TW202216690A - Ｃｅｒｅｂｌｏｎ結合化合物、其組合物及使用該等物質之治療方法 - Google Patents

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德華 黃
克里斯多弗 麥恩
史蒂芬 諾利斯
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Abstract

本文提供六氫吡啶二酮化合物，其具有以下結構：
Figure 110122966-A0101-11-0001-1
其中R 1、R 2、R 3、R 4、L、V、X、A、A’、a及m係如本文所定義；包含有效量之六氫吡啶二酮化合物之組合物；及用於治療或預防雄激素受體介導之疾病之方法。

Description

CEREBLON結合化合物、其組合物及使用該等物質之治療方法
本文提供化合物、包含有效量之此等化合物之組合物及用於治療或預防雄激素受體介導之疾病之方法，該等方法包括向有需要之個體投與有效量之此等化合物。本文亦提供用於該等方法中之化合物及組合物。
已知雄激素受體信號傳導在***癌之發病機制中起至關重要之作用，且與其他雄激素受體陽性癌症之發展相關(Chen Y等人， Lancet Oncol,2009, 10:981-91；Mills I G, Nat Rev Cancer, 2014, 14:187-98；Taplin M E, Nat Clin Pract Oncol, 2007, 4:236-44；Wirth M P等人， Eur Urol, 2007, 51(2):306-13)。利用拮抗雄激素受體之抗雄激素抑制雄激素受體信號傳導已用於或提議用於***癌之治療。
雄激素受體通常駐留在與伴護蛋白(諸如HSP90)結合之細胞質中(Brinkmann A O等人， J Steroid Biochem Mol Biol, 1999, 69:307-13)。在結合二氫睪固酮(DHT)時，雄激素受體改變其構形且易位至細胞核，在此雄激素受體結合雄激素反應元件(ARE)，驅動諸如KLK3 (亦稱為***特異性抗原PSA)、TMPRSS2及KLK2等典型靶標之轉錄(Tran C等人， Science, 2009, 324:787-90；Murtha P等人， Biochemistry(Mosc.), 1993, 32:6459-64)。
***癌(PCa)係在美國男性中最常診斷出之非皮膚癌症之一，且係癌症死亡之第二大最常見原因，在美國每年有超過200,000例新病例且超過30,000例死亡。
雄激素剝奪療法(ADT)係晚期PCa之治療標準。患有晚期PCa之患者藉由黃體促素釋放激素(LHRH)促效劑、LHRH拮抗劑或藉由雙側睪丸切除術經歷ADT。儘管最初對ADT有反應，但疾病進展不可避免，且癌症表現為去勢抵抗性***癌(CRPC)。在經歷放射或手術初次治療之***癌患者中，高達30%將在初次治療後10年內發生轉移性疾病。每年大約有50,000名患者將發生轉移性疾病，其稱為轉移性CRPC (mCRPC)。
業內仍顯著需要安全且有效的治療、預防及管控AR介導之疾病、特定而言對諸如手術、放射療法、化學療法及激素療法等標準治療具有難治性之AR介導之疾病，同時降低或避免與習用療法相關之毒性及/或副作用之方法。
本申請案在此部分中對任何參考文獻之引用或標識不應解釋為承認該參考文獻為本申請案之先前技術。
本文提供具有下式I之化合物：
Figure 02_image001
I 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物、同位素體或立體異構物，其中R 1、R 2、R 3、R 4、L、V、X、a及m係如本文所定義。
式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物、同位素體或立體異構物可用於治療或預防個體之雄激素受體介導之疾病。
在一個態樣中，本文提供如本揭示案中諸如在表1中所闡述之化合物。
在一個態樣中，本文提供醫藥組合物，其包含有效量的如本文所闡述之化合物以及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或媒劑。在一個態樣中，本文提供醫藥組合物，其包含有效量的如本文所闡述之化合物以及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或媒劑。在一些實施例中，醫藥組合物適於經口、非經腸、經黏膜、經皮或局部投與。
在一個態樣中，本文提供用於治療或預防個體之雄激素受體介導之疾病的方法，其包括向有需要之個體投與有效量的如本文所闡述之化合物；及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或媒劑。在一個態樣中，本文提供用於治療或預防個體之雄激素受體介導之疾病的方法，其包括向有需要之個體投與有效量的如本文所闡述之化合物；及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或媒劑。在另一態樣中，本文提供用於雄激素受體介導之疾病之治療方法中之化合物。在另一態樣中，本文提供用於雄激素受體介導之疾病之治療方法中之化合物。
在另一態樣中，本文提供用於製備如本文所闡述之化合物之方法。在另一態樣中，本文提供用於製備如本文所闡述之化合物之方法。
藉由參考意欲例示非限制性實施例之詳細說明及實例可更全面地理解本發明實施例。
相關申請案
本申請案主張2020年6月24日提出申請之美國臨時申請案第63/043,650號之權益，該臨時申請案之揭示內容係以全文引用的方式併入本文中。 定義
如本文所用，術語「包含」及「包括」可互換使用。術語「包含」及「包括」應解釋為指定存在如所提及之所陳述特徵或組分，但並不排除一或多種特徵、或組分或其群組之存在或添加。另外，術語「包含」及「包括」意欲包括由術語「由……組成」涵蓋之實例。因此，可使用術語「由……組成」代替術語「包含」及「包括」以提供本發明之更具體實施例。
術語「由……組成」意指標的物具有至少90%、95%、97%、98%或99%之組成該標的物之所陳述特徵或組分。在另一實施例中，術語「由……組成」自任何後續敘述之範圍中排除任何其他特徵或組分，但對欲達成之技術效果並非必需之彼等特徵或組分除外。
如本文所用，術語「或」應解釋為包括性之「或」，意指任一者或任一組合。因此，「A、B或C」意指以下中之任一者：「A；B；C；A及B；A及C；B及C；A、B及C」。僅在要素、功能、步驟或行為之組合在某種程度上內在地相互排斥時，此定義才會出現例外。
「烷基」係具有1至10個碳原子、通常1至8個碳或在一些實施例中1至6個、1至4個或2至6個碳原子之飽和、部分飽和或不飽和直鏈或具支鏈非環狀烴。在一些實施例中，烷基係飽和烷基。代表性飽和烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基及-正己基；而飽和具支鏈烷基包括-異丙基、-第二丁基、-異丁基、-第三丁基、-異戊基、-新戊基、第三戊基、-2-甲基戊基、-3-甲基戊基、-4-甲基戊基、-2,3-二甲基丁基及諸如此類。在一些實施例中，烷基係不飽和烷基，亦稱為烯基或炔基。「烯基」係含有一或多個碳-碳雙鍵之烷基。「炔基」係含有一或多個碳-碳三鍵之烷基。不飽和烷基之實例尤其包括(但不限於)乙烯基、烯丙基、-CH=CH(CH 3)、-CH=C(CH 3) 2、-C(CH 3)=CH 2、-C(CH 3)=CH(CH 3)、-C(CH 2CH 3)=CH 2、-C≡CH、-C≡C(CH 3)、-C≡C(CH 2CH 3)、-CH 2C≡CH、-CH 2C≡C(CH 3)及-CH 2C≡C(CH 2CH 3)。烷基可經取代或未經取代。當本文所闡述之烷基描述為「經取代」時，其可經任一或多種取代基取代，如本文所揭示之例示性化合物及實施例中所發現之彼等取代基，以及鹵素；羥基；烷氧基；環烷基氧基、芳基氧基、雜環基氧基、雜芳基氧基、雜環烷基氧基、環烷基烷基氧基、芳烷基氧基、雜環基烷基氧基、雜芳基烷基氧基、雜環烷基烷基氧基；側氧基(═O)；胺基、烷基胺基、環烷基胺基、芳基胺基、雜環基胺基、雜芳基胺基、雜環烷基胺基、環烷基烷基胺基、芳烷基胺基、雜環基烷基胺基、雜芳烷基胺基、雜環烷基烷基胺基；亞胺基；亞胺基；甲脒基；胍基；烯胺基；醯基胺基；磺醯基胺基；脲、硝基脲；肟；羥基胺基；烷氧基胺基；芳烷氧基胺基；肼基；醯肼基；亞肼基；疊氮基；硝基；硫基(-SH)、烷硫基；=S；亞磺醯基；磺醯基；胺基磺醯基；膦酸酯基；氧膦基；醯基；甲醯基；羧基；酯基；胺基甲酸酯基；醯胺基；氰基；異氰酸基；異硫氰基；氰醯基；硫氰基；或-B(OH)2。在某些實施例中，當本文所闡述之烷基描述為「經取代」時，其可經任一或多種取代基取代，如本文所揭示之例示性化合物及實施例中所發現之彼等取代基，以及鹵素(氯、碘、溴或氟)；烷基；羥基；烷氧基；烷氧基烷基；胺基；烷基胺基；羧基；硝基；氰基；硫醇；硫醚；亞胺；醯亞胺；脒；胍；烯胺；胺基羰基；醯基胺基；膦酸酯基；膦；硫代羰基；亞磺醯基；碸；磺醯胺；酮；醛；酯基；脲；胺基甲酸酯基；肟；羥胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；醯肼；腙；疊氮化物；異氰酸酯基；異硫氰酸酯基；氰酸酯基；硫氰酸酯基；B(OH) 2或O(烷基)胺基羰基。
「環烷基」係具有3至10個碳原子之飽和或部分飽和環狀烷基，其具有可視情況經取代之單環或多個縮合或橋接環。在一些實施例中，環烷基具有3至8個環成員，而在其他實施例中，環碳原子之數目在3至5、3至6或3至7範圍內。在一些實施例中，環烷基為飽和環烷基。舉例而言，此等飽和環烷基包括單環結構，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、1-甲基環丙基、2-甲基環戊基、2-甲基環辛基及諸如此類，或多環或橋接環結構，諸如1-二環[1.1.1]戊基、二環[2.1.1]己基、二環[2.2.1]庚基、二環[2.2.2]辛基、金剛烷基及諸如此類。在其他實施例中，環烷基為不飽和環烷基。不飽和環烷基之實例尤其包括環己烯基、環戊烯基、環己二烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基。環烷基可經取代或未經取代。舉例而言，此等經取代之環烷基包括環己醇及諸如此類。
「芳基」係具有6至14個碳原子之芳香族碳環基，其具有單環(例如苯基)或多個縮合環(例如萘基或蒽基)。在一些實施例中，芳基在基團之環部分中含有6-14個碳，且在其他實施例中含有6至12個或甚至6至10個碳原子。特定芳基包括苯基、聯苯基、萘基及諸如此類。芳基可經取代或未經取代。片語「芳基」亦包括含有稠合環之基團，諸如稠合芳香族-脂肪族環系統(例如二氫茚基、四氫萘基及諸如此類)。
「雜芳基」係具有1至4個雜原子作為雜芳香族環系統中之環原子之芳香族環系統，其中剩餘原子為碳原子。在一些實施例中，雜芳基在基團之環部分中含有3至6個環原子，且在其他實施例中含有6至9個或甚至6至10個原子。適宜雜原子包括氧、硫及氮。在某些實施例中，雜芳基環系統為單環或二環。非限制性實例包括(但不限於)諸如以下等基團：吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基(例如苯并[d]異噁唑基)、噻唑基、吡咯基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基(例如吲哚基-2-酮基或異吲哚啉-1-酮基)、氮雜吲哚基(吡咯并吡啶基或1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基(例如1H-苯并[d]咪唑基)、咪唑并吡啶基(例如氮雜苯并咪唑基或1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基)、吡唑并吡啶基、***并吡啶基、苯并***基(例如1H-苯并[d][1,2,3]***基)、苯并噁唑基(例如苯并[d]噁唑基)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、異噁唑并吡啶基、硫雜萘基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤基、鳥嘌呤基、喹啉基、異喹啉基(例如3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮基)、四氫喹啉基、喹喏啉基及喹唑啉基。雜芳基可經取代或未經取代。
「雜環基」係其中1至4個環碳原子獨立地經來自由O、S及N組成之群之雜原子置換之芳香族(亦稱為雜芳基)或非芳香族環烷基。在一些實施例中，雜環基包括3至10個環成員，而其他此等基團具有3至5個、3至6個或3至8個環成員。雜環基亦可在任一環原子處(亦即在雜環之任一碳原子或雜原子處)鍵結至其他基團。雜環烷基可經取代或未經取代。雜環基涵蓋不飽和、部分飽和及飽和環系統，諸如咪唑基、咪唑啉基及咪唑啶基(例如咪唑啶-4-酮或咪唑啶-2,4-二酮基)。片語雜環基包括稠合環種類，包括彼等包含稠合芳香族及非芳香族基團之種類，諸如1-胺基四氫萘及2-胺基四氫萘、苯并***基(例如1H-苯并[d][1,2,3]***基)、苯并咪唑基(例如1H-苯并[d]咪唑基)、2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜環己烯基及苯并[1,3]二氧雜環戊烯基。該片語亦包括含有雜原子之橋接多環系統，諸如(但不限於)喹寧環基。雜環基之代表性實例包括(但不限於)氮丙啶基、氮雜環丁基、氮雜環庚基、氧雜環丁基、吡咯啶基、咪唑啶基(例如咪唑啶-4-酮基或咪唑啶-2,4-二酮基)、吡唑啶基、噻唑啶基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、二氧雜環戊烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、***基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基(例如苯并[d]異噁唑基)、噻唑基、噻唑啉基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基(例如六氫吡嗪-2-酮基)、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫哌喃基(例如四氫-2H-哌喃基)、四氫噻喃基、氧硫雜環己烷基、二氧雜環己烯基(dioxyl)、二噻烷基、哌喃基、吡啶基、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基、三嗪基、二氫吡啶基、二氫二硫雜環己二烯基(dihydrodithiinyl)、二氫二亞硫醯基、1,4-二氧雜螺[4.5]癸基、高六氫吡嗪基、喹寧環基、吲哚基(例如吲哚基-2-酮基或異吲哚啉-1-酮基)、吲哚啉基、異吲哚基、異吲哚啉基、氮雜吲哚基(吡咯并吡啶基或1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基)、吲唑基、吲嗪基、苯并***基(例如1H-苯并[d][1,2,3]***基)、苯并咪唑基(例如1H-苯并[d]咪唑基或1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基)、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基、苯并二硫雜環己二烯基、苯并氧硫雜環己二烯基、苯并噻嗪基、苯并噁唑基(亦即苯并[d]噁唑基)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[1,3]二氧雜環戊烯基、吡唑并吡啶基(例如1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基)、咪唑并吡啶基(例如氮雜苯并咪唑基或1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基)、***并吡啶基、異噁唑并吡啶基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤基、鳥嘌呤基、喹啉基、異喹啉基(例如3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮基)、喹嗪基、喹喏啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、蝶啶基、硫雜萘基、二氫苯并噻嗪基、二氫苯并呋喃基、二氫吲哚基、二氫苯并二氧雜環己烯基、四氫吲哚基、四氫吲唑基、四氫苯并咪唑基、四氫苯并***基、四氫吡咯并吡啶基、四氫吡唑并吡啶基、四氫咪唑并吡啶基、四氫***并吡啶基、四氫嘧啶-2(1H)-酮及四氫喹啉基。代表性非芳香族雜環基不包括包含稠合芳香族基團之稠合環種類。非芳香族雜環基之實例包括氮丙啶基、氮雜環丁基、氮雜環庚基、吡咯啶基、咪唑啶基(例如咪唑啶-4-酮基或咪唑啶-2,4-二酮基)、吡唑啶基、噻唑啶基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基(例如六氫吡嗪-2-酮基)、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫哌喃基(例如四氫-2H-哌喃基)、四氫噻喃基、氧硫雜環己烷基、二噻烷基、1,4-二氧雜螺[4.5]癸基、高六氫吡嗪基、喹寧環基或四氫嘧啶-2(1H)-酮。代表性經取代之雜環基可經單取代或取代一次以上，諸如(但不限於)經諸如下文所列示之各種取代基2-、3-、4-、5-或6-取代或二取代之吡啶基或嗎啉基。
如本文所用且除非另有指定，否則「環烷基烷基」係下式之基團：-烷基-環烷基，其中烷基及環烷基定義於上文中。經取代之環烷基烷基可在該基團之烷基、環烷基或烷基與環烷基部分二者處經取代。代表性環烷基烷基包括(但不限於)環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環丙基乙基、環丁基乙基、環戊基乙基、環己基乙基、環戊基丙基、環己基丙基及諸如此類。
如本文所用且除非另有指定，否則「芳烷基」係下式之基團：-烷基-芳基，其中烷基及芳基定義於上文中。經取代之芳烷基可在該基團之烷基、芳基或烷基與芳基部分二者處經取代。代表性芳烷基包括(但不限於)苄基及苯乙基以及其中芳基與環烷基稠合之芳烷基，諸如二氫茚-4-基乙基。
如本文所用且除非另有指定，否則「雜環基烷基」係下式之基團：-烷基-雜環基，其中烷基及雜環基定義於上文中。「雜芳基烷基」係下式之基團：-烷基-雜芳基，其中烷基及雜芳基定義於上文中。「雜環烷基烷基」係下式之基團：-烷基-雜環烷基，其中烷基及雜環烷基定義於上文中。經取代之雜環基烷基可在該基團之烷基、雜環基或烷基與雜環基部分二者處經取代。代表性雜環基烷基包括(但不限於)嗎啉-4-基乙基、嗎啉-4-基丙基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-3-基甲基、四氫呋喃-2-基乙基及吲哚-2-基丙基。
「鹵素」係氟、氯、溴或碘。
「羥基烷基」係經一或多個羥基取代之如上文所闡述之烷基。
「烷氧基」係-O-(烷基)，其中烷基定義於上文中。
「烷氧基烷基」係-(烷基)-O-(烷基)，其中烷基定義於上文中。
「胺基」係下式之基團：-NH 2、-NH(R #)或-N(R #) 2，其中每一R #獨立地為上文所定義之烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基(例如雜芳基或雜環烷基)或雜環基烷基(例如雜芳基烷基或雜環烷基烷基)，其各自獨立地經取代或未經取代。
在一個實施例中，「胺基」為「烷基胺基」，其係下式之基團：-NH-烷基或-N(烷基) 2，其中每一烷基獨立地定義於上文中。術語「環烷基胺基」、「芳基胺基」、「雜環基胺基」、「雜芳基胺基」、「雜環烷基胺基」或諸如此類反映上文針對「烷基胺基」之描述，其中術語「烷基」分別經「環烷基」、「芳基」、「雜環基」、「雜芳基」、「雜環烷基」或諸如此類置換。
「羧基」係下式之基團：-C(O)OH。
如本文所用且除非另有指定，否則「醯基」係下式之基團：-C(O)(R #)或-C(O)H，其中R #定義於上文中。「甲醯基」係下式之基團：-C(O)H。
如本文所用且除非另有指定，否則「醯胺基」係下式之基團：-C(O)-NH 2、-C(O)-NH(R #)、-C(O)-N(R #) 2、-NH-C(O)H、-NH-C(O)-(R #)、-N(R #)-C(O)H或-N(R #)-C(O)-(R #)，其中每一R #獨立地定義於上文中。
在一個實施例中，「醯胺基」為「胺基羰基」，其係下式之基團：-C(O)-NH 2、-C(O)-NH(R #)、-C(O)-N(R #) 2，其中每一R #獨立地定義於上文中。
在一個實施例中，「醯胺基」為「醯基胺基」，其係下式之基團：-NH-C(O)H、-NH-C(O)-(R #)、-N(R #)-C(O)H或-N(R #)-C(O)-(R #)，其中每一R #獨立地定義於上文中。
「磺醯基胺基」係下式之基團：-NHSO 2(R #)或-N(烷基)SO 2(R #)，其中每一烷基及R #定義於上文中。
「脲」基係下式之基團：-N(烷基)C(O)N(R #) 2、-N(烷基)C(O)NH(R #)、-N(烷基)C(O)NH 2、-NHC(O)N(R #) 2、-NHC(O)NH(R #)或-NH(CO)NH 2，其中每一烷基及R #獨立地如上文所定義。
當除烷基外提及本文所闡述之基團「經取代」時，其可經適當之任一或多種取代基取代。取代基之說明性實例為本文所揭示之例示性化合物及實施例中所發現之彼等取代基，以及鹵素(氯、碘、溴或氟)；烷基；羥基；烷氧基；烷氧基烷基；胺基；烷基胺基；羧基；硝基；氰基；硫醇；硫醚；亞胺；醯亞胺；脒；胍；烯胺；胺基羰基；醯基胺基；膦酸酯基；膦；硫代羰基；亞磺醯基；碸；磺醯胺；酮；醛；酯基；脲；胺基甲酸酯基；肟；羥胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；醯肼；腙；疊氮化物；異氰酸酯基；異硫氰酸酯基；氰酸酯基；硫氰酸酯基；氧(═O)；B(OH) 2、O(烷基)胺基羰基；環烷基，其可為單環或稠合或非稠合多環(例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基)，或雜環基，其可為單環或稠合或非稠合多環(例如吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、嗎啉基或噻嗪基)；單環或稠合或非稠合多環芳基或雜芳基(例如苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、***基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吖啶基、吡嗪基、嗒嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基)；芳基氧基；芳烷基氧基；雜環基氧基；及雜環基烷氧基。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指自醫藥學上可接受之無毒酸或鹼(包括無機酸及鹼以及有機酸及鹼)製備之鹽。式I化合物之醫藥學上可接受之適宜鹼加成鹽包括(但不限於)自鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉及鋅製得之金屬鹽或自離胺酸、N,N’-二苄基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基-葡萄糖胺)及普魯卡因製得之有機鹽。適宜無毒酸包括(但不限於)無機及有機酸，諸如乙酸、海藻酸、鄰胺苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烯基磺酸、甲酸、富馬酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、麩胺酸、乙醇酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、苦杏仁酸、甲磺酸、黏液酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、苯基乙酸、磷酸、丙酸、柳酸、硬脂酸、琥珀酸、對胺苯磺酸、硫酸、酒石酸及對甲苯磺酸。具體無毒酸包括鹽酸、氫溴酸、馬來酸、磷酸、硫酸及甲磺酸。具體鹽之實例由此包括鹽酸鹽、甲酸鹽及甲磺酸鹽。其他鹽為此項技術中所熟知，例如，參見 Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing, Easton PA (1990)或 Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第19版，Mack Publishing, Easton PA (1995)。
如本文所用且除非另有指示，否則術語「立體異構物」或「立體異構純」意指本文所提供化合物之一種立體異構物，其實質上不含該化合物之其他立體異構物。舉例而言，具有一個手性中心之立體異構純化合物將實質上不含該化合物之相反鏡像異構物。具有兩個手性中心之立體異構純化合物將實質上不含該化合物之其他非鏡像異構物。典型立體異構純化合物包含大於約80重量%之該化合物之一種立體異構物及小於約20重量%之該化合物之其他立體異構物、大於約90重量%之該化合物之一種立體異構物及小於約10重量%之該化合物之其他立體異構物、大於約95重量%之該化合物之一種立體異構物及小於約5重量%之該化合物之其他立體異構物或大於約97重量%之該化合物之一種立體異構物及小於約3重量%之該化合物之其他立體異構物。該等化合物可具有手性中心且可以外消旋物、個別鏡像異構物或非鏡像異構物及其混合物形式出現。所有此等異構形式均包括在本文所揭示之實施例內，包括其混合物。
本文所揭示之實施例涵蓋此等化合物之立體異構純形式之用途以及彼等形式之混合物之用途。舉例而言，本文所揭示之方法及組合物中可使用包含等量或不等量之特定化合物之鏡像異構物之混合物。該等異構物可使用諸如手性管柱或手性拆分劑等標準技術不對稱地合成或拆分。例如，參見Jacques, J.等人， Enantiomers, Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience, New York, 1981)；Wilen, S. H.等人， Tetrahedron33:2725 (1977)；Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill, NY, 1962)；Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions，第268頁(E.L. Eliel編輯，Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)；Todd, M., Separation Of Enantiomers: Synthetic Methods(Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Germany, 2014)；Toda, F., Enantiomer Separation: Fundamentals and Practical Methods(Springer Science & Business Media, 2007)；Subramanian, G. Chiral Separation Techniques: A Practical Approach(John Wiley & Sons, 2008)；Ahuja, S., Chiral Separation Methods for Pharmaceutical and Biotechnological Products(John Wiley & Sons, 2011)。
亦應注意，化合物可包括E及Z異構物或其混合物，以及順式及反式異構物或其混合物。在某些實施例中，化合物以E或Z異構物形式分離。在其他實施例中，化合物為E及Z異構物之混合物。
「互變異構物」係指化合物之彼此處於平衡狀態之異構形式。異構形式之濃度將取決於發現化合物之環境，且可端視(例如)化合物為固體還是於有機溶液或水溶液中而不同。舉例而言，在水溶液中，吡唑可展現以下異構物形式，其稱為彼此之互變異構物：
Figure 02_image006
。
如熟習此項技術者易於理解，眾多種官能基及其他結構可展現互變異構現象，且式I化合物之所有互變異構物均在本發明之範圍內。
亦應注意，本文所提供之化合物可在一或多個原子處含有非天然比例之原子同位素。舉例而言，化合物可經放射性同位素進行放射性標記，諸如氚( 3H)、碘-125 ( 125I)、硫-35 ( 35S)或碳-14 ( 14C)，或可為同位素富集的，諸如富集氘( 2H)、碳-13 ( 13C)或氮-15 ( 15N)。如本文所用，「同位素體」係同位素富集之化合物。術語「同位素富集的」係指原子具有與該原子之天然同位素組成不同之同位素組成。「同位素富集的」亦可指化合物含有至少一個如下原子：其同位素組成不同於該原子之天然同位素組成。術語「同位素組成」係指給定原子所存在之每一同位素之量。放射性標記化合物及同位素富集化合物可用作治療劑，例如癌症治療劑、研究試劑(例如結合分析試劑)及診斷劑(例如活體內成像劑)。如本文所闡述之化合物之所有同位素變化形式無論是否具有放射性，均意欲涵蓋在本文所提供之實施例之範圍內。在一些實施例中，提供化合物之同位素體，例如，同位素體為氘、碳-13及/或氮-15富集之化合物。如本文所用，「氘化」意指其中至少一個氫(H)經氘(由D或 2H指示)置換之化合物，亦即，該化合物在至少一個位置富含氘。
應理解，與立體異構組成或同位素組成無關，本文所提及之每一化合物可以本文所論述之任一醫藥學上可接受之鹽形式提供。同樣，應理解，同位素組成可獨立於本文所提及之每一化合物之立體異構組成而變化。此外，同位素組成雖然受限於各別化合物或其鹽中所存在之彼等元素，但在其他方面可獨立於各別化合物之醫藥學上可接受之鹽的選擇而變化。
應注意，若所繪示結構與該結構之名稱之間存在差異，則以所繪示結構為準。
如本文所用，「治療」意指整體或部分地緩和病症、疾病或疾患或與病症、疾病或疾患相關之一或多種症狀，或減緩或中止彼等症狀之進一步進展或惡化，或緩和或根除病症、疾病或疾患自身之原因。在一個實施例中，病症為如本文所闡述之雄激素受體介導之疾病或其症狀。
如本文所用，「預防」意指如下方法：整體或部分地延遲及/或阻止病症、疾病或疾患之發作、復發或傳播；防止個體患病症、疾病或疾患；或降低個體患病症、疾病或疾患之風險。在一個實施例中，病症為如本文所闡述之雄激素受體介導之疾病或其症狀。
關於化合物之術語「有效量」意指能夠治療或預防本文所揭示之病症、疾病或疾患或其症狀之量。
如本文所用之術語「個體」及「患者」包括動物，包括(但不限於)諸如以下等動物：牛、猴、馬、綿羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、兔或天竺鼠，在一個實施例中為哺乳動物，在另一實施例中為人類。在一個實施例中，個體為患有雄激素受體介導之疾病或其症狀或處於患有雄激素受體介導之疾病或其症狀風險下之人類。
如本文所用之術語「雄激素受體」或「AR」或「NR3C4」係指由雄性激素(包括睪固酮或二氫睪固酮)之結合而活化之核激素受體。術語「雄激素受體」可指人類雄激素受體之核苷酸序列或蛋白質序列(例如Entrez 367、Uniprot P10275、RefSeq NM_000044或RefSeq NP_000035)。
如本文所用之術語「全長AR」(AR-FL)係指含有所有四個功能結構域之AR蛋白質，該等結構域包括N末端反式活化結構域(NTD，外顯子1)、DNA結合結構域(DBD，外顯子2至3)、鉸鏈結構域(外顯子4)及C末端配位體結合結構域(LBD，外顯子4至8)。
術語「去勢抵抗性***癌」(CRPC)係指在患者仍接受雄激素剝奪療法或其他降低睪固酮之療法期間仍在惡化或進展之晚期***癌，或視為激素抵抗性、未接受激素、雄激素非依賴性或化學或手術去勢抵抗性之***癌。去勢抵抗性***癌(CRPC)係儘管正在進行ADT及/或手術去勢但仍發展之晚期***癌。去勢抵抗性***癌定義為儘管先前已予以手術去勢、用***釋放激素促效劑(例如柳培林(leuprolide))或拮抗劑(例如地加瑞克(degarelix)或阿巴瑞克(abarelix))、抗雄激素(例如比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、恩雜魯胺(enzalutamide)、酮康唑(ketoconazole)、胺基格魯米特(aminoglutethamide))、化學治療劑(例如多西他賽(docetaxel)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、卡巴他賽(cabazitaxel)、阿德力黴素(adriamycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、雌氮芥、環磷醯胺)、激酶抑制劑(伊馬替尼(imatinib) (Gleevec®)或吉非替尼(gefitinib) (Iressa®)、卡博替尼(cabozantinib) (Cometriq®，亦稱為XL184))或其他***癌症療法(例如疫苗(西普魯塞-T (sipuleucel-T) (Provenge®)、GVAX等)、草藥(PC-SPES)及裂解酶抑制劑(阿比特龍(abiraterone)))持續治療，但仍繼續進展或惡化或不利地影響患者健康之***癌，如***特異性抗原(PSA)之血清水準增加或更高、轉移、骨轉移、疼痛、淋巴結侵犯、腫瘤生長大小或血清標記物增加、預後診斷標記物惡化或患者狀況所證明。 化合物
在某些實施例中，本文提供式I化合物
Figure 02_image001
I 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物、同位素體或立體異構物，其中 R 1為C 1-3烷基； A為CH 2或C=O； A’為NH或O； a為1或2； R 2及R 3各自獨立地選自H及C 1-3烷基，或R 2及R 3以及其所連接之碳形成經取代或未經取代之C 3-6環烷基； m為0至8； 每一R 4獨立地為經取代或未經取代之C 1-3烷基，或兩個R 4基與其所連接之同一碳原子或毗鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之C 3-6環烷基，或兩個R 4基與其所連接之非毗鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之4員至7員雜環基； L為經取代或未經取代之-O(C 1-6烷基)-、-(C 1-6烷基)O-、-O(C 1-6烷基)O-或-(C 1-9烷基)-； X為N或CR X； R X為氫、鹵素、-O(C 1-6烷基)或-(C 1-9烷基)； V為
Figure 02_image009
， 其中 B為N、CH或CR B； 每一R B獨立地選自鹵素及經取代或未經取代之C 1-6烷基； R C為鹵素、CF 3或SF 5； R 5及R 6為C 1-3烷基，或R 5及R 6與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之C 3-6環烷基或3員至6員雜環基；且 b為0至2。
在某些實施例中，本文提供式I化合物
Figure 02_image001
I 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物、同位素體或立體異構物，其中 R 1為C 1-3烷基； A為CH 2或C=O； A’為NH或O； a為1或2； R 2及R 3各自獨立地選自H及C 1-3烷基，或R 2及R 3以及其所連接之碳形成經取代或未經取代之C 3-6環烷基； m為0至8； 每一R 4獨立地為經取代或未經取代之C 1-3烷基，或兩個R 4基與其所連接之同一碳原子或毗鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之C 3-6環烷基，或兩個R 4基與其所連接之非毗鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之4員至7員雜環基； L為經取代或未經取代之-O(C 1-6烷基)-、-(C 1-6烷基)O-或-(C 1-9烷基)-； X為N或CR X； R X為氫、鹵素、-O(C 1-6烷基)或-(C 1-9烷基)； V為
Figure 02_image009
， 其中 B為N、CH或CR B； 每一R B獨立地選自鹵素及經取代或未經取代之C 1-6烷基； R C為鹵素、CF 3或SF 5； R 5及R 6為C 1-3烷基，或R 5及R 6與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之C 3-6環烷基或3員至6員雜環基；且 b為0至2。
在式I化合物之一些實施例中，R 1為甲基。在式I化合物之一些實施例中，a為1，且R 2及R 3二者均為H。在式I化合物之一些實施例中，a為2，且R 2及R 3二者均為H。在式I化合物之一些實施例中，每一R 4為經取代或未經取代之甲基。在式I化合物之一些實施例中，每一R 4獨立地選自甲基及CF 3。
在式I化合物之一些實施例中，A為C=O。在式I化合物之一些實施例中，A為CH 2。
在式I化合物之一些實施例中，A’為NH。在式I化合物之一些實施例中，A’或O。
在式I化合物之一些實施例中，m為0、1、2、3或4。在式I化合物之一些實施例中，m為1或2。
在式I化合物之一些實施例中，X為N。在式I化合物之一些實施例中，X為CR X；且R X為氫、鹵素、-O(C 1-6烷基)或-(C 1-9烷基)。在式I化合物之一些實施例中，X為CH。
在式I化合物之一些實施例中，L為經取代或未經取代之-O(CH 2) p-、-(C 1-6烷基)O-、-O(C 1-6烷基)O-或-(CH 2) p-，且p為1至4。
在式I化合物之一些實施例中，L為經取代或未經取代之-O(CH 2) p-，且p為2或3。
在式I化合物之一些實施例中，L為經取代或未經取代之-O(CH 2) pO-，且p為2或3。
在式I化合物之一些實施例中，L為經取代或未經取代之-(CH 2) p-，且p為3或4。
在式I化合物之一些實施例中，L為-O(CH 2)(CH 2)-、-O(CH 2)(CH 2)(CH 2)-、-O(CH 2)(CH 2)-、-(CH 2)(CH 2)-、-(CH 2)(CH 2)(CH 2)-或-(CH 2)(CH 2)(CH 2)(CH 2)-。
在式I化合物之一些實施例中，L為-O(CH 2)(CH 2)-、-O(CH 2)(CH 2)(CH 2)-、-(CH 2)(CH 2)-、-(CH 2)(CH 2)(CH 2)-或-(CH 2)(CH 2)(CH 2)(CH 2)-。在式I化合物之一些實施例中，L為-O(CH 2)(CH 2)-、-O(CH 2)(CH 2)O-或-(CH 2)(CH 2)(CH 2)-。在式I化合物之一些實施例中，L為-O(CH 2)(CH 2)-或-(CH 2)(CH 2)(CH 2)-。
在式I化合物之一些實施例中，B為CH。在式I化合物之一些實施例中，B為N。
在式I化合物之一些實施例中，b為0。在式I化合物之一些實施例中，R C為CF 3、Cl或SF 5。在式I化合物之一些實施例中，R C為CF 3。在式I化合物之一些實施例中，R 5及R 6為甲基。
在式I化合物之一些實施例中，化合物為
Figure 02_image013
II 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物、同位素體或立體異構物，其中變數係如本文中別處所闡述。
在式I化合物之一些實施例中，化合物為
Figure 02_image015
III 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物、同位素體或立體異構物，其中 R 1為甲基； A為CH 2或C=O； 每一R 4m獨立地為氫或經取代或未經取代之甲基，其中取代基在存在時選自1至5個鹵基； L為經取代或未經取代之-O(C 1-3烷基)-、-O(C 1-3烷基)O-或-(C 1-4烷基)-； V為
Figure 02_image017
， B為N或CH； R C為鹵素、CF 3或SF 5；且 R 5及R 6為C 1-3烷基。
在式I化合物之一些實施例中，化合物為
Figure 02_image019
IV 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物、同位素體或立體異構物，其中 R 1為甲基； A為CH 2或C=O； L為經取代或未經取代之-O(C 1-3烷基)-、-O(C 1-3烷基)O-或-(C 1-4烷基)-； V為
Figure 02_image017
， B為N或CH； R C為鹵素、CF 3或SF 5；且 R 5及R 6為C 1-3烷基。
在式I化合物之一些實施例中，化合物為
Figure 02_image022
V 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物、同位素體或立體異構物，其中 R 1為甲基； A為CH 2或C=O； L為經取代或未經取代之-O(C 1-3烷基)-、-O(C 1-3烷基)O-或-(C 1-4烷基)-； V為
Figure 02_image017
， B為N或CH； R C為鹵素、CF 3或SF 5；且 R 5及R 6為C 1-3烷基。
在式I化合物之一些實施例中，化合物為
Figure 02_image024
VI 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物、同位素體或立體異構物，其中 R 1為甲基； A’為NH或O； a為1或2； 每一R 4m獨立地為氫或經取代或未經取代之甲基，其中取代基在存在時選自1至5個鹵基； L為經取代或未經取代之-O(C 1-3烷基)-、-O(C 1-3烷基)O-或-(C 1-4烷基)-； V為
Figure 02_image017
， B為N或CH； R C為鹵素、CF 3或SF 5；且 R 5及R 6為C 1-3烷基。
在式I化合物之一些實施例中，化合物為
Figure 02_image026
VII 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物、同位素體或立體異構物，其中 R 1為甲基； A’為NH或O； a為1或2； L為經取代或未經取代之-O(C 1-3烷基)-、-O(C 1-3烷基)O-或-(C 1-4烷基)-； V為
Figure 02_image017
， B為N或CH； R C為鹵素、CF 3或SF 5；且 R 5及R 6為C 1-3烷基。
在式I化合物之一些實施例中，化合物為
Figure 02_image028
VIII 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物、同位素體或立體異構物，其中 R 1為甲基； A為CH 2或C=O； a為1或2； L為經取代或未經取代之-O(C 1-3烷基)-、-O(C 1-3烷基)O-或-(C 1-4烷基)-； V為
Figure 02_image017
， B為N或CH； R C為鹵素、CF 3或SF 5；且 R 5及R 6為C 1-3烷基。
在式I、II、III、IV及V之化合物之某些實施例中，A為C=O。在式I、II、III、IV及V之化合物之某些實施例中，A為CH 2。
在式VI、VII及VIII之化合物之某些實施例中，A’為O。在式VI、VII及VIII之化合物之某些實施例中，A’為NH。
在式I、II、III、IV、V、VI、VII及VIII之化合物之一些實施例中，R 1為甲基；X為N或CR X，R X為氫、鹵素、-O(C 1-6烷基)或-(C 1-9烷基)；L為經取代或未經取代之-O(CH 2) p-、-O(CH 2) pO-或-(CH 2) p-，p為1至4；B為CH或N；b為0；R C為CF 3、Cl或SF 5；R C為CF 3；且R 5及R 6為甲基。
在式I、II、III、IV、V、VI、VII及VIII之化合物之一些實施例中，R 1為甲基；X為N或CR X，R X為氫、鹵素、-O(C 1-6烷基)或-(C 1-9烷基)；L為經取代或未經取代之-O(CH 2) p-或-(CH 2) p-，p為1至4；B為CH或N；b為0；R C為CF 3、Cl或SF 5；R C為CF 3；且R 5及R 6為甲基。
在式I、II、III、IV、V、VI、VII及VIII之化合物之一些實施例中，L為-O(CH 2)(CH 2)-、-O(CH 2)(CH 2)(CH 2)-、-O(CH 2)(CH 2)O-、-(CH 2)(CH 2)-、-(CH 2)(CH 2)(CH 2)-或-(CH 2)(CH 2)(CH 2)(CH 2)-。
在式I、II、III、IV、V、VI、VII及VIII之化合物之一些實施例中，L為-O(CH 2)(CH 2)-、-O(CH 2)(CH 2)(CH 2)-、-(CH 2)(CH 2)-、-(CH 2)(CH 2)(CH 2)-或-(CH 2)(CH 2)(CH 2)(CH 2)-。
本文所提供之其他實施例包括上文所述特定實施例中之一或多者之任何組合。
在式I化合物之一些實施例中，化合物為來自表1之化合物。
在本文所闡述之AR介導之分析中測試表1中所述之化合物，且發現該等化合物在該等分析中具有活性。在一個實施例中，本文所闡述之化合物在1 μM濃度下使AR蛋白質降解至少約50%或更多。 製備六氫吡啶二酮化合物之方法
本文所闡述之化合物可使用習用有機合成及市售起始材料或本文所提供之方法製得。舉例而言且不具有限制性，式I化合物(其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R B、R C、L、V、X、m、a及b係如本文所定義)可如下文所示方案中以及本文所述實例中所概述來製備。應注意，熟習此項技術者將知曉如何修改說明性方案及實例中所述之程序以得到期望產物。
Figure 02_image030
方案1
如方案1中所示，式( I)化合物(其中X為N或CR X，L為-O(C 1-3烷基)-、-(C 1-3烷基)O-或-(C 1-4烷基)-，A為CO，且A’為NH)可藉由使六氫吡啶衍生物 a與酯中間體 b(其中LG為脫離基，諸如Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯基或烷基磺酸酯基，且alk為烷基，諸如Me、Et、Bn或第三丁基)在鹼存在下於溶劑中(例如 N,N-二異丙基乙胺於DMF中或K 2CO 3於乙腈中)在升高溫度(例如介於約40℃與約100℃之間)下反應來開始製備，以提供中間體 c。在一些情形中，使用碘化物鹽來促進此轉變(諸如碘化鈉或碘化鉀)。自中間體 c去除酯保護基團(例如當alk = Me、Et或其他烷基時，藉由利用氫氧化物鹼於溶劑中(例如LiOH於THF及水中)處理，或當alk =第三丁基時，藉由利用酸於溶劑中(諸如三氟乙酸於二氯甲烷中或鹽酸於1,4-二噁烷中)處理)，提供中間體 d。使中間體 d與六氫吡啶二酮中間體 e在偶合劑(例如HATU、HBTU或EDC或TCFH，視情況與HOBt組合)及鹼(例如 N,N-二異丙基乙胺、三乙胺或 N-甲基咪唑)存在下於溶劑(例如DCM、DMF、NMP或其混合物)中在介於0℃至約70℃之間的溫度下偶合提供式( I)化合物，其中X為N或CR X，L為-O(C 1-3烷基)-、-(C 1-3烷基)O-或-(C 1-4烷基)-，A為CO，且A’為NH。或者，中間體 c(其中X為N且L為-O(C 1-3烷基)-或-(C 1-4烷基)-)可藉由使衍生物V-L-LG (LG為適當脫離基，諸如Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯基或烷基磺酸酯基)與適當衍生化之六氫吡啶基酯衍生物 f(例如其中alk為烷基，諸如Me、Et、Bn或第三丁基)在鹼存在下於溶劑中(例如 N,N-二異丙基乙胺於DMF中或K 2CO 3於乙腈中)在升高溫度(例如介於約40℃與約80℃之間)下反應來開始製備，以提供中間體 c，其可進一步反應，以提供式( I)化合物，其中X為N且L為-O(C 1-3烷基)-或-(C 1-4烷基)-，A為CO，且A’為NH。
Figure 02_image032
方案2
式( I)化合物(其中X為N且L為-O(C 1-3烷基)-或-(C 1-4烷基)-)亦可根據方案2中所示之替代順序，藉由使衍生物V-L-LG (LG為適當脫離基，諸如Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯基或烷基磺酸酯基)與適當衍生化之中間體 g在鹼存在下於溶劑中(例如 N,N-二異丙基乙胺於DMF中或K 2CO 3於乙腈中)在升高溫度(例如介於約40℃與約100℃之間)下反應來製備。在一些情形中，使用碘化物鹽來促進此轉變(諸如碘化鈉或碘化鉀)。或者，式( I)化合物(其中X為N或CR X且L為-O(C 1-3烷基)-、-(C 1-3烷基)O-或-(C 1-4烷基)-，A為CO，且A’為NH)可藉由使化合物 e與適當官能化之羰基中間體 h(其中LG為脫離基，諸如Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯基或烷基磺酸酯基)在鹼存在下於溶劑中(例如 N,N-二異丙基乙胺於DCM中或三乙胺於吡啶中)在介於0℃至約60℃之間的溫度下反應來開始製備，以提供中間體 i。使 i(其中LG為脫離基，諸如Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯基或烷基磺酸酯基)與胺中間體 a在鹼存在下於溶劑中(例如 N,N-二異丙基乙胺於DMF中或K 2CO 3於乙腈中)在升高溫度(例如介於約40℃與約80℃之間)下反應，提供式( I)化合物，其中X為N或CR X且L為-O(C 1-3烷基)-、-(C 1-3烷基)O-或-(C 1-4烷基)-，A為CO，且A’為NH。
Figure 02_image034
方案3
中間體諸如胺 g(其中L為-O(C 1-3烷基)-、-(C 1-3烷基)O-或-(C 1-4烷基)-，A為CO，且A’為NH)可根據方案3，藉由使適當官能化之六氫吡嗪 j與酯中間體 b(其中LG為脫離基，諸如Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯基或烷基磺酸酯基，且alk為烷基，諸如Me、Et、Bn或第三丁基)在鹼存在下於溶劑中(例如 N,N-二異丙基乙胺於DMF中或K 2CO 3於乙腈中)在升高溫度(例如介於約40℃與約100℃之間)下反應來開始製備，以提供中間體 k。在一些情形中，使用碘化物鹽來促進此轉變(諸如碘化鈉或碘化鉀)。自中間體 k去除酯保護基團(例如當alk = Me、Et或其他烷基時，藉由利用氫氧化物鹼於溶劑中(例如LiOH於THF及水中)處理，或當alk =第三丁基時，藉由利用酸於溶劑中(諸如三氟乙酸於二氯甲烷中或鹽酸於1,4-二噁烷中)處理)，提供中間體 l。使中間體 l與六氫吡啶二酮中間體 e在偶合劑(例如HATU、HBTU或EDC或TCFH，視情況與HOBt組合)及鹼(例如 N,N-二異丙基乙胺、三乙胺或 N-甲基咪唑)存在下於溶劑(例如DCM、DMF、NMP或其混合物)中在介於0℃至約70℃之間的溫度下偶合，提供胺中間體 g，其可進一步反應以提供式( I)化合物，其中L為-O(C 1-3烷基)-、-(C 1-3烷基)O-或-(C 1-4烷基)-，A為CO，且A’為NH。中間體諸如胺 f可藉由自中間體 k去除N-保護基團P N來製備(例如當P N為Boc時，藉由在室溫下利用酸於溶劑中(例如HCl於二噁烷或EtOAc中)或在室溫下利用TFA於DCM中處理，或當P N為Bn或Cbz時，藉由利用金屬觸媒於溶劑中(諸如碳載鈀於甲醇中)氫化)。
Figure 02_image036
方案4
中間體諸如 a(其中X為N且L為 -O(C 1-3烷基)-或-(C 1-4烷基)-)可根據方案4，利用胺 n在鹼存在下於溶劑中(例如 N,N-二異丙基乙胺於DMF中或K 2CO 3於乙腈中)在升高溫度(例如介於約40℃與約100℃之間)下處理V-L-LG (其中L為-O(C 1-3烷基)-或-(C 1-4烷基)-且LG為脫離基，諸如Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯基或烷基磺酸酯基)來製備，以提供中間體 o。在一些情形中，使用碘化物鹽來促進此轉變(諸如碘化鈉或碘化鉀)。自中間體 o去除N-保護基團P N(例如當P N為Boc時，藉由在室溫下利用酸於溶劑中(例如HCl於二噁烷或EtOAc中)或在室溫下利用TFA於DCM中處理，或當P N為Bn或Cbz時，藉由利用金屬觸媒於溶劑中(諸如碳載鈀於甲醇中)氫化)提供中間體 a，其中X為N且L為 -O(C 1-3烷基)-或-(C 1-4烷基)-。
Figure 02_image038
方案5
中間體諸如V-L-R Z(例如中間體 r，其中R Z為醇、經保護醇、脫離基或雜環(諸如經取代之六氫吡啶或六氫吡嗪))可根據方案5來製備。利用適當衍生化之4-異硫氰基苯甲腈或5-異硫氰基吡啶甲腈 q在鹼(諸如三乙胺)存在下於溶劑(諸如EtOAc)中在升高溫度(例如介於約70℃與約90℃之間)下處理酯中間體 p(其中alk為烷基，諸如Me、Et、Bn或第三丁基)，提供中間體 r。中間體諸如 u(其中LG為脫離基(諸如Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯基或烷基磺酸酯基)，且L為-O(C 1-3烷基)-或-(C 1-4烷基)-)可自中間體 s(其中P O為醇保護基團，諸如THP、TBS、乙酸酯基或苄基)來製備。去除 s中之保護基團P O(例如當P O為THP時，藉由利用催化性酸於溶劑中(例如HCl於二噁烷中)處理)提供醇中間體 t。使 t中之醇官能基活化成脫離基(例如當LG為Br時，藉由利用亞硫醯溴於二氯甲烷中處理 t)提供中間體 u，其中LG為脫離基(諸如Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯基或烷基磺酸酯基)，且L為-O(C 1-3烷基)-或-(C 1-4烷基)-，其可進一步反應以提供式( I)化合物。
Figure 02_image040
方案6
中間體 p(其中L為-O(C 1-3烷基)-且R Z為經保護醇OP O(例如THP醚或TBS醚))，例如 aa，可根據方案6來製備。自醇中間體 v(其中P N為胺保護基團，諸如Bn或Boc)開始，在鹼存在下，視情況具有觸媒，於溶劑中(例如KOH及四丁基溴化銨於二甲苯中)在升高溫度(例如介於70℃與130℃之間)下與親電子劑 w(其中LG為脫離基，諸如Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯基或烷基磺酸酯基，且P O為氧保護基團，諸如THP或TBS)反應，提供中間體 x。去除 x中之保護基團P N(例如當P N為Bn時，藉由利用碳載鈀於甲醇中氫化，或當P N為Boc時，藉由利用HCL於二噁烷中處理)提供胺中間體 y。使胺 y與酯 z(其中alk為烷基，諸如Me、Et、Bn或第三丁基，且LG為脫離基，諸如Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯基或烷基磺酸酯基)在鹼存在下，可能具有碘化物鹽，於溶劑中(例如碳酸鉀及碘化鉀於乙腈中)在升高溫度(例如介於約70℃與130℃之間)下反應，提供中間體 aa，其可進一步反應以提供式( I)化合物，其中L = -O(C 1-3烷基)-。
Figure 02_image042
方案7
中間體 p(其中L為-(C 1-3烷基)-且R Z為醇或經保護醇(例如THP醚或TBS醚))，例如 hh，可根據方案6來製備。自醛中間體 bb(其中P N為胺保護基團，諸如Bn或Boc)開始，與烯化試劑在鹼存在下於溶劑中(例如2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙基酯及氫化鈉於THF中)在介於0℃與60℃之間的溫度下反應，提供烯烴中間體 cc。藉由在觸媒存在下，於溶劑中(例如碳載鈀於甲醇中，在氫氣氛下)在增壓(例如介於10 psi與100 psi之間)下氫化使 cc還原，提供中間體 dd。酯官能基之還原可藉由利用還原劑於溶劑中(例如二異丁基氫化鋁於DCM中)在介於-78℃與25℃之間的溫度下處理來實現，提供中間體 ee，其中R Y為H。或者，中間體 ee可藉由以下來製備：利用還原劑，於溶劑中(例如二異丁基氫化鋁於DCM中)在介於-78℃與25℃之間的溫度下處理中間體 cc，以提供中間體 ff。在觸媒存在下，於溶劑中(例如碳載鈀於甲醇中，在氫氣氛下)在增壓(例如介於10 psi與100 psi之間)下使 ff氫化，提供中間體 ee。去除 ee中之保護基團P N(例如當P N為Bn時，藉由利用碳載鈀於甲醇中氫化，或當P N為Boc時，藉由利用HCL於二噁烷中處理)提供胺中間體 gg。使胺 gg與酯 z(其中alk為烷基，諸如Me、Et、Bn或第三丁基，且LG為脫離基，諸如Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯基或烷基磺酸酯基)在鹼存在下，視情況具有碘化物鹽，於溶劑中(例如碳酸鉀及碘化鉀於乙腈中)在升高溫度(例如介於約70℃與130℃之間)下反應，提供中間體 hh，其中R Y為H或醇保護基團(例如THP、TBS或Tr)，其可進一步反應以提供式( I)化合物，其中L為-(C 1-3烷基)-。
Figure 02_image044
方案8
中間體 p(其中L為-(C 1-3烷基)O-且R Z為雜環或環烷基)，例如 mm，可根據方案8來製備。自中間體 ii(其中P N’為胺保護基團，例如Bn或Boc，且LG為脫離基，例如Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯基或烷基磺酸酯基)開始，使其與醇 jj(其中P N為胺保護基團，例如Bn或Boc)在鹼存在下，視情況具有觸媒，於溶劑中(例如KOH及四丁基溴化銨於二甲苯中)在升高溫度(例如介於70℃與130℃之間)下反應，提供醚中間體 kk。去除 kk中之保護基團P N’(例如當P N’為Bn時，藉由利用碳載鈀於甲醇中氫化，或當P N為Boc時，藉由利用HCl於二噁烷中處理)提供胺中間體 ll。
使胺 ll與酯 z(其中alk為烷基，諸如Me、Et、Bn或第三丁基，且LG為脫離基，諸如Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯基或烷基磺酸酯基)在鹼存在下，視情況具有碘化物鹽，於溶劑中(例如碳酸鉀及碘化鉀於乙腈中)在升高溫度(例如介於約70℃與130℃之間)下反應，提供中間體 mm，其可進一步反應以提供式( I)化合物，其中L為-(C 1-3烷基)O-。
Figure 02_image046
方案9
對於其中L為-O(C 1-3烷基)-且R Z為經保護雜環或環烷基之某些中間體 p，例如 qq，可使用方案9中所示之修改順序。自醇 v(其中P N為胺保護基團，諸如Bn或Boc)開始，使其與親電子劑中間體 nn(其中LG為脫離基，例如Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯基或烷基磺酸酯基，且P N’為胺保護基團，諸如Bn或Boc)在鹼存在下，視情況具有觸媒，於溶劑中(例如KOH及四丁基溴化銨於二甲苯中)在升高溫度(例如介於70℃與130℃之間)下反應，提供醚中間體 oo。去除 oo中之保護基團P N(例如當P N’為Bn時，藉由利用碳載鈀於甲醇中氫化，或當P N為Boc時，藉由利用HCl於二噁烷中處理)提供胺中間體 pp。使胺 pp與酯 z(其中alk為烷基，諸如Me、Et、Bn或第三丁基，且LG為脫離基，諸如Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯基或烷基磺酸酯基)在鹼存在下，視情況具有碘化物鹽，於溶劑中(例如碳酸鉀及碘化鉀於乙腈中)在升高溫度(例如介於約70℃與130℃之間)下反應，提供中間體 qq，其可進一步反應以提供式( I)化合物，其中L為-O(C 1-3烷基)-。
Figure 02_image048
方案10
中間體 nn(其中X為CR Z)之某些實例，例如 vv，係根據方案10來製備。利用烯化試劑及鹼於溶劑中(例如2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙基酯及氫化鈉於THF中)使酮中間體 rr(其中P N為胺保護基團(例如Bn、Boc或Cbz))在介於0℃與60℃之間的溫度下烯化，提供烯烴中間體 ss。在觸媒存在下，於溶劑中(例如碳載鈀於甲醇中，在氫氣氛下)使 ss在增壓(例如介於10 psi與100 psi之間)下氫化，提供中間體 tt。藉由在介於-78℃與25℃之間的溫度下，利用還原劑於溶劑中(例如二異丁基氫化鋁於DCM中)處理，實現 tt中酯官能基之還原，提供中間體 uu。使醇 uu活化成脫離基LG (例如若LG為Br，則藉由利用亞硫醯溴於二氯甲烷及DMF中處理，或若LG為三氟甲磺酸酯基，則藉由利用三氟甲磺酸酐於二氯甲烷中處理)提供中間體 vv，其可進一步反應以提供式( I)化合物，其中L為-O(C 1-3烷基)-且X為CR X。
Figure 02_image050
方案11
六氫吡啶二氫尿嘧啶 e可自吲唑衍生物 ww在路易斯酸(lewis acid)觸媒存在下，於溶劑中(例如氧化鋁於二噁烷中)在升高溫度(例如介於60℃與150℃之間)下藉由利用丙烯酸處理來製備，以提供中間體 xx。使 xx中之羧酸甲基化(例如藉由利用重氮甲烷於甲苯及甲醇中處理，或利用催化性硫酸於甲醇中處理)提供甲基酯 yy，其在與異氰酸鹽(例如異氰酸鉀或異氰酸鈉)於溶劑(例如乙酸)中反應時產生脲中間體 zz。使 aaa環化(藉由利用諸如濃鹽酸水溶液等強酸處理)，之後使硝基還原(例如藉由利用還原劑(例如H 2)在觸媒(諸如Pd/C)存在下於溶劑(諸如EtOH或MeOH)中或Fe及NH 4Cl於溶劑(諸如EtOH及H 2O)中處理)，提供中間體 e，其可進一步反應以提供式( I)化合物，其中A為CO，且A’為NH。
Figure 02_image052
方案12
胺中間體 g(其中A為CH 2且A’為NH)可根據方案12來製備。藉由利用還原劑(例如H 2，在觸媒(諸如Pd/C)存在下於溶劑(諸如EtOH或MeOH)中或Fe及NH 4Cl於溶劑(諸如EtOH及H 2O)中)處理，使中間體 zz中之硝基還原，提供中間體 bbb。使 bbb與適當衍生之六氫吡嗪中間體 ccc(其中P N為胺保護基團(例如Bn或Cbz)，A為CH 2且R Y為脫離基(例如Cl、Br、I、OTf或OMs))在鹼存在下，視情況具有碘化物鹽，於溶劑中(例如 N,N-二異丙基乙胺及碘化鈉於乙腈中)在升高溫度(例如介於50℃至約120℃之間)下偶合，提供中間體 ddd。使中間體 ddd環化成中間體 eee可藉由利用強酸(例如濃鹽酸水溶液)處理來實現，且隨後去除P N保護基團(例如當P N為Cbz時，藉由在觸媒存在下於溶劑中(例如碳載鈀於乙酸乙酯中)氫化)，提供中間體 g，其可進一步反應以提供式( I)化合物，其中A為CH 2且A’為NH。
Figure 02_image054
方案13
中間體 ccc(其中P N為胺保護基團(例如Bn或Cbz)，A為CH 2且R Y為脫離基(例如Cl、Br、I、OTf或OMs)、醇或經保護醇(例如OTBS、OPiv或OTHP))可根據方案13來製備。使六氫吡嗪中間體 j(其中P N為胺保護基團(例如Bn或Cbz))與中間體 fff(其中LG為脫離基(例如Cl、Br、I、OTf或OMs)，A為CH 2，且R Y為脫離基(例如Cl、Br、I、OTf或OMs)、醇或經保護醇(例如OTBS、OPiv或OTHP))在鹼存在下，視情況具有碘化物鹽，於溶劑中(例如 N,N-二異丙基乙胺及碘化鈉於DMF中)在升高溫度(例如介於40℃與約100℃之間)下反應，提供中間體 ccc，其中P N為胺保護基團(例如Bn或Cbz)，A為CH 2且R Y為脫離基(例如Cl、Br、I、OTf或OMs)、醇或經保護醇(例如OTBS、OPiv或OTHP)。可藉由在醇活化條件下處理使其中R Y為醇或經保護醇之中間體 ccc轉化成其中R Y為脫離基(例如Cl、Br、I、OTf或OMs)之中間體 ccc(例如，可藉由在溴化條件下(例如亞硫醯溴於二氯甲烷及DMF中)處理來實現形成其中R Y為Br之 ccc；或當R Y為OTf時，藉由在三氟甲磺酸化條件下處理，例如藉由利用三氟甲磺酸酐於二氯甲烷中處理)。
Figure 02_image056
方案14
中間體諸如 ddd(其中P N為胺保護基團(例如Boc、Cbz或Bn)，A為CH 2，且A’為O)可根據方案14來製備。使吲唑 ggg與親電子劑 ccc(其中P N為胺保護基團(例如Boc、Cbz或Bn)，A為CH 2，且R Y為脫離基(例如Cl、Br、I、OTf或OMs))在鹼存在下，視情況具有碘化物鹽，於溶劑中(例如碳酸鉀於MeCN中；或 N,N-二異丙基乙胺及碘化鈉於DMF中)偶合，得到中間體 hhh。使 hhh與丙烯酸甲酯在觸媒存在下於溶劑中(例如氧化鋁於丙烯酸甲酯中)偶合，提供中間體 iii，其可與異氰酸鹽(例如異氰酸鈉或異氰酸鉀)於溶劑中(例如異氰酸鉀於乙酸中)反應，得到中間體 ddd，其中A’為O。 使用方法
在一個實施例中，本文所闡述之化合物具有作為醫藥來治療、預防或改良動物或人類疾患之效用。本文所闡述之化合物具有作為醫藥來治療、預防或改良動物或人類疾患之效用。因此，本文提供化合物之多種用途，包括治療或預防下文所述之彼等疾病。在一個實施例中，本文所提供之方法包括向有需要之個體投與有效量之化合物。
本文所提供之方法包括向有需要之個體投與有效量之一或多種化合物。
本文提供用於治療或預防個體之雄激素受體(AR)介導之疾病的方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量的如本文所闡述之化合物。
本文提供用於治療或預防個體之AR介導之疾病的方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量的如本文所闡述之化合物。
在另一態樣中，本文提供用於治療或預防個體之AR介導之疾病的化合物，其包括向有需要之個體投與有效量的如本文所闡述之化合物。在一些實施例中，本文提供用於治療個體之AR介導之疾病的化合物，其包括向有需要之個體投與有效量的如本文所闡述之化合物。在一些實施例中，本文提供用於預防個體之AR介導之疾病的化合物，其包括向有需要之個體投與有效量的如本文所闡述之化合物。
在一些實施例中，本文方法中所用之化合物為如本文所闡述之化合物。在一些實施例中，化合物為式I化合物。在一些實施例中，化合物為式II化合物。在一些實施例中，化合物為式III化合物。在一些實施例中，化合物為式IV化合物。在一些實施例中，化合物為式V化合物。在一些實施例中，化合物為式VI化合物。在一些實施例中，化合物為式VII化合物。在一些實施例中，化合物為式VIII化合物。在一些實施例中，化合物為來自表1之化合物。
