TW202227412A - 一種芳香化合物、其製備方法及應用 - Google Patents

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Abstract

本發明公開一種芳香化合物、其製備方法及應用。本發明具體公開一種如式A所示的芳香化合物或其藥學上可接受的鹽，還公開其製備方法及應用。本發明的芳香化合物對KRAS尤其是KRAS G12C具有良好的抑制作用。

Description

一種芳香化合物、其製備方法及應用
本申請要求申請日為2020年11月24日的中國專利申請2020113346910的優先權；要求申請日為2021年11月16日的中國專利申請2021113580344的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
本發明涉及一種芳香化合物、其製備方法及應用。
KRAS屬於RAS基因家族主要成員之一，在RAS家族成員中，致癌突變最常見於KRAS(85%)，其中KRAS G12C是最常見的KRAS突變類型，而HRAS與NRAS則較為少見。在人類所有轉移性癌症中，有七分之一存在KRAS基因突變，使其成為最常見的致癌突變基因：在肺腺癌中的突變率超過30%，大腸癌的突變率超過40%，胰腺癌的突變率超過90%。KRAS基因突變被稱為“最難對付的突變”，經過多年的努力，國外已有KRAS抑制劑進入臨床一期實驗。本發明著重在全新的KRAS抑制劑和KRAS降解劑的發明。希望由此給腫瘤患者提供一種新的治療手段，解決通常的耐藥性問題，增加藥物的有效使用週期。
因此，本發明的目的，即在提供一種芳香化合物、其製備方法及應用。本發明的芳香化合物對KRAS尤其是KRAS G12C具有良好的抑制作用。
本發明提供一種如式A所示的化合物或其藥學上可接受的鹽：
Figure 02_image001
式中， Z為O或NR 5； R 5為C 1-C 6烷基、
Figure 02_image003
、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、被R 5-5取代或未取代的C 2-C 6烯基、
Figure 02_image009
或
Figure 02_image011
； R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7獨立地為氫、被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基、被R 5-2a取代或未取代的C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基或C 1-C 6烷氧基； R 5-5為氰基或鹵素； R 5-1a為被R 5-1a-1取代或未取代的C 1-C 6烷氧基； R 5-1a-1為C 1-C 6烷氧基； R 5-2a為C 1-C 6烷基、氰基或鹵素； R 1為氫或C 1-C 6烷基； R 2為OR 2-1、被R 2-2取代或未取代的C 6-C 15芳基或被R 2-3取代或未取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基； R 2-1為被R 2-1a取代或未取代的C 6-C 15芳基； R 2-2、R 2-3和R 2-1a獨立地為羥基、鹵素、胺基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、
Figure 02_image013
或
Figure 02_image015
； R 2-2a和R 2-2b獨立地為被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基； R 2-2a-1為被R 2-2a-1a取代或未取代的C 1-C 6烷氧基； R 2-2a-1a為C 1-C 6烷氧基； R 3為被R 3-1取代或未取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代或未取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基； R 3-1和R 3-2獨立地為羥基、氰基、胺基、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或-L-R 3-1a； -L-為
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
或
Figure 02_image025
；a端與R 3-1a相連接，b端與C 6-C 15芳基或“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基相連接； n1、n2、n3、n4、n5、n6和n7獨立地為0、1、2、3、4、5或6； m1和m2獨立地為0、1、2、3、4或5； 環D為C 3-C 6環烷烴、“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-3個”的3-10元雜環、C 6-C 10芳環或“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-3個”的5-10元雜芳環； R 3-1a為E3連接酶的配體，其結構例如可為
Figure 02_image027
； R 3-1a-1和R 3-1a-2獨立地可為氫、C 1-C 6烷基、
Figure 02_image029
或
Figure 02_image031
； 環A可為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-2個”的5-6元雜環； 環B可為C 6-C 10芳環； 環C可為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-3個”的5-10元雜芳環； R a、R b、R c、R d和R e獨立地可為氫、羥基或C 1-C 6烷基； o1、o2和o3獨立地可為0、1、2、3或4； R 4為鹵素、OCH 3、OH、CN、CONH 2或COOH； R 5-1a、R 5-1a-1、R 2-2、R 2-1a、R 2-2a-1、R 2-2a-1a、R 3-1和R 3-2的個數獨立地為1、2、3、4或5個，當為2、3、4或5個時，R 5-1a、R 5-1a-1、R 2-2、R 2-1a、R 2-2a-1、R 2-2a-1a、R 3-1和R 3-2獨立地相同或不同。
在本發明的某一方案中，所述的如式A所示的化合物為如式I或式I’所示的化合物：
Figure 02_image033
Figure 02_image035
式中，標“*”的碳原子為S構型碳原子、R構型碳原子或非掌性碳原子；R 1、R 2、R 3、R 4和Z的定義如上所示。
在本發明某一方案中，某些基團的定義如下，未定義的基團同前所述（以下簡稱在某一方案中）：當R 5為C 1-C 6烷基時，所述的C 1-C 6烷基可為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基，優選甲基。
在本發明某一方案中：
Figure 02_image037
為
Figure 02_image039
或
Figure 02_image041
，R 1為C 1-C 6烷基；例如
Figure 02_image039
或
Figure 02_image043
。
在本發明某一方案中：當R 5為被R 5-5取代或未取代的C 2-C 6烯基時，所述的R 5-5的個數可為1、2或3個。
在本發明某一方案中：當R 5為被R 5-5取代或未取代的C 2-C 6烯基時，所述的C 2-C 6烯基可為C 2-C 4烯基，優選
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
或
Figure 02_image049
。
在本發明某一方案中：當R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7獨立地為被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基時，R 5-1a的個數可獨立地為1、2或3個。
在某一方案中：當R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7獨立地為被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基時，所述的C 1-C 6烷基可獨立地為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基，優選甲基、乙基或第三丁基。
在某一方案中：當R 5-1為被R 5-2a取代或未取代的C 2-C 6烯基時，所述的R 5-2a的個數可為1、2或3個。
在某一方案中：當R 5-1為被R 5-2a取代或未取代的C 2-C 6烯基時，所述的烯基可為C 2-C 4烯基，優選乙烯基。
在某一方案中：當R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7獨立地為C 2-C 6炔基時，所述的C 2-C 6炔基可為C 2-C 4炔基，優選乙炔基。
在某一方案中：當R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7獨立地為C 1-C 6烷氧基時，所述的C 1-C 6烷氧基可獨立地為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基，優選甲氧基。
在某一方案中：當R 5-5為鹵素時，所述的鹵素可為氟、氯、溴或碘，優選氟。
在某一方案中：當R 5-1a為被R 5-1a-1取代或未取代的C 1-C 6烷氧基時，R 4-1a-1的個數可為1、2或3個。
在某一方案中：當R 5-1a為被R 5-1a-1取代或未取代的C 1-C 6烷氧基時，所述的C 1-C 6烷氧基可為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基，優選甲氧基或乙氧基。
在某一方案中：當R 5-1a-1為C 1-C 6烷氧基時，所述的C 1-C 6烷氧基可為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基，優選甲氧基。
在某一方案中：當R 5-2a為C 1-C 6烷基時，所述的C 1-C 6烷基可獨立地為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基，優選甲基。
在某一方案中：當R 5-2a為鹵素時，所述的鹵素可為氟、氯、溴或碘，優選氟。
在某一方案中：當R 1為C 1-C 6烷基時，所述的C 1-C 6烷基可獨立地為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基，優選甲基。
在某一方案中：當R 2為被R 2-2取代或未取代的C 6-C 15芳基時，R 2-2的個數可為1、2、3或4個。
在某一方案中：當R 2為被R 2-2取代或未取代的C 6-C 15芳基時，所述的C 6-C 15芳基可為C 6-C 10芳基，優選苯基或萘基。
在某一方案中：當R 2為被R 2-3取代或未取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基時，R 2-3的個數可為1、2、3或4個。
在某一方案中：當R 2為被R 2-3取代或未取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基時，所述的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基可為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元單環雜芳基或雙環雜芳基。
所述的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元單環雜芳基優選“雜原子選自N，雜原子個數為1或2個”的5-6元單環雜芳基，更優選吡啶基（例如
Figure 02_image051
），或“雜原子選自N，雜原子個數為1-2個”的8-10元雙環雜芳基，優選吲唑基，例如
Figure 02_image053
。
在某一方案中：當R 2-1為被R 2-1a取代或未取代的C 6-C 15芳基時，R 2-1a的個數可為1、2、3或4個。
在某一方案中：當R 2-1為被R 2-1a取代或未取代的C 6-C 15芳基時，所述的C 6-C 15芳基可為C 6-C 10芳基，優選苯基或萘基。
在某一方案中：當R 2-2為鹵素時，所述的鹵素可為氟、氯、溴或碘，優選氟或氯。
在某一方案中：當R 2-2為C 1-C 6烷基時，所述的C 1-C 6烷基可為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基。
在某一方案中：當R 2-2為C 1-C 6烷氧基時，所述的C 1-C 6烷氧基可為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基，優選甲氧基。
在某一方案中：當R 2-1a為鹵素時，所述的鹵素可為氟、氯、溴或碘，優選氟或氯。
在某一方案中：當R 2-1a為C 1-C 6烷基時，所述的C 1-C 6烷基可為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基。
在某一方案中：當R 2-1a為C 1-C 6烷氧基時，所述的C 1-C 6烷氧基可為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基，優選甲氧基。
在某一方案中：當R 2-2a為被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基時，R 2-2a-1的個數可為1、2或3個。
在某一方案中：當R 2-2a為被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基時，所述的C 1-C 6烷基可為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基，優選甲基或乙基。
在某一方案中：當R 2-2b為被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基時，R 2-2a-1的個數可為1、2或3個。
在某一方案中：當R 2-2b為被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基時，所述的C 1-C 6烷基可為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基，優選甲基或乙基。
在某一方案中：當R 2-2a-1為被R 2-2a-1a取代或未取代的C 1-C 6烷氧基時，R 2-2a-1a的個數可為1、2或3個。
在某一方案中：當R 2-2a-1為被R 2-2a-1a取代或未取代的C 1-C 6烷氧基時，所述的C 1-C 6烷氧基可為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基，優選甲氧基或乙氧基。
在某一方案中：當R 2-2a-1a為C 1-C 6烷氧基時，所述的C 1-C 6烷氧基可為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基，優選甲氧基。
在某一方案中：當R 3為被R 3-1取代或未取代的C 6-C 15芳基時，R 3-1的個數可為1、2、3或4個。
在某一方案中：當R 3為被R 3-1取代或未取代的C 6-C 15芳基時，所述的C 6-C 15芳基可為C 6-C 10芳基，優選苯基或萘基。
在某一方案中：當R 3為被R 3-2取代或未取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基時，R 3-2的個數可為1、2、3或4個。
在某一方案中：當R 3為被R 3-2取代或未取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基時，所述的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基可為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元單環雜芳基或雙環雜芳基。
所述的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元單環雜芳基優選“雜原子選自N，雜原子個數為1或2個”的5-6元單環雜芳基，更優選吡啶基（例如
Figure 02_image051
）。
在某一方案中：當R 3-1為C 1-C 6烷基時，所述的C 1-C 6烷基可為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基，優選甲基、乙基或異丙基。
在某一方案中：當R 3-1為C 1-C 6烷氧基時，所述的C 1-C 6烷基可為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基，優選甲氧基。
在某一方案中：當R 3-2為C 1-C 6烷基時，所述的C 1-C 6烷基可為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基，優選甲基、乙基或異丙基。
在某一方案中：當R 3-2為C 1-C 6烷氧基時，所述的C 1-C 6烷氧基可為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基，優選甲氧基。
在某一方案中：當環D為C 3-C 6環烷烴時，所述的C 3-C 6環烷基可為環丙烷、環丁烷、環戊烷或環己烷，優選環己烷（
Figure 02_image025
例如為
Figure 02_image055
）。
在某一方案中：當環D為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-3個”的3-10元雜環時，所述的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-3個”的3-10元雜環可為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-3個”的3-6元雜環，優選四氫呋喃（
Figure 02_image025
例如為
Figure 02_image057
）、哌啶（
Figure 02_image025
例如為
Figure 02_image059
或
Figure 02_image061
）或哌嗪（
Figure 02_image025
例如為
Figure 02_image063
）。
在某一方案中：當環D為C 6-C 10芳環時，所述的C 6-C 10芳環可為苯環或萘環，優選苯環（
Figure 02_image025
例如為
Figure 02_image065
）。
在某一方案中：當環D為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-3個”的5-10元雜芳環時，所述的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-3個”的5-10元雜芳環可為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-3個”的5-6元雜芳環，優選吡啶環（
Figure 02_image025
例如為
Figure 02_image067
或
Figure 02_image069
）或吡嗪環（
Figure 02_image025
例如為
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
或
Figure 02_image075
）。
在某一方案中：當R 3-1a-1為C 1-C 6烷基時，所述的C 1-C 6烷基可為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基。
在某一方案中：當R 3-1a-2為C 1-C 6烷基時，所述的C 1-C 6烷基可為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基。
在某一方案中：環A中，所述的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-2個”的5-6元雜環烷基可為“雜原子選自N，雜原子個數為1-2個”的5-6元雜環烷基，優選四氫吡咯基（
Figure 02_image077
例如為
Figure 02_image079
）。
在某一方案中：環B中，所述的C 6-C 10芳環可為苯環或萘環，優選苯環（
Figure 02_image081
例如為
Figure 02_image083
）。
在某一方案中：環C中，所述的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-3個”的5-10元雜芳環可為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-3個”的5-10元單環雜芳環或雙環雜芳環。
所述的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-3個”的5-10元單環雜芳環優選“雜原子選自N和S中的一種或多種，雜原子個數為1-2個”的5-6元單環雜芳環，更優選噻唑環（
Figure 02_image085
例如為
Figure 02_image087
）。
在某一方案中：當R a、R b、R c、R d和R e獨立地為C 1-C 6烷基時，所述的C 1-C 6烷基可為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基，優選甲基或第三丁基。
在某一方案中：當R 4為鹵素時，所述的鹵素可為氟、氯、溴或碘，優選氟。
在某一方案中：R 5可為
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
、
Figure 02_image107
、
Figure 02_image109
或
Figure 02_image111
。
在某一方案中：R 1可為氫或甲基。
在某一方案中：
Figure 02_image113
可為
Figure 02_image115
、
Figure 02_image117
、
Figure 02_image119
、
Figure 02_image121
、
Figure 02_image123
、
Figure 02_image125
、
Figure 02_image127
、
Figure 02_image129
、
Figure 02_image131
、
Figure 02_image133
、
Figure 02_image135
、
Figure 02_image137
或
Figure 02_image139
。
在某一方案中：
Figure 02_image141
可為
Figure 02_image115
或
Figure 02_image117
。
在某一方案中：
Figure 02_image143
可為
Figure 02_image119
、
Figure 02_image121
、
Figure 02_image123
、
Figure 02_image125
、
Figure 02_image127
、
Figure 02_image129
、
Figure 02_image131
、
Figure 02_image133
、
Figure 02_image135
、
Figure 02_image137
或
Figure 02_image139
。
在某一方案中：R 2-2和R 2-1a獨立地可為-OH、-F、-Cl、-NH 2或-OMe。
在某一方案中：R 2-1可為
Figure 02_image146
、
Figure 02_image148
或
Figure 02_image150
。
在某一方案中：R 2可為
Figure 02_image146
、
Figure 02_image152
、
Figure 02_image154
、
Figure 02_image156
、
Figure 02_image158
、
Figure 02_image160
、
Figure 02_image162
或
Figure 02_image164
。
在某一方案中：-L-可為
Figure 02_image166
、
Figure 02_image168
、
Figure 02_image170
、
Figure 02_image172
、
Figure 02_image174
、
Figure 02_image176
、
Figure 02_image178
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
、
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
或
Figure 02_image075
。
在某一方案中：R 3-1a可為
Figure 02_image181
。
在某一方案中：R 3-1和R 3-2獨立地可為OH、Me、Et、CN、
Figure 02_image183
、
Figure 02_image185
、
Figure 02_image187
、
Figure 02_image189
、
Figure 02_image191
、
Figure 02_image193
或
Figure 02_image195
。
在某一方案中：R 3可為
Figure 02_image197
、
Figure 02_image199
、
Figure 02_image201
、
Figure 02_image203
、
Figure 02_image205
、
Figure 02_image207
、
Figure 02_image209
、
Figure 02_image211
、
Figure 02_image213
、
Figure 02_image215
、
Figure 02_image217
、
Figure 02_image219
、
Figure 02_image221
、
Figure 02_image223
、
Figure 02_image225
或
Figure 02_image227
。
在某一方案中：所述的E3連接酶可為von Hippel-Lindau(VHL)、CRBN、MDM2、cIAP、Cereblon、XIAP、E3A、後期促進複合物(APC)、UBR5(EDD1)、SOCS/BC-box/eloBC/ CUL5/RING、LNXp80、CBX4、CBLL1、HACE1、HECTD1、HECTD2、HECTD3、HECW1、HECW2、HERC1、HERC2、HERC3、HERC4、HUWE1、ITCH、NEDD4、NEDD4L、PPIL2、PRPF19、PIAS1、PIAS2、PIAS3、PIAS4、RANBP2、RNF4、RBX1、SMURF1、SMURF2、STUB1、TOPORS、TRIP12、UBE3A、UBE3B、UBE3C、UBE4A、UBE4B、UBOX5、UBR5、WWP1、WWP2、Parkin、A20/TNFAIP3、AMFR/gp78、ARA54、β-TrCP1/BTRC、BRCA1、CBL、CHIP/STUB1、E6、E6AP/UBE3A、F-box蛋白15/FBXO15、FBXW7/Cdc4、GRAIL/RNF128、HOIP/RNF31、cIAP-1/HIAP-2、cIAP-2/ HIAP-1、cIAP(pan)、ITCH/AIP4、KAP1、MARCH8、Mind Bomb 1/MIB1、Mind Bomb 2/MIB2、MuRF1/TRIM63、NDFIP1、NEDD4、NleL、Parkin、RNF2、RNF4、RNF8、RNF168、RNF43、SART1、Skp2、SMURF2、TRAF-1、TRAF-2、TRAF-3、TRAF-4、TRAF-5、TRAF-6、TRIM5、TRIM21、TRIM32、UBR5或ZNRF3，優選VHL、CRBN、MDM2或cIAP。
在某一方案中：當R 1為C 1-C 6烷基時，與R 1相連的C原子的構型為S構型。
在某一方案中：R 4為F。
在一些實施態樣中：R 3為
Figure 02_image229
、
Figure 02_image231
、
Figure 02_image233
、
Figure 02_image235
、
Figure 02_image237
、
Figure 02_image239
、
Figure 02_image241
、
Figure 02_image243
或
Figure 02_image245
。
在某一方案中：Z可為NR 5。
在某一方案中：R 5可為
Figure 02_image003
、
Figure 02_image005
或
Figure 02_image007
。
在某一方案中：R 5可為
Figure 02_image003
或
Figure 02_image007
。
在某一方案中：R 5可為
Figure 02_image003
。
在某一方案中：R 5-1可為被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 1-C 6烷氧基。
在某一方案中：R 5-1可為被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基或C 2-C 6烯基。
在某一方案中：R 5-1可為C 2-C 6烯基。
在某一方案中：R 5-2可為C 1-C 6烷基。
在某一方案中：R 5-3和R 5-4獨立地可為氫、或被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基。
在某一方案中：R 1可為氫。
在某一方案中：R 2可為被R 2-2取代或未取代的C 6-C 15芳基。
在某一方案中：R 2可為被R 2-2取代的C 6-C 15芳基。
在某一方案中：R 2-2可為羥基、鹵素、胺基或C 1-C 6烷氧基。
在某一方案中：R 2-2可為羥基、鹵素或胺基。
在某一方案中：R 2-2可為羥基或鹵素。
在某一方案中：R 2-1a可為鹵素。
在某一方案中：R 3可為被R 3-1取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基。
在某一方案中：R 3可為被R 3-2取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基。
在某一方案中：R 3-1和R 3-2獨立地可為C 1-C 6烷基或-L-R 3-1a。
在某一方案中：R 3-1和R 3-2獨立地可為C 1-C 6烷基。
在某一方案中：R 3-1和R 3-2獨立地可為甲基或異丙基。
在某一方案中：-L-可為
Figure 02_image017
；a端與R 3-1a相連接，b端與C 6-C 15芳基或“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基相連接。
在某一方案中：n1可為0、1、2、3、4、5或6。
在某一方案中：m1可為0、1、2或3。
在某一方案中：R 3-1a可為
Figure 02_image027
。
在某一方案中：R 3-1a-1和R 3-1a-2獨立地可為氫或
