TW202116352A - 包含多價肺炎球菌多醣-蛋白共軛物的免疫組成物、醫藥組成物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明係包括肺炎球菌多醣-蛋白共軛物的免疫組成物。共軛物包括不同肺炎球菌血清型之莢膜多醣。多醣-蛋白共軛物包括不同血清型之肺炎鏈球菌衍生莢膜多醣，包括a)選自血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、及23F組成之血清型的莢膜多醣、及b)選自血清型10A、11A、15B、22F、23A、及35B組成之血清型的莢膜多醣。與習知Prevenar 13相比，本發明多價免疫組成物能誘導更廣泛種類之血清型的免疫反應。習知Prevenar 13針對常出現在歐洲及北美洲之血清型來設計，但是本發明免疫組成物不僅在歐洲及北美洲且在整個亞洲具有較高覆蓋率的免疫組成物。

Description

包含多價肺炎球菌多醣-蛋白共軛物的免疫組成物
本發明係關於包括不同多價肺炎球菌多醣-蛋白共軛物的免疫組成物，並且各共軛物包括共軛至載體蛋白的不同血清型之肺炎球菌衍生莢膜多醣。
肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae) (在下文，稱作肺炎球菌)係為肺炎之主要病因的生物體。根據題為「2010年主要死亡原因之死亡率趨勢(Death Rate Trends for Major Causes of Death in 2010)」的韓國統計報告，在2010年，由肺炎導致之死亡率為每100,000人中之14.9人，使得肺炎成為前10大死亡原因之一，並且與2000年相比，死亡率增加82.9%。此外，根據WHO，在2012年，476,000名呈HIV陰性之5歲以下兒童死於肺炎球菌感染，並且在2008年，全球5歲以下兒童死亡總數的5%可歸因於由肺炎球菌造成之疾病。
為了預防由肺炎球菌造成之疾病，世界上第一個多醣疫苗由Harold J. White在1931年開發。然而，自從青黴素在1929年開發以來，已使用抗生素來治療微生物感染疾病，但是此導致出現抗生素抗性菌株。因此，用習知抗生素治療變得無效，因此法國的Marie M. Dr Lapi在1947年開發了6價多醣疫苗。在1977年，Robert Austrian博士開發了14價多醣疫苗，Merck、Wyeth、及Pasteur開發了17價多醣疫苗，並且前述疫苗開始在全球銷售。然後，開發了23價多醣疫苗。多價肺炎球菌多醣疫苗已被證明適用於在老年及較高風險患者中預防肺炎球菌疾病。然而，在嬰兒及兒童中未發生針對大多數肺炎球菌多醣之免疫反應，此係歸因於不依賴於T細胞之免疫反應現象。此現象類似地在其他微生物疫苗中出現。為了克服此現象，在1987年開發腦膜炎疫苗(Hib)，其為第一個多醣-蛋白共軛疫苗。隨後，引入用於共軛微生物之疫苗之技術，該等微生物諸如導致腦膜炎、肺炎球菌、及傷寒之彼等微生物。在肺炎球菌共軛疫苗的情況下，在2000年美國公佈7價肺炎球菌共軛疫苗之前，開發商Pfizer(Wyeth)在1994年開始開發二價肺炎球菌共軛疫苗並且在2000年開發7價類型。7價肺炎球菌共軛疫苗(Prevenar® )包括衍生自具有最高出現頻率之七個血清型的莢膜多醣，即4、6B、9V、14、18C、19F、及23F。自從在2000年美國首次批准疫苗以來，疫苗已經被證明為高度免疫性的並且在嬰兒及兒童中能有效抵抗侵襲性疾病及中耳炎。此疫苗目前在世界範圍內約80個國家中獲得批准。根據在引入Prevenar之後多年來積累的調查資料，如預期，在美國，由包括在Prevenar中之血清型造成的侵襲性肺炎球菌疾病之發病率明顯地減少。然而，在一些區域，血清型覆蓋率受到限制，並且由不包括在Prevenar中之血清型造成的侵襲性肺炎球菌疾病之發病率增加。在7價血清型之後，Pfizer選擇六種導致侵襲性肺病之主要血清型，並且在2010年，公佈13價肺炎球菌共軛疫苗(Prevenar 13)。從那時起，據報導，如在習知7價肺炎球菌共軛疫苗的情況，發生血清型置換，其中未包括在疫苗中之血清型很普遍。
隨著由未包括在Prevenar 13中之血清型造成的肺炎球菌感染之發病率增加，關於添加肺炎球菌血清型之研究繼續進行。然而，多價注射及使用共軛物之組合可導致不同構成組分之間的競爭(免疫干擾效應)，並且可不利地影響個別共軛物之免疫性。因此，將共軛物添加至免疫組成物一直非常困難。
免疫干擾效應為開發多價疫苗中之主要問題，並且大致上在開發肺炎球菌疫苗期間作為主要問題被提出。在2000年首次公佈PCV7之後，在2010年引入PCV10時，肺炎球菌疫苗中之免疫干擾效應顯著出現。該疫苗預定作為PCV11價類型來公佈，但是由於免疫干擾效應而導致Pn6B未產生免疫反應，因此該疫苗作為除了6B之外的PCV10類型來公佈。此外，最近，根據由Merck開發之PCV15之臨床試驗(人類疫苗及免疫療法(HUMAN VACCINES & IMMUNOTHERAPEUTICS)，2019，在健康嬰兒中之15價肺炎球菌共軛物疫苗(PCV15)之2種不同調配物之劑量範圍研究)之第2階段之結果，證實一些血清型呈現低於陽性對照PCV13之免疫性。在開發呈多價疫苗形式之肺炎球菌疫苗之當前趨勢中，在確保個別血清型之免疫性的同時不呈現免疫干擾效應的多價疫苗組成物對於疫苗開發而言係必不可少的。
此免疫干擾現象可以限制可包括在多價疫苗中之共軛物之數目。因此，雖然針對許多血清型之防護具有重要價值，但是在組成物中之共軛物之數目受到限制時，其很難達成。
因此，基於調查在亞洲大陸中之國家(韓國、中國、日本、臺灣、新加坡、澳大利亞、及印度)中流行的血清型之結果，本案發明人最終選擇血清型10A、11A、15B、22F、23A、及35B作為在亞洲國家中流行的血清型。另外，本案發明人藉由將對應六個類型添加至習知PCV13來開發PCV19形式，從而最終證實對應免疫組成物之組合不會引起免疫干擾效應。
此意味著在未引入PCV13之國家、未引入NIP之國家、以及發生血清型置換之國家中，針對習知Prevenar 13產品無法覆蓋之血清型的最終補充措施將顯著地降低IPD疾病盛行率。
因此，本案發明人證實一種能夠覆蓋習知Prevenar 13產品未覆蓋之血清型而不會產生免疫干擾之免疫性組成物組合物，從而完成本發明。
因此，待由本發明解決之目的係提供一種包括多醣-蛋白共軛物之多價免疫組成物。每個多醣-蛋白共軛物包括共軛至載體蛋白之不同血清型之肺炎鏈球菌衍生莢膜多醣，並且莢膜多醣為14至19價血清型。
此外，待由本發明解決之另一目的係提供一種用於誘導對於肺炎鏈球菌-莢膜多醣共軛物之免疫反應的醫藥組成物。該醫藥組成物包括免疫有效量之上述多價免疫組成物。
此外，待由本發明解決之另一目的係提供一種預防或治療肺炎球菌相關疾病之方法。該方法包括以預防或治療有效量來投與上述多價免疫組成物。
此外，待由本發明解決之另一目的係提供一種肺炎球菌相關疾病之預防性或治療性用途。該預防性或治療性用途包括以預防或治療有效量來投與上述多價免疫組成物。
因此，本發明考慮到在先前技術中遇到之上述問題來產生，並且本發明提供一種包括多醣-蛋白共軛物之多價免疫組成物。每個多醣-蛋白共軛物包括共軛至載體蛋白之不同血清型之肺炎鏈球菌衍生莢膜多醣。該莢膜多醣包括a)一或多種選自由血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、及23F組成之群組之血清型的莢膜多醣、及b)一或多種選自由血清型10A、11A、15B、22F、23A、及35B組成之群組之血清型之莢膜多醣。
