9 0.042 3.3 ＞50
10 0.129 5.2 ＞50
11 0.077 5.6 ＞50
12 0.122 2.7 ＞50
13 0.163 47 ＞50
14 0.068 ＞50 ＞50
15 0.047 46 ＞50
16 0.014 2.0 ＞50
17 0.022 2.3 ＞50
18 0.048 3.3 ＞50
19 0.058 2.4 ＞50
20 0.023 1.5 ＞50
21 0.126 3.0 ＞50
22 0.030 1.2 ＞50
23 0.242 31 ＞50
24 0.102 2.9 ＞50
25 0.016 3.5 20
26 0.086 2.0 ＞50
27 0.017 1.4 ＞50
28 0.0079 n.d. n.d.
29 0.010 n.d. n.d.
30 0.037 1.4 ＞50
31 0.026 4.6 ＞50
32 0.038 2.8 ＞50
33 0.056 3.1 ＞50
34 0.037 12 ＞50
35 0.042 13 ＞50
36 0.057 7.8 ＞50
37 0.062 4.0 ＞50
38 0.045 6.0 ＞50
39 0.141 43 ＞50
40 0.185 38 ＞50
41 0.161 ＞50 ＞50
42 0.080 19 ＞50
43 0.375 45 ＞50
44 0.314 45 ＞50
45 0.090 2.1 ＞50
46 0.272 30 ＞50
47 0.047 ＞50 ＞50
48 0.112 2.0 ＞50
49 0.022 1.8 ＞50
50 0.040 5.3 ＞50
51 0.068 ＞50 ＞50
52 0.114 18 ＞50
53 0.022 2.6 ＞50
54 0.0015 0.83 ＞50
55 0.038 1.6 ＞50
56 0.54 3.8 ＞50
57 0.036 4.2 ＞50
58 0.060 13 15
59 0.205 7.7 ＞50
60 1.10 29 ＞50
61 1.24 11 ＞50
62 0.098 n.d. n.d.
63 0.097 5.8 9.5
64 2.38 ＞25 ＞25
65 0.670 4.8 ＞50
66 0.062 14.3 ＞50
67 0.043 19.2 ＞50
68 0.110 8.2 ＞50
69 0.026 3.4 ＞50
70 0.303 22.9 ＞50
71 0.039 3.0 ＞50
72 0.0026 3.0 ＞50
73 0.106 ＞50 23
74 0.055 2.4 n.d.
75 0.034 2.9 ＞25
76 0.052 1.6 ＞25
77 0.064 3.6 ＞25
78 0.108 8.6 ＞25
79 0.171 16.7 16.7
80 0.052 ＞50 ＞50
81 0.0091 n.d. n.d.
82 0.021 9.2 ＞50
83 0.012 n.d. n.d.
84 0.021 n.d. n.d.
85 0.027 n.d. n.d.
86 0.102 n.d. n.d.
87 0.028 4.4 ＞25
88 0.120 n.d. n.d.
89 0.329 2.2 ＞50
90 0.104 n.d. n.d.
91 0.019 n.d. n.d.
92 0.050 3.5 ＞25
93 0.083 n.d. n.d.
94 0.220 ＞50 ＞50
95 0.531 1.0 ＞50
96 0.232 2.1 15
97 2.10 ＞50 ＞25
98 0.456 1.0 25
99 0.624 ＞50 ＞50
100 0.329 13.4 14.9
101 0.803 18.4 14
102 0.710 6.3 17
103 9.20 38.5 ＞50
104 0.451 5.1 ＞50
105 1.00 n.d. n.d.
106 0.205 12 ＞50
107 0.100 11 ＞50
108 0.313 29.5 ＞50
109 0.0043 1.3 ＞50
110 0.0046 2.4 ＞50
111 0.235 13 ＞50
112 0.098 4.5 ＞50
113 0.031 0.6 ＞50
114 0.066 2.0 17
115 0.043 1.7 49
116 0.0039 0.7 14
117 0.022 1.5 20
118 0.021 1.1 17.1
119 0.030 10.6 ＞50
120 0.709 16.7 ＞50
121 0.011 3.4 ＞50
122 0.0078 1.3 27
123 0.496 ＞50 ＞50
124 0.158 n.d. n.d.
