TW202206078A - 局部投與菸鹼乙醯膽鹼受體促效劑用以抑制冠狀病毒感染 - Google Patents

Abstract

本發明係關於用於抑制冠狀病毒(例如SARS-CoV-2)感染之方法，該方法涉及局部投與nAChR促效劑至個體之鼻腔中。在一些實施例中，該方法進一步包含局部投與銅至該個體之鼻腔中。

Description

局部投與菸鹼乙醯膽鹼受體促效劑用以抑制冠狀病毒感染

本發明大體上係關於經由局部投與菸鹼乙醯膽鹼受體(nAChR)促效劑至上呼吸道及/或下呼吸道，用以預防、抑制或治療病毒呼吸道感染，例如冠狀病毒感染(例如冠狀病毒229E、NL63、OC43、HKU1、MERS-CoV、SARS-CoV、SARS-CoV-2)之用途。

COVID-19係由新穎冠狀病毒(SARS-CoV-2)引起。在2020年3月11日，世界衛生組織(World Health Organization)宣告COVID-19 (冠狀病毒疾病2019)爆發泛流行病。2020年3月17日，根據世界衛生組織，約150個國家已報導有約17萬例SARS-CoV-2引起之COVID-19確診病例，包括估計7,000例死亡病例。約一年後，截至2021年3月23日，約翰霍布金斯大學(Johns Hopkins University，JHU)之系統科學與工程中心(Center for Systems Science and Engineering，CSSE)報導全球總計超過1億2千4百萬確診病例，其中美國報導最多病例數-約3千萬。全球總死亡病例約270萬，其中美國超過50萬例死亡病例。一般而言，COVID-19之症狀包括發熱、咳嗽及呼吸短促。

新穎冠狀病毒可擴散之潛在方法包括受試者接觸被含感染性病毒液滴污染之其他人之皮膚或物件，且隨後接觸其眼部、鼻子或口腔。當感染者咳嗽、打噴嚏或說話，藉此產生唾液或排放物之液滴至空氣中時，新穎冠狀病毒亦可擴散。此等含有病毒粒子之空浮液滴可被另一個體吸入，藉此病毒擴散且繼續感染週期。此外，COVID-19之臨床真相未完全為吾人所知。報導疾病在極輕度(包括一些無症狀人群)至重度範圍內，包括導致死亡之疾病。因為感染病因尚未完全確定，特定預防及治療建議尚未得到驗證，但存在關於可能的預防及治療方案之推測。

本發明提供用於抑制病毒呼吸道感染，例如冠狀病毒感染，包括SARS-CoV-2或SARS-CoV-1感染之nAChR促效劑及遞送方法。

本發明提供一種抑制有需要之個體之冠狀病毒感染的方法，其包含向有需要之個體投與菸鹼乙醯膽鹼受體(nAChR)促效劑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該方法包含局部投與nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽至有需要之個體之呼吸道中。

本發明提供一種用於抑制有需要之個體之冠狀病毒感染的方法中之化合物，其中該化合物為nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該方法包含投與nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽至有需要之個體之呼吸道中。

本發明之其他實施例、特徵及優勢將自以下實施方式及經由本發明之實踐而顯而易見。

相關申請案之交叉參考

本申請案主張2020年4月28日申請之美國臨時申請案第63/016,886號之權益，該申請案之內容以全文引用之方式併入本文中。

本發明之方法涉及將nAChR促效劑組合物投與至上及/或下呼吸道，諸如鼻腔、支氣管、口腔黏膜、肺臟及其類似者。儘管不希望受理論束縛，但nAChR促效劑組合物藉由與病毒立體或異位競爭nAChR而在抑制呼吸道病毒，諸如冠狀病毒，包括SARS-CoV-2或SARS-CoV-1之感染方面可為有效的。儘管不希望受理論束縛，但nAChR促效劑組合物藉由結合至病毒刺突蛋白而在抑制呼吸道病毒，諸如冠狀病毒，包括SARS-CoV-2或SARS-CoV-1之感染方面可為有效的。

本發明因此提供一種藉由經由個體之呼吸道(例如鼻腔)向個體局部投與有效量之nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽來抑制冠狀病毒，諸如SARS-CoV-2或SARS-CoV-1之感染的方法。本發明亦提供一種抑制SARS-CoV-2感染之方法，其包含向能夠被SARS-CoV-2感染之細胞投與nAChR促效劑。

儘管迄今為止之治療方案集中於全身性投與(例如經口攝取劑型)，但局部投與nAChR促效劑至呼吸道可提供實質上優於全身性投與之優勢，因為可向冠狀病毒感染部位(例如呼吸道)投與有效量之nAChR促效劑。另外，局部投與在無與全身性投與相關之副作用的情況下實現感染部位處藥物之有效量。在某些情況下，當全身性投與藥物時，可能無法在感染部位(例如呼吸道)處實現有效濃度。另外，若可經由全身性投與獲得有效量，則所需劑量可能導致使得個體之整體健康狀況進一步惡化的不良副作用。

呼吸道包括鼻腔、咽、喉、主支氣管及肺臟。上呼吸道之主要通道及結構包括鼻腔、口腔、咽喉(咽)及喉頭(喉)。下呼吸道之主要通道及結構包括氣管(windpipe/trachea)主支氣管及肺臟。及在肺臟內，支氣管、細支氣管及肺泡。局部投與至呼吸道(包括上及/或下呼吸道)係指藉由除經由循環系統(例如攝取錠劑或丸劑或靜脈內遞送或注射)外手段投與nAChR促效劑(或其他共同投與之化合物)。舉例而言，經由吸入(例如利用噴霧器等)或例如經由液體噴霧或射流局部投與。

細胞可為能夠經SARS-CoV-2或SARS-CoV-1感染之一或多種細胞。此類一或多種細胞可在個體中或可為活體外細胞，例如經分離之細胞或為細胞群體或細胞培養物之部分的細胞。「個體」或「受試者」為哺乳動物，例如人類、小鼠、大鼠、天竺鼠、狗、貓(例如馴養或動物園貓)、馬、牛、豬，或非人類靈長類動物，諸如猴、黑猩猩、狒狒或恆河獼猴。

抑制諸如SARS-CoV-2或SARS-CoV-1之冠狀病毒之感染或抑制冠狀病毒感染(諸如SARS-CoV-2或SARS-CoV-1感染)係指nAChR促效劑預防或減少冠狀病毒(例如SARS-CoV-2、ARS-CoV-1等)侵入細胞中，從而導致個體內或活體外之COVID-19或相關感染或預防或減少冠狀病毒(諸如SARS-CoV-2或SARS-CoV-1)在經感染之個體內或活體外內自經感染細胞擴散至未經感染之細胞，從而延長現有感染，或預防冠狀病毒(諸如SARS-CoV-2或SARS-CoV-1)在經感染之細胞內複製的能力。nAChR促效劑抑制感染之能力亦可藉由暴露於病毒之個體中不具有與冠狀病毒，例如SARS-CoV-2相關之症狀或與經感染個體特有的病毒負荷相比病毒負荷減少證明。暴露於病毒之個體可包括醫護工作者(例如醫師、護士或研究、醫院或臨床配置中工作之任何其他個體)、保管人員(例如清潔工、洗衣服務等)、已知冠狀病毒感染(例如SARS-CoV-2或SARS-CoV-1)測試陽性或展現一或多種冠狀病毒(例如SARS-CoV-2或SARS-CoV-1)症狀之個體的照護者、與經感染之個體生活在同一家庭中之人員等。冠狀病毒症狀包括發熱、噁心、腹瀉、肌痛、呼吸困難、急性呼吸窘迫、嗅覺喪失、格-巴二氏症候群(Guillain-Barré syndrome)、意識模糊、頭痛及壞死性腦炎。感染及/或相關症狀之抑制，包括症狀改善可基於客觀或主觀參數，其可包括物理檢驗及/或實驗室試驗(例如測試病毒負荷、針對病毒之抗體等)之結果。

COVID-19係由新型人類冠狀病毒SARS-CoV-2引起。冠狀病毒為人類及諸多不同物種動物中常見之病毒大家族，該等動物包括駱駝、牛、貓及蝙蝠。罕見地，動物(非人類)冠狀病毒可感染人類，且隨後在人類之間擴散，諸如MERS-CoV、SARS-CoV-1及SARS-CoV-2。SARS-CoV-2、MERS-CoV及SARS-CoV-1病毒為β冠狀病毒。

在早期，COVID-19爆發中心中國湖北省武漢市之諸多患者與大型海產食品及活動物市場有些關聯，表明動物傳人擴散。隨後，據報導不斷增長數目之患者未暴露於動物市場，表明人傳人擴散。在湖北以外及中國以外的國家亦報導人傳人擴散。大部分國家現正持續SARS-CoV-2社區擴散。

人類冠狀病毒通常經由咳嗽及打噴嚏之氣流自感染者擴散至其他人；親密個人接觸，如觸摸手或握手；觸摸上面有病毒之物體或表面，隨後在洗手之前觸摸口腔、鼻子或眼睛。菸鹼乙醯膽鹼受體 (nAChR) 促效劑

nAChR為一類五聚配位體閘控之離子通道，其對於菸鹼及乙醯膽鹼(其類似於質子化形式之菸鹼)兩者具有高親和力及選擇性且包含α及β次單位之組合。nAChR亞型之實例包括(但不限於) α7、α3β4、α4β2、α3α5β4及α4α6β2。涉及發起鼻淚反射之重要nAChR受體亞型例如為位於鼻黏膜中之三叉神經末梢上的α4β2亞型。神經元及非神經元(包括孤立化學感覺細胞) nAChR亞型兩者均位於鼻黏膜及呼吸道內。

局部投與nAChR促效劑至呼吸道(例如直接至鼻腔或肺臟)將遞送局部劑量至上皮組織(例如鼻上皮組織、氣管、肺泡)，使得較大受體群體直接在病毒進入人體之部位處佔據或脫敏且與SARS-CoV-2或SARS-CoV-1感染對抗。藉由將菸鹼促效劑直接遞送至上呼吸道(例如鼻黏膜等)或下呼吸道所實現之濃度無法藉由經由經皮、經口或靜脈內遞送之全身性投與，基於與遞送實現與nAChR促效劑局部(例如經鼻)投與相同的局部上呼吸道(例如鼻黏膜等)或下呼吸道濃度將需要之全身性劑量相關的不耐受或危險副作用來實現。

局部投與nAChR促效劑至呼吸道(例如直接至鼻腔或肺臟)將遞送局部劑量至上皮組織(例如鼻上皮組織、氣管、肺泡)，且可結合至SARS-CoV-2或SARS-CoV-1病毒之棘突區域。藉由將菸鹼促效劑直接遞送至上呼吸道(例如鼻黏膜等)或下呼吸道所實現之濃度無法安全地藉由經由經皮、經口或靜脈內遞送之全身性投與，基於與遞送實現與nAChR促效劑局部(例如經鼻)投與相同的局部上呼吸道(例如鼻黏膜等)或下呼吸道濃度將需要之全身性劑量相關的不耐受或危險副作用來實現。

nAChR促效劑之局部呼吸道遞送(例如經鼻投與)可單獨或與含銅溶液，例如銅鹽(例如氯化銅、硫酸銅等)之水溶液組合。

nAChR促效劑之局部呼吸道遞送(例如經鼻投與)可單獨或與全身性投與促效劑，諸如伐侖克林、恩西克林(encenicline)或辛普克林(simpinicline)組合。

nAChR促效劑之投與可佔據受體或使受體脫敏。受體脫敏導致甚至在較高促效劑濃度下降低的針對促效劑之反應。儘管nAChR受體被促效劑佔據，且在其脫敏時間段期間，個體被例如SARS-CoV-2或SARS-CoV-1之冠狀病毒感染之易感性可降低。因此，nAchR受體之促效劑佔據及/或脫敏可抑制個體被諸如SARS-CoV-2或SARS-CoV-1之冠狀病毒感染。舉例而言，nAChR受體對促效劑短期脫敏可在投與促效劑之後的24小時時間段內出現。受體脫敏之可能性可潛在地允許在一段時間內適宜的給藥頻率以便維持受體之佔據及/或脫敏。

nAChR促效劑可表徵為完全或部分促效劑，如藉由相比於在給定受體處針對乙醯膽鹼(ACh)之反應，其活化該受體亞型以產生反應之能力所確定。一般而言，若nAChR促效劑在結合至給定受體後誘發等於或大於ACh之反應的反應，則其為完全促效劑。若nAChR促效劑在結合至受體後誘發相比於由ACh產生之反應較低的反應，則其為部分促效劑。

可例如使用適當基於細胞的分析來產生可測定受體活化之nAChR促效劑反應。經設計以在結合至nAChR促效劑且藉由nAChR促效劑活化時表現特定nAChR受體亞型及產生電流反應之細胞可用於表徵化合物之促效劑概況及因此測定之受體活化的量。一般方案之實例描述於下文。

表現特定人類nAChR亞型之細胞首先暴露於ACh。ACh結合及活化受體，由此誘發電流。選擇ACh之濃度以引發受體之最大反應(例如1280 μM ACh)。此電流記錄為ACh反應且充當100% nAChR促效劑反應且與針對其他nAChR促效劑之反應進行比較。在洗滌之後，細胞暴露於各種濃度(例如0.1、0.3、1、3、10、30、100及300 μM)之nAChR促效劑。針對各nAChR濃度量測及記錄藉由暴露於nAChR促效劑誘發之電流。此nAChR促效劑反應資料隨後相對於最大ACh誘發電流標準化為單位且作為nAChR促效劑濃度之對數的函數標繪。nAChR促效劑反應隨後計算為ACh反應之百分比。

在一些情況下，測定nAChR促效劑之相對促效活性之方法包含其中ACh反應誘發自1或大於1 mM ACh溶液之條件。

誘發等於或大於在相同受體類型處測定之最大ACh反應的nAChR促效劑為完全促效劑。在一些情況下，考慮實驗變化性，誘發小於100% ACh反應之反應的nAChR促效劑可仍表徵為完全促效劑。舉例而言，測試或量測方法之間的變化性及統計誤差可解釋反應結果的差異。在一些情況下，將誘發80%至120%之ACh反應的nAChR促效劑視為完全促效劑。在一些情況下，將誘發99%或更大ACh反應的nAChR促效劑視為完全促效劑。在一些情況下，將誘發95%或更大ACh反應的nAChR促效劑視為完全促效劑。在一些情況下，將誘發90%或更大ACh反應的nAChR促效劑視為完全促效劑。在一些情況下，將誘發85%或更大ACh反應的nAChR促效劑視為完全促效劑。在一些情況下，將誘發80%或更大ACh反應的nAChR促效劑視為完全促效劑。

考慮實驗變化性，若nAChR促效劑誘發小於100%之ACh反應，則一般將促效劑視為部分促效劑。在一些情況下，將誘發小於95%之ACh反應的nAChR促效劑視為部分促效劑。在一些情況下，將誘發小於90%之ACh反應的nAChR促效劑視為部分促效劑。在一些情況下，將誘發小於85%之ACh反應的nAChR促效劑視為部分促效劑。在一些情況下，將誘發小於80%之ACh反應的nAChR促效劑視為部分促效劑。

在一些情況下，將誘發5%至95%之ACh反應的nAChR促效劑視為部分促效劑。在一些情況下，將誘發5%至90%之ACh反應的nAChR促效劑視為部分促效劑。在一些情況下，將誘發5%至85%之ACh反應的nAChR促效劑視為部分促效劑。在一些情況下，將誘發5%至80%之ACh反應的nAChR促效劑視為部分促效劑。

在一些情況下，將誘發10%至95%之ACh反應的nAChR促效劑視為部分促效劑。在一些情況下，將誘發10%至90%之ACh反應的nAChR促效劑視為部分促效劑。在一些情況下，將誘發10%至85%之ACh反應的nAChR促效劑視為部分促效劑。在一些情況下，將誘發10%至80%之ACh反應的nAChR促效劑視為部分促效劑。

