TW202128184A - 酒精性肝炎之治療 - Google Patents

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Abstract

提供治療酒精性肝炎(AH)之方法。例如，該等方法可包含投予5-膽甾烯-3,25-二醇, 3-硫酸酯(25HC3S)或其鹽。

Description

酒精性肝炎之治療
本發明係關於酒精性肝炎之治療。
酒精性肝炎(AH)為長期攝取酒精(乙醇)所導致的酒精性肝臟疾病。AH之徵象及症狀包括急性黃疸、發熱及體重減輕，以及數種併發症，諸如腹水及肝性腦病變，導致肝硬化。AH係與30天至高達15%之高死亡率負荷相關聯，其視呈現之疾病嚴重程度而定。重度AH之1個月死亡率高達30%至50%。
皮質類固醇通常用以治療AH重症個案。然而，以皮質類固醇治療顯示衝突結果，與感染風險增加有關，以及不適合胃腸出血的患者或對類固醇過敏的患者。皮質類固醇(corticoid steroid)通常以諸如30 mg至40 mg之量每天使用，視所使用之具體皮質類固醇而定。因患者經常不按時服藥，患者順從性往往很低。
肝臟移植為AH之根治性治療選項，但患者必須戒酒6個月以符合資格。但重度AH的6個月死亡率高(大約40%)。雖然肝臟移植為治療選項，但重度AH患者經常於符合移植標準之前死亡。
美國專利案第8,399,441號，其係以引用方式併入本文中，揭露使用5-膽甾烯-3,25-二醇,3-硫酸酯(25HC3S)及其鹽治療與高膽固醇及/或高三酸甘油酯及/或發炎相關之病況(例如，高膽固醇血症、高三酸甘油脂血症、非酒精性脂肪肝疾病、動脈粥樣硬化等)。
美國專利案第9,034,859號，其係以引用方式併入本文中，揭露使用25HC3S及其鹽預防及治療肝臟受損或疾病。
美國專利案第10,272,097號，其係以引用方式併入本文中，揭露氧化膽固醇硫酸酯，例如25HC3S及其鹽，用於預防及/或治療局部缺血、器官功能異常及/或器官衰竭，包括多重器官功能異常症侯群(MODS)，以及與器官功能異常/衰竭相關之壞死和細胞凋亡。
ClinicalTrials.gov包括評估25HC3S在包括30 mg、90 mg、及150 mg三種劑量之劑量遞增(dose escalation)下，於罹患AH之患者的安全性、藥物動力學及藥效動力學之研究的揭露。見ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03432260。
迫切需要對於治療AH之改善方法。
本揭露提出治療酒精性肝炎(AH)之各種方法。該等方法涉及投予有效量之5-膽甾烯-3,25-二醇,3-硫酸酯(25HC3S)及其鹽。於一些實例中，該等方法涉及投予有效量之5-膽甾烯-3,25-二醇, 3β-硫酸酯或其鹽。
基於幾個原因，本揭露之結果令人意外。例如，於一些實施態樣中，本揭露之低劑量令人意外。此外，於一些實施態樣中，低給藥頻率令人意外。又另外，於一些實施態樣中，達到治療AH之功效的低劑量數令人意外。本揭露之結果在低劑量、低給藥頻率、及低劑量總數可提供與需要較大劑量、更頻繁給藥、及/或較高劑量總數之皮質類固醇相似或更佳結果方面亦令人意外。又另外，本揭露亦能在以特定診斷標準諸如末期肝病模型(Model for End-stage Liver Disease (MELD))評分及/或本文他處討論之其他標準為特徵的AH患者身上獲致有效結果。
本揭露之其他態樣： 1. 一種治療有需要之人類個體的酒精性肝炎之方法，該方法包含對該個體投予足以治療該酒精性肝炎之量的5-膽甾烯-3,25-二醇,3-硫酸酯(25HC3S)或其鹽。 2. 如態樣1之方法，其中，該投予包含投予在約1 mg至約1000 mg之範圍的該25HC3S或其鹽之總量。 3. 如態樣1或2之方法，其中，該投予包含投予在：(a)約10 mg/月至約500 mg/月；或(b)約10 mg/月至約400 mg/月之範圍的該25HC3S或其鹽之總量。 4. 如態樣1至3中任一項之方法，該方法包含在一個月期間對該人類個體投予總量為：(a)約10 mg/月至約400 mg/月；或(b)約10 mg至約400 mg之25HC3S或其鹽；其中： - 該總量足以治療該酒精性肝炎； - 該總量係以包含至少第一劑量之一或多個分開劑量投予；以及 - 該一個月期間係自該第一劑量之投予開始時測量。 5. 如態樣2至4中任一項之方法，其中，該總量係以一至十五個分開劑量投予。 6. 如態樣2至4中任一項之方法，其中，該總量係以一至五個分開劑量投予。 7. 如態樣2至4中任一項之方法，其中，該總量係以一劑量或以兩分開劑量投予，較佳係作為單一劑量投予。 8. 如態樣2至7中任一項之方法，其中，該總量為至少約20 mg。 9. 如態樣2至8中任一項之方法，其中，該總量為不多於約300 mg。 10. 如態樣2至8中任一項之方法，其中，該總量為不多於約200 mg。 11. 如態樣2至8中任一項之方法，其中，該總量為不多於約140 mg。 12. 如態樣4至11中任一項之方法，其中，該一或多個分開劑量中之至少一劑，以及較佳各劑，包含約10 mg至約200 mg之25HC3S或其鹽。 13. 如態樣4至12中任一項之方法，其中，該一或多個分開劑量中之至少一劑，以及較佳各劑，包含約10 mg至約120 mg之25HC3S或其鹽。 14. 如態樣4至13中任一項之方法，其中，該一或多個分開劑量中之至少一劑，以及較佳各劑，包含約20 mg至約100 mg之25HC3S或其鹽。 15. 如態樣2至14中任一項之方法，其中，該總量係以二或更多個分開劑量投予，該二或更多個分開劑量係以在每天至每週一次之範圍的給藥頻率投予。 16. 如態樣15之方法，其中，該給藥頻率在每兩天一次至每週一次之範圍。 17. 如態樣15之方法，其中，該給藥頻率在每兩天一次至每五天一次之範圍。 18. 如態樣15之方法，其中，該給藥頻率在每兩天一次至每四天一次之範圍。 19. 如態樣4之方法，其中： - 該總量係以一劑量或以兩分開劑量投予； - 該一劑量包含約10 mg至約200 mg之25HC3S或其鹽； - 該兩分開劑量之各者包含約10 mg至約200 mg之25HC3S或其鹽；以及 - 該兩分開劑量係以每兩天一次至每四天一次之範圍的給藥頻率投予。 20. 如態樣19之方法，其中該總量係以一劑量投予，且其中該一劑量包含：(a)約20 mg至約40 mg之25HC3S或其鹽；或(b)約80 mg至約100 mg之25HC3S或其鹽；或(c)約140 mg至約160 mg之25HC3S或其鹽。 21. 如態樣19之方法，其中該總量係以兩分開劑量投予，且其中該兩分開劑量之各劑包含：(a)約20 mg至約40 mg之25HC3S或其鹽；或(b)約80 mg至約100 mg之25HC3S或其鹽；或(c)約140 mg至約160 mg之25HC3S或其鹽。 22. 如態樣4至21中任一項之方法，其中，在該等期間內每kg投予之25HC3S或其鹽的總量在約0.05 mg/kg至約20 mg/kg之範圍。 23. 如態樣22之方法，其中每kg之該總量在約0.1 mg/kg至約10 mg/kg之範圍。 24. 如態樣22之方法，其中每kg之該總量在約0.2 mg/kg至約6 mg/kg之範圍。 25. 如態樣22之方法，其中每kg之該總量在約0.3 mg/kg至約1.5 mg/kg之範圍。 26. 如態樣1至25中任一項之方法，其中，該投予係以非經腸胃、靜脈內、肌肉內、或皮下方式進行。 27. 如態樣1至26中任一項之方法，其中，該投予係藉由注射進行。 28. 如態樣1至27中任一項之方法，其中，該25HC3S或其鹽係以包含該25HC3S或其鹽以及醫藥上可接受之載體的調配物投予。 29. 如態樣1至28中任一項之方法，其中，該25HC3S或其鹽包含25HC3S之鹽，其中，該25HC3S之鹽較佳為鈉鹽。 30. 如態樣4至29中任一項之方法，其中，該一或多個分開劑量係在不多於14天之投予期間投予。 31. 如態樣1至30中任一項之方法，其中，該人類個體具有至少11之末期肝病模型(MELD)評分。 32. 如態樣1至31中任一項之方法，其中，該人類個體具有在11至45之範圍的MELD評分。 33. 如態樣1至32中任一項之方法，其中，該人類個體具有在15至40之範圍的MELD評分。 34. 如態樣1至33中任一項之方法，其中，該人類個體具有至少20之MELD評分。 35. 