在根據本發明之多價免疫組成物中，a)莢膜多醣可為由血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、及23F組成之13種血清型，但是不限於此。
在根據本發明之多價免疫組成物中，載體蛋白可為選自由白喉類毒素、破傷風類毒素、百日咳類毒素、霍亂類毒素、大腸桿菌(E. coli) 衍生滅活毒素、銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa) 衍生滅活毒素、及細菌外膜蛋白(outer membrane protein；OMP)組成之群組之任一種載體蛋白，但是不限於此。
在根據本發明之多價免疫組成物中，白喉類毒素可為選自由CRM197 、CRM173 、CRM228 、及CRM45 組成之群組之任一種白喉類毒素，但是不限於此。根據本發明之一實施例，載體蛋白可為CRM197 。
在根據本發明之多價免疫組成物中，使莢膜多醣及載體蛋白共軛之方法可為選自由CDAP共軛方法、還原性胺化方法、及硫醇-馬來醯亞胺方法組成之群組之任一種方法，但是不限於此。
根據本發明之多價免疫組成物可進一步包括佐劑。舉例而言，多價免疫組成物可包括鋁鹽作為佐劑。該鋁鹽可選自由磷酸鋁、硫酸鋁、及氫氧化鋁組成之群組，並且較佳可為磷酸鋁。
為了解決本發明之另一目的，本發明提供一種用於誘導對於肺炎鏈球菌-莢膜多醣共軛物之免疫反應的醫藥組成物。該醫藥組成物包括免疫有效量之多價免疫組成物。
在一實施例中，醫藥組成物可為免疫組成物，其被配製成包括2 μg之每種醣(在6B的情況下為4 μg)、約34 μg之CRM197 載體蛋白、0.125 mg之鋁元素的佐劑(0.5 mg磷酸鋁)、及氯化鈉及琥珀酸鈉緩衝溶液作為賦形劑，但是不限於此。
為了解決本發明之另一目的，本發明提供一種預防或治療肺炎球菌相關疾病之方法。該方法包括以預防或治療有效量來投與上述多價免疫組成物。
此外，為了解決本發明之另一目的，本發明提供一種肺炎球菌相關疾病之預防性或治療性用途。該預防性或治療性用途包括以預防或治療有效量來投與上述多價免疫組成物。
與習知Prevenar 13相比，根據本發明之多價免疫組成物能夠誘導針對更廣泛種類之血清型的免疫反應。具體而言，習知Prevenar 13主要針對常常出現在歐洲及北美洲之血清型來設計及產生，但是本發明之免疫組成物係不僅在歐洲及北美洲而且在整個亞洲具有較高覆蓋率的免疫組成物。因此，根據本發明之多價免疫組成物能夠有利地在嬰兒、兒童、及成人中用於預防由肺炎球菌造成之疾病。
在下文，將給出本發明之詳細說明。
然而，此描述僅幫助理解本發明，並且在任何意義上，本發明之範圍不受到在發明說明中描述之細節限制。
由於血清型分佈之地區變化，存在取決於區域而變化之Prevenar覆蓋率之限制。因此，沒有理由從習知肺炎球菌共軛物疫苗中移除任何血清型，但是實際上需要藉由添加血清型來擴展覆蓋率。
血清型Prevenar 13已被開發作為在歐洲及美國流行的血清型，並且在引入Prevenar 13之後，每個國家中都發生了血清型置換現象。已報導亞洲與歐洲/USA之間之差異。在本發明中，選擇在引入Prevenar 13之後在亞洲及歐洲/USA流行的血清型。關於每個國家中之肺炎球菌之疾病盛行率標準，選擇1)5歲以下之兒童、2)在每個國家中引入Prevenar 13之後的盛行率結果、及3)在每個國家中所觀察到的盛行及不盛行的血清型。選擇在亞洲、歐洲、及美國都盛行的血清型。
血清型置換已知受年齡、國家、疫苗引入時間、或是否引入國家疫苗計劃(NIP，國家免疫接種計劃)的影響。因此，為了克服此現象，肺炎球菌疫苗開發者使用添加導致IPD(侵襲性肺病)之代表性血清型之策略來開發新疫苗。Merck PCV15以將22F及33F添加至PCV13之形式來開發，並且Pfizer PCV20以將8、10A、11A、12F、15B、22F、及33F添加至PCV13之形式來開發。關於Merck及Pfizer選擇血清型之標準，選擇在美國及歐洲引起IPD之盛行血清型，並且具體而言，Merck選擇22F及33F，其為美國及歐洲常見之血清型。
在疫苗接種方面被評估為先進國家的日本，PCV7及PCV13在公佈之後立即在日本之NIP登記。在包括在PCV13中之血清型的情況下，在登記之後，觀察到IPD患者之數目快速減少的現象。此現象共同發生在美國及歐洲。然而，包括在PCV13中之血清型之IPD之發生傾向彼此相似，但是可證實對於每個國家/大陸而言，在非PCV13中佔優勢之血清型(不含有疫苗之血清型)在盛行率方面為不同的(來源1. Vaccine 34 (2016) 67-76，來源2. Vaccines 4 (2016), 2000-2014: A Pooled Data Analysis，及來源3. PLOS One (2017) A systematic review and meta-analysis)。
在日本，PCV7及PCV13分別在2010及2013年引入，並且已知在引入PCV13疫苗之前及之後，存在盛行血清型之較大差異。在作為PCV13引入之初始階段的從2011年至2013年之時期，含有PCV13之血清之發生率為頻繁的。然而，在引入疫苗之後兩至三年，血清型置換現象在2014年至2016年迅速地發生。在包含於PCV13中之血清型之中，最近盛行的血清型之盛行率順序為3、6A、6B、19F、23F，但是患者數目為引入疫苗之前之數目的大約1/10。自從引入疫苗，非PCV13血清型為盛行的，並且以24F ＞ 15A ＞ 12F ＞ 15B ＞ 22F順序發生。
舉例而言，在美國的情況下，不同於上述日本的情況，22F及33F自從引入PCV13以來一直盛行，但是在包括日本之亞洲大陸，33F不非常盛行(來源1. Clin Microbiol Infect 2016; 22: 60.e9-60.e29，來源2. WHO 2011, Global review of the distribution of pneumococcal disease by age and region，及來源3. CDC (US)主頁)。
此外，在歐洲的情況下，疫苗引入時間及NIP引入時間為不同的。然而，參考UK/德國/法國之情況，在引入PCV13之後的血清型之疾病盛行率順序為8 ＞ 22F ＞ 33F ＞ 24 ＞ 9N，其不同於亞洲大陸中之疾病盛行率順序(Expert review of vaccines. 2019)。
研究韓國、日本、臺灣、中國、澳大利亞、新加坡、及印度之情況以便證實亞洲大陸中之盛行血清型。將5歲以下及65歲以上之人群設定為研究基礎，並且證實在引入PCV13之後的IPD流行病血清型。因此，在日本的情況下，PCV13在2013年引入，並且非PCV13血清型之盛行率順序被證實為24F ＞ 15A ＞ 12F ＞ 15B ＞ 22F。在韓國，血清型之盛行率順序被證實為10A ＞ 15A、23A ＞ 15B、35B。在澳大利亞，血清型之盛行率順序被證實為23B ＞ 22F ＞ 35B ＞ 33F，並且在臺灣，血清型之盛行率順序被證實為23A ＞ 15B ＞ 15A ＞ 22F、11A。在新加坡的情況下，存在很少的病例，但是盛行的非PCV13血清型報導為15B及15A。在中國/印度的情況下，在兩個國家中，NIP引入時間較遲，並且未獲得在引入NIP之後(在2017年之後)的流行病學調查結果，因此未產生盛行的血清型。然而，參考在以上提及之國家中盛行的血清型，非常有可能在中國及印度均出現血清型置換，並且預期不同於在歐洲及美國盛行的血清型並且與亞洲流行的血清型相同的血清型非常有可能會盛行。