在相對較高促效劑濃度下產生低水準電活性之nAChR促效劑可描述為弱部分促效劑。在一些情況下，將誘發30%或更小ACh反應的nAChR促效劑視為弱部分促效劑。在一些情況下，將誘發25%或更小ACh反應的nAChR促效劑視為弱部分促效劑。在一些情況下，將誘發20%或更小ACh反應的nAChR促效劑視為弱部分促效劑。在一些情況下，相對較高nAChR促效劑濃度為至少100 μM。在一些情況下，相對較高nAChR促效劑濃度為至少200 μM。在一些情況下，相對較高nAChR促效劑濃度為至少300 μM或更大。舉例而言，將誘發25%最大Ach誘發電流之300 μM濃度之nAChR促效劑視為弱部分促效劑。

在一些實施例中，nAChR促效劑為完全促效劑。在一些實施例中，nAChR促效劑為部分促效劑。在一些實施例中，nAChR促效劑為弱部分促效劑。

在一些實施例中，nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽為選自以下之nAChR亞型中之至少一者的促效劑：α7、α3β4、α3α5β4、α4β2及α4α6β2。在一些實施例中，nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽為選自以下之nAChR亞型中之至少兩者的促效劑：α7、α3β4、α3α5β4、α4β2及α4α6β2。在一些實施例中，nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽為選自以下之nAChR亞型中之至少三者的促效劑：α7、α3β4、α3α5β4、α4β2及α4α6β2。在一些實施例中，nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽為nAChR亞型α3β4之促效劑。在一些實施例中，nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽為nAChR亞型α3α5β4之促效劑。在一些實施例中，nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽為nAChR亞型α4β2之促效劑。在一些實施例中，nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽為nAChR亞型α4α6β2之促效劑。在一些實施例中，nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽為nAChR亞型α7之促效劑。在一些實施例中，nAChR促效劑為前述亞型之完全促效劑。在一些實施例中，nAChR促效劑為前述亞型之部分促效劑。在一些實施例中，nAChR促效劑為前述亞型之弱部分促效劑。

術語「alpha7」或「α7」 nAChR係指同聚α7亞型，其中nAChR之五聚次單元完全由α7次單元構成。因此，結合及活化nAChR α7之nAChR促效劑為結合及活化nAChR同聚α7受體之促效劑。

在一些實施例中，nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽選擇性地結合至選自以下之nAChR亞型中之至少一者：α7、α3β4、α3α5β4、α4β2及α4α6β2。如本文所使用，「選擇性地結合」或「對……具有選擇性」意謂對nAChR亞型具有較高親和力及/或對至少一種參考nAChR亞型之該nAChr亞型具有較低半最大有效濃度(EC50)的化合物。選擇性可與EC50值之至少5倍親和力差異、EC50值之至少10倍親和力差異、EC50值之至少20倍親和力差異或EC50值之至少50倍親和力差異相關。在一些實施例中，nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽選擇性地結合至nAChR亞型α3β4。在一些實施例中，nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽選擇性地結合至nAChR亞型α3α5β4。在一些實施例中，nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽選擇性地結合至nAChR亞型α4β2。在一些實施例中，nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽選擇性地結合至nAChR亞型α4α6β2。在一些實施例中，nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽選擇性地結合至nAChR亞型α7。

本發明中涵蓋之例示性nAChR促效劑包括伐侖克林、其醫藥學上可接受之鹽，及化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，nAChR促效劑不為伐侖克林。

伐侖克林表徵為nAChR亞型α7之完全促效劑及亞型α3β4、α4β2、α6β2、α3α5β4及α4α6β2之部分促效劑。在本文所描述之一些實施例中，nAChR促效劑為伐侖克林或其醫藥學上可接受之鹽。伐侖克林之醫藥學上可接受之鹽包括酒石酸伐侖克林。伐侖克林之額外資訊可見於例如美國專利6,410,550、美國專利6,890,927、美國專利7,265,119、美國專利9,504,644、美國專利9,504,645、美國專利9,532,944、美國專利9,597,284、美國專利10,456,396及PCT公開案WO 2020/014232。

如本文所述之化合物1係指如下結構：

化合物1之替代性結構表示顯示於此：

化合物1亦可藉由其化學名稱提及。舉例而言，化合物1亦稱為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶，或其變化形式，包括5-{(E)-2-[(3R)-吡咯啶-3-基]乙烯基}嘧啶及(R,E)-5-((2-吡咯啶-3-基)乙烯基)嘧啶。化合物1亦已知為辛盤克林(simpanicline)。

化合物1為nAChR亞型α4β2、α7、α3β4、α3α5β4及α4α6β2之完全促效劑。化合物1為nAChR亞型α4β2及α3β4之完全促效劑。

化合物1為亞型α3β2之部分促效劑。

化合物1為亞型α7之弱部分促效劑。在一個實例中，300 μM濃度之化合物1檸檬酸鹽僅誘發最大ACh誘發電流之25%。

在本文所描述之一些實施例中，nAChR促效劑可為化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。化合物1之醫藥學上可接受之鹽包括半乳糖二酸鹽(例如半-半乳糖二酸鹽二水合物)及檸檬酸鹽(例如單檸檬酸鹽)。化合物1之專利相關資訊可見於美國專利7,098,331、美國專利7,714,001、美國專利8,063,068、美國專利8,067,443、美國專利8,604,191、美國專利9,145,396、美國專利9,981,949、美國專利8,633,222、美國專利10,709,707、PCT公開案WO 2017/177024、WO 2020/014217及WO 2020/014232。

在本文所描述之一些實施例中，nAChR促效劑為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。在本文所描述之一些實施例中，nAChR促效劑為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶半-半乳糖二酸鹽二水合物。在本文所描述之一些實施例中，nAChR促效劑為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶單檸檬酸鹽。在一些實施例中，nAChR促效劑為伐侖克林或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，nAChR促效劑為酒石酸伐侖克林。在一些實施例中，nAChR促效劑為伐侖克林或其醫藥學上可接受之鹽，或化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。

術語nAChR促效劑並不意欲包括當投與至個體鼻腔中時導致中度至重度疼痛之nAChR促效劑(例如菸鹼、GTS-21、金雀花鹼(cytisine)、ABT-418)。其中GTS-21及ABT-418係指以下結構：

。給藥時序及投與方法

向個體投與劑量之排程視各種考慮因素而定，包括各劑量之有效性持續時間、藥物之藥物動力學概況及劑量對身體的影響。舉例而言，一或多次劑量投與之間的時間段可延長或縮短，或向受試者投與一或多次劑量之天數之間的時間段可延長或縮短。作為一非限制性實例，每日投與一或多次劑量可包括一天投與1、2、3、4、5或6或更多次。在一些實施例中，每日一至六次、每日二至三次、每日二至四次、每日二至五次、每日二至六次、每日三至四次、每日三至五次、每日三至六次、每日一次、每日兩次、每日三次、每日四次、每日五次或每日六次向有需要之受試者投與劑量。在一些實施例中，一天多次(亦即，超過每天一次)向有需要之受試者投與劑量。

如本文所使用，術語「劑量」可指nAChR促效劑之劑量。在本文所描述之一些實施例中，每日一至六次，諸如一天一次、一天兩次、一天三次、一天四次、一天五次或一天六次或根據需求(例如基於暴露於病毒之風險)向有需要之受試者投與nAChR促效劑之劑量。在本文所描述之一些實施例中，每日一至六次、每日二至三次、每日二至四次、每日二至五次、每日二至六次、每日三至四次、每日三至五次、每日三至六次、每日一次、每日兩次、每日三次、每日四次、每日五次或每日六次向有需要之受試者投與nAChR促效劑之劑量。

在本文所描述之一些實施例中，給藥之間的時間長度增加或減少。舉例而言，每4小時投與一劑量經修改為每8或12小時投與一劑量。在其他情況下，每4小時一劑量經修改為每2或3小時一劑量。在一些實施例中，給藥頻率可在暴露於冠狀病毒之可能性最高之前立即、期間或之後立即提高。舉例而言，在醫護工作者或必要企業中工作之其他個體之情況下可在工作轉變之前立即、期間及之後立即開處更頻繁給藥(例如劑量之間幾小時)，但當未工作時(例如在家及/或睡覺時)減少給藥(例如劑量之間更大小時數)。在一些實施例中，在可能暴露於冠狀病毒(例如SARS-CoV-2、SARS-CoV-1等)時(例如在工作時間期間或當照護或暴露於感染者時)的時間段期間，以每2-5、3-5或3-4小時向個體投與劑量。可能暴露之時間段將包括例如當護理經感染個體時，當在經感染個體存在下時，在必要企業人員之工作時間期間或當個體因正與經感染個體或感染部位(例如冠狀病毒可能存在之場所、表面等)接觸而處於高風險下時之其他時刻。

投與單次劑量可能需要一次投與或多次投與藥物(例如nAChR促效劑之多次噴霧)。在本文所描述之一些實施例中，劑量包含將nAChR促效劑多次局部投與至呼吸道。在本文所描述之一些實施例中，劑量包含將nAChR促效劑多次局部投與至上及下呼吸道。在本文所描述之一些實施例中，劑量包含經由鼻用噴霧多次局部投與nAChR促效劑(例如單獨或與另一投與途徑(例如吸入器或噴霧器)組合)。在本文所描述之一些實施例中，劑量包含經由吸入器或噴霧器多次局部投與nAChR促效劑。在一些實施例中，經由鼻用噴霧器投與nAChR促效劑。在本文所描述之一些實施例中，劑量包含將nAChR促效劑多次投與至每個鼻孔。在本文所描述之一些實施例中，劑量包含將nAChR促效劑多次投與至一個或兩個鼻孔。

在本文所描述之一些實施例中，劑量包含將nAChR促效劑單次投與至每個鼻孔。在本文所描述之一些實施例中，劑量包含將nAChR促效劑單次投與至一個鼻孔。

在本文所描述之一些實施例中，每劑量將nAChR促效劑投與至一個鼻孔。在本文所描述之一些實施例中，每劑量將nAChR促效劑投與至兩個鼻孔。

在本文所描述之一些實施例中，nAChR促效劑投與至少1週、至少2週、至少3週、至少4週、至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月、至少6個月、至少7個月、至少8個月、至少9個月、至少10個月、至少11個月、至少一年或更長。在本文所描述之一些實施例中，nAChR促效劑投與2-52週、2-40週、2-36週、2-24週、2-12週、2-8週、4-52週、4-40週、4-36週、4-24週、4-12週、4-8週、5-52週、5-40週、5-36週、5-24週、5-12週、5-8週、6-52週、6-40週、6-36週、6-24週、6-12週或6-8週。在一些實施例中，投與持續時間預測個體暴露於冠狀病毒(例如SARS-CoV-2或SARS-CoV-1)之可能性，諸如世界衛生組織(WHO)或國家、州或當地諮詢建議。在一些實施例中，可預期暴露於冠狀病毒，諸如當個體進入醫療機構(具有更高濃度經感染個體之區域、空氣不流通封閉區域或另外非常接近於經感染個體及/或疑似經感染之個體)時。

在本文所描述之一些實施例中，nAChR促效劑投與至少28天。在本文所描述之一些實施例中，nAChR促效劑投與至少一或多個月。

在本文所描述之一些實施例中，nAChR促效劑投與至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月、至少6個月、至少7個月、至少8個月、至少9個月、至少10個月、至少11個月或至少一年。在本文所描述之一些實施例中，nAChR促效劑投與2-52週、2-40週、2-36週、2-24週、2-12週、2-8週、4-52週、4-40週、4-36週、4-24週、4-12週、4-8週、5-52週、5-40週、5-36週、5-24週、5-12週、5-8週、6-52週、6-40週、6-36週、6-24週、6-12週或6-8週。在一些實施例中，季節性投與nAChR促效劑(例如持續數月時間段)或基於暴露於病毒之風險因素。

在一些實施例中，劑量之間的時間段為至少1小時、至少2小時、至少3小時、至少4小時、至少5小時、至少6小時、至少7小時或至少8小時。在一些實施例中，劑量之間的時間段在1-3小時，2-4小時，3-6小時或4-8小時之間。在一些實施例中，劑量之間的時間段為至少1小時、至少2小時、至少3小時、至少4小時、至少5小時、至少6小時、至少7小時或至少8小時。在一些實施例中，劑量之間的時間段在1-3小時，2-4小時，3-6小時或4-8小時之間。

在本文所描述之一些實施例中，nAChR促效劑之劑量投與之間的時間段小於5分鐘，在5-60分鐘之間，30-90分鐘之間，1-3小時之間，或1-8小時之間。

在本文所描述之一些實施例中，該方法包含投與第一次劑量及一或多次後續劑量之nAChR促效劑。一或多次後續劑量係在第一次劑量之後的一段時間之後投與。第一次劑量與下一後續劑量之間的此時間段為至少1小時、至少2小時、至少3小時、至少4小時、至少5小時、至少6小時、至少7小時或至少8小時。第一次劑量與下一後續劑量之間的時間段在1-3小時、2-4小時、3-6小時或4-8小時之間。一或多次後續劑量之間的時間段為至少1小時、至少2小時、至少3小時、至少4小時、至少5小時、至少6小時、至少7小時或至少8小時。一或多次後續劑量之間的時間段在1-3小時、2-4小時、3-6小時或4-8小時之間。如先前所指出，在一些實施例中，劑量之間的時間段可視暴露於冠狀病毒(例如SARS-CoV-2)之可能性而改變。給藥量

在本文所描述之一些實施例中，投與本文所描述之劑量以用於抑制呼吸道病毒，諸如冠狀病毒(例如SARS-CoV-2、SARS-CoV-1等)感染。有效之劑量可視個體之健康、狀態、體重及針對nAChR促效劑之反應及處方健康提供者之判斷而定。治療有效量視情況藉由包括(但不限於)劑量遞增臨床試驗之方法來確定。

向易受或另外處於呼吸道病毒，諸如冠狀病毒，包括SARS-CoV-2或SARS CoV-1之感染風險下之個體投與本文所描述之nAChR促效劑。預防個體產生冠狀病毒感染或限制感染(例如COVID-19)嚴重程度之量視為有效的。此類量稱為「有效量或劑量」。

在本文所描述之一些實施例中，向個體投與之每劑量nAChR促效劑之量為5-4000 μg、5-1000 μg、10-2000 μg、10-700 μg、100-700 μg、5-750 μg、10-750 μg、100-750 μg、5-850 μg、10-850 μg、100-850 μg、100-600 μg、100-500 μg、200-700 μg、200-600 μg、200-500 μg、300-600 μg、300-500 μg、900-4000 μg、900-3000 μg、900-2500 μg、900-2000 μg、1000-4000 μg、1000-2500 μg、1000-2000 μg、1250-4000 μg、1250-2500 μg、1250-2000 μg、1500-4000 μg、1500-3000 μg、1500-2500 μg、1500-2000 μg、1800-4000 μg、1800-3000 μg、1800-2500 μg、1800-2250 μg、2000-4000 μg、2000-3000 μg或2000-2500 μg，或其對應量的醫藥學上可接受之鹽。

在本文所描述之一些實施例中，向受試者投與之每劑量nAChR促效劑之量為900-2500 μg、1000-2500 μg、1500-3000 μg、1800-2500 μg、1800-2250 μg，或其對應量的醫藥學上可接受之鹽。在本文所描述之一些實施例中，向受試者投與之每劑量伐侖克林或化合物1之量為900-2500 μg、1000-2500 μg、1500-3000 μg、1800-2500 μg、1800-2250 μg，或其對應量的醫藥學上可接受之鹽。

在本文所描述之一些實施例中，向受試者投與之每劑量伐侖克林之量為5-15 μg、50-65 μg、100-125 μg，或其對應量的醫藥學上可接受之鹽。

在本文所描述之一些實施例中，向受試者投與之每劑量化合物1之量為150-300 μg、900-1200 μg、2100-2400 μg或其對應量的醫藥學上可接受之鹽。