如態樣1至34中任一項之方法，其中，該人類個體具有至少30之MELD評分。 36. 如態樣1至35中任一項之方法，其中，該人類個體具有至少32之Maddrey判別函數(Maddrey’s discriminant function (MDF))。 37. 如態樣1至36中任一項之方法，其中，該酒精性肝炎之特徵為在發病13週內發生肝功能降低。 38. 如態樣1至36中任一項之方法，其中，該酒精性肝炎之特徵為在發病10週內發生肝功能降低。 39. 如態樣1至38中任一項之方法，其中，該酒精性肝炎之特徵為肝功能降低而使該個體呈現25HC3S之廓清率比未罹患酒精性肝炎之個體降低。 40. 如態樣39之方法，其中該酒精性肝炎之特徵為肝功能降低而使該個體呈現25HC3S的廓清率為自未罹患酒精性肝炎之個體的血漿之25HC3S之廓清率的50%或更低、40%或更低、30%或更低、或25%或更低。 41. 如態樣1至40中任一項之方法，其中，該酒精性肝炎之特徵為肝功能降低而使該個體呈現投予之後25HC3S於血漿中的半衰期時間(T1/2 )比未罹患酒精性肝炎之個體大1.5倍或更長、或2倍或更長。 42. 如態樣1至41中任一項之方法，其中，該個體呈現投予之後25HC3S於血漿中的半衰期時間(T1/2 )在約1.5小時至約6小時或約2小時至約5小時之範圍。 43. 如態樣1至42中任一項之方法，其中，該個體呈現25HC3S之Cmax在約500 ng/mL至約10,000 ng/mL、約600 ng/mL至約7000 ng/mL、或約700 ng/mL至約5000 ng/mL之範圍。 44. 如態樣1至43中任一項之方法，其中，每100 mg之靜脈內投予的25HC3S或其鹽，該個體呈現25HC3S之Cmax在約500 ng/mL至約10,000 ng/mL、約600 ng/mL至約7000 ng/mL、或約700 ng/mL至約5000 ng/mL之範圍。 45. 如態樣1至44中任一項之方法，其中，該個體呈現25HC3S之AUCinf在約3000 ng*h/mL至約50,000 ng*h/mL、約4000 ng*h/mL至約40,000 ng*h/mL、或約5000 ng*h/mL至約30,000 ng*h/mL之範圍。 46. 如態樣1至45中任一項之方法，其中，每100 mg之靜脈內投予的25HC3S或其鹽，該個體呈現25HC3S之AUCinf在約3000 ng*h/mL至約50,000 ng*h/mL、約4000 ng*h/mL至約40,000 ng*h/mL、或約5000 ng*h/mL至約30,000 ng*h/mL之範圍。 47. 如態樣1至46中任一項之方法，其中，該個體呈現25HC3S之分布體積在約10 L至約50 L、約15 L至約45 L、或約20 L至約40 L之範圍。 48. 如態樣1至47中任一項之方法，其中，該個體呈現25HC3S廓清在約2 L至約8 L/h、約2.5 L/h至約7.5 L/h、或約3 L/h至約7 L/h之範圍。 49. 如態樣1至48中任一項之方法，其中，該酒精性肝炎之特徵為在發病13週內發生肝功能喪失。 50. 如態樣1至48中任一項之方法，其中，該酒精性肝炎之特徵為在發病10週內發生肝功能喪失。 51. 一種5-膽甾烯-3,25-二醇,3-硫酸酯(25HC3S)或其鹽，其用於治療有需要之人類個體的酒精性肝炎之方法，其中，該方法係如態樣1至50中任一項所定義。 52. 一種5-膽甾烯-3,25-二醇,3-硫酸酯(25HC3S)或其鹽之用途，其用於製造用於治療有其需要之人類個體的酒精性肝炎之方法的藥劑之方法中，其中，該方法係如態樣1至50中任一項所定義。
本文描述治療酒精性肝炎(AH)之方法。該等方法包括使肝臟與25HC3S或其鹽接觸。該接觸通常涉及對人類患者投予有效或足以治療AH之25HC3S或其鹽的量。
如前文討論，基於幾個原因，本揭露之結果令人意外。例如，於一些實施態樣中，本揭露低劑量令人意外。此外，於一些實施態樣中，低給藥頻率令人意外。又另外，於一些實施態樣中，達到治療AH之功效的低劑量數令人意外。本揭露之結果在低劑量、低給藥頻率、及/或低劑量總數可提供與需要較大劑量、更頻繁給藥、及較高劑量總數之皮質類固醇相似或更佳結果方面亦令人意外。又另外，本揭露亦能在具有特定診斷標準諸如MELD評分及/或本文他處討論之其他標準為特徵的AH患者身上獲致有效結果。定義
全文使用下列定義：
本文所使用之「治療(treat)」(treatment、treating等)係指對下列人類個體投予25HC3S或其鹽：(1)已表現出AH之至少一種症狀；及/或(2)諸如由經過訓練之臨床專業人士診斷為罹患AH；及/或(3)根據實驗室(例如分子指標)或一或多種體液諸如血液之臨床試驗判定為罹患AH。於一些實施態樣中，藉由肝臟組織切片檢查診斷個體罹患AH。換言之，已在該個體身上測量、偵測或觀察到已知與AH相關的至少一種參數。AH之「治療」涉及減輕或減弱，或在一些實例中，完全根除，在投予25HC3S或其鹽之前或投予當時存在的AH之至少一種症狀。於一些實施態樣中，如下文更詳細說明，根據本發明治療AH足以改善個體之AH的實驗室或臨床指標。於一些情況中，個體之AH實驗室或臨床指標改善使得該個體不再被視為患有AH。於一實例中，主題方法足以使Maddrey判別函數(MDF)評分≥32之個體的評分降至MDF評分＜32。
「肝臟功能異常」表示肝臟未進行其預期功能的病況或健康狀態，諸如測得一些生物或分子指標在正常生理範圍外的情況。肝臟功能代表在生理範圍內之肝臟的預期功能。熟習本領域之人士明白在健康檢查期間的肝臟之個別功能。肝臟功能異常通常涉及視情況在無解剖損傷情況下，在肝臟中進行性及潛在可逆性生理功能異常發展的臨床症侯群。
「肝臟衰竭」表示肝臟功能異常至在無外部臨床介入之情況下無法維持正常內環境穩定的程度。
「急性肝臟功能異常」係指在數天或數週(例如，在26週內、在13週內、在10週內、在5週內、在4週內、在3週內、在2週內、在1週內、在5天內、在4天內、在3天內、或在2天內)迅速發生的肝臟功能降低，通常係在無既有疾病的人身上發生。
「急性肝臟功能衰竭」係指在數天或數週(例如，在26週內、在13週內、在10週內、在5週內、在4週內、在3週內、在2週內、在1週內、在5天內、在4天內、在3天內、或在2天內)迅速發生的肝臟功能喪失，通常係在無既有疾病的人身上發生。急性肝臟衰竭將於下文更詳細討論。
「醫藥上可接受」係指不干擾活性成分之生物活性的有效性且對於所投予之宿主無毒性的介質。患者族群 酒精性肝炎之概述
酒精性肝炎(AH)之範圍可從異常的實驗室測試為疾病的唯一指示之輕度肝炎，至具有諸如黃疸(膽紅素滯留造成的皮膚發黃)、肝性腦病變(肝臟衰竭造成的神經功能異常)、腹水(液體累積在腹部)、出血性食道靜脈曲張(食道中之靜脈曲張)、異常血栓及昏迷之併發症的重度肝臟功能異常。在一些情況下，患者在先前8週內，諸如在先前7週內、諸如在先前6週內、諸如在先前5週內、諸如在先前4週內、諸如在先前3週內、諸如在先前2週內黃疸發作，且包括在先前一週內黃疸發作之患者。若患者停止喝酒，AH通常是可逆的，但肝炎經常費時數個月才解決。AH會造成肝臟結疤及硬化。肝臟組織學之典型發現包括肝細胞壞死及腫脹變性，以及酒精性Mallory玻璃樣體(表示纖維化之細胞中間絲蛋白異常聚集)。膽汁鬱積通常很明顯。該疾病的嚴重程度可根據Maddrey判別函數(MDF)(根據膽紅素及凝血酶原形成時間)、Glasgow酒精性肝炎評分(根據年齡、白血球計數、尿素、凝血酶原形成時間及膽紅素)或末期肝病模型(MELD)評分(根據肌酸酐、膽紅素、及凝血酶原形成時間之國際標準化比值(INR))分級(Lucey等人，N. Engl. J. Med., 360(26), 2758-2769 (2009)；Vergis等人，Gastroenterology, 152(5):1068-1077 (2017))。當MDF為＞32時，AH分級為重度。 飲酒量
在一些情況下，患者有女性＞40 g/天或男性＞60 g/天長達最少6個月期間的嚴重酗酒史，在黃疸發作前戒酒例如＜60天(例如，＜8週)。多年過量攝取酒精會導致酒精性肝臟疾病及AH。在一些情況下，過量攝取酒精涉及男性＞80 g/天或女性＞60 g/天之酒精攝取量。因此，一個實施態樣係使用25HC3S或其鹽治療消耗過量酒精之男性或女性個體的AH，其中男性個體每天消耗＞80 g之酒精或女性個體每天消耗＞60 g之酒精。在其他實施態樣中，本揭露係關於使用25HC3S或其鹽治療或減輕有消耗過量酒精史之男性或女性個體(諸如其中該個體已經歷一或多次該個體平均消耗40 g/天或更多長達6個月或更久的情況)的AH。於一些實施態樣中，該個體已經歷一或多次該個體平均消耗60 g/天或更多長達6個月或更久的情況。 膽紅素