在一些實施例中，AR介導之疾病係AR野生型介導之疾病。在其他實施例中，AR介導之疾病係AR擴增之結果。
在某些實施例中，AR介導之疾病為***癌。在一些此等實施例中，***癌為去勢抵抗性***癌(CRPC)。在一些此等實施例中，***癌為轉移性去勢抵抗性***癌(mCRPC)。在另一實施例中，***癌為非轉移性CRPC (nmCRPC)。在一些實施例中，***癌為激素抵抗性的。在一些實施例中，***癌對AR拮抗劑治療具有抗性。舉例而言，***癌對以下治療具有抗性：恩雜魯胺、比卡魯胺、阿比特龍、ARN-509、ODM-201、EPI-001、EPI-506、AZD-3514、加勒特龍(galeterone)、ASC-J9、氟他胺、羥基氟他胺、尼魯米特(nilutamide)、乙酸環丙孕酮、酮康唑或螺內酯。
本文提供降低AR水準之方法，該方法包括向個體投與有效量之化合物。本文亦提供用於降低活體內、離體或活體外細胞中之AR水準之方法中的化合物，該方法包括使細胞與有效量之化合物接觸。在一個實施例中，細胞在患者體內。在一個實施例中，細胞不在患者體內。在一個實施例中，本文提供降低腫瘤內之野生型AR水準之方法，該方法包括投與治療有效量之化合物，以降低該腫瘤內野生型AR之水準。在一個實施例中，本文提供降低腫瘤內之全長AR (AR-FL)水準之方法，該方法包括投與治療有效量之化合物，以降低該腫瘤內全長AR (AR-FL)之水準。在一些實施例中，AR水準與化合物投與前之AR水準相比降低。在一些實施例中，AR水準與化合物投與前之AR水準相比降低20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%。
本文亦提供調控有需要之患者之AR蛋白質活性之方法，其包括向該患者投與一定量之化合物。在一些此等實施例中，本文提供降低有需要之患者之AR蛋白質活性之方法，其包括向該患者投與一定量之化合物。在一些實施例中，AR蛋白質活性與化合物投與前之AR蛋白質活性相比降低。在一些實施例中，AR蛋白質活性與化合物投與前之AR蛋白質活性相比降低20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%。
在本文所闡述方法之一些實施例中，該等方法另外包括投與一或多種選自以下之第二劑：AR拮抗劑(諸如乙酸環丙孕酮、螺內酯、比卡魯胺及恩雜魯胺)、5α-還原酶抑制劑(諸如非那雄胺(finasteride)及度他雄胺(dutasteride))、CYP17A1抑制劑(諸如乙酸阿比特龍)、***釋放激素(GnRH)類似物(諸如亮丙瑞林(leuprorelin)及西曲瑞克(cetrorelix))及抗***(諸如乙酸甲地孕酮及乙酸甲羥助孕酮)。
在一些實施例中，本文所提供之化合物可用於上文所提及方法中之任一者中。
在一些實施例中，本文所提供之化合物可用於上文所提及方法中之任一者中。 醫藥組合物及投與途徑
本文所提供之化合物可經口、經局部或非經腸地以習用製劑形式投與給個體，諸如膠囊、微膠囊、錠劑、顆粒、粉末、糖錠劑、丸劑、栓劑、注射液、懸浮液、糖漿、貼劑、乳霜、洗劑、軟膏劑、凝膠、噴霧、溶液及乳液。
化合物可經口、經局部或非經腸地以習用製劑形式投與給個體，諸如膠囊、微膠囊、錠劑、顆粒、粉末、糖錠劑、丸劑、栓劑、注射液、懸浮液、糖漿、貼劑、乳霜、洗劑、軟膏劑、凝膠、噴霧、溶液及乳液。適宜調配物可藉由常用方法使用習用有機或無機添加劑來製備，該等添加劑為諸如賦形劑(例如蔗糖、澱粉、甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、纖維素、滑石、磷酸鈣或碳酸鈣)、黏合劑(例如纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、聚丙基吡咯啶酮、聚乙烯基吡咯啶酮、明膠、***樹膠(gum arabic)、聚乙二醇、蔗糖或澱粉)、崩解劑(例如澱粉、羧甲基纖維素、羥丙基澱粉、低取代羥丙基纖維素、碳酸氫鈉、磷酸鈣或檸檬酸鈣)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、輕質無水矽酸、滑石或月桂基硫酸鈉)、矯味劑(例如檸檬酸、薄荷醇、甘胺酸或橙粉)、防腐劑(例如苯甲酸鈉、亞硫酸氫鈉、對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯)、穩定劑(例如檸檬酸、檸檬酸鈉或乙酸)、懸浮劑(例如甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮或硬脂酸鋁)、分散劑(例如羥丙基甲基纖維素)、稀釋劑(例如水)及基質蠟(例如可可脂(cocoa butter)、白凡士林或聚乙二醇)。醫藥組合物中化合物之有效量可為將產生期望效應之水準；例如，在經口及非經腸投與之單位劑量中約0.005 mg/kg個體體重至約10 mg/kg個體體重。
欲投與給個體之化合物之劑量可相當寬地變化，且可根據保健醫師之判斷。一般而言，化合物可以約0.001 mg/kg個體體重至約10 mg/kg個體體重之劑量一天投與1至4次，但上述劑量可端視個體之年齡、體重及醫學狀況以及投與類型而適當變化。在一個實施例中，劑量為約0.001 mg/kg個體體重至約5 mg/kg個體體重、約0.01 mg/kg個體體重至約5 mg/kg個體體重、約0.05 mg/kg個體體重至約1 mg/kg個體體重、約0.1 mg/kg個體體重至約0.75 mg/kg個體體重或約0.25 mg/kg個體體重至約0.5 mg/kg個體體重。在一個實施例中，每天給予一個劑量。在任何給定情形下，所投與之化合物之量將取決於諸如活性組分之溶解性、所用調配物及投與途徑等因素。
在另一實施例中，本文提供治療或預防疾病或病症之方法，其包括向有需要之個體投與約0.01 mg/天至約750 mg/天、約0.1 mg/天至約375 mg/天、約0.1 mg/天至約150 mg/天、約0.1 mg/天至約75 mg/天、約0.1 mg/天至約50 mg/天、約0.1 mg/天至約25 mg/天或約0.1 mg/天至約10 mg/天之化合物。
在另一實施例中，本文提供單位劑量調配物，其包含介於約0.1 mg與500 mg之間、約1 mg與250 mg之間、約1 mg與約100 mg之間、約1 mg與約50 mg之間、約1 mg與約25 mg之間或介於約1 mg與約10 mg之間的化合物。
在特定實施例中，本文提供包含約0.1 mg或100 mg化合物之單位劑量調配物。
在另一實施例中，本文提供單位劑量調配物，其包含0.5 mg、1 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、30 mg、35 mg、50 mg、70 mg、100 mg、125 mg、140 mg、175 mg、200 mg、250 mg、280 mg、350 mg、500 mg、560 mg、700 mg、750 mg、1000 mg或1400 mg之化合物。
化合物可每天投與一次、兩次、三次、四次或更多次。在特定實施例中，100 mg或以下之劑量係作為每天一次之劑量投與且大於100 mg之劑量每天投與兩次，其量等於總日劑量之一半。
為便捷起見，化合物可經口投與。在一個實施例中，當經口投與時，化合物係與膳食及水一起投與。在另一實施例中，將化合物分散於水或果汁(例如蘋果汁或橙汁)或任何其他液體中，且以溶液或懸浮液形式經口投與。
亦可將化合物真皮內、肌內、腹膜內、經由皮膚、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外、舌下、大腦內、***內、經皮、經直腸、經黏膜、藉由吸入或局部投與至耳、鼻、眼睛或皮膚。投與模式取決於保健醫師之判定，且可部分地端視醫學狀況之部位而定。
在一個實施例中，本文提供含有化合物而無額外載劑、賦形劑或媒劑之膠囊。
在另一實施例中，本文提供包含有效量之化合物以及醫藥學上可接受之載劑或媒劑之組合物，其中醫藥學上可接受之載劑或媒劑可包含賦形劑、稀釋劑或其混合物。在一個實施例中，組合物為醫藥組合物。
組合物可呈如下形式：錠劑、可咀嚼錠劑、膠囊、溶液、非經腸溶液、糖錠劑、栓劑及懸浮液及諸如此類。組合物可經調配以在劑量單元中含有日劑量或日劑量之便捷分數，該劑量單元可為單一錠劑或膠囊或便捷體積之液體。在一個實施例中，溶液係自水溶性鹽(諸如鹽酸鹽)製備。一般而言，所有組合物均係根據醫藥化學中之已知方法來製備。膠囊可藉由將化合物與適宜載劑或稀釋劑混合並將適量混合物填充於膠囊中來製備。一般載劑及稀釋劑包括(但不限於)惰性粉末狀物質(諸如許多不同種類之澱粉、粉末狀纖維素(尤其結晶及微晶纖維素)、糖(諸如果糖、甘露醇及蔗糖)、穀物粉及類似可食用粉末。
錠劑可藉由直接壓製、藉由濕式造粒或藉由乾式造粒來製備。其調配物通常併有稀釋劑、黏合劑、潤滑劑及崩解劑以及化合物。典型稀釋劑包括(例如)各種類型之澱粉、乳糖、甘露醇、高嶺土(kaolin)、磷酸鈣或硫酸鈣、無機鹽(諸如氯化鈉)及粉末狀糖。亦可使用粉末狀纖維素衍生物。典型錠劑黏合劑係諸如以下等物質：澱粉、明膠及糖(諸如乳糖、果糖、葡萄糖及諸如此類)。天然及合成樹膠亦便捷，包括***樹膠、海藻酸鹽、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶及諸如此類。聚乙二醇、乙基纖維素及蠟亦可用作黏合劑。
在錠劑調配物中可能需要潤滑劑來防止錠劑與沖孔器在模具中黏著。潤滑劑可選自諸如以下等光滑固體：滑石、硬脂酸鎂及硬脂酸鈣、硬脂酸及氫化植物油。錠劑崩解劑係當潤濕時膨脹而使錠劑破裂並釋放化合物之物質。其包括澱粉、黏土、纖維素、藻膠及樹膠。更特定而言，可使用(例如)玉米及馬鈴薯澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、木質纖維素、粉末狀天然海綿、陽離子交換樹脂、海藻酸、瓜爾膠(guar gum)、柑橘渣及羧基甲基纖維素以及月桂基硫酸鈉。錠劑可經作為矯味劑及密封劑之糖包衣，或經成膜保護劑包衣，以修改錠劑之溶解性質。亦可(例如)藉由在調配物中使用諸如甘露醇等物質將組合物調配成可咀嚼錠劑。
當期望以栓劑形式投與化合物時，可使用典型基質。可可脂係傳統栓劑基質，其可藉由添加蠟來改質以使其熔點略微升高。業內廣泛使用尤其包含不同分子量之聚乙二醇之水可混溶性栓劑基質。
藉由適當調配可延遲或延長化合物之效應。舉例而言，可製備化合物之緩慢溶解之團粒，且將其併入於錠劑或膠囊中或作為緩慢釋放可植入裝置。該技術亦包括製備若干不同溶解速率之團粒並用團粒之混合物填充膠囊。可利用抵抗可預測時間段之溶解之膜對錠劑或膠囊包衣。藉由將化合物溶解或懸浮於允許其在血清中緩慢分散之油性或乳化媒劑中甚至可使非經腸製劑變得長效。 所列舉之實施例
本發明可藉由參考以下所列舉之說明性實施例來定義。 1.    一種式I化合物，
Figure 02_image001
I 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物、同位素體或立體異構物，其中 R 1為C 1-3烷基； A為CH 2或C=O； A’為NH或O； a為1或2； R 2及R 3各自獨立地選自H及C 1-3烷基，或R 2及R 3以及其所連接之碳形成經取代或未經取代之C 3-6環烷基； m為0至8； 每一R 4獨立地為經取代或未經取代之C 1-3烷基，或兩個R 4基與其所連接之同一碳原子或毗鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之C 3-6環烷基，或兩個R 4基與其所連接之非毗鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之4員至7員雜環基； L為經取代或未經取代之-O(C 1-6烷基)-、-(C 1-6烷基)O-、-O(C 1-6烷基)O-或-(C 1-9烷基)-； X為N或CR X； R X為氫、鹵素、-O(C 1-6烷基)或-(C 1-9烷基)； V為
Figure 02_image009
， 其中 B為N、CH或CR B； 每一R B獨立地選自鹵素及經取代或未經取代之C 1-6烷基； R C為鹵素、CF 3或SF 5； R 5及R 6為C 1-3烷基，或R 5及R 6與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之C 3-6環烷基或3員至6員雜環基；且 b為0至2。 2.    如實施例1之化合物，其中R 1為甲基。 3.    如實施例1或2之化合物，其中a為1，且R 2及R 3二者均為H。 4.    如實施例1至3中任一實施例之化合物，其中A為C=O。 5.    如實施例1至3中任一實施例之化合物，其中A為CH 2。 6.    如實施例1至5中任一實施例之化合物，其中A’為NH。 7.    如實施例1至5中任一實施例之化合物，其中A’或O。 8.    如實施例1至7中任一實施例之化合物，其中每一R 4為經取代或未經取代之甲基。 9.    如實施例1至8中任一實施例之化合物，其中每一R 4獨立地選自甲基及CF 3。 10.  如實施例1至9中任一實施例之化合物，其中m 為0、1、2、3或4。 11.  如實施例1至10中任一實施例之化合物，其中m為1或2。 12.  如實施例1至11中任一實施例之化合物，其中X為N。 13.  如實施例1至11中任一實施例之化合物，其中X為CR X；且R X為氫、鹵素、-O(C 1-6烷基)或-(C 1-9烷基)。 14.  如實施例1至13中任一實施例之化合物，其中L為經取代或未經取代之-O(CH 2) p-、O(CH 2) pO-或-(CH 2) p-，且p為1至4。 15.  如實施例1至13中任一實施例之化合物，其中L為經取代或未經取代之-O(CH 2) p-，且p為2或3。 16.  如實施例1至13中任一實施例之化合物，其中L為經取代或未經取代之-O(CH 2) pO-，且p為2或3。 17.  如實施例1至13中任一實施例之化合物，其中L為經取代或未經取代之-(CH 2) p-，且p為3或4。 18.  如實施例1至13中任一實施例之化合物，其中L為-O(CH 2)(CH 2)-、-O(CH 2)(CH 2)O-或-(CH 2)(CH 2)(CH 2)-。 19.  如實施例1至18中任一實施例之化合物，其中B為CH。 20.  如實施例1至19中任一實施例之化合物，其中B為N。 21.  如實施例1至20中任一實施例之化合物，其中b為0。 22.  如實施例1至21中任一實施例之化合物，其中R C為CF 3、Cl或SF 5。 23.  如實施例1至22中任一實施例之化合物，其中R C為CF 3。 24.  如實施例1至23中任一實施例之化合物，其中R 5及R 6為甲基。 25.  如實施例1之化合物，其具有式II
Figure 02_image013
II 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物、同位素體或立體異構物。 26.  如實施例1之化合物，其具有式III
Figure 02_image015
III 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物、同位素體或立體異構物，其中 R 1為甲基； A為CH 2或C=O； 每一R 4m獨立地為氫或經取代或未經取代之甲基，其中取代基在存在時選自1至5個鹵基； L為經取代或未經取代之-O(C 1-3烷基)-、-O(C 1-3烷基)O-或-(C 1-4烷基)-； V為
Figure 02_image017
， B為N或CH； R C為鹵素、CF 3或SF 5；且 R 5及R 6為C 1-3烷基。 27.  如實施例1之化合物，其具有式IV
Figure 02_image019
IV 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物、同位素體或立體異構物，其中 L為經取代或未經取代之-O(C 1-3烷基)-、-O(C 1-3烷基)O-或-(C 1-4烷基)-； R 1為甲基； A為CH 2或C=O； V為
Figure 02_image017
， B為N或CH； R C為鹵素、CF 3或SF 5；且 R 5及R 6為C 1-3烷基。 28.  如實施例1之化合物，其具有式V
Figure 02_image022
V 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物、同位素體或立體異構物，其中 R 1為甲基； A為CH 2或C=O； L為經取代或未經取代之-O(C 1-3烷基)-、-O(C 1-3烷基)O-或-(C 1-4烷基)-； V為
Figure 02_image017
， B為N或CH； R C為鹵素、CF 3或SF 5；且 R 5及R 6為C 1-3烷基。 29.  如實施例1之化合物，其具有式VI
Figure 02_image024
VI 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物、同位素體或立體異構物，其中 R 1為甲基； A’為NH或O； a為1或2； 每一R 4m獨立地為氫或經取代或未經取代之甲基，其中取代基在存在時選自1至5個鹵基； L為經取代或未經取代之-O(C 1-3烷基)-、-O(C 1-3烷基)-或-(C 1-4烷基)-； V為
Figure 02_image017
， B為N或CH； R C為鹵素、CF 3或SF 5；且 R 5及R 6為C 1-3烷基。 30.  如實施例1之化合物，其具有式VII
Figure 02_image026
VII 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物、同位素體或立體異構物，其中 R 1為甲基； A’為NH或O； a為1或2； L為經取代或未經取代之-O(C 1-3烷基)-、-O(C 1-3烷基)O-或-(C 1-4烷基)-； V為
Figure 02_image017
， B為N或CH； R C為鹵素、CF 3或SF 5；且 R 5及R 6為C 1-3烷基。 31.  如實施例1之化合物，其具有式VIII
Figure 02_image028
VIII 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物、同位素體或立體異構物，其中 A’為NH或O； a為1或2； L為經取代或未經取代之-O(C 1-3烷基)-、-O(C 1-3烷基)O-或-(C 1-4烷基)-； R 1為甲基； V為
Figure 02_image017
， B為N或CH； R C為鹵素、CF 3或SF 5；且 R 5及R 6為C 1-3烷基。 32.  如實施例1之化合物，其中該化合物選自表1或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物、同位素體或立體異構物。 33.  一種醫藥組合物，其包含有效量之如實施例1至32中任一實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物、同位素體或立體異構物以及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或媒劑。 34.  一種治療雄激素受體介導之疾病之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量之如實施例1至32中任一實施例之化合物。 35.  一種治療雄激素受體介導之疾病之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量之如實施例33之醫藥組合物。 36.  如實施例34或35之方法，其中該雄激素介導之疾病為***癌。 37.  如實施例36之方法，其中該***癌為去勢抵抗性***癌(CRPC)。 實例
以下實例係以說明性而非限制性方式呈現。使用ChemBiodraw Ultra (Cambridgesoft)中所提供之自動名稱生成工具命名化合物，該工具生成化學結構之系統名稱，且支持立體化學之Cahn-Ingold-Prelog規則。熟習此項技術者可修改說明性實例中所述之程序以獲得期望產物。
本文所闡述化合物之鹽可藉由標準方法來製備，諸如在層析純化期間將酸(例如TFA、甲酸或HCl)納入移動相中，或在層析純化後將產物與酸溶液(例如HCl水溶液)一起攪拌。 所用縮寫：
DCM 二氯甲烷
DIEA N,N-二異丙基乙胺
DMA N,N-二甲基乙醯胺
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺
ESI 電噴霧電離
HATU 六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物
HPLC 高效液相層析
IBX 1-羥基-1λ 5,2-苯并碘雜噁唑-1,3-二酮
LCMS 液相層析質譜
MeOH 甲醇
MS 質譜
MTBE 甲基第三丁基醚
NMP N-甲基吡咯啶酮
NMR 核磁共振
OMs 甲磺酸鹽
OTs 甲苯磺酸鹽
PPh3 三苯基膦
TFA 三氟乙酸
Tf 2O 三氟甲磺酸酐
THF 四氫呋喃
THP 四氫哌喃
TLC 薄層層析
TMSCl 三甲基氯矽烷
TMSCN 三甲基氰矽烷
TMSOTf 三氟甲磺酸三甲基矽基酯
TsOH 對甲苯磺酸
以下實例係以說明性而非限制性方式呈現。使用ChemBiodraw Ultra (Cambridgesoft)中所提供之自動名稱生成工具命名化合物，該工具生成化學結構之系統名稱，且支持立體化學之Cahn-Ingold-Prelog規則。熟習此項技術者可修改說明性實例中所述之程序以獲得期望產物。
本文所闡述化合物之鹽可藉由標準方法來製備，諸如在層析純化期間將酸(例如TFA、甲酸或HCl)納入移動相中，或在層析純化後將產物與酸溶液(例如HCl水溶液)一起攪拌。 所用縮寫：
DCM 二氯甲烷
DIEA N,N-二異丙基乙胺
DMA N,N-二甲基乙醯胺
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺
ESI 電噴霧電離
HATU 六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物
HPLC 高效液相層析
IBX 1-羥基-1λ 5,2-苯并碘雜噁唑-1,3-二酮
LCMS 液相層析質譜
MeOH 甲醇
MS 質譜
MTBE 甲基第三丁基醚
NMP N-甲基吡咯啶酮
NMR 核磁共振
OMs 甲磺酸鹽
OTs 甲苯磺酸鹽
PPh3 三苯基膦
TFA 三氟乙酸
Tf 2O 三氟甲磺酸酐
THF 四氫呋喃
THP 四氫哌喃
TLC 薄層層析
TMSCl 三甲基氯矽烷
TMSCN 三甲基氰矽烷
TMSOTf 三氟甲磺酸三甲基矽基酯
TsOH 對甲苯磺酸
實例 1 ： 2-((2 S,6 R)-4-(2-(( 反式 - 4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基六氫吡嗪 -1- 基 )- N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2 H)- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image068
反式 - 4-( 二苄基胺基 ) 環己 -1- 醇。向反式 -4-胺基環己烷-1-醇(40 g, 347 mmol, 1.0 equiv.)及碳酸銫(339 g, 1.04 mol, 3 equiv.)於乙腈(900 mL)中之混合物中逐滴添加苄基溴(119 g, 698 mmol, 2.01 equiv.)。在室溫下攪拌反應溶液。48 h後，將反應混合物過濾並濃縮。用DCM (300 mL)稀釋所得殘餘物，用水(100 mL × 3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮， 提供呈淺紅色固體之反式 -4-(二苄基胺基)環己-1-醇(77 g，261 mmol，75%產率)。粗產物不經進一步純化即繼續使用。MS (ESI) m/z116.3 [M+1] +； 1H NMR400 MHz DMSO- d 6 δ7.27 - 7.34 (m, 8H), 7.19 - 7.21 (m, 2H), 4.42 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 3.55 (s, 4H), 2.33 - 2.36 (m, 1H), 1.74 - 1.84 (m, 4H), 1.40 (dd, J= 12.4 Hz, 2.0 Hz, 2H), 0.98 (d, J= 13.2 Hz, 2H)。
反式 -N,N - 二苄基 -4-(2-(( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 環己 -1- 胺。在0℃下向反式 -4-(二苄基胺基)環己-1-醇(60 g, 203 mmol, 1.0 equiv.)及四丁基硫酸氫銨(13.8 g, 40.6 mmol, 0.2 equiv.)於THF (400 mL)及水(200 mL)中之混合物中添加2-(2-溴乙氧基)四氫-2 H-哌喃(84.9 g, 406 mmol, 61.5 mL, 2.0 equiv.)及氫氧化鈉(200 g, 5.00 mol, 24.6 equiv.)。將反應溶液加熱至65℃。12 h後，將反應溶液傾倒至冰-水(1.0 L)中，且用乙酸乙酯(2 × 300 mL)萃取水相。將合併的有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析(SiO 2，2%-50%乙酸乙酯於石油醚中)純化所得粗製材料，得到呈無色油狀物之反式 -N,N-二苄基-4-(2-((四氫-2 H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)環己-1-胺(60 g，142 mmol，70%產率)。 1H NMR 400 MHz CDCl 3 δ7.37 - 7.39 (m, 4H),.7.28 - 7.32 (m, 4H), 7.22 (m, 2H), 4.63 - 4.67 (m, 1H), 3.57 - 3.89 (m, 9H), 3.23 - 3.25 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.08 - 2.11 (m, 2H), 1.92 - 1.95 (m, 5H), 1.58 - 1.64 (m, 6H), 1.54 - 1.56 (m, 2H), 1.20 - 1.39 (m, 2H)。
反式 - 4-(2-(( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 環己 -1- 胺。在N 2下向反式 -N,N-二苄基-4-(2-((四氫-2 H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)環己-1-胺(65 g, 153 mmol, 1.0 equiv.)於甲醇(500 mL)中之混合物中添加10%碳載鈀(6.5 g)。使懸浮液在真空下脫氣且用氫氣吹掃三次。在室溫下在氫氣氣氛(15 psi)下攪拌反應溶液。1 h後，過濾反應溶液且將濾液濃縮，得到呈灰白色油狀物之反式 -4-(2-((四氫-2 H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)環己-1-胺(46 g)。粗製材料不經進一步純化即繼續使用。 1H NMR400 MHz CDCl 3 δ7.34 - 7.36 (m, 1H),.4.63 - 4.65 (m, 1H), 3.82 - 3.91 (m, 3H), 3.52 - 3.66 (m, 5H), 3.28 (m, 1H), 2.70 - 2.71 (m, 1H), 2.01 - 2.04 (m, 2H), 1.85 - 1.89 (m, 3H), 1.58 - 1.59 (m, 1H), 1.45 - 1.56 (m, 8H), 1.29 - 1.32 (m, 2H), 1.11 - 1.14 (m, 2H)。
2- 甲基 -2-(( 反式 - 4-(2-(( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 環己基 ) 胺基 ) 丙酸甲基酯。向反式 -4-(2-((四氫-2 H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)環己-1-胺(25 g, 103 mmol, 1.0 equiv.)於乙腈(175 mL)中之混合物中添加2-溴-2-甲基丙酸甲基酯(37.2 g, 205 mmol, 26.6 mL, 2.0 equiv.)、碳酸鉀(28.4 g, 205 mmol, 2.0 equiv.)及碘化鉀(1.71 g, 10.3 mmol, 0.1 equiv.)。將反應溶液加熱至110℃。16 h後，用水(100 mL)稀釋反應溶液且用乙酸乙酯(2 × 75 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮。藉由管柱層析(SiO 2，0%-50%乙酸乙酯於石油醚中)純化所得粗製材料，得到呈黃色油狀物之2-甲基-2-((反式 -4-(2-((四氫-2 H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)環己基)胺基)丙酸甲基酯(18.6 g，54 mmol，53%產率)。MS (ESI) m/z344.4 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz CDCl 3) δ4.63 (t, J= 3.2 Hz, 1H),.3.82 - 3.87 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.61 - 3.63 (m, 4H), 3.51 - 3.60 (m, 2H), 3.22 - 3.24 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.83 - 1.86 (m, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.53 - 1.60 (m, 6H), 1.30 (m, 6H), 1.12 - 1.14 (m, 2H)。
4-(4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -3-( 反式 - 4-(2-(( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 環己基 )-2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈。向2-甲基-2-((反式 -4-(2-((四氫-2 H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)環己基)胺基)丙酸甲基酯(18.6 g, 54.2 mmol, 1.0 equiv.)於乙酸乙酯(130 mL)中之溶液中添加4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(24.7 g, 108 mmol, 2.0 equiv.)及 N,N-二異丙基乙胺(14.0 g, 108 mmol, 2.0 equiv.)。將反應溶液在攪拌下加熱至90℃。12 h後，濃縮反應溶液且藉由矽膠管柱層析(0%-50%乙酸乙酯於石油醚中)純化所得粗製材料，得到呈黃色油狀物之4-(4,4-二甲基-5-側氧基-3-(反式 -4-(2-((四氫-2 H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)環己基)-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(25 g，46.3 mmol，86%產率)。
4-(3-( 反式 - 4-(2- 羥基乙氧基 ) 環己基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基 咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈。向4-(4,4-二甲基-5-側氧基-3-(反式 -4-(2-((四氫-2 H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)環己基)-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(42.5 g, 78.8 mmol, 1.0 equiv.)於二氯甲烷(300 mL)中之溶液中逐滴添加於1,4-二噁烷(400 mL)中之4 M鹽酸。在室溫下攪拌反應溶液。1 h後，濃縮反應溶液且藉由矽膠管柱層析(1%-20% THF於二氯甲烷中)進行純化，得到呈黃色玻璃樣油狀物之4-(3-(反式 -4-(2-羥基乙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(21 g，46.1 mmol，59%產率)。MS (ESI) m/z456.4 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz CDCl 3) δ7.95 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.72 (dd, J= 10.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 3.73 - 3.77 (m, 4H), 3.60 - 3.62 (m, 2H), 3.37 - 3.39 (m, 1H), 2.88 - 2.91 (m, 2H) , 2.21 - 2.24 (m, 2H) , 1.97 (m, 1H) , 1.83 - 1.88 (m, 3H) , 1.61(s, 6H) , 1.33 - 1.41 (m, 2H)。
4-(3-( 反式 - 4-(2- 溴乙氧基 ) 環己基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基 咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈。在0℃下向4-(3-(反式 -4-(2-羥基乙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(3.500 g, 7.72 mmol, 1.0 equiv.)於二氯甲烷(80 mL)中之混合物中添加 N,N-二甲基甲醯胺(8 mL)及亞硫醯溴(3.201 g, 15.43 mmol, 2.0 equiv.)。12 h後，將反應溶液傾倒至飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)中且用二氯甲烷(3 × 50 mL)萃取。使合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(9% - 20%乙酸乙酯於石油醚中)純化粗製材料，得到呈黃色固體之4-(3-(反式 -4-(2-溴乙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(4.200 g，8.13 mmol，粗製物)。MS (ESI) m/z518.1 [M+1] +。
甲基 -7- 硝基 -1 H- 吲唑 -3- 胺。向2-氟-3-硝基苯甲腈(19.50 g, 117.4 mmol, 1 equiv.)於 N,N-二甲基乙醯胺(30 mL, 3.9 M)中之混合物中添加甲基肼(40.56 g, 352.2 mmol, 46.36 mL, 3 equiv.)及 N, N-二異丙基乙胺(16.69 g, 129.13 mmol, 22.49 mL, 1.1 equiv.)。將混合物在20℃下攪拌30 min。用1000 mL水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(100 mL × 3)萃取。將合併的有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮，得到呈白色固體之1-甲基-7-硝基-1 H-吲唑-3-胺(30.50 g，粗製物)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.18 - 8.16 (m, 1H), 8.07 (dd, J= 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.08 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.82 (s, 3H)。
3-((1- 甲基 -7- 硝基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 胺基 ) 丙酸。向1-甲基-7-硝基-1 H-吲唑-3-胺(30.20 g, 157.2 mmol, 1 equiv.)於1,4-二噁烷(300 mL, 0.52 M)中之混合物中添加氧化鋁(48.07 g, 471.5 mmol, 3 eq)及丙烯酸(33.97 g, 471.5 mmol, 32.36 mL, 3 equiv.)。將混合物在110℃下攪拌12 h。藉由矽膠管柱層析(20%-100%乙酸乙酯於石油醚中)純化粗製材料，得到呈紅色固體之3-((1-甲基-7-硝基-1 H-吲唑-3-基)胺基)丙酸(17.10 g，26.7 mmol，17%產率)。MS (ESI) m/z265.1 [M+1] +
3-((1- 甲基 -7- 硝基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 胺基 ) 丙酸甲基酯。向3-((1-甲基-7-硝基-1 H-吲唑-3-基)胺基)丙酸(17.10 g, 26.7 mmol, 1 equiv.)於甲醇(5 mL, 2.7 M)及甲苯(5 mL, 2.7 M)中之混合物中添加三甲基矽基重氮甲烷(2 M, 42.37 mL, 3.17 equiv.)。將反應溶液在25℃下攪拌8小時。濃縮反應溶液，用水(200 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(80 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由反相HPLC (35%-65%乙腈+ 0.225%甲酸於水中)純化粗製材料。利用飽和碳酸氫鈉將產物流份調整為pH = 7，接著用乙酸乙酯(3 × 80 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮，得到呈紅色固體之3-((1-甲基-7-硝基-1 H-吲唑-3-基)胺基)丙酸甲基酯(7.10 g，25.5 mmol，95%產率)。MS (ESI) m/z279.2 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16 (dd, J= 0.8, 7.6 Hz, 1H), 8.10 (dd, J= 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.69 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 2.72 (t, J= 6.8 Hz, 2H)。
3-(1-(1- 甲基 -7- 硝基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 脲基 ) 丙酸甲基酯。向3-((1-甲基-7-硝基-1 H-吲唑-3-基)胺基)丙酸甲基酯(7.10 g, 25.5 mmol)於乙酸(70 mL, 0.36 M)中之混合物中添加氰酸鉀(12.42 g, 153.1 mmol, 6 equiv.)。將反應溶液在25℃下攪拌8小時。濃縮反應溶液，用水(200 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將合併的有機層用80 mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(20%-100%乙酸乙酯於石油醚中)純化粗製材料，得到呈黃色固體之3-(1-(1-甲基-7-硝基-1 H-吲唑-3-基)脲基)丙酸甲基酯(3.00 g，9.34 mmol，37%產率)。MS (ESI) m/z321.9 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.20 (dd, J= 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.99 (dd, J= 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.16 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.93 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.60 (t, J= 7.2 Hz, 2H)。
1-(1- 甲基 -7- 硝基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1 H,3 H)- 二酮。向3-(1-(1-甲基-7-硝基-1 H-吲唑-3-基)脲基)丙酸甲基酯(3.09 g, 0.38 mmol)中添加於1,4-二噁烷(25 mL, 0.02 M)中之4 M鹽酸。將混合物在25℃下攪拌8小時。過濾反應溶液，且將濾餅用飽和碳酸氫鈉溶液處理至pH 7。過濾沈澱物，得到呈黃色固體之1-(1-甲基-7-硝基-1 H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。MS (ESI) m/z290.0 [M+1] +。
1-(7- 胺基 -1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1 H,3 H)- 二酮。在15 psi氫氣下向1-(1-甲基-7-硝基-1 H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮(2.70 g, 9.33 mmol)於甲醇(30 mL, 0.15 M)及四氫呋喃(30 mL, 0.15 M)中之溶液中添加10%活性碳載鈀(12.5 g, 1.18 mmol, 1.3 equiv.)。將混合物在25℃下攪拌8小時。過濾反應溶液，得到呈黃色固體之1-(7-胺基-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮(2.04 g，7.19 mmol，77%產率)。MS (ESI) m/z260.3[M+1] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.50 (s, 1H), 6.90 - 6.75 (m, 2H), 6.59 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.22 (s, 3H), 3.84 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.75 (t, J= 6.4 Hz, 2H)。
(3 R,5 S)-4-(2- 甲氧基 -2- 側氧基乙基 )-3,5- 二甲基六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯。在50℃下攪拌(3 S,5 R)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(5. g, 23.33 mmol, 1 equiv.)、溴乙酸甲酯(3.57 g, 23.33 mmol, 1 equiv.)及三乙胺(10.2 mL, 70 mmol, 3 equiv.)於THF (100 mL, 0.23 M)中之溶液。18 h後，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)稀釋反應溶液且用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析(10%-100%乙酸乙酯於己烷中)純化所得粗製材料，得到呈黃色油狀物之(3 R,5 S)-4-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(6.2 g，21.6 mmol，92%產率)。MS (ESI) m/z287.2 [M+1] +。
2-((2 R,6 S)-4-( 第三丁氧基羰基 )-2,6- 二甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 乙酸。向(3 R,5 S)-4-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(2.27 g, 7.93 mmol, 1 equiv.)於THF (20 mL)中之溶液中添加於水(5 mL)中之氫氧化鋰(208.8 mg, 8.7 mmol, 1.1 equiv.)，且將反應溶液在室溫下攪拌。18 h後，將反應溶液在真空下濃縮，且與氯仿一起共沸三次以去除殘餘水，提供呈灰白色玻璃樣固體之粗製2-((2 R,6 S)-4-(第三丁氧基羰基)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)乙酸(2.19 g，7.8 mmol，99%產率)。材料不經進一步純化即繼續使用。MS (ESI) m/z273.2 [M+1] +。
(3S,5R)-4-(2-((3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-3,5- 二甲基六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯 。向含有2-((2 R,6 S)-4-(第三丁氧基羰基)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)乙酸(0.20 g, 0.7 mmol, 1 equiv.)及六氟磷酸N-(氯(二甲基胺基)亞甲基)-N-甲基甲銨(0.45 g, 1.6 mmol, 2.2 equiv.)之20 ml小瓶中添加乙腈(2 mL)，之後添加1-甲基咪唑(0.18 mL, 2.2 mmol, 3 equiv.)。將反應溶液在室溫下攪拌10 min。接著添加1-(7-胺基-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮(0.19 g, 0.73 mmol, 1.0 equiv.)於乙腈(1 mL)中之溶液，且將反應溶液在室溫下攪拌。16 h後，用乙酸乙酯(100 mL)及水(100 mL)稀釋反應溶液。將有機層移除且用100 ml鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並濃縮成黃色油狀物。藉由管柱層析(50 g管柱，1%-10%甲醇於二氯甲烷中)純化粗製材料，得到(3 S,5 R)-4-(2-((3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)胺基)-2-側氧基乙基)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(0.15 g，0.29 mmol，40%產率)。MS (ESI) m/z 514.0 [M+1]+。
2-((2 S,6 R)-2,6- 二甲基六氫吡嗪 -1- 基 )- N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2 H)- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。向含有(3 S,5 R)-4-(2-((3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)胺基)-2-側氧基乙基)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(0.15 g, 0.29 mmol, 1 equiv.)之20 ml小瓶中添加2 ml二氯甲烷，之後添加於二噁烷中之4 M鹽酸(1.35 mL, 5.41 mmol, 20 equiv.)，且將反應溶液在室溫下攪拌。2 h後，濃縮反應溶液且在真空下乾燥，提供呈黃色固體之2-((2 S,6 R)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)- N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)乙醯胺鹽酸鹽(0.1 g，0.24 mmol，82.8%產率)，其不經進一步純化即繼續使用。MS (ESI) m/z 414.0 [M+1]+。
2-((2 S,6 R)-4-(2-(( 反式 - 4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基六氫吡嗪 -1- 基 )- N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2 H)- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。將4-(3-(反式 -4-(2-溴乙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(100 mg, 0.19 mmol)、2-((2 S,6 R)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)- N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)乙醯胺鹽酸鹽(130 mg, 0.29 mmol, 1.5 equiv.)、碘化鈉(43 mg, 0.29 mmol, 1.5 equiv.)及 N,N-二異丙基乙胺(0.13 mL, 0.77 mmol, 4 equiv.)合併於乙腈(1 mL, 0.13 M)及 N,N-二甲基甲醯胺(0.5 mL, 0.13 M)中，且在50℃下加熱隔夜。將反應物過濾且藉由標準方法進行純化，得到2-((2 S,6 R)-4-(2-((反式 -4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)- N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)乙醯胺鹽酸鹽(8 mg，0.009 mmol，5%產率)。MS (ESI) m/z851.0 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.58 (s, 1 H), 8.35 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 8.20 (d, J = 1.83 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J = 8.25, 1.77 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.16 - 7.24 (m, 2 H), 7.09 - 7.15 (m, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 4.09 (s, 3 H), 3.78 - 3.95 (m, 7 H), 3.30 - 3.44 (m, 3 H), 3.24 (br s, 2 H), 2.81 - 3.05 (m, 4 H), 2.78 (t, J = 6.66 Hz, 2 H), 2.09 - 2.16 (m, 2 H), 1.74 (br d, J = 11.13 Hz, 2 H), 1.56 (s, 6 H), 1.33 - 1.45 (m, 2 H), 1.22 (br d, J = 1.83 Hz, 6 H)。 實例 2 ： 2-((2 R,6 S)-4-(3-( 反式 - 4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 丙基 )-2,6- 二甲基六氫吡嗪 -1- 基 )- N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2 H)- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image070
( 反式 - 4- 甲醯基環己基 ) 胺基甲酸第三丁基酯。在15℃下向(反式 -4-(羥基甲基)環己基)胺基甲酸第三丁基酯(240 g, 1.05 mol, 1 equiv.)於乙腈(1.60 L)中之混合物中添加IBX (352 g, 1.26 mol, 1.2 equiv.)。將反應物在65℃下攪拌1 h。將兩個批次合併進行後處理及純化。過濾反應混合物且將濾液在真空中濃縮，得到呈白色固體之(反式-4-甲醯基環己基)胺基甲酸第三丁基酯(470 g，粗製物)。粗製物不經進一步純化即直接用於下一步驟。1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 9.62 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 2.10 - 2.14 (m, 3H), 2.01 - 2.05 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.38 - 1.41 (m, 2H), 1.14 - 1.18 (m, 2H)。
( E)-3-( 反式 - 4-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 環己基 ) 丙烯酸乙基酯。在0℃下向氫化鈉(49.6 g，1.24 mol，60%純度，1.2 equiv.)於THF (900 mL)中之混合物中逐滴添加2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙基酯(255 g, 1.14 mol, 1.1 equiv.)。將反應物在0℃下攪拌1 h。在0℃下逐滴添加(反式-4-甲醯基環己基)胺基甲酸第三丁基酯(235 g, 1.03 mol, 1 equiv.)於THF (500 mL)中之溶液。將反應物在25℃下攪拌2 h。將反應溶液傾倒至冰水(3.0 L)中並攪拌20 min。用乙酸乙酯(800 mL, 500 mL)萃取水相。將合併的有機相用鹽水(500 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮，得到呈淺黃色固體之( E)-3-(反式 -4-((第三丁氧基羰基)胺基)環己基)丙烯酸乙基酯(560 g，粗製物)。材料不經進一步純化即繼續使用。 1H NMR (400 MHz CDCl 3) δ6.88 (dd, J= 15.6 Hz, 6.8 Hz 1H), 5.75 - 5.79 (m, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.12 - 4.23 (m, 3H), 3.39 (s, 1H), 2.04 - 2.08 (m, 3H), 1.81 - 1.85 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.33 - 1.35 (m, 1H), 1.26 - 1.30 (m, 6H), 1.10 - 1.16 (m, 3H)。
(( 反式 -4-(( E)-3- 羥基 丙 -1- 烯 -1- 基 ) 環己基 ) 胺基甲酸第三丁基酯。反應設置為兩個並行之反應。在-78℃下在氬氣氛下向化合物( E)-3-(反式 -4-((第三丁氧基羰基)胺基)環己基)丙烯酸乙基酯(280 g, 942 mmol, 1 equiv.)於二氯甲烷(1.12 L)中之溶液中添加二異丁基氫化鋁(1 M, 1.88 L, 2 equiv.)。將反應物在-78℃下攪拌1 h。在-60℃下藉由MeOH (280 mL)淬滅反應。將兩種反應混合物合併且傾倒至低於10℃之飽和檸檬酸(1.0 kg檸檬酸於4.0 L H 2O中)中。用乙酸乙酯(2.0 L, 1.5 L)萃取混合物。將合併的有機層用碳酸氫鈉水溶液(2.0 L)、鹽水(2.0 L)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 50/1至0/1)純化粗製材料，提供呈淺黃色固體之((反式-4-(( E)-3-羥基丙-1-烯-1-基)環己基)胺基甲酸第三丁基酯(420 g，1.645 mol，87%產率)。 1H NMR (400 MHz CDCl 3) δ5.58 - 5.60 (m, 2H), 4.39 ( s, 1H), 4.06 - 4.07 (m, 2H), 3.35 (s, 1H), 1.80 - 2.00 (m, 3H), 1.74 - 1.78 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.08 - 1.20 (m, 4H)。
(( 反式 - 4-(3- 羥基丙基 ) 環己基 ) 胺基甲酸第三丁基酯。此反應之四個批次並行進行。使((反式-4-((E)-3-羥基丙-1-烯-1-基)環己基)胺基甲酸第三丁基酯(105 g, 411 mmol, 1 equiv.)及碳載鈀(10.5 g, 10%純度)於MeOH (600 mL)中之混合物脫氣且用H2吹掃3次，且接著將混合物在25℃下在H2 (15 psi)下攪拌12 h。將該四個批次合併進行後處理及純化。將反應溶液過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯= 20/1至0/1)純化粗製材料。(反式-4-(3-羥基丙基)環己基)胺基甲酸第三丁基酯(82 g，19%產率)及(反式-4-(3-側氧基丙基)環己基)胺基甲酸第三丁基酯(200 g，48%產率)呈白色固體。 1H NMR (400 MHz CDCl 3) δ4.38 (s, 1H), 3.63 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.37 (s, 1H), 1.98 - 2.01 (m, 2H), 1.60 - 1.79 (m, 2H), 1.55 - 1.59 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.22 - 1.28 (m, 3H), 0.95 - 1.05 (m, 4H)。
3-( 反式 - 4- 胺基環己基 ) 丙 -1- 醇 鹽酸鹽。並行進行兩個反應。向(反式 -4-(3-羥基丙基)環己基)胺基甲酸第三丁基酯(115 g, 447 mmol, 1 equiv.)於甲醇(200 mL)中之溶液中添加於甲醇(500 mL)中之4 M鹽酸。將反應物在15℃下攪拌6 h。將兩個批次合併進行後處理及純化。過濾反應溶液並濃縮，得到呈淺黃色固體之3-(反式-4-胺基環己基)丙-1-醇鹽酸鹽(160 g，92%產率)。材料不經進一步純化即繼續使用。1H NMR (400 MHz DMSO-d6)δ 8.09 (s, 4H), 4.62 (s, 2H), 3.35 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.87 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.38 - 1.42 (m, 2H), 1.29 - 1.31 (m, 3H), 1.13 - 1.17 (m, 3H), 0.89 - 0.92 (m, 2H)。
2-(( 反式 - 4-(3- 羥基丙基 ) 環己基 ) 胺基 )-2- 甲基丙酸甲基酯。向3-(反式 -4-胺基環己基)丙-1-醇鹽酸鹽(120 g, 619 mmol, 1 equiv.)於乙腈(750 mL)中之混合物中添加碳酸鉀(428 g, 3.10 mol, 5 equiv.)及2-溴-2-甲基丙酸甲基酯(449 g, 2.48 mol, 4 equiv.)。將混合物在110℃下攪拌12 h。過濾反應溶液並濃縮。藉由矽膠管柱層析(5%-100%乙酸乙酯於石油醚中)純化粗製材料，得到呈黃色油狀物之2-((反式 -4-(3-羥基丙基)環己基)胺基)-2-甲基丙酸甲基酯(54 g，210 mmol，34%產率)。MS (ESI) m/z258.2 [M+1] +。
4-(3-( 反式 - 4-(3- 羥基 丙基 ) 環己基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基 咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈。向2-((反式 -4-(3-羥基丙基)環己基)胺基)-2-甲基丙酸甲基酯(54 g, 210 mmol, 1 equiv.)及4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(62.2 g, 273 mmol, 1.3 equiv.)於乙酸乙酯(350 mL)中之溶液中添加 N,N-二異丙基乙胺(54.2 g, 420 mmol, 2 equiv.)。將混合物在80℃下攪拌12 h。在減壓下濃縮反應混合物且藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=15/1至0/1)進行純化，得到呈黃色固體之4-(3-(反式-4-(3-羥基丙基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(63 g，139 mmol，66%產率)。1H NMR (400 MHz CDCl3)δ7.94 - 7.96 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.72 - 7.75 (m, 1H), 3.64 - 3.67 (m, 2H), 2.69 (s, 2H), 1.95 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 1.84 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 1.61 (s, 7H), 1.29 - 1.37 (m, 5H), 1.05 - 1.08 (m, 2H)。
4-(3-( 反式 - 4-(3- 溴丙基 ) 環己基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈。在0℃下向4-(3-(反式 -4-(3-羥基丙基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.820 g, 1.81 mmol, 1 equiv.)於 N,N-二甲基甲醯胺(0.800 mL)及二氯甲烷(8 mL)中之溶液中緩慢添加亞硫醯溴(0.752 g, 3.620 mmol, 2 equiv.)。在0℃下攪拌2 h後，將反應溶液濃縮且藉由矽膠管柱層析(15%-25%乙酸乙酯於石油醚中)進行純化，得到呈褐色固體之4-(3-(反式 -4-(3-溴丙基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.650 g, 1.259 mmol，70%產率)。MS (ESI) m/z516.1 [M+1] +。
2-((2 R,6 S)-2,6- 二甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 乙酸 甲基 酯。向(3 R,5 S)-4-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(1 g, 3.49 mmol, 1 equiv.)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加於1,4-二噁烷中之4 M HCl (8.7 mL, 34.9 mmol, 10 equiv.)，且將反應溶液在室溫下攪拌。2 h後，將反應溶液濃縮，用碳酸氫鈉水溶液中和，且用乙酸乙酯(5 × 50 mL)萃取。使合併的有機層經無水硫酸鎂乾燥並濃縮，提供呈黃色油狀物之2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)乙酸甲基酯(510 mg，2.72 mmol，78%產率)。MS (ESI) m/z187.5 [M+1] +。
2-((2 R,6 S)-4-(3-( 反式 - 4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基 咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 丙基 )-2,6- 二甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 乙酸 甲基 酯。向4-(3-(反式 -4-(3-溴丙基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(500 mg, 0.968 mmol, 1 equiv.)及2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)乙酸甲基酯(270 mg, 1.45 mmol, 1.5 equiv.)於 N,N-二甲基甲醯胺(4.8 mL, 0.2 M)中之溶液中添加 N,N-二異丙基乙胺(0.46 mL, 4.84 mmol, 5 equiv.)，且將反應溶液在50℃下攪拌。18 h後，用乙酸乙酯(100 mL)稀釋反應溶液，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(2 × 100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌。使有機層經無水硫酸鎂乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析(1%-10%甲醇於二氯甲烷中)純化粗製材料，得到呈淺黃色油狀物之2-((2 R,6 S)-4-(3-(反式 -4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)丙基)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)乙酸甲基酯(487 mg，0.784 mmol，81%產率)。MS (ESI) m/z622.3 [M+1] +。
