TW202134214A - 用於製備具有3-含硫取代基的5-氯-吡啶-2-甲酸醯胺以及甲酸鹽之方法 - Google Patents

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Abstract

提供了一種用於製備具有式I之化合物之方法：
Figure 110107290-A0101-11-0001-1
其中R1 和R2 係如在說明書中所定義的。

Description

用於製備具有3-含硫取代基的5-氯-吡啶-2-甲酸醯胺以及甲酸鹽之方法
本發明關於可用作用於製備農用化學品之中間體的具有3-含硫取代基的5-氯吡啶-2-甲酸醯胺以及甲酸鹽的製備。
某些具有3-烷基氫硫基取代基的5-鹵代-吡啶-2-甲酸（及其某些對應的酯、醯胺和鹽）可用作用於製備農用化學工業中的生物活性化合物之中間體，如先前例如在以下中描述的：WO 2016/005263、WO 2016/030229、WO 2016/059145、WO 2016/096584、WO 2016/104746、WO 2018/059145、WO 2019/065568和JP 2019081800。
如本文使用的，術語「C1 -C4 烷基」係指具有1至4個碳原子的經由該等碳原子中任一個附接的飽和直鏈或支鏈烴基，例如以下基團中的任一個：甲基、乙基、正丙基、丁基、二級丁基、三級丁基。
鹵代烷基基團較佳的是具有1至4個碳原子的鏈長。C1 -C4 鹵代烷基係例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2,2-二氟乙基、五氟乙基、1,1-二氟-2,2,2-三氯乙基、2,2,3,3-四氟乙基和2,2,2-三氯乙基。
羥烷基基團較佳的是具有1個至4個碳原子的鏈長。C1 -C4 羥烷基係例如甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、正丙氧基甲基、正丙氧基乙基、異丙氧基甲基或異丙氧基乙基。
如本文使用的，術語「芳基」係指僅由碳原子和氫原子組成的芳香族環系統，該芳香族環系統可為單環的、二環的或三環的。此類環系統之實例包括苯基、萘基、蒽基、茚基或菲基；較佳的是苯基。
如本文使用的，術語「雜芳基」一般係指包含1、2、3或4個單獨地選自氮、氧和硫的雜原子的5-或6-員單環芳香族環基團。雜芳基基團經碳原子鍵合至分子的剩餘部分。雜芳基之實例可包括吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、異㗁唑基、㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、***基、㗁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡𠯤基、嗒𠯤基、三𠯤基、哌喃基；較佳的是吡啶基。
在一個實施方式中，雜芳基視需要被例如，1個或2個選自胺基、C1 -C4 烷胺基（較佳的是甲胺基）和C1 -C4 鹵代烷基（較佳的是三氟甲基）的取代基取代。
如本文使用的，術語「C3 -C7 環烷基」係指3-7員環烷基基團，如環丙烷、環丁烷、環丙烷、環戊烷、環己烷和環庚烷。
更特別地，本發明關於具有式I之5-氯吡啶-2-甲酸醯胺或具有式 (I) 之化合物的農用化學上可接受的鹽，並且關於其製備方法
Figure 02_image004
其中R1 係氫、C1 -C4 烷基、C1 -C4 羥烷基、C3 -C7 環烷基、芳基或視需要取代的雜芳基；較佳的是，R1 係C1 -C4 烷基或氫，更較佳的是R1 係氫；R2 係C1 -C4 烷基；較佳的是，R2 係乙基。
本發明還關於具有式II之5-氯吡啶-2-甲酸及其鹽，並且關於其製備方法
Figure 02_image006
其中R3 係H、Li、Na或K；R2 係C1 -C4 烷基
5-鹵代-吡啶-2-甲酸以及具有3-烷基氫硫基取代基的甲酸鹽的已知合成涉及許多反應步驟。例如，已經報導了獲得5-溴衍生物的兩種途徑（途徑A：CN 105218437；途徑B：US2012/0165338或J. Org. Chem. ［有機化學期刊］2009 , 74, 4547-4553），並且這兩種途徑示於方案1中（R1 係H、C1 -C4 烷基或鹼金屬離子）。
Figure 02_image008
方案1. 獲得5-Br衍生物的途徑
在WO 2016/104746中已報導了如方案2中所示從可商購的5,6-二氯菸鹼酸在七個步驟中獲得相應的5-碘衍生物。