AH的特徵係膽紅素增加，其顯示在無膽道阻塞之情況下肝臟的代謝功能受損。在一些情況下，患者的血清膽紅素＞3 mg/dL。因此，一個實施態樣係使用25HC3S或其鹽治療或減輕在投予25HC3S或其鹽之前血清膽紅素含量＞50 μmol/L，諸如＞60 μmol/L或＞80 μmol/L之個體的AH症狀。在一些情況下，待治療之患者具有在約2 mg/dL至50 mg/dL之範圍的膽紅素含量，諸如約3 mg/dL至約40 mg/dL或約4 mg/dL至約30 mg/dL。於一些情況下，測得待治療之患者的膽紅素含量為＞8 mg/dL。
於一些實施態樣中，方法包括測定待治療之患者的血清膽紅素。患者之血清膽紅素可使用任何便利的方案測定，諸如以比色測定或螢光測定進行。於該等實施態樣中，患者之血清膽紅素可在根據主題方法治療患者之前10分鐘或更久測定，諸如15分鐘或更久，諸如30分鐘或更久，諸如60分鐘或更久，諸如2小時或更久，諸如6小時或更久且包括12小時或更久。於一些實施態樣中，患者之血清膽紅素係在待根據本文所述之方法治療患者的前一天測定。
於一些情況中，方法包括在一或多回合，諸如2或更多回合，諸如3或更多回合，諸如4或更多回合且包括5或更多回合之根據主題方法的治療之後測定患者之血清膽紅素。於該等實施態樣中，血清膽紅素可在25HC3S或其鹽的最後投予劑量之後立刻或於其後預定時間測定，諸如在25HC3S或其鹽的最後投予劑量之後5分鐘或更久，諸如10分鐘或更久，諸如15分鐘或更久，諸如30分鐘或更久，諸如60分鐘或更久，諸如2小時或更久，諸如6小時或更久且包括12小時或更久。於一些實施態樣中，患者之血清膽紅素係在與25HC3S或其鹽的最後投予劑量同一天某時刻測定。在一些情況下，患者的膽紅素陡升，例如在8週內升高≥3 mg/dL。於一些情況中，本方法足以使個體之血清膽紅素降低，諸如使個體之血清膽紅素降低1 mg/dL或更多，諸如降低2 mg/dL或更多且包括降低3 mg/dL或更多。於個體表現出膽紅素陡升的一些情況中，本方法足以使膽紅素上升的降低量增加，諸如降低1 mg/dL或更多，諸如降低2 mg/dL或更多且包括降低3 mg/dL或更多。於一些實施態樣中，主題方法足以使患者之血清膽紅素(例如，於開始治療後7天或28天)比如本文所述之以25HC3S或其鹽治療之前測定的血清膽紅素降低10%或更多，諸如降低15%或更多，諸如降低20%或更多，諸如降低25%或更多，諸如降低30%或更多，諸如降低35%或更多，諸如降低40%或更多，諸如降低45%或更多且包括降低50%或更多。 MELD
末期肝病模型(MELD)為用於評估肝臟疾病之嚴重程度的評分系統。提高之MELD評分顯示較大死亡風險，然而下降之MELD評分顯示風險降低。MELD使用患者之血清膽紅素、血清肌酸酐、及凝血酶原形成時間之國際標準化比值(INR)之值來預測存活率並根據下式計算： MELD = 3.78xln[血清膽紅素(mg/dL)] + 11.2xln[INR] + 9.57xln[血清肌酸酐(mg/dL)] + 6.43
在一些情況下，患者具有在約11至約40之範圍的MELD評分，諸如約11至約35、約11至約33、或約21至約30。在一些情況下，患者具有MELD評分≥11，諸如≥15或≥21。在一些情況下，患者具有MELD評分＜35，諸如＜30、＜25、＜20、或＜15。因此，一個實施態樣係使用25HC3S或其鹽治療或減輕個體之AH症狀，其中該個體的特徵係在投予25HC3S或其鹽之前的MELD評分在約11至約30或約21至約30之範圍。
於一些實施態樣中，方法包括測定待治療之患者的MELD評分。於該等實施態樣中，患者之MELD評分可在根據主題方法治療患者之前10分鐘或更久測定，諸如15分鐘或更久，諸如30分鐘或更久，諸如60分鐘或更久，諸如2小時或更久，諸如6小時或更久且包括12小時或更久。於一些實施態樣中，患者之MELD評分係在待根據本文所述之方法治療患者的前一天測定。
於一些情況中，方法包括在一或多回合，諸如2或更多回合，諸如3或更多回合，諸如4或更多回合且包括5或更多回合之根據主題方法的治療之後測定患者之MELD評分。於該等實施態樣中，MELD評分可在25HC3S或其鹽的最後投予劑量之後立刻或於其後預定時間測定，諸如在25HC3S或其鹽的最後投予劑量之後5分鐘或更久，諸如10分鐘或更久，諸如15分鐘或更久，諸如30分鐘或更久，諸如60分鐘或更久，諸如2小時或更久，諸如6小時或更久且包括12小時或更久。於一些實施態樣中，患者之MELD評分係在與25HC3S或其鹽的最後投予劑量同一天某時刻測定。
於一些實施態樣中，主題方法足以使患者表現出之MELD評分(例如，於開始治療後7天或28天)比如本文所述之以25HC3S或其鹽治療之前測定的MELD評分降低5%或更多，諸如降低10%或更多，諸如降低15%或更多且包括降低20%或更多。 MDF
Maddrey判別函數(MDF)為評估AH之嚴重程度及預後的模型。MDF評分為可用於預測個體的短期預後，特別是30或90天之死亡率，的統計模型。32或更高之評分(重度酒精性肝炎(SAH))暗示30天死亡率在35%至45%之範圍的不良結果。反之，MDF＜32識別患者罹患輕度/中度AH，在支持性照護下死亡風險低但不為零。
MDF係根據下式計算： MDF = 4.6 x (凝血酶原形成時間(PT患者 - PT對照組 ) + 血清膽紅素μmol/L)/17.1
因此，一個實施態樣係使用25HC3S或其鹽治療或減輕個體之AH症狀，其中該個體的特徵係投予25HC3S或其鹽之前的MDF評分為≥32。因此，在一些情況下，患者具有MDF評分≥32。在其他情況下，患者具有MDF評分＜32。
於一些實施態樣中，方法包括測定待治療之患者的MDF評分。於該等實施態樣中，患者之MDF評分可在根據主題方法治療患者之前10分鐘或更久測定，諸如15分鐘或更久，諸如30分鐘或更久，諸如60分鐘或更久，諸如2小時或更久，諸如6小時或更久且包括12小時或更久。於一些實施態樣中，患者之MDF評分係在待根據本文所述之方法治療患者的前一天測定。
於一些情況中，方法包括在一或多回合，諸如2或更多回合，諸如3或更多回合，諸如4或更多回合且包括5或更多回合之根據主題方法的治療之後測定患者之MDF評分。於該等實施態樣中，MDF評分可在25HC3S或其鹽的最後投予劑量之後立刻或於其後預定時間測定，諸如在25HC3S或其鹽的最後投予劑量之後5分鐘或更久，諸如10分鐘或更久，諸如15分鐘或更久，諸如30分鐘或更久，諸如60分鐘或更久，諸如2小時或更久，諸如6小時或更久且包括12小時或更久。於一些實施態樣中，患者之MDF評分係在與25HC3S或其鹽的最後投予劑量同一天某時刻測定。
於一些實施態樣中，主題方法足以使患者表現出之MDF評分(例如，於開始治療後7天或28天)比如本文所述之以25HC3S或其鹽治療之前測定的MDF評分降低5%或更多，諸如降低10%或更多，諸如降低15%或更多且包括降低20%或更多。
在一個實施態樣中，提供使用25HC3S或其鹽治療或減輕個體之AH症狀，其中該個體的特徵係在投予25HC3S或其鹽之前的MDF評分≥32且MELD評分＜25。於一些情況中，本方法足以使個體之MDF評分降低1或更多，諸如2或更多且包括降低5或更多。於一些情況中，本方法足以使MDF評分≥32之個體的評分降低至MDF評分＜32。 ABIC
雖然MDF可預測1個月，但其在中長期較不精確。MELD評分及最近驗證之年齡、血清膽紅素、INR與血清肌酸酐(ABIC)評分藉由強調受損的腎功能而提供更細微的存活預測，且可在不同時間點計算。ABIC評分＞9表示高度死亡風險，6.71至9表示中等死亡風險，而＜6.71表示低死亡風險。因此，在一些情況下，患者具有＞9或6.71至9之ABIC評分。
於一些實施態樣中，方法包括測定待治療之患者的ABIC評分。於該等實施態樣中，患者之ABIC評分可在根據主題方法治療患者之前10分鐘或更久測定，諸如15分鐘或更久，諸如30分鐘或更久，諸如60分鐘或更久，諸如2小時或更久，諸如6小時或更久且包括12小時或更久。於一些實施態樣中，患者之ABIC評分係在待根據本文所述之方法治療患者的前一天測定。