Figure 02_image029
。
在某一方案中：R 3-1和R 3-2的個數可為2個，且R 3-1和R 3-2不同。
在某一方案中： R 4為F； Z為NR 5； R 5為
Figure 02_image003
、
Figure 02_image005
或
Figure 02_image007
； R 5-1為被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 1-C 6烷氧基； R 5-2為C 1-C 6烷基； R 5-3和R 5-4獨立地為氫、或被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基； R 5-1a為被R 5-1a-1取代或未取代的C 1-C 6烷氧基； R 5-1a-1為C 1-C 6烷氧基； R 1為氫或C 1-C 6烷基； R 2為被R 2-2取代或未取代的C 6-C 15芳基； R 2-2為羥基、鹵素、胺基或C 1-C 6烷氧基； R 3為被R 3-1取代或未取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代或未取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基； R 3-1和R 3-2獨立地為C 1-C 6烷基或-L-R 3-1a； -L-為
Figure 02_image017
；a端與R 3-1a相連接，b端與C 6-C 15芳基或“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基相連接； n1為0、1、2、3、4、5或6； m1為0、1、2或3； R 3-1a為
Figure 02_image027
； R 3-1a-1和R 3-1a-2獨立地為氫或
Figure 02_image029
。
在某一方案中： R 4為F； Z為NR 5； R 5為
Figure 02_image003
或
Figure 02_image007
； R 5-1為被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基或C 2-C 6烯基； R 5-2為C 1-C 6烷基； R 5-3和R 5-4獨立地為氫、或被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基； R 5-1a為被R 5-1a-1取代或未取代的C 1-C 6烷氧基； R 5-1a-1為C 1-C 6烷氧基； R 1為氫； R 2為被R 2-2取代的C 6-C 15芳基； R 2-2為羥基、鹵素、胺基或C 1-C 6烷氧基； R 3為被R 3-1取代或未取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代或未取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基； R 3-1和R 3-2獨立地為C 1-C 6烷基。
在某一方案中： R 4為F； Z為NR 5； R 5為
Figure 02_image003
； R 5-1為C 2-C 6烯基； R 1為氫； R 2為被R 2-2取代的C 6-C 15芳基； R 2-2為羥基、鹵素或胺基； R 3為被R 3-1取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基； R 3-1和R 3-2獨立地為C 1-C 6烷基； R 3-1和R 3-2的個數為2個，且R 3-1和R 3-2不同。
在某一方案中： R 4為F； Z為NR 5； R 5為
Figure 02_image003
； R 5-1為C 2-C 6烯基； R 1為氫； R 2為被R 2-2取代的C 6-C 15芳基； R 2-2為羥基或鹵素； R 3為被R 3-1取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基； R 3-1和R 3-2獨立地為甲基或異丙基； R 3-1和R 3-2的個數為2個，且R 3-1和R 3-2不同。
在某一方案中： R 4為F； Z為NR 5； R 5為
Figure 02_image003
； R 5-1為C 2-C 6烯基； R 1為氫； R 2為被R 2-2取代的C 6-C 15芳基； R 2-2為羥基或鹵素； R 3為被R 3-2取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基； R 3-2為C 1-C 6烷基。
本發明中，上述的如式I所示的化合物可為如下任一結構：
Figure 02_image253
、
Figure 02_image255
、
Figure 02_image257
、
Figure 02_image259
、
Figure 02_image261
、
Figure 02_image263
、
Figure 02_image265
、
Figure 02_image267
、
Figure 02_image269
、
Figure 02_image271
、
Figure 02_image273
、
Figure 02_image275
、
Figure 02_image277
、
Figure 02_image279
或
Figure 02_image281
。
本發明中，所述的如式I’所示的化合物可為如下任一結構：
Figure 02_image283
、
Figure 02_image285
。
本發明提供一種上述的如式A所示化合物的製備方法，其為方法一、方法二、方法三或方法四， 方法一包括以下步驟：溶劑中，在鹼的存在下，將如式II-1A所示化合物和如式II-2所示化合物進行如下所示的反應，得所述的如式A所示的化合物，
Figure 02_image287
； 例如，式A為式I時，方法一包括以下步驟：溶劑中，在鹼的存在下，將如式II-1所示化合物和如式II-2所示化合物進行如下所示的反應，得所述的如式I所示的化合物，
Figure 02_image289
； 方法二包括以下步驟：溶劑中，在鹼和催化劑的存在下，將如式III-1A所示化合物和如式III-2或III-3所示化合物進行如下所示的反應，得所述的如式A所示的化合物，
Figure 02_image291
； 例如，式A為式I時，方法二包括以下步驟：溶劑中，在鹼和催化劑的存在下，將如式III-1所示化合物和如式III-2或III-3所示化合物進行如下所示的反應，得所述的如式I所示的化合物，
Figure 02_image293
； 方法一或方法二中，Z為NR 5，R 5為
Figure 02_image003
； 方法三包括以下步驟：溶劑中，在鹼的存在下，將如式IV-1A所示化合物和IV-2所示化合物進行如下所示的反應，得所述的如式A所示的化合物，
Figure 02_image295
； 例如，式A為式I時，方法三包括以下步驟：溶劑中，在鹼的存在下，將如式IV-1所示化合物和IV-2所示化合物進行如下所示的反應，得所述的如式I所示化合物，
Figure 02_image297
； 方法三中，Z為NR 5，R 5為
Figure 02_image007
； 方法四包括以下步驟：溶劑中，在鹼和催化劑的存在下，將如式V-1A所示化合物和如式V-2或V-3所示化合物進行如下所示的反應，得所述的如式A所示的化合物，
Figure 02_image299
； 例如，式A為式I時，方法四包括以下步驟：溶劑中，在鹼和催化劑的存在下，將如式V-1所示化合物和如式V-2或V-3所示化合物進行如下所示的反應，得所述的如式I所示的化合物，
Figure 02_image301
； 方法四中，Z為O或NR 5，R 5為C 1-C 6烷基； 其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5-1、R 5-3和R 5-4的定義同上所述。
在某一方案中，方法一、方法二、方法三或方法四中，所述的反應的條件和操作與本領域該類反應常規的條件和操作相同。
本發明提供一種藥物組合物，其包括上述的如式A所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，和藥用輔料。所述的如式A所示的化合物或其藥學上可接受的鹽可為治療有效量。
在某一方案中，本發明提供一種藥物組合物，其包括上述的如式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，和藥用輔料。所述的如式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽可為治療有效量。
所述藥物組合物中，所述藥用輔料可包括藥學上可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑。
根據治療目的，藥物組合物可以本領域常規的劑型形式存在，如片劑、丸劑、粉劑、液體、懸浮液、乳液、顆粒劑、膠囊、栓劑和針劑（溶液及懸浮液）等，優選液體、懸浮液、乳液、栓劑和針劑（溶液及懸浮液）等。
為了使片劑形式的藥物組合物成形，可使用本領域任何已知並廣泛使用的賦形劑。例如，載體，如乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素和矽酸等；黏合劑，如水、乙醇、丙醇、普通糖漿、葡萄糖溶液、澱粉溶液、明膠溶液，羧甲基纖維素、紫膠、甲基纖維素和磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解劑，如乾澱粉、藻酸鈉、瓊脂粉和海帶粉，碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚乙烯脫水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸單甘酯、澱粉和乳糖等；崩解抑制劑，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氫化油；吸附促進劑，如季胺鹼和十二烷基硫酸鈉等；潤濕劑，如甘油、澱粉等；吸附劑，如澱粉、乳糖、高嶺土、膨潤土和膠體矽酸等；以及潤滑劑，如純淨的滑石，硬脂酸鹽、硼酸粉和聚乙二醇等。還可以根據需要選用通常的塗漬材料製成糖衣片劑、塗明膠膜片劑、腸衣片劑、塗膜片劑、雙層膜片劑及多層片劑。
為了使丸劑形式的藥物組合物成形，可使用本領域任何已知的並廣泛使用的賦形劑，例如，載體，如乳糖，澱粉，椰子油，硬化植物油，高嶺土和滑石粉等；粘合劑，如***樹膠粉，黃蓍膠粉，明膠和乙醇等；崩解劑，如瓊脂和海帶粉等。
為了使栓劑形式的藥物組合物成形，可使用本領域任何已知並廣泛使用的賦性劑，例如，聚乙二醇，椰子油，高級醇，高級醇的酯，明膠和半合成的甘油酯等。
為了製備針劑形式的藥物組合物，可將溶液或懸浮液消毒後（最好加入適量的氯化鈉，葡萄糖或甘油等），製成與血液等滲壓的針劑。在製備針劑時，也可使用本領域內任何常用的載體。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的異硬脂醇，聚氧基化的異硬脂醇和聚乙烯脫水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，還可加入通常的溶解劑、緩衝劑和止痛劑等。
本發明中，所述的化合物在藥物組合物中的含量無特殊限制，可在很寬的範圍內進行選擇，通常可為質量百分比的5~95%，較佳的為質量百分比30~80%。
本發明中，所述藥物組合物的給藥方法沒有特殊限制。可根據病人年齡、性別和其它條件及症狀，選擇各種劑型的製劑給藥。例如，片劑、丸劑、溶液、懸浮液、乳液、顆粒劑或膠囊口服給藥；針劑可以單獨給藥，或者和注射用輸送液（如葡萄糖溶液及胺基酸溶液）混合進行靜脈注射；栓劑為給藥到直腸。
本發明提供一種上述的如式A所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、或上述的藥物組合物在製備KRAS抑制劑的應用，所述的KRAS抑制劑優選KRAS G12C抑制劑。所述的KRAS抑制劑在體外使用。
某一方案中，本發明提供一種上述的如式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、或上述的藥物組合物在製備KRAS抑制劑的應用，所述的KRAS抑制劑優選KRAS G12C抑制劑。所述的KRAS抑制劑在體外使用。
本發明提供一種上述的如式A所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、或上述的藥物組合物在製備用於預防和/或治療KRAS相關疾病的藥物中的應用。所述的KRAS優選KRAS G12C。
某一方案中，本發明提供一種上述如式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、或上述的藥物組合物在製備用於預防和/或治療KRAS相關疾病的藥物中的應用。所述的KRAS優選KRAS G12C。所述的KRAS相關疾病可為以KRAS突變為特徵的癌症，例如胰腺癌、大腸癌或肺腺癌。
本發明提供一種上述的如式A所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、或上述的藥物組合物在製備藥物中的應用，所述的藥物為用於預防和/或治療癌症的藥物。
某一方案中，本發明提供一種上述如式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、或上述的藥物組合物在製備藥物中的應用，所述的藥物為用於預防和/或治療癌症的藥物。所述的癌症可為以KRAS突變為特徵的癌症，例如胰腺癌、大腸癌或肺腺癌。
本發明提供一種如式A所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體、其同位素化合物、其氮氧化物、其代謝產物、其前藥、其晶型、或其溶劑化物：
Figure 02_image001
式中， Z為O或NR 5； R 5為C 1-C 6烷基、
Figure 02_image003
、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、被R 5-5取代或未取代的C 2-C 6烯基、
Figure 02_image009
或
Figure 02_image011
； R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7獨立地為氫、被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基、被R 5-2a取代或未取代的C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基或C 1-C 6烷氧基； R 5-5為氰基或鹵素； R 5-1a為被R 5-1a-1取代或未取代的C 1-C 6烷氧基； R 5-1a-1為C 1-C 6烷氧基； R 5-2a為C 1-C 6烷基、氰基或鹵素； R 1為氫或C 1-C 6烷基； R 2為OR 2-1、被R 2-2取代或未取代的C 6-C 15芳基或被R 2-3取代或未取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基； R 2-1為被R 2-1a取代或未取代的C 6-C 15芳基； R 2-2、R 2-3和R 2-1a獨立地為羥基、鹵素、胺基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、
Figure 02_image013
或
Figure 02_image015
； R 2-2a和R 2-2b獨立地為被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基； R 2-2a-1為被R 2-2a-1a取代或未取代的C 1-C 6烷氧基； R 2-2a-1a為C 1-C 6烷氧基； R 3為被R 3-1取代或未取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代或未取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基； R 3-1和R 3-2獨立地為羥基、氰基、胺基、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或-L-R 3-1a； -L-為
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
或
Figure 02_image025
；a端與R 3-1a相連接，b端與C 6-C 15芳基或“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基相連接； n1、n2、n3、n4、n5、n6和n7獨立地為0、1、2、3、4、5或6； m1和m2獨立地為0、1、2、3、4或5； 環D為C 3-C 6環烷烴、“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-3個”的3-10元雜環、C 6-C 10芳環或“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-3個”的5-10元雜芳環； R 3-1a為E3連接酶的配體，其結構例如可為
Figure 02_image027
； R 3-1a-1和R 3-1a-2獨立地可為氫、C 1-C 6烷基、
Figure 02_image029
或
Figure 02_image031
； 環A可為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-2個”的5-6元雜環； 環B可為C 6-C 10芳環； 環C可為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-3個”的5-10元雜芳環； R a、R b、R c、R d和R e獨立地可為氫、羥基或C 1-C 6烷基； o1、o2和o3獨立地可為0、1、2、3或4； R 4為鹵素、OCH 3、OH、CN、CONH 2或COOH； R 5-1a、R 5-1a-1、R 2-2、R 2-1a、R 2-2a-1、R 2-2a-1a、R 3-1和R 3-2的個數獨立地為1、2、3、4或5個，當為2、3、4或5個時，R 5-1a、R 5-1a-1、R 2-2、R 2-1a、R 2-2a-1、R 2-2a-1a、R 3-1和R 3-2獨立地相同或不同。
在本發明的某一方案中，所述的如式A所示的化合物為如式I或式I’所示的化合物：
Figure 02_image033
Figure 02_image035
式中，R 1、R 2、R 3、R 4、Z和*的定義如上所示。
在本發明某一方案中，某些基團的定義如下，未定義的基團同前所述（以下簡稱在某一方案中）：當R 5為C 1-C 6烷基時，所述的C 1-C 6烷基可為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基，優選甲基。
在本發明某一方案中：當R 5為被R 5-5取代或未取代的C 2-C 6烯基時，所述的R 5-5的個數可為1、2或3個。
在本發明某一方案中：當R 5為被R 5-5取代或未取代的C 2-C 6烯基時，所述的C 2-C 6烯基可為C 2-C 4烯基，優選
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
或
Figure 02_image049
。
在本發明某一方案中：當R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7獨立地為被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基時，R 5-1a的個數可獨立地為1、2或3個。
在某一方案中：當R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7獨立地為被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基時，所述的C 1-C 6烷基可獨立地為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基，優選甲基、乙基或第三丁基。
在某一方案中：當R 5-1為被R 5-2a取代或未取代的C 2-C 6烯基時，所述的R 5-2a的個數可為1、2或3個。
在某一方案中：當R 5-1為被R 5-2a取代或未取代的C 2-C 6烯基時，所述的烯基可為C 2-C 4烯基，優選乙烯基。
在某一方案中：當R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7獨立地為C 2-C 6炔基時，所述的C 2-C 6炔基可為C 2-C 4炔基，優選乙炔基。
在某一方案中：當R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7獨立地為C 1-C 6烷氧基時，所述的C 1-C 6烷氧基可獨立地為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基，優選甲氧基。
在某一方案中：當R 5-5為鹵素時，所述的鹵素可為氟、氯、溴或碘，優選氟。
在某一方案中：當R 5-1a為被R 5-1a-1取代或未取代的C 1-C 6烷氧基時，R 4-1a-1的個數可為1、2或3個。
在某一方案中：當R 5-1a為被R 5-1a-1取代或未取代的C 1-C 6烷氧基時，所述的C 1-C 6烷氧基可為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基，優選甲氧基或乙氧基。
在某一方案中：當R 5-1a-1為C 1-C 6烷氧基時，所述的C 1-C 6烷氧基可為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基，優選甲氧基。
在某一方案中：當R 5-2a為C 1-C 6烷基時，所述的C 1-C 6烷基可獨立地為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基，優選甲基。
在某一方案中：當R 5-2a為鹵素時，所述的鹵素可為氟、氯、溴或碘，優選氟。
在某一方案中：當R 1為C 1-C 6烷基時，所述的C 1-C 6烷基可獨立地為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基，優選甲基。
在某一方案中：當R 2為被R 2-2取代或未取代的C 6-C 15芳基時，R 2-2的個數可為1、2、3或4個。
在某一方案中：當R 2為被R 2-2取代或未取代的C 6-C 15芳基時，所述的C 6-C 15芳基可為C 6-C 10芳基，優選苯基或萘基。
在某一方案中：當R 2為被R 2-3取代或未取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基時，R 2-3的個數可為1、2、3或4個。
在某一方案中：當R 2為被R 2-3取代或未取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基時，所述的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基可為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元單環雜芳基或雙環雜芳基。
所述的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元單環雜芳基優選“雜原子選自N，雜原子個數為1或2個”的5-6元單環雜芳基，更優選吡啶基（例如
Figure 02_image051
），或“雜原子選自N，雜原子個數為1-2個”的8-10元雙環雜芳基，優選吲唑基，例如
Figure 02_image053
。
在某一方案中：當R 2-1為被R 2-1a取代或未取代的C 6-C 15芳基時，R 2-1a的個數可為1、2、3或4個。
在某一方案中：當R 2-1為被R 2-1a取代或未取代的C 6-C 15芳基時，所述的C 6-C 15芳基可為C 6-C 10芳基，優選苯基或萘基。
在某一方案中：當R 2-2為鹵素時，所述的鹵素可為氟、氯、溴或碘，優選氟或氯。
在某一方案中：當R 2-2為C 1-C 6烷基時，所述的C 1-C 6烷基可為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基。
在某一方案中：當R 2-2為C 1-C 6烷氧基時，所述的C 1-C 6烷氧基可為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基，優選甲氧基。
在某一方案中：當R 2-1a為鹵素時，所述的鹵素可為氟、氯、溴或碘，優選氟或氯。
在某一方案中：當R 2-1a為C 1-C 6烷基時，所述的C 1-C 6烷基可為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基。
在某一方案中：當R 2-1a為C 1-C 6烷氧基時，所述的C 1-C 6烷氧基可為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基，優選甲氧基。
在某一方案中：當R 2-2a為被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基時，R 2-2a-1的個數可為1、2或3個。
在某一方案中：當R 2-2a為被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基時，所述的C 1-C 6烷基可為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基，優選甲基或乙基。
在某一方案中：當R 2-2b為被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基時，R 2-2a-1的個數可為1、2或3個。
在某一方案中：當R 2-2b為被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基時，所述的C 1-C 6烷基可為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基，優選甲基或乙基。
在某一方案中：當R 2-2a-1為被R 2-2a-1a取代或未取代的C 1-C 6烷氧基時，R 2-2a-1a的個數可為1、2或3個。
在某一方案中：當R 2-2a-1為被R 2-2a-1a取代或未取代的C 1-C 6烷氧基時，所述的C 1-C 6烷氧基可為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基，優選甲氧基或乙氧基。
在某一方案中：當R 2-2a-1a為C 1-C 6烷氧基時，所述的C 1-C 6烷氧基可為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基，優選甲氧基。
在某一方案中：當R 3為被R 3-1取代或未取代的C 6-C 15芳基時，R 3-1的個數可為1、2、3或4個。
在某一方案中：當R 3為被R 3-1取代或未取代的C 6-C 15芳基時，所述的C 6-C 15芳基可為C 6-C 10芳基，優選苯基或萘基。
在某一方案中：當R 3為被R 3-2取代或未取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基時，R 3-2的個數可為1、2、3或4個。
在某一方案中：當R 3為被R 3-2取代或未取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基時，所述的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基可為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元單環雜芳基或雙環雜芳基。
所述的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元單環雜芳基優選“雜原子選自N，雜原子個數為1、2或個”的5-6元單環雜芳基，更優選吡啶基（例如
Figure 02_image051
）。
在某一方案中：當R 3-1為C 1-C 6烷基時，所述的C 1-C 6烷基可為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基，優選甲基、乙基或異丙基。
在某一方案中：當R 3-1為C 1-C 6烷氧基時，所述的C 1-C 6烷基可為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基，優選甲氧基。
在某一方案中：當R 3-2為C 1-C 6烷基時，所述的C 1-C 6烷基可為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基，優選甲基、乙基或異丙基。
在某一方案中：當R 3-2為C 1-C 6烷氧基時，所述的C 1-C 6烷氧基可為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基，優選甲氧基。
在某一方案中：當環D為C 3-C 6環烷烴時，所述的C 3-C 6環烷烴可為環丙烷、環丁烷、環戊烷或環己烷，優選環己烷（
Figure 02_image025
例如為
Figure 02_image055
）。
在某一方案中：當環D為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-3個”的3-10元雜環時，所述的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-3個”的3-10元雜環可為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-3個”的3-6元雜環，優選四氫呋喃（
Figure 02_image025
例如為
Figure 02_image057
）、哌啶（
Figure 02_image025
例如為
Figure 02_image059
或
Figure 02_image061
）或哌嗪（
Figure 02_image025
例如為
Figure 02_image063
）。
在某一方案中：當環D為C 6-C 10芳環時，所述的C 6-C 10芳環可為苯環或萘環，優選苯環（
Figure 02_image025
例如為
Figure 02_image065
）。
在某一方案中：當環D為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-3個”的5-10元雜芳環時，所述的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-3個”的5-10元雜芳環可為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-3個”的5-6元雜芳環，優選吡啶環（
Figure 02_image025
例如為
Figure 02_image067
或
Figure 02_image069
）或吡嗪環（
Figure 02_image025
例如為例如
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