在本文所描述之一些實施例中，投與nAChR促效劑之醫藥學上可接受之鹽。在本文所描述之一些實施例中，投與nAChR促效劑之游離鹼。

向受試者投與之醫藥調配物之體積視各種因素而定，包括投與途徑及遞送裝置之類型。對於經鼻投與，醫藥調配物之體積應足以將有效量的藥物遞送至鼻腔。體積過小可導致藥物無法達到鼻腔。另一方面，體積不應過大以致不實用、不適或太難向受試者投與。另外，體積過大可導致醫藥調配物遞送至未預期遞送之身體區域。此可導致醫藥調配物浪費或組織刺激。舉例而言，將劑量體積自200 μL減少至100 μL可藉由減少滴注後之鼻涕倒流而減少上喉/軟齶刺激的發生率。同樣地，經由吸入器或噴霧器投與之醫藥調配物之體積應對於nAChR促效劑達到上呼吸道、下呼吸道或上及下呼吸道兩者而言為足夠的。

當在本文中關於劑量及濃度提及體積(例如微升(uL)、毫升(mL)等)時，此等體積係指遞送至個體之液體之體積。舉例而言，經由鼻用泵投與150 μL之體積係指泵式儲集器中150 μL液體霧化且遞送個體之鼻腔。劑量體積並不意欲指代氣體體積。

在本文所描述之一些實施例中，nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽係以用於經鼻投與之醫藥調配物形式投與，且每劑量醫藥調配物之總體積為50-250 μL、75-125 μL、150-250 μL或175-225 μL。

在本文所描述之一些實施例中，nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽係以用於經鼻投與之醫藥調配物形式投與，且每劑量醫藥調配物之總體積為約50 μL、約75 μL、約100 μL、約125 μL、約150 μL、約175 μL、約200 μL、約225 μL或約250 μL。在本文所描述之一些實施例中，nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽係以用於經鼻投與之醫藥調配物形式投與，且每劑量醫藥調配物之總體積為約50 μL、100 μL或約200 μL。

在本文所描述之一些實施例中，nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽係以用於經鼻投與之醫藥調配物形式投與，且每鼻孔醫藥調配物之總體積為50-250 μL、75-125 μL、150-250 μL或175-225 μL。

在本文所描述之一些實施例中，nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽係以用於經鼻投與之醫藥調配物形式投與，且每鼻孔醫藥調配物之總體積為約50 μL、約75 μL、約100 μL、約125 μL、約150 μL、約175 μL、約200 μL、約225 μL或約250 μL。

在本文所描述之一些實施例中，nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽係以用於經鼻投與之醫藥調配物形式投與，該醫藥調配物包含1 mg/mL與40 mg/mL之間、1 mg/mL與30 mg/mL之間、1 mg/mL與20 mg/mL之間、1 mg/mL與10 mg/mL之間、1 mg/mL與5 mg/mL之間、2 mg/mL與40 mg/mL之間、2 mg/mL與30 mg/mL之間、2 mg/mL與20 mg/mL之間、2 mg/mL與10 mg/mL之間、2 mg/mL與5 mg/mL之間、5 mg/mL與40 mg/mL之間、5 mg/mL與30 mg/mL之間、5 mg/mL與20 mg/mL之間、5 mg/mL與10 mg/mL之間或5 mg/mL與15 mg/mL之間的nAChR促效劑，或其對應量的醫藥學上可接受之鹽。

在本文所描述之一些實施例中，nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽係以用於經鼻投與之醫藥調配物形式投與，該醫藥調配物包含約1 mg/mL、約2 mg/mL、約3 mg/mL、約4 mg/mL、約5 mg/mL、約6 mg/mL、約7 mg/mL、約8 mg/mL、約9 mg/mL、約10 mg/mL、約11 mg/mL、約12 mg/mL或約20 mg/mLnAChR促效劑，或其對應量的醫藥學上可接受之鹽。

在本文所描述之一些實施例中，nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽係以用於經鼻投與之醫藥調配物形式投與，該醫藥調配物包含1 μM與1 mM，或10 μM與10 mM之間的nAChR促效劑，或其對應量的醫藥學上可接受之鹽。

在本文所描述之一些實施例中，nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽係以用於經鼻投與之醫藥調配物形式投與，其中每劑量nAChR促效劑之濃度為0.01% (w/v)至0.5% (w/v)、0.01% (w/v)至1.0% (w/v)、0.01% (w/v)至1.5% (w/v)、0.01% (w/v)至2.0% (w/v)、0.01% (w/v)至2.5% (w/v)、0.01% (w/v)至3.0% (w/v)、0.5% (w/v)至1.0% (w/v)、0.5% (w/v)至1.5% (w/v)、0.5% (w/v)至2.0% (w/v)、0.5% (w/v)至2.5% (w/v)、0.5% (w/v)至3.0% (w/v)、1.0% (w/v)至1.5% (w/v)、1.0% (w/v)至2.0% (w/v)、1.0% (w/v)至2.5% (w/v)、1.0% (w/v)至3.0% (w/v)、1.5% (w/v)至2.0% (w/v)、1.5% (w/v)至2.5% (w/v)、1.5% (w/v)至3.0% (w/v)、2.0% (w/v)至2.5% (w/v)或2.0% (w/v)至3.0% (w/v)，或其對應量的醫藥學上可接受之鹽。

在本文所描述之一些實施例中，伐侖克林或其醫藥學上可接受之鹽係以用於經鼻投與之醫藥調配物形式投與，其中每劑量伐侖克林之濃度為約0.058% (w/v)或約0.12% (w/v)，或其對應量的醫藥學上可接受之鹽。

在本文所描述之一些實施例中，伐侖克林或其醫藥學上可接受之鹽係以用於經鼻投與之醫藥調配物形式投與，其中每劑量伐侖克林之濃度小於約0.06% (w/v)或小於0.15% (w/v)，或其對應量的醫藥學上可接受之鹽。

在本文所描述之一些實施例中，伐侖克林或其醫藥學上可接受之鹽係以用於經鼻投與之醫藥調配物形式投與，其中每劑量伐侖克林之濃度為約0.058% (w/v)或約0.12% (w/v)，或其對應量的醫藥學上可接受之鹽；且其中每劑量體積為約50 μL。

在本文所描述之一些實施例中，伐侖克林或其醫藥學上可接受之鹽係以用於經鼻投與之醫藥調配物形式投與，其中每劑量伐侖克林之濃度小於約0.06% (w/v)或小於0.15% (w/v)或其對應量的醫藥學上可接受之鹽；且其中每劑量體積為約50 μL。

在本文所描述之一些實施例中，伐侖克林或其醫藥學上可接受之鹽係以用於經鼻投與之醫藥調配物形式投與，其中每劑量伐侖克林之濃度為約0.058% (w/v)或約0.12% (w/v)，或其對應量的醫藥學上可接受之鹽；且其中每劑量體積為約100 μL。在本文中之一些實施例中，100 μL劑量以兩個50 μL噴霧形式遞送。在本文中之一些實施例中，100 μL劑量以單一100 μL噴霧形式遞送。

在本文所描述之一些實施例中，伐侖克林或其醫藥學上可接受之鹽係以用於經鼻投與之醫藥調配物形式投與，其中每劑量伐侖克林之濃度小於約0.06% (w/v)或小於0.15% (w/v)或其對應量的醫藥學上可接受之鹽；且其中每劑量體積為約100 μL。在本文中之一些實施例中，100 μL劑量以兩個50 μL噴霧形式遞送。在本文中之一些實施例中，100 μL劑量以單一100 μL噴霧形式遞送。

在本文所描述之一些實施例中，nAChR為醫藥學上可接受之鹽。在本文所描述之一些實施例中，nAChR為化合物1半乳糖二酸鹽(例如半-半乳糖二酸鹽二水合物)或化合物1檸檬酸鹽(例如單檸檬酸鹽)。在本文所描述之一些實施例中，化合物1為游離鹼。在本文所描述之一些實施例中，nAChR促效劑為酒石酸伐侖克林。

向有需要之受試者投與之nAChR促效劑游離鹼之量及鹽之對應量可基於向需要其之受試者投與之醫藥調配物的nAChR促效劑濃度及醫藥調配物的體積來計算。以下實例說明向受試者投與之醫藥調配物之濃度及體積與nAChR促效劑鹽及游離鹼之量之間的關係。

舉例而言，2.0%化合物1半-半乳糖二酸鹽二水合物溶液等效於20 mg鹽/1 mL溶液。2.0%化合物1半-半乳糖二酸鹽二水合物溶液對應於1.1%化合物1游離鹼溶液。1.1%游離鹼溶液等效於11.1 mg/mL化合物1游離鹼。

50 µL 2.0%化合物1半-半乳糖二酸鹽二水合物溶液含有約1000 µg化合物1半-半乳糖二酸鹽二水合物，其等效於約554 µg化合物1游離鹼。同樣地，100 µL 2.0%化合物1半-半乳糖二酸鹽二水合物溶液含有約2000 µg化合物1半-半乳糖二酸鹽二水合物，其等效於約1108 µg化合物1游離鹼。鹽之量及游離鹼之對應量可針對其他濃度或體積以類似方式計算。

在另一實例中，2.3%化合物1單檸檬酸鹽溶液等效於23.2 mg鹽/1 mL溶液。2.3%化合物1單檸檬酸鹽溶液對應於1.1%化合物1游離鹼溶液。1.1%游離鹼溶液等效於11.1 mg/mL化合物1游離鹼。

50 µL 2.3%化合物1單檸檬酸鹽溶液含有約1161 µg化合物1單檸檬酸鹽，其等效於約554 µg化合物1游離鹼。同樣地，100 µL 2.3%化合物1單檸檬酸鹽溶液含有約2322 µg化合物1單檸檬酸鹽，其等效於約1108 µg化合物1游離鹼。鹽之量及游離鹼之對應量可針對其他濃度或體積以類似方式計算。

在另一實例中，0.10%酒石酸伐侖克林溶液等效於1.00 mg鹽/1 mL溶液。0.10%酒石酸伐侖克林溶液對應於含0.0585%伐侖克林游離鹼之溶液。0.0585%游離鹼溶液等效於0.584 mg/mL伐侖克林游離鹼。

50 μL 0.10%酒石酸伐侖克林溶液含有約50 μg酒石酸伐侖克林，其等效於約29.2 μg伐侖克林游離鹼。同樣地，100 μL 0.10%酒石酸伐侖克林溶液含有約100 μg酒石酸伐侖克林，其等效於約58.5 μg伐侖克林游離鹼。鹽之量及游離鹼之對應量可針對其他濃度或體積以類似方式計算。

在另一實例中，0.20%酒石酸伐侖克林溶液等效於2.00 mg鹽/1 mL溶液。0.20%酒石酸伐侖克林溶液對應於含0.117%伐侖克林游離鹼之溶液。0.117%游離鹼溶液等效於1.17 mg/mL伐侖克林游離鹼。

50 μL 0.20%酒石酸伐侖克林溶液含有約100 μg酒石酸伐侖克林，其等效於約58.5 μg伐侖克林游離鹼。同樣地，100 μL 0.20%酒石酸伐侖克林溶液含有約200 μg酒石酸伐侖克林，其等效於約117 μg伐侖克林游離鹼。鹽之量及游離鹼之對應量可針對其他濃度或體積以類似方式計算。

鹽形式之對應量可藉由游離鹼之量乘以倍增因數來計算。倍增因數係由鹽形式之分子量除以游離鹼之分子量來計算。舉例而言，用於將化合物1游離鹼之量轉化成單檸檬酸鹽之倍增因數為2.096。用於將化合物1游離鹼之量轉化成半-半乳糖二酸鹽二水合物之倍增因數為1.805。用於將伐侖克林游離鹼之量轉化成酒石酸伐侖克林之倍增因數為1.710。

游離鹼之對應量可藉由鹽形式之量乘以倍增因數來計算。該因數係由游離鹼之分子量除以鹽形式之分子量來計算。舉例而言，用於將酒石酸伐侖克林之量轉化成游離鹼之倍增因數為0.5846。用於將化合物1單檸檬酸鹽之量轉化成游離鹼之倍增因數為0.477。用於將化合物1半-半乳糖二酸鹽二水合物之量轉化成游離鹼之倍增因數為0.554。

在本文所揭示之一些實施例中，向受試者之鼻腔投與nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽。本文所描述之醫藥調配物包括(但不限於)液體、懸浮液、氣溶膠、凝膠、軟膏、乾粉、乳霜、糊劑、乳劑、香膏或鼻用噴霧。

在本文所揭示之一些實施例中，nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽係藉由噴霧泵、注射器、滴管、瓶噴霧器、霧化泵、吸入器、粉末噴霧裝置、汽化器、貼片、藥棒、吸管、液體噴射器或鼻用噴霧瓶投與至鼻腔中。

在本文所揭示之一些實施例中，醫藥調配物不含防腐劑。副作用

本發明提供局部投與(鼻內)nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽的方法。局部投與具有優於全身性投與(例如經口(例如錠劑、丸劑、膠囊)、靜脈內或貼片形式)之優勢，包括藉由繞過消化系統而減少潛在副作用，限制可穿過血腦障壁之藥物之血漿濃度及/或量，而在相同時間實現上呼吸道中，例如鼻腔(嗅上皮/黏膜之細胞及/或底層嗅神經元)內受體處nAChR促效劑之較高局部濃度。在本文所揭示之一些實施例中，所投與之nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽不為全身性生物可利用性的。在本文所揭示之一些實施例中，該方法不會導致不希望得到的全身性副作用。在本文所揭示之一些實施例中，該方法並不會導致不希望得到的精神性副作用。Cmax 血漿濃度

本文所描述之方法及用途包括將nAChR局部投與至呼吸道(例如鼻腔(例如鼻內投與)或肺臟)中。因為所揭示之方法及用途係關於局部鼻內投與，用於抑制病毒感染所投與之nAChR之濃度(例如伐侖克林、化合物1或任一者之醫藥學上可接受之鹽)相比於由投與之全身性形式(例如攝取口服調配物或皮膚貼片)實現之濃度，在循環血漿中較低。nAChR促效劑之低血漿濃度避免與全身循環之nAChR促效劑相關之潛在非所需副作用，諸如噁心、睡眠障礙、便秘、胃腸氣積、嘔吐、皮膚病(如皮疹及瘙癢)、頭痛、腹痛、消化不良、胃食道逆流病及口乾。

一種表徵受試者中nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽的血漿濃度之方法為量測在向受試者投與nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽之後及在投與第二劑量之前，nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽實現之Cmax-最大或峰值血清濃度。測定Cmax之方法為此項技術中已知的。用於測定化合物1之藥物動力學概況，包括測定Cmax之方案的非限制性實例提供於實例2中。

在本文所描述之一些實施例中，計算受試者之Cmax。在一些實施例中，Cmax係由兩個或多於兩個受試者之平均Cmax計算得到。在一些實施例中，Cmax係由亞群之平均Cmax計算得到。

在本文所描述之一些實施例中，有需要之受試者之nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽的血漿Cmax為小於5 ng/mL、小於4 ng/mL、小於3 ng/mL或小於2 ng/mL。

在本文所描述之一些實施例中，有需要之受試者之nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽的血漿Cmax為小於5 ng/mL、小於4 ng/mL、小於3 ng/mL或小於2 ng/mL；且其中向有需要之受試者投與包含10 μg至150 μg，10 μg至100 μg，10 μg至50 μg，50 μg至150 μg，50 μg至100 μg，100 μg至1500 μg，100 μg至600 μg，200 μg至400 μg，400 μg至600 μg或750 μg至1200 μg之間的nAChR促效劑之劑量或其對應量的醫藥學上可接受之鹽。

