TW202216210A - 抗組織因子抗體－藥物共軛體類和彼等於治療癌症之用途 - Google Patents

抗組織因子抗體－藥物共軛體類和彼等於治療癌症之用途 Download PDF

Info

Publication number
TW202216210A
TW202216210A TW110123815A TW110123815A TW202216210A TW 202216210 A TW202216210 A TW 202216210A TW 110123815 A TW110123815 A TW 110123815A TW 110123815 A TW110123815 A TW 110123815A TW 202216210 A TW202216210 A TW 202216210A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
antibody
months
drug conjugate
individual
administered
Prior art date
Application number
TW110123815A
Other languages
English (en)
Inventor
雷希瑪 藍瓦拉
Original Assignee
丹麥商珍美寶股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 丹麥商珍美寶股份有限公司 filed Critical 丹麥商珍美寶股份有限公司
Publication of TW202216210A publication Critical patent/TW202216210A/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/68031—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being an auristatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/36—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against blood coagulation factors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本發明提供用於治療個體的癌症(諸如晚期子宮頸癌)之方法及組成物，諸如投予與組織因子(TF)結合之抗體-藥物共軛體。本發明亦提供用於治療癌症(例如晚期子宮頸癌)之製造物品及組成物，該製造物品及組成物包含該與TF結合之抗體-藥物共軛體。

Description

抗組織因子抗體－藥物共軛體類和彼等於治療癌症之用途
本發明關於抗組織因子(TF)抗體-藥物共軛體及使用彼等治療癌症(諸如晚期子宮頸癌)之方法。 提交ASCII文字檔案序列表
下列提交之ASCII文字檔案的內容全文係以引用方式併入本文中：電腦可讀形式(CRF)之序列表。
組織因子(TF)亦稱為凝血質、因子III或CD142，其係在正常生理條件下作用於凝血途徑之跨膜糖蛋白。見Lwaleed et al., 2007, Biol. Res. Nurs., 9:97-107。TF係自酶原凝血酶原起始凝血酶形成所需。凝血酶形成最終導致血液凝血。TF致能起始血液凝血級聯之細胞且作用為凝血因子VII(FVII，一種絲胺酸蛋白酶)之高親和性受體。所得之複合體藉由特異性限制蛋白分解提供負責起始凝血蛋白酶級聯之酶催化性事件。TF與這些蛋白酶級聯的其他作為非功能性前驅物循環的輔因子不同之處在於，TF表現在細胞表面上時係具有完整功能性之有效起始劑。在腫瘤形成中，TF在腫瘤相關血管生成、進展及轉移中扮演角色。見Anand et al., 2012, Thromb. Res., 129 Suppl 1:S46-9及Foster et al., 2006, Clin. Chim. Acta., 364:12-21。TF表現與實體腫瘤之不良臨床結果相關聯，且TF係高度表現於子宮頸癌(見Zhao et al., 2018, Exp. Ther. Med., 16:4075-81)。
子宮頸癌係全球婦女第四常見及第四大癌症相關死因。患有反覆性或轉移性子宮頸癌(r/mCC)之病患具有不良預後，且經診斷為患有轉移性疾病之婦女的5年存活率僅17%。雙重化學療法(太平洋紫杉醇-鉑或太平洋紫杉醇-托泊替康)與貝伐珠單抗(bevacizumab)(若符合資格)之組合係目前r/mCC病患的第一線(1L)標準照護(SOC)。見Tewari et al., 2014, N. Engl. J. Med., 370:734-43。然而，大部分病患在1L治療之後復發且目前無已建立之用於第二線治療或第二線治療之後(2L+)環境的SOC。在1L環境中採用雙重化學療法加上貝伐珠單抗之前(見Miller et al., 2008, Gynecol. Oncol., 110:65-70)，既有2L+治療選項(即單一劑化學療法貝伐珠單抗)顯示4.5%至15%之反應率及中位數存活期＜8個月。在目前1L SOC之後之2L+治療結果的資料有限。單一機構研究顯示2L治療≤6%之低反應率及第三線(3L)治療大約3%。見McLachlan et al., 2017, Clin Oncol (R. Coll. Radiol.), 28:153-60。在2018年，派姆單抗(抗程序性死亡-1抗體)在美國接受加速核准用於具有程序性死亡配體-1 (PD-L1)陽性(綜合陽性分數≥1%)r/mCC之病患的2L+治療。派姆單抗在此環境中之客觀反應率(ORR)係14%，其中42%的病患先前已經貝伐珠單抗治療。見Corp. MSD. KEYTRUDA® (pembrolizumab) for injection, for intravenous use. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co., Inc.; 06/2018。本研究所收案之大多數病患具有鱗狀組織學(92%) ( Id.)，因此對於派姆單抗在具有非鱗狀組織學之病患的療效所知甚少。大部分具有復發或轉移性子宮頸癌之第二線(及超過)病患無法得益於派姆單抗治療。這些資料強調對於更有效療法的立即需要，以向先前經含有或不含貝伐珠單抗之雙重化學療法治療且不受生物標記表現限制之更廣泛的r/mCC病患族群提供臨床效益。
本發明藉由提供高度特異性及有效性的抗TF抗體-藥物共軛體來符合此需求，特別是用於治療子宮頸癌。
本文所引證之所有參考文獻包括專利申請案、專利公開案及科學文獻皆以引用方式完整併入本文中，猶如個別參考文獻係特別且個別指示以引用方式併入本文中。
本發明提供一種治療個體的子宮頸癌之方法，該方法包含向該個體投予與組織因子(TF)結合之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀(tisotumab vedotin)或其生物類似物，且其中該抗體-藥物共軛體係以2.0 mg/kg每3週一次的劑量投予，其中該個體先前已經接受貝伐珠單抗的治療。在一些實施態樣中，個體的ECOG分數為0。在一些實施態樣中，個體的ECOG分數為1。在一些實施態樣中，個體小於65歲。在一些實施態樣中，個體先前已經接受下列治療： a)太平洋紫杉醇(paclitaxel)及順鉑(cisplatin)； b)太平洋紫杉醇及卡鉑(carboplatin)；或 c)太平洋紫杉醇及托泊替康(topotecan)。
本發明亦提供一種治療個體的子宮頸癌之方法，該方法包含向該個體投予與組織因子(TF)結合之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀或其生物類似物，且其中該抗體-藥物共軛體係以2.0 mg/kg每3週一次的劑量投予，其中該個體先前未接受貝伐珠單抗的治療。在一些實施態樣中，個體的ECOG分數為0。在一些實施態樣中，個體的ECOG分數為1。在一些實施態樣中，個體小於65歲。在一些實施態樣中，個體先前已經接受下列治療： a)太平洋紫杉醇及順鉑； b)太平洋紫杉醇及卡鉑；或 c)太平洋紫杉醇及托泊替康。
本發明亦提供一種治療個體的子宮頸癌之方法，該方法包含向該個體投予與組織因子(TF)結合之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀或其生物類似物，且其中該抗體-藥物共軛體係以2.0 mg/kg每3週一次的劑量投予，其中該個體的美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)分數為0。在一些實施態樣中，個體小於65歲。在一些實施態樣中，個體先前已經接受下列治療： a)太平洋紫杉醇及順鉑； b)太平洋紫杉醇及卡鉑；或 c)太平洋紫杉醇及托泊替康。
本發明亦提供一種治療個體的子宮頸癌之方法，該方法包含向該個體投予與組織因子(TF)結合之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀或其生物類似物，且其中該抗體-藥物共軛體係以2.0 mg/kg每3週一次的劑量投予，其中該個體的美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)分數為1。在一些實施態樣中，個體小於65歲。在一些實施態樣中，個體先前已經接受下列治療： a)太平洋紫杉醇及順鉑； b)太平洋紫杉醇及卡鉑；或 c)太平洋紫杉醇及托泊替康。
本發明亦提供一種治療個體的子宮頸癌之方法，該方法包含向該個體投予與組織因子(TF)結合之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀或其生物類似物，且其中該抗體-藥物共軛體係以2.0 mg/kg每3週一次的劑量投予，其中該個體小於65歲。在一些實施態樣中，個體的ECOG分數為0。在一些實施態樣中，個體的ECOG分數為1。在一些實施態樣中，個體小於65歲。在一些實施態樣中，個體先前已經接受下列治療： a)太平洋紫杉醇及順鉑； b)太平洋紫杉醇及卡鉑；或 c)太平洋紫杉醇及托泊替康。
在上述方法或實施態樣中任一項之一些實施態樣中，客觀反應率係介於約13%與約35%之間，可選地其中客觀反應率係至少約14%、約19%、約21%、23.8%、約24%、約25%、約26%、約28%、約30%或約33%。在一些實施態樣中，個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約4個月、約5個月或約6個月的無進展存活期。在一些實施態樣中，個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約11個月、約12個月、約13個月或14個月的整體存活期。在一些實施態樣中，經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約7個月、約8個月或約10個月。在一些實施態樣中，經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約4個月、約2個月、1.4個月或約1.2個月。
本發明亦提供一種治療個體的子宮頸癌之方法，該方法包含向該個體投予與組織因子(TF)結合之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀或其生物類似物，且其中該抗體-藥物共軛體係以2.0 mg/kg每3週一次的劑量投予，其中該客觀反應率係介於約13%與約35%之間，可選地其中該客觀反應率係至少約14%、約19%、約21%、23.8%、約24%、約25%、約26%、約28%、約30%或約33%。在一些實施態樣中，個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約4個月、約5個月或約6個月的無進展存活期。在一些實施態樣中，個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約11個月、約12個月、約13個月或14個月的整體存活期。在一些實施態樣中，經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約7個月、約8個月或約10個月。在一些實施態樣中，經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約4個月、約2個月、1.4個月或約1.2個月。
本發明亦提供一種治療個體的子宮頸癌之方法，該方法包含向該個體投予與組織因子(TF)結合之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀或其生物類似物，且其中該抗體-藥物共軛體係以2.0 mg/kg每3週一次的劑量投予，其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約4個月、約5個月或約6個月的無進展存活期。在一些實施態樣中，客觀反應率係介於約13%與約35%之間，可選地其中客觀反應率係至少約14%、約19%、約21%、23.8%、約24%、約25%、約26%、約28%、約30%或約33%。在一些實施態樣中，個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約11個月、約12個月、約13個月或14個月的整體存活期。在一些實施態樣中，經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約7個月、約8個月或約10個月。在一些實施態樣中，經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約4個月、約2個月、1.4個月或約1.2個月。
本發明亦提供一種治療個體的子宮頸癌之方法，該方法包含向該個體投予與組織因子(TF)結合之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀或其生物類似物，且其中該抗體-藥物共軛體係以2.0 mg/kg每3週一次的劑量投予，其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約11個月、約12個月、約13個月或14個月的整體存活期。在一些實施態樣中，個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約4個月、約5個月或約6個月的無進展存活期。在一些實施態樣中，客觀反應率係介於約13%與約35%之間，可選地其中客觀反應率係至少約14%、約19%、約21%、23.8%、約24%、約25%、約26%、約28%、約30%或約33%。在一些實施態樣中，個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約11個月、約12個月、約13個月或14個月的整體存活期。在一些實施態樣中，經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約7個月、約8個月或約10個月。在一些實施態樣中，經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約4個月、約2個月、1.4個月或約1.2個月。
本發明亦提供一種治療個體的子宮頸癌之方法，該方法包含向該個體投予與組織因子(TF)結合之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀或其生物類似物，且其中該抗體-藥物共軛體係以2.0 mg/kg每3週一次的劑量投予，其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約7個月、約8個月或約10個月。在一些實施態樣中，個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約4個月、約5個月或約6個月的無進展存活期。在一些實施態樣中，個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約11個月、約12個月、約13個月或14個月的整體存活期。在一些實施態樣中，客觀反應率係介於約13%與約35%之間，可選地其中客觀反應率係至少約14%、約19%、約21%、23.8%、約24%、約25%、約26%、約28%、約30%或約33%。在一些實施態樣中，經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約4個月、約2個月、1.4個月或約1.2個月。
本發明亦提供一種治療個體的子宮頸癌之方法，該方法包含向該個體投予與組織因子(TF)結合之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀或其生物類似物，且其中該抗體-藥物共軛體係以2.0 mg/kg每3週一次的劑量投予，其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約4個月、約2個月、1.4個月或約1.2個月。在一些實施態樣中，個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約4個月、約5個月或約6個月的無進展存活期。在一些實施態樣中，個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約11個月、約12個月、約13個月或14個月的整體存活期。在一些實施態樣中，經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約7個月、約8個月或約10個月。在一些實施態樣中，客觀反應率係至少約介於約13%與約35%之間，可選地其中客觀反應率係至少約14%、約19%、約21%、23.8%、約24%、約25%、約26%、約28%、約30%或約33%。
在上述方法或實施態樣中任一項之一些實施態樣中，個體先前已經接受貝伐珠單抗的治療。在一些實施態樣中，個體先前未接受貝伐珠單抗的治療。在一些實施態樣中，個體在下列治療期間或之後經歷疾病進展： a)太平洋紫杉醇及順鉑； b)太平洋紫杉醇及卡鉑； c)太平洋紫杉醇及托泊替康， d)貝伐珠單抗、太平洋紫杉醇及順鉑； e)貝伐珠單抗、太平洋紫杉醇及卡鉑；或 f)貝伐珠單抗、太平洋紫杉醇及托泊替康。在一些實施態樣中，個體小於65歲。在一些實施態樣中，個體的ECOG分數為0。在一些實施態樣中，個體的ECOG分數為1。在一些實施態樣中，子宮頸癌係腺癌。在一些實施態樣中，子宮頸癌係腺鱗癌。在一些實施態樣中，子宮頸癌係鱗狀細胞癌。在一些實施態樣中，子宮頸癌係非鱗狀細胞癌。在一些實施態樣中，子宮頸癌係反覆性或轉移性子宮頸癌。在一些實施態樣中，個體先前已經接受一或多種治療劑的治療且對該治療無反應，其中該一或多種治療劑不是抗體-藥物共軛體。在一些實施態樣中，個體先前已經接受一或多種治療劑的治療且在治療之後復發，其中該一或多種治療劑不是抗體-藥物共軛體。在一些實施態樣中，個體先前已經接受一或多種治療劑的治療且在治療期間經歷疾病進展，其中該一或多種治療劑不是抗體-藥物共軛體。在一些實施態樣中，一或多種治療劑係基於鉑之治療劑。在一些實施態樣中，一或多種治療劑係選自由下列所組成之群組：太平洋紫杉醇、順鉑、卡鉑、托泊替康、吉西他濱(gemcitabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、伊莎匹龍(ixabepilone)、伊馬替尼甲磺酸酯(imatinib mesylate)、多西紫杉醇(docetaxel)、吉非替尼(gefitinib)、白蛋白結合型太平洋紫杉醇(nab-paclitaxel)、培美曲塞(pemetrexed)、長春瑞濱(vinorelbine)、多喜(doxil)、西妥昔單抗(cetuximab)、派姆單抗(pembrolizumab)、尼沃魯單抗(nivolumab)及貝伐珠單抗。在一些實施態樣中，個體不是治癒療法的候選對象。在一些實施態樣中，治癒療法包含放射療法及/或切除手術。在一些實施態樣中，個體已經接受先前骨盆放射療法。在一些實施態樣中，個體未接受先前骨盆放射療法。在一些實施態樣中，個體已經接受復發性、反覆性或轉移性癌症的1種先前線上全身性療法。在一些實施態樣中，個體已經接受復發性、反覆性或轉移性癌症的2種先前線上全身性療法。在一些實施態樣中，個體對先前全身性療法的治療無反應。在一些實施態樣中，個體在先前全身性療法的治療之後復發。在一些實施態樣中，子宮頸癌係晚期子宮頸癌，諸如第3期或第4期子宮頸癌，諸如轉移性子宮頸癌。在一些實施態樣中，子宮頸癌係反覆性子宮頸癌。在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛體之投予途徑係靜脈內。在一些實施態樣中，至少約0.1%、至少約1%、至少約2%、至少約3%、至少約4%、至少約5%、至少約6%、至少約7%、至少約8%、至少約9%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%的子宮頸癌細胞表現TF。在一些實施態樣中，個體的TF組織學分數(H分數)為至少1。在一些實施態樣中，個體具有一或多起不良事件且經進一步投予額外治療劑以清除或減少該一或多起不良事件的嚴重性。在一些實施態樣中，個體具有發展一或多起不良事件的風險且經進一步投予額外治療劑以預防或減少該一或多起不良事件的嚴重性。在一些實施態樣中，個體具有一或多起不良事件且該抗體-藥物共軛體的劑量在該一或多起不良事件之後係經減少。在一些實施態樣中，劑量自2.0 mg/kg減少至1.3mg/kg。在一些實施態樣中，劑量自1.3 mg/kg減少至0.9mg/kg。在一些實施態樣中，一或多起不良事件係貧血、腹痛、低血鉀、低血鈉、鼻出血、疲勞、噁心、禿髮、結膜炎、便祕、食慾降低、腹瀉、嘔吐、周邊神經病變或整體身體健康惡化。在一些實施態樣中，一或多起不良事件係第3級或高於第3級不良事件。在一些實施態樣中，一或多起不良事件係嚴重不良事件。在一些實施態樣中，一或多起不良事件係結膜炎及/或角膜炎且該額外劑係不含保存劑之潤滑點眼劑、眼血管收縮劑及/或類固醇點眼劑。在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛體係作為單一療法投予。在一些實施態樣中，個體係人類。在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛體係於醫藥組成物中，該醫藥組成物包含該抗體-藥物共軛體及醫藥上可接受之載劑。
本發明亦提供一種用於本發明提供之任何方法或實施態樣中的與TF結合之抗體-藥物共軛體。
本發明亦提供與TF結合之抗體-藥物共軛體於製造用於本發明提供之任何方法或實施態樣中的藥物之用途。
I. 定義
為了可更清楚地瞭解本揭露，首先定義一些用語。如在本申請案中所使用，除了在本文中另外明示提供者，下列各用語應具有以下闡述之意義。額外定義闡述在整個申請案。
在本文中使用之用語「及/或」應被視為特定揭露二個指明特徵或組分之各者無論有或無另一者。因此，當使用於本文諸如「A及/或B」之用詞中，用語「及/或」係意圖包括「A及B」、「A或B」、「A」(單獨)及「B」(單獨)。同樣地，當使用於本文諸如「A、B及/或C」之用詞中，用語「及/或」係意圖包含下列態樣之各者：A、B及C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A及C；A及B；B及C；A(單獨)；B(單獨)；及C(單獨)。
應理解本文所述之本發明的態樣及實施態樣包括「包含(comprising)」、「組成(consisting)」及「基本上由組成(consisting essentially of)」態樣及實施態樣。
除非另行定義，此處所使用之所有技術及科學用語和本揭露相關技術領域中具有通常知識者所通常瞭解之意義相同。例如，Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press；The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press；及Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Press提供所屬技術領域中具有通常知識者本揭露所使用之許多用語的一般字典。
單位、前綴及符號表示為彼等之國際單位制(SI)接受形式。數值範圍包含界定該範圍之數值。在本文中提供之標題不是本揭露之各種態樣的限制，其可參照說明書作為整體提供。因此，其下定義之用語參照說明書整體將更完整定義。
用語「組織因子」、「TF」、「CD142」、「組織因子抗原」、「TF抗原」及「CD142抗原」在本文中可互換使用，且除非另外指明，包括由細胞天然表現或表現在經組織因子基因轉染之細胞上的人組織因子之任何變體、異構體及物種同源物。組織因子可為序列Genbank編號NP_001984。
用語「免疫球蛋白(immunoglobulin)」係指一類結構相關的糖蛋白，該等糖蛋白係由二對多肽鏈所組成，即一對低分子量輕(L)鏈及一對重(H)鏈，所有四個鏈藉由雙硫鍵互相連接。免疫球蛋白之結構已有詳細介紹。見例如Fundamental Immunology Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N. Y. (1989))。簡言之，各重鏈一般包含重鏈可變區(在本文中縮寫為V H或VH)及重鏈恆定區(C H或CH)。重鏈恆定區一般包含三個結構域C H1、C H2及C H3。重鏈通常在所謂的「鉸鏈區」經由雙硫鍵互相連接。各輕鏈一般包含輕鏈可變區(在本文中縮寫為V L或VL)及輕鏈恆定區(C L或CL)。輕鏈恆定區一般包含一個結構域C L。CL可為κ (kappa)或λ (lambda)同型。用語「恆定結構域」及「恆定區」在本文中可互相交換使用。免疫球蛋白可衍生自任何公知同型，包括但不限於IgA、分泌性IgA、IgG及IgM。IgG亞型亦為所屬技術領域中具有通常知識者所廣為周知及包括但不限於人IgG1、IgG2、IgG3及IgG4。「同型」係指由重鏈恆定區基因所編碼之抗體類型或亞型(例如，IgM或IgG1)。
用語「可變區(variable region)」或「可變結構域(variable domain)」係指涉及抗體與抗原結合之抗體重鏈或輕鏈的結構域。天然抗體之重鏈及輕鏈的可變區(分別為V H及V L)可進一步細分成穿插於較為保守的區域(稱為架構區(FR))之間的超變異性區域(或超變異區，其在結構定義圈環之序列及/或形式上可為超變異)，又稱為互補決定區(CDR)。用語「互補決定區(complementarity determining region)」及「CDR」與「超變異區(hypervariable region)」或「HVR」同義，係所屬技術領域中已知且係指抗體可變區內授予抗原特異性及/或結合親和性之非毗連胺基酸序列。一般來說，每個重鏈可變區中有三個CDR(CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3)及每個輕鏈可變區中有三個CDR(CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3)。「架構區(Framework region)」及「FR」係所屬技術領域中已知，係指重鏈及輕鏈可變區的非CDR部分。一般來說，每個全長重鏈可變區中有四個FR(FR-H1、FR-H2、FR-H3及FR-H4)及每個全長輕鏈可變區中有四個FR(FR-L1、FR-L2、FR-L3及FR-L4)。在各V H及V L中，三個CDR及四個FR通常以下列順序自胺基端至羧基端排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4(亦見Chothia and Lesk J. Mot. Biol., 195, 901-917 (1987))。
在本發明之情況中的用語「抗體(antibody)」(Ab)係指免疫球蛋白分子、免疫球蛋白分子之片段或彼等任一之衍生物，其具有在典型生理條件下以顯著期間之半衰期與抗原特異性結合之能力，該半衰期諸如至少約30 min、至少約45 min、至少約一小時(h)、至少約二小時、至少約四小時、至少約八小時、至少約12小時(h)、約24小時或多於24小時、約48小時或多於48小時、約三、四、五、六、七或多於七天等或任何其他相關的功能定義期間(諸如足以誘導、促進、增強及/或調節與抗體結合抗原相關之生理反應的時間及/或足以供抗體招募效應物活性的時間)。免疫球蛋白分子之重鏈及輕鏈之可變區包含與抗原交互作用之結合結構域。抗體(Ab)之恆定區可媒介免疫球蛋白與宿主組織或因子之結合，包括免疫系統之各種細胞(例如效應細胞)及補體系統之組分諸如C1q(補體活化典型途徑中之第一組分)。抗體亦可為雙特異性抗體、雙體抗體、多特異性抗體或類似分子。
本文中使用之用語「單株抗體(monoclonal antibody)」係指以單一一級胺基酸序列重組產生之抗體分子的製劑。單株抗體組成物展示對特定表位之單一結合特異性及親和性。因此，用語「人單株抗體」係指顯示單一結合特異性之抗體，其具有衍生自人種系免疫球蛋白序列之可變及恆定區。人單株抗體可藉由包括B細胞之融合瘤產製，該B細胞獲自具有包含人重鏈轉殖基因及輕鏈轉殖基因之基因體的基因轉殖或染色體轉殖非人動物(諸如基因轉殖小鼠)並融合至永生化細胞。
「經單離之抗體(isolated antibody)」係指實質上不含其他具有不同抗原特異性之抗體的抗體(例如與TF特異性結合之經單離之抗體實質上不含與TF以外之抗原特異性結合之抗體)。然而，與TF特異性結合之經單離之抗體可具有對其他抗原(諸如不同物種之TF分子)之交叉反應性。此外，經單離之抗體可實質上不含其他細胞材料及/或化學物。在一實施態樣中，經單離之抗體包括與另一藥劑(例如小分子藥物)連接之抗體共軛體。在一些實施態樣中，經單離之抗TF抗體包括抗TF抗體與小分子藥物(例如MMAE或MMAF)之共軛體。
「人抗體(human antibody)」(HuMAb)係指具有可變區且其中的FR及CDR皆源自人種系免疫球蛋白序列之抗體。另外，如果抗體含有恆定區，該恆定區亦衍生自人種系免疫球蛋白序列。本發明之人抗體可包括非由人種系免疫球蛋白序列所編碼之胺基酸殘基(例如藉由活體外隨機或定點突變形成或藉由活體內體突變導入之突變)。然而，如本文中所使用之用語「人抗體(human antibody)」無意包括其中衍生自另一哺乳動物物種(諸如小鼠)之種系的CDR序列被移植至人架構序列之抗體。用語「人抗體」及「全人抗體(fully human antibody)」係同義使用。
如本文中所使用之用語「人化抗體(humanized antibody)」係指經基因工程改造之非人抗體，其含有人抗體恆定結構域及經修飾以含有與人可變結構域具有高度序列同源性之非人可變結構域。此可藉由將六個一起形成抗原結合部位之非人抗體互補決定區(CDR)移植至同源人受體架構區(FR)上達成(見WO92/22653及EP0629240)。為了完全重構親代抗體的結合親和性及特異性，可能需要將來自親代抗體(即非人抗體)的架構殘基取代成人架構區(回復突變)。結構同源性模型構建可能有助於識別架構區中對於抗體的結合性質為重要的胺基酸殘基。因此，人化抗體可包含非人CDR序列、主要是人架構區(可選地包含一或多個胺基酸回復突變成非人胺基酸序列)及全人恆定區。可選地，可施用額外的胺基酸修飾(不一定是回復突變)以獲得具有較佳特徵(諸如親和性及生化性質)之人化抗體。
如本文中所使用之用語「嵌合抗體(chimeric antibody)」係指其中可變區衍生自非人物種(例如衍生自齧齒動物)且恆定區衍生自不同物種(諸如人)之抗體。嵌合抗體可藉由抗體工程改造來產製。「抗體工程改造(Antibody engineering)」係一通俗使用於不同種類的抗體修飾的用語，且其係技藝人士廣為周知之過程。具體而言，嵌合抗體可使用如Sambrook et al., 1989, Molecular Cloning: A laboratory Manual, New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, Ch. 15所述之標準DNA技術產製。因此，嵌合抗體可為經基因或經酶催化工程改造之重組抗體。產製嵌合抗體係技藝人士之知識範圍以內，因此產製根據本發明之嵌合抗體可藉由非本文所述之其他方法實施。開發用於治療應用之嵌合單株抗體是為了減少抗體免疫原性。彼等一般可含有非人(例如鼠)可變區(對受到關注之抗原具特異性)及人恆定抗體重鏈及輕鏈結構域。用於嵌合抗體之情況中的用語「可變區(variable region)」或「可變結構域(variable domain)」係指包含免疫球蛋白之重鏈及輕鏈兩者的CDR及架構區之區域。
「抗-抗原抗體(anti-antigen antibody)」係指與抗原結合之抗體。例如，抗TF抗體係與抗原TF結合之抗體。在另一實例中，抗VEGF抗體係與抗原VEGF結合之抗體。
抗體之「抗原結合部分(antigen-binding portion)」或「抗原結合片段(antigen-binding fragment)」係指抗體之一或多個片段，該一或多個片段保留完整抗體與抗原特異性結合的結合能力。抗體片段(例如抗原結合片段)的實例包括但不限於Fv、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’) 2；雙價抗體；線性抗體；單鏈抗體分子(例如scFv)；及由抗體片段所形成的多特異性抗體。以木瓜酶消化抗體產生二個相同的各具有單一抗原結合部位的抗原結合片段(稱為「Fab」片段)及一個殘餘的「Fc」片段(其名稱反映其容易結晶之能力)。胃蛋白酶處理產生具有二個抗原結合部位且仍能夠與抗原交聯的F(ab’) 2片段。
相對於參考多肽序列的「序列同一性百分比(Percent (%) sequence identity)」係定義為在排比序列及導入空位(若需要)以達成最大序列同一性百分比，且不考慮任何保守性取代作為序列同一性之一部分之後，候選序列中與參考多肽序列中之胺基酸殘基相同的胺基酸殘基之百分比。為達判定胺基酸序列同一性百分比目的之排比可以所屬技術領域中之各種方式達成，例如使用提供給大眾的電腦軟體諸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign (DNASTAR)軟體。所屬技術領域中具有通常知識者可判定排比序列之適當參數，包括要達成比較序列全長的最大排比所需的任何演算法。例如，給定胺基酸序列A與、和或相對於給定胺基酸序列B之序列同一性%(可替代地措辭為與、和或相對於給定胺基酸序列B具有或包含特定序列同一性%之給定胺基酸序列A)計算如下： 100乘以分數X/Y 其中X係在A與B之程式排比中由序列評分為同一性匹配之胺基酸殘基數，且其中Y係B中胺基酸殘基之總數。將瞭解，若胺基酸序列A之長度不等於胺基酸序列B之長度，則A相對於B之序列同一性%將不等於B相對於A之序列同一性%。
如本文中所使用，用語「結合(binding、binds)」或「特異性結合(specifically binds)」在抗體與預定抗原結合之情況中通常係具有對應當藉由例如生物膜干涉術(BLI)技術於Octet HTX儀器中使用抗體作為配體及抗原作為分析物所判定約10 -6M或更小、例如10 -7M或更小、諸如約10 -8M或更小、諸如約10 -9M或更小、約10 -10M或更小或約10 -11M或甚至更小之K D之親和性的結合，且其中該抗體與預定抗原結合之親和性所對應之K D相較於其與除了預定抗原或密切相關抗原以外之非特異性抗原(例如BSA、酪蛋白)結合之K D至少十倍較低、諸如至少100倍較低、例如至少1,000倍較低、諸如至少10,000倍較低、例如至少100,000倍較低。結合之K D所降低的量取決於抗體的K D，因此當抗體的K D非常低時，與抗原結合之K D低於與非特異性抗原結合之K D的量可為至少10,000倍(也就是抗體具高度特異性)。
此處所使用之用語「K D」(M)係指特定抗體抗原交互作用之解離平衡常數。親和性(如本文中所使用)及K D係呈倒數相關，也就是說較高親和性意指較低K D而較低親和性意指較高K D。
此處所使用之用語「k d」(sec -1)係指特定抗體抗原交互作用之解離速率常數。該值亦稱為k off值。
此處所使用之用語「k a」(M -1× sec -1)係指特定抗體抗原交互作用之締合速率常數。
如本文中所使用之用語「K A」(M -1)係指特定抗體抗原交互作用之締合平衡常數，且藉由將k a除以k d獲得。
用語「ADC」係指抗體-藥物共軛體，該用語在本發明之情況中係指與如本申請案所述之另一部份(moiety)(例如MMAE或MMAF)偶合之抗TF抗體。
縮寫「vc」及「val-cit」係指雙肽纈胺酸-瓜胺酸。
縮寫「PAB」係指自毀型間隔子：
Figure 02_image001
縮寫「MC」係指延伸子順丁烯二醯亞胺基己醯基：
Figure 02_image003
用語「Ab-MC-vc-PAB-MMAE」係指透過MC-vc-PAB連接子與藥物MMAE共軛之抗體。
「癌症(Cancer)」係指一群廣泛的各種疾病，其特徵在於身體中異常細胞的不受控制生長。「癌症(cancer)」或「癌症組織(cancer tissue)」可包括腫瘤。未經調節之細胞***及生長導致侵犯鄰近組織的惡性腫瘤形成且亦可經由淋巴系統或血流轉移至身體的遠距部分。在轉移之後，可稱遠端腫瘤為「衍生自(derived from)」轉移前腫瘤。例如，衍生自子宮頸癌的腫瘤係指因為轉移的子宮頸癌所致之腫瘤。
個體的「治療(Treatment)」或「療法(therapy)」係指出於反轉、減輕、改善、抑制、延緩或預防與疾病相關之症狀、併發症、病況或生化徵象的開始、進展、發展、嚴重性或復發性之目的而在個體執行的任何類型的介入或過程或向個體投予活性劑。在一些實施態樣中，該疾病係癌症。
「個體(subject)」包括任何人類或非人動物。用語「非人動物(non-human animal)」包括但不限於脊椎動物諸如非人靈長動物、綿羊、犬及齧齒動物諸如小鼠、大鼠及天竺鼠。在一些實施態樣中，個體係人類。用語「個體(subject)」及「病患(patient)」及「個體(individual)」在本文中可以互換使用。
「有效量(effective amount)」或「治療有效量(therapeutically effective amount)」或「治療有效劑量(therapeutically effective dosage)」係指達到所欲治療成果所需之劑量及時間的有效量。此類所欲治療結果包括預防個體的疾病開始或促進疾病消退，其證據為降低疾病症狀之嚴重性、增加無疾病症狀期之頻率及期間、或預防因疾病折磨所致之障礙或失能。治療劑促進疾病消退之能力可使用技藝人士已知之多種方法在諸如臨床試驗期間在人受試者中、在預測人療效之動物模型系統中或藉由測定藥劑在體外測定之活性來評估。抗TF抗體-藥物共軛體之治療有效量可根據諸如個體疾病狀態、年齡、性別及體重及抗TF抗體-藥物共軛體誘發個體所欲反應之能力之因子而異。治療有效量亦為其中抗TF抗體-藥物共軛體之任何毒性或有害效應小於治療有益效應的量。
藥物(例如抗TF抗體-藥物共軛體)之治療有效量包括「預防有效量(prophylactically effective amount)」，其係指當單獨或與抗癌劑組合投予至具有發展癌症風險之個體(例如具有惡性前病況之個體)或具有癌症復發風險之個體時抑制癌症發展或復發之任何量的藥物。在一些實施態樣中，預防有效量完全預防癌症發展或復發。「抑制(Inhibiting)」癌症的發展或復發是指減少癌症發展或復發的可能性或完全預防癌症的發展或復發。
如本文中所使用，「亞治療劑量(subtherapeutic dose)」是指治療性化合物(例如抗體-藥物共軛體)的劑量低於該治療性化合物單獨投予用於治療過度增生性疾病(例如癌症)時的平常或典型劑量。
舉例來說，「抗癌劑(anti-cancer agent)」促進個體的癌症消退。在一些實施態樣中，治療有效量之藥物促進癌症消退至清除癌症的程度。「促進癌症消退(Promoting cancer regression)」是指單獨或與抗癌劑組合投予有效量的藥物導致腫瘤生長或大小減少、腫瘤壞死、至少一個疾病症狀的嚴重性降低、增加無疾病症狀期的頻率及持續時間或預防因為罹患疾病造成之障礙或失能。此外，有關治療之用語「有效(effective)」及「有效性(effectiveness)」包括藥理有效性及生理安全性。藥理有效性係指藥物促進病患癌症消退的能力。生理安全性係指投予藥物所導致之細胞性、器官及/或有機體層級上的毒性水準或其他不良生理效應(不良效應)。
「持續反應(Sustained response)」係指停止治療後減少腫瘤生長的持續效應。例如，腫瘤大小相較於投予期開始時的大小可維持相同或較小。在一些實施態樣中，持續反應的期間與治療期間至少相同、為治療期間的至少1.5X、2.0X、2.5X或3.0X長度。
如本文中所使用，「完全反應(complete response)」或「CR」係指所有目標病灶消失；「部分反應(partial response)」或「PR」係指目標病灶的最長直徑總和(SLD)參照基線SLD降低至少30%；及「穩定疾病」或「SD」係指參照自從治療開始的最小SLD，目標病灶的縮小不足以符合PR，增加也不足以符合「進行性疾病(progressive disease)」或「PD」。
如本文中所使用的「無進展存活期(progression free survival)」或「PFS」係指在治療期間及治療後所治療之疾病(例如癌症)沒有惡化的時間長度。無進展存活期可包括病患經歷完全反應或部分反應之時間的量以及病患經歷穩定疾病之時間的量。
如本文中所使用，「客觀反應率(objective response rate)」或「ORR」係指完全反應(CR)率及部分反應(PR)率之總和。
如本文中所使用，「整體存活期(overall survival)」或「OS」係指一群個體中在特定時間期間之後可能活著的百分比。
在本文中之用語「基於體重劑量(weight-based dose)」是指基於病患的體重計算之向病患投予的劑量。例如，當60 kg體重之病患需要2 mg/kg的抗TF抗體-藥物共軛體時，可計算及使用適量的抗TF抗體-藥物共軛體(即120 mg)以進行投予。
有關本揭露之方法及劑量使用之用語「均一劑量(flat dose)」是指不考慮病患體重或身體表面積(BSA)而向病患投予之劑量。因此均一劑量不提供為mg/kg劑量，而是藥劑(例如抗TF抗體-藥物共軛體)的絕對量。例如，60 kg人士及100 kg人士將接受相同劑量的抗體-藥物共軛體(例如240 mg的抗TF抗體-藥物共軛體)。
用語「醫藥上可接受(pharmaceutically acceptable)」指示物質或組成物在化學及/或毒理學上必須與構成調配物之其他成分及/或其所治療之哺乳動物相容。
如本文中所使用之用語「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」係指本發明之化合物的醫藥上可接受之有機或無機鹽。例示性鹽包括但不限於硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乳酸鹽、柳酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽(gentisinate)、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、蔗糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲烷磺酸鹽「甲磺酸鹽」、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、雙羥萘酸鹽(即，4,4’-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘酸鹽))、鹼金屬(例如，鈉及鉀)鹽、鹼土金屬(例如，鎂)鹽及銨鹽。醫藥上可接受之鹽可涉及包括另一分子，諸如乙酸根離子、琥珀酸根離子或其他相對離子。該相對離子可為使母體化合物上之電荷穩定的任何有機或無機部份。另外，醫藥上可接受之鹽的結構中可具有超過一個帶電原子。多個帶電原子係該醫藥上可接受之鹽的一部分的情況可具有多重相對離子。因此，醫藥上可接受之鹽可具有一或多個帶電原子及/或一或多個相對離子。