於一些情況中，方法包括在一或多回合，諸如2或更多回合，諸如3或更多回合，諸如4或更多回合且包括5或更多回合之根據主題方法的治療之後測定患者之ABIC評分。於該等實施態樣中，ABIC評分可在25HC3S或其鹽的最後投予劑量之後立刻或於其後預定時間測定，諸如在25HC3S或其鹽的最後投予劑量之後5分鐘或更久，諸如10分鐘或更久，諸如15分鐘或更久，諸如30分鐘或更久，諸如60分鐘或更久，諸如2小時或更久，諸如6小時或更久且包括12小時或更久。於一些實施態樣中，患者之ABIC評分係在與25HC3S或其鹽的最後投予劑量同一天某時刻測定。
於一些實施態樣中，主題方法足以使患者表現出之ABIC評分(例如，於開始治療後7天或28天)比如本文所述之以25HC3S或其鹽治療之前測定的ABIC評分降低5%或更多，諸如降低10%或更多，諸如降低15%或更多且包括降低20%或更多。 Glasgow AH 評分
Glasgow酒精性肝炎評分(GAHS)可用以識別有死亡風險之患者(Forrest等人，Gut, 56:1743-1746 (2007))。9或更高之評分識別死亡風險最高的患者。
於一些實施態樣中，方法包括測定待治療之患者的GAHS。於該等實施態樣中，患者之GAHS可在根據主題方法治療患者之前10分鐘或更久測定，諸如15分鐘或更久，諸如30分鐘或更久，諸如60分鐘或更久，諸如2小時或更久，諸如6小時或更久且包括12小時或更久。於一些實施態樣中，患者之GAHS係在待根據本文所述之方法治療患者的前一天測定。
於一些情況中，方法包括在一或多回合，諸如2或更多回合，諸如3或更多回合，諸如4或更多回合且包括5或更多回合之根據主題方法的治療之後測定患者之GAHS。於該等實施態樣中，GAHS可在25HC3S或其鹽的最後投予劑量之後立刻或於其後預定時間，諸如在25HC3S或其鹽的最後投予劑量之後5分鐘或更久測定，諸如10分鐘或更久，諸如15分鐘或更久，諸如30分鐘或更久，諸如60分鐘或更久，諸如2小時或更久，諸如6小時或更久且包括12小時或更久。於一些實施態樣中，患者之GAHS係在與25HC3S或其鹽的最後投予劑量同一天某時刻測定。
於一些實施態樣中，主題方法足以使患者表現出之GAHS(例如，於開始治療後7天或28天)比如本文所述之以25HC3S或其鹽治療之前測定的GAHS降低5%或更多，諸如降低10%或更多，諸如降低15%或更多且包括降低20%或更多。
因此，本揭露之一個態樣係改善GAHS評分。一個實施態樣係使用25HC3S或其鹽治療或減輕個體之AH症狀，其中該個體的特徵係於至少7天、至少14天、至少21天、至少28天、至少42天或至少90天比第一次投予25HC3S或其鹽之前的降低之GAHS評分。另一實施態樣係使用25HC3S或其鹽治療或減輕個體之AH症狀，其中該個體的特徵係於至少7天、至少14天、至少21天、至少28天、至少42天或至少90天比第一次投予25HC3S或其鹽之前的降低之GAHS評分。 Lille
Lille評分預測罹患AH之患者的死亡率。Lille評分係根據下式計算： Exp(-R)/[1 +exp(-R)] 其中 R = [3.19 - (0.101 * 年齡)] + (1 .47 * 於基線之白蛋白，以g/dL計) + [0.28215 * (於基線之膽紅素 - 第8天之膽紅素，以mg/dL計)] - [0.206 * (若於基線之肌酸酐＞=1 .3 mg/dL)] - [0.11115 * 於基線之膽紅素，以mg/dL計] - (0.0096 * 於基線之凝血酶原形成時間，以秒計)
因此，本揭露之一個態樣係改善Lille評分。一個實施態樣係使用25HC3S或其鹽治療或減輕個體之AH症狀，且其中該個體的特徵係在第一次投予25HC3S或其鹽之後7天的降低之Lille評分。又另一實施態樣提供使用25HC3S或其鹽治療或減輕個體之AH症狀，其包含投予25HC3S或其鹽，且其中該個體的特徵係在第一次投予25HC3S或其鹽之後7天的降低之Lille評分。在一些情況下，患者在第一次投予25HC3S或其鹽之後7天具有Lille評分＜0.45。 MELD + Lille
結合靜態與動態模型以增強AH之預測，Louvet等人展示MELD加Lille的聯合效果模型優於其他組合，因此就MELD 21且Lille 0.45之患者而言比MELD 21且Lille 0.16之患者的2個月死亡風險的1.9倍(23.7%相較於12.5%)。因此，在一些情況下，採用MELD加Lille的聯合效果模型診斷出個體罹患AH。
在一些情況下，採用酒精性肝炎組織學評分(AHHS)診斷出個體罹患AH。AAHS係根據四種組織學參數：纖維化程度、嗜中性白血球浸潤程度、膽紅素鬱積(bilirubinostasis)類型、及巨大粒線體(megamitochondria)存在。
在一些情況下，患者具有之天冬胺酸轉胺酶(AST)＞丙胺酸轉胺酶(ALT)，但少於300 IU/L。在一些情況下，患者具有之AST＞50，AST/ALT＞1.5，且二值均＜400 IU/L。
於一些實施態樣中，個體具有之天冬胺酸轉胺酶(AST)為50至400 IU/L。於一些實施態樣中，個體具有之丙胺酸轉胺酶(ALT)少於400 IU/L，諸如390 IU/L或更低，諸如380 IU/L或更低，諸如370 IU/L或更低，諸如360 IU/L且包括350 IU/L。於一些實施態樣中，個體具有之AST大於ALT，諸如其中AST對ALT之比(即，AST/ALT)為1.05或更大，諸如1.1或更大，諸如1.15或更大，諸如1.2或更大，諸如1.25或更大，諸如1.3或更大，諸如1.35或更大，諸如1.4或更大，諸如1.45或更大且包括1.5或更大(例如，較佳其中AST/ALT為大於1.5)。例如，於一些實施態樣中，個體可具有此等特徵之二或更多者的組合，諸如AST為50至400 IU/L，ALT為低於400 IU/L，且AST/ALT為大於1.5。此外，患者可進一步具有一或多種其他臨床特徵，例如在先前8週內黃疸發作，血清總膽紅素＞3.0 mg/dL，假定對照組凝血酶原形成時間為12秒之Maddrey判別函數≥32，及/或MELD評分為21至30。
在一些情況下，患者具有在約1 g/dL至約5 g/dL之範圍的白蛋白水準，諸如約1 g/dL至約4 g/dL或約2 g/dL至約3 g/dL。
在一些情況下，患者具有在約10秒至約30秒之範圍的凝血酶原形成時間之國際標準化比值(INR)，諸如約11秒至約25秒或約15秒至約25秒。於一些實施態樣中，方法包括測定待治療之患者的凝血酶原形成時間之國際標準化比值(INR)。於該等實施態樣中，患者的凝血酶原形成時間之國際標準化比值可在根據主題方法治療之前10分鐘或更久測定，諸如15分鐘或更久，諸如30分鐘或更久，諸如60分鐘或更久，諸如2小時或更久，諸如6小時或更久且包括12小時或更久。於一些實施態樣中，患者的凝血酶原形成時間之國際標準化比值係在待根據本文所述之方法治療患者的前一天測定。
於一些情況中，方法包括在一或多回合，諸如2或更多回合，諸如3或更多回合，諸如4或更多回合且包括5或更多回合之根據主題方法的治療之後測定患者的凝血酶原形成時間之國際標準化比值。於該等實施態樣中，凝血酶原形成時間之國際標準化比值可在25HC3S或其鹽的最後投予劑量之後立刻或於其後預定時間測定，諸如在25HC3S或其鹽的最後投予劑量之後5分鐘或更久，諸如10分鐘或更久，諸如15分鐘或更久，諸如30分鐘或更久，諸如60分鐘或更久，諸如2小時或更久，諸如6小時或更久且包括12小時或更久。於一些實施態樣中，患者的凝血酶原形成時間之國際標準化比值係在與25HC3S或其鹽的最後投予劑量同一天某時刻測定。
於一些實施態樣中，主題方法足以使患者表現出之凝血酶原形成時間之國際標準化比值(例如，於開始治療後7天或28天)比如本文所述之以25HC3S或其鹽治療之前測定的凝血酶原形成時間之國際標準化比值降低5%或更多，諸如降低10%或更多，諸如降低15%或更多且包括降低20%或更多。
在一些情況下，患者具有在約0.2 mg/dL至約3 mg/dL之範圍的血清肌酸酐含量，諸如約0.4 mg/dL至約2.5 mg/dL或約0.6 mg/dL至約2 mg/dL。於一些實施態樣中，方法包括測定待治療之患者的血清肌酸酐含量。於該等實施態樣中，患者之血清肌酸酐含量可在根據主題方法治療患者之前10分鐘或更久測定，諸如15分鐘或更久，諸如30分鐘或更久，諸如60分鐘或更久，諸如2小時或更久，諸如6小時或更久且包括12小時或更久。於一些實施態樣中，患者之血清肌酸酐含量係在待根據本文所述之方法治療患者的前一天測定。