125 0.020 12.7 47.4
126 0.0078 7.4 46.7
127 0.0097 1.6 36
128 0.0084 2.4 ＞50
129 0.020 ＞50 ＞50
130 0.010 ＞50 22.5
131 0.058 18.1 16.7
132 0.300 4.0 ＞50
133 0.0060 1.9 ＞50
134 0.067 ＞50 ＞50
135 0.042 3.9 ＞25
136 0.078 15.2 ＞25
137 0.046 3.0 ＞25
138 0.381 ＞50 ＞50
139 0.033 10.7 ＞50
140 0.352 ＞50 ＞50
141 0.023 15.8 ＞50
142 n.d. n.d. n.d.
143 7.33 n.d. n.d.
144 1.46 n.d. n.d.
145 0.342 n.d. n.d.
146 0.769 n.d. n.d.
147 0.909 n.d. n.d.
148 0.303 n.d. n.d.
149 0.217 n.d. n.d.
150 20.9 n.d. n.d.
151 1.37 n.d. n.d.
152 0.357 ＞50 ＞50
153 0.659 n.d. n.d.
154 7.74 n.d. n.d.
155 0.214 n.d. n.d.
156 0.234 n.d. n.d.
157 0.232 n.d. n.d.
158 0.152 n.d. n.d.
159 0.594 n.d. n.d.
160 0.044 6.9 ＞50
161 0.270 n.d. n.d.
162 0.079 6.9 ＞50
163 0.034 ＞50 ＞50
164 0.390 n.d. n.d.
165 0.113 n.d. n.d.
166 0.628 n.d. n.d.
167 1.63 n.d. n.d.
n.d.：未測定
Figure 110130427-A0101-11-0002-3

Claims (14)

  1. 一種式(I)化合物：
    Figure 03_image419
    或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中： 兩條虛線表示兩個單鍵或兩個雙鍵；且R 5a及R 5b僅在該兩條虛線為兩個單鍵時才存在； X為N或CR 3； Q 1及Q 2中之一者為A且Q 1及Q 2中之另一者為R 5； G為： (i)經1至3個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：F、Cl、Br、C 1-2烷氧基、C 1-2氟烷氧基、C 3-4環烷基-C(O)NR yR y、-S(O) 2CH 3、-S(O) 2(苯基)、-S(O) 2NR xR x及-S(O)(NH)NR xR x； (ii)
    Figure 03_image421
    ； (iii)
    Figure 03_image423
    ； (iv)
    Figure 03_image425
    ； (v)選自以下之9員雜環：
    Figure 03_image427
    Figure 03_image429
    Figure 03_image431
    Figure 03_image433
    ；或 (vi)選自以下之10員雜環：
    Figure 03_image435
    Figure 03_image437
    ； A為環己基、哌啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、6-氮雜雙環[3.2.1]辛基或氮雜雙環[3.2.1]辛基，其各自經-L-R 4及0至1個R 4b取代； L為一鍵、-CR xR x-或-C(O)(CR xR x) 0-2-； 各R 2獨立地為鹵基、-CN、-OH、-NO 2、C 1-4烷基、C 1-2氟烷基、C 1-2氰烷基、C 1-3羥烷基、C 1-3胺基烷基、-O(CH 2) 1-2OH、-(CH 2) 0-4O(C 1-4烷基)、C 1-3氟烷氧基、-(CH 2) 1-4O(C 1-3烷基)、-O(CH 2) 1-2OC(O)(C 1-3烷基)、-O(CH 2) 1-2NR xR x、-C(O)O(C 1-3烷基)、-(CH 2) 0-2C(O)NR yR y、-C(O)NR x(C 1-5羥烷基)、-C(O)NR x(C 2-6烷氧基烷基)、-C(O)NR x(C 3-6環烷基)、-NR yR y、-NR y(C 1-3氟烷基)、-NR y(C 1-4羥烷基)、-NR xCH 2(苯基)、-NR xS(O) 2(C 3-6環烷基)、-NR xC(O)(C 1-3烷基)、-NR xCH 2(C 3-6環烷基)、-S(O) 2(C 1-3烷基)、-S(O) 2N(C 1-3烷基) 2、-S(O)(NH)N(C 1-3烷基) 2、-(CH 2) 0-2(C 3-6環烷基)、-(CH 2) 0-2(苯基)、𠰌啉基、二氧硫代𠰌啉基、二甲基吡唑基、甲基哌啶基、甲基哌𠯤基、胺基-㗁二唑基、咪唑基、***基或-C(O)(噻唑基)； R 2a為C 1-6烷基、C 1-3氟烷基、C 1-6羥烷基、C 1-3胺基烷基、-(CH 2) 0-4O(C 1-3烷基)、C 3-6環烷基、-(CH 2) 1-3C(O)NR xR x、-CH 2(C 3-6環烷基)、-CH 2(苯基)、四氫呋喃基、四氫哌喃基或苯基； 各R 2b獨立地為氫、鹵基、-CN、-NR xR x、C 1-6烷基、C 1-3氟烷基、C 1-3羥烷基、C 1-3氟烷氧基、-(CH 2) 0-2O(C 1-3烷基)、-(CH 2) 0-3C(O)NR xR x、-(CH 2) 1-3(C 3-6環烷基)、-C(O)O(C 1-3烷基)、-C(O)NR x(C 1-3烷基)、-CR x=CR xR x或-CR x=CH(C 3-6環烷基)； R 2c為R 2a或R 2b； R 2d為R 2a或R 2b；其限制條件為R 2c及R 2d中之一者為R 2a，且R 2c及R 2d中之另一者為R 2b； R 3為氫、F、Cl、C 1-3烷基、C 1-2氟烷基或C 3-4環烷基； R 4為： (i) -N(CH 3) 2； (ii)吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、氮雜環庚基、吡啶基、氮螺[3.3]庚基、氮雜雙環[3.2.1]辛基或二氮雜雙環[3.2.1]辛基，其各經0至2個R 4a取代；或 (iii)
    Figure 03_image439
    ； 各R 4a獨立地為C 1-6烷基、C 1-3氟烷基、-(CH 2) 0-2O(C 1-2烷基)、C 3-6環烷基、-CH 2(C 3-6環烷基)、-C(O)(C 1-4烷基)、-C(O)(C 3-6環烷基)、-C(O)(苯基)、-C(O)CH 2(C 3-6環烷基)、-C(O)CH 2(苯基)、-C(O)O(C 1-4烷基)、氧雜環丁基、四氫呋喃基或四氫哌喃基； R 4b為F、Cl或-CH 3； 各R 4c獨立地為C 1-6烷基、C 1-3氟烷基、-CH 2(C 3-6環烷基)、-C(O)(C 1-4烷基)、-C(O)(苯基)、-C(O)CH 2(苯基)、-C(O)OCH 2CH 3或C 3-6環烷基； 各R 5獨立地為氫、F、Cl、C 1-3烷基、C 1-2氟烷基或C 3-4環烷基； R 5a及R 5b獨立地為氫、F、Cl、C 1-3烷基、C 1-2氟烷基或C 3-4環烷基； 各R x獨立地為氫或-CH 3； 各R y獨立地為氫或C 1-6烷基； m為0、1或2； n為0、1或2； p為0、1、2、3或4；且 q為1或2。
  2. 如請求項1之化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其具有式(II)之結構：
    Figure 03_image441
    。
  3. 如請求項2之化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中X為CR 3。
  4. 如請求項1之化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其具有式(III)之結構：
    Figure 03_image443
    。
  5. 如請求項4之化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中X為CR 3。
  6. 如請求項1之化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中X為N。
  7. 如請求項1之化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中： G為經1至2個獨立地選自F、-OCH 3及-S(O) 2CH 3之取代基取代的苯基； A為環己基、哌啶基、苯基或6-氮雜雙環[3.2.1]辛基，其各自經-L-R 4取代； L為一鍵； R 3為氫； R 4為哌啶基、哌𠯤基、氮雜環庚基、氮螺[3.3]庚基、氮雜雙環[3.2.1]辛基或二氮雜雙環[3.2.1]辛基，其各自經R 4a取代； R 4a為-CH(CH 3) 2、-CH 2CH(CH 3) 2、-CH 2CH 2OCH 3、-C(O)CH(CH 3) 2、-C(O)(環丙基)、-CH 2(環丙基)、-CH 2(環丁基)、環丙基、環丁基、氧環丁基或四氫哌喃基；且 各R 5為氫、F或-CH 3。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中Q 1為A且Q 2為R 5。