在本文所描述之一些實施例中，有需要之受試者之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的血漿Cmax為小於5 ng/mL、小於4 ng/mL、小於3 ng/mL或小於2 ng/mL；且其中向有需要之受試者投與包含100 μg至1500 μg，100 μg至600 μg，200 μg至400 μg，400 μg至600 μg，或750 μg至1200 μg之間的化合物1之劑量或其對應量的醫藥學上可接受之鹽。

在本文所描述之一些實施例中，有需要之受試者之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的血漿Cmax為小於5 ng/mL、小於4 ng/mL、小於3 ng/mL或小於2 ng/mL；且其中向有需要之受試者投與包含150 μg至300 μg，900 μg至1200 μg，2100 μg至2400 μg之間的化合物1之劑量或其對應量的醫藥學上可接受之鹽。

在本文所描述之一些實施例中，有需要之受試者之伐侖克林或其醫藥學上可接受之鹽的血漿Cmax為小於5 ng/mL、小於4 ng/mL、小於3 ng/mL或小於2 ng/mL；且其中向有需要之受試者投與包含5 μg至15 μg，50 μg至65 μg，100 μg至125 μg之間的伐侖克林之劑量或其對應量的醫藥學上可接受之鹽。

在整個本發明中，所揭示之nAChR促效劑之量係指存在於調配物中之nAChR促效劑游離形式的量。如本文所使用之術語「對應量」係指獲得調配物中所敍述之nAChR游離形式的量所需的nAChR促效劑之醫藥學上可接受之鹽的量。熟習此項技術者瞭解如何考量化合物之游離形式與鹽形式之間的分子量差，計算化合物之鹽的「對應量」，諸如化合物1之醫藥學上可接受之鹽的對應量。舉例而言，175.24 g化合物1游離鹼將對應於316.34 g半-半乳糖二酸鹽二水合物鹽或367.36單檸檬酸鹽。在另一實例中，211.267 g伐侖克林游離鹼將對應於361.354酒石酸伐侖克林鹽。與銅鹽之組合

本文所揭示之方法視情況進一步包含向有需要之個體投與銅或其醫藥學上可接受之鹽，諸如氯化銅或硫酸銅。銅或其醫藥學上可接受之鹽可與nAChR促效劑分開投與或可以單一劑量形式同時投與。

本發明亦提供包含nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽及銅或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥調配物。在本文所描述之一些實施例中，醫藥調配物不含防腐劑。醫藥調配物可調配用於經由鼻用噴霧瓶或噴霧器局部經鼻投與。

在本文所描述之一些實施例中，銅或其醫藥學上可接受之鹽係以用於經鼻投與之醫藥調配物形式投與，該醫藥調配物包含濃度約1 μM、約2 μM、約3 μM、約4 μM、約5 μM、約6 μM、約7 μM、約8 μM、約9 μM或約10 μM之銅或其對應量的醫藥學上可接受之鹽。

在本文所描述之一些實施例中，銅或其醫藥學上可接受之鹽係以用於經鼻投與之醫藥調配物投與，該醫藥調配物包含濃度在0.001 μM與500 μM之間、0.001 μM與100 μM之間、0.001 μM與50 μM之間、0.001 μM與10 μM之間、0.01 μM與500 μM之間、0.01 μM與100 μM之間、0.01 μM與50 μM之間、0.01 μM與10 μM之間、0.1 μM與500 μM之間、0.1 μM與100 μM之間、0.1 μM與50 μM之間、0.1 μM與10 μM之間、1 μM與500 μM之間、1 μM與100 μM之間、1 μM與50 μM之間、1 μM與10 μM之間、10 μM與500 μM之間、10 μM與100 μM之間、10 μM與50 μM之間、或100 μM與500 μM之間的銅或其對應量的醫藥學上可接受之鹽。在本文所描述之一些實施例中，銅或其醫藥學上可接受之鹽係以用於經鼻投與之醫藥調配物形式投與，該醫藥調配物包含濃度在0.001 μM與10 μM之間或1 μM與10 μM之間或其對應量的醫藥學上可接受之鹽。

在本文所描述之一些實施例中，向個體投與之每劑量銅之量為0.1 μg-100 mg、0.1 μg-50 mg、0.1 μg-10 mg、0.1 μg-1 mg、0.1 μg-500 μg、0.1 μg-250 μg、0.1 μg-100 μg、0.1 μg-50 μg、0.1 μg-10 μg或其對應量的醫藥學上可接受之鹽。

在本文所描述之一些實施例中，向個體投與之每劑量銅之量為1 μg-100 mg、1 μg -50 mg、1 μg-10 mg、1 μg-1 mg、1 μg-500 μg、1 μg-250 μg、1 μg-100 μg、1 μg -50 μg、1 μg-10 μg或其對應量的醫藥學上可接受之鹽。

在本文所描述之一些實施例中，向個體投與之每劑量銅之量為10 μg-100 mg、10 μg-50 mg、10 μg-10 mg、10 μg-1 mg、10 μg-500 μg、10 μg-250 μg、10 μg-100 μg、10 μg-50 μg或其對應量的醫藥學上可接受之鹽。

在本文所描述之一些實施例中，向個體投與之每劑量銅之量為100 μg-100 mg、100 μg-50 mg、100 μg-10 mg、100 μg-1 mg、100 μg-500 μg、100 μg-250 μg或其對應量的醫藥學上可接受之鹽。

在本文所描述之一些實施例中，向個體投與之每劑量銅之量為1 mg-100 mg、1 mg-50 mg、1 mg-10 mg、1 mg-5 mg或其對應量的醫藥學上可接受之鹽。

在本文所描述之一些實施例中，向個體投與之每劑量銅之量為60 ng-30 mg、60 ng-6 mg、60 ng-3 mg、60 ng-0.60 mg、0.60 μg-30 mg、0.60 μg-6 mg、0.60 μg-3 mg、0.60 μg-0.60 mg、6 μg-30 mg、6 μg-6 mg、6 μg-3 mg、6 μg-0.60 mg、64 μg-30 mg、64 μg-6 mg、64 μg-3 mg、64 μg-0.60 mg、0.6 mg-30 mg、0.6 mg-6 mg、0.6 mg-3 mg、6 mg-30 mg或其對應量的醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，醫藥調配物包含菸鹼乙醯膽鹼受體(nAChR)促效劑或其醫藥學上可接受之鹽及銅或其醫藥學上可接受之鹽，其中該nAChR促效劑為伐侖克林或(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶。

在一些實施例中，醫藥調配物包含菸鹼乙醯膽鹼受體(nAChR)促效劑或其醫藥學上可接受之鹽及硫酸銅或氯化銅，其中該nAChR促效劑為伐侖克林或(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶。

在一些實施例中，醫藥調配物包含菸鹼乙醯膽鹼受體(nAChR)促效劑或其醫藥學上可接受之鹽及硫酸銅或氯化銅，其中該nAChR促效劑為伐侖克林或(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶；且其中該醫藥調配物包含100 μg與3 mg之間的銅或其對應量的醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，醫藥調配物包含菸鹼乙醯膽鹼受體(nAChR)促效劑或其醫藥學上可接受之鹽及硫酸銅或氯化銅，其中該nAChR促效劑為伐侖克林或(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶；且其中該醫藥調配物每劑量包含100 μg與3 mg之間的銅及5與4000 μg之間的nAChR促效劑或其對應量的醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，醫藥調配物包含菸鹼乙醯膽鹼受體(nAChR)促效劑或其醫藥學上可接受之鹽及硫酸銅或氯化銅，其中該nAChR促效劑為伐侖克林或(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶；且其中該醫藥調配物每劑量包含100 μg與3 mg之間的銅及5與4000 μg之間的nAChR促效劑或其對應量的醫藥學上可接受之鹽，且其中該醫藥調配物不含防腐劑。

在一些實施例中，醫藥調配物包含菸鹼乙醯膽鹼受體(nAChR)促效劑或其醫藥學上可接受之鹽及硫酸銅或氯化銅，其中該nAChR促效劑為伐侖克林或(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶；且其中該醫藥調配物包含濃度在1 μM與10 μM之間的銅或其對應量的醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，醫藥調配物包含菸鹼乙醯膽鹼受體(nAChR)促效劑或其醫藥學上可接受之鹽及硫酸銅或氯化銅，其中該nAChR促效劑為伐侖克林或(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶；且其中該醫藥調配物每劑量包含濃度在1 μM與10 μM之間的銅或其對應量的醫藥學上可接受之鹽及5與4000 μg之間的nAChR促效劑或其對應量的醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，醫藥調配物包含菸鹼乙醯膽鹼受體(nAChR)促效劑或其醫藥學上可接受之鹽及硫酸銅或氯化銅，其中該nAChR促效劑為伐侖克林或(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶；且其中該醫藥調配物每劑量包含濃度在1 μM與10 μM之間的銅或其對應量的醫藥學上可接受之鹽及5與4000 μg之間的nAChR促效劑或其對應量的醫藥學上可接受之鹽，且其中該醫藥調配物不含防腐劑。

在本文所描述之某些醫藥調配物實施例中，nAChR促效劑為伐侖克林或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，伐侖克林鹽為酒石酸伐侖克林。在本文所描述之某些醫藥調配物實施例中，nAChR促效劑為伐侖克林。在本文所描述之某些醫藥調配物實施例中，nAChR促效劑為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。在本文所描述之某些醫藥調配物實施例中，nAChR促效劑為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶。

如本文所使用，術語「約」係與術語「大致地」同義地使用。說明性地，關於量使用術語「約」指示值略微超出列舉值，例如±0.1%至20%、±0.1%至10%、±0.1%至5%或±0.1%至2%。

如本文所使用，描述受試者對治療之反應的統計顯著變化可由給定分析中受試者評分提高或降低來計算得到。測定受試者評分變化是否統計顯著及兩個資料集是否彼此顯著不同之非限制性實例包括基於ANCOVA模型之計算，及統計假設檢驗，諸如t-檢驗及非參數威爾科克森(Wilcoxon)秩和檢驗。涵蓋此項技術中熟知的其他模型及統計假設檢驗。 例示性實施例

本發明之一些實施例係關於實施例I，如下：

實施例I-1.一種抑制有需要之個體之冠狀病毒感染的方法，其包含向該有需要之個體投與菸鹼乙醯膽鹼受體(nAChR)促效劑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該方法包含局部投與該nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽至該有需要之個體之呼吸道中。

實施例I-2.一種用於抑制有需要之個體之冠狀病毒感染的方法中之化合物，其中該化合物為nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該方法包含局部投與該nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽至該有需要之個體之呼吸道中。

實施例I-3.如實施例I-1之方法或如實施例I-2之供使用之化合物，其中該冠狀病毒為SARS-CoV-2或SARS-CoV-1。

實施例I-4.如實施例I-1或I-3之方法或如實施例I-2或I-3之供使用之化合物，其中該nAChR促效劑為nAChR亞型α7、α4β2、α3β4、α3α5β4、α7或α4α6β2中之一或多者的完全促效劑。

實施例I-5.如實施例I-1或I-3至I-4中任一項之方法或如實施例I-2至I-4中任一項之供使用之化合物，其中該nAChR促效劑為nAChR亞型α4β2及α7中之一者或兩者的完全或部分促效劑。

實施例I-6.如實施例I-1或I-3至I-5中任一項之方法或如實施例I-2至I-5中任一項之供使用之化合物，其中該nAChR促效劑為nAChR亞型α7之完全促效劑及亞型α3β4、α4β2、α6β2、α3α5β4及α4α6β2中之一或多者的部分促效劑。

實施例I-7.如實施例I-6之方法或供使用之化合物，其中該nAChR促效劑為該nAChR亞型α7之完全促效劑及亞型α3β4、α4β2、α6β2、α3α5β4及α4α6β2之部分促效劑。

實施例I-8.如實施例I-1或I-3中任一項之方法或如實施例I-2至I-3中任一項之供使用之化合物，其中該nAChR促效劑為nAChR亞型α4β2、α3β4、α3α5β4及α4α6β2中之一或多者的完全促效劑及視情況亞型α3β2之部分促效劑。

實施例I-9.如實施例I-8之方法或供使用之化合物，其中該nAChR促效劑為nAChR亞型α4β2、α3β4、α3α5β4及α4α6β2之完全促效劑及亞型α3β2之部分促效劑。

實施例I-10.如實施例I-1或I-3中任一項之方法或如實施例I-2至I-3中任一項之供使用之化合物，其中該nAChR促效劑為伐侖克林或其醫藥學上可接受之鹽。

實施例I-11.如實施例I-1或I-3中任一項之方法或如實施例I-2至I-3中任一項之供使用之化合物，其中該nAChR促效劑為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。

實施例I-12.如實施例I-1或I-3至I-11中任一項之方法或如實施例I-2至I-11中任一項之供使用之化合物，其中該局部投與係至上呼吸道。

實施例I-13.如實施例I-12之方法或供使用之化合物，其中該局部投與係至鼻腔。

實施例I-14.如實施例I-1或I-3至I-11中任一項之方法或如實施例I-2至I-11中任一項之供使用之化合物，其中該局部投與係至咽、支氣管、肺臟、口腔黏膜或前述之組合。

實施例I-15.如實施例I-1或I-3至I-11中任一項之方法或如實施例I-2至I-11中任一項之供使用之化合物，其中該局部投與係至下呼吸道。

實施例I-16.如實施例I-1或I-3至I-11中任一項之方法或如實施例I-2至I-11中任一項之供使用之化合物，其中該局部投與係至上及下呼吸道兩者。

實施例I-17.如實施例I-1或I-3至I-11中任一項之方法或如實施例I-2至I-11中任一項之供使用之化合物，其中投與至該鼻腔中係經由鼻內噴霧或鼻用噴霧器。

實施例I-18.如實施例I-1或I-3至I-17中任一項之方法或如實施例I-2至I-17中任一項之供使用之化合物，其中局部投與係經由吸入器或噴霧器。

實施例I-19.如實施例I-1或I-3至I-18中任一項之方法或如實施例I-2至I-18中任一項之供使用之化合物，其中每劑量向該個體投與5-4000 μg該nAChR促效劑或其對應量的醫藥學上可接受之鹽。

實施例I-20.如實施例I-1或I-3至I-19中任一項之方法或如實施例I-2至I-19中任一項之供使用之化合物，其中該nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽係以用於經鼻投與之醫藥調配物形式投與，該醫藥調配物包含1 mg/mL與40 mg/mL之間的nAChR促效劑或其對應量的醫藥學上可接受之鹽。

實施例I-21.如實施例I-1或I-3至I-20中任一項之方法或如實施例I-2至I-20中任一項之供使用之化合物，其中該nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽的劑量係以用於局部呼吸道投與之醫藥調配物形式投與，且向該個體投與之每劑量該nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥調配物之總體積為50 μL-250 μL。

實施例I-22.如實施例I-1或I-3至I-20中任一項之方法或如實施例I-2至I-20中任一項之供使用之化合物，其中該nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽的劑量係以用於經鼻投與之醫藥調配物形式投與，且向該個體投與之每鼻孔該nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥調配物之總體積為50 μL-250 μL。

實施例I-23.如實施例I-1或I-3至I-22中任一項之方法或如實施例I-2至I-22中任一項之供使用之化合物，其中該nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽每劑量係向兩個鼻孔投與。

實施例I-24.如實施例I-1或I-3至I-23中任一項之方法或如實施例I-2至I-23中任一項之供使用之化合物，其中該nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽係投與至少28天。

實施例I-25.如實施例I-1至I-24中任一項之方法或供使用之化合物，其中該nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽係投與至少3個月。

實施例I-26.如實施例I-1或I-3至I-25中任一項之方法或如實施例I-2至I-25中任一項之供使用之化合物，其中該nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽係每日一至六次、每日二至四次、每日一次、每日兩次、每日三次、每日四次、每日五次或每日六次向有需要之受試者投與。

實施例I-27.如實施例I-1或I-3至I-26中任一項之方法或如實施例I-2至I-26中任一項之供使用之化合物，其中所投與之nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽的量不是全身性生物可利用性的。