「投予」係指使用所屬技術領域中具有通常知識者已知之任何各種方法及遞送系統將治療劑物理導入至個體。抗TF抗體-藥物共軛體之例示性投予途徑包括靜脈內、肌肉內、皮下、腹膜內、脊椎或其他例如藉由注射或輸注之腸胃外投予途徑(例如靜脈輸注)。如本文中所使用之用語「腸胃外投予(parenteral administration)」係指除經腸及局部投予以外之通常藉由注射之投予模式，包括但不限於靜脈內、肌肉內、動脈內、脊椎鞘內、淋巴內、病灶內、囊內、眼眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下腔、脊椎內、硬膜外及胸骨內注射及輸注，以及活體內電穿孔。治療劑可經由非腸胃外途徑或口服投予。其他非腸胃外途徑包括局部、表皮或黏膜投予途徑，例如鼻內、經***、經直腸、舌下或局部。投予亦可實施例如一次、複數次及/或在一或多個延長的期間內實施。
在本文中可互換使用之用語「基線(baseline)」或「基線值(baseline value)」可指投予療法(例如，如本文所述之抗體-藥物共軛體)之前或開始投予療法時症狀的測量值或表徵。基線值可與參考值比較以判定在本文中考慮之TF相關疾病(例如子宮頸癌)的症狀之減少或改善。在本文中可互換使用之用語「參考(reference)」或「參考值(reference value)」可指投予療法(例如，如本文所述之抗體-藥物共軛體)之後症狀的測量值或表徵。參考值可在給藥方案或治療週期期間或完成給藥方案或治療週期時測量一或多次。「參考值」可為絕對值；相對值；具有上限及/或下限之值；一範圍的值；平均值(average value)；中位數值；平均值(mean value)；或相較於基線值之值。
類似地，「基線值」可為絕對值；相對值；具有上限及/或下限之值；一範圍的值；平均值；中位數值；平均值；或相較於參考值之值。參考值及/或基線值可獲自一名個體、兩名不同個體或一群個體(例如，一群二、三、四、五或超過五名個體)。
如本文中所使用之用語「單一療法(monotherapy)」是指抗體-藥物共軛體係在治療週期期間向個體投予之唯一抗癌劑。然而，可向個體投予其他治療劑。例如，向患有癌症之個體投予以治療與癌症相關但非實際癌症本身的症狀(包括例如發炎、疼痛、體重減輕及全身不適)的抗發炎劑或其他劑可在單一療法期間投予。
如本文中所使用之「不良事件(adverse event, AE)」係與醫學治療的使用相關之任何不利及通常非意圖或非所欲徵候(包括異常實驗室結果)、症狀或疾病。醫學治療可具有一或多個相關AE且各AE可具有相同或不同程度的嚴重性。提及能夠「改變不良事件(altering adverse events)」之方法是指一治療方案降低與使用不同治療方案相關之一或多個AE的發生率及/或嚴重性。
如本文中所使用之「嚴重不良事件(serious adverse event)」或「SAE」係符合下列標準之一的不良事件： ● 致死或危及生命(在嚴重不良事件之定義中所使用的「危及生命(life-threatening)」係指病患在事件發生時有死亡風險的事件；不是指如果更為嚴重理論上可能造成死亡的事件。 ● 導致持續或顯著失能/無能力 ● 造成先天異常/先天缺陷 ● 具醫學顯著性，即定義為危害病患或可能需要醫學或手術介入以防止上列結果之一的事件。必須進行醫學及科學判斷以決定AE是否具「醫學重要性」 ● 需要住院或延長目前的住院或，但排除下列：1)非與任何病況惡化相關的例行治療或監測實際疾病，2)與研究適應症不相關且在簽署知情同意書之後未惡化之既有病況的選擇性或預先計畫的治療及在病患整體病況沒有任何惡化下的社會原因及喘息照顧。
使用替代物(例如，「或」)應理解為表示替代物之任一者、兩者或彼等之任何組合。如本文中所使用之不定冠詞「一(a或an)」應理解為指稱「一或多個」所引述或列舉之任何組分。
用語「約(about)」或「基本上包含(comprising essentially of)」係指在如所屬技術領域中具有通常知識者所判定之特定值或組成的可接受誤差範圍內，該可接受誤差範圍將部分取決於該值或組成是如何測量或判定的，即測量系統的限制。例如，「約」或「基本上包含」根據所屬技術領域之實務可指在1個標準差之內或超過1個標準差。替代地，「約」或「基本上包含」可指至多20%的範圍。另外，特別是關於生物系統或過程，該用語可指至多一個量級或至多5倍的值。當本申請案及請求項提供特定值或組成時，除非另行說明，否則「約」或「基本上包含」的意義應被假設為在該特定值或組成之可接受誤差範圍內。
如本文中所使用之用語「約每週一次」、「約每2週一次」、「約每3週一次」或任何其他類似投藥間隔用語係指大約數量。「約每週一次」可包括每7天±1天，即每6天至每8天。「約每2週一次」可包括每14天±2天，即每12天至每16天。「約每3週一次」可包括每21天±3天，即每18天至每24天。類似近似適用於例如約每4週一次、約每5週一次、約每6週一次及約每12週一次。在一些實施態樣中，約每6週一次或約每12週一次的投藥間隔是指第一劑可在第1週的任一天投予，接著下一劑可分別在第6或第12週的任一天投予。在其他實施態樣中，約每6週一次或約每12週一次的投藥間隔是指第一劑係在第1週的某一天(例如星期一)投予，接著下一劑可分別在第6或第12週的相同天(即星期一)投予。
如本文所述，任何濃度範圍、百分比範圍、比例範圍或整數範圍應理解為包括所引述之範圍內的任何整數及(若適當)其分數(諸如整數的十分之一及百分之一)之值，除非另行指示。
本揭露之各種態樣係於下列子節進一步詳細描述。 II. 抗體 - 藥物共軛體
本發明提供可用於治療個體的癌症之抗TF抗體-藥物共軛體。在一些實施態樣中，癌症係子宮頸癌。在一些實施態樣中，子宮頸癌係晚期子宮頸癌(例如第3期子宮頸癌或第4期子宮頸癌或轉移性子宮頸癌)。在一些實施態樣中，晚期子宮頸癌係轉移性癌症。在一些實施態樣中，個體具有復發性、反覆性及/或轉移性子宮頸癌。在一些實施態樣中，抗TF抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀。如本文實例中之第II期臨床試驗所述，泰舒圖單抗維多汀可有效治療復發性、反覆性及/或轉移性子宮頸癌。在各種受到關注亞群(包括癌症組織學、線上療法、順鉑及放射之先前治療、貝伐珠單抗與雙重化學療法組合之先前治療及ECOG體能狀態)中觀察到對治療有反應。令人意外的是，泰舒圖單抗維多汀能夠有效治療先前已經貝伐珠單抗治療之個體，其他治療諸如派姆單抗未曾如此顯示。泰舒圖單抗維多汀亦有效治療鱗狀及非鱗狀子宮頸癌，然而派姆單抗未曾顯示有效治療非鱗狀子宮頸癌。另外，泰舒圖單抗維多汀治療在先前經治療之反覆性或轉移性子宮頸癌個體導致臨床上有意義的IRC確認ORR為24% (CI: 15.9%-33.3%)，其中7個體達成CR (6.9%)。反應具持久性，中位數DOR為8.3個月[95% CI 4.3, NR]。整體存活期係12.1個月。此外，預估67%對泰舒圖單抗維多汀之反應在6個月維持持續。其他2L+子宮頸癌之單一療法治療結果總結於下表：
Figure 02_image005
引述文獻：Alberts, et al., (2012) Gynecol Oncol. 127(3):451-5；Garcia, et al., (2007) Am J Clin Oncol. 30:428-31；Angioli et al., (2007) Int J Gynecol Cancer 17(1):88-93；Rose, et al. (2006) Gynecol. Oncol. 102(2):210-3；Coronel, et al. (2009) Med Oncol. 26(2):210-4；Fiorica, et al. (2009) Gynecol Oncol. 115(2):285-9；Schilder, et al., (2005) Gynecol Oncol 96:103-7；Schilder, et al. (2009) Int J Gynecol Cancer 19(5):929-33；Monk, et al., (2009) J Clin Oncol. 27:1069-1074；Chung, et al. (2019) J. Clin. Oncol. 37(17):1470-78；Verschraegen, et al., (1997) (2):625-31；Bookman, et al., (2000) Gynecol Oncol. 77:446-9；Muggia et al., (2004) Gynecol Oncol. 92:639-43。 A. 抗 TF 抗體
大致上，本揭露之抗TF抗體與TF(例如人TF)結合，且對惡性細胞(諸如子宮頸癌細胞)發揮細胞靜止及細胞毒性效應。本揭露之抗TF抗體較佳地係單株且可為多特異性、人、人化或嵌合抗體、單鏈抗體、Fab片段、F(ab’)片段、由Fab表現庫產生之片段及上述任一者的TF結合片段。在一些實施態樣中，本揭露之抗TF抗體與TF特異性結合。本揭露之免疫球蛋白分子可為任何種類(例如IgG、IgE、IgM、IgD、IgA及IgY)、類型(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2)或亞型的免疫球蛋白分子。
在本揭露之某些實施態樣中，抗TF抗體係如本文所述之抗原結合片段(例如，人抗原結合片段)且包括但不限於Fab、Fab’及F(ab’) 2、Fd、單鏈Fv (scFv)、單鏈抗體、雙硫鍵連接之Fv (sdFv)及包含V L或V H結構域之片段。抗原結合片段(包括單鏈抗體)可包含單獨的或與下列全部或一部分組合的可變區：鉸鏈區、CH1、CH2、CH3及CL結構域。本揭露亦包括包含可變區與鉸鏈區、CH1、CH2、CH3及CL結構域之任何組合的抗原結合片段。在一些實施態樣中，抗TF抗體或其抗原結合片段係人、鼠(例如小鼠及大鼠)、驢、綿羊、兔、山羊、天竺鼠、駱駝、馬或雞。
本揭露之抗TF抗體可就它們所包含的具體CDR方面描述或指明。給定CDR或FR之精確胺基酸序列邊界可使用一些廣為周知的任一方案輕易判定，包括該些如下所述者：Kabat et al.(1991), “Sequences of Proteins of Immunological Interest,” 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD(「Kabat」編號方案)；Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948(「Chothia」編號方案)；MacCallum et al., J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996), “Antibody-antigen interactions: Contact analysis and binding site topography,” J. Mol. Biol. 262, 732-745.”(「Contact」編號方案)；Lefranc MP et al., “IMGT unique numbering for immunoglobulin and T cell receptor variable domains and Ig superfamily V-like domains,” Dev Comp Immunol, 2003 Jan;27(1):55-77(「IMGT」編號方案)；Honegger A and Plückthun A, “Yet another numbering scheme for immunoglobulin variable domains: an automatic modeling and analysis tool,” J Mol Biol, 2001 Jun 8;309(3):657-70(「Aho」編號方案)；及Martin et al., “Modeling antibody hypervariable loops: a combined algorithm,” PNAS, 1989, 86(23):9268-9272 (「AbM」編號方案)。給定CDR之邊界可取決於用於識別之方案而變化。在一些實施態樣中，給定抗體或其區域(例如其可變區)的「CDR」或「互補決定區(complementarity determining region)」或個別指明之CDR(例如CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3)應理解為涵蓋前述任一方案所定義的(特定)CDR。例如，當說明具體CDR(例如CDR-H3)含有給定V H或V L區胺基酸序列中對應CDR之胺基酸序列時，應理解該CDR具有可變區內如前述任一方案所定義之對應CDR(例如CDR-H3)之序列。可指明識別具體CDR或CDR之方案，諸如藉由Kabat、Chothia、AbM或IMGT方法所定義之CDR。
本文提供之抗TF抗體-藥物共軛體之抗TF抗體的CDR序列係根據如Lefranc, M. P. et al., Dev. Comp. Immunol., 2003, 27, 55-77所述之IMGT編號方案進行。
在某些實施態樣中，本揭露之抗體包含抗體011之一或多個CDR。見WO 2011/157741及WO 2010/066803。本揭露涵蓋包含重鏈或輕鏈可變結構域之抗體或其衍生物，該可變結構域包含(a)一組三個CDR，其中該組CDR係來自單株抗體011，及(b)一組四個架構區，其中該組架構區與單株抗體011中之架構區組不同且其中該抗體或其衍生物與TF結合。在一些實施態樣中，該抗體或其衍生物與TF特異性結合。在某些實施態樣中，抗TF抗體係011。抗體011亦稱為泰舒圖單抗。
在一態樣中，與泰舒圖單抗競爭與TF結合之抗TF抗體亦於本文中提供。與泰舒圖單抗的相同表位結合之抗TF抗體亦於本文中提供。
在一態樣中，本文提供包含泰舒圖單抗之1、2、3、4、5或6個CDR序列之抗TF抗體。
在一態樣中，本文提供包含重鏈可變區及輕鏈可變區之抗TF抗體，其中該重鏈可變區包含：(i) CDR-H1，其包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列、(ii) CDR-H2，其包含SEQ ID NO:2之胺基酸序列、及(iii) CDR-H3，其包含SEQ ID NO:3之胺基酸序列；且/或其中該輕鏈可變區包含：(i) CDR-L1，其包含SEQ ID NO:4之胺基酸序列、(ii) CDR-L2，其包含SEQ ID NO:5之胺基酸序列、及(iii) CDR-L3，其包含SEQ ID NO:6之胺基酸序列，其中抗TF抗體之CDR係由IMGT編號方案定義。
本文所述之抗TF抗體可包含任何合適架構可變結構域序列，前提是抗體保留與TF(例如人TF)結合的能力。如本文中所使用，重鏈架構區被定名為「HC-FR1-FR4」且輕鏈架構區被定名為「LC-FR1-FR4」。在一些實施態樣中，抗TF抗體包含SEQ ID NO:9、10、11及12的重鏈可變結構域架構序列(分別為HC-FR1、HC-FR2、HC-FR3及HC-FR4)。在一些實施態樣中，抗TF抗體包含SEQ ID NO:13、14、15及16的輕鏈可變結構域架構序列(分別為LC-FR1、LC-FR2、LC-FR3及LC-FR4)。
在本文所述之抗TF抗體之一些實施態樣中，該重鏈可變結構域包含下列胺基酸序列： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVSSISGSGDYTYYTDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSPWGYYLDSWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:7)且該輕鏈可變結構域包含下列胺基酸序列：DIQMTQSPPSLSASAGDRVTITCRASQGISSRLAWYQQKPEKAPKSLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNSYPYTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO:8)。
在本文所述之抗TF抗體之一些實施態樣中，該重鏈CDR序列包含下列： a)CDR-H1 GFTFSNYA (SEQ ID NO:1)； b)CDR-H2 ISGSGDYT (SEQ ID NO:2)；及 c)CDR-H3 ARSPWGYYLDS (SEQ ID NO:3)。
在本文所述之抗TF抗體之一些實施態樣中，該重鏈FR序列包含下列： a) HC-FR1 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (SEQ ID NO:9)； b) HC-FR2 MSWVRQAPGKGLEWVSS (SEQ ID NO:10)； c) HC-FR3 YYTDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAE DTAVYYC (SEQ ID NO:11)；及 d) HC-FR4 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:12)。
在本文所述之抗TF抗體之一些實施態樣中，該輕鏈CDR序列包含下列： a) CDR-L1 QGISSR (SEQ ID NO:4)； b) CDR-L2 AAS (SEQ ID NO:5)；及 c) CDR-L3 QQYNSYPYT (SEQ ID NO:6)。
在本文所述之抗TF抗體之一些實施態樣中，該輕鏈FR序列包含下列： a) LC-FR1 DIQMTQSPPSLSASAGDRVTITCRAS (SEQ ID NO:13)； b) LC-FR2 LAWYQQKPEKAPKSLIY (SEQ ID NO:14)； c) LC-FR3 SLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDF ATYYC (SEQ ID NO:15)；及 d) LC-FR4 FGQGTKLEIK (SEQ ID NO:16)。
在一些實施態樣中，本文提供與TF(例如人TF)結合之抗TF抗體，其中該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該抗體包含： (a)重鏈可變結構域，其包含： (1) HC-FR1，其包含SEQ ID NO:9之胺基酸序列； (2) CDR-H1，其包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列； (3) HC-FR2，其包含SEQ ID NO:10之胺基酸序列； (4) CDR-H2，其包含SEQ ID NO:2之胺基酸序列； (5) HC-FR3，其包含SEQ ID NO:11之胺基酸序列； (6) CDR-H3，其包含SEQ ID NO:3之胺基酸序列；及 (7) HC-FR4，其包含SEQ ID NO:12之胺基酸序列， 及/或 (b)輕鏈可變結構域，其包含： (1) LC-FR1，其包含SEQ ID NO:13之胺基酸序列； (2) CDR-L1，其包含SEQ ID NO:4之胺基酸序列； (3) LC-FR2，其包含SEQ ID NO:14之胺基酸序列； (4) CDR-L2，其包含SEQ ID NO:5之胺基酸序列； (5) LC-FR3，其包含SEQ ID NO:15之胺基酸序列； (6) CDR-L3，其包含SEQ ID NO:6之胺基酸序列；及 (7) LC-FR4，其包含SEQ ID NO:16之胺基酸序列。
在一態樣中，本文提供包含重鏈可變結構域或包含輕鏈可變結構域之抗TF抗體，該重鏈可變結構域包含SEQ ID NO:7之胺基酸序列，且該輕鏈可變結構域包含SEQ ID NO:8之胺基酸序列。在一態樣中，本文提供包含重鏈可變結構域且包含輕鏈可變結構域之抗TF抗體，該重鏈可變結構域包含SEQ ID NO:7之胺基酸序列，且該輕鏈可變結構域包含SEQ ID NO:8之胺基酸序列。
在一些實施態樣中，本文提供抗TF抗體，該抗TF抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與SEQ ID NO:7之胺基酸序列具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性之胺基酸序列。在某些實施態樣中，包含與SEQ ID NO:7之胺基酸序列具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性之胺基酸序列的重鏈可變結構域相對於參考序列含有取代(例如保守性取代)、***或刪除且保留與TF(例如人TF)結合之能力。在某些實施態樣中，SEQ ID NO:7中總共1至10個胺基酸經取代、***及/或刪除。在某些實施態樣中，取代、***或刪除(例如1、2、3、4或5個胺基酸)發生在CDR以外的區域(即在FR中)。在一些實施態樣中，抗TF抗體包含SEQ ID NO:7的重鏈可變結構域序列，包括該序列的轉譯後修飾。在一具體實施態樣中，重鏈可變結構域包含選自下列之一、二或三個CDR：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列、(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO:2之胺基酸序列及(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO:3之胺基酸序列。
在一些實施態樣中，本文提供抗TF抗體，該抗TF抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與SEQ ID NO:8之胺基酸序列具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性之胺基酸序列。在某些實施態樣中，包含與SEQ ID NO:8之胺基酸序列具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性之胺基酸序列的輕鏈可變結構域相對於參考序列含有取代(例如保守性取代)、***或刪除且保留與TF(例如人TF)結合之能力。在某些實施態樣中，SEQ ID NO:8中總共1至10個胺基酸經取代、***及/或刪除。在某些實施態樣中，取代、***或刪除(例如1、2、3、4或5個胺基酸)發生在CDR以外的區域(即在FR中)。在一些實施態樣中，抗TF抗體包含SEQ ID NO:8的輕鏈可變結構域序列，包括該序列的轉譯後修飾。在一具體實施態樣中，輕鏈可變結構域包含選自下列之一、二或三個CDR：(a) CDR-L1，其包含SEQ ID NO:4之胺基酸序列、(b) CDR-L2，其包含SEQ ID NO:5之胺基酸序列及(c) CDR-L3，其包含SEQ ID NO:6之胺基酸序列。
在一些實施態樣中，抗TF抗體包含如以上提供之任一實施態樣中的重鏈可變結構域及如以上提供之任一實施態樣中的輕鏈可變結構域。在一實施態樣中，抗體包含SEQ ID NO:7之重鏈可變結構域序列及SEQ ID NO:8之輕鏈可變結構域序列，包括該些序列的轉譯後修飾。
在一些實施態樣中，抗TF抗體-藥物共軛體之抗TF抗體包含：i)包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列的重鏈CDR1、包含SEQ ID NO:2之胺基酸序列的重鏈CDR2、包含SEQ ID NO:3之胺基酸序列的重鏈CDR3；及ii)包含SEQ ID NO:4之胺基酸序列的輕鏈CDR1、包含SEQ ID NO:5之胺基酸序列的輕鏈CDR2、及包含SEQ ID NO:6之胺基酸序列的輕鏈CDR3，其中抗TF抗體之CDR係由IMGT編號方案定義。
在一些實施態樣中，抗TF抗體-藥物共軛體之抗TF抗體包含：i)與包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的重鏈可變區具有至少85%序列同一性之胺基酸序列，及ii)與包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的輕鏈可變區具有至少85%序列同一性之胺基酸序列。
在一些實施態樣中，抗TF抗體-藥物共軛體之抗TF抗體包含：i)與包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的重鏈具有至少85%序列同一性之胺基酸序列，及ii)與包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列的輕鏈具有至少85%序列同一性之胺基酸序列。
在一實施態樣中，抗體包含SEQ ID NO:17之重鏈序列及SEQ ID NO:18之輕鏈序列，包括該些序列的轉譯後修飾。在一實施態樣中，抗體包含SEQ ID NO:17之重鏈序列及SEQ ID NO:18之輕鏈序列。
在一些實施態樣中，抗TF抗體-藥物共軛體之抗TF抗體係單株抗體。
在一些實施態樣中，抗TF抗體-藥物共軛體之抗TF抗體係泰舒圖單抗，其亦已知為WO 2011/157741及WO 2010/066803中描述的抗體011。
本發明之抗TF抗體亦可就彼等與TF(例如人TF)之結合親和性方面描述或指明。較佳結合親和性包括該些解離常數或Kd小於5 x10 -2M、10 -2M、5x10 -3M、10 -3M、5x10 -4M、10 -4M、5x10 -5M、10 -5M、5x10 -6M、10 -6M、5x10 -7M、10 -7M、5x10 -8M、10 -8M、5x10 -9M、10 -9M、5x10 -10M、10 -10M、5x10 -11M、10 -11M、5x10 -12M、10 -12M、5x10 -13M、10 -13M、5x10 -14M、10 -14M、5x10 -15M或10 -15M者。
免疫球蛋白有五種類型：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，分別具有定名為α、δ、ε、γ及μ之重鏈。γ及α類型進一步分成亞型，例如人類表現下列亞型：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2。IgG1抗體可存在多種稱為同種異型之多形性變體(在Jefferis and Lefranc 2009. mAbsVol 1 Issue 4 1-7中回顧)，其任一者皆適用於本文中之一些實施態樣。人族群中常見的同種異型變體係該些以字母a、f、n、z或彼等之組合定名者。在本文中之任何實施態樣中，抗體可包含重鏈Fc區，該重鏈Fc區包含人IgG Fc區。在進一步實施態樣中，人IgG Fc區包含人IgG1。
抗體亦包括經修飾之衍生物，即藉由共價連接任何種類的分子至抗體且該共價連接不防止抗體與TF結合或在HD細胞上展現細胞靜止或細胞毒性效應。例如(但不限於此)，抗體衍生物包括經例如醣化、乙醯化、聚乙二醇化、磷酸化(phosphylation)、醯胺化、藉由已知保護/阻斷基衍生化、蛋白分解切割、與細胞性配體或其他蛋白質鍵聯等修飾的抗體。許多化學修飾中任一者可藉由已知技術進行，包括但不限於特異性化學切割、乙醯化、甲醯化、代謝合成衣黴素等。此外，衍生物可含有一或多個非典型胺基酸。
Figure 02_image007
B. 抗體 - 藥物共軛體結構
在一些態樣中，本文所述之抗TF抗體-藥物共軛體包含介於如本文所述之抗TF抗體或其抗原結合片段與細胞靜止或細胞毒性藥物之間的連接子。在一些實施態樣中，連接子係不可切割連接子。在一些實施態樣中，連接子係可切割連接子。
在一些實施態樣中，連接子係可切割肽連接子，其包含順丁烯二醯亞胺基己醯基(MC)、雙肽纈胺酸-瓜胺酸(vc)及對胺基苄基胺甲酸酯(PAB)。在一些實施態樣中，可切割肽連接子具有式-MC-vc-PAB-，其中： a) MC係：
Figure 02_image009
， b) vc係雙肽纈胺酸-瓜胺酸，且 c) PAB係：
Figure 02_image011
。
在一些實施態樣中，連接子係包含順丁烯二醯亞胺基己醯基(MC)之可切割肽連接子。在一些實施態樣中，可切割肽連接子具有式MC-，其中： a) MC係：
Figure 02_image013
。
在一些實施態樣中，連接子係附接至抗TF抗體或其抗原結合片段之巰基殘基，該巰基殘基係藉由部分或完全還原該抗TF抗體或其抗原結合片段而獲得。在一些實施態樣中，連接子係附接至抗TF抗體或其抗原結合片段之巰基殘基，該巰基殘基係藉由部分還原該抗TF抗體或其抗原結合片段而獲得。在一些實施態樣中，連接子係附接至抗TF抗體或其抗原結合片段之巰基殘基，該巰基殘基係藉由完全還原該抗TF抗體或其抗原結合片段而獲得。
在一些態樣中，本文所述之抗TF抗體-藥物共軛體包含如本文所述之連接子，該連接子介於如本文所述之抗TF抗體或其抗原結合片段與細胞靜止或細胞毒性藥物之間。耳抑素已顯示可干擾微管動力學、GTP水解及核和細胞***(見Woyke et al (2001) Antimicrob. Agents and Chemother. 45(12): 3580-3584)且具有抗癌(見美國專利第5663149號)及抗真菌活性(見Pettit et al., (1998) Antimicrob. Agents and Chemother.42: 2961-2965)。舉例來說，耳抑素E可分別與對乙醯基苯甲酸或苯甲醯戊酸反應以產生AEB及AEVB。其他典型耳抑素衍生物包括AFP、MMAF(單甲基耳抑素F)及MMAE(單甲基耳抑素E)。合適耳抑素及耳抑素類似物、衍生物及前藥以及用於將耳抑素與Ab共軛之合適連接子係描述於例如美國專利第5,635,483號、第5,780,588號及第6,214,345號及國際專利申請公開案WO02088172、WO2004010957、WO2005081711、WO2005084390、WO2006132670、WO03026577、WO200700860、WO207011968及WO205082023。在本文所述之抗TF抗體-藥物共軛體之一些實施態樣中，細胞靜止或細胞毒性藥物係耳抑素或其功能類似物(例如，其功能性肽)或其功能衍生物。在一些實施態樣中，耳抑素係單甲基耳抑素或其功能類似物(例如，其功能性肽)或其功能衍生物。
在一實施態樣中，耳抑素係單甲基耳抑素E (MMAE)：
Figure 02_image015
其中波浪線指示連接子的連接部位。
在一實施態樣中，耳抑素係單甲基耳抑素F (MMAF)：
Figure 02_image017
其中波浪線指示連接子的連接部位。
在一實施態樣中，可切割肽連接子具有式-MC-vc-PAB-且附接至MMAE。所得之連接子-耳抑素MC-vc-PAB-MMAE亦定名為vcMMAE。vcMMAE藥物連接子部份及共軛方法係揭示於WO2004010957、US7659241、US7829531及US7851437。當vcMMAE係附接至如本文所述之抗TF抗體或其抗原結合片段時，所得結構係：
Figure 02_image019
Figure 02_image021
其中p表示1至8的數字，例如1、2、3、4、5、6、7或8，例如p可為3至5，S代表該抗TF抗體之巰基殘基且Ab指定如本文所述之抗TF抗體或其抗原結合片段。在一實施態樣中，在抗體-藥物共軛體族群中p的平均值係約4。在一些實施態樣中，p係藉由疏水***互作用層析法(HIC)測量，例如基於遞增疏水性解析負載藥物物種，最不具疏水性、非共軛形式最先洗提且最具疏水性、8藥物形式最後洗提，尖峰面積百分比代表具體負載藥物之抗體-藥物共軛體物種的相對分布。見Ouyang, J., 2013, Antibody-Drug Conjugates, Methods in Molecular Biology (Methods and Protocols)。在一些實施態樣中，p係藉由逆相高效液相層析法(RP-HPLC)測量，例如首先執行還原反應以完全解離ADC的重鏈及輕鏈，接著將輕鏈及重鏈與彼等對應之負載藥物形式在RP管柱上分離，其中尖峰百分比係來自輕鏈及重鏈尖峰的積分，加上各尖峰設定的藥物負載係用於計算加權平均藥物對抗體比例。見Ouyang, J., 2013, Antibody-Drug Conjugates, Methods in Molecular Biology (Methods and Protocols)。
在一實施態樣中，可切割肽連接子具有式-MC-vc-PAB-且附接至MMAF。所得之連接子-耳抑素MC-vc-PAB-MMAF亦定名為vcMMAF。在另一實施態樣中，不可切割連接子MC係附接至MMAF。所得之連接子-耳抑素MC-MMAF亦定名為mcMMAF。vcMMAF及mcMMAF兩種藥物連接子部份及共軛方法係揭示於WO2005081711及US7498298。當vcMMAF或mcMMAF係附接至如本文所述之抗TF抗體或其抗原結合片段時，所得結構係：
Figure 02_image022
或
Figure 02_image024
其中p表示1至8的數字，例如1、2、3、4、5、6、7或8，例如p可為3至5，S代表該抗TF抗體之巰基殘基且Ab或mAb指定如本文所述之抗TF抗體或其抗原結合片段。在一實施態樣中，在抗體-藥物共軛體族群中p的平均值係約4。在一些實施態樣中，p係藉由疏水***互作用層析法(HIC)測量，例如基於遞增疏水性解析負載藥物物種，最不具疏水性、非共軛形式最先洗提且最具疏水性、8藥物形式最後洗提，尖峰面積百分比代表具體負載藥物之抗體-藥物共軛體物種的相對分布。見Ouyang, J., 2013, Antibody-Drug Conjugates, Methods in Molecular Biology (Methods and Protocols)。在一些實施態樣中，p係藉由逆相高效液相層析法(RP-HPLC)測量，例如首先執行還原反應以完全解離ADC的重鏈及輕鏈，接著將輕鏈及重鏈與彼等對應之負載藥物形式在RP管柱上分離，其中尖峰百分比係來自輕鏈及重鏈尖峰的積分，加上各尖峰設定的藥物負載係用於計算加權平均藥物對抗體比例。見Ouyang, J., 2013, Antibody-Drug Conjugates, Methods in Molecular Biology (Methods and Protocols)。
在一實施態樣中，抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀或其生物類似物。
在一實施態樣中，抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀。 C. 核酸、宿主細胞及生產方法
在一些態樣中，本文亦提供編碼如本文所述之抗TF抗體或其抗原結合片段的核酸。本文進一步提供包含編碼如本文所述之抗TF抗體或其抗原結合片段的核酸之載體。本文進一步提供表現編碼如本文所述之抗TF抗體或其抗原結合片段的核酸之宿主細胞。本文進一步提供包含載體之宿主細胞，該載體包含編碼如本文所述之抗TF抗體或其抗原結合片段的核酸。生產抗TF抗體、連接子及抗體-藥物共軛體之方法係描述於美國專利第9,168,314號。
本文所述之抗TF抗體可藉由廣為周知之重組技術使用廣為周知之表現載體系統及宿主細胞製備。在一實施態樣中，抗體係使用如De la Cruz Edmunds et al., 2006, Molecular Biotechnology34; 179-190、EP216846、美國專利第5,981,216號、WO 87/04462、EP323997、美國專利第5,591,639號、美國專利第5,658,759號、EP338841、美國專利第5,879,936號及美國專利第5,891,693號所揭示之GS表現載體系統於CHO細胞中製備。
在使用所屬技術領域中廣為周知之技術自細胞培養基單離及純化抗體之後，彼等係經由如美國專利第9,168,314號所述之連接子與耳抑素共軛。
本文所述之單株抗TF抗體可例如藉由最先由Kohler et al., Nature, 256, 495 (1975)描述之融合瘤方法生產或可藉由重組DNA方法生產。單株抗體亦可使用例如Clackson et al., Nature, 352, 624-628 (1991)及Marks et al ., JMol, Biol., 222(3):581-597 (1991)所描述之技術自噬菌體抗體庫單離。單株抗體可獲自任何合適來源。因此，舉例來說，單株抗體可獲自由鼠脾B細胞製備之雜交瘤，該鼠脾B細胞獲自經受到關注之抗原以例如在表面表現抗原之細胞或編碼受到關注之抗原的核酸之形式免疫之小鼠。單株抗體亦可獲自衍生自經免疫的人或非人哺乳動物諸如大鼠、犬、靈長動物等的抗體表現細胞之雜交瘤。
在一實施態樣中，本發明之抗體係人抗體。針對組織因子之人單株抗體可使用攜帶部分人免疫系統而非小鼠系統之基因轉殖或染色體轉殖小鼠產製。該基因轉殖及染色體轉殖小鼠包括在本文中分別稱為HuMAb小鼠及KM小鼠之小鼠，且在本文中總稱為「基因轉殖小鼠(transgenic mice)」。
HuMAb小鼠含有編碼未重排人重鏈(μ及γ)及κ輕鏈免疫球蛋白序列之人免疫球蛋白基因小基因座，以及去活化內源性μ及κ鏈基因座之靶向突變(Lonberg, N. et al., Nature, 368, 856-859 (1994))。因此，小鼠展現小鼠IgM或κ的減少表現且因應免疫接種，經導入的人重鏈及輕鏈轉殖基因進行類型轉換及體突變以產製高親和性人IgG κ單株抗體(Lonberg, N. et al. (1994)，同上；在Lonberg, N. Handbook of Experimental Pharmacology113, 49-101 (1994)、Lonberg, N. and Huszar. D., Intern. Rev. Immunol, Vol. 13 65-93 (1995)及Harding, F. and Lonberg, N. Ann, N.Y. Acad. Sci764:536-546 (1995)中回顧)。HuMAb小鼠的製備係詳細描述於Taylor, L. et al., Nucleic Acids Research.20:6287-6295 (1992)、Chen, J. et al., International Immunology.5:647-656 (1993)、Tuaillon at al., J. Immunol, 152:2912-2920 (1994)、Taylor, L. et al., International Immunology,6:579-591 (1994)、Fishwild, D. et al., Nature Biotechnology, 14:845-851 (1996)。亦見美國專利第5,545,806號、美國專利第5,569,825號、美國專利第5,625,126號、美國專利第5,633,425號、美國專利第5,789,650號、美國專利第5,877,397號、美國專利第5,661,016號、美國專利第5,814,318號、美國專利第5,874,299號、美國專利第5,770,429號、美國專利第5,545,807號、WO 98/24884、WO 94/25585、WO 93/1227、WO 92/22645、WO 92/03918及WO 01/09187。
HCo7小鼠具有彼等之內源性輕鏈(κ)基因中的JKD中斷(如Chen et al, EMBO J. 12:821-830 (1993)所述)、彼等之內源性重鏈基因中的CMD中斷(如WO 01/14424之實例1所述)、KCo5人κ輕鏈轉殖基因(如Fishwild et al., Nature Biotechnology, 14:845-851 (1996)所述)及HCo7人重鏈轉殖基因(如美國專利第5,770,429號所述)。
HCo12小鼠具有彼等之內源性輕鏈(κ)基因中的JKD中斷(如Chen et al., EMBO J. 12:821-830 (1993)所述)、彼等之內源性重鏈基因中的CMD中斷(如WO 01/14424之實例1所述)、KCo5人κ輕鏈轉殖基因(如Fishwild et al., Nature Biotechnology,14:845-851 (1996)所述)及HCo12人重鏈轉殖基因(如WO 01/14424之實例2所述)。
HCo17基因轉殖小鼠品系(亦見US 2010/0077497)係藉由共注射pHC2之80 kb***物(Taylor et al. (1994) Int. Immunol., 6:579-591)、pVX6之Kb***物及yIgH24染色體之-460 kb酵母菌人工染色體片段產製。此品系被定名為(HCo17) 25950。接著將(HCo17) 25950品系與包含CMD突變(描述於PCT公開案WO 01109187之實例1)、JKD突變(Chen et al, (1993) EMBO J. 12:811-820)及(KC05) 9272轉殖基因(Fishwild et al. (1996) Nature Biotechnology, 14:845-851)之小鼠配種。所得小鼠在中斷內源性小鼠重鏈及κ輕鏈基因座的背景同型接合子中表現人免疫球蛋白重鏈及κ輕鏈轉殖基因。
HCo20基因轉殖小鼠品系係共注射下列之結果：小基因座30重鏈轉殖基因pHC2、含有種系可變區(Vh)之YAC yIgH10及小基因座建構體pVx6(描述於WO09097006)。接著將(HCo20)品系與包含CMD突變(描述於PCT公開案WO 01/09187之實例1)、JKD突變(Chen et al. (1993 ) EMBO J. 12:811-820)及(KCO5) 9272轉殖基因(Fishwild eta). (1996) Nature Biotechnology,14:845-851)之小鼠配種。所得小鼠在中斷內源性小鼠重鏈及κ輕鏈基因座的背景同型接合子中表現人10個免疫球蛋白重鏈及κ輕鏈轉殖基因。
為了產製具有Balb/c品系優點的HuMab小鼠，HuMab小鼠係與KCO05 [MIK] (Balb)小鼠雜交以產製如WO09097006所述之小鼠，該KCO05 [MIK] (Balb)小鼠係藉由將KC05品系(如Fishwild et (1996 ) Nature Biotechnology, 14:845-851中所述)與野生型Balb/c小鼠回交產製。使用此回交的Balb/c，產製HCo12、HCo17及HCo20品系的雜交鼠。
在KM小鼠品系中，內源性小鼠κ輕鏈基因已如Chen et al., EMBO J.12:811-820 (1993)所述經同型接合中斷且內源性小鼠重鏈基因已如WO 01/09187之實例1所述經同型接合中斷。此小鼠品系攜帶人κ輕鏈轉殖基因KCo5，如Fishwild et al., Nature Biotechnology, 14:845-851 (1996)所述。此小鼠品系亦攜帶人重鏈轉殖染色體，其如WO 02/43478所述由染色體14片段hCF (SC20)構成。
來自這些基因轉殖小鼠的脾細胞可根據廣為周知之技術用來產製分泌人單株抗體之雜交瘤。本發明之人單株或多株抗體或源自其他物種之本發明之抗體亦可透過產製經受到關注之免疫球蛋白重鏈及輕鏈序列基因轉殖且以可自其回收形式產生抗體之另一非人哺乳動物或植物來基因轉殖產製。關於哺乳動物中的基因轉殖生產，抗體可在山羊、牛或其他哺乳動物的乳汁中產生及回收。見例如美國專利第5,827,690號、美國專利第5,756,687號、美國專利第5,750,172號及美國專利第5,741,957號。
