TW202200183A - 治療炎性和纖維化疾病和病症的方法 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及使用草藥萃取物用於治療和預防炎症和纖維化疾病和病症的方法。此外,本發明的草藥萃取物亦可用於治療由細菌、病毒或真菌感染導致的疾病和病症。
Description
本案主張2020年3月30日申請之名稱為「治療炎性和纖維變性的疾病和病症的方法」的美國臨時專利申請序列號63/001,693之優先權權益,其揭示內容藉由引用整體併入本文。
本案係關於治療炎性和纖維化疾病和病症的方法。
由病毒、細菌和真菌導致的肺部感染可導致肺部炎症和纖維化。例如,病毒感染、COVID-19、MERS-coV、SARS-coV,可引起嚴重的肺部炎症,其可導致肺炎和纖維化。在老年人群、兒童和癌症患者中很常見的細菌感染,也可引起肺炎和敗血症。其它可引起肺部炎症及/或肺癌的因素包括空氣污染和吸煙。肝和腎的炎症和纖維化亦可由病毒和其它微生物感染引起。
不受控制的肺部炎症可產生導致器官衰竭和死亡的「細胞因子風暴(cytokine storm)」。已知TNF-α、IL-1β、IL6、TLR是細胞因子風暴產生的關鍵介體。目前對抗「細胞因子風暴」的治療包括特異性抗體(如抗TNF-α)和高劑量類固醇治療,但結果並不令人滿意。進一步,眾所周知TGF-β信號傳導在肺、腎和肝纖維化中起著關鍵作用。抗IL6抗體具有明顯的抗COVID-19相關的肺部肺炎的活性。而且,已知抗IL-1β抗體可顯著降低肺癌發生率和肺癌死亡率。然而,目前單一化學和單一靶點方法不能同時抑制多個靶點,且對炎症和纖維性疾病僅有有限的作用。為了同時治療多種疾病和病症,本領域需要開發具有抑制多個靶點(包括TGF-β、TNF-α、及/或IL-1β、及/或IL6)
的活性的潛力的藥劑。本揭示解決了此一未滿足的需求。
在一個方面,提供了治療或預防受試者中的疾病或病症的方法。方法包括向需要其的受試者施用治療有效量的組合物,所述組合物包含至少一種草藥萃取物或存在於所述至少一種草藥萃取物中的任何活性化學物質,其中所述至少一種草藥萃取物來自選自以下的草藥:蘇木(Caesalpinia sappatin L)(A16)、丹參(Salvia miltiorrhiza Bge)(B8)、甘草(Glycyrrhiza uralensis Fisch)(G)、石榴(Punica granatum L)(PM)、茜草(Rubia cordifolia L.)(Y1830)、旋複花(Inula japonica(capitulum))(P8)、牛樟芝(Antrodia camphorata)(Y1646)、羅布麻(Apocynum venetum L)(F1)、東革阿裡(Eurycoma longifolia)(TK)、赤芍(Paeonia veitchii)(X7)、地榆(Sanguisorba officinalis L)(E5)、艾葉(Artemisia argyi Levl.et Vant.)(U1)、高山茶(Camellia sinensis var.assamica)(PE)、紅景天(Rhodiola rosea L)(HJT-1933)、桑寄生(Taxillus sutchuenensis(Lecomte)Danser)(Z-12)、白芍總苷(total glucosides of white paeony)(T-P)、和黃岑(Scutellaria baicalensis Georgi)(E1);並且其中疾病或病症是(a)與TGF-β(和SMAD2/3)及/或IL-1β及/或TNF-α(和NF-kB)及/或IL6(和STAT3)的活性相關的,(b)是由細菌、真菌或病毒感染導致的,或(c)是炎症及/或纖維化的結果。
當結合圖式閱讀時,將更好地理解本發明的具體實施方式的以下詳細描述。為了說明本發明的目的,在圖式中示出了例示性實施方式。然而,應當理解,本發明不限於圖式中所示實施方式的精確佈置和工具。
圖1是顯示所選草藥對IL-1β/TNF-α及/或TGF-β誘導的NF-kB(p50/p65)或SMAD2/3介導的A549細胞的轉錄活性和IL6誘導的STAT3介導的轉錄活性的抑制活性的表。數值為IC50(與單獨配體對照組相比,抑制螢光素酶活性的50%所需的草藥萃取物劑量)。較強的抑制(或較小的IC50)標為綠色,而較弱的抑制(較大的IC50)標為無色,如表的底部所示。無效應或IC50>750μg/mL在表中用「=」標注。
圖2A-2B是說明TNF-α/IL-1β對TGF-β誘導的SMAD2/3介導的(圖2A)A549和(圖2B)HEK293報道細胞的轉錄活性增強的圖。(圖2A)在TGF-β(2.5ng/mL)、TNF-α(10ng/mL)、IL-1β(2ng/mL)、LPS(1μg/mL)、PGN(1μg/mL)、ZYM(1μg/mL)、IL6(20ng/mL)、IFNa(20ng/mL)、IFNa(20ng/mL)、IFNb(20ng/mL)或TGF-β(2.5ng/ml)加上其它配體處理6小時後,A549 SMAD2/3報道細胞的相對螢光素酶活性。(圖2B)在TGF-β(2.5ng/mL)或TGF-β(2.5ng/mL)加上TNF-α(10ng/mL)、IL-1β(2ng/mL)處理6小時後,HEK293 SMAD2/3報道細胞的相對螢光素酶活性。
圖3A-3C說明所選草藥對A549細胞中由IL-1β和TNF-α誘導的COX2和ICAM蛋白質表現的抑制效應。用於檢測在IL-1β(圖3A)或TNF-α(圖3B)與所選草藥共處理後,A549細胞的COX和ICAM的西方墨點法(Western blot)。(圖3C)活性草藥對由IL-1β或TNF-α誘導24小時的A549細胞的COX和ICAM蛋白質表現的抑制作用(=無效應、+弱抑制、+++強抑制)的總結。GAPDH被作為用於比較的蛋白載量(loading)對照。
圖4A-4C說明所選草藥對由TGF-β誘導的A549細胞的LOXL2和TGM2蛋白質表現的抑制效應。用於檢測在TGF-β(2.5ng/mL)與所選草藥共處理24小時後,A549細胞的LOXL2(圖4A)和TGN2(圖4B)的西方墨點法。(圖4C)活性草藥對由TGF-β誘
導24小時的A549細胞的LOXL2或TGM2蛋白質表現的抑制效應(=無效應、+弱抑制、+++強抑制)的總結。GAPDH被作為用於比較的蛋白載量對照。
圖5A-5B說明所選草藥對TPA分化的TPH1細胞中由LPS誘導的COX2、IL-1β蛋白質表現的抑制效應。(圖5A)用於檢測在LPS與所選草藥共處理24小時後,TPA分化的TPH1細胞的COX2和IL-1β的西方墨點法。(圖5B)活性草藥對由LPS誘導TPH1的COX2、IL-1β蛋白質表現的抑制效應(=無效應、+弱抑制、+++強抑制)的總結。
圖6是描繪在LPS(1μg/mL)和所選草藥共處理24小時後,所選草藥對來自THP1的促炎細胞因子/趨化因子分泌的抑制效應的熱圖的表。由TPA(10nM)分化TPH1細胞48小時。更換不含TPA的培養基後,將分化的TPH1細胞與LPS(1ug/ml)和所選草藥共處理24小時。藉由珠陣列(bead array)分析測定了培養基的細胞因子/趨化因子(pg/ml)。數值為LPS+草藥組與單獨LPS組相比細胞因子/趨化因子的相對水平。最後一列的數目表明在實驗的可檢測的細胞因子/趨化因子中被抑制的(>50%)細胞因子/趨化因子的數目。
圖7A-7B是一組表,顯示所選草藥對由LPS誘導的不同組織促炎基因mRNA表現的抑制效應。LPS(2.5mg/kg,IP,一次)或LPS與所選草藥(1g/kg,BID,PO)共處理處理24小時(N=3至6)後,提取了BDF1小鼠不同組織的總RNA。用qRT-PCR方法測定了MCP1、iNOS、CXCL1、CXCL9、CXCL10、IL-1β、TNF-α、IL-6GAPDH的相對促炎細胞因子mRNA。GAPDH被用作內部對照。數值顯示了與LPS單獨處理組相比的相對mRNA表現。標為綠色顯示了在T檢驗分析中P<0.05。
圖8A-8H是說明所選草藥對由LPS誘導的肺組織促炎基因mRNA表現的抑制效應的圖。LPS(2.5mg,IP,一次)或加上所選草藥(1g/kg,BID,PO)處理24小時(N=3至6)後,提取了BDF1
小鼠肺組織的總RNA。用qRT-PCR測定了MCP1(圖8A)、IL-1β(圖8B)、TNF-α(圖8C)、IL6(圖8D)、CXCL1(圖8E)、CXCL9(圖8F)、CXCL10(圖8G)、iNOS(圖8H)的相對促炎細胞因子mRNA表現。GAPDH被用作內部對照。數值顯示了與LPS單獨處理組相比的相對mRNA表現。T檢驗分析中*=P<0.05。
圖9A-9G是說明所選草藥對由LPS誘導的血漿促炎蛋白質表現的抑制效應的圖。用LPS(2.5mg/kg,IP,一次)、LPS加上所選草藥(0.5g/kg,BID,PO)處理治療BDF1小鼠24小時(N=3至6),取血漿用珠陣列試驗測定細胞因子/趨化因子。使用珠陣列測定了MCP1(圖9A)、IL6(圖9B)、CXCL9(圖9C)、G-CSF(圖9D)、IL-1β(圖9E)、TNF-α(圖9F)的相對促炎細胞因子蛋白。T檢驗分析中*=P<0.05。