實施例I-28.如實施例I-1或I-3至I-27中任一項之方法或如實施例I-2至I-27中任一項之供使用之化合物，其中該方法不會導致不希望得到的全身性副作用。

實施例I-29.如實施例I-1或I-3至I-28中任一項之方法或如實施例I-2至I-28中任一項之供使用之化合物，其中該方法不會導致不希望得到的精神性副作用。

實施例I-30.如實施例I-1或I-3至I-29中任一項之方法或如實施例I-2至I-29中任一項之供使用之化合物，其中該nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽係以醫藥調配物形式投與，其中該調配物為液體、懸浮液、氣溶膠、凝膠、軟膏、乾粉、乳霜、糊劑或香膏。

實施例I-31.如實施例I-1或I-3至I-30中任一項之方法或如實施例I-2至I-30中任一項之供使用之化合物，其中該nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽係以藉由注射器、滴管、瓶噴霧器、霧化泵、吸入器、粉末噴霧裝置、汽化器、貼片、藥棒、吸管或液體噴射器投與至鼻腔中之醫藥調配物形式投與。

實施例I-32.如實施例I-1或I-3至I-31中任一項之方法或如實施例I-2至I-31中任一項之供使用之化合物，其中該nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽的劑量在可能暴露之時間段期間每2-5、3-5或3-4小時投與一次。

實施例I-33.一種nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽用於製造藥劑之用途，其中該藥劑用於抑制有需要之個體之冠狀病毒感染的方法中，其中該方法如實施例I-1至I-32中任一項中所定義。

實施例II-1.一種抑制有需要之個體之冠狀病毒感染的方法，其包含向該有需要之個體投與菸鹼乙醯膽鹼受體(nAChR)促效劑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該方法包含局部投與該nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽至該有需要之個體之呼吸道中。

實施例II-2.一種用於抑制有需要之個體之冠狀病毒感染的方法中之化合物，其中該化合物為nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該方法包含局部投與該nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽至該有需要之個體之呼吸道中。

實施例II-3.如實施例II-1之方法或如實施例II-2之供使用之化合物，其中該冠狀病毒為SARS-CoV-2或SARS-CoV-1。

實施例II-4.如實施例II-1或實施例II-3之方法或如實施例II-2或實施例II-3之供使用之化合物，其中該nAChR促效劑為nAChR亞型α4β2、α3β4、α3α5β4、α7或α4α6β2中之一或多者的完全促效劑。

實施例II-5.如實施例II-1或實施例II-3至II-4中任一項之方法或如實施例II-2至II-4中任一項之供使用之化合物，其中該nAChR促效劑為nAChR亞型α4β2及α7中之一者或兩者的完全或部分促效劑。

實施例II-6.如實施例II-1或實施例II-3至II-5中任一項之方法或如實施例II-2至II-5中任一項之供使用之化合物，其中該nAChR促效劑為nAChR亞型α7之完全促效劑及亞型α3β4、α4β2、α6β2、α3α5β4及α4α6β2中之一或多者的部分促效劑。

實施例II-7.如實施例II-6之方法或供使用之化合物，其中該nAChR促效劑為該nAChR亞型α7之完全促效劑及亞型α3β4、α4β2、α6β2、α3α5β4及α4α6β2之部分促效劑。

實施例II-8.如實施例II-1或II-3中任一項之方法或如實施例II-2至II-3中任一項之供使用之化合物，其中該nAChR促效劑為nAChR亞型α4β2、α3β4、α3α5β4及α4α6β2中之一或多者的完全促效劑及視情況亞型α3β2之部分促效劑。

實施例II-9.如實施例II-8之方法或供使用之化合物，其中該nAChR促效劑為nAChR亞型α4β2、α3β4、α3α5β4及α4α6β2之完全促效劑及亞型α3β2之部分促效劑。

實施例II-10.如實施例II-1或II-3中任一項之方法或如實施例II-2或II-3中任一項之供使用之化合物，其中該nAChR促效劑為伐侖克林或其醫藥學上可接受之鹽。

實施例II-11.如實施例II-1或II-3中任一項之方法或如實施例II-2至II-3中任一項之供使用之化合物，其中該nAChR促效劑為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。

實施例II-12.如實施例II-1或II-3至II-11中任一項之方法或如實施例II-2至II-11中任一項之供使用之化合物，其中該局部投與係至上呼吸道。

實施例II-13.如實施例II-12之方法或供使用之化合物，其中該局部投與係至鼻腔。

實施例II-14.如實施例II-1或II-3至II-11中任一項之方法或如實施例II-2至II-11中任一項之供使用之化合物，其中該局部投與係至咽、支氣管、肺臟、口腔黏膜或前述之組合。

實施例II-15.如實施例II-1或II-3至II-11中任一項之方法或如實施例II-2至II-11中任一項之供使用之化合物，其中該局部投與係至下呼吸道。

實施例II-16.如實施例II-1或II-3至II-11中任一項之方法或如實施例II-2至II-11中任一項之供使用之化合物，其中該局部投與係至上及下呼吸道兩者。

實施例II-17.如實施例II-1或II-3至II-11中任一項之方法或如實施例II-2至II-11中任一項之供使用之化合物，其中投與至該鼻腔中係經由鼻內噴霧或鼻用噴霧器。

實施例II-18.如實施例II-1或II-3至II-17中任一項之方法或如實施例II-2至II-17中任一項之供使用之化合物，其中局部投與係經由吸入器或噴霧器。

實施例II-19.如實施例II-1或II-3至II-18中任一項之方法或如實施例II-2至II-18中任一項之供使用之化合物，其中每劑量向該個體投與5-4000 μg該nAChR促效劑或其對應量的醫藥學上可接受之鹽。

實施例II-20.如實施例II-1或II-3至II-19中任一項之方法或如實施例II-2至II-19中任一項之供使用之化合物，其中該nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽係以用於經鼻投與之醫藥調配物形式投與，該醫藥調配物包含1 mg/mL與40 mg/mL之間的nAChR促效劑或其對應量的醫藥學上可接受之鹽。

實施例II-21.如實施例II-1或II-3至II-20中任一項之方法或如實施例II-2至II-20中任一項之供使用之化合物，其中該nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽的劑量係以用於局部呼吸道投與之醫藥調配物形式投與，且向該個體投與之每劑量該nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥調配物之總體積為50 μL-250 μL。

實施例II-22.如實施例II-1或II-3至II-20中任一項之方法或如實施例II-2至II-20中任一項之供使用之化合物，其中該nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽的劑量係以用於經鼻投與之醫藥調配物形式投與，且向該個體投與之每鼻孔該nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥調配物之總體積為50 μL-250 μL。

實施例II-23.如實施例II-1或II-3至II-22中任一項之方法或如實施例II-2至II-22中任一項之供使用之化合物，其中該nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽每劑量係向兩個鼻孔投與。

實施例II-24.如實施例II-1或II-3至II-23中任一項之方法或如實施例II-2至II-23中任一項之供使用之化合物，其中該nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽係投與至少28天。

實施例II-25.如實施例II-1或II-3至II-24中任一項之方法或如實施例II-2至II-24中任一項之供使用之化合物，其中該nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽係投與至少3個月。

實施例II-26.如實施例II-1或II-3至II-25中任一項之方法或如實施例II-2至II-25中任一項之供使用之化合物，其中該nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽係每日一至六次、每日二至四次、每日一次、每日兩次、每日三次、每日四次、每日五次或每日六次向有需要之受試者投與。

實施例II-27.如實施例II-1或II-3至II-26中任一項之方法或如實施例II-2至II-26中任一項之供使用之化合物，其中所投與之nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽的量不是全身性生物可利用性的。

實施例II-28.如實施例II-1或II-3至II-27中任一項之方法或如實施例II-2至II-27中任一項之供使用之化合物，其中該方法不會導致不希望得到的全身性副作用。

實施例II-29.如實施例II-1或II-3至II-28中任一項之方法或如實施例II-2至II-28中任一項之供使用之化合物，其中該方法不會導致不希望得到的精神性副作用。

實施例II-30.如實施例II-1或II-3至II-29中任一項之方法或如實施例II-2至II-29中任一項之供使用之化合物，其中該nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽係以醫藥調配物形式投與，其中該調配物為液體、懸浮液、氣溶膠、凝膠、軟膏、乾粉、乳霜、糊劑、香膏或鼻用噴霧。

實施例II-31.如實施例II-1、II-3至II-16或II-19至II-30中任一項之方法或如實施例II-2至II-16或II-19至II-30中任一項之供使用之化合物，其中該nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽係以藉由注射器、滴管、瓶噴霧器、霧化泵、吸入器、粉末噴霧裝置、汽化器、貼片、藥棒、吸管、液體噴射器或鼻用噴霧瓶投與至鼻腔中之醫藥調配物形式投與。

實施例II-32.如實施例II-1或II-3至II-31中任一項之方法或如實施例II-2至II-31中任一項之供使用之化合物，其中該nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽的劑量在可能暴露之時間段期間每2-5、3-5或3-4小時投與一次。

實施例II-33.如實施例II-1或II-3至II-32中任一項之方法或如實施例II-2至II-32中任一項之供使用之化合物，其進一步包含局部投與銅或其醫藥學上可接受之鹽至該有需要之個體之呼吸道中。

實施例II-34.如實施例II-33之方法或供使用之化合物，其中氯化銅或硫酸銅係向該有需要之個體投與。

實施例II-35.如實施例II-33或II-34之方法或供使用之化合物，其中該nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽及該銅或其醫藥學上可接受之鹽係單獨地向該有需要之個體投與。

實施例II-36.如實施例II-33至II-35中任一項之方法或供使用之化合物，其中該nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽及該銅或其醫藥學上可接受之鹽係以經組合之醫藥調配物形式向該有需要之個體投與。

實施例II-37.如實施例II-33至II-36中任一項之方法或供使用之化合物，其中該銅或其醫藥學上可接受之鹽係以醫藥調配物形式向該有需要之個體投與，該醫藥調配物包含濃度在0.001 μM與500 μM之間的銅或其對應量的醫藥學上可接受之鹽。

實施例II-38.一種nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽用於製造藥劑之用途，其中該藥劑用於抑制有需要之個體之冠狀病毒感染的方法中，其中該方法如實施例II-1至II-37中任一項中所定義。

實施例II-39.一種醫藥調配物，其包含菸鹼乙醯膽鹼受體(nAChR)促效劑或其醫藥學上可接受之鹽及銅或其醫藥學上可接受之鹽。

實施例II-40.如實施例II-39之醫藥調配物，其中該nAChR促效劑為伐侖克林或其醫藥學上可接受之鹽。

實施例II-41.如實施例II-39之醫藥調配物，其中該nAChR促效劑為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。

實施例II-42.如實施例II-39至II-41中任一項之醫藥調配物，其包含氯化銅或硫酸銅。

實施例II-43.如實施例II-39至II-42中任一項之醫藥調配物，其包含濃度在0.001 μM與500 μM之間的銅或其對應量的醫藥學上可接受之鹽。

實施例II-44.如實施例II-39至II-43中任一項之醫藥調配物，其每劑量包含5至4000 μg該nAChR促效劑或其對應量的醫藥學上可接受之鹽。

實施例II-45.如實施例II-39至II-44中任一項之醫藥調配物，包含其中該nAChR促效劑濃度在1 mg/mL與40 mg/mL之間或其對應量的醫藥學上可接受之鹽。

實施例II-46.如實施例II-39至II-45中任一項之醫藥調配物，其中該醫藥調配物含於鼻用噴霧瓶或鼻用噴霧器中。

實施例II-47.如實施例II-39至-46中任一項之醫藥調配物，其中該醫藥調配物為液體。

實施例II-48.如實施例II-39至II-47中任一項之醫藥調配物，其中該醫藥調配物不含防腐劑。

實施例II-49.如實施例II-1或II-3至II-37中任一項之方法或如實施例II-2至II-37中任一項之供使用之化合物、如實施例II-38之用途或如實施例II-39至II-40或II-42至II-48中任一項之醫藥調配物，其中該nAChR促效劑為酒石酸伐侖克林。實例

以下特定實例僅解釋為說明性的，且不以任何方式限制本發明之其餘部分。實例 1 ： nAChR 促效劑對各種 nAChR 亞型之活體外活性

此實例描述表徵酒石酸伐侖克林及化合物1半-半乳糖二酸鹽二水合物在表現於爪蟾屬卵母細胞中之人類神經元菸鹼乙醯膽鹼受體(nAChR) α3β4、α3α5β4、α4β2及α7處之作用的實驗。

化合物1半-半乳糖二酸鹽二水合物在α3β4、α3α5β4、α4β2及α7受體處之促效作用的測定展現此化合物在10至100 µM範圍內充當此等受體處之促效劑。然而，在受體亞型之功能中觀測到顯著差異。亦即，化合物1半-半乳糖二酸鹽二水合物為人類α7受體處之不佳促效劑，在300 µM處僅誘發最大ACh誘發電流之24%。相比之下，來自α4β2之資料展現化合物1半-半乳糖二酸鹽二水合物誘發大於最大ACh反應約2倍之電流。此外，暴露於化合物1半-半乳糖二酸鹽二水合物增強後續ACh誘發電流。α3β4及α3α5β4處記錄之資料展現化合物1半-半乳糖二酸鹽二水合物充當此等受體處之促效劑，誘發最大ACh誘發電流之約94%。

測定酒石酸伐侖克林於人類α3β4、α3α5β4、α4β2及α7 nAChR處之促效特性確認此化合物充當α3β4、α3α5β4及α4β2處之部分促效劑，其中EC50在低微莫耳範圍內。人類α7受體處獲得之結果確認酒石酸伐侖克林充當此受體亞型處之完全促效劑，其中EC50為約11 µM。

α3β4、α3α5β4、α4β2及α7 nAChR進行之脫敏實驗展現受體亞型功能之顯著差異。儘管α3β4及α7受體對持續暴露於至多300 nM濃度之化合物1半-半乳糖二酸鹽二水合物不敏感，但在α3α5β4及α4β2受體處觀測到顯著抑制。然而，抑制在測試之最高濃度處達成平線區水準表明此化合物僅可在實驗條件內引起部分脫敏。在α3β4、α3α5β4、α4β2及α7 nAChR處進行之脫敏實驗展現可在此等不同受體亞型之間觀測到顯著差異。亦即，儘管酒石酸伐侖克林在α4β2受體之至多78%的奈莫耳範圍內抑制，暴露於相同濃度及持續時間僅在α3β4受體處具有極適度作用。然而，α3α5β4組合中α5受體之共表現增加對酒石酸伐侖克林之敏感性，引起至多45%抑制。在此受體亞型處觀測之酒石酸伐侖克林的平線區效應與其部分促效活性充分一致。重要的是，α7 nAChR暴露於酒石酸伐侖克林亦對於數百奈莫耳範圍內之濃度引起抑制。由在三分鐘期間於α3β4或α4β2 nAChR處施加之300 µM酒石酸伐侖克林引起之脫敏確認此兩種亞型之間的敏感性差異。亦即，儘管酒石酸伐侖克林僅在α4β2處誘發ACh反應之約10-20%，但在α3β4受體處觀測到較大電流幅度。在長至36分鐘之時段內觀測到不存在恢復確認由暴露於酒石酸伐侖克林引起之長效脫敏。 觀測及量測卵母細胞製備