另外，本發明之人抗體或來自其他物種之本發明之抗體可透過展示型技術產製，包括但不限於噬菌體展示、反轉錄病毒展示、核糖體展示及其他使用所屬技術領域中廣知的技術之技術，且所得分子可進行額外成熟諸如親和性成熟，該等技術係所屬技術領域中廣知(見例如Hoogenboom et al ., J. Mol, Biol. 227(2):381-388 (1992)(噬菌體展示)、Vaughan et al., Nature Biotech, 14:309 (1996)(噬菌體展示)、Hanes and Plucthau, PNAS USA94:4937-4942 (1997)(核糖體展示)、Parmley and Smith, Gene, 73:305-318 (1988)(噬菌體展示)、Scott, TIBS. 17:241-245 (1992)、Cwirla et al., PNAS USA, 87:6378-6382 (1990)、Russel et al., Nucl. Acids Research, 21:1081-4085 (1993)、Hogenboom et al ., Immunol, Reviews, 130:43-68 (1992)、Chiswell and McCafferty, TIBTECH, 10:80-84 (1992)及美國專利第5,733,743號)。如果利用展示技術產生非人抗體，該抗體可經人化。 III. 治療方法 A. 子宮頸癌
儘管在篩檢、診斷、預防及治療上的進步，子宮頸癌仍是女性癌症相關死亡的主因之一。佔所有新診斷癌症病例的約4%及所有癌症死亡的4%。見Zhu et al., 2016, Drug Des. Devel. Ther. 10:1885-1895。子宮頸癌是全世界第7常見的女性癌症及歐盟第16常見的癌症。取決於子宮頸癌初始出現的期別，25至61%的女性將復發。見Tempfer et al., 2016, Oncol. Res. Treat.39:525-533。在大多數病例中，復發疾病在初始治療的2年內診斷且可在各種部位觀察到。化學療法係這些病患的標準治療。見Zhu et al., 2016, Drug Des. Devel. Ther. 10:1885-1895。中位數整體存活期目前超過一年，然而第IV期子宮頸癌的五年相對生存僅15%，顯示對改善治療子宮頸癌方法的高度需求。
本發明提供使用本文所述之抗體-藥物共軛體治療子宮頸癌之方法。在一較佳態樣中，抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀。在一態樣中，本文所述之抗體-藥物共軛體係用於治療個體的子宮頸癌之方法。在一些實施態樣中，個體先前未接受子宮頸癌的治療。在一些實施態樣中，個體先前已經接受至少一種子宮頸癌的治療。在一些實施態樣中，個體先前經貝伐珠單抗治療。在一些實施態樣中，個體先前已經接受太平洋紫杉醇及順鉑的治療。在一些實施態樣中，個體先前已經接受太平洋紫杉醇及卡鉑的治療。在一些實施態樣中，個體先前已經接受太平洋紫杉醇及托泊替康的治療。在一些實施態樣中，個體先前已經接受貝伐珠單抗、太平洋紫杉醇及順鉑的治療。在一些實施態樣中，個體先前已經接受貝伐珠單抗、太平洋紫杉醇及卡鉑的治療。在一些實施態樣中，個體先前已經接受貝伐珠單抗、太平洋紫杉醇及托泊替康的治療。在一些實施態樣中，個體先前未經貝伐珠單抗治療。在一些實施態樣中，個體不符合貝伐珠單抗治療資格。在一些實施態樣中，個體不是治癒療法的候選對象。在一些實施態樣中，治癒療法係放射療法及/或切除手術。在一些實施態樣中，治癒療法係放射療法。在一些實施態樣中，治癒療法係切除手術。在一些實施態樣中，個體介於15歲與25歲之間。在一些實施態樣中，個體介於20歲與25歲之間。在一些實施態樣中，個體介於25歲與30歲之間。在一些實施態樣中，個體介於30歲與35歲之間。在一些實施態樣中，個體介於35歲與44歲之間。在一些實施態樣中，個體介於35歲與40歲之間。在一些實施態樣中，個體介於40歲與45歲之間。在一些實施態樣中，個體介於45歲與50歲之間。在一些實施態樣中，個體介於50歲與55歲之間。在一些實施態樣中，個體介於55歲與60歲之間。在一些實施態樣中，個體介於60歲與65歲之間。在一些實施態樣中，個體介於65歲與70歲之間。在一些實施態樣中，個體介於70歲與75歲之間。在一些實施態樣中，個體介於75歲與80歲之間。在一些實施態樣中，個體小於65歲。在一些實施態樣中，個體大於或等於65歲。在一些實施態樣中，個體的TF組織學分數為至少1。TF組織學分數係藉由使用分析驗證免疫組織化學測定分析個體的活體組織切片樣本中之膜及細胞質TF表現來判定。基於可評估樣本上具有低度(1+)、中度(2+)及高度(3+)之膜或細胞質TF表現強度的腫瘤組織之百分比，使用下式計算TF組織學分數(H分數)：H分數=(1×[細胞1+%])+(2×[細胞2+%])+(3×[細胞3+%])。在一些實施態樣中，個體的美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)分數為0。在一些實施態樣中，個體的ECOG分數為1。在一些實施態樣中，個體的ECOG分數為2。在一些實施態樣中，個體的ECOG分數為3。在一些實施態樣中，個體的ECOG分數為4。在具體實施態樣中，個體係人。
在本文提供之方法或用途之一些實施態樣中，子宮頸癌係腺癌、腺鱗癌、鱗狀細胞癌、小細胞癌、神經內分泌腫瘤、玻璃狀細胞癌或絨毛腺性腺癌。在一些實施態樣中，子宮頸癌係腺癌、腺鱗癌或鱗狀細胞癌。在一些實施態樣中，子宮頸癌係腺癌。在一些實施態樣中，子宮頸癌係腺鱗癌。在一些實施態樣中，子宮頸癌係鱗狀細胞癌。在一些實施態樣中，子宮頸癌係非鱗狀細胞癌。在一些實施態樣中，至少約0.1%、至少約1%、至少約2%、至少約3%、至少約4%、至少約5%、至少約6%、至少約7%、至少約8%、至少約9%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%的子宮頸癌細胞表現TF。在一些實施態樣中，表現TF之細胞的百分比使用免疫組織化學(IHC)判定。在一些實施態樣中，表現TF之細胞的百分比使用流動式細胞測量術判定。在一些實施態樣中，表現TF之細胞的百分比使用酶連接免疫吸附測定(ELISA)判定。
在本文提供之方法或用途之一些實施態樣中，子宮頸癌係第0、1、2、3或4期子宮頸癌。在一些實施態樣中，子宮頸癌係第0、1A、1B、2A、2B、3A、3B、4A或4B期子宮頸癌。在一些實施態樣中，子宮頸癌係根據國際婦產科聯盟(FIGO)分期系統分期。在一些實施態樣中，分期係基於臨床檢查。在一些實施態樣中，第0期子宮頸癌的癌侷限於子宮頸的表面層(內襯細胞)。在一些實施態樣中，第1期子宮頸癌的癌已生長至子宮頸深層但尚未擴散超過子宮頸。在一些實施態樣中，第1A期子宮頸癌的侵入性癌僅可藉由顯微鏡檢診斷且最深侵入小於5 mm且最大擴散小於7 mm。在一些實施態樣中，第1B期子宮頸癌的病灶係臨床可見且限於子宮頸。在一些實施態樣中，第2期子宮頸癌的子宮頸癌已侵入超過子宮，但未到骨盆壁或***的下三分之一。在一些實施態樣中，第2A期子宮頸癌沒有子宮旁侵入。在一些實施態樣中，第2B期子宮頸癌有子宮旁侵入。在一些實施態樣中，第3期子宮頸癌的腫瘤擴散至骨盆壁及/或涉及***的下三分一及/或造成水腎或失能腎。在一些實施態樣中，第3A期子宮頸癌的腫瘤涉及***的三分之一，沒有擴散到骨盆壁。在一些實施態樣中，第3B期子宮頸癌擴散至骨盆壁及/或造成水腎或失能腎。在一些實施態樣中，第4期子宮頸癌的癌擴散超過真骨盆腔或涉及膀胱或直腸黏膜。在一些實施態樣中，第4A期子宮頸癌的腫瘤已擴散至相鄰器官。在一些實施態樣中，第4B期子宮頸癌的腫瘤已擴散至遠距器官。在一些實施態樣中，子宮頸癌係晚期子宮頸癌諸如第3級或第4級子宮頸癌。在一些實施態樣中，晚期子宮頸癌係轉移性子宮頸癌。在一些實施態樣中，子宮頸癌係轉移性子宮頸癌及反覆性子宮頸癌。在一些實施態樣中，子宮頸癌係轉移性子宮頸癌。在一些實施態樣中，子宮頸癌係反覆性子宮頸癌。
在本文提供之方法或用途之一些實施態樣中，個體先前已經接受子宮頸癌的治療。在一些實施態樣中，個體對該治療無反應(例如，個體在治療期間經歷疾病進展)。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑不是如本文所述之抗TF抗體-藥物共軛體。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係太平洋紫杉醇、順鉑、卡鉑、托泊替康、吉西他濱、氟尿嘧啶、伊莎匹龍、伊馬替尼甲磺酸酯、多西紫杉醇、吉非替尼、白蛋白結合型太平洋紫杉醇、培美曲塞、長春瑞濱、多喜、西妥昔單抗、派姆單抗、尼沃魯單抗、貝伐珠單抗或彼等之任何組合。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係吉西他濱。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係氟尿嘧啶。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係伊莎匹龍。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係伊馬替尼甲磺酸酯。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係多西紫杉醇。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係吉非替尼。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係白蛋白結合型太平洋紫杉醇。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係培美曲塞。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係長春瑞濱。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係多喜。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係西妥昔單抗。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係派姆單抗。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係尼沃魯單抗。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係貝伐珠單抗。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係基於鉑之治療劑。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係吉西他濱及氟尿嘧啶。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係太平洋紫杉醇及順鉑。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係太平洋紫杉醇及卡鉑。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係太平洋紫杉醇及托泊替康。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係貝伐珠單抗。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係選自由下列所組成之群組：化學治療劑、培美曲塞、白蛋白結合型太平洋紫杉醇、長春瑞濱、貝伐珠單抗、順鉑、卡鉑、太平洋紫杉醇、托泊替康、貝伐珠單抗與太平洋紫杉醇之組合、貝伐珠單抗與順鉑之組合、貝伐珠單抗與卡鉑之組合、太平洋紫杉醇與托泊替康之組合、貝伐珠單抗與托泊替康之組合、貝伐珠單抗、順鉑與太平洋紫杉醇之組合、貝伐珠單抗、卡鉑與太平洋紫杉醇之組合、及貝伐珠單抗、太平洋紫杉醇與托泊替康之組合。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係化學治療劑。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係順鉑。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係卡鉑。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係太平洋紫杉醇。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係托泊替康。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係貝伐珠單抗與太平洋紫杉醇之組合。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係貝伐珠單抗與順鉑之組合。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係貝伐珠單抗與卡鉑之組合。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係太平洋紫杉醇與托泊替康之組合。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係貝伐珠單抗與托泊替康之組合。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係貝伐珠單抗、順鉑與太平洋紫杉醇之組合。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係貝伐珠單抗、卡鉑與太平洋紫杉醇之組合。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係貝伐珠單抗、太平洋紫杉醇與托泊替康之組合。在一些實施態樣中，個體接受子宮頸癌放射療法的治療且對該放射療法無反應。在一些實施態樣中，個體對不超過二種先前全身性治療方案的治療無反應。在一些實施態樣中，個體對一或二種先前全身性治療方案的治療無反應。在一些實施態樣中，個體對一種先前全身性治療方案的治療無反應。在一些實施態樣中，個體對二種先前全身性治療方案的治療無反應。
在本文提供之方法或用途之一些實施態樣中，個體先前已經接受一或多種治療劑治療子宮頸癌。在一些實施態樣中，個體在治療之後復發。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑不是如本文所述之抗TF抗體-藥物共軛體。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係太平洋紫杉醇、順鉑、卡鉑、托泊替康、吉西他濱、氟尿嘧啶、伊莎匹龍、伊馬替尼甲磺酸酯、多西紫杉醇、吉非替尼、白蛋白結合型太平洋紫杉醇、培美曲塞、長春瑞濱、多喜、西妥昔單抗、派姆單抗、尼沃魯單抗、貝伐珠單抗或彼等之任何組合。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係吉西他濱。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係氟尿嘧啶。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係伊莎匹龍。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係伊馬替尼甲磺酸酯。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係多西紫杉醇。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係吉非替尼。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係白蛋白結合型太平洋紫杉醇。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係培美曲塞。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係長春瑞濱。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係多喜。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係西妥昔單抗。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係派姆單抗。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係尼沃魯單抗。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係貝伐珠單抗。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係基於鉑之治療劑。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係吉西他濱及氟尿嘧啶。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係太平洋紫杉醇及順鉑。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係太平洋紫杉醇及卡鉑。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係太平洋紫杉醇及托泊替康。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係貝伐珠單抗。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係選自由下列所組成之群組：化學治療劑、培美曲塞、白蛋白結合型太平洋紫杉醇、長春瑞濱、貝伐珠單抗、順鉑、卡鉑、太平洋紫杉醇、托泊替康、貝伐珠單抗與太平洋紫杉醇之組合、貝伐珠單抗與順鉑之組合、貝伐珠單抗與卡鉑之組合、太平洋紫杉醇與托泊替康之組合、貝伐珠單抗與托泊替康之組合、貝伐珠單抗、順鉑與太平洋紫杉醇之組合、貝伐珠單抗、卡鉑與太平洋紫杉醇之組合、及貝伐珠單抗、太平洋紫杉醇與托泊替康之組合。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係化學治療劑。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係順鉑。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係卡鉑。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係太平洋紫杉醇。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係托泊替康。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係貝伐珠單抗與太平洋紫杉醇之組合。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係貝伐珠單抗與順鉑之組合。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係貝伐珠單抗與卡鉑之組合。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係太平洋紫杉醇與托泊替康之組合。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係貝伐珠單抗與托泊替康之組合。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係貝伐珠單抗、順鉑與太平洋紫杉醇之組合。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係貝伐珠單抗、卡鉑與太平洋紫杉醇之組合。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係貝伐珠單抗、太平洋紫杉醇與托泊替康之組合。在一些實施態樣中，個體接受子宮頸癌放射療法的治療且在該放射療法的治療之後復發。在一些實施態樣中，個體在不超過二種先前全身性治療方案的治療之後復發。在一些實施態樣中，個體在一或二種先前全身性治療方案的治療之後復發。在一些實施態樣中，個體在一種先前全身性治療方案的治療之後復發。在一些實施態樣中，個體在二種先前全身性治療方案的治療之後復發。
在本文提供之方法或用途之一些實施態樣中，個體先前已經接受一或多種治療劑治療子宮頸癌。在一些實施態樣中，個體在治療之後經歷疾病進展。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑不是如本文所述之抗TF抗體-藥物共軛體。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係太平洋紫杉醇、順鉑、卡鉑、托泊替康、吉西他濱、氟尿嘧啶、伊莎匹龍、伊馬替尼甲磺酸酯、多西紫杉醇、吉非替尼、白蛋白結合型太平洋紫杉醇、培美曲塞、長春瑞濱、多喜、西妥昔單抗、派姆單抗、尼沃魯單抗、貝伐珠單抗或彼等之任何組合。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係吉西他濱。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係氟尿嘧啶。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係伊莎匹龍。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係伊馬替尼甲磺酸酯。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係多西紫杉醇。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係吉非替尼。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係白蛋白結合型太平洋紫杉醇。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係培美曲塞。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係長春瑞濱。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係多喜。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係西妥昔單抗。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係派姆單抗。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係尼沃魯單抗。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係貝伐珠單抗。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係基於鉑之治療劑。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係吉西他濱及氟尿嘧啶。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係太平洋紫杉醇及順鉑。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係太平洋紫杉醇及卡鉑。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係太平洋紫杉醇及托泊替康。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係貝伐珠單抗。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係選自由下列所組成之群組：化學治療劑、培美曲塞、白蛋白結合型太平洋紫杉醇、長春瑞濱、貝伐珠單抗、順鉑、卡鉑、太平洋紫杉醇、托泊替康、貝伐珠單抗與太平洋紫杉醇之組合、貝伐珠單抗與順鉑之組合、貝伐珠單抗與卡鉑之組合、太平洋紫杉醇與托泊替康之組合、貝伐珠單抗與托泊替康之組合、貝伐珠單抗、順鉑與太平洋紫杉醇之組合、貝伐珠單抗、卡鉑與太平洋紫杉醇之組合、及貝伐珠單抗、太平洋紫杉醇與托泊替康之組合。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係化學治療劑。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係順鉑。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係卡鉑。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係太平洋紫杉醇。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係托泊替康。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係貝伐珠單抗與太平洋紫杉醇之組合。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係貝伐珠單抗與順鉑之組合。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係貝伐珠單抗與卡鉑之組合。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係太平洋紫杉醇與托泊替康之組合。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係貝伐珠單抗與托泊替康之組合。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係貝伐珠單抗、順鉑與太平洋紫杉醇之組合。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係貝伐珠單抗、卡鉑與太平洋紫杉醇之組合。在一些實施態樣中，向個體投予之一或多種治療劑係貝伐珠單抗、太平洋紫杉醇與托泊替康之組合。在一些實施態樣中，個體先前接受子宮頸癌放射療法的治療且在該放射療法的治療之後經歷疾病進展。在一些實施態樣中，個體在不超過二種先前全身性治療方案的治療之後經歷疾病進展。在一些實施態樣中，個體在一或二種先前全身性治療方案的治療之後經歷疾病進展。在一些實施態樣中，個體在一種先前全身性治療方案的治療之後經歷疾病進展。在一些實施態樣中，個體在二種先前全身性治療方案的治療之後經歷疾病進展。
在一些實施態樣中，符合資格之個體接受第二或第三線反覆性或轉移性子宮頸癌且在接受雙重化學療法(太平洋紫杉醇+順鉑/卡鉑或太平洋紫杉醇+托泊替康)與貝伐珠單抗(若根據當地標準符合接受貝伐珠單抗之資格)之組合時或之後經歷疾病進展。先前化學放射不視為線上療法。貝伐珠單抗與順鉑/卡鉑+太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇+托泊替康之組合之後稱為「貝伐珠單抗+雙重化學療法」。 B. 投予途徑
本文所述之抗體-藥物共軛體或其抗原結合片段可藉由任何合適途徑及模式投予。適合投予本發明之抗體-藥物共軛體的途徑係所屬技術領域中所廣知且可由所屬技術領域中具有通常知識者選擇。在一實施態樣中，抗體-藥物共軛體經腸胃外投予。腸胃外投予係指除經腸及局部投予以外之通常藉由注射之投予模式，且包括表皮、靜脈內、肌肉內、動脈內、脊椎鞘內、囊內、眼眶內、心內、皮內、腹膜內、肌腱內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下腔、脊椎內、顱內、胸腔內、硬膜外及胸骨內注射及輸注。在一些實施態樣中，本文所述之抗體-藥物共軛體或抗原結合片段之投予途徑係靜脈注射或輸注。在一些實施態樣中，本文所述之抗體-藥物共軛體或抗原結合片段之投予途徑係靜脈輸注。 C. 投予劑量及頻率
在一態樣中，本發明提供使用特定劑量的本文所述之抗體-藥物共軛體或其抗原結合片段治療如本文所述之患有子宮頸癌之個體的方法，其中個體係以特定頻率投予本文所述之抗體-藥物共軛體或其抗原結合片段直到疾病進展或不可接受之毒性。
在本文提供之方法或用途之一實施態樣中，如本文所述之抗體-藥物共軛體或其抗原結合片段係以範圍約1.5 mg/kg個體體重至約2.1 mg/kg的劑量向個體投予。在某些實施態樣中，劑量係約1.5 mg/kg、約1.6 mg/kg、約1.7mg/kg、約1.8 mg/kg、約1.9 mg/kg、約2.0 mg/kg或約2.1 mg/kg。在一實施態樣中，劑量係約2.0 mg/kg。在一實施態樣中，劑量係2.0 mg/kg。在一些實施態樣中，劑量係2.0 mg/kg且抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀。
在本文提供之方法或用途或所使用之產品之一實施態樣中，如本文所述之抗TF抗體-藥物共軛體或其抗原結合片段係以範圍約0.65 mg/kg個體體重至約2.1 mg/kg的劑量向個體投予。在某些實施態樣中，劑量係約0.65 mg/kg、約0.7 mg/kg、約0.75 mg/kg、約0.8 mg/kg、約0.85 mg/kg、約0.9 mg/kg、約1.0 mg/kg、約1.1 mg/kg、約1.2 mg/kg、約1.3 mg/kg、約1.4 mg/kg、約1.5 mg/kg、約1.6 mg/kg、約1.7 mg/kg、約1.8 mg/kg、約1.9 mg/kg、約2.0 mg/kg或約2.1 mg/kg。在一實施態樣中，劑量係約0.65 mg/kg。在一實施態樣中，劑量係約0.9 mg/kg。在一實施態樣中，劑量係約1.3 mg/kg。在一實施態樣中，劑量係約2.0 mg/kg。在某些實施態樣中，劑量係0.65 mg/kg、0.7 mg/kg、0.75 mg/kg、0.8 mg/kg、0.85 mg/kg、0.9 mg/kg、1.0 mg/kg、1.1 mg/kg、1.2 mg/kg、1.3 mg/kg、1.4mg/kg、1.5 mg/kg、1.6 mg/kg、1.7 mg/kg、1.8 mg/kg、1.9 mg/kg、2.0 mg/kg或2.1 mg/kg。在一實施態樣中，劑量係0.65 mg/kg。在一實施態樣中，劑量係0.9 mg/kg。在一實施態樣中，劑量係1.3 mg/kg。在一實施態樣中，劑量係2.0 mg/kg。在一些實施態樣中，劑量係0.65 mg/kg且抗TF抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀。在一些實施態樣中，劑量係0.9 mg/kg且抗TF抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀。在一些實施態樣中，劑量係1.3 mg/kg且抗TF抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀。在一些實施態樣中，劑量係2.0 mg/kg且抗TF抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀。在一些實施態樣中，對於體重超過100 kg之個體，所投予之抗TF抗體-藥物共軛體的劑量係投予體重100 kg之個體的量。在一些實施態樣中，對於體重超過100 kg之個體，所投予之抗TF抗體-藥物共軛體的劑量係65 mg、90 mg、130 mg或200 mg。
在本文提供之方法或用途之一實施態樣中，如本文所述之抗體-藥物共軛體或其抗原結合片段約每1至4週向個體投予一次。在某些實施態樣中，如本文所述之抗體-藥物共軛體或其抗原結合片段約每1週投予一次、約每2週投予一次、約每3週投予一次或約每4週投予一次。在一實施態樣中，如本文所述之抗體-藥物共軛體或其抗原結合片段約每3週投予一次。在一實施態樣中，如本文所述之抗體-藥物共軛體或其抗原結合片段每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約0.65 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約0.65 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約0.65 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約0.65 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約0.7 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約0.7 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約0.7 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約0.7 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約0.75 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約0.75 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約0.75 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約0.75 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約0.8 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約0.8 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約0.8 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約0.8 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約0.85 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約0.85 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約0.85 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約0.85 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約0.9 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約0.9 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約0.9 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約0.9 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.0 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.0 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.0 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.0 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.1 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.1 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.1 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.1 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.2 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.2 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.2 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.2 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.3 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.3 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.3 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.3 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.4 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.4 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.4 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.4 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.5 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.5 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.5 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.5 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.6 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.6 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.6 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.6 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.7 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.7 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.7 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.7 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.8 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.8 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.8 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.8 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.9 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.9 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.9 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.9 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約2.0 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約2.0 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約2.0 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約2.0 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約2.1 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約2.1 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約2.1 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約2.1 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係0.65 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係0.65 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係0.65 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係0.65 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係0.7 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係0.7 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係0.7 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係0.7 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係0.75 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係0.75 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係0.75 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係0.75 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係0.8 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係0.8 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係0.8 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係0.8 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係0.85 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係0.85 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係0.85 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係0.85 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係0.9 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係0.9 