TW202146016A - 投予抗癌劑之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於用於治療癌症之改良之方法，該方法包括對患者投予BET抑制劑。

Description

投予抗癌劑之方法
本發明係關於在治療癌症中投予溴域及額外末端(BET)家族蛋白質之抑制劑(= BET抑制劑)之改良方法。特定言之，本發明係關於投予BET抑制劑之改良方法，其以可耐受毒性水平提供所需抗腫瘤效應。
BET家族蛋白質控制對於癌症發病機理重要的多種轉錄程序。特定言之，BET家族蛋白質含溴域蛋白4 (BRD4)在稱為「超增強子」之區域中高度富集，該等超增強子係包含轉錄因子之廣泛結合位點之極大增強子區域。與超增強子相關之基因通常高度表現且對BET抑制劑極敏感。另外，BRD4與有絲***染色體相關且控制後有絲***轉錄程序，該程序在細胞週期期間實現Gl/S轉變。已顯示活體外對BRD4之抑制可導致跨許多不同癌細胞系之普遍G1細胞週期停滯。BET溴域(例如BRD4)之抑制可損害腫瘤微環境，因此抑制腫瘤生長。例如，已顯示對BRD4之抑制可抑制MYC表現，此可導致腫瘤微環境之崩塌。
儘管已顯示BET抑制劑具有在活體內動物模型中之令人鼓舞的臨床前功效及在患者中之臨床功效，但仍迫切需要確定適宜治療窗口以投予BET抑制劑來治療患者之癌症。
WO 2019/222331亦關於投予BET抑制劑之方法。
本發明係關於有需要的患者之癌症之治療，包括對該患者投予有效量之BET抑制劑。本發明之方法及治療之特徵在於以間歇給藥時程表(一週服藥(=治療期)/一週停止(=停藥期))，組合相對於治療期之第二部分(亦即維持期)，在治療期之第一部分(亦即負載期)期間待投予不同個別量之BET抑制劑，來投予BET抑制劑。預期此等方案比在較低濃度下以更頻繁劑量或在間歇期以較大但恆定之劑量投予更安全且至少與之一樣有效，可能較之更有效。
因此，在第一態樣中，本發明係關於用於治療罹患癌症的患者之BET抑制劑，其中該治療包括 ● 在14天週期之連續第1天至第7天之治療期期間每天對患者投予BET抑制劑； ● 在該14天週期之連續第8天至第14天之停藥期期間不對患者投予BET抑制劑； 其中 -  該治療期由以下組成 (a) 在第1天之負載期及在第2天至第7天之維持期，或 (b) 在第1天及第2天之負載期及在第3天至第7天之維持期； -  在負載期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量係高於在維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量；及 ● 視需要，在前一個14天週期結束後的第1天開始一個新的14天週期。
在第二態樣中，本發明係關於一種用於治療罹患癌症的患者之方法，該方法包括對該患者投予BET抑制劑，其中 ● 在14天週期之連續第1天至第7天之治療期期間每天對患者投予BET抑制劑； ● 在14天週期之連續第8天至第14天之停藥期期間不對患者投予BET抑制劑； 其中 -  該治療期由以下組成 (a) 在第1天之負載期及在第2天至第7天之維持期，或 (b) 在第1天及第2天之負載期及在第3天至第7天之維持期； -  在負載期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量係高於在維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量；及 ● 視需要，前一個14天週期結束後的第1天開始一個新的14天週期。
在第三態樣中，本發明係關於一種BET抑制劑於製備用於治療罹患癌症的患者之藥物之用途，其中該治療包括 ● 在14天週期之連續第1天至第7天之治療期期間每天對患者投予BET抑制劑； ● 在該14天週期之連續第8天至第14天之停藥期期間不對患者投予BET抑制劑； 其中 -  該治療期由以下組成 (a) 在第1天之負載期及在第2天至第7天之維持期，或 (b) 在第1天及第2天之負載期及在第3天至第7天之維持期； -  在負載期期間待投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量係高於在維持期期間待投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量；及 ● 視需要，在前一個14天週期結束後的第1天開始一個新的14天週期。
在第四態樣中，本發明係關於一種減小患者之實體腫瘤之大小之方法，該方法包括使該實體腫瘤與BET抑制劑接觸，其中 ● 在14天週期之連續第1天至第7天之治療期期間每天對患者投予BET抑制劑； ● 在14天週期之連續第8天至第14天之停藥期期間不對患者投予BET抑制劑； 其中 -  該治療期由以下組成 (a) 在第1天之負載期及在第2天至第7天之維持期，或 (b) 在第1天及第2天之負載期及在第3天至第7天之維持期； -  在負載期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量係高於在維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量；及 ● 視需要，在前一個14天週期結束後的第1天開始一個新的14天週期。
在第五態樣中，本發明係關於一種抑制患者之癌細胞之細胞增殖之方法，該方法包括使癌細胞與BET抑制劑接觸，其中 ● 在14天週期之連續第1天至第7天之治療期期間每天對患者投予BET抑制劑； ● 在14天週期之連續第8天至第14天之停藥期期間不對患者投予BET抑制劑； 其中 -  該治療期由以下組成 (a) 在第1天之負載期及在第2天至第7天之維持期，或 (b) 在第1天及第2天之負載期及在第3天至第7天之維持期； -  在負載期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量係高於在維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量；及 ● 視需要，在前一個14天週期結束後的第1天開始一個新的14天週期。
已出人意料地發現，可藉由理解藥物靶之生物學及BET抑制劑濃度如何可改變溴域與染色質之結合，調節轉錄且影響抗腫瘤功效及耐受性來設計BET抑制劑之有利給藥方案。令人意外地發現，若使用足夠強效的BET抑制劑或替代地使用足夠高劑量之BET抑制劑，則其可藉由觸發細胞中更強許多且更持久之抗增殖機制而引起抗腫瘤作用。發現當癌細胞活體外暴露於足夠高濃度之BET抑制劑化合物1 (參見下文)短至30分鐘，溴域脫離與染色質結合且因此可不再發揮其調節轉錄(參見圖1及圖2)。為維持溴域與染色質之脫離，較低濃度(但超過一定閾值)係足夠(參見圖3)。若用於啟動製程之BET抑制劑濃度低於某個閾值，則溴域不會完全自染色質脫離亦不會導致調節轉錄及抗增殖作用。此種模式可以某一方式幫助計劃臨床試驗以達成足夠高的對標靶之暴露。
每天以足夠高劑量不間歇地給藥BET抑制劑將對腫瘤細胞具有強抗增殖作用，但將導致作用模式相關血小板減少症之嚴重不良事件(時程表A，公開的資料)。
足夠高劑量之間歇給藥(時程表B，參見化合物1之圖5) (描述為兩週服藥治療及一週停止治療)仍導致作用模式相關血小板減少症之不良事件。
觀測到，可利用如本文所述的排程及治療來達成溴域自染色質脫離之強且持久效應。有趣的是，此種治療不引起作用模式相關血小板減少症之不良效應至不間歇給藥或間歇給藥(時程表B)之嚴重度而是至可在臨床上更佳地管理之程度(時程表C，參見化合物1之圖5)。
在不投予BET抑制劑之停藥期間，有機體可自潛在中靶作用或副作用恢復；尤其是血小板之數量可恢復。減不頻繁給藥亦可導致較佳患者友好性及患者順服性。由於如本文所述投予時BET抑制劑之更佳耐受性，劑量減少及/或延長之藥物假期(其可能由於缺乏功效而導致疾病進展)之問題繞過。另外，更佳耐受性提供使用BET抑制劑與其他抗腫瘤劑組合之更佳靈活性，從而增加與第二抗腫瘤劑之組合療法之總體功效。
具體而言，本發明分別提供如以下條項中所列出且關於單獨或以組合方式用於罹患癌症的患者之方法/治療/治療方法之以下態樣、有利特徵及特定實施例： 在第一態樣[A1] 中，本發明係關於用於治療罹患癌症的患者之BET抑制劑，其中該治療包括 ● 在14天週期之連續第1天至第7天之治療期期間每天對患者投予BET抑制劑； ● 在該14天週期之連續第8天至第14天之停藥期期間不對患者投予BET抑制劑； 其中 -  該治療期由以下組成 (a) 在第1天之負載期及在第2天至第7天之維持期，或 (b) 在第1天及第2天之負載期及在第3天至第7天之維持期； -  在負載期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量係高於在維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量；及 ● 視需要，在前一個14天週期結束後的第1天開始一個新的14天週期。
在第二態樣[A2] 中，本發明係關於一種用於治療罹患癌症的患者之方法，該方法包括對患者投予BET抑制劑，其中 ● 在14天週期之連續第1天至第7天之治療期期間每天對患者投予BET抑制劑； ● 在14天週期之連續第8天至第14天之停藥期期間不對患者投予BET抑制劑； 其中 -  該治療期由以下組成 (a) 在第1天之負載期及在第2天至第7天之維持期，或 (b) 在第1天及第2天之負載期及在第3天至第7天之維持期； -  在負載期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量係高於在維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量；及 ● 視需要，在前一個14天週期結束後的第1天開始一個新的14天週期。
在第三態樣[A3] 中，本發明係關於一種BET抑制劑於製備用於治療罹患癌症的患者之藥物之用途，其中該治療包括 ● 在14天週期之連續第1天至第7天之治療期期間每天對患者投予BET抑制劑； ● 在該14天週期之連續第8天至第14天之停藥期期間不對患者投予BET抑制劑； 其中 -  該治療期由以下組成 (a) 在第1天之負載期及在第2天至第7天之維持期，或 (b) 在第1天及第2天之負載期及在第3天至第7天之維持期； -  在負載期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量係高於在維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量；及 ● 視需要，在前一個14天週期結束後的第1天開始一個新的14天週期。
在第四態樣[A4] 中，本發明係關於一種減小患者之實體腫瘤之大小之方法，該方法包括使實體腫瘤與BET抑制劑接觸，其中 ● 在14天週期之連續第1天至第7天之治療期期間每天對患者投予BET抑制劑； ● 在14天週期之連續第8天至第14天之停藥期期間不對患者投予BET抑制劑； 其中 -  該治療期由以下組成 (a) 在第1天之負載期及在第2天至第7天之維持期，或 (b) 在第1天及第2天之負載期及在第3天至第7天之維持期； -  在負載期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量係高於在維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量；及 ● 視需要，在前一個14天週期結束後的第1天開始一個新的14天週期。