所有實驗使用cDNA表現方法對表現於爪蟾屬卵母細胞中之人類nAChR進行。爪蟾屬卵母細胞係使用標準程序製備及注射。

簡言之，自雌性有爪蟾蜍收穫卵巢，該等有爪蟾蜍已藉由在4℃下冷卻及含三卡因甲磺酸鹽(MS-222，濃度為150 mg/L)之碳酸氫鈉(300 mg/L)深度麻醉。一旦麻醉，遵循日內瓦州動物權利規則對動物去頭及除髓。一小塊卵巢經分離以用於立即製備，而其餘部分係置於4℃下之無菌Barth溶液中，該溶液含有(以mM計) NaCl 88、KCl 1、NaHCO₃ 2.4、HEPES 10、MgSO₄ .7H₂ O 0.82、Ca(NO₃ )₂ .4H₂ O 0.33、CaCl₂ .6H₂ O 0.41，在pH 7.4下，且補充有20 μg/ml康黴素、100單位/毫升青黴素。所有記錄均在18℃下進行且細胞用含有(以mM計)以下之OR2培養基澆注：NaCl 88、KCl 2.5、HEPES 5、CaCl₂ .2H₂ O 1.8、MgCl₂ .6H₂ O 1，pH 7.4。電生理記錄

由ACh或其他促效劑誘發之電流係使用裝備有標準雙電極電壓鉗組態(TEVC)之自動過程記錄。資料係使用根據Matlab(Mathworks Inc.)運行之HiQScreen專用資料獲取及分析軟體擷取及分析。促效劑製備

ACh係製備為水中之濃儲備溶液(10^-1 M)，且隨後在記錄培養基中稀釋以獲得所需測試濃度。使化合物溶解於OR2中作為儲備溶液(1 mM)且在實驗當天最終稀釋至所需濃度。OR2培養基含有(以mM計)：NaCl 88.5，KCl 2.5，HEPES 5，CaCl₂ .2H₂ O 1.8，MgCl₂ .6H₂ O 1，pH 7.4。

化合物1半-半乳糖二酸鹽及酒石酸伐侖克林之測試濃度為(以μM計) 0.1、0.3、1、3、10、30、100及300。氯化乙醯膽鹼之測試濃度為1280 μM。資料分析及統計

對於統計分析，值係使用Excel (Microsoft)或Matlab (mathworks Inc.)計算。為了獲得伴以標準差之平均量測值，所有實驗均使用至少三個細胞進行。實驗程序

注射編碼人類α3β4、α3α5β4、α4β2及α7之cDNA係在至少95個卵母細胞中進行，使用專用自動注射進行且在至少兩天後檢查受體表現。卵母細胞戳有兩個電極且其膜電位在整個實驗中維持(除非有所指示)於-80 mV。

開發測定表現nAChR之卵母細胞中之促效活性的方案。細胞暴露於一系列增加濃度之化合物促效劑各10秒，間隔為兩分鐘。記錄由暴露於各濃度之促效劑誘發的電流。對於表現α7 nAChR之卵母細胞，將暴露於促效劑減少為5秒。對於針對各類型之nAChR表現細胞測試之各促效劑重複此過程。 化合物1半-半乳糖二酸鹽二水合物之促效特性

為了評估化合物1半-半乳糖二酸鹽二水合物之促效特性，使用短暫暴露於化合物1半-半乳糖二酸鹽二水合物之一系列生長濃度的方案。

對人類nAChR進行之實驗確認化合物1半-半乳糖二酸鹽二水合物在所考慮受體處充當促效劑。然而，值得注意的是，相比於內源性配位體乙醯膽鹼(ACh)，化合物1半-半乳糖二酸鹽二水合物在雜聚α4β2受體處誘發更大電流，且亦對於此受體亞型展示於較高效能下。

化合物1半-半乳糖二酸鹽二水合物幾乎充當nAChR α3β4處之完全促效劑，產生42.09±5.36 μM之EC₅₀ 。

化合物1半-半乳糖二酸鹽二水合物幾乎充當nAChR α3α5β4處之完全促效劑，產生32.15±2.16 µM之EC50。

化合物1半-半乳糖二酸鹽二水合物充當nAChR α4β2處比ACh更強力的促效劑，產生48.82±17.41 µM之EC50。

化合物1半-半乳糖二酸鹽二水合物為於nAChR α7處比ACh更強力的促效劑。1261±500 μM之EC₅₀ 僅為鑒於由化合物1半-半乳糖二酸鹽二水合物誘發之小部分電流的估算。 酒石酸伐侖克林之促效特性

酒石酸伐侖克林充當人類α4β2受體處之極不佳促效劑且造成後續ACh誘發電流之主要抑制。相比之下，酒石酸伐侖克林為α7受體處之完全促效劑，具有約15 μM下之EC50且未造成後續ACh誘發電流之顯著抑制。

針對酒石酸伐侖克林獲得之資料確認此分子充當雜聚α3β4、α3α5β4及α4β2處之部分促效劑，但能夠在α7受體處誘發等效於ACh之反應。 化合物1半-半乳糖二酸鹽二水合物及酒石酸伐侖克林之拮抗劑特性

測定化合物1半-半乳糖二酸鹽二水合物及酒石酸伐侖克林之拮抗活性係使用低濃度範圍內之累積暴露進行。針對化合物1半-半乳糖二酸鹽二水合物獲得之結果展現此化合物以濃度依賴性方式抑制α3α5β4及α4β2受體且抑制不完全且對於最高測試濃度達成平線區。相比之下，未在此等實驗中測試之範圍內在α3β4或α7受體處觀測到顯著抑制。

在α3α5β4、α4β2及α7受體處觀測到酒石酸伐侖克林之拮抗活性，而α3β4受體對於至多300 nM之濃度幾乎不展示任何抑制。在人類α3β4處獲得之結果說明酒石酸伐侖克林未對至多約300 nM之濃度的ACh誘發電流造成顯著抑制。此等資料與先前報導良好一致且酒石酸伐侖克林將僅針對微莫耳範圍內之濃度充當促效劑。然而，在注射α3α5β4之卵母細胞處進行之實驗展示不同模式，因為甚至對於奈莫耳範圍內之暴露可觀測到ACh誘發反應之較小但顯著的抑制。在300 nM處達成約45%之最大抑制。在人類α4β2處針對酒石酸伐侖克林獲得之資料完美地說明由持續暴露於此分子引起之抑制。儘管明顯地觀測到隨濃度而變的ACh誘發電流之進行性抑制，但資料展現抑制在78%處達到最大值，其與酒石酸伐侖克林之部分促效活性良好一致。此等結果說明酒石酸伐侖克林亦造成α7 nAChR脫敏。 持續暴露於300 µM酒石酸伐侖克林及其恢復

正如預期，受體可暴露持續時間段直至酒石酸伐侖克林之相當高的濃度，在人類α3β4及α4β2處進行額外實驗。此等資料說明此兩種nAChR亞型之敏感性差異，且儘管暴露於300 μM酒石酸伐侖克林於人類α3β4處誘發相當大的反應，但其於α4β2處僅造成較小活化。此外，酒石酸伐侖克林引起之脫敏展示即使在36分鐘洗滌之後仍無法恢復之長效作用。

總而言之，此等資料說明人類nAChR於爪蟾屬卵母細胞中之表現為測試針對給定化合物之功能性促效及拮抗活性提供有效模型且促效劑在比活化所需更低的濃度下引起受體脫敏。實例 2 ：量測最大血漿濃度

此實例描述在投與包含nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥調配物之後，量測個體中nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽的最大血漿濃度(Cmax)的方法。給藥

向個體投與nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽的劑量。劑量及體積範圍之實例描述於本文中。血液收集及樣品處理

在投與nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽之前自個體收集血液樣品。在向個體投與nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽之後，在一段時間內以特定時間間隔收集多個血液樣品。舉例而言，在投與nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽之後10分鐘、20分鐘、30分鐘、1小時、2小時、3小時及4小時收集血液樣品。

將血液樣品(4 mL於K2EDTA管中)自臂靜脈收集至含有K2EDTA之真空管(Vacutainer tube)中。血液樣品經平緩混合且維持冷卻直至在收集2小時內離心。

將血漿樣品分離成兩個相等的等分試樣且標以個體之鑑定及標稱時間點且冷凍儲存(於＜-70℃下)直至分析。藥物動力學樣品之生物分析方法

來自個體之血液樣品經處理以獲得血漿，且使用液相層析繼而串聯質譜(LC-MS/MS)生物分析方法(高效液相層析[HPLC]伴以質譜偵測)獲得nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽的血漿濃度。藥物動力學分析

所有藥物動力學(PK)分析及報導均根據普遍接受的標準操作程序及方案規範進行。藥物動力學參數係藉由使用普遍接受的軟體工具，例如Phoenix® WinNonlin® 8.0計算。

血漿濃度時間曲線圖係藉由繪製nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽隨時間變化之濃度而產生。Cmax係藉由檢驗個體之血漿濃度時間曲線圖來計算。另一Cmax相關參數為nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽的最大觀測濃度除以毫克劑量，(Cmax/D)。Cmax係針對治療之後的個體計算。若Cmax係針對超過一個個體計算，則亦可針對該組計算算術平均值Cmax及中值Cmax。實例 3 ： 在用化合物 1 半 - 半乳糖二酸鹽二水合物治療後量測之 Cmax

使用實例2中所描述之方案分析經由鼻用噴霧(200 μL總體積；約2216 μg化合物1游離鹼)經1.1%化合物1游離鹼(2.0%化合物1半-半乳糖二酸鹽二水合物)處理之30個個體之血漿。所量測之化合物1之平均Cmax為2.92 ng/mL。實例 4 ： 表現於爪蟾屬卵母細胞中之人類 nAChR 之 化合物 1 檸檬酸鹽及酒石酸伐侖克林促效活性

此實例描述表徵化合物1檸檬酸鹽對表現於爪蟾屬卵母細胞中之人類神經元菸鹼乙醯膽鹼受體(nAChR) α3β4、α3α5β4、α4β2、α4α6β2及α7之促效活性的實驗。另外，量測酒石酸伐侖克林對表現於爪蟾屬卵母細胞中之α4α6β2的作用。方法

測試化合物：化合物1檸檬酸鹽，酒石酸伐侖克林

參考化合物：氯化乙醯膽鹼

測試系統：參見實例1。

卵母細胞製備：參見實例1。

電生理記錄：參見實例1。

促效劑製備：參見實例1。化合物1檸檬酸鹽及酒石酸伐侖克林之測試濃度為0.1、0.3、1、3、10、30、100、300 (μM)。氯化乙醯膽鹼之測試濃度為1280 μM。

資料分析及統計：參見實例1。

實驗程序：使用專用自動注射裝置在至少95個卵母細胞中進行注射編碼人類α3β4、α3α5β4、α4β2、α4α6β2及α7之cDNA。在至少兩天後檢查細胞受體表現。卵母細胞戳有兩個電極且其膜電位在整個實驗中維持(除非有所指示)於-80 mV。

開發測定表現nAChR之卵母細胞中之促效活性的方案。表現nAChR亞型之卵母細胞係暴露於乙醯膽鹼(1280 μM)之短暫測試脈衝，同時評估保持電流及反應。將展示穩定電流之細胞洗滌90秒。細胞隨後暴露於一系列增加濃度之nAChR促效劑各10秒，間隔為兩分鐘。nAChR促效劑測試濃度為0.1、0.3、1、3、10、30、100、300 (μM)。記錄由暴露於各濃度之促效劑誘發的電流。對於表現α7 nAChR之卵母細胞，將暴露於促效劑減少為5秒。對於針對各類型之nAChR表現細胞測試之各促效劑重複此過程。結果

化合物1檸檬酸鹽在表現於爪蟾屬卵母細胞中之人類神經元菸鹼乙醯膽鹼受體處之作用及用兩個電極電壓鉗研究。化合物1檸檬酸鹽在α3β4、α3α5β4、α4β2、α4α6β2及α7受體處之促效作用的測定展現此化合物在10至300 μM範圍內充當此等受體處之促效劑。然而，在受體亞型之間的反應中觀測到顯著差異。亦即，化合物1檸檬酸鹽為300 μM濃度下之人類α7受體處之弱部分促效劑。300 μM化合物1檸檬酸鹽溶液誘發ACh誘發電流之僅25%的反應。相比之下，對於nAChR亞型α3β4、α3α5β4、α4β2及α4α6β2記錄之資料展現化合物1檸檬酸鹽充當此等受體處之幾乎完全促效劑。

化合物1檸檬酸鹽幾乎充當nAChR α3β4處之完全促效劑，產生34.87±4.53 μM之EC₅₀ 。

化合物1檸檬酸鹽幾乎充當nAChR α3α5β4處之完全促效劑，產生83.00±9.05 μM之EC₅₀ 。

化合物1檸檬酸鹽幾乎充當nAChR α4β2處之完全促效劑，產生13.48±2.06 μM之EC₅₀ 。由第二Ach暴露誘發之電流的顯著抑制係歸因於由化合物1檸檬酸鹽暴露引起之脫敏。

化合物1檸檬酸鹽幾乎充當nAChR α4α6β2處之完全促效劑，產生13.14±3.68 μM之EC₅₀ 。

化合物1檸檬酸鹽充當nAChR α7處之不佳促效劑，在300 μM下誘發最大ACh誘發電流之僅25%，產生125.63±28.52 μM之EC₅₀ 。EC₅₀ 僅為鑒於由化合物1檸檬酸鹽誘發之小部分電流的估算。

伐侖克林充當nAChR α4α6β2處之弱部分促效劑。在0.1 μM至300 μM之濃度下，伐侖克林誘發相比於ACh反應之6%或更小反應。計算之EC₅₀ 為5.02±1.21 μM。觀測到暴露於伐侖克林引起後續ACh誘發電流之顯著抑制。實例 5 ： 在鼻內投與化合物 1 半 - 半乳糖二酸鹽 28 天之後人類受試者中之藥物動力學量測

此實例描述用於測定在用1.1%化合物1 (2.0%半-半乳糖二酸鹽)治療四週之後，及在第29天進行單次兩側鼻用噴霧之後的血漿全身性暴露及藥物動力學之研究。結果證明在投與之後10分鐘所有受試者中均偵測到化合物1，表明化合物1之快速經鼻吸收。另外，此實例證明，化合物1在鼻內投與之後展現較低全身性暴露，且不應在重複投與之後展現全身循環中之任何積聚。

向七名患者投與1.1%化合物1 (2.0%半-半乳糖二酸鹽)，在各鼻孔中以50 μL鼻內噴霧形式遞送，BID持續28天。在第29天，向患者提供1.1%化合物1 (2.0%半-半乳糖二酸鹽)單次鼻內投與。

在第29天給藥前(時間0)及在單次投與藥物之後的一系列時間點(10分鐘、20分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時及24小時)之後收集患者血漿。針對化合物1分析血漿。

計算化合物1之以下藥物動力學參數： ●Cmax ：藉由檢驗個別研究參與者血漿濃度時間曲線圖觀測之最大觀測濃度。 ●Tmax ： 直接自觀測之濃度時間資料獲得之最大觀測濃度的時間。 ●AUClast ： 自時間0至最後可量測之非零濃度的血漿濃度時間曲線下面積，藉由線性及對數梯形方法之組合(線性向上/對數向下方法)計算。 ●AUC0-4h ： 自時間0至4小時時間點的血漿濃度時間曲線下面積，藉由線性及對數梯形方法之組合(線性向上/對數向下方法)計算。 ●AUCinf ： 自零時(給藥前)外推至無限時間之面積(AUCinf)將計算如下：

●AUC%Extrap ： 藉由外推法獲得之AUCinf之百分比(AUC%Extrap)將計算如下：

●半衰期： 終末消除半衰期。

血漿濃度資料。在BID投與1.1%化合物1 28天之後，在零時(給藥前)在7個受試者中之4個中偵測到化合物1，平均濃度為0.264 ng/mL。在投與之後十分鐘，在所有受試者之血漿中偵測到化合物1，表明快速經鼻吸收。平均化合物1血漿暴露在鼻內投與之後隨時間增加，在1小時處具有2.07 ng/mL之暴露峰值，且隨後在24小時取樣時段內下降。下降為雙相的，在2與4小時之間具有平線區。7個受試者中之4個在給藥後5小時處具有可定量水準且在隨後的三個時間點，6、7及8小時中之每一者處損失一個具有可定量化合物1之受試者。在投與後8小時僅存在一個具有可定量化合物1之受試者，且在投與後24小時不存在具有高於0.200 ng/mL之定量下限之可定量化合物1的受試者。