於一些情況中，方法包括在一或多回合，諸如2或更多回合，諸如3或更多回合，諸如4或更多回合且包括5或更多回合之根據主題方法的治療之後測定患者之血清肌酸酐含量。於該等實施態樣中，血清肌酸酐含量可在25HC3S或其鹽的最後投予劑量之後立刻或於其後預定時間測定，諸如在25HC3S或其鹽的最後投予劑量之後5分鐘或更久，諸如10分鐘或更久，諸如15分鐘或更久，諸如30分鐘或更久，諸如60分鐘或更久，諸如2小時或更久，諸如6小時或更久且包括12小時或更久。於一些實施態樣中，患者之血清肌酸酐含量係在與25HC3S或其鹽的最後投予劑量同一天某時刻測定。
於一些實施態樣中，主題方法足以使患者之血清肌酸酐含量(例如，於開始治療後7天或28天)比如本文所述之以25HC3S或其鹽治療之前測定的血清肌酸酐含量降低2%或更多，諸如降低5%或更多，諸如降低10%或更多且包括降低15%或更多。
在一些情況下，患者罹患呈現為慢性肝臟衰竭急性發作(acute on chronic liver failure (ACLF))之急性AH。
在一些情況下，基於細胞角蛋白-18 (CK-18)及Mallory-Denk體(稱為M65及M30)的主要成分之循環片段而診斷個體罹患AH。
鑑於以上，AH的診斷(即，識別個體經歷AH且其可自本方法之實施獲益)通常基於體檢、實驗室檢查結果、患者病史、及建立的過去醫療史，例如精神狀態改變、凝血功能障礙、發病迅速、以及沒有已知的先前肝臟疾病。在一些情況下，AH患者具有其他先前肝臟疾病，諸如膽汁鬱積性肝臟失調、自體免疫性肝臟失調、活性病毒性肝炎、Wilson氏症、或非飲酒造成的其他肝臟失調。
「迅速」之定義視使用的特定慣例而定。根據最早的肝症狀發作至腦病變發作的時間，存在不同細分。在一些情況下，「AH」涉及在肝症狀發作26週內發展腦病變、黃疸、或膽紅素上升至＞3 mg/dL。此細分成「猛爆性肝衰竭」，其需要在8週內發作腦病變、黃疸、或膽紅素上升至＞3 mg/d；以及「亞猛爆性」，其說明從肝症狀開始8週之後但在26週之前發作腦病變、黃疸、或膽紅素上升至＞3 mg/dL。在其他情況下，「超急性」肝臟衰竭之特徵可為從肝症狀開始7天內發作，「急性」肝臟衰竭之特徵為從肝症狀開始在7與28天之間發作，而「亞急性」肝臟衰竭之特徵為從肝症狀開始在28天與24週之間發作。以此等標準任一者識別為經歷急性肝臟衰竭之個體可以本文所述之方法治療。
在一些態樣中，以本文所述之方法治療之個體族群可能具有或不具有以下症狀及/或診斷有：高膽固醇含量(高膽固醇血症，例如血清中之膽固醇在約200 mg/dL或更高之範圍)；或與高膽固醇含量相關之病況，例如高血脂症、動脈粥樣硬化、心臟病、中風、阿茲海默氏症、膽結石症、膽汁鬱積性肝臟疾病等。在一些態樣中，以本文所述之方法治療之個體族群不具以下症狀及/或未診斷有：高膽固醇含量(高膽固醇血症，例如血清中之膽固醇在約200 mg/dL或更高之範圍)；或與高膽固醇含量相關之病況，例如高血脂症、動脈粥樣硬化、心臟病、中風、阿茲海默氏症、膽結石症、膽汁鬱積性肝臟疾病等。投予之說明
該等方法之實施通常涉及識別患有AH之患者並藉由適當途徑投予可接受形式之25HC3S或其鹽。待投予之確切總量(例如，在一個月期間)可視個別患者之年齡、性別、體重及整體健康狀態，以及疾病之精確病因而改變。
於一些實施態樣中，投予患者之25HC3S或其鹽的總量意外地低。所投予之總量(例如，在一個月期間)通常為每kg體重在約0.01 mg/kg至約50 mg/kg之範圍，更常為約0.05 mg/kg至約20 mg/kg，諸如約0.1 mg/kg至約10 mg/kg、約0.2 mg/kg至約6 mg/kg、約0.2 mg/kg至約2 mg/kg、或約0.3 mg/kg至約1.5 mg/kg之25HC3S或其鹽。
總量通常在約1 mg至約1000 mg之25HC3S或其鹽。於一些實施態樣中，該等方法中投予患者之25HC3S或其鹽的總量(例如，在一個月期間)為約10 mg至約500 mg。通常，於一些實施態樣中，該等方法中投予患者之25HC3S或其鹽的總量(例如，在一個月期間)為約10 mg至約400 mg。例如，於一些實施態樣中，該總量為至少約20 mg。於一些實施態樣中，該總量不多於約300 mg，諸如不多於約200 mg、或甚至不多於約140 mg。所投予之總量的具體實例包括約10 mg至約500 mg、約10 mg至約400 mg、約20 mg至約300 mg、約20 mg至約200 mg、及約20 mg至約140 mg。該總量將隨投予途徑、生物利用率、及投予之具體調配物而改變。例如，就靜脈內投予而言，本文所述總量特別有用。
於一些實施態樣中，低劑量數令人意外(包括但不限於，當25HC3S或其鹽係藉由靜脈內投予來投予時)。在這方面，該等方法中待投予之25HC3S或其鹽的總量可以一劑量或以複數個分開劑量在一段期間內(諸如一個月期間)投予。於一些實施態樣中，該總量係以一至十五個分開劑量投予，例如以一至五個分開劑量，諸如以一劑量或以兩分開劑量投予。於一些實施態樣中，該總量係以單一劑量投予。在其他實施態樣中，該總量係以兩分開劑量投予。在全部本文所述之方法中，所投予的總量包含至少第一劑量(當該總量係以單一劑量投予時，該第一劑量為為單一劑量，但在其他實施態樣中，該第一劑量之後還有至少一另一劑量)。
於一些實施態樣中，一或多個分開劑量中之至少一劑，且較佳各劑，包含約10 mg至約200 mg之25HC3S或其鹽。例如，於一些實施態樣中，一或多個分開劑量中之至少一劑，且較佳各劑，包含約10 mg至約120 mg之25HC3S或其鹽，諸如約20 mg至約100 mg之25HC3S或其鹽。具體例示性劑量包括下列劑量：(a)約20 mg至約40 mg之25HC3S或其鹽(諸如約30 mg)；或(b)約80 mg至約100 mg之25HC3S或其鹽(諸如約90 mg)；或(c)約140 mg至約160 mg之25HC3S或其鹽(諸如約150 mg)。於一些實施態樣中，特別有用之劑量可為上述(a)或(b)。於一些實施態樣中，對此種劑量而言特別有用之分開劑量數可為一劑(即，單一劑量)或兩分開劑量。
於一些實施態樣中，低給藥頻率令人意外。例如，在一些實施態樣中，該總量係以二或更多個分開劑量投予，該等劑量係以在每天至每週一次之範圍，諸如每兩天一次至每週一次，例如每兩天一次至每五天一次或每兩天一次至每四天一次的給藥頻率投予。此給藥頻率之實例為約每三天一次投予。例如，當分開劑量之總數為二時，第二劑量可於第一劑量之後一天至一週、兩天至一週、兩天至五天、兩天至四天、或約三天投予。
於一些實施態樣中，一或多個分開劑量係在一投予期間(意指實際投予25HC3S或其鹽之期間)內投予。例如，當該方法包含在從開始投予第一劑量測量的一個月期間投予總量時，則投予期間可短於一個月期間。因此，在一些實施態樣中，投予期間之後接著該段時間內不投予25HC3S或其鹽的「非投予期間」，因此投予期間與非投予期間加總為一個月期間。在一些此種實施態樣中，投予不超過21天，諸如不超過14天，例如不超過7天或不超過5天。
鑑於以上，在一個月期間所投予之25HC3S或其鹽的總量可在約0.01 mg/kg/月至約50 mg/kg/月之範圍，更常為約0.05 mg/kg/月至約20 mg/kg/月，諸如約0.1 mg/kg/月至約10 mg/kg/月，例如約0.2 mg/kg/月至約6 mg/kg/月或約0.3 mg/kg/月至約1.5 mg/kg/月。在一個月期間所投予之25HC3S或其鹽的總量可在約1 mg/月至約1000 mg/月、約5 mg/月至約600 mg/月、約10 mg/月至約400 mg/月、約20 mg/月至約300 mg/月、約20 mg/月至約200 mg/月、或約20 mg/月至約140 mg/月之範圍。
本揭露之化合物的投予可為間歇性，或以逐漸或連續、恆定或受控制速率投予。
投予可經由任何途徑，諸如非經腸胃，包括靜脈內、肌肉內、或皮下注射。投予途徑將視治療之病況的性質而定，例如視肝臟損傷及/或肝臟衰竭之類型或程度而定。例如，為在發生明顯肝臟功能異常或衰竭之前獲致預期的治療，藉由靜脈內注射給藥會較佳。因此，當已發生損傷時，尤其是當診斷為急性器官衰竭時，投予途徑通常為非經腸胃或靜脈內投予以加速25HC3S或其鹽的遞輸。