2-((2R,6S)-4-(3-( 反式 -4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基 咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 丙基 )-2,6- 二甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 乙酸。向2-((2 R,6 S)-4-(3-(反式 -4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)丙基)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)乙酸甲基酯(500 mg, 0.82 mmol, 1 equiv.)於5:1 THF/水(4 mL, 0.2 M)中之溶液中添加氫氧化鋰(59 mg, 2.46 mmol, 3 equiv.)。在室溫下攪拌反應溶液。12 h後，用水(10 mL)稀釋反應溶液，藉由添加2 M HCl調整至pH 5且用乙酸乙酯(4 × 50 mL)萃取。使合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥並濃縮，得到呈灰白色固體之2-((2 R,6 S)-4-(3-(反式 -4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)丙基)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)乙酸(364 mg，0.599 mmol，73%產率)。MS (ESI) m/z608.4 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz CDCl 3) δ8.33 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.97 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.40 (s, 2H), 2.00 (s, 2H), 1.81 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 1.72 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 1.44 - 1.54 (m, 8H), 1.15 - 1.19 (m, 3H), 1.05 - 1.08 (m, 2H), 1.01 (d, J= 6.4 Hz, 6H)。
2-((2 R,6 S)-4-(3-( 反式 - 4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 丙基 )-2,6- 二甲基六氫吡嗪 -1- 基 )- N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2 H)- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。向含有2-((2R,6S)-4-(3-(反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)丙基)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)乙酸(0.1 g, 0.16 mmol)及1-(7-胺基-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮(0.06 g, 0.25 mmol, 1.5 equiv.)之2打蘭小瓶中添加乙腈(1.65 mL, 0.2 M)。攪拌反應溶液直至所有固體均溶解為止。添加1-甲基咪唑(0.07 mL, 0.84 mmol, 5 equiv.)，之後添加六氟磷酸 N-(氯(二甲基胺基)亞甲基)- N-甲基甲銨(0.1 g, 0.36 mmol, 2.2 equiv.)，且將反應溶液在室溫下攪拌。1 h後，用二甲亞碸將反應溶液稀釋至3 ml之總體積，過濾，且藉由標準方法進行純化，得到2-((2 R,6 S)-4-(3-(反式 -4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)丙基)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)- N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)乙醯胺鹽酸鹽(0.03 g，0.03 mmol，18%產率)。MS (ESI) m/z 849.4 [M+1]+；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.5-10.7 (m, 1H), 9.7-10.1 (m, 1H), 8.1-8.3 (m, 1H), 7.8-8.0 (m, 1H), 7.4-7.7 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 1H), 6.7-7.1 (m, 1H), 4.0-4.2 (m, 3H), 3.8-4.0 (m, 3H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.1-3.3 (m, 3H), 2.9-3.1 (m, 2H), 2.6-2.9 (m, 6H), 1.6-2.0 (m, 7H), 1.4-1.6 (m, 6H), 1.0-1.4 (m, 12H)。 實例 3 ： 2-((2 R,6 S)-4-(2-(( 反式 - 4-(3-(3- 氯 -4- 氰基苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基 咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基六氫吡嗪 -1- 基 )- N-(3-(2,4- 二側氧基 四氫 嘧啶 -1(2 H)- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺 鹽酸鹽
Figure 02_image072
2- 氯 -4-(4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -3-( 反式 - 4-(2-(( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 環己基 )-2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 苯甲腈。向2-甲基-2-((反式 -4-(2-((四氫-2 H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)環己基)胺基)丙酸甲基酯(2. g, 5.82 mmol, 1 equiv.)於乙酸乙酯(1.3234 mL)中之溶液中添加2-氯-4-異硫氰基-苯甲腈(2.27 g, 11.65 mmol, 2 equiv.)及 N,N-二異丙基乙胺(2.03 mL, 11.65 mmol, 2 equiv.)。將反應溶液在攪拌下加熱至90℃。18 h後，將反應溶液濃縮且藉由矽膠管柱層析(0%-50%乙酸乙酯於己烷中)進行純化，得到呈白色固體之2-氯-4-(4,4-二甲基-5-側氧基-3-(反式 -4-(2-((四氫-2 H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)環己基)-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯甲腈(2 g，3.9521 mmol，68%產率)。MS (ESI) m/z506.2 [M+1] +。
2- 氯 -4-(3-( 反式 - 4-(2- 羥基乙氧基 ) 環己基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 苯甲腈。向2-氯-4-(4,4-二甲基-5-側氧基-3-(反式 -4-(2-((四氫-2 H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)環己基)-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯甲腈(4.0 g, 7.9 mmol, 1 equiv.)於氯仿(5.7 mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4 M HCl (39.52 mL, 158.08 mmol, 20 equiv.)，且將反應溶液在室溫下攪拌。12 h後，將反應溶液濃縮且藉由矽膠管柱層析(0%-40%乙酸乙酯於己烷中)進行純化，得到呈灰白色固體之2-氯-4-(3-(反式 -4-(2-羥基乙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯甲腈(1.5 g，2.883 mmol，36%產率)。MS (ESI) m/z422.2 [M+1] +。
4-(3-( 反式 - 4-(2- 溴乙氧基 ) 環己基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 氯苯甲腈。向2-氯-4-(3-(反式 -4-(2-羥基乙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯甲腈(1.51 g, 3.06 mmol)於二氯甲烷(38 mL)及 N,N-二甲基甲醯胺(3.8 mL)中之溶液中添加亞硫醯溴(0.59 mL, 7.64 mmol, 2.5 equiv.)，且將反應溶液在室溫下攪拌。1 h後，用乙酸乙酯(100 mL)稀釋反應溶液且用飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析(0%-80%乙酸乙酯於己烷中)純化粗製材料，得到呈淺黃色固體之4-(3-(反式 -4-(2-溴乙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氯苯甲腈(1.171 g，2.42 mmol，79%產率)。MS (ESI) m/z 484.0 [M+1]+。
2-((2R,6S)-4-(2-(( 反式 -4-(3-(3- 氯 -4- 氰基苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 乙酸 甲基酯。向4-(3-(反式 -4-(2-溴乙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氯苯甲腈(400 mg, 0.825 mmol, 1 equiv.)及2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)乙酸甲基酯鹽酸鹽(239 mg, 1.073 mmol, 1.3 equiv.)於 N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加 N,N-二異丙基乙胺(1.03 mL, 5.94 mmol, 7 equiv.)，且將反應溶液在60℃下攪拌。18 h後，將反應溶液濃縮且藉由矽膠管柱層析(1%-10%甲醇於二氯甲烷中)進行純化，得到呈黃色固體之2-((2 R,6 S)-4-(2-((反式 -4-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)乙酸甲基酯(311 mg，0.528 mmol，64%產率)。MS (ESI) m/z590.0 [M+1] +。
2-((2 R,6 S)-4-(2-(( 反式 - 4-(3-(3- 氯 -4- 氰基苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 乙酸。向2-((2 R,6 S)-4-(2-((反式 -4-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)乙酸甲基酯(311 mg, 0.528 mmol, 1 equiv.)於4:1 1,4-二噁烷:水之溶液(1 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(38 mg, 1.58 mmol, 3 equiv.)，且將反應溶液在室溫下攪拌。7 h後，用水(10 mL)稀釋反應溶液且藉由添加2 M HCl調整至pH約7。用乙酸乙酯(4 × 50 mL)萃取溶液，使合併的有機層經無水硫酸鎂乾燥並濃縮，得到呈淺黃色固體之2-((2 R,6 S)-4-(2-((反式 -4-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)乙酸(219 mg，0.380 mmol，72%產率)。材料不經進一步純化即繼續使用。MS (ESI) m/z 576.0 [M+1]+。
2-((2 R,6 S)-4-(2-(( 反式 - 4-(3-(3- 氯 -4- 氰基苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基六氫吡嗪 -1- 基 )- N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2 H)- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。向2-((2 R,6 S)-4-(2-((反式 -4-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)乙酸(100 mg, 0.160 mmol, 1 equiv.)及1-(7-胺基-1-甲基-吲唑-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(102 mg, 0.390 mmol, 2.4 equiv.)之溶液中添加 N,N-二甲基甲醯胺(0.82 mL, 0.2 M)及1-甲基咪唑(0.07 mL, 0.830 mmol, 5 equiv.)。將反應溶液在室溫下攪拌直至所有固體均已溶解為止。5 min後，添加六氟磷酸 N-(氯(二甲基胺基)亞甲基)- N-甲基甲銨(101 mg, 0.360 mmol, 2.2 equiv.)，且將反應物在室溫下攪拌。2 h後，用水(50 mL)稀釋反應溶液且用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由標準方法純化所得粗製材料，得到呈白色固體之2-((2 R,6 S)-4-(2-((反式 -4-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)- N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)乙醯胺鹽酸鹽(8.7 mg，0.0102 mmol，6%產率)。MS (ESI) m/z817.0 [M+1] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 10.57 (s, 1H), 10.16 (br s, 1H), 9.95 (br s, 1H), 8.13 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 7.92 (d, 1H, J= 1.8 Hz), 7.60 (dd, 1H, J= 1.9, 8.4 Hz), 7.55 (d, 1H, J= 8.2 Hz), 7.19 (d, 1H, J= 7.3 Hz), 7.10 (t, 1H, J= 7.5 Hz), 4.07 (s, 3H), 3.90 (t, 2H, J= 6.7 Hz), 3.81 (t, 2H, J= 4.7 Hz), 3.5-3.6 (m, 3H), 3.2-3.3 (m, 5H), 2.8-2.9 (m, 4H), 2.77 (br t, 2H, J= 6.7 Hz), 2.5-2.6 (m, 2H), 2.10 (br d, 2H, J= 10.8 Hz), 1.72 (br d, 2H, J= 11.0 Hz), 1.53 (s, 6H), 1.36 (q, 2H, J= 10.6 Hz), 1.19 (d, 6H, J= 5.5 Hz)。 實例 4 ： 2-((2R,6S)-4-(2-(( 反式 -4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基六氫吡嗪 -1- 基 )-N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image074
5-(4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -3-( 反式 - 4-(2-(( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 環己基 )-2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶甲腈。將2-甲基-2-((反式 -4-(2-((四氫-2 H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)環己基)胺基)丙酸甲基酯(6.70 g, 19.51 mmol, 1 equiv.)、5-異硫氰基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(8.94 g, 39.0 mmol, 2 equiv.)及 N,N-二異丙基乙胺(6.8 mL, 39.0 mmol, 2 equiv.)合併於乙酸乙酯(56 mL, 0.35 M)中，且於密封管中加熱至90℃持續16 h。用乙酸乙酯(100 mL)稀釋反應物且用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析(10% - 100%乙酸乙酯於己烷中)純化粗製材料，得到呈褐色固體之5-(4,4-二甲基-5-側氧基-3-(反式 -4-(2-((四氫-2 H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)環己基)-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(3.5 g，6.4743 mmol，33%產率)。MS (ESI) m/z541.3 [M+1] +。
5-(3-( 反式 - 4-(2- 羥基乙氧基 ) 環己基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶甲腈。向5-(4,4-二甲基-5-側氧基-3-(反式 -4-(2-((四氫-2 H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)環己基)-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(3.50 g, 6.47 mmol, 1 equiv.)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液中添加4 M鹽酸(16.2 mL, 64.7 mmol, 10 equiv.)，且將反應溶液在室溫下攪拌。3 h後，將反應溶液濃縮，提供呈紅色油狀物之5-(3-(反式 -4-(2-羥基乙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(3.20 g，6.4 mmol，99%產率)。粗製材料不經進一步純化即繼續使用。MS (ESI) m/z457.0 [M+1] +。
5-(3-( 反式 - 4-(2- 溴乙氧基 ) 環己基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶甲腈。向5-(3-(反式 -4-(2-羥基乙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(3.20 g, 6.49 mmol)於二氯甲烷(30 mL)及 N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加亞硫醯溴(1.26 mL, 16.2 mmol, 2.5 equiv.)，且將反應溶液在室溫下攪拌。2 h後，將反應溶液濃縮且藉由矽膠管柱層析(5%-80%乙酸乙酯於己烷中)純化粗製材料，得到呈紅褐色油狀物之5-(3-(反式 -4-(2-溴乙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(2.00 g，3.85 mmol，59%產率)。MS (ESI) m/z519.8 [M+1] +。
2-((2 R,6 S)-4-(2-(( 反式 - 4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基六氫吡嗪 -1- 基 )- N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2 H)- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。向含有5-(3-(反式 -4-(2-溴乙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.093 g, 0.18 mmol, 1 equiv.)、2-((2 S,6 R)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)- N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)乙醯胺鹽酸鹽(0.097 g, 0.23 mmol, 1.3 equiv.)及碘化鈉(2.7 mg, 0.02 mmol, 0.1 equiv.)之1打蘭小瓶中添加乙腈(2 mL)，之後添加 N,N-二異丙基乙胺(0.19 mL, 1.08 mmol, 6 equiv.)。將反應小瓶在攪拌下加熱至60℃。16 h後，用二甲亞碸將反應溶液稀釋至3 ml之總體積且藉由標準方法進行純化，得到2-((2 R,6 S)-4-(2-((反式 -4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)- N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)乙醯胺鹽酸鹽(0.04 g，0.05 mmol，28%產率)。MS (ESI) m/z853.0 [M+1] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ 10.5-10.6 (m, 1H), 9.1-9.2 (m, 1H), 8.7-8.8 (m, 1H), 7.5-7.6 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 1H), 7.1-7.2 (m, 1H), 4.1-4.2 (m, 3H), 4.0-4.1 (m, 1H), 3.8-3.9 (m, 4H), 3.7-3.8 (m, 4H), 3.2-3.3 (m, 3H), 2.7-2.9 (m, 4H), 2.1-2.2 (m, 2H), 1.6-1.8 (m, 4H), 1.5-1.6 (m, 6H), 1.2-1.4 (m, 10H)。 實例 5 ： 3-((2 R,6 S)-4-(2-(( 反式 - 4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基六氫吡嗪 -1- 基 )- N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2 H)- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 丙醯胺
Figure 02_image076
(3 R,5 S)-4-(3- 乙氧基 -3- 側氧基丙基 )-3,5- 二甲基六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯。將(3 S,5 R)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(5. g, 23.33 mmol, 1 equiv.)與過氯酸鋰(10.02 g, 93.33 mmol, 4 equiv.)及丙烯酸乙酯(26.7 mL, 233.32 mmol, 10 equiv.)合併，且將反應溶液加熱至30℃持續18 h。將溶液濃縮且藉由矽膠管柱層析(1%-5% MeOH於二氯甲烷中)進行純化，提供(3 R,5 S)-4-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(3.43 g，11.43 mmol，49%產率)。MS (ESI) m/z301.2 [M+1] +。
3-((2 R,6 S)-2,6- 二甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 丙酸乙基酯。向含有(3 R,5 S)-4-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(680. mg, 2.16 mmol)之30 ml小瓶中添加二氯甲烷(1 mL)，之後添加於1,4-二噁烷中之4 M鹽酸(13.52 mL, 54.07 mmol, 25 equiv.)。在室溫下攪拌反應溶液。15 min後，將反應溶液濃縮，得到黃色固體。使材料吸收於乙酸乙酯中且用碳酸氫鈉洗滌。將有機層分離，且用3 × 25 ml乙酸乙酯萃取水層。將有機層合併，經無水硫酸鎂乾燥並濃縮，提供呈黃色油狀物之3-((2 R,6 S)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)丙酸乙基酯(380 mg，1.78 mmol，82%產率)。MS (ESI) m/z215.2 [M+1] +。
3-((2 R,6 S)-4-(2-(( 反式 - 4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 丙酸乙基酯。向含有4-(3-(反式 -4-(2-溴乙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(290 mg, 0.56 mmol)及3-((2 R,6 S)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)丙酸乙基酯(120 mg, 0.56 mmol, 1 equiv.)之20 ml小瓶中添加 N,N-二甲基甲醯胺(1.1666 mL, 0.48 M)及 N,N-二異丙基乙胺(0.59 mL, 3.36 mmol, 6 equiv.)。將反應溶液在攪拌下加熱至50℃。14 h後，用100 ml乙酸乙酯稀釋反應溶液，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)、之後鹽水(100 mL)洗滌。使有機層經硫酸鎂乾燥並濃縮，得到黃色油狀物。藉由管柱層析(1%-8% MeOH於含有0.2%三乙胺之DCM中)純化粗製材料，提供呈澄清無色油狀物之3-((2 R,6 S)-4-(2-((反式 -4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)丙酸甲基酯。MS (ESI) m/z= 652.4 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.94 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71 (dd, J= 2.1, 8.3 Hz, 1H), 4.12 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.60 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.38 - 3.25 (m, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 2H), 2.95 - 2.81 (m, 2H), 2.78 (br d, J= 10.6 Hz, 2H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.52 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.44 - 2.35 (m, 2H), 2.23 - 2.17 (m, 2H), 1.92 (t, J= 10.7 Hz, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.60 - 1.59 (m, 6H), 1.41 - 1.29 (m, 2H), 1.26 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.11 - 1.06 (m, 6H)
3-((2 R,6 S)-4-(2-(( 反式 - 4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 丙酸。向含有3-((2 R,6 S)-4-(2-((反式 -4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)丙酸甲基酯(289. mg, 0.4400 mmol)之2打蘭小瓶中添加1,4-二噁烷(1.478 mL)，之後添加氫氧化鋰(15.93 mg, 0.6700 mmol)於0.2 ml水中之溶液。將反應溶液在室溫下攪拌2小時。將溶液濃縮，提供呈玻璃樣油狀物之3-((2 R,6 S)-4-(2-((反式 -4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)丙酸(263 mg，0.4217 mmol，95%產率)，其不經進一步純化即繼續使用。MS (ESI) m/z624.3 [M+1] +。
3-((2 R,6 S)-4-(2-(( 反式 - 4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基六氫吡嗪 -1- 基 )- N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2 H)- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 丙醯胺。將33-((2 R,6 S)-4-(2-((反式 -4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)丙酸(50.0 mg, 0.08 mmol, 1.0 equiv.)、1-(7-胺基-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮(27.0 mg, 0.10 mmol, 1.3 equiv.)、 N,N-二異丙基乙胺(0.04 mL, 0.24 mmol, 3.0 equiv.)及HATU (67.1 mg, 0.18 mmol, 2.2 equiv.)合併於 N,N-二甲基甲醯胺(0.5 mL)中且在室溫下攪拌。18 h後，用鹽水(50 mL)稀釋反應溶液且用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。使合併的有機層經無水硫酸鎂乾燥並濃縮。藉由標準方法純化粗製材料，得到3-((2 R,6 S)-4-(2-((反式 -4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)- N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)丙醯胺(5.1 mg，0.01 mmol，7%產率)。MS (ESI) m/z865.0 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 10.58 (s, 1 H), 10.07 (br s, 1 H), 8.35 (d, J= 8.31 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.97 (d, J= 7.80 Hz, 1 H), 7.55 (d, J= 7.95 Hz, 1 H), 7.07 - 7.19 (m, 2 H), 4.06 (s, 5 H), 3.73 - 3.94 (m, 7 H), 3.35 (br s, 5 H), 2.72 - 2.93 (m, 5 H), 2.67 (br d, J= 1.71 Hz, 2 H), 2.10 (br d, J= 10.15 Hz, 2 H), 1.74 (br d, J= 12.10 Hz, 2 H), 1.56 (s, 6 H), 1.37 (br d, J= 11.37 Hz, 3 H), 1.23 (br s, 6 H)。 實例 6 ： 2-((2 R ,6 S)-4-(2-(( 反式 - 4-(3-(5- 氯 -6- 氰基吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基六氫吡嗪 -1- 基 )- N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2 H)- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image078
3- 氯 -5- 異硫氰基 - 吡啶 -2- 甲腈。向5-胺基-3-氯-吡啶-2-甲腈(10.00 g, 65.12 mmol, 1 equiv.)於甲苯(20 mL)中之溶液中添加硫光氣(5.96 mL, 78.14 mmol, 1.2 equiv.)。將混合物在110℃下攪拌。16 h後，將反應溶液濃縮且藉由矽膠層析(20%-50%乙酸乙酯於石油醚中)進行純化，得到呈紅色固體之3-氯-5-異硫氰基-吡啶-2-甲腈(8.000 g，40.89 mmol，63%產率)。
3- 氯 -5-(4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -3-( 反式 - 4-(2-(( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 環己基 )-2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 吡啶甲腈。向甲基3-氯-5-異硫氰基-吡啶-2-甲腈(4.000 g, 20.45 mmol, 1 equiv.)及2-甲基-2-((反式 -4-(2-((四氫-2 H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)環己基)胺基)丙酸甲基酯(7.720 g, 22.49 mmol, 1.1 equiv.)於乙酸乙酯(100 mL, 0.2 M)中之混合物中添加三乙胺(5.7 mL, 40.89 mmol, 2 equiv.)，且將反應溶液在90℃下攪拌。6小時後，將反應溶液濃縮且藉由矽膠層析(10%-50%乙酸乙酯於石油醚中)進行純化，得到呈黃色固體之3-氯-5-(4,4-二甲基-5-側氧基-3-(反式 -4-(2-((四氫-2 H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)環己基)-2-硫酮基咪唑啶-1-基)吡啶甲腈(4.000 g，7.89 mmol，39%產率)。MS (ESI) m/z = 507.2 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.92 - 8.72 (m, 1H), 8.62 - 8.31 (m, 1H), 4.68 - 4.50 (m, 1H), 3.91 - 3.63 (m, 4H), 3.62 - 3.52 (m, 3H), 3.50 - 3.39 (m, 3H), 2.91 - 2.73 (m, 3H), 2.10 - 2.03 (m, 2H), 1.75 - 1.68 (m, 3H), 1.55 (s, 6H), 1.50 - 1.43 (m, 4H)。
3- 氯 -5-(3-( 反式 - 4-(2- 羥基乙氧基 ) 環己基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 吡啶甲腈。向3-氯-5-(4,4-二甲基-5-側氧基-3-(反式 -4-(2-((四氫-2 H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)環己基)-2-硫酮基咪唑啶-1-基)吡啶甲腈(4.000 g, 7.89 mmol, 1 equiv.)於甲醇(30 mL, 0.27 M)中之溶液中添加2 M鹽酸(3 mL, 15.78 mmol, 2 equiv.)。在25℃下攪拌反應溶液。2 h後，藉由添加飽和碳酸鈉將混合物之pH調整至8。用乙酸乙酯(250 mL)萃取水相。將合併的有機層用鹽水(80 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(33%-100%乙酸乙酯於石油醚中)純化粗製材料，得到呈黃色固體之3-氯-5-(3-(反式 -4-(2-羥基乙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)吡啶甲腈(2.400 g，0.01 mmol，69%產率)。MS (ESI) m/z423.3 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.59 (s, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.15 (br d, J= 7.0 Hz, 1H), 6.57 (br s, 1H), 4.40 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.70 - 2.55 (m, 2H), 1.53 (s, 5H), 1.54 - 1.51 (m, 1H), 1.54 - 1.51 (m, 1H), 1.54 - 1.51 (m, 1H), 1.54 - 1.51 (m, 1H)。
5-(3-( 反式 - 4-(2- 溴乙氧基 ) 環己基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-3- 氯吡啶甲腈。在0℃下向3-氯-5-(3-(反式 -4-(2-羥基乙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)吡啶甲腈(2.150 g, 5.08 mmol, 1 equiv.)於二氯甲烷(5 mL, 1 M)及 N, N-二甲基甲醯胺(0.50 mL)中之溶液中添加亞硫醯溴(0.65 mL, 10.17 mmol, 2 equiv.)。將混合物在25℃下攪拌16 h。藉由飽和碳酸鈉將混合物之pH調整至8。將有機層分離，且用乙酸乙酯(150 mL × 2)萃取水層。將合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(50%-100%乙酸乙酯於石油醚中)純化粗製材料，得到呈紅色固體之5-(3-(反式 -4-(2-溴乙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-氯吡啶甲腈(2.3 g，4.73 mmol，93%產率)。MS (ESI) m/z485.1 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.90 - 8.72 (m, 1H), 8.60 - 8.44 (m, 1H), 3.93 - 3.81 (m, 1H), 3.79 - 3.72 (m, 2H), 3.61 - 3.53 (m, 2H), 3.34 (br s, 1H), 2.90 - 2.74 (m, 2H), 2.12 - 2.02 (m, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 2H), 1.59 - 1.52 (m, 6H), 1.44 - 1.28 (m, 2H)。
2-((2 R,6 S)-4-(2-(( 反式 - 4-(3-(5- 氯 -6- 氰基吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基六氫吡嗪 -1- 基 )- N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2 H)- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。向2-((2 S,6 R)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)- N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)乙醯胺鹽酸鹽(0.122 g, 0.250 mmol, 1.1 equiv.)及5-(3-(反式 -4-(2-溴乙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-氯吡啶甲腈(0.100 g, 0.206 mmol, 1 equiv.)於 N,N-二甲基甲醯胺(1.5 mL, 0.14 M))中之混合物中添加 N,N-二異丙基乙胺(0.14 mL, 0.820 mmol, 4 equiv.)及碘化鈉(0.030 g, 0.210 mmol, 1 equiv.) 將混合物在50℃下攪拌。12 h後，將反應溶液傾倒至水(20 mL)中並攪拌1 min。用乙酸乙酯(2 × 20 mL)萃取水相。將合併的有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由標準方法純化粗製材料，得到呈白色固體之2-((2 R,6 S)-4-(2-((反式 -4-(3-(5-氯-6-氰基吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)- N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙醯胺鹽酸鹽(53.720 mg，0.066 mmol，32%產率)。MS (ESI) m/z818.3 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.58 (s, 1H), 10.18 - 9.73 (m, 1H), 8.82 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.90 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.83 (br d, J= 3.2 Hz, 3H), 3.43 - 3.33 (m, 4H), 3.31 - 3.20 (m, 3H), 2.90 - 2.84 (m, 2H), 2.78 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.53 (br s, 2H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.43 - 1.33 (m, 2H), 1.23 (br s, 6H)。 實例 7 ： 2-((2 R,6 S)-4-(3-(( 反式 - 4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 丙基 )-2,6- 二甲基六氫吡嗪 -1- 基 )- N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2 H)- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image080
反式 -N,N - 二苄基 -4-(3-(( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 丙氧基 ) 環己 -1- 胺。向反式 -4-(二苄基胺基)環己醇(60.00 g, 203.1 mmol, 1 equiv.)於二甲苯(450 mL, 0.45 M)中之溶液中添加2-(2-溴乙氧基)四氫-2 H-哌喃(113.28 g, 507.75 mmol, 2.5 equiv.)、四正丁基溴化銨(13.09 g, 40.62 mmol, 0.2 equiv.)及氫氧化鉀(52.42 g, 934.26 mmol, 4.6 equiv.)，且將反應溶液在室溫下攪拌。24 h後，用乙酸乙酯(500 mL)稀釋反應溶液且用水(200 mL)、鹽水(200 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析(100%石油醚)純化粗製材料，得到呈淺黃色油狀物之反式 -N,N-二苄基-4-(3-((四氫-2 H-哌喃-2-基)氧基)丙氧基)環己-1-胺(40.0 g，91.4 mmol，45%產率)。MS (ESI) m/z438.4 [M+1] +； 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.32 (m, 4H), 7.31 - 7.28 (m, 4H), 7.24 - 7.22 (m, 2H), 4.61 - 4.57 (m, 1H), 3.88 - 3.84 (m, 2H), 3.63 (s, 4H), 3.55 - 3.52 (m, 4H), 3.51 - 3.16 (m, 1H), 2.54 - 2.09 (m, 1H), 2.08 - 2.07 (m, 2H), 1.92 - 1.90 (m, 2H), 1.61 - 1.60 (m, 2H), 1.59 - 1.57 (m, 6H), 1.55 - 1.53 (m, 2H), 1.38 - 1.16 (m, 2H)
反式 - 4-(3-(( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 丙氧基 ) 環己 -1- 胺。向反式 -N, N-二苄基-4-(3-((四氫-2 H-哌喃-2-基)氧基)丙氧基)環己-1-胺(20.0 g, 45.7 mmol, 1 equiv.)於甲醇(100 mL)中之溶液中添加10%碳載鈀(10.0 g, 9.39 mmol)。將反應燒瓶抽真空且用氫氣吹掃三次，且接著在氫氣氛(15 psi)下在室溫下攪拌。12 h後，過濾反應溶液且將濾液濃縮，提供呈淺黃色油狀物之反式 -4-(3-((四氫-2 H-哌喃-2-基)氧基)丙氧基)環己-1-胺(11.00 g，42.74 mmol，94%產率)。材料不經進一步純化即繼續使用。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 4.52 (m, 1H), 3.79 - 3.61 (m, 2H), 3.50 - 3.30 (m, 4H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 6H), 1.64 - 1.55 (m, 1H), 1.53 - 1.38 (m, 4H), 1.20 - 0.91 (m, 4H)。
2- 甲基 -2-(( 反式 - 4-(3-(( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 丙氧基 ) 環己基 ) 胺基 ) 丙酸甲基酯。向反式 -4-(3-((四氫-2 H-哌喃-2-基)氧基)丙氧基)環己-1-胺(7.00 g, 27.2 mmol, 1 equiv.)及2-溴-2-甲基-丙酸甲基酯(12.5 mL, 108.79 mmol, 4 equiv.)於乙腈(10 mL)中之溶液中添加碘化鉀(0.451 g, 2.72 mmol, 0.1 equiv.)及碳酸鉀(7.518 g, 54.4 mmol, 2 equiv.)。將反應容器密封且在攪拌下加熱至110℃。12 h後，過濾反應溶液並濃縮。藉由矽膠管柱層析(10%-80%乙酸乙酯於石油醚中)純化粗製材料，得到呈淺黃色油狀物之2-甲基-2-((反式 -4-(3-((四氫-2 H-哌喃-2-基)氧基)丙氧基)環己基)胺基)丙酸甲基酯(8.00 g，22.4 mmol，82%產率)。MS (ESI) m/z358.4 [M+1] +。
5-(4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -3-( 反式 - 4-(3-(( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 丙氧基 ) 環己基 )-2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶甲腈。向2-甲基-2-((反式 -4-(3-((四氫-2 H-哌喃-2-基)氧基)丙氧基)環己基)胺基)丙酸甲基酯(5.00 g, 14.0 mmol, 1 equiv.)及5-異硫氰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(6.41 g, 28.0 mmol, 2 equiv.)於乙酸乙酯(50 mL, 0.28 M)中之溶液中添加 N,N-二異丙基乙胺(4.62 mL, 28.0 mmol, 2 equiv.)，且將反應溶液在90℃下攪拌。12 h後，將反應溶液濃縮且藉由矽膠管柱層析(10%-50%乙酸乙酯於石油醚中)進行純化，得到呈褐色油狀物之5-(4,4-二甲基-5-側氧基-3-(反式 -4-(3-((四氫-2 H-哌喃-2-基)氧基)丙氧基)環己基)-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(7.00 g，12.6 mmol，90%產率)。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 4.55 - 4.51 (m, 1H), 3.81 - 3.78 (m, 2H), 3.70 - 3.68 (m, 1H), 3.57 - 3.54 (m, 2H), 3.48 - 3.45 (m, 2H), 3.29 - 2.87 (m, 1H), 2.85 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 1.85 - 1.80 (m, 8H), 1.60 (s, 6H), 1.56 - 1.52 (m, 4H), 1.32 - 1.29 (m, 2H)。
5-(3-( 反式 - 4-(3- 羥基丙氧基 ) 環己基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶甲腈。向5-(4,4-二甲基-5-側氧基-3-(反式 -4-(3-((四氫-2 H-哌喃-2-基)氧基)丙氧基)環己基)-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(7.00 g, 12.6 mmol, 1 equiv.)於甲醇(50 mL)中之溶液中添加1 M鹽酸(5.0 mL, 5 mmol)，且將反應溶液在室溫下攪拌。2 h後，用飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)稀釋反應溶液且用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮，得到呈褐色油狀物之5-(3-(反式 -4-(3-羥基丙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(5.00 g，10.6 mmol，84%產率)。MS (ESI) m/z471.2 [M+1] +。
5-(3-( 反式 - 4-(3- 溴丙氧基 ) 環己基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶甲腈。在0℃下向5-(3-(反式 -4-(3-羥基丙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(5.00 g, 10.6 mmol, 1 equiv.)於二氯甲烷(50 mL)及 N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加亞硫醯溴(1.7 mL, 21.3 mmol, 2 equiv.)。攪拌12 h後，用飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)稀釋反應溶液且用二氯甲烷(2 × 50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析(10%-20%乙酸乙酯於石油醚中)純化所得粗製材料，得到呈淺黃色固體之5-(3-(反式 -4-(3-溴丙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈。(ESI) m/z535.1 [M+1] +； 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.98 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 1H), 3.62 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.53 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.40 - 3.29 (m, 1H), 2.89 (s, 2H), 2.30 - 2.18 (m, 2H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.83 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.45 - 1.24 (m, 2H)。
2-((2 R,6 S)-4-(3-(( 反式 - 4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 丙基 )-2,6- 二甲基六氫吡嗪 -1- 基 )- N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2 H)- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。向5-(3-(反式 -4-(3-溴丙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.150 g, 0.28 mmol, 1 equiv.)及2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)- N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)乙醯胺氫溴酸鹽(0.208 g, 0.42 mmol, 1.5 equiv.)於 N,N-二甲基甲醯胺(1 mL, 0.28 M)中之溶液中添加 N,N-二異丙基乙胺(0.49 mL, 2.81 mmol, 10 equiv.)，將混合物在50℃下攪拌。12 h後，過濾反應溶液且藉由標準方法進行純化，得到呈黃色固體之2-((2 R,6 S)-4-(3-((反式 -4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)丙基)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)- N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)乙醯胺鹽酸鹽(120 mg，0.13 mmol，48%產率)。MS (ESI) m/z866.3 [M+1] +； 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6)δ 10.57 (s, 1H), 10.42 - 10.19 (m, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.90 (t, J= 6.4 Hz, 3H), 3.86 - 3.85 (m, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 3.08 (d, J= 1.2 Hz, 3H), 3.07 - 2.93 (m, 1H), 2.91 - 2.70 (m, 6H), 2.07 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 1.97 (d, J= 2.8 Hz, 2H), 1.72 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.34 - 1.25 (m, 10H)。 實例 8 ： 2-((2 R,6 S)-4-(3-(( 反式 - 4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 丙基 )-2,6- 二甲基六氫吡嗪 -1- 基 )- N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2 H)- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image082
4-(4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -3-( 反式 - 4-(3-(( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 丙氧基 ) 環己基 )-2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈。向2-甲基-2-((反式 -4-(3-((四氫-2 H-哌喃-2-基)氧基)丙氧基)環己基)胺基)丙酸甲基酯(5.0 g, 14.0 mmol, 1 equiv.)及4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(6.4 g, 28.0 mmol, 2 equiv.)於乙酸乙酯(50 mL)中之溶液中添加 N,N-二異丙基乙胺(4.6 mL, 28.0 mmol, 2 equiv.)，且將反應溶液在90℃下攪拌。12 h後，將反應溶液濃縮且藉由矽膠管柱層析(10%-50%乙酸乙酯於石油醚中)進行純化，得到呈褐色油狀物之4-(4,4-二甲基-5-側氧基-3-(反式 -4-(3-((四氫-2 H-哌喃-2-基)氧基)丙氧基)環己基)-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(6.5 g，11.7 mmol，84%產率)。MS (ESI) m/z554.4 [M+1] +； 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.74 - 7.71 (m, 1H), 4.60 - 4.58 (m, 1H), 3.84 - 3.82 (m, 2H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 3.50 - 3.49 (m, 2H), 3.47 - 3.32 (m, 1H), 2.22 - 2.20 (m, 2H), 2.19 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 1.88 - 1.87 (m, 6H), 1.85 - 1.84 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.56 - 1.55 (m, 2H), 1.54 - 1.35 (m, 2H)。
4-(3-( 反式 - 4-(3- 羥基丙氧基 ) 環己基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈。向4-(4,4-二甲基-5-側氧基-3-(反式 -4-(3-((四氫-2 H-哌喃-2-基)氧基)丙氧基)環己基)-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(6.5 g, 11.7 mmol)於甲醇(50 mL)中之溶液中添加1 M鹽酸水溶液(5.0 mL, 5 mmol)，且將反應溶液在室溫下攪拌。2 h後，用飽和碳酸氫鈉水溶液(30 mL)稀釋反應溶液且用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮，得到呈褐色油狀物之4-(3-(反式 -4-(3-羥基丙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(5.0 g，10.7 mmol，91%產率)。MS (ESI) m/z470.2 [M+1] +。
4-(3-( 反式 - 4-(3- 溴丙氧基 ) 環己基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈。在0℃下向4-(3-(反式 -4-(3-羥基丙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(5.0 g, 10.7 mmol, 1 equiv.)於二氯甲烷(50 mL)及 N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加亞硫醯溴(1.7 mL, 21.3 mmol, 4 equiv.)，且使反應溶液逐漸升溫至室溫。12 h後，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)稀釋反應溶液且用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析純化所得粗製材料，得到呈淺黃色油狀物之4-(3-(反式 -4-(3-溴丙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(5.0 g，9.4 mmol，88%產率)。MS (ESI) m/z534.1 [M+1] +； 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.95 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.74 - 7.71 (m, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 3.60 - 3.53 (m, 2H), 3.52 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.35 - 3.32 (m, 1H), 2.21 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 1.83 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 1.65 (s, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.35 - 1.32 (m, 2H)。
2-((2 R,6 S)-4-(3-(( 反式 - 4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 丙基 )-2,6- 二甲基六氫吡嗪 -1- 基 )- N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2 H)- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。向4-(3-(反式 -4-(3-溴丙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.150 g, 0.28 mmol, 1 equiv.)及2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)- N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)乙醯胺氫溴酸鹽(0.208 g, 0.420 mmol, 1.5 equiv.)於 N,N-二甲基甲醯胺(1 mL, 0.28 M)中之溶液中添加 N,N-二異丙基乙胺(0.49 mL, 2.82 mmol, 10 equiv.)。將反應溶液在攪拌下加熱至50℃。13 h後，過濾反應溶液且藉由標準方法進行純化，提供呈黃色固體之2-((2 R,6 S)-4-(3-((反式 -4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)丙基)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)- N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)乙醯胺鹽酸鹽(106.24 mg，0.12 mmol，43%產率)。MS (ESI) m/z: 865.2 [M+1] +； 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6)δ 10.58 (s, 1H), 10.31 - 10.07 (m, 1H), 8.34 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.98 - 7.96 (m, 1H), 7.56 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.90 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.88 - 3.79 (m, 2H), 3.52 - 3.49 (m, 4H), 3.32 - 3.22 (m, 2H), 3.08 (d, J= 1.2 Hz, 2H), 3.02 - 2.90 (m, 1H), 2.88 - 2.76 (m, 5H), 2.07 - 2.02 (m, 2H), 2.01 - 1.96 (m, 2H), 1.73 - 1.70 (m, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.33 - 1.27 (m, 8H)。 實例 9 ： 2-((2 R,6 S)-4-(3-(( 反式 - 4-(3-(3- 氯 -4- 氰基苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 丙基 )-2,6- 二甲基六氫吡嗪 -1- 基 )- N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2 H)- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image084
