TW202110479A - 使用貝那利珠單抗治療增強型患者群體慢性阻塞性肺病之方法 - Google Patents

Abstract

在此提供治療患者中慢性阻塞性肺病（COPD）之方法，該等方法包括向該患者投與有效量之貝那利珠單抗或其抗原結合片段。

Description

使用貝那利珠單抗治療增強型患者群體慢性阻塞性肺病之方法

慢性阻塞性肺病（COPD）係導致世界上發病率和死亡率之主要原因。與其他慢性疾病相比，COPD日益普遍並且到2020年預計為世界上導致死亡和殘疾的第三大原因。社會用於治療COPD之成本係較高的，占歐盟總衛生保健預算的約3.4%。在美國，估計COPD的直接成本和間接成本為大於300億美元。 [001] 如藉由痰液誘導或支氣管肺泡灌洗所測量，約30%患有COPD之患者在氣道中具有升高水平之嗜酸性球。在COPD中，對口服和吸入型皮質類固醇（ICS）的反應與氣道嗜酸性球炎症之強度相關，並且已證實大於3%的痰液嗜酸性球增多計數係COPD中對類固醇的反應之良好預測指標。 [002]   其中使用增加的皮質類固醇療法控制COPD中大於3%的痰液嗜酸性球增多之策略在患者逐步增加口服皮質類固醇療法時導致需要入院的嚴重COPD惡化之頻率降低。對於COPD的急性惡化（AECOPD）之標準治療包括使用全身性皮質類固醇來治療炎症，該等皮質類固醇與住院時間減少及加速恢復相關聯。皮質類固醇造成嗜酸性球的早期凋亡，並且通常使得嗜酸性球增多減少。然而，使用皮質類固醇之長期療法與嚴重副作用諸如下視丘-垂體-腎上腺軸之數據及骨質疏鬆症相關聯，並且皮質類固醇並非在所有嗜酸性球COPD患者中都避免惡化。

已顯示具有增加的痰液嗜酸性球計數之COPD患者在一秒用力呼氣量（FEV₁ ）及生活品質評分方面具有顯著改善，該等改善與減少的痰液嗜酸性球計數和嗜酸性球陽離子蛋白（ECP）水平相關聯。因此，特異性靶向COPD中的嗜酸性球之療法可能具有有益效果。

貝那利珠單抗（benralizumab）係特異性結合到在嗜酸性球上表現的人介白素-5受體α（IL-5Rα）的α鏈上的人源化、無岩藻糖基化的單株抗體（mAb）。它藉由抗體依賴性細胞毒性來誘導這些細胞凋亡。

因此，鑒於對在沒有皮質類固醇誘導的副作用的情況下治療COPD的高度未滿足的需要，並且鑒於一些患有COPD之患者具有嗜酸性球組分的事實，對貝那利珠單抗對成人受試者中的COPD的效果進行檢查。

在此提供了在人COPD患者中治療慢性阻塞性肺病（COPD）之方法。

在某些方面，在此描述了在人COPD患者中治療慢性阻塞性肺病（COPD）之方法，該方法包括向COPD患者投與100 mg劑量之貝那利珠單抗或其抗原結合片段，其中在投與前，該患者：(a) 血液嗜酸性球計數≥ 300個嗜酸性球/µL；(b) 在投與前一年中經歷≥ 2次先前惡化；以及 (c) 正在進行三重背景療法，該三重背景療法包括吸入型皮質類固醇（ICS）、長效β促效劑（LABA）及長效毒蕈鹼拮抗劑（LAMA）。

在某些方面，在此描述了降低COPD的年惡化率之方法，該方法包括向該人COPD患者投與100 mg劑量之貝那利珠單抗或其抗原結合片段，其中在投與前，該患者：(a) 血液嗜酸性球計數≥ 300個嗜酸性球/µL；(b) 投與前一年中經歷≥ 2次先前惡化；以及 (c) 正在進行三重背景療法，該三重背景療法包括吸入型皮質類固醇（ICS）、長效β促效劑（LABA）及長效毒蕈鹼拮抗劑（LAMA）。在某些方面，在此描述了降低嚴重或非常嚴重COPD的年惡化率之方法，該方法包括向人COPD患者投與100 mg劑量之貝那利珠單抗或其抗原結合片段，其中在投與前，該患者：(a) 血液嗜酸性球計數≥ 300個嗜酸性球/µL；(b) 投與前一年中經歷≥ 2次先前惡化；以及 (c) 正在進行三重背景療法，該三重背景療法包括吸入型皮質類固醇（ICS）、長效β促效劑（LABA）及長效毒蕈鹼拮抗劑（LAMA）。

在某些方面，在此描述了在人慢性阻塞性肺病（COPD）患者中增加一秒用力呼氣量（FEV₁ ）之方法，該方法包括100 mg劑量之貝那利珠單抗或其抗原結合片段，其中在投與前，該患者：(a) 血液嗜酸性球計數≥ 300個嗜酸性球/µL；(b) 在投與前一年中經歷≥ 2次先前惡化；以及 (c) 正在進行三重背景療法，該三重背景療法包括吸入型皮質類固醇（ICS）、長效β促效劑（LABA）及長效毒蕈鹼拮抗劑（LAMA）。

在某些方面，在此描述了在人慢性阻塞性肺病（COPD）患者中增加用力肺活量（FVC）之方法，該方法包括向該患者投與100 mg劑量之貝那利珠單抗或其抗原結合片段，其中在投與前，該患者：(a) 血液嗜酸性球計數≥ 300個嗜酸性球/µL；(b) 在投與前一年中經歷≥ 2次先前惡化；以及 (c) 正在進行三重背景療法，該三重背景療法包括吸入型皮質類固醇（ICS）、長效β促效劑（LABA）及長效毒蕈鹼拮抗劑（LAMA）。

在一些實施方式中，在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前一年中，該患者具有二或三或更多次惡化史。

在一些實施方式中，接受貝那利珠單抗之患者同時用三重背景療法治療，其中該三重背景療法包括吸入型皮質類固醇（ICS）、長效β促效劑（LABA）及長效毒蕈鹼拮抗劑（LAMA）。