Figure 02_image010
方案2. 獲得5-碘衍生物的途徑
先前未報導過含有5-氯取代基的具有式 (II) 之甲酸鹽或具有式 (II) 之醯胺，然而原則上可使用熟悉該項技術者熟知的方法如上所述類似地進行製備。儘管如此，此類費時且費力的合成由於總產率低且產生大量廢物而不適用於製備大量材料。
因此，獲得對該等有用的中間體更有效且更經濟的途徑將係有利的。
3,5-二氯吡啶-2-甲酸的醯胺係方便的起始原料，因為它們可藉由標準方法從可商購的3,5-二氯吡啶-2-甲酸及其酯或者藉由胺基羰基化從2,3,5-三氯吡啶容易地製備。也可以藉由使用標準方法對可商購的3,5-二氯吡啶-2-甲腈進行半水解來製備3,5-二氯吡啶-2-甲醯胺。然後在3-位置對氯進行選擇性置換將產出具有式 (I) 之化合物，其中R1 和R2 係如先前所定義的。如有需要，可以使用標準方法水解具有結構 (I) 之化合物，以產出具有式 (II) 之化合物，其中R3 係H、Li、Na或K（方案3）。
Figure 02_image012
方案3. 從 (VIII) 或 (IX) 到 (VI) 或(VII) 的設想的途徑
已在Synth.Comm.［合成通訊雜誌］ 1995, 899中報導了苯基系列中鹵素的鄰位選擇性置換（方案4），吡啶甲酸系列中的類似轉化係未知的。
Figure 02_image014
方案4. 苯基系列中的鄰位選擇性置換
然而，將針對具有式 (III) 之化合物的轉化報導的條件直接應用於具有式 (I) 之化合物導致非常低的選擇性或者完全形成不需要的異構物作為主要產物。
因此，根據本發明，提供了一種用於製備具有式I之化合物之方法：
Figure 02_image016
其中R1 係氫、C1 -C4 烷基、C1 -C4 羥烷基、C3 -C7 環烷基、芳基或視需要取代的雜芳基；較佳的是，R1 係C1 -C4 烷基或氫，更較佳的是R1 係氫；並且R2 係C1 -C4 烷基；較佳的是，R2 係乙基；該方法包括： 在合適的鹼的存在下，在介電常數小於15的適當的溶劑（或稀釋劑）中，使具有式 (III) 係化合物
Figure 02_image018
與硫醇化合物R4 -S-R2 反應，其中R2 係如在式I中所定義的並且R4 係H或鹼金屬離子；較佳的是，R4 係H、鈉、鉀或鋰； 以產生具有式 (I) 之化合物或其鹽
Figure 02_image020
；以及視需要， 在鹼性或酸性條件下水解該具有式 (I) 之化合物或其鹽；以產生具有式 (II) 之化合物，其中R2 係C1 -C4 烷基；較佳的是，R2 係乙基，並且R3 係氫、鈉、鉀或鋰；較佳的是，R3 係氫。
Figure 02_image022
在一個實施方式中，R1 係氫、C1 -C4 烷基、C1 -C4 羥烷基、C3 -C7 環烷基、芳基或視需要取代的雜芳基，並且R2 係C1 -C4 烷基；較佳的是，R1 係C1 -C4 烷基或氫，並且R2 係乙基；更較佳的是，R1 係氫，並且R2 係乙基。
在另一個實施方式中，R1 係氫、C1 -C2 烷基、C1 -C2 羥烷基、C3 -C5 環烷基、苯基、吡啶基或者可以被胺基、甲胺基或三氟甲基單或雙取代的吡啶基，並且R2 係C1 -C2 烷基；較佳的是，R1 係甲基或氫，並且R2 係乙基。
在另外的實施方式中，R1 係氫、甲基、乙基、苯基、環丙基、環戊基、羥甲基、羥乙基、吡啶基或2-(甲胺基)-5-(三氟甲基)-3-吡啶基，並且R2 係乙基；較佳的是，R1 係氫、乙基、苯基、環戊基、羥乙基或2-(甲胺基)-5-(三氟甲基)-3-吡啶基，並且R2 係乙基。
此方法被證明具有很大的有用性，因為它允許相對於先前所述途徑以更高的產率和更有利的條件合成用於製備農用化學品的關鍵結構單元。
出人意料地發現，在非質子非極性溶劑和質子非極性溶劑兩者中觀察到對3,5-二氯吡啶甲酸醯胺的硫醇化的高鄰位選擇性。特別地，發現該選擇性受到溶劑性質的顯著影響：在具有高相對介電常數的溶劑（即，DMF [介電常數為36.7]）中，觀察到對「對位」異構物 (V) 的高選擇性，而在具有低相對介電常數的溶劑（即，THF、吡啶、苯甲醚… [介電常數為7.6、12.4、4.3]）中，觀察到「鄰位」異構物（由具有式IV之化合物表示的具有式 (I) 之化合物）的選擇性形成。此外，使用低介電常數溶劑極大地減少了具有式 (VI) 之化合物的形成。此概念示於方案5中。
Figure 02_image024
方案5. (III) 的硫醇化的觀察到的選擇性
在本發明的另一個實施方式中，提供了一種由具有式IV之化合物或具有式IV之化合物的農用化學上可接受的鹽表示的具有式I之化合物，其中R1 係如針對具有式I之化合物所定義的：