或
Figure 02_image075
）。
在某一方案中：當R 3-1a-1為C 1-C 6烷基時，所述的C 1-C 6烷基可為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基。
在某一方案中：當R 3-1a-2為C 1-C 6烷基時，所述的C 1-C 6烷基可為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基。
在某一方案中：環A中，所述的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-2個”的5-6元雜環烷基可為“雜原子選自N，雜原子個數為1-2個”的5-6元雜環烷基，優選四氫吡咯基（
Figure 02_image077
例如為
Figure 02_image079
）。
在某一方案中：環B中，所述的C 6-C 10芳環可為苯環或萘環，優選苯環（
Figure 02_image081
例如為
Figure 02_image083
）。
在某一方案中：環C中，所述的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-3個”的5-10元雜芳環可為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-3個”的5-10元單環雜芳環或雙環雜芳環。
所述的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-3個”的5-10元單環雜芳環優選“雜原子選自N和S中的一種或多種，雜原子個數為1-2個”的5-6元單環雜芳環，更優選噻唑環（
Figure 02_image085
例如為
Figure 02_image087
）。
在某一方案中：當R a、R b、R c、R d和R e獨立地為C 1-C 6烷基時，所述的C 1-C 6烷基可為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基，優選甲基或第三丁基。
在某一方案中：當R 4為鹵素時，所述的鹵素可為氟、氯、溴或碘，優選氟。
在某一方案中：R 5可為
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
、
Figure 02_image107
、
Figure 02_image109
或
Figure 02_image111
。
在某一方案中：R 1可為氫或甲基。
在某一方案中：
Figure 02_image113
可為
Figure 02_image115
、
Figure 02_image117
、
Figure 02_image119
、
Figure 02_image121
、
Figure 02_image123
、
Figure 02_image125
、
Figure 02_image127
、
Figure 02_image129
、
Figure 02_image131
、
Figure 02_image133
、
Figure 02_image135
、
Figure 02_image137
或
Figure 02_image139
。
在某一方案中：
Figure 02_image141
可為
Figure 02_image115
、
Figure 02_image117
。
在某一方案中：
Figure 02_image143
可為
Figure 02_image119
、
Figure 02_image121
、
Figure 02_image123
、
Figure 02_image125
、
Figure 02_image127
、
Figure 02_image129
、
Figure 02_image131
、
Figure 02_image133
、
Figure 02_image135
、
Figure 02_image137
或
Figure 02_image139
。
在某一方案中：R 2-2和R 2-1a獨立地可為-OH、-F、-Cl、-NH 2或-OMe。
在某一方案中：R 2-1可為
Figure 02_image146
、
Figure 02_image148
或
Figure 02_image150
。
在某一方案中：R 2可為
Figure 02_image146
、
Figure 02_image152
、
Figure 02_image154
、
Figure 02_image156
、
Figure 02_image158
、
Figure 02_image160
、
Figure 02_image162
或
Figure 02_image164
。
在某一方案中：-L-可為
Figure 02_image166
、
Figure 02_image168
、
Figure 02_image170
、
Figure 02_image172
、
Figure 02_image174
、
Figure 02_image176
、
Figure 02_image178
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
、
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
或
Figure 02_image075
。
在某一方案中：R 3-1a可為
Figure 02_image181
。
在某一方案中：R 3-1和R 3-2獨立地可為OH、Me、Et、CN、
Figure 02_image183
、
Figure 02_image185
、
Figure 02_image187
、
Figure 02_image189
、
Figure 02_image191
、
Figure 02_image193
或
Figure 02_image195
。
在某一方案中：R 3可為
Figure 02_image197
、
Figure 02_image199
、
Figure 02_image201
、
Figure 02_image203
、
Figure 02_image205
、
Figure 02_image207
、
Figure 02_image209
、
Figure 02_image211
、
Figure 02_image213
、
Figure 02_image215
、
Figure 02_image217
、
Figure 02_image219
、
Figure 02_image221
、
Figure 02_image223
、
Figure 02_image225
或
Figure 02_image227
。
在某一方案中：所述的E3連接酶可為von Hippel-Lindau(VHL)、CRBN、MDM2、cIAP、Cereblon、XIAP、E3A、後期促進複合物(APC)、UBR5(EDD1)、SOCS/BC-box/eloBC/ CUL5/RING、LNXp80、CBX4、CBLL1、HACE1、HECTD1、HECTD2、HECTD3、HECW1、HECW2、HERC1、HERC2、HERC3、HERC4、HUWE1、ITCH、NEDD4、NEDD4L、PPIL2、PRPF19、PIAS1、PIAS2、PIAS3、PIAS4、RANBP2、RNF4、RBX1、SMURF1、SMURF2、STUB1、TOPORS、TRIP12、UBE3A、UBE3B、UBE3C、UBE4A、UBE4B、UBOX5、UBR5、WWP1、WWP2、Parkin、A20/TNFAIP3、AMFR/gp78、ARA54、β-TrCP1/BTRC、BRCA1、CBL、CHIP/STUB1、E6、E6AP/UBE3A、F-box蛋白15/FBXO15、FBXW7/Cdc4、GRAIL/RNF128、HOIP/RNF31、cIAP-1/HIAP-2、cIAP-2/ HIAP-1、cIAP(pan)、ITCH/AIP4、KAP1、MARCH8、Mind Bomb 1/MIB1、Mind Bomb 2/MIB2、MuRF1/TRIM63、NDFIP1、NEDD4、NleL、Parkin、RNF2、RNF4、RNF8、RNF168、RNF43、SART1、Skp2、SMURF2、TRAF-1、TRAF-2、TRAF-3、TRAF-4、TRAF-5、TRAF-6、TRIM5、TRIM21、TRIM32、UBR5或ZNRF3，優選VHL、CRBN、MDM2或cIAP。
在某一方案中：當R 1為C 1-C 6烷基時，與R 1相連的C原子的構型為S構型。
在某一方案中：R 4為F。
在某一方案中：R 3為
Figure 02_image229
、
Figure 02_image231
、
Figure 02_image233
、
Figure 02_image235
、
Figure 02_image237
、
Figure 02_image239
、
Figure 02_image241
、
Figure 02_image243
或
Figure 02_image245
。
在某一方案中：Z可為NR 5。
在某一方案中：R 5可為
Figure 02_image003
、
Figure 02_image005
或
Figure 02_image007
。
在某一方案中：R 5可為
Figure 02_image003
或
Figure 02_image007
。
在某一方案中：R 5可為
Figure 02_image003
。
在某一方案中：R 5-1可為被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 1-C 6烷氧基。
在某一方案中：R 5-1可為被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基或C 2-C 6烯基。
在某一方案中：R 5-1可為C 2-C 6烯基。
在某一方案中：R 5-2可為C 1-C 6烷基。
在某一方案中：R 5-3和R 5-4獨立地可為氫、或被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基。
在某一方案中：R 1可為氫。
在某一方案中：R 2可為被R 2-2取代或未取代的C 6-C 15芳基。
在某一方案中：R 2可為被R 2-2取代的C 6-C 15芳基。
在某一方案中：R 2-2可為羥基、鹵素、胺基或C 1-C 6烷氧基。
在某一方案中：R 2-2可為羥基、鹵素或胺基。
在某一方案中：R 2-2可為羥基或鹵素。
在某一方案中：R 2-1a可為鹵素。
在某一方案中：R 3可為被R 3-1取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基。
在某一方案中：R 3可為被R 3-2取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基。
在某一方案中：R 3-1和R 3-2獨立地可為C 1-C 6烷基或-L-R 3-1a。
在某一方案中：R 3-1和R 3-2獨立地可為C 1-C 6烷基。
在某一方案中：R 3-1和R 3-2獨立地可為甲基或異丙基。
在某一方案中：-L-可為
Figure 02_image017
；a端與R 3-1a相連接，b端與C 6-C 15芳基或“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基相連接。
在某一方案中：n1可為0、1、2、3、4、5或6。
在某一方案中：m1可為0、1、2或3。
在某一方案中：R 3-1a可為
Figure 02_image027
。
在某一方案中：R 3-1a-1和R 3-1a-2獨立地可為氫或
Figure 02_image029
。
在某一方案中：R 3-1和R 3-2的個數可為2個，且R 3-1和R 3-2不同。
在某一方案中： R 4為F； Z為NR 5； R 5為
Figure 02_image003
、
Figure 02_image005
或
Figure 02_image007
； R 5-1為被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 1-C 6烷氧基； R 5-2為C 1-C 6烷基； R 5-3和R 5-4獨立地為氫、或被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基； R 5-1a為被R 5-1a-1取代或未取代的C 1-C 6烷氧基； R 5-1a-1為C 1-C 6烷氧基； R 1為氫或C 1-C 6烷基； R 2為被R 2-2取代或未取代的C 6-C 15芳基； R 2-2為羥基、鹵素、胺基或C 1-C 6烷氧基； R 3為被R 3-1取代或未取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代或未取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基； R 3-1和R 3-2獨立地為C 1-C 6烷基或-L-R 3-1a； -L-為
Figure 02_image017
；a端與R 3-1a相連接，b端與C 6-C 15芳基或“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基相連接； n1為0、1、2、3、4、5或6； m1為0、1、2或3； R 3-1a為
Figure 02_image027
； R 3-1a-1和R 3-1a-2獨立地為氫或
Figure 02_image029
。
在某一方案中： R 4為F； Z為NR 5； R 5為
Figure 02_image003
或
Figure 02_image007
； R 5-1為被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基或C 2-C 6烯基； R 5-2為C 1-C 6烷基； R 5-3和R 5-4獨立地為氫、或被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基； R 5-1a為被R 5-1a-1取代或未取代的C 1-C 6烷氧基； R 5-1a-1為C 1-C 6烷氧基； R 1為氫； R 2為被R 2-2取代的C 6-C 15芳基； R 2-2為羥基、鹵素、胺基或C 1-C 6烷氧基； R 3為被R 3-1取代或未取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代或未取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基； R 3-1和R 3-2獨立地為C 1-C 6烷基。
在某一方案中： R 4為F； Z為NR 5； R 5為
Figure 02_image003
； R 5-1為C 2-C 6烯基； R 1為氫； R 2為被R 2-2取代的C 6-C 15芳基； R 2-2為羥基、鹵素或胺基； R 3為被R 3-1取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基； R 3-1和R 3-2獨立地為C 1-C 6烷基； R 3-1和R 3-2的個數為2個，且R 3-1和R 3-2不同。
在某一方案中： R 4為F； Z為NR 5； R 5為
Figure 02_image003
； R 5-1為C 2-C 6烯基； R 1為氫； R 2為被R 2-2取代的C 6-C 15芳基； R 2-2為羥基或鹵素； R 3為被R 3-1取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基； R 3-1和R 3-2獨立地為甲基或異丙基； R 3-1和R 3-2的個數為2個，且R 3-1和R 3-2不同。
在某一方案中： R 4為F； Z為NR 5； R 5為
Figure 02_image003
； R 5-1為C 2-C 6烯基； R 1為氫； R 2為被R 2-2取代的C 6-C 15芳基； R 2-2為羥基或鹵素； R 3為被R 3-2取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基； R 3-2為C 1-C 6烷基。
本發明提供一種藥物組合物，其包括上述的如式A所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，和藥用輔料；所述的如式A所示的化合物或其藥學上可接受的鹽可為治療有效量。
某一方案中，本發明提供一種藥物組合物，其包括上述的如式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體、其同位素化合物、其氮氧化物、其代謝產物、其前藥、其晶型、或其溶劑化物，和藥用輔料。所述的如式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體、其同位素化合物、其氮氧化物、其代謝產物、其前藥、其晶型、或其溶劑化物可為治療有效量。
所述藥物組合物中，所述藥用輔料可包括藥學上可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑。
本發明提供一種上述如式A所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體、其同位素化合物、其氮氧化物、其代謝產物、其前藥、其晶型、或其溶劑化物、或上述的藥物組合物在製備激酶調節劑的應用。
某一方案中，本發明提供一種上述的如式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體、其同位素化合物、其氮氧化物、其代謝產物、其前藥、其晶型、或其溶劑化物、或上述的藥物組合物在製備激酶調節劑的應用。所述的激酶調節劑可為激酶抑制劑或激酶激動劑。所述的激酶可為KRAS，例如KRAS G12C。所述的KRAS抑制劑在體外使用。
本發明提供一種上述的如式A所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體、其同位素化合物、其氮氧化物、其代謝產物、其前藥、其晶型、或其溶劑化物、或上述的藥物組合物在製備藥物中的應用。
某一方案中，本發明提供了一種上述的如式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體、其同位素化合物、其氮氧化物、其代謝產物、其前藥、其晶型、或其溶劑化物、或上述的藥物組合物在製備藥物中的應用。所述的藥物可為預防和/或治療KRAS相關疾病的藥物或用於預防和/或治療癌症的藥物。所述的KRAS優選KRAS G12C。所述的KRAS相關疾病可為癌症。所述的癌症可為肺癌、胰腺癌、胰腺導管癌、大腸癌、結腸癌、直腸癌、闌尾癌、食道鱗狀細胞癌、頭頸鱗狀細胞癌或乳腺癌。所述的癌症可為以KRAS突變為特徵的癌症。
本發明還提供一種治療KRAS相關疾病的方法，其包括向患者施用治療有效量的上述的如式A所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體、其同位素化合物、其氮氧化物、其代謝產物、其前藥、其晶型、或其溶劑化物、或上述的藥物組合物。
某一方案中，本發明還提供一種治療KRAS相關疾病的方法，其包括向患者施用治療有效量的上述的如式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體、其同位素化合物、其氮氧化物、其代謝產物、其前藥、其晶型、或其溶劑化物、或上述的藥物組合物。所述的KRAS優選KRAS G12C。所述的KRAS相關疾病可為癌症。該癌症可為肺癌、胰腺癌、胰腺導管癌、大腸癌、結腸癌、直腸癌、闌尾癌、食道鱗狀細胞癌、頭頸鱗狀細胞癌或乳腺癌。所述的癌症可為以KRAS突變為特徵的癌症。
還已經在血液惡性腫瘤(例如，影響血液、骨髓和/或淋巴結的癌症)中鑒別出KRAS突變。因此，某些實施例涉及將所披露的化合物(例如，呈藥物組合物形式)施用需要治療血液惡性腫瘤的患者。此類惡性腫瘤包括但不限於白血病和淋巴瘤。例如，當前所披露的化合物可以用於治療諸如以下等疾病：急性淋巴細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性單核細胞白血病(AMoL)和/或其他白血病。在其他實施例中，這些化合物可用於治療淋巴瘤，例如所有亞型的霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。在各個實施例中，這些化合物可用於治療漿細胞惡性腫瘤，例如多發性骨髓瘤、被套細胞淋巴瘤和華氏巨球蛋白血症。
如無特別說明，本發明所用術語具有如下含義：
術語“藥學上可接受的”是指鹽、溶劑、輔料等一般無毒、安全，並且適合於患者使用。所述的“患者”優選哺乳動物，更優選為人類。
本發明“化合物”、“藥學上可接受的鹽”、“互變異構體”、“同位素化合物”或“溶劑化物”中的取代基R 1、R 2、R 3和R 4中如存在立體異構體，則可以以單一的立體異構體或它們的混合物（例如外消旋體）的形式存在。術語“立體異構體”是指順反異構體或旋光異構體。這些立體異構體可以通過不對稱合成方法或掌性分離法（包括但不限於薄層色譜、旋轉色譜、柱色譜、氣相色譜、高壓液相色譜等）分離、純化及富集，還可以通過與其它掌性化合物成鍵（化學結合等）或成鹽（物理結合等）等方式進行掌性拆分獲得。術語“單一的立體異構體”是指本發明化合物的一種立體異構體相對於該化合物的所有立體異構體的質量含量不低於95%。
本發明所述的“藥學上可接受的鹽”在Berge，et al.，“Pharmaceutically acceptable salts”，J. Pharm. Sci., 66, 1-19(1977)中有討論，並對藥物化學家來說是顯而易見，所述的鹽是基本上無毒性的，並能提供所需的藥代動力學性質、適口性、吸收、分佈、代謝或***等。本發明所述的化合物可以具有酸性基團、鹼性基團或兩性基團，典型的藥學上可接受的鹽包括通過本發明化合物和酸反應製備得到的鹽，例如：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、甲酸鹽、丙烯酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、(D,L)-酒石酸，檸檬酸，馬來酸，(D,L)-蘋果酸，富馬酸，丁二酸、琥珀酸鹽、乳酸鹽、三氟甲磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、扁桃酸鹽、丙酮酸鹽、硬脂酸鹽、抗壞血酸鹽、水楊酸鹽。當本發明化合物含有酸性基團時，其藥學上可接受的鹽還可以包括：鹼金屬鹽，例如鋰、鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鋅、鈣或鎂鹽；有機鹼鹽，例如和胺、烷基胺類（包括但不限於：甲胺、三乙胺）、羥基烷基胺類、胺基酸（包括但不限於：離胺酸、精胺酸）、N-甲基葡糖胺等形成的鹽。
本發明所述的“互變異構體”是指分子中某一原子在兩個位置迅速移動而產生的官能團異構體，例如烯醇式和酮式互變異構體。
本發明所述的“同位素化合物”是指化合物中的一個或多個原子以其非天然豐度的形式存在。以氫原子為例，其非天然豐度的形式是指其中約95%為氘。
本發明所述的“溶劑化物”是指本發明化合物與化學計量或非化學計量的溶劑結合形成的物質。溶劑合物中的溶劑分子可以有序或非有序排列的形式存在。所述的溶劑包括但不限於：水、甲醇、乙醇等。
術語“代謝產物”是指通過微生物新陳代謝活動中所產生的物質。
術語“前藥”表示作為本發明的化合物的化學衍生物，該衍生物在體內如果發生化學反應轉化成通式I所示的化合物。
術語“晶型”是指其中的離子或分子是按照一種確定的方式在三維空間作嚴格週期性排列，並具有間隔一定距離週期重複出現規律；因上述週期性排列的不同，可存在多種晶型，也即多晶型現象。術語“無定型”是指其中的離子或分子呈現雜亂無章的分佈狀態，即離子、分子間不具有週期性排列規律。
術語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
術語“烷基”是指具有指定的碳原子數的直鏈或支鏈烷基。烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基及其類似烷基。
術語“烷氧基”是指基團-O-RX，其中，RX為如上文所定義的烷基。
術語“烯基”是指具有一個或多個碳碳雙鍵的直鏈或支鏈不飽和非芳香烴基或環烯基，優選C 2-C 6烯基。烯基的實例包括
Figure 02_image427
、
Figure 02_image429
、
Figure 02_image431
、
Figure 02_image433
、
Figure 02_image435
、
Figure 02_image437
、
Figure 02_image439
、
Figure 02_image441
、
Figure 02_image443
、
Figure 02_image445
、
Figure 02_image447
、環丙烯、環丁烯、環戊烯、環己烯等。
術語“炔基”是指具有一個或多個碳碳三鍵的直鏈或支鏈不飽和非芳香烴基，優選C 2-C 6炔基，例如乙炔基、丙炔基等。
術語“胺基”是指NH 2。
術語“羧基”是指COOH。
術語“環烷基”是指具有指定的碳原子數的直鏈或支鏈飽和烷基。其可為單環、雙環或多環。環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
術語“雜環烷基”是指具有雜原子的飽和的單環基團，優選含有1個、2個或3個獨立選自N、O和S的環雜原子的3-10元飽和的單環，優選3-7元飽和的單環，更優選5-6元飽和的單環。雜環烷基的示例為：吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、四氫吡啶基、四氫吡咯基、氮雜環丁烷基、噻唑烷基、唑烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、氧氮雜環庚烷基等。優選的雜環基為嗎啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、硫代嗎啉-4-基和1,1-二氧代-硫代嗎啉-4-基。
本發明中的“雜環”失去一個氫原子後的基團即為雜環烷基。因此，本發明中的雜環烷基得到一個氫原子後得到的環即為本發明的雜環。同樣地，本發明中的芳基、雜芳基、環烷基得到一個氫原子後得到的環即為本發明的芳環、雜芳環、環烷烴。
本發明中，C 3-C 6環烷基是指環丙基、環丁基、環戊基或環已基。
術語“芳基”是指苯基或萘基。
術語“雜芳基”是指含有雜原子的芳香基團，優選含有1個、2個或3個獨立選自氮、氧和硫的芳族5-6元單環或9-10元雙環，例如呋喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、異唑基、噁唑基、二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、***基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并唑基、苯并異唑基、喹啉基、異喹啉基等。
本發明中，E3連接酶的配體可以為如式A所示化合物失去一個原子或原子團後的基團：
Figure 02_image449
式A化合物中，Q 1、Q 3、M 1、M 2和M 3獨立地為C(R q1)(R q2)、N(R q3)、O或S，Q 2為C(R q4)或N；R q1、R q2、R q3和R q4獨立地為H、氘、鹵素、CN、NO 2、OH、氧代（=O）、NH 2、羧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 1-C 6鹵代烷基； R 1’和R 2’獨立地為H、D、鹵素（例如F、Cl、Br或I）、CN、OH、NO 2、(CR m1R m2) q1COOR m3、氧代（=O）、C 1-C 10烷基、R m4取代的C 1-C 10烷基、C 1-C 6烷氧基、R m6取代的C 1-C 6烷氧基、-OR m7、NH 2、O(CH 2) q2(CH 2) q3NH 2、(CH 2) q4(NR m5)(CH 2) q5NH 2、
Figure 02_image451
、(CR m8R m9) q7NH 2、-S-C 1-C 6烷基、-COR m10、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-3個”的3-10元雜環烷基、C 6-C 15芳基、雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基、(CH 2) q9SO 2R m11、(CH 2) q10NR m5SO 2C 1-C 6烷基、-NR m5SO 2C 1-C 6烷基、-NR m5COC 1-C 6烷基、-NR m5(CH 2) q11CONR m5C 1-C 6烷基、(CH 2) q12NR m5(CH 2) q13(NR m5) q14SO 2R m12、-(CR m5R m13) q15COOR m14或(CH 2) q16CONR m15R m16； R m1、R m2、R m5、R m13和R m14獨立地為H、氘、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基； R m3為H或C 1-C 6烷基； R m4為鹵素、OH、CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、NH 2、NR m5C 1-C 6烷基、C 6-C 15芳基、“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基、C 3-C 6環烷基、“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-3個”的3-10元雜環烷基； R m6為鹵素、OH、CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、NH 2、C 6-C 15芳基、雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基或“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-3個”的3-10元雜環烷基； R m7為C 6-C 15芳基、雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基或“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-3個”的3-10元雜環烷基； 環N為C 3-C 6環烷烴、“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-3個”的3-10元雜環、C 6-C 10芳環或“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-3個”的5-10元雜芳環； R m8和R m9獨立地為H、OH或CN； R m10為C 1-C 6烷基、-NH 2、-NR m5C 1-C 6烷基、-NR m5(CH 2) q8C 6-C 15芳基、-NR m5C 6-C 15芳基、雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基、“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-3個”的3-10元雜環烷基； R m11為-NH 2、-NR m5-C 1-C 6烷基或-C 1-C 6烷基； R m15和R m16獨立地為H、氘、C 1-C 6烷基、氰基取代的C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 15芳基、雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基或“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-3個”的3-10元雜環烷基；或R m15和R m16與其相連的N原子一起形成雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基或“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-3個”的3-10元雜環烷基； q1、q6、q9、q10獨立地為0、1、2、3、4、5或6； q2、q3、q4、q5、q7、q8、q11、q12、q13、q15、q16獨立地為1、2、3、4、5或6； q14為0或1。