  9. 如請求項1之化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽，其中該化合物為： 6-(1'-環丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(1)； 2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1'-異丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(2)； 2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1'-異丁基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(3)； 6-(1'-環丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(4)； 2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-(1'-異丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(5)； 2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-(1'-異丁基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(6)； 6-(1'-環丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(7)； 6-(1'-異丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(8)； 6-(1'-異丁基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(9)； 6-(1'-環丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(10)； 2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1'-異丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(11)； 2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1'-異丁基-[1,4'-二哌啶]-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(12)； 2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1-(2-異丙基-2-氮螺[3.3]庚-6-基)哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(13)； 6-(1-(2-環丁基-2-氮螺[3.3]庚-6-基)哌啶-4-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(14)； 2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1-(2-異丁基-2-氮螺[3.3]庚-6-基)哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(15)； 6-(1-(2-(環丙基甲基)-2-氮螺[3.3]庚-6-基)哌啶-4-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(16)； 6-(1-(2-環丙基-2-氮螺[3.3]庚-6-基)哌啶-4-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(17)； 2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1-(8-異丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(18-19)； 6-(1-(8-(環丙基甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(20-21)； 2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1-(8-異丙基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(22-23)； 6-(8-(1-環丙基哌啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(24)； 6-(8-(1-環丙基哌啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(25-26)； 2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(8-(1-異丁基哌啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(27-29)； 2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(8-(1-異丙基哌啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(30)； 2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1'-異丁基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶(31-33)； 2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1'-異丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶(34-36)； 6-(1'-環丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶(37-38)； 1-(4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-[1,4'-二哌啶]-1'-基)-2-甲基丙-1-酮(39-41)； 環丙基(4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-[1,4'-二哌啶]-1'-基)甲酮(42-44)； 2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1-(2-異丙基-2-氮螺[3.3]庚-6-基)哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶(45-47)； 6-(1-(2-環丁基-2-氮螺[3.3]庚-6-基)哌啶-4-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶(48-50)； 6-(1-(2-(環丙基甲基)-2-氮螺[3.3]庚-6-基)哌啶-4-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶(51)； 2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1-(2-異丁基-2-氮螺[3.3]庚-6-基)哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶(52-54)； 6-(1'-(環丙基甲基)-[1,4'-二哌啶]-4-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶(55-57)； 2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(1'-異丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶(58)； 2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(1'-異丁基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶(59)； 2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(1'-異丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(60)； 2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(1'-異丁基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(61)； 6-(1-(8-異丙基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(62-63)； 2-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲基-6-(4-(4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(64)； 6-(4-(4-異丙基哌𠯤-1-基)苯基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(65); 7-(1'-異丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-5-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(66)； 8-氟-6-(1'-異丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(67)； 8-氟-6-(1-(8-異丙基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(68-69); 