Figure 02_image026
(IV)。
在具有式IV之化合物中，可以提及如下化合物，其中R1 係氫、C1 -C4 烷基、C1 -C4 羥烷基、C3 -C7 環烷基、芳基或視需要取代的雜芳基；較佳的是，R1 係C1 -C4 烷基或氫，更較佳的是R1 係氫。
在一個實施方式中，R1 係氫、C1 -C2 烷基、C1 -C2 羥烷基、C3 -C5 環烷基、苯基、吡啶基或者可以被胺基、甲胺基或三氟甲基單或雙取代的吡啶基；較佳的是，R1 係甲基或氫，更較佳的是，R1 係氫。
在另外的實施方式中，R1 係氫、甲基、乙基、苯基、環丙基、環戊基、羥甲基、羥乙基、吡啶基或2-(甲胺基)-5-(三氟甲基)-3-吡啶基；較佳的是，R1 係氫、乙基、苯基、環戊基、羥乙基或2-(甲胺基)-5-(三氟甲基)-3-吡啶基。
在本發明的另外的實施方式中，提供了一種由具有式IIa之化合物表示的具有式II之化合物：
Figure 02_image028
(IIa) 其中R3 係氫、鈉、鉀或鋰；較佳的是，R3 係氫。
參照方案5對根據本發明的用於製造具有式 (I) 之化合物之方法的某些方面進行進一步詳述和解釋。應當理解的是，具有式I之化合物在方案5中由具有式IV之化合物表示。
在根據本發明的用於製造具有式 (I) 之化合物之方法（方案5）中，合適的鹼的實例係鹼金屬氫氧化物或鹼金屬碳酸鹽。可以提及的實例係氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀和碳酸鉀；較佳的是鹼金屬碳酸鹽，更較佳的是碳酸鈉或碳酸鉀。
在根據本發明的製造具有式 (I) 之化合物之方法（方案5）中，適當的溶劑（或稀釋劑）的實例係介電常數小於15的那些；更較佳的是，介電常數小於12的溶劑（或稀釋劑）；甚至更較佳的是，介電常數小於10的溶劑（或稀釋劑）。在另一個實施方式中，適當的溶劑（或稀釋劑）的介電常數小於6。適當的溶劑（或稀釋劑）的實例係二㗁𠮿、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲苯、苯甲醚、吡啶、丙酮、甲基異丁基酮、甲基異丁基酮、乙酸乙酯、三級丁醇、桉油精；更較佳的是，非極性有機溶劑選自二㗁𠮿、2-甲基四氫呋喃或四氫呋喃；最較佳的是，適當的溶劑係介電常數在從1.5至15範圍內的那些。
在一個實施方式中，在根據本發明的製造具有式 (I) 之化合物之方法（方案5）中，反應在從大約0°C至大約+100°C，較佳的是從大約0°C至大約+50°C的溫度範圍內有利地進行，在許多情況下在環境溫度與大約+40°C之間的範圍內進行。在較佳的實施方式中，反應在環境溫度下進行。
在一個較佳的實施方式中，本發明提供了在可擴大的條件下使用乙硫醇鈉或乙硫醇以及鹼在選擇的質子或非質子非極性溶劑（介電常數小於15）中的具有式 (III) 之3,5-二氯吡啶甲酸醯胺化合物的高度選擇性硫醇化反應，其中R1 係如在式I中所定義的，產生（例如，烷基或與R1 相對應的其他部分）5-氯-3-乙基氫硫基-吡啶-2-甲醯胺之具有式 (IV) 的中間體。
Figure 02_image030
(IV) 其中R1 （包括R1 的較佳的實施方式中的任一個）係如上所定義的。製備實例：
使用1,3,5-三甲氧基苯作為內標，用定量1 H NMR確定起始材料和產物的純度。
實例1：5-氯-3-乙基氫硫基-吡啶-2-甲醯胺之製備
Figure 02_image031
將3,5-二氯吡啶-2-甲醯胺（6.50 g，95%純度，32.5 mmol）和EtSNa（3.33 g，82%純度，32.5 mmol）懸浮於MeTHF（100 ml）中，並在環境溫度下攪拌淺棕色懸浮液。在2 h和4 h的反應時間後，添加額外量的EtSNa（2 x 0.167 g，82%純度，1.62 mmol）。在5 h的總反應時間後，用水（50 ml）萃取反應溶液，用EtOAc（2 x 50 ml）萃取水相，並且將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥，並在減壓下蒸發。在高真空下乾燥得到呈白色粉末的5-氯-3-乙基氫硫基-吡啶-2-甲醯胺（7.36 g，94%純度，97%產率）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.01 (br s, 1H), 7.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.61 (br s, 1H), 2.93 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