圖10A-10G是說明由U1和Y1830抑制LPS誘導的血計數變化的圖。用LPS(2.5mg/kg,IP,一次)、LPS加上U1或Y1830(0.5g/kg,BID,PO)處理治療BDF1小鼠24小時(N=3至6),採血用血液學分析儀進行全血計數(圖10A:WBC=白細胞、圖10B:血小板、圖10C:淋巴細胞、圖10D:中性粒細胞、圖10E:單核細胞、圖10F:嗜酸性粒細胞、圖10G:嗜鹼性粒細胞)。T檢驗分析中*=P<0.05。
本發明涉及使用具有全身和多個靶點的草藥組合物治療肺、腎和肝中的炎症和纖維化(fibrotic)疾病和病症的方法。此外,本發明所述的組合物也可用於治療由細菌、病毒或真菌感染導致的疾病和病症。本發明提供了使用系統生物學方法的改進方法,其中來自草藥(或草藥組合)的多化學物質或來自草藥(或草藥組合)的活性成分可同時抑制多個靶點。這些藥劑可用於治療炎症和纖維化疾病(fibrotic disease)以及化學預防。可以使用多靶點方法治療的疾病和病症的實例包括肺部肺炎、肝炎、動脈粥樣硬化、阿茨海默氏症(Alzheimer’s
disease)、帕金森氏症(Parkinson’s disease)、腎炎、腦膜炎、腦炎、肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化、肺癌、肝癌和腎癌。
定義
如本文所用,以下術語中的每一個在本節中具有與其相關聯的含義。
除非另外定義,否則本文使用的所有技術和科學術語通常具有與本發明所屬領域的普通技術人員普遍理解相同的含義。通常,本文所用的命名和動物藥理學、藥物學、分離科學和有機化學中的實驗室程序是本領域中公知的和通常使用的那些。應當理解,只要本教導保持可操作性,則步驟的順序或執行某些動作的順序是無關緊要的。而且,兩個或更多個步驟或動作可以同時進行或不同時進行。
如本文所用,冠詞「一」和「一種」指的是該冠詞的語法對象中的一個或多於一個(即,指至少一個)。舉例來說,「一種元素」意指一個元素或多於一個元素。
如本文所用,術語「約」由本領域普通技術人員理解,並且在某種程度上根據其使用的上下文而變化。如本文所用,當涉及可測量值(如量、時距等)時,術語「約」意指涵蓋指定值的±20%或±10%、更佳為±5%、甚至更佳為±1%、並且仍更佳為±0.1%的變化,因為這樣的變化適合於執行所公開的方法。
如本文所用,術語「癌症」被定義為以異常細胞的快速和不受控制的生長為特徵的疾病。癌細胞可以局部擴散,或可以藉由血流和淋巴系統擴散到身體的其它部分。各種癌症的實例包括但不限於,骨癌、乳腺癌、***癌、卵巢癌、宮頸癌、皮膚癌、胰腺癌、結直腸癌、腎癌、肝癌、腦癌、淋巴瘤、白血病、肺癌等。
在一個方面,與受試者相關的術語「共施用的(co-administered)」和「共施用(co-administration)」係指將本發明的化合物及/或組合物與還可治療或預防本文考慮的疾病或病症的化合物及/或組合物一起施用給受試者。在某些實施方式中,共同施用的化合物
及/或組合物可被單獨施用,或作為單一治療方法的部分以任何種類的組合施用。共施用的化合物及/或組合物可以在各種固體、凝膠和液體製劑下以固體和液體的混合物和以溶液的任何種類的組合被配製。
如本文所用,術語「組合物」或「藥物組合物」係指在本發明內有用的至少一種化合物與藥學上可接受的載劑的混合物。藥物組合物促進化合物施用於患者或受試者。本領域中存在多種施用化合物的技術,包括但不限於靜脈內、口服、氣霧、腸胃外、眼、鼻、肺和局部施用。
本文所用的「疾病」是動物的健康狀態,其中動物不能維持穩態,並且其中如果疾病沒有得到改進,則動物的健康繼續惡化。
如本文所用的,在動物中「病症」是健康狀態,其中動物能夠維持穩態,但其中動物的健康狀態比它沒有病症時不太有利。如果不加以治療,病症並不一定導致動物健康狀況的進一步下降。
如本文所用,術語「萃取物」係指源自天然發生源(如草藥或其它植物材料)的化合物或藥物的濃縮製劑或溶液。萃取物可藉由多種工藝(包括將草藥浸泡在溶液中或乾燥,將草藥研磨成粉末並將粉末溶解在溶液中)製備。藉由在溶液中溶解一定量的期望化合物後,除去一部分溶劑,可進一步濃縮萃取物。萃取物也可以被過濾或離心,以從溶液中除去任何固體物質。
本文所用的短語「抑制」意指以可測量的量降低分子、反應、相互作用、基因、mRNA及/或蛋白質的表現、穩定性、功能或活性,或完全阻止。抑制劑是例如結合至、部分或全部阻斷刺激、減少、阻止、延遲活化、失活、脫敏或下調蛋白質、基因和mRNA穩定性、表現、功能和活性的化合物(例如拮抗劑)。
術語「患者」、「受試者」或「個體」在本文可互換使用,且係指適合於本文所述方法的任何動物或其細胞,無論體外或原位。在非限制性實施方式中,患者、受試者或個體是人。在其它實施方式中,患者是非人類哺乳動物,包括例如家畜和寵物(如綿羊、牛、豬、犬、
貓和鼠哺乳動物)。在另外其它實施方式中,患者是禽類動物或鳥類。較佳地,患者、個體或受試者是人。
如本文所用,術語「藥學上可接受的」係指不消除化合物的生物學活性或性質並且相對無毒的材料(如載劑或稀釋劑),即,可將材料施用於個體而不引起不期望的生物學作用或不以有害的方式與組合物所包含的任何組分相互作用。
如本文所用,術語「藥學上可接受的載劑」意指藥學上可接受的材料、組合物或載劑(如液體或固體填充劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、稀釋劑、賦形劑、增稠劑、溶劑或包封材料),其涉及在患者體內或向患者攜帶或運輸本發明內有用的化合物,使得其可執行其預期功能。通常,這種構建體從身體的一個器官或部分被攜帶或運輸到身體的另一器官或部分。每種載劑從與製劑的其它成分(包括本發明內有用的化合物)相容的意義上講必須是「可接受的」,並且對患者無害。可以充當藥學上可接受的載劑的材料的一些實例包括:糖(如乳糖、葡萄糖和蔗糖);澱粉(如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉);纖維素及其衍生物(如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素);粉末狀黃芪膠;麥芽;明膠;滑石;賦形劑(如可可脂和栓劑蠟);油(如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油);二醇(glycol)(如丙二醇);多元醇(如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇);酯(如油酸乙酯和月桂酸乙酯);瓊脂;緩衝劑(如氫氧化鎂和氫氧化鋁);表面活性劑;海藻酸;無熱原水;等滲鹽水;林格氏溶液;乙醇;磷酸鹽緩衝溶液;以及藥物製劑中採用的其它無毒相容性物質。
本文所用術語「藥學上可接受的鹽」係指由藥學上可接受的無毒酸(包括無機酸、有機酸、溶劑化物、水合物或其包合物)製備、所施用的化合物的鹽。
本文所用的術語「預防(「prevent」、「preventing」或「prevention」)」意指避免或延遲受試者中與疾病或狀況相關的症狀的發作,該受試者在開始施用劑或化合物時尚未發展該症狀。
「治療性的」治療是對表現出病理體徵的受試者施用的治療,為了減輕或消除這些體徵的目的。
如本文所用,術語「治療有效量」係指足以或有效地預防或治療(延遲或預防本文所述或考慮的疾病或狀況的發作、預防其的進展、抑制、減少或逆轉本文所述或考慮的疾病或狀況)本文所述或考慮的疾病或狀況(包括減輕這種疾病或狀況的症狀)的量。
如本文所用,術語「治療」或「處理」被定義為將治療劑(即,本發明的化合物(單獨或與另一種藥物試劑組合))對患者的應用或施用、或將治療劑對來自患者的分離組織或細胞系的應用或施用(例如,用於診斷或離體應用),所述患者具有本文考慮的狀況、本文考慮的狀況的症狀、或發展本文考慮的狀況的潛力,目的是治癒、癒合、減輕、緩解、改變、醫治、改進、改善或影響本文考慮的狀況、本文考慮的狀況的症狀、或發展本文考慮的狀況的潛力。基於從藥物基因組學領域獲得的知識,這些治療可以是專門定製或修改的。
範圍:貫穿本公開,可以以範圍形式來呈現本發明的各個方面。應理解,範圍形式的描述僅是為了方便和簡潔,而不應被解釋為對本發明範圍的不容變更的限制。因此,應將範圍的描述視為已具體公開了所有可能的子範圍以及該範圍內的單個數值。例如,對範圍(如1到6)的描述應被視為已具體公開了諸如1到3、1到4、1到5、2到4、2到6、3到6等的子範圍,以及該範圍內的單個和部分數字,例如1、2、2.7、3、4、5、5.3和6。無論範圍的廣度如何,這都適用。
本文使用以下縮寫:NF-κB=活化B細胞的核因子κ輕鏈增強子;TNF-α=腫瘤壞死因子α;IL-1β=白細胞介素1β;IL6=白細胞介素6;TLRs=Toll樣受體;A16=蘇木;B8=丹參;G=甘草;PM=石榴;Y1830=茜草;P8=旋複花;Y1646=牛樟芝;F1=羅布麻、TK=東革阿裡;X7=赤芍、E5=地榆、U1=艾葉、PE=高山茶、HJT-1933=紅景天、Z-12=桑寄生、T-P=白芍總苷、和E1=黃岑。
組合物