在第五態樣[A5] 中，本發明係關於一種抑制患者之癌細胞之細胞增殖之方法，該方法包括使癌細胞與BET抑制劑接觸，其中 ● 在14天週期之連續第1天至第7天之治療期期間每天對患者投予BET抑制劑； ● 在14天週期之連續第8天至第14天之停藥期期間不對患者投予BET抑制劑； 其中 -  該治療期由以下組成 (a) 在第1天之負載期及在第2天至第7天之維持期，或 (b) 在第1天及第2天之負載期及在第3天至第7天之維持期； -  在負載期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量係高於在維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量；及 ● 視需要，在前一個14天週期結束後的第1天開始一個新的14天週期。
除非本文另外定義，否則本文所用的科學及技術術語具有一般技術者通常理解的含義。在存在任何潛在歧義之情況下，本文所提供的定義優先於任何字典或外部定義。除非上下文另有要求，否則單數術語例如「一」、「一個」及「該」應包括複數及複數術語應包括單數。除非另有說明，否則使用「及」及「或」意指「及/或」。使用術語「包括(including)」以及其他形式(諸如「包括(includes)」及「包括(included)」)係非限制性。本文描述的任何範圍應理解為包含端點及介於端點之間的所有值，亦即本文中數值範圍之列舉僅意欲用作分別指落在該範圍內之各個別數值之簡寫方法。除非本文另外指明，否則各個別數值係併入本說明書中，如同其於本文中個別地引用般。本說明書中之語言均不應被解釋為指示本發明之實務所必需的任何非主張要素。
「BET」、「BET蛋白」如本文所用係指溴域及額外末端家族之蛋白質。BET蛋白作用為轉錄調節劑且控制對於癌症發病機理所需的許多轉錄程式。人類基因組中有46種已知含溴域(BRD)蛋白且其中四種(BRD2、BRD3、BRD4及BRDT)包含BET家族。BRDT僅在睾丸及卵巢中表現，而BRD2、BRD3及BRD4遍及地表現。BET家族之各成員均包含兩個溴域，其識別組蛋白蛋白質上之乙醯化離胺酸殘基。一旦結合至乙醯化組蛋白標記，BET家族蛋白質通常透過募集正轉錄伸長因子複合體(pTEFb)來活化轉錄，該pTEFb對於核糖核酸(RNA)聚合酶II依賴性轉錄延伸為必需的。
「溴域及額外末端(BET)家族蛋白質之抑制劑」或「BET抑制劑」如本文所用係指結合至溴域及額外末端(BET)家族蛋白質之成員之任何配位體，特別是結合至BRD4之配位體，其由於此種結合而抑制BRD4之第一(BRD4-BD1)及/或第二(BRD4-BD2)溴域與乙醯化組蛋白(特別是組蛋白H3及H4)之間的相互作用。可例如藉由諸如揭示於WO 2014/076237中之α篩選(Alpha Screen)分析來測定此種相互作用抑制。較佳地，此種相互作用抑制在此種分析中以小於5 µM，較佳小於1 µM，較佳小於100 nM之IC50 發生。較佳地，BET抑制劑為小分子化學化合物。
BET抑制劑係此項技術中已知的且例如揭示於WO 2009/084693、WO 2011/054553、WO 2011/054841、WO 2011/054843、WO 2011/054844、WO 2011/054845、WO 2011/054846、WO 2011/054848、WO 2011/143669、WO 2011/161031、WO 2012/075383、WO 2014/076146、WO 2014/076237、WO 2014/154760、WO 2014/154762、WO 2015/013635、WO 2015/022332、WO 2015/067770、WO 2015/169962、WO 2016/073903、WO 2017/044792、WO 2017/044849、WO 2017/059319中。
每當提及本文中之揭示內容係指BET抑制劑或特定BET抑制劑時，則應理解為其意指包括化學化合物本身，亦即，例如游離鹼或游離酸，但亦意指包括任何鹽，特別是任何此種化學化合物之醫藥上可接受之鹽，亦及此種化學化合物之所有其他鹽形式。若提供BET抑制劑之絕對量(以毫克計)且BET抑制劑為例如鹼或酸之鹽形式(鹼加成鹽或酸加成鹽)，則應理解BET抑制劑之量係指無形成鹽之抗衡離子之BET抑制劑之純形式(游離鹼或游離酸為活性成分)之絕對量(以毫克計)。
在不想要受任何理論約束下，據信最適合根據如本文所揭示的方法及治療使用之BET抑制劑為可在NUT癌細胞系Ty-82之增殖分析中達成患者中之至少10倍(較佳10至20倍)於GI50 濃度之Cmax血漿濃度以導致溴域自染色質顯著脫離之BET抑制劑。可如本文所揭示來測定Ty-82中之Cmax血漿濃度及GI50 濃度。
因此，在態樣[A1] 至[A5] 之子態樣[B1] 中，BET抑制劑為在NUT癌細胞系Ty-82之增殖分析中達成患者中之至少10倍，較佳地10至20倍於GI50 濃度之Cmax血漿濃度之BET抑制劑。
在態樣[A1] 至[A5] 之子態樣[B2] 中，BET抑制劑係選自由下列組成之群
Figure 02_image001
Figure 02_image003
在子態樣[B2] 中列出的所有BET抑制劑係此項技術中在就結構、合成途徑及性質方面熟知的。化合物1例如在WO 2014/076237中揭示為實例III-13。
因此，在一個子態樣[B3] 中，BET抑制劑為化合物1。
在另一個子態樣[B4] 中，BET抑制劑為GSK 525762。
在另一個子態樣[B5] 中，BET抑制劑為JQ1。
在另一個子態樣[B6] 中，BET抑制劑為OTX-015。
在另一個子態樣[B7] 中，BET抑制劑為TEN-010。
在另一個子態樣[B8] 中，BET抑制劑為CPI-0610。
在另一個子態樣[B9] 中，BET抑制劑為PLX51107。
在另一個子態樣[B10] 中，BET抑制劑為ABBV-075。
在另一個子態樣[B11] 中，BET抑制劑為ABBV-744。
在另一個子態樣[B12] 中，BET抑制劑為BMS 986158。
在另一個子態樣[B13] 中，BET抑制劑為TG-1601。
在另一個子態樣[B14] 中，BET抑制劑為CC-90010。
在另一個子態樣[B15] 中，BET抑制劑為AZD5153。
在另一個子態樣[B16] 中，BET抑制劑為化合物2。
在另一個子態樣[B17] 中，BET抑制劑為化合物3。
在另一個子態樣[B18] 中，BET抑制劑為化合物4。
術語「患者」如本文所用包括能夠罹患癌症或直接或間接地涉及癌症之任何病症或遭受其等痛苦之動物。患者之實例包括哺乳動物，例如人類、狗、牛、馬、豬、綿羊、山羊、貓、小鼠、兔、大鼠及轉殖基因非人類動物。在該較佳實施例中，個體為人類，例如罹患癌症，處在罹患癌症風險中，或潛在地能夠罹患癌症之人類。
因此，在態樣[A1] 至[A5] 之另一個子態樣[C1] 中，患者為人類。
「治療(Treatment/treat/treating)」係指減輕或消除疾病及/或其基本症狀之方法。「治療(Treating/treatment)」不要求完全緩解徵兆或症狀及不要求治癒。在「治療」罹患癌症的患者之上下文中，「治療」可包括減少，減慢或中止患者之腫瘤進展。更具體言之，如本文所用，「治療」亦可包括除了如由RECIST 1.1評分標準定義的部分反應(PR)及完全反應(CR)之外的穩定疾病(SD)反應。因此，如本文中明確使用之癌症之「治療」不要求完全緩解或甚至部分緩解。
「RECIST」或「RECIST 1.1」如本文所用係指「實體腫瘤之反應性評估標準」且係定義治療期間患者進展之一組公開的規則/標準。如本文所述，RECIST 1.1評分可判別四個不同類別：「完全反應」 (CR)、「部分反應」 (PR)、「進行性疾病」 (PD)及「穩定疾病」 (SD)。
「完全反應」如本文所用，要求所有靶病灶之消失，包括短軸減小至小於10 mm之任何病理淋巴結。
「部分反應」如本文所用，要求使用病灶之基線總和直徑作為參考點來使靶病灶之直徑總和至少降低30%。
「穩定疾病」如本文所用，使用最小總直徑作為參考點，既不要求足夠縮小來符合作為部分反應亦不要求足夠增加來符合作為疾病進展。
「進行性疾病」如本文所用，使用研究時之最小總和作為基線參考，要求靶病灶之直徑總和增加至少20%。病灶大小必須另外絕對增加至少5.0 mm。最後，一或多個新病灶之出現被認為是疾病進展。其他RECIST 1.1標準描述於例如Eisenhauer等人，European Journal of Cancer 45 (2009) 228至247，其全文係以引用之方式併入本文中。
在治療期期間每天投予患者之該BET抑制劑之量可分為多個劑量，例如每天兩次或每天三次，或較佳地，以單一日劑量(=每天一次)投予。
「治療期」如本文所用定義為連續七天之時期，在該時期期間，BET抑制劑係至少每天一次投予。七天之治療期為14天週期之前半段且接著係「停藥期」，該「停藥期」係14天週期之後半段之治療期後不投予BET抑制劑的七天時期。
因此，在態樣[A1] 至[A5] 之另一個子態樣[D1] 中，在治療期期間每天一次對患者投予BET抑制劑。
「投予(Administering/administer/administration)」如本文中使用，明確包括自我投予，亦即由有需要的個體投藥，或由另一個體(individual)投予有需要的個體。較佳地，如本文所用「投予」係指經口投予，且例如如果患者無法吞嚥，則經由如此項技術中已知的飼管(包括但不限於鼻胃飼管、胃飼管或經皮內視鏡胃造口術(= PEG)管)投予。
因此，在態樣[A1] 至[A5] 之另一個子態樣[E1] 中，在治療期期間對患者經口投予BET抑制劑。
在另一個子態樣[E2] 中，在治療期期間經由飼管對患者投予BET抑制劑。
在另一個子態樣[E3] 中，在治療期期間經由PEG管對患者投予BET抑制劑。
治療期分為在14天週期的第1天之稱為「負載期」之第一部分及在14天週期的第2天至第7天之稱為「維持期」之第二部分，或替代地，在14天週期之第1天及第2天之「負載期」及在14天週期之第3天至第7天之「維持期」。在兩天負載期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量可變化及在六天或在五天維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量可變化(亦即，個別日量不一定相等)，只要在負載期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量高於在維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量。例如在14天週期之兩天負載期及五天維持期期間之BET抑制劑之個別日量可為如下：第1天 – 6 mg，第2天 – 5 mg，第3天 – 4 mg，第4天至第7天 – 3 mg。