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係0.9 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係0.9 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.0 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.0 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.0 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.0 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.1 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.1 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.1 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.1 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.2 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.2 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.2 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.2 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.3 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.3 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.3 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.3 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.4 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.4 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.4 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.4 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.5 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.5 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.5 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.5 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.6 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.6 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.6 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.6 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.7 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.7 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.7 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.7 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.8 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.8 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.8 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.8 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.9 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.9 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.9 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.9 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係2.0 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係2.0 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係2.0 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係2.0 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係2.1 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係2.1 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係2.1 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係2.1 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係2.0 mg/kg且約每3週(例如±3天)投予一次。在一些實施態樣中，劑量係2.0 mg/kg且每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係2.0 mg/kg且每3週投予一次且抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀。在一些實施態樣中，劑量係2.0 mg/kg且每3週投予一次且抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀，如果發生一或多起不良事件則將劑量降低至1.3 mg/kg。在一些實施態樣中，劑量係2.0 mg/kg且每3週投予一次且抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀，如果發生一或多起不良事件則將劑量降低至1.3 mg/kg且一或多起不良事件係眼不良事件。在一些實施態樣中，劑量係2.0 mg/kg且每3週投予一次且抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀，如果發生一或多起不良事件則將劑量降低至1.3 mg/kg且一或多起不良事件係周邊神經病變。在一些實施態樣中，劑量係1.3 mg/kg且每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.3 mg/kg且每3週投予一次且抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀。在一些實施態樣中，劑量係1.3 mg/kg且每3週投予一次且抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀，如果發生一或多起不良事件則將劑量降低至0.9 mg/kg。在一些實施態樣中，劑量係1.3 mg/kg且每3週投予一次且抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀，如果發生一或多起不良事件則將劑量降低至0.9 mg/kg且一或多起不良事件係眼不良事件。在一些實施態樣中，劑量係1.3 mg/kg且每3週投予一次且抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀，如果發生一或多起不良事件則將劑量降低至0.9 mg/kg且一或多起不良事件係周邊神經病變。在一些實施態樣中，劑量係約0.9 mg/kg且約每週投予一次且抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀。在一些實施態樣中，劑量係0.9 mg/kg且每週投予一次且抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀。在一些實施態樣中，劑量係約0.65 mg/kg且約每週投予一次且抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀。在一些實施態樣中，劑量係0.65 mg/kg且每週投予一次且抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀。在一些實施態樣中，對於體重超過100 kg之個體，所投予之抗TF抗體-藥物共軛體的劑量係投予體重100 kg之個體的量。在一些實施態樣中，對於體重超過100 kg之個體，所投予之抗TF抗體-藥物共軛體的劑量係65 mg、90 mg、130 mg或200 mg。
在本文提供之方法或用途之一實施態樣中，如本文所述之抗體-藥物共軛體或其抗原結合片段係以介於約50 mg與約200 mg之間的均一劑量向個體投予，諸如約50 mg的劑量或約60 mg的劑量或約70 mg的劑量或約80 mg的劑量或約90 mg的劑量或約100 mg的劑量或約110 mg的劑量或約120 mg的劑量或約130 mg的劑量或約140 mg的劑量或約150 mg的劑量或約160 mg的劑量或約170 mg的劑量或約180 mg的劑量或約190 mg的劑量或約200 mg的劑量。在一些實施態樣中，劑量係約每1至4週向個體投予一次。在某些實施態樣中，均一劑量係約每1週、約每2週、約每3週或約每4週向個體投予一次。在一些實施態樣中，均一劑量係約每3週(例如±3天)向個體投予一次。在一些實施態樣中，均一劑量係每3週向個體投予一次。在一些實施態樣中，均一劑量每3週向個體投予一次且抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀。
在本文提供之方法或用途之一實施態樣中，如本文所述之抗體-藥物共軛體或其抗原結合片段係以介於50 mg與200 mg之間的均一劑量向個體投予，諸如50 mg的劑量或60 mg的劑量或70 mg的劑量或80 mg的劑量或90 mg的劑量或100 mg的劑量或110 mg的劑量或120 mg的劑量或130 mg的劑量或140 mg的劑量或150 mg的劑量或160 mg的劑量或170 mg的劑量或180 mg的劑量或190 mg的劑量或200 mg的劑量。在一些實施態樣中，劑量係每1至4週向個體投予一次。在某些實施態樣中，均一劑量係約每1週、約每2週、約每3週或約每4週向個體投予一次。在一些實施態樣中，均一劑量係約每3週(例如±3天)向個體投予一次。在一些實施態樣中，均一劑量係每3週向個體投予一次。在一些實施態樣中，均一劑量每3週向個體投予一次且抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀。
在一些實施態樣中，本文所述之治療方法或用途進一步包含投予一或多種額外治療劑。在一些實施態樣中，一或多種額外治療劑與如本文所述之抗體-藥物共軛體或其抗原結合片段(諸如泰舒圖單抗維多汀)同時投予。在一些實施態樣中，一或多種額外治療劑及如本文所述之抗體-藥物共軛體或其抗原結合片段係依序投予。 D. 治療結果
在一態樣中，使用本文所述之抗體-藥物共軛體或其抗原結合片段治療子宮頸癌之方法導致在投予該抗體-藥物共軛體之後相對於基線改善個體的一或多個治療效應。在一些實施態樣中，一或多個治療效應係衍生自子宮頸癌的腫瘤大小、客觀反應率、反應持續時間、發生反應所需時間、無進展存活期、整體存活期或彼等之任何組合。在一實施態樣中，一或多個治療效應係衍生自子宮頸癌的腫瘤大小。在一些實施態樣中，一或多個治療效應係腫瘤大小減小。在一些實施態樣中，一或多個治療效應係穩定疾病。在一些實施態樣中，一或多個治療效應係部分反應。在一些實施態樣中，一或多個治療效應係完全反應。在一些實施態樣中，一或多個治療效應係客觀反應率。在一些實施態樣中，一或多個治療效應係反應持續時間。在一些實施態樣中，一或多個治療效應係發生反應所需時間。在一些實施態樣中，一或多個治療效應係無進展存活期。在一些實施態樣中，一或多個治療效應係整體存活期。在一些實施態樣中，一或多個治療效應係癌症消退。
在本文提供之方法或用途之一實施態樣中，對本文所述之抗體-藥物共軛體或其抗原結合片段之治療的反應可包括下列標準(RECIST標準1.1)：
Figure 02_image026
在本文提供之方法或用途之一實施態樣中，本文所述之抗體-藥物共軛體或其抗原結合片段治療的有效性係藉由測量客觀反應率來評估。在一些實施態樣中，客觀反應率係腫瘤大小減少預先定義的量且維持一最短期間的病患比例。在一些實施態樣中，客觀反應率係基於RECIST v1.1。在一實施態樣中，客觀反應率係至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少約20%至80%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少約30%至80%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少約40%至80%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少約50%至80%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少約60%至80%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少約70%至80%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少約80%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少約85%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少約90%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少約95%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少約98%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少約99%。在一實施態樣中，客觀反應率係100%。在一實施態樣中，客觀反應率係介於約13%與約35%之間。在一實施態樣中，客觀反應率係至少約14%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少約19%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少約21%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少約23.8%。在一實施態樣中，客觀反應率係23.8%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少約24%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少約25%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少約26%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少約28%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少約30%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少約33%。在一些實施態樣中，客觀反應率係介於約13%與約35%之間且病患接受先前骨盆放射療法。在一些實施態樣中，客觀反應率係介於約13%與約35%之間，病患接受先前骨盆放射療法，且病患在先前骨盆放射療法之後經歷疾病進展。在一些實施態樣中，客觀反應率係介於約13%與約35%之間且病患未接受先前骨盆放射療法。在一些實施態樣中，客觀反應率係至少約28.2%且病患接受1種先前全身性治療方案。在一些實施態樣中，客觀反應率係至少約13.3%且病患接受2種先前全身性治療方案。在一些實施態樣中，客觀反應率係至少約28.2%，病患接受1種先前全身性治療方案，且病患在先前全身性治療方案之後經歷疾病進展。在一些實施態樣中，客觀反應率係至少約13.3%，病患接受2種先前全身性治療方案，且病患在2種先前全身性治療方案之後經歷疾病進展。在一些實施態樣中，先前全身性療法係貝伐珠單抗。在一些實施態樣中，先前全身性療法係化學療法。在一些實施態樣中，先前全身性療法係化學療法與貝伐珠單抗之組合。在一些實施態樣中，先前全身性療法係雙重化學療法與貝伐珠單抗之組合。在一些實施態樣中，雙重化學治療係太平洋紫杉醇與順鉑之組合。在一些實施態樣中，雙重化學治療係太平洋紫杉醇與卡鉑之組合。在一些實施態樣中，雙重化學治療係太平洋紫杉醇與托泊替康之組合。在一些實施態樣中，先前全身性療法係檢查點抑制劑。在一些實施態樣中，先前全身性療法係派姆單抗。在一些實施態樣中，客觀反應率係至少約25.5%且個體先前經順鉑及放射療法治療。在一些實施態樣中，客觀反應率係至少約21.7%且個體先前未經順鉑及放射療法治療。在一些實施態樣中，客觀反應率係至少約18.8%且個體先前經貝伐珠單抗與雙重化學療法之組合治療。在一些實施態樣中，客觀反應率係至少約32.4%且個體先前未經貝伐珠單抗與雙重化學療法之組合治療。在一些實施態樣中，客觀反應率係至少約26.3且子宮頸癌對上一種先前全身性治療方案有反應。在一些實施態樣中，客觀反應率係至少約21.1%且子宮頸癌對上一種先前全身性治療方案無反應。在一些實施態樣中，客觀反應率係至少約23.2%且子宮頸癌係鱗狀細胞癌。在一些實施態樣中，客觀反應率係至少約25.0%且子宮頸癌具有非鱗狀細胞組織學。在一些實施態樣中，客觀反應率係至少約25.0%且子宮頸癌係腺癌。在一些實施態樣中，客觀反應率係至少約25.0%且子宮頸癌係腺鱗癌。在一些實施態樣中，客觀反應率係至少約30.5%且個體的美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)分數為0。見例如Oken M, Creech R, Tormey D, et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol. 1982;5:649-655。在一些實施態樣中，客觀反應率係至少約14.3%且個體的ECOG分數為1。在一些實施態樣中，客觀反應率係介於約13%與約35%之間且個體的ECOG分數為2。在一些實施態樣中，客觀反應率係介於約13%與約35%之間且個體的ECOG分數為3。在一些實施態樣中，客觀反應率係介於約13%與約35%之間且個體的ECOG分數為4。在一些實施態樣中，客觀反應率係介於約13%與約35%之間且子宮頸癌細胞係膜TF表現陽性。在一些實施態樣中，客觀反應率係介於約13%與約35%之間且子宮頸癌細胞係細胞質TF表現陽性。在一些實施態樣中，陽性TF表現係定義為≥1%的子宮頸癌細胞表現TF。在一些實施態樣中，客觀反應率係介於約13%與約35%之間且個體的TF組織學分數(H分數)為至少1。在一些實施態樣中，客觀反應率係至少約27.3%且個體小於65歲。在一些實施態樣中，客觀反應率係介於約13%與約35%之間且個體大於或等於65歲。在一些實施態樣中，客觀反應率係介於約13%與約35%之間且子宮頸癌係第3期子宮頸癌。在一些實施態樣中，客觀反應率係介於約13%與約35%之間且子宮頸癌係第4期子宮頸癌。
在本文提供之方法或用途之一實施態樣中，對本文所述之抗體-藥物共軛體或其抗原結合片段治療的反應係藉由測量衍生自子宮頸癌之腫瘤的大小來評估。在一實施態樣中，衍生自子宮頸癌的腫瘤大小相對於投予抗體-藥物共軛體之前的衍生自子宮頸癌的腫瘤大小減少至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%。在一實施態樣中，衍生自子宮頸癌的腫瘤大小減少至少約10%至80%。在一實施態樣中，衍生自子宮頸癌的腫瘤大小減少至少約20%至80%。在一實施態樣中，衍生自子宮頸癌的腫瘤大小減少至少約30%至80%。在一實施態樣中，衍生自子宮頸癌的腫瘤大小減少至少約40%至80%。在一實施態樣中，衍生自子宮頸癌的腫瘤大小減少至少約50%至80%。在一實施態樣中，衍生自子宮頸癌的腫瘤大小減少至少約60%至80%。在一實施態樣中，衍生自子宮頸癌的腫瘤大小減少至少約70%至80%。在一實施態樣中，衍生自子宮頸癌的腫瘤大小減少至少約80%。在一實施態樣中，衍生自子宮頸癌的腫瘤大小減少至少約85%。在一實施態樣中，衍生自子宮頸癌的腫瘤大小減少至少約90%。在一實施態樣中，衍生自子宮頸癌的腫瘤大小減少至少約95%。在一實施態樣中，衍生自子宮頸癌的腫瘤大小減少至少約98%。在一實施態樣中，衍生自子宮頸癌的腫瘤大小減少至少約99%。在一實施態樣中，衍生自子宮頸癌的腫瘤大小減少100%。在一實施態樣中，衍生自子宮頸癌的腫瘤大小減少至少約30%。在一實施態樣中，衍生自子宮頸癌的腫瘤大小係由磁振造影(MRI)測量。在一實施態樣中，衍生自子宮頸癌的腫瘤大小係由電腦斷層攝影(CT)測量。在一些實施態樣中，衍生自子宮頸癌的腫瘤大小係藉由骨盆檢查測量。見Choi et al., 2008, J. Gynecol. Oncol.19(3):205。
在本文所述提供之方法或用途之一實施態樣中，對本文所述之抗體-藥物共軛體或其抗原結合片段(諸如例如泰舒圖單抗維多汀)治療的反應促進衍生自子宮頸癌之腫瘤消退。在一實施態樣中，衍生自子宮頸癌的腫瘤相對於投予抗體-藥物共軛體之前的衍生自子宮頸癌的腫瘤大小消退至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%。在一實施態樣中，衍生自子宮頸癌的腫瘤消退至少約10%至80%。在一實施態樣中，衍生自子宮頸癌的腫瘤消退至少約20%至80%。在一實施態樣中，衍生自子宮頸癌的腫瘤消退至少約30%至80%。在一實施態樣中，衍生自子宮頸癌的腫瘤消退至少約40%至80%。在一實施態樣中，衍生自子宮頸癌的腫瘤消退至少約50%至80%。在一實施態樣中，衍生自子宮頸癌的腫瘤消退至少約60%至80%。在一實施態樣中，衍生自子宮頸癌的腫瘤消退至少約70%至80%。在一實施態樣中，衍生自子宮頸癌的腫瘤消退至少約80%。在一實施態樣中，衍生自子宮頸癌的腫瘤消退至少約85%。在一實施態樣中，衍生自子宮頸癌的腫瘤消退至少約90%。在一實施態樣中，衍生自子宮頸癌的腫瘤消退至少約95%。在一實施態樣中，衍生自子宮頸癌的腫瘤消退至少約98%。在一實施態樣中，衍生自子宮頸癌的腫瘤消退至少約99%。在一實施態樣中，衍生自子宮頸癌的腫瘤消退100%。在一實施態樣中，衍生自子宮頸癌的腫瘤消退至少約30%。在一實施態樣中，腫瘤消退係藉由磁振造影(MRI)測量腫瘤大小判定。在一實施態樣中，腫瘤消退係藉由電腦斷層攝影(CT)測量腫瘤大小判定。在一些實施態樣中，腫瘤消退係藉由骨盆檢查測量腫瘤大小判定。見Choi et al., 2008, J. Gynecol. Oncol.19(3):205。
在本文所述之方法或用途之一實施態樣中，對本文所述之抗體-藥物共軛體或其抗原結合片段治療的反應係藉由測量經投予該抗體-藥物共軛體之後無進展存活期的時間來評估。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、至少約12個月、至少約18個月、至少約二年、至少約三年、至少約四年或至少約五年的無進展存活期。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約6個月的無進展存活期。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約一年的無進展存活期。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約二年的無進展存活期。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約三年的無進展存活期。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約四年的無進展存活期。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約五年的無進展存活期。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約4個月的無進展存活期。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約4.2個月的無進展存活期。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少4.2個月的無進展存活期。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約5個月的無進展存活期。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期且病患接受先前骨盆放射療法。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期，病患接受先前骨盆放射療法，且病患在先前骨盆放射療法之後經歷疾病進展。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期且病患未接受先前骨盆放射療法。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期且病患接受1種先前全身性治療方案。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期且病患接受2種先前全身性治療方案。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期，病患接受1種先前全身性治療方案，且病患在先前全身性治療方案之後經歷疾病進展。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期，病患接受2種先前全身性治療方案，且病患在2種先前全身性治療方案之後經歷疾病進展。在一些實施態樣中，先前全身性療法係貝伐珠單抗。在一些實施態樣中，先前全身性療法係化學療法。在一些實施態樣中，先前全身性療法係化學療法與貝伐珠單抗之組合。在一些實施態樣中，先前全身性療法係雙重化學療法與貝伐珠單抗之組合。在一些實施態樣中，雙重化學治療係太平洋紫杉醇與順鉑之組合。在一些實施態樣中，雙重化學治療係太平洋紫杉醇與卡鉑之組合。在一些實施態樣中，雙重化學治療係太平洋紫杉醇與托泊替康之組合。在一些實施態樣中，先前全身性療法係檢查點抑制劑。在一些實施態樣中，先前全身性療法係派姆單抗。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期且子宮頸癌係鱗狀細胞癌。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期且子宮頸癌係腺癌。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期且子宮頸癌係腺鱗癌。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期且個體的ECOG分數為0。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期且個體的ECOG分數為1。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期且個體的ECOG分數為2。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期且個體的ECOG分數為3。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期且個體的ECOG分數為4。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期且子宮頸癌細胞係膜TF表現陽性。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期且子宮頸癌細胞係細胞質TF表現陽性。在一些實施態樣中，陽性TF表現係定義為≥1%的子宮頸癌細胞表現TF。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期且個體的TF組織學分數(H分數)為至少1。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期且個體小於65歲。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期且個體大於或等於65歲。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期且子宮頸癌係第3期子宮頸癌。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期且子宮頸癌係第4期子宮頸癌。
在本文所述之方法或用途之一實施態樣中，對本文所述之抗體-藥物共軛體或其抗原結合片段治療的反應係藉由測量經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間來評估。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月、約7個月、約8個月、約9個月、約10個月、約11個月或約12個月。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約1個月。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約1.2個月。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約1.4個月。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約2個月。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約3個月。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約4個月。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約5個月。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月且病患接受先前骨盆放射療法。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月，病患接受先前骨盆放射療法，且病患在先前骨盆放射療法之後經歷疾病進展。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月且病患未接受先前骨盆放射療法。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月且病患接受1種先前全身性治療方案。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月且病患接受2種先前全身性治療方案。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月，病患接受1種先前全身性治療方案，且病患在先前全身性治療方案之後經歷疾病進展。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月，病患接受2種先前全身性治療方案，且病患在2種先前全身性治療方案之後經歷疾病進展。在一些實施態樣中，先前全身性療法係貝伐珠單抗。在一些實施態樣中，先前全身性療法係化學療法。在一些實施態樣中，先前全身性療法係化學療法與貝伐珠單抗之組合。在一些實施態樣中，先前全身性療法係雙重化學療法與貝伐珠單抗之組合。在一些實施態樣中，雙重化學治療係太平洋紫杉醇與順鉑之組合。在一些實施態樣中，雙重化學治療係太平洋紫杉醇與卡鉑之組合。在一些實施態樣中，雙重化學治療係太平洋紫杉醇與托泊替康之組合。在一些實施態樣中，先前全身性療法係檢查點抑制劑。在一些實施態樣中，先前全身性療法係派姆單抗。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月且子宮頸癌係鱗狀細胞癌。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月且子宮頸癌係腺癌。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月且子宮頸癌係腺鱗癌。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月且個體的ECOG分數為0。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月且個體的ECOG分數為1。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月且個體的ECOG分數為2。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月且個體的ECOG分數為3。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月且個體的ECOG分數為4。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月且子宮頸癌細胞係膜TF表現陽性。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月且子宮頸癌細胞係細胞質TF表現陽性。在一些實施態樣中，陽性TF表現係定義為≥1%的子宮頸癌細胞表現TF。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月且個體的TF組織學分數(H分數)為至少1。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月且個體小於65歲。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月且個體大於或等於65歲。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月且子宮頸癌係第3期子宮頸癌。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月且子宮頸癌係第4期子宮頸癌。
在本文所述之方法或用途之一實施態樣中，對本文所述之抗體-藥物共軛體或其抗原結合片段治療的反應係藉由測量經投予該抗體-藥物共軛體之後整體存活期的時間來評估。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、至少約12個月、至少約18個月、至少約二年、至少約三年、至少約四年或至少約五年的整體存活期。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約6個月的整體存活期。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約11個月的整體存活期。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約一年的整體存活期。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約13個月的整體存活期。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約二年的整體存活期。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約三年的整體存活期。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約四年的整體存活期。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約五年的整體存活期。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期且病患接受先前骨盆放射療法。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期，且病患接受先前骨盆放射療法，且病患在先前骨盆放射療法之後經歷疾病進展。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期且病患未接受先前骨盆放射療法。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期且病患接受1種先前全身性治療方案。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期且病患接受2種先前全身性治療方案。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期，病患接受1種先前全身性治療方案，且病患在先前全身性治療方案之後經歷疾病進展。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期，病患接受2種先前全身性治療方案，且病患在2種先前全身性治療方案之後經歷疾病進展。在一些實施態樣中，先前全身性療法係貝伐珠單抗。在一些實施態樣中，先前全身性療法係化學療法。在一些實施態樣中，先前全身性療法係化學療法與貝伐珠單抗之組合。在一些實施態樣中，先前全身性療法係雙重化學療法與貝伐珠單抗之組合。在一些實施態樣中，雙重化學治療係太平洋紫杉醇與順鉑之組合。在一些實施態樣中，雙重化學治療係太平洋紫杉醇與卡鉑之組合。在一些實施態樣中，雙重化學治療係太平洋紫杉醇與托泊替康之組合。在一些實施態樣中，先前全身性療法係檢查點抑制劑。在一些實施態樣中，先前全身性療法係派姆單抗。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期且子宮頸癌係鱗狀細胞癌。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期且子宮頸癌係腺癌。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期且子宮頸癌係腺鱗癌。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期且個體的ECOG分數為0。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期且個體的ECOG分數為1。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期且個體的ECOG分數為2。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期且個體的ECOG分數為3。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期且個體的ECOG分數為4。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期且子宮頸癌細胞係膜TF表現陽性。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期且子宮頸癌細胞係細胞質TF表現陽性。在一些實施態樣中，陽性TF表現係定義為≥1%的子宮頸癌細胞表現TF。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期且個體的TF組織學分數(H分數)為至少1。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期且個體小於65歲。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期且個體大於或等於65歲。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期且子宮頸癌係第3期子宮頸癌。在一些實施態樣中，個體經投予抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期且子宮頸癌係第4期子宮頸癌。