在一些實施方式中，接受貝那利珠單抗之患者未同時用三重背景療法治療，其中該三重背景療法包括吸入型皮質類固醇（ICS）、長效β促效劑（LABA）及長效毒蕈鹼拮抗劑（LAMA）。

在一些實施方式中，患者在投與前具有至少300個嗜酸性球/µL之血液嗜酸性球計數。在一些實施方式中，患者在投與前具有300-450個嗜酸性球/µL之血液嗜酸性球計數。在某些方面，患者在投與前具有大於400個嗜酸性球/µL之血液嗜酸性球計數。在某些方面，患者在投與前具有大於450個嗜酸性球/µL之血液嗜酸性球計數。在一些方面，患者在投與前具有大於500個嗜酸性球/µL之血液嗜酸性球計數。

在一些實施方式中，患者患有如慢性阻塞性肺病全球倡議（GOLD）所定義之中度、嚴重或非常嚴重COPD。在一些實施方式中，患者患有如GOLD所定義之嚴重COPD。在其他實施方式中，患者患有如GOLD所定義之非常嚴重COPD。

在一些實施方式中，投與降低了COPD之惡化率。在一些實施方式中，惡化率降低了至少20%（例如，至少20%、至少30%、至少40%、至少50%或至少60%）。在一些實施方式中，惡化率在從第一次投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之一年內降低。在一些實施方式中，惡化率在從第一次投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之六個月內降低。

在一些實施方式中，在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，患者具有≤預測正常值的80%（例如，≤ 70%或≤ 65%）之支氣管擴張劑後FEV₁ 。

在一些實施方式中，投與增加了患者之FEV₁ 。在某些方面，增加的FEV₁ 係支氣管擴張劑前FEV₁ 。在一些實施方式中，支氣管擴張劑前FEV₁ 增加至少10%。在一些實施方式中，支氣管擴張劑前FEV₁ 增加約12%。在一些實施方式中，增加的FEV₁ 係支氣管擴張劑後FEV₁ 。在一些實施方式中，支氣管擴張劑後FEV₁ 增加至少5%。在某些方面，支氣管擴張劑後FEV₁ 增加約7%。在一些實施方式中，支氣管擴張劑前FEV₁ 及該支氣管擴張劑後FEV₁ 增加。在一些實施方式中，FEV₁ 在從第一次投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之一年內增加。

在一些實施方式中，投與增加了患者之FVC。在某些方面，增加的FVC係支氣管擴張劑前FVC。在一些實施方式中，增加的FVC係支氣管擴張劑後FVC。在一些實施方式中，支氣管擴張劑前FVC及該支氣管擴張劑後FVC增加。在一些實施方式中，FVC增加至少3%。在一些實施方式中，FVC在從第一次投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之一年內增加。

在一些實施方式中，投與改善了評估COPD症狀之COPD問卷分數。在某些方面，COPD問卷係COPD特定的聖喬治呼吸問卷（SGRQ-C）。在某些方面，患者之SGRQ-C（症狀）分數降低至少5。在某些方面，患者之SGRQ-C（症狀）分數降低至少7。

在一些實施方式中，在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，患者的FEV₁ /用力肺活量（FVC）＜ 0.70。

在一些實施方式中，投與至少兩個劑量之貝那利珠單抗或其抗原結合片段。在一些實施方式中，在第0天投與第一劑量之貝那利珠單抗或其抗原結合片段，並且在4週時投與第二劑量。在一些實施方式中，在先前劑量之後以8週的間隔投與至少一種劑量之貝那利珠單抗或其抗原結合片段。在一些實施方式中，以至少一個四週給藥間隔投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段，然後以至少一個八週給藥間隔來投與。在一些實施方式中，以三個四週給藥間隔投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段，然後以八週給藥間隔來投與。

在一些實施方式中，每四週一次至每十二週一次投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段。在一些實施方式中，每四週一次投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段。在一些實施方式中，每八週一次投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段。在一些實施方式中，每四週一次投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段持續十二週，然後每八週一次投與。

在一些實施方式中，投與係皮下投與。

在某些方面，在此描述了在人COPD患者中治療慢性阻塞性肺病（COPD）之方法，該方法包括向該患者投與100 mg劑量之貝那利珠單抗或其抗原結合片段，其中在投與前，該患者：(a) 血液嗜酸性球計數≥ 300個嗜酸性球/µL；(b) 在投與前一年中經歷≥ 3次先前惡化；以及 (c) 正在進行三重背景療法，該三重背景療法包括吸入型皮質類固醇（ICS）、長效β促效劑（LABA）及長效毒蕈鹼拮抗劑（LAMA）。

在某些方面，在此描述了在人COPD患者中降低慢性阻塞性肺病（COPD）惡化率之方法，該方法包括向該患者投與100 mg劑量之貝那利珠單抗或其抗原結合片段，其中在投與前，該患者：(a) 血液嗜酸性球計數≥ 300個嗜酸性球/µL；(b) 在投與前一年中經歷≥ 3次先前惡化；以及 (c) 正在進行三重背景療法，該三重背景療法包括吸入型皮質類固醇（ICS）、長效β促效劑（LABA）及長效毒蕈鹼拮抗劑（LAMA）。

在某些方面，在此描述了在人慢性阻塞性肺病（COPD）患者中增加一秒用力呼氣量（FEV₁ ）之方法，該方法包括向該患者投與100 mg劑量之貝那利珠單抗或其抗原結合片段，其中在投與前，該患者：(a) 血液嗜酸性球計數≥ 300個嗜酸性球/µL；(b) 在投與前一年中經歷≥ 3次先前惡化；以及 (c) 正在進行三重背景療法，該三重背景療法包括吸入型皮質類固醇（ICS）、長效β促效劑（LABA）及長效毒蕈鹼拮抗劑（LAMA）。