然而，較佳地，在兩天負載期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量及在五天或六天負載期投予患者之該BET抑制劑之各個別日量係恆定。例如意欲在此等較佳治療期期間投予之BET抑制劑之量可為如下：第1天 – 6 mg，第2天 – 6 mg，第3天至第7天 – 3 mg，或第1天 – 6 mg，第2天至第7天 – 3 mg。
因此，在態樣[A1] 至[A5] 之另一個子態樣[F1] 中，在負載期期間投予之BET抑制劑之各個別日劑量係恆定及在維持期期間投予之BET抑制劑之各個別日劑量係恆定。
理想且較佳地，每天投予患者之該BET抑制劑之個別用量應等距離地投予，亦即在整個治療期中一定量之BET抑制劑之兩次個別投予之間的時間應大致相同。
因此，在態樣[A1] 至[A5] 之另一個子態樣[G1] 中，在治療期期間，BET抑制劑之各個別用量係每天在當天大致相同時間投予。
可重複由治療期及停藥期組成之14天週期，只要待治療的癌症保持在控制下及/或正在消退及/或臨床上耐受治療及/或只要根據處方醫師的評估認為是必要或有益，亦即給藥可持續到基本癌症已開始得以治療之時間點之外且可無限期地持續。
緊接前一個14天週期之14天週期不一定必需與前一個14天週期相同，亦即可應用負載期及維持期之不同持續時間及/或可在下一14天週期中投予不同個別日量之BET抑制劑，只要在該下一14天週期之負載期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量仍高於在該下一14天週期之維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量。然而，較佳地，在下一14天週期中之治療與在前一個14天週期中相同，亦即在就負載期/維持期之兩種持續時間及在治療期期間待每天投予之BET抑制劑之用量方面保持不變。
因此，在態樣[A1] 至[A5] 之另一個子態樣[H1] 中，下一14天週期中之治療與在前一個14天週期中相同。
據信，如本文所述的治療可廣泛地應用於癌症治療且不限於特定癌症。特佳係已知適合用BET抑制劑治療之癌症。
因此，在態樣[A1] 至[A5] 之另一個子態樣[I1] 中，待治療的癌症係選自由以下組成之群：***癌(包括但不限於去勢抗性***癌(CRPC))、膀胱癌、乳癌(包括但不限於導管型乳癌)、GI道癌症(包括但不限於結腸癌、結腸直腸癌、胃癌、胰臟癌(包括但不限於假乳突狀胰臟癌及胰臟腺癌)、食道癌、膽管癌、小腸癌、十二指腸癌)、頭頸癌(包括但不限於鼻咽癌)、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、輸卵管癌、肝癌(包括但不限於肝細胞癌)、神經內分泌癌、黑色素瘤(包括但不限於葡萄膜黑色素瘤)、肺癌(包括但不限於非小細胞肺癌(NSCLC)及小細胞肺癌(SCLC))、NUT癌、淋巴瘤(包括但不限於瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病(包括但不限於急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL))、平滑肌肉瘤、間葉型軟骨肉瘤、唾液腺腺癌、骨肉瘤、腺樣囊狀癌、室管膜瘤、腺泡細胞癌及梅克爾氏細胞癌(merkel cell carcinoma)。
在另一個子態樣[I2] 中，待治療的癌症係選自由結腸癌、結腸直腸癌、胃癌、胰臟癌(包括但不限於假乳突狀胰臟癌及胰臟腺癌)、食道癌、膽管癌、小腸癌、十二指腸癌、肺癌(包括但不限於非小細胞肺癌(NSCLC)及小細胞肺癌(SCLC))及NUT癌組成之群。
在另一個子態樣[I3] 中，待治療的癌症為NUT癌。
在另一個子態樣[I4] 中，待治療的癌症帶有NUT融合(包括但不限於BRD4-NUT、BRD3-NUT及NSD3-NUT)。
在另一個子態樣[I5] 中，待治療的癌症係選自由下列組成之群 ● 帶有BET融合之癌症； ● 顯示MYC過度表現之癌症； ● 具有MYC之擴增及/或高複本數增加之癌症； ● 具有MYCN之擴增及/或高複本數增加之癌症； ● 具有涉及MYC之易位之癌症； ● 具有涉及MYCN之易位之癌症； ● 具有涉及BRD3之易位之癌症；及 ● 具有涉及BRD4之易位之癌症。
在另一個子態樣[I6] 中，待治療的癌症為帶有NUT融合(包括但不限於BRD4-NUT、BRD3-NUT及NSD3-NUT)之NUT癌。
在另一個子態樣[I7] 中，待治療的癌症係選自由***癌(包括但不限於去勢抗性***癌(CRPC))、膀胱癌、乳癌(包括但不限於導管型乳癌)、GI道癌症(包括但不限於結腸癌、結腸直腸癌、胃癌、胰臟癌(包括但不限於假乳突狀胰臟癌及胰臟腺癌/pancreatic ductal adenocarcinoma)、食道癌、膽管癌、小腸癌、十二指腸癌)、頭頸癌(包括但不限於鼻咽癌)、腦癌(包括但不限於神經膠質母細胞瘤、神經管胚細胞瘤及星形細胞瘤)、神經母細胞瘤、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、輸卵管癌、肝癌(包括但不限於肝細胞癌)、神經內分泌癌、黑色素瘤(包括但不限於葡萄膜黑色素瘤)、肺癌(包括但不限於非小細胞肺癌(NSCLC)及小細胞肺癌(SCLC))、NUT癌、淋巴瘤(包括但不限於瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病(包括但不限於急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL))、(原發性)骨髓纖維化(PMF)、多發性骨髓瘤(MM)、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤、間葉型軟骨肉瘤、唾液腺腺癌、骨肉瘤、腺樣囊狀癌、室管膜瘤、腺泡細胞癌及梅克爾氏細胞癌組成之群。
對於如本文所述的治療特定的是負載期及維持期之存在，其中在負載期期間投予之BET抑制劑之各個別日量高於在維持期期間投予之BET抑制劑之各個別日量，亦即待投予之此等日量之比為＞ 1 (負載期期間之量:維持期期間之量＞ 1)。
因此，在態樣[A1] 至[A5] 之另一個子態樣[J1] 中，在負載期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量係至高約三倍於在維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之個別日量。
在另一個子態樣[J2] 中，在負載期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量係約1.5倍至約三倍於在維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之個別日量。
在另一個子態樣[J3] 中，在負載期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量係1.5倍至三倍於在維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之個別日量。
在另一個子態樣[J4] 中，在負載期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量係約兩倍於在維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之個別日量。
在另一個子態樣[J5] 中，在負載期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量係兩倍於在維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之個別日量。
在另一個子態樣[J6] 中，在負載期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量係至高三倍於在維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之個別日量且在維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之該個別日量為約2 mg至約4 mg。
在另一個子態樣[J7] 中，在負載期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量為約4 mg至約8 mg且高於在維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量，該維持期之各個別日量為約2 mg至約4 mg。
在另一個子態樣[J8] 中，在負載期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量為約4 mg及在維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量為約2 mg。
在另一個子態樣[J9] 中，在負載期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量為4 mg及在維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量為2 mg。
在另一個子態樣[J10] 中，在負載期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量為約5 mg及在維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量為約2.5 mg。
在另一個子態樣[J11] 中，在負載期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量為5 mg及在維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量為2.5 mg。
在另一個子態樣[J12] 中，在負載期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量為約6 mg及在維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量為約3 mg。
在另一個子態樣[J13] 中，在負載期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量為6 mg及在維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量為3 mg。
在另一個子態樣[J14] 中，在負載期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量為約7 mg及在維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量為約3.5 mg。