7-氟-6-(1'-異丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(70)； 8-氟-6-(1-(1-異丙基氮雜環庚-4-基)哌啶-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(71-72)； 5-氟-6-(1'-異丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(73)； 8-氟-7-(1'-異丁基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(74)； (6R)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1-(8-異丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶(75-76)； (6S)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1-(8-異丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶(77-78)； (6R)-6-(1-(8-異丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶(79-80)； (6S)-6-(1-(8-異丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶(81-82)； 6-(1-(8-環丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(83-84); 6-(1-(8-異丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(85-86)； 6-(1-(8-(環丙基甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(87-88)； 6-(1-(8-(環丁基甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(89-90)； 6-(1'-環丁基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(91)； 6-(1'-(環丙基甲基)-[1,4'-二哌啶]-4-基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(92)； 6-(1'-(環丁基甲基)-[1,4'-二哌啶]-4-基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(93)； 2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(4-(4-異丁基哌𠯤-1-基)苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(94)； 6-(4-(4-(環丙基甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(95)； 2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(4-(4-異丙基哌𠯤-1-基)苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(96); 2-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲基-6-(4-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌𠯤-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(97)； 2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(4-(4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(98)； 6-(4-(4-異丁基哌𠯤-1-基)苯基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(99)； 6-(4-(4-(環丙基甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(100)； 6-(4-(4-(環丁基甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(101)； 6-(4-(4-環丁基哌𠯤-1-基)苯基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(102)； 8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-6-(4-(4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(103)； 8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-6-(4-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌𠯤-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(104)； 6-(4-(4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基)苯基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(105)； 7-(1'-異丁基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-5-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(106)； 8-氟-6-(1'-異丁基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(107)； 6-(1'-環丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-8-氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(108)； 6-(1'-(環丙基甲基)-[1,4'-二哌啶]-4-基)-8-氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(109)； 6-(1'-環丁基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-8-氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(110)； 8-氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-6-(1'-(氧雜環丁-3-基)-[1,4'-二哌啶]-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(111)； 8-氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-6-(1'-(四氫-2H-哌喃-4-基)-[1,4'-二哌啶]-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(112)； 8-氟-6-(1-(8-異丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(113-114)； 6-(1-(8-(環丙基甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-8-氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(115-116)； 6-(1-(8-環丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-8-氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(117)； 6-(1-(8-環丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-8-氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(118)； 8-氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-6-(1-(8-(氧雜環丁-3-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(119-120)； 8-氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-6-(1-(8-(四氫-2H-哌喃-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(121-122)； 7-氟-6-(1'-異丁基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(123)； 6-(1'-環丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-7-氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(124)； 