藥物動力學參數資料。化合物1平均(SD) Cmax為2.26±1.96 ng/mL，其中7個受試者中之個別受試者最大值為5.49 ng/mL。中值Tmax出現於0.50小時處且平均(SD)半衰期為1.58±0.818小時。7個受試者中之4個之AUC%Extrap為＞20%，其應排除計算半衰期及AUCinf，然而，此等個別受試者值報導及包括於PK參數AUCinf及半衰期之概括統計量中。平均(SD) AUClast在5.22±4.52 h*ng /mL內變化且最大單一個別值在12.1 h*ng /mL處。然而，在3.69%處具有最低AUC%Extrap之一個受試者亦為分別在12.1 h*ng /mL及12.5 h*ng /mL處具有最大AUClast及AUCinf之受試者。在6.22±4.63 h*ng /mL處，平均(SD) AUCinf比平均AUClast大21.3%。最大個別受試者半衰期為2.83小時，其將表明一般而言，若每12小時投與化合物1，則對於所有受試者，＞94% (4個半衰期)之化合物1將在下一次投與之前自全身循環清除。總體而言，化合物1之全身性暴露較低。

藥物動力學結果概括於下表中。

	半衰期 (h)	Tmax (h)	Cmax (ng/mL)	AUClast (h*ng/mL)	AUCinf (h*ng/mL)	AUC%Extrap (%)
N	7	7	7	7	7	7
平均值	1.58	0.70	2.26	5.22	6.22	21.3
SD	0.818	0.38	1.96	4.52	4.63	14.6
最小 值	0.852	0.17	0.621	0.801	1.21	3.67
中值	1.12	0.50	1.35	4.35	5.67	23.3
最大 值	2.83	1.2	5.49	12.1	12.5	41.1

結論。在BID投與1.1%化合物1 28天之後，化合物1在展現給藥前全身性暴露之7個受試者中之4個中(57.1%)展現低全身性暴露，平均濃度為0.264 ng/mL。在投與之後十分鐘，在所有受試者之血漿中偵測到化合物1，表明快速經鼻吸收。化合物1之清除率在本質上為雙相的，在2與4小時之間具有平線區，其可表明口服組分可能吸收至全身概況。然而，在投與後8小時僅存在一個具有可定量之量的化合物1之受試者且在投與後24小時無受試者。此與1.58±0.818小時之觀測到之平均(SD)半衰期相關。最大個別受試者半衰期為2.83小時，其將表明一般而言，若每12小時投與化合物1，則對於所有受試者，＞94% (4個半衰期)之化合物1將在下一次投與之前自全身循環清除。總體而言，化合物1之全身性暴露較低，平均(SD) Cmax為2.26±1.96 ng/mL，其中7個受試者之個別受試者最大值為5.49 ng/mL。實例 6 ： 用於評估預暴露防治酒石酸伐侖克林鼻用噴霧在預防 SARS 相關 冠狀病毒 (SARS-CoV-2[COVID-19]) 感染方面之療效的 2 期 多中心隨機分組對照雙瞞研究

研究方案概述如下。儘管如擬定之研究方案包括經由鼻用噴霧進行投與，但該方案可經調適以與吸入器或噴霧器組合使用，從而使得nAChR促效劑到達下呼吸道。替代地，可使用吸入器或噴霧器來替代噴霧。研究方案可經調適用於投與nAChR促效劑與銅之組合。nAChR促效劑及銅可以單一醫藥調配物形式同時投與或以單獨給藥調配物形式同時投與。在鼻用噴霧中投與之銅鹽(諸如氯化銅或硫酸銅)之例示性濃度範圍包括1 μM至500 μM、1 μM至100 μM、1 μM至50 μM或1 μM至10 μM。

研究目標：	此研究目標為評估2期多中心隨機分組對照雙瞞研究之安全性及有效性，該研究用於評估預暴露防治酒石酸伐侖克林鼻用噴霧在預防SARS相關冠狀病毒(SARS-CoV-2[COVID-19])感染方面之療效
研究產品：	酒石酸伐侖克林鼻用噴霧：0.6 mg及1.2 mg
整體研究設計
結構：	2期多中心隨機分組對照雙瞞研究
持續時間：	四次(4)研究問診歷時大致84天
對照 ：	安慰劑(酒石酸伐侖克林媒劑鼻用噴霧)
給藥方案：	在以下劑量群組中之一者中每日三次(TID)鼻內遞送酒石酸伐侖克林持續84天：    ●      0.6 mg/mL酒石酸伐侖克林鼻用噴霧 ●      1.2 mg/mL酒石酸伐侖克林鼻用噴霧 ●      安慰劑鼻用噴霧(媒劑)
問診排程概述：	第 1 次問診 -篩選及隨機分組(第1天)第 2 次問診 -SARS-CoV-2測試及症狀評定(第28天)第 3 次問診 -SARS-CoV-2測試及症狀評定(第56天)第 4 次問診 -SARS-CoV-2測試及症狀評定(第84天)
減小偏差之措施：	此為隨機分組雙瞞研究
研究群體特徵
受試者數目：	大致600個(每組200個)
病況 / 疾病：	SARS相關冠狀病毒(SARS-CoV-2[COVID-19])感染

納入標準概述如下。

納入標準：

受試者必須： 1.         已提供書面及口頭知情同意書 2.         在篩選問診時為至少18歲 3.         目前或先前未經診斷患有COVID-19 4.         無急性呼吸道感染症狀 5.         在醫療設施或類似機構中擔任醫護工作者或一線(亦即，接觸患者)。 6.         願意參與試驗且可充分隨訪長達3個月。 7.         參與者願意且能夠提供參與研究且同意研究及其行為之知情同意書。 8.         同意不用其他潛在抗病毒劑或療法進行自我治療。

排除標準概述如下

排除標準：

受試者必須不： 1.         具有癲癇或其他降低受試者之癲癇發作臨限值之因素的病史。 2.         具有不穩定或由調查員判定為與參與研究或研究所需之冗長評估不相容的全身病況或疾病(例如當前全身感染、不受控自體免疫疾病、不受控免疫缺陷疾病、心肌梗塞或心臟病之病史等) 3.         對程序藥劑或研究藥物組分中之任一者具有已知過敏性 4.         當前伴隨使用菸鹼乙醯膽鹼受體促效劑[Nicoderm® 、Nicorette® 、Nicotrol NS® (菸鹼)、Tabex® 、Desmoxan® (金雀花鹼)及Chantix® (伐侖克林)]或在先前30天內 5.         具有記錄之HIV、HCV、HBV之伴隨嚴重細菌或真菌感染 6.         具有在調查員看來可干擾研究順應性、結果量測、安全性參數及/或受試者之一般醫學狀況的任何病況或病史 7.         為在第1次問診時懷孕、哺乳嬰兒或計劃懷孕之女性。為不使用可接受之生育控制手段之具有生育潛能之女性；可接受之避孕方法包括：經口、可植入、可注射或經皮激素避孕藥；與諸如隔膜或避孕套之障壁物結合之機械殺***劑；IUD；或伴侶手術絕育。 8.         當前入選研究性藥物或裝置研究或在第1次問診之前的30天內已使用研究性藥物或裝置

研究方案概述如下。

研究調配物：	受試者將1:1:1隨機分組以用在以下調配物下在各鼻孔中遞送為50 μL鼻內噴霧之酒石酸伐侖克林經鼻溶液處理： ●      0.6 mg/mL酒石酸伐侖克林鼻用噴霧 ●      1.2 mg/mL酒石酸伐侖克林鼻用噴霧 ●      安慰劑鼻用噴霧(酒石酸伐侖克林媒劑鼻用噴霧)
評估標準
功效量度：	●      在第28天、第56天及第84天將比較0.6 mg與1.2 mg及安慰劑群組之間症狀性COVID-19感染數目 ●      在第28天、第56天及第84天將比較0.6 mg與1.2 mg及安慰劑群組之間無症狀COVID-19感染數目 ●      在第28天、第56天及第84天將比較0.6 mg與1.2 mg及安慰劑群組之間COVID-19感染症狀嚴重程度，其歸類為以下： •       無症狀 •       輕度症狀：全身不適、發熱、咳嗽、肌痛、乏力。 •       中度症狀：輕度症狀加呼吸短促， •       重度症狀：輕度症狀加需要進入加護病房及機械通氣之呼吸衰竭
安全性量度：	●      不良事件(AE)詢問

所提出之問診及量測之時程概述如下。

程序	篩檢 / 第 1 次問診 第 1 天	第 2 次問診 第 4 週 第 28 ± 3 天	第 3 次問診 第 8 週 第 56 ± 3 天	第 4 次問診 第 12 週 第 84 ± 3 天	ET
知情同意書/HIPAA	X
人口統計資料	X
醫療史、先前藥物治療及更新	X
合格標準	X
尿液妊娠測試	X1				X1
鼻內檢查	X			X	X
隨機分組	X
SARS-CoV測試	X	X	X	X	X
分配研究性藥物/安慰劑	X	X	X	X
症狀評定	X	X	X	X	X
伴隨藥物治療	X	X	X	X	X
AE詢問	X	X	X	X	X
X 1=針對具有生育潛能之女性；ET=提前終止

實例 7 ： 在暴露於 SARS-CoV-2 之後 Caco-2 細胞中伐侖克林及氯化銅之抗病毒活性

此研究目標為評估酒石酸伐侖克林、氯化銅或其組合對SARS-CoV-2感染之Caco-2細胞之保護作用。Caco-2細胞經酒石酸伐侖克林及/或氯化銅預處理1小時。同時，SARS-CoV-2亦經酒石酸伐侖克林及/或氯化銅預處理1小時。將經細胞及病毒預處理之混合物組合持續2小時。隨後，洗滌細胞，且將新鮮酒石酸伐侖克林及/或氯化銅溶液添加至細胞中。在暴露於病毒24小時之後，採集所得細胞培養物上清液且使用空斑滴定來量測上清液中之病毒之量。基於結果，計算經SARS-CoV-2感染之Caco-2細胞之百分比。基於未經酒石酸伐侖克林及/或氯化銅處理之細胞之感染率來將此等數值標準化。

同時，使用量測細胞內三磷酸腺苷水準之CellTiter-Glo分析(Promega)，測定在酒石酸伐侖克林及/或氯化銅存在下之細胞存活率。Caco-2細胞經各別濃度之酒石酸伐侖克林及/或氯化銅處理72小時且用CellTiter-Glo分析進行評估，其中量測發光。

針對來自酒石酸伐侖克林及/或氯化銅不存在之對照研究之資料將感染效率%及細胞存活率%之資料標準化。在暴露於 SARS-CoV-2 之後 Caco-2 細胞感染之實驗方法及計算

病毒及治療劑溶液之製備 。SARS-CoV-2野生型臨床分離株USA-WA1/2020獲自BEI且在Trudeau Institute在Vero E6細胞中傳代以產生工作病毒原料。研究中使用之病毒工作儲備液在使用之前在Vero E6細胞中傳代兩次。稀釋SARS-CoV-2之工作原料以在Caco-2細胞中產生3之感染倍率(MOI)，亦即，每細胞三個病毒粒子。

亦製備酒石酸伐侖克林及氯化銅二水合物之一系列稀釋液。

用酒石酸伐侖克林及 / 或氯化銅預處理 1 小時 。 Caco-2細胞經各種稀釋度之酒石酸伐侖克林及/或氯化銅水合物預處理1小時。單獨地，在37℃下且在5% CO₂ 下用180 μL酒石酸伐侖克林及/或水合氯化銅預處理SARS-CoV-2 (20 μL)之溶液1小時。在對照研究中，酒石酸伐侖克林及/或氯化銅溶液不存在且取而代之使用DMSO。

使 Caco-2 細胞暴露於病毒溶液 2 小時。在 1小時預處理時間段之後，在每15分鐘規律震盪培養盤之情況下使經預處理之Caco-2細胞暴露於50 ml經預處理之SARS-CoV-2持續2小時。在2小時暴露之後，移除培養物上清液且用PBS洗滌殘餘Caco-2細胞兩次。含有酒石酸伐侖克林及/或氯化銅二水合物之新鮮培養基隨後添加至Caco-2細胞中。在對照實驗中，添加DMSO。

在暴露之後 24 小時 經由空斑滴定計算病毒粒子。 在SARS-CoV-2暴露後24小時採集細胞培養物上清液且進行空斑滴定。針對空斑滴定，用Caco-2培養物上清液之250 ml 5倍連續稀釋液接種匯合Vero-E6細胞且在37℃及5% CO2下培育1小時。在此培育期之後，將750 ml含有2.4% (最終濃度0.6%)微晶纖維素之培養基添加至培養物中。在感染後72小時計數空斑且效價測定為每ml空斑形成單位(pfu/ml)。

針對未經酒石酸伐侖克林及/或氯化銅處理之樣品將Caco-2細胞感染百分比標準化。誤差槓表示三個非依賴性複製物之平均值及標準差。實驗重複進行三次。在暴露於酒石酸伐侖克林及 / 或氯化銅 72 小時之後 Caco-2 細胞存活率之實驗方法及計算

在白色不透明壁96孔培養盤中以1,000個細胞/孔接種Caco-2細胞且經酒石酸伐侖克林及氯化銅二水合物之3倍連續稀釋物之7點劑量反應曲線處理。在酒石酸伐侖克林及/或氯化銅二水合物處理之後72小時使用CellTiter-Glo發光細胞活力分析套組(Promega)測定細胞存活率。經DMSO (溶劑對照)處理之細胞充當對照物。在培育之後，將10 ml CellTiter-Glo受質添加至各孔中且在搖擺平台上將樣品培育10分鐘。在此10分鐘培育之後，使用POLARstar OPTIMA盤讀取器(BMG Labtech)記錄發光。樣品重複運行三次且利用為100%存活率之僅經DMSO處理之細胞之平均發光將資料標準化。統計分析

使用GraphPad Prism(版本9，GraphPad Software, Inc.)進行所有統計分析。對於化合物之50%抑制濃度(IC₅₀ )及50%細胞毒性濃度(CC₅₀ ) (其表明抑制劑濃度分別導致感染或細胞存活率降低50%)之計算，使用非線性擬合回歸模型。藉由伐侖克林之 SARS-CoV-2 人類上皮細胞感染之劑量依賴性抑制

此實例描述酒石酸伐侖克林對暴露於SARS-CoV-2之後24小時Caco-2細胞之感染率的作用。使用上述方案中所描述之方法，製備酒石酸伐侖克林稀釋液且使Caco-2細胞暴露於0.1 μM、0.4 μM、1.2 μM、3.7 μM、11.1 μM、33.3 μM及100 μM之增加濃度之酒石酸伐侖克林。圖3展示在24小時時間段內使用3之感染倍率(MOI) (每細胞病毒粒子)，經SARS-CoV-2感染之Caco-2細胞之百分比(左側y軸)相比於媒劑對照之劑量依賴性降低。結果表明，經病毒感染之Caco-2細胞百分比之劑量依賴性降低對如72小時藥物後暴露所評定之細胞存活率(右側y軸)無顯著影響，即使在100 μM酒石酸伐侖克林下亦如此。藉由氯化銅之 SARS-CoV-2 人類上皮細胞感染之劑量依賴性抑制

此實例描述氯化銅對暴露於SARS-CoV-2之後24小時Caco-2細胞之感染率的作用。使用上述方案中所描述之方法，製備氯化銅稀釋液且使Caco-2細胞暴露於0.003 μM、0.008 μM、0.02 μM、0.07 μM、0.22 μM、0.67 μM及2 μM之增加濃度之氯化銅。圖4展示在24小時時間段內使用3之感染倍率(MOI) (每細胞病毒粒子)，經SARS-CoV-2感染之Caco-2細胞之百分比相比於媒劑對照之劑量依賴性降低。結果支持，經病毒感染之Caco-2細胞百分比之劑量依賴性降低對如在小於1 μM之氯化銅濃度下72小時藥物後暴露所評定之細胞存活率無顯著影響。一些細胞毒性在大於1 μM氯化銅暴露下為顯而易見的。在較低酒石酸伐侖克林濃度下 ， 酒石酸伐侖克林與氯化銅之組合展現相比於單獨酒石酸伐侖克林更大的上皮細胞 Sars-Cov-2 感染抑制