25HC3S可以純形式或呈包括適合之酏劑等(通常稱為「載體」)的醫藥上可接受之調配物或作為醫藥上可接受之鹽(例如鹼金屬鹽，諸如鈉、鉀、鈣或鋰鹽、銨等)或其他複合物投予。例如，較佳可使用25HC3S之鹽；25HC3S之鈉鹽為此類鹽之一範例。應暸解醫藥上可接受之調配物包括慣用於製備可注射劑型之液態材料。25HC3S或其鹽通常作為適合注射及/或靜脈內投予之液體的組成物投予。亦可製備適合在投予之前溶解於、或懸浮於液體中之固體形式。
該等活性成分可與醫藥上可接受且可與該等活性成分相容之賦形劑(例如醫藥及生理上可接受之載體)混合。適合的賦形劑包括例如水、鹽水(氯化鈉)、環糊精(例如羥丙基-β-環糊精)、右旋糖、甘油、乙醇等，或其組合。此外，該組成物可含有少量輔助物質，諸如濕潤劑或乳化劑、pH緩衝劑(例如磷酸鹽緩衝劑)等。水可用作組成物之製劑(例如可注射組成物)的載體，其亦可包括慣用緩衝劑及藥劑以使該組成物為等滲壓。其他可能添加劑及其他材料(較佳為常被視為安全[GRAS]者)包括：界面活性劑(TWEEN®、油酸等)；溶劑、安定劑、酏劑、及囊封劑(乳糖、脂質體等)。亦可使用保存劑，諸如對羥苯甲酸甲酯或氯化烷基二甲基苄基銨(benzalkium chloride)。本揭露之組成物可含有任何此等額外成分以提供呈適於所欲投予途徑的形式之組成物。此外，該等化合物可與水性或油基載劑調配。
視調配物而定，預期25HC3S或其鹽將佔組成物的約1 wt%至約99 wt%，且運載「載體」將構成該組成物的約1%至約99%。本發明之醫藥組成物可包括任何適用的醫藥上可接受之添加劑或輔佐物至該等添加劑或輔佐物不阻礙或干擾25HC3S或其鹽的療效之程度。
在一些情況下，酒精性肝炎之特徵為肝功能降低而使個體表現出比未罹患酒精性肝炎之個體降低的25HC3S之廓清率。在一些情況下，酒精性肝炎之特徵為肝功能降低而使該個體表現出之25HC3S的廓清率為未罹患酒精性肝炎之個體的廓清率之50%或更低、40%或更低、30%或更低、或25%或更低。在一例示性但非限制性情況下，據以測量罹患酒精性肝炎之個體的降低之廓清率的未罹患酒精性肝炎之個體的25HC3S之廓清率被視為25 L/hr (即，本個體表現出的25HC3S之廓清率低於25 L/hr，例如低於25 L/hr之50%或更低、40%或更低、30%或更低、25%或更低)。
在一些情況下，酒精性肝炎之特徵為肝功能降低而使該個體表現出之投予之後25HC3S於血漿中的半衰期(T1/2 )比未罹患酒精性肝炎之個體大1.5倍或更大、或2倍或更大。在一個例示性但非限制性情況下，據以測量罹患酒精性肝炎之個體的較大半衰期之未罹患酒精性肝炎的個體之半衰期被視為1.6 hr (即，本個體表現出大於1.6 hr之半衰期，諸如大1.5倍或更大、或大2倍或更大)。在一些情況下，達到最大藥物濃度的時間(Tmax )係在例如2小時輸注之輸注結束時。於一些實施態樣中，25HC3S或其鹽之半衰期(t1/2 )在約4至約6小時之範圍。在一些情況下，個體表現出在投予之後的25HC3S半衰期(T1/2 )在約1.5小時至約6小時或約2小時至約5小時之範圍。
在一些情況下，25HC3S或其鹽之平均廓清率為約5 L/hr至約7 L/hr。在一些情況下，個體表現出之25HC3S廓清率在約2 L至約8 L/h、約2.5 L/h至約7.5 L/h、或約3 L/h至約7 L/h之範圍。
在一些情況下，個體表現出之25HC3S之分布體積在約10 L至約50 L、約15 L至約45 L、或約20 L至約40 L之範圍。在一些情況下，個體表現出之分布體積低於未罹患酒精性肝炎之個體所表現的25HC3S之分布體積(其可例如視為55 L) – 例如，90%或更低、80%或更低、70%或更低、或60%或更低)。
在一些情況下，個體表現出之25HC3S之Cmax在約500 ng/mL至約10,000 ng/mL、約600 ng/mL至約7000 ng/mL、或約700 ng/mL至約5000 ng/mL之範圍。例如，在一些情況下，每100 mg之靜脈內投予的25HC3S或其鹽，個體表現出之25HC3S之Cmax在約500 ng/mL至約10,000 ng/mL、約600 ng/mL至約7000 ng/mL或約700 ng/mL至約5000 ng/mL之範圍。
在一些情況下，個體表現出之25HC3S之AUCinf在約3000 ng*h/mL至約50,000 ng*h/mL、約4000 ng*h/mL至約40,000 ng*h/mL、或約5000 ng*h/mL至約30,000 ng*h/mL之範圍。例如，在一些情況下，每100 mg之靜脈內投予的25HC3S或其鹽，個體表現出之25HC3S之AUCinf在約5000 ng*h/mL至約30,000 ng*h/mL或約6000 ng*h/mL至約20,000 ng*h/mL之範圍。
在一個實施態樣中，使用25HC3S或其鹽治療或減輕個體之AH症狀，其中該個體於第一次投予25HC3S或其鹽之後90天的死亡風險比未接受25HC3S或其鹽之個體降低。於一些實施態樣中，於第一次投予25HC3S或其鹽之後90天的死亡風險比未接受25HC3S或其鹽之個體降低5%或更多，諸如降低10%或更多，諸如降低25%或更多，諸如降低50%或更多，諸如降低75%或更多，諸如降低90%或更多且包括個體於第一次投予25HC3S或其鹽之後90天的死亡風險比未接受25HC3S或其鹽之個體降低99%或多的情況。
在一個實施態樣中，使用25HC3S或其鹽治療或減輕個體之AH症狀，其中該個體於第一次投予25HC3S或其鹽之後28天的死亡風險比未接受25HC3S或其鹽之個體降低。於一些實施態樣中，於第一次投予25HC3S或其鹽之後28天的死亡風險比未接受25HC3S或其鹽之個體降低5%或更多，諸如降低10%或更多，諸如降低25%或更多，諸如降低50%或更多，諸如降低75%或更多，諸如降低90%或更多且包括個體於第一次投予25HC3S或其鹽之後90天的死亡風險比未接受25HC3S或其鹽之個體降低99%或多的情況。
於一些實施態樣中，相較於未接受25HC3S或其鹽之個體，本揭露之方法及組成物足以減少住院期間。於一些情況中，該等主題方法及組成物足以使住院期減少諸如1%或更多，諸如減少2%或更多，諸如減少3%或更多，諸如減少4%或更多，諸如減少5%或更多，諸如減少6%或更多，諸如減少7%或更多，諸如減少8%或更多，諸如減少9%或更多，諸如減少10%或更多，諸如減少11%或更多，諸如減少12%或更多，諸如減少13%或更多，諸如減少14%或更多，諸如減少15%或更多，諸如減少16%或更多，諸如減少17%或更多，諸如減少18%或更多，諸如減少19%或更多，諸如減少20%或更多，諸如減少25%或更多，諸如減少30%或更多，諸如減少35%或更多且包括使住院期間減少40%或更多。
於一些實施態樣中，相較於未接受25HC3S或其鹽之個體，本揭露之方法及組成物足以減少加護病房治療期間。於一些情況中，該等主題方法及組成物足以使加護病房治療期間減少諸如1%或更多，諸如減少2%或更多，諸如減少3%或更多，諸如減少4%或更多，諸如減少5%或更多，諸如減少6%或更多，諸如減少7%或更多，諸如減少8%或更多，諸如減少9%或更多，諸如減少10%或更多，諸如減少11%或更多，諸如減少12%或更多，諸如減少13%或更多，諸如減少14%或更多，諸如減少15%或更多，諸如減少16%或更多，諸如減少17%或更多，諸如減少18%或更多，諸如減少19%或更多，諸如減少20%或更多，諸如減少25%或更多，諸如減少30%或更多，諸如減少35%或更多且包括使加護病房治療期間減少40%或更多。
茲將經由下列實施例進一步說明本發明。該等實施例為非限制性，且不限制本發明範圍。除非另外說明，否則實施例中所呈現的所有百分比、份數等均以重量計。實施例 實施例 1
如下文更詳細描述，招收總共19個患者加入開放式第2a期多中心試驗，其中15人具有Maddrey判別函數(MDF)≥32 (重度酒精性肝炎(SAH))，12人具有MELD評分為21至30，以及11人具有基線血清膽紅素量＞8 mg/dL。所有患者均於第1天及第4天(若仍住院)接受IV輸注25HC3S (30、90、或150 mg)，並追蹤28天。最終招收19個患者，包含：給藥30 mg之8個患者(4人中度以及4人重度)，給藥90 mg之7個患者(3人中度以及4人重度)，以及給藥150 mg之4個患者(4人重度)。方法：