本發明涉及組合物,其包含來自自以下的至少一種草藥的萃取物:蘇木(A16)、丹參(B8)、甘草(G)、石榴(PM)、茜草(Y1830)、旋複花(P8)、牛樟芝(Y1646)、羅布麻(F1)、東革阿裡(TK)、赤芍(X7)、地榆(E5)、艾葉(U1)、高山茶(PE)、紅景天(HJT-1933)、桑寄生(Z-12)、白芍總苷(T-P)、和黃岑(E1)。
本發明的草藥萃取物在本發明的方法中是有用的,即用於治療或預防與TGF-β及/或IL-1β、及/或TNF-α、及/或IL6的活性有關的由細菌、真菌或病毒感染導致的或與炎症相關的疾病和病症。
在某些實施方式中,本發明的草藥萃取物是水萃取物。使用如下方法製備水萃取物,所述方法包括乾燥草藥、將乾燥的草藥研磨成草藥粉末、將草藥粉末加入一定量的水中以形成混合物、將混合物加熱到升高的溫度一段時間、允許混合物冷卻到室溫、除去和去除任何未溶解的固體。
在某些實施方式中,將草藥粉末以約100mg草藥:1mL水的比例加至水中。在某些實施方式中,將混合物加熱到約85℃的溫度持續約30分鐘。在某些實施方式中,藉由離心混合物以形成粒料、以及然後傾析並收集水萃取物、留下固體粒料,來除去未溶解的固體。
組合療法
在某些實施方式中,當本發明的萃取物與至少一種具有抗TGF-β及/或抗IL-1β、及/或抗TNF-α活性、及/或IL6活性的附加藥劑同時使用時,本發明的萃取物在本發明的方法中是有用的。
在某些實施方式中,附加藥劑選自卡那單抗(Canakinumab)、吡非尼酮(Pirfenidone)、尼達尼布(Nintedanib)、塞卡替尼(Saracatinib)、依那西普(Etanercept)、英夫利昔單抗(Infliximab)、阿達木單抗(Adalimumab)、賽妥珠單抗(Certolizumab)、托珠單抗(Tocilizumab)、沙裡魯單抗(Sarilumab)、利那西普(Rilonacept)、阿那白滯素(Anakinra)和硼替佐米
(Bortezomib)。
在某些實施方式中,草藥萃取物的施用增加抗TGF-β及/或抗IL-1β、及/或抗TNF-α藥劑及/或抗IL6藥劑的功效。在某些實施方式中,草藥萃取物的施用降低抗TGF-β及/或抗IL-1β、及/或抗TNF-α藥劑及/或抗IL-6藥劑的所需有效劑量或縮短了其所需劑量期(dosage period)。
例如,可以使用合適的方法如,例如,Sigmoid-Emax方程(Holford & Scheiner,1981,Clin.Pharmacokinet.6:429-453)、Loewe additivity的方程(Loewe & Muischnek,1926,Arch.Exp.Pathol Pharmacol.114:313-326)和中值效應方程(median-effect equation)(Chou & Talalay,1984,Adv.Enzyme Regul.22:27-55))來計算協同效應。
治療方法
在一個方面,本發明提供治療或預防受試者中疾病或病症的方法,方法包括給需要其的受試者施用治療有效量的組合物,所述組合物包含至少一種草藥萃取物或存在於所述至少一種草藥萃取物中的任何活性化學物質。
如本文所用,術語「活性化學物質」是指從至少一種草藥萃取物中獲得的化學物質,其中化學物質具有與草藥萃取物中化學物質類似的生物活性,即,其中化學物質抑制TGF-β(和SMAD2/3)及/或IL-1β及/或TNF-α(和NF-kB)、及/或IL6(和STAT3)的活性。
在某些實施方式中,所述至少一種草藥萃取物來自選自以下的草藥:蘇木(A16)、丹參(B8)、甘草(G)、石榴(PM)、茜草(Y1830)、旋複花(P8)、牛樟芝(Y1646)、羅布麻(F1)、東革阿裡(TK)、赤芍(X7)、地榆(E5)、艾葉(U1)、高山茶(PE)、紅景天(HJT-1933)、桑寄生(Z-12)、白芍總苷(T-P)、和黃岑(E1)。
在某些實施方式中,疾病或病症與TGF-β(和SMAD2/3)及/或IL-1β(和NF-kB)、及/或TNF-α(和NF-kB)、及/或IL6(和
STAT3)的活性相關。在某些實施方式中,疾病或病症是由細菌、真菌或病毒感染導致的。在某些實施方式中,疾病或病症是炎症及/或纖維化。在某些實施方式中,疾病或病症是炎症及/或纖維化或與炎症及/或纖維化相關。
在某些實施方式中,施用組合物抑制TGF-β(和SMAD2/3)及/或IL-1β及/或TNF-α(和NF-kB)、及/或IL6(和STAT3)的活性。
在某些實施方式中,組合物的IC50值範圍為約20μg/ml至約760μg/ml。在某些實施方式中,組合物的IC50值為約20、40、60、80、100、120、140、160、180、200、220、240、260、280、300、320、340、360、380、400、420、440、460、480、500、520、540、560、580、600、620、640、660、680、700、720、740或約760μg/ml。
在某些實施方式中,與TGF-β的活性相關的疾病或病症包括例如,肺纖維化、腎纖維化及/或肝纖維化。
在某些實施方式中,與IL-1β及/或TNF-α及/或IL6的活性相關的疾病或病症包括,例如,肺部肺炎、肝炎、動脈粥樣硬化、阿茨海默氏症、帕金森氏症、腎炎、腦膜炎、腦炎、肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化、肺癌、肝癌及/或腎癌。
在某些實施方式中,由炎症導致的疾病或病症包括,例如,肺部肺炎、肝炎、動脈粥樣硬化、阿茨海默氏症、帕金森氏症、腎炎、腦膜炎、腦炎、肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化、肺癌、肝癌及/或腎癌。
在某些實施方式中,由細菌或病毒或真菌感染導致的疾病或病症包括,例如,器官衰竭或血細胞的病症。
在某些實施方式中,本發明的萃取物與至少一種具有抗TGF-β及/或抗IL-1β、及/或抗TNF-α及/或IL6活性的附加藥劑同時共施用。在其它實施方式中,在施用至少一種具有抗TGF-β及/或抗IL-1β、及/或抗TNF-α、及/或IL6活性的附加藥劑之前,向受試者施用所
述一種或多種草藥萃取物。在又一實施方式中,在施用至少一種具有抗TGF-β及/或抗IL-1β、及/或抗TNF-α及/或IL6活性的附加藥劑之後,向受試者施用一種或多種草藥萃取物。
在某些實施方式中,附加藥劑選自卡那單抗、吡非尼酮、尼達尼布、塞卡替尼、依那西普、英夫利昔單抗、阿達木單抗、賽妥珠單抗、托珠單抗、沙裡魯單抗、利那西普、阿那白滯素和硼替佐米。
在某些實施方式中,本發明的一種或多種草藥萃取物與至少一種具有抗細菌、抗真菌及/或抗病毒活性的附加藥劑同時共施用。在其它實施方式中,在施用至少一種具有抗細菌、抗真菌及/或抗病毒活性的附加藥劑之前,向受試者施用一種或多種草藥萃取物。在又一些其它實施方式中,在施用至少一種具有抗細菌、抗真菌及/或抗病毒活性的附加藥劑之後,向受試者施用一種或多種草藥萃取物。
在某些實施方式中,具有抗TGF-β及/或抗IL-1β及/或抗TNF-α及/或IL6活性的附加藥劑當被作為本發明方法的部分施用時,其治療有效量,與如果其被單獨施用相比很大程度地降低了。在其它實施方式中,具有抗TGF-β及/或抗IL-1β、及/或抗TNF-α及/或IL6活性的附加藥劑當被作為本發明方法的部分施用時,使用其的治療有效療程,與如果其被單獨施用相比更短。
在某些實施方式中,組合物藉由選自口服、鼻、吸入、局部、頰、直腸、胸膜、腹膜、腹膜內、***、肌內、皮下、經皮、硬膜外、氣管內、眼、眼內、鞘內和靜脈內途徑的至少一種途徑施用給受試者。
在某些實施方式中,組合物以選自丸劑、片劑、膠囊、湯、茶、濃縮物、糖衣丸劑、液體、滴劑和凝膠膠囊(gelcap)的形式施用。
在某些實施方式中,組合物以液體噴霧劑或霧化製劑經口或經鼻施用。
在某些實施方式中,草藥組合物的治療有效量為約0.5g/天至約10g/天。
在某些實施方式中,受試者是哺乳動物。
在某些實施方式中,受試者是人。
施用/劑量/調配物
施用方案可能影響有效量的構成。可以在本發明考慮的疾病或病症發作之前或之後將治療製劑施用於受試者。進一步,可以每天或順序施用若干分開劑量(divided dosages)以及交錯劑量,或者劑量可以連續輸注,或者可以是大劑量注射。進一步,治療製劑的劑量可以根據治療或預防情況的緊急性(exigencies)所指示的成比例地增加或減少。
可以使用已知程序以有效治療本發明中考慮的疾病或病症的劑量和時間段將本發明的組合物施用於患者、較佳為哺乳動物、更佳為人。實現治療效果所必需的治療性化合物的有效量可以根據因素(如患者的疾病或病症的狀態;患者的年齡、性別和重量;以及治療性化合物治療本發明中考慮的疾病或病症的能力)而變化。可調整劑量方案以提供最佳治療反應。例如,可以每天施用若干分開劑量,或者劑量可以根據治療情況的緊急性所指示的成比例地減少。本發明的治療性化合物的有效劑量範圍的非限制性實例是從約1至1,000mg/kg體重/每天。用於實踐本發明的藥物組合物可以被施用以遞送1ng/kg/天至1,00mg/kg體重/天的劑量。本領域普通技術人員將能夠研究相關因素並確定關於治療性化合物的有效量而無需過度實驗。