實例1a：用於製備5-氯-3-乙基氫硫基-吡啶-2-甲醯胺的替代性程序
在具有頂置式攪拌器的1 L雙層夾套玻璃反應器中裝入3,5-二氯吡啶-2-甲醯胺（100.0 g，0.52 mol）和Me-THF（400 g）。固體在攪拌下溶解，得到均勻的無色溶液。以單份添加固體NaOH（31.5 g，0.79 mol）。經40 min向該懸浮液中滴加乙硫醇（32.5 g，0.52 mol），由於添加是放熱的，施加冷卻以保持Ti = 25°C。完全添加後，將混合物在Ti = 25°C攪拌90 min，然後加熱到Ti = 65°C持續120 min。在此期間之後，達到完全完成，添加水（100 g），並將雙相混合物在Ti ＝ 65°C下攪拌10 min。分離各相，並將有機層在Ti ＝ 65°C下用水（2 x 60 g）洗滌。藉由蒸餾出250 g的溶劑將有機相部分濃縮。在Ti = 65°C下添加反溶劑甲基環己烷（150 g），並且經60 min將均勻的混合物冷卻至Ti = 25°C。在冷卻過程中，產物開始從溶液結晶。
將固體過濾，用2 x 50 g的甲基環己烷洗滌，並在減壓下乾燥，得到呈白色固體的5-氯-3-乙基氫硫基-吡啶-2-甲醯胺（96 g，80%產率）。
實例2：用於製備5-氯-3-乙基氫硫基-吡啶-2-甲醯胺的溶劑篩選
Figure 02_image033
將3,5-二氯吡啶-2-甲醯胺（50-100 mg）和NaSEt（1.1 eq）懸浮於/溶解於給定的溶劑中，並在環境溫度下攪拌5 h。然後，將反應混合物用EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌，將有機層經無水MgSO4 乾燥並在減壓下蒸發。藉由1 H NMR分析所得粗混合物，得到下表所示的產物比率。
溶劑 A B C D
MeTHF 1 98 0 1
NMP 26 29 12 33
DMF 39 33 14 14
吡啶 16 75 7 2
苯甲醚 22 75 3 0
二㗁 𠮿 22.5 75 2.5 0
實例3：5-氯-3-乙基氫硫基-吡啶-2-甲酸的製備
Figure 02_image035
將5-氯-3-乙基氫硫基-吡啶-2-甲醯胺（0.500 g，95%純度，2.19 mmol）懸浮於水性3M NaOH（3.3 ml，6.6 mmol）中，並將所得混合物在100°C下加熱20 h。將反應混合物冷卻至環境溫度，並用2M HCl酸化至約pH 3。將所得沈澱物濾出，用冷水在過濾器上洗滌並在高真空下乾燥，以產出呈淡粉紅色粉末的5-氯-3-乙基氫硫基-吡啶-2-甲酸（0.505 g，91%純度，96%產率）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44 (s, 1 H), 7.95 (d,J = 2.2 Hz, 1 H), 3.14 (q,J = 7.1 Hz, 2 H), 1.26 (t,J = 7.1 Hz, 3 H)
實例4：5-氯-N-乙基-3-乙基氫硫基-吡啶-2-甲醯胺的製備
Figure 02_image037
向3,5-二氯-N-乙基-吡啶-2-甲醯胺（0.100 g，0.456 mmol）在THF（1.4 ml）中之溶液中添加NaSEt（0.052 g，82%純度，0.502 mmol），並將所得懸浮液在rt下攪拌3 h。將反應混合物用EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌。將有機層經無水MgSO4 乾燥並在減壓下蒸發，以產出呈灰白色粉末的5-氯-N-乙基-3-乙基氫硫基-吡啶-2-甲醯胺（0.103 g，80%純度，75%產率）。除了約15%未反應的起始材料外，還檢測到約3%的不希望的異構物。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.52-3.43 (m, 2 H), 2.88 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
實例5：5-氯-3-乙基氫硫基-N-苯基-吡啶-2-甲醯胺的製備
Figure 02_image039