本發明中，E3連接酶的配體例如可為如式A-1至式A-4所示化合物失去一個原子或原子團後的基團：
Figure 02_image453
其中，Q 3、M 1、M 2和M 3獨立地為C(R q1)(R q2)、N(R q3)、O或S，Q 2為C(R q4)或N；R q1、R q2、R q3和R q4獨立地為H、氘、鹵素、CN、NO 2、OH、氧代（=O）、NH 2、羧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 1-C 6鹵代烷基； R 1’和R 2’獨立地為H、D、鹵素（例如F、Cl、Br或I）、CN、OH、NO 2、NH 2、COOH、氧代（=O）或C 1-C 4烷基。
本發明中，E3連接酶的配體例如可為下列化合物失去一個原子或原子團後的基團：
Figure 02_image455
。
本發明中，E3連接酶的配體例如可為以下任意基團：
Figure 02_image457
、
Figure 02_image459
、
Figure 02_image461
、
Figure 02_image463
、
Figure 02_image465
或
Figure 02_image467
。
術語“配體”是一個生物領域概念，指能與目標蛋白結合的分子或基團。
術語“調節劑”是指相對於標準對照（例如像不存在調節劑），使靶標分子的位準或靶標分子的功能增加或降低的化合物。
在符合本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本發明各較佳實例。
本發明所用試劑和原料均市售可得。
本發明的積極進步效果在於：本發明的芳香化合物對KRAS尤其是KRAS G12C具有良好的抑制作用。
下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但並不因此將本發明限制在所述的實施例範圍之中。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商品說明書選擇。
實施例1：合成4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羥基苯基)-1-(2-異丙基-6-甲基苯基)喹啉-2(1H)-酮
Figure 02_image469
合成路線：
Figure 02_image471
步驟A(Step A)：將2-溴-1-氟-4-碘苯(8.4 g, 27.92 mmol)溶解在無水甲苯(100 mL)中，然後加入2-異丙基-6-甲基苯胺(5.0 g, 33.50 mmol)、Pd(OAC) 2(醋酸鈀, 0.627 g, 2.792 mmol)、BINAP(1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦, 1.738 g, 2.792 mmol)和碳酸銫(Cs 2CO 3)(13.64 g, 41.88 mmol)。反應液在氮氣保護下回流過夜。液相質譜顯示原料消失後，用乙酸乙酯洗滌反應溶液，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(沖提液：石油醚/乙酸乙酯=10/1)得到N-(3-溴-4-氟苯基)-2-異丙基-6-甲基苯胺(6.068 g，橙色固體，產率67.68%)。MS (ESI) M/Z：324.1[M+H+]。
步驟B(Step B)：將N-(3-溴-4-氟苯基)-2-異丙基-6-甲基苯胺(6.068 g, 18.897 mmol)和3-氯-3-氧代丙酸甲酯(15.48 g, 113.38 mmol)溶解在二氯甲烷(200 mL)中，然後在室溫下2小時內緩慢的滴加三乙胺(11.47 g, 113.38 mmol)並攪拌10分鐘。液相質譜監測顯示原料消失後，加入二氯甲烷(100 mL)稀釋反應液並加入水(100 mL)，混合液用二氯甲烷(80 mL×3次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(80 mL×3次)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(沖提液：石油醚/乙酸乙酯=3/1)得到3-((3-溴-4-氟苯基)(2-異丙基-6-甲基苯基)胺基)-3-羰基丙酸甲酯(5.3 g，淡黃色固體，產率66.6%)。MS (ESI) M/Z：424.1[M+H +]。
步驟C(Step C)：將溶解在30 mL水中的氫氧化鈉(5.034 g, 125.86 mmol)加入到溶解在甲醇(120 mL)中的3-((3-溴-4-氟苯基)(2-異丙基-6-甲基苯基)胺基)-3-羰基丙酸甲酯(5.3 g, 12.586 mmol)溶液中，室溫條件下攪拌1小時。液相質譜(LCMS)監測顯示原料消失後，混合溶液用水(100 mL)稀釋，然後用稀鹽酸調節水相pH為2。用乙酸乙酯(100 mL)萃取兩次，有機層用鹽水清洗，NaSO 4乾燥，過濾，最後減壓濃縮，得到3-((3-溴-4-氟苯基)(2-異丙基-6-甲基苯基)胺基)-3-氧丙酸(4.846 g，淡黃色固體，產率94.57%)。MS (ESI) M/Z：408.0[M+H +]。
步驟D(Step D)：將3-((3-溴-4-氟苯基)(2-異丙基-6-甲基苯基)胺基)-3-氧丙酸(4.846 g, 11.90 mmol)溶解在Eaton's Reagent(伊頓試劑)(40 mL)中並在55℃下攪拌過夜。液相質譜監測顯示原料消失後，向飽和的碳酸氫鈉溶液中逐滴緩慢加入反應液並用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH為7-8。用二氯甲烷(2×100 mL)萃取兩次，有機層用鹽水清洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮，得到7-溴-1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟喹啉-2,4(1H,3H)-二酮(4.51 g，白色固體，產率97.42%)。MS (ESI) M/Z：392.1[M+H +]。
步驟E(Step E)：將7-溴-1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟喹啉-2,4(1H,3H)-二酮(4.51 g, 11.5938 mmol)溶解在三氯氧磷(30 mL)中並在90℃下攪拌2小時。液相質譜顯示原料消失後，減壓蒸餾除去三氯氧磷，緩慢加入水(40 mL)並用飽和碳酸氫鈉溶液調節溶液pH為7-8。用乙酸乙酯(2×40 mL)萃取兩次，有機層用鹽水清洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。得到固體用N,N-二甲基甲醯胺溶解並製備得到7-溴-4-氯-6-氟-1-(2-異丙基苯基)喹啉-2(1H)-酮(0.705 g，黃色固體，產率14.94%)。MS (ESI) M/Z：408.1[M+H +]。
步驟F(Step F)：將7-溴-4-氯-6-氟-1-(2-異丙基苯基)喹啉-2(1H)-酮(0.705 g, 1.732 mmol)溶解在二氧六環(10 mL)中，然後加入哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.613 g, 8.661 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(2.239 g, 17.32 mmol)並在110℃下攪拌2天。液相質譜顯示原料消失後，減壓蒸餾除去溶劑，所得殘餘物用矽膠柱層析純化(沖提液：石油醚/乙酸乙酯=5/2)得到4-(7-溴-6-氟-1-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2-羰基-1,2-二氫喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(0.832 g，白色固體，產率86.21%)。MS (ESI) M/Z：558.1[M+H +]。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.58 – 7.51 (m, 1H), 7.46 – 7.35 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.74 – 6.53 (m, 1H), 6.32 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 3.70 (s, 4H), 3.13 (s, 4H), 2.47 – 2.38 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.15 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.03 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。
步驟G(Step G)：將4-(7-溴-6-氟-1-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2-羰基-1,2-二氫喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(0.400 g, 0.7179 mmol)、2-氟-6-羥基苯硼酸(0.234 g, 1.4358 mmol)、正磷酸鉀(305 mg, 1.4358 mmol)、Pd 2dba 3(三(二亞苄基丙酮)二鈀, 0.099 g, 0.1077 mmol)及 PA-PH(1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷醯金剛烷, 0.063 g, 0.2154 mmol)混合物溶解在用氬氣置換空氣15 分鐘的1,4-二氧六環和水混合溶液(8 mL/2 mL)中，再次用氬氣置換空氣，並在60℃下攪拌3天，液相質譜顯示原料消失後，用乙酸乙酯(2×40 mL次)萃取兩次，有機層用鹽水清洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(沖提液：石油醚/乙酸乙酯=10/1)得到4-(6-氟-7-(2-氟-6-羥基苯基)-1-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2-羰基-1,2-二氫喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(0.340 g，淡黃色固體，產率80.3%)。MS (ESI) M/Z：590.2[M+H +]。
步驟H(Step H)：將4-(6-氟-7-(2-氟-6-羥基苯基)-1-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2-羰基-1,2-二氫喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(0.200 g, 0.339 mmol)溶解在二氯甲烷(6 mL)中並加入三氟乙酸(3 mL)並在室溫下攪拌1小時，液相質譜監測顯示原料消失後，減壓濃縮除去二氯甲烷和三氟乙酸，並加入二氯甲烷(10 mL)再次減壓濃縮直至二氯甲烷和三氟乙酸被完全除去，得到6-氟-7-(2-氟-6-羥基苯基)-1-(2-異丙基-6-甲基苯基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮(0.166 g，棕色固體，產率100%)。MS (ESI) M/Z：490.2[M+H +]。
步驟I(Step I)：將6-氟-7-(2-氟-6-羥基苯基)-1-(2-異丙基-6-甲基苯基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮(0.166 g, 0.339 mmol)溶解在二氯甲烷(13 mL)中並加入DIPEA(N,N-二異丙基乙胺)(0.219 g, 1.695 mmol)和丙烯醯氯(0.031 g, 0.339 mmol)並在室溫下攪拌2小時，液相質譜(LCMS)監測顯示原料消失後，減壓濃縮除去溶劑並將所得固體溶解在N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中製備得到4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羥基苯基)-1-(2-異丙基-6-甲基苯基)喹啉-2(1H)-酮(0.0329 g，白色固體，產率17.85%)。MS (ESI) M/Z：544.2[M+H +]。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.08 (s, 1H), 7.71 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 7.42 – 7.32 (m, 2H), 7.28 – 7.14 (m, 2H), 6.95 – 6.81 (m, 1H), 6.77 – 6.63 (m, 2H), 6.40 – 6.31 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.23 – 6.15 (m, 1H), 5.80 – 5.71 (m, 1H), 3.86 (s,4H), 3.20 (s, 4H), 2.47 – 2.32 (m, 1H), 1.84 (d, J= 20.9 Hz, 3H), 1.11 – 0.88 (m,6H)。
實施例2：合成4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-1-(2-乙基-6-甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-羥基苯基)喹啉-2(1H)-酮
Figure 02_image473
合成路線：
Figure 02_image475
步驟A(Step A)：將2-溴-1-氟-4-碘苯(5.0 g, 16.62 mmol)、2-乙基-6-甲基苯胺(2.25 g, 16.62 mmol)、醋酸鈀(0.373 g, 1.7 mmol)、BIANP (1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦, 1.03 g, 1.7 mmol)及碳酸銫(8.12 g, 24.93 mmol)一起放進250 mL的單口瓶中，加入無水甲苯(100 mL)，再用氮氣置換3次，之後加熱100℃反應16小時。冷卻過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌。濾液濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化(沖提液：石油醚/乙酸乙酯=5/1)得到N-(3-溴-4-氟苯基)-2-乙基-6-甲基苯胺(4.2 g，棕黑色油狀物，產率82%)。MS (ESI) M/Z：308[M+H +]。
步驟B(Step B)：將N-(3-溴-4-氟苯基)-2-乙基-6-甲基苯胺(5.0 g, 16.22 mmol)和3-氯-3-氧代丙酸甲酯(13.29 g, 97.34 mmol)一起放進250 mL的單口瓶中，加入無水二氯甲烷 (150 mL)，冷卻到 0℃，緩慢加入三乙胺(16.77 g, 130 mmol)。 之後再室溫攪拌一小時。反應液再加入二氯甲烷(200 mL)，用水，飽和氯化鈉各洗滌一次，有機相用無水硫酸鈉乾燥和濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化(沖提液：石油醚/乙酸乙酯=4/1)得到3-((3-溴-4-氟苯基)(2-乙基-6-甲基苯基)胺基)-3-羰基丙酸甲酯(4.2g，棕色油狀物，產率63%)。MS (ESI) M/Z：409[M+H +]。
步驟C(Step C)：將3-((3-溴-4-氟苯基)(2-乙基-6-甲基苯基)胺基)-3-羰基丙酸甲酯(5.0 g, 12.25mmol)和氫氧化鈉 (2.45 g, 61.23 mmol)一起放進250 mL的單口瓶中，加入四氫呋喃(100 mL)和水(20 mL)，室溫攪拌16小時。將大部分的四氫呋喃蒸出，加入100 mL的水，用1莫耳的鹽酸調pH值到3。用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，有機相用飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥和濃縮，得到3-((3-溴-4-氟苯基)(2-乙基-6-甲基苯基)胺基)-3-羰基丙酸(4.2 g，黃色固體，產率87%)。MS (ESI) M/Z：394[M+H +]。
步驟D(Step D)：將3-((3-溴-4-氟苯基)(2-乙基-6-甲基苯基)胺基)-3-羰基丙酸(4.2 g, 10.65 mmol)和伊頓試劑(15 mL)一起放進100 mL的單口瓶中，之後加熱到90℃反應16小時。降溫，用飽和碳酸鉀溶液調pH值到9，用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，有機相用飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到7-溴-1-(2-乙基-6-甲基苯基)-6-氟喹啉-2,4(1H,3H)-二酮(3.5 g，黃色固體，產率87%)。MS (ESI) M/Z：377[M+H +]。
步驟E(Step E)：將7-溴-1-(2-乙基-6-甲基苯基)-6-氟喹啉-2,4(1H,3H)-二酮放進100 mL的單口瓶中，加入20 mL三氯氧磷，之後加熱到80℃反應3小時。降温蒸出大部分的三氯氧磷，用飽和碳酸鉀溶液調pH值到9，用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，有機相用飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮所得殘餘物用矽膠柱層析純化(沖提液：石油醚/乙酸乙酯=4/1)得到7-溴-4-氯-1-(2-乙基-6-甲基苯基)-6-氟喹啉-2(1H)-酮(1.0 g，淡黃色固體，產率30%)。MS (ESI) M/Z：395[M+H +]。
步驟F(Step F)：將7-溴-4-氯-1-(2-乙基-6-甲基苯基)-6-氟喹啉-2(1H)-酮(1.0 g, 2.53 mmol)、哌嗪-1-甲酸第三丁酯 (2.36 g, 12.7 mmol)和DIPEA(N,N-二異丙基乙胺, 1.36 g, 12.7 mmol)一起放進50 mL的單口瓶中，加入5 mL 1,4-二氧六環，之後加熱到110℃反應3天。液相質譜檢測原料反應完，直接濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(沖提液：石油醚/乙酸乙酯=1/5)得到4-(7-溴-1-(2-乙基-6-甲基苯基)-6-氟-2-羰基-1,2-二氫喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(0.8 g，淡黃色固體，產率58%)。MS (ESI) M/Z：544[M+H +]。
步驟G(Step G)：將4-(7-溴-1-(2-乙基-6-甲基苯基)-6-氟-2-羰基-1,2-二氫喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(0.4 g, 0.73 mmol)、2-氟-6-羥基苯硼酸(0.229 g, 1.47 mmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷醯金剛烷(PA-PH, 44 mg, 0.14 mmol)、磷酸鉀(312 mg, 1.47 mmol)及Pd 2dba 3(三(二亞苄基丙酮)二鈀, 67 mg, 0.07 mmol)一起放進50 mL的單口瓶中，加入溶劑四氫呋喃(10 mL)和水(2.5 mL)，用氮氣置換三次，加熱到60℃反應16小時。降到室溫，加入乙酸乙酯(100 mL)用飽和氯化鈉(20 mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(沖提液：石油醚/乙酸乙酯=1/5)得到4-(1-(2-乙基-6-甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-羥基苯基)-2-羰基-1,2-二氫喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(0.2 g，淡黃色固體，產率38%)。MS (ESI) M/Z：576[M+H +]。
步驟H(Step H)：將4-(1-(2-乙基-6-甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-羥基苯基)-2-羰基-1,2-二氫喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(0.2 g, 0.28 mmol)溶在二氯甲烷(5 mL)中，加入三氟乙酸 (0.272 g, 2.8 mmol)，室溫反應2小時。液相質譜檢測原料反應完，直接濃縮，用二氯甲烷共沸2次，得到產物1-(2-乙基-6-甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-羥基苯基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮 2,2,2-三氟乙酸鹽(0.2 g，淡黃色固體，產率92%)。MS (ESI) M/Z：476[M+H +]。
步驟I(Step I)：將1-(2-乙基-6-甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-羥基苯基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮 2,2,2-三氟乙酸鹽(0.2 g, 0.255 mmol, 純度73%)和 三乙胺(77 mg，0.75 mmol)溶在二氯甲烷(5 mL)中，冷卻到0℃，加入烯丙機醯氯(23 mg, 0.255 mmol)，室溫反應2小時。直接濃縮，反應物通過高效液相製備純化得到4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-1-(2-乙基-6-甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-羥基苯基)喹啉-2(1H)-酮(23mg，白色固體，產率23%)。MS (ESI) M/Z：530[M+H +]。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.10 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 7.41 – 7.14 (m, 4H), 6.93 – 6.81 (m, 1H), 6.78 – 6.63 (m, 2H), 6.37 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.27 – 6.09 (m, 2H), 5.82 – 5.69 (m, 1H), 3.86 (s, 4H), 3.19 (s, 4H), 2.25 – 2.10 (m, 2H), 1.86 (d, J= 17.4 Hz, 3H), 1.05 – 0.89 (m, 3H)。
實施例3：合成4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-羥基苯基)喹啉-2(1H)-酮
Figure 02_image477
合成路線：
Figure 02_image479
步驟A(Step A)：將2-溴-1-氟-4-碘苯(10 g, 33.23 mmol)溶解在無水甲苯(100 mL)中，然後加入2，6-二甲基苯胺(4.83 g, 39.88 mmol)、Pd(OAC) 2(醋酸鈀, 0.746 g, 3.323 mmol)、BINAP(1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦, 2.069 g, 3.323 mmol)及Cs 2CO 3(碳酸銫, 16.24 g, 49.8 mmol)。反應液在氮氣保護下回流過夜。液相質譜顯示原料消失後，用乙酸乙酯洗滌反應溶液，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(沖提液：石油醚/乙酸乙酯=10/1)，得到N-(3-溴-4-氟苯基)-2,6-二甲基苯胺(9.1 g，橙色油狀物，產率93.4%)。MS (ESI) M/Z：296.0[M+H +]。
步驟B(Step B)：將N-(3-溴-4-氟苯基)-2,6-二甲基苯胺(9.1 g, 31.06 mmol)和3-氯-3-氧代丙酸甲酯(25.44 g, 186.35 mmol)溶解在二氯甲烷(300 mL)中, 然後在室溫下3 小時內緩慢的滴加三乙胺(18.86 g, 186.35 mmol)並攪拌10 分鐘。液相質譜顯示原料消失後，加入二氯甲烷(200 mL)稀釋反應液並加入水(2×200 mL)，混合液用二氯甲烷(100 mL×3次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(80 mL×3次)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(沖提液：石油醚/乙酸乙酯=3/1)得到3-((3-溴-4-氟苯基)(2,6-二甲基苯基)胺基)-3-羰基丙酸甲酯(8.8 g，黃色油狀物，產率72%)。MS (ESI) M/Z：396.1[M+H +]。
步驟C(Step C)：將溶解在60 mL水中的氫氧化鈉(8.957 g, 223.9 mmol)溶液加入到溶解在甲醇(240 mL)中的3-((3-溴-4-氟苯基)(2,6-二甲基苯基)胺基)-3-羰基丙酸甲酯(8.8 g, 22.39 mmol)溶液中，室溫條件下攪拌1 小時。液相質譜監測顯示原料消失後，混合溶液用水(200 mL)稀釋，然後用稀鹽酸調節水相pH為2。用乙酸乙酯(2×200 mL)萃取兩次，有機層用鹽水清洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。得到3-((3-溴-4-氟苯基)(2,6-二甲基苯基)胺基)-3-羰基丙酸(7.7g，無色油狀物，產率90.7%)。MS (ESI) M/Z：380.0[M+H +]。
步驟D(Step D)：將3-((3-溴-4-氟苯基)(2,6-二甲基苯基)胺基)-3-羰基丙酸(6.7 g, 17.67 mmol)溶解在Eatons Reagent (伊頓試劑) (40 mL)中並在55℃下攪拌過夜。液相質譜監測顯示原料消失後，向飽和碳酸氫鈉溶液中逐滴加入反應液，並用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH為7-8。用二氯甲烷(2×100 mL次)萃取兩次，有機層用鹽水清洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。得到粗品7-溴-1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟喹啉-2,4(1H,3H)-二酮，(混合物, 6.25 g，白色固體，產率97%)。MS (ESI) M/Z：362.0[M+H +]。
步驟E(Step E)：將7-溴-1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟喹啉-2,4(1H,3H)-二酮(6.25 g, 17.31 mmol)溶解在三氯氧磷(40 mL)中並在90℃下攪拌2小時。液相質譜監測顯示原料消失後，減壓蒸餾除去三氯氧磷，緩慢加入水(20 mL)並用飽和碳酸氫鈉溶液調節溶液pH為7-8。用乙酸乙酯(2×50 mL次)萃取兩次，有機層用鹽水清洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析純化(沖提液：石油醚/乙酸乙酯=3/1)得到7-溴-4-氯-1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-二酮(1.02 g，白色固體，產率15.5%)。MS (ESI) M/Z：296.0[M+H +]。
步驟F(Step F)：將7-溴-4-氯-1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-二酮(0.65 g, 1.71 mmol)溶解在二氧六環(4.5 mL)中，然後加入哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.59 g, 8.55 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(2.21 g, 17.1 mmol)並在110℃下攪拌2天。液相質譜(LCMS)監測顯示原料消失後，減壓蒸餾除去溶劑，所得殘餘物用矽膠柱層析純化(沖提液：石油醚/乙酸乙酯=5/2)得到4-(7-溴-1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-2-羰基-1,2-二氫喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(0.711 g，白色固體，產率78.6%)。MS (ESI) M/Z：530.2[M+H +]。