作為分析在亞洲國家流行的血清型之結果，在亞洲流行的血清型之中，在三個或更多個國家中之重疊血清型為15B、15A、22F、及23A，其中15B及15A報告具有交叉反應性。因此，選擇15B之單一血清型。此外，選擇總共六個類型(10A、11A、15B、22F、23A、及35B)，包括對於亞洲國家具有特異性之35B，及在歐洲/USA包括亞洲盛行的10A及11A。
在韓國的情況下，Prevenar 13在2010年引入，並且其後很快發生血清型置換，如日本。從2016年至2017年，非Prevenar 13之盛行率增加。在Prevenar 13血清型之中，直到最近為止才盛行的血清型為19F及6A，並且在此等血清型的情況下，與在疫苗引入之前相比，患者之數目及爆發頻率顯著減少。在非Prevenar 13類型之中，在引入疫苗之後的血清型之盛行率順序為10A ＞ 15A、 23A ＞ 15B、 35B。
在澳大利亞，Prevenar 13在2011年引入。自從2014年，觀察到血清型置換，並且非Prevenar 13血清型之發生率增加。在非Prevenar 13之中，自從引入疫苗之血清型之盛行率順序為23B ＞ 22F ＞ 35B ＞ 33F。
在臺灣，Prevenar 13在2010年引入。自從2016，已經顯示血清型置換現象。在非PV13之中，自從引入疫苗之血清型之盛行率順序為23A ＞ 15B ＞ 15A ＞ 22F、11A。
在新加坡，Prevenar 13在2011年引入。如在其他亞洲國家中，血清型置換在引入疫苗之後發生。在非Prevenar 13之中，血清型之盛行率順序為15B ＞ 15A。
在印度，Prevenar 13在2017年引入。由於自從在印度引入Prevenar 13僅過了1至2年，因此尚未完全發生血清型置換。預期血清型置換將隨著疫苗使用增加而增加。根據當前報導資料，非Prevenar 13類型之中的血清型之盛行率順序為23A ＞ 22F ＞ 15B ＞ 6D。
在中國，Prevenar 7及Prevenar 13分別在2008年及2016年批准待售，但是此等不包括在國家免費疫苗接種項目中，因此其接種率及分佈率報導顯著較低。然而，當根據中國經濟增長預期健康增加時，疫苗之分佈率增加，因此與其他國家之情況相比，血清型置換現象預期在一定時滯下發生。
作為在六個亞洲國家(韓國、日本、臺灣、新加坡、印度、及澳大利亞)引入Prevenar 13之後，列出非Prevenar 13血清型出現頻率之結果，15B經證實在六個亞洲國家中最盛行，並且以22F、23A、及35B的順序盛行。在美國及歐洲共同盛行的血清型為22F及33F，並且後續盛行血清型報導為10A及11A。因此，添加在亞洲盛行的六個血清型(10A、11A、15B、22F、23A、及35B)，並且添加在歐洲及美國流行的四個血清型(10A、11A、22F、及35B)，由此選擇最終血清型型態。
因此，基於調查在亞洲大陸中之國家(韓國、中國、日本、臺灣、新加坡、澳大利亞、及印度)中盛行的血清型之結果，本案發明人最終選擇血清型10A、11A、15B、22F、23A、及35B作為在亞洲國家中盛行的血清型，並且開發將對應六個類型添加至習知PCV13的最終PCV19形式。
因為疫苗接種為國家產業，所以檢查是否考慮到疫苗接種率將疫苗包括在國家免費疫苗計劃中係至關重要的。包括在疫苗計劃(NIP)中之疫苗之類型及疫苗接種之目標取決於每個國家之經濟水準及衛生當局之位置而極大地不同。其中，肺炎球菌共軛疫苗係包括在昂貴疫苗中之疫苗之一，並且僅世界上之少數國家將此疫苗包括在國家免費疫苗計劃中。日本運作類似於其他先進國家的國家免費疫苗計劃，顯示與美國及歐洲之彼等肺炎球菌接種率類似的肺炎球菌接種率，並且因此，血清型置換在與歐洲及美國之時間類似的時間發生。亞洲國家之間的血清型置換之差異可歸因種族之間之差異。然而，可發現血清型置換之共同特性，其不同於在歐洲及美國盛行的非Prevenar 13血清型。在歐洲及美國共同盛行的22F及33F血清型之中，33F血清型僅在澳大利亞，在發生血清型置換之亞洲國家之中發現，但是不在韓國、日本、臺灣、新加坡、或印度發現。不同於歐洲及美國，15A、15B、22F、及23A血清型在亞洲國家盛行，顯示與在歐洲及美國盛行的血清型之差異。
包括本發明之六個新穎血清型(10A、11A、15B、22F、23A、及35B)的19價肺炎球菌共軛物組成物用來在人類中誘導針對由肺炎球菌感染造成之疾病的功能性免疫反應。更具體地，在一實施例中，人類受試者為老年受試者，並且疾病為肺炎或侵襲性肺炎球菌疾病。更具體地，在一實施例中，老年受試者為至少50歲。更具體地，在一實施例中，老年受試者為至少55歲。更具體地，在一實施例中，老年受試者為至少60歲。
更具體地，在一實施例中，人類受試者為嬰兒，並且疾病為肺炎、侵襲性肺炎球菌疾病(invasive pneumococcus disease；IPD)、或急性中耳炎(acute otitis media；AOM)。
更具體地，在一實施例中，嬰兒為0至2歲或2至15個月齡。
在另一實施例中，人類受試者為6週齡至17歲齡，並且疾病為肺炎、侵襲性肺炎球菌疾病(IPD)、或急性中耳炎(AOM)。在具體實施例中，人類受試者為6週齡至5歲齡。在另一實施例中，人類受試者為5週齡至17歲齡。
本發明提供包括莢膜多醣-蛋白共軛物之多價免疫組成物。莢膜多醣-蛋白共軛物包括其中Prevenar 13包括於疫苗中之所有血清型，並且進一步包括一或多種選自由10A、11A、15B、22F、23A、及35B組成之群組的血清型。亦即，本發明係包括十四種或更多種不同多醣-蛋白共軛物以及生理上可接受之載體的多價免疫組成物。共軛物之各者包括共軛至載體蛋白的不同血清型之肺炎球菌衍生莢膜多醣。
莢膜多醣可使用熟習此項技術者已知的標準技術來製造。莢膜多醣可減少尺寸以便減少活化莢膜多醣之黏度或增加溶解性。在本發明之一實施例中，莢膜多醣被製造為以下莢膜多醣，該莢膜多醣包括由肺炎球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、及23F組成之十三種血清型及一或多種選自由血清型10A、11A、15B、22F、23A、及35B組成之群組之血清型。
此等肺炎球菌共軛物使用單獨過程來製造並且配製成單一劑型。舉例而言，每個肺炎球菌多醣血清型在基於大豆之培養基中增殖，然後個別多醣使用離心、沉澱、及超濾來純化。
載體蛋白較佳為可以足夠數量獲得，以便具有足夠純度的無毒及非反應性蛋白。載體蛋白必須適合於標準共軛方法。在根據本發明之多價免疫組成物中，載體蛋白可為CRM197 。CRM197 係從白喉棒狀桿菌菌株C7(β197)之培養物分離的白喉毒素之無毒變異體，該菌株在基於酪蛋白胺基酸及酵母萃取物之培養基中增殖。CRM197 使用超濾、硫酸銨沉澱、及離子交換層析來純化。CRM197 可使用基因重組根據美國專利第5,614,382號來製造。