在某些方面，在此描述了在人慢性阻塞性肺病（COPD）患者中增加用力肺活量（FVC）之方法，該方法包括向該患者投與100 mg劑量之貝那利珠單抗或其抗原結合片段，其中在投與前，該患者：(a) 血液嗜酸性球計數≥ 300個嗜酸性球/µL；(b) 在投與前一年中經歷≥ 3次先前惡化；以及 (c) 正在進行三重背景療法，該三重背景療法包括吸入型皮質類固醇（ICS）、長效β促效劑（LABA）及長效毒蕈鹼拮抗劑（LAMA）。

本揭露內容描述了基於來自GALATHEA及TERRANOVA的發現鑒定的新的研究群體，GALATHEA及TERRANOVA是先前貝那利珠單抗在患有中度至非常嚴重COPD之患者中的3期研究，如實例1及2中所述。GALATHEA及TERRANOVA的亞組分析一致地將具有更頻繁惡化史之患者和接受三重背景療法的那些患者鑒定為最可能對貝那利珠單抗100 mg治療有反應。具體而言，亞組分析得出以下結果： -與安慰劑相比，用貝那利珠單抗100 mg的年度化嚴重COPD惡化率降低＞ 30%。 -在兩項研究中，使用貝那利珠單抗100 mg時，進行三重（ICS/LABA/LAMA）背景療法之患者（在GALATHEA及TERRANOVA中分別約70%及60%之患者）對年COPD惡化率具有一致之治療效果。在貝那利珠單抗100 mg下，GALATHEA在接受三重背景療法之患者中示出與安慰劑相比，AER降低18%。在貝那利珠單抗100 mg下，TERRANOVA示出與總群體的AER降低7%相比，接受三重背景療法之患者的AER降低17%。 -使用貝那利珠單抗100 mg時，在投與貝那利珠單抗前一年中具有更頻繁惡化（≥ 3次相比於≤ 2次）之患者對COPD的年惡化率及嚴重COPD的年惡化率具有更好的治療效果。然而，在投與前一年中具有≤ 2次惡化之患者仍經歷來自貝那利珠單抗療法之益處。 -在具有基線血液嗜酸性球＜ 220/µL之患者中，未觀察到對COPD年惡化率的治療效果。

在這些亞群中的發現在研究之間是一致的，並且得到匯總分析之支持。綜上所述，這些特徵鑒定最有可能受益於貝那利珠單抗治療的那些患者。

應當注意，術語「一個/一種（a或an）」實體是指一/一或多個/多種所述實體；例如，「抗IL-5α抗體」應理解為表示一或多種抗IL-5α抗體。因此，術語「一個/一種（a或an）」、「一個/一種或多個/多種」和「至少一個/至少一種」在此可互換地使用。

在此提供了用於治療慢性阻塞性肺病（COPD）之方法。所提供的方法包括投與有效量之貝那利珠單抗或其抗原結合片段。

關於用於在此提供之方法中的貝那利珠單抗（或其片段）的資訊可以例如發現於美國專利申請公開案號US 2010/0291073 A1，該參考文件之揭露內容藉由引用以其整體併入本文。用於在此提供之方法中的貝那利珠單抗及其抗原結合片段包括重鏈及輕鏈或重鏈可變區及輕鏈可變區。在另一個方面中，用於在此提供之方法中的貝那利珠單抗或其抗原結合片段包括SEQ ID NO: 1-4的胺基酸序列中之任何一個。在一個特定方面，用於在此提供之方法中的貝那利珠單抗或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO: 1的胺基酸序列之輕鏈可變區及包含SEQ ID NO: 3胺基酸序列之重鏈可變區。在一個特定方面，用於在此提供之方法中的貝那利珠單抗或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO: 2的胺基酸序列之輕鏈及包含SEQ ID NO: 4的胺基酸序列之重鏈。在一個特定方面，用於在此提供之方法中的貝那利珠單抗或其抗原結合片段包括重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包括SEQ ID NO: 7-9的Kabat定義的CDR1、CDR2、及CDR3序列，並且其中該輕鏈可變區包括SEQ ID NO: 10-12的Kabat定義的CDR1、CDR2、及CDR3序列。熟悉該項技術者將很容易就能鑒別Chothia定義的CDR、Abm定義的CDR或其他CDR。在一個特定方面，用於在此提供之方法中的貝那利珠單抗或其抗原結合片段包括如在U.S. 6,018,032中所揭露的KM1259抗體的可變重鏈和可變輕鏈CDR序列，該參考文件藉由引用以其整體併入本文。

COPD的急性惡化（AECOPD）係患者的狀況從穩定狀態持續加重並且超過正常的每日變化，在發作時是急性的並且使得需要改變患有潛在COPD的患者之常規藥物治療。

在某些方面，向出現在醫師辦公室或急診室（ED）的患有COPD之患者投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段。鑒於貝那利珠單抗能夠減少或耗竭嗜酸性球計數持續長達12週或更長時間（參見US 2010/0291073），可以僅一次或不頻繁地投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段，而仍為患者提供益處。在另外的方面中，該患者被投與另外的後續劑量。取決於患者的年齡、重量、配合醫師指令的能力、臨床評估、嗜酸性球計數（血液或痰液嗜酸性球或嗜酸性球陽離子蛋白質（ECP）測量值）或和其他因素（包括主治醫師的判斷），可以按不同時間間隔來投與後續劑量。劑量之間的時間間隔可以為每4週、每5週、每6週、每8週、每10週、每12週或更長之時間間隔。在某些方面，劑量之間的間隔可以為每4週或每8週。在某些方面，劑量之間的間隔可以為每4週和每8週。在某些方面，以三個四週給藥間隔（即，在第0天、第4週和第8週）投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段，然後以八週給藥間隔（即，在第16週、第24週、第32週等）投與。在某些方面，每4週一次投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段，持續12週。在某些方面，每4週一次投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段，持續12週，然後每8週一次投與。

在某些方面，在患者呈現出急性惡化（例如，輕度、中度及嚴重惡化）後不久，向COPD患者投與單個劑量或第一劑量。例如，可以在進行診所或醫院就診的過程中，或在非常嚴重惡化的情況下，在急性惡化的1、2、3、4、5、6、7或更多天，例如7天內，投與單個或第一劑量的貝那利珠單抗或其抗原結合片段，使患者的症狀在投與貝那利珠單抗之前穩定。