2- 氯 -4-(4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -3-( 反式 - 4-(3-(( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 丙氧基 ) 環己基 )-2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 苯甲腈。向2-甲基-2-((反式 -4-(3-((四氫-2 H-哌喃-2-基)氧基)丙氧基)環己基)胺基)丙酸甲基酯(10.0 g, 28.0 mmol, 1 equiv.)於乙酸乙酯(100 mL, 0.28 M)中之溶液中添加2-氯-4-異硫氰基苯甲腈(10.9 g, 56.0 mmol, 2 equiv.)及三乙胺(7.8 mL, 56.0 mmol, 2 equiv.)，且將反應溶液在80℃下攪拌。8 h後，用水(100 mL)稀釋反應溶液且用乙酸乙酯(3 × 40 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析(9%-20%乙酸乙酯於石油醚中)純化粗製材料，得到呈紅色油狀物之2-氯-4-(4,4-二甲基-5-側氧基-3-(反式 -4-(3-((四氫-2 H-哌喃-2-基)氧基)丙氧基)環己基)-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯甲腈(8.50 g，16.3 mmol，58%產率)。MS (ESI) m/z542.2 [M+23] +。
4-(3-( 反式 - 4-(3- 羥基丙氧基 ) 環己基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈。向2-氯-4-(4,4-二甲基-5-側氧基-3-(反式 -4-(3-((四氫-2 H-哌喃-2-基)氧基)丙氧基)環己基)-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯甲腈(6.80 g, 13.1 mmol)於甲醇(50 mL)中之溶液中添加1 M鹽酸(5 mL, 13.07 mmol)，且將反應溶液在25℃下攪拌。2 h後，用飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)稀釋反應溶液且用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析(20%-70%乙酸乙酯於石油醚中)純化所得粗製材料，得到呈黃色固體之4-(3-(反式 -4-(3-羥基丙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(5.60 g，12.8 mmol，98%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 3.89 - 3.76 (m, 1H), 3.48 - 3.42 (m, 4H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 2.79 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.04 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 1.70 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 1.65 - 1.59 (m, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.34 - 1.25 (m, 2H)。
4-(3-( 反式 - 4-(3- 溴丙氧基 ) 環己基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 氯苯甲腈。在0℃下向4-(3-(反式 -4-(3-羥基丙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(5.8 g, 13.3 mmol)於二氯甲烷(50 mL)及 N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加亞硫醯溴(2.1 mL, 26.6 mmol, 2 equiv.)。8 h後，用飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)稀釋反應溶液且用乙酸乙酯(3 × 40 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析(0%-35%乙酸乙酯於石油醚中)純化粗製材料，得到呈黃色固體之4-(3-(反式 -4-(3-溴丙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氯苯甲腈(4.8 g，9.6 mmol，72%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 - 8.11 (m, 1H), 7.93 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 4H), 3.27 - 3.21 (m, 1H), 2.81 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.71 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.33 (d, J= 13.2 Hz, 2H)。
2-((2 R,6 S)-4-(3-(( 反式 - 4-(3-(3- 氯 -4- 氰基苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 丙基 )-2,6- 二甲基六氫吡嗪 -1- 基 )- N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2 H)- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。向4-(3-(反式 -4-(3-溴丙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氯苯甲腈(0.100 g, 0.200 mmol, 1 equiv.)於 N,N-二甲基甲醯胺(1 mL, 0.2 M)中之混合物中添加2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)- N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)乙醯胺(0.149 g, 0.300 mmol, 1.5 equiv.)及 N,N-二異丙基乙胺(0.17 mL, 1 mmol, 5 equiv.)，將混合物在50℃下攪拌。16 h後，過濾反應溶液且藉由標準方法進行純化，得到呈白色固體之2-((2 R,6 S)-4-(3-((反式 -4-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)丙基)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)- N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)乙醯胺鹽酸鹽(0.139 g，0.166 mmol，82%產率)。MS (ESI) m/z831.3 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.83 (s, 1H), 8.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 3H), 7.20 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 3.83 (dd, J= 5.2, 11.6 Hz, 4H), 3.65 - 3.57 (m, 4H), 3.51 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.35 - 3.19 (m, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.87 - 2.77 (m, 2H), 2.73 - 2.62 (m, 2H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.15 - 1.87 (m, 6H), 1.72 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.33 (m, 2H), 1.24 (s, 6H)。 實例 10 ： 2-((2 R,6 S)-4-(3-( 反式 - 4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 丙基 )-2,6- 二甲基六氫吡嗪 -1- 基 )- N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2 H)- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image086
5-(3-( 反式 - 4-(3- 羥基丙基 ) 環己基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶甲腈。向2-((反式 -4-(3-羥基丙基)環己基)胺基)-2-甲基丙酸甲基酯(1.47 g, 5.71 mmol, 1 equiv.)及5-異硫氰基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(1.44 g, 6.28 mmol, 1.1 equiv.)於乙酸乙酯(15 mL, 0.38 M)中之溶液中添加 N,N-二異丙基乙胺(2.21 g, 17.13 mmol, 3 equiv.)，且將反應溶液在80℃下攪拌。16 h後，將反應溶液在減壓下濃縮且藉由標準方法純化粗製材料，得到呈褐色固體之5-(3-(反式 -4-(3-羥基丙基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(1.80 g，3.96 mmol，69%產率)。MS (ESI) m/z455.0 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.99 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 1H), 3.65(t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.72 - 2.70 (m, 2H), 1.97 - 1.94 (m, 2H), 1.85 - 1.82 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.58 - 1.54 (m, 1H), 1.42 - 1.29 (m, 4H), 1.12 - 1.02 (m, 2H)。
5-(3-( 反式 - 4-(3- 溴丙基 ) 環己基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶甲腈。在0℃下向5-(3-(反式 -4-(3-羥基丙基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(1.80 g, 3.96 mmol, 1 equiv.)於二氯甲烷(18 mL, 0.22 M)及 N,N-二甲基甲醯胺(1.8 mL)中之溶液中緩慢添加亞硫醯溴(1.650 g, 7.92 mmol, 2 equiv.)。將反應溶液在0℃下攪拌。12 h後，用水(30 mL)稀釋反應溶液且用二氯甲烷(2 × 25 mL)萃取。使合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析(5%-80%乙酸乙酯於己烷中)純化粗製殘餘物，得到呈褐色固體之5-(3-(反式 -4-(3-溴丙基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(1.75 g，3.38 mmol，85%產率)。MS (ESI) m/z516.9 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.99 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.80 - 3.71 (m, 1H), 3.42 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.74 - 2.72 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 6H), 1.63 (s, 6H), 1.40 - 1.33 (m, 3H), 1.13 - 1.04 (m, 2H)。
2-((2 R,6 S)-4-(3-( 反式 - 4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 丙基 )-2,6- 二甲基六氫吡嗪 -1- 基 )- N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2 H)- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。向5-(3-(反式 -4-(3-溴丙基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.150 g, 0.28 mmol, 1 equiv.)及2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)- N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)乙醯胺氫溴酸鹽(0.214 g, 0.43 mmol, 1.5 equiv.)於 N,N-二甲基甲醯胺(1 mL, 0.28 M)中之溶液中添加 N,N-二異丙基乙胺(0.5 mL, 2.90 mmol, 10 equiv.)。將反應溶液在攪拌下加熱至50℃。12 h後，過濾反應溶液並濃縮。藉由標準方法純化粗製材料，提供呈黃色固體之2-((2 R,6 S)-4-(3-(反式 -4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)丙基)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)- N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)乙醯胺鹽酸鹽(74.98 mg，0.08 mmol，30%產率)。MS (ESI) m/z850.3 [M+1] +； 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6)δ 10.58 (s, 1H), 10.31 - 10.12 (m, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.90 (t, J= 6.4 Hz, 3H), 3.86 - 3.82 (m, 1H), 3.02 - 2.95 (m, 3H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.77 (t, J= 6.4 Hz, 5H), 1.86 - 1.71 (m, 7H), 1.57 (s, 6H), 1.25 - 1.08 (m, 12H)。 實例 11 ： 2-((2 S,6 R)-4-(3-( 反式 - 4-(3-(3- 氯 -4- 氰基苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 丙基 )-2,6- 二甲基六氫吡嗪 -1- 基 )- N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2 H)- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image088
2- 氯 -4-(3-( 反式 - 4-(3- 羥基丙基 ) 環己基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 苯甲腈。向2-((反式 -4-(3-羥基丙基)環己基)胺基)-2-甲基丙酸甲基酯(1.31g, 5.1 mmol, 1 equiv.)及2-氯-4-異硫氰基苯甲腈(1.08 g, 5.57 mmol, 1.1 equiv.)於乙酸乙酯(25 mL)中之溶液中添加 N,N-二異丙基乙胺(2.51 mL, 15.18 mmol, 3 equiv.)，且將反應混合物在80℃下攪拌。18 h後，將反應溶液濃縮且藉由管柱層析(15%-50%乙酸乙酯於石油醚中)進行純化，得到呈褐色油狀物之2-氯-4-(3-(反式 -4-(3-羥基丙基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯甲腈(1.26 g，3.01 mmol，59%產率)。MS (ESI) m/z420.1 [M+1] +。
4-(3-( 反式 - 4-(3- 溴丙基 ) 環己基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 氯苯甲腈。在0℃下向2-氯-4-(3-(反式 -4-(3-羥基丙基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯甲腈(1.26 g, 3.01 mmol)於 N,N-二甲基甲醯胺(0.30 mL)及二氯甲烷(3 mL)中之溶液中緩慢添加亞硫醯溴(1.88 g, 9.03 mmol, 3 equiv.)。12 h後，將反應溶液在減壓下濃縮且藉由矽膠管柱層析(15%-30%乙酸乙酯於石油醚中)進行純化，得到呈黃色固體之4-(3-(反式 -4-(3-溴丙基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氯苯甲腈(1.21 g，2.50 mmol，83%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.79 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.43 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.70 (s, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 6H), 1.59 (s, 6H), 1.39 - 1.36 (m, 3H), 1.12 - 1.03 (m, 2H)。
2-((2 S,6 R)-4-(3-( 反式 - 4-(3-(3- 氯 -4- 氰基苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 丙基 )-2,6- 二甲基六氫吡嗪 -1- 基 )- N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2 H)- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。向4-(3-(反式 -4-(3-溴丙基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氯苯甲腈(0.100 g, 0.210 mmol)及2-((2 S,6 R)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)- N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)乙醯胺氫溴酸鹽(0.143 g, 0.290 mmol, 1.4 equiv.)於 N,N-二甲基甲醯胺(2 mL, 0.1 M)中之溶液中添加 N,N-二異丙基乙胺(0.134 g, 1.040 mmol, 5 equiv.)，且將反應混合物在50℃下攪拌12小時。將反應溶液在減壓下濃縮且藉由標準方法進行純化，得到呈黃色固體之2-((2 S,6 R)-4-(3-(反式 -4-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)丙基)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)- N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)乙醯胺鹽酸鹽(0.083 g，0.097 mmol，47%產率)。MS (ESI) m/z815.4 [M+1] +.1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.36(s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.14 - 8.12 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.93 - 7.92 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.24 - 7.22 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.92 - 3.89 (m, 4H), 3.84 - 3.80 (m, 2H), 3.62 - 3.58 (m, 2H), 3.02 (s, 4H), 2.79 - 2.67(m, 5H), 1.85 - 1.71 (m, 6H), 1.53 (s, 6H), 1.32 - 1.22 (m, 9H), 1.13 - 1.04 (m, 2H)。 實例 12 ： 2-((2 R,6 S)-4-(3-( 反式 - 4-(3-(5- 氯 -6- 氰基吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 丙基 )-2,6- 二甲基六氫吡嗪 -1- 基 )- N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2 H)- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image090
3- 氯 -5-(3-( 反式 - 4-(3- 羥基丙基 ) 環己基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 吡啶甲腈。向甲基3-氯-5-異硫氰基-吡啶-2-甲腈(1.600 g, 8.18 mmol, 1 equiv.)及2-((反式 -4-(3-羥基丙基)環己基)胺基)-2-甲基丙酸甲基酯(2.320 g, 9 mmol, 1.1 equiv.)於乙酸乙酯(100 mL)中之混合物中添加三乙胺(2.28 mL, 16.36 mmol, 2 equiv.)。將反應物在90℃下攪拌。6 h後，將反應溶液濃縮且藉由矽膠管柱層析(10%-100%乙酸乙酯於石油醚中)進行純化，得到呈黃色固體之3-氯-5-(3-(反式 -4-(3-羥基丙基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)吡啶甲腈(2.000 g，4.75 mmol，58%產率)。MS (ESI) m/z 421.2 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.67 - 8.50 (m, 1H), 7.98 - 7.83 (m, 1H), 3.80 - 3.48 (m, 4H), 2.75 - 2.52 (m, 2H), 1.93 - 1.60 (m, 6H), 1.51 - 1.28 (m, 3H), 1.27 - 1.15 (m, 5H), 1.06 - 0.89 (m, 3H)。
5-(3-( 反式 - 4-(3- 溴丙基 ) 環己基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-3- 氯吡啶甲腈。在0℃下向3-氯-5-(3-(反式 -4-(3-羥基丙基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)吡啶甲腈(2.000 g, 4.75 mmol, 1 equiv.)於二氯甲烷(5 mL, 0.1 M)及 N, N-二甲基甲醯胺(0.50 mL)中之溶液中添加亞硫醯溴(0.61 mL, 9.5 mmol, 2 equiv.)。將反應溶液在25℃下攪拌。16 h後，藉由添加飽和碳酸鈉將反應溶液之pH調整至8。用乙酸乙酯(2 × 100 mL)萃取水相。將合併的有機層用鹽水(25 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析(50%-100%乙酸乙酯於石油醚中)純化粗製材料，得到呈紅色固體之5-(3-(反式 -4-(3-溴丙基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-氯吡啶甲腈(1.600 g，3.31 mmol，70%產率)。MS (ESI) m/z483.1 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.73 - 8.50 (m, 1H), 7.98 - 7.82 (m, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 1H), 3.37 - 3.29 (m, 2H), 2.77 - 2.49 (m, 2H), 1.93 - 1.80 (m, 4H), 1.57 - 1.52 (m, 6H), 1.30 (br t, J= 5.6 Hz, 3H), 1.08 - 0.97 (m, 2H)。
2-((2 R,6 S)-4-(3-( 反式 - 4-(3-(5- 氯 -6- 氰基吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 丙基 )-2,6- 二甲基六氫吡嗪 -1- 基 )- N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2 H)- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。向5-(3-(反式 -4-(3-溴丙基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-氯吡啶甲腈(120 mg, 0.25 mmol, 1 equiv.)、2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)- N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)乙醯胺氫溴酸鹽(184 mg, 0.37 mmol, 1.5 equiv.)及於 N, N-二甲基甲醯胺(4 mL, 0.06 M)中之混合物中添加 N,N-二異丙基乙胺(96 mg, 0.74 mmol, 3 equiv.)。將混合物在60℃下攪拌。16 h後，過濾反應溶液且藉由標準方法進行純化，提供呈黃色固體之2-((2 R,6 S)-4-(3-(反式 -4-(3-(5-氯-6-氰基吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)丙基)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)- N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)乙醯胺鹽酸鹽(56 mg，0.09 mmol，27%產率)。MS (ESI) m/z816.3 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.68 - 10.49 (m, 1H), 8.98 - 8.72 (m, 1H), 8.59 - 8.35 (m, 1H), 7.69 - 7.50 (m, 1H), 7.35 - 6.97 (m, 2H), 4.15 - 4.07 (m, 3H), 3.94 - 3.87 (m, 3H), 3.86 - 3.78 (m, 3H), 3.65 - 3.53 (m, 3H), 3.08 - 2.98 (m, 2H), 2.86 - 2.67 (m, 5H), 1.91 - 1.67 (m, 7H), 1.61 - 1.52 (m, 6H), 1.41 - 1.05 (m, 12H)。 實例 13 ： 2-((2 R,4 s,6 S)-4-(2-(( 反式 - 4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 基 )- N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2 H)- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image092
(2 S,6 R)-1- 苄基 -2,6- 二甲基六氫吡啶 -4- 酮。在20℃下向3-側氧基戊二酸(100.0 g, 684.5 mmol, 1 equiv.)於水(200 mL)中之溶液中添加乙醛(150.8 g, 1368.9 mmol, 2 equiv.)。將反應物在20℃下攪拌20 min且接著冷卻至0℃，且逐滴添加苯基甲胺(74.61 mL, 684.5 mmol, 1 equiv.)。使反應溶液升溫至室溫並攪拌48 h。用3000 mL乙酸乙酯(1000 mL × 3)萃取反應溶液，且將合併的有機層用500 mL鹽水洗滌。使有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析純化粗製材料，得到呈黃色油狀物之(2 S,6 R)-1-苄基-2,6-二甲基六氫吡啶-4-酮(27.70 g，127.5 mmol，19%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.42 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 3.86 (s, 2H) , 3.17 - 3.09 (qd, J= 6.4, 13.2 Hz, 2H), 2.42 - 2.28 (m, 4H), 1.16 (d, J= 6.4 Hz, 6H)。
2-((2 R,6 S)-1- 苄基 -2,6- 二甲基六氫吡啶 -4- 亞基 ) 乙酸乙基酯。在0℃下向氫化鈉(8.283 g, 207.1 mmol, 1.5 equiv.)於THF (50 mL)中之溶液中逐滴添加於THF (100 mL)中之2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙基酯(40.23 g, 179.5 mmol, 1.3 equiv.)。將混合物在0℃下攪拌30 min。向上述溶液中逐滴添加於THF (200 mL)中之(2 S,6 R)-1-苄基-2,6-二甲基六氫吡啶-4-酮(30.00 g, 138.1 mmol, 1 equiv.)，且使反應溶液升溫至室溫。12 h後，藉由添加氯化銨飽和溶液使反應溶液中和，且將其傾倒至冰-水(200 mL)中。用乙酸乙酯(3 × 500 mL)萃取水相。將合併的有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由急速矽膠層析(2.0%乙酸乙酯於石油醚中) (石油醚:乙酸乙酯=3:1，Rf：0.65)純化粗製材料，且接著藉由半製備型反相HPLC再純化(55%-85%乙腈+於水中之0.05%氫氧化銨，經20 min)。將所收集之流份濃縮，且用乙酸乙酯(3 × 500 mL)萃取水相。將合併的有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色油狀物之2-((2 R,6 S)-1-苄基-2,6-二甲基六氫吡啶-4-亞基)乙酸乙基酯(11.7 g，40.7 mmol，30%產率)。MS (ESI) m/z288.2 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.30 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.26 - 7.16 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.15 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.57 (dd, J= 2.8, 14.0 Hz, 1H), 2.84 - 2.62 (m, 2H), 2.29 - 2.08 (m, 3H), 1.33 - 1.23 (m, 3H), 1.14 (dd, J= 6.4, 16.4 Hz, 6H)。
(2 S,6 R)-4-(2- 乙氧基 -2- 側氧基乙基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯。在氮氣下向2-((2 R,6 S)-1-苄基-2,6-二甲基六氫吡啶-4-亞基)乙酸乙基酯(5.300 g, 18.44 mmol, 1 equiv.)及二碳酸二第三丁基酯(6.037 g, 27.66 mmol, 1.5 equiv.)於THF (80 mL, 0.23 M)中之溶液中添加10%碳載鈀(1.500 g, 1.84 mmol, 10 mol%)。將反應混合物在室溫下在氫氣(50 psi)下攪拌12小時。將反應混合物過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速矽膠層析(1%乙酸乙酯於石油醚中，石油醚:乙酸乙酯=5:1)純化該殘餘物，得到呈黃色油狀物之(2 S,6 R)-4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2.630 g，8.784 mmol，48%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.26 (s, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 2H), 2.26 - 2.18 (m, 2H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.99 - 1.84 (m, 1H), 1.66 - 1.55 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.36 - 1.29 (m, 1H), 1.29 - 1.25 (m, 3H), 1.24 - 1.19 (m, 6H), 1.15 - 1.02 (m, 2H)。
(2 S,6 R)-4-(2- 羥基乙基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯。在0℃下向氫化鋰鋁(0.500 g, 13.18 mmol, 1.5 equiv.)於THF (10 mL)中之溶液中添加(2 S,6 R)-4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2.630 g, 8.780 mmol, 1 equiv.)於THF (40 mL)中之溶液。使反應溶液經1 h緩慢升溫至室溫。藉由添加0.5 mL水、15%氫氧化鈉溶液(1 mL)及1.5 mL水使反應溶液淬滅。將漿液攪拌0.5 h，過濾並在真空中濃縮。用100 mL水稀釋粗製材料且用100 mL × 3乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用100 mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析(20%乙酸乙酯於石油醚中)純化殘餘物，提供呈黃色固體之(2 S,6 R)-4-(2-羥基乙基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2.180 g，8.470 mmol，96%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.40 - 4.25 (m, 1H), 4.24 - 4.07 (m, 1H), 3.77 - 3.65 (m, 2H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.68 - 1.56 (m, 2H), 1.55 - 1.49 (m, 2H), 1.49 - 1.42 (m, 9H), 1.33 - 1.26 (m, 1H), 1.25 - 1.17 (m, 6H), 1.05 (m, 1H)。
(2 S,6 R)-4-(2- 溴乙基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯。向(2 S,6 R)-4-(2-羥基乙基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2.180 g, 8.470 mmol, 1 equiv.)及三苯基膦(3.332 g, 12.71 mmol, 1.5 equiv.)於二氯甲烷(40 mL, 0.21 M)中之溶液中。在0℃下向反應溶液中添加四溴化碳(4.214 g, 12.71 mmol, 1.5 equiv.)。使反應混合物緩慢升溫至室溫。2 h後，將反應溶液傾倒至飽和碳酸氫鈉溶液(100 mL)中，且用二氯甲烷(3 × 100 mL)萃取水相。將合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析(1%乙酸乙酯於石油醚中)純化粗製材料，提供呈澄清無色油狀物之(2 S,6 R)-4-(2-溴乙基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2.160 g，6.744 mmol，80%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.45 - 4.27 (m, 1H), 4.26 - 4.06 (m, 1H), 3.51 - 3.29 (m, 2H), 2.18 - 1.96 (m, 2H), 1.89 - 1.75 (m, 2H), 1.73 - 1.53 (m, 2H), 1.48 - 1.39 (m, 9H), 1.33 - 1.25 (m, 1H), 1.24 - 1.19 (m, 6H), 1.13 - 0.97 (m, 1H)。
(2 R,6 S)-4-(2-(( 反式 - 4-( 二苄基胺基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯。向反式 -4-(二苄基胺基)環己醇(12.18 g, 41.22 mmol, 2 equiv.)及(2 S,6 R)-4-(2-溴乙基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(6.600 g, 20.61 mmol, 1 equiv.)於二甲苯(120 mL, 0.17 M)中之溶液中添加氫氧化鉀(5.318 g, 94.80 mmol, 4.6 equiv.)及四丁基溴化銨(1.328 g, 4.120 mmol, 0.2 equiv.)。將反應物在30℃下攪拌。24 h後，用水(200 mL)稀釋反應溶液且用乙酸乙酯(3 × 250 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由急速矽膠管柱層析(2.5%-3%乙酸乙酯於石油醚中)純化粗製材料，提供呈黃色油狀物之(2 R,6 S)-4-(2-((反式 -4-(二苄基胺基)環己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2.800 g，5.236 mmol，25%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.42 - 7.33 (m, 4H), 7.33 - 7.27 (m, 4H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 4.36 - 4.23 (m, 2H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 3.62 (s, 4H), 3.48 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 3.19 - 3.06 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.09 - 2.04 (m, 3H), 2.01 - 1.86 (m, 3H), 1.63 - 1.59 (m, 1H), 1.57 - 1.51 (m, 2H), 1.47 - 1.46 (m, 9H), 1.43 - 1.33 (m, 2H), 1.28 - 1.24 (m, 2H), 1.21 (s, 2H), 1.17 (d, J= 7.0 Hz, 6H), 1.14 - 1.08 (m, 1H), 1.07 - 0.92 (m, 1H)。
(2 R,6 S)-4-(2-(( 反式 - 4- 胺基環己基 ) 氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯。在氮氣下向(2 R,6 S)-4-(2-((反式 -4-(二苄基胺基)環己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2.800 g, 5.240 mmol, 1 equiv.)於甲醇(60 mL)中之溶液中添加碳載鈀(2.000 g)。將反應物在室溫下在氫氣(15 psi)下攪拌12小時。將反應混合物過濾並濃縮，得到呈黃色油狀物之(2 R,6 S)-4-(2-((反式 -4-胺基環己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.837 g，5.180 mmol，98%產率)，其不經進一步純化即繼續使用。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.23 - 4.08 (m, 2H), 4.08 - 3.93 (m, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 3.18 - 3.04 (m, 1H), 2.55 - 2.51 (m, 2H), 2.49 (br s, 1H), 2.05 - 1.83 (m, 4H), 1.82 - 1.68 (m, 2H), 1.67 - 1.47 (m, 2H), 1.46 - 1.32 (m, 16H), 1.29 - 1.15 (m, 2H), 1.15 - 1.07 (m, 9H), 1.07 - 0.87 (m, 3H)。
(2 S,6 R)-4-(2-(( 反式 - 4-((1- 甲氧基 -2- 甲基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯。向(2 R,6 S)-4-(2-((反式 -4-胺基環己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.837 g, 5.180 mmol, 1 equiv.)於乙腈(10 mL, 0.5 M)中之溶液中添加碘化鉀(0.086 g, 0.520 mmol, 10 mol%)、碳酸鉀(2.148 g, 15.54 mmol, 3 equiv.)及2-溴-2-甲基丙酸甲基酯(3.75 mL, 25.91 mmol, 5 equiv.)。將反應物在110℃下攪拌。48 h後，過濾反應溶液並濃縮，得到呈黃色油狀物之(2 S,6 R)-4-(2-((反式 -4-((1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基)環己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2.400 g，5.279 mmol，粗製物)，其不經進一步純化即繼續使用。MS (ESI) m/z455.5 [M+1] +。
(2 R,4 s,6 S)-4-(2-(( 反式 - 4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯及 (2R,4r,6S)-4-(2-(( 反式 - 4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯。向(2 S,6 R)-4-(2-((反式 -4-((1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基)環己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2.160 g, 4.750 mmol, 1 equiv.)及4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(1.084 g, 4.750 mmol, 1 equiv.)於乙酸乙酯(10 mL, 0.47 M)中之溶液中添加 N,N-二異丙基乙胺(1.660 mL, 9.500 mmol, 2 equiv.)。將反應物在90℃下攪拌。12 h後，用水(50 mL)稀釋反應溶液且用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由急速矽膠管柱層析純化粗製材料，得到非鏡像異構物之混合物，藉由SFC (DAICEL CHIRAL PAK IG:250 mm*30 mm.10 um，20%甲醇+0.1% NH3.H2O)分離該混合物，得到(2 R,4 s,6 S)-4-(2-((反式 -4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.060 g，1.629 mmol，34%產率)及(2 R,4 r,6 S)-4-(2-((反式 -4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.360 g，0.553 mmol，12%產率)。(2 R,4 s,6 S)-4-(2-((反式 -4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.95 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 2.0, 8.0 Hz, 1H), 4.38 - 4.22 (m, 2H), 3.72 - 3.59 (m, 1H), 3.54 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.37 - 3.24 (m, 1H), 3.03 - 2.75 (m, 2H), 2.21 (br d, J= 12.4 Hz, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.58 (m, 2H), 1.54 - 1.48 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.40 - 1.26 (m, 4H), 1.19 (d, J= 7.2 Hz, 6H)。(2 R,4 r,6 S)-4-(2-((反式 -4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.95 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 4.28 - 4.10 (m, 2H), 3.76 - 3.58 (m, 1H), 3.49 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.03 - 2.76 (m, 2H), 2.19 (br d, J= 12.0 Hz, 2H), 2.12 - 1.98 (m, 2H), 1.89 - 1.76 (m, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.52 (br t, J= 6.4 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.40 - 1.25 (m, 3H), 1.22 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 1.03 (m, 2H)。
4-(3-( 反式 - 4-(2-((2 R,4 s,6 S)-2,6- 二甲基六氫吡啶 -4- 基 ) 乙氧基 ) 環己基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈。向(2 R,4 s,6 S)-4-(2-((反式 -4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.060 g, 1.630 mmol, 1 equiv.)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加於1,4-二噁烷中之4 M鹽酸(20 mL, 80.00 mmol)，且將反應溶液在室溫下攪拌。2 h後，濃縮反應溶液。使所得黃色固體吸收於飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)中且用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮，提供呈黃色固體之4-(3-(反式 -4-(2-((2 R,4 s,6 S)-2,6-二甲基六氫吡啶-4-基)乙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.920 g，1.67mmol，99%產率)，其不經進一步純化即繼續使用。MS (ESI) m/z551.4 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.95 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 2.0, 8.0 Hz, 1H), 3.74 - 3.59 (m, 1H), 3.51 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.31 (m, 1H), 2.92 (m, 4H), 2.20 (br d, J= 12.0 Hz, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.82 (br d, J= 12.0 Hz, 2H), 1.70 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 1.64 - 1.56 (s, 6H), 1.51 (br d, J= 12.8 Hz, 2H), 1.40 - 1.27 (m, 4H), 1.09 (br d, J= 6.0 Hz, 6H)。
2-((2R,4 s,6 S)-4-(2-(( 反式 - 4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 基 ) 乙酸苄基酯。向4-(3-(反式 -4-(2-((2 R,4 s,6 S)-2,6-二甲基六氫吡啶-4-基)乙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.080 g, 0.150 mmol, 1 equiv.)及2-溴乙酸苄基酯(0.040 g, 0.170 mmol, 1.2 equiv.)於乙腈(0.5 mL, 0.3 M)中之混合物中添加 N,N-二異丙基乙胺(0.08 mL, 0.440 mmol, 3 equiv.)，且將反應溶液在室溫下攪拌。12 h後，過濾反應溶液並濃縮，且藉由製備型TLC (二氯甲烷: 甲醇= 10:1，Rf=0.7)純化粗製材料，得到呈黃色固體之2-((2 R,4 s,6 S)-4-(2-((反式 -4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)乙酸苄基酯(0.092 g，0.132 mmol，91%產率)。MS (ESI) m/z 699.2 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.33 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.96 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.34 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.43 - 3.40 (m, 2H), 3.17 - 3.16 (m, 4H), 2.92 (s, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 2H), 2.05 - 2.02 (m, 2H), 1.72 - 1.69 (m, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.45 - 1.35 (m, 2H), 1.30 - 1.25 (m, 4H), 0.95 (d, J= 6.0 Hz, 6H)。
2-((2 R,4 s,6 S)-4-(2-(( 反式 - 4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 基 ) 乙酸。向2-((2 R,4 s,6 S)-4-(2-((反式 -4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)乙酸苄基酯(0.082 g, 0.1200 mmol, 1 equiv.)於THF (1 mL)中之混合物中添加氫氧化鋰(0.011 g, 0.4700 mmol, 4 equiv.)。將反應溶液在25℃下攪拌3 h。向反應溶液中添加鹽酸(1 M)，且將其pH調整至5-6。將混合物在真空中濃縮且藉由半製備型反相HPLC (30% - 60%乙腈於水+ 0.225%甲酸中，10 min)進行純化，得到呈黃色液體之2-((2 R,4 s,6 S)-4-(2-((反式 -4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)乙酸(0.042 g，0.069 mmol，59%產率)。MS (ESI) m/z 609.4 [M+1] +。
2-((2 R,4 s,6 S)-4-(2-(( 反式 - 4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 基 )- N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2 H)- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。向1-(7-胺基-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮(0.019 g, 0.070 mmol, 1.2 equiv.)及2-((2 R,4 s,6 S)-4-(2-((反式 -4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)乙酸(0.037 g, 0.060 mmol, 1 equiv.)於吡啶(1 mL, 0.06 M)中之混合物中添加EDCI (0.023 g, 0.120 mmol, 2 equiv.)。將反應溶液在50℃下攪拌。12 h後，用DMSO稀釋反應溶液且藉由標準方法進行純化，得到呈黃色固體之2-((2 R,4 s,6 S)-4-(2-((反式 -4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)- N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)乙醯胺鹽酸鹽(0.026 g，0.003 mmol，50%產率)。MS (ESI) m/z 850.3 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.73 - 10.68 (m, 1H), 10.67 - 10.60 (m, 1H), 9.12 - 9.10 (m, 1H), 8.34 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.97 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 7.16 - 7.14 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 1H), 4.12- 4.05 (m, 3H), 3.94 - 3.86 (m, 3H), 3.85 - 3.64 (m, 3H) 3.53 - 3.44 (m, 2H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 2.92 - 2.74 (m, 4H), 2.48 - 2.44 (m, 1H), 2.10 - 1.88 (m, 4H), 1.86 - 1.70 (m, 7H), 1.56 (s, 6H), 1.37- 1.32 (m, 3H), 1.30 - 1.15 (m, 2H), 1.14 - 1.08 (m, 3H)。 實例 14 ： 2-((2 R,4 r,6 S)-4-(2-(( 反式 - 4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 基 )- N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2 H)- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image094
4-(3-( 反式 - 4-(2-((2 R,4 r,6 S)-2,6- 二甲基六氫吡啶 -4- 基 ) 乙氧基 ) 環己基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈。向(2 R,4 r,6 S)-4-(2-((反式 -4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.360 g, 0.550 mmol, 1 equiv.)於二氯甲烷(3 mL, 0.12 M)中之溶液中添加於1,4-二噁烷中之4 M鹽酸(12 mL, 48 mmol)，且將反應溶液在15℃下攪拌。14 h後，濃縮反應溶液。將所得固體用飽和碳酸氫鹽溶液(20 mL)稀釋至pH 8-9，且用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取水溶液。將合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮，得到呈黃色固體之4-(3-(反式 -4-(2-((2 R,4 r,6 S)-2,6-二甲基六氫吡啶-4-基)乙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.330 g, 0.56 mmol)，其不經進一步純化即繼續使用。MS (ESI) m/z551.4 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.95 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 3.73 - 3.59 (m, 1H), 3.52 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.03 - 2.80 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.20 (br d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.82 (br d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.68 (br d, J= 13.2 Hz, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.54 - 1.48 (m, 2H), 1.41 - 1.27 (m, 3H), 1.14 (br d, J= 6.4 Hz, 6H), 0.92 - 0.76 (m, 2H)。
2-((2 R,4 r,6 S)-4-(2-(( 反式 - 4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 基 ) 乙酸苄基酯。向4-(3-(反式 -4-(2-((2 R,4 r,6 S)-2,6-二甲基六氫吡啶-4-基)乙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.060 g, 0.110 mmol, 1 equiv.)及2-溴乙酸苄基酯(0.030 g, 0.130 mmol, 1.2 equiv.)於乙腈(0.5 mL, 0.2 M)中之混合物中添加 N,N-二異丙基乙胺(0.06 mL, 0.330 mmol, 3 equiv.)，且將反應溶液在室溫下攪拌。12 h後，過濾反應溶液並濃縮，且藉由製備型TLC (二氯甲烷:甲醇= 10:1，Rf=0.7)純化粗製材料，得到呈黃色固體之2-((2 R,4r,6 S)-4-(2-((反式 -4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)乙酸苄基酯(0.063 g，0.090 mmol，83%產率)。MS (ESI) m/z 699.4 [M+1] +。
2-((2 R,4 r,6 S)-4-(2-(( 反式 - 4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 基 ) 乙酸。向2-((2 R,4 r,6 S)-4-(2-((反式 -4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)乙酸苄基酯(0.063 g, 0.090 mmol, 1 equiv.)於THF (1 mL)中之混合物中添加氫氧化鋰(0.009 g, 0.360 mmol, 4 equiv.)。將反應溶液在25℃下攪拌3 h。向反應溶液中添加鹽酸(1 M)，且將其pH調整至5-6。將混合物在真空中濃縮且藉由半製備型反相HPLC (30% - 60%乙腈於水+ 0.225%甲酸中，10 min)進行純化，得到呈黃色液體之2-((2 R,4 r,6 S)-4-(2-((反式 -4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)乙酸(0.028 g，0.046 mmol，51%產率)。MS (ESI) m/z 609.1 [M+1] +。