特別地,所選擇的劑量水平取決於多種因素,包括採用的特定化合物的活性,施用時間,化合物的***速率,治療的持續時間,與化合物組合使用的其它藥物、化合物或材料,被治療患者的年齡、性別、重量、狀況、總體健康和既往病史,以及醫學領域中熟知的類似因素。
本技術領域中具有通常知識的醫生(例如醫師或獸醫),可容易地確定並開出有效量的所需藥物組合物。例如,醫師或獸醫可以
以低於實現期望治療效果所需的水平開始藥物組合物中採用的本發明的化合物的劑量,並逐漸增加劑量直至實現期望的效果。
在特定的實施方式中,為了易於劑量的施用和均勻性,以劑量單位形式配製化合物是有利的。如本文所用,劑量單位形式係指適合作為用於待治療患者的單一劑量的物理上離散的單位;每個單位含有預定數量的治療性化合物,該化合物經計算與所需藥物運載劑結合以產生期望的治療效果。本發明的劑量單位形式藉由以下指定並直接取決於以下:(a)治療性化合物的獨特特徵和要實現的特定治療效果,以及(b)為治療本發明中考慮的疾病或病症而複合/配製這種治療性化合物的技術中固有的限制。
在某些實施方式中,本發明的組合物使用一種或多種藥學上可接受的賦形劑或載劑配製。在其它實施方式中,本發明的藥物組合物包含治療有效量的本發明化合物和藥學上可接受的載劑。在又一些其它實施方式中,本發明的化合物是組合物中唯一的生物活性劑(即,能夠治療癌症)。在又一些其它實施方式中,本發明化合物是組合物中治療有效量的唯一生物活性劑(即,能夠治療癌症)。
載劑可以是溶劑或分散介質,其含有例如水、乙醇、多元醇(例如,甘油、丙二醇、和液體聚乙二醇、和類似物)、其合適的混合物和植物油。適當的流動性可以例如藉由使用諸如卵磷脂的包衣、藉由在分散的情況下維持所需的粒徑以及藉由使用表面活性劑來維持。預防微生物的作用可藉由各種抗細菌和抗真菌劑(例如,對羥基苯甲酸酯類、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、硫柳汞和類似物)來實現。在許多情況下,較佳在組合物中包括等滲劑,例如糖、氯化鈉或多元醇(如甘露醇和山梨醇)。可注射組合物的延長吸收可藉由在組合物中包括延遲吸收的劑(例如單硬脂酸鋁或明膠)來實現。
在某些實施方式中,本發明的組合物以每天1至5次或更多次的範圍的劑量施用於患者。在其它實施方式中,本發明的組合物以包括但不限於每天一次、每兩天一次、每三天一次至每週一次和每兩週
一次的劑量範圍施用於患者。對於本領域技術人員明顯的是,本發明的各種組合組合物的施用頻率因個體而異,這取決於多種因素,包括但不限於年齡、待治療的疾病或病症、性別、整體健康和其它因素。因此,本發明不應被解釋為限於任何特定的劑量方案,並且要施用於任何患者的精確劑量和組合物是由主治醫生考慮與患者有關的所有其它因素來確定的。
用於施用的本發明化合物及/或組合物可在如下的的範圍內:約1mg至約10,000mg、約20mg至約9,500mg、約40mg至約9,000mg、約75mg至約8,500mg、約150mg至約7,500mg、約200mg至約7,000mg、約400mg至約6,000mg、約500mg至約5,000mg、約750mg至約4,000mg、約1000mg至約3,000mg、約1000mg至約2,500mg、約20mg至約2,000mg以及它們之間的任何和所有的全部或部分增量。在某些實施方式中,本發明的化合物及/或組合物的劑量為約800mg。
在某些實施方式中,本發明涉及包裝的藥物組合物,其包含容納治療有效量的本發明的化合物(其單獨或與第二藥物試劑組合)的容器;以及使用該化合物以治療、預防或減輕本發明考慮的疾病或病症的的一種或多種症狀的說明書。
製劑可以與常規賦形劑,即適合於口服、腸胃外、鼻、靜脈內、皮下、腸內或本領域已知的任何其它合適的施用模式的藥學上可接受的有機或無機載劑物質混合使用。藥物製劑可以被滅菌,並且如果期望,與助劑(例如,潤滑劑、防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、影響滲透壓緩衝劑的鹽、著色劑、調味劑及/或芳香物質和類似物)混合。它們也可以在期望時與其它活性劑組合。本發明的任何組合物的施用途徑包括口服、鼻、直腸、***內、腸胃外、頰、舌下或局部。用於本發明的化合物可以被配製為藉由任何合適的途徑施用,如口服或腸胃外,例如經皮、經粘膜(例如,舌下、舌、(經)頰、(經)尿道、***(例如,經***和***周圍)、鼻(內)和(經)直腸)、膀胱內、肺內、
十二指腸內、胃內、鞘內、皮下、肌內、皮內、腹膜內、動脈內、靜脈內、支氣管內、吸入、和局部施用。
合適的組合物和劑型包括,例如片劑、膠囊、囊片(caplets)、丸劑、凝膠膠囊、錠劑、分散體、懸浮液、溶液、糖漿、顆粒、珠、經皮貼劑、凝膠、粉末、粒料、乳漿劑、糖錠、乳膏、糊劑、膏劑、乳液、圓片、栓劑、用於鼻或口服施用的液體噴霧劑、用於吸入的乾粉或霧化製劑、用於膀胱內施用的組合物和製劑等。應理解,將在本發明中有用的製劑和組合物不限於本文所述的特定製劑和組合物。
口服施用
對於口服應用,特別合適的是湯、茶、濃縮物、片劑、糖衣丸劑、液體、滴劑、栓劑、或膠囊、囊片和凝膠膠囊。預期用於口服用的組合物可以根據本領域已知的任何方法來製備,並且這種組合物可以含有一種或多種選自適於製造片劑的惰性、無毒的藥物賦形劑的藥劑。這類賦形劑包括,例如惰性稀釋劑(如乳糖);造粒和崩解劑(如玉米澱粉);粘合劑(如澱粉);和潤滑劑(如硬脂酸鎂)。片劑可以是未被包衣的,或它們可以是藉由已知技術被包衣的,用於美觀度或延遲活性成分的釋放。口服用製劑也可以硬明膠膠囊存在,其中活性成分與惰性稀釋劑混合。
對於口服施用,本發明的化合物可以是片劑或膠囊的形式,片劑或膠囊藉由常規手段用藥學上可接受的賦形劑如結合劑(例如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素)製備;填料(如玉米澱粉、乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣);潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石、或二氧化矽);崩解劑(如澱粉乙醇酸鈉);或潤濕劑(如十二烷基硫酸鈉)。如果需要,可使用合適的方法和包衣材料(如可從Colorcon,West Point,Pa.獲得的OPADRYTM膜包衣系統(例如,OPADRYTM OY型、OYC型、有機腸溶OY-P型、水性腸溶OY-A型、OY-PM型和OPADRYTM白、32K18400)來包衣片劑。用於口服施用的液體製劑可
以是溶液、糖漿或懸浮液的形式。液體製劑可藉由常規手段用藥學上可接受的添加劑製備,所述藥學上可接受的添加劑如懸浮劑(例如山梨醇糖漿、甲基纖維素或氫化食用脂肪));乳化劑(例如卵磷脂或***膠);非水性運載劑(如杏仁油、油性酯或醇);和防腐劑(如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸)。
製粒技術在製藥領域中是熟知的,用於改性活性成分的起始粉末或其它顆粒材料。粉末一般與粘合劑材料混合成更大的永久自由流動的團聚體或顆粒,稱為「造粒」。例如,使用溶劑的「濕式」造粒方法通常的特徵在於,粉末與粘合劑材料結合,並在導致形成濕式造粒塊的條件下用水或有機溶劑潤濕,然後溶劑必須從該濕式造粒塊中蒸發。
熔融造粒通常包括基本上是在沒有添加水或其它液體溶劑的情況下,使用在室溫下為固體或半固體的材料(即,具有相對低的軟化或熔點範圍)來促進粉末或其它材料的造粒。低熔點固體,當被加熱到熔點範圍中的溫度時,液化以充當粘合劑或造粒介質。液化的固體在與之接觸的粉末材料的表面上自擴散,且在冷卻時,形成固體顆粒團塊,初始材料在其中被結合在一起。所得到的熔融顆粒然後可被提供給壓片機或被封裝以製備口服劑型。熔融造粒藉由形成固體分散體或固溶體(solid solution)來提高活性物質(即,藥物)的溶解速率和生物利用度。
美國專利號5,169,645公開了具有改善的流動性質的直接可壓縮的含蠟顆粒。當蠟與一定的流動改善添加劑混合在熔體中,隨後冷卻和造粒混合物,獲得顆粒。在某些實施方式中,只有蠟自身在蠟(一種或多種)和添加劑(一種或多種)的熔體組合中熔化,而在其它情況下,蠟(一種或多種)和添加劑(一種或多種)都熔化。
本發明還包括多層片劑,多層片劑包括提供延遲釋放一種或多種本發明化合物的層,和提供立即釋放用於治療本發明考慮的疾病或病症的藥物的另外的層。使用蠟/pH敏感聚合物混合物,可獲得胃不
溶性組合物,其中活性成分被封裝,從而確保其延遲釋放。
腸胃外施用
如本文所用,藥物組合物的「腸胃外施用」包括特徵在於藉由物理破裂(breaching)受試者的組織和藉由組織中的破裂口(缺口,breach)施用藥物組合物的任何施用途徑。因此,腸胃外施用包括但不限於,藉由注射組合物、藉由外科切口應用組合物、藉由組織穿透非外科傷口應用組合物等施用藥物組合物。特別地,考慮腸胃外施用包括但不限於,皮下、靜脈內、腹膜內、肌肉內、胸骨內注射、和腎透析輸注技術。