在本文所述之方法或用途之一實施態樣中，對本文所述之抗體-藥物共軛體或其抗原結合片段治療的反應係藉由測量經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間來評估。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、至少約12個月、至少約18個月、至少約二年、至少約三年、至少約四年或至少約五年。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約7個月。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約8個月。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約10個月。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約一年。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約二年。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約三年。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約四年。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約五年。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約8.3個月。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月且病患接受先前骨盆放射療法。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月，病患接受先前骨盆放射療法，且病患在先前骨盆放射療法之後經歷疾病進展。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月且病患未接受先前骨盆放射療法。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月且病患接受1種先前全身性治療方案。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月且病患接受2種先前全身性治療方案。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月，病患接受1種先前全身性治療方案，且病患在先前全身性治療方案之後經歷疾病進展。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月，病患接受2種先前全身性治療方案，且病患在2種先前全身性治療方案之後經歷疾病進展。在一些實施態樣中，先前全身性療法係貝伐珠單抗。在一些實施態樣中，先前全身性療法係化學療法。在一些實施態樣中，先前全身性療法係化學療法與貝伐珠單抗之組合。在一些實施態樣中，先前全身性療法係雙重化學療法與貝伐珠單抗之組合。在一些實施態樣中，雙重化學治療係太平洋紫杉醇與順鉑之組合。在一些實施態樣中，雙重化學治療係太平洋紫杉醇與卡鉑之組合。在一些實施態樣中，雙重化學治療係太平洋紫杉醇與托泊替康之組合。在一些實施態樣中，先前全身性療法係檢查點抑制劑。在一些實施態樣中，先前全身性療法係派姆單抗。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月且子宮頸癌係鱗狀細胞癌。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月且子宮頸癌係腺癌。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月且子宮頸癌係腺鱗癌。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月且個體的ECOG分數為0。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月且個體的ECOG分數為1。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月且個體的ECOG分數為2。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月且個體的ECOG分數為3。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月且個體的ECOG分數為4。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月且子宮頸癌細胞係膜TF表現陽性。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月且子宮頸癌細胞係細胞質TF表現陽性。在一些實施態樣中，陽性TF表現係定義為≥1%的子宮頸癌細胞表現TF。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月且個體的TF組織學分數(H分數)為至少1。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月且個體小於65歲。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月且個體大於或等於65歲。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月且子宮頸癌係第3期子宮頸癌。在一些實施態樣中，經投予抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月且子宮頸癌係第4期子宮頸癌。
在一些實施態樣中，使用本文所述之抗體-藥物共軛體或其抗原結合片段治療子宮頸癌之方法導致在投予該抗體-藥物共軛體之後相對於基線改善個體的一或多個治療效應。在一些實施態樣中，一或多個治療效應係衍生自子宮頸癌的腫瘤大小、客觀反應率、反應持續時間、發生反應所需時間、無進展存活期、整體存活期或彼等之任何組合。在一實施態樣中，一或多個治療效應係衍生自子宮頸癌的腫瘤大小。在一些實施態樣中，一或多個治療效應係腫瘤大小減小。在一些實施態樣中，一或多個治療效應係穩定疾病。在一些實施態樣中，一或多個治療效應係部分反應。在一些實施態樣中，一或多個治療效應係完全反應。在一些實施態樣中，一或多個治療效應係客觀反應率。在一些實施態樣中，一或多個治療效應係反應持續時間。在一些實施態樣中，一或多個治療效應係發生反應所需時間。在一些實施態樣中，一或多個治療效應係無進展存活期。在一些實施態樣中，一或多個治療效應係整體存活期。在一些實施態樣中，一或多個治療效應係癌症消退。在一些實施態樣中，客觀反應率係介於約13%與約35%之間，可選地其中客觀反應率係至少約14%、約19%、約21%、23.8%、約24%、約25%、約26%、約28%、約30%或約33%，且個體的衍生自子宮頸癌的腫瘤大小減少至少約30%。在一些實施態樣中，客觀反應率係介於約13%與約35%之間，可選地其中客觀反應率係至少約14%、約19%、約21%、23.8%、約24%、約25%、約26%、約28%、約30%或約33%，且個體的衍生自子宮頸癌的腫瘤消退至少約30%。在一些實施態樣中，客觀反應率係介於約13%與約35%之間，可選地其中客觀反應率係至少約14%、約19%、約21%、23.8%、約24%、約25%、約26%、約28%、約30%或約33%，且個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約4個月、約5個月或約6個月的無進展存活期。在一些實施態樣中，客觀反應率係介於約13%與約35%之間，可選地其中客觀反應率係至少約14%、約19%、約21%、23.8%、約24%、約25%、約26%、約28%、約30%或約33%，且經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約4個月、約2個月、1.4個月或約1.2個月。在一些實施態樣中，客觀反應率係介於約13%與約35%之間，可選地其中客觀反應率係至少約14%、約19%、約21%、23.8%、約24%、約25%、約26%、約28%、約30%或約33%，且個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約11個月、約12個月、約13個月或14個月的整體存活期。在一些實施態樣中，客觀反應率係介於約13%與約35%之間，可選地其中客觀反應率係至少約14%、約19%、約21%、23.8%、約24%、約25%、約26%、約28%、約30%或約33%，且經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約7個月、8個月或約10個月。在一些實施態樣中，個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約4個月、約5個月或約6個月的無進展存活期，且經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約4個月、約2個月、1.4個月或約1.2個月。在一些實施態樣中，個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約4個月、約5個月或約6個月的無進展存活期，且個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約11個月、約12個月、約13個月或14個月的整體存活期。在一些實施態樣中，個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約4個月、約5個月或約6個月的無進展存活期，且經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約7個月、8個月或約10個月。在一些實施態樣中，經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約4個月、約2個月、1.4個月或約1.2個月，且個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約11個月、約12個月、約13個月或14個月的整體存活期。在一些實施態樣中，經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約4個月、約2個月、1.4個月或約1.2個月，且經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約7個月、8個月或約10個月。在一些實施態樣中，個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約11個月、約12個月、約13個月或14個月的整體存活期，且經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約7個月、8個月或約10個月。在一些實施態樣中，客觀反應率係介於約13%與約35%之間，可選地其中客觀反應率係至少約14%、約19%、約21%、23.8%、約24%、約25%、約26%、約28%、約30%或約33%，個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約4個月、約5個月或約6個月的無進展存活期，且個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約11個月、約12個月、約13個月或14個月的整體存活期。在一些實施態樣中，客觀反應率係介於約13%與約35%之間，可選地其中客觀反應率係至少約14%、約19%、約21%、23.8%、約24%、約25%、約26%、約28%、約30%或約33%，個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約4個月、約5個月或約6個月的無進展存活期，且經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約7個月、約8個月或約10個月。在一些實施態樣中，客觀反應率係介於約13%與約35%之間，可選地其中客觀反應率係至少約14%、約19%、約21%、23.8%、約24%、約25%、約26%、約28%、約30%或約33%，個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約4個月、約5個月或約6個月的無進展存活期，且經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約4個月、約2個月、1.4個月或約1.2個月。在一些實施態樣中，客觀反應率係介於約13%與約35%之間，可選地其中客觀反應率係至少約14%、約19%、約21%、23.8%、約24%、約25%、約26%、約28%、約30%或約33%，經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約7個月、約8個月或約10個月，且個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約11個月、約12個月、約13個月或14個月的整體存活期。在一些實施態樣中，客觀反應率係介於約13%與約35%之間，可選地其中客觀反應率係至少約14%、約19%、約21%、23.8%、約24%、約25%、約26%、約28%、約30%或約33%，經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約7個月、約8個月或約10個月，且經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約4個月、約2個月、1.4個月或約1.2個月。在一些實施態樣中，客觀反應率係介於約13%與約35%之間，可選地其中客觀反應率係至少約14%、約19%、約21%、23.8%、約24%、約25%、約26%、約28%、約30%或約33%，經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約7個月、約8個月或約10個月，個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約11個月、約12個月、約13個月或14個月的整體存活期，且個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約4個月、約5個月或約6個月的無進展存活期。在一些實施態樣中，客觀反應率係介於約13%與約35%之間，可選地其中客觀反應率係至少約14%、約19%、約21%、23.8%、約24%、約25%、約26%、約28%、約30%或約33%，經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約7個月、約8個月或約10個月，個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約11個月、約12個月、約13個月或14個月的整體存活期，且經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約4個月、約2個月、1.4個月或約1.2個月。在一些實施態樣中，客觀反應率係介於約13%與約35%之間，可選地其中客觀反應率係至少約14%、約19%、約21%、23.8%、約24%、約25%、約26%、約28%、約30%或約33%，經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約7個月、約8個月或約10個月，個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約4個月、約5個月或約6個月的無進展存活期，且經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約4個月、約2個月、1.4個月或約1.2個月。在一些實施態樣中，客觀反應率係介於約13%與約35%之間，可選地其中客觀反應率係至少約14%、約19%、約21%、23.8%、約24%、約25%、約26%、約28%、約30%或約33%，經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約7個月、約8個月或約10個月，個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約4個月、約5個月或約6個月的無進展存活期，個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約11個月、約12個月、約13個月或14個月的整體存活期，且經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約4個月、約2個月、1.4個月或約1.2個月。在一些實施態樣中，個體的ECOG分數為0。在一些實施態樣中，個體的ECOG分數為1。在一些實施態樣中，個體小於65歲。在一些實施態樣中，個體先前已經接受貝伐珠單抗的治療。在一些實施態樣中，個體先前未接受貝伐珠單抗的治療。在一些實施態樣中，個體先前已經接受太平洋紫杉醇及順鉑的治療。在一些實施態樣中，個體先前已經接受太平洋紫杉醇及卡鉑的治療。在一些實施態樣中，個體先前已經接受太平洋紫杉醇及托泊替康的治療。在一些實施態樣中，個體先前已經接受貝伐珠單抗、太平洋紫杉醇及順鉑的治療。在一些實施態樣中，個體先前已經接受貝伐珠單抗、太平洋紫杉醇及卡鉑的治療。在一些實施態樣中，個體先前已經接受貝伐珠單抗、太平洋紫杉醇及托泊替康的治療。 E. 不良事件
在一態樣中，使用本文所述之抗體-藥物共軛體或其抗原結合片段治療子宮頸癌之方法導致個體發展一或多起不良事件。在一些實施態樣中，個體經投予額外治療劑以清除或減少不良事件的嚴重性。在一些實施態樣中，個體發展之一或多起不良事件係貧血、腹痛、出血相關不良事件、低血鉀、低血鈉、鼻出血、疲勞、噁心、禿髮、結膜炎、便祕、食慾降低、腹瀉、嘔吐、周邊神經病變、整體身體健康惡化或彼等之任何組合。在一些實施態樣中，個體發展之不良事件係貧血。在一些實施態樣中，個體發展之不良事件係腹痛。在一些實施態樣中，個體發展之不良事件係出血相關不良事件。在一些實施態樣中，個體發展之不良事件係低血鉀。在一些實施態樣中，個體發展之不良事件係低血鈉。在一些實施態樣中，個體發展之不良事件係鼻出血。在一些實施態樣中，個體發展之不良事件係疲勞。在一些實施態樣中，個體發展之不良事件係噁心。在一些實施態樣中，個體發展之不良事件係禿髮。在一些實施態樣中，個體發展之不良事件係結膜炎。在一些實施態樣中，個體發展之不良事件係便祕。在一些實施態樣中，個體發展之不良事件係食慾降低。在一些實施態樣中，個體發展之不良事件係腹瀉。在一些實施態樣中，個體發展之不良事件係嘔吐。在一些實施態樣中，個體發展之不良事件係周邊神經病變。在一些實施態樣中，個體發展之不良事件係整體身體健康惡化。在一些實施態樣中，一或多起不良事件係第1級或高於第1級不良事件。在一些實施態樣中，一或多起不良事件係第2級或高於第2級不良事件。在一些實施態樣中，一或多起不良事件係第3級或高於第3級不良事件。在一些實施態樣中，一或多起不良事件係第1級不良事件。在一些實施態樣中，一或多起不良事件係第2級不良事件。在一些實施態樣中，一或多起不良事件係第3級不良事件。在一些實施態樣中，一或多起不良事件係第4級不良事件。在一些實施態樣中，一或多起不良事件係與治療相關之治療引發不良事件。在一些實施態樣中，一或多起不良事件係嚴重不良事件。在一些實施態樣中，一或多起不良事件係結膜炎及/或角膜炎且該額外治療劑係不含保存劑之潤滑點眼劑、眼血管收縮劑、類固醇點眼劑或彼等之任何組合。在一些實施態樣中，一或多起不良事件係結膜炎及角膜炎且該額外治療劑係不含保存劑之潤滑點眼劑、眼血管收縮劑、類固醇點眼劑或彼等之任何組合。在一些實施態樣中，一或多起不良事件係結膜炎且該額外治療劑係不含保存劑之潤滑點眼劑、眼血管收縮劑、類固醇點眼劑或彼等之任何組合。在一些實施態樣中，一或多起不良事件係角膜炎且該額外治療劑係不含保存劑之潤滑點眼劑、眼血管收縮劑、類固醇點眼劑或彼等之任何組合。在本文任何實施態樣之一些實施態樣中，個體經投予額外治療劑之治療以清除或減少不良事件的嚴重性(例如結膜炎及/或角膜炎)。在一些實施態樣中，治療係眼血管收縮劑。在一些實施態樣中，眼血管收縮劑係溴莫尼定酒石酸鹽0.2%點眼劑。在一些實施態樣中，在馬上要開始投予抗體-藥物共軛體前投予3滴溴莫尼定酒石酸鹽0.2%點眼劑。在一些實施態樣中，治療係眼冷敷墊(例如THERA PEARL Eye Mask或類似物)。在一些實施態樣中，眼冷敷墊係在投予抗體-藥物共軛體期間施用。在一些實施態樣中，眼冷敷墊係在開始投予抗體-藥物共軛體之前施用5分鐘且整個抗體-藥物共軛體輸注期間維持施用。在一些實施態樣中，眼冷敷墊係在開始投予抗體-藥物共軛體之前施用5分鐘且整個抗體-藥物共軛體輸注期間維持施用並在抗體-藥物共軛體輸注結束之後施用至少約30分鐘。在一些實施態樣中，治療係類固醇點眼劑。在一些實施態樣中，類固醇點眼劑係***(dexamethasone) 0.1%點眼劑。在一些實施態樣中，類固醇點眼劑係在各次抗體-藥物共軛體輸注之前及之後施用總共4天。在一些實施態樣中，類固醇點眼劑係在抗體-藥物共軛體輸注開始之前約24小時開始施用，且施用直到抗體-藥物共軛體輸注結束之後約72小時。在一些實施態樣中，類固醇點眼劑係以每眼1滴每天3次投予。在一些實施態樣中，治療係潤滑點眼劑。在一些實施態樣中，潤滑點眼劑係自第一次抗體-藥物共軛體輸注投予且持續投予直到最後一次抗體-藥物共軛體輸注之後30天。在一些實施態樣中，潤滑點眼劑係每天投予。在一些實施態樣中，一或多起不良事件係復發性輸注相關反應且額外治療劑係抗組織胺、乙醯胺苯酚及/或皮質類固醇。在一些實施態樣中，一或多起不良事件係嗜中性球減少症且額外治療劑係生長因子支持物(G-CSF)。
在一態樣中，經本文所述之抗體-藥物共軛體或其抗原結合片段治療之個體具有發展一或多起不良事件的風險。在一些實施態樣中，個體經投予額外治療劑以預防不良事件的發展或減少不良事件的嚴重性。在一些實施態樣中，個體具有發展風險之一或多起不良事件係貧血、出血相關不良事件、腹痛、低血鉀、低血鈉、鼻出血、疲勞、噁心、禿髮、結膜炎、便祕、食慾降低、腹瀉、嘔吐、周邊神經病變、整體身體健康惡化或彼等之任何組合。在一些實施態樣中，個體具有發展風險之不良事件係貧血。在一些實施態樣中，個體具有發展風險之不良事件係腹痛。在一些實施態樣中，個體具有發展風險之不良事件係出血相關不良事件。在一些實施態樣中，個體具有發展風險之不良事件係低血鉀。在一些實施態樣中，個體具有發展風險之不良事件係低血鈉。在一些實施態樣中，個體具有發展風險之不良事件係鼻出血。在一些實施態樣中，個體具有發展風險之不良事件係疲勞。在一些實施態樣中，個體具有發展風險之不良事件係噁心。在一些實施態樣中，個體具有發展風險之不良事件係禿髮。在一些實施態樣中，個體具有發展風險之不良事件係結膜炎。在一些實施態樣中，個體具有發展風險之不良事件係便祕。在一些實施態樣中，個體具有發展風險之不良事件係食慾降低。在一些實施態樣中，個體具有發展風險之不良事件係腹瀉。在一些實施態樣中，個體具有發展風險之不良事件係嘔吐。在一些實施態樣中，個體具有發展風險之不良事件係周邊神經病變。在一些實施態樣中，個體具有發展風險之不良事件係整體身體健康惡化。在一些實施態樣中，一或多起不良事件係第1級或高於第1級不良事件。在一些實施態樣中，一或多起不良事件係第2級或高於第2級不良事件。在一些實施態樣中，一或多起不良事件係第3級或高於第3級不良事件。在一些實施態樣中，一或多起不良事件係第1級不良事件。在一些實施態樣中，一或多起不良事件係第2級不良事件。在一些實施態樣中，一或多起不良事件係第3級不良事件。在一些實施態樣中，一或多起不良事件係第4級不良事件。在一些實施態樣中，一或多起不良事件係與治療相關之治療引發不良事件。在一些實施態樣中，一或多起不良事件係嚴重不良事件。在一些實施態樣中，一或多起不良事件係結膜炎及/或角膜炎且該額外劑係不含保存劑之潤滑點眼劑、眼血管收縮劑、類固醇點眼劑或彼等之任何組合。在一些實施態樣中，一或多起不良事件係結膜炎及角膜炎且該額外劑係不含保存劑之潤滑點眼劑、眼血管收縮劑、類固醇點眼劑或彼等之任何組合。在一些實施態樣中，一或多起不良事件係結膜炎且該額外劑係不含保存劑之潤滑點眼劑、眼血管收縮劑、類固醇點眼劑或彼等之任何組合。在一些實施態樣中，一或多起不良事件係角膜炎且該額外劑係不含保存劑之潤滑點眼劑、眼血管收縮劑、類固醇點眼劑或彼等之任何組合。在本文任何實施態樣之一些實施態樣中，個體經投予額外治療劑之治療以預防不良事件的發展或減少不良事件的嚴重性(例如，結膜炎及/或角膜炎)。在一些實施態樣中，治療係眼血管收縮劑。在一些實施態樣中，眼血管收縮劑係溴莫尼定酒石酸鹽0.2%點眼劑。在一些實施態樣中，在馬上要開始投予抗體-藥物共軛體前投予3滴溴莫尼定酒石酸鹽0.2%點眼劑。在一些實施態樣中，治療係眼冷敷墊(例如THERA PEARL Eye Mask或類似物)。在一些實施態樣中，眼冷敷墊係在投予抗體-藥物共軛體期間施用。在一些實施態樣中，眼冷敷墊係在開始投予抗體-藥物共軛體之前施用5分鐘且整個抗體-藥物共軛體輸注期間維持施用。在一些實施態樣中，眼冷敷墊係在開始投予抗體-藥物共軛體之前施用5分鐘且整個抗體-藥物共軛體輸注期間維持施用並在抗體-藥物共軛體輸注結束之後施用至少約30分鐘。在一些實施態樣中，治療係類固醇點眼劑。在一些實施態樣中，類固醇點眼劑係***0.1%點眼劑。在一些實施態樣中，類固醇點眼劑係在各次抗體-藥物共軛體輸注之前及之後施用總共4天。在一些實施態樣中，類固醇點眼劑係在抗體-藥物共軛體輸注開始之前約24小時開始施用，且施用直到抗體-藥物共軛體輸注結束之後約72小時。在一些實施態樣中，類固醇點眼劑係以每眼1滴每天3次投予。在一些實施態樣中，治療係潤滑點眼劑。在一些實施態樣中，潤滑點眼劑係自第一次抗體-藥物共軛體輸注投予且持續投予直到最後一次抗體-藥物共軛體輸注之後30天。在一些實施態樣中，潤滑點眼劑係每天投予。在一些實施態樣中，一或多起不良事件係復發性輸注相關反應且額外劑係抗組織胺、乙醯胺苯酚及/或皮質類固醇。在一些實施態樣中，一或多起不良事件係嗜中性球減少症且額外劑係生長因子支持物(G-CSF)。 IV. 組成物
在一些態樣中，本文亦提供包含本文所述之任何抗TF抗體-藥物共軛體之組成物(例如醫藥組成物)。
治療性調配物係藉由混合具有所欲純度之活性成分與可選的醫藥上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑來製備以供儲存(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., Lippincott Williams & Wiklins, Pub., Gennaro Ed., Philadelphia, Pa. 2000)。
可接受的載劑、賦形劑或穩定劑在所採用的劑量及濃度下對接受者係無毒性且包括緩衝劑、抗氧化劑包括抗壞血酸、甲硫胺酸、維生素E、偏二亞硫酸鈉；保存劑、等張劑、穩定劑、金屬錯合物(例如Zn-蛋白質複合物)；螯合劑諸如EDTA及/或非離子界面活性劑。
緩衝劑可用於將pH控制在最佳化治療劑有效性的範圍內，特別是如果穩定性係pH依賴性。緩衝劑可以約50 mM至約250 mM的濃度範圍存在。用於本發明之合適緩衝劑包括有機酸、無機酸及其鹽。例如，檸檬酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、草酸鹽、乳酸鹽、乙酸鹽。此外，緩衝劑可包含組胺酸及三甲胺鹽諸如Tris。
可添加保存劑以防止微生物生長，且一般以約0.2%至1.0% (w/v)之範圍存在。用於本發明之合適保存劑包括十八基二甲基芐基氯化銨；氯化六烴季銨；苄烷銨鹵化物(例如，氯化物、溴化物、碘化物)、苄索氯銨；硫柳汞、苯酚、丁醇或苄醇；烷基對羥基苯甲酸酯諸如甲基或丙基對羥基苯甲酸酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇、3-戊醇及間甲酚。
張力劑有時稱為「穩定劑(stabilizer)」可存在以調整或維持組成物中的液體張力。當用於大型帶電生物分子諸如蛋白質及抗體，它們通常被稱為「穩定劑」，因為它們可與胺基酸側鏈之帶電基團交互作用，藉此減少分子間及分子內交互作用的可能性。張力劑可以介於約0.1重量%至約25重量%或介於約1至約5重量%之間的任何量存在，考慮其他成分的相對量。在一些實施態樣中，張力劑包括多元糖醇、三元或更高級糖醇，諸如甘油、赤藻糖醇、***糖醇、木糖醇、山梨醇及甘露醇。
額外賦形劑包括可作用為下列一或多者之劑：(1)增量劑、(2)溶解度增強劑、(3)穩定劑、及(4)防止變性或黏附至容器壁之劑。此類賦形劑包括：多元糖醇(如上列舉)；胺基酸諸如丙胺酸、甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸、組胺酸、精胺酸、離胺酸、鳥胺酸、白胺酸、2-***酸、麩胺酸、蘇胺酸等；有機糖或糖醇諸如蔗糖、乳糖、乳糖醇、海藻糖、水蘇糖、甘露糖、山梨糖、木糖、核糖、核糖醇、肌糖(myoinisitose)、肌醇(myoinisitol)、半乳糖、半乳糖醇、甘油、環多醇(例如，肌醇)、聚乙二醇；含硫還原劑諸如尿素、麩胱甘肽、硫辛酸、氫硫乙酸鈉、硫甘油、a-單硫代甘油及硫代硫酸鈉；低分子量蛋白質諸如人血清白蛋白、牛血清白蛋白、明膠或其他免疫球蛋白；親水性聚合物諸如聚乙烯吡咯啶酮；單醣(例如，木糖、甘露糖、果糖、葡萄糖)；雙醣(例如，乳糖、麥芽糖、蔗糖)；三醣諸如棉子糖；及多醣諸如糊精或葡聚糖。
非離子界面活性劑或清潔劑(亦稱為「潤濕劑(wetting agent)」)可存在以幫助溶解治療劑以及保護治療蛋白質免於攪拌誘發之聚集，其亦允許配方暴露於表面剪應力而不引起活性治療性蛋白質或抗體變性。非離子界面活性劑以約0.05 mg/ml至約1.0 mg/ml或約0.07 mg/ml至約0.2 mg/ml之範圍存在。在一些實施態樣中，非離子界面活性劑以約0.001%至約0.1% w/v或約0.01%至約0.1% w/v或約0.01%至約0.025% w/v之範圍存在。
合適的非離子界面活性劑包括聚山梨醇酯(20、40、60、65、80等)、泊洛沙姆(polyoxamer)(184、188等)、PLURONIC®多元醇、TRITON®、聚氧乙烯去水山梨醇單醚(TWEEN®-20、TWEEN®-80等)、聚桂醇(lauromacrogol) 400、聚乙二醇40硬脂酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油10、50及60、單硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、甲基纖維素及羧甲基纖維素。可使用之陰離子清潔劑包括硫酸月桂酯鈉、二辛基磺基琥珀酸鈉及二辛基磺酸鈉。陽離子清潔劑包括氯化苄烷銨或苄索氯銨。
用於在本文中提供之治療方法的包含本文所述之抗TF抗體-共軛體的調配物係描述於WO2015/075201。在一些實施態樣中，本文所述之抗TF抗體-藥物共軛體係於包含抗TF抗體-藥物共軛體、組胺酸、蔗糖及D-甘露醇之調配物中，其中該調配物具有約6.0的pH。在一些實施態樣中，本文所述之抗TF抗體-藥物共軛體係於包含濃度約10 mg/ml之抗TF抗體-藥物共軛體、濃度約30 mM之組胺酸、濃度約88 mM之蔗糖及濃度約165 mM之D-甘露醇之調配物中，其中該調配物的pH為約6.0。在一些實施態樣中，本文所述之抗TF抗體-藥物共軛體係於包含濃度10 mg/ml之抗TF抗體-藥物共軛體、濃度30 mM之組胺酸、濃度88 mM之蔗糖及濃度165 mM之D-甘露醇之調配物中，其中該調配物的pH為6.0。在一些實施態樣中，調配物包含濃度10 mg/ml之泰舒圖單抗維多汀、濃度30 mM之組胺酸、濃度88 mM之蔗糖及濃度165 mM之D-甘露醇之調配物中，其中該調配物的pH為6.0。
在本文提供之一些實施態樣中，包含本文所述之抗TF抗體-共軛體的調配物不包含界面活性劑(即，不含界面活性劑)。
為了用於活體內投予之調配物必須為無菌。調配物可藉由過濾通過無菌過濾膜達成無菌。本文之治療性組成物通常被置放於具有無菌接口之容器中，例如具有可被皮下注射針穿刺之塞子的靜脈溶液袋或小瓶。
投予途徑係根據已知且接受的方法，諸如藉由合適方式在一段長時間內進行單一或多次推注或輸注，例如藉由皮下、靜脈內、腹膜內、肌肉內、動脈內、病灶內或關節內途徑注射或輸注、局部投予、吸入或藉由持續釋放或緩釋手段。
本文之調配物亦可視所治療之特定適應症需要含有超過一種活性化合物，較佳地該些具有互補活性且不彼此不良影響的活性化合物。選擇性地或另外地，組成物可包含細胞毒性劑、細胞介素或生長抑制劑。該等分子係以有效達成意圖目的之量適當地組合存在。
本發明提供包含如本文所述之抗TF抗體-藥物共軛體或其抗原結合片段族群之組成物，該組成物用於如本文所述之治療子宮頸癌之方法。在一些態樣中，本文提供包含抗體-藥物共軛體族群之組成物，其中抗體-藥物共軛體包含連接至MMAE之連接子，其中抗體-藥物共軛體具有下列結構：
Figure 02_image028
其中p表示1至8的數字，S代表該抗TF抗體或其抗原結合片段之巰基殘基且Ab指定如本文所述之抗TF抗體或其抗原結合片段諸如泰舒圖單抗。在一些實施態樣中，p表示3至5的數字。在一些實施態樣中，組成物之p的平均值係約4。在一些實施態樣中，該族群係抗體-藥物共軛體的混合族群，其中各抗體-藥物共軛體之p從1至8不等。在一些實施態樣中，該族群係抗體-藥物共軛體的均質族群，其中各抗體-藥物共軛體具有相同p值。
在一些實施態樣中，包含如本文所述之抗體-藥物共軛體之組成物係與一種或額外治療劑共投。在一些實施態樣中，共投係同時或依序。在一些實施態樣中，如本文所述之抗體-藥物共軛體係與一或多種額外治療劑同時投予。在一些實施態樣中，同時是指抗體-藥物共軛體與一或多種治療劑以相隔小於一小時諸如相隔小於約30分鐘、相隔小於約15分鐘、相隔小於約10分鐘或相隔小於約5分鐘向個體投予。在一些實施態樣中，如本文所述之抗體-藥物共軛體係與一或多種額外治療劑依序投予。在一些實施態樣中，依序投予是指抗體-藥物共軛體與一或多種額外治療劑以相隔至少1小時、相隔至少2小時、相隔至少3小時、相隔至少4小時、相隔至少5小時、相隔至少6小時、相隔至少7小時、相隔至少8小時、相隔至少9小時、相隔至少10小時、相隔至少11小時、相隔至少12小時、相隔至少13小時、相隔至少14小時、相隔至少15小時、相隔至少16小時、相隔至少17小時、相隔至少18小時、相隔至少19小時、相隔至少20小時、相隔至少21小時、相隔至少22小時、相隔至少23小時、相隔至少24小時、相隔至少2天、相隔至少3天、相隔至少4天、相隔至少5天、相隔至少5天、相隔至少7天、相隔至少2週、相隔至少3週或相隔至少4週投予。在一些實施態樣中，包含如本文所述之抗體-藥物共軛體之組成物係與為了清除或減少一或多起不良事件的嚴重性之一或多種治療劑共投。在一些實施態樣中，包含如本文所述之抗體-藥物共軛體之組成物係與一或多種治療劑共投以預防不良事件的發展或減少不良事件的嚴重性。
在一些實施態樣中，包含如本文所述之抗體-藥物共軛體之組成物係與為了清除或減少一或多起不良事件的嚴重性之一或多種治療劑共投。在一些實施態樣中，共投係同時或依序。在一些實施態樣中，如本文所述之抗體-藥物共軛體係與為了清除或減少一或多起不良事件的嚴重性之一或多種治療劑同時投予。在一些實施態樣中，同時是指抗體-藥物共軛體與為了清除或減少一或多起不良事件的嚴重性之一或多種治療劑以相隔小於約一小時諸如相隔小於約30分鐘、相隔小於約15分鐘、相隔小於約10分鐘或相隔小於約5分鐘向個體投予。在一些實施態樣中，如本文所述之抗體-藥物共軛體係與為了清除或減少一或多起不良事件的嚴重性之一或多種治療劑依序投予。在一些實施態樣中，依序投予是指抗體-藥物共軛體與一或多種額外治療劑以相隔至少1小時、相隔至少2小時、相隔至少3小時、相隔至少4小時、相隔至少5小時、相隔至少6小時、相隔至少7小時、相隔至少8小時、相隔至少9小時、相隔至少10小時、相隔至少11小時、相隔至少12小時、相隔至少13小時、相隔至少14小時、相隔至少15小時、相隔至少16小時、相隔至少17小時、相隔至少18小時、相隔至少19小時、相隔至少20小時、相隔至少21小時、相隔至少22小時、相隔至少23小時、相隔至少24小時、相隔至少2天、相隔至少3天、相隔至少4天、相隔至少5天、相隔至少5天、相隔至少7天、相隔至少2週、相隔至少3週或相隔至少4週投予。在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛體係在為了清除或減少一或多起不良事件的嚴重性之一或多種治療劑之前投予。在一些實施態樣中，為了清除或減少一或多起不良事件的嚴重性之一或多種治療劑係在抗體-藥物共軛體之前投予。 V. 製造物品及套組
在另一態樣中，所提供之製造物品或套組包含本文所述之抗TF抗體-藥物共軛體。製造物品或套組可進一步包含在本發明之方法中使用抗體的說明。因此，在某些實施態樣中，製造物品或套組包含在治療個體的子宮頸癌之方法中使用抗TF抗體-藥物共軛體的指示說明，該方法包含向個體投予有效量的抗TF抗體-藥物共軛體。在一些實施態樣中，子宮頸癌係晚期子宮頸癌，諸如第3級子宮頸癌或第4級子宮頸癌。在一些實施態樣中，晚期子宮頸癌係轉移性癌症。在一些實施態樣中，子宮頸癌係轉移性癌症及復發性癌症。在一些實施態樣中，子宮頸癌係復發性癌症。在一些實施態樣中，個體先前已經接受一或多種治療劑的治療且對該治療無反應、在治療之後復發或在治療期間經歷疾病進展。在本文先前治療之一些實施態樣中，一或多種治療劑不是抗體-藥物共軛體。在一些實施態樣中，個體係人類。
製造物品或套組可進一步包含容器。合適容器包括例如瓶、小瓶(例如，雙室小瓶)、注射器(諸如單室或雙室注射器)及試管。在一些實施態樣中，容器係小瓶。容器可自多種材料諸如玻璃或塑膠形成。容器容納調配物。
製造物品或套組可進一步包含在容器上或與容器相關之標籤或包裝仿單，其可標示重構及/或使用調配物的指示。標籤或包裝仿單可進一步標示配方係用於或意圖用於皮下、靜脈內(例如，靜脈輸注)或其他用於治療個體的子宮頸癌諸如本文所述之子宮頸癌(例如，晚期子宮頸癌諸如第3級或第4級或轉移性子宮頸癌)之投予模式。容納調配物之容器可為單次使用小瓶或允許重複投予經重構的調配物之多次使用小瓶。製造物品或套組可進一步包含第二容器，該第二容器包含合適稀釋劑。製造物品或套組可進一步包括其他從商業性、治療性及使用者觀點來說所欲之材料，包括其他緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針頭、注射器及載有使用說明的包裝仿單。
本文中之製造物品或套組可選地進一步包含容器，該容器包含第二藥物，其中抗TF抗體-藥物共軛體係第一藥物，且該物品或套組在標籤或包裝仿單上進一步包含使用有效量的第二藥物治療個體之指示說明。在一些實施態樣中，標籤或包裝仿單指示第一及第二藥物應如本文所述之依序或同時投予。
本文中之製造物品或套組可選地進一步包含容器，該容器包含第二藥物，其中第二藥物係用於清除或減少一或多起不良事件的嚴重性，其中抗TF抗體-藥物共軛體係第一藥物，且該物品或套組在標籤或包裝仿單上進一步包含使用有效量的第二藥物治療個體之說明。在一些實施態樣中，標籤或包裝仿單指示第一及第二藥物應如本文所述之依序或同時投予，例如其中標籤或包裝仿單指示抗TF抗體-藥物共軛體應先投予，隨後投予第二藥物。