其他白喉類毒素亦可用作載體蛋白。其他合適載體蛋白之實例包括破傷風類毒素、百日咳類毒素、霍亂類毒素、及滅活細菌毒素諸如大腸桿菌及銅綠假單胞菌衍生外毒素A。亦可使用細菌外膜蛋白，舉例而言，外膜複合物c(outer membrane complex c；OMPC)、膜孔蛋白、運鐵蛋白組合蛋白、肺炎球菌溶血素、肺炎球菌表面蛋白A(pneumococcus surface protein A；PspA)、肺炎球菌黏附素蛋白(pneumococcus adhesin protein；PsaA)、衍生自A組或B組鏈球菌之C5a肽酶、或流感嗜血桿菌蛋白D。其他蛋白諸如卵白蛋白、匙孔血藍蛋白(keyhole limpet hemocyanin；KLH)、牛血清白蛋白(bovine serum albumin；BSA)、或結核菌素之純化蛋白衍生物(purified protein derivative；PPD)亦可用作載體蛋白。白喉毒素變異體諸如CRM173 、CRM228 、及CRM45 亦可用作載體蛋白。
為了使載體蛋白與多醣共軛，可使用通常已知共軛方法。舉例而言，可使用還原性胺化方法、CDAP共軛方法、或硫醇-馬來醯亞胺方法，但不限於此。為了製造與載體蛋白反應之醣類，純化多醣可化學活化。一旦多醣活化，莢膜多醣一個接一個地共軛至載體蛋白以形成醣共軛物。在一實施例中，莢膜多醣之各者共軛至相同載體蛋白。多醣之化學活化及隨後多醣共軛至載體蛋白可使用已知方法來執行(美國專利第4,673,574號及第4,902,506號)。
所獲得之多醣-蛋白共軛物可使用各種方法來純化(亦即，多醣-蛋白共軛物之量可增加)。此等方法之實例包括濃縮/滲析過濾過程、管柱層析、及多層過濾。經純化多醣-蛋白共軛物可彼此混合以便配製本發明之免疫組成物，並且此組成物可用作疫苗。本發明之免疫組成物之調配物可使用在此項技術中公認之方法來執行。舉例而言，十四種至十九種肺炎球菌共軛物之各者可與生理上可接受之載體一起配製來製造組成物。載體之實例包括水、緩衝鹽水、多元醇(例如：甘油、丙二醇、或液體聚乙二醇)、及葡萄糖溶液，但是不限於此。
在一實施例中，本發明之免疫組成物包括一或多種佐劑。如本文定義之「佐劑」係用於增加本發明之免疫組成物之免疫性的材料。因此，通常提供佐劑來增強免疫反應，並且為熟習此項技術者熟知的。適合於增加組成物之有效性之佐劑包括但不限於以下。
在具體實施例中，鋁鹽被用作佐劑。鋁鹽佐劑可為鋁沉澱疫苗或鋁吸附疫苗。鋁鹽之實例包括水合氧化鋁、氧化鋁水合物、及氧化鋁三水合物(ATH)，但是不限於此。當氯化鋁及磷酸鈉以1:1之比率混合時，羥基磷酸鋁硫酸鹽得以沉澱。高剪切攪拌機用於使得沉澱物之大小為2至8 μm，並且使用生理鹽水執行滲析，隨後滅菌，由此製造佐劑。在一實施例中，商購Al(OH)3 (舉例而言，Alhydrogel或Superfos)用於吸附蛋白。每mg氫氧化鋁可吸附50至200 g蛋白，並且此比率取決於蛋白之pI及溶劑之pH。與具有較高pI之蛋白相比，具有低pI之蛋白更強地接合。鋁鹽形成緩慢釋放抗原兩至三週之抗原儲集層，從而非特異性地活化巨噬細胞、補體、及先天免疫機制。
本發明提供一種醫藥組成物(舉例而言，疫苗調配物)，其用於誘導對於肺炎鏈球菌-莢膜多醣共軛物之免疫反應。該醫藥組成物包括免疫有效量之多價免疫組成物。
根據本發明之疫苗調配物可經由全身或黏膜途徑來投與以便保護或治療對肺炎球菌敏感之個人。如本文定義之「有效量」係指誘導抗體達到能夠顯著減少肺炎球菌感染可能性或嚴重性之程度所需要的劑量。投與可包括肌肉內注射、腹膜內注射、真皮內注射、或皮下注射；或黏膜投與口腔/消化道、呼吸道、或生殖泌尿道。在一實施例中，執行鼻內投與來治療肺炎或中耳炎，並且此係因為鼻咽肺炎球菌可更有效地預防，從而減弱早期感染。
各疫苗劑量中之共軛物之量選擇為足以誘導免疫保護反應而不會產生顯著副作用的量。此量可取決於肺炎球菌之血清型而變化。通常，每個劑量可包括0.1至100 μg，較佳0.1至10 μg，及更佳1至5 μg的多醣，但不限於此。特異性疫苗之成分之最佳量可藉由涉及觀察受試者中之合適免疫反應的標準研究來證實。舉例而言，經由外推動物實驗之結果，可判定在人類中之疫苗接種的劑量。此外，可在經驗上判定該劑量。
在本發明之一實施例中，本發明之疫苗組成物係滅菌液體調配物，其包括由血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、及23F組成之十三種血清型之莢膜多醣，每個莢膜多醣共軛至CRM197 ，並且亦包括選自由血清型10A、11A、15B、22F、23A、及35B組成之群組之一或多種血清型之莢膜多醣。組成物可被配製成在0.5 mL劑量中包括2 μg之每種醣(在6B的情況下為4 μg)、約34 μg之CRM197 載體蛋白、0.125 mg鋁元素的佐劑(0.5 mg磷酸鋁)、氯化鈉、及琥珀酸鈉緩衝溶液作為賦形劑。液體可饋入沒有防腐劑之單一劑量注射器中。在振盪之後，液體疫苗立即呈現可肌肉內投與之均質白色懸浮液形式。
本發明之組成物可以單次投與劑量小瓶、多次投與劑量小瓶或預填充注射器形式來配製。
本發明之調配物可包括諸如Tween 80或Span 85之界面活性劑及界面活性劑之混合物。
在本發明之一實施例中，本發明提供一種預防或治療肺炎球菌相關疾病之方法。該方法包括以預防或治療有效量來投與上述多價免疫組成物。
在本發明之一實施例中，本發明提供一種肺炎球菌相關疾病之預防性或治療性用途。該預防性或治療性用途包括以預防或治療有效量來投與上述多價免疫組成物。
[包含Prevenar 13血清型]
在北加利福尼亞，Prevenar 13血清型佔嬰兒及兒童中之所有侵襲性肺炎球菌疾病病例之90%以上。此外，在西歐，Prevenar 13血清型佔嬰兒及兒童中之所有侵襲性肺炎球菌疾病病例之超過70%。由於美國及歐洲為最大疫苗市場，因此沒有理由從下一代肺炎球菌共軛疫苗移除任何Prevenar 13血清型，但是實際上較佳添加其他血清型，由此擴展其適用範圍。
[添加6價血清型]
Prevenar 13之血清型開發為在歐洲及美國流行的血清型，並且自從引入Prevenar 13，血清型置換現象在每個國家中發生，並且報導在亞洲、歐洲、及美國之間顯示差異。在本發明中，選擇在引入Prevenar 13之後在亞洲、歐洲、及美國盛行的血清型。關於每個國家中之肺炎球菌之疾病盛行率標準，選擇1)5歲以下之兒童、2)在每個國家中引入Prevenar 13之後的疾病盛行率結果、及3)在每個國家中所觀察到的流行及不流行的血清型。選擇在亞洲、歐洲、及美國共同流行的血清型。
在下文，本發明經由實例來更詳細地描述。然而，以下實例出於說明本發明之目的，並且本發明不應被視為受到此等實例限制。
[實例1. 製造及純化肺炎球菌莢膜多醣]
肺炎球菌之培養及莢膜多醣之純化使用熟習此項技術者已知的方法來執行。每個肺炎球菌血清型可獲自指定機構(Center for Disease Control；CDC，疾病控制及預防中心)。肺炎球菌使用具有莢膜之非移動性、革蘭氏陽性特徵、柳葉刀形雙球菌、及血液瓊脂培養基中之α溶血現象來識別。血清型基於Quellung測試使用特異性抗血清來證實。
[實例1-1. 製造細胞庫]