在另一個子態樣[J15] 中，在負載期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量為7 mg及在維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量為3.5 mg。
若待投予之BET抑制劑為化合物1，則子態樣[J6] 至[J15] 係特佳且適用的。
在另一個子態樣[J16] 中，在負載期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量為約150 mg至約200 mg及在維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量為約75 mg至約100 mg。
在另一個子態樣[J17] 中，在負載期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量為150 mg至2000 mg及在維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量為75 mg至100 mg。
若待投予之BET抑制劑為GSK 525762，則子態樣[J16] 及[J17] 係尤佳且適用的。
「約」如本文所用一般係指在所報告值的± 10%，例如± 10%、± 9%、± 8%、± 7%、± 6%、± 5%、± 4%、± 3%、± 2%、± 1%、＜ ± 1%及其中的任何介入範圍以內之量。在待投予之BET抑制劑之量之上下文中，術語「約」包含所報告值的± 5%，例如± 5%、± 4%、± 3%、± 2%、± 1%、＜ ± 1%及其中的任何介入範圍。例如，投予約3 mg之BET抑制劑之量將包括投予3.15 mg、3.10 mg、3.05 mg、3.00 mg、2.95 mg、2.90 mg、2.85 mg及其中的任何介入值。
在治療期內之負載期為一天或兩天負載期。
因此，在態樣[A1] 至[A5] 之另一個子態樣[K1] 中，治療期由在第1天之負載期及在第2天至第7天之維持期組成。
在另一個子態樣[K2] 中，治療期由在第1天及第2天之負載期及在第3天至第7天之維持期組成。
通常，預期以調配形式投予BET抑制劑，亦即作為醫藥組合物之一部分。
因此，在態樣[A1] 至[A5] 之另一個子態樣[L1] 中，BET抑制劑為醫藥組合物之一部分，該BET抑制劑視需要經與一或多種醫藥上可接受之載劑、賦形劑及/或媒劑共同調配。
待使用的口服劑型為例如錠劑(較佳)、膠囊、藥囊(sachets)、微丸劑(micropellets)、顆粒或類似者。口服劑型除BET抑制劑外可包含用於藥物之其他習知載劑、賦形劑或媒劑。此類載劑或賦形劑之實例包括但不限於崩解劑、黏結劑、潤滑劑、滑動劑、穩定劑、填充劑、稀釋劑、著色劑、矯味劑及防腐劑。一般技術者可相對於劑型之特定所需性質來選擇前述載劑中之一者或多者。以下參考文獻揭示用於調配口服劑型之技術及賦形劑。參見The Handbook of Pharmaceutical Excipients，第4版，Rowe等人編，American Pharmaceuticals Association (2003)；及Remington: the Science and Practice of Pharmacy，第20版，Gennaro編，Lippincott Williams & Wilkins (2003)。劑型係例如藉由摻合、製粒、壓縮、壓實、填充、篩分、混合及/或製錠來製備。
因此，在態樣[L1] 之另一個子態樣[L2] 中，該醫藥組合物為錠劑。
如本文所述的治療及方法可係單藥療法或組合療法。
因此，在態樣[A1] 至[A5] 之另一個子態樣[M1] 中，BET抑制劑係作為單藥療法投予給患者。
在另一態樣[M2] 中，該治療進一步包括投予一或多種待投予給患者之另外活性成分。
較佳地，待投予患者之此種另外活性成分為(a)抗腫瘤劑。「抗腫瘤劑」為展現抗增殖及/或抗癌活性之醫藥活性成分。許多此種抗腫瘤劑係此項技術中已知的且可成功地與如本文所揭示的BET抑制劑治療組合。
因此，在另一個子態樣[M3] 中，該治療進一步包括投予一或多種待投予給患者之另外抗腫瘤劑。
「實體腫瘤」如本文所用係指一般無囊腫或液體之異常腫塊或組織生長。實體腫瘤通常可係良性或惡性，亦即癌性。癌性實體腫瘤之非限制性實例包括肉瘤及癌。
BET抑制劑之「有效量」對應於根據本發明之任何態樣投予之量，例如對應於任何給藥方案之量或本文所述的量。
如以上所揭示及提及之所有子態樣[B] 至[M] 意欲進一步定義態樣[A1] 至[A5] 之較佳實施例且可彼此及彼此間組合，亦即各此種組合應被認為是待揭示且為本發明之一部分。因此，本發明包括以下條項1至60：1. 一種用於治療罹患癌症的患者之BET抑制劑，其中該治療包括 ● 在14天週期之連續第1天至第7天之治療期期間每天對患者投予BET抑制劑； ● 在該14天週期之連續第8天至第14天之停藥期期間不對患者投予BET抑制劑；其中 -  該治療期由以下組成 (a) 在第1天之負載期及在第2天至第7天之維持期，或 (b) 在第1天及第2天之負載期及在第3天至第7天之維持期； -  在負載期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量係高於在維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量；及 ● 視需要，在前一個14天週期結束後的第1天開始一個新的14天週期。2. 一種用於治療罹患癌症的患者之方法，該方法包括對患者投予BET抑制劑，其中 ● 在14天週期之連續第1天至第7天之治療期期間每天對患者投予BET抑制劑； ● 在14天週期之連續第8天至第14天之停藥期期間不對患者投予BET抑制劑； 其中 -  該治療期由以下組成 (a) 在第1天之負載期及在第2天至第7天之維持期，或 (b) 在第1天及第2天之負載期及在第3天至第7天之維持期； -  在負載期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量係高於在維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量；及 ● 視需要，在前一個14天週期結束後的第1天開始一個新的14天週期。3. 一種BET抑制劑於製備用於治療罹患癌症的患者之藥物之用途，其中該治療包括 ● 在14天週期之連續第1天至第7天之治療期期間每天對患者投予BET抑制劑； ● 在該14天週期之連續第8天至第14天之停藥期期間不對患者投予BET抑制劑； 其中 -  該治療期由以下組成 (a) 在第1天之負載期及在第2天至第7天之維持期，或 (b) 在第1天及第2天之負載期及在第3天至第7天之維持期； -  在負載期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量係高於在維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量；及 ● 視需要，在前一個14天週期結束後的第1天開始一個新的14天週期。4. 一種減小患者之實體腫瘤之大小之方法，該方法包括使實體腫瘤與BET抑制劑接觸，其中 ● 在14天週期之連續第1天至第7天之治療期期間每天對患者投予BET抑制劑； ● 在14天週期之連續第8天至第14天之停藥期期間不對患者投予BET抑制劑； 其中 -  該治療期由以下組成 (a) 在第1天之負載期及在第2天至第7天之維持期，或 (b) 在第1天及第2天之負載期及在第3天至第7天之維持期； -  在負載期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量係高於在維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量；及 ● 視需要，在前一個14天週期結束後的第1天開始一個新的14天週期。5. 一種抑制患者之癌細胞之細胞增殖之方法，該方法包括使癌細胞與BET抑制劑接觸，其中 ● 在14天週期之連續第1天至第7天之治療期期間每天對患者投予BET抑制劑； ● 在14天週期之連續第8天至第14天之停藥期期間不對患者投予BET抑制劑； 其中 -  該治療期由以下組成 (a) 在第1天之負載期及在第2天至第7天之維持期，或 (b) 在第1天及第2天之負載期及在第3天至第7天之維持期； -  在負載期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量係高於在維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量；及 ● 視需要，在前一個14天週期結束後的第1天開始一個新的14天週期。6. 如條項1使用之BET抑制劑、如條項2之治療之方法、如條項3之BET抑制劑之用途或如條項4及5之方法，其中該BET抑制劑為在NUT癌細胞系Ty-82之增殖分析中達成患者之至少10倍，較佳10至20倍於GI50 濃度的Cmax血漿濃度的BET抑制劑。7. 如條項1使用之BET抑制劑、如條項2之治療之方法、如條項3之BET抑制劑之用途或如條項4及5之方法，其中該BET抑制劑係選自由下列組成之群
Figure 02_image005
Figure 02_image007
Figure 02_image009