研究藥物 25HC3S鈉鹽溶液含有： 　　•30 mg/mL 25HC3S鈉鹽； 　　•240 mg/mL羥基丙基-β-環糊精；及 　　•50 mmole磷酸鹽緩衝劑    25HC3S鈉鹽溶液係稀釋於100 mL 5%右旋糖或0.9%氯化鈉輸注溶液中： 　　•劑量1：30 mg之25HC3S鈉鹽於100 mL 5%右旋糖或0.9%氯化鈉 　　•劑量2：90 mg之25HC3S鈉鹽於100 mL 5%右旋糖或0.9%氯化鈉 　　•劑量3：150 mg之25HC3S鈉鹽於100 mL 5%右旋糖或0.9%氯化鈉 在第1天及第4天，25HC3S鈉鹽係藉由在2 hr期間之緩慢靜脈內輸注(50 mL/h)投予，直到給予全部劑量為止。若患者在第二劑之前符合出院標準，則患者只接受一劑，而非兩劑。
研究程序 研究分兩部分進行。A部分包括MELD評分為11至20之患者(中度AH患者)，而B部分包括MELD評分為21至30之患者。所投予之25HC3S鈉鹽劑量係A部分為30 mg及90 mg，而B部分為30 mg、90 mg及150 mg，每部分每劑量群組4個患者(但A部分之90 mg組只有3個患者)。追蹤所有患者至第28天。 研究係以4個中度AH患者(A部分)使用30 mg劑量水準開始。完成給藥之後，劑量遞增委員會(DEC)審查來自全部4個患者之安全性、容忍度(tolerability)及藥物動力(PK)數據，並確定為安全前進到對於4個重度AH患者(B部分)給藥相同劑量水準30 mg，以及中度患者(A部分)之劑量水準遞增至90 mg。然後於B部分進行相同劑量遞增程序，直到4個患者全接受150 mg劑量為止。 研究之流程係描繪於圖2。各劑量組招收至高達4個個體。研究個體接受至高達2劑量之25HC3S鈉鹽。第一劑量係於第1天投予，且若仍住院，則第二劑量係於第4天投予。藥物動力(PK)樣本係於下列時間收集：0時(給藥前)、給藥開始後1小時、2小時(輸注結束)、給藥開始後3小時、給藥開始後4小時、給藥開始後8小時、給藥開始後12小時、給藥開始後24小時以及給藥開始後50小時。
族群：   
1. 該臨床試驗中罹患酒精性肝炎之患者定義為： 　　a. 嚴重酗酒史：女性＞40 g/天或男性＞60 g/天達最少6個月，且 　　b. 加入該研究的12週內飲酒，且 　　c. 血清膽紅素＞3 mg/dL且AST＞ALT，但低於300 U/L，且 　　d. MELD評分介於11至30，包括11及30
　　各組之個體的基線實驗室特徵列表顯示於下表。
Figure 02_image001
評估： 藥效動力學(PD)訊號之評估： Lille評分、MELD評分、生物化學(諸如膽紅素)之變化 方法及時機： Lille評分係於第7天計算 MELD評分係於篩選時、第1天(給藥前)、第7天及第28天計算 生物化學及全部安全性實驗室參數係於篩選時、給藥前第1天及第4天、第1天及第4天給藥完成/輸注結束後12小時、第2天、第7天、第28天，以及若住院則於第3、4、5、及6天收集。 安全性訊號之評估： 安全性係基於臨床及實驗室監測判定。 PK之評估： 來自各患者之25HC3S的血漿濃度數據係用以計算使用標準線性/對數梯形法則非模室法(non-compartmental method)並以適當PK數據分析程式測定的相關PK參數。 PK樣本收集之時間點為(僅於劑量1之後)：0 (給藥前)、給藥開始後1 hr、給藥後2 hr (輸注結束)、給藥後3、4、8、12、24 hr
結果： 3個劑量之25HC3S均安全，無藥物相關之嚴重不良事件。全部患者(包括SAH患者)在28天追蹤期間均存活。一些患者接受一劑，而一些患者接受兩劑。給藥之量在30 mg至300 mg之範圍。在18個第7天回診的患者當中，四個患者接受兩劑而十四個患者接受一劑。
AH患者的藥物曝露(AUC及Cmax 二者)與劑量成比例。達到最大藥物濃度之時間(Tmax )係在2小時輸注結束時。罹患中度AH及重度AH之個體的25HC3S鈉平均血漿濃度分別顯示於圖3A及3B。25HC3S鈉之半衰期(t1/2 )在4至6小時之範圍。25HC3S鈉之平均廓清為約5至7 L/hr。25HC3S鈉之PK參數在中度和重度AH群組之間相似。罹患中度AH及重度AH之個體於各劑量水準的PK參數之概要係彙總於下表。罹患中度AH及重度AH之個體的Cmax (圖4A)及AUC (圖4B)線圖係描繪於圖4。
Figure 02_image003
相較於健康個體的25HC3S鈉之PK參數，相同劑量水準(150 mg之單一劑量)在AH患者的Cmax 提高為2倍，且AUC提高為約5倍。AH患者之25HC3S鈉廓清比來自先前研究之健康個體降低80%。投予健康個體與罹患酒精性肝炎之個體的25HC3S之藥物動力參數比較係彙總於下表。投予健康個體與罹患酒精性肝炎之個體的25HC3S之血漿濃度比較係描繪於圖5。
Figure 02_image005
全部經25HC3S治療之AH患者(1個患者於第7天未回診)有治療反應者(treatment responder)(Lille評分＜0.45)為89%；在15個SAH患者(MDF≥32)當中為87%；而在12個MELD 21至30之患者當中為83%。特別是，100%經30或90 mg 25HC3S (n = 11)治療之SAH患者對於該治療有反應，如下表顯示。
Figure 02_image007
雖然患者只接受1或2劑量之25HC3S，但SAH患者於第28天之MELD評分比基線明顯降低(-17.5%，p = 0.01)。經30或90 mg之25HC3S治療的SAH患者於第28天之自基線的MELD中位數降低為-19.0% (p = 0.01)。25HC3S亦明顯降低AH患者於第7天的血清膽紅素水準，尤其是基線膽紅素＞8.0 mg/dL之患者(-25.1%,p = 0.02)。
比較本文數據與Louvet等人用以發展Lille評分之評估145個AH患者的一組數據(具有如本研究中之比較的DF評分、凝血酶原形成時間、及血清肌酸酐、白蛋白和膽紅素含量)，來自本文研究之Lille評分(p＜ 0.0001)明顯低於來自歷史數據之Lille評分(0.24 (0.07, 0.60))。Louvet等人，Hepatology, 45:1348-1354 (2007)；以及Louvet等人，Gastroenterology, 149:398-406 (2015)。
相較於來自University of Louisville (UL) AH研究的歷史對照組(n = 15)，來自該試驗之臨床數據亦顯示經25HC3S治療之19個患者自膽紅素(第7天及第28天)基線及MELD(第28天)具有統計顯著性地較大幅降低，以及具有統計顯著性較低之Lille評分。見圖1。UL分享匿名數據，其中初始MELD評分在15至30之範圍的16個AH患者只接受支持性照護(n = 9)或接受支持性照護加皮質類固醇(n = 7)。在使用25HC3S的19個AH患者當中，一個患者於第7天未回診，因此Lille評分只能從19個患者中的18個計算。
Lille評分係用於臨床實務以助判定於治療7天後之AH患者的預後。Lille評分愈低，AH患者的預後愈佳。Lille評分低於0.45之患者具有85%的6個月存活率，而Lille評分高於0.45之患者僅具有25%的6個月存活率(Louvet A等人，Hepatology, 45: 1348-54 (2007))。本研究中，於第7天回診的經25HC3S治療之18個AH患者的中位Lille評分為0.10。89% (16/18)之Lille評分低於0.45。UL組之經支持性照護或支持性照護加皮質類固醇治療的16個患者當中之中位Lille評分為0.41，其中50% (8/16)具有Lille評分低於0.45。
本試驗中，於第7天回診之來自5組(中度及重度AH均有)經25HC3S治療的全部18個AH患者之中位Lille評分為0.10，四分位數範圍為0.04至0.20。作為比較，於University of Louisville (UL)的加上皮質類固醇或不加皮質類固醇之支持性照護治療(標準照護[SOC])的16個患者組別當中的中位Lille評分為0.41(顯示為歷史對照組)，其四分位數範圍為0.14至0.73，且1個月或3個月死亡率分別為12.5%及31.3%。除了未觀察到治療緊急嚴重不良事件之外，接受25HC3S的患者具有Lille評分p = 0.005明顯低於經SOC治療者。
圖6描繪對照投予30 mg及90 mg之25HC3S鈉之經診斷罹患中度AH的個體之AUC繪製的於第7天測定之Lille評分，以及投予30 mg、90 mg及150 mg之25HC3S鈉之經診斷罹患重度AH的個體之Lille評分。如圖6顯示，投予30 mg及90 mg之25HC3S鈉的所有個體於第7天具有Lille評分低於0.45。投予150 mg之25HC3S鈉的罹患重度AH個體中有兩人於第7天具有Lille評分大於0.45。