2-((2 R,4 r,6 S)-4-(2-(( 反式 - 4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 基 )- N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2 H)- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。向1-(7-胺基-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮(14.31 mg, 0.0600 mmol, 1.2 equiv.)及2-((2 R,4 r,6 S)-4-(2-((反式 -4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)乙酸(0.028 g, 0.050 mmol, 1 equiv.)於吡啶(1 mL, 0.05 M)中之混合物中添加EDCI (0.018 g, 0.090 mmol, 1.8 equiv.)。將反應溶液在50℃下攪拌。12 h後，用DMSO稀釋反應溶液且藉由標準方法進行純化，得到呈黃色固體之2-((2 R,4 r,6 S)-4-(2-((反式 -4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)- N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)乙醯胺鹽酸鹽(0.012 g，0.0014 mmol，31.2%產率)。MS (ESI) m/z 850.4 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.85 - 10.78 (m, H), 10.60- 10.60 (m, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.34 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.97 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 7.16 - 7.14 (m, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.31 - 4.20 (m, 1H), 4.12- 4.05 (m, 3H), 3.93 - 3.75 (m, 3H), 3.62 - 3.56 (m, 1H), 3.55 - 3.35 (m, 3H), 3.20 - 3.14 (m, 1H), 2.90 - 2.70 (m, 4H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.92 - 1.75 (m, 3H), 1.60 - 1.50 (m, 6H), 1.51 - 1.43 (m, 2H), 1.30- 1.10 (m, 9H)。 實例 15 ： 4-(3-( 反式 - 4-(2-((3 R,5 S)-4-(2-((3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2 H)- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 氧基 ) 乙基 )-3,5- 二甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 環己基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈鹽酸鹽
Figure 02_image096
(3 S,5 R)-4-(2- 氯乙醯基 )-3,5- 二甲基六氫吡嗪 -1- 甲酸苄基酯。在0℃下向(3 S,5 R)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸苄基酯(5.000 g, 20.14 mmol, 1 equiv.)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液中添加三乙胺(4.2 mL, 30.20 mmol, 1.5 equiv.)，之後逐滴添加2-氯乙醯氯(1.76 mL, 22.15 mmol, 1.1 equiv.)，且將反應混合物在0℃下攪拌。2 h後，將反應溶液濃縮且藉由矽膠管柱層析(20%-50%乙酸乙酯於石油醚中)進行純化，得到呈白色固體之(3 S,5 R)-4-(2-氯乙醯基)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸苄基酯(3.300 g，10.16 mmol，51%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.41 - 7.34 (m, 5H), 5.19 (s, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 5H), 3.07 (br, s, 2H), 1.32 (m, 6H)。
(3 S,5 R)-4-(2-((3- 胺基 -1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 氧基 ) 乙醯基 )-3,5- 二甲基六氫吡嗪 -1- 甲酸苄基酯。向3-胺基-1-甲基-1 H-吲唑-7-醇(1.600 g, 9.810 mmol, 1 equiv.)及(3 S,5 R)-4-(2-氯乙醯基)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸苄基酯(3.180 g, 9.810 mmol, 1 equiv.)於 N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(4.070 g, 29.42 mmol, 3 equiv.)，且將反應溶液在70℃下攪拌。12 h後，用水(80 mL)稀釋反應溶液且用乙酸乙酯(80 mL × 3)萃取。使合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析(20%乙酸乙酯於石油醚中)純化所得粗製材料，得到呈褐色固體之(3 S,5 R)-4-(2-((3-胺基-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)氧基)乙醯基)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸苄基酯(3.800 g，8.416 mmol，86%產率)。MS (ESI) m/z452.1 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.36 - 7.31 (m, 5H), 7.14 - 7.12 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.89 - 6.85 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.68 - 6.67 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.68 (br, s, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.00 (m, 3H), 3.06 - 3.05 (m, 2H), 1.31 (m, 6H)。
(3 S,5 R)-4-(2-((3- 胺基 -1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 氧基 ) 乙基 )-3,5- 二甲基六氫吡嗪 -1- 甲酸苄基酯。向(3 S,5 R)-4-(2-((3-胺基-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)氧基)乙醯基)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸苄基酯(7.500 g, 16.61 mmol, 1 equiv.)於THF (80 mL)中之溶液中添加硼烷-二甲硫複合物(5.81 mL, 58.14 mmol, 3.5 equiv.)，且用1 M鹽酸(20 mL)及水(120 mL)稀釋反應溶液並攪拌10 min。藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液將溶液調整至pH 6-7且用乙酸乙酯(2 × 100 mL)萃取。使合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析(20%-40%乙酸乙酯於石油醚中)進行純化，得到呈褐色固體之(3 S,5 R)-4-(2-((3-胺基-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)氧基)乙基)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸苄基酯(4.300 g，9.828 mmol，59.2%產率)。MS (ESI) m/z438.1 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.52 - 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 5H), 7.10 - 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.05 - 7.01 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.64 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.16 - 4.13 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.82 - 3.80 (m, 2H), 3.12 - 3.08 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.61 (m, 4H), 1.07 - 1.06 (m, 6H)。
(3 S,5 R)-4-(2-((3-((3- 乙氧基 -3- 側氧基丙基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 氧基 ) 乙基 )-3,5- 二甲基六氫吡嗪 -1- 甲酸苄基酯。向(3 S,5 R)-4-(2-((3-胺基-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)氧基)乙基)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸苄基酯(4.100 g, 9.370 mmol, 1 equiv.)於丙烯酸乙酯(18.76 g, 187.42 mmol, 20 equiv.)中之溶液中添加氧化鋁(2.390 g, 23.43 mmol, 2.5 equiv.)，且將反應混合物在115℃下攪拌。24 h後，用乙酸乙酯(150 mL)稀釋反應溶液，過濾並濃縮。藉由半製備型反相HPLC (20% - 60%庚烷於乙醇+ 0.1%氫氧化銨中，10 min)純化所得材料，得到呈褐色油狀物之(3 S,5 R)-4-(2-((3-((3-乙氧基-3-側氧基丙基)胺基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)氧基)乙基)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸苄基酯(2.700 g，5.022 mmol，54%產率)。MS (ESI) m/z538.4 [M+1] +。
(3 S,5 R)-4-(2-((3-(1-(3- 乙氧基 -3- 側氧基丙基 ) 脲基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 氧基 ) 乙基 )-3,5- 二甲基六氫吡嗪 -1- 甲酸苄基酯。向(3 S,5 R)-4-(2-((3-((3-乙氧基-3-側氧基丙基)胺基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)氧基)乙基)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸苄基酯(2.700 g, 5.020 mmol, 1 equiv.)於乙酸(30 mL)中之溶液中添加氰酸鉀(1.220 g, 15.07 mmol, 3 equiv.)，且將反應溶液在室溫下攪拌。12 h後，將反應溶液濃縮且藉由矽膠管柱層析(5%-10%甲醇於二氯甲烷中)進行純化，得到呈褐色油狀物之(3 S,5 R)-4-(2-((3-(1-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)脲基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)氧基)乙基)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸苄基酯(1.300 g，2.239 mmol，45%產率)。MS (ESI) m/z581.2 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.40 - 7.30 (m, 5H), 7.19 - 7.17 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.07 - 7.03 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.74 - 6.72 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.25 (s, 3H), 4.14 - 4.11 (m, 4H), 4.06 - 3.95 (m, 4H), 3.19 - 3.15 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.72 - 2.68 (m, 6H), 1.20 - 1.16 (m, 9H)。
1-(7-(2-((2 S,6 R)-2,6- 二甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1 H,3 H)- 二酮。將(3 S,5 R)-4-(2-((3-(1-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)脲基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)氧基)乙基)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸苄基酯(1.300 g, 2.240 mmol, 1 equiv.)於濃鹽酸水溶液(12 mL)中之混合物在10℃下攪拌。12 h後，濃縮反應溶液。藉由半製備型反相HPLC (0% - 20%乙腈於水+ 0.05%鹽酸中，20 min)純化所得粗製材料，得到呈灰白色固體之1-(7-(2-((2 S,6 R)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)乙氧基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮(620.65 mg，1.542 mmol，69%產率)。MS (ESI) m/z401.2 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.49 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 10.14 (s, 2H), 7.24 - 7.22 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.05 - 7.02 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.99 - 3.95 (m, 2H), 3.89 - 3.86 (t, J= 6.8 Hz, 4H), 3.58 - 3.55 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.77 - 2.74 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.48 (s, 6H)。
4-(3-( 反式 - 4-(2-((3 R,5 S)-4-(2-((3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2 H)- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 氧基 ) 乙基 )-3,5- 二甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 環己基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈鹽酸鹽。向含有4-(3-(反式 -4-(2-溴乙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(150 mg, 0.29 mmol, 1 equiv.)之燒瓶中添加1-(7-(2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)乙氧基)-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮二鹽酸鹽(164 mg, 0.35 mmol, 1.2 equiv.)、 N,N-二異丙基乙胺(0.2 mL, 1.16 mmol, 4 equiv.)、碘化鈉(52 mg, 0.35 mmol, 1.2 equiv.)及N,N-二甲基甲醯胺(2.0 mL, 0.15 M)。將反應物在50℃下攪拌。15 h後，用DMSO (1 mL)稀釋反應溶液且藉由標準方法進行純化，得到呈灰白色固體之4-(3-(反式 -4-(2-((3 R,5 S)-4-(2-((3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)氧基)乙基)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)乙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈鹽酸鹽(96 mg，0.11 mmol，38%產率)。MS (ESI) m/z 838.4 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.55 (s, 1H), 8.34 (d, J= 8.19 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 1.59 Hz, 1H), 7.97 (dd, J= 1.65, 8.25 Hz, 1H), 7.22 (br d, J= 7.70 Hz, 1H), 7.02 (q, J= 7.30 Hz, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.92-4.03 (m, 4H), 3.74-3.91 (m, 9H), 3.21-3.44 (m, 4H), 2.80-2.91 (m, 2H), 2.73-2.79 (m, 2H), 2.10 (br d, J= 11.13 Hz, 2H), 1.72 (br d, J= 10.64 Hz, 2H), 1.55 (s, 7H), 1.23-1.51 (m, 8H)。 實例 16 ： 4-(3-( 反式 - 4-(2-((3 S,5 R)-4-(3-((3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2 H)- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 氧基 ) 丙基 )-3,5- 二甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 環己基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈鹽酸鹽
Figure 02_image098
(3 R,5 S)-4-(3- 溴丙基 )-3,5- 二甲基六氫吡嗪 -1- 甲酸苄基酯。向(3 R,5 S)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸苄基酯(5.000 g, 20.140 mmol, 1 equiv.)及1,3-二溴丙烷(40.65 g, 201.35 mmol, 10 equiv.)於乙腈(50 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(8.350 g, 60.410 mmol, 3 equiv.)，且將反應混合物在100℃下攪拌。12 h後，用乙酸乙酯(100 mL)稀釋反應溶液，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析(25%-50%乙酸乙酯於石油醚中)純化所得粗製材料，得到呈無色油狀物之(3 R,5 S)-4-(3-溴丙基)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸苄基酯(2.000 g，5.630 mmol，28%產率)。MS (ESI) m/z371.0 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.39 - 7.30 (m, 5H), 5.13(s, 2H), 3.96 - 3.91 (m, 2H), 3.39 - 3.36 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.91 - 2.87 (m, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 4H), 1.97 - 1.90 (m, 2H), 1.10 - 1.09 (d, J= 5.2 Hz, 6H)。
7- 甲氧基 -1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 胺。向2-氟-3-甲氧基苯甲腈(20.00 g, 132.33 mmol, 1 equiv.)於 N, N-二甲基乙醯胺(200 mL)中之溶液中添加甲基肼(76.20 g, 661.64 mmol, 5 equiv.)及 N,N-二異丙基乙胺(20.52 g, 158.79 mmol, 1.2 equiv.)，且將反應溶液在130℃下攪拌。3 h後，用冰水(500 mL)稀釋反應溶液且用乙酸乙酯(3 × 300 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮，藉由矽膠管柱層析(30%-50%乙酸乙酯於石油醚中)純化粗製材料，得到呈褐色固體之7-甲氧基-1-甲基-1 H-吲唑-3-胺(18.20 g，102.71 mmol，78%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.25 - 7.23 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.83 - 6.79 (m, 1H), 6.73 - 6.71 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H)。
3- 胺基 -1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 醇。向7-甲氧基-1-甲基-1 H-吲唑-3-胺(18.00 g, 101.58 mmol, 1 equiv.)於二氯甲烷(200 mL)中之溶液中添加三氯化鋁(54.18 g, 406.32 mmol, 4 equiv.)，且將反應混合物在45℃下攪拌。12 h後，將反應溶液緩慢地傾倒至水(500 mL)中且用乙酸乙酯(3 × 200 mL)萃取。將合併的有機層濃縮且藉由矽膠管柱層析(50%-75%乙酸乙酯於石油醚中)進行純化，得到呈褐色固體之3-胺基-1-甲基-1 H-吲唑-7-醇(6.500 g，39.833 mmol，39%產率)。MS (ESI) m/z164.1 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.81 (s, 1H), 7.10 - 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.70 - 6.66 (m, 1H), 6.60 - 6.58 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.91 (s, 3H)。
(3 S,5 R)-4-(3-((3- 胺基 -1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 氧基 ) 丙基 )-3,5- 二甲基六氫吡嗪 -1- 甲酸苄基酯。向3-胺基-1-甲基-1 H-吲唑-7-醇(1.170 g, 7.150 mmol, 1.1 equiv.)及(3 R,5 S)-4-(3-溴丙基)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸苄基酯(2.400 g, 6.500 mmol, 1 equiv.)於乙腈(20 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(2.690 g, 19.50 mmol, 3 equiv.)，且將反應混合物在60℃下攪拌。12 h後，用水(80 mL)稀釋反應溶液且用乙酸乙酯(3 × 25 mL)萃取。使合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，且藉由矽膠管柱層析(50%-75%乙酸乙酯於石油醚中)進行純化，得到呈褐色固體之(3 S,5 R)-4-(3-((3-胺基-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)氧基)丙基)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸苄基酯(1.300 g，2.879 mmol，44%產率)。MS (ESI) m/z452.4 [M+1] +。
(3 S,5 R)-4-(3-((3-((3- 乙氧基 -3- 側氧基丙基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 氧基 ) 丙基 )-3,5- 二甲基六氫吡嗪 -1- 甲酸苄基酯。向(3 S,5 R)-4-(3-((3-胺基-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)氧基)丙基)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸苄基酯(2.500 g, 5.540 mmol, 1 equiv.)及丙烯酸乙酯(4.430 g, 44.290 mmol, 8 equiv.)之懸浮液中添加氧化鋁(1.410 g, 13.840 mmol, 2.5 equiv.)，且將反應懸浮液在110℃下攪拌。70 h後，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋反應溶液，過濾並濃縮。藉由半製備型反相HPLC (30% - 60%乙腈於水+ 0.1%TFA中，20 min)純化所得粗製材料。利用飽和碳酸氫鈉將所收集流份之pH值調整至7-8。接著使其濃縮以去除有機揮發物，且用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取水溶液。使合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到呈褐色固體之(3 S,5 R)-4-(3-((3-((3-乙氧基-3-側氧基丙基)胺基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)氧基)丙基)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸苄基酯(0.800 g，1.450 mmol，26%產率)。MS (ESI) m/z552.2 [M+1] +；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.31 (m, 5H), 7.07 - 7.05 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.87 - 6.83 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.65 - 6.64 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.38 (br, s, 1H), 4.19 - 4.14 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.08 - 4.06 (m, 5H), 4.01 - 3.91 (m, 2H), 3.72 - 3.69 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.04 - 3.00 (m, 2H), 2.75 - 2.62 (m, 6H), 2.00 - 1.93 (m,。2H), 1.29 - 1.25 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.12 (s, 6H)。
(3 S,5 R)-4-(3-((3-(1-(3- 乙氧基 -3- 側氧基丙基 ) 脲基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 氧基 ) 丙基 )-3,5- 二甲基六氫吡嗪 -1- 甲酸苄基酯。向(3 S,5 R)-4-(3-((3-((3-乙氧基-3-側氧基丙基)胺基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)氧基)丙基)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸苄基酯(1.300 g, 2.360 mmol, 1 equiv.)於乙酸(12 mL)中之溶液中添加異氰酸鉀(0.478 g, 5.890 mmol, 2 equiv.)，且將反應混合物在室溫下攪拌。12 h後，將反應溶液濃縮且藉由半製備型反相HPLC (15% - 45%乙腈於水+ 0.05%鹽酸鹽中，22 min)進行純化。利用飽和碳酸氫鈉將所收集流份之pH調整至7-8且使其濃縮以去除有機揮發物，且用乙酸乙酯(30 mL × 3)萃取水溶液。使合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到呈褐色固體之(3 S,5 R)-4-(3-((3-(1-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)脲基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)氧基)丙基)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸苄基酯(1.100 g，1.850 mmol，79%產率)。MS (ESI) m/z595.1 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.39 - 7.31 (m, 5H), 7.07- 6.99 (m, 2H), 6.85 - 6.83 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.17 (s, 3H), 4.15 - 4.12 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.92 - 3.79 (m, 6H), 2.92 - 2.88 (m, 2H), 2.62 - 2.58 (m, 2H), 2.48 - 2.47 (m, 4H), 1.91 - 1.87 (m, 2H), 1.08 - 1.03 (m, 9H)。
1-(7-(3-((2 S,6 R)-2,6- 二甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 丙氧基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1 H,3 H)- 二酮。將(3 S,5 R)-4-(3-((3-(1-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)脲基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)氧基)丙基)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸苄基酯(1.700 g, 2.690 mmol, 1 equiv.)於鹽酸(17. mL, 541.70 mmol)中之混合物在室溫下攪拌。12 h後，將反應溶液濃縮且藉由半製備型反相HPLC (1% - 30%乙腈於水+ 0.05%鹽酸中，20 min)進行純化，得到呈白色固體之1-(7-(3-((2 S,6 R)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)丙氧基)-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮(0.533 g，1.287 mmol，48%產率)。MS (ESI) m/z415.4 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.06 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 9.93 (br, s, 1H), 7.20 - 7.18 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.04 - 7.00 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.88 - 6.86 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.90 - 3.68 (m, 4H), 3.52 - 3.44 (m, 6H), 2.78 - 2.75 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.41 (br, s, 6H)。
4-(3-( 反式 - 4-(2-((3 S,5 R)-4-(3-((3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2 H)- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 氧基 ) 丙基 )-3,5- 二甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 環己基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈鹽酸鹽。向含有4-(3-(反式 -4-(2-溴乙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(150 mg, 0.29 mmol, 1 equiv.)之燒瓶中添加1-(7-(3-((2 R,6 S)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)丙氧基)-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮二鹽酸鹽(169 mg, 0.35 mmol, 1.2 equiv.)、 N,N-二異丙基乙胺(0.2 mL, 1.16 mmol, 4 equiv.)、碘化鈉(52 mg, 0.35 mmol, 1.2 equiv.)及 N,N-二甲基甲醯胺(2.0 mL, 0.15 M)。將反應物在50℃下攪拌。14 h後，用DMSO (1 mL)稀釋反應溶液且藉由標準方法進行純化，得到呈灰白色固體之4-(3-(反式 -4-(2-((3 S, 5R)-4-(3-((3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)氧基)丙基)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)乙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈鹽酸鹽(61 mg，0.069 mmol，24%產率)。MS (ESI) m/z 852.4 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.54 (s, 1H), 8.34 (d, J= 8.31 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 1.59 Hz, 1H), 7.97 (dd, J= 1.71, 8.19 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.19 Hz, 1H), 7.01 (t, J= 7.89 Hz, 1H), 6.87 (br d, J= 7.58 Hz, 1H), 4.29 (br s, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.65-3.91 (m, 14H), 3.45-3.53 (m, 2H), 2.71-2.95 (m, 5H), 2.24 (br s, 1H), 2.12 (br d, J= 9.90 Hz, 2H), 1.73 (br d, J= 10.88 Hz, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.28-1.49 (m, 8H)。 實例 17 ： 2-((2 R,6 S)-4-(4-( 反式 - 4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 丁基 )-2,6- 二甲基六氫吡嗪 -1- 基 )- N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2 H)- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image100
( 反式 - 4-(2-( 甲氧基 ( 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 環己基 ) 胺基甲酸第三丁基酯。向2-(反式 -4-((第三丁氧基羰基)胺基)環己基)乙酸(2.000 g, 7.770 mmol, 1 equiv.)及 N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.830 g, 8.550 mmol, 1.1 equiv.)於 N,N-二甲基甲醯胺(20 mL, 0.38 M)中之溶液中添加 N, N-二異丙基乙胺(6.94 mL, 38.86 mmol)及HATU (4.430 g, 11.66 mmol, 5 equiv.)，且將反應溶液在室溫下攪拌。12 h後，用水(100 mL)稀釋反應溶液且用乙酸乙酯(2 × 60 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析(0%-30%乙酸乙酯於石油醚中)純化所得粗製材料，得到呈白色固體之(反式 -4-(2-(甲氧基(甲基)胺基)-2-側氧基乙基)環己基)胺基甲酸第三丁基酯(2.200 g，7.323 mmol，94%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.41 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.37 (s, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.31 - 2.29 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.04 - 1.97 (m, 2H), 1.85 - 1.79 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.18 - 1.02 (m, 4H)。
( 反式 - 4-(2- 側氧基乙基 ) 環己基 ) 胺基甲酸第三丁基酯。在0℃下向(反式 -4-(2-(甲氧基(甲基)胺基)-2-側氧基乙基)環己基)胺基甲酸第三丁基酯(2.2 g, 7.320 mmol, 1 equiv.)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加70%雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁於甲苯中之溶液(4.08 mL, 14.65 mmol, 2 equiv.)。攪拌2 h後，用水(20 mL)及飽和氯化銨水溶液(10 mL)稀釋反應溶液。用二氯甲烷(3 × 30 mL)萃取溶液，使合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析(0%-25%乙酸乙酯於石油醚中)純化所得粗製油狀物，得到呈白色固體之(反式 -4-(2-側氧基乙基)環己基)胺基甲酸第三丁基酯(1.450 g，6.008 mmol，82%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.65 - 9.64 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.69 - 6.64 (m, 1H), 3.19 - 3.13 (m, 1H), 2.55 - 2.52 (m, 1H), 2.29 - 2.27 (m, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 5H), 1.36 (s, 9H), 1.17 - 1.08 (m, 2H), 1.06 - 0.83 (m, 2H)。
( E)-4-( 反式 - 4-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 環己基 ) 丁 -2- 烯酸乙基酯。向(反式 -4-(2-側氧基乙基)環己基)胺基甲酸第三丁基酯(1.450 g, 6.010 mmol, 1 equiv.)於甲苯(10 mL, 0.6 M)中之溶液中添加2-(三苯基正亞膦基)乙酸乙基酯(2.300 g, 6.610 mmol, 1.1 equiv.)，且將反應混合物在80℃下攪拌。12 h後，將反應溶液濃縮且藉由矽膠管柱層析(0%-20%乙酸乙酯於己烷中)純化所得粗製材料，得到呈白色固體之( E)-4-(反式 -4-((第三丁氧基羰基)胺基)環己基)丁-2-烯酸乙基酯(0.890 g，2.858 mmol，48%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.95 - 6.88 (m, 1H), 5.82 - 5.78 (m, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 2H), 3.37 (s, 1H), 2.12 - 2.08 (m, 2H), 2.05 - 1.99 (m, 2H), 1.79 - 1.76 (m, 2H), 1.46 - 1.36 (m, 10H), 1.31 - 1.27 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.13 - 0.99 (m, 4H)。
( 反式 - 4-(4- 羥基丁基 ) 環己基 ) 胺基甲酸第三丁基酯。在0℃下向硼氫化鈉(0.811 g, 21.43 mmol, 7.5 equiv.)於乙醇(16 mL)及THF (16 mL)中之溶液中添加無水氯化鋰(0.900 g, 21.43 mmol, 7.5 equiv.)，且將溶液攪拌10 min。向反應溶液中添加( E)-4-(反式 -4-((第三丁氧基羰基)胺基)環己基)丁-2-烯酸乙基酯(0.890. g, 2.860 mmol, 1 equiv.)於THF (8 mL)中之溶液，且將反應溶液在15℃下攪拌。12 h後，藉由緩慢添加1 M鹽酸水溶液(10 mL)淬滅反應溶液且用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取溶液。使合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，且藉由矽膠管柱層析(0%-25%乙酸乙酯於己烷中)進行純化，得到呈白色固體之(反式 -4-(4-羥基丁基)環己基)胺基甲酸第三丁基酯(0.750 g，2.763 mmol，96%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.37 (s, 1H), 3.66 - 3.62 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 1H), 2.00 - 1.98 (m, 2H), 1.78 - 1.75 (m, 2H), 1.58 - 1.51 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.40 - 1.32 (m, 2H), 1.28 - 1.14 (m, 4H), 1.08 - 0.94 (m, 4H)。
4-( 反式 - 4- 胺基環己基 ) 丁 -1- 醇。向(反式 -4-(4-羥基丁基)環己基)胺基甲酸第三丁基酯(0.750. g, 2.760 mmol, 1 equiv.)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加於1,4-二噁烷中之4 M鹽酸(4 mL, 16 mmol, 5.8 equiv.)，且將反應溶液在室溫下攪拌。12 h後，將反應溶液濃縮以去除有機溶劑，且接著用飽和碳酸氫鈉(30 mL)稀釋並用乙酸乙酯(2 × 30 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮，得到呈白色固體之4-(反式 -4-胺基環己基)丁-1-醇(0.410 g，2.394 mmol，87%產率)，其不經進一步純化即繼續使用。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.62 - 3.59 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 1.85 - 1.81 (m, 2H), 1.75 - 1.72 (m, 2H), 1.56 - 1.49 (m, 4H), 1.39 - 1.31 (m, 2H), 1.25 - 1.12 (m, 3H), 1.10 - 1.00 (m, 2H), 0.97 - 0.87 (m, 2H)。
2-(( 反式 - 4-(4- 羥基丁基 ) 環己基 ) 胺基 )-2- 甲基丙酸甲基酯。向2-溴-2-甲基丙酸甲基酯(1.733 g, 9.570 mmol, 4 equiv.)及4-(反式 -4-胺基環己基)丁-1-醇(0.410. g, 2.390 mmol, 1 equiv.)於乙腈(3 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(0.993 g, 7.180 mmol, 3 equiv.)及碘化鈉(0.072 g, 0.480 mmol, 0.2 equiv.)，且將反應溶液在80℃下攪拌。12 h後，用乙酸乙酯稀釋反應溶液，過濾並濃縮，提供呈褐色油狀物之粗製2-((反式 -4-(4-羥基丁基)環己基)胺基)-2-甲基丙酸甲基酯(1.000 g，粗製物)。MS (ESI) m/z272.3 [M+1] +。
4-(3-( 反式 - 4-(4- 羥基丁基 ) 環己基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈。向2-((反式 -4-(4-羥基丁基)環己基)胺基)-2-甲基丙酸甲基酯(1.000. g, 2.320 mmol, 1 equiv.)及4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.556 g, 2.440 mmol, 1.1 equiv.)於乙酸乙酯(12 mL)中之溶液中添加 N, N-二異丙基乙胺(1.15 mL, 6.960 mmol, 3 equiv.)，且將反應混合物在80℃下攪拌。3 h後，用乙酸乙酯(20 mL)稀釋反應溶液並濃縮。藉由矽膠管柱層析(0%-35%乙酸乙酯於石油醚中)純化所得粗製油狀物，得到呈褐色固體之4-(3-(反式 -4-(4-羥基丁基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.360 g，0.736 mmol，32%產率)。MS (ESI) m/z468.1 [M+1] +。
4-(3-( 反式 - 4-(4- 溴丁基 ) 環己基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈。向4-(3-(反式 -4-(4-羥基丁基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.360. g, 0.770 mmol, 1 equiv.)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加 N,N-二甲基甲醯胺(0.30 mL)及亞硫醯溴(0.400 g, 1.920 mmol, 2.5 equiv.)，且將反應溶液在15℃下攪拌。12 h後，將反應溶液濃縮且藉由矽膠管柱層析(0%-20%乙酸乙酯於石油醚中)進行純化，得到呈褐色固體之4-(3-(反式 -4-(4-溴丁基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.280 g，0.517 mmol，67%產率)。MS (ESI) m/z530.0 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.96 - 7.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.86 - 7.85 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.75 - 7.72 (d, J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.45 - 3.41 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.69 (s, 2H), 1.95 - 1.92 (m, 2H), 1.88 - 1.83 (m, 4H), 1.61 (s, 6H), 1.50 - 1.44 (m, 2H), 1.36 - 1.34 (m, 1H), 1.27 - 1.25 (m, 2H), 1.11 - 1.01 (m, 2H)。
2-((2 R,6 S)-4-(4-( 反式 - 4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 丁基 )-2,6- 二甲基六氫吡嗪 -1- 基 )- N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2 H)- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。向2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)- N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)乙醯胺氫溴酸鹽(0.081 g, 0.200 mmol, 1.3 equiv.)及44-(3-(反式 -4-(4-溴丁基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.079 g, 0.150 mmol, 1 equiv.)於 N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)中之混合物中添加 N,N-二異丙基乙胺(0.065 g, 0.500 mmol, 3.3 equiv.)，且將反應溶液在50℃下攪拌。12 h後，用水(50 mL)稀釋反應溶液且用二氯甲烷(2 × 50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由標準方法純化所得粗製材料，得到2-((2 R,6 S)-4-(4-(反式 -4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)丁基)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)- N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)乙醯胺鹽酸鹽(0.050 g，0.056 mmol，38%產率)。MS (ESI) m/z863.3 [M+1] +。 實例 18 ： 4-(3-( 反式 - 4-(2-((3 R,5 S)-4-(2-((3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2 H)- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-3,5- 二甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 環己基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈鹽酸鹽
Figure 02_image102
甲基 -7- 硝基 -1 H- 吲唑 -3- 胺。向2-氟-3-硝基苯甲腈(20.000 g, 120.400 mmol, 1 equiv.)於 N,N-二甲基乙醯胺(200 mL)中之溶液中添加甲基肼(48 mL, 361.210 mmol, 3 equiv.)及 N,N-二異丙基乙胺(23 mL, 132.050 mmol, 1.1 equiv.)，且將反應溶液在室溫下攪拌。30 min後，用水(500 mL)稀釋反應溶液且用乙酸乙酯(2 × 500 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(500 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮，得到呈褐色固體之1-甲基-7-硝基-1 H-吲唑-3-胺(13.20 g，68.689 mmol，57%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (dd, J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.09 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 3.81 (s, 3H)。
3-((1- 甲基 -7- 硝基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 胺基 ) 丙酸。向1-甲基-7-硝基-1 H-吲唑-3-胺(12.70 g, 66.090 mmol, 1 equiv.)於1,4-二噁烷(50 mL)中之混合物中添加氧化鋁(20.214 g, 198.260 mmol, 3 equiv.)、參(三氟甲基磺醯基氧基)鐿(2.050 g, 3.304 mmol, 5 mol%)及丙烯酸(14.29 g, 198.260 mmol, 3 equiv.)，且將反應溶液在110℃下攪拌。24 h後，將反應溶液過濾並濃縮。藉由半製備型反相HPLC (20% - 50%乙腈於水+ 0.225%甲酸中，26 min)純化所得粗製材料，得到呈黑色固體之3-((1-甲基-7-硝基-1 H-吲唑-3-基)胺基)丙酸(12.000 g，45.413 mmol，69%產率)。MS (ESI) m/z265.1 [M+1] +。
3-((1- 甲基 -7- 硝基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 胺基 ) 丙酸甲基酯。在0℃下在氮氣氛下向3-((1-甲基-7-硝基-1 H-吲唑-3-基)胺基)丙酸(12.00 g, 45.410 mmol, 1 equiv.)於甲苯(80 mL)及甲醇(80 mL)中之混合物中逐滴添加重氮甲基(三甲基)矽烷(72 mL, 45.410 mmol, 1 equiv.)。使混合物升溫至25℃且攪拌12小時。用水(200 mL)稀釋反應溶液且用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由半製備型反相HPLC (35% - 65%乙腈於水+ 0.225%甲酸中，25 min)純化所得粗製材料，得到呈黑色固體之3-((1-甲基-7-硝基-1 H-吲唑-3-基)胺基)丙酸甲基酯(8.600 g，30.906 mmol，68%產率)。MS (ESI) m/z279.1 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.09 (dd, J= 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.03 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.71 - 3.75 (m, 5H), 2.78 (t, J= 6.00 Hz, 2H)。
3-(1-(1- 甲基 -7- 硝基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 脲基 ) 丙酸甲基酯。向3-((1-甲基-7-硝基-1 H-吲唑-3-基)胺基)丙酸甲基酯(8.600 g, 30.910 mmol, 1 equiv.)於乙酸(80 mL)中之混合物中添加異氰酸鉀(7.521 g, 92.720 mmol, 3 equiv.)，且將反應溶液在室溫下攪拌。12 h後，用水(50 mL)稀釋反應溶液且用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由半製備型反相HPLC (16% - 46%乙腈於水+ 0.225%甲酸中，23 min)純化所得粗製材料，得到呈淺橙色固體之3-(1-(1-甲基-7-硝基-1 H-吲唑-3-基)脲基)丙酸甲基酯(6.400 g，19.920 mmol，64%產率)。MS (ESI) m/z322.1 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.17 (dd, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J= 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.31 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 4.17 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.75 (t, J= 6.8 Hz, 2H)。
3-(1-(7- 胺基 -1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 脲基 ) 丙酸甲基酯。在氮氣氛下向3-(1-(1-甲基-7-硝基-1H-吲唑-3-基)脲基)丙酸甲基酯(7.100 g, 22.100 mmol, 1 equiv.)於THF (100 mL)及甲醇(100 mL)中之溶液中添加氫氧化鈀(1.000 g, 28.530 mmol)。使懸浮液在真空下脫氣，用氫氣吹掃三次，且在氫氣氛(15 psi)下在室溫下攪拌。5 h後，過濾反應溶液並濃縮，得到呈淺黃色油狀物之3-(1-(7-胺基-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)脲基)丙酸甲基酯(6.100 g，20.940 mmol，95%產率)。MS (ESI) m/z292.1 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.08 (dd, J= 8.0, 0.8 Hz, 1H), 6.93 - 7.01 (m, 1H), 6.65 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.34 (s, 3H), 4.07 - 4.17 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.65 - 2.78 (m, 2H)。
(3 S,5 R)-4-(2-((3-(1-(3- 甲氧基 -3- 側氧基丙基 ) 脲基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-3,5- 二甲基六氫吡嗪 -1- 甲酸苄基酯。在0℃下向(3 S,5 R)-4-(2-羥基乙基)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸苄基酯(0.200 g, 0.680 mmol, 1 equiv.)及 N,N-二異丙基乙胺(0.36 mL, 2.050 mmol, 3 equiv.)於乙腈(4 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸酐(0.14 mL, 0.820 mmol, 1.2 equiv.)於乙腈(1 mL)中之溶液。在0℃下攪拌2 h後，添加於乙腈(10 mL)中之3-(1-(7-胺基-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)脲基)丙酸甲基酯(0.199 g, 0.680 mmol, 1 equiv.)，且使反應溶液緩慢升溫至室溫。12 h後，將反應溶液濃縮，重新懸浮於水(50 mL)中且用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析(1.5%甲醇於二氯甲烷中)純化所得粗製材料，得到呈黃色固體之(3 S,5 R)-4-(2-((3-(1-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)脲基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)胺基)乙基)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸苄基酯(1.500 g，2.652 mmol，39%產率)。MS (ESI) m/z566.3 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.46 - 7.29 (m, 5H), 7.12 - 6.90 (m, 2H), 6.50 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.15 (br s, 2H), 4.90 - 4.69 (m, 2H), 4.69 - 4.50 (m, 1H), 4.35 (s, 3H), 4.13 - 4.07 (m, 2H), 3.99 - 3.77 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.29 - 3.13 (m, 2H), 3.06 - 2.95 (m, 2H), 2.87 - 2.56 (m, 6H), 1.15 (br d, J= 5.6 Hz, 6H)。
(3 S,5 R)-4-(2-((3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2 H)- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-3,5- 二甲基六氫吡嗪 -1- 甲酸苄基酯。在0℃下向(3 S,5 R)-4-(2-((3-(1-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)脲基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)胺基)乙基)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸苄基酯(1.500 g, 2.650 mmol, 1 equiv.)於THF (30 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(0.298 g, 2.650 mmol, 1 equiv.)。攪拌2 h後，利用1 M鹽酸水溶液(10 mL)使反應物酸化，且藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液將溶液調整至pH 8。用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取水溶液，且將合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析((1%甲醇於二氯甲烷中)純化所得粗製材料，得到呈黃色固體之(3 S,5 R)-4-(2-((3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)胺基)乙基)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸苄基酯(1.290 g，2.364 mmol，89%產率)。MS (ESI) m/z 534.3 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.49 (s, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 5H), 6.92 - 6.86 (m, 2H), 6.48 (dd, J= 1.2, 6.4 Hz, 1H), 5.35 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.23 (s, 3H), 3.90 - 3.66 (m, 4H), 3.13 (q, J= 6.4 Hz, 2H), 3.01 - 2.85 (m, 2H), 2.74 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.70 - 2.53 (m, 4H), 1.09 (br d, J= 3.6 Hz, 6H)。