適用於腸胃外施用的藥物組合物的製劑包括與藥學上可接受的載劑(如無菌水或無菌等滲鹽水)組合的活性成分。這種製劑可以適合於大劑量施用或連續施用的形式製備、包裝或銷售。可注射製劑可以以單位劑型(如在安瓿中或在含有防腐劑的多劑量容器中)製備、包裝或銷售。用於腸胃外施用的製劑包括但不限於,懸浮液、溶液、在油性或水性運載劑中的乳劑、糊劑和可植入的緩釋或生物可降解製劑。這種製劑可進一步包含一種或多種附加成分,包括但不限於懸浮劑、穩定劑或分散劑。在用於腸胃外施用的製劑的一個實施方式中,活性成分以乾燥(即,粉末或顆粒狀)形式提供,以便在腸胃外施用重構組合物之前用合適的運載劑(例如,無菌無熱原水)重構。
藥物組合物可以以無菌可注射的水性或油性懸浮液或溶液的形式製備、包裝或銷售。該懸浮液或溶液可以根據已知技術配製,並且除了活性成分之外,可以包含附加的成分(如本文所述的分散劑、潤濕劑或懸浮劑)。這種無菌可注射製劑可以例如使用無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑(如水或1,3-丁二醇)來製備。其它可接受的稀釋劑和溶劑包括但不限於,林格氏溶液、等滲氯化鈉溶液和固定油(如合成的單-甘油酯或雙-甘油酯)。其它有用的腸胃外可施用製劑包括以微晶形式、脂質體製劑或作為生物可降解聚合物體系的組分包含活性成分
的那些製劑。用於持續釋放或植入的組合物可包含藥學上可接受的聚合材料或疏水材料(如乳液、離子交換樹脂、微溶聚合物或微溶鹽)。
控釋製劑和藥物遞送系統
在某些實施方式中,本發明的製劑可以是但不限於短期、快速補償(rapid-offset)以及控制的,例如持續釋放、延遲釋放和脈衝式釋放製劑。
術語「持續釋放」在其常規意義上用於指稱提供在延長的時間段內藥物的逐漸釋放,並且儘管不一定,但在延長的時間段內可能導致藥物的基本上恒定的血液水平的藥物製劑。時間段可以是長達一個月或更長時間,並且應該是比以大劑量形式施用的等量藥劑的更長時間的釋放。
為了持續釋放,可以將化合物與合適的聚合物或疏水材料一起配製,聚合物或疏水材料為化合物提供持續釋放性質。這樣,用於本發明方法的化合物可以以微粒的形式(例如藉由注射)、或者以薄片或圓片的形式藉由植入施用。
在本發明的一個實施方式中,使用持續釋放製劑將本發明的化合物單獨或與另一種藥物製劑組合施用於患者。
術語延遲釋放在本文中以其常規意義使用,指代這樣的藥物製劑,其提供在藥物施用後的一些延遲之後的藥物的初始釋放,並且儘管不一定,可以包括約10分鐘上至約12小時延遲。
術語脈衝式釋放在本文中以其常規意義使用,指代在藥物施用後,以產生藥物的脈衝血漿分佈的方式提供藥物釋放的藥物製劑。
術語立即釋放以其常規意義使用,指代在藥物施用後立即提供藥物的釋放的藥物製劑。
如本文所用,短期指代在藥物施用後上至並包括約8小時、約7小時、約6小時、約5小時、約4小時、約3小時、約2小時、約1小時、約40分鐘、約20分鐘、約10分鐘、或約1分鐘的任
何時間段、及其任何或所有全部或部分增量。
如本文所用,快速補償係指在藥物施用後上至並包括約8小時、約7小時、約6小時、約5小時、約4小時、約3小時、約2小時、約1小時、約40分鐘、約20分鐘、約10分鐘、或約1分鐘的任何時間段、及其任何和所有全部或部分增量。
給藥
本發明的化合物的治療有效量或劑量取決於患者的年齡和重量,患者當前的醫療狀況以及發明考慮的疾病或病症的進展。技術人員能夠根據這些和其它因素確定合適的劑量。
本發明的化合物的合適劑量可以在每天約0.01mg至約5,000mg的範圍內,如約0.1mg至約1,000mg,例如約1mg至約500mg,如每天約5mg至約250mg。劑量可以單劑量(single dosage)或多劑量(multiple dosage)施用,例如每天1至5次或更多次。當使用多劑量時,每個劑量的量可以相同或不同。例如,每天1mg的劑量可以以兩個0.5mg的劑量施用,其中劑量之間間隔約12小時。
應理解,在非限制性實例中,每天給藥的化合物的量可以每天、每隔一天、每2天、每3天、每4天、或每5天施用。例如,對於每隔一天施用,每天5mg的劑量可以在星期一開始,其中第一個隨後每天5mg的劑量在星期三施用,第二個隨後每天5mg的劑量在星期五施用,依此類推。
在患者狀態確實改善的情況下,根據醫生的判斷,任選地連續給予本發明的抑制劑的施用;可選地,暫時減少或暫時停止一定時間段(即,「禁藥期(drug holiday)」)正在施用的藥物的劑量。禁藥期的長度任選地在2天至1年之間變化,僅作為實例,包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天、或365天。禁藥期期間的劑量減少
包括10%至100%,包括,僅作為實例,10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%。
一旦患者的狀況已發生改善,必要時施用維持劑量。隨後,作為疾病或病症的函數,劑量或施用頻率或兩者都被降低到使改善的疾病得以保持的水平。在某些實施方式中,患者在症狀及/或感染的任何復發時需要長期的間歇治療。
用於本發明方法的化合物可以被配製成單位劑型。術語「單位劑型」係指適合作為接受治療的患者的單一劑量的物理上離散的單位,其中每個單位含有預定數量的活性材料,該活性材料經計算任選地與合適的藥物載劑結合以產生期望的治療效果。單位劑型可以是單次日劑量或多次日劑量(例如,每天約1至5次或更多次)中的一種。當使用多次日劑量時,用於每個劑量的單位劑型可以相同或不同。
任選地在實驗動物中確定此類治療方案的毒性和治療功效,包括但不限於確定LD50(對50%的群體致死的劑量)和ED50(對50%的群體治療有效的劑量)。毒性與治療效果之間的劑量比是治療指數,其表示為LD50與ED50之間的比率。從動物研究獲得的數據可任選地用於配製用於人類的劑量範圍。此類化合物的劑量較佳在循環濃度的範圍內,該循環濃度包括具有最小毒性的ED50。根據採用的劑型和利用的施用途徑,劑量任選地在此範圍內變化。
除非另有說明,本發明的實踐採用分子生物學(包括重組技術)、微生物學、細胞生物學、生物化學和免疫學的常規技術,這些技術完全在本領域技術人員的範圍內。這類技術在文獻中,如「Molecular Cloning:A Laboratory Manual」,second edition(Sambrook,1989);「Oligonucleotide Synthesis」(Gait,1984);「Animal Cell Culture」(Freshney,1987);「Methods in Enzymology」「Handbook of Experimental Immunology」(Weir,1996);「Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells」(Miller and
Calos,1987);「Current Protocols in Molecular Biology」(Ausubel,1987);「PCR:The Polymerase Chain Reaction」,(Mullis,1994);「Current Protocols in Immunology」(Coligan,1991)有充分的解釋。這些技術適用於本發明的多核苷酸和多肽的產生,且因此,在製造和實施本發明時可以考慮這些技術。對於特定實施方式特別有用的技術將在以下章節中討論。
本領域技術人員將認識到,或能夠使用僅僅例行的實驗來確定與本文所述的具體過程、實施方式、申請專利範圍和實例的許多等同物。這些等同物被認為在本發明的範圍內,並由所附申請專利範圍書所覆蓋。例如,應當理解,反應條件的修改,包括但不限於反應時間、反應尺寸/體積、以及使用本領域公認的替代品和僅僅常規實驗的實驗試劑,都在本申請的範圍內。
應當理解的是,在這裡提供值和範圍的地方,範圍格式的描述僅僅是為了方便和簡潔,而不應當被解釋為對本發明範圍的不靈活的限制。因此,這些值和範圍所涵蓋的所有值和範圍都意圖被涵蓋在本發明的範圍內。此外,落在這些範圍內的所有值以及一系列值的上限值或下限值也是本申請所考慮的。對範圍的描述應被認為已具體公開了所有可能的子範圍以及該範圍內的單獨數值,並在適當時公開了範圍內數值的部分整數。例如,對諸如從1到6的範圍的描述應該被認為已經具體公開了諸如從1到3、1到4、1到5、2到4、2到6、3到6等的子範圍,以及該範圍內的單獨數字,例如1、2、2.7、3、4、5、5.3和6。無論範圍的廣度如何,這都適用。
實施例
藉由參考以下實驗實施例進一步詳細描述本發明。提供這些實施例僅用於示例的目的,除非另有說明,否則不意在限制。因此,本發明絕不應被解釋為局限於以下實施例,而是應被解釋為涵蓋由於本文提供的教示而變得明顯的任何和所有變化。
無需進一步描述,相信本技術領域中具有通常知識者可使用前面的描述和下面的例示性的實施例製備和利用本發明的化合物並實施所要求保護的方法。因此,以下工作實施例具體指出本發明的較佳實施方式,並且不應被解釋為以任何方式限制本公開的其餘部分。
材料和方法:
草藥萃取物的標準化製備
將100mg草藥粉末溶於1mL超純水(5mL,電阻>15兆Ω)中,在85℃下,持續30分鐘。然後將含水部分離心。上清液被轉至1.5ml新試管,並在-20℃下黑暗中保存,直至使用。