十九種不同肺炎球菌血清型(1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、10A、11A、14、15B、18C、19A、19F、22F、23A、23F、及35B)獲自CDC(疾病控制及預防中心，美國)，其為美國之指定機構。
將肺炎球菌菌株在血液瓊脂培養基上塗抹至分開單一菌落。在十個或更多個單一菌落之中，選擇具有良好生長之單一菌落之後，使用不含有動物衍生組分之液體培養基來執行接種，隨後培養，由此製造含有合成甘油之研究細胞庫(RCB)。
從證實具有獨特血清型之多醣之表現的研究細胞庫抽取一個小瓶，並且細胞在不含有動物衍生組分之液體培養基中增殖。然後向其中添加合成甘油以便製造主細胞庫。從主細胞庫抽取一個小瓶，並且細胞在不含有動物衍生組分之液體培養基中增殖。然後向其中添加合成甘油以便製造細胞庫供製造。製造細胞庫儲存於-70℃或更低溫度下以便用於下一個步驟。
[實例1-2. 發酵及分離多醣]
將用於製造之一個小瓶之細胞庫解凍以便使用不含有動物衍生組分之液體培養基來執行接種，從而開始次發酵。次培養在37±2℃下在未攪拌狀態中執行直到實現預定真菌體濃度(光密度，OD600)為止，指示達到中間指數生長期之終點。使用在次培養中獲得之培養基，在發酵裝置中執行接種，該發酵裝置含有不含有動物衍生組分之液體培養基，從而開始主發酵。
隨後，執行培養，同時使用氫氧化鉀溶液在37±2℃下調整培養基之pH。每2小時量測最佳細胞密度及包含於培養基中之葡萄糖之濃度。當培養基中之葡萄糖耗盡時，發酵終止。
發酵完成之後，將12%脫氧膽酸鈉添加至培養物1小時直到最終濃度為0.12%為止，由此溶解細胞並且分離接合至細胞之多醣。
[實例1-3. 純化莢膜多醣]
將磷酸添加至用脫氧膽酸鈉處理之樣品之後，上清液經由離心回收。使回收上清液穿過深度過濾器，然後濃縮並且使用磷酸鹽緩衝溶液來執行緩衝液交換。緩衝液交換之後，使樣品穿過活性炭過濾器，並且然後使用以下兩種方法移除雜質。
由於十七種血清型1、3、4、5、6A、6B、9V、10A、11A、15B、18C、19A、19F、22F、23A、23F、及35B能夠離子鍵結至CTAB(十六烷基三甲基銨溴化物)，因此執行CTAB過程。執行CTAB處理、離心、用氯化鈉(NaCl)及碘化鈉(NaI)處理、及離心。
將磷酸鋁凝膠(Algel)溶液添加至不與CTAB反應的兩個血清型7F及14，從而執行反應。然後，使用經由離心獲得之上清液。
經受雜質移除過程之兩種類型之樣品經受深度過濾及超濾(depth filter and ultrafiltration；UF/DF)過程，然後轉化成原始粉末形式，同時調節乙醇及氯化鈉之量，隨後儲存。
[實例1-4. 溶解及水解莢膜多醣]
將衍生自各每個清型之莢膜多醣原始粉末溶解於注射用水中，以使得最終濃度在以下描述之範圍內，並且使用0.45 μm過濾器來過濾。
詳細地，溶解血清型1、3、及4以使得濃度在0.8至2.0 mg/ml範圍內，溶解血清型5、6B、9V、18C、及19F以使得濃度在4至8 mg/ml範圍內，溶解血清型6A及19A以使得濃度在8至12 mg/ml範圍內，並且溶解血清型7F、10A、11A、及23F以使得濃度在2至4 mg/ml範圍內，隨後過濾。此外，溶解血清型15B、22F、及35B以使得濃度在2至5 mg/ml範圍內，隨後過濾。
在以下對於每個血清型描述之pH及溫度範圍中，溶液經受恆定溫度處理。詳細地，血清型1、3、5、6B、7F、10A、11A、14、及23F在70至80℃下經受恆定溫度處理過程隔夜，血清型6A及19F在70至80℃下經受恆定溫度處理過程1至4小時，並且使用磷酸溶液，血清型9V及18C在65至80℃下在2.0之pH下經受恆定溫度處理過程1至3小時。血清型22F、23A、及35B在75至85℃下經受恆定溫度處理過程隔夜，並且血清型4、15B、及19A不水解。然後，執行冷卻至21至24℃並且添加氫氧化鈉直到實現6.0±1.0之目標pH為止，在此時點，水解停止。
[實例2. 肺炎球菌莢膜多醣及CRM197 蛋白載體之共軛及純化]
[實例2-1. 製備CRM197 蛋白載體]
CRM197 蛋白載體購自美國Wyeth (Sanford，NC)以供製備。
[實例2-2. 使莢膜多醣及CRM197 共軛]
將氯化鈉粉末添加至所有血清型以便製造2 M NaCl多醣溶液。適合於各血清之CDAP(1-氰基-4-二甲基胺基吡啶鎓四氟硼酸鹽)以每100 ml之50/50乙腈/注射用水(v/v)溶液1 g CDAP之比率溶解。詳細地，基於多醣，在血清型6A及14的情況下，CDAP以1 w/w%之重量比溶解，在血清型4的情況下，CDAP以2 w/w%之重量比溶解，並且在血清型1、3、6B、7F、15B、及19A的情況下，CDAP以3 w/w%之重量比溶解。在其他血清型的情況下，CDAP以4 w/w%之重量比溶解，並且將其添加至各多醣溶液。隨後，在1至3分鐘之後，在添加氫氧化鈉溶液以便將pH提高至9.4至9.7之後，執行攪拌3至7分鐘以使得多醣之羥基藉由CDAP來充分活化。基於多醣，將0.5至1.0 w/w%之CRM197 添加至各血清型之多醣溶液，由此執行共軛反應1至4小時。反應轉換比使用HPLC-SEC來量測，並且必要時進一步添加CDAP。
[實例2-3. 終止共軛反應]
基於對於所有血清型添加之1莫耳當量之CDAP，添加3至6莫耳當量之甘胺酸溶液，並且將pH調節至9.0，從而終止反應。共軛溶液在21至24℃下攪拌1小時，然後在2至8℃之低溫下儲存隔夜。
[實例2-4. 超濾]
將稀釋共軛混合物濃縮並且滲析，以便使用超濾過濾器使用最少20體積之緩衝溶液來過濾。緩衝溶液保持在5.5至6.5範圍內之pH下，並且使用含有0.9%氯化鈉之緩衝溶液。作為超濾過濾器，300 kDa之餾分分子量之過濾器用於所有血清型，並且將滲透溶液丟棄。
[實例2-5. 無菌過濾]
藉由滲析來過濾之後的殘餘液體使用緩衝溶液來稀釋，以使得基於所包含多醣之濃度，其濃度小於0.4 g/L，並且然後使用0.22 μm過濾器來過濾。在製造過程期間控制過濾產物(醣或其殘餘DMAP之含量)。在製造過程期間控制經過濾之殘餘液體，由此判定是否需要額外濃縮、藉由滲析來過濾、及/或稀釋。
[實例3. 13價肺炎球菌疫苗之配製及免疫性研究]
[實例3-1. 配製13價肺炎球菌疫苗]
獲自實例2之最終整體濃縮物之最終體積基於批料體積及整體醣之濃度來計算。將0.85%氯化鈉(生理鹽水)、聚山梨酸酯80、及琥珀酸鹽緩衝溶液添加至預標記配製容器，隨後添加整體濃縮物。其後，將調配物充分地混合並且經受使用0.2 μm膜之無菌過濾。在添加整體磷酸鋁過程期間，將配製整體適度地混合並且在完成其最終添加之後，並且檢查pH，然後必要時進行調節。此外，配製整體產物最終儲存於2至8℃下。所製造多價肺炎球菌共軛疫苗調配物展示在下表中。
[表1] 比較實例及實驗實例之構成
分類 構成
比較實例1 PBS
比較實例2 CRM197
比較實例3 Prevenar 13® 產品
比較實例4 Synflorix® 產品
實驗實例1 疫苗組成物，各自與多醣血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、及23F及CRM197 載體蛋白質(人類劑量)共軛
實驗實例2 疫苗組成物，各自與多醣血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、及23F及CRM197 載體蛋白質(1/4，人類劑量)共軛