在一些實施方式中，向患者投與至少兩個劑量之貝那利珠單抗或其抗原結合片段。在一些實施方式中，向患者投與至少三個劑量、至少四個劑量、至少五個劑量、至少六個劑量、或至少七個劑量。在一些實施方式中，在四週的過程中、在八週的過程中、在十二週的過程中、在二十四週的過程中、在四十八週的過程中或在一年或更長時間的過程中投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段。

待向患者投與的貝那利珠單抗或其抗原結合片段的量可以取決於不同參數，諸如患者的年齡、重量、臨床評估、嗜酸性球計數（血液或痰液嗜酸性球、嗜酸性球陽離子蛋白質（ECP）測量值或來源於嗜酸性球的神經毒素（EDN）測量值）、或和其他因素（包括主治醫師之判斷）。在某些方面，劑量或劑量間隔不取決於嗜酸性球水平。

在某些方面，投與患者一或多個劑量之貝那利珠單抗或其抗原結合片段，其中該劑量係約100 mg。

在某些方面，根據在此提供之方法投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段係藉由胃腸外投與。例如，貝那利珠單抗或其抗原結合片段可以藉由靜脈內輸注或藉由皮下注射投與。在某些實施方式中，貝那利珠單抗或其抗原結合片段可以藉由皮下注射投與。

在某些方面，貝那利珠單抗或其抗原結合片段係根據在此提供之方法與另外的療法組合或結合投與。此類療法包括但不限於皮質類固醇療法（包括吸入型皮質類固醇（ICS））、長效β促效劑（LABA，包括長效β2促效劑）、長效毒蕈鹼拮抗劑（LAMA，包括噻托溴銨）或其他標準療法。在某些方面，貝那利珠單抗或其抗原結合片段係根據在此提供之方法與ICS和LABA、與LABA和LAMA、或與ICS、LABA和LAMA組合或結合投與。在某些方面，術語「三重背景療法」意指ICS、LABA及LAMA。

在某些例子中，貝那利珠單抗或其抗原結合片段之投與減少了COPD惡化，該等COPD惡化包括例如藉由惡化率、年惡化率、第一次惡化時間、和/或與急診就診或住院治療相關之年COPD惡化率所測量的那些。

在此提供之方法可以降低COPD患者中之惡化率。在某些方面，與根據患者病史所預期的惡化次數相比，與在可比較之患者群體中所預期的平均惡化次數相比，或與在相同時間段中用安慰劑治療的可比較群體相比，使用在此提供之方法，即，投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段降低了患者所經歷的惡化次數。在某些方面，貝那利珠單抗或其抗原結合片段之投與減少了COPD患者中的惡化次數，該COPD患者在投與前具有至少300個嗜酸性球/µL的嗜酸性球計數。在某些方面，貝那利珠單抗或其抗原結合片段之投與減少了COPD患者中的惡化次數，該COPD患者在投與前具有至少400個嗜酸性球/µL的嗜酸性球計數。在某些方面，貝那利珠單抗或其抗原結合片段之投與減少了COPD患者中的惡化次數，該COPD患者患有如慢性阻塞性肺病全球倡議（GOLD）所定義之嚴重COPD，GOL係用於診斷、管理和預防慢性阻塞性肺病之全球性策略（2018年修訂）。在某些方面，貝那利珠單抗或其抗原結合片段之投與減少了COPD患者中的惡化次數，該等COPD患者患有如GOLD所定義之非常嚴重COPD。在某些方面，貝那利珠單抗或其抗原結合片段之投與減少了COPD患者中的惡化次數，該等COPD患者患有如GOLD所定義之嚴重或非常嚴重COPD。在某些方面，貝那利珠單抗或其抗原結合片段之投與減少了COPD患者中的惡化次數，該等COPD患者正在接受皮質類固醇（例如，吸入型皮質類固醇（ICS））、長效β促效劑（LABA）（例如，長效β2促效劑）及長效毒蕈鹼拮抗劑（LAMA）（例如，噻托溴銨）。

在某些方面，貝那利珠單抗或其抗原結合片段之投與減少了患者的COPD惡化次數（例如，降低了年惡化率），該等患者在投與前一年中經歷了≥ 2次先前惡化。在某些方面，貝那利珠單抗或其抗原結合片段之投與減少了患者的COPD惡化次數（例如，降低了年惡化率），該等患者在投與前一年中經歷了≥ 3次先前惡化。在某些方面，貝那利珠單抗或其抗原結合片段之投與減少了患者的嚴重COPD惡化的次數（例如，降低了年嚴重惡化率），該等患者在投與前一年中經歷了≥ 3次先前惡化。

在某些方面，貝那利珠單抗或其抗原結合片段之投與減少了患者的COPD的惡化次數（例如，降低了年惡化率），該等患者在投與前展現以下特徵：a) 血液嗜酸性球計數≥ 300個嗜酸性球/µL；b) 在投與前一年中經歷了≥ 2次先前惡化；以及c) 正在進行三重背景療法，該三重背景療法包括吸入型皮質類固醇（ICS）、長效β促效劑（LABA）（例如，長效β2促效劑）及長效毒蕈鹼拮抗劑（LAMA）（例如，噻托溴銨（tiotropium））。在某些方面，貝那利珠單抗或其抗原結合片段之投與減少了患者的COPD的惡化次數（例如，降低了年惡化率），該等患者在投與前展現以下特徵：a) 血液嗜酸性球計數≥ 300個嗜酸性球/µL；b) 在投與前一年中經歷了≥ 3次先前惡化；以及c) 正在進行三重背景療法，該三重背景療法包括吸入型皮質類固醇（ICS）、長效β促效劑（LABA）（例如，長效β2促效劑）及長效毒蕈鹼拮抗劑（LAMA）（例如，噻托溴銨）。