步驟G(Step G)：將4-(7-溴-1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-2-羰基-1,2-二氫喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(0.711 g, 1.34 mmol)、2-氟-6-羥基苯硼酸(0.419 g, 2.688 mmol)、正磷酸鉀 (570 mg, 2.688 mmol)、Pd 2dba 3(三(二亞苄基丙酮)二鈀, 0.184 g, 0.21 mmol)及PA-PH(1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷醯金剛烷, 0.177 g, 0.4 mmol)混合物溶解在用氬氣置換空氣15分鐘的1,4-二氧六環和水混合溶液(15mL, 4/1)中，再次用氬氣置換空氣，並在60℃下攪拌3天。液相質譜監測顯示原料消失後，用乙酸乙酯(2×40 mL)萃取兩次，有機層用鹽水清洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。粗品經製備純化得到4-(1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-羥基苯基)-2-羰基-1,2-二氫喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(0.251 g，淡黃色固體，產率33.2%)。MS (ESI) M/Z：562.2[M+H] +。
步驟H(Step H)：將4-(1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-羥基苯基)-2-羰基-1,2-二氫喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(0.251 g, 0.447 mmol)溶解在二氯甲烷(9 mL)中並加入三氟乙酸(4.2 mL)並在室溫下攪拌1小時，液相質譜監測顯示原料消失後，減壓濃縮除去二氯甲烷和三氟乙酸，並加入二氯甲烷(10 mL) 再次減壓濃縮直至二氯甲烷和三氟乙酸被完全除去，得到1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-羥基苯基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮(0.206 g，棕色固體，產率96.8%)。MS (ESI) M/Z：462.3[M+H +]。
步驟I(Step I)：將1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-羥基苯基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮(0.206 g, 0.447 mmol)溶解在二氯甲烷(9 mL)中並加入DIEA(N,N-二異丙基乙胺)(0.289 g, 2.235 mmol)和丙烯醯氯(0.041 g, 0.447 mmol)並在室溫下攪拌2小時，液相質譜監測顯示原料消失後，減壓濃縮除去溶劑並將所得固體溶解在N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中製備純化得到4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-羥基苯基)喹啉-2(1H)-酮(0.1276 g，白色固體，產率55.4%)。MS (ESI) M/Z：516.2[M+H +]。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.12 (s, 1H), 7.71 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 7.36 – 7.15 (m, 4H), 6.94 – 6.81 (m, 1H), 6.76 – 6.65 (m, 2H), 6.38 (d, J= 6.2 Hz, 1H),6.26 – 6.09 (m, 2H), 5.79 – 5.69 (m, 1H), 3.86 (s, 4H), 3.19 (s, 4H), 1.88 (d, J= 15.5 Hz, 6H)。
實施例4：合成4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羥基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)喹啉-2(1H)-酮
Figure 02_image481
合成路線：
Figure 02_image483
步驟A(Step A)：將2-溴-1-氟-4-碘苯(10.0 g, 33.23 mmol)、2-異丙基-4-甲基-3-胺基吡啶(4.99 g, 33.23 mmol)、醋酸鈀(0.746 g, 3.32 mmol)、BIANP(1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦, 2.07 g, 3.32 mmol)和碳酸銫(16.24 g， 49.85 mmol)一起放進500 mL的單口瓶中， 加入無水甲苯(200 mL)，再用氮氣置換3次，之後加熱100℃反應16小時。冷卻過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌。濾液濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化(沖提液：石油醚/乙酸乙酯=3/1)得到N-(3-溴-4-氟苯基)-2-異丙基-4-甲基-3-胺基吡啶(7.9 g，棕色油狀物，產率74%)。MS (ESI) M/Z：323[M+H +]。
步驟B(Step B)：將N-(3-溴-4-氟苯基)-2-異丙基-4-甲基-3-胺基吡啶(7.9 g, 24.44 mmol)和3-氯-3-氧代丙酸甲酯(10.01 g, 73.33 mmol)一起放進250 mL的單口瓶中，加入無水二氯甲烷(150 mL)，冷卻到0℃，緩慢加入三乙胺(12.3 g, 122 mmol)。之後在室溫攪拌一小時。反應液再加入二氯甲烷(200 mL)，用水、飽和氯化鈉各洗滌一次，有機相用無水硫酸鈉乾燥和濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化(沖提液：石油醚/乙酸乙酯=3/1)得到3-((3-溴-4-氟苯基)(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)胺基)-3-羰基丙酸甲酯(3.5g，棕色油狀物，產率34%)。MS (ESI) M/Z：423[M+H +]。
步驟C(Step C)：將3-((3-溴-4-氟苯基)(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)胺基)-3-羰基丙酸甲酯(3.5 g, 8.27mmol)和氫氧化鈉(1.65 g, 41.34 mmol)一起放進250 mL的單口瓶中，加入四氫呋喃(100 mL)和水(20 mL)，室溫攪拌16小時。將大部分的四氫呋喃蒸出，加入水(100 mL)，用1莫耳的鹽酸調pH值到7。用二氯甲烷(100 mL×3)萃取，有機相用飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥和濃縮，得到3-((3-溴-4-氟苯基)(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)胺基)-3-羰基丙酸(3.2 g，黃色固體，產率95%)。MS (ESI) M/Z：409[M+H +]。
步驟D(Step D)：將3-((3-溴-4-氟苯基)(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)胺基)-3-羰基丙酸(3.2 g, 7.82 mmol)和伊頓試劑(15 mL)一起放進100 mL的單口瓶中，之後加熱到90℃反應16小時。降溫，用飽和碳酸鉀溶液調pH值到9，用二氯甲烷(100 mL×3)萃取，有機相用飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到7-溴-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)喹啉-2,4(1H,3H)-二酮(2.6 g，黃色固體，產率85%)。MS (ESI) M/Z：391[M+H +]。
步驟E(Step E)：將7-溴-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)喹啉-2,4(1H,3H)-二酮(2.6 g, 6.65 mmol)放進100 mL的單口瓶中，加入20 mL三氯氧磷，之後加熱到80℃反應3小時。降溫蒸出大部分的三氯氧磷，用飽和碳酸鉀溶液調pH值到9，用二氯甲烷(100 mL×3)萃取，有機相用飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮所得粗產品用高效液相製備純化得到7-溴-4-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)喹啉-2(1H)-酮(0.4 g，白色固體，產率15%)。MS (ESI) M/Z：409[M+H +]。
步驟F(Step F)：將7-溴-4-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)喹啉-2(1H)-酮(0.4 g, 0.98 mmol)、哌嗪-1-甲酸第三丁酯(909 mg, 4.88 mmol)及DIPEA(N,N-二異丙基乙胺, 631 mg, 4.88 mmol)一起放進50 mL的單口瓶中，加入3 mL 1,4-二氧六環，之後加熱到110℃反應3天。液相質譜檢測原料反應完，直接濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(沖提液：石油醚/乙酸乙酯=1/9)得到4-(7-溴-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-羰基-1,2-二氫喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(0.35 g，淡黃色固體，產率64%)。MS (ESI) M/Z：559[M+H] +。
步驟G(Step G)：將4-(7-溴-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-羰基-1,2-二氫喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(0.35g, 0.63 mmol)、2-氟-6-羥基苯硼酸(0.195 g, 1.26 mmol)、正磷酸鉀(267 mg, 1.26 mmol)、Pd 2dba 3(三(二亞苄基丙酮)二鈀, 0.027 g, 0.03 mmol)及PA-PH(1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷醯金剛烷, 0.030 g, 0.06 mmol)混合物溶解在用氬氣置換空氣15分鐘的1,4-二氧六環和水混合溶液(10 mL, 4/1)中，再次用氬氣置換空氣， 並在60℃下攪拌過夜。液相質譜監測顯示原料消失後，用乙酸乙酯(2×40 mL)萃取兩次，有機層用鹽水清洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。粗品經製備純化得到4-(6-氟-7-(2-氟-6-羥基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-羰基-1,2-二氫喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(0.25g，淡黃色固體，產率68%)。MS (ESI) M/Z：591[M+H] +。
步驟H(Step H)：將4-(6-氟-7-(2-氟-6-羥基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-羰基-1,2-二氫喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(0.25 g, 0.423 mmol)溶在5 mL的二氯甲烷中，加入三氟乙酸(0.482 g, 4.23 mmol)，室溫反應2小時。液相質譜檢測原料反應完，直接濃縮，用二氯甲烷共沸2次，得到產物6-氟-7-(2-氟-6-羥基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮-2,2,2-三氟乙酸鹽(0.24 g，淡黃色固體，產率97%)。MS (ESI) M/Z：491[M+H] +。
步驟I(Step I)：將6-氟-7-(2-氟-6-羥基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮-2,2,2-三氟乙酸鹽(0.25 g, 0.4 mmol)和三乙胺(80 mg, 0.8 mmol)溶在5 mL的二氯甲烷中，冷卻到0℃，加入丙烯醯氯(36 mg, 0.4 mmol)，室溫反應2小時。直接濃縮，反應物通過高效液相製備純化得到4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羥基苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)喹啉-2(1H)-酮(60 mg，白色固體，產率68%)。MS (ESI) M/Z：545[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.27 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.64 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.23 – 7.08 (m, 2H), 6.80 – 6.58 (m, 4H), 6.43 – 6.34 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.86 – 5.73 (m, 1H), 3.95 (d, J= 44.9 Hz, 4H), 3.27 (d, J= 17.0 Hz, 4H), 2.71 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 1.16 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.99 (s, 3H)。
實施例5：合成4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-7-(2-胺基-6-氯苯基)-1-(2-乙基-6-甲基苯基)-6-氟喹啉-2(1H)-酮
Figure 02_image485
合成路線：
Figure 02_image487
步驟A(Step A)：將4-(7-溴-1-(2-乙基-6-甲基苯基)-6-氟-2-羰基-1,2-二氫喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(0.3 g, 0.55 mmol)、(2-胺基-6-氯苯基)硼酸(0.142 g, 0.83 mmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷醯金剛烷(32 mg, 0.11 mmol)、磷酸鉀(233 mg, 1.1 mmol)及Pd 2dba 3(三(二亞苄基丙酮)二鈀, 55 mg, 0.06 mmol)一起放進50 mL的單口瓶中，加入溶劑四氫呋喃(8 mL)和水(2 mL)，用氮氣置換三次，加熱到60℃反應16小時。降到室溫，加入乙酸乙酯(100 mL)用飽和氯化鈉(20 mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(沖提液：石油醚/乙酸乙酯=1/5)，得到4-(7-(2-胺基-6-氯苯基)-1-(2-乙基-6-甲基苯基)-6-氟-2-羰基-1,2-二氫喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(30 mg，淡黃色固體，產率9%)。MS (ESI) M/Z：591[M+H] +。
步驟B(Step B)：將4-(7-(2-胺基-6-氯苯基)-1-(2-乙基-6-甲基苯基)-6-氟-2-羰基-1,2-二氫喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(30 mg, 0.06 mmol)溶在2 mL的二氯甲烷中，加入三氟乙酸 (63 mg, 0.6 mmol)。室溫反應2小時，液相質譜(LCMS)檢測原料反應完，直接濃縮，用二氯甲烷帶2次，得到產物7-(2-胺基-6-氯苯基)-1-(2-乙基-6-甲基苯基)-6-氟-4-(哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮-2,2,2-三氟乙酸鹽(33 mg，淡黃色固體，產率99%)。MS (ESI) M/Z：491[M+H] +。
步驟C(Step C)：將7-(2-胺基-6-氯苯基)-1-(2-乙基-6-甲基苯基)-6-氟-4-(哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮-2,2,2-三氟乙酸鹽(33 mg, 0.061 mmol)和三乙胺(12 mg, 1.2 mmol)溶在2 mL的二氯甲烷中，冷卻到0℃，加入烯丙基醯氯(5.5 mg, 0.061 mmol)。室溫反應2小時，直接濃縮，反應物通過高效液相製備得到兩個產物4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-7-(2-胺基-6-氯苯基)-1-(2-乙基-6-甲基苯基)-6-氟喹啉-2(1H)-酮(3.5 mg，白色固體，產率10.5%)和4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-7-(2-胺基-6-氯苯基)-1-(2-乙基-6-甲基苯基)-6-氟喹啉-2(1H)-酮(2.5 mg，白色固體，產率7.5%)。MS (ESI) M/Z：545[M+H] +。
第一個產物1-a1核磁： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.65 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.83 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.70 – 6.59 (m, 2H), 6.50 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 6.41 – 6.32 (m, 2H), 5.84 – 5.73 (m, 1H), 3.96 (d, J= 56.0 Hz, 4H), 3.52 (s, 2H), 3.25 (s, 4H), 2.42 – 2.17 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.06 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。
第二個產物1-a2核磁： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.65 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.08 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.70 – 6.59 (m, 2H), 6.50 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 6.43 – 6.34 (m, 2H), 5.83 – 5.76 (m, 1H), 3.96 (d, J= 63.1 Hz, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.25 (s, 4H), 2.40 – 2.18 (m,2H), 1.98 (s, 3H), 1.07 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。
實施例6：合成4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-1-(2,6-二乙基苯基)-6-氟-7-(2-氟苯基)喹啉-2(1H)-酮
Figure 02_image489
合成路線：
Figure 02_image491
其合成步驟與實施例4相同。MS (ESI) M/Z：528.3[M+H] +。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.59 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 7.45 – 7.39 (m, 1H), 7.36 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.18 (dt, J= 14.6, 7.4 Hz, 2H), 7.11 (t, J= 9.1 Hz, 1H), 6.65 (dd, J= 16.7, 10.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 6.39 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 5.80 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 3.94 (d, J= 62.8 Hz, 4H), 3.25 (s, 4H), 2.34 (dt, J= 14.9, 7.4 Hz, 2H), 2.23 (dd, J= 15.0, 7.5 Hz, 2H), 1.09 (t, J= 7.5 Hz, 6H)。
實施例7：4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮
Figure 02_image493
合成路線：
Figure 02_image495
步驟A(Step A)：將2-溴-1-氟-4-碘苯(10 g, 33.23 mmol)溶解在無水甲苯(100 mL)中，然後加入2,6-二甲基苯胺(4.83 g, 39.88 mmol)、Pd(OAC) 2(醋酸鈀, 0.746 g, 3.323 mmol)、BINAP(1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦, 2.069 g, 3.323 mmol)及Cs 2CO 3(碳酸銫, 16.24 g, 49.8 mmol)。反應液在氮氣保護下回流過夜。液相質譜顯示原料消失後，用乙酸乙酯洗滌反應溶液，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(沖提液：石油醚/乙酸乙酯=10/1)，得到N-(3-溴-4-氟苯基)-2,6-二甲基苯胺(9.1 g，橙色油狀物，產率93.4%)。MS (ESI) M/Z：296.0[M+H] +。
步驟B(Step B)：將N-(3-溴-4-氟苯基)-2,6-二甲基苯胺(9.1 g, 31.06 mmol)和3-氯-3-氧代丙酸甲酯(25.44 g, 186.35 mmol)溶解在二氯甲烷(300 mL)中，然後在室溫下3 小時內緩慢的滴加三乙胺(18.86 g, 186.35 mmol)並攪拌10 分鐘。液相質譜顯示原料消失後，加入二氯甲烷(200 mL)稀釋反應液並加入水(2×200 mL)，混合液用二氯甲烷(100 mL×3次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(80 mL×3次)洗滌 ，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(沖提液：石油醚/乙酸乙酯=3/1)，得到3-((3-溴-4-氟苯基)(2,6-二甲基苯基)胺基)-3-羰基丙酸甲酯(8.8 g，黃色油狀物，產率72%)。MS (ESI) M/Z：396.1[M+H] +。
步驟C(Step C)：將溶解在水(60 mL)中的氫氧化鈉(8.957 g, 223.9 mmol)溶液加入到溶解在甲醇(240 mL)中的3-((3-溴-4-氟苯基)(2,6-二甲基苯基)胺基)-3-羰基丙酸甲酯(8.8 g, 22.39 mmol)溶液中，室溫條件下攪拌1 小時。液相質譜監測顯示原料消失後，混合溶液用水(200mL)稀釋，然後用稀鹽酸調節水相pH為2。用乙酸乙酯(2×200 mL次)萃取兩次，有機層用鹽水清洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮，得到3-((3-溴-4-氟苯基)(2,6-二甲基苯基)胺基)-3-羰基丙酸(7.7 g，無色油狀物，產率90.7%)。MS (ESI) M/Z：380.0[M+H] +。
步驟D(Step D)：將3-((3-溴-4-氟苯基)(2,6-二甲基苯基)胺基)-3-羰基丙酸(6.7 g, 17.67 mmol)溶解在Eatons Reagent (伊頓試劑) (40 mL)中並在55℃下攪拌過夜。液相質譜監測顯示原料消失後，向飽和碳酸氫鈉溶液中逐滴加入反應液，並用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH為7-8。用二氯甲烷(2×100 mL)萃取兩次，有機層用鹽水清洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮，得到粗品7-溴-1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟喹啉-2,4(1H,3H)-二酮，(混合物, 6.25 g，白色固體，產率97%)。MS (ESI) M/Z：362.0[M+H] +。
步驟E(Step E)：將7-溴-1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟喹啉-2,4(1H,3H)-二酮 (6.25 g, 17.31 mmol)溶解在三氯氧磷(40 mL)中並在90℃下攪拌2小時。液相質譜監測顯示原料消失後，減壓蒸餾除去三氯氧磷，緩慢加入水(20 mL)並用飽和碳酸氫鈉溶液調節溶液pH為7-8。用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取兩次，有機層用鹽水清洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析純化(沖提液：石油醚/乙酸乙酯=3/1)得到7-溴-4-氯-1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-二酮(1.02 g，白色固體，產率15.5%)。MS (ESI) M/Z：296.0[M+H] +。
步驟F(Step F)：將7-溴-4-氯-1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-二酮(300 mg, 0.78 mmol)溶解在二氧六環(4.5 mL)中，然後加入哌嗪-1-甲酸第三丁酯(725 mg, 3.9 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(603.0 mg, 4.68 mmol)並在110℃下攪拌2天。液相質譜(LCMS)監測顯示原料消失後，減壓蒸餾除去溶劑，所得殘餘物用矽膠柱層析純化(沖提液：石油醚/乙酸乙酯=5/2)，得到4-(7-溴-1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-2-羰基-1,2-二氫喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(205 mg，白色固體，產率50%)。MS (ESI) M/Z：530.2[M+H] +。
步驟G(Step G)：將4-(7-溴-1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-2-羰基-1,2-二氫喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(60 mg, 0.11 mmol)、2-氟-4-甲氧基苯硼酸(96 mg, 0.56 mmol)、醋酸鉀(89 mg, 0.91 mmol)及Pacl2(pddf)(8 mg, 0.01 mmol)溶解在用氬氣置換空氣15分鐘的1,4-二氧六環和水混合溶液(1mL, 4/1)中，再次用氬氣置換空氣，並在60℃下攪拌3天。液相質譜監測顯示原料消失後，用乙酸乙酯(2×40 mL)萃取兩次，有機層用鹽水清洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。粗品經製備純化得到4-(1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-羰基-1,2-二氫喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(60 mg，淡黃色固體，產率94.8%)。MS (ESI) M/Z：576.2[M+H] +。
步驟H(Step H)：將4-(1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-羰基-1,2-二氫喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(60 mg, 0.11 mmol)溶解在二氯甲烷(1 mL)中，加入三氟乙酸(0.5 mL)並在室溫下攪拌1小時，液相質譜監測顯示原料消失後，減壓濃縮除去二氯甲烷和三氟乙酸，並加入二氯甲烷(10 mL)再次減壓濃縮直至二氯甲烷和三氟乙酸被完全除去，得到1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮(40 mg，棕色固體，產率76.5%)。MS (ESI) 476.2M/Z：[M+H] +。
步驟I(Step I)：將1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮(40 mg, 0.084 mmol)溶解在二氯甲烷(1 mL)中，加入DIPEA(N,N-二異丙基乙胺)(21.67 g, 0.168 mmol)和丙烯醯氯(15 mg, 0.168 mmol)，並在室溫下攪拌2小時，液相質譜監測顯示原料消失後，減壓濃縮除去溶劑，並將所得固體溶解在N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中製備純化得到4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-羥基苯基)喹啉-2(1H)-酮(30.4 mg，白色固體，產率68.4%)。MS (ESI) M/Z：530.2[M+H] +。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.74 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 7.33 – 7.30 (m, 1H), 7.28 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 7.21 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 6.96 – 6.84 (m, 3H), 6.34 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 6.23 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.18 (dd, J= 16.5, 2.4 Hz, 1H), 5.75 (dd, J= 10.5, 2.5 Hz, 1H), 3.86 (d, J= 13.0 Hz, 4H), 3.77 (d, J= 10.0 Hz, 3H), 3.19 (s, 4H), 1.88 (d, J= 9.5 Hz, 6H)。