相較於UL患者於第7天的-3%，經25HC3S治療之AH患者亦顯示於第7天血清總膽紅素量自基線統計顯著性降低，-14% (n = 18)。
所有患者對於25HC3S的耐受性良好，任何劑量水準均未報告藥物相關之嚴重不良事件。藥物曝露與劑量成比例且不受疾病的嚴重程度影響。結論：
於此第2a期試驗中，所有AH患者，包括SAH患者，對於測試之3種劑量的25HC3S耐受性良好。沒有因不良效應造成的研究藥物或研究參與中止、提早退出或終止，且未發現與25HC3S相關的不良效應。所有患者在28天追蹤期間均存活(即，100%存活率)。於中度AH及重度AH患者二者中之25HC3S的藥物動力學係與投予劑量相似且與劑量成比例。就給定之劑量而言，相較於健康個體，AH患者之25HC3S全身廓清低約5倍。
一劑量或兩劑量之藥物顯著降低治療後第7天之血清膽紅素量以及第28天之MELD評分。投予30 mg或90 mg之25HC3S的患者中有100%之治療反應率(Lille評分＜0.45)，以及全部患者有89%之反應率。25HC3S治療之患者的Lille評分明顯優於比較之公布歷史數據。實施例 2
將進行評估25HC3S對於罹患酒精性肝炎(AH)患者的安全性及功效之隨機、雙盲、安慰劑對照之第2b期臨床試驗。試驗設計
以1:1:1之比率將個體隨機分配至下列研究治療組別：
Figure 02_image009
所分配之IV研究治療(試驗藥物)的第一劑量(第1天劑量)將於個體經隨機之後在醫院環境立刻投予。
若個體仍然住院，則所分配之IV研究治療(試驗藥物)的第二劑量將於第4天或第一劑量之後3天給予。若患者於第4天之前符合出院標準，則該個體將只接受一劑量之25HC3S。
將給予總共不超過兩劑量之IV輸注研究治療(試驗藥物)。
若現場研究者選擇使用皮質類固醇(CS)作為標準照護的一部分，則應使用32 mg甲基普尼松龍膠囊(或匹配的類固醇安慰劑膠囊)。CS膠囊或安慰劑膠囊之給藥可由現場研究者根據AASLD準則決定，可於任何時間開始亦可於任何時間中止，尤其是若其第7天之Lille評分＞0.45。試驗藥物、劑量及投予模式
將30及90 mg (之25HC3S游離酸)的25HC3S鈉鹽稀釋於100 mL之5%右旋糖或0.9%氯化鈉中，並在大約2小時期間輸注。
注射用之滅菌即用型25HC3S將以兩種規格供應： • 30 mg/1 mL於單一劑量2 mL玻璃小瓶中，有13 mm塞子及鉗口密封件(crimp seal)。 • 90 mg/3 mL (30 mg/mL)於單一劑量5 mL玻璃小瓶中，有13 mm塞子及鉗口密封件。
待於本研究中使用之DUR-928注射產品的濃度為30 mg/mL之25HC3S游離酸，對應於31.4 mg/mL之25HC3S鈉鹽。
25HC3S注射或安慰劑將稀釋至含5%右旋糖或0.9%氯化鈉之靜脈內溶液的100 mL輸液袋。25HC3S或安慰劑溶液將藉由IV輸注在大約2小時期間投予到個體。比較物、劑量及投予模式：
注射用滅菌水3 mL稀釋於100 mL之5%右旋糖或0.9%氯化鈉並在大約2小時期間輸注。族群
該臨床試驗中罹患酒精性肝炎之患者定義為： 在先前8週內黃疸發作。 平均每天消耗＞40(女性)或＞60(男性)克酒精達6個月或更久，在黃疸發作之前戒酒＜8週。將由現場研究者做出關於每天及長期酒精使用及黃疸發作的判斷。 血清化學(由當地實驗室測定)： 血清總膽紅素＞3.0 mg/dL 50＜AST＜400 IU/L ALT＜400 IU/L AST/ALT＞1.5 假定對照組凝血酶原時間為12秒，Maddrey判別函數≥32 末期肝病模型(MELD)評分：21至30
結果度量 主要結果度量： 有效組與安慰劑(SOC)組之間的90天死亡率(時段：第90天) 次要結果度量： 治療組之間的28天死亡率(時段：第28天) 治療組之間於開始研究藥物治療之後第7天的Lille評分(時段：第7天) 治療組之間於開始研究藥物治療之後第28天的MELD評分(時段：第28天) 於第28天之ICU天數(時段：第1天至第28天)
[圖 1 ]比較標準照護治療(左)及以5-膽甾烯-3,25-二醇,3-硫酸酯(25HC3S)治療(右)。標準照護之患者接受採用或不採用皮質類固醇之支持性治療。25HC3S患者接受一或兩個劑量之25HC3S鈉鹽，各劑為30 mg、90 mg、或150 mg之量。 [圖 2 ]描繪對於罹患中度酒精性肝炎及重度酒精性肝炎之個體的25HC3S治療方案之流程。 [圖 3A ]描繪罹患中度AH之個體的25HC3S平均血漿濃度。[圖 3B ]描繪罹患中度AH之個體的25HC3S平均血漿濃度。 [圖 4A ]描繪對罹患中度酒精性肝炎及重度酒精性肝炎之個體投予之25HC3S的Cmax之藥物動力參數。[圖 4B ]描繪對罹患中度酒精性肝炎及重度酒精性肝炎之個體投予之25HC3S的AUC之藥物動力參數。 [圖 5 ]描繪對健康個體與罹患酒精性肝炎之個體投予的25HC3S之藥物動力參數比較。 [圖 6] 描繪於第7天測得之Lille評分，其係對於被投予30 mg、90 mg或150 mg之25HC3S之個體的藥物動力參數AUC所繪製。

Claims (15)

  1. 一種治療有需要之人類個體的酒精性肝炎之方法，該方法包含對該個體投予足以治療該酒精性肝炎之量的5-膽甾烯-3,25-二醇,3-硫酸酯(5-cholesten-3,25-diol, 3-sulfate) (25HC3S)或其鹽。
  2. 如請求項1之方法，其中，該投予包含投予在約1 mg至約1000 mg之範圍的該25HC3S或其鹽之總量。
  3. 如請求項1或2之方法，其中，該投予包含投予在約10 mg/月至約400 mg/月之範圍的該25HC3S或其鹽之總量。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，該方法包含在一個月期間對該人類個體投予總量為約10 mg至約400 mg之25HC3S或其鹽，其中： - 該總量足以治療該酒精性肝炎； - 該總量係以包含至少第一劑量之一或多個分開劑量投予；以及 - 該一個月期間係自該第一劑量之投予開始時測量。
  5. 如請求項2至4中任一項之方法，其中，該總量係以一劑量或以兩分開劑量投予，較佳係作為單一劑量投予。
  6. 如請求項4至5中任一項之方法，其中，該一或多個分開劑量中之至少一劑，以及較佳各劑，包含約10 mg至約200 mg之25HC3S或其鹽。
  7. 如請求項4至6中任一項之方法，其中，該一或多個分開劑量中之至少一劑，以及較佳各劑，包含約20 mg至約100 mg之25HC3S或其鹽。
  8. 如請求項2至7中任一項之方法，其中，該總量係以二或更多個分開劑量投予，該二或更多個分開劑量係以每天至每週一次之給藥頻率(dose frequency)投予。
  9. 如請求項4之方法，其中： - 該總量係以一劑量或以兩分開劑量投予； - 該一劑量包含約10 mg至約200 mg之25HC3S或其鹽； - 該兩分開劑量之各者包含約10 mg至約200 mg之25HC3S或其鹽；以及 - 該兩分開劑量係以每兩天一次至每四天一次之範圍的給藥頻率投予。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中，該投予係以非經腸胃、靜脈內、肌肉內、或皮下方式進行。
  11. 如請求項1至10中任一項之方法，其中，該投予係藉由注射進行。
  12. 如請求項1至11中任一項之方法，其中，該25HC3S或其鹽係以包含該25HC3S或其鹽以及醫藥上可接受之載體的調配物投予。
  13. 如請求項1至12中任一項之方法，其中，該25HC3S或其鹽包含25HC3S之鹽，其中，該25HC3S之鹽較佳為鈉鹽。
  14. 一種5-膽甾烯-3,25-二醇,3-硫酸酯(25HC3S)或其鹽，其用於治療有需要之人類個體的酒精性肝炎之方法，其中，該方法係如請求項1至13中任一項所定義。
  15. 一種5-膽甾烯-3,25-二醇,3-硫酸酯(25HC3S)或其鹽之用途，其用於製造用於治療有需要之人類個體的酒精性肝炎之方法的藥劑之方法中，其中，該方法係如請求項1至13中任一項所定義。
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