在某些方面，貝那利珠單抗或其抗原結合片段之投與在患者中治療慢性阻塞性肺病（COPD），該等患者在投與前展現以下特徵：(a) 血液嗜酸性球計數≥ 300個嗜酸性球/µL；(b) 在投與前一年中經歷了≥ 3次先前惡化；以及 (c) 正在進行三重背景療法，該三重背景療法包括吸入型皮質類固醇（ICS）、長效β促效劑（LABA）及長效毒蕈鹼拮抗劑（LAMA）；其中在每四週一次投與100 mg的貝那利珠單抗，持續十二週，然後每八週一次投與後，患者不再接受三重背景療法。在某些方面，貝那利珠單抗或其抗原結合片段之投與在患者中治療慢性阻塞性肺病（COPD），該等患者投與前展現以下特徵：(a) 血液嗜酸性球計數≥ 300個嗜酸性球/µL；(b) 在投與前一年中經歷了≥ 2次先前惡化；以及 (c) 正在進行三重背景療法，該三重背景療法包括吸入型皮質類固醇（ICS）、長效β促效劑（LABA）及長效毒蕈鹼拮抗劑（LAMA）；其中在每四週一次投與100 mg的貝那利珠單抗，持續十二週，然後每八週一次投與後，該患者不再接受三重背景療法，

在某些方面，貝那利珠單抗或其抗原結合片段之投與使惡化減少至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、或至少約55%、或至少約60%。在一些實施方式中，惡化減少約17%、或約18%。在一些實施方式中，貝那利珠單抗或其抗原結合片段之投與使嚴重惡化減少至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、或至少約55%、或至少約60%。在一些實施方式中，嚴重惡化減少約32%、或約43%。惡化（中度或嚴重）可以例如在從第一次投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之一年內減少。在一方面，惡化（中度或嚴重）可以在從第一次投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之6個月內減少。

在某些方面，使用在此提供之方法，即，投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段在4週內、在8週內、在12週內、在16週內、在20週內、在24週內、在28週內、在32週內、在36週內、在40週內、在44週內、在48週內、或在52週內降低COPD（例如，中度或嚴重）之惡化率（例如，降低年惡化率）。

在此提供之方法還可以降低在投與前具有嗜酸性球計數≥ 300個嗜酸性球/µL之患者中COPD（例如中度或嚴重）之惡化率（例如，降低年惡化率），例如降低至少20%、至少30%、至少50%或至少60%。

在此提供之方法還可以降低患有嚴重或非常嚴重COPD（如GOLD所定義）的COPD患者之惡化率（例如，降低年惡化率），例如降低至少40%、至少50%、至少60%或至少70%。

如本文所用，術語「年惡化率（annual exacerbation rates）」、「年度化惡化率（annualized exacerbation rate）」、「惡化率（rate of exacerbation）」或「年惡化率（rate of annual exacerbation）」可互換使用。在此提供之方法可以降低中度至非常嚴重COPD患者中的「年惡化率」。在評估年COPD惡化率中，COPD惡化被定義為COPD之症狀加重，其需要：

使用全身性皮質類固醇持續至少3天（單次貯存注射劑量的皮質類固醇被認為等同於3天療程的全身性皮質類固醇）；和/或

使用抗生素；和/或

由於COPD所致的住院病人的住院治療。

與在第一次投與安慰劑之後相比，在此提供之方法可以在第一次投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之後減少第一次COPD惡化之時間。

在一些例子中，與在使用安慰劑治療之後的COPD惡化的可能性相比，貝那利珠單抗或其抗原結合片段之投與降低了COPD惡化的可能性（例如，在第一次投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段的52週內）。

在一些例子中，與安慰劑之投與相比，貝那利珠單抗或其抗原結合片段之投與降低了與急診室或住院治療相關聯的年COPD惡化率。

在某些例子中，貝那利珠單抗或其抗原結合片段之投與改善了COPD患者中的肺功能，例如藉由一秒用力呼氣量（FEV₁ ）或用力肺活量所測量。

在此提供之方法可以增加COPD患者中之一秒用力呼氣量（FEV₁ ）。可以基於預期的FEV₁ 來測量增加，該預期的FEV₁ 係基於大型患者群體、基於在對照群體中測量的FEV₁ 、或基於投與前單個患者的FEV₁ 。在某些方面，與患者的基線FEV₁ 相比，使用在此提供之方法，即，投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段可以增加FEV₁ 。在一些實施方式中，增加的FEV₁ 係支氣管擴張劑前FEV₁ 。在一些實施方式中，增加的FEV₁ 係支氣管擴張劑後FEV₁ 。在一些實施方式中，增加的FEV₁ 係支氣管擴張劑前FEV₁ 及支氣管擴張劑後FEV₁ 。FEV₁ （例如，支氣管擴張劑前和/或支氣管擴張劑後FEV₁ ）可以例如在從第一次投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之一年內增加。

在此所使用的「支氣管擴張劑」是指使肺的支氣管和細支氣管或氣道變寬或擴張、減小呼吸氣道中的阻力和/或藉由使支氣管平滑肌鬆弛而使呼吸變得容易的任何藥物。例如，支氣管擴張劑包括短效和長效β2促效劑諸如沙丁胺醇/柳丁胺醇（salbutamol）及通常用來治療氣喘之其他藥物。

在一些實施方式中，在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，患者具有≤預測正常值之80%（例如，≤ 70%或≤ 65%）的支氣管擴張劑後FEV1。

在某些方面，在此提供之方法可以使FEV₁ 增加至少5%或至少10%。在某些方面，在此提供之方法可以使FEV₁ 增加約12%。在某些方面，在此提供之方法可以使支氣管擴張劑前FEV₁ 增加至少5%或至少10%。在某些方面，在此提供之方法可以使支氣管擴張劑前FEV₁ 增加約12%。

在某些方面，在此提供之方法可以使FEV₁ 增加至少5%。在某些方面，在此提供之方法可以使FEV₁ 增加約7%。在某些方面，在此提供之方法可以使支氣管擴張劑後FEV₁ 增加至少5%。在某些方面，在此提供之方法可以使支氣管擴張劑後FEV₁ 增加約7%。