實驗實例3 疫苗組成物，各自與多醣血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、及23F及CRM197 載體蛋白質(1/16，人類劑量)共軛
(※ Synflorix為GSK產品，其對應於11效價)
所獲得之疫苗組成物包括2 μg的每個醣(在6B的情況下，4 μg)、約35 μg之CRM197 載體蛋白、0.125 mg鋁元素的佐劑(0.5 mg磷酸鋁)、約4.25 mg氯化鈉、約295 μg琥珀酸鹽緩衝溶液、及約100 μg聚山梨酸酯80，其總量為0.5 mL。
[實例3-2. 血清型特異性IgG濃度之ELISA量測]
在上述實例中製造之13價肺炎球菌疫苗組成物之各者如下所述進行測試，以便證實是否組成物具有在小鼠中誘導免疫反應之能力。對應免疫性藉由經由抗原特異性ELISA來量測血清之IgG濃度來證實。
所配製多價肺炎球菌疫苗組成物及作為對照組之Prevenar 13® 之各者在第0週、第2週、及第4週以計劃人類臨床劑量來免疫接種於小鼠(C57BL/6)之肌肉中(各多醣之含量為4.4 µg/mL，除了6B為8.8 µg/mL的情況，其被視為100%，並且一些血清型之含量根據需要來調節)。在最後接種之後一週，收集每個血清。對於所收集血清，使用ELISA來量測血清型特異性IgG濃度。
此於下文詳細地描述。使用將吸光率值減少至小於0.175的各血清之稀釋倍數來執行分析。將血清型莢膜多醣以5 μg/ml之濃度塗覆於96孔免疫板上，然後保持在4℃下。為了阻斷非特異性接合，將使用5 μg/ml細胞壁莢膜多醣(CWPS)及22F來稀釋之血清添加至經塗佈之板。2小時之後，使用作為HRP連接二級抗體之抗小鼠IgG來執行處理，並且所得板保持在室溫下1小時。1小時之後，將與HRP(3,3’,5,5’-四甲基聯苯胺；TMB)反應之受質使用2N H2 SO4 來處理10分鐘以便終止反應，並且然後在10分鐘之後，量測450 nm處之吸光率。
[表2] 第三次免疫接種之後一週，相對於13價血清型之IgG比較
血清型 PCV13/Prevnar13 ELISA IgG相對比較
完全劑量 1/4劑量 1/16劑量
1 + + +
3 + + +
4 + + +
5 + + +
6A + + +
6B + + +
7F + + +
9V + + +
14 + + +
18C + + +
19A + + +
19F + + +
23F + + +
(※ +：證實對照組之一至三倍之效應)
本發明人將商購習知13價共軛物與製造多價混合疫苗之前的Prevenar 13之效應進行比較。因此，證實與13價免疫組成物之濃度依賴性IgG效價相關聯之血清型及不與其相關聯之其他血清型。此外，與Prevenar 13比較，證實不論濃度為何，確保類似IgG效價(表2及圖1)。
[實例3-3. 抗體功能之調理素測試(MOPA方法)]
抗體功能藉由經由MOPA檢定來測試血清來評估。將熟知方法(用於量測針對肺炎球菌之抗體功能的多重調理吞噬殺傷檢定(UAB-MOPA)測試方法，2013)作為分析方法來執行，並且實驗方法在下文簡要地描述。
吞噬細胞經由補體及抗體來吞食病原體的過程被稱為調理作用。為了證實藉由疫苗接種產生之血清型特異性抗體之能力，經由單一/多重調理吞噬檢定來執行分析，其為使用調理過程之實驗方法。將具有不同抗生素抗性、血清、補體、及吞噬細胞之一種或兩種或兩種以上肺炎球菌血清型在一起培養，由此誘導吞噬過程。將各血清型塗抹在添加具有抗性之抗生素的瓊脂培養基上，由此根據血清之稀釋倍數來量測菌落之數目。在對照組中，菌株之50%移除率(50%發病率)基於100%菌株存活之菌落之數目(0%發病率)來量測，其中調理指數(opsonization index；OI)使用確保各樣品之50%移除率的稀釋倍數來比較。
[表3] 第三次免疫接種之後一週，相對於13價血清型之MOPA比較
血清型 PCV13/Prevnar13 OPA相對比較
完全劑量 1/4劑量 1/16劑量
1 +++ +++ +
3 +++ ++++ +++
4 +++ +++ +
5 + + +
6A + ++ +
6B + + +
7F ++ ++ +
9V + + +
14 +++ ++ +
18C ++ ++++ ++++
19A + ++++ +++
19F +++ ++++ ++++
23F + + +
(※ +：證實對照組之一至三倍之效應/ ++：證實對照組之三至五倍之效應/ +++：證實對照組之五至七倍之效應/ ++++：證實對照組之五至七倍之效應)
因此，證實高於或類似於彼等Prevenar 13之所有血清型之抗體效價及OPA效價，並且在13價免疫組成物中未證實較大免疫干擾效應。一些群組在預定血清型之預定投與濃度下呈現低效價，但是證實此現象係在7價免疫組成物之實驗及一些論文中已經熟知之現象。在以上ELISA效價分析中，證實類似於Prevenar 13之效價。然而，相對於OPA之效價，在一些血清型的情況下，證實具有甚至高於及類似於Prevenar 13之效價的血清型以不同方式分佈。此證明與ELISA結果相比，在OPA結果中，可靠性/鑑別能力較高(表3及圖2)。
[實例4. 多價肺炎球菌疫苗之配製及免疫性研究]
[實例4-1. 多價肺炎球菌疫苗之配製]
獲自實例2之最終整體濃縮物之最終體積基於批料體積及整體醣之濃度來計算。將0.85%氯化鈉(生理鹽水)、聚山梨酸酯80、及琥珀酸鹽緩衝溶液添加至預標記配製容器，隨後添加整體濃縮物。其後，將調配物充分地混合並且經受使用0.2 μm膜之無菌過濾。在添加整體磷酸鋁過程期間，將配製整體適度地混合並且在完成其最終添加之後，並且檢查pH，然後必要時進行調節。配製整體產物儲存於2至8℃下。四種類型之多價肺炎球菌共軛疫苗調配物顯示在下表4中。
[表4] 比較實例及實驗實例之構成
分類 構成
比較實例1 Prevenar 13® 產品
實驗實例1 疫苗組成物，各自與莢膜多醣血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、及23F及血清型10A、11A、15B、及22F，及CRM197 載體蛋白質共軛
實驗實例2 疫苗組成物，各自與莢膜多醣血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、及23F及血清型10A、11A、15B、22F、及23A，及CRM197 載體蛋白質共軛
實驗實例3 疫苗組成物，各自與莢膜多醣血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、及23F及血清型10A、11A、15B、22F、23A、及35B，及CRM197 載體蛋白質共軛
所獲得之疫苗組成物包括2 μg之每個醣(在6B的情況下，4 μg)、約35 μg之CRM197 載體蛋白、0.125 mg鋁元素的佐劑(0.5 mg磷酸鋁)、約4.25 mg氯化鈉、約295 μg琥珀酸緩衝溶液、及約100 μg之聚山梨酸酯80，其總量為0.5 mL。
[實例4-2. 血清型特異性IgG濃度之ELISA量測]
在上述實例中製造之多價肺炎球菌疫苗組成物之各者如下所述進行測試以便證實是否組成物具有在兔中誘導免疫反應之能力。對應免疫性藉由經由抗原特異性ELISA來量測血清之IgG濃度來證實。