NFkB活性、SMAD2/3活性、STAT3活性的螢光素酶測定
用攜帶NFkB回應元件DNA:gggaatttcc x4、SEQ ID NO:1,或攜帶SMAD2/3回應元件DNA:gagtatgtctagact x4)、SEQ ID NO:2,和STAT3回應元件DNA:tgcattcccgtaa x6,SEQ ID NO:3的PGL4報道分子穩定轉染HEK-293和A549報道細胞。將細胞以20000個細胞/孔於40μL培養基中接種到haft-area 96孔微板中,在37℃下和5% CO2氣氛的培養箱中過夜。在存在或不存在TNF-α(10ng/mL)或IL1b(2.5ng/mL)或TGFb(2.5ng/mL)或IL5(20ng/mL)的情況下,將另一劑量750μg/mL至83μg/mL的草藥水萃取物添加到細胞,並置於37℃下和5% CO2氣氛的培養箱中。6小時後除去培養基後,用10μL的裂解緩衝液(在pH 7.8下的Tris-HCl 25mM、DTT 2mM、CDTA 2mM、10%甘油、Triton X-100 1%)裂解細胞,並添加40μL的螢光素酶反應緩衝液(在pH 7.8下的Tris-HCl 20mM、NaHCO3 1mM、MgSO4 2.5mM、DTT 10mM、輔酶A鋰60μM、螢光素鉀225μM、ATP 250μM)用發光微板讀取器讀取發光。IC50(抑制對照的50%所需的濃度)或EC50(達到最大活化的50%所需的濃度)是根據劑量-反應曲線確定的。
藉由流式微珠陣列(cytometric bead array)的細胞因子分析
在RPMI1640加上5% FBS中培養THP1細胞。THP1細胞在12孔板上以106個細胞/孔的密度被TPA(10ng/mL)分化48小時。在更換分化培養基後,將草藥水(250μg/mL、500μg/mL、或750μg/mL)與1μg/mL的LPS一起添加到具有2mL培養基的細胞。不含LPS的孔被用作陰性對照,而只含有LPS的孔被用作陽性對照。處理後24小時後,將孔的培養基轉移到1.5mL管,並以4000rpm離心2分鐘。上清液被用於細胞因子檢測。根據製造商說明書(BD biosciences,英國)藉由流式細胞儀(BD Canto II,New Jersey,美國)使用流式微珠陣列flex set套組(cytometric bead array flex set kit)進行細胞因子表現(IL-6、MIP-1a、IL-5、IL-17A、IL-12p70、TNF-α、IL-1β、IL-10、MIG、IFN-γ、MCP-1、G-CSF)。
西方墨點法方案
全細胞裂解液用2×SDS樣品緩衝液(62.5mM Tris-HCl、2% SDS、10%甘油、50mM DTT、和0.05%溴酚藍)製備,並超音波處理10s以剪切DNA。用具有0.4% NP40的Tris緩衝鹽水分離細胞核。然後藉由10% SDS-聚丙烯醯胺凝膠對細胞萃取物進行電泳,並用微型蛋白II轉移裝置(Miniprotein II transferring apparatus)(Bio-Rad)轉移到0.2μM硝酸纖維素膜(Bio-Rad Laboratories,Hercules,CA)。在含有5%脫脂乳的TBS-T緩衝液(1×TBS緩衝液、0.2%吐溫20)中對膜進行了封閉和探測。抗COX2、抗IL-1β、抗LOXL2、抗TGM2購自Cell Signaling Inc.。抗GAPDH被用於檢測作為內部對照的GAPDH,以確認等量的蛋白載量。然後將膜與辣根過氧化物酶綴合的抗小鼠IgG和抗兔IgG(1:5,000;Sigma)溫育。使用增強化學發光試劑(Perkin-Elmer Life Science Products,Boston,MA)可視化免疫反應帶,並使用NIH的ImageJ軟件掃描和分析蛋白
質帶的密度。
LPS誘導的小鼠中的炎症模型
所選草藥具有體內抗LPS誘導的炎症的活性。LPS(2.5mg/kg,IP(腹腔注射),一次,來自銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)10的脂多糖)被注射給10週齡雌性BDF1小鼠。水被注射作陰性對照。LPS IP 30分鐘後,(約11AM和4pm)給小鼠口服餵飼水(LPS對照組)或草藥水提物(LPS+草藥組)(1g/kg的TP、PM、F1、P8、E5或500mg/kg的A16、U1、Y1830,P.O.BID)。LPS IP 24小時後,取血進行全血計數。收集了血漿使用珠陣列測定進行促炎性細胞因子/趨化因子的定量。提取了不同組織(肺、腎、肝、脾)的mRNA進行qRT-PCR用於定量促炎基因的表現。
炎症相關基因的實時定量PCR(RT-qPCR)
用1mL Trizol和200μL氯仿將約200mg組織在2mL管中勻漿。在10000rpm下離心5分鐘後,將0.5mL上清液與0.5mL 100% EtOH混合。用Roche高純RNA分離套組(Roche High Pure RNA isolation kit)分離RNA。然後用Bio-rad iScript Advanced cDNA合成套組從RNA樣品中產生cDNA用於RT-qPCR。在CFX PCR機(Bio-rad)中使用小鼠特異性的MCP1、IL-1β、TNF-α、IL6、CXCL1、CXCL9、CXCL10、iNOS和GAPDH引子(如下表中所示)和iTaqTM UniversalSYBR®Green Supermix進行qPCR。根據相對於內部對照GAPDH的閾值週期的變化,使用由純化的PCR產物生成的標準曲線,計算相對mRNA表現。
實施例1:鑒定具有對IL-1β-NF-κB、TNF-α-NF-kB、TGF-β-SMAD2/3、IL-1β+TGF-β-SMAD2/3 TNF-α+TGF-β-SMAD2/3介導的轉錄活性的抑制活性的草藥
藉由STAR數據庫分析,對抑制IL-1β-NF-κB、TNF-α-NF-kB、TGF-β-SMAD2/3、IL6-STAT3介導的轉錄活性的草藥或其萃取物進行了排序(圖1)。進一步,還發現TNF-α或IL-1β具有增強TGF-β誘導的SMAD2/3介導的轉錄活性的潛力(圖2A-2B)。因此,還確定了所選草藥抑制TGF-β加上IL-1β或TGF-β加上TNF-α介導的SMAD2/3介導的轉錄活性的IC50(圖1)。如圖1中所示,A16、B8、G、PM、Y1830、P8、Y1646、F1、TK、X7、E5、U1、PE、HJT-1933、T-P、E1顯示了抵抗IL-1β或TNF-α誘導的HEK293細胞(原代人胚腎細胞)NF-kB活性的活性。對於A549細胞(腺癌人類肺泡基底上皮細胞),A16、B8、G、PM、Y1830、P8、Y1646、F1、T-P抑制IL-1β作用,而A16、B8、G、PM、Y1830、P8、Y1646、F1、TK、X7、E5、U1、T-P抑制TNF-α作用。在各種實施方式中,前述活性草藥(單獨或組合使用)可預防或治療炎症相關疾病。
A16、B8、G、PM、Y1830、P8、Y1646、F1、TK、X7、E5、PE、HJT-1933、Z12、T-P抑制TGF-β、TGF-β加上IL-1β或TGFB加上TNF-α誘導的SMAD2/3介導的A549細胞的轉錄反應(圖1)。U1僅抑制A549細胞的TGF-β單獨的作用,而不抑制A549細胞
的TGF-β加上IL-1β或TGF-β加上TNF-α的作用。A16、B8、G、PM、Y1830、P8、F1、TK、X7、E5、PE、HJT-1933、Z12、U1、T-P可抑制TGF-β、TGF-β加上IL-1β或TGFB加上TNF-α誘導的SMAD2/3介導的HEK293細胞的轉錄反應(圖1)。Y1646僅抑制TGF-β加上IL-1β的作用,但不能抑制HEK293細胞的TGF-β單獨或TGFB加上TNF-α的作用。在各種實施方式中,上述活性草藥(單獨或組合使用)可預防或治療由於過度活躍的TGF-β信號傳導引起的疾病。
P8、Y1646、TK、X7、E5、U1、E1可抑制IL6誘導的STAT3介導的HEK293細胞的轉錄反應(圖1)。所有這些活性草藥(單用或組合使用)都有預防或治療炎症相關疾病的潛力。
可抑制IL-1β、TNF-α、IL6和TGFb作用的活性草藥的組合對炎症和纖維化疾病有較好的全身作用。
實施例2:COX2和ICAM的西方墨點法用於驗證所選草藥對A549細胞的IL-1β或TNF-α作用的抑制作用。
進行了西方墨點法分析以驗證所選草藥對A549細胞的NF-kB靶蛋白質表現的抑制。結果表明,A16、PM、Y1830、P8、F1、TK、T-P、X7和E5對A549細胞的IL-1β或TNF-α觸發的COX2、ICAM蛋白質表現顯示了不同程度的抑制(圖3A-3B)。圖3C中總結了活性草藥對COX2和ICAM蛋白的選擇性和抑制程度。
實施例3:LOXL2和TGM2的西方墨點法用於驗證所選草藥對A549細胞的TGF-β作用的抑制作用
進行了西方墨點法分析以驗證所選草藥是否能抑制A549細胞的SMAD2/3靶蛋白的表現。結果表明,A16、PM、Y1830、F1、TK、T-P、E5、Z12顯示了對A549細胞的TGF-β觸發的LOXL2(賴氨醯氧化酶同源物2)、TGM2(轉穀氨醯胺酶2)蛋白質表現不同程