此實例描述酒石酸伐侖克林及0.3 μM氯化銅對暴露於SARS-CoV-2之後24小時之Caco-2細胞之感染率的組合作用。使用上述方案中所描述之方法，製備酒石酸伐侖克林稀釋液且使Caco-2細胞暴露於0.1 μM、0.4 μM、1.2 μM、3.7 μM、11.1 μM、33.3 μM及100 μM之增加濃度之酒石酸伐侖克林及0.3 μM氯化銅。圖5展示在暴露於病毒之後24小時隨酒石酸伐侖克林濃度變化之感染率百分比，左側y軸。右側y軸展示在72小時之後隨酒石酸伐侖克林濃度變化之細胞存活率百分比。在較低濃度之酒石酸伐侖克林(0.1 μM及0.5 μM)下，當在0.3 μM氯化銅存在下時細胞感染率為大致25%。相比之下，在相同酒石酸伐侖克林濃度下在氯化銅不存在下之感染率更接近100%，如圖3中所示。因此，在較低測試濃度之酒石酸伐侖克林下在0.3 μM氯化銅存在下相比於單獨伐侖克林，在細胞中獲得更大病毒抑制。

此外，在小於50 μM酒石酸伐侖克林/0.3 μM氯化銅暴露下，未觀測到對細胞存活率之顯著影響。在大於50 μM酒石酸伐侖克林/0.3 μM氯化銅暴露下，一些細胞毒性為顯而易見的。實例 8 ： 非人類靈長類動物中酒石酸伐侖克林及酒石酸伐侖克林 / 氯化銅之 5 天 QID 經鼻安設研究

此實驗目標為評估針對非人類靈長類動物中之SARS-CoV-2攻擊之酒石酸伐侖克林及/或酒石酸伐侖克林/氯化銅鼻用噴霧之組合之預暴露防治投與。已產生包含酒石酸伐侖克林及/或酒石酸伐侖克林/氯化銅之組合之測試物品以防止SARS-CoV-2進入細胞且使病毒永久性失活，進一步感染、複製或排出。測試物品之投與將呈鼻用噴霧形式，其為SARS-CoV-2進入宿主之主要途徑。此研究將利用較短防治性治療期，繼而用SARS-CoV-2感染非人類靈長類動物，且隨後在各鼻孔中每日四次用鼻用噴霧投與治療性給藥持續額外數天。

各動物將經處理，總共100 μL測試物品鼻用噴霧進入各鼻孔中，每日四次，持續5天。第 1 天

在第1天，將投與第一及第二每日劑量之測試物品。在第2次劑量之後，動物將受SARS-CoV-2攻擊，0.1 ml (100 μL)/鼻孔(1×10^5 PFU病毒)。最終，將在第1天投與第三及第四每日劑量之測試物品。第 2 天、第 3 天、第 4 天、第 5 天、第 6 天 ( 第 6 天 ： 在研究終止之前 2 次劑量 ) 。

測試物品將投與至各鼻孔(nostril/naris)中，每日四次，持續5天。在第6天動物將被處死(距離病毒攻擊5天)。研究設計 / 給藥

群組編號	測試材料	劑量濃度	總劑量體積 ( μL ， 2 個鼻孔 )	動物數目
1	酒石酸伐侖克林	0.6 mg/ml	200	2
2	酒石酸伐侖克林	1.2 mg/ml	100	2
氯化銅	3 uM	100

測試材料將經由水性鼻用噴霧鼻內投與。測試材料之劑量頻率為在各鼻孔中每日四次，如上文所指定，超過6天。

1號群組將在每次給藥時刻用酒石酸伐侖克林鼻用噴霧之兩個50 μL噴霧(0.6 mg/ml)給藥至各鼻孔中，總劑量體積為200 μL。

2號群組將用酒石酸伐侖克林鼻用噴霧之單一50 μL噴霧(1.2 mg/ml)給藥至各鼻孔及氯化銅之單一50 μL噴霧(3 μM CuCl₂ )給藥至各鼻孔。酒石酸伐侖克林及氯化銅之投與之間的時間為約1分鐘。生物分析

RT-PCR。在第2天、第4天及第6天將收集經鼻拭子且用於量測病毒基因體及次基因體病毒RNA)。在第2天、第4天及第6天將收集及分析支氣管肺泡灌洗(BAL)液。

空斑檢定。在第2天、第4天及第6天將收集經鼻拭子且進行空斑檢定。在第6天將收集及分析支氣管肺泡灌洗(BAL)液。病理學

將進行所有動物之屍體剖檢且分析器官重量(標準組)。在對照及較高劑量動物中在標準組織清單上進行病理組織學，往下獲得發現。在第8天將鼻孔固定於福馬林中以便於連續組織切片中之顯色原位雜交(CISH)及SARS-CoV-2免疫組織化學分析(IHC)。在第8天將肺臟固定於福馬林中以便於連續組織切片中之顯色原位雜交(CISH)及SARS-CoV-2免疫組織化學分析(IHC)。

儘管本文已展示及描述本發明之實施例，熟習此項技術者將理解此類實施例僅作為實例提供。熟習此項技術者可在不背離本發明之情況下想到許多變化形式、改變及取代。應理解，本文所描述之本發明實施例之各種替代方案可用於實踐本發明。預期以下申請專利範圍限定本發明之範疇，且藉此涵蓋此等申請專利範圍及其等效物之範疇內的方法及結構。

圖1展示鼻子之圖式。

圖2展示呼吸系統之圖式。

圖3展示隨分析中測試之酒石酸伐侖克林(varenicline)濃度(x軸)變化之暴露於病毒之後24小時經SARS-CoV-2感染之Caco-2細胞百分比(左側y軸)及Caco-2細胞之存活率百分比(右側y軸)的曲線圖。

圖4展示隨分析中測試之氯化銅濃度(x軸)變化之暴露於病毒之後24小時經SARS-CoV-2感染之Caco-2細胞百分比(左側y軸)及Caco-2細胞之存活率百分比(右側y軸)的曲線圖。

圖5展示隨分析中測試之酒石酸伐侖克林濃度(x軸)變化之暴露於病毒之後24小時經SARS-CoV-2感染之Caco-2細胞百分比(左側y軸)及Caco-2細胞之存活率百分比(右側y軸)的曲線圖，其中0.3 μM氯化銅存在於溶液中。

Claims (49)

1. 一種抑制有需要個體中冠狀病毒感染之方法，其包含向該有需要個體投與菸鹼乙醯膽鹼受體(nicotinic acetylcholine receptor；nAChR)促效劑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該方法包含局部投與該nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽至該有需要個體之呼吸道中。
2. 一種用於抑制有需要個體中冠狀病毒感染的方法中之化合物，其中該化合物為nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該方法包含局部投與該nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽至該有需要個體之呼吸道中。
3. 如請求項1之方法或如請求項2之供使用之化合物，其中該冠狀病毒為SARS-CoV-2或SARS-CoV-1。
4. 如請求項1或3之方法或如請求項2或3之供使用之化合物，其中該nAChR促效劑為nAChR亞型α4β2、α3β4、α3α5β4、α7或α4α6β2中之一或多者的完全促效劑。
5. 如請求項1或3至4中任一項之方法或如請求項2至4中任一項之供使用之化合物，其中該nAChR促效劑為nAChR亞型α4β2及α7中之一者或兩者的完全或部分促效劑。
6. 如請求項1或3至5中任一項之方法或如請求項2至5中任一項之供使用之化合物，其中該nAChR促效劑為該nAChR亞型α7之完全促效劑及亞型α3β4、α4β2、α6β2、α3α5β4及α4α6β2中之一或多者的部分促效劑。
7. 如請求項6之方法或供使用之化合物，其中該nAChR促效劑為該nAChR亞型α7之完全促效劑及亞型α3β4、α4β2、α6β2、α3α5β4及α4α6β2之部分促效劑。
8. 如請求項1或3中任一項之方法或如請求項2至3中任一項之供使用之化合物，其中該nAChR促效劑為nAChR亞型α4β2、α3β4、α3α5β4及α4α6β2中之一或多者之完全促效劑及視情況亞型α3β2之部分促效劑。
9. 如請求項8之方法或供使用之化合物，其中該nAChR促效劑為nAChR亞型α4β2、α3β4、α3α5β4及α4α6β2之完全促效劑及亞型α3β2之部分促效劑。
10. 如請求項1或3中任一項之方法或如請求項2至3中任一項之供使用之化合物，其中該nAChR促效劑為伐侖克林(varenicline)或其醫藥學上可接受之鹽。
11. 如請求項1或3中任一項之方法或如請求項2至3中任一項之供使用之化合物，其中該nAChR促效劑為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
12. 如請求項1或3至11中任一項之方法或如請求項2至11中任一項之供使用之化合物，其中該局部投與係至上呼吸道。
13. 如請求項12之方法或供使用之化合物，其中該局部投與係至鼻腔。
14. 如請求項1或3至11中任一項之方法或如請求項2至11中任一項之供使用之化合物，其中該局部投與係至咽、支氣管、肺臟、口腔黏膜或前述之組合。
15. 如請求項1或3至11中任一項之方法或如請求項2至11中任一項之供使用之化合物，其中該局部投與係至下呼吸道。
16. 如請求項1或3至11中任一項之方法或如請求項2至11中任一項之供使用之化合物，其中該局部投與係至上呼吸道及下呼吸道兩者。
17. 如請求項1或3至11中任一項之方法或如請求項2至11中任一項之供使用之化合物，其中投與至該鼻腔中係經由鼻用噴霧或鼻用噴霧器。
18. 如請求項1或3至17中任一項之方法或如請求項2至17中任一項之供使用之化合物，其中局部投與係經由吸入器或噴霧器。
19. 如請求項1或3至18中任一項之方法或如請求項2至18中任一項之供使用之化合物，其中係向該個體投與每劑量5至4000 μg該nAChR促效劑或其對應量的醫藥學上可接受之鹽。
20. 如請求項1或3至19中任一項之方法或如請求項2至19中任一項之供使用之化合物，其中該nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽係以用於經鼻投與之醫藥調配物形式投與，該醫藥調配物包含介於1 mg/mL與40 mg/mL之間的nAChR促效劑或其對應量的醫藥學上可接受之鹽。
21. 如請求項1或3至20中任一項之方法或如請求項2至20中任一項之供使用之化合物，其中該nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽的劑量係以用於局部呼吸道投與之醫藥調配物形式投與，且向該個體每劑量投與具有該nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥調配物之總體積為50 μL至250 μL。
22. 如請求項1或3至20中任一項之方法或如請求項2至20中任一項之供使用之化合物，其中該nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽的劑量係以用於經鼻投與之醫藥調配物形式投與，且向該個體每鼻孔投與具有該nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥調配物之總體積為50 μL至250 μL。
23. 如請求項1或3至22中任一項之方法或如請求項2至22中任一項之供使用之化合物，其中每劑量該nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽係向兩個鼻孔投與。
24. 如請求項1或3至23中任一項之方法或如請求項2至23中任一項之供使用之化合物，其中該nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽係投與至少28天。
25. 如請求項1或3至24中任一項之方法或如請求項2至24中任一項之供使用之化合物，其中該nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽係投與至少3個月。
26. 如請求項1或3至25中任一項之方法或如請求項2至25中任一項之供使用之化合物，其中該nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽係向有需要受試者投與每日一至六次、每日二至四次、每日一次、每日兩次、每日三次、每日四次、每日五次或每日六次。
27. 如請求項1或3至26中任一項之方法或如請求項2至26中任一項之供使用之化合物，其中所投與之nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽的量不是全身性生物可利用性的。
28. 如請求項1或3至27中任一項之方法或如請求項2至27中任一項之供使用之化合物，其中該方法不會導致不希望得到的全身性副作用。
29. 如請求項1或3至28中任一項之方法或如請求項2至28中任一項之供使用之化合物，其中該方法不會導致不希望得到的精神性副作用。
30. 如請求項1或3至29中任一項之方法或如請求項2至29中任一項之供使用之化合物，其中該nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽係以醫藥調配物形式投與，其中該調配物為液體、懸浮液、氣溶膠、凝膠、軟膏、乾粉、乳霜、糊劑、香膏或鼻用噴霧。
31. 3至16或19至30中任一項之方法或如請求項2至16或19至30中任一項之供使用之化合物，其中該nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽係以藉由注射器、滴管、瓶噴霧器、霧化泵、吸入器、粉末噴霧裝置、汽化器、貼片、藥棒、吸管、液體噴射器或鼻用噴霧瓶投與至鼻腔中之醫藥調配物形式投與。
32. 如請求項1或3至31中任一項之方法或如請求項2至31中任一項之供使用之化合物，其中該nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽的劑量係在可能暴露之時間段期間每2至5、3至5或3至4小時投與一次。
33. 如請求項1或3至32中任一項之方法或如請求項2至32中任一項之供使用之化合物，其進一步包含局部投與銅或其醫藥學上可接受之鹽至該有需要個體之呼吸道中。
34. 如請求項33之方法或供使用之化合物，其中氯化銅或硫酸銅係向該有需要個體投與。
35. 如請求項33或34之方法或供使用之化合物，其中該nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽及該銅或其醫藥學上可接受之鹽係單獨地向該有需要個體投與。
36. 如請求項33至35中任一項之方法或供使用之化合物，其中該nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽及該銅或其醫藥學上可接受之鹽係以經組合之醫藥調配物形式向該有需要個體投與。
37. 如請求項33至36中任一項之方法或供使用之化合物，其中該銅或其醫藥學上可接受之鹽係以醫藥調配物形式向該有需要個體投與，該醫藥調配物包含濃度介於0.001 μM與500 μM之間的銅或其對應量的醫藥學上可接受之鹽。
38. 一種nAChR促效劑或其醫藥學上可接受之鹽用於製造藥劑之用途，其中該藥劑用於抑制有需要個體中冠狀病毒感染的方法中，其中該方法如請求項1至37中任一項中所定義。
39. 一種醫藥調配物，其包含菸鹼乙醯膽鹼受體(nAChR)促效劑或其醫藥學上可接受之鹽及銅或其醫藥學上可接受之鹽。
40. 如請求項39之醫藥調配物，其中該nAChR促效劑為伐侖克林或其醫藥學上可接受之鹽。
41. 如請求項39之醫藥調配物，其中該nAChR促效劑為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
42. 如請求項39至41中任一項之醫藥調配物，其包含氯化銅或硫酸銅。
43. 如請求項39至42中任一項之醫藥調配物，其包含濃度介於0.001 μM與500 μM之間的銅或其對應量的醫藥學上可接受之鹽。
44. 如請求項39至43中任一項之醫藥調配物，其每劑量包含5至4000 μg該nAChR促效劑或其對應量的醫藥學上可接受之鹽。
45. 如請求項39至44中任一項之醫藥調配物，包含其中該nAChR促效劑濃度介於1 mg/mL與40 mg/mL之間或其對應量的醫藥學上可接受之鹽。
46. 如請求項39至45中任一項之醫藥調配物，其中該醫藥調配物含於鼻用噴霧瓶或鼻用噴霧器中。
47. 如請求項39至46中任一項之醫藥調配物，其中該醫藥調配物為液體。
48. 如請求項39至47中任一項之醫藥調配物，其中該醫藥調配物不含防腐劑。
49. 如請求項1或3至37中任一項之方法或如請求項2至37中任一項之供使用之化合物、如請求項38之用途或如請求項39至40或42至48中任一項之醫藥調配物，其中該nAChR促效劑為酒石酸伐侖克林。

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