實施例8：合成 4-(1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-氧-1,2-二氫喹啉-4-基)-N-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-羧醯胺
Figure 02_image497
合成路線：
Figure 02_image499
步驟A(Step A)：將2-甲氧基乙胺(100 mg, 1.33 mmol) 溶解於二氯甲烷(DCM)(1.5 mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)(344 mg, 2.67 mmol)並在室溫下攪拌0.5小時，加入對硝基苯基氯甲酸酯(320 mg, 1.60 mmol)，在室溫反應1小時，薄層色譜法(TLC)監測顯示原料消失後，減壓蒸餾除去溶劑，所得殘餘物用矽膠柱層析純化(沖提液：石油醚/乙酸乙酯=5/1)，得到4-硝基苯基(2-甲氧基乙基)胺基甲酸酯(200 mg，白色固體，產率62.6%)。MS (ESI) M/Z：241.22[M+H] +。
步驟B(Step B)：將4-(1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-羰基-1,2-二氫喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(60 mg, 0.11 mmol)溶解在二氯甲烷(1 mL)中，加入三氟乙酸(0.5 mL)並在室溫下攪拌1小時， 液相質譜監測顯示原料消失後，減壓濃縮除去二氯甲烷和三氟乙酸，加入二氯甲烷(10 mL)再次減壓濃縮直至二氯甲烷和三氟乙酸被完全除去，得到1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮(40 mg，淺黃色固體，產率76.5%)。MS (ESI) M/Z：476.2[M+H] +。
步驟C(Step C)：將1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮(40 mg, 0.11 mmol)溶解於四氫呋喃(THF)(1 mL)中，加入二(三甲基矽基)胺基鉀(KHMDS)(0.52 mL)並在室溫下攪拌0.5小時，加入4-硝基苯基(2-甲氧基乙基)胺基甲酸酯(62 mg, 0.261 mml)，在50℃反應2小時，液相質譜(LCMS)監測顯示原料消失後，減壓蒸餾除去溶劑，所得殘餘物用矽膠柱層析純化(沖提液：二氯甲烷/甲醇=20/1)，得到合成 4-(1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-氧-1,2-二氫喹啉-4-基)-N-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-羧醯胺(45 mg，白色固體，產率92.9%)。MS (ESI) M/Z：577.2[M+H] +。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.57 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.13 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 6.72 (dd, J= 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.66 (dd, J= 12.0, 2.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (s, 4H), 3.55 – 3.47 (m, 4H), 3.40 (s, 3H), 3.23 (s, 4H), 2.00 (s, 6H)。
實施例9：4-(1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-氧-1,2-二氫喹啉-4-基)-N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)哌嗪-1-羧醯胺
Figure 02_image501
合成路線：
Figure 02_image503
步驟A(Step A)：將1-(2-胺基乙氧基)-2-甲氧基乙烷(130 mg, 1.1 mmol)溶解於二氯甲烷(DCM)(1.5 mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)(284 mg,2.2 mml)並在室溫下攪拌0.5小時，加入對硝基苯基氯甲酸酯（331 mg，1.65 mml），在室溫反應1h，液相質譜(LCMS)監測顯示原料消失後，減壓蒸餾除去溶劑，所得殘餘物用矽膠柱層析純化（沖提液：石油醚/乙酸乙酯=5/1）得到4-硝基苯基（2-（2-甲氧基乙氧基）乙基）胺基甲酸酯（250 mg，白色固體，產率80.0%）。MS (ESI) M/Z：285.1[M+H] +。
步驟B（Step B）：將4-(1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-羰基-1,2-二氫喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(60 mg, 0.11 mmol)溶解在二氯甲烷(1 mL)中並加入三氟乙酸(0.5 mL)並在室溫下攪拌1小時，液相質譜監測顯示原料消失後，減壓濃縮除去二氯甲烷和三氟乙酸，並加入二氯甲烷(10 mL) 再次減壓濃縮直至二氯甲烷和三氟乙酸被完全除去，得到1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮（40 mg， 淺黃色固體，產率76.5%）。MS (ESI) M/Z：476.2[M+H] +。
步驟C（Step C）：將1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮(40 mg, 0.11 mmol) 溶解四氫呋喃(THF)(1 mL)中並加入二(三甲基矽基)胺基鉀(KHMDS)(0.52 mL) 並在室溫下攪拌0.5小時，加入4-硝基苯基（2-（2-甲氧基乙氧基）乙基）胺基甲酸酯（93.72 mg，0.33 mml），在50℃反應2h，液相質譜(LCMS)監測顯示原料消失後，減壓蒸餾除去溶劑，所得殘餘物用矽膠柱層析純化（沖提液：二氯甲烷/甲醇=20/1）得到合成4-（1-（2,6-二甲基苯基）-6-氟-7-（2-氟-4-甲氧基苯基）-2-氧-1,2-二氫喹啉-4-基）-N-（2-（ 2-甲氧基乙氧基）乙基）哌嗪-1-羧醯胺（42 mg，白色固體，產率61.5%）。MS (ESI) M/Z：621.2[M+H] +。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.57 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.13 (t, J= 8.3 Hz, 1H), 6.72 (dd, J= 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J= 11.9, 2.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.21 (t, J= 5.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.70 – 3.65 (m, 6H), 3.64 – 3.62 (m, 2H), 3.59 – 3.56 (m, 2H), 3.52 – 3.49 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.22 (d, J= 4.5 Hz, 4H), 2.00 (s, 6H)。
實施例10：合成4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基苯基）喹啉-2(1H)-酮
Figure 02_image505
Figure 02_image507
步驟A（Step A）：將2-溴-1-氟-4-碘苯 (10 g, 33.23 mmol)溶解在無水甲苯(110 mL)中，然後加入2-異丙基苯胺 (5.39 g, 39.86 mmol)、Pd(OAC) 2(醋酸鈀，0.75 g，3.34 mmol)、BINAP(1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦, 2.07 g, 3.34mmol)和碳酸銫(16.24 g,  49.72mmol)。反應液在氮氣保護下回流過夜。液相質譜顯示原料消失後，用乙酸乙酯洗滌反應溶液，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（沖提液：石油醚/乙酸乙酯=10/1）得到N-(3-溴-4-氟苯基)-2-異丙基苯胺（9.6g，黃色油狀物，產率93.75%）。MS (ESI) M/Z：308.2[M+H] +。
步驟B（Step B）：將N-(3-溴-4-氟苯基)-2-異丙基苯胺 (9.6g,31.15mmol) 和3-氯-3-氧代丙酸甲酯 (8.5g,62.26mmol) 溶解在二氯甲烷 (100 mL)中, 然後在室溫下1 小時內緩慢的滴加三乙胺(6.3g, 62.26mmol) 並攪拌30 分鐘。液相質譜監測顯示原料消失後，加入二氯甲烷(100mL) 稀釋反應液並加入水（100 mL）, 混合液用二氯甲烷(80 mL×3次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水(80 mL×3次)洗滌 ，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（沖提液：石油醚/乙酸乙酯=3/1）得到3-((3-溴-4-氟苯基)(2-異丙基苯基)胺基)-3-羰基丙酸甲酯（11.2 g, 白色固體，產率88.2%）。MS (ESI) M/Z：408.3[M+H] +。
步驟C（Step C）：將56mL 2N氫氧化鈉加入到溶解在甲醇(110mL)中的3-((3-溴-4-氟苯基)(2-異丙基苯基)胺基)-3-羰基丙酸甲酯 (11.2 g, 27.47mmol) 溶液中，室溫條件下攪拌1 小時。液相質譜(LCMS)監測顯示原料消失後，混合溶液用水 (100mL)稀釋，然後用稀鹽酸調節水相pH為2。用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取兩次，有機層用鹽水清洗，Na 2SO 4乾燥，過濾，最後減壓濃縮。得到3-((3-溴-4-氟苯基)(2-異丙基苯基)胺基)-3-氧丙酸 (9.8g，淡黃色固體，產率90.74%)。MS (ESI) M/Z：394.2[M+H] +。
步驟D（Step D）：將3-((3-溴-4-氟苯基)(2-異丙基苯基)胺基)-3-氧丙酸(9.8g，24.86mmol) 溶解在 Eatons Reagent（伊頓試劑） (70 mL)中並在70 oC下攪拌過夜。液相質譜監測顯示原料消失後，向飽和的碳酸氫鈉溶液中逐滴緩慢加入反應液並用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH為7-8。用二氯甲烷(2×100 mL)萃取兩次，有機層用鹽水清洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。得到7-溴-6-氟-1-(2-異丙基苯基)喹啉-2,4(1H,3H)-二酮（7.3g, 白色固體，產率78.07%）。MS (ESI) M/Z：376.2[M+H] +。
步驟E（Step E）：將7-溴-6-氟-1-(2-異丙基苯基)喹啉-2,4(1H,3H)-二酮 (7.3g,19.40 mmol) 溶解在三氯氧磷（45 mL）中並在80 oC下攪拌6小時。液相質譜顯示原料消失後，減壓蒸餾除去三氯氧磷，緩慢加入水(40 mL)並用飽和碳酸氫鈉溶液調節溶液pH為7-8。用乙酸乙酯(2×40 mL)萃取兩次，有機層用鹽水清洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。得到固體用N,N-二甲基甲醯胺溶解並製備得到7-溴-4-氯-6-氟-1-(2-異丙基苯基)喹啉-2(1H)-酮（2.4g,淡黃色固體，產率36.32%）。MS (ESI) M/Z：394.7[M+H] +。
步驟F（Step F）：將7-溴-4-氯-6-氟-1-(2-異丙基苯基)喹啉-2(1H)-酮 (2.4 g,6.08 mmol) 溶解在二氧六環（20 mL）中，然後加入哌嗪-1-甲酸第三丁酯 ( 5.65g, 30.38mmol) 和 N,N-二異丙基乙胺(4.72 g,36.52 mmol) 並在 110 oC下攪拌2天。液相質譜顯示原料消失後，減壓蒸餾除去溶劑，所得殘餘物用矽膠柱層析純化（沖提液：石油醚/乙酸乙酯=5/2）得到4-(7-溴-6-氟-1-(2-異丙基苯基)-2-羰基-1,2-二氫喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯（ 2.9 g，白色固體，產率87.88%）。MS (ESI) M/Z：544.5[M+H] +。
步驟G（Step G）：將4-(7-溴-6-氟-1-(2-異丙基苯基)-2-羰基-1,2-二氫喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(0.500 g, 0.918mmol)、（2-氟-4-甲氧基苯基）硼酸(0.624 g, 3.6717 mmol)、醋酸鉀 (0.54g, 3.923 mmol)和 PdCl 2(dppf)1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(0.134 g, 0.183 mmol)混合物溶解在用氬氣置換空氣15 分鐘的1,4-二氧六環和水混合溶液(8 mL/2 mL)中，再次用氬氣置換空氣，並在90°C 下攪拌48h，液相質譜顯示原料消失後，用乙酸乙酯(2×40 mL)萃取兩次，有機層用鹽水清洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（沖提液：石油醚/乙酸乙酯=10/1）得到4-(6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-（2-異丙基苯基）-2-氧-1,2-二氫喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯（0.340 g,淡黃色固體，產率80.3%）。MS (ESI) M/Z：589.7[M+H] +。
步驟H（Step H）：將4-(6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-（2-異丙基苯基）-2-氧-1,2-二氫喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(0.340 g, 0.577 mmol) 溶解在二氯甲烷(6 mL)中並加入三氟乙酸(3 mL)並在室溫下攪拌1小時，液相質譜監測顯示原料消失後，減壓濃縮除去二氯甲烷和三氟乙酸，並加入二氯甲烷(10 mL)再次減壓濃縮直至二氯甲烷和三氟乙酸被完全除去，得到6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基苯基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮 (0.281 g，棕色固體，產率99.6%)。MS (ESI) M/Z：489.6[M+H] +。
步驟I（Step I）：將6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基苯基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮(0.281 g, 0.574 mmol) 溶解在二氯甲烷(10 mL) 中並加入DIPEA(N,N-二異丙基乙胺)(0.371 g,2.87 mmol)和丙烯醯氯(0.104g，1.15mmol)並在室溫下攪拌2小時，液相質譜(LCMS)監測顯示原料消失後，減壓濃縮除去溶劑並將所得固體溶解在N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）中送製備得到4-(4-丙烯醯哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基苯基)喹啉-2(1H)-酮（0.0562 g, 白色固體，產率17.95%）。MS (ESI) M/Z：543.6[M+H] +。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.74 (dd, J= 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.43 – 7.37 (m, 2H), 7.30 (dd, J= 16.7, 8.4 Hz, 2H), 7.19 (dd, J= 6.5, 2.3 Hz, 1H), 6.96 (dd, J= 12.2, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J= 20.9, 10.8, 6.5 Hz, 2H), 6.16 (dd, J= 16.7, 2.3 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.76 – 5.71 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.11 (s, 5H), 2.62 – 2.53 (m, 1H), 1.25 (d, J= 11.9 Hz, 1H), 0.84 (d, J= 6.6 Hz, 6H)。
實施例11：合成4-(6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-(2-異丙基苯基)-2-氧-1,2-二氫喹啉-4-基)-N-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-羧醯胺
Figure 02_image509
合成路線：
Figure 02_image511
步驟A（Step A）:將2-甲氧基乙胺（0.2g，2.66 mmol）溶解在四氫呋喃(THF)(3 mL)中並加入DIPEA(N,N-二異丙基乙胺)(0.688 g,5.32 mmol)在冰浴下攪拌10分鐘，緩慢加入4-硝基苯基碳醯氯(0.805 g,3.99 mmol)自然升至室溫攪拌2h，液相質譜監測顯示原料消失後，減壓濃縮除去溶劑，製備得到4-硝基苯基（2-甲氧基乙基）胺基甲酸酯(0.487 g，黃色油狀物，產率93.8%)。MS (ESI) M/Z：240.2[M+H] +。
步驟B（Step B）:將4-(6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-)2-異丙基苯基）-2-氧-1,2-二氫喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(0.3 g, 0.509mmol) 溶解在二氯甲烷(6 mL)中並加入三氟乙酸(3 mL)並在室溫下攪拌1小時，液相質譜監測顯示原料消失後，減壓濃縮除去二氯甲烷和三氟乙酸，並加入二氯甲烷(10 mL)再次減壓濃縮直至二氯甲烷和三氟乙酸被完全除去，得到6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基苯基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮 (0.248 g，棕色固體，產率99.6%)。MS (ESI) M/Z：489.6[M+H] +。
步驟C（Step C）:將6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基苯基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮(0.248g，0.506mmol) 溶解在二氯甲烷(4 mL)中並加入4-硝基苯基（2-甲氧基乙基）胺基甲酸酯(0.243g，1.01mmol)，在冰浴下緩慢加入1M的KHMDS(二(三甲基矽基)胺基鉀)(2 mL)，撤去冰浴在65°C下攪拌12h，液相質譜監測顯示原料消失後，減壓濃縮除去溶劑，製備得到4-(6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-(2-異丙基苯基)-2-氧-1,2-二氫喹啉-4-基)-N-(-甲氧基乙基)哌嗪-1-羧醯胺(0.0367 g，淡黃色固體，產率12.3%)。MS (ESI) M/Z：590.7[M+H] +。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.60 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.18 – 7.15 (m, 2H), 7.09 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 3.75 (d, J= 1.8 Hz, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.42 (d, J= 9.8 Hz, 5H), 3.31 (d, J= 1.7 Hz, 3H), 3.09 (s, 4H), 2.55 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 0.82 (d, J= 6.4 Hz, 6H)。
實施例12：合成4-(6-氟-7-)2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基苯基)-2-氧代-1,2-二氫喹啉-4-基)-N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)哌嗪-1-羧醯胺
Figure 02_image513
合成路線：
Figure 02_image515
步驟A（Step A）:將2-(2-甲氧基乙氧基）乙胺（0.2g，1.68mmol）溶解在THF(四氫呋喃)(3 mL)中並加入DIPEA(N,N-二異丙基乙胺)(434g, 3.36mmol)在冰浴下攪拌10分鐘，緩慢加入4-硝基苯基碳醯氯(0.507g,2.51 mmol)自然升至室溫攪拌2h，液相質譜監測顯示原料消失後，減壓濃縮除去溶劑，製備得到4-硝基苯基(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺基甲酸酯(0.419 g，黃色油狀物，產率88.2%)。MS (ESI) M/Z：284.3[M+H] +。
步驟B（Step B）:將4-(6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-)2-異丙基苯基）-2-氧-1,2-二氫喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(0.3 g, 0.509mmol) 溶解在二氯甲烷(6 mL)中並加入三氟乙酸(3 mL)並在室溫下攪拌1小時，液相質譜監測顯示原料消失後，減壓濃縮除去二氯甲烷和三氟乙酸，並加入二氯甲烷(10 mL)再次減壓濃縮直至二氯甲烷和三氟乙酸被完全除去，得到6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基苯基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮 (0.248 g，棕色固體，產率99.6%)。MS (ESI) M/Z：489.6[M+H] +。
步驟C（Step C）:將6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基苯基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮(0.248g，0.506mmol) 溶解在二氯甲烷(4 mL)中並加入4-硝基苯基(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺基甲酸酯(0.216g，0.76mmol)，在冰浴下緩慢加入1M的KHMDS(二(三甲基矽基)胺基鉀)(2 mL)，撤去冰浴在65°C下攪拌12h，液相質譜監測顯示原料消失後，減壓濃縮除去溶劑，製備得到4-(6-氟-7-)2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基苯基)-2-氧代-1,2-二氫喹啉-4-基)-N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)哌嗪-1-羧醯胺(0. 0416 g，淡黃色固體，產率13.1%)。MS (ESI) M/Z：634.7[M+H] +。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.61 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.33 – 7.26 (m, 1H), 7.21 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.17 – 7.14 (m, 1H), 7.10 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 6.67 (dd, J= 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.65 – 6.59 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.56 (dt, J= 9.9, 4.6 Hz, 8H), 3.52 – 3.48 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.09 (s, 4H), 2.56 (dt, J= 13.0, 6.5 Hz, 1H), 0.82 (d, J= 6.5 Hz, 6H)。
實施例13：合成6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基苯基)-4-(4-(3-(2-甲氧基乙氧基)丙醯基)哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮
Figure 02_image517
合成路線：
Figure 02_image519
步驟B（Step B）:將4-(6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-)2-異丙基苯基）-2-氧-1,2-二氫喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(0.3 g, 0.509mmol) 溶解在二氯甲烷(6 mL)中並加入三氟乙酸(3 mL)並在室溫下攪拌1小時，液相質譜監測顯示原料消失後，減壓濃縮除去二氯甲烷和三氟乙酸，並加入二氯甲烷(10 mL)再次減壓濃縮直至二氯甲烷和三氟乙酸被完全除去，得到6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基苯基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮 (0.228 g，棕色固體，產率91.6%)。MS (ESI) M/Z：489.6[M+H] +。
步驟C（StepC）:將6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基苯基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮(0.228 g，0.466 mmol) 溶解在二氯甲烷(4 mL)中並加入3-（2-甲氧基乙氧基）丙酸(0.103 g，0.695 mmol)和三乙胺(0.118 g，1.15 mmol），再加入BOP試劑(苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲胺基)磷鎓六氟磷酸鹽)(0.226g，0.512mmol)在室溫下攪拌12h，液相質譜監測顯示原料消失後，減壓濃縮除去溶劑，製備得到6-氟-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-異丙基苯基)-4-(4-(3-(2-甲氧基乙氧基)丙醯基)哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮(0. 0386 g，淡黃色固體，產率12.2%)。MS (ESI) M/Z：619.7[M+H] +。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.60 (dd, J= 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.31 – 7.27 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.16 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J= 6.4, 2.3 Hz, 1H), 6.67 (dd, J= 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.62 (dd, J= 11.7, 2.4 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.78 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 3.76 – 3.74 (m, 3H), 3.73 – 3.66 (m, 3H), 3.61 – 3.55 (m, 3H), 3.48 (dt, J= 4.3, 3.1 Hz, 3H), 3.32 (d, J= 3.3 Hz, 3H), 3.09 (s, 4H), 2.66 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.62 – 2.51 (m, 2H), 0.82 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。