在某些方面，在此提供之方法可以使支氣管擴張劑前FEV₁ 及支氣管擴張劑後FEV₁ 增加至少5%。在某些方面，在此提供之方法可以使支氣管擴張劑前FEV₁ 增加至少10%並且使支氣管擴張劑後FEV₁ 增加至少5%。在某些方面，在此提供之方法可以使支氣管擴張劑前FEV₁ 增加約12%並且使支氣管擴張劑後FEV₁ 增加約7%。

如在此所提供，貝那利珠單抗或其抗原結合片段之投與還可以增加COPD患者中之預測的FEV₁ 百分比，例如支氣管擴張劑前和/或支氣管擴張劑後。例如，預測的FEV₁ 百分比可以增加約3.0、約3.5、約4.0、或約4.5。

在此提供之方法可以在具有至少300個嗜酸性球/µL之血液嗜酸性球計數的COPD患者中，和/或在接受皮質類固醇（例如，吸入型皮質類固醇（ICS））、長效β促效劑（LABA）（例如，長效β2促效劑）及長效毒蕈鹼拮抗劑（例如，噻托溴銨）之患者中，和/或在投與前一年中經歷了≥ 2次或≥ 3次先前惡化之患者中增加FEV₁ 。在某些方面，在此提供之方法可以增加COPD患者之FEV1，該等COPD患者：a) 具有至少300個嗜酸性球/µL之血液嗜酸性球計數，b) 接受皮質類固醇（例如，吸入型皮質類固醇（ICS））、長效β促效劑（LABA）（例如，長效β2促效劑）及長效毒蕈鹼拮抗劑（例如噻托溴銨），以及c) 在投與前一年中經歷了≥ 2次先前惡化。在某些方面，在此提供之方法可以增加COPD患者之FEV1，該等COPD患者：a) 具有至少300個嗜酸性球/µL之血液嗜酸性球計數，b) 接受皮質類固醇（例如，吸入型皮質類固醇（ICS））、長效β促效劑（LABA）（例如，長效β2促效劑）及長效毒蕈鹼拮抗劑（例如噻托溴銨），以及c) 在投與前一年中經歷了≥ 3次先前惡化。在某些方面，在此提供之方法可以使此類患者中之FEV₁ 增加至少10%或至少15%。在某些方面，在此提供之方法可以使此類患者中之支氣管擴張劑前FEV₁ 增加至少10%或至少15%。在某些方面，在此提供之方法可以使此類患者中之支氣管擴張劑後FEV₁ 增加約10%。在某些方面，在此提供之方法可以使此類患者中之支氣管擴張劑前FEV₁ 及支氣管擴張劑後FEV₁ 增加至少10%。在某些方面，在此提供之方法可以使此類患者中之支氣管擴張劑前FEV₁ 增加至少15%並且使此類患者中的支氣管擴張劑後FEV₁ 增加至少10%。

在此提供之方法可以在具有至少300個嗜酸性球/µL之血液嗜酸性球計數的COPD患者中或在患有如慢性阻塞性肺病全球倡議（GOLD）所定義之嚴重或非常嚴重COPD的COPD患者中增加FEV₁ 。在某些方面，在此提供之方法可以使此類患者中之FEV₁ 增加至少15%或至少20%。在某些方面，在此提供之方法可以使此類患者中之支氣管擴張劑前FEV₁ 增加至少15%或至少20%。在某些方面，在此提供之方法可以使此類患者中之支氣管擴張劑後FEV₁ 增加約15%。在某些方面，在此提供之方法可以使此類患者中之支氣管擴張劑前FEV₁ 及支氣管擴張劑後FEV₁ 增加至少15%。在某些方面，在此提供之方法可以使此類患者中之支氣管擴張劑前FEV₁ 增加至少20%並且使此類患者中的支氣管擴張劑後FEV₁ 增加至少15%。

在某些方面，使用在此提供之方法，即，投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段在4週內、在8週內、在12週內、在16週內、在20週內、在24週內、在28週內、在32週內、在36週內、在40週內、在44週內、在48週內、在52週內、或在56週或更長時間內增加FEV₁ 。在某些方面，投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段在第一次投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之52週內改善FEV₁ 。使用在此提供之方法可以在56週時間段期間使FEV₁ 增加至少0.05 L、至少0.1 L、至少0.13 L、至少0.15 L、至少0.20 L、至少0.21 L、至少0.22 L、至少0.23 L、至少0.24 L、或至少0.25 L、至少0.30 L、至少0.35 L、至少0.40 L、至少0.45 L、或至少0.50 L。

在此提供之方法可以增加COPD患者中之用力肺活量（FVC）。可以基於預期的FVC來測量增加，該預期的FVC是基於大型患者群體、基於在對照群體中測量的FVC、或基於在投與前單個患者之FVC。在某些方面，與患者的基線FVC相比，使用在此提供之方法，即，投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段可以增加FVC。在一些實施方式中，增加的FVC係支氣管擴張劑前FVC。在一些實施方式中，增加的FVC係支氣管擴張劑後FVC。在一些實施方式中，增加的FVC係支氣管擴張劑前FVC及支氣管擴張劑後FVC。FVC（例如，支氣管擴張劑前FVC和/或支氣管擴張劑後FVC）可以例如在從第一次投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之一年內增加。

在某些方面，在此提供之方法可以使FVC增加至少3%。在某些方面，在此提供之方法可以使支氣管擴張劑前FVC增加至少2%、至少3%、至少5%或至少10%。在某些方面，在此提供之方法可以使支氣管擴張劑後FVC增加至少2%、至少3%、至少5%或至少10%。在某些方面，在此提供之方法可以使支氣管擴張劑前FVC和支氣管擴張劑後FVC增加至少2%、至少3%、至少5%或至少10%。在某些方面，使用在此提供之方法，即，投與貝那利珠單抗（benralizumab）或其抗原結合片段在4週內、在8週內、在12週內、在16週內、在20週內、在24週內、在28週內、在32週內、在36週內、在40週內、在44週內、在48週內、在52週內、或在56週或更長時間內增加FVC。