1-(7-((2-((2 S,6 R)-2,6- 二甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1 H,3 H)- 二酮。向(3 S,5 R)-4-(2-((3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)胺基)乙基)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸苄基酯(1.290 g, 2.380 mmol, 1 equiv.)於THF (10 mL)及甲醇(10 mL)中之溶液中添加10%碳載鈀(500. mg, 0.4700 mmol)。使反應容器脫氣，用氫氣吹掃且在室溫下在氫氣氛(15 psi)下攪拌。12 h後，過濾反應溶液並濃縮，提供呈黃色固體之1-(7-((2-((2 S,6 R)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)胺基)-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮(0.935 g，2.289 mmol，96%產率)。MS (ESI) m/z400.2 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.89 - 10.00 (m, 1H), 6.98 - 6.78 (m, 2H), 6.46 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 5.36 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.83 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.16 - 3.11 (m, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 2H), 2.79 - 2.68 (m, 4H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.01 (d, J= 6.0 Hz, 6H)。
4-(3-( 反式 - 4-(2-((3 R,5 S)-4-(2-((3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2 H)- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-3,5- 二甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 環己基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈鹽酸鹽。向含有4-(3-(反式 -4-(2-溴乙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(150 mg, 0.29 mmol, 1 equiv.)之燒瓶中添加1-(7-((2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)胺基)-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮(138 mg, 0.35 mmol, 1.2 equiv.)、 N,N-二異丙基乙胺(0.2 mL, 1.16 mmol, 4 equiv.)、碘化鈉(52 mg, 0.35 mmol, 1.2 equiv.)及 N,N-二甲基甲醯胺(2.0 mL 0.15 M)。將反應物在50℃下攪拌。18 h後，用DMSO (1 mL)稀釋反應溶液且藉由標準方法進行純化，得到呈灰白色固體之4-(3-(反式 -4-(2-((3 R,5 S)-4-(2-((3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)胺基)乙基)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)乙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈鹽酸鹽(159 mg，0.182 mmol，63%產率)。MS (ESI) m/z 837.4 [M+1]； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.51 (s, 1H), 8.34 (d, J= 8.31 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 1.59 Hz, 1H), 7.97 (dd, J= 1.65, 8.25 Hz, 1H), 6.91-7.01 (m, 2H), 6.57 (br s, 1H), 4.30 (s, 3H), 3.90-4.06 (m, 4H), 3.77-3.88 (m, 7H), 3.54-3.67 (m, 4H), 3.19-3.42 (m, 4H), 2.79-2.93 (m, 2H), 2.75 (t, J= 6.66 Hz, 2H), 2.05-2.16 (m, 2H), 1.66-1.78 (m, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.24-1.49 (m, 8H)。 實例 19 ： 4-(3-( 反式 - 4-(2-((3 R,5 S)-4-(2-((3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2 H)- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-3,5- 二甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 環己基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈鹽酸鹽
Figure 02_image104
(3 S,5 R)-4-(3- 羥基丙基 )-3,5- 二甲基六氫吡嗪 -1- 甲酸苄基酯。在25℃下向(3 R,5 S)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸苄基酯(4.000 g, 16.110 mmol, 1 equiv.)及3-溴丙-1-醇(3.360 g, 24.160 mmol, 2.18 mL, 1.5 equiv.)於 N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)中之混合物中一次性添加碘化鈉(2.410 g, 16.110 mmol, 1 equiv.)及 N,N-二異丙基乙胺(6.250 g, 48.320 mmol, 8.42 mL, 3 equiv.)。將混合物加熱至70℃且攪拌12小時。用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取水相。將合併的有機層用鹽水(3 × 30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由半製備型反相HPLC (25% - 45%乙腈於水+ 0.05%氫氧化銨中，15 min)純化所得粗製材料，得到呈淺黃色油狀物之(3 S,5 R)-4-(3-羥基丙基)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸苄基酯(3.400 g，11.100 mmol，69%產率)。MS (ESI) m/z307.2 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.29 - 7.41 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 3.81 - 4.03 (m, 2H), 3.76 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.60 - 3.74 (m, 1H), 2.85 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.60 - 2.78 (m, 2H), 2.40 - 2.55 (m, 2H), 1.70 (quin, J= 6.0 Hz, 2H), 1.17 (d, J= 6.0 Hz, 6H)。
(3 S,5 R)-3,5- 二甲基 -4-(3-(( 甲基磺醯基 ) 氧基 ) 丙基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸苄基酯。在0℃下向(3 R,5 S)-4-(3-羥基丙基)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸苄基酯(3.400 g, 11.10 mmol, 1 equiv.)於二氯甲烷(50 mL)中之混合物中一次性添加三乙胺(2.250 g, 22.190 mmol, 3.09 mL, 2 equiv.)。向反應溶液中緩慢添加甲磺醯氯(1.910 g, 16.640 mmol, 1.29 mL, 1.5 equiv.)，且將反應溶液在0℃下攪拌。2 h後，用水(50 mL)稀釋反應溶液且用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析(0%-2%甲醇於二氯甲烷中)純化所得粗製材料，得到呈淺黃色油狀物之(3 S,5 R)-3,5-二甲基-4-(3-((甲基磺醯基)氧基)丙基)六氫吡嗪-1-甲酸苄基酯(3.250 g，8.450 mmol，76%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.29 - 7.42 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.24 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.80 - 4.07 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.80 - 2.92 (m, 2H), 2.45 - 2.69 (m, 4H), 1.77 - 1.91 (m, 2H), 1.09 (d, J= 5.2 Hz, 6H)。
(3 S,5 R)-4-(3-((3-(1-(3- 甲氧基 -3- 側氧基丙基 ) 脲基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 胺基 ) 丙基 )-3,5- 二甲基六氫吡嗪 -1- 甲酸苄基酯。向3-(1-(7-胺基-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)脲基)丙酸甲基酯(2.500 g, 8.580 mmol, 1 equiv.)於乙腈(50 mL)中之混合物中添加 N,N-二異丙基乙胺(2.218 g, 17.160 mmol, 2 equiv.)、(3 S,5 R)-3,5-二甲基-4-(3-((甲基磺醯基)氧基)丙基)六氫吡嗪-1-甲酸苄基酯(4.289 g, 11.160 mmol, 1.3 equiv.)及碘化鈉(1.286 g, 8.580 mmol, 1 equiv.)，且將反應溶液在90℃下攪拌。12 h後，用水(50 mL)稀釋反應溶液且用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由半製備型反相HPLC (30% - 60%乙腈於水+ 0.05%氫氧化銨中，20 min)純化所得粗製材料，得到呈淺粉色固體之(3 S,5 R)-4-(3-((3-(1-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)脲基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)胺基)丙基)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸苄基酯(1.300 g，4.463 mmol，52%產率)。MS (ESI) m/z580.3 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.30 - 7.41 (m, 5H), 6.99 - 7.07 (m, 2H), 6.52 (dd, J= 7.0, 1.2 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.33 (s, 3H), 4.09 - 4.15 (m, 2H), 3.85 - 4.00 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.14 - 3.23 (m, 2H), 2.87 - 2.94 (m, 2H), 2.69 - 2.76 (m, 2H), 2.52 - 2.69 (m, 4H), 1.82 - 1.90 (m, 2H), 1.12 (s, 6H)。
1-(7-((3-((2 S,6 R)-2,6- 二甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 丙基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -3- 基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1 H,3 H)- 二酮。向(3 S,5 R)-4-(3-((3-(1-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)脲基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)胺基)丙基)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸苄基酯(1.620 g, 2.790 mmol, 1 equiv.)中添加12 M鹽酸水溶液(15 mL)，且將反應溶液在室溫下攪拌。12 h後，將反應溶液濃縮且藉由半製備型反相HPLC (15% - 45%乙腈於水+ 10 mM碳酸銨中)進行純化，得到呈黃色固體之1-(7-((3-((2 S,6 R)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)胺基)-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮(0.310 g，0.750 mmol，27%產率)。MS (ESI) m/z414.1 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.49 (s, 1H), 6.82 - 6.94 (m, 2H), 6.45 (dd, J= 5.6, 1.6 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.83 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.05 (q, J= 6.28 Hz, 2H), 2.72 - 2.85 (m, 4H), 2.62 - 2.72 (m, 2H), 2.35 - 2.45 (m, 2H), 2.16 - 2.32 (m, 2H), 1.67 - 1.82 (m, 2H), 0.87 - 1.08 (m, 6H)。
4-(3-( 反式 - 4-(2-((3 R,5 S)-4-(2-((3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2 H)- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-3,5- 二甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 環己基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈鹽酸鹽。向含有4-(3-(反式 -4-(2-溴乙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(150 mg, 0.29 mmol, 1 equiv.)之燒瓶中添加1-(7-((2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)胺基)-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮(138 mg, 0.35 mmol, 1.2 equiv.)、 N,N-二異丙基乙胺(0.2 mL, 1.16 mmol, 4 equiv.)、碘化鈉(52 mg, 0.35 mmol, 1.2 equiv.)及 N,N-二甲基甲醯胺(2.0 mL, 0.15 M)。將反應物在50℃下攪拌。18 h後，用DMSO (1 mL)稀釋反應溶液且藉由標準方法進行純化，得到呈灰白色固體之4-(3-(反式 -4-(2-((3 R,5 S)-4-(2-((3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)胺基)乙基)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)乙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈鹽酸鹽(159 mg，0.182 mmol，63%產率)。MS (ESI) m/z 837.4 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.51 (s, 1H), 8.34 (d, J= 8.31 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 1.59 Hz, 1H), 7.97 (dd, J= 1.65, 8.25 Hz, 1H), 6.91-7.01 (m, 2H), 6.57 (br s, 1H), 4.30 (s, 3H), 3.90-4.06 (m, 4H), 3.77-3.88 (m, 7H), 3.54-3.67 (m, 4H), 3.19-3.42 (m, 4H), 2.79-2.93 (m, 2H), 2.75 (t, J= 6.66 Hz, 2H), 2.05-2.16 (m, 2H), 1.66-1.78 (m, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.24-1.49 (m, 8H)。 實例 20 ： 2-(( R)-4-(2-(( 反式 - 4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙基 )-2-( 三氟甲基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 )- N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2 H)- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image106
[ 發明人 - 請核實 (R) 名稱 - 此化合物在臨時申請案中命名為 (S)。 ]
( R)-4-(2- 甲氧基 -2- 側氧基乙基 )-3-( 三氟甲基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯。向40 ml小瓶中添加(R)-3-(三氟甲基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(0.5 g, 1.97 mmol)、 N,N-二異丙基乙胺(0.69 mL, 3.93 mmol, 2 equiv.)、溴乙酸甲酯(1.09 mL, 11.8 mmol, 6 equiv.)及THF (20 mL, 0.1 M)。在室溫下攪拌反應溶液。18 h後，用100 ml乙酸乙酯及100 ml水稀釋該溶液。將有機層移除，且用2 × 50 ml乙酸乙酯萃取水層。接著使合併的有機層經硫酸鎂乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析(1%-50%乙酸乙酯於己烷中)純化粗製材料，提供呈黃色油狀物之(R)-4-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-3-(三氟甲基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(0.557 g，1.71 mmol，88%產率)。MS (ESI) m/z 227 [M-99] +。
( R)-2-(2-( 三氟甲基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 乙酸甲基酯。將(R)-3-(三氟甲基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(250 mg, 0.7 mmol)及三氟乙酸(0.58 mL, 7.6 mmol, 10 equiv.)合併於二氯甲烷(7.6 mL, 1 M)中且在室溫下於螺旋蓋閃爍小瓶中攪拌。1 h後，將溶液濃縮，得到呈黃色油狀物之(R)-2-(2-(三氟甲基)六氫吡嗪-1-基)乙酸甲基酯(255 mg，0.75 mmol，98%產率)，其不經進一步純化即繼續使用。MS (ESI) m/z 227 [M+1] +。
2-(( R)-4-(2-(( 反式 - 4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙基 )-2-( 三氟甲基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 乙酸甲基酯。向含有4-(3-(反式-4-(2-溴乙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.5 g, 0.96 mmol, 1 equiv.)、(R)-2-(2-(三氟甲基)六氫吡嗪-1-基)乙酸甲基酯(0.33 g, 0.96 mmol, 1 equiv.)及碘化鈉(2.7 mg, 0.02 mmol, 0.1 equiv.)之1打蘭小瓶中添加乙腈(5 mL)，之後添加N,N-二異丙基乙胺(0.8 mL, 4.82 mmol, 5 equiv.)。將反應小瓶在攪拌下加熱至60℃。16 h後，用乙酸乙酯(100 mL)稀釋反應溶液，用飽和氯化鈉水溶液(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析(0%-100%乙酸乙酯於己烷中)純化粗製材料，得到2-((R)-4-(2-((反式 -4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)六氫吡嗪-1-基)乙酸甲基酯(0.6 g，0.89 mmol，91%產率)。MS (ESI) m/z 664.2 [M+1]+。
2-((R)-4-(2-(( 反式 - 4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙基 )-2-( 三氟甲基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 乙酸。在0℃下向2-((R)-4-(2-((反式 -4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)六氫吡嗪-1-基)乙酸甲基酯(0.6 g, 0.9 mmol, 1 equiv.)於四氫呋喃/甲醇/水之混合物(3:1:1, 5 mL)中之急***液中一次性添加氫氧化鋰一水合物(0.58 g, 1.3 mmol, 1.5 equiv.)。將所得溶液在室溫下攪拌。3 h後，用水(20 mL)稀釋反應溶液且用二氯甲烷中之10%甲醇(4 × 50 mL)萃取。使有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，得到2-((R)-4-(2-((反式 -4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)六氫吡嗪-1-基)乙酸(0.33 g，0.46 mmol，51%產率)，其不經進一步純化即繼續使用。MS (ESI) m/z 650.2 [M+1]+。
2-((R)-4-(2-(( 反式 -4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙基 )-2-( 三氟甲基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 )-N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽 。向含有2-((R)-4-(2-((反式 -4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)六氫吡嗪-1-基)乙酸(0.12 g, 0.19 mmol, 1 equiv.)及1-(7-胺基-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮(0.06 g, 0.22 mmol, 1.2 equiv.)之2打蘭小瓶中添加乙腈(1.5 mL)及二甲基甲醯胺(1.5 mL)，且攪拌溶液直至所有固體均溶解為止。添加1-甲基咪唑(0.07 mL, 0.84 mmol, 5 equiv.)，之後添加六氟磷酸N-(氯(二甲基胺基)亞甲基)-N-甲基甲銨(0.12 g, 0.41 mmol, 2.2 equiv.)，且將反應溶液在室溫下攪拌。1 h後，用二甲亞碸將反應溶液稀釋至3 ml之總體積，過濾，且藉由標準方法進行純化，得到2-((R)-4-(2-((反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)六氫吡嗪-1-基)-N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙醯胺鹽酸鹽(0.09 g，0.09 mmol，50.4%產率)。MS (ESI) m/z 891.2 [M+1]+。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.4-10.6 (m, 1H), 9.9-10.1 (m, 1H), 8.2-8.3 (m, 1H), 8.1-8.2 (m, 1H), 7.8-8.0 (m, 1H), 7.4-7.6 (m, 1H), 7.1-7.2 (m, 1H), 7.0-7.1 (m, 1H), 4.2-4.4 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.8-3.9 (m, 6H), 3.6-3.7 (m, 4H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.1-3.2 (m, 3H), 2.6-2.9 (m, 4H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.6-1.7 (m, 2H), 1.4-1.5 (m, 6H), 1.2-1.3 (m, 2H)。 實例 21 ： 2-((2 R,6 S)-4-(2-(( 反式 - 4-(3-(4- 氰基 -3-( 五氟 - λ 6 - 硫烷基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基六氫吡嗪 -1- 基 )- N-(3-((2,6- 二側氧基六氫吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image108
4- 溴 -3-( 五氟 -λ 6- 硫烷基 ) 苯胺。在0℃下在氮氣氛下向3-(五氟-λ 6-硫烷基)苯胺(2.0 g, 9.12 mmol, 1 equiv.)於二甲基甲醯胺(15 mL)中之溶液中一次性添加N-溴琥珀醯亞胺(1.9 g, 10.95 mmol, 1.2 equiv.)。將所得混合物在室溫下攪拌4 h。用水(100 mL)稀釋反應溶液且用乙酸乙酯(2 × 100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析(0%-20%乙酸乙酯於己烷中)純化粗製材料，得到4-溴-3-(五氟-λ 6-硫烷基)苯胺(1.7 g，5.7 mmol，59%產率)。 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 7.4-7.5 (m, 1H), 7.1-7.2 (m, 1H), 6.6-6.7 (m, 1H), 3.8-4.0 (m, 2H)。
4- 胺基 -2-( 五氟 - λ 6 - 硫烷基 ) 苯甲腈。將含有於N-甲基吡咯啶酮(30 mL)中之4-溴-3-(五氟-λ 6-硫烷基)苯胺(1.7 g, 5.7 mmol, 1 equiv.)及氰化銅(I) (0.61 g, 6.84 mmol, 1.2 equiv.)之100 mL圓底燒瓶在攪拌下加熱至180℃。4 h後，用水(100 mL)稀釋反應溶液且用乙酸乙酯(2 × 100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並濃縮。藉由矽膠層析(0%-20%乙酸乙酯於己烷中，50 g管柱)純化殘餘物，得到呈白色固體之4-胺基-2-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲腈(1.0 g，4.09 mmol，72%產率)。MS (ESI) m/z 244.8 [M+1]+。
4- 異硫氰基 -2-( 五氟 -λ 6- 硫烷基 ) 苯甲腈。向含有於水(10 mL)中之硫光氣(0.94 mL, 12.29 mmol, 1.2 equiv.)之100 mL圓底燒瓶中，得到橙色溶液。添加於二氯甲烷(10 mL)中之4-胺基-2-(五氟-λ 6-硫烷基)苯甲腈(2.5 g, 10.24 mmol, 1 equiv.)。將所得混合物在室溫下攪拌16 h。用水(100 mL)稀釋反應物且用乙酸乙酯(2 × 100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並濃縮，得到呈白色固體之4-異硫氰基-2-(五氟-λ 6-硫烷基)苯甲腈(1.3 g，4.54 mmol，44%產率)，其不經進一步純化即繼續使用。MS (ESI) m/z 286.9 [M+1]+。
4-(3-( 反式 - 4-(2- 羥基乙氧基 ) 環己基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 五氟 -λ 6- 硫烷基 ) 苯甲腈。向2-甲基-2-((反式 -4-(2-((四氫-2 H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)環己基)胺基)丙酸甲基酯(1.0 g, 2.91 mmol, 1 equiv.)於乙酸乙酯(10 mL)中之溶液中添加4-異硫氰基-2-(五氟-λ 6-硫烷基)苯甲腈(1.67 g, 5.82 mmol, 1.2 equiv.)及 N,N-二異丙基乙胺(1.02 mL, 5.82 mmol, 3 equiv.)。將反應溶液在80℃下攪拌。18 h後，將反應溶液濃縮且藉由管柱層析(0%-50%乙酸乙酯/己烷)進行純化，得到呈白色固體之4-(4,4-二甲基-5-側氧基-3-(反式 -4-(2-((四氫-2 H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)環己基)-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(五氟-λ 6-硫烷基)苯甲腈。使中間體固體懸浮於二氯甲烷(1.5 mL)中，之後添加於二噁烷中之4 M鹽酸(4 mL, 16 mmol, 3 equiv.)，且在25℃下攪拌12 h。濃縮反應溶液，將固體溶解於二氯甲烷中且藉由矽膠管柱層析(0%-40%乙酸乙酯於己烷中)進行純化，得到呈灰白色固體之4-(3-(反式 -4-(2-羥基乙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(五氟-λ 6-硫烷基)苯甲腈(0.80 g，1.33 mmol，46%產率)。MS (ESI) m/z 513.8 [M+1]+。
4-(3-( 反式 - 4-(2- 溴乙氧基 ) 環己基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 五氟 -λ 6- 硫烷基 ) 苯甲腈。向4-(3-(反式 -4-(2-羥基乙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(五氟-λ 6-硫烷基)苯甲腈(1.0 g, 1.95 mmol, 1 equiv.)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液中依序添加二甲基甲醯胺(5 mL)及亞硫醯溴(1.0 g, 4.87 mmol, 2.5 equiv.)。將反應溶液在室溫下攪拌隔夜。16 h後，用鹽水(100 mL)稀釋反應溶液且用乙酸乙酯(100 mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析(0%-100%乙酸乙酯於己烷中)純化粗製材料，得到呈淺褐色固體之4-(3-(反式 -4-(2-溴乙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(五氟-λ 6-硫烷基)苯甲腈(0.59g，1.02 mmol，53%產率)。MS (ESI) m/z 578.8 [M+1]+。
2-((2 S,6 R)-4-(2-(( 反式 - 4-(3-(4- 氰基 -3-( 五氟 -λ 6- 硫烷基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基六氫吡嗪 -1- 基 )- N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2 H)- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。向含有4-(3-(反式 -4-(2-溴乙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(五氟-λ 6-硫烷基)苯甲腈(0.11 g, 0.2 mmol, 1 equiv.)、2-((2 S,6 R)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)- N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)乙醯胺(0.11 g, 0.26 mmol, 1.3 equiv.)及碘化鈉(2.7 mg, 0.02 mmol, 0.1 equiv.)之1打蘭小瓶中添加乙腈(2 mL)，之後添加 N,N-二異丙基乙胺(0.2 mL, 1.2 mmol, 6 equiv.)。將反應小瓶在攪拌下加熱至60℃。16 h後，用二甲亞碸將反應溶液稀釋至3 ml之總體積，且藉由標準方法進行純化，得到呈黃色固體之2-((2 S,6 R)-4-(2-((反式 -4-(3-(4-氰基-3-(五氟-λ 6-硫烷基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)- N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)乙醯胺鹽酸鹽(0.07 g，0.07 mmol，34%產率)。MS (ESI) m/z910.3 [M+1] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 10.5-10.5 (m, 1H), 9.8-9.9 (m, 1H), 9.5-9.7 (m, 1H), 8.3-8.4 (m, 1H), 8.2-8.3 (m, 1H), 7.8-7.9 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.1-7.2 (m, 1H), 7.0-7.1 (m, 1H), 4.0-4.0 (m, 3H), 3.8-3.9 (m, 2H), 3.7-3.7 (m, 2H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.2-3.4 (m, 3H), 3.1-3.2 (m, 4H), 2.7-2.9 (m, 5H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.6-1.7 (m, 2H), 1.4-1.5 (m, 6H), 1.2-1.4 (m, 3H), 1.1-1.1 (m, 6H)。 實例 22 ： 2-((R)-4-(3-( 反式 )-4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 丙基 )-2-( 三氟甲基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 )-N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image110
( R)-4-(2-((3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2 H)- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -7- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-3-( 三氟甲基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯。向(R)-2-(4-(第三丁氧基羰基)-2-(三氟甲基)六氫吡嗪-1-基)乙酸(0.460 g, 1.470 mmol)於吡啶(4 mL)中之溶液中添加EDCI (0.565 g, 2.950 mmol)，之後添加1-(7-胺基-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.401 g, 1.550 mmol)，且將反應混合物在60℃下攪拌。12 h後，將反應溶液濃縮且藉由標準方法進行純化，提供呈褐色固體之( R)-4-(2-((3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)胺基)-2-側氧基乙基)-3-(三氟甲基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(0.500 g，0.903 mmol，61%產率) MS (ESI) m/z498.1 [M-55] +。
(R)-N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 )-2-(2-( 三氟甲基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 乙醯胺氫溴酸鹽。向( R)-4-(2-((3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)胺基)-2-側氧基乙基)-3-(三氟甲基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(0.500 g, 0.900 mmol)於二氯甲烷(6 mL)中之溶液中添加於乙酸(2.0 mL)中之30%氫溴酸，且將反應混合物在15℃下攪拌。12 h後，將反應溶液濃縮，提供呈褐色固體之粗製(R)-N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-(2-(三氟甲基)六氫吡嗪-1-基)乙醯胺氫溴酸鹽(0.550 g, 1.029 mmol)，其不經進一步純化即繼續使用。MS (ESI) m/z454.2 [M+1] +。
2-((R)-4-(3-( 反式 )-4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 丙基 )-2-( 三氟甲基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 )-N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。向5-(3-((反式)-4-(3-溴丙基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.080 g, 0.150 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加R)-N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-(2-(三氟甲基)六氫吡嗪-1-基)乙醯胺氫溴酸鹽(0.107 g, 0.200 mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.060 g, 0.460 mmol)，且將反應溶液在50℃下攪拌。12 h後，濃縮反應溶液，使其吸收於DMSO中且藉由標準方法進行純化，提供呈白色固體之2-((R)-4-(3-(反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)丙基)-2-(三氟甲基)六氫吡嗪-1-基)-N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙醯胺鹽酸鹽(0.050 g，0.054 mmol，35%產率)。MS (ESI) m/z890.1 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.83 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 10.06 - 9.97(m, 1H), 9.15 - 9.14 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.75 - 8.74 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.53 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.91 - 3.78 (m, 4H), 3.72 - 3.65 (m, 2H), 3.55 - 3.43 (m, 2H), 3.23 - 3.10 (m, 5H), 2.79 - 2.75 (m, 4H), 1.85 - 1.71 (m, 6H), 1.57 (s, 6H), 1.26 - 1.05 (m, 5H)。 實例 23 ： 2-((R)-4-(3-( 反式 )-4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 丙基 )-2-( 三氟甲基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 )-N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺。
Figure 02_image112
2-((R)-4-(3-( 反式 )-4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 丙基 )-2-( 三氟甲基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 )-N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。向4-(3-((反式)-4-(3-溴丙基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.069 g, 0.130 mmol)及(R)-N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-(2-(三氟甲基)六氫吡嗪-1-基)乙醯胺(0.086 g, 0.160 mmol)於DMF (1 mL)中之混合物中添加N,N-二異丙基乙胺(0.04 mL, 0.220 mmol)，且將反應溶液在50℃下攪拌。8 h後，用DMSO稀釋反應溶液，過濾，且藉由標準方法進行純化，提供呈黃色固體之2-((R)-4-(3-(反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)丙基)-2-(三氟甲基)六氫吡嗪-1-基)-N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙醯胺鹽酸鹽(0.073 g，0.082 mmol，61%產率)。MS (ESI) m/z889.5 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.58 (s, 1H), 10.54 - 10.38 (m, 1H), 10.08 - 9.89 (m, 1H), 8.34 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.01 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.21 - 7.08 (m, 2H), 4.38 - 4.26 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.90 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.87 - 3.63 (m, 4H), 3.59 - 3.44 (m, 2H), 3.20 - 3.03 (m, 4H), 2.81 - 2.71 (m, 4H), 1.88 - 1.81 (m, 2H), 1.79 - 1.66 (m, 4H), 1.55 (s, 6H), 1.34 - 0.99 (m, 6H)。 實例 24： 2-((R)-4-(3-((( 反式 )-4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 丙基 )-2-( 三氟甲基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 )-N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image114
2-((R)-4-(3-((( 反式 )-4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 丙基 )-2-( 三氟甲基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 )-N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。在氮氣下向5-(3-((反式)-4-(3-溴丙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.850g, 1.594 mmol)及(R)-N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-(2-(三氟甲基)六氫吡嗪-1-基)乙醯胺氫溴酸鹽(1.235 g, 2.310 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液中一次性添加 N,N-二甲基甲醯胺(1.39 mL, 7.970 mmol)，且將反應溶液在50℃下攪拌。12 h後，用水(100 mL)稀釋反應溶液且用乙酸乙酯(4 × 40 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(80 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由標準方法純化所得粗製材料，提供呈黃色固體之2-((R)-4-(3-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)丙基)-2-(三氟甲基)六氫吡嗪-1-基)-N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙醯胺鹽酸鹽(1.024 g，1.127 mmol，71%產率)。MS (ESI) m/z906.2 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.13 (br s, 1H), 10.57 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.14 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.54 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.90 (br t, J=6.8 Hz, 3H), 3.79 (br d, J=18.4 Hz, 1H), 3.69 (br d, J=18.0 Hz, 2H), 3.57 - 3.43 (m, 4H), 3.30 - 3.10 (m, 1H), 3.31 - 3.07 (m, 6H), 2.87 - 2.74 (m, 4H), 2.07 (br d, J=10.4 Hz, 2H), 1.98 (br s, 2H), 1.71 (br d, J=10.4 Hz, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.37 - 1.28 (m, 2H)。 實例 25 ： 2-((2R,4s,6S)-4-(2-((( 反式 )-4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 基 )-N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image116
2-((2R,4s,6S)-4-(2-((( 反式 )-4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 基 ) 乙酸苄基酯。向5-(3-((反式)-4-(2-((2R,4s,6S)-2,6-二甲基六氫吡啶-4-基)乙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.300 g, 0.540 mmol)及2-溴乙酸苄基酯(0.187 g, 0.820 mmol)於乙腈(8 mL)中之溶液中添加 N-乙基- N-異丙基丙-2-胺(0.28 mL, 1.63 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌。12 h後，將反應溶液濃縮且藉由急速矽膠管柱層析(0% - 3%甲醇於二氯甲烷中)進行純化，得到呈澄清無色油狀物之2-((2R,4s,6S)-4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)乙酸苄基酯(350 mg，0.5001 mmol，92%產率)。MS (ESI) m/z: 700.5 [M+1] +。
2-((2R,4s,6S)-4-(2-((( 反式 )-4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 基 ) 乙酸。向2-((2R,4s,6S)-4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)乙酸苄基酯(0.365 g, 0.520 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加10%活性碳載鈀(0.100 g, 0.940 mmol)。將混合物在25℃下在氫氣氣氛下攪拌。6 h後，將反應漿液過濾並濃縮，提供呈黃色油狀物之2-((2R,4s,6S)-4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)乙酸(0.290 g，0.477 mmol，91%產率)。MS (ESI) m/z: 610.5 [M+1] +。
2-((2R,4s,6S)-4-(2-((( 反式 )-4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 基 )-N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。向1-(7-胺基-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.083 g, 0.320 mmol)及2-((2R,4s,6S)-4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)乙酸(0.130 g, 0.210 mmol)於吡啶(2 mL)中之混合物中添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(81.75 mg, 0.4300 mmol)，且將反應溶液在50℃下攪拌。12 h後，用水(50 mL)稀釋反應溶液且用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由標準方法純化所得粗製材料，提供呈黃色固體之2-((2R,4s,6S)-4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)-N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙醯胺鹽酸鹽(0.090 g，0.102 mmol，48.0%產率)。MS (ESI) m/z: 851.6 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.32 - 10.96 (m, 1H), 10.60 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 9.15 - 9.13 (m, 1H), 8.74 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 2.9, 7.8 Hz, 1H), 7.25 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.13 (dt, J= 3.3, 7.8 Hz, 1H), 4.43 - 4.32 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.90 (dt, J= 1.7, 6.6 Hz, 2H), 3.84 (br s, 2H), 3.48 - 3.45 (m, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 2.87 - 2.72 (m, 4H), 2.10 - 1.94 (m, 4H), 1.86 - 1.58 (m, 8H), 1.56 (d, J= 4.8 Hz, 6H), 1.46 - 1.19 (m, 9H)。 實例 26 ： 2-((R)-4-(3-((( 反式 )-4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 丙基 )-2-( 三氟甲基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 )-N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image118
2-((R)-4-(3-((( 反式 )-4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 丙基 )-2-( 三氟甲基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 )-N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺。向( R)- N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)-2-(2-(三氟甲基)六氫吡嗪-1-基)乙醯胺(0.080 g, 0.150 mmol)及4-(3-((反式)-4-(3-溴丙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.082 g, 0.150 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加 N-乙基- N-異丙基丙-2-胺(0.072 g, 0.150 mmol)，且將反應溶液在50℃下攪拌。12 h後，用DMSO稀釋反應溶液且藉由標準方法進行純化，得到呈黃色固體之2-((R)-4-(3-(((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)丙基)-2-(三氟甲基)六氫吡嗪-1-基)-N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙醯胺(0.054 g，0.053 mmol，35%產率)。MS (ESI) m/z: 905.1 [M+1] +； 1HNMR (400 MHz, DMSO - d 6) δ10.58 (s, 1H), 10.15 - 9.87 (m, 1H), 8.34 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.97 (dd, J= 8.19, 1.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 1H), 7.25 - 7.04 (m, 2H), 4.40 - 4.23 (m, 1H), 4.09 - 4.03 (m, 3H), 3.90 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.86 - 3.63 (m, 4H), 3.62 - 3.50 (m, 3H), 3.31 - 3.05 (m, 6H), 2.92 - 2.71 (m, 4H), 2.20 - 2.02 (m, 2H), 2.01 - 1.84 (m, 2H), 1.81 - 1.63 (m, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.42 - 1.20 (m, 2H)。 實例 27 ： 2-((R)-4-(2-((( 反式 )-4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙基 )-2-( 三氟甲基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 )-N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image120
2-((R)-4-(2-((( 反式 )-4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙基 )-2-( 三氟甲基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 )-N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。向5-(3-((反式)-4-(2-溴乙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.097 g, 0.19 mmol)及(R)-N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-(2-(三氟甲基)六氫吡嗪-1-基)乙醯胺(0.100 g, 0.19 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.22 mL, 1.29 mmol)，且將反應溶液在50℃下攪拌。12 h後，用DMSO稀釋反應溶液且藉由標準方法進行純化，提供呈灰白色固體之2-((R)-4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)六氫吡嗪-1-基)-N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙醯胺鹽酸鹽(66.4 mg，0.0745 mmol，40%產率)。MS (ESI) m/z892.0 [M+1] +； 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 - 10.91 (m, 1H), 10.57 (s, 1H), 10.16 - 9.95 (m, 1H), 9.14 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 4.48 - 4.26 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.96 - 3.80 (m, 6H), 3.79 - 3.69 (m, 2H), 3.59 - 3.43 (m, 3H), 3.28 - 3.14 (m, 3H), 2.93 - 2.82 (m, 2H), 2.77 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.58 - 2.53 (m, 2H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 1.78 - 1.68 (m, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.45 - 1.28 (m, 2H)。 實例 28 ： 2-((2R,4r,6S)-4-(2-((( 反式 )-4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 基 )-N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image122
2-((2R,4r,6S)-4-(2-((( 反式 )-4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 基 ) 乙酸苄基酯。向5-(3-((反式)-4-(2-((2R,4r,6S)-2,6-二甲基六氫吡啶-4-基)乙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.300 g, 0.540 mmol)及2-溴乙酸苄基酯(0.187 g, 0.820 mmol)於乙腈(10 mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺(0.28 mL, 1.63 mmol)，且將反應溶液在室溫下攪拌。12 h後，將反應溶液濃縮且藉由標準方法進行純化，提供呈黃色油狀物之2-((2R,4r,6S)-4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)乙酸苄基酯(370 mg，0.5287 mmol，97%產率)。MS (ESI) m/z722.4 [M+23] +。
2-((2R,4r,6S)-4-(2-((( 反式 )-4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 基 ) 乙酸。向2-((2R,4r,6S)-4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)乙酸苄基酯(0.370 g, 0.530 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加10%活性碳載鈀(0.112 g, 1.05 mmol)，且將反應溶液在室溫下在氫氣氣氛下攪拌。6 h後，將反應漿液過濾並濃縮，提供呈褐色油狀物之粗製2-((2R,4r,6S)-4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)乙酸(290 mg，0.4756 mmol，90%產率)。MS (ESI) m/z610.4 [M+1] +。