度的抑制(圖4A-4B)。圖4C中總結了活性草藥對COX2和ICAM蛋白的選擇性和抑制程度。
實施例4:COX2和IL-1β的西方墨點法用於驗證所選草藥對THP1細胞的LPS作用的抑制作用
基於西方墨點法分析,免疫細胞模型(TPA活化的THP1細胞)被用於顯示這些選定的草藥是否也可以抑制LPS觸發的炎症。結果表明,A16、G、PM、P8、TK、T-P、U1、PE顯示了對TPA活化的TPH1細胞的LPS觸發的COX2、IL-1β(前體、切割的、活性IL-1β)不同的選擇性或不同的抑制(圖5A)。活性草藥對COX2和IL-1β蛋白的選擇性和抑制程度總結於圖5B中。
實施例5:促炎細胞因子/趨化因子檢測用於驗證所選草藥對TPH1細胞的LPS作用的抑制作用
進一步研究了所選草藥對來自TPA分化的THP1的LPS誘導的細胞因子/趨化因子(IL1b、IL6、TNF-α、MCP1、MIP和IP10)分泌的作用。結果表明,大多數所選的草藥在所用濃度下,可抑制(>50%)由LPS誘導的多於一種細胞因子/趨化因子。這些草藥根據被抑制的細胞因子/趨化因子的數目排序如下:A16、P8>T-P、G、U1、PM>F1>E5、TK、Y1830(圖6)。在各種實施方式中,這些草藥(A16、P8、T-P、G、U1、PM>F1>E5、TK、Y1830)可抑制由細菌、病毒、及/或真菌感染誘導的「細胞因子風暴」,並且可用於治療炎症和纖維化疾病。
實施例6:所選草藥對BDF1小鼠中LPS誘導的不同組織的促炎基因表現的作用。
評價所選草藥抵抗LPS誘導的炎症的體內活性。LPS(2.5mg/kg,IP,一次,來自銅綠假單胞菌10的脂多糖)被注射(腹腔注
射)進10週齡雌性BDF1小鼠中。水被注射作為陰性對照。LPS IP 30分鐘後,(約11am和4pm)給小鼠口服飼喂水(LPS對照組)或草藥水萃取物(LPS+草藥組)(1g/kg的TP、PM、F1、P8、E5或500mg/kg的A16、U1、Y1830,P.O.,每日2次(b.i.d.))。LPS IP 24hr後,取血進行全血計數。收集了血漿使用珠陣列測定進行促炎性細胞因子/趨化因子的定量。提取了不同組織(肺、腎、肝、脾)的mRNA進行qRT-PCR用於定量促炎基因的表現。
所選草藥對LPS處理後不同組織的促炎基因(MCP1、IL-1β、TNF-α、IL6、CXCL1、CXCL9(MIG)、CXCL10(IP10)、iNOS)表現的作用如圖7中所示。發現所選草藥具有組織特異性抗炎活性。F1和Y1830對肺組織的影響最強。肺組織的所有被測基因(8個基因)均被F1和Y1830顯著抑制(圖7A-7B和圖8A-8H)。P8和U1可抑制肺組織中8個被測基因中的3個(圖7A-7B)。F1和Y1830對腎和肝也有一定的影響。T-P對腎組織中抑制性促炎基因誘導具有相當的選擇性(圖7A-7B)。對於抗肺部炎症,F1、Y1830、P8和U1可用於治療或預防該器官中的炎症的療法中。對於抗腎炎症,F1、Y1830和T-P可用於治療或預防該器官中的炎症的療法中。在各種實施方式中,所選草藥的組合可用於控制或減少全身炎症。
實施例7:所選草藥對BDF1小鼠中LPS誘導的血漿促炎細胞因子/趨化因子蛋白質表現的作用。
珠陣列測定結果顯示F1和Y1830可抑制由LPS誘導的血漿中的MCP1、IL6、CXCL9、G-CSF、IL-1β和TNF-α(圖9A-9G)。PM可抑制MCP1和G-CSF(圖9A、9D)。TP可抑制MCP1。這些結果證明,活性草藥可具有抵抗LPS誘導的炎症的全身效應。
結果表明,Y1830可保護由LPS誘導的WBC、血小板(「thrombocytes」或「platelets」)和淋巴細胞下降(圖10A-10C)。LPS誘導了全血的炎性細胞中性粒細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞和嗜
鹼性粒細胞百分比。Y1830可有效抑制由LPS誘導的所有這些炎性細胞。發現U1對由LPS誘導的WBC和淋巴細胞下降有抑制效應。
列舉的實施方式
在本文中對變量的任何定義中的要素列表的敘述包括將該變量定義為所列要素的任何單個要素或組合(或子組合)。本文對實施方式的敘述包括該實施方式作為任何單個實施方式或與任何其它實施方式或其部分的組合。提供了以下列舉的實施方式,其編號不被解釋為指定重要性級別:
實施方式1提供了治療或預防受試者中疾病或病症的方法,方法包括向需要其的受試者施用治療有效量的組合物,組合物包含至少一種草藥萃取物或存在於所述至少一種草藥萃取物中的任何活性化學物質,
其中所述至少一種草藥萃取物是來自選自以下的草藥:蘇木(A16)、丹參(B8)、甘草(G)、石榴(PM)、茜草(Y1830)、旋複花(P8)、牛樟芝(Y1646)、羅布麻(F1)、東革阿裡(TK)、赤芍(X7)、地榆(E5)、艾葉(U1)、高山茶(PE)、紅景天(HJT-1933)、桑寄生(Z-12)、白芍總苷(T-P)、和黃岑(E1);並且
其中所述疾病或病症
(a)與TGF-β(和SMAD2/3)及/或IL-1β及/或TNF-α(和NF-kB)、及/或IL6(和STAT3)的活性相關,
(b)是由細菌、真菌或病毒感染導致的,或
(c)是炎症及/或纖維化的結果。
實施方式2提供了實施方式1的方法,其中,存在其中的草藥萃取物或活性化學物質抑制TGF-β(和SMAD2/3)及/或IL-1β及/或TNF-α(和NF-kB)、及/或IL6(和STAT3)的活性。
實施方式3提供實施方式1-2中任一項的方法,其中與TGF-β(和SMAD2/3)的活性相關的疾病或病症是選自肺纖維化、腎
纖維化和肝纖維化中的至少一種。
實施方式4提供實施方式1-3中任一項的方法,其中與IL-1β及/或TNF-α(和NF-kB)、及/或IL6(和STAT3)的活性相關的疾病或病症是選自肺部肺炎、肝炎、動脈粥樣硬化、阿茨海默氏症、帕金森氏症、腎炎、腦膜炎、腦炎、肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化、肺癌、肝癌和腎癌中的至少一種。
實施方式5提供實施方式1-4中任一項的方法,其中由炎症引起的疾病或病症是選自肺部肺炎、肝炎、動脈粥樣硬化、阿茨海默氏症、帕金森氏症、腎炎、腦膜炎、腦炎、肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化、肺癌、肝癌和腎癌中的至少一種。
實施方式6提供了實施方式1-5中任一項的方法,其中由細菌、病毒、或真菌感染導致的疾病或病症是來自由器官衰竭或血細胞病症或敗血症休克組成的組中的至少一種。
實施方式7提供實施方式1-6中任一項的方法,其中組合物經口或經鼻施用。
實施方式8提供了實施方式1-7中任一項的方法,其中組合物以選自丸劑、片劑、膠囊、湯、茶、濃縮物、糖衣丸劑、液體、滴劑、和凝膠膠囊、液體噴霧劑、或霧化製劑的形式被施用。
實施方式9提供實施方式1-8中任一項的方法,其中組合物的IC50值範圍為約20μg/ml至約760μg/ml。
實施方式10提供實施方式1-9中任一項的方法,其中草藥組合物的治療有效量為約0.5g/天至約10g/天。
實施方式11提供實施方式1-10中任一項的方法,其中組合物每日施用兩次。
實施方式12提供了實施方式1-11中任一項的方法,其中組合物進一步包含至少一種選自抗TGF-β、抗SMAD2/3、抗IL-1β、和抗TNF-α、抗NF-kB、抗IL-6和抗STAT3藥劑的附加藥劑。
實施方式13提供實施方式1-12中任一項的方法,其中
所述至少一種抗TGF-β、抗SMAD2/3、抗IL-1β、和抗TNF-α、抗NF-kB、抗IL6和抗STAT3藥劑選自卡那單抗、吡非尼酮、尼達尼布、塞卡替尼、依那西普、英夫利昔單抗、阿達木單抗、賽妥珠單抗、托珠單抗、沙裡魯單抗、利那西普、阿那白滯素和硼替佐米。
實施方式14提供實施方式1-13中任一項的方法,其中受試者是哺乳動物。
實施方式15提供實施方式1-14中任一項的方法,其中受試者是人。
實施方式16提供了治療或預防受試者中至少一種與TGF-β(和SMAD2/3)活性相關的疾病或病症的方法,方法包括向需要其的受試者施用治療有效量的組合物,組合物包含至少一種草藥萃取物或存在於所述至少一種草藥萃取物中的任何活性化學物質,
其中所述至少一種草藥萃取物是來自選自以下的草藥:蘇木(A16)、丹參(B8)、甘草(G)、石榴(PM)、茜草(Y1830)、旋複花(P8)、牛樟芝(Y1646)、羅布麻(F1)、東革阿裡(TK)、赤芍(X7)、地榆(E5)、艾葉(U1)、高山茶(PE)、紅景天(HJT-1933)、桑寄生(Z-12)、白芍總苷(T-P)、和黃岑(E1);並且
其中所述至少一種疾病或病症是炎症及/或纖維化或與炎症及/或纖維化相關。
實施方式17提供實施方式16的方法,其中,存在其中的草藥萃取物或活性化學物抑制TGF-β(和SMAD2/3)的活性。
實施方式18提供實施方式16-17中任一項的方法,其中疾病是腎、肺及/或肝的疾病。