實施例14：合成6-氟-7-(2-氟-6-羥基-苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基-3-吡啶基)-4-[(3S)-3-甲基-4-丙-2-烯基-哌嗪-1-基]喹啉-2-酮
Figure 02_image521
Figure 02_image523
步驟A（Step A）:將2-異丙基-4-甲基-吡啶-3-胺（2g，13.3mmol）、醋酸鈀(147.8 mg, 0.66 mmol)、BINAP(808 mg, 1.3 mmol)和碳酸銫(8.6 g, 26.6 mmol)加入到甲苯中（30ml）置換氮氣三次在110℃下攪拌過夜，質譜監測反應完全後旋乾溶劑，柱層析純化得到N-(3-溴-4-氟苯基)-2-異丙基-4-甲基吡啶-3-胺(2.8g，8.7mmol，產率65%) 。MS (ESI) M/Z：323.3[M+H] +。
步驟B（Step B）將N-(3-溴-4-氟苯基)-2-異丙基-4-甲基吡啶-3-胺(2.8g，8.7mmol)用二氯乙烷（30ml）溶解，向溶液中滴入3-氯-3-氧代丙酸甲酯（2.4g，17.4）在70攝氏度下攪拌過夜，冷卻至室溫，用碳酸鈉飽和溶液洗滌，乙酸乙酯萃取，乾燥旋乾有機相得到3-(3-溴-4-氟苯基)(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)胺基)-3-氧代丙酸甲酯（4g粗品）。MS (ESI) M/Z：423.4[M+H] +。
步驟C（Step C）：將3-(3-溴-4-氟苯基)(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)胺基)-3-氧代丙酸甲酯（3g，7mmol）用甲醇（5ml）溶解向溶液中滴加2M氫氧化鈉溶液（10ml）攪拌1小時薄層色譜(TLC)監測，反應完全後用2M鹽酸溶液將pH調至中性，旋乾溶劑，用flash(反相色譜柱)（乙腈/水）純化得到3-((3-溴-4-氟苯基)(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)胺基)-3-氧代丙酸（2g，5mmol）。MS (ESI) M/Z：409.5[M+H] +。
步驟D（Step D）：將3-((3-溴-4-氟苯基)(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)胺基)-3-氧代丙酸（2g，5mmol）溶于5ml伊頓試劑在80℃下攪拌1小時，冷卻至室溫，加入冰水中用2M氫氧化鈉溶液將體系調至中性，用乙酸乙酯萃取，旋乾溶劑得到7-溴-6-氟-1-(2-異丙基-6-甲基-吡啶基)喹啉-2,4-二酮（2g粗品）。MS (ESI) M/Z：391.2[M+H]。
步驟E（Step E）：7-溴-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基-3-吡啶基)喹啉-2,4-二酮（1g粗品）用三氯氧磷（8ml）溶解，在80℃下攪拌2小時，旋乾溶劑，用2M氫氧化鈉溶液將pH調至中性用二氯甲烷萃取，旋乾有機相，柱層析純化（PE/EA 0~100%）得到7-溴-4-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基-3-吡啶基)喹啉-2-酮（360mg，0.88mmol）。MS (ESI) M/Z：408.1[M+H]。
步驟F（Step F）：將7-溴-4-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基-3-吡啶基)喹啉-2-酮（360mg，0.88mmol）用DMF溶解，加入N,N-二異丙基乙胺（260mg，2mmol）和(S)-1-N-Boc-2-甲基哌嗪（200mg，1mmol）在60℃下攪拌兩小時，質譜確認反應完全後用flash(反相色譜柱)（乙腈/水0~100%）純化，得到第三丁基(2S)-4-[7-溴-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基-3-吡啶基)-2-氧代-4-喹啉基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸酯（404mg，0.7mmol，產率80%）。MS (ESI) M/Z：573.1[M+H]。
步驟G（Step G）：第三丁基(2S)-4-[7-溴-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基-3-吡啶基)-2-氧代-4-喹啉基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸酯(200mg0.348mmol)溶於1,4-二氧六環中，向體系中加入1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷金剛烷（10.16mg，0.0348），磷酸鉀（148mg，0.7 mmol）、2-氟-6-羥基苯硼酸（108mg，0.7）和 三(二亞芐基丙酮)二鈀（31mg，0.0348 mmol）置換氮氣三次之後在60℃下攪拌過夜，旋乾溶劑，用flash(反相色譜柱)（乙腈/水 0~100%）純化，得到第三丁基(2S)-4-[6-氟-7-(2-氟-6-羥基-苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基-3-吡啶基)-2-氧代-4-喹啉基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸酯（110mg）0.18mmol，產率52%）。MS (ESI) M/Z：605.3[M+H]。
步驟H（StepH）：第三丁基(2S)-4-[6-氟-7-(2-氟-6-羥基-苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基-3-吡啶基)-2-氧代-4-喹啉基]-2-甲基-哌嗪-1-羧酸酯（55mg）0.09mmol）用二氯甲烷溶解（1ml）加入三氟乙酸（0.5ml）室溫攪拌1小時，旋乾，再加入二氯甲烷（2ml）和N,N-二異丙基乙胺（64mg，0.5mmol）攪拌過程中加入烯丙醯氯（8 Fmg，0.09mmol）反應半小時後質譜確認反應完全，旋乾溶劑，用flash(反相色譜柱)（乙腈/水）純化得到6-氟-7-(2-氟-6-羥基-苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基-3-吡啶基)-4-[(3S)-3-甲基-4-丙-2-烯基-哌嗪-1-基]喹啉-2-酮（22.3mg，0.04mmo l，產率44%）。MS (ESI) M/Z：559.3[M+H]。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.21 (s, 1H), 8.54 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 7.77 (dd, J= 10.3, 4.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.26 – 7.18 (m, 1H), 6.86 (dd, J= 15.9, 10.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.69 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 6.41 – 6.30 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.18 (d, J= 16.6 Hz, 1H), 5.75 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.67 (d, J= 156.6 Hz, 1H), 4.24 (d, J= 161.2 Hz, 1H), 3.77 – 3.54 (m, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.79 (s, 1H), 2.59 (dd, J= 12.8, 6.5 Hz, 1H), 1.92 (t, J= 19.3 Hz, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.01 (dd, J= 51.7, 6.3 Hz, 6H)。
實施例15：合成6-氟-7-(2-氟-6-羥基-苯基)-1-(2-異丙基-4-甲基-3-吡啶基)-4-[(3R)-3-甲基-4-丙-2-烯基-哌嗪-1-基]喹啉-2-酮
Figure 02_image525
合成路線同實施例14。MS (ESI) M/Z：559.3[M+H]。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.15 (s, 1H), 8.54 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 7.77 (dd, J= 10.3, 4.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.22 (dd, J= 15.4, 8.1 Hz, 1H), 6.86 (dd, J= 16.0, 10.6 Hz, 1H), 6.73 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.69 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 6.40 – 6.30 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.19 (t, J= 13.6 Hz, 1H), 5.79 – 5.72 (m, 1H), 4.67 (d, J= 155.9 Hz, 1H), 4.24 (d, J= 160.8 Hz, 1H), 3.69 (d, J= 66.1 Hz, 2H), 3.50 – 3.41 (m, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.66 – 2.54 (m, 1H), 1.90 (d, J= 19.8 Hz, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.09 – 0.94 (m, 6H)。
生物活性
測試方法 (1)
實驗材料：KRAS G12C (SignalChem, Cat. No. R06-32DH-BULK) SOS1 exchange domain(564-1049) protein(Cytoskeleton, Inc., Cat. No.GE02-XL) Transcreener GDP FI Assay (BellBrook, Cat. No. 3014-1K) 384-well plate (Perkin Elmer, Cat. No. 6007279) BAY-293(MCE, Cat. No. HY-114398) AMG-510(MCE, Cat. HY-114277)
實驗步驟：
1. 化合物的處理
配製400倍終濃度的化合物，如檢測終濃度為25μM，配製成400倍濃度，即10mM。用自動微孔移液器將化合物梯度稀釋成設置的濃度點個數。
2. 轉移化合物到 384 孔反應盤
用超聲波納升液體處理系統將上述稀釋好的化合物從Echo 384孔盤中轉移75nL到384孔反應盤中，陰性對照和陽性對照均轉移75nL的100%DMSO。
3. 配製 1 倍反應緩衝液
1倍反應緩衝液中含50mM Tris (pH7.5)，50mM NaCl，1mM EDTA，0.1% BSA，14mM MgCl 2，0.01% Tween-20，1 mM DTT。
4. 配製 3 倍 KRAS G12C 酶溶液， 6 倍 SOS1 酶溶液， 6 倍 GTP(BellBrook, Cat. No. 3014-1K) 溶液， 3 倍檢測溶液
用1倍反應緩衝液分別配製3倍KRAS G12C酶溶液，6倍SOS1酶溶液，6倍GTP溶液，3倍檢測溶液（Antibody-IRDye和GDP-Tracer）。
5. 轉移 3 倍 KRAS G12C 酶溶液
轉移10μL 3倍KRAS G12C酶溶液到反應盤中，對於陰性對照孔，用10 μL的1倍反應緩衝液替代酶溶液。1000 rpm離心1 分鐘，室溫下培育15分鐘。
6. 轉移 6 倍 SOS1 酶溶液
轉移5μL 6倍SOS1酶溶液到反應盤中。
7. 轉移 6 倍 GTP 溶液
轉移5μL 6倍GTP溶液到反應盤中。
8. 轉移 3 倍檢測溶液
轉移10μL 3倍檢測溶液到反應板中。1000 rpm離心1 分鐘。
9. 讀數
用酶素標示讀取儀SpectraMax Paradigm連續讀取2小時內（每5分鐘讀取一次）螢光訊號數值（Ex580/Em620）。
10. 抑制率計算與 IC 50 擬合
從孔盤讀取儀上複製數值並計算斜率值，其中最大值是指陽性對照的讀值，最小值是指陰性對照的讀值。抑制率(%) = (最大值-樣本值)/(最大值-最小值)×100%。將數據導入MS Excel並用XLFit excel add-in version5.4.0.8擬合IC 50值；擬合公式：Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC 50/X)^HillSlope)。
本發明化合物在1μM和10μM時對KRAS G12C的抑制率、抑制KRAS G12C的IC 50如表1所示。
測試方法 (2)
檢測方法： CTG 方法
實驗方法：
1. 將處於對數生長期的細胞重新懸浮於生長培養基並稀釋至目標密度。將上述細胞懸浮液按照每孔100μL接種至96孔盤中，在37 ℃，5 % CO 2培養箱中培育過夜。
2. 將待測化合物溶解在DMSO中，配製成濃度為10 mM的儲備液。首先用DMSO將儲備液稀釋至2mM，10個濃度，3倍梯度稀釋。然後用生長培養基稀釋至30μM。按50μL/孔加入接種細胞的96孔盤中。
3. 將加入待測化合物的細胞置於37℃，5% CO 2培養箱中培育72小時。室溫下平衡96孔盤，每孔中加入40μL CellTiter-Glo ®試劑（Promega G7573），混合2分鐘，室溫培育60分鐘，EnVision RMultilabel Reader讀取發光值，用GraphPad Prism 5.0 software軟體計算化合物的IC 50。
測試方法 (3) ：
Western Blot protocol
細胞平盤培養：
1. 將處於對數生長期的細胞重新懸浮於生長培養基並稀釋至目標密度。將上述細胞懸浮液按照每孔2ml接種至6孔盤中，在37℃，5% CO 2培養箱中培育過夜。
2. 將待測化合物溶解在DMSO中，配製成濃度為10 mM的儲備液。首先用DMSO將儲備液分別稀釋至3mM，2mM，1mM，然後用生長培養基分別稀釋至150μM，100μM，50μM。棄去6孔盤培養基，加入200μl稀釋化合物使6孔盤體積為2ml。37℃，5% CO 2培養箱中分別培育8小時，24小時，48小時。
樣品製備(8小時、24小時、48小時) 1.將6孔盤平衡到室溫。 2.用150 μL含蛋白酶/磷酸酶抑制劑的RIPA裂解緩衝液重新懸浮細胞，將樣品置於冰中培育30分鐘以完成細胞裂解。 3.樣品13000 rpm, 4℃，離心10分鐘, 去沉澱。BCA定量，用4X樣品加載緩衝液製備蛋白樣品，95℃水浴煮沸15分鐘。
WB實驗步驟 1.將15 μL細胞裂解液加入SDS-PAGE凝膠中，200v電泳40分鐘，直到藍色條帶脫離凝膠。 2.使用電轉印將凝膠轉至PVDF膜(2.5A, 3分鐘)。 3.用5% BSA緩衝液將PVDF膜室溫下培育1小時。 4.一抗培育:稀釋抗體KRAS(1:1000)和a-tubulin(1:1000)，4℃過夜。 5.二抗培育:以1:3000的比例稀釋抗體，室溫培育1小時。 6.使用Westem ECL顯影液顯影。
蛋白降解的結果如表1所示。
表1
實施例 化合物結構 酶活性 （IC 50nM) 抑制率 （10μM） 抑制率 （1μM） 細胞活性(NCI-H358，IC 50nM
1
Figure 02_image469
 959 86.2 50.6  
2
Figure 02_image473
 1984 53 42  
3
Figure 02_image477
     20  
4
Figure 02_image481
 240      
5 1-a1   1-a2 1786   3278      
6
Figure 02_image489
 2515 74 34  
7
Figure 02_image493
   9.4    
8
Figure 02_image497
   12    
9
Figure 02_image501
   12 2.4  
10
Figure 02_image505
     0.9  
11
Figure 02_image509
   2.4 0.3  
12
Figure 02_image513
   1.8    
13
Figure 02_image517
     6.0  
14
Figure 02_image283
 1380      
15
Figure 02_image285
 194      
惟以上所述者，僅為本發明的實施例而已，當不能以此限定本發明實施的範圍，凡是依本發明申請專利範圍及專利說明書內容所作的簡單的等效變化與修飾，皆仍屬本發明專利涵蓋的範圍內。
Figure 110143799-A0101-11-0001-2
無。

Claims (13)

  1. 一種如式A所示化合物或其藥學上可接受的鹽，
    Figure 03_image001
    其中， Z為O或NR 5； R 5為C 1-C 6烷基、
    Figure 03_image003
    、
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image007
    、被R 5-5取代或未取代的C 2-C 6烯基、
    Figure 03_image009
    或
    Figure 03_image011
    ； R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7獨立地為氫、被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基、被R 5-2a取代或未取代的C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基或C 1-C 6烷氧基； R 5-5為氰基或鹵素； R 5-1a為被R 5-1a-1取代或未取代的C 1-C 6烷氧基； R 5-1a-1為C 1-C 6烷氧基； R 5-2a為C 1-C 6烷基、氰基或鹵素； R 1為氫或C 1-C 6烷基； R 2為OR 2-1、被R 2-2取代或未取代的C 6-C 15芳基或被R 2-3取代或未取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基； R 2-1為被R 2-1a取代或未取代的C 6-C 15芳基； R 2-2、R 2-3和R 2-1a獨立地為羥基、鹵素、胺基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、
    Figure 03_image013
    或
    Figure 03_image015
    ； R 2-2a和R 2-2b獨立地為被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基； R 2-2a-1為被R 2-2a-1a取代或未取代的C 1-C 6烷氧基； R 2-2a-1a為C 1-C 6烷氧基； R 3為被R 3-1取代或未取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代或未取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基； R 3-1和R 3-2獨立地為羥基、氰基、胺基、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-L-R 3-1a； -L-為
    Figure 03_image017
    、
    Figure 03_image019
    、
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image023
    或
    Figure 03_image025
    ；a端與R 3-1a相連接，b端與C 6-C 15芳基或“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基相連接； n1、n2、n3、n4、n5、n6和n7獨立地為0、1、2、3、4、5或6； m1和m2獨立地為0、1、2、3、4或5； 環D為C 3-C 6環烷烴、“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-3個”的3-10元雜環、C 6-C 10芳環或“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-3個”的5-10元雜芳環； R 3-1a為E3連接酶的配體，其結構例如可為
    Figure 03_image027
    ； R 3-1a-1和R 3-1a-2獨立地可為氫、C 1-C 6烷基、
    Figure 03_image029
    或
    Figure 03_image031
    ； 環A可為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-2個”的5-6元雜環； 環B可為C 6-C 10芳環； 環C可為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-3個”的5-10元雜芳環； R a、R b、R c、R d和R e獨立地為氫、羥基或C 1-C 6烷基； o1、o2和o3獨立地為0、1、2、3或4； R 4為鹵素、OCH 3、OH、CN、CONH 2或COOH； R 5-1a、R 5-1a-1、R 2-2、R 2-1a、R 2-2a-1、R 2-2a-1a、R 3-1和R 3-2的個數獨立地為1、2、3、4或5個，當為2、3、4或5個時，R 5-1a、R 5-1a-1、R 2-2、R 2-1a、R 2-2a-1、R 2-2a-1a、R 3-1和R 3-2獨立地相同或不同。
  2. 如請求項1所述的如式A所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述的如式A所示化合物為如式I或式I’所示的化合物，
    Figure 03_image033
    ，
    Figure 03_image035
    其中，標“*”的碳原子為S構型碳原子、R構型碳原子或非掌性碳原子；R 1、R 2、R 3、R 4和Z的定義如請求項1所示。
  3. 如請求項1所述的如式A所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，
    Figure 03_image037
    為
    Figure 03_image039
    或
    Figure 03_image043
    ；R 1為C 1-C 6烷基； 和/或，當R 5為C 1-C 6烷基時，所述的C 1-C 6烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基； 和/或，當R 5為被R 5-5取代或未取代的C 2-C 6烯基時，所述的R 5-5的個數為1、2或3個； 和/或，當R 5為被R 5-5取代或未取代的C 2-C 6烯基時，所述的C 2-C 6烯基為C 2-C 4烯基； 和/或，當R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7獨立地為被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基時，R 5-1a的個數獨立地為1、2或3個； 和/或，當R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7獨立地為被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基時，所述的C 1-C 6烷基獨立地為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基； 和/或，當R 5-1為被R 5-2a取代或未取代的C 2-C 6烯基時，所述的R 5-2a的個數為1、2或3個； 和/或，當R 5-1為被R 5-2a取代或未取代的C 2-C 6烯基時，所述的烯基為C 2-C 4烯基； 和/或，當R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7獨立地為C 2-C 6炔基時，所述的C 2-C 6炔基為C 2-C 4炔基； 和/或，當R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7獨立地為C 1-C 6烷氧基時，所述的C 1-C 6烷氧基獨立地為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基； 和/或，當R 5-5為鹵素時，所述的鹵素為氟、氯、溴或碘； 和/或，當R 5-1a為被R 5-1a-1取代或未取代的C 1-C 6烷氧基時，R 4-1a-1的個數為1、2或3個； 和/或，當R 5-1a為被R 5-1a-1取代或未取代的C 1-C 6烷氧基時，所述的C 1-C 6烷氧基為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基； 和/或，當R 5-1a-1為C 1-C 6烷氧基時，所述的C 1-C 6烷氧基為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基； 和/或，當R 5-2a為C 1-C 6烷基時，所述的C 1-C 6烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基； 和/或，當R 5-2a為鹵素時，所述的鹵素為氟、氯、溴或碘； 和/或，當R 1為C 1-C 6烷基時，所述的C 1-C 6烷基獨立地為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基； 和/或，當R 2為被R 2-2取代或未取代的C 6-C 15芳基時，R 2-2的個數為1、2、3或4個； 和/或，當R 2為被R 2-2取代或未取代的C 6-C 15芳基時，所述的C 6-C 15芳基為C 6-C 10芳基； 和/或，當R 2為被R 2-3取代或未取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基時，R 2-3的個數為1、2、3或4個； 和/或，當R 2為被R 2-3取代或未取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基時，所述的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元單環雜芳基或雙環雜芳基； 和/或，當R 2-1為被R 2-1a取代或未取代的C 6-C 15芳基時，R 2-1a的個數為1、2、3或4個； 和/或，當R 2-1為被R 2-1a取代或未取代的C 6-C 15芳基時，所述的C 6-C 15芳基為C 6-C 10芳基； 和/或，當R 2-2為鹵素時，所述的鹵素為氟、氯、溴或碘； 和/或，當R 2-2為C 1-C 6烷基時，所述的C 1-C 6烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基； 和/或，當R 2-2為C 1-C 6烷氧基時，所述的C 1-C 6烷氧基為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基； 和/或，當R 2-1a為鹵素時，所述的鹵素為氟、氯、溴或碘； 和/或，當R 2-1a為C 1-C 6烷基時，所述的C 1-C 6烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基； 和/或，當R 2-1a為C 1-C 6烷氧基時，所述的C 1-C 6烷氧基為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基； 和/或，當R 2-2a為被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基時，R 2-2a-1的個數為1、2或3個； 和/或，當R 2-2a為被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基時，所述的C 1-C 6烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基； 和/或，當R 2-2b為被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基時，R 2-2a-1的個數為1、2或3個； 和/或，當R 2-2b為被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基時，所述的C 1-C 6烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基； 和/或，當R 2-2a-1為被R 2-2a-1a取代或未取代的C 1-C 6烷氧基時，R 2-2a-1a的個數為1、2或3個； 和/或，當R 2-2a-1為被R 2-2a-1a取代或未取代的C 1-C 6烷氧基時，所述的C 1-C 6烷氧基為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基； 和/或，當R 2-2a-1a為C 1-C 6烷氧基時，所述的C 1-C 6烷氧基為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基； 和/或，當R 3為被R 3-1取代或未取代的C 6-C 15芳基時，R 3-1的個數為1、2、3或4個； 和/或，當R 3為被R 3-1取代或未取代的C 6-C 15芳基時，所述的C 6-C 15芳基為C 6-C 10芳基； 和/或，當R 3為被R 3-2取代或未取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基時，R 3-2的個數為1、2、3或4個； 和/或，當R 3為被R 3-2取代或未取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基時，所述的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元單環雜芳基或雙環雜芳基； 和/或，當R 3-1為C 1-C 6烷基時，所述的C 1-C 6烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基； 和/或，當R 3-1為C 1-C 6烷氧基時，所述的C 1-C 6烷基為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基； 和/或，當R 3-2為C 1-C 6烷基時，所述的C 1-C 6烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基； 和/或，當R 3-2為C 1-C 6烷氧基時，所述的C 1-C 6烷基為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基； 和/或，當環D為C 3-C 6環烷烴時，所述的C 3-C 6環烷烴為環丙烷、環丁烷、環戊烷或環己烷； 和/或，當環D為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-3個”的3-10元雜環時，所述的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-3個”的3-10元雜環為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-3個”的3-6元雜環； 和/或，當環D為C 6-C 10芳環時，所述的C 6-C 10芳環為苯環或萘環； 和/或，當環D為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-3個”的5-10元雜芳環時，所述的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-3個”的5-10元雜芳環為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-3個”的5-6元雜芳環； 和/或，當R 3-1a-1為C 1-C 6烷基時，所述的C 1-C 6烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基； 和/或，當R 3-1a-2為C 1-C 6烷基時，所述的C 1-C 6烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基； 和/或，環A中，所述的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-2個”的5-6元雜環烷基為“雜原子選自N，雜原子個數為1-2個”的5-6元雜環烷基； 和/或，環B中，所述的C 6-C 10芳環為苯環或萘環； 和/或，環C中，所述的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-3個”的5-10元雜芳環為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-3個”的5-10元單環雜芳環或雙環雜芳環； 和/或，當R a、R b、R c、R d和R e獨立地為C 1-C 6烷基時，所述的C 1-C 6烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基； 和/或，當R 4為鹵素時，所述的鹵素為氟、氯、溴或碘。