8-氟-6-(1-(1-異丁基氮雜環庚-4-基)哌啶-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(125-126)； 6-(1-(1-(環丙基甲基)氮雜環庚-4-基)哌啶-4-基)-8-氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(127-128)； 8-氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-6-(1-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)氮雜環庚-4-基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(129-130)； 5-氟-6-(1'-異丁基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(131)； 8-氟-7-(1'-異丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(132)； 8-氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-7-(1'-(四氫-2H-哌喃-4-基)-[1,4'-二哌啶]-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(133)； (6R)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1-(8-異丙基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶(135-136)； (6S)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1-(8-異丙基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶(136-137)； (6R)-6-(1-(8-(環丙基甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶(138-139)； (6S)-6-(1-(8-(環丙基甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶(140-141)； 2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(4-(4-異丙基哌𠯤-1-基)苯基)-8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(142)； 2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(4-(4-異丙基哌𠯤-1-基)環己基)-8-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(143)； 2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(4-(4-異丙基哌𠯤-1-基)苯基)-8-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(144)； 6-(8-(1-環丙基哌啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(145)； 6-(8-(1-環丙基哌啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(146)； 6-(4-(4-異丙基哌𠯤-1-基)苯基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(147)； 2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(8-(1-異丙基哌啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(148)； 2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(8-(1-異丙基哌啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(149)； 6-(4-(4-異丙基哌𠯤-1-基)苯基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(150)； 2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(4-(8-異丙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯基)-8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(151)； 2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(4-(8-異丙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯基)-8-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(152)； 6-(4-(8-異丙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(153)； 6-(4-(8-異丙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(154)； 6-(8-(1-環丙基哌啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(155)； 2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(8-(1-異丙基哌啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(156)； 6-(1'-環丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(157)； 2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1'-異丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(158)； 6-(8-(1-環丙基哌啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(159)； 6-(8-(1-異丙基哌啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(160)； 6-(1'-環丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(161)； 6-(1'-異丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(162)； 6-(1'-異丁基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(163)； 6-(1'-環丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(164)； 2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(1'-異丙基-[1,4'-二哌啶]-4-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(165)； 2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(4-(8-異丙基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(166)；或 6-(4-(4-異丙基哌𠯤-1-基)苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(167)。
  10. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至9中任一項之一或多種化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽；及醫藥學上可接受之載劑。
  11. 一種如請求項1至9中任一項之化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽的用途，其用於製造治療病理性纖維化之藥物。
  12. 如請求項11之用途，其中該病理性纖維化為肝纖維化、腎纖維化、膽纖維化或胰纖維化。
  13. 一種如請求項1至9中任一項之化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽的用途，其用於製造治療非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、慢性腎病、糖尿病性腎病、原發性硬化性膽管炎(PSC)或原發性膽汁性肝硬化症(PBC)之藥物。
  14. 一種如請求項1至9中任一項之化合物或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物或鹽的用途，其用於製造治療特發性肺纖維化(IPF)之藥物。
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