實施方式19提供實施方式16-18中任一項的方法,其中疾病或病症是選自肺部肺炎、肝炎、動脈粥樣硬化、阿茨海默氏症、帕金森氏症、腎炎、腦膜炎、腦炎、肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化、肺癌、肝癌和腎癌中的至少一種。
實施方式20提供實施方式16-19中任一項的方法,其中
組合物進一步包含至少一種附加的抗TGF-β藥劑。
實施方式21提供了治療或預防受試者中由細菌、真菌及/或病毒感染導致的至少一種疾病或病症的方法,方法包括向需要其的受試者施用治療有效量的組合物,組合物包含至少一種草藥萃取物或存在於所述至少一種草藥萃取物中的任何活性化學物質,
其中所述至少一種草藥萃取物是來自選自以下的草藥:蘇木(A16)、丹參(B8)、甘草(G)、石榴(PM)、茜草(Y1830)、旋複花(P8)、牛樟芝(Y1646)、羅布麻(F1)、東革阿裡(TK)、赤芍(X7)、地榆(E5)、艾葉(U1)、高山茶(PE)、紅景天(HJT-1933)、桑寄生(Z-12)、白芍總苷(T-P)、和黃岑(E1)。
實施方式22提供實施方式21的方法,其中疾病或病症是炎症及/或纖維化或與炎症及/或纖維化相關。
實施方式23提供實施方式21-22中任一項的方法,其中疾病或病症是選自肺部肺炎、肝炎、動脈粥樣硬化、阿茨海默氏症、帕金森氏症、腎炎、腦膜炎、腦炎、肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化、肺癌、肝癌和腎癌中的至少一種。
實施方式24提供實施方式21-23中任一項的方法,其中組合物進一步包含至少一種附加的抗細菌、抗真菌及/或抗病毒劑。
本文引用的每個和各個專利、專利申請案和出版物的揭示內容藉由引用全部併入本文。雖然本發明已經參照特定實施方式公開,但明顯的是,本領域的其它技術人員可以在不脫離本發明的真正精神和範圍的情況下設計本發明的其它實施方式和變化。所附申請專利範圍意在被解釋為包括所有這樣的實施方式和等效的變化。
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Claims (24)
- 一種治療或預防受試者中的疾病或病症的方法,該方法包括向需要其的該受試者施用治療有效量的組合物,該組合物包含至少一種草藥萃取物或存在於該至少一種草藥萃取物中的任何活性化學物質,其中該至少一種草藥萃取物是來自選自以下所組成群組的草藥:蘇木(Caesalpinia sappatin L)(A16)、丹參(Salvia miltiorrhiza Bge)(B8)、甘草(Glycyrrhiza uralensis Fisch)(G)、石榴(Punica granaium L)(PM)、茜草(Rubia cordifolia L.)(Y1830)、旋複花(Inula japonica(capitulum))(P8)、牛樟芝(Antrodia camphorata)(Y1646)、羅布麻(Apocynum venetum L)(F1)、東革阿裡(Eurycoma longifolia)(TK)、赤芍(Paeonia veitchii)(X7)、地榆(Sanguisorba officinalis L)(E5)、艾葉(Artemisia argyi Levl.et Vant.)(U1)、高山茶(Camellia sinensis var.assamica)(PE)、紅景天(Rhodiola rosea L)(HJT-1933)、桑寄生(Taxillus sutchuenensis(Lecomte)Danser)(Z-12)、白芍總苷(total glucosides of white paeony)(T-P)、和黃岑(Scutellaria baicalensis Georgi)(E1);並且其中該疾病或病症(a)與TGF-β(和SMAD2/3)及/或IL-1β及/或TNF-α(和NF-kB)、及/或IL6(和STAT3)的活性相關,(b)是由細菌、真菌或病毒感染導致的,或(c)是炎症及/或纖維化的結果。
- 如請求項1所述的方法,其中存在其中的該草藥萃取物或活性化學物質抑制TGF-β(和SMAD2/3)及/或IL-1β及/或TNF-α(和NF-kB)及/或IL6(和STAT3)的活性。
- 如請求項1所述的方法,其中與TGF-β(和SMAD2/3)的該活性相關的該疾病或病症是選自肺纖維化、腎纖維化和肝纖維化所組成群組中的至少一種。
- 如請求項1所述的方法,其中與IL-1β及/或TNF-α(和NF-kB)、及/或IL6(和STAT3)的活性相關的疾病或病症是選自肺部肺炎、肝炎、動脈粥樣硬化、阿茨海默氏症、帕金森氏症、腎炎、腦膜炎、腦炎、肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化、肺癌、肝癌和腎癌所組成群組中的至少一種。
- 如請求項1所述的方法,其中由炎症引起的疾病或病症是選自肺部肺炎、肝炎、動脈粥樣硬化、阿茨海默氏症、帕金森氏症、腎炎、腦膜炎、腦炎、肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化、肺癌、肝癌和腎癌所組成群組中的至少一種。
- 如請求項1所述的方法,其中由細菌、病毒、或真菌感染導致的該疾病或病症是來自由器官衰竭或血細胞病症或敗血症休克組成的組中的至少一種。
- 如請求項1所述的方法,其中該組合物經口或經鼻施用。
- 如請求項1所述的方法,其中該組合物以選自丸劑、片劑、膠囊、湯、茶、濃縮物、糖衣丸劑、液體、滴劑、和凝膠膠囊、液體噴霧或霧化製劑所組成群組的形式施用。
- 如請求項1所述的方法,其中該組合物的IC50值範圍為約20μg/ml至約760μg/ml。
- 如請求項1所述的方法,其中該草藥組合物的治療有效量為約0.5g/天至約10g/天。
- 如請求項1所述的方法,其中該組合物每日施用兩次。
- 如請求項1所述的方法,其中該組合物進一步包含至少一種選自抗TGF-β、抗SMAD2/3、抗IL-1β、和抗TNF-α、抗NF-kB、抗IL-6和抗STAT3藥劑所組成群組的附加藥劑。
- 如請求項12所述的方法,其中該至少一種抗TGF-β、抗SMAD2/3、抗IL-1β、和抗TNF-α、抗NF-kB、抗IL 6和抗STAT3藥劑選自卡那單抗、吡非尼酮、尼達尼布、塞卡替尼、依那西普、英夫利昔單抗、阿達木單抗、賽妥珠單抗、托珠單抗、沙裡魯單抗、利那西普、阿那白滯素和硼替佐米所組成群組。
- 如請求項1所述的方法,其中該受試者是哺乳動物。
- 如請求項14所述的方法,其中受試者是人類。
- 一種治療或預防受試者中至少一種與TGF-β(和SMAD2/3)活性相關的疾病或病症的方法,該方法包括向需要其的該受試者施用治療有效量的組合物,該組合物包含至少一種草藥萃取物或存在於該至少一種草藥萃取物中的任何活性化學物質,其中該至少一種草藥萃取物是來自選自以下所組成群組的草藥:蘇木(A16)、丹參(B8)、甘草(G)、石榴(PM)、茜草(Y1830)、旋複花(P8)、牛樟芝(Y1646)、羅布麻(F1)、東革阿裡(TK)、赤芍(X7)、地榆(E5)、艾葉(U1)、高山茶(PE)、紅景天(HJT-1933)、桑寄生(Z-12)、白芍總苷(T-P)、和黃岑(E1);並且其中該至少一種疾病或病症是炎症及/或纖維化或與炎症及/或纖維化相關。
- 如請求項16所述的方法,其中存在其中的該草藥萃取物或活性化學物抑制TGF-β(和SMAD2/3)的活性。
- 如請求項16所述的方法,其中該疾病是腎、肺及/或肝的疾病。
- 如請求項16所述的方法,其中該疾病或病症是選自肺部肺炎、肝炎、動脈粥樣硬化、阿茨海默氏症、帕金森氏症、腎炎、腦膜炎、腦炎、肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化、肺癌、肝癌和腎癌所組成群組中的至少一種。
- 如請求項16所述的方法,其中該組合物進一步包含至少一種附加的抗TGF-β藥劑。
- 一種治療或預防受試者中由細菌、真菌及/或病毒感染導致的至少一種疾病或病症的方法,該方法包括向需要其的該受試者施用治療有效量的組合物,該組合物包含至少一種草藥萃取物或存在於該至少一種草藥萃取物中的任何活性化學物質,其中該至少一種草藥萃取物是來自選自以下所組成群組的草藥:蘇木(A16)、丹參(B8)、甘草(G)、石榴(PM)、茜草(Y1830)、旋複花(P8)、牛樟芝(Y1646)、羅布麻(F1)、東革阿裡(TK)、赤芍(X7)、地榆(E5)、艾葉(U1)、高山茶(PE)、紅景天(HJT-1933)、桑寄生(Z-12)、白芍總苷(T-P)、和黃岑(E1)。
- 如請求項21所述的方法,其中該疾病或病症是炎症及/或纖維化或與炎症及/或纖維化相關。
- 如請求項21所述的方法,其中該疾病或病症是選自肺部肺炎、肝炎、動脈粥樣硬化、阿茨海默氏症、帕金森氏症、腎炎、腦膜炎、腦炎、肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化、肺癌、肝癌和腎癌中的至少一種。
- 如請求項21所述的方法,其中該組合物進一步包含至少一種附加的抗細菌、抗真菌及/或抗病毒劑。
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