  4. 如請求項3所述的如式A所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其中， 當R 5為C 1-C 6烷基時，所述的C 1-C 6烷基為甲基； 和/或，當R 5為被R 5-5取代或未取代的C 2-C 6烯基時，所述的C 2-C 6烯基為
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image047
    或
    Figure 03_image049
    ； 和/或，當R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7獨立地為被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基時，所述的C 1-C 6烷基獨立地為甲基、乙基或第三丁基； 和/或，當R 5-1為被R 5-2a取代或未取代的C 2-C 6烯基時，所述的烯基為乙烯基； 和/或，當R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7獨立地為C 2-C 6炔基時，所述的C 2-C 6炔基為乙炔基； 和/或，當R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7獨立地為C 1-C 6烷氧基時，所述的C 1-C 6烷氧基獨立地為甲氧基； 和/或，當R 5-5為鹵素時，所述的鹵素為氟； 和/或，當R 5-1a為被R 5-1a-1取代或未取代的C 1-C 6烷氧基時，所述的C 1-C 6烷氧基為甲氧基或乙氧基； 和/或，當R 5-1a-1為C 1-C 6烷氧基時，所述的C 1-C 6烷氧基為甲氧基； 和/或，當R 5-2a為C 1-C 6烷基時，所述的C 1-C 6烷基為甲基； 和/或，當R 5-2a為鹵素時，所述的鹵素為氟； 和/或，當R 1為C 1-C 6烷基時，所述的C 1-C 6烷基可獨立地為甲基； 和/或，當R 2為被R 2-2取代或未取代的C 6-C 15芳基時，所述的C 6-C 15芳基為苯基或萘基； 和/或，當R 2為被R 2-3取代或未取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基，所述的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元單環雜芳基時，所述的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元單環雜芳基為“雜原子選自N，雜原子個數為1-2個”的5-6元單環雜芳基，優選吡啶基，例如
    Figure 03_image051
    ，或“雜原子選自N，雜原子個數為1-2個”的8-10元雙環雜芳基，優選吲唑基，例如
    Figure 03_image053
    ； 和/或，當R 2-1為被R 2-1a取代或未取代的C 6-C 15芳基時，所述的C 6-C 15芳基為苯基或萘基； 和/或，當R 2-2為鹵素時，所述的鹵素為氟或氯； 和/或，當R 2-2為C 1-C 6烷氧基時，所述的C 1-C 6烷氧基為甲氧基； 和/或，當R 2-1a為鹵素時，所述的鹵素為氟或氯； 和/或，當R 2-1a為C 1-C 6烷氧基時，所述的C 1-C 6烷氧基可為甲氧基； 和/或，當R 2-2a為被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基時，所述的C 1-C 6烷基為甲基或乙基； 和/或，當R 2-2b為被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基時，所述的C 1-C 6烷基為甲基或乙基； 和/或，當R 2-2a-1為被R 2-2a-1a取代或未取代的C 1-C 6烷氧基時，所述的C 1-C 6烷氧基為甲氧基或乙氧基； 和/或，當R 2-2a-1a為C 1-C 6烷氧基時，所述的C 1-C 6烷氧基為甲氧基； 和/或，當R 3為被R 3-1取代或未取代的C 6-C 15芳基時，所述的C 6-C 15芳基為苯基或萘基； 和/或，當R 3為被R 3-2取代或未取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基，所述的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元單環雜芳基時，所述的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元單環雜芳基為“雜原子選自N，雜原子個數為1-2個”的5-6元單環雜芳基，優選吡啶基，例如
    Figure 03_image051
    ； 和/或，當R 3-1為C 1-C 6烷基時，所述的C 1-C 6烷基為甲基、乙基或異丙基； 和/或，當R 3-1為C 1-C 6烷氧基時，所述的C 1-C 6烷基為甲氧基； 和/或，當R 3-2為C 1-C 6烷基時，所述的C 1-C 6烷基為甲基、乙基或異丙基； 和/或，當R 3-2為C 1-C 6烷氧基時，所述的C 1-C 6烷氧基可為甲氧基； 和/或，當環D為C 3-C 6環烷基時，所述的C 3-C 6環烷基為環己烷，
    Figure 03_image025
    例如為
    Figure 03_image055
    ； 和/或，當環D為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-3個”的3-10元雜環時，所述的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-3個”的3-10元雜環為四氫呋喃、哌啶或哌嗪，
    Figure 03_image025
    例如為
    Figure 03_image057
    、
    Figure 03_image059
    、
    Figure 03_image061
    或
    Figure 03_image063
    ； 和/或，當環D為C 6-C 10芳環時，所述的C 6-C 10芳環為苯環，
    Figure 03_image025
    例如為
    Figure 03_image065
    ； 和/或，當環D為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-3個”的5-10元雜芳環時，所述的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-3個”的5-10元雜芳環為吡啶環或吡嗪環，
    Figure 03_image025
    例如為
    Figure 03_image067
    、
    Figure 03_image069
    、
    Figure 03_image071
    、
    Figure 03_image073
    或
    Figure 03_image075
    ； 和/或，環A中，所述的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-2個”的5-6元雜環為四氫吡咯，
    Figure 03_image077
    例如為
    Figure 03_image079
    ； 和/或，環B中，所述的C 6-C 10芳環可為苯環，
    Figure 03_image081
    例如為
    Figure 03_image083
    ； 和/或，環C中，當所述的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-3個”的5-10元雜芳環為“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-3個”的5-10元單環雜芳環時，所述的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1-3個”的5-10元單環雜芳環為“雜原子選自N和S中的一種或多種，雜原子個數為1-2個”的5-6元單環雜芳環，優選噻唑環，
    Figure 03_image085
    例如為
    Figure 03_image087
    ； 和/或，當R a、R b、R c、R d和R e獨立地為C 1-C 6烷基時，所述的C 1-C 6烷基為甲基或第三丁基； 和/或，當R 4為鹵素時，所述的鹵素為氟。
  5. 如請求項4所述的如式A所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其中， R 5為甲基、
    Figure 03_image089
    、
    Figure 03_image091
    、
    Figure 03_image093
    、
    Figure 03_image095
    、
    Figure 03_image097
    、
    Figure 03_image099
    、
    Figure 03_image101
    、
    Figure 03_image103
    、
    Figure 03_image105
    、
    Figure 03_image107
    、
    Figure 03_image109
    或
    Figure 03_image111
    ； 和/或，R 1為氫或甲基； 和/或，R 2-2和R 2-1a獨立地可為-OH、-F、-Cl、-NH 2或-OMe； 和/或，R 2-1為
    Figure 03_image146
    、
    Figure 03_image148
    或
    Figure 03_image150
    ； 和/或，-L-為
    Figure 03_image166
    、
    Figure 03_image168
    、
    Figure 03_image170
    、
    Figure 03_image172
    、
    Figure 03_image174
    、
    Figure 03_image176
    、
    Figure 03_image178
    、
    Figure 03_image055
    、
    Figure 03_image057
    、
    Figure 03_image059
    、
    Figure 03_image061
    、
    Figure 03_image063
    、
    Figure 03_image065
    、
    Figure 03_image067
    、
    Figure 03_image069
    、
    Figure 03_image071
    、
    Figure 03_image073
    或
    Figure 03_image075
    ，a端與R 3-1a相連接，b端與C 6-C 15芳基或“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基相連接； 和/或，R 3-1a為
    Figure 03_image181
    。
  6. 如請求項5所述的如式A所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，
    Figure 03_image113
    為
    Figure 03_image115
    、
    Figure 03_image117
    、
    Figure 03_image119
    、
    Figure 03_image121
    、
    Figure 03_image123
    、
    Figure 03_image125
    、
    Figure 03_image127
    、
    Figure 03_image129
    、
    Figure 03_image131
    、
    Figure 03_image133
    、
    Figure 03_image135
    、
    Figure 03_image137
    或
    Figure 03_image139
    ； 和/或，R 2為
    Figure 03_image146
    、
    Figure 03_image152
    、
    Figure 03_image154
    、
    Figure 03_image156
    、
    Figure 03_image158
    、
    Figure 03_image160
    、
    Figure 03_image162
    或
    Figure 03_image164
    ； 和/或，R 3為
    Figure 03_image197
    、
    Figure 03_image199
    、
    Figure 03_image201
    、
    Figure 03_image203
    、
    Figure 03_image205
    、
    Figure 03_image207
    、
    Figure 03_image209
    、
    Figure 03_image211
    、
    Figure 03_image213
    、
    Figure 03_image215
    、
    Figure 03_image217
    、
    Figure 03_image219
    、
    Figure 03_image221
    、
    Figure 03_image223
    、
    Figure 03_image225
    或
    Figure 03_image227
    ； 和/或，所述的E3連接酶為VHL、CRBN、MDM2、cIAP、Cereblon、XIAP、E3A、APC、UBR5(EDD1)、SOCS/BC-box/eloBC/CUL5/RING、LNXp80、CBX4、CBLL1、HACE1、HECTD1、HECTD2、HECTD3、HECW1、HECW2、HERC1、HERC2、HERC3、HERC4、HUWE1、ITCH、NEDD4、NEDD4L、PPIL2、PRPF19、PIAS1、PIAS2、PIAS3、PIAS4、RANBP2、RNF4、RBX1、SMURF1、SMURF2、STUB1、TOPORS、TRIP12、UBE3A、UBE3B、UBE3C、UBE4A、UBE4B、UBOX5、UBR5、WWP1、WWP2、Parkin、A20/TNFAIP3、AMFR/gp78、ARA54、β-TrCP1/BTRC、BRCA1、CBL、CHIP/STUB1、E6、E6AP/UBE3A、F-box蛋白15/FBXO15、FBXW7/Cdc4、GRAIL/RNF128、HOIP/RNF31、cIAP-1/HIAP-2、cIAP-2/HIAP-1、cIAP(pan)、ITCH/AIP4、KAP1、MARCH8、Mind Bomb 1/MIB1、Mind Bomb 2/MIB2、MuRF1/TRIM63、NDFIP1、NEDD4、NleL、Parkin、RNF2、RNF4、RNF8、RNF168、RNF43、SART1、Skp2、SMURF2、TRAF-1、TRAF-2、TRAF-3、TRAF-4、TRAF-5、TRAF-6、TRIM5、TRIM21、TRIM32、UBR5或ZNRF3，優選VHL、CRBN、MDM2或cIAP。
  7. 如請求項1所述的如式A所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其中， 當R 1為C 1-C 6烷基時，與R 1相連的C原子的構型為S構型； 和/或，R 4為F； 和/或，R 3為
    Figure 03_image229
    、
    Figure 03_image231
    、
    Figure 03_image233
    、
    Figure 03_image235
    、
    Figure 03_image237
    、
    Figure 03_image239
    、
    Figure 03_image241
    、
    Figure 03_image243
    或
    Figure 03_image245
    ； 和/或，Z為NR 5和/或，R 5為
    Figure 03_image003
    、
    Figure 03_image005
    或
    Figure 03_image007
    ，優選R 5為
    Figure 03_image003
    或
    Figure 03_image007
    ，更優選R 5為
    Figure 03_image003
    ； 和/或，R 5-1為被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 1-C 6烷氧基，優選R 5-1為被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基或C 2-C 6烯基，更優選R 5-1為C 2-C 6烯基； 和/或，R 5-2為C 1-C 6烷基； 和/或，R 5-3和R 5-4獨立地為氫、或被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基； 和/或，R 1為氫； 和/或，R 2為被R 2-2取代或未取代的C 6-C 15芳基，優選R 2為被R 2-2取代的C 6-C 15芳基； 和/或，R 2-2為羥基、鹵素、胺基或C 1-C 6烷氧基，優選R 2-2為羥基、鹵素或胺基，更優選R 2-2為羥基或鹵素； 和/或，R 2-1a為鹵素； 和/或，R 3為被R 3-1取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基，優選R 3可為被R 3-2取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基； 和/或，R 3-1和R 3-2獨立地為C 1-C 6烷基或-L-R 3-1a，優選R 3-1和R 3-2獨立地為C 1-C 6烷基，更優選R 3-1和R 3-2獨立地為甲基或異丙基； 和/或，-L-為
    Figure 03_image017
    ；a端與R 3-1a相連接，b端與C 6-C 15芳基或“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基相連接； 和/或，n1為0、1、2、3、4、5或6； 和/或，m1為0、1、2或3； 和/或，R 3-1a為
    Figure 03_image027
    ； 和/或，R 3-1a-1和R 3-1a-2獨立地為氫或
    Figure 03_image029
    ； 和/或，R 3-1和R 3-2的個數為2個，且R 3-1和R 3-2不同。
  8. 如請求項1所述的如式A所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述的如式A所示化合物為如下任一方案， 方案1： R 4為F； Z為NR 5； R 5為
    Figure 03_image003
    、
    Figure 03_image005
    或
    Figure 03_image007
    ； R 5-1為被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 1-C 6烷氧基； R 5-2為C 1-C 6烷基； R 5-3和R 5-4獨立地為氫、或被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基； R 5-1a為被R 5-1a-1取代或未取代的C 1-C 6烷氧基； R 5-1a-1為C 1-C 6烷氧基； R 1為氫或C 1-C 6烷基； R 2為被R 2-2取代或未取代的C 6-C 15芳基； R 2-2為羥基、鹵素、胺基或C 1-C 6烷氧基； R 3為被R 3-1取代或未取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代或未取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基； R 3-1和R 3-2獨立地為C 1-C 6烷基或-L-R 3-1a； -L-為
    Figure 03_image017
    ；a端與R 3-1a相連接，b端與C 6-C 15芳基或“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基相連接； n1為0、1、2、3、4、5或6； m1為0、1、2或3； R 3-1a為
    Figure 03_image027
    ； R 3-1a-1和R 3-1a-2獨立地為氫或
    Figure 03_image029
    ； 方案2： R 4為F； Z為NR 5； R 5為
    Figure 03_image003
    或
    Figure 03_image007
    ； R 5-1為被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基或C 2-C 6烯基； R 5-2為C 1-C 6烷基； R 5-3和R 5-4獨立地為氫、或被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基； R 5-1a為被R 5-1a-1取代或未取代的C 1-C 6烷氧基； R 5-1a-1為C 1-C 6烷氧基； R 1為氫； R 2為被R 2-2取代的C 6-C 15芳基； R 2-2為羥基、鹵素、胺基或C 1-C 6烷氧基； R 3為被R 3-1取代或未取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代或未取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基； R 3-1和R 3-2獨立地為C 1-C 6烷基； 方案3： R 4為F； Z為NR 5； R 5為
    Figure 03_image003
    ； R 5-1為C 2-C 6烯基； R 1為氫； R 2為被R 2-2取代的C 6-C 15芳基； R 2-2為羥基、鹵素或胺基； R 3為被R 3-1取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基； R 3-1和R 3-2獨立地為C 1-C 6烷基； R 3-1和R 3-2的個數為2個，且R 3-1和R 3-2不同； 方案4： R 4為F； Z為NR 5； R 5為
    Figure 03_image003
    ； R 5-1為C 2-C 6烯基； R 1為氫； R 2為被R 2-2取代的C 6-C 15芳基； R 2-2為羥基或鹵素； R 3為被R 3-1取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基； R 3-1和R 3-2獨立地為甲基或異丙基； R 3-1和R 3-2的個數為2個，且R 3-1和R 3-2不同； 方案5： R 4為F； Z為NR 5； R 5為
    Figure 03_image003
    ； R 5-1為C 2-C 6烯基； R 1為氫； R 2為被R 2-2取代的C 6-C 15芳基； R 2-2為羥基或鹵素； R 3為被R 3-2取代的“雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數為1、2、3或4個”的5-15元雜芳基； R 3-2為C 1-C 6烷基。
  9. 如請求項1-8中任一項所述的如式A所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述的如式A所示化合物為如下任一結構，
    Figure 03_image253
    、
    Figure 03_image255
    、
    Figure 03_image257
    、
    Figure 03_image259
    、
    Figure 03_image261
    、
    Figure 03_image263
    、
    Figure 03_image265
    、
    Figure 03_image267
    、
    Figure 03_image269
    、
    Figure 03_image271
    、
    Figure 03_image273
    、
    Figure 03_image275
    、
    Figure 03_image277
    、
    Figure 03_image279
    、
    Figure 03_image281
    、
    Figure 03_image283
    或
    Figure 03_image285
    。
  10. 一種如請求項1-9中任一項所述的如式A所示化合物的製備方法，其中，其為方法一、方法二、方法三或方法四， 方法一包括以下步驟：溶劑中，在鹼的存在下，將如式II-1A所示化合物和如式II-2所示化合物進行如下所示的反應，得所述的如式A所示化合物，
    Figure 03_image287
    ； 方法二包括以下步驟：溶劑中，在鹼和催化劑的存在下，將如式III-1A所示化合物和如式III-2或III-3所示化合物進行如下所示的反應，得所述的如式A所示化合物，
    Figure 03_image291
    ； 方法一或方法二中，Z為NR 5，R 5為
    Figure 03_image003
    ； 方法三包括以下步驟：溶劑中，在鹼的存在下，將如式IV-1A所示化合物和IV-2所示化合物進行如下所示的反應，得所述的如式A所示化合物，
    Figure 03_image295
    ； 方法三中，Z為NR 5，R 5為
    Figure 03_image007
    ； 方法四包括以下步驟：溶劑中，在鹼和催化劑的存在下，將如式V-1A所示化合物和如式V-2或V-3所示化合物進行如下所示的反應，得所述的如式A所示化合物，
    Figure 03_image299
    ； 方法四中，Z為O或NR 5，R 5為C 1-C 6烷基； 其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5-1、R 5-3和R 5-4的定義如請求項1-9中任一項所述。
  11. 一種藥物組合物，其包括如請求項1-9中任一項所述的如式A所示化合物或其藥學上可接受的鹽，和藥用輔料；所述的如式A所示化合物或其藥學上可接受的鹽可為治療有效量的。
  12. 一種如請求項1-9中任一項所述的如式A所示化合物或其藥學上可接受的鹽、或如請求項11所述的藥物組合物在製備激酶調節劑的應用，所述的激酶調節劑可為激酶抑制劑或激酶激動劑，所述的激酶可為KRAS，例如KRAS G12C。
  13. 一種如請求項1-9中任一項所述的如式A所示化合物或其藥學上可接受的鹽、或如請求項11所述的藥物組合物在製備藥物中的應用； 所述的藥物可為預防和/或治療KRAS相關疾病的藥物或用於預防和/或治療癌症的藥物； 所述的KRAS優選KRAS G12C； 所述的KRAS相關疾病可為癌症； 所述的癌症可為肺癌、胰腺癌、胰腺導管癌、大腸癌、結腸癌、直腸癌、闌尾癌、食道鱗狀細胞癌、頭頸鱗狀細胞癌或乳腺癌；所述的癌症可為以KRAS突變為特徵的癌症。
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