向3,5-二氯-N-苯基-吡啶-2-甲醯胺（0.100 g，0.374 mmol）在THF（1.2 ml）中之溶液中添加NaSEt（0.042 g，82%純度，0.412 mmol），並將所得懸浮液在rt下攪拌3 h。將反應混合物用EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌。將有機層經無水MgSO4 乾燥並在減壓下蒸發，以產出呈橙色固體的5-氯-3-乙基氫硫基-N-苯基-吡啶-2-甲醯胺（0.096 g，83%純度，73%產率）。約10%未反應的起始材料，但也未檢測到不希望的異構物。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 9.92 (br s, 1H), 8.26 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.80-7.75 (m, 2H), 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 1H), 2.94 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
實例6：5-氯-N-環戊基-3-乙基氫硫基-吡啶-2-甲醯胺的製備
Figure 02_image041
向3,5-二氯-N-環戊基-吡啶-2-甲醯胺（0.100 g，0.386 mmol）在THF（1.2 ml）中之溶液中添加NaSEt（0.044 g，82%純度，0.43 mmol），並將所得懸浮液在rt下攪拌3 h。將反應混合物用EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌。將有機層經無水MgSO4 乾燥並在減壓下蒸發，以產出呈橙色固體的5-氯-N-環戊基-3-乙基氫硫基-吡啶-2-甲醯胺（0.091 g，87%純度，72%產率）。約10%未反應的起始材料，但也未檢測到不希望的異構物。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.41-4.30 (m, 1H), 2.88 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.13-2.02 (m, 2H), 1.79-1.49 (m, 6H), 1.42 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
實例7：5-氯-3-乙基氫硫基-N-(2-羥乙基)吡啶-2-甲醯胺的製備
Figure 02_image043
向3,5-二氯-N-(2-羥乙基)吡啶-2-甲醯胺（0.100 g，93%純度，0.396 mmol）在THF（1.2 ml）中之溶液中添加NaSEt（0.045 g，82%純度，0.44 mmol），並將所得懸浮液在rt下攪拌3 h。將反應混合物用EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌。將有機層經無水MgSO4 乾燥並在減壓下蒸發，以產出呈橙色固體的5-氯-3-乙基氫硫基-N-(2-羥乙基)吡啶-2-甲醯胺（0.084 g，82%純度，67%產率）。除了11%未反應的起始材料外，還檢測到約1%的不希望的異構物。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.28 (br s, 1H), 8.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.87-3.81 (m, 2H), 3.66-3.59 (m, 2H), 2.90 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.38 (br s, 1H), 1.43 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
實例8：5-氯-3-乙基氫硫基-N-[2-(甲胺基)-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡啶-2-甲醯胺的製備
Figure 02_image045