8. 如條項7之使用之BET抑制劑、治療之方法、BET抑制劑之用途、或方法，其中該BET抑制劑為化合物1。9. 如條項7之使用之BET抑制劑、治療之方法、BET抑制劑之用途、或方法，其中該BET抑制劑為GSK 525762。10. 如條項7之使用之BET抑制劑、治療之方法、BET抑制劑之用途、或方法，其中該BET抑制劑為JQ1。11. 如條項7之使用之BET抑制劑、治療之方法、BET抑制劑之用途、或方法，其中該BET抑制劑為OTX-015。12. 如條項7之使用之BET抑制劑、治療之方法、BET抑制劑之用途、或方法，其中該BET抑制劑為TEN-010。13. 如條項7之使用之BET抑制劑、治療之方法、BET抑制劑之用途、或方法，其中該BET抑制劑為CPI-0610。14. 如條項7之使用之BET抑制劑、治療之方法、BET抑制劑之用途、或方法，其中該BET抑制劑為PLX51107。15. 如條項7之使用之BET抑制劑、治療之方法、BET抑制劑之用途、或方法，其中該BET抑制劑為ABBV-075。16. 如條項7之使用之BET抑制劑、治療之方法、BET抑制劑之用途、或方法，其中該BET抑制劑為ABBV-744。17. 如條項7之使用之BET抑制劑、治療之方法、BET抑制劑之用途、或方法，其中該BET抑制劑為化合物BMS 986158。18. 如條項7之使用之BET抑制劑、治療之方法、BET抑制劑之用途、或方法，其中該BET抑制劑為TG-1601。19. 如條項7之使用之BET抑制劑、治療之方法、BET抑制劑之用途、或方法，其中該BET抑制劑為CC-90010。20. 如條項7之使用之BET抑制劑、治療之方法、BET抑制劑之用途、或方法，其中該BET抑制劑為AZD5153。21. 如條項7之使用之BET抑制劑、治療之方法、BET抑制劑之用途、或方法，其中該BET抑制劑為化合物2。22. 如條項7之使用之BET抑制劑、治療之方法、BET抑制劑之用途、或方法，其中該BET抑制劑為化合物3。23. 如條項7之使用之BET抑制劑、治療之方法、BET抑制劑之用途、或方法，其中該BET抑制劑為化合物4。24. 如條項1或6至23使用之BET抑制劑、如條項2或6至23之治療之方法、如條項3或6至23之BET抑制劑之用途或如條項4至23之方法，其中該患者為人類。25. 如條項1或6至24使用之BET抑制劑、如條項2或6至24之治療之方法、如條項3或6至24之BET抑制劑之用途或如條項4至24之方法，其中該BET抑制劑係在治療期期間每天一次投予患者。26. 如條項1或6至25使用之BET抑制劑、如條項2或6至25之治療之方法、如條項3或6至25之BET抑制劑之用途或如條項4至25之方法，其中該BET抑制劑係在治療期期間經口投予患者。27. 如條項1或6至25使用之BET抑制劑、如條項2或6至25之治療之方法、如條項3或6至25之BET抑制劑之用途或如條項4至25之方法，其中該BET抑制劑係在治療期期間經由飼管投予患者。28. 如條項1或6至25使用之BET抑制劑、如條項2或6至25之治療之方法、如條項3或6至25之BET抑制劑之用途或如條項4至25之方法，其中該BET抑制劑係在治療期期間經由PEG管投予患者。29. 如條項1或6至28使用之BET抑制劑、如條項2或6至28之治療之方法、如條項3或6至28之BET抑制劑之用途或如條項4至28之方法，其中在負載期期間投予之BET抑制劑之各個別日量係恆定及在維持期期間投予之BET抑制劑之各個別日量係恆定。30. 如條項1或6至29使用之BET抑制劑、如條項2或6至29之治療之方法、如條項3或6至29之BET抑制劑之用途或如條項4至29之方法，其中該BET抑制劑之各個別用量係在治療期期間每天在當天大致相同時間投予。31. 如條項1或6至30使用之BET抑制劑、如條項2或6至30之治療之方法、如條項3或6至30之BET抑制劑之用途或如條項4至30之方法，其中該在後一14天週期中之治療與在前一個14天週期中相同。32. 如條項1或6至31使用之BET抑制劑、如條項2或6至31之治療之方法、如條項3或6至31之BET抑制劑之用途或如條項4至31之方法，其中該待治療的癌症係選自由***癌(包括但不限於去勢抗性***癌(CRPC))、膀胱癌、乳癌(包括但不限於導管型乳癌)、GI道癌症(包括但不限於結腸癌、結腸直腸癌、胃癌、胰臟癌(包括但不限於假乳突狀胰臟癌及胰臟腺癌)、食道癌、膽管癌、小腸癌、十二指腸癌)、頭頸癌(包括但不限於鼻咽癌)、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、輸卵管癌、肝癌(包括但不限於肝細胞癌)、神經內分泌癌、黑色素瘤(包括但不限於葡萄膜黑色素瘤)、肺癌(包括但不限於非小細胞肺癌(NSCLC)及小細胞肺癌(SCLC))、NUT癌、淋巴瘤(包括但不限於瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病(包括但不限於急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL))、平滑肌肉瘤、間葉型軟骨肉瘤、唾液腺腺癌、骨肉瘤、腺樣囊狀癌、室管膜瘤、腺泡細胞癌及梅克爾氏細胞癌組成之群。33. 如條項1或6至32使用之BET抑制劑、如條項2或6至32之治療之方法、如條項3或6至32之BET抑制劑之用途或如條項4至32之方法，其中該待治療的癌症係選自由結腸癌、結腸直腸癌、胃癌、胰臟癌(包括但不限於假乳突狀胰臟癌及胰臟腺癌)、食道癌、膽管癌、小腸癌、十二指腸癌)、肺癌(包括但不限於非小細胞肺癌(NSCLC)及小細胞肺癌(SCLC))及NUT癌組成之群。34. 如條項1或6至33使用之BET抑制劑、如條項2或6至33之治療之方法、如條項3或6至33之BET抑制劑之用途或如條項4至33之方法，其中該待治療的癌症為NUT癌。35. 如條項1或6至31使用之BET抑制劑、如條項2或6至31之治療之方法、如條項3或6至31之BET抑制劑之用途或如條項4至31之方法，其中該待治療的癌症帶有NUT融合(包括但不限於BRD4-NUT、BRD3-NUT及NSD3-NUT)。36. 如條項1或6至31使用之BET抑制劑、用於如條項2或6至31之治療之方法、如條項3或6至31之BET抑制劑之用途或如條項4至31之方法，其中該待治療的癌症係選自由下列組成之群 ● 帶有BET融合之癌症； ● 顯示MYC過度表現之癌症； ● 具有MYC之擴增及/或高複本數增加之癌症； ● 具有MYCN之擴增及/或高複本數增加之癌症； ● 具有涉及MYC之易位之癌症； ● 具有涉及MYCN之易位之癌症； ● 具有涉及BRD3之易位之癌症；及 ● 具有涉及BRD4之易位之癌症。37. 如條項1或6至36使用之BET抑制劑、如條項2或6至36之治療之方法、如條項3或6至36之BET抑制劑之用途或如條項4至36之方法，其中在負載期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量係至高約三倍於在維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之個別日量。38. 如條項1或6至37使用之BET抑制劑、如條項2或6至37之治療之方法、如條項3或6至37之BET抑制劑之用途或如條項4至37之方法，其中在負載期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量係約1.5倍至約三倍於在維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之個別日量。39. 如條項1或6至38使用之BET抑制劑、如條項2或6至38之治療之方法、如條項3或6至38之BET抑制劑之用途或如條項4至38之方法，其中在負載期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量係1.5倍至三倍於在維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之個別日量。40. 如條項1或6至39使用之BET抑制劑、如條項2或6至39之治療之方法、如條項3或6至39之BET抑制劑之用途或如條項4至39之方法，其中在負載期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量係約兩倍於在維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之個別日量。41. 如條項1或6至40使用之BET抑制劑、如條項2或6至40之治療之方法、如條項3或6至40之用途或如條項4至40之方法，其中在負載期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量係兩倍於在維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之個別日量。42. 如條項1或6至36使用之BET抑制劑、如條項2或6至36之治療之方法、如條項3或6至36之BET抑制劑之用途或如條項4至36之方法，其中在負載期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量係至高三倍於在維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之個別日量及在維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之該個別日量為約2 mg至約4 mg。43. 如條項1或6至36使用之BET抑制劑、如條項2或6至36之治療之方法、如條項3或6至36之BET抑制劑之用途或如條項4至36之方法，其中在負載期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量為約4 mg至約8 mg且高於在維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量，該維持期之各個別日量為約2 mg至約4 mg。44. 如條項1或6至36使用之BET抑制劑、如條項2或6至36之治療之方法、如條項3或6至36之BET抑制劑之用途或如條項4至36之方法，其中在負載期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量為約4 mg及在維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量為約2 mg。45. 如條項1或6至36使用之BET抑制劑、如條項2或6至36之治療之方法、如條項3或6至36之BET抑制劑之用途或如條項4至36之方法，其中在負載期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量為4 mg及在維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量為2 mg。46. 如條項1或6至36使用之BET抑制劑、如條項2或6至36之治療之方法、如條項3或6至36之BET抑制劑之用途或如條項4至36之方法，其中在負載期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量為約5 mg及在維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量為約2.5 mg。47. 如條項1或6至36使用之BET抑制劑、如條項2或6至36之治療之方法、如條項3或6至36之BET抑制劑之用途或如條項4至36之方法，其中在負載期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量為5 mg及在維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量為2.5 mg。48. 如條項1或6至36使用之BET抑制劑、如條項2或6至36之治療之方法、如條項3或6至36之BET抑制劑之用途或如條項4至36之方法，其中在負載期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量為約6 mg及在維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量為約3 mg。49. 如條項1或6至36使用之BET抑制劑、如條項2或6至36之治療之方法、如條項3或6至36之BET抑制劑之用途或如條項4至36之方法，其中在負載期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量為6 mg及在維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量為3 mg。