2-((2R,4r,6S)-4-(2-((( 反式 )-4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 基 )-N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺。向1-(7-胺基-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.128 g, 0.490 mmol)及22-((2R,4r,6S)-4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)乙酸(0.200 g, 0.330 mmol)於吡啶(3 mL)中之混合物中添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.126 g, 0.660 mmol)，且將反應溶液在50℃下攪拌。12 h後，用水(50 mL)稀釋反應溶液且用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由標準方法純化所得粗製材料，提供呈黃色固體之2-((2R,4r,6S)-4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)-N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙醯胺(0.078 g，0.091 mmol，28%產率)。MS (ESI) m/z851.5 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.60 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.59 (dd, J= 3.4, 8.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.13 (dt, J= 3.7, 7.7 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.90 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.67 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 3.42 - 3.18 (m, 2H), 2.89 - 2.75 (m, 4H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 2.00 - 1.59 (m, 6H), 1.56 (d, J= 4.5 Hz, 6H), 1.53 - 1.19 (m, 13H)。 實例 29 ： 2-((2R,4r,6S)-4-(3-(( 反式 )-4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 丙氧基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 基 )-N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image124
(2 R,4 r,6 S)-4-(3-(( 反式 )-4-( 二苄基胺基 ) 環己基 ) 丙氧基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯。向(2 S,4 r,6 R)-4-羥基-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(3.000 g, 13.08 mmol)及(反式)- N, N-二苄基-4-(3-溴丙基)環己胺(6.290 g, 15.70 mmol)於二甲苯(45 mL)中之溶液中添加四丁基溴化銨(0.840 g, 2.620 mmol)及氫氧化鉀(3.5 mL, 65.41 mmol)，且將反應溶液在30℃下攪拌。12 h後，用水(100 mL)稀釋反應溶液且用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由標準方法純化所得粗製材料，提供呈白色固體之(2 R,4 r,6 S)-4-(3-((反式)-4-(二苄基胺基)環己基)丙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(5.300 g，9.657 mmol，74%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ7.34 - 7.26 (m, 8H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 4.15 - 4.02 (m, 2H), 3.57 - 3.52 (m, 5H), 2.39 - 2.31 (m, 1H), 1.81 (d, J=11.6 Hz, 2H), 1.76 - 1.68 (m, 6H), 1.53 - 1.26 (m, 15H), 1.23 (d, J=7.2 Hz, 6H), 1.16 - 1.11 (m, 3H), 0.77 - 0.66 (m, 2H)。
(2 R,4 r,6 S)- 4-(3-(( 反式 )-4- 胺基環己基 ) 丙氧基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯。在氮氣氛下向(2 R,4 r,6 S)-4-(3-((反式)-4-(二苄基胺基)環己基)丙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(5.300 g, 9.657 mmol)於甲醇(100 mL)及氫氧化銨(2 mL)中之溶液中添加10%活性碳載鈀(3.000 g, 28.19 mmol)。使懸浮液在真空下脫氣且用氫氣吹掃三次。將混合物在25℃下在氫氣(15 Psi)下攪拌12 h。經由矽藻土墊過濾反應混合物且將濾液在真空中濃縮，得到粗製(2 R,4 r,6 S)-4-(3-((反式)-4-胺基環己基)丙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(3.000 g，8.140 mmol，84%產率)，其不經進一步純化即繼續使用。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 4.17 - 4.03 (m, 2H), 3.56 (q, J=4.0 Hz, 1H), 3.35 (s, 2H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 1.77 - 1.60 (m, 8H), 1.52 - 1.44 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.27 - 1.12 (m, 9H), 1.01 - 0.79 (m, 4H)。
(2 R,4 r,6 S)-4-(3-(( 反式 )-4-((1- 甲氧基 -2- 甲基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 ) 丙氧基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯。向(2 R,4 r,6 S)-4-(3-((反式)-4-胺基環己基)丙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.500 g, 4.070 mmol)及2-溴-2-甲基丙酸甲基酯(3.680 g, 20.35 mmol)於乙腈(5 mL)中之溶液中添加碘化鈉(0.060 g, 0.410 mmol)及碳酸鉀(1.690 g, 12.21 mmol)。將混合物在110℃下攪拌。12 h後，過濾反應溶液並濃縮，提供粗製(2 R,4 r,6 S)-4-(3-((1 r,4 R)-4-((1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基)環己基)丙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.900 g，4.054 mmol，99.6%產率)，其不經進一步純化即繼續使用。MS (ESI) m/z469.4 [M+1] +。
(2 R,4 r,6 S)-4-(3-(( 反式 )-4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 丙氧基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯。向(2 R,4 r,6 S)-4-(3-((反式)-4-((1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基)環己基)丙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.900 g, 4.050 mmol)及4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.930 g, 4.050 mmol)於乙酸乙酯(10 mL)中之溶液中添加 N, N-二異丙基乙胺(2.11 mL, 12.16 mmol)，且將反應溶液在90℃下攪拌。12 h後，過濾反應溶液並濃縮，且藉由標準方法進行純化，提供呈黃色油狀物之(2 R,4 r,6 S)-4-(3-((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)丙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2.400 g, 3.610 mmol, 89%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=1.6, 8.4 Hz, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 2H), 3.90 - 3.74 (m, 1H), 3.59 - 3.54 (m, 1H), 3.40 - 3.37 (m, 2H), 2.80 - 2.63 (m, 2H), 1.80 (d, J=12.0 Hz, 2H), 1.75 - 1.70 (m, 6H), 1.56 - 1.47 (m, 8H), 1.39 (s, 9H), 1.27 - 1.23 (m, 9H), 1.18 - 1.16 (m, 2H)。
4-(3-(( 反式 )-4-(3-(((2 R,4 r,6 S)-2,6- 二甲基六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 丙基 ) 環己基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈氫溴酸鹽。向(2 R,4 r,6 S)-4-(3-(( trasn)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)丙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2.400 g, 3.610 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加於乙酸中之33%氫溴酸(20 mL, 3.610 mmol)，且將反應溶液在室溫下攪拌。12 h後，將反應溶液濃縮，提供粗製4-(3-((反式)-4-(3-(((2 R,4 r,6 S)-2,6-二甲基六氫吡啶-4-基)氧基)丙基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈氫溴酸鹽(2.000 g，3.542 mmol，98%產率)，其不經進一步純化即繼續使用。MS (ESI) m/z565.3 [M+1] +。
2-((2 R,4 r,6 S)-4-(3-(( 反式 )-4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 丙氧基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 基 ) 乙酸苄基酯。向4-(3-((反式)-4-(3-(((2 R,4 r,6 S)-2,6-二甲基六氫吡啶-4-基)氧基)丙基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈及2-溴乙酸苄基酯(1.220 g, 5.310 mmol)於乙腈(20 mL)中之溶液中添加 N, N-二異丙基乙胺(3.080 mL, 17.71 mmol)，且將反應溶液在室溫下攪拌。12 h後，將反應溶液濃縮且藉由標準方法進行純化，提供呈黃色油狀物之2-((2 R,4 r,6 S)-4-(3-((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)丙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)乙酸苄基酯(0.800 g，1.122 mmol，32%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 3.83 (s, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 2.79 - 2.66 (m, 4H), 1.88 - 1.77 (m, 4H), 1.71 (d, J=10.4 Hz, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.50 - 1.42 (m, 3H), 1.23 - 1.15 (m, 4H), 1.06 - 0.95 (m, 10H)。
2-((2 R,4 r,6 S)-4-(3-(( 反式 )-4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 丙氧基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 基 ) 乙酸。向2-((2 R,4 r,6 S)-4-(3-((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)丙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)乙酸苄基酯(0.800 g, 1.120 mmol)於THF (3 mL)、甲醇(3 mL)、水(3 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(0.135 g, 5.610 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌。12 h後，藉由添加HCl水溶液將反應溶液調整至pH = 7並濃縮，提供呈黃色油狀物之粗製2-((2 R,4 r,6 S)-4-(3-((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)丙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)乙酸(1.000 g, 1.606 mmol)，其不經進一步純化即繼續使用。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=1.6, 8.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.18 (s, 4H), 2.67 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 1.88 (d, J=12.4 Hz, 2H), 1.81 - 1.78 (m, 2H), 1.70 (d, J=11.6 Hz, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.48 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.18 (s, 3H), 1.09 (d, J=6.4 Hz, 10H)。
2-((2R,4r,6S)-4-(3-(( 反式 )-4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 丙氧基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 基 )-N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。向2-((2 R,4 r,6 S)-4-(3-((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)丙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)乙酸(0.150 g, 0.241 mmol)及1-(7-胺基-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮(0.075 g, 0.290 mmol)於吡啶(2 mL)中之溶液中添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.092 g, 0.480 mmol)，且將混合物在50℃下攪拌。12 h後，用水(20 mL)稀釋反應溶液且用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由標準方法純化所得粗製材料，提供呈白色固體之2-((2R,4r,6S)-4-(3-((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)丙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)-N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙醯胺鹽酸鹽(51.8 mg，0.059 mmol，25%產率)。MS (ESI) m/z864.3 [M+1] +； 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 - 10.76 (m, 1H), 10.59 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 9.97 - 9.12 (m, 1H), 8.34 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 4.44 - 4.27 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.93 - 3.77 (m, 3H), 3.72 - 3.50 (m, 3H), 3.46 - 3.39 (m, 2H), 2.82 - 2.68 (m, 4H), 2.21 - 2.08 (m, 2H), 1.82 (d, J=11.2 Hz, 2H), 1.76 - 1.63 (m, 3H), 1.55 (d, J= 2.0 Hz, 7H), 1.46 - 1.32 (m, 4H), 1.27 (d, J=6.4 Hz, 4H), 1.22 (s, 3H), 1.08 (s, 2H)。 實例 30 ： 2-((2R,4r,6S)-4-(3-(( 反式 )-4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 丙氧基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 基 )-N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image126
2-((2R,4r,6S)-4-(3-(( 反式 )-4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 丙氧基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 基 )-N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺。向2-((2 R,4 r,6 S)-4-(3-((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)丙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)乙酸(0.120 g, 0.192 mmol)及1-(7-胺基-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮(0.050 g, 0.192 mmol)於吡啶(2 mL)中之溶液中添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.074 g, 0.385 mmol)，且將反應溶液在50℃下攪拌。12 h後，用水(20 mL)稀釋反應溶液且用乙酸乙酯(3 × 10 mL)洗滌。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由標準方法純化所得粗製材料，提供呈黃色固體之2-((2R,4r,6S)-4-(3-((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)丙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)-N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙醯胺(63.07 mg，0.070 mmol，36%產率)。MS (ESI) m/z865.3 [M+1] +； 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.26 - 10.80 (m, 1H), 10.59 (s, 1H), 10.48 - 8.99 (m, 2H), 8.75 (s, 1H), 7.59 (dd, J= 4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.12 (d, J=2.0 Hz, 3H), 3.94 - 3.78 (m, 3H), 3.74 - 3.51 (m, 3H), 3.45 - 3.40 (m, 2H), 2.81 - 2.68 (m, 4H), 2.21 - 2.07 (m, 2H), 1.82 (d, J=9.6 Hz, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.58 - 1.50 (m, 7H), 1.46 - 1.34 (m, 4H), 1.32 - 1.16 (m, 7H), 1.10 (s, 2H)。 實例 31 ： 2-((2R,4r,6S)-4-(2-(( 反式 )-4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 乙氧基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 基 )-N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image128
(2 R,4 r,6 S)-4-(2-(( 反式 )-4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 乙氧基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯。向(2 R,4 r,6 S)-4-(2-((反式)-4-((1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基)環己基)乙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2.400 g, 2.640 mmol)及4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(1.200 g, 5.280 mmol)於乙酸乙酯(1 mL)中之溶液中添加 N-乙基- N-異丙基丙-2-胺(1.38 mL, 7.920 mmol)，且將反應混合物在80℃下攪拌。12 h後，將反應溶液濃縮且藉由標準方法進行純化，提供呈褐色油狀物之(2 R,4 r,6 S)-4-(2-((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)乙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.150 g，1.767 mmol，67%產率)。MS (ESI) m/z551.2 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.97 - 7.95 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.76 - 7.73 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 4.29 - 4.25 (m, 2H), 3.87 (s, 1H), 3.61 - 3.56 (m, 1H), 3.49 - 3.46 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.69 (s, 2H), 1.98 - 1.91 (m, 4H), 1.88 - 1.85 (m, 2H), 1.75 - 1.69 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.54 - 1.51 (m, 3H), 1.49 (s. 9H), 1.35 - 1.34 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 1.18 - 1.07 (m, 2H)。
4-(3-(( 反式 )-4-(2-(((2 R,4 r,6 S)-2,6- 二甲基六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) 環己基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈。向(2 R,4 r,6 S)-4-(2-((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)乙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.150 g, 1.770 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(5. mL, 65.34 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌。2 h後，濃縮反應溶液，且使所得材料吸收於飽和碳酸氫鈉水溶液中並用乙酸乙酯( 4 × 50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮，提供呈白色固體之4-(3-((反式)-4-(2-(((2 R,4 r,6 S)-2,6-二甲基六氫吡啶-4-基)氧基)乙基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.870 g，1.580 mmol，90%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.96 - 7.95 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.75 - 7.72 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.52 - 3.49 (m, 2H), 3.35 - 3.27 (m, 1H), 2.75 - 2.59 (m, 4H), 2.02 - 1.92 (m, 4H), 1.86 - 1.83 (m, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.52 - 1.49 (m, 3H), 1.16 - 1.14 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.10 - 0.96 (m, 4H)。
2-((2 R,4 r,6 S)-4-(2-(( 反式 )-4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 乙氧基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 基 ) 乙酸苄基酯。向4-(3-((反式)-4-(2-(((2 R,4 r,6 S)-2,6-二甲基六氫吡啶-4-基)氧基)乙基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.870. g, 1.580 mmol)於乙腈(9 mL)中之溶液中添加2-溴乙酸苄基酯(0.723 g, 3.160 mmol)及 N-乙基- N-異丙基丙-2-胺(0.83 mL, 4.740 mmol)，且將反應溶液在室溫下攪拌。12 h後，將反應溶液濃縮且藉由標準方法進行純化，提供呈褐色固體之2-((2 R,4 r,6 S)-4-(2-((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)乙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)乙酸苄基酯(1.100 g, 1.574 mmol)。MS (ESI) m/z699.3 [M+1] +。
2-((2 R,4 r,6 S)-4-(2-(( 反式 )-4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 乙氧基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 基 ) 乙酸。向2-((2 R,4 r,6 S)-4-(2-((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)乙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)乙酸苄基酯(1.100 g, 1.570 mmol)於THF (12 mL)及水(1.5 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(0.189 g, 7.870 mmol)，且將反應溶液在50℃下攪拌。12 h後，濃縮反應溶液且用10:1 DCM/甲醇(3 × 30 mL)萃取。使合併的有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮，提供呈褐色固體之2-((2 R,4 r,6 S)-4-(2-((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)乙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)乙酸(0.900 g，1.478 mmol，93%產率)，其不經進一步純化即繼續使用。MS (ESI) m/z609.3 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.34 - 8.32 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.98 - 7.96 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.72 - 2.67 (m, 2H), 2.03 - 2.00 (m, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 4H), 1.54 (s, 6H), 1.45 - 1.38 (m, 5H), 1.27 - 1.19 (m, 7H), 1.15 - 1.01 (m, 3H), 0.87 - 0.80 (m, 2H)。
2-((2R,4r,6S)-4-(2-(( 反式 )-4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 乙氧基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 基 )-N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺。向2-((2 R,4 r,6 S)-4-(2-((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)乙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)乙酸(0.100. g, 0.160 mmol)於吡啶(1 mL)中之溶液中添加1-(7-胺基-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮(0.051 g, 0.170 mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.063 g, 0.330 mmol)，將反應混合物在50℃下攪拌。12 h後，將反應溶液濃縮且藉由標準方法純化所得粗製材料，提供呈白色固體之2-((2R,4r,6S)-4-(2-((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)乙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)-N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙醯胺(0.079 g，0.089 mmol，54%產率)。MS (ESI) m/z850.5 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.11 - 10. 92 (m, 1H), 10.60 (s, 1H), 9.20 - 9.15 (m, 2H), 8.75 (d, J= 1.6 Hz, 1H) , 7.61 - 7.58 (m, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 4.40 - 4.37 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.92 - 3.85 (m, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.63 - 3.47 (m, 4H), 2.79 - 2.67 (m, 4H), 2.20 - 2.07 (m, 2H), 1.84 - 1.82 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 3H), 1.56 - 1.55 (m, 6H), 1.44 - 1.39 (m, 6H), 1.29 - 1.28 (m, 4H), 1.13 - 1.12 (m, 2H)。 實例 32： 2-((2R,4r,6S)-4-(2-(( 反式 )-4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 乙氧基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 基 )-N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image130
(2 R,4 r,6 S)-4-(2-(( 反式 )-4-( 二苄基胺基 ) 環己基 ) 乙氧基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯。向(反式)- N, N-二苄基-4-(2-溴乙基)環己胺(5.660 g, 14.65 mmol)及(2 S,4 r,6 R)-4-羥基-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2.800 g, 12.21 mmol)於鄰二甲苯(60 mL)中之溶液中添加氫氧化鉀(3.080 g, 54.95 mmol)及四正丁基溴化銨(0.790 g, 2.440 mmol)，且將反應混合物在15℃下攪拌。12 h後，將反應溶液濃縮且藉由標準方法進行純化，提供呈白色固體之(2 R,4 r,6 S)-4-(2-((反式)-4-(二苄基胺基)環己基)乙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(3.500 g，6.545 mmol，53.6%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.43 - 7.36 (m, 5H), 7.30 - 7.26 (m, 4H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.56 - 3.52 (m, 1H), 3.42 - 3.39 (m, 2H), 2.50 - 2.44 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 4H), 1.80 - 1.77 (m, 2H), 1.72 - 1.66 (m, 2H), 1.62 - 1.55 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.44 - 1.38 (m, 4H), 1.32 - 1.30 (m, 6H), 0.90 - 0.82 (m, 2H)。
(2 R,4 r,6 S)-4-(2-(( 反式 )-4- 胺基環己基 ) 乙氧基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯。向(2 R,4 r,6 S)-4-(2-((反式)-4-(二苄基胺基)環己基)乙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(3.500 g, 6.540 mmol)於甲醇(40 mL)中之溶液中添加氫氧化銨(0.23 g, 6.54 mmol)及活性碳載鈀(0.350 g, 0.330 mmol)，將反應混合物在20℃下在分子氫氣氛(15 Psi)下攪拌12小時。將反應混合物傾倒至甲醇(50 mL)中並過濾，將濾液在減壓下濃縮，得到呈無色油狀物之(2 R,4 r,6 S)-4-(2-((反式)-4-胺基環己基)乙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2.000 g，5.640 mmol，86%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 4.12 - 4.08 (m, 2H), 3.57 - 3.55 (m, 1H), 3.41 - 3.38 (m, 5H), 2.45 - 2.39 (m, 1H), 1.73 - 1.65 (m, 8H), 1.39 - 1.35 (m, 11H), 1.25 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 0.98 - 0.84 (m, 4H)。
(2 R,4 r,6 S)-4-(2-(( 反式 )-4-((1- 甲氧基 -2- 甲基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 ) 乙氧基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯。向(2 R,4 r,6 S)-4-(2-((反式)-4-胺基環己基)乙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.900 g, 5.360 mmol)及2-溴-2-甲基丙酸甲基酯(3.880 g, 21.44 mmol)於乙腈(6 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(2.220 g, 16.08 mmol)及碘化鈉(0.080 g, 0.540 mmol)，且將反應溶液在110℃下攪拌。15 h後，用乙酸乙酯(15 mL)稀釋反應溶液，過濾並濃縮，提供粗製(2 R,4 r,6 S)-4-(2-((反式)-4-((1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基)環己基)乙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(4.8 g)，其不經進一步純化即繼續使用。
(2 R,4 r,6 S)-4-(2-(( 反式 )-4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 乙氧基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯。向(2 R,4 r,6 S)-4-(2-((反式)-4-((1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基)環己基)乙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2.400 g, 2.64 mmol, 50%)及5-異硫氰基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.730 g, 3.170 mmol)於乙酸乙酯(15 mL)中之溶液中添加 N-乙基- N-異丙基丙-2-胺(1.38 mL, 7.920 mmol)，且將反應混合物在80℃下攪拌。3 h後，將反應溶液濃縮且藉由標準方法進行純化，提供呈褐色油狀物之(2 R,4 r,6 S)-4-(2-((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)乙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.200 g，1.841 mmol，70%產率)。MS (ESI) m/z552.2[M-99] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )δ 8.98 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.59 - 3.54 (m, 1H), 3.48 - 3.45 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.68 - 2.59 (m, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 4H), 1.85 - 1.82 (m, 2H), 1.73 - 1.67 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.54 - 1.49 (m, 3H), 1.47 ( s, 9H), 1.34 - 1.32 (d, J= 7.2 Hz, 6H), 1.14 - 1.05 (m, 2H)。
5-(3-(( 反式 )-4-(2-(((2 R,4 r,6 S)-2,6- 二甲基六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) 環己基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶甲腈。向(2 R,4 r,6 S)-4-(2-((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)乙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.200 g, 1.840 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(5. mL)，且將反應混合物在15℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物。添加水(30 mL)，且藉由飽和碳酸氫鈉溶液將pH調整至7-8，用乙酸乙酯(50 mL × 4)萃取，將有機相在減壓下濃縮，得到呈褐色固體之5-(3-((反式)-4-(2-(((2 R,4 r,6 S)-2,6-二甲基六氫吡啶-4-基)氧基)乙基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(1.010 g，1.831 mmol，99%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )δ 8.98 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.51 - 3.49 (m, 2H), 3.36 - 3.28 (m, 1H), 2.78 - 2.59 (m, 4H), 2.03 - 1.92 (m, 5H), 1.86 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.54 - 1.50 (m, 3H), 1.17 - 1.16 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.10 - 1.00 (m, 4H)。
2-((2 R,4 r,6 S)-4-(2-(( 反式 )-4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 乙氧基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 基 ) 乙酸第三丁基酯。向5-(3-((反式)-4-(2-(((2 R,4 r,6 S)-2,6-二甲基六氫吡啶-4-基)氧基)乙基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.650 g, 1.180 mmol)於乙腈(12 mL)中之溶液中添加2-溴乙酸第三丁基酯(0.253 g, 1.300 mmol)及 N-乙基- N-異丙基丙-2-胺(0.62 mL, 3.530 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌。12 h後，將反應溶液濃縮且藉由標準方法進行純化，提供呈褐色油狀物之2-((2 R,4 r,6 S)-4-(2-((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)乙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)乙酸第三丁基酯(0.600 g，0.901 mmol，77%產率)。MS (ESI) m/z666.3 [M+1] +。
2-((2 R,4 r,6 S)-4-(2-(( 反式 )-4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 乙氧基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 基 ) 乙酸。向2-((2 R,4 r,6 S)-4-(2-((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)乙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)乙酸第三丁基酯(0.600. g, 0.900 mmol)於二氯甲烷(6 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2.0 mL)，且將反應混合物在室溫下攪拌。12 h後，將反應溶液濃縮且藉由標準方法進行純化，提供呈褐色固體之2-((2 R,4 r,6 S)-4-(2-((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)乙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)乙酸(0.820 mmol)。MS (ESI) m/z610.3 [M+1] +。
2-((2R,4r,6S)-4-(2-(( 反式 )-4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 乙氧基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 基 )-N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺。向2-((2 R,4 r,6 S)-4-(2-((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)乙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)乙酸(0.100. g, 0.160 mmol)於吡啶(1 mL)中之溶液中添加1-(7-胺基-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮鹽酸鹽(0.053 g, 0.180 mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.063 g, 0.330 mmol)，且將反應溶液在50℃下攪拌。12 h後，濃縮反應溶液，使其吸收於DMSO中，且藉由標準方法進行純化，提供呈白色固體之2-((2R,4r,6S)-4-(2-((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)乙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)-N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙醯胺鹽酸鹽(0.051 g，0.058 mmol，35%產率)。MS (ESI) m/z 851.5 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )δ 11.08 - 10.91 (m, 1H), 10.62 (s, 1H), 10.13 - 9.21 (m, 1H), 8.36 - 8.34 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 8.21 - 8.20 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.99 - 7.97 (m, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 4.41 - 4.36 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.92 - 3.85 (m, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.63 - 3.47 (m, 4H), 2.79 - 2.67 (m, 4H), 2.20 - 2.07 (m, 2H), 1.84 - 1.82 (m, 2H), 1.72 - 1.66 (m, 3H), 1.57 (m, 6H), 1.44 - 1.36 (m, 6H), 1.29 - 1.24 (m, 4H), 1.14 - 1.12 (m, 2H)。 實例 33 ： 2-((2R,4r,6S)-4-(2-((( 反式 )-4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙氧基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 基 )-N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image132
(2 R,4 r,6 S)-4-(2-((( 反式 )-4-( 二苄基胺基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙氧基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯。向(2 R,4 r,6 S)-4-羥基-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.400 g, 6.110 mmol)及(反式)- N, N-二苄基-4-(2-溴乙氧基)環己胺(3.680 g, 9.157 mmol)於二甲苯(30 mL)中之溶液中添加四丁基溴化銨(0.394 g, 1.221 mmol)及氫氧化鉀(1.713 g, 30.53 mmol)，且將反應溶液在室溫下攪拌。12 h後，用水(50 mL)稀釋反應溶液且用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由標準方法純化所得粗製材料，提供呈白色固體之(2 R,4 r,6 S)-4-(2-(((反式)-4-(二苄基胺基)環己基)氧基)乙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2.600 g，4.721 mmol，77%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ7.41 - 7.24 (m, 8H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 4.18 - 4.01 (m, 2H), 3.63 - 3.52 (m, 5H), 3.47 (dd, J=2.8, 9.2 Hz, 4H), 3.19 (t, J=10.8 Hz, 1H), 2.39 (t, J=11.6 Hz, 1H), 1.98 (d, J=10.2 Hz, 2H), 1.85 - 1.66 (m, 6H), 1.39 (s, 11H), 1.24 (d, J=7.2 Hz, 6H), 1.01 - 0.88 (m, 2H)。
(2 R,4 r,6 S)-4-(2-((( 反式 )-4- 胺基環己基 ) 氧基 ) 乙氧基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯。在氮氣氛下向(2 R,4 r,6 S)-4-(2-(((反式)-4-(二苄基胺基)環己基)氧基)乙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.600 g, 1.089 mmol)於甲醇(5 mL)及THF (5 mL)中之溶液中添加10%活性碳載鈀(0.115g, 1.089 mmol)。使懸浮液在真空下脫氣且用氫氣吹掃三次。將混合物在25℃下在氫氣(15 Psi)下攪拌12 h。經由矽藻土墊過濾反應混合物且將濾液在真空中濃縮，得到呈無色油狀物之粗製(2 R,4 r,6 S)-4-(2-(((反式)-4-胺基環己基)氧基)乙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.400 g, 1.080 mmol)，其不經進一步純化即繼續使用。MS (ESI) m/z371.3 [M+1] +。
(2 R,4 r,6 S)-4-(2-((( 反式 )-4-((1- 甲氧基 -2- 甲基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙氧基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯。向(2 R,4 r,6 S)-4-(2-(((反式)-4-胺基環己基)氧基)乙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.400g, 1.080 mmol)及2-溴-2-甲基丙酸甲基酯(0.977g, 5.400 mmol)於乙腈(1 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(0.448 g, 3.239 mmol)及碘化鈉(0.016g, 0.108 mmol)，且將反應溶液在110℃下攪拌。12 h後，過濾反應溶液並濃縮，提供粗製(2 R,4 r,6 S)-4-(2-(((反式)-4-((1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基)環己基)氧基)乙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.500 g, 1.062 mmol)，其不經進一步純化即繼續使用。MS (ESI) m/z471.4 [M+1] +。
(2 R,4 r,6 S)-4-(2-((( 反式 )-4-( 二苄基胺基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙氧基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯。向(2 R,4 r,6 S)-4-(2-(((反式)-4-((1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基)環己基)氧基)乙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.500 g, 1.062 mmol)及4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.242 g, 1.062 mmol)於乙酸乙酯(5 mL)中之溶液中添加 N, N-二異丙基乙胺(0.55 mL, 3.19 mmol)，且將反應溶液在90℃下攪拌。12 h後，將反應溶液濃縮且藉由矽膠管柱層析進行純化，提供呈黃色油狀物之(2 R,4 r,6 S)-4-(2-(((反式)-4-(二苄基胺基)環己基)氧基)乙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.470 g，0.705 mmol，66%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ 8.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.62 - 3.60 (m, 2H), 3.57 - 3.54 (m, 2H), 3.31 - 3.25 (m, 1H), 2.81 (d, J=12.8 Hz, 2H), 2.04 (d, J=10.8 Hz, 2H), 1.89 (d, J=11.2 Hz, 2H), 1.75 - 1.72 (m, 5H), 1.54 (s, 6H), 1.39 (s, 9H), 1.26 (s, 6H), 1.20 - 1.15 (m, 4H)。
4-(3-(( 反式 )-4-(2-(((2 R,4 r,6 S)-2,6- 二甲基六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 環己基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈。向(2 R,4 r,6 S)-4-(2-(((反式)-4-(二苄基胺基)環己基)氧基)乙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.470 g, 0.705 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2.0 mL, 25.78 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2 h。在真空中濃縮反應混合物，得到粗製4-(3-((反式)-4-(2-(((2 R,4 r,6 S)-2,6-二甲基六氫吡啶-4-基)氧基)乙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.400 g, 0.706 mmol)，其不經進一步純化即繼續使用。
2-((2 R,4 r,6 S)-4-(2-((( 反式 )-4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙氧基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 基 ) 乙酸第三丁基酯。向4-(3-((反式)-4-(2-(((2 R,4 r,6 S)-2,6-二甲基六氫吡啶-4-基)氧基)乙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.400 g, 0.706 mmol)及2-溴乙酸第三丁基酯(0.206 g, 1.059 mmol)於乙腈(5 mL)中之溶液中添加 N, N-二甲基甲醯胺(0.61 mL, 3.530 mmol)，且將反應溶液在室溫下攪拌。12 h後，將反應溶液濃縮且藉由標準方法進行純化，提供呈黃色油狀物之2-((2 R,4 r,6 S)-4-(2-(((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)乙酸第三丁基酯(0.150 g，0.220 mmol，31%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ8.33 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=1.6, 8.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.49 (s, 4H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 2.83 - 2.71 (m, 4H), 2.04 (d, J=10.8 Hz, 2H), 1.88 (dd, J=4.0, 11.6 Hz, 2H), 1.70 (d, J=10.4 Hz, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.40 (s, 9H), 1.36 - 1.25 (m, 2H), 1.06 - 0.92 (m, 10H)。
2-((2 R,4 r,6 S)-4-(2-((( 反式 )-4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙氧基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 基 ) 乙酸。向2-((2 R,4 r,6 S)-4-(2-(((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)乙酸第三丁基酯(0.150 g, 0.220 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.0 mL, 12.89 mmol)，且將反應溶液在室溫下攪拌。12 h後，將反應溶液濃縮，提供粗製2-((2 R,4 r,6 S)-4-(2-(((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)乙酸(0.150 g, 0.240 mmol)，其不經進一步純化即繼續使用。
2-((2R,4r,6S)-4-(2-((( 反式 )-4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙氧基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 基 )-N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺。向2-((2R,4r,6S)-4-(2-(((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)乙酸(0.100 mg, 0.160 mmol)及1-(7-胺基-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.062 g, 0.240 mmol)於吡啶(3 mL)中之溶液中添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.123 g, 0.640 mmol)，且將反應溶液在50℃下攪拌。12 h後，用水(50 mL)稀釋反應溶液且用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由標準方法純化所得粗製材料，提供呈灰白色固體之2-((2R,4r,6S)-4-(2-(((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)-N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙醯胺(0.048 g，0.055 mmol，34%產率)。MS (ESI) m/z: 866.5 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.57 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.33 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.97 (dd, J= 1.5, 8.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.08 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.89 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.87 - 3.77 (m, 1H), 3.52 (s, 4H), 3.32 - 3.23 (m, 4H), 2.89 - 2.74 (m, 4H), 2.69 - 2.59 (m, 2H), 2.07 - 2.01 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.39 - 1.19 (m, 4H), 1.17 (d, J= 6.2 Hz, 6H)。 實例 34 ： 2-((2R,4r,6S)-4-(2-((( 反式 )-4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙氧基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 基 )-N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image134