將3,5-二氯-N-[2-(甲胺基)-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡啶-2-甲醯胺（1.500 g，94%純度，3.85 mmol）溶解於THF（15.4 ml）中，並將EtSNa（0.647 g，80%純度，6.15 mmol）添加至混合物中。將反應在65°C下攪拌1 h 15 min（褐色溶液），然後在室溫下攪拌過夜。然後將其用水（10 ml）淬滅，用EtOAc（20 ml）稀釋，分離各相，並將水相用EtOAc（2 x 20 ml）萃取兩次。然後將合併的有機層用鹽水（2 x 20 ml）洗滌，經固體Na2 SO4 乾燥，過濾，並且蒸發溶劑，產出粗產物（1.5595 g，純度90%，化學產率94%）。然後將粗品藉由管柱層析法純化，產出呈黃色固體的5-氯-3-乙基氫硫基-N-[2-(甲胺基)-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡啶-2-甲醯胺（1.396 g，純度93%，分離產率91%）。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 9.47 (s, 1 H), 8.35 (d,J = 2.2 Hz, 1 H), 8.27 (d,J = 2.2 Hz, 1 H), 7.93 (d,J = 2.2 Hz, 1 H), 7.68 (d,J = 2.2 Hz, 1 H), 5.05 (bd,J = 4.4 Hz, 1 H), 5.05 (bd,J = 4.4 Hz, 1 H), 3.09 (d,J = 5.1 Hz, 3 H), 2.95 (q,J = 7.4 Hz, 2 H), 1.46 (t,J = 7.4 Hz, 3 H)，
無
無
Figure 110107290-A0101-11-0002-3

Claims (10)

  1. 一種用於製備具有式I之5-氯吡啶-2-甲酸醯胺或具有式 (I) 之化合物的農用化學上可接受的鹽之方法，
    Figure 03_image001
    其中R1 係氫、C1 -C4 烷基、C1 -C4 羥烷基、C3 -C7 環烷基、芳基或視需要取代的雜芳基；並且R2 係C1 -C4 烷基；該方法包括： 在合適的鹼的存在下，在介電常數小於15的適當的溶劑（或稀釋劑）中，使具有式 (III) 之化合物
    Figure 03_image048
    與硫醇化合物R4 -S-R2 反應，其中R2 係如在式I中所定義的並且R4 係H或鹼金屬離子； 以產生具有式 (I) 之化合物或其鹽，以及視需要， 在鹼性或酸性條件下水解該具有式 (I) 之化合物或其鹽；以產生具有式 (II) 之化合物；
    Figure 03_image050
    其中R2 係如在式I中所定義的並且R3 係氫、鈉、鉀或鋰。
  2. 如請求項1所述之方法，其中R1 係氫、C1 -C2 烷基、C1 -C2 羥烷基、C3 -C5 環烷基、苯基、吡啶基或者可以被胺基、甲胺基或三氟甲基單或雙取代的吡啶基，並且R2 係C1 -C2 烷基；較佳的是，R1 係甲基或氫，並且R2 係乙基。
  3. 如請求項1或請求項2所述之方法，其中該合適的鹼選自鹼金屬碳酸鹽或鹼金屬氫氧化物，更較佳的是碳酸鈉或碳酸鉀或氫氧化鈉，最較佳的是氫氧化鈉。
  4. 如請求項1或請求項2所述之方法，其中該適當的溶劑（或稀釋劑）選自介電常數在從1.5至15範圍內的那些。
  5. 如請求項4所述之方法，其中該適當的溶劑（或稀釋劑）選自二㗁𠮿、THF、甲基四氫呋喃、甲苯、苯甲醚、吡啶、丙酮、甲基異丁基酮、tBuOH；較佳的是二㗁𠮿、甲基四氫呋喃或甲基異丁基酮。
  6. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該方法係在0°C至100℃，較佳的是從0°C至50°C的溫度範圍內進行的。
  7. 如請求項6所述之方法，其中該方法係在環境溫度下進行的。
  8. 一種具有式IV之化合物：
    Figure 03_image026
    (IV) 其中R1 係氫、C1 -C4 烷基、C1 -C4 羥烷基、C3 -C7 環烷基、芳基或視需要取代的雜芳基；或具有式IV之化合物的農用化學上可接受的鹽。
  9. 如請求項8所述之化合物，其中R1 係氫、C1 -C2 烷基、C1 -C2 羥烷基、C3 -C5 環烷基、苯基、吡啶基或者可以被胺基、甲胺基或三氟甲基單或雙取代的吡啶基。
  10. 如請求項8所述之化合物，其中R1 係氫、甲基、乙基、苯基、環丙基、環戊基、羥甲基、羥乙基、吡啶基或2-(甲胺基)-5-(三氟甲基)-3-吡啶基；較佳的是，R1 係氫、乙基、苯基、環戊基、羥乙基或2-(甲胺基)-5-(三氟甲基)-3-吡啶基。
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