50. 如條項1或6至36使用之BET抑制劑、如條項2或6至36之治療之方法、如條項3或6至36之BET抑制劑之用途或如條項4至36之方法，其中在負載期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量為約7 mg及在維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量為約3.5 mg。51. 如條項1或6至36使用之BET抑制劑、如條項2或6至36之治療之方法、如條項3或6至36之BET抑制劑之用途或如條項4至36之方法，其中在負載期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量為7 mg及在維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量為3.5 mg。52. 如條項1或6至36使用之BET抑制劑、如條項2或6至36之治療之方法、如條項3或6至36之BET抑制劑之用途或如條項4至36之方法，其中在負載期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量為約150 mg至約200 mg及在維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量為約75 mg至約100 mg。53. 如條項1或6至36使用之BET抑制劑、如條項2或6至36之治療之方法、如條項3或6至36之BET抑制劑之用途或如條項4至36之方法，其中在負載期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量為150 mg至200 mg及在維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量為75 mg至100 mg。54. 如條項1或6至53使用之BET抑制劑、如條項2或6至53之治療之方法、如條項3或6至53之BET抑制劑之用途或如條項4至53之方法，其中該治療期由在第1天之負載期及在第2天至第7天之維持期組成。55. 如條項1或6至53使用之BET抑制劑、如條項2或6至53之治療之方法、如條項3或6至53之BET抑制劑之用途或如條項4至53之方法，其中該治療期由在第1天及第2天之負載期及在第3天至第7天之維持期組成。56. 如條項1或6至55使用之BET抑制劑、如條項2或6至55之治療之方法、如條項3或6至55之BET抑制劑之用途或如條項4至55之方法，其中該BET抑制劑係醫藥組合物之一部分，該BET抑制劑視需要經與一或多種醫藥上可接受之載劑、賦形劑及/或媒劑共同調配。57. 如條項56之使用之BET抑制劑、治療之方法、BET抑制劑之用途、或方法，其中該醫藥組合物為錠劑。58. 如條項1或6至57使用之BET抑制劑、如條項2或6至57之治療之方法、如條項3或6至57之BET抑制劑之用途或如條項4至57之方法，其中該BET抑制劑係作為單藥療法投予患者。59. 如條項1或6至57使用之BET抑制劑、如條項2或6至57之治療之方法、如條項3或6至57之BET抑制劑之用途或如條項4至57之方法，其中該治療進一步包括投予一或多種另外活性劑，其係待投予給患者。60. 如條項1或6至57使用之BET抑制劑、如條項2或6至57之治療之方法、如條項3或6至57之BET抑制劑之用途或如條項4至57之方法，其中該治療進一步包括投予一或多種另外抗腫瘤劑，其係待投予給患者。
態樣[A1] 至[A5] 之最佳實施例之特徵係以下組合： ● BET抑制劑為化合物1； ● BET抑制劑係在治療期期間每天一次投予給患者； ● BET抑制劑係在治療期期間經口投予給患者； ● 在負載期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量為4 mg及在維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量為2 mg；或 ● 在負載期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量為5 mg及在維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量為2.5 mg；或 ● 在負載期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量為6 mg及在維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量為3 mg；或 ● 在負載期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量為7 mg及在維持期期間投予給患者之該BET抑制劑之各個別日量為3.5 mg； 及 ● 治療期由在第1天之負載期及在第2天至第7天之維持期組成。
最佳地，此等較佳實施例[A1] 至[A5] 係應用於治療NUT癌。實例
以下非限制性實例用於進一步說明本發明。NUT 癌細胞 Ty-82 之免疫螢光染色
將Ty-82細胞(JCRB日本編號1330)培養於具有10% FCS之RPMI-1640中。
對於該分析，將細胞接種於具有4個孔之Millipore Chamber載玻片(MerckMillipore，#PEZGS0416)中。然後用BET抑制劑化合物1 (稀釋於培養基中)處理細胞1小時。然後小心洗滌細胞，補充新製培養基(具有或不具有BET抑制劑化合物)且再培養23小時。然後用冷PBS洗滌細胞且用4% PFA固定5分鐘。然後用PBS洗滌細胞且維持在4℃直至進一步使用。將細胞在0.1% TX-100中透化，用PBS洗滌且用阻斷緩衝液處理20分鐘(10%正常山羊血清含在2% BSA/PBS中)。
免疫螢光染色如下進行： ● 60分鐘含在阻斷溶液中之第1抗體兔a-NUT 1:1000 (Cell signaling #3625S)，用PBS洗滌3次。 ● 在黑暗中，與含在阻斷溶液中之第2抗體山羊抗兔Alexa 488 1:1000 (Mol.Probes，#A11008)培養。在PBS中洗滌3次且用含DAPI之ProLong Gold(life technologies，#P36931)固定。
在雷射掃描顯微鏡(LSM700)上拍攝照片。利用 NUT 癌細胞系 Ty-82 之增殖分析 細胞培養：
腫瘤細胞系Ty-82係獲自JCRB (Japanese Cancer Research Resources Bank，# 1330)。依製造商之說明書培養此種細胞系且藉由在Boehringer Ingelheim之短串聯重複序列(STR)分析進行鑑定。 增殖分析：
將Ty-82細胞塗佈於96孔平底微量滴定板中且在37℃下在CO2 培養箱中培養過夜。以各種不同濃度添加測試化合物96小時。在37℃下與Alamar Blue溶液(Invitrogen，Carlsbad, CA)培養6小時後，使用531 nm之激發波長及在595 nm處之發射測量螢光(Envision MultiModeReader；PerkinElmer)。藉由使用S型曲線(sigmoidal curve)分析程式(Prism版本3.0；Graph Pad，La Jolla, CA)，以可變希爾斜率之迭代計算法擬合數據。對於GI50 值之計算，將來自Tzero板之基線值擬合於該計算中(細胞塗佈於96孔平底微量滴定板中且在37℃下在CO2 培養箱中培養過夜。在塗佈細胞後24小時，其等細胞與Alamar Blue溶液培養6小時且使用531 nm之激發波長及在595 nm處之發射測量螢光)。患者血液中 BET 抑制劑化合物 1 之 PK 分析
化合物1目前正在進行臨床試驗(關於更多詳細內容，參見ClinicalTrials.gov識別碼NCT02516553)。
為定量BET抑制劑血漿濃度，在指定時間點自前臂靜脈採集血液於EDTA抗凝抽血管中。
在臨床位點將血漿樣品儲存在約–20℃或更低下直至在乾冰上運送至生物分析實驗室。在約–20℃或更低下繼續冷卻直至分析。
藉由基於液相層析耦合串聯質譜(LC-MSMS)之有效分析來測定呈其游離鹼形式之化合物1在血漿中之濃度(包括Cmax)。處於用 BET 抑制劑化合物 1 治療下的患者之血小板計數之測定
血小板計數之分析係依研究位點根據標準程序進行作為安全性實驗室之一部分。在EDTA抗凝之全血中測量血小板。例如，測試方法為電阻抗及裝置為XE-5000 (Sysmex)或XS-1000i (Sysmex)。
在治療前且然後在治療期間大致針對時程表B中之患者在第1天、第2天、第8天、第14天、第22天及在治療結束訪問時、及針對時程表C中之患者在第1天、第2天、第8天、第15天、第21天、第29天、及在治療結束時，測量血小板。
血液中正常血小板數量為約150,000至400,000個血小板/微升(µL)或150至400 × 109 /L。低於正常血小板計數稱為血小板減少症。包括在臨床試驗中 之 患者的患者概況 納入標準： 對於所有患者 -  在簽署知情同意書時年齡為18歲或以上； -  根據研究者的判斷，在開始治療後預期壽命為至少十二週； -  男性或女性患者。育齡女性*必須準備好且能夠按照ICH M3(R2)使用高效節育方法，其導致在持續且正確地使用時低於1%/年之低失敗率。滿足此等標準之避孕方法之清單提供於患者資訊中。對於使用避孕丸劑之育齡女性，由於化合物1之潛在CYP3A4誘導效應，因此必需另一障壁方法。具有育齡伴侶之男性患者必須在試驗期間及試驗結束後至少三個月使用保險套且確保其伴侶正在使用如以上所述的高效節育方法； *已經歷初潮且不滿足如以下所述的「非育齡女性」標準之任何女性。 非育齡女性定義為：絕經後女性(十二個月沒有月經而無替代的醫學原因)或永久絕育(例如，輸卵管阻塞、子宮切除術(hysterectomy)、雙側卵巢切除術(bilateral oophorectomy)或雙側輸卵管切除術(bilateral salpingectomy))女性。 -  簽署符合ICH-GCP及當地法規之知情同意書。
對於患有實體腫瘤的患者 -  在簽署知情同意書時年齡為18歲或以上。對於在籤署知情同意書時年齡為15歲或以上之NUT癌(NC)患者(在德國，若包括年齡在15至＜18歲之NC患者，則其針對試驗之成像評估將僅利用MRI而不利用CT掃描)； -  經組織學或細胞學確診為晚期不可切除及/或轉移性實體腫瘤的患者，其具有失敗之習知治療或對於其不存在已證實功效之療法，或其不適合標準療法； -  在篩查時之東部合作腫瘤組性能分(Eastern Cooperative Oncology Group performance score)為0或1； -  療法相關毒性自先前化學療法、酪胺酸激酶抑制劑、激素療法、免疫療法、抗體、疫苗療法或放射療法恢復至CTCAE ＜或= 1級(不包括脫髮、周邊感覺神經病變2級) -  簽署符合ICH-GCP及當地法規之知情同意書。對於年齡為15至＜ 18歲之青少年NC患者，簽署患者之同意且簽署父母(根據國家法規，兩者者或一者)或青少年之法定監護人之知情同意書 ○ 對於彼等患者可選直至MTD群組擴展， ○ 或在相同時間點於MTD群組擴展中之患者如以下針對擴展階段所述。對於MTD群組之擴展中之此等患者，若其具有活組織檢查可觸及之病灶，則將對其提供腫瘤活組織檢查之可選同意書。