在一些實施態樣中，抗TF抗體-藥物共軛體係以冷凍乾燥粉末存在於容器中。在一些實施態樣中，冷凍乾燥粉末係於標示活性劑的數量之密封容器諸如小瓶、安瓿或小袋中。當該藥品係藉由注射投予時，可提供例如無菌注射用水或鹽水之安瓿(可選地作為套組之一部分)以使成分可在投予前混合。該套組可進一步包括若有需要之一或多種不同的習知醫藥組分，諸如例如所屬技術領域中具有通常知識者將顯而易知之具有一或多種醫藥上可接受之載劑的容器、額外容器等。印製為仿單或標籤形式之說明亦可包括於套組中，其標示應投予之組分數量、投予準則及/或混合組分之準則。 VI. 例示性實施態樣 治療方法1A. 一種治療個體的子宮頸癌之方法，該方法包含向該個體投予與組織因子(TF)結合之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體包含與單甲基耳抑素或其功能類似物或其功能衍生物共軛之抗TF抗體或其抗原結合片段，且其中該抗體-藥物共軛體係以範圍約0.9 mg/kg至約2.1 mg/kg的劑量投予，其中該個體先前已經接受貝伐珠單抗的治療。 2A. 如實施態樣1A之方法，其中該個體的ECOG分數為0。 3A. 如實施態樣1A之方法，其中該個體的ECOG分數為1。 4A. 如實施態樣1A至3A中任一項之方法，其中該個體小於65歲。 5A. 如實施態樣1A至4A中任一項之方法，其中該個體先前已經接受下列治療： a)太平洋紫杉醇及順鉑； b)太平洋紫杉醇及卡鉑；或 c)太平洋紫杉醇及托泊替康。 6A. 一種治療個體的子宮頸癌之方法，該方法包含向該個體投予與組織因子(TF)結合之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體包含與單甲基耳抑素或其功能類似物或其功能衍生物共軛之抗TF抗體或其抗原結合片段，且其中該抗體-藥物共軛體係以範圍約0.9 mg/kg至約2.1 mg/kg的劑量投予，其中該個體先前未接受貝伐珠單抗的治療。 7A. 如實施態樣6A之方法，其中該個體的ECOG分數為0。 8A. 如實施態樣6A之方法，其中該個體的ECOG分數為1。 9A. 如實施態樣6A至8A中任一項之方法，其中該個體小於65歲。 10A. 如實施態樣6A至9A中任一項之方法，其中該個體先前已經接受下列治療： a)太平洋紫杉醇及順鉑； b)太平洋紫杉醇及卡鉑；或 c)太平洋紫杉醇及托泊替康。 11A. 一種治療個體的子宮頸癌之方法，該方法包含向該個體投予與組織因子(TF)結合之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體包含與單甲基耳抑素或其功能類似物或其功能衍生物共軛之抗TF抗體或其抗原結合片段，且其中該抗體-藥物共軛體係以範圍約0.9 mg/kg至約2.1 mg/kg的劑量投予，其中該個體的美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)分數為0。 12A. 如實施態樣11A之方法，其中該個體小於65歲。 13A. 如實施態樣11A或12A中任一項之方法，其中該個體先前已經接受下列治療： a)太平洋紫杉醇及順鉑； b)太平洋紫杉醇及卡鉑；或 c)太平洋紫杉醇及托泊替康。 14A. 一種治療個體的子宮頸癌之方法，該方法包含向該個體投予與組織因子(TF)結合之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體包含與單甲基耳抑素或其功能類似物或其功能衍生物共軛之抗TF抗體或其抗原結合片段，且其中該抗體-藥物共軛體係以範圍約0.9 mg/kg至約2.1 mg/kg的劑量投予，其中該個體的ECOG分數為1。 15A. 如實施態樣14A之方法，其中該個體小於65歲。 16A. 如實施態樣14A或15A中任一項之方法，其中該個體先前已經接受下列治療： a)太平洋紫杉醇及順鉑； b)太平洋紫杉醇及卡鉑；或 c)太平洋紫杉醇及托泊替康。 17A. 一種治療個體的子宮頸癌之方法，該方法包含向該個體投予與組織因子(TF)結合之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體包含與單甲基耳抑素或其功能類似物或其功能衍生物共軛之抗TF抗體或其抗原結合片段，且其中該抗體-藥物共軛體係以範圍約0.9 mg/kg至約2.1 mg/kg的劑量投予，其中該個體小於65歲。 18A. 如實施態樣17A之方法，其中該個體的ECOG分數為0。 19A. 如實施態樣17A之方法，其中該個體的ECOG分數為1。 20A. 如實施態樣17A至19A中任一項之方法，其中該個體先前已經接受下列治療： a)太平洋紫杉醇及順鉑； b)太平洋紫杉醇及卡鉑；或 c)太平洋紫杉醇及托泊替康。 21A. 如實施態樣1A至20A中任一項之方法，其中該客觀反應率係介於約13%與約35%之間，可選地其中該客觀反應率係至少約14%、約19%、約21%、23.8%、約24%、約25%、約26%、約28%、約30%或約33%。 22A. 如實施態樣1A至21A中任一項之方法，其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約4個月、約5個月或約6個月的無進展存活期。 23A. 如實施態樣1A至22A中任一項之方法，其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約11個月、約12個月、約13個月或14個月的整體存活期。 24A. 如實施態樣1A至23A中任一項之方法，其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約7個月、約8個月或約10個月。 25A. 如實施態樣1A至24A中任一項之方法，其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約4個月、約2個月、1.4個月或約1.2個月。 26A. 一種治療個體的子宮頸癌之方法，該方法包含向該個體投予與組織因子(TF)結合之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體包含與單甲基耳抑素或其功能類似物或其功能衍生物共軛之抗TF抗體或其抗原結合片段，且其中該抗體-藥物共軛體係以範圍約0.9 mg/kg至約2.1 mg/kg的劑量投予，其中該客觀反應率係介於約13%與約35%之間，可選地其中該客觀反應率係至少約14%、約19%、約21%、23.8%、約24%、約25%、約26%、約28%、約30%或約33%。 27A. 如實施態樣26A之方法，其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約4個月、約5個月或約6個月的無進展存活期。 28A. 如實施態樣26A或27A之方法，其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約11個月、約12個月、約13個月或14個月的整體存活期。 29A. 如實施態樣26A至28A中任一項之方法，其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約7個月、約8個月或約10個月。 30A. 如實施態樣26A至29A中任一項之方法，其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約4個月、約2個月、1.4個月或約1.2個月。 31A. 一種治療個體的子宮頸癌之方法，該方法包含向該個體投予與組織因子(TF)結合之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體包含與單甲基耳抑素或其功能類似物或其功能衍生物共軛之抗TF抗體或其抗原結合片段，且其中該抗體-藥物共軛體係以範圍約0.9 mg/kg至約2.1 mg/kg的劑量投予，其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約4個月、約5個月或約6個月的無進展存活期。 32A. 如實施態樣31A之方法，其中該客觀反應率係介於約13%與約35%之間，可選地其中該客觀反應率係至少約14%、約19%、約21%、23.8%、約24%、約25%、約26%、約28%、約30%或約33%。 33A. 如實施態樣31A或32A之方法，其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約11個月、約12個月、約13個月或14個月的整體存活期。 34A. 如實施態樣31A至33A中任一項之方法，其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約7個月、約8個月或約10個月。 35A. 如實施態樣31A至34A中任一項之方法，其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約4個月、約2個月、1.4個月或約1.2個月。 36A. 一種治療個體的子宮頸癌之方法，該方法包含向該個體投予與組織因子(TF)結合之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體包含與單甲基耳抑素或其功能類似物或其功能衍生物共軛之抗TF抗體或其抗原結合片段，且其中該抗體-藥物共軛體係以範圍約0.9 mg/kg至約2.1 mg/kg的劑量投予，其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約11個月、約12個月、約13個月或14個月的整體存活期。 37A. 如實施態樣36A之方法，其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約4個月、約5個月或約6個月的無進展存活期。 38A. 如實施態樣36A或37A之方法，其中該客觀反應率係介於約13%與約35%之間，可選地其中該客觀反應率係至少約14%、約19%、約21%、23.8%、約24%、約25%、約26%、約28%、約30%或約33%。 39A. 如實施態樣36A至38A中任一項之方法，其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約7個月、約8個月或約10個月。 40A. 如實施態樣36A至39A中任一項之方法，其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約4個月、約2個月、1.4個月或約1.2個月。 41A. 一種治療個體的子宮頸癌之方法，該方法包含向該個體投予與組織因子(TF)結合之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體包含與單甲基耳抑素或其功能類似物或其功能衍生物共軛之抗TF抗體或其抗原結合片段，且其中該抗體-藥物共軛體係以範圍約0.9 mg/kg至約2.1 mg/kg的劑量投予，其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約7個月、約8個月或約10個月。 42A. 如實施態樣41A之方法，其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約4個月、約5個月或約6個月的無進展存活期。 43A. 如實施態樣41A或42A之方法，其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約11個月、約12個月、約13個月或14個月的整體存活期。 44A. 如實施態樣41A至43A中任一項之方法，其中該客觀反應率係介於約13%與約35%之間，可選地其中該客觀反應率係至少約14%、約19%、約21%、23.8%、約24%、約25%、約26%、約28%、約30%或約33%。 45A. 如實施態樣41A至44A中任一項之方法，其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約4個月、約2個月、1.4個月或約1.2個月。 46A. 一種治療個體的子宮頸癌之方法，該方法包含向該個體投予與組織因子(TF)結合之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體包含與單甲基耳抑素或其功能類似物或其功能衍生物共軛之抗TF抗體或其抗原結合片段，且其中該抗體-藥物共軛體係以範圍約0.9 mg/kg至約2.1 mg/kg的劑量投予，其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約4個月、約2個月、1.4個月或約1.2個月。 47A. 如實施態樣46A之方法，其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約4個月、約5個月或約6個月的無進展存活期。 48A. 如實施態樣46A或47A之方法，其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約11個月、約12個月、約13個月或14個月的整體存活期。 49A. 如實施態樣46A至48A中任一項之方法，其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約7個月、約8個月或約10個月。 50A. 如實施態樣46A至49A中任一項之方法，其中該客觀反應率係至少約介於約13%與約35%之間，可選地其中該客觀反應率係至少約14%、約19%、約21%、23.8%、約24%、約25%、約26%、約28%、約30%或約33%。 51A. 如實施態樣26A至50A中任一項之方法，其中該個體先前已經接受貝伐珠單抗的治療。 52A. 如實施態樣26A至50A中任一項之方法，其中該個體先前未接受貝伐珠單抗的治療。 53A. 如實施態樣26A至52A中任一項之方法，其中該個體在接受下列治療期間或之後經歷疾病進展： a)太平洋紫杉醇及順鉑； b)太平洋紫杉醇及卡鉑； c)太平洋紫杉醇及托泊替康， d)貝伐珠單抗、太平洋紫杉醇及順鉑； e)貝伐珠單抗、太平洋紫杉醇及卡鉑；或 f)貝伐珠單抗、太平洋紫杉醇及托泊替康。 54A. 如實施態樣26A至53A中任一項之方法，其中該個體小於65歲。 55A. 如實施態樣26A至54A中任一項之方法，其中該個體的ECOG分數為0。 56A. 如實施態樣26A至54A中任一項之方法，其中該個體的ECOG分數為1。 57A. 如實施態樣1A至56A中任一項之方法，其中該子宮頸癌係腺癌。 58A. 如實施態樣1A至56A中任一項之方法，其中該子宮頸癌係腺鱗癌。 59A. 如實施態樣1A至56A中任一項之方法，其中該子宮頸癌係鱗狀細胞癌。 60A. 如實施態樣1A至56A中任一項之方法，其中該子宮頸癌係非鱗狀細胞癌。 61A. 如實施態樣1A至60A中任一項之方法，其中該劑量係約2.0 mg/kg。 62A. 如實施態樣1A至60A中任一項之方法，其中該劑量係2.0 mg/kg。 63A. 如實施態樣1A至62A中任一項之方法，其中該抗體-藥物共軛體約每1週、2週、3週或4週投予一次。 64A. 如實施態樣1A至62A中任一項之方法，其中該抗體-藥物共軛體約每3週投予一次。 65A. 如實施態樣1A至64A中任一項之方法，其中該抗體-藥物共軛體每3週投予一次。 66A. 如實施態樣1A至65A中任一項之方法，其中該子宮頸癌係反覆性或轉移性子宮頸癌。 67A. 如實施態樣1A至66A中任一項之方法，其中該個體先前已經接受一或多種治療劑的治療且對該治療無反應，其中該一或多種治療劑不是該抗體-藥物共軛體。 68A. 如實施態樣1A至66A中任一項之方法，其中該個體先前已經接受一或多種治療劑的治療且在該治療之後再復發，其中該一或多種治療劑不是該抗體-藥物共軛體。 69A. 如實施態樣1A至66A中任一項之方法，其中該個體先前已經接受一或多種治療劑的治療且在治療期間經歷疾病進展，其中該一或多種治療劑不是該抗體-藥物共軛體。 70A. 如實施態樣67A至69A中任一項之方法，其中該一或多種治療劑係基於鉑之治療劑。 71A. 如實施態樣67A至69A中任一項之方法，其中該一或多種治療劑係選自由下列所組成之群組：太平洋紫杉醇、順鉑、卡鉑、托泊替康、吉西他濱(gemcitabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、伊莎匹龍(ixabepilone)、伊馬替尼甲磺酸酯(imatinib mesylate)、多西紫杉醇(docetaxel)、吉非替尼(gefitinib)、白蛋白結合型太平洋紫杉醇(nab-paclitaxel)、培美曲塞(pemetrexed)、長春瑞濱(vinorelbine)、多喜(doxil)、西妥昔單抗(cetuximab)、派姆單抗(pembrolizumab)、尼沃魯單抗(nivolumab)及貝伐珠單抗。 72A. 如實施態樣1A至71A中任一項之方法，其中該個體不是治癒療法的候選對象。 73A. 如實施態樣72A之方法，其中該治癒療法包含放射療法及/或切除手術。 74A. 如實施態樣1A至71A中任一項之方法，其中該個體已經接受骨盆的先前放射療法。 75A. 如實施態樣1A至71A中任一項之方法，其中該個體未接受骨盆的先前放射療法。 76A. 如實施態樣1A至75A中任一項之方法，其中該個體已經接受復發性、反覆性或轉移性癌症的1種先前線上全身性療法。 77A. 如實施態樣1A至75A中任一項之方法，其中該個體已經接受復發性、反覆性或轉移性癌症的2種先前線上全身性療法。 78A. 如實施態樣76A或77A中任一項之方法，其中該個體對先前全身性療法的治療無反應。 79A. 如實施態樣76A或77A中任一項之方法，其中該個體在經先前全身性療法的治療之後復發。 80A. 如實施態樣1A至79A中任一項之方法，其中該子宮頸癌係晚期子宮頸癌，諸如第3期或第4期子宮頸癌，諸如轉移性子宮頸癌。 81A. 如實施態樣1A至80A中任一項之方法，其中該子宮頸癌係反覆性子宮頸癌。 82A. 如實施態樣1A至81A中任一項之方法，其中該單甲基耳抑素係單甲基耳抑素E (MMAE)。 83A. 如實施態樣1A至82A中任一項之方法，其中該抗體-藥物共軛體之該抗TF抗體或其抗原結合片段係單株抗體或其單株抗原結合片段。 84A. 如實施態樣1A至83A中任一項之方法，其中該抗體-藥物共軛體之該抗TF抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含： (i) CDR-H1，其包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列； (ii) CDR-H2，其包含SEQ ID NO:2之胺基酸序列；及 (iii) CDR-H3，其包含SEQ ID NO:3之胺基酸序列；且 其中該輕鏈可變區包含： (i) CDR-L1，其包含SEQ ID NO:4之胺基酸序列； (ii) CDR-L2，其包含SEQ ID NO:5之胺基酸序列；及 (iii) CDR-L3，其包含SEQ ID NO:6之胺基酸序列，其中該抗體-藥物共軛體之該抗TF抗體或其抗原結合片段之該等CDR係由IMGT編號方案定義。 85A. 如實施態樣1A至84A中任一項之方法，其中該抗體-藥物共軛體之該抗TF抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區，該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:7之胺基酸序列具有至少85%同一性之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:8之胺基酸序列具有至少85%同一性之胺基酸序列。 86A. 如實施態樣1A至85A中任一項之方法，其中該抗體-藥物共軛體之該抗TF抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO:7之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO:8之胺基酸序列。 87A. 如實施態樣1A至86A中任一項之方法，其中該抗體-藥物共軛體之該抗TF抗體係泰舒圖單抗。 88A. 如實施態樣1A至87A中任一項之方法，其中該抗體-藥物共軛體進一步包含介於該抗TF抗體或其抗原結合片段與該單甲基耳抑素之間的連接子。 89A. 如實施態樣88A之方法，其中該連接子係可切割肽連接子。 90A. 如實施態樣89A之方法，其中該可切割肽連接子具有式-MC-vc-PAB-，其中： a) MC係：
Figure 02_image030
， b) vc係雙肽纈胺酸-瓜胺酸，且 c) PAB係：
Figure 02_image032
。 91A. 如實施態樣88A至90A中任一項之方法，其中該連接子係附接至該抗TF抗體之巰基殘基，該巰基殘基係藉由部分還原或完全還原該抗TF抗體或其抗原結合片段而獲得。 92A. 如實施態樣91A之方法，其中該連接子係附接至MMAE，其中該抗體-藥物共軛體具有下式結構：
Figure 02_image034
其中p表示1至8的數字，S代表該抗TF抗體之巰基殘基且Ab指定該抗TF抗體或其抗原結合片段。 93A. 如實施態樣92A之方法，其中在該抗體-藥物共軛體族群中p的平均值係約4。 94A. 如實施態樣1A至93A中任一項之方法，其中該抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀或其生物類似物。 95A. 如實施態樣1A至94A中任一項之方法，其中該抗體-藥物共軛體之投予途徑係靜脈內。 96A. 如實施態樣1A至95A中任一項之方法，其中至少約0.1%、至少約1%、至少約2%、至少約3%、至少約4%、至少約5%、至少約6%、至少約7%、至少約8%、至少約9%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%的子宮頸癌細胞表現TF。 97A. 如實施態樣1A至96A中任一項之方法，其中該個體的TF組織學分數(H分數)為至少1。 98A. 如實施態樣1A至97A中任一項之方法，其中該個體具有一或多起不良事件且經進一步投予額外治療劑以清除或減少該一或多起不良事件的嚴重性。 99A. 如實施態樣1A至97A中任一項之方法，其中該個體具有發展一或多起不良事件的風險且經進一步投予額外治療劑以預防或減少該一或多起不良事件的嚴重性。 100A. 如實施態樣1A至98A中任一項之方法，其中該個體具有一或多起不良事件且該抗體-藥物共軛體的劑量在該一或多起不良事件之後係經減少。 101A. 如實施態樣100A之方法，其中該劑量係自2.0 mg/kg減少至1.3 mg/kg。 102A. 如實施態樣100A或102A之方法，其中該劑量係自1.3 mg/kg減少至0.9 mg/kg。 103A. 如實施態樣98A至102A中任一項之方法，其中該一或多起不良事件係貧血、腹痛、低血鉀、低血鈉、鼻出血、疲勞、噁心、禿髮、結膜炎、便祕、食慾降低、腹瀉、嘔吐、周邊神經病變或整體身體健康惡化。 104A. 如實施態樣98A至103A中任一項之方法，其中該一或多起不良事件係第3級或高於第3級不良事件。 105A. 如實施態樣98A至103A中任一項之方法，其中該一或多起不良事件係嚴重不良事件。 106A. 如實施態樣98A或實施態樣98A之方法，其中該一或多起不良事件係結膜炎及/或角膜炎且該額外劑係不含保存劑之潤滑點眼劑、眼血管收縮劑及/或類固醇點眼劑。 107A. 如實施態樣1A至106A中任一項之方法，其中該抗體-藥物共軛體係作為單一療法投予。 108A. 如實施態樣1A至107A中任一項之方法，其中該個體係人類。 109A. 如實施態樣1A至108A中任一項之方法，其中該抗體-藥物共軛體係於醫藥組成物中，該醫藥組成物包含該抗體-藥物共軛體及醫藥上可接受之載劑。 所使用之抗體 - 藥物共軛體1B. 一種用於治療個體的子宮頸癌之與組織因子(TF)結合之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體包含與單甲基耳抑素或其功能類似物或其功能衍生物共軛之抗TF抗體或其抗原結合片段，且其中該抗體-藥物共軛體係以範圍約0.9 mg/kg至約2.1 mg/kg的劑量投予，其中該個體先前已經接受貝伐珠單抗的治療。 2B. 用於實施態樣1B之抗體-藥物共軛體，其中該個體的ECOG分數為0。 3B. 用於實施態樣1B之抗體-藥物共軛體，其中該個體的ECOG分數為1。 4B. 用於實施態樣1B至3B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該個體小於65歲。 5B. 用於實施態樣1B至4B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該個體先前已經接受下列治療： a)太平洋紫杉醇及順鉑； b)太平洋紫杉醇及卡鉑；或 c)太平洋紫杉醇及托泊替康。 6B. 一種用於治療個體的子宮頸癌之與組織因子(TF)結合之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體包含與單甲基耳抑素或其功能類似物或其功能衍生物共軛之抗TF抗體或其抗原結合片段，且其中該抗體-藥物共軛體係以範圍約0.9 mg/kg至約2.1 mg/kg的劑量投予，其中該個體先前未接受貝伐珠單抗的治療。 7B. 用於實施態樣6B之抗體-藥物共軛體，其中該個體的ECOG分數為0。 8B. 用於實施態樣6B之抗體-藥物共軛體，其中該個體的ECOG分數為1。 9B. 用於實施態樣6B至8B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該個體小於65歲。 10B. 用於實施態樣6B至9B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該個體先前已經接受下列治療： a)太平洋紫杉醇及順鉑； b)太平洋紫杉醇及卡鉑；或 c)太平洋紫杉醇及托泊替康。 11B. 一種用於治療個體的子宮頸癌之與組織因子(TF)結合之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體包含與單甲基耳抑素或其功能類似物或其功能衍生物共軛之抗TF抗體或其抗原結合片段，且其中該抗體-藥物共軛體係以範圍約0.9 mg/kg至約2.1 mg/kg的劑量投予，其中該個體的美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)分數為0。 12B. 用於實施態樣11B之抗體-藥物共軛體，其中該個體小於65歲。 13B. 用於實施態樣11B或12B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該個體先前已經接受下列治療： a)太平洋紫杉醇及順鉑； b)太平洋紫杉醇及卡鉑；或 c)太平洋紫杉醇及托泊替康。 14B. 一種用於治療個體的子宮頸癌之與組織因子(TF)結合之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體包含與單甲基耳抑素或其功能類似物或其功能衍生物共軛之抗TF抗體或其抗原結合片段，且其中該抗體-藥物共軛體係以範圍約0.9 mg/kg至約2.1 mg/kg的劑量投予，其中該個體的ECOG分數為1。 15B. 用於實施態樣14B之抗體-藥物共軛體，其中該個體小於65歲。 16B. 用於實施態樣14B或15B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該個體先前已經接受下列治療： a)太平洋紫杉醇及順鉑； b)太平洋紫杉醇及卡鉑；或 c)太平洋紫杉醇及托泊替康。 17B. 一種用於治療個體的子宮頸癌之與組織因子(TF)結合之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體包含與單甲基耳抑素或其功能類似物或其功能衍生物共軛之抗TF抗體或其抗原結合片段，且其中該抗體-藥物共軛體係以範圍約0.9 mg/kg至約2.1 mg/kg的劑量投予，其中該個體小於65歲。 18B. 用於實施態樣17B之抗體-藥物共軛體，其中該個體的ECOG分數為0。 19B. 用於實施態樣17B之抗體-藥物共軛體，其中該個體的ECOG分數為1。 20B. 用於實施態樣17B至19B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該個體先前已經接受下列治療： a)太平洋紫杉醇及順鉑； b)太平洋紫杉醇及卡鉑；或 c)太平洋紫杉醇及托泊替康。 21B. 用於實施態樣1B至20B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該客觀反應率係介於約13%與約35%之間，可選地其中該客觀反應率係至少約14%、約19%、約21%、23.8%、約24%、約25%、約26%、約28%、約30%或約33%。 22B. 用於實施態樣1B至21B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約4個月、約5個月或約6個月的無進展存活期。 23B. 用於實施態樣1B至22B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約11個月、約12個月、約13個月或14個月的整體存活期。 24B. 用於實施態樣1B至23B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約7個月、約8個月或約10個月。 25B. 用於實施態樣1B至24B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約4個月、約2個月、1.4個月或約1.2個月。 26B. 一種用於治療個體的子宮頸癌之與組織因子(TF)結合之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體包含與單甲基耳抑素或其功能類似物或其功能衍生物共軛之抗TF抗體或其抗原結合片段，且其中該抗體-藥物共軛體係以範圍約0.9 mg/kg至約2.1 mg/kg的劑量投予，其中該客觀反應率係介於約13%與約35%之間，可選地其中該客觀反應率係至少約14%、約19%、約21%、23.8%、約24%、約25%、約26%、約28%、約30%或約33%。 27B. 用於實施態樣26B之抗體-藥物共軛體，其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約4個月、約5個月或約6個月的無進展存活期。 28B. 用於實施態樣26B或27B之抗體-藥物共軛體，其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約11個月、約12個月、約13個月或14個月的整體存活期。 29B. 用於實施態樣26B至28B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約7個月、約8個月或約10個月。 30B. 用於實施態樣26B至29B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約4個月、約2個月、1.4個月或約1.2個月。 31B. 一種用於治療個體的子宮頸癌之與組織因子(TF)結合之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體包含與單甲基耳抑素或其功能類似物或其功能衍生物共軛之抗TF抗體或其抗原結合片段，且其中該抗體-藥物共軛體係以範圍約0.9 mg/kg至約2.1 mg/kg的劑量投予，其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約4個月、約5個月或約6個月的無進展存活期。 32B. 用於實施態樣31B之抗體-藥物共軛體，其中該客觀反應率係介於約13%與約35%之間，可選地其中該客觀反應率係至少約14%、約19%、約21%、23.8%、約24%、約25%、約26%、約28%、約30%或約33%。 33B. 用於實施態樣31B或32B之抗體-藥物共軛體，其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約11個月、約12個月、約13個月或14個月的整體存活期。 34B. 用於實施態樣31B至33B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約7個月、約8個月或約10個月。 35B. 用於實施態樣31B至34B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約4個月、約2個月、1.4個月或約1.2個月。 36B. 一種用於治療個體的子宮頸癌之與組織因子(TF)結合之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體包含與單甲基耳抑素或其功能類似物或其功能衍生物共軛之抗TF抗體或其抗原結合片段，且其中該抗體-藥物共軛體係以範圍約0.9 mg/kg至約2.1 mg/kg的劑量投予，其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約11個月、約12個月、約13個月或14個月的整體存活期。 37B. 用於實施態樣36B之抗體-藥物共軛體，其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約4個月、約5個月或約6個月的無進展存活期。 38B. 用於實施態樣36B或37B之抗體-藥物共軛體，其中該客觀反應率係介於約13%與約35%之間，可選地其中該客觀反應率係至少約14%、約19%、約21%、23.8%、約24%、約25%、約26%、約28%、約30%或約33%。 39B. 用於實施態樣36B至38B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約7個月、約8個月或約10個月。 40B. 用於實施態樣36B至39B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約4個月、約2個月、1.4個月或約1.2個月。 41B. 一種用於治療個體的子宮頸癌之與組織因子(TF)結合之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體包含與單甲基耳抑素或其功能類似物或其功能衍生物共軛之抗TF抗體或其抗原結合片段，且其中該抗體-藥物共軛體係以範圍約0.9 mg/kg至約2.1 mg/kg的劑量投予，其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約7個月、約8個月或約10個月。 42B. 用於實施態樣41B之抗體-藥物共軛體，其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約4個月、約5個月或約6個月的無進展存活期。 43B. 用於實施態樣41B或42B之抗體-藥物共軛體，其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約11個月、約12個月、約13個月或14個月的整體存活期。 44B. 用於實施態樣41B至43B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該客觀反應率係介於約13%與約35%之間，可選地其中該客觀反應率係至少約14%、約19%、約21%、23.8%、約24%、約25%、約26%、約28%、約30%或約33%。 45B. 用於實施態樣41B至44B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約4個月、約2個月、1.4個月或約1.2個月。 46B. 一種用於治療個體的子宮頸癌之與組織因子(TF)結合之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體包含與單甲基耳抑素或其功能類似物或其功能衍生物共軛之抗TF抗體或其抗原結合片段，且其中該抗體-藥物共軛體係以範圍約0.9 mg/kg至約2.1 mg/kg的劑量投予，其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約4個月、約2個月、1.4個月或約1.2個月。 47B. 用於實施態樣46B之抗體-藥物共軛體，其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約4個月、約5個月或約6個月的無進展存活期。 48B. 用於實施態樣46B或47B之抗體-藥物共軛體，其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約11個月、約12個月、約13個月或14個月的整體存活期。 49B. 用於實施態樣46B至48B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約7個月、約8個月或約10個月。 50B. 用於實施態樣46B至49B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該客觀反應率係至少約介於約13%與約35%之間，可選地其中該客觀反應率係至少約14%、約19%、約21%、23.8%、約24%、約25%、約26%、約28%、約30%或約33%。 51B. 用於實施態樣26B至50B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該個體先前已經接受貝伐珠單抗的治療。 52B. 用於實施態樣26B至50B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該個體先前未接受貝伐珠單抗的治療。 53B. 用於實施態樣26B至52B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該個體在接受下列治療期間或之後經歷疾病進展： a)太平洋紫杉醇及順鉑； b)太平洋紫杉醇及卡鉑； c)太平洋紫杉醇及托泊替康， d)貝伐珠單抗、太平洋紫杉醇及順鉑； e)貝伐珠單抗、太平洋紫杉醇及卡鉑；或 f)貝伐珠單抗、太平洋紫杉醇及托泊替康。 54B. 用於實施態樣26B至53B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該個體小於65歲。 55B. 用於實施態樣26B至54B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該個體的ECOG分數為0。 56B. 用於實施態樣26B至54B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該個體的ECOG分數為1。 57B. 用於實施態樣1B至56B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該子宮頸癌係腺癌。 58B. 用於實施態樣1B至56B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該子宮頸癌係腺鱗癌。 59B. 用於實施態樣1B至56B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該子宮頸癌係鱗狀細胞癌。 60B. 用於實施態樣1B至56B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該子宮頸癌係非鱗狀細胞癌。 61B. 用於實施態樣1B至60B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該劑量係約2.0 mg/kg。 62B. 用於實施態樣1B至60B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該劑量係2.0 mg/kg。 63B. 用於實施態樣1B至62B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體約每1週、2週、3週或4週投予一次。 64B. 用於實施態樣1B至62B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體約每3週投予一次。 65B. 用於實施態樣1B至64B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體每3週投予一次。 66B. 用於實施態樣1B至65B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該子宮頸癌係反覆性或轉移性子宮頸癌。 67B. 用於實施態樣1B至66B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該個體先前已經接受一或多種治療劑的治療且對該治療無反應，其中該一或多種治療劑不是該抗體-藥物共軛體。 68B. 用於實施態樣1B至66B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該個體先前已經接受一或多種治療劑的治療且在該治療之後再復發，其中該一或多種治療劑不是該抗體-藥物共軛體。 69B. 用於實施態樣1B至66B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該個體先前已經接受一或多種治療劑的治療且在治療期間經歷疾病進展，其中該一或多種治療劑不是該抗體-藥物共軛體。 70B. 用於實施態樣67B至69B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該一或多種治療劑係基於鉑之治療劑。 71B. 用於實施態樣67B至69B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該一或多種治療劑係選自由下列所組成之群組：太平洋紫杉醇、順鉑、卡鉑、托泊替康、吉西他濱(gemcitabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、伊莎匹龍(ixabepilone)、伊馬替尼甲磺酸酯(imatinib mesylate)、多西紫杉醇(docetaxel)、吉非替尼(gefitinib)、白蛋白結合型太平洋紫杉醇(nab-paclitaxel)、培美曲塞(pemetrexed)、長春瑞濱(vinorelbine)、多喜(doxil)、西妥昔單抗(cetuximab)、派姆單抗(pembrolizumab)、尼沃魯單抗(nivolumab)及貝伐珠單抗。 72B. 用於實施態樣1B至71B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該個體不是治癒療法的候選對象。 73B. 用於實施態樣72B之抗體-藥物共軛體，其中該治癒療法包含放射療法及/或切除手術。 74B. 用於實施態樣1B至71B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該個體已經接受骨盆的先前放射療法。 75B. 用於實施態樣1B至71B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該個體未接受骨盆的先前放射療法。 76B. 用於實施態樣1B至75B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該個體已經接受復發性、反覆性或轉移性癌症的1種先前線上全身性療法。 77B. 用於實施態樣1B至75B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該個體已經接受復發性、反覆性或轉移性癌症的2種先前線上全身性療法。 78B. 用於實施態樣76B或77B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該個體對先前全身性療法的治療無反應。 79B. 用於實施態樣76B或77B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該個體在經先前全身性療法的治療之後復發。 80B. 用於實施態樣1B至79B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該子宮頸癌係晚期子宮頸癌，諸如第3期或第4期子宮頸癌，諸如轉移性子宮頸癌。 81B. 用於實施態樣1B至80B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該子宮頸癌係反覆性子宮頸癌。 82B. 用於實施態樣1B至81B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該單甲基耳抑素係單甲基耳抑素E (MMAE)。 83B. 用於實施態樣1B至82B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體之該抗TF抗體或其抗原結合片段係單株抗體或其單株抗原結合片段。 84B. 用於實施態樣1B至83B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體之該抗TF抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含： (i) CDR-H1，其包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列； (ii) CDR-H2，其包含SEQ ID NO:2之胺基酸序列；及 (iii) CDR-H3，其包含SEQ ID NO:3之胺基酸序列；且 其中該輕鏈可變區包含： (i) CDR-L1，其包含SEQ ID NO:4之胺基酸序列； (ii) CDR-L2，其包含SEQ ID NO:5之胺基酸序列；及 (iii) CDR-L3，其包含SEQ ID NO:6之胺基酸序列，其中該抗體-藥物共軛體之該抗TF抗體或其抗原結合片段之該等CDR係由IMGT編號方案定義。 85B. 用於實施態樣1B至84B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體之該抗TF抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區，該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:7之胺基酸序列具有至少85%同一性之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:8之胺基酸序列具有至少85%同一性之胺基酸序列。 86B. 用於實施態樣1B至85B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體之該抗TF抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO:7之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO:8之胺基酸序列。 87B. 用於實施態樣1B至86B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體之該抗TF抗體係泰舒圖單抗。 88B. 用於實施態樣1B至87B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體進一步包含介於該抗TF抗體或其抗原結合片段與該單甲基耳抑素之間的連接子。 89B. 用於實施態樣88B之抗體-藥物共軛體，其中該連接子係可切割肽連接子。 90B. 用於實施態樣89B之抗體-藥物共軛體，其中該可切割肽連接子具有式-MC-vc-PAB-，其中： a) MC係：
Figure 02_image036
， b) vc係雙肽纈胺酸-瓜胺酸，且 c) PAB係：
Figure 02_image038
。 91B. 用於實施態樣88B至90B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該連接子係附接至該抗TF抗體之巰基殘基，該巰基殘基係藉由部分還原或完全還原該抗TF抗體或其抗原結合片段而獲得。 92B. 用於實施態樣91B之抗體-藥物共軛體，其中該連接子係附接至MMAE，其中該抗體-藥物共軛體具有下式結構：
Figure 02_image040