在某些例子中，貝那利珠單抗或其抗原結合片段之投與改善了COPD患者中的呼吸症狀，例如藉由基礎/過渡性呼吸困難指數（BDI/TDI）和/或慢性肺病惡化工具-呼吸症狀（E-RS）所測量。

還在此提供了用於改善如藉由基礎/過渡性呼吸困難指數（TDI）所測量的呼吸症狀之方法。例如，貝那利珠單抗或其抗原結合片段之投與可以使COPD患者的BDI分數改善（增加）至少1、至少2、或至少3和/或產生正TDI分數。BDI/TDI分數可以例如在從第一次投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之一年內改善。

在某些方面，使用在此提供之方法，即，投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段在4週內、在8週內、在12週內、在16週內、在20週內、在24週內、在28週內、在32週內、在36週內、在40週內、在44週內、在48週內、在52週內、或在56週或更長時間內改善BDI/TDI分數。

還在此提供了用於改善如藉由慢性肺病惡化工具-呼吸症狀（E-RS）所測量的呼吸症狀之方法。例如，貝那利珠單抗或其抗原結合片段之投與可以使COPD患者的E-RS分數改善（降低）至少3、至少4、至少6、至少7、至少8、至少9、或至少10。E-RS分數可以例如在從第一次投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之一年內改善。

在某些方面，使用在此提供之方法，即，投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段在4週內、在8週內、在12週內、在16週內、在20週內、在24週內、在28週內、在32週內、在36週內、在40週內、在44週內、在48週內、在52週內、或在56週或更長時間內改善E-RS分數。

在某些例子中，貝那利珠單抗或其抗原結合片段之投與改善了COPD患者中的健康狀況和/或健康相關的生活品質，例如藉由聖喬治呼吸問卷（SGRQ）、COPD特定的聖喬治呼吸問卷（SGRQ-C）、和/或COPD評估工具（CAT）所測量。

在此提供了用於改善例如使用COPD問卷諸如聖喬治呼吸問卷（SGRQ）所評估的COPD症狀之方法。例如，貝那利珠單抗或其抗原結合片段之投與可以使患者之SGRQ分數改善至少2、至少3、至少4、至少6、至少7、至少8、至少9、或至少10。SGRQ分數可以例如在從第一次投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之一年內改善。

在某些方面，使用在此提供之方法，即，投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段在4週內、在8週內、在12週內、在16週內、在20週內、在24週內、在28週內、在32週內、在36週內、在40週內、在44週內、在48週內、在52週內、或在56週或更長時間內改善SGRQ分數。在某些方面，貝那利珠單抗或其抗原結合片段之投與在第一次投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段的52週內改善SGRQ分數。

還在此提供了用於改善例如使用COPD問卷諸如COPD特定的聖喬治呼吸問卷（SGRQ-C）所評估的COPD症狀之方法。例如，貝那利珠單抗或其抗原結合片段之投與可以使COPD患者的SGRQ-C（症狀）分數改善至少2、至少3、至少4、至少6、至少7、至少8、至少9、或至少10。SGRQ-C（症狀）分數可以例如在從第一次投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之一年內改善。

在某些方面，使用在此提供之方法，即，投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段在4週內、在8週內、在12週內、在16週內、在20週內、在24週內、在28週內、在32週內、在36週內、在40週內、在44週內、在48週內、在52週內、或在56週或更長時間內改善SGRQ-C（症狀）分數。

還在此提供了用於改善例如使用COPD評估工具（CAT）所評估的COPD症狀之方法。例如，貝那利珠單抗或其抗原結合片段之投與可以使COPD患者的CAT分數改善（降低）至少2、至少3、至少4、至少6、至少7、至少8、至少9、或至少10。CAT分數可以例如在從第一次投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之一年內改善（降低）。

在某些方面，使用在此提供之方法，即，投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段在4週內、在8週內、在12週內、在16週內、在20週內、在24週內、在28週內、在32週內、在36週內、在40週內、在44週內、在48週內、在52週內、或在56週或更長時間內改善（降低）CAT分數。

在某些方面，使用在此提供之方法，即，投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段減少了夜間喚醒。

在某些方面，使用在此提供之方法，即，投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段減少了急救藥物之使用。

在某些方面，使用在此提供之方法，即，投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段降低了EXACT-PRO定義的事件的嚴重性、頻率和/或持續時間。

在某些方面，使用在此提供之方法，即，投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段減少了由於COPD之年住院率。

在某些方面，使用在此提供之方法，即，投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段減少了由於COPD之年住院率及年急診就診率。

在某些方面，使用在此提供之方法，即，投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段減少了由於COPD之年非計畫門診就診率。

在某些方面，使用在此提供之方法，即，投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段減少了由於COPD之年非計畫醫療保健就診率。

在某些方面，使用在此提供之方法，即，投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段減少了COPD特定的資源利用。例如，貝那利珠單抗或其抗原結合片段之投與可以減少非計畫醫師訪視、未預約的打電話給醫師、和/或使用其他COPD藥物。

在某些方面，使用在此提供之方法，即，投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段降低了年度化嚴重COPD惡化率，其中嚴重COPD惡化係藉由需要住院病人住院治療的COPD之症狀加重定義的或導致因COPD死亡。

在某些方面，使用在此提供之方法，即，向COPD患者投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段增加一秒用力呼氣量（FEV₁ ）、增加用力肺活量（FVC）、降低COPD惡化率和/或改善COPD問卷分數（例如，COPD控制問卷）。

在某些方面，使用在此提供之方法，即，向COPD患者投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段降低年COPD惡化率，改善SGRQ分數，並且增加FEV₁ （例如，在具有基線血液嗜酸性球計數≥ 300個細胞/µL的COPD患者中）。

在某些方面，在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，COPD患者被規定或者已經使用皮質類固醇（例如，吸入型皮質類固醇（ICS））、長效β促效劑（LABA，例如，長效β2促效劑）及長效毒蕈鹼拮抗劑（LAMA）。在某些方面，與貝那利珠單抗或其抗原結合片段同時使用ICS、LABA及LAMA來治療COPD患者。在某些方面，不同時使用ICS、LABA及LAMA以及貝那利珠單抗或其抗原結合片段來治療COPD患者。