此外，包括在擴展階段(部分Ib)中之所有患者必須： -  已確診患有四種選定腫瘤類型之一：小細胞肺癌(SCLC)、轉移性去勢抗性***癌(mCRPC)、結腸直腸癌(CRC)或NUT癌(NC) (對於其，「中線」起源不是前提條件) -  根據RECIST 1.1 (R09-0262)，(對於NC患者，僅不可量測之疾病係可接受的)；或對於mCRPC群組，根據PCWG3 (R17-3377)，具有可量測之疾病(放射病灶及用於活組織檢查之病灶作為靶病灶不合格) -  對於mCRPC群組，根據RECIST 1.1根據PCWG3，在最近6個月內患有進行性疾病 -  具有活組織檢查可觸及之腫瘤病灶(週期1中治療前或處在治療時穩態時，理想地來自相同解剖病灶) (不包括僅具有骨轉移之mCRPC患者或因利用維生素K拮抗劑或新穎口服抗凝劑治療而患有治療性INR的患者。對於NC患者，活組織檢查為可選的) -  提供兩個腫瘤活組織檢查之書面知情同意書，一個在篩查時及一個在開始治療後，在週期1之第8天與第11天之間(或若週期1中活組織檢查日需要移動時，則在第3天與第8天之間(適用時))
在患有DLBCL的患者中 -  患有經組織學確認之DLBCL的患者，其2線或更多線之全身性療法(包括抗CD-20療法及蒽環黴素)失敗或其不適合標準療法但根據研究者的判斷具有療法之適應症。標準療法亦可包括但不限於CAR-T細胞療法，視患者進行治療所在的國家之批准療法而定 -  在篩選時之ECOG性能狀態為0、1或2 -  根據RECIL 2017在FDG/PET-CT掃描之CT掃描部分上之可量測之疾病(放射病灶作為靶病灶不合格) -  療法相關毒性自先前抗淋巴瘤療法恢復至CTCAE ＜= 1級(不包括脫髮、周邊感覺神經病變2級) -  簽署腫瘤活組織檢查之知情同意書(可選) -  其他納入標準適用 排除標準： 對於所有患者 -  無法吞嚥錠劑 -  目前需要另一抗癌療法的第二惡性疾病 -  血清肌酸酐大於1.5 mg/dL (＞132 µmol/L，SI單位當量) -  在試驗中時懷孕、哺乳或計劃懷孕之女性 -  在開始療法前或與此試驗同時地，在過去四週以內或五倍於先前研究藥物之半衰期內，以較短者為準，以其他研究藥物進行治療或參與另一臨床干預性試驗 -  無法遵守方案的患者 -  主動濫用酒精或藥物的患者。由於按照方案不需要酒精或藥物測試，故由研究者決策確定濫用。 對於患有實體腫瘤的患者 -  由研究者考慮量可潛在地損害此試驗中患者之安全性的另外其他嚴重疾病、伴隨之非腫瘤疾病(例如，活性傳染病或已知慢性B型肝炎/C型肝炎感染及HIV)或源自先前療法之持續毒性 -  由研究者認為臨床上相關的心血管異常之病史或存在，諸如不受控制之高血壓、充血性心臟衰竭NYHA分類3、不穩定型心絞痛或控制不良之心律不整。進入研究前6個月內之心肌梗塞。基線時左心室射血分數(LVEF)小於50% -  在開始用化合物1治療之前的最近28天期間之症狀性進行性腦或軟腦膜疾病之臨床證據 -  絕對嗜中性粒細胞計數小於1500/mm^3 -  血小板計數小於100 000/mm^3 -  膽紅素大於1.5 mg/dL (＞26 µmol/L，SI單位當量) (不包括已知吉伯特氏症候群(Gilbert's syndrome)，在此情況下可接受至高2 mg/dL或至高34.2 µmol/L) -  天冬胺酸胺基轉移酶(AST)及/或丙胺酸胺基轉移酶(ALT) 大於正常上限的2.5倍(若與肝臟轉移有關，則大於正常上限的五倍) -  在開始療法前或與此試驗同時地，在過去四週(對於NC患者，過去兩週)以內或五倍於先前研究藥物之半衰期以內，以較短者為準，以其他研究藥物進行治療或參與另一臨床干預性試驗 -  在四週(對於NC患者，過去兩週)或五倍於藥物半衰期以內，以較短者為準，進行全身性抗癌療法。在開始療法前或與此試驗同時地，在過去四週以內出於根治性目的提供之放療或除了姑息性放療以外。此等限制不適用於LHRH促效劑或拮抗劑、用於姑息性目的之類固醇(過去四週中以穩定劑量提供)、雙膦酸鹽及德奴單抗(denosumab)且不適用於姑息性放療(無需洗出) 對於患有DLBCL的患者 -  患者入選根治性補救高劑量療法接著幹細胞移植 -  原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤或已知CNS累及 -  先前同種異體骨髓或幹細胞移植 -  在訪問1前＜3個月利用幹細胞支持之高劑量療法 -  AST或ALT ＞2.5 x正常上限(CTCAE 2級或更晚期) -  總膽紅素 ＞正常上限的1.5 x (CTCAE 2級或更晚期) -  絕對嗜中性粒細胞計數＜1.0 x 10^9/L (無生長因子支持) -  血小板 ＜100 x 10^9/L (無輸血) -  根據研究者的判斷將損害患者安全性或干擾測試藥物之安全性之評估的重大併發醫學疾病或病狀，例如症狀性充血性心臟衰竭、不穩定型心絞痛、進入研究前6個月內之心肌梗塞、需要療法之心律不整，不包括期外收縮或輕微傳導異常 -  在招募之時或在先前兩週以內需要治療之慢性或正在進行感染，例如活性傳染病或已知B型肝炎/C型肝炎感染、HIV -  在過去兩週或五倍於藥物半衰期以內，以較短者為準，全身性抗DLBCL療法(允許姑息性放療及用於姑息性原因之藥劑，例如類固醇及雙膦酸鹽) -  其他排除標準適用
圖 1 顯示NUT癌細胞Ty-82之免疫螢光染色。使Ty-82細胞生長於多室載玻片中且在無BET抑制劑化合物1 (圖1a) 下或以10 nM (圖1b)或30 nM (圖1c) BET抑制劑化合物1處理30分鐘。用抗NUT蛋白之抗體標記細胞。
在圖1a中，亮點表示經標記巨大域(megadomain)，其中BRD4/NUT結合至染色質。
圖1b顯示，用10 nM化合物1處理導致BRD4/NUT自染色質脫離(雖然不完全)。
圖1c顯示，用30 nM化合物1處理導致BRD4/NUT自染色質完全脫離。
因此，從圖1可得出，為了自染色質脫離BRD4/NUT之濃度為約30 nM。
圖 2 顯示NUT癌細胞Ty-82之免疫螢光染色。使Ty-82細胞生長於多室載玻片中且在無BET抑制劑GSK 525762 (圖2a)下或以100 nM (圖2b)或300 nM (圖2c)或1000 nM (圖2d) BET抑制劑GSK 525762處理30分鐘。用抗NUT蛋白之抗體標記細胞。
在圖2a中，亮點表示經標記巨大域，其中BRD4/NUT結合至染色質。
圖2b顯示，用100 nM BET抑制劑GSK 525762處理並不導致BRD4/NUT自染色質脫離。
圖2c顯示，用300 nM BET抑制劑GSK 525762處理並不導致BRD4/NUT自染色質脫離。
圖2d顯示，用1000 nM BET抑制劑GSK 525762處理會部分地導致BRD4/NUT自染色質脫離。
圖 3 顯示NUT癌細胞Ty-82之免疫螢光染色。使Ty-82細胞生長於多室載玻片中，無處理(圖3a)或用30 nM BET抑制劑化合物1 (圖3b至3f)處理30分鐘，接著洗出化合物且隨後用30 nM (圖3b)、10 nM (圖3c)、5 nM (圖3d)、2.5 nM (圖3e)及無(圖3f) BET抑制劑化合物1處理24小時。用抗NUT蛋白之抗體標記細胞。
在圖3a中，亮點表示經標記巨大域，其中BRD4/NUT結合至染色質。
圖3b顯示，用30 nM BET抑制劑化合物1處理會導致BRD4/NUT自染色質完全脫離。
圖3c顯示，用30 nM BET抑制劑化合物1處理接著用10 nM BET抑制劑化合物1處理仍維持BRD4/NUT自染色質完全脫離。
圖3d顯示，用30 nM BET抑制劑化合物1處理接著用5 nM BET抑制劑化合物1處理仍維持BRD4/NUT自染色質脫離。
圖3e顯示，用30 nM BET抑制劑化合物1處理接著用2.5 nM BET抑制劑化合物1處理並不維持BRD4/NUT自染色質脫離。
圖3f顯示，用30 nM BET抑制劑化合物1處理接著在無BET抑制劑化合物1下處理並不維持BRD4/NUT自染色質脫離。
如圖所示，BRD4/NUT自染色質脫離之初始濃度為約30 nM。維持BRD4/NUT離開染色質之濃度為5 nM。因此，可得出的結論是，達到30 nM之初始濃度及5 nM之維持濃度應係有益且期望的。
圖 4a 顯示在臨床試驗中在癌症患者之第 1 天單次 經口投予2.5 mg化合物1後化合物1之幾何平均血漿濃度-時間曲線圖。
圖 4b 顯示在臨床試驗中在癌症患者之第 1 天單次 經口投予6 mg化合物1後化合物1之幾何平均血漿濃度-時間曲線圖。
圖 5 顯示按化合物1劑量及時程表B (白盒——以恆定量之BET抑制劑化合物1的每天間歇給藥週期兩週服藥/一週停止)或時程表C (灰盒——在第1天以負載量之化合物1及在第2天至第7天以維持量之化合物1的每天間歇給藥週期一週服藥/一週停止)分層之盒圖。具有源自至少完成的週期1之資料的患者(亦即，時程表B為21天及時程表C為28天)包括在內。僅一位來自4/2 mg劑量組之時程表C患者滿足此等標準，因此僅顯示中位值，其周圍沒有盒。點為觀察值(每位患者之血小板天底值)及盒指示第一及第三分位，且盒中之線指示中位值。血小板值以對數標度顯示。初始時程表C資料證實，與時程表B中之間歇給藥相比，作用模式相關血小板減少症之嚴重度及頻率降低，亦即當處在時程表C在6週內相當累積劑量(例如，在時程表B中2.5 mg：累積劑量70 mg相對在時程表C中6/3 mg：累積劑量72 mg)時，患者具有更高天底血小板計數或在時程表C中以較高劑量具有相當之天底值(例如，在時程表B中2.5 mg：累積劑量70 mg相對在時程表C中7/3.5 mg：累積劑量84 mg)。

Claims (56)

  1. 一種BET抑制劑於製備用於治療罹患癌症的患者之藥物之用途，其中該治療包括 ● 在14天週期之連續第1天至第7天之治療期期間每天對該患者投予該BET抑制劑； ● 在該14天週期之連續第8天至第14天之停藥期期間不對該患者投予該BET抑制劑； 其中 -  該治療期由以下組成 (a) 在第1天之負載期及在第2天至第7天之維持期，或 (b) 在第1天及第2天之負載期及在第3天至第7天之維持期； -  在該負載期期間待投予給該患者之該BET抑制劑之各個別日量係高於在該維持期期間待投予給該患者之該BET抑制劑之各個別日量；及 ● 視需要，在前一個14天週期結束後的第1天開始一個新的14天週期。
  2. 一種BET抑制劑於製備用於減小患者之實體腫瘤大小之藥物之用途，其中該治療包括 ● 在14天週期之連續第1天至第7天之治療期期間每天對該患者投予該BET抑制劑； ● 在該14天週期之連續第8天至第14天之停藥期期間不對該患者投予該BET抑制劑； 其中 -  該治療期由以下組成 (a) 在第1天之負載期及在第2天至第7天之維持期，或 (b) 在第1天及第2天之負載期及在第3天至第7天之維持期； -  在該負載期期間待投予給該患者之該BET抑制劑之各個別日量係高於在該維持期期間待投予給該患者之該BET抑制劑之各個別日量；及 ● 視需要，在前一個14天週期結束後的第1天開始一個新的14天週期。