所配製多價肺炎球菌疫苗組成物及作為對照組之Prevenar 13® 之各者在第0週、第2週、及第4週以計劃人類臨床劑量來免疫接種於新西蘭白兔之肌肉中(各多醣之含量為4.4 µg/mL，除了6B為8.8 µg/mL的情況，其被視為100%，並且一些血清型之含量根據需要來調節)。各血清在接種之後以兩週間隔收集。對於所收集血清，血清型特異性IgG濃度使用多重珠粒檢定來量測。此於下文詳細地描述。
將其中磁性珠粒與十三種或十七種類型之多醣抗原共軛之溶液安置於96孔板中，然後與其連接。為了減少到最低限度非特異性抗原-抗體反應，每個個體的血清在室溫下與1 mg/mL的CWPS 多-溶液(CWPS multi® , Statens Serum Institut)反應30分鐘以進行吸附，然後使用含有Tween 20的抗體稀釋緩衝溶液以預定的稀釋倍數進行稀釋。將與十三種、十七種、十八種、或十九種類型之多醣抗原共軛之磁性珠粒得以連接之板用洗滌緩衝溶液洗滌兩次。將預先吸附並且稀釋之50 µl血清安置在板上，然後在室溫下反應30分鐘。
將反應發生之板使用相同方法洗滌三次，及將R-PE山羊抗兔IgG(R-藻紅蛋白山羊抗兔IgG)(1:500)添加至每個孔，隨後在室溫下反應30分鐘。板使用上述方法洗滌三次，將80 µl緩衝溶液添加至每個孔，並且使用多重讀取器來量測螢光。出於客觀免疫性評估之目的，進一步分析藉由將作為對照組之Prevenar 13® 免疫接種來收集之血液樣品。
[表5] 第三次免疫接種之後一週，相對於17至19價血清型之IgG比較
血清型 Prevenar 13 PCV17-CRM197 PCV18-CRM197 PCV19-CRM197
1 + ++ + +
3 + ++ + +
4 + ++ ++ ++
5 + ++ ++ ++
6A + ++ ++ ++
6B + ++ ++ ++
7F + ++ +++ ++
9V + + ++ +
10A - ++ ++ ++
11A - ++ ++ ++
14 + + + +
15B - ++ ++ ++
18C + +++ +++ +++
19A + ++ ++ ++
19F + ++ ++ ++
22F - ++ ++ ++
23A - N/A ++ ++
23F + ++ +++ +++
35B - N/A N/A ++
(※ +：證實對照組之一至三倍之效應/ ++：證實對照組之三至五倍之效應/ +++：證實對照組之五至七倍之效應)
因此，對於所有17價血清型，證實PCV17-CRM197 呈現較高血清型特異性IgG濃度。在PCV17-CRM197 的情況下，與Prevenar 13共同存在之血清型呈現等於或高於Prevenar 13之血清型特異性IgG濃度，並且所添加之血清型10A、11A、15B、及22F各自呈現較高血清型特異性IgG濃度。
23A及35B係不包括在PPV23中之血清型，該PPV23係肺炎球菌多醣疫苗(pneumococcal polysaccharide vaccine；PPV)。23A及35B係迄今為止未用於肺炎疫苗中之血清型，並且係在亞洲及歐洲血清型置換之後引入的血清型之一。
對於包括PCV18-CRM197 及PCV19-CRM197 之所有血清型，證實23A及35B呈現較高血清型特異性IgG濃度。與Prevenar 13共同存在之血清型呈現等於或高於Prevenar 13之血清型特異性IgG濃度，並且所添加之血清型10A、11A、15B、22F、23A及35B各自呈現較高血清型特異性IgG濃度(表5)。
[實例4-3. 抗體功能之調理素測試(MOPA方法)]
抗體功能藉由經由MOPA(多重調理吞噬檢定)來測試血清來評估。將儲存於-70℃或更低溫度下之肺炎球菌鏈球菌MOPA菌株稀釋至對應最終稀釋水準，以使得各菌株之濃度為約50,000 CFU/mL。將等量血清從每個受試者取樣，按照組來收集，並且連續稀釋兩倍以使得20 μl之各血清保持在U底板上。將樣品稀釋之後，將對於各血清型製造之10 μl菌株與稀釋樣品混合。將混合物在室溫下反應30分鐘，以使得肺炎鏈球菌及抗體良好混合。添加預分化HL-60細胞及補體之混合物並且在CO2 培養基(37℃)中反應45分鐘。降低溫度以停止吞噬作用，並且將10 μl反應溶液散佈在預乾燥瓊脂板上30至60分鐘並且允許吸收在板上20分鐘直到反應溶液乾燥為止。將25 mg/mL之TTC儲備溶液添加至所製造之疊合瓊脂，並且向其中添加適合於對應菌株之抗體。混合物之混合完成之後，將約25 mL之各混合物添加至板並且固化約30分鐘。將完全固化板在CO2 培養基(37℃)中培養12至18小時，然後計數菌落。MOPA效價表現為觀察到50%發病率的稀釋率。作為比較實例，將商購13價疫苗(Prevenar 13)應用於相同過程。
[表6] 第三次免疫接種之後一週，相對於17至19價血清型之MOPA比較
血清型 Prevenar 13 PCV17-CRM197 PCV18-CRM197 PCV19-CRM197
1 + ++ + +
3 + ++ + +
4 + ++ ++ ++
5 + ++ ++ ++
6A + ++ ++ ++
6B + ++ ++ ++
7F + ++ +++ ++
9V + + ++ +
10A - ++ ++ ++
11A - ++ ++ ++
14 + + + +
15B - ++ ++ ++
18C + +++ +++ +++
19A + ++ ++ ++
19F + ++ ++ ++
22F - ++ ++ ++
23A - N/A ++ ++
23F + ++ +++ +++
35B - N/A N/A ++
(※ +: 證實對照組之一至三倍之效應/ ++：證實對照組之三至五倍之效應/ +++：證實對照組之五至七倍之效應)
因此，對於PCV17-CRM197 ，證實所有血清型顯示優異程度之功能免疫性。在PCV17-CRM197 的情況下，與Prevenar 13共同存在之血清型呈現類似於或高於Prevenar 13之功能免疫性，並且所添加之血清型10A、11A、15B、及22F各自呈現較高功能免疫性。
23A及35B係不包括在PPV23中之血清型，該PPV23係肺炎球菌多醣疫苗。因此，23A及35B已知不包括抗生素抗性菌株。因此，抗生素抗性菌株經製造用於MOPA分析中。抗性菌株基於UAB抗生素抗性菌株之製造方法(MOPA協定)來製造。製造之後，23A及35B血清型之特徵藉由菌株之特徵分析及鑑別來證實。
對於包括PCV18-CRM197 及PCV19-CRM197 之所有血清型，藉由實驗來證實23A及35B產生優異血清型功能性抗體。與Prevenar 13共同存在之血清型提供等於或優於Prevenar 13之功能性抗體，並且所添加血清型10A、11A、15B、22F、23A、及35B各自提供優異功能性抗體。
此外，在以上結果中，PCV17、18、及19組成物未呈現劣於作為陽性對照組之PCV13之免疫性的血清型。最終證實類似於或高於PCV13之效價，因此最終證實PCV19組成物沒有免疫干擾效應(表6)。
[實例5. 多價肺炎球菌疫苗之配製及免疫性研究]
[實例5-1. 多價肺炎球菌疫苗之配製]
參考以上實例獲得下列免疫組成物，並且各種構成之多價肺炎球菌共軛疫苗調配物在下表中示出。
[表7] 比較實例及實驗實例之構成
分類 構成
比較實例1 Prevenar 13® 產品