其中p表示1至8的數字，S代表該抗TF抗體之巰基殘基且Ab指定該抗TF抗體或其抗原結合片段。 93B. 用於實施態樣92B之抗體-藥物共軛體，其中在該抗體-藥物共軛體族群中p的平均值係約4。 94B. 用於實施態樣1B至93B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀或其生物類似物。 95B. 用於實施態樣1B至94B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體之投予途徑係靜脈內。 96B. 用於實施態樣1B至95B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中至少約0.1%、至少約1%、至少約2%、至少約3%、至少約4%、至少約5%、至少約6%、至少約7%、至少約8%、至少約9%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%的子宮頸癌細胞表現TF。 97B. 用於實施態樣1B至96B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該個體的TF組織學分數(H分數)為至少1。 98B. 用於實施態樣1B至97B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該個體具有一或多起不良事件且經進一步投予額外治療劑以清除或減少該一或多起不良事件的嚴重性。 99B. 用於實施態樣1B至97B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該個體具有發展一或多起不良事件的風險且經進一步投予額外治療劑以預防或減少該一或多起不良事件的嚴重性。 100B. 用於實施態樣1B至98B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該個體具有一或多起不良事件且該抗體-藥物共軛體的劑量在該一或多起不良事件之後係經減少。 101B. 用於實施態樣100B之抗體-藥物共軛體，其中該劑量係自2.0 mg/kg減少至1.3 mg/kg。 102B. 用於實施態樣100B或101B之抗體-藥物共軛體，其中該劑量係自1.3 mg/kg減少至0.9 mg/kg。 103B. 用於實施態樣98B至102B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該一或多起不良事件係貧血、腹痛、低血鉀、低血鈉、鼻出血、疲勞、噁心、禿髮、結膜炎、便祕、食慾降低、腹瀉、嘔吐、周邊神經病變或整體身體健康惡化。 104B. 用於實施態樣98B至103B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該一或多起不良事件係第3級或高於第3級不良事件。 105B. 用於實施態樣98B至103B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該一或多起不良事件係嚴重不良事件。 106B. 用於實施態樣98B或實施態樣99B之抗體-藥物共軛體，其中該一或多起不良事件係結膜炎及/或角膜炎且該額外劑係不含保存劑之潤滑點眼劑、眼血管收縮劑及/或類固醇點眼劑。 107B. 用於實施態樣1B至106B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體係作為單一療法投予。 108B. 用於實施態樣1B至107B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該個體係人類。 109B. 用於實施態樣1B至108B中任一項之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體係於醫藥組成物中，該醫藥組成物包含該抗體-藥物共軛體及醫藥上可接受之載劑。 用於製造藥物的用途1C. 一種與組織因子(TF)結合之抗體-藥物共軛體用於製造用於治療個體的子宮頸癌之藥物的用途，其中該抗體-藥物共軛體包含與單甲基耳抑素或其功能類似物或其功能衍生物共軛之抗TF抗體或其抗原結合片段，且其中該抗體-藥物共軛體係以範圍約0.9 mg/kg至約2.1 mg/kg的劑量投予，其中該個體先前已經接受貝伐珠單抗的治療。 2C. 如實施態樣1C之用途，其中該個體的ECOG分數為0。 3C. 如實施態樣1C之用途，其中該個體的ECOG分數為1。 4C. 如實施態樣1C至3C中任一項之用途，其中該個體小於65歲。 5C. 如實施態樣1C至4C中任一項之用途，其中該個體先前已經接受下列治療： a)太平洋紫杉醇及順鉑； b)太平洋紫杉醇及卡鉑；或 c)太平洋紫杉醇及托泊替康。 6C. 一種與組織因子(TF)結合之抗體-藥物共軛體用於製造用於治療個體的子宮頸癌之藥物的用途，其中該抗體-藥物共軛體包含與單甲基耳抑素或其功能類似物或其功能衍生物共軛之抗TF抗體或其抗原結合片段，且其中該抗體-藥物共軛體係以範圍約0.9 mg/kg至約2.1 mg/kg的劑量投予，其中該個體先前未接受貝伐珠單抗的治療。 7C. 如實施態樣6C之用途，其中該個體的ECOG分數為0。 8C. 如實施態樣6C之用途，其中該個體的ECOG分數為1。 9C. 如實施態樣6C至8C中任一項之用途，其中該個體小於65歲。 10C. 如實施態樣6C至9C中任一項之用途，其中該個體先前已經接受下列治療： a)太平洋紫杉醇及順鉑； b)太平洋紫杉醇及卡鉑；或 c)太平洋紫杉醇及托泊替康。 11C. 一種與組織因子(TF)結合之抗體-藥物共軛體用於製造用於治療個體的子宮頸癌之藥物的用途，其中該抗體-藥物共軛體包含與單甲基耳抑素或其功能類似物或其功能衍生物共軛之抗TF抗體或其抗原結合片段，且其中該抗體-藥物共軛體係以範圍約0.9 mg/kg至約2.1 mg/kg的劑量投予，其中該個體的美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)分數為0。 12C. 如實施態樣11C之用途，其中該個體小於65歲。 13C. 如實施態樣11C或12C中任一項之用途，其中該個體先前已經接受下列治療： a)太平洋紫杉醇及順鉑； b)太平洋紫杉醇及卡鉑；或 c)太平洋紫杉醇及托泊替康。 14C. 一種與組織因子(TF)結合之抗體-藥物共軛體用於製造用於治療個體的子宮頸癌之藥物的用途，其中該抗體-藥物共軛體包含與單甲基耳抑素或其功能類似物或其功能衍生物共軛之抗TF抗體或其抗原結合片段，且其中該抗體-藥物共軛體係以範圍約0.9 mg/kg至約2.1 mg/kg的劑量投予，其中該個體的ECOG分數為1。 15C. 如實施態樣14C之用途，其中該個體小於65歲。 16C. 如實施態樣14C或15C中任一項之用途，其中該個體先前已經接受下列治療： a)太平洋紫杉醇及順鉑； b)太平洋紫杉醇及卡鉑；或 c)太平洋紫杉醇及托泊替康。 17C. 一種與組織因子(TF)結合之抗體-藥物共軛體用於製造用於治療個體的子宮頸癌之藥物的用途，其中該抗體-藥物共軛體包含與單甲基耳抑素或其功能類似物或其功能衍生物共軛之抗TF抗體或其抗原結合片段，且其中該抗體-藥物共軛體係以範圍約0.9 mg/kg至約2.1 mg/kg的劑量投予，其中該個體小於65歲。 18C. 如實施態樣17C之用途，其中該個體的ECOG分數為0。 19C. 如實施態樣17C之用途，其中該個體的ECOG分數為1。 20C. 如實施態樣17C至19C中任一項之用途，其中該個體先前已經接受下列治療： a)太平洋紫杉醇及順鉑； b)太平洋紫杉醇及卡鉑；或 c)太平洋紫杉醇及托泊替康。 21C. 如實施態樣1C至20C中任一項之用途，其中該客觀反應率係介於約13%與約35%之間，可選地其中該客觀反應率係至少約14%、約19%、約21%、23.8%、約24%、約25%、約26%、約28%、約30%或約33%。 22C. 如實施態樣1C至21C中任一項之用途，其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約4個月、約5個月或約6個月的無進展存活期。 23C. 如實施態樣1C至22C中任一項之用途，其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約11個月、約12個月、約13個月或14個月的整體存活期。 24C. 如實施態樣1C至23C中任一項之用途，其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約7個月、約8個月或約10個月。 25C. 如實施態樣1C至24C中任一項之用途，其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約4個月、約2個月、1.4個月或約1.2個月。 26C. 一種與組織因子(TF)結合之抗體-藥物共軛體用於製造用於治療個體的子宮頸癌之藥物的用途，其中該抗體-藥物共軛體包含與單甲基耳抑素或其功能類似物或其功能衍生物共軛之抗TF抗體或其抗原結合片段，且其中該抗體-藥物共軛體係以範圍約0.9 mg/kg至約2.1 mg/kg的劑量投予，其中該客觀反應率係介於約13%與約35%之間，可選地其中該客觀反應率係至少約14%、約19%、約21%、23.8%、約24%、約25%、約26%、約28%、約30%或約33%。 27C. 如實施態樣26C之用途，其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約4個月、約5個月或約6個月的無進展存活期。 28C. 如實施態樣26C或27C之用途，其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約11個月、約12個月、約13個月或14個月的整體存活期。 29C. 如實施態樣26C至28C中任一項之用途，其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約7個月、約8個月或約10個月。 30C. 如實施態樣26C至29C中任一項之用途，其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約4個月、約2個月、1.4個月或約1.2個月。 31C. 一種與組織因子(TF)結合之抗體-藥物共軛體用於製造用於治療個體的子宮頸癌之藥物的用途，其中該抗體-藥物共軛體包含與單甲基耳抑素或其功能類似物或其功能衍生物共軛之抗TF抗體或其抗原結合片段，且其中該抗體-藥物共軛體係以範圍約0.9 mg/kg至約2.1 mg/kg的劑量投予，其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約4個月、約5個月或約6個月的無進展存活期。 32C. 如實施態樣31C之用途，其中該客觀反應率係介於約13%與約35%之間，可選地其中該客觀反應率係至少約14%、約19%、約21%、23.8%、約24%、約25%、約26%、約28%、約30%或約33%。 33C. 如實施態樣31C或32C之用途，其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約11個月、約12個月、約13個月或14個月的整體存活期。 34C. 如實施態樣31C至33C中任一項之用途，其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約7個月、約8個月或約10個月。 35C. 如實施態樣31C至34C中任一項之用途，其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約4個月、約2個月、1.4個月或約1.2個月。 36C. 一種與組織因子(TF)結合之抗體-藥物共軛體用於製造用於治療個體的子宮頸癌之藥物的用途，其中該抗體-藥物共軛體包含與單甲基耳抑素或其功能類似物或其功能衍生物共軛之抗TF抗體或其抗原結合片段，且其中該抗體-藥物共軛體係以範圍約0.9 mg/kg至約2.1 mg/kg的劑量投予，其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約11個月、約12個月、約13個月或14個月的整體存活期。 37C. 如實施態樣36C之用途，其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約4個月、約5個月或約6個月的無進展存活期。 38C. 如實施態樣36C或37C之用途，其中該客觀反應率係介於約13%與約35%之間，可選地其中該客觀反應率係至少約14%、約19%、約21%、23.8%、約24%、約25%、約26%、約28%、約30%或約33%。 39C. 如實施態樣36C至38C中任一項之用途，其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約7個月、約8個月或約10個月。 40C. 如實施態樣36C至39C中任一項之用途，其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約4個月、約2個月、1.4個月或約1.2個月。 41C. 一種與組織因子(TF)結合之抗體-藥物共軛體用於製造用於治療個體的子宮頸癌之藥物的用途，其中該抗體-藥物共軛體包含與單甲基耳抑素或其功能類似物或其功能衍生物共軛之抗TF抗體或其抗原結合片段，且其中該抗體-藥物共軛體係以範圍約0.9 mg/kg至約2.1 mg/kg的劑量投予，其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約7個月、約8個月或約10個月。 42C. 如實施態樣41C之用途，其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約4個月、約5個月或約6個月的無進展存活期。 43C. 如實施態樣41C或42C之用途，其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約11個月、約12個月、約13個月或14個月的整體存活期。 44C. 如實施態樣41C至43C中任一項之用途，其中該客觀反應率係介於約13%與約35%之間，可選地其中該客觀反應率係至少約14%、約19%、約21%、23.8%、約24%、約25%、約26%、約28%、約30%或約33%。 45C. 如實施態樣41C至44C中任一項之用途，其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約4個月、約2個月、1.4個月或約1.2個月。 46C. 一種與組織因子(TF)結合之抗體-藥物共軛體用於製造用於治療個體的子宮頸癌之藥物的用途，其中該抗體-藥物共軛體包含與單甲基耳抑素或其功能類似物或其功能衍生物共軛之抗TF抗體或其抗原結合片段，且其中該抗體-藥物共軛體係以範圍約0.9 mg/kg至約2.1 mg/kg的劑量投予，其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約4個月、約2個月、1.4個月或約1.2個月。 47C. 如實施態樣46C之用途，其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約4個月、約5個月或約6個月的無進展存活期。 48C. 如實施態樣46C或47C之用途，其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約11個月、約12個月、約13個月或14個月的整體存活期。 49C. 如實施態樣46C至48C中任一項之用途，其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約7個月、約8個月或約10個月。 50C. 如實施態樣46C至49C中任一項之用途，其中該客觀反應率係至少約介於約13%與約35%之間，可選地其中該客觀反應率係至少約14%、約19%、約21%、23.8%、約24%、約25%、約26%、約28%、約30%或約33%。 51C. 如實施態樣26C至50C中任一項之用途，其中該個體先前已經接受貝伐珠單抗的治療。 52C. 如實施態樣26C至50C中任一項之用途，其中該個體先前未接受貝伐珠單抗的治療。 53C. 如實施態樣26C至52C中任一項之用途，其中該個體在接受下列治療期間或之後經歷疾病進展： a)太平洋紫杉醇及順鉑； b)太平洋紫杉醇及卡鉑； c)太平洋紫杉醇及托泊替康， d)貝伐珠單抗、太平洋紫杉醇及順鉑； e)貝伐珠單抗、太平洋紫杉醇及卡鉑；或 f)貝伐珠單抗、太平洋紫杉醇及托泊替康。 54C. 如實施態樣26C至53C中任一項之用途，其中該個體小於65歲。 55C. 如實施態樣26C至54C中任一項之用途，其中該個體的ECOG分數為0。 56C. 如實施態樣26C至54C中任一項之用途，其中該個體的ECOG分數為1。 57C. 如實施態樣1C至56C中任一項之用途，其中該子宮頸癌係腺癌。 58C. 如實施態樣1C至56C中任一項之用途，其中該子宮頸癌係腺鱗癌。 59C. 如實施態樣1C至56C中任一項之用途，其中該子宮頸癌係鱗狀細胞癌。 60C. 如實施態樣1C至56C中任一項之用途，其中該子宮頸癌係非鱗狀細胞癌。 61C. 如實施態樣1C至60C中任一項之用途，其中該劑量係約2.0 mg/kg。 62C. 如實施態樣1C至60C中任一項之用途，其中該劑量係2.0 mg/kg。 63C. 如實施態樣1C至62C中任一項之用途，其中該抗體-藥物共軛體約每1週、2週、3週或4週投予一次。 64C. 如實施態樣1C至62C中任一項之用途，其中該抗體-藥物共軛體約每3週投予一次。 65C. 如實施態樣1C至64C中任一項之用途，其中該抗體-藥物共軛體每3週投予一次。 66C. 如實施態樣1C至65C中任一項之用途，其中該子宮頸癌係反覆性或轉移性子宮頸癌。 67C. 如實施態樣1C至66C中任一項之用途，其中該個體先前已經接受一或多種治療劑的治療且對該治療無反應，其中該一或多種治療劑不是該抗體-藥物共軛體。 68C. 如實施態樣1C至67C中任一項之用途，其中該個體先前已經接受一或多種治療劑的治療且在該治療之後再復發，其中該一或多種治療劑不是該抗體-藥物共軛體。 69C. 如實施態樣1C至68C中任一項之用途，其中該個體先前已經接受一或多種治療劑的治療且在治療期間經歷疾病進展，其中該一或多種治療劑不是該抗體-藥物共軛體。 70C. 如實施態樣67C至69C中任一項之用途，其中該一或多種治療劑係基於鉑之治療劑。 71C. 如實施態樣67C至69C中任一項之用途，其中該一或多種治療劑係選自由下列所組成之群組：太平洋紫杉醇、順鉑、卡鉑、托泊替康、吉西他濱(gemcitabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、伊莎匹龍(ixabepilone)、伊馬替尼甲磺酸酯(imatinib mesylate)、多西紫杉醇(docetaxel)、吉非替尼(gefitinib)、白蛋白結合型太平洋紫杉醇(nab-paclitaxel)、培美曲塞(pemetrexed)、長春瑞濱(vinorelbine)、多喜(doxil)、西妥昔單抗(cetuximab)、派姆單抗(pembrolizumab)、尼沃魯單抗(nivolumab)及貝伐珠單抗。 72C. 如實施態樣1C至71C中任一項之用途，其中該個體不是治癒療法的候選對象。 73C. 如實施態樣72C之用途，其中該治癒療法包含放射療法及/或切除手術。 74C. 如實施態樣1C至71C中任一項之用途，其中該個體已經接受骨盆的先前放射療法。 75C. 如實施態樣1C至71C中任一項之用途，其中該個體未接受骨盆的先前放射療法。 76C. 如實施態樣1C至75C中任一項之用途，其中該個體已經接受復發性、反覆性或轉移性癌症的1種先前線上全身性療法。 77C. 如實施態樣1C至75C中任一項之用途，其中該個體已經接受復發性、反覆性或轉移性癌症的2種先前線上全身性療法。 78C. 如實施態樣76C或77C中任一項之用途，其中該個體對先前全身性療法的治療無反應。 79C. 如實施態樣76C或77C中任一項之用途，其中該個體在經先前全身性療法的治療之後復發。 80C. 如實施態樣1C至79C中任一項之用途，其中該子宮頸癌係晚期子宮頸癌，諸如第3期或第4期子宮頸癌，諸如轉移性子宮頸癌。 81C. 如實施態樣1C至80C中任一項之用途，其中該子宮頸癌係反覆性子宮頸癌。 82C. 如實施態樣1C至81C中任一項之用途，其中該單甲基耳抑素係單甲基耳抑素E (MMAE)。 83C. 如實施態樣1C至82C中任一項之用途，其中該抗體-藥物共軛體之該抗TF抗體或其抗原結合片段係單株抗體或其單株抗原結合片段。 84C. 如實施態樣1C至83C中任一項之用途，其中該抗體-藥物共軛體之該抗TF抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含： (i) CDR-H1，其包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列； (ii) CDR-H2，其包含SEQ ID NO:2之胺基酸序列；及 (iii) CDR-H3，其包含SEQ ID NO:3之胺基酸序列；且 其中該輕鏈可變區包含： (i) CDR-L1，其包含SEQ ID NO:4之胺基酸序列； (ii) CDR-L2，其包含SEQ ID NO:5之胺基酸序列；及 (iii) CDR-L3，其包含SEQ ID NO:6之胺基酸序列，其中該抗體-藥物共軛體之該抗TF抗體或其抗原結合片段之該等CDR係由IMGT編號方案定義。 85C. 如實施態樣1C至84C中任一項之用途，其中該抗體-藥物共軛體之該抗TF抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區，該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:7之胺基酸序列具有至少85%同一性之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:8之胺基酸序列具有至少85%同一性之胺基酸序列。 86C. 如實施態樣1C至85C中任一項之用途，其中該抗體-藥物共軛體之該抗TF抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO:7之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO:8之胺基酸序列。 87C. 如實施態樣1C至86C中任一項之用途，其中該抗體-藥物共軛體之該抗TF抗體係泰舒圖單抗。 88C. 如實施態樣1C至87C中任一項之用途，其中該抗體-藥物共軛體進一步包含介於該抗TF抗體或其抗原結合片段與該單甲基耳抑素之間的連接子。 89C. 如實施態樣88C之用途，其中該連接子係可切割肽連接子。 90C. 如實施態樣89C之用途，其中該可切割肽連接子具有式-MC-vc-PAB-，其中： a) MC係：
Figure 02_image042
， b) vc係雙肽纈胺酸-瓜胺酸，且 c) PAB係：
Figure 02_image044
。 91C. 如實施態樣88C至90C中任一項之用途，其中該連接子係附接至該抗TF抗體之巰基殘基，該巰基殘基係藉由部分還原或完全還原該抗TF抗體或其抗原結合片段而獲得。 92C. 如實施態樣91C之用途，其中該連接子係附接至MMAE，其中該抗體-藥物共軛體具有下式結構：
Figure 02_image046
其中p表示1至8的數字，S代表該抗TF抗體之巰基殘基且Ab指定該抗TF抗體或其抗原結合片段。 93C. 如實施態樣92C之用途，其中在該抗體-藥物共軛體族群中p的平均值係約4。 94C. 如實施態樣1C至93C中任一項之用途，其中該抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀或其生物類似物。 95C. 如實施態樣1C至94C中任一項之用途，其中該抗體-藥物共軛體之投予途徑係靜脈內。 96C. 如實施態樣1C至95C中任一項之用途，其中至少約0.1%、至少約1%、至少約2%、至少約3%、至少約4%、至少約5%、至少約6%、至少約7%、至少約8%、至少約9%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%的子宮頸癌細胞表現TF。 97C. 如實施態樣1C至96C中任一項之用途，其中該個體的TF組織學分數(H分數)為至少1。 98C. 如實施態樣1C至97C中任一項之用途，其中該個體具有一或多起不良事件且經進一步投予額外治療劑以清除或減少該一或多起不良事件的嚴重性。 99C. 如實施態樣1C至97C中任一項之用途，其中該個體具有發展一或多起不良事件的風險且經進一步投予額外治療劑以預防或減少該一或多起不良事件的嚴重性。 100C. 如實施態樣1C至98C中任一項之用途，其中該個體具有一或多起不良事件且該抗體-藥物共軛體的劑量在該一或多起不良事件之後係經減少。 101C. 如實施態樣100C之用途，其中該劑量係自2.0 mg/kg減少至1.3 mg/kg。 102C. 如實施態樣100C或101C之用途，其中該劑量係自1.3 mg/kg減少至0.9 mg/kg。 103C. 如實施態樣98C至102C中任一項之用途，其中該一或多起不良事件係貧血、腹痛、低血鉀、低血鈉、鼻出血、疲勞、噁心、禿髮、結膜炎、便祕、食慾降低、腹瀉、嘔吐、周邊神經病變或整體身體健康惡化。 104C. 如實施態樣98C至103C中任一項之用途，其中該一或多起不良事件係第3級或高於第3級不良事件。 105C. 如實施態樣98C至103C中任一項之用途，其中該一或多起不良事件係嚴重不良事件。 106C. 如實施態樣98C或實施態樣99C之用途，其中該一或多起不良事件係結膜炎及/或角膜炎且該額外劑係不含保存劑之潤滑點眼劑、眼血管收縮劑及/或類固醇點眼劑。 107C. 如實施態樣1C至106C中任一項之用途，其中該抗體-藥物共軛體係作為單一療法投予。 108C. 如實施態樣1C至107C中任一項之用途，其中該個體係人類。 109C. 如實施態樣1C至108C中任一項之用途，其中該抗體-藥物共軛體係於醫藥組成物中，該醫藥組成物包含該抗體-藥物共軛體及醫藥上可接受之載劑。
參照下列實例將能更完整了解本發明。然而，它們不應被解讀為限制本發明之範圍。應了解此處所描述之實例及實施態樣僅供示範之目的，各種對於彼等之修飾或改變將由該領域之技藝人士建議且將被納入本申請案之精神與範圍及該隨附之權利要求之範圍內。 實例 實例 1 ：泰舒圖單抗維多汀於先前經治療之反覆性或轉移性子宮頸癌個體的第 II 期試驗。
泰舒圖單抗維多汀係抗體-藥物共軛體，其包含與組織因子(TF)結合之抗體、蛋白酶可切割連接子及微管破壞劑MMAE。TF係在多種腫瘤(包括子宮頸癌)中異常表現的蛋白質且與不良預後相關。見Förster Y et al. Clin Chim Acta. 2006;364(1-2):12-21及Cocco E et al. BMC Cancer. 2011;11:263。泰舒圖單抗維多汀選擇性地靶向TF以遞送經臨床驗證的毒性載荷物至腫瘤細胞(圖1)。見Breij EC et al. Cancer Res.2014;74(4):1214-1226及Chu AJ. Int J Inflam. 2011;2011. doi: 10.4061/2011/367284。
評估2.0 mg/kg泰舒圖單抗維多汀於先前經治療之晚期子宮頸癌(例如反覆性及/或轉移性癌症)病患的療效、安全性及耐受性。在先前經治療之子宮頸癌病患研究世代中觀察到的初步資料表明對此高度未符合需求之族群的正面效益風險輪廓。 病患
符合資格之病患具有：反覆性或骨盆外轉移性鱗狀細胞、腺癌或腺鱗細胞組織學子宮頸癌；在雙重化學療法(太平洋紫杉醇-鉑或太平洋紫杉醇-托泊替康)加上貝伐珠單抗(若符合資格)期間或之後的進行性疾病(PD)；根據實體腫瘤反應評估標準 (RECIST) v1.1之可測量的疾病；及美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態為0或1。排除曾接受＞2種r/mCC先前全身性治療方案或曾接受MMAE衍生性藥物的先前治療之病患。允許接受抗凝血療法的病患參與研究，如果他們的活化部分凝血質時間測試≤1.25正常上限、並未接受併用預防性乙醯水楊酸，且如果接受需要實驗室評估以劑量滴定的抗凝血劑，在第一次TV投予之前接受≥4週之穩定劑量且國際標準化比例≤2.5。排除下列病患：具有神經內分泌或肉瘤樣腫瘤組織學、已知凝血缺陷導致增加出血風險、來自血管炎之瀰漫性肺泡出血、已知出血體質、持續性大出血、增加危及生命出血風險之創傷、嚴重頭部創傷病史、進入研究8週內之顱內手術、活動性眼表面疾病、先前發生瘢痕性結膜炎或Steven Johnson症候群、及不良事件常見毒性標準(CTCAE)等級≥2之神經病變。 方法
此第II期單組、多中心、多國試驗評估2.0 mg/kg泰舒圖單抗維多汀於反覆性或轉移性子宮頸癌病患的療效、安全性及耐受性。符合資格之病患在雙重化學療法與貝伐珠單抗(若符合接受貝伐珠單抗之資格)組合治療期間或之後經歷疾病進展。病患已接受針對他們的轉移性或反覆性疾病之不超過2種先前全身性療法。符合資格之病患係經靜脈內(IV)泰舒圖單抗維多汀2.0 mg/kg每3週一次(1Q3W)治療直到他們符合預先定義之中止標準(圖2)。成像在前30週每六週獲得一次及之後每12週獲得一次。反應在不早於第一次反應評估之後4週(28天)確認。將102位年齡≥18歲之病患收案進入試驗且後續治療101位病患(圖3)。
本試驗的病患收案納入標準及排除標準顯示於表1。
Figure 02_image048
Figure 02_image050
Figure 02_image052
Figure 02_image054
含有40 mg泰舒圖單抗維多汀之冷凍乾燥小瓶係儲存於2℃至8℃冰箱。泰舒圖單抗維多汀係以4 ml的水重構，導致包含10 mg/mL泰舒圖單抗維多汀、30 mM組胺酸、88 mM蔗糖及165 mMD-甘露醇之重構溶液。經重構的抗體-藥物共軛體溶液pH為6.0。經重構的泰舒圖單抗維多汀係根據欲接受2.0 mg/kg泰舒圖單抗維多汀之病患所計算之劑量稀釋於0.9% NaCl 100 mL輸注袋中。靜脈輸注係於泰舒圖單抗維多汀小瓶重構後24小時內完成。靜脈輸注使用0.2 µm管線過濾器。投予整個製備輸注袋的100 mL體積。不提供無效體積。對於無法耐受規程指明投藥時程之病患，允許劑量減少以使病患能夠持續接受泰舒圖單抗維多汀的治療(表2)。
Figure 02_image056
目的及終點描述於表3。在最後一位病患接受第一劑泰舒圖單抗維多汀之後27週計算確認客觀反應率(ORR)及雙邊95%精確信賴區間。假設泰舒圖單抗維多汀之真正確認ORR為25%，100位病患提供96%檢定力以排除11%或小於11%之ORR(單邊p值為2.5%)。
Figure 02_image058
如果病患的試驗治療在治療方案結束之前中止，此不導致病患自動退出試驗。如果：獨立評估委員會驗證放射線學疾病進展；實現安全性停止規則；不可接受的毒性要求治療中止；計劃主持人相信因為安全性原因(例如不良事件)，停止治療對病患最有利；懷孕；病患選擇；及/或起始新抗癌療法，則病患的試驗治療中止。當治療中止時，計劃主持人實施安全性追蹤門診。安全性追蹤門診係在最後一劑泰舒圖單抗維多汀之後15天± 5天及在起始新抗癌治療之前實施，且包括大多數在篩選及反應評估時實施的評估。在治療中止後，持續追蹤病患以進行治療後評估直到死亡或退出試驗。中止治療之安全性停止規則包括發生眼毒性時之下列：第一次反覆發生CTCAE等級≥3之結膜炎(儘管劑量減少)；第三次反覆發生CTCAE等級≤2之角膜炎(儘管劑量減少)；第一次發生CTCAE等級≥3之角膜炎；眼科學評估顯示結膜/角膜結疤；任何等級的瞼球黏連；在劑量減少之後未經穩定或改善之任何等級的螢光區塊或結膜潰瘍；或任何與眼毒性相關之劑量延緩超過12週。中止治療之安全性停止規則包括發生其他不良事件(眼毒性除外)時之下列：第二次發生第3級輸注相關反應(儘管前驅用藥)；第一次發生≥第4級輸注相關反應；第一次發生黏膜炎≥第4級；第一次發生周邊神經病變≥第4級；肺或CNS出血之任何事件≥第2級；或接受抗凝血療法之病患的任何出血事件≥第3級。
受到特別關注的三種不良事件係眼不良事件、周邊神經病變不良事件及出血不良事件。關於眼AE：泰舒圖單抗維多汀治療經常報告第1至2級結膜炎AE。觀察到結膜炎及角膜炎的嚴重案例(CTCAE≥第3級)，然而實施完整減緩計畫及預防措施實質上減少眼不良反應的頻率及嚴重性。用於預防眼AE之減緩策略包括從第一劑TV直到最後一劑之後30天使用不含保存劑之潤滑點眼劑、在開始TV輸注之前給予施用類固醇點眼劑及之後繼續達72小時、在TV輸注之前投予局部眼血管收縮劑點眼劑、在輸注期間使用眼冷敷墊及在接受治療時避免使用隱形眼鏡。為了預防眼AE，所有病患必須遵守下列眼前驅用藥及預防性眼療法準則： ● 在輸注之前投予局部眼血管收縮劑(溴莫尼定酒石酸鹽0.2%點眼劑或類似物，馬上要開始輸注前各眼3滴；否則根據產品處方資訊使用)。如果病患因為不良反應無法耐受眼血管收縮劑，可在由計劃主持人酌情決定且在與試驗委託者的醫療監測員討論之後停止繼續這些治療。 ● 在輸注期間使用眼冷敷墊，例如Cardinal Health冰袋、經冷藏之THERA PEARL眼罩或類似物。在開始輸注之前根據眼冷敷墊所提供之說明施用5分鐘。在整個30至60分鐘輸注期間及之後30分鐘之久，冷敷墊必須維持在病患眼睛上。 ● 在各輸注之前及之後總共4天施用類固醇點眼劑(***0.1%點眼劑或等效物)。第一滴在開始輸注之前24小時給予。之後72小時持續治療。類固醇點眼劑應以每眼1滴、每日3次投予或根據產品處方資訊使用。 ● 在試驗的整個治療期期間(即自第一劑TV直到最後一劑TV之後30天)使用潤滑點眼劑。建議按照接受化學療法之病患的標準照護頻繁使用潤滑點眼劑。應根據包裝仿單或眼科醫師之處方說明每日或視需要自我投予潤滑點眼劑。 ● 建議病患從泰舒圖單抗維多汀之第一劑治療直到最後一劑研究藥物之後30天不要配戴隱形眼鏡。
眼治療準則顯示於表4。
Figure 02_image060
關於周邊神經病變(包括周邊神經病變；周邊感覺神經病變；周邊運動神經病變；多發性神經病變)AE：周邊神經病變係化學治療劑(包括順鉑及紫杉烷)以及基於MMAE之ADC治療廣為周知的不良反應且經常報告為與泰舒圖單抗維多汀之治療相關。大部分報告病例係第1至2級；然而周邊神經病變係永久中止泰舒圖單抗維多汀治療的主因。採取減緩計畫包括劑量減少(見表2)及劑量延緩(即暫停投藥直到事件改善至≤第1級)以預防周邊神經病變開始以及原先既有病況惡化。關於出血AE：出血事件被視為受到特別關注因為泰舒圖單抗維多汀的作用模式。與臨床前發現一致的是，直到目前為止未發現對泰舒圖單抗維多汀治療病患之活化部分凝血質時間(aPTT)或凝血酶原時間(PT)有重大影響。鼻出血係最常報告的AE，然而幾乎所有病例皆為第1級。除鼻出血以外，大部分報告之出血事件未建立與泰舒圖單抗維多汀治療之因果關係。
在第一次TV投予之前需要腫瘤活體組織切片，且在經IRC評估PD之後請求可選的腫瘤活體組織切片。較佳為新鮮預處理活體組織切片，但可使用最近期的留存樣本。若無法取得留存的活體組織切片，在投藥之前採集新鮮活體組織切片。在中央實驗室使用經分析驗證免疫組織化學測定，回溯性分析活體組織切片中之膜及細胞質的TF表現。基於可評估樣本上具有低度(1+)、中度(2+)及高度(3+)之膜或細胞質TF表現強度的腫瘤組織之百分比，使用下式計算TF組織學分數(H分數)：H分數=(1×[細胞1+%])+(2×[細胞2+%])+(3×[細胞3+%])。
病患人口統計學及基線特徵顯示於表5。總共101位病患繼續治療(99%)且1位病患因為AE退出治療。
Figure 02_image062
Figure 02_image064
Figure 02_image066
結果
中位數治療持續時間係4.2個月(範圍，1-16)，中位數TV接受劑量次數係6.0(範圍，1；21)，中位數累積劑量係10.7 mg/kg (2; 33)且中位數相對劑量強度係95.9% (44; 114)。23位病患(22.8%)具有導致1次劑量減少之AE及1位病患(1.0%)具有導致2次劑量減少之AE。中位數追蹤時間係10.0個月(0.7; 17.9)。
評估101位病患的療效(表6及圖4(各個體之目標病灶反應，顯示為各個體病灶大小相對於基線之最佳變化百分比)、圖5(隨時間維持反應個體百分比)、圖6(隨時間展現無進展存活期個體百分比)及圖7(隨時間存活個體百分比))。4位病患繼續接受治療。
Figure 02_image068
評估總共101位病患的療效(表7)。
Figure 02_image070
統計分析
研究大小假設TV之確認ORR為21%至25%計算且提供≥80%檢定力以排除≤11%之ORR。療效及安全性分析包括所有接受至少一劑量TV的病患。ORR使用單邊2.5% α水準之精確檢定測試。ORR之精確95%雙邊信賴區間(CI)係使用Clopper-Pearson方法計算。缺漏反應資料的病患被計數為無反應者。中位數DOR、PFS及OS係使用Kaplan-Meier方法預估且呈現雙邊95% CI。實施預先指明亞群分析，包括組織學、先前線上療法數量、局部疾病之先前放射療法、先前貝伐珠單抗、對上一種療法有反應及TF表現之免疫組織化學。 結論
R/mCC係一種毀滅性疾病，其預後不良且目前無2L+SOC療法。在1L療法之後的高復發風險及在2L+環境中既有治療選項的低ORR及存活率強調在此病患族群中改善臨床效益之新穎、安全及有效治療的需要。TV顯示可管理的安全性輪廓及顯著ORR伴隨持久反應，因此為有限治療選項的病患提供整體臨床效益。就我們所知，TV係第一個及唯一一個成功顯示有意義臨床活性之靶向TF之抗體-藥物共軛體。TV之安全性輪廓係可管理的且通常與其他基於MMAE之抗體-藥物共軛體一致。見例如Prince et al., 2017, Lancet, 390:555-56及Bendell et al., 2014, Official Journal of the Am. Soc. of Clin. Oncol., 32: 3619-25。
101位病患經TV治療。ORR係23.8%(24/101位病患；95%信賴區間[CI]，15.9%至33.3%；p =0.0002)，其中7位病患具有完全反應。中位數追蹤持續時間係10.0個月(範圍，0.7-17.9)。中位數DOR係8.3個月(範圍，2.1-11.0)。中位數PFS係4.2個月(95% CI, 3.2-4.6)，其中6個月PFS率為33.6%。中位數OS係12.1個月(95% CI, 9.6-13.9)，其中12個月OS率為51.4%。發生一起治療相關死亡。
在下列中觀察到經IRC評估之ORR：組織學類型(鱗狀細胞癌，23.2% [16/69位病患]；非鱗狀，25.0% [8/32])；先前線上療法數量(一種先前線上，28.2% [20/71]；二種先前線上，13.3% [4/3])；先前順鉑+放射(是，25.5% [14/55]；否，21.7% [10/46])；先前貝伐珠單抗與雙重化學療法組合(是，18.8% [12/64]；否，32.4 [12/37])；ECOG體能狀態(0, 30.5% [18/59]；1, 14.3% (6/42))及年齡(小於65歲，27.3% [24/88]；大於或等於65歲，0% [0/13])。
以TV治療r/mCC病患在2L/3L環境中顯示顯著ORR： ● 在受到關注亞群(包括組織學、線上療法及先前雙重化學療法加上貝伐珠單抗)中觀察到TV反應。 ● 反應係持久的，其中一些病患具有＞11個月的反應，包括一些中止治療之病患。 ● TV的延長反應導致有意義的病患PFS及OS效益。 ● TV的反應持久性可指示其多個作用機轉，包括MMAE誘導之直接細胞毒性、旁路殺滅及ICD以及Fcγ受體媒介之效應功能及抑制TF/FVIIa信號傳導(見de Goeij et al., 2015 and Mol. Cancer. Ther., 14:1130-40, Breij et al., 2014, Cancer Res., 74:1214-26)。 ● 考慮在其他治療選項觀察到的不良反應率(＜15%)及一些療法有限的可處理病患族群(見例如Miller et al., 2008, Gynecol. Oncol.110:65-70；Monk et al., 2009, J. Clin. Oncol.27:1069-1074；Muggia et al., 2004, Gynecol. Oncol.92:639-643；Garcia et. al., 2007, Am. J. Clin. Oncol.30-428-431；Schilder et al., 2005, Gynecol. Oncol.96:103-107；及Corp. MSD. KEYTRUDA® (pembrolizumab) for injection, for intravenous use. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co., Inc.; 06/2018)，在TV觀察到之廣泛抗腫瘤活性支持其在先前經治療之r/mCC病患中繼續臨床發展。
整體而言，本研究之結果顯示TV向r/mCC病患提供臨床效益。泰舒圖單抗維多汀之效益:風險輪廓在已經接受至少一種先前全身性療法之反覆性或轉移性子宮頸癌病患中被認為有利，這個病患族群具有高度未滿足的醫療需求。
[ 圖 1]的圖顯示抗體-藥物共軛體泰舒圖單抗維多汀之作用機轉(MOA)。
[ 圖 2]的圖顯示泰舒圖單抗維多汀治療於已經接受至少一種先前線上全身性療法之先前經治療之反覆性或轉移性癌症之病患的第II期研究設計。 a指示泰舒圖單抗維多汀2.0 mg/kg在各週期第1天輸注直到疾病進展。各治療週期係3週(Q3W)。 b指示CT或MRI掃描在治療的前30週每6週(±7天)及之後每12週(±7天)進行一次，無論治療是否遲延。
[ 圖 3]係病患流程圖及第II期研究的素因。
[ 圖 4]的圖顯示各個體之目標病灶反應。長條指示各個體之病灶大小相對於基線之最佳百分比變化。
[ 圖 5]的圖表顯示隨時間維持反應之個體的百分比。
[ 圖 6]的圖表顯示隨時間展現無進展存活期之個體的百分比。
[ 圖 7]的圖表顯示隨時間存活之個體的百分比。 
<![CDATA[<110> 丹麥商珍美寶股份有限公司 (Genmab A/S)]]>
          <![CDATA[<120> 抗組織因子抗體-藥物共軛體類和彼等於治療癌症之用途]]>
          <![CDATA[<140> TW 110123815]]>
          <![CDATA[<141> 2021-06-29]]>
          <![CDATA[<150> US 63/094,571]]>
          <![CDATA[<151> 2020-10-21]]>
          <![CDATA[<150> US 63/045,448]]>
          <![CDATA[<151> 2020-06-29]]>
          <![CDATA[<160> 18]]>
          <![CDATA[<170> FastSEQ Windows 4.0 版]]>
          <![CDATA[<210> 1]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400> 1]]>
          Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Ala
           1               5              
          <![CDATA[<210> 2]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400> 2]]>
          Ile Ser Gly Ser Gly Asp Tyr Thr
           1               5              
          <![CDATA[<210> 3]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400> 3]]>
          Ala Arg Ser Pro Trp Gly Tyr Tyr Leu Asp Ser
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 4]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400> 4]]>
          Gln Gly Ile Ser Ser Arg
           1               5      
          <![CDATA[<210> 5]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400> 5]]>
          Ala Ala Ser
           1          
          <![CDATA[<210> 6]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400> 6]]>
          Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 7]]>
          <![CDATA[<211> 118]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400> 7]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Asp Tyr Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ser Pro Trp Gly Tyr Tyr Leu Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115             