  3. 一種BET抑制劑於製備用於抑制患者之癌細胞之細胞增殖之藥物之用途，其中該治療包括 ● 在14天週期之連續第1天至第7天之治療期期間每天對該患者投予該BET抑制劑； ● 在該14天週期之連續第8天至第14天之停藥期期間不對該患者投予該BET抑制劑； 其中 -  該治療期由以下組成 (a) 在第1天之負載期及在第2天至第7天之維持期，或 (b) 在第1天及第2天之負載期及在第3天至第7天之維持期； -  在該負載期期間待投予給該患者之該BET抑制劑之各個別日量係高於在該維持期期間待投予給該患者之該BET抑制劑之各個別日量；及 ● 視需要，在前一個14天週期結束後的第1天開始一個新的14天週期。
  4. 如請求項1至3中任一項之BET抑制劑之用途，其中該BET抑制劑為在NUT癌細胞系Ty-82之增殖分析中使患者中Cmax血漿濃度達成至少10倍，較佳地10至20倍GI50 濃度之BET抑制劑。
  5. 如請求項1至3中任一項之BET抑制劑之用途，其中該BET抑制劑係選自由下列組成之群
    Figure 03_image011
    Figure 03_image013
    Figure 03_image015
  6. 如請求項5之BET抑制劑之用途，其中該BET抑制劑為化合物1。
  7. 如請求項5之BET抑制劑之用途，其中該BET抑制劑為化合物GSK 525762。
  8. 如請求項5之BET抑制劑之用途，其中該BET抑制劑為JQ1。
  9. 如請求項5之BET抑制劑之用途，其中該BET抑制劑為OTX-015。
  10. 如請求項5之BET抑制劑之用途，其中該BET抑制劑為TEN-010。
  11. 如請求項5之BET抑制劑之用途，其中該BET抑制劑為CPI-0610。
  12. 如請求項5之BET抑制劑之用途，其中該BET抑制劑為PLX51107。
  13. 如請求項5之BET抑制劑之用途，其中該BET抑制劑為ABBV-075。
  14. 如請求項5之BET抑制劑之用途，其中該BET抑制劑為ABBV-744。
  15. 如請求項5之BET抑制劑之用途，其中該BET抑制劑為化合物BMS 986158。
  16. 如請求項5之BET抑制劑之用途，其中該BET抑制劑為TG-1601。
  17. 如請求項5之BET抑制劑之用途，其中該BET抑制劑為CC-90010。
  18. 如請求項5之BET抑制劑之用途，其中該BET抑制劑為AZD5153。
  19. 如請求項5之BET抑制劑之用途，其中該BET抑制劑為化合物2。
  20. 如請求項5之BET抑制劑之用途，其中該BET抑制劑為化合物3。
  21. 如請求項5之BET抑制劑之用途，其中該BET抑制劑為化合物4。
  22. 如請求項1至3中任一項之BET抑制劑之用途，其中該患者為人類。
  23. 如請求項1至3中任一項之BET抑制劑之用途，其中該BET抑制劑係在該治療期期間每天一次投予給該患者。
  24. 如請求項1至3中任一項之BET抑制劑之用途，其中該BET抑制劑係在該治療期期間經口投予給該患者。
  25. 如請求項1至3中任一項之BET抑制劑之用途，其中該BET抑制劑係在治療期期間經由飼管投予給該患者。
  26. 如請求項1至3中任一項之BET抑制劑之用途，其中該BET抑制劑係在治療期期間經由PEG管投予給該患者。
  27. 如請求項1至3中任一項之BET抑制劑之用途，其中在該負載期期間待投予之該BET抑制劑之各個別日量係恆定，及在該維持期期間待投予之該BET抑制劑之各個別日量係恆定。
  28. 如請求項1至3中任一項之BET抑制劑之用途，其中該BET抑制劑之各個別日量係在該治療期期間每天在當天大致相同時間投予。
  29. 如請求項1至3中任一項之BET抑制劑之用途，其中在下一個14天週期中之治療係與在前一個14天週期中相同。
  30. 如請求項1至3中任一項之BET抑制劑之用途，其中該待治療的癌症係選自由以下組成之群：***癌(包括但不限於去勢抗性***癌(CRPC))、膀胱癌、乳癌(包括但不限於導管型乳癌)、GI道癌症(包括但不限於結腸癌、結腸直腸癌、胃癌、胰臟癌(包括但不限於假乳突狀胰臟癌及胰臟腺癌)、食道癌、膽管癌、小腸癌、十二指腸癌)、頭頸癌(包括但不限於鼻咽癌)、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、輸卵管癌、肝癌(包括但不限於肝細胞癌)、神經內分泌癌、黑色素瘤(包括但不限於葡萄膜黑色素瘤)、肺癌(包括但不限於非小細胞肺癌(NSCLC)及小細胞肺癌(SCLC))、NUT癌、淋巴瘤(包括但不限於瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病(包括但不限於急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL))、平滑肌肉瘤、間葉型軟骨肉瘤、唾液腺腺癌、骨肉瘤、腺樣囊狀癌、室管膜瘤、腺泡細胞癌及梅克爾氏細胞癌(merkel cell carcinoma)。
  31. 如請求項1至3中任一項之BET抑制劑之用途，其中該待治療的癌症係選自由結腸癌、結腸直腸癌、胃癌、胰臟癌(包括但不限於假乳突狀胰臟癌及胰臟腺癌)、食道癌、膽管癌、小腸癌、十二指腸癌、肺癌(包括但不限於非小細胞肺癌(NSCLC)及小細胞肺癌(SCLC))及NUT癌組成之群。
  32. 如請求項1至3中任一項之BET抑制劑之用途，其中該待治療的癌症為NUT癌。
  33. 如請求項1至3中任一項之BET抑制劑之用途，其中該待治療的癌症帶有NUT融合(包括但不限於BRD4-NUT、BRD3-NUT及NSD3-NUT)。
  34. 如請求項1至3中任一項之BET抑制劑之用途，其中該待治療的癌症係選自由下列組成之群 ● 帶有BET融合之癌症； ● 顯示MYC過度表現之癌症； ● 具有MYC之擴增及/或高複本數增加之癌症； ● 具有MYCN之擴增及/或高複本數增加之癌症； ● 具有涉及MYC之易位之癌症； ● 具有涉及MYCN之易位之癌症； ● 具有涉及BRD3之易位之癌症；及 ● 具有涉及BRD4之易位之癌症。
  35. 如請求項1至3中任一項之BET抑制劑之用途，其中在該負載期期間待投予給該患者之該BET抑制劑之各個別日量係至高約三倍於在該維持期期間待投予給該患者之該BET抑制劑之個別日量。
  36. 如請求項1至3中任一項之BET抑制劑之用途，其中在該負載期期間待投予給該患者之該BET抑制劑之各個別日量係約1.5倍至約三倍於在該維持期期間待投予給該患者之該BET抑制劑之個別日量。
  37. 如請求項1至3中任一項之BET抑制劑之用途，其中在該負載期期間待投予給該患者之該BET抑制劑之各個別日量係1.5倍至三倍於在該維持期期間待投予給該患者之該BET抑制劑之個別日量。
  38. 如請求項1至3中任一項之BET抑制劑之用途，其中在該負載期期間待投予給該患者之該BET抑制劑之各個別日量為約兩倍於在該維持期期間待投予給該患者之該BET抑制劑之個別日量。
  39. 如請求項1至3中任一項之BET抑制劑之用途，其中在該負載期期間待投予給該患者之該BET抑制劑之各個別日量為兩倍於在該維持期期間待投予給該患者之該BET抑制劑之個別日量。
  40. 如請求項1至3中任一項之BET抑制劑之用途，其中在該負載期期間待投予給該患者之該BET抑制劑之各個別日量係至高三倍於在該維持期期間待投予給該患者之該BET抑制劑之個別日量，且在該維持期期間待投予給該患者之該BET抑制劑之該個別日量為約2 mg至約4 mg。
  41. 如請求項1至3中任一項之BET抑制劑之用途，其中在該負載期期間待投予給該患者之該BET抑制劑之各個別日量為約4 mg至約8 mg，且高於在該維持期期間待投予給該患者約2 mg至約4 mg之BET抑制劑之各個別日量。
  42. 如請求項1至3中任一項之BET抑制劑之用途，其中在該負載期期間待投予給該患者之該BET抑制劑之各個別日量為約4 mg及在該維持期期間待投予給該患者之該BET抑制劑之各個別日量為約2 mg。
  43. 如請求項1至3中任一項之BET抑制劑之用途，其中在該負載期期間待投予給該患者之該BET抑制劑之各個別日量為4 mg及在該維持期期間待投予給該患者之該BET抑制劑之各個別日量為2 mg。
  44. 如請求項1至3中任一項之BET抑制劑之用途，其中在該負載期期間待投予給該患者之該BET抑制劑之各個別日量為約5 mg及在該維持期期間待投予給該患者之該BET抑制劑之各個別日量為約2.5 mg。
  45. 如請求項1至3中任一項之BET抑制劑之用途，其中在該負載期期間待投予給該患者之該BET抑制劑之各個別日量為5 mg及在該維持期期間待投予給該患者之該BET抑制劑之各個別日量為2.5 mg。
  46. 如請求項1至3中任一項之BET抑制劑之用途，其中在該負載期期間待投予給該患者之該BET抑制劑之各個別日量為約6 mg及在該維持期期間待投予給該患者之該BET抑制劑之各個別日量為約3 mg。
  47. 如請求項1至3中任一項之BET抑制劑之用途，其中在該負載期期間待投予給該患者之該BET抑制劑之各個別日量為6 mg及在該維持期期間待投予給該患者之該BET抑制劑之各個別日量為3 mg。
  48. 如請求項1至3中任一項之BET抑制劑之用途，其中在該負載期期間待投予給該患者之該BET抑制劑之各個別日量為約7 mg及在該維持期期間待投予給該患者之該BET抑制劑之各個別日量為約3.5 mg。
  49. 如請求項1至3中任一項之BET抑制劑之用途，其中在該負載期期間待投予給該患者之該BET抑制劑之各個別日量為7 mg及在該維持期期間待投予給該患者之該BET抑制劑之各個別日量為3.5 mg。
  50. 如請求項1至3中任一項之BET抑制劑之用途，其中該治療期由在第1天之負載期及在第2天至第7天之維持期組成。
  51. 如請求項1至3中任一項之BET抑制劑之用途，其中該治療期由在第1天及第2天之負載期及在第3天至第7天之維持期組成。
  52. 如請求項1至3中任一項之BET抑制劑之用途，其中該BET抑制劑係醫藥組合物之一部分，該BET抑制劑視需要經與一或多種醫藥上可接受之載劑、賦形劑及/或媒劑共同調配。
  53. 如請求項52之BET抑制劑之用途，其中該醫藥組合物為錠劑。
  54. 如請求項1至3中任一項之BET抑制劑之用途，其中該BET抑制劑係作為單藥療法投予給該患者。
  55. 如請求項1至3中任一項之BET抑制劑之用途，其中該治療進一步包括投予一或多種待投予給該患者之另外活性成分。
  56. 如請求項1至3中任一項之BET抑制劑之用途，其中該治療進一步包括投予一或多種待投予給該患者之另外抗癌藥物。
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