(2 R,4 r,6 S)-4-(2-((( 反式 )-4-( 二苄基胺基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙氧基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯。向(2 R,4 r,6 S)-4-羥基-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.400 g, 6.110 mmol)及(反式)- N, N-二苄基-4-(2-溴乙氧基)環己胺(3.680 g, 9.157 mmol)於二甲苯(30 mL)中之溶液中添加四丁基溴化銨(0.394 g, 1.221 mmol)及氫氧化鉀(1.713 g, 30.53 mmol)，且將反應溶液在室溫下攪拌。12 h後，用水(50 mL)稀釋反應溶液且用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由標準方法純化所得粗製材料，提供呈白色固體之(2 R,4 r,6 S)-4-(2-(((反式)-4-(二苄基胺基)環己基)氧基)乙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2.600 g，4.721 mmol，77%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ7.41 - 7.24 (m, 8H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 4.18 - 4.01 (m, 2H), 3.63 - 3.52 (m, 5H), 3.47 (dd, J=2.8, 9.2 Hz, 4H), 3.19 (t, J=10.8 Hz, 1H), 2.39 (t, J=11.6 Hz, 1H), 1.98 (d, J=10.2 Hz, 2H), 1.85 - 1.66 (m, 6H), 1.39 (s, 11H), 1.24 (d, J=7.2 Hz, 6H), 1.01 - 0.88 (m, 2H)。
(2 R,4 r,6 S)-4-(2-((( 反式 )-4- 胺基環己基 ) 氧基 ) 乙氧基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯。在氮氣氛下向(2 R,4 r,6 S)-4-(2-(((反式)-4-(二苄基胺基)環己基)氧基)乙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.600 g, 1.089 mmol)於甲醇(5 mL)及THF (5 mL)中之溶液中添加10%活性碳載鈀(0.115g, 1.089 mmol)。使懸浮液在真空下脫氣且用氫氣吹掃三次。將混合物在25℃下在氫氣(15 Psi)下攪拌12 h。經由矽藻土墊過濾反應混合物且將濾液在真空中濃縮，得到呈無色油狀物之粗製(2 R,4 r,6 S)-4-(2-(((反式)-4-胺基環己基)氧基)乙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.400 g, 1.080 mmol)，其不經進一步純化即繼續使用。MS (ESI) m/z371.3 [M+1] +。
(2 R,4 r,6 S)-4-(2-((( 反式 )-4-((1- 甲氧基 -2- 甲基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙氧基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯。向(2 R,4 r,6 S)-4-(2-(((反式)-4-胺基環己基)氧基)乙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.400g, 1.080 mmol)及2-溴-2-甲基丙酸甲基酯(0.977g, 5.400 mmol)於乙腈(1 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(0.448 g, 3.239 mmol)及碘化鈉(0.016g, 0.108 mmol)，且將反應溶液在110℃下攪拌。12 h後，過濾反應溶液並濃縮，提供粗製(2 R,4 r,6 S)-4-(2-(((反式)-4-((1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基)環己基)氧基)乙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.500 g, 1.062 mmol)，其不經進一步純化即繼續使用。MS (ESI) m/z471.4 [M+1] +。
(2 R,4 r,6 S)-4-(2-((( 反式 )-4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙氧基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯。向(2 R,4 r,6 S)-4-(2-(((反式)-4-((1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基)環己基)氧基)乙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.300 g, 0.637 mmol)及5-異硫氰基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.146 g, 0.637 mmol)於乙酸乙酯(5 mL)中之溶液中添加 N, N-二異丙基乙胺(0.33 mL, 1.910 mmol)。將混合物在90℃下攪拌12 h。在真空中濃縮反應混合物，得到粗產物。藉由急速矽膠層析(0%~27%乙酸乙酯於石油醚中)純化殘餘物，提供呈黃色油狀物之(2 R,4 r,6 S)-4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.340 g，0.509 mmol，80%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ 9.14 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.63 (t, J=4.0 Hz, 1H), 3.57 - 3.53 (m, 3H), 3.32 - 3.25 (m, 1H), 2.82 (d, J=11.2 Hz, 2H), 2.04 (d, J=10.8 Hz, 2H), 1.76 - 1.66 (m, 7H), 1.55 (s, 6H), 1.39 (s, 9H), 1.34 - 1.23 (m, 10H)。
5-(3-(( 反式 )-4-(2-(((2 R,4 r,6 S)-2,6- 二甲基六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 環己基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶甲腈。向(2 R,4 r,6 S)-4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.340 g, 0.509 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2.0 mL, 25.78 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2 h。在真空中濃縮反應混合物，得到粗製5-(3-((反式)-4-(2-(((2 R,4 r,6 S)-2,6-二甲基六氫吡啶-4-基)氧基)乙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.290 g, 0.511 mmol)，其不經進一步純化即繼續使用。MS (ESI) m/z568.3 [M+1] +。
2-((2 R,4 r,6 S)-4-(2-((( 反式 )-4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙氧基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 基 ) 乙酸第三丁基酯。向5-(3-((反式)-4-(2-(((2 R,4 r,6 S)-2,6-二甲基六氫吡啶-4-基)氧基)乙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.290 g, 0.511 mmol)及2-溴乙酸第三丁基酯(0.149 g, 0.766 mmol)於乙腈(5 mL)中之溶液中添加 N, N-二甲基甲醯胺(0.44 mL, 2.55 mmol)，且將反應溶液在室溫下攪拌。12 h後，將反應溶液濃縮且藉由矽膠管柱層析進行純化，提供呈黃色油狀物之2-((2 R,4 r,6 S)-4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)乙酸第三丁基酯(0.270 g，0.396 mmol，78%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ 9.14 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.49 (s, 4H), 3.34 (s, 2H), 3.29 - 3.23 (m, 2H), 2.88 - 2.70 (m, 4H), 2.04 (d, J=10.4 Hz, 2H), 1.88 (d, J=12.0 Hz, 2H), 1.70 (d, J=11.2 Hz, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.40 (s, 9H), 1.32 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.08 - 0.91 (m, 8H)。
2-((2 R,4 r,6 S)-4-(2-((( 反式 )-4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙氧基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 基 ) 乙酸。向2-((2 R,4 r,6 S)-4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)乙酸第三丁基酯(0.270 g, 0.396 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.0 mL, 12.89 mmol)，且將反應溶液在室溫下攪拌。12 h後，將反應溶液濃縮，提供粗製2-((2 R,4 r,6 S)-4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)乙酸(0.250 g, 0.400 mmol)，其不經進一步純化即繼續使用。MS (ESI) m/z626.3 [M+1] +。
2-((2R,4r,6S)-4-(2-((( 反式 )-4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙氧基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 基 )-N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺。向2-((2 R,4 r,6 S)-4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)乙酸(0.150 g, 0.240 mmol)及1-(7-胺基-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮(0.124 g, 0.480 mmol)於吡啶(2 mL)中之溶液中添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.184 g, 0.959 mmol)，且將反應溶液在50℃下攪拌。12 h後，用水(20 mL)稀釋反應溶液且用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由標準方法純化所得粗製材料，提供呈灰白色固體之2-((2R,4r,6S)-4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)-N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙醯胺(28.32 mg，0.033 mmol，14%產率)。MS (ESI) m/z867.3 [M+1] +； 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ 10.56 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 9.14 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.73 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.93 - 3.77 (m, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.35 - 3.32 (m, 1H), 3.27 (s, 2H), 2.88 - 2.72 (m, 4H), 2.67 (s, 2H), 2.05 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 1.88 (d, J=9.6 Hz, 2H), 1.71 (d, J=10.4 Hz, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.43 - 1.25 (m, 4H), 1.25 - 1.11 (m, 8H)。 實例 35 ： 2-(4-(2-((( 反式 )-4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙基 )-3,3- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image136
4-(2-((( 反式 )-4-( 二苄基胺基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙基 )-3,3- 二氟六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯。向3,3-二氟-4-(2-((甲基磺醯基)氧基)乙基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.81 g, 5.27 mmol)於二甲苯(30 mL)中之溶液中添加(反式4-(二苄基胺基)環己-1-醇(3.11 g, 10.54 mmol)、四丁基溴化銨(0.340 g, 1.054 mmol)及氫氧化鉀(1.479 g, 26.4 mmol)。將反應混合物加熱至30℃持續24 h。使反應混合物在水與乙酸乙酯之間分配。將有機層移除，且用乙酸乙酯將水層再萃取兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並過濾。取濾液且在減壓下去除揮發性有機物，得到淺黃色固體。使該固體吸收於乙酸乙酯中，且在矽膠管柱上使用超過2000 mL己烷中之0%-75%乙酸乙酯進行純化。將含有期望產物之流份合併且在減壓下去除揮發性有機物，得到呈無色油狀物之4-(2-(((反式)-4-(二苄基胺基)環己基)氧基)乙基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.79 g，3.30 mmol，63%產率)。MS (ESI) m/z543.2 [M+1] +。
4-(2-((( 反式 )-4- 胺基環己基 ) 氧基 ) 乙基 )-3,3- 二氟六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯。向4-(2-(((反式)-4-(二苄基胺基)環己基)氧基)乙基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2.65 g, 4.88 mmol)於甲醇(50 ml)中之溶液中添加碳載鈀(500 mg, 4.70 mmol)。將燒瓶中之空氣抽空且替代為氫氣(3×，15 psi，氣囊)。將反應混合物在環境溫度下攪拌18 h。經由矽藻土過濾反應物。用更多的甲醇洗滌濾餅。取濾液且在減壓下去除揮發性有機物，得到呈淺黃色油狀物之4-(2-(((反式)-4-胺基環己基)氧基)乙基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.72 g，4.75 mmol，97%產率)。MS (ESI) m/z363.2 [M+1] +。
3,3- 二氟 -4-(2-((( 反式 )-4-((1- 甲氧基 -2- 甲基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯。向4-(2-(((反式)-4-胺基環己基)氧基)乙基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.72 g, 4.75 mmol)於乙腈(20 ml)中之溶液中添加2-溴-2-甲基丙酸甲基酯(1.718 g, 9.49 mmol)、碘化鉀(0.079 g, 0.475 mmol)及碳酸鉀(1.312 g, 9.49 mmol)。將反應混合物在110℃下攪拌20 h。使反應混合物在水與乙酸乙酯之間分配。將有機層移除，且用乙酸乙酯將水層再萃取兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並過濾。取濾液且在減壓下去除揮發性有機物，得到呈黃色油狀物之3,3-二氟-4-(2-(((反式)-4-((1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基)環己基)氧基)乙基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2.20 g, 4.76 mmol)，其不經進一步純化即繼續使用。MS (ESI) m/z463.2 [M+1] +。
4-(2-((( 反式 )-4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙基 )-3,3- 二氟六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯。向3,3-二氟-4-(2-(((反式)-4-((1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基)環己基)氧基)乙基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.730 g, 1.578 mmol)於乙酸乙酯(7 mL)中之溶液中添加4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.360 g, 1.578 mmol)及二異丙基乙胺(0.827 mL, 4.73 mmol)。將反應小瓶密封且在90℃下攪拌18 h。使反應混合物在水與乙酸乙酯之間分配。添加5 mL鹽水以減少乳化。將有機層移除，且用乙酸乙酯將水層再萃取兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並過濾。取濾液且在減壓下去除揮發性有機物，得到泡沫狀深橙色半固體。使固體吸收於乙酸乙酯中，且在矽膠管柱上使用超過1000 mL己烷中之0%-100%乙酸乙酯進行純化。將含有期望產物之流份合併且在減壓下去除揮發性有機物，得到呈泡沫狀橙色半固體之4-(2-(((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(396 mg，0.601 mmol，38%產率)。MS (ESI) m/z559.2 [M-99] +。
4-(3-(( 反式 )-4-(2-(3,3- 二氟六氫吡啶 -4- 基 ) 乙氧基 ) 環己基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈鹽酸鹽。向4-(3-((反式)-4-(2-(3,3-二氟六氫吡啶-4-基)乙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈鹽酸鹽(395 mg，0.664 mmol，110%產率)於1,4-二噁烷(3.0 ml)中之溶液中添加HCl (2.0 ml, 8.00 mmol) (4.0 M於二噁烷中)。將反應物在環境溫度下攪拌90 min。在減壓下去除揮發性有機物，得到呈泡沫狀橙色半固體之4-(3-((反式)-4-(2-(3,3-二氟六氫吡啶-4-基)乙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈鹽酸鹽(395 mg, 0.664 mmol)，其不經進一步純化即繼續使用。MS (ESI) m/z 559.2 [M+1] +。
2-(4-(2-((( 反式 )-4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙基 )-3,3- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。將2-(4-(2-(((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-基)乙酸(70 mg, 0.114 mmol)與1-(7-胺基-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(29.4 mg, 0.114 mmol)、1-甲基咪唑(0.036 mL, 0.454 mmol)、六氟磷(V)酸N-(氯(二甲基胺基)亞甲基)-N-甲基甲銨(63.7 mg, 0.227 mmol)、DMF (1.000 mL)及乙腈(1 mL)合併，且將反應物在25℃下攪拌。18 h後，用DMSO (1 mL)稀釋反應溶液，過濾，且藉由標準方法進行純化，提供呈灰白色固體之2-(4-(2-(((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-基)-N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙醯胺鹽酸鹽(20 mg，0.022 mmol，20%產率)。MS (ESI) m/z858.2 [M+1] +； 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 10.5-10.6 (m, 1H), 8.2-8.3 (m, 1H), 8.1-8.2 (m, 1H), 7.8-8.0 (m, 1H), 7.4-7.6 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 1H), 7.0-7.1 (m, 1H), 3.9-4.1 (m, 5H), 3.7-3.9 (m, 4H), 3.6-3.7 (m, 2H), 2.9-3.1 (m, 2H), 2.6-2.8 (m, 5H), 1.9-2.2 (m, 4H), 1.8-1.9 (m, 1H), 1.5-1.7 (m, 3H), 1.4-1.5 (m, 6H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.2-1.3 (m, 2H)。 實例 36 ： 2-(4-(2-((( 反式 )-4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙基 )-3,3- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image138
4-(2-((( 反式 )-4-( 二苄基胺基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙基 )-3,3- 二氟六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯。向3,3-二氟-4-(2-((甲基磺醯基)氧基)乙基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.81 g, 5.27 mmol)於二甲苯(30 mL)中之溶液中添加(1r,4r)-4-(二苄基胺基)環己-1-醇(3.11 g, 10.54 mmol)、四丁基溴化銨(0.340 g, 1.054 mmol)及氫氧化鉀(1.479 g, 26.4 mmol)。將反應混合物加熱至30℃持續24 h。使反應混合物在水與乙酸乙酯之間分配。將有機層移除，且用乙酸乙酯將水層再萃取兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並過濾。取濾液且在減壓下去除揮發性有機物，得到淺黃色固體。使該固體吸收於乙酸乙酯中，且在矽膠管柱上使用超過2000 mL己烷中之0%-75%乙酸乙酯進行純化。將含有期望產物之流份合併且在減壓下去除揮發性有機物，得到呈無色油狀物之4-(2-(((反式)-4-(二苄基胺基)環己基)氧基)乙基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.79 g，3.30 mmol，63%產率)。MS (ESI) m/z543.2 [M+1] +。
4-(2-((( 反式 )-4- 胺基環己基 ) 氧基 ) 乙基 )-3,3- 二氟六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯。向4-(2-(((反式)-4-(二苄基胺基)環己基)氧基)乙基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2.65 g, 4.88 mmol)於甲醇(50 ml)中之溶液中添加碳載鈀(500 mg, 4.70 mmol)。將燒瓶中之空氣抽空且替代為氫氣(3×，15 psi，氣囊)。將反應混合物在環境溫度下攪拌18 h。經由矽藻土過濾反應物。用更多的甲醇洗滌濾餅。取濾液且在減壓下去除揮發性有機物，得到呈淺黃色油狀物之4-(2-(((反式)-4-胺基環己基)氧基)乙基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.72 g，4.75 mmol，97%產率)。MS (ESI) m/z363.2 [M+1] +。
3,3- 二氟 -4-(2-((( 反式 )-4-((1- 甲氧基 -2- 甲基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯。向4-(2-(((反式)-4-胺基環己基)氧基)乙基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.72 g, 4.75 mmol)於乙腈(20 ml)中之溶液中添加2-溴-2-甲基丙酸甲基酯(1.718 g, 9.49 mmol)、碘化鉀(0.079 g, 0.475 mmol)及碳酸鉀(1.312 g, 9.49 mmol)。將反應混合物在110℃下攪拌20 h。使反應混合物在水與乙酸乙酯之間分配。將有機層移除，且用乙酸乙酯將水層再萃取兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並過濾。取濾液且在減壓下去除揮發性有機物，得到呈黃色油狀物之3,3-二氟-4-(2-(((反式)-4-((1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基)環己基)氧基)乙基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2.20 g, 4.76 mmol)，其不經進一步純化即繼續使用。MS (ESI) m/z463.2 [M+1] +。
4-(2-((( 反式 )-4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙基 )-3,3- 二氟六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯。向3,3-二氟-4-(2-(((反式)-4-((1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基)環己基)氧基)乙基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.47 g, 3.18 mmol)於乙酸乙酯(14 mL)中之溶液中添加5-異硫氰基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.728 g, 3.18 mmol)及二異丙基乙胺(1.665 mL, 9.53 mmol)。將反應小瓶密封且在90℃下攪拌18 h。使反應混合物在水與乙酸乙酯之間分配。添加幾毫升鹽水以減少乳化。將有機層移除，且用乙酸乙酯將水層再萃取兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並過濾。取濾液且在減壓下去除揮發性有機物，得到泡沫狀深橙色半固體。使固體吸收於乙酸乙酯中，且在矽膠管柱上使用超過1800 mL己烷中之0%-100%乙酸乙酯進行純化。將含有期望產物之流份合併且在減壓下去除揮發性有機物，得到呈泡沫狀淺橙色半固體之4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.10 g，1.667 mmol，52%產率)。MS (ESI) m/z560.2 [M-99] +。
5-(3-(( 反式 )-4-(2-(3,3- 二氟六氫吡啶 -4- 基 ) 乙氧基 ) 環己基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶甲腈鹽酸鹽。向4-(2-(((1r,4r)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.10 g, 1.667 mmol)於1,4-二噁烷(5.0 ml)中之溶液中添加HCl (5.0 ml, 20.00 mmol) (4.0 M於二噁烷中)。將反應物在環境溫度下攪拌90 min。在減壓下去除揮發性有機物，得到呈泡沫狀橙色半固體之5-(3-((反式)-4-(2-(3,3-二氟六氫吡啶-4-基)乙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈鹽酸鹽(1.08 g, 1.812 mmol)，其不經進一步純化即繼續使用。MS (ESI) m/z560.2 [M+1] +。
2-(4-(2-((( 反式 )-4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙基 )-3,3- 二氟六氫吡啶 -1- 基 ) 乙酸第三丁基酯。向5-(3-((反式)-4-(2-(3,3-二氟六氫吡啶-4-基)乙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈鹽酸鹽(1.08 g, 1.812 mmol)於乙腈(15 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.758 mL, 5.44 mmol)及2-溴乙酸第三丁基酯(1.338 mL, 9.06 mmol)。將反應容器密封且在70℃下攪拌18 h。在減壓下去除揮發性有機物，得到橙色固體。使固體吸收於二氯甲烷中，且在矽膠管柱上使用超過2200 mL己烷中之0%-100%乙酸乙酯進行純化。將含有期望產物之流份合併且在減壓下去除揮發性有機物，得到呈泡沫狀橙色半固體之2-(4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-基)乙酸第三丁基酯(0.997 g，1.480 mmol，82%產率)。MS (ESI) m/z674.2 [M+1] +。
2-(4-(2-((( 反式 )-4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙基 )-3,3- 二氟六氫吡啶 -1- 基 ) 乙酸鹽酸鹽。向含有2-(4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-基)乙酸第三丁基酯(1.0 g, 1.484 mmol)之燒瓶中添加HCl (10.0 ml, 40.0 mmol) (4.0 M於二噁烷中)。將反應混合物在環境溫度下攪拌3 h。在減壓下去除揮發性有機物，得到呈淺褐色固體之2-(4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-基)乙酸鹽酸鹽(1.14 g, 1.743 mmol)，其不經進一步純化即繼續使用。MS (ESI) m/z618.2 [M+1] +。
2-(4-(2-((( 反式 )-4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙基 )-3,3- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-N-(3-((2,6- 二側氧基六氫吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。向2-(4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-基)乙酸鹽酸鹽(100 mg, 0.153 mmol)於乙腈(1.0 mL)中之溶液中添加3-((3-胺基苯基)胺基)六氫吡啶-2,6-二酮(40.2 mg, 0.183 mmol)、1-甲基-1H-咪唑(0.049 mL, 0.612 mmol)、六氟磷酸N-(氯(二甲基胺基)亞甲基)-N-甲基甲銨(86 mg, 0.306 mmol)及1 mL DMF，且將反應溶液在室溫下攪拌。18 h後，用DMSO稀釋反應溶液且藉由標準方法進行純化，提供呈白色固體之2-(4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-基)-N-(3-((2,6-二側氧基六氫吡啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽(50 mg，0.058 mmol，38%產率)。MS (ESI) m/z819.2 [M+1] +； 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.79 (s, 1H), 9.14 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.74 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.0-7.1 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.45 (dd, 1H, J=1.5, 8.1 Hz), 4.26 (dd, 1H, J = 4.6, 11.2 Hz), 4.0-4.2 (m, 1H), 3.8-3.9 (m, 1H), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.4-3.6 (m, 3H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 1H), 3.0-3.2 (m, 1H), 2.7-2.9 (m, 3H), 2.6-2.6 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 4H), 1.8-2.0 (m, 2H), 1.6-1.8 (m, 3H), 1.57 (s, 6H), 1.4-1.5 (m, 1H), 1.3-1.4 (m, 2H)。
2-(4-(2-((( 反式 )-4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙基 )-3,3- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-N-(3-(2,4- 二側氧基四氫嘧啶 -1(2H)- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺。向2-(4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-基)乙酸鹽酸鹽(100 mg, 0.153 mmol)於乙腈(1.0 mL)中之溶液中添加1-(7-胺基-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(47.6 mg, 0.183 mmol)、1-甲基-1H-咪唑(0.049 mL, 0.612 mmol)及六氟磷酸N-(氯(二甲基胺基)亞甲基)-N-甲基甲銨(86 mg, 0.306 mmol)，之後添加DMF (1 mL)，且將反應物在室溫下攪拌。18 h後，用DMSO (1 mL)稀釋反應溶液，過濾，且藉由標準方法進行純化，提供呈白色固體之2-(4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-基)-N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙醯胺(35 mg，0.041 mmol，27%產率)。MS (ESI) m/z859.2 [M+1] +； 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.58 (s, 1H), 9.14 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.74 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.11 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 4.08 (s, 4H), 3.90 (t, 3H, J = 6.7 Hz), 3.5-3.6 (m, 3H), 3.2-3.3 (m, 2H), 2.7-2.9 (m, 5H), 2.0-2.1 (m, 3H), 1.9-2.0 (m, 2H), 1.7-1.8 (m, 2H), 1.57 (s, 7H), 1.3-1.5 (m, 3H)。 基於細胞之分析
VCAP AR 降解分析。使用聲學分配器將測試化合物預先分配至Corning CellBind 96孔透明底部板(目錄號3300)中，以對每一化合物進行1:3稀釋，得到10點濃度系列。每一化合物之最終最高濃度為5 µM。使用最終濃度為0.1%之DMSO作為對照。將在含有8%胎牛血清(FBS)之DMEM中培養的VCaP細胞以每孔50K個細胞、200 µL體積接種至化合物板中且於CO 2培育器中在37℃下培育24 h。小心地自細胞去除培養基且將板放置在冰上。將100 µL來自Cell Signaling Technologies之冰冷1×細胞溶解緩衝液(目錄號9803)添加至每一細胞孔中，且使板在4℃下於振盪器上培育1 h。使用PathScan Total Sandwich AR ELISA套組(Cell Signaling Technology，目錄號12580)，使用15 µL細胞溶解物進行AR ELISA偵測。以DMSO對照之AR水準對化合物處理孔中之AR水準作正規化，且將其表示為對照百分比(PoC) (y)。使用以下方程式，使用四參數對數模型(S形劑量-反應模型)來測定化合物之DC 50及EC 50： y = (A+ ((B-A)/ (1+ ((C/x)^D)))) A = Y Min(如藉由曲線擬合所確定之因應於化合物處理之最低AR水準，其以DMSO對照作正規化) B = Y Max(如藉由曲線擬合所確定之最大AR水準) C = EC 50D =希爾斜率(Hill Slope) x =化合物濃度 EC 50=當y = (Y Max-Y Min)/2時之化合物濃度 DC 50=當y = DMSO對照之50% (50% AR降解)時之化合物濃度 y =以DMSO對照作正規化之AR蛋白質水準
使用所量測之因應於化合物處理以DMSO對照作正規化之最低AR水準(稱為Y值)來表徵化合物介導之AR降解效率。
在VCAP AR降解分析中對表1中之每一化合物進行測試，且發現該等化合物在該分析中具有活性。已顯示，表1中之所有化合物之DC 50＜ 1 µM且Y ＜ DMSO對照之50%。
***癌細胞增殖分析。使用DMEM + 8% FBS培養基，將VCAP或ENZR細胞以10K個細胞/孔平鋪於96孔CellBind (Costar)板中。使細胞在37℃下培育隔夜，且連續稀釋測試化合物並添加至孔中。在培育7天後，藉由倒置去除分析培養基且使板在-80℃下冷凍隔夜。使板在室溫下解凍且向每一孔中添加100 µL去離子水(ddH 2O)。使板在非CO 2培育器中在37℃下培育1 h，且接著在-80℃下冷凍隔夜。使板解凍至室溫，且向每一孔中添加100-µL TNE緩衝液(NaCl、Tris、EDTA) + Hoescht染料(1.0 mg/ml, 1:400)。在460 nm下量測螢光信號。所有數據均以DMSO對照之百分比作正規化。使用以下方程式，使用四參數對數模型(S形劑量-反應模型)來測定化合物之GI 50值： y = (A+ ((B-A)/ (1+ ((C/x)^D)))) A = Y Min(藉由曲線擬合所確定之因應於化合物處理之最低細胞存活率，其以DMSO對照作正規化之發光單位表示) B = Y Max(如藉由曲線擬合所確定之最大細胞存活率，其量測為以DMSO對照作正規化之發光單位) C = EC 50D =希爾斜率 GI 50=當Y = (Y Max+Yt 0 )/2時之化合物濃度 EC 50=當y = (Y Max-Y Min)/2時之化合物濃度 IC 50=當Y = DMSO對照之50%時之化合物濃度 y =量測為發光單位且以DMSO對照之百分比作正規化之細胞存活率 t 0=添加化合物時之時間 Yt 0 = t 0時之y值
本文所提供之化合物已在或將在***癌細胞增殖分析中進行測試，且已顯示或將顯示在該分析中具有活性。 活體內分析
AR 降解分析。在攜載VCaP***癌異種移植物腫瘤之NSG小鼠中實施活體內AR降解分析。向雄性NSG小鼠右腿上方之側腹區中接種VCaP細胞。在向動物接種後，使腫瘤生長至大約500 mm 3，之後進行隨機化。向經隨機化之動物投與調配於20% Labrasol、80% 25 mM檸檬酸鹽緩衝液pH 3中之測試化合物。每天一次經口投與該等化合物，持續3天。在最後一個劑量之化合物投與後，收集血漿及腫瘤且對其進行處理以用於AR降解分析。使用西方墨點(western blot)分析來量測腫瘤內AR水準。使用單因子方差分析(ANOVA)來實施統計分析。
本文所提供之化合物已在或將在活體內AR降解分析中進行測試，且已顯示或將顯示在該分析中具有活性
VCaP ***癌異種移植物模型。利用攜載VCaP***癌異種移植物腫瘤之雄性NSG小鼠進行異種移植物研究。向雄性NSG小鼠右後腿上方之側腹區中皮下接種VCaP細胞。在向動物接種後，使腫瘤生長至大約200 mm 3，之後進行隨機化。在隨機化期間，將攜載範圍介於75 mm 3與250 mm 3之間的VCaP腫瘤之小鼠集合在一起且隨機化至各個治療組中。以5 mL/kg之劑量體積投與調配於20% Labrasol、80% 25 mM檸檬酸鹽緩衝液pH 3中之測試化合物。在研究期間，每天一次經口投與該等化合物。使用測徑器每週量測兩次腫瘤，且使用公式W 2× L / 2計算腫瘤體積。使用單因子或雙因子方差分析(ANOVA)實施統計分析。
本文所提供之化合物已在或將在VCAP***癌異種移植物模型中進行測試，且已顯示或將顯示在該等模型中有效作為***癌之治療。 活性表
在上文所示之一或多種AR降解分析(例如VCAP AR降解分析)中測試表1中之每一化合物，且發現該等化合物在分析中具有活性。
已顯示，表1中之所有化合物之DC 50＜ 10 µM且Y ＜ DMSO對照之60%，其中一些化合物之DC 50值 D：DC 50≤ 0.002 µM，一些化合物之DC 50值 C：0.002 µM ＜ DC 50≤ 0.010 µM，且一些化合物之DC 50值 B：0.010 µM ＜ DC 50≤ 0.1 µM，且一些化合物之DC 50值A：0.1 µM ＜ DC 50≤ 10 µM。
另外，已顯示化合物之AR降解效率Y值＜ DMSO對照之60%，其中一些化合物為0 ＜ Y ≤ 20% (顯示為*)，一些化合物為20% ＜ Y ≤% (顯示為 **)，且其他化合物為30% ＜ Y ＜ 60% (顯示為 ***)。 表 1
化合物編號 化合物結構 化合物名稱 MH + 觀察值 DC50 Y
1
Figure 02_image068
 2-((2 S,6 R)-4-(2-((反式 -4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)- N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)乙醯胺 851.0 B ***
2
Figure 02_image070
 2-((2 R,6 S)-4-(3-(反式 -4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)丙基)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)- N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)乙醯胺 849.4 C **
3
Figure 02_image072
 2-((2 R,6 S)-4-(2-((反式 -4-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)- N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)乙醯胺 817.0 C ***
4
Figure 02_image074
 2-((2 R,6 S)-4-(2-((反式 -4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)- N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)乙醯胺 853.0 C **
5
Figure 02_image076
 3-((2 R,6 S)-4-(2-((反式 -4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)- N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)丙醯胺 865.0 C ***
6
Figure 02_image078
 2-((2 R,6 S)-4-(2-((反式 -4-(3-(5-氯-6-氰基吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)- N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙醯胺 818.3 D *
7
Figure 02_image080
 2-((2 R,6 S)-4-(3-((反式 -4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)丙基)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)- N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)乙醯胺 866.3 D **
8
Figure 02_image082
 2-((2 R,6 S)-4-(3-((反式 -4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)丙基)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)- N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)乙醯胺 865.2 D *
9
Figure 02_image084
 2-((2 R,6 S)-4-(3-((反式 -4-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)丙基)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)- N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)乙醯胺 831.3 D *
10
Figure 02_image086
 2-((2 R,6 S)-4-(3-(反式 -4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)丙基)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)- N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)乙醯胺 850.3 C *
11
Figure 02_image088
 2-((2 S,6 R)-4-(3-(反式 -4-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)丙基)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)- N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)乙醯胺 815.4 B ***
12
Figure 02_image090
 2-((2 R,6 S)-4-(3-(反式 -4-(3-(5-氯-6-氰基吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)丙基)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)- N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)乙醯胺 816.3 C **
13
Figure 02_image092
 2-((2 R,4 s,6 S)-4-(2-((反式 -4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)- N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)乙醯胺 850.3 C *
14
Figure 02_image094
 2-((2 R,4 r,6 S)-4-(2-((反式 -4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)- N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)乙醯胺 850.4 C *
15
Figure 02_image096
 得到4-(3-(反式 -4-(2-((3 R,5 S)-4-(2-((3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)氧基)乙基)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)乙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈 838.4 A **
16
Figure 02_image098
 4-(3-(反式 -4-(2-((3 S, 5R)-4-(3-((3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)氧基)丙基)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)乙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈 852.4 A ***
17
Figure 02_image100
 2-((2 R,6 S)-4-(4-(反式 -4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)丁基)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)- N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)乙醯胺 863.3 C **
18
Figure 02_image102
 4-(3-(反式 -4-(2-((3 R,5 S)-4-(2-((3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)胺基)乙基)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)乙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈 837.4 B ***
19
Figure 02_image104
 4-(3-(反式 -4-(2-((3 R,5 S)-4-(2-((3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)胺基)乙基)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)乙氧基)環己基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈 837.4 A ***
20
Figure 02_image159
 2-((S)-4-(2-((反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)六氫吡嗪-1-基)-N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙醯胺 891.2 D **
21
Figure 02_image108
 2-((2 S,6 R)-4-(2-((反式 -4-(3-(4-氰基-3-(五氟-λ 6-硫烷基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)- N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)-1-甲基-1 H-吲唑-7-基)乙醯胺 910.3 A ***
22
Figure 02_image110
 2-((R)-4-(3-(反式 -4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)丙基)-2-(三氟甲基)六氫吡嗪-1-基)-N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙醯胺 890.1 C *
23
Figure 02_image112
 2-((R)-4-(3-(反式 -4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)丙基)-2-(三氟甲基)六氫吡嗪-1-基)-N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙醯胺 889.5 C **
24
Figure 02_image114
 2-((R)-4-(3-((反式 -4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)丙基)-2-(三氟甲基)六氫吡嗪-1-基)-N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙醯胺 906.2 D *
25
Figure 02_image165
 2-((2 R,4 s,6 S)-4-(2-((反式 -4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)-N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙醯胺 851.6 D *
26
Figure 02_image118
 2-((R)-4-(3-((反式 -4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)丙基)-2-(三氟甲基)六氫吡嗪-1-基)-N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙醯胺 905.1 C *
27
Figure 02_image120
 2-((R)-4-(2-((反式 -4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)六氫吡嗪-1-基)-N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙醯胺 892.0 D **
28
Figure 02_image169
 2-((2 R,4 r,6 S)-4-(2-((反式 -4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)-N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙醯胺 851.5 D *
29
Figure 02_image171
 2-((2 R,4 r,6 S)-4-(3-(反式 -4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)丙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)-N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙醯胺 864.3 B *
30
Figure 02_image173
 2-((2 R,4 r,6 S)-4-(3-(反式 -4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)丙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)-N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙醯胺 865.3 C *
31
Figure 02_image175
 2-((2 R,4 r,6 S)-4-(2-(反式 -4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)乙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)-N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙醯胺 850.5 C **
32
Figure 02_image177
 2-((2 R,4 r,6 S)-4-(2-(反式 -4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)乙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)-N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙醯胺 851.5 C *
33
Figure 02_image132
 2-((2R,4r,6S)-4-(2-(((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)-N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙醯胺 866.5 C **
34
Figure 02_image134
 2-((2R,4r,6S)-4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙氧基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)-N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙醯胺    867.3 D **
35
Figure 02_image136
 2-(4-(2-(((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-基)-N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙醯胺 858.2 D *
36
Figure 02_image138
 2-(4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)環己基)氧基)乙基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-基)-N-(3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙醯胺 859.2 D *
已引用多個參考文獻，該等參考文獻之揭示內容係以全文引用的方式併入本文中。
Figure 110122966-A0101-11-0002-3

Claims (15)

  1. 一種式I化合物，
    Figure 03_image001
    I 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物、同位素體或立體異構物，其中 R 1為C 1-3烷基； A為CH 2或C=O； A’為NH或O； a為1或2； R 2及R 3各自獨立地選自H及C 1-3烷基，或R 2及R 3以及其所連接之碳形成經取代或未經取代之C 3-6環烷基； m為0至8； 每一R 4獨立地為經取代或未經取代之C 1-3烷基，或兩個R 4基與其所連接之同一碳原子或毗鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之C 3-6環烷基，或兩個R 4基與其所連接之非毗鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之4員至7員雜環基； L為經取代或未經取代之-O(C 1-6烷基)-、-(C 1-6烷基)O-、-O(C 1-6烷基)O-或-(C 1-9烷基)-； X為N或CR X； R X為氫、鹵素、-O(C 1-6烷基)或-(C 1-9烷基)； V為
    Figure 03_image009
    ， 其中 B為N、CH或CR B； 每一R B獨立地選自鹵素及經取代或未經取代之C 1-6烷基； R C為鹵素、CF 3或SF 5； R 5及R 6為C 1-3烷基，或R 5及R 6與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之C 3-6環烷基或3員至6員雜環基；且 b為0至2。
  2. 如請求項1之化合物，其中R 1為甲基。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中a為1，且R 2及R 3二者均為H。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中每一R 4為經取代或未經取代之甲基。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中m為0、1、2、3或4。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中L為經取代或未經取代之-O(CH 2) p-、O(CH 2) pO-或-(CH 2) p-，且p為1至4。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中L為-O(CH 2)(CH 2)-、-O(CH 2)(CH 2)O-或-(CH 2)(CH 2)(CH 2)-。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R C為CF 3、Cl或SF 5。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R 5及R 6為甲基。
  10. 如請求項1之化合物，其具有式II
    Figure 03_image013
    II 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物、同位素體或立體異構物。
  11. 如請求項1之化合物，其中該化合物選自表1或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物、同位素體或立體異構物。
  12. 一種醫藥組合物，其包含有效量之如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物、同位素體或立體異構物以及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或媒劑。
  13. 一種治療雄激素受體介導之疾病之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量之如請求項1至11中任一項之化合物或如請求項12之醫藥組合物。
  14. 如請求項13之方法，其中該雄激素介導之疾病為***癌。
  15. 如請求項14之方法，其中該***癌為去勢抵抗性***癌(CRPC)。
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