          <![CDATA[<210> 8]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400> 8]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Ser Leu Ser Ala Ser Ala Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Arg
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 9]]>
          <![CDATA[<211> 25]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400> 9]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
                      20                  25  
          <![CDATA[<210> 10]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400> 10]]>
          Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser
          <![CDATA[<210> 11]]>
          <![CDATA[<211> 38]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400> 11]]>
          Tyr Tyr Thr Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
           1               5                  10                  15      
          Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp
                      20                  25                  30          
          Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                  35              
          <![CDATA[<210> 12]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400> 12]]>
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 13]]>
          <![CDATA[<211> 26]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400> 13]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Ser Leu Ser Ala Ser Ala Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser
                      20                  25      
          <![CDATA[<210> 14]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400> 14]]>
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
           1               5                  10                  15      
          Tyr
          <![CDATA[<210> 15]]>
          <![CDATA[<211> 36]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400> 15]]>
          Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
           1               5                  10                  15      
          Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala
                      20                  25                  30          
          Thr Tyr Tyr Cys
                  35      
          <![CDATA[<210> 16]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400> 16]]>
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
           1               5                  10  
          <![CDATA[<210> 17]]>
          <![CDATA[<211> 448]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400> 17]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
           1               5                  10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
                      20                  25                  30          
          Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Asp Tyr Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ser Pro Trp Gly Tyr Tyr Leu Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
                  435                 440                 445             
          <![CDATA[<210> 18]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400> 18]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Ser Leu Ser Ala Ser Ala Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Arg
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys
              210
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008

Claims (93)

  1. 一種治療個體的子宮頸癌之方法，該方法包含向該個體投予與組織因子(TF)結合之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀或其生物類似物，且其中該抗體-藥物共軛體係以2.0 mg/kg每3週一次的劑量投予，其中該個體先前已經接受貝伐珠單抗的治療。
  2. 如請求項1之方法，其中該個體的美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)分數為0。
  3. 如請求項1之方法，其中該個體的美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)分數為1。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該個體小於65歲。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該個體先前已經接受下列治療： a)太平洋紫杉醇(paclitaxel)及順鉑(cisplatin)； b)太平洋紫杉醇及卡鉑(carboplatin)；或 c)太平洋紫杉醇及托泊替康(topotecan)。
  6. 一種治療個體的子宮頸癌之方法，該方法包含向該個體投予與組織因子(TF)結合之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀或其生物類似物，且其中該抗體-藥物共軛體係以2.0 mg/kg每3週一次的劑量投予，其中該個體先前未接受貝伐珠單抗的治療。
  7. 如請求項6之方法，其中該個體的美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)分數為0。
  8. 如請求項6之方法，其中該個體的美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)分數為1。
  9. 如請求項6至8中任一項之方法，其中該個體小於65歲。
  10. 如請求項6至9中任一項之方法，其中該個體先前已經接受下列治療： a)太平洋紫杉醇及順鉑； b)太平洋紫杉醇及卡鉑；或 c)太平洋紫杉醇及托泊替康。
  11. 一種治療個體的子宮頸癌之方法，該方法包含向該個體投予與組織因子(TF)結合之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀或其生物類似物，且其中該抗體-藥物共軛體係以2.0 mg/kg每3週一次的劑量投予，其中該個體的ECOG分數為0。
  12. 如請求項11之方法，其中該個體小於65歲。
  13. 如請求項11至12中任一項之方法，其中該個體先前已經接受下列治療： a)太平洋紫杉醇及順鉑； b)太平洋紫杉醇及卡鉑；或 c)太平洋紫杉醇及托泊替康。
  14. 一種治療個體的子宮頸癌之方法，該方法包含向該個體投予與組織因子(TF)結合之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀或其生物類似物，且其中該抗體-藥物共軛體係以2.0 mg/kg每3週一次的劑量投予，其中該個體的ECOG分數為1。
  15. 如請求項14之方法，其中該個體小於65歲。
  16. 如請求項14至15中任一項之方法，其中該個體先前已經接受下列治療： a)太平洋紫杉醇及順鉑； b)太平洋紫杉醇及卡鉑；或 c)太平洋紫杉醇及托泊替康。
  17. 一種治療個體的子宮頸癌之方法，該方法包含向該個體投予與組織因子(TF)結合之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀或其生物類似物，且其中該抗體-藥物共軛體係以2.0 mg/kg每3週一次的劑量投予，其中該個體小於65歲。
  18. 如請求項17之方法，其中該個體的美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)分數為0。
  19. 如請求項17之方法，其中該個體的美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)分數為1。
  20. 如請求項17至19中任一項之方法，其中該個體先前已經接受下列治療： a)太平洋紫杉醇及順鉑； b)太平洋紫杉醇及卡鉑；或 c)太平洋紫杉醇及托泊替康。
  21. 如請求項1至20中任一項之方法，其中客觀反應率係介於約13%與約35%之間，可選地其中該客觀反應率係至少約14%、約19%、約21%、23.8%、約24%、約25%、約26%、約28%、約30%或約33%。
  22. 如請求項1至21中任一項之方法，其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約4個月、約5個月或約6個月的無進展存活期。
  23. 如請求項1至22中任一項之方法，其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約11個月、約12個月、約13個月或14個月的整體存活期。
  24. 如請求項1至23中任一項之方法，其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約7個月、約8個月或約10個月。
  25. 如請求項1至24中任一項之方法，其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約4個月、約2個月、1.4個月或約1.2個月。
  26. 一種治療個體的子宮頸癌之方法，該方法包含向該個體投予與組織因子(TF)結合之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀或其生物類似物，且其中該抗體-藥物共軛體係以2.0 mg/kg每3週一次的劑量投予，其中客觀反應率係介於約13%與約35%之間，可選地其中該客觀反應率係至少約14%、約19%、約21%、23.8%、約24%、約25%、約26%、約28%、約30%或約33%。
  27. 如請求項26之方法，其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約4個月、約5個月或約6個月的無進展存活期。
  28. 如請求項26或27之方法，其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約11個月、約12個月、約13個月或14個月的整體存活期。
  29. 如請求項26至28中任一項之方法，其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約7個月、約8個月或約10個月。
  30. 如請求項26至29中任一項之方法，其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約4個月、約2個月、1.4個月或約1.2個月。
  31. 一種治療個體的子宮頸癌之方法，該方法包含向該個體投予與組織因子(TF)結合之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀或其生物類似物，且其中該抗體-藥物共軛體係以2.0 mg/kg每3週一次的劑量投予，其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約4個月、約5個月或約6個月的無進展存活期。
  32. 如請求項31之方法，其中客觀反應率係介於約13%與約35%之間，可選地其中該客觀反應率係至少約14%、約19%、約21%、23.8%、約24%、約25%、約26%、約28%、約30%或約33%。
  33. 如請求項31或32之方法，其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約11個月、約12個月、約13個月或14個月的整體存活期。
  34. 如請求項31至33中任一項之方法，其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約7個月、約8個月或約10個月。
  35. 如請求項31至34中任一項之方法，其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約4個月、約2個月、1.4個月或約1.2個月。
  36. 一種治療個體的子宮頸癌之方法，該方法包含向該個體投予與組織因子(TF)結合之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀或其生物類似物，且其中該抗體-藥物共軛體係以2.0 mg/kg每3週一次的劑量投予，其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約11個月、約12個月、約13個月或14個月的整體存活期。
  37. 如請求項36之方法，其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約4個月、約5個月或約6個月的無進展存活期。
  38. 如請求項36或37之方法，其中客觀反應率係介於約13%與約35%之間，可選地其中該客觀反應率係至少約14%、約19%、約21%、23.8%、約24%、約25%、約26%、約28%、約30%或約33%。
  39. 如請求項36至38中任一項之方法，其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約7個月、約8個月或約10個月。
  40. 如請求項36至39中任一項之方法，其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約4個月、約2個月、1.4個月或約1.2個月。
  41. 一種治療個體的子宮頸癌之方法，該方法包含向該個體投予與組織因子(TF)結合之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀或其生物類似物，且其中該抗體-藥物共軛體係以2.0 mg/kg每3週一次的劑量投予，其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約7個月、約8個月或約10個月。
  42. 如請求項41之方法，其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約4個月、約5個月或約6個月的無進展存活期。
  43. 如請求項41或42之方法，其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約11個月、約12個月、約13個月或14個月的整體存活期。
  44. 如請求項41至43中任一項之方法，其中客觀反應率係介於約13%與約35%之間，可選地其中該客觀反應率係至少約14%、約19%、約21%、23.8%、約24%、約25%、約26%、約28%、約30%或約33%。
  45. 如請求項41至44中任一項之方法，其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約4個月、約2個月、1.4個月或約1.2個月。
  46. 一種治療個體的子宮頸癌之方法，該方法包含向該個體投予與組織因子(TF)結合之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀或其生物類似物，且其中該抗體-藥物共軛體係以2.0 mg/kg每3週一次的劑量投予，其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後發生反應所需時間係小於約4個月、約2個月、1.4個月或約1.2個月。
  47. 如請求項46之方法，其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約3個月的無進展存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約4個月、約5個月或約6個月的無進展存活期。
  48. 如請求項46或47之方法，其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約10個月的整體存活期，可選地其中該個體經投予該抗體-藥物共軛體之後展現至少約11個月、約12個月、約13個月或14個月的整體存活期。
  49. 如請求項46至48中任一項之方法，其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約6個月，可選地其中經投予該抗體-藥物共軛體之後對該抗體-藥物共軛體的反應持續時間係至少約7個月、約8個月或約10個月。
  50. 如請求項46至49中任一項之方法，其中客觀反應率係至少約介於約13%與約35%之間，可選地其中該客觀反應率係至少約14%、約19%、約21%、23.8%、約24%、約25%、約26%、約28%、約30%或約33%。
  51. 如請求項26至50中任一項之方法，其中該個體先前已經接受貝伐珠單抗的治療。
  52. 如請求項26至50中任一項之方法，其中該個體先前未接受貝伐珠單抗的治療。
  53. 如請求項26至52中任一項之方法，其中該個體在接受下列治療期間或之後經歷疾病進展： a)太平洋紫杉醇及順鉑； b)太平洋紫杉醇及卡鉑； c)太平洋紫杉醇及托泊替康， d)貝伐珠單抗、太平洋紫杉醇及順鉑； e)貝伐珠單抗、太平洋紫杉醇及卡鉑；或 f)貝伐珠單抗、太平洋紫杉醇及托泊替康。
  54. 如請求項26至53中任一項之方法，其中該個體小於65歲。
  55. 如請求項26至54中任一項之方法，其中該個體的ECOG分數為0。
  56. 如請求項26至54中任一項之方法，其中該個體的ECOG分數為1。
  57. 如請求項1至56中任一項之方法，其中該子宮頸癌係腺癌。
  58. 如請求項1至56中任一項之方法，其中該子宮頸癌係腺鱗癌。
  59. 如請求項1至56中任一項之方法，其中該子宮頸癌係鱗狀細胞癌。
  60. 如請求項1至56中任一項之方法，其中該子宮頸癌係非鱗狀細胞癌。
  61. 如請求項1至60中任一項之方法，其中該子宮頸癌係反覆性或轉移性子宮頸癌。
  62. 如請求項1至61中任一項之方法，其中該個體先前已經接受一或多種治療劑的治療且對該治療無反應，其中該一或多種治療劑不是該抗體-藥物共軛體。
  63. 如請求項1至61中任一項之方法，其中該個體先前已經接受一或多種治療劑的治療且在該治療之後復發，其中該一或多種治療劑不是該抗體-藥物共軛體。
  64. 如請求項1至61中任一項之方法，其中該個體先前已經接受一或多種治療劑的治療且在治療期間經歷疾病進展，其中該一或多種治療劑不是該抗體-藥物共軛體。
  65. 如請求項62至64中任一項之方法，其中該一或多種治療劑係基於鉑之治療劑。
  66. 如請求項62至64中任一項之方法，其中該一或多種治療劑係選自由下列所組成之群組：太平洋紫杉醇、順鉑、卡鉑、托泊替康、吉西他濱(gemcitabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、伊莎匹龍(ixabepilone)、伊馬替尼甲磺酸酯(imatinib mesylate)、多西紫杉醇(docetaxel)、吉非替尼(gefitinib)、白蛋白結合型太平洋紫杉醇(nab-paclitaxel)、培美曲塞(pemetrexed)、長春瑞濱(vinorelbine)、多喜(doxil)、西妥昔單抗(cetuximab)、派姆單抗(pembrolizumab)、尼沃魯單抗(nivolumab)及貝伐珠單抗。
  67. 如請求項1至66中任一項之方法，其中該個體不是治癒療法的候選對象。
  68. 如請求項67之方法，其中該治癒療法包含放射療法及/或切除手術。
  69. 如請求項1至66中任一項之方法，其中該個體已經接受骨盆的先前放射療法。
  70. 如請求項1至66中任一項之方法，其中該個體未接受骨盆的先前放射療法。
  71. 如請求項1至70中任一項之方法，其中該個體已經接受復發性、反覆性或轉移性癌症的1種先前線上全身性療法。
  72. 如請求項1至70中任一項之方法，其中該個體已經接受復發性、反覆性或轉移性癌症的2種先前線上全身性療法。
  73. 如請求項71至72中任一項之方法，其中該個體對該先前全身性療法的治療無反應。
  74. 如請求項71至72中任一項之方法，其中該個體在經該先前全身性療法的治療之後復發。
  75. 如請求項1至74中任一項之方法，其中該子宮頸癌係晚期子宮頸癌，諸如第3期或第4期子宮頸癌，諸如轉移性子宮頸癌。
  76. 如請求項1至75中任一項之方法，其中該子宮頸癌係反覆性子宮頸癌。
  77. 如請求項1至76中任一項之方法，其中該抗體-藥物共軛體之投予途徑係靜脈內。
  78. 如請求項1至77中任一項之方法，其中至少約0.1%、至少約1%、至少約2%、至少約3%、至少約4%、至少約5%、至少約6%、至少約7%、至少約8%、至少約9%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%的子宮頸癌細胞表現TF。
  79. 如請求項1至78中任一項之方法，其中該個體的TF組織學分數（H分數）為至少1。
  80. 如請求項1至79中任一項之方法，其中該個體具有一或多起不良事件且經進一步投予額外治療劑以清除或減少該一或多起不良事件的嚴重性。
  81. 如請求項1至79中任一項之方法，其中該個體具有發展一或多起不良事件的風險且經進一步投予額外治療劑以預防或減少該一或多起不良事件的嚴重性。
  82. 如請求項1至80中任一項之方法，其中該個體具有一或多起不良事件且該抗體-藥物共軛體的劑量在該一或多起不良事件之後係經減少。
  83. 如請求項82之方法，其中該劑量係自2.0 mg/kg減少至1.3 mg/kg。
  84. 如請求項83之方法，其中該劑量係自1.3 mg/kg減少至0.9 mg/kg。
  85. 如請求項80至84中任一項之方法，其中該一或多起不良事件係貧血、腹痛、低血鉀、低血鈉、鼻出血、疲勞、噁心、禿髮、結膜炎、便祕、食慾降低、腹瀉、嘔吐、周邊神經病變或整體身體健康惡化。
  86. 如請求項80至85中任一項之方法，其中該一或多起不良事件係第3級或高於第3級不良事件。
  87. 如請求項80至85中任一項之方法，其中該一或多起不良事件係嚴重不良事件。
  88. 如請求項80或81之方法，其中該一或多起不良事件係結膜炎及/或角膜炎且該額外劑係不含保存劑之潤滑點眼劑、眼血管收縮劑及/或類固醇點眼劑。
  89. 如請求項1至88中任一項之方法，其中該抗體-藥物共軛體係作為單一療法投予。
  90. 如請求項1至89中任一項之方法，其中該個體係人。
  91. 如請求項1至90中任一項之方法，其中該抗體-藥物共軛體係於醫藥組成物中，該醫藥組成物包含該抗體-藥物共軛體及醫藥上可接受之載劑。
  92. 一種用於如請求項1至91中任一項之方法的與TF結合之抗體-藥物共軛體。
  93. 一種與TF結合之抗體-藥物共軛體於製造用於如請求項1至91中任一項之方法的藥物之用途。
TW110123815A 2020-06-29 2021-06-29 抗組織因子抗體－藥物共軛體類和彼等於治療癌症之用途 TW202216210A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063045448P 2020-06-29 2020-06-29
US63/045,448 2020-06-29
US202063094571P 2020-10-21 2020-10-21
US63/094,571 2020-10-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202216210A true TW202216210A (zh) 2022-05-01

Family

ID=76744843

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW110123815A TW202216210A (zh) 2020-06-29 2021-06-29 抗組織因子抗體－藥物共軛體類和彼等於治療癌症之用途

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20230263902A1 (zh)
EP (1) EP4171652A1 (zh)
JP (1) JP2023533937A (zh)
KR (1) KR20230028492A (zh)
CN (1) CN116322787A (zh)
AU (1) AU2021299947A1 (zh)
BR (1) BR112022025105A2 (zh)
CA (1) CA3183898A1 (zh)
IL (1) IL299334A (zh)
MX (1) MX2022015375A (zh)
TW (1) TW202216210A (zh)
WO (1) WO2022002940A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2020299398A1 (en) * 2019-07-03 2022-02-24 Iconic Therapeutics Llc Anti-tissue factor antibody-drug conjugates and related methods

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5981216A (en) 1985-04-01 1999-11-09 Alusuisse Holdings A.G. Transformed myeloma cell-line and a process for the expression of a gene coding for a eukaryotic polypeptide employing same
JP2532858B2 (ja) 1985-04-01 1996-09-11 セルテツク リミテツド 形質転換したミエロ―マ細胞系
GB8601597D0 (en) 1986-01-23 1986-02-26 Wilson R H Nucleotide sequences
US5750172A (en) 1987-06-23 1998-05-12 Pharming B.V. Transgenic non human mammal milk
GB8717430D0 (en) 1987-07-23 1987-08-26 Celltech Ltd Recombinant dna product
US5879936A (en) 1988-04-18 1999-03-09 Aluguisse Holding A.G. Recombinant DNA methods, vectors and host cells
GB8809129D0 (en) 1988-04-18 1988-05-18 Celltech Ltd Recombinant dna methods vectors and host cells
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
US5633076A (en) 1989-12-01 1997-05-27 Pharming Bv Method of producing a transgenic bovine or transgenic bovine embryo
US5891693A (en) 1990-01-25 1999-04-06 Alusuisse Holdings A.G. Recombinant DNA methods vectors and host cells
US5789650A (en) 1990-08-29 1998-08-04 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5814318A (en) 1990-08-29 1998-09-29 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5874299A (en) 1990-08-29 1999-02-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5877397A (en) 1990-08-29 1999-03-02 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
KR100272077B1 (ko) 1990-08-29 2000-11-15 젠팜인터내셔날,인코포레이티드 이종 항체를 생산할 수 있는 전이유전자를 가진 인간이외의 동물
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US6300129B1 (en) 1990-08-29 2001-10-09 Genpharm International Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
AU2235992A (en) 1991-06-14 1993-01-12 Genpharm International, Inc. Transgenic immunodeficient non-human animals
CA2103059C (en) 1991-06-14 2005-03-22 Paul J. Carter Method for making humanized antibodies
JPH06508880A (ja) 1991-07-08 1994-10-06 ユニバーシティ　オブ　マサチューセッツ　アット　アムハースト サーモトロピック液晶セグメント化ブロックコポリマー
GB9203459D0 (en) 1992-02-19 1992-04-08 Scotgen Ltd Antibodies with germ-line variable regions
US5733743A (en) 1992-03-24 1998-03-31 Cambridge Antibody Technology Limited Methods for producing members of specific binding pairs
US5635483A (en) 1992-12-03 1997-06-03 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides
US5780588A (en) 1993-01-26 1998-07-14 Arizona Board Of Regents Elucidation and synthesis of selected pentapeptides
PT804070E (pt) 1993-03-09 2000-11-30 Genzyme Corp Isolamento de componentes de interesse a partir do leite.
EP0754225A4 (en) 1993-04-26 2001-01-31 Genpharm Int HETEROLOGIC ANTIBODY-PRODUCING TRANSGENIC NON-HUMAN ANIMALS
US6214345B1 (en) 1993-05-14 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Co. Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates
US5827690A (en) 1993-12-20 1998-10-27 Genzyme Transgenics Corporatiion Transgenic production of antibodies in milk
US5663149A (en) 1994-12-13 1997-09-02 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Human cancer inhibitory pentapeptide heterocyclic and halophenyl amides
DE60037896D1 (de) 1999-07-29 2008-03-13 Medarex Inc Menschliche antikörper gegen her2/neu
EP1792991A1 (en) 1999-08-24 2007-06-06 Medarex, Inc. Human CTLA-4 antibodies and their uses
US7041870B2 (en) 2000-11-30 2006-05-09 Medarex, Inc. Transgenic transchromosomal rodents for making human antibodies
US6884869B2 (en) 2001-04-30 2005-04-26 Seattle Genetics, Inc. Pentapeptide compounds and uses related thereto
WO2003026577A2 (en) 2001-09-24 2003-04-03 Seattle Genetics, Inc. P-amidobenzylethers in drug delivery agents
AU2003263964C1 (en) 2002-07-31 2010-08-19 Seagen Inc. Drug conjugates and their use for treating cancer, an autoimmune disease or an infectious disease
SI1725249T1 (sl) 2003-11-06 2014-04-30 Seattle Genetics, Inc. Spojine monometilvalina, sposobne konjugacije na ligande
JP4942487B2 (ja) 2003-12-10 2012-05-30 メダレックス インコーポレーティッド Ｉｐ−１０抗体およびその用途
WO2005082023A2 (en) 2004-02-23 2005-09-09 Genentech, Inc. Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates
EP1725586B1 (en) 2004-03-02 2015-01-14 Seattle Genetics, Inc. Partially loaded antibodies and methods of their conjugation
CA2586909A1 (en) 2004-11-12 2006-12-14 Seattle Genetics, Inc. Auristatins having an aminobenzoic acid unit at the n terminus
JP4658125B2 (ja) 2005-06-28 2011-03-23 パイオニア株式会社 放送受信装置、妨害検出装置および妨害検出方法
CA2616005C (en) 2005-07-18 2015-09-22 Seattle Genetics, Inc. Beta-glucuronide-linker drug conjugates
JP5588866B2 (ja) 2007-08-10 2014-09-10 メダレックス エル．エル．シー． Ｈｃｏ３２およびｈｃｏ２７、ならびに関連実施例
UA109633C2 (uk) 2008-12-09 2015-09-25 Антитіло людини проти тканинного фактора
NO2582728T3 (zh) 2010-06-15 2018-01-20
WO2015075201A1 (en) 2013-11-21 2015-05-28 Genmab A/S Antibody-drug conjugate lyophilised formulation
CA3080137A1 (en) * 2017-11-02 2019-05-09 Genmab A/S Anti-tissue factor antibody-drug conjugates and their use in the treatment of cancer

Also Published As

Publication number Publication date
AU2021299947A1 (en) 2022-12-22
US20230263902A1 (en) 2023-08-24
CN116322787A (zh) 2023-06-23
WO2022002940A1 (en) 2022-01-06
IL299334A (en) 2023-02-01
CA3183898A1 (en) 2022-01-06
BR112022025105A2 (pt) 2023-01-17
EP4171652A1 (en) 2023-05-03
JP2023533937A (ja) 2023-08-07
MX2022015375A (es) 2023-01-16
KR20230028492A (ko) 2023-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20210030888A1 (en) Anti-tissue factor antibody-drug conjugates and their use in the treatment of cancer
JP2024009998A (ja) 抗組織因子抗体－薬物コンジュゲートおよびがんの治療におけるその使用
AU2019240073A1 (en) Methods of treating cancer with a combination of a platinum-based agent and an anti-tissue factor antibody-drug conjugate
AU2019321442A1 (en) Anti-tissue factor antibody-drug conjugates and their use in the treatment of cancer
TW202216210A (zh) 抗組織因子抗體－藥物共軛體類和彼等於治療癌症之用途
CN112739716A (zh) 使用抗pd-1抗体与抗组织因子抗体-药物偶联物的组合治疗癌症的方法
KR20220097435A (ko) 백금-기반 작용제와 항-조직 인자 항체-약물 접합체의 조합을 사용하여 암을 치료하는 방법
US20210402003A1 (en) Methods of treating cancer with a combination of an anti-vegf antibody and an anti-tissue factor antibody-drug conjugate
TWI844571B (zh) 使用抗血管內皮生長因子（ｖｅｇｆ）抗體與抗組織因子（ｔｆ）抗體－藥物共軛體之組合以治療癌症之方法
TWI841554B (zh) 以鉑為主之劑與抗組織因子抗體－藥物共軛物的組合治療癌症之方法
EP4055051A1 (en) Methods of treating cancer with a combination of an anti-pd-1 antibody and an anti-tissue factor antibody-drug conjugate