實驗實例1 疫苗組成物，各自與多醣血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、及23F及血清型10A、11A、15B、22F、23A、及35B，及CRM197 載體蛋白質(人類劑量)共軛
實驗實例2 疫苗組成物，各自與多醣血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、及23F及血清型10A、11A、15B、22F、23A、及35B，及CRM197 載體蛋白質(1/4，人類劑量)共軛
實驗實例3 疫苗組成物，各自與多醣血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、及23F及血清型10A、11A、15B、22F、23A、及35B，及CRM197 載體蛋白質(1/16，人類劑量)共軛
[實例5-2. 血清型特異性IgG濃度之ELISA量測]
如以上實例，使用獲自小鼠之血清來執行ELISA，並且結果如下。
[表8] 第三次免疫接種之後一週，相對於19價血清型之IgG比較
血清型 Prevnar 13 PCV19完全劑量 PCV19-1/4劑量 PCV19-1/16劑量
1 + ++ + +
3 + + + +
4 + + ++ ++
5 + ++ ++ ++
6A + ++ ++ +
6B + + + ++
7F + + + +
9V + + + +
10A N/A + + +
11A N/A + + +
14 + + ++ ++
15B N/A + ++ ++
18C + + + +
19A + + ++ ++
19F + + ++ ++
22F N/A ++ ++ ++
23A N/A + ++ +
23F + + + +
35B N/A ++ + +
(※ +: 證實對照組之一至三倍之效應/ ++：證實對照組之三至五倍之效應)
因此，對於所有十九種血清型，證實PCV19-CRM197 完全劑量產生較高血清型特異性IgG濃度。在PCV19-CRM197 的情況下，與Prevenar 13共同存在之血清型呈現等於或高於Prevenar 13之血清型特異性IgG濃度，並且所添加之血清型10A、11A、15B、及22F各自呈現較高血清型特異性IgG濃度。
與Prevenar 13共同存在之血清型呈現等於或高於Prevenar 13之血清型特異性IgG濃度，並且所添加之血清型10A、11A、15B、22F、23A及35B各自呈現較高血清型特異性IgG濃度(表8)。
[實例5-3. 抗體功能之調理素測試(MOPA方法)]
使用獲自小鼠之血清參考以上實例來執行OPA分析，並且結果如下。
[表9] 第三次免疫接種之後一週，相對於19價血清型之MOPA比較
血清型 Prevnar 13 PCV19完全劑量 PCV19-1/4劑量 PCV19-1/16劑量
1 + ++ + +
3 + + + +
4 + + ++ ++
5 + +++ +++ ++
6A + ++ ++ +
6B + + + ++
7F + + + +
9V + + + +
10A N/A + + +
11A N/A + + +
14 + + ++ ++
15B N/A + ++ ++
18C + + + +
19A + + ++ ++
19F + + +++ +++
22F N/A ++ ++ ++
23A N/A + ++ +
23F + + + +
35B N/A ++ + +
(※ +: 證實對照組之一至三倍之效應/ ++：證實對照組之三至五倍之效應/ +++：證實對照組之五至七倍之效應)
因此，在所有PCV19-CRM197 完全、1/4、及1/16劑量組中，證實所有血清型呈現等於或高於Prevenar 13之功能性抗體效價。
對於包括PCV19完全、1/4、及1/16劑量組的幾乎所有血清型，證實23A及35B產生優異血清型功能性抗體。與Prevenar 13共同存在之血清型提供等於或優於Prevenar 13之功能性抗體，並且所添加血清型10A、11A、15B、22F、23A、及35B各自提供優異功能性抗體。
此外，在以上結果中，PCV19組成物未顯示劣於作為陽性對照組之PCV13之免疫性的血清型。最終證實類似於或高於PCV13之效價，因此再次證實PCV19組成物不具有免疫干擾效應(表9)。
雖然本發明之較佳實施例出於示例性目的來揭示，但是熟習此項技術者認識到各種改進、添加及取代為可能的，而不脫離如隨附申請專利範圍中揭示之本發明之範圍及精神。
無。
圖1係顯示13價肺炎球菌疫苗血清型之IgG ELISA結果之視圖；及
圖2係顯示13價肺炎球菌疫苗血清型之OPA結果的視圖。

Claims (12)

  1. 一種多價免疫組成物，其包含： 多個多醣-蛋白共軛物，        其中每個多個前述多醣-蛋白共軛物包括共軛至載體蛋白的不同血清型之肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae )衍生莢膜多醣，並且 前述莢膜多醣包括： a) 一或多種選自由血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、及23F組成之群組之血清型的莢膜多醣；及 b) 一或多種選自由血清型10A、11A、15B、22F、23A、及35B組成之群組之血清型的莢膜多醣。
  2. 如請求項1所述之多價免疫組成物，其中前述a)莢膜多醣係由血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、及23F組成之十三種血清型。
  3. 如請求項1所述之多價免疫組成物，其中前述載體蛋白為選自由白喉類毒素、破傷風類毒素、百日咳類毒素、霍亂類毒素、大腸桿菌(E. coli) 衍生滅活毒素、銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa) 衍生滅活毒素、及細菌外膜蛋白(OMP)組成之群組之任一者。
  4. 如請求項1所述之多價免疫組成物，其中前述白喉類毒素為選自由CRM197 、CRM173 、CRM228 、及CRM45 組成之群組之任一者。
  5. 如請求項1所述之多價免疫組成物，其中使前述莢膜多醣與前述載體蛋白共軛之方法為選自由CDAP共軛方法、還原性胺化方法、及硫醇-馬來醯亞胺方法組成之群組之一或多者。
  6. 如請求項1所述之多價免疫組成物，其進一步包含佐劑。
  7. 如請求項6所述之多價免疫組成物，其中前述佐劑為鋁鹽。
  8. 如請求項7所述之多價免疫組成物，其中前述鋁鹽為選自由磷酸鋁、硫酸鋁、及氫氧化鋁組成之群組之任一者。
  9. 如請求項1所述之多價免疫組成物，其中前述多價免疫組成物包括0.1至100 μg之量的多醣。
  10. 一種用於誘導對於肺炎鏈球菌-莢膜多醣共軛物之免疫反應的醫藥組成物，其包含： 免疫有效量之根據請求項1至9中任一項所述之多價免疫組成物。
  11. 一種預防或治療肺炎球菌相關疾病之方法，其包括： 以預防或治療有效量來投與根據請求項1至9中任一項所述之多價免疫組成物。
  12. 一種肺炎球菌相關疾病之預防性或治療性用途，其包括： 以預防或治療有效量來投與根據請求項1至9中任一項所述之多價免疫組成物。
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