在此提供之方法的某些方面中，患者具有COPD惡化史。在某些方面，惡化史包括在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前一年中之至少兩次惡化。在某些方面，惡化史包括在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前一年中之至少三次惡化。在某些方面，患者在投與前具有小於80%預測值之用力呼氣量（FEV₁ ）。在某些方面，患者在投與前具有小於0.70之FEV₁ /FVC。

在某些方面，例如，在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，COPD患者具有特定的血液嗜酸性球計數。例如，可以使用具有細胞分類的全血計數（CBC）來測量血液嗜酸性球計數。在某些方面，在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，COPD患者具有≥ 300個嗜酸性球/µL之血液嗜酸性球計數。在某些方面，在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，患者具有300-450個嗜酸性球/µL之血液嗜酸性球計數。在某些方面，在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，患者具有大於400個嗜酸性球/µL之血液嗜酸性球計數。在某些方面，在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，患者具有大於450個嗜酸性球/µL之血液嗜酸性球計數。

在某些方面，COPD患者患有如慢性阻塞性肺病全球倡議（GOLD）所定義之中度COPD，即GOLD II。在某些方面，COPD患者患有如慢性阻塞性肺病全球倡議（GOLD）所定義之嚴重COPD，即GOLD III。在某些方面，COPD患者患有如GOLD所定義之非常嚴重COPD，即GOLD IV。在某些方面，COPD患者患有如GOLD所定義之嚴重或非常嚴重COPD，即GOLD III或IV。實例 實例 1 ：患者與方法

GALATHEA及TERRANOVA係III期補充研究，旨在評估貝那利珠單抗對患者的功效（基於年中度至嚴重惡化率的下降）及安全性，該等患者患有中度至非常嚴重COPD，有惡化風險並且血液嗜酸性球計數≥ 220/µL（基於先前的結果，預測選擇可能對貝那利珠單抗有反應之患者的閾值）。以下實例報告GALATHEA及TERRANOVA之主要結果。

試驗設計

GALATHEA（NCT02138916）及TERRANOVA（NCT02155660）係III期、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組試驗。每個試驗包括入組訪視、3週篩選期、56週隨機治療期和跟蹤訪視（圖1）。

依照國家和血液嗜酸性球計數（≥ 300/µL和＜ 300/µL）將合格患者分層。招募主要對於具有基線嗜酸性球計數＜ 220/µL、220-299/µL和≥ 300/µL的群組設有上限，以維持預定的群組大小和約2 : 1的具有嗜酸性球計數≥ 220/µL之患者（主要分析群體）與＜ 220/µL之患者的比率。此設計富集具有可能對貝那利珠單抗有反應之患者（血液嗜酸性球計數≥ 220/µL）的試驗群體，並且允許評估在一定範圍的血液嗜酸性球計數中的COPD患者的貝那利珠單抗的益處 : 風險比。劑量選擇基於批准的告知安全邊限的30 mg、100 mg的氣喘劑量和評估劑量-功效關係的10 mg氣喘劑量。

隨機化時，分別以1 : 1 : 1或1 : 1 : 1 : 1的比率分配合格患者，以接受安慰劑或貝那利珠單抗（在GALATHEA中30 mg或100 mg；在TERRANOVA中10 mg、30 mg或100 mg）。試驗方案中提供了完整的合格標準（可從NEJM.org獲得）。對於前三次劑量，每4週藉由皮下注射投與研究藥物，之後每8週投與。在研究期間，每天經由電子日記（eDiary）記錄患者的維持和急救藥物使用情況。隨機化的合格包括在導入期對於規定的吸入式維持療法具有≥ 70%的順應性（基於eDiary）。

所有分析的主要群體包括具有基線血液嗜酸性球計數≥ 220/µL之患者。兩項試驗之主要終點係第56週的年度化COPD惡化率。關鍵的次要終點包括支氣管擴張劑前一秒用力呼氣量（FEV₁ ）及聖喬治呼吸問卷（SGRQ）分數相對於基線的變化。安全性終點包括不良事件（AE）之類型及頻率。

將COPD惡化定義為導致COPD的症狀加重，其導致使用口服皮質類固醇≥ 3天和/或使用抗生素和/或與COPD相關的住院治療或死亡（參見補充附錄）。每天在eDiary中記錄呼吸症狀，並且在中心訪視時進行評估。患者在中心訪視期間完成SGRQ。利用但未報導的另外的評估包括COPD評估測試、基礎/過渡性呼吸困難指數，慢性肺病惡化工具-患者報告的結果和EuroQOL 5D 5L。在中心訪視時收集肺量測定法數據以及安全性數據，但是集中讀取結果（參見補充附錄）。

研究程序

在以下時期從所有患者收集數據： -入組（第-4週） -導入/篩選期（第-3週至第-1週）期間每2週 -隨機化（第0週）以及誘導期（第2週）期間 -降低和維持期（第4週-第56週）期間每4週 -跟蹤（第60週）

肺量測定法

在入組時、在導入/篩選期期間訪視2（第3週）時、以及在治療期期間第-3、0、4、8、16、24、32、40、48和56週時，患者接受支氣管擴張劑前肺量測定法。在訪視2（第-3週）時，患者接受支氣管擴張劑後肺量測定法，並且患者亞組還在入組時、在第-3、0、4、8、16、24、32、40、48和56週時接受支氣管擴張劑後肺量測定法。肺量測定法係由研究者或根據美國胸科學會/歐洲呼吸學會準則授權的代表進行的。

COPD 評估測試

COPD評估測試（CAT）係被開發以測量COPD對健康狀況的影響的八項患者報告結果（PRO）工具。該工具使用語義區別六點回答量表，其係藉由對比形容詞以捕獲COPD的影響來定義的。內容包括與咳嗽、黏痰、胸部緊束感、爬山/爬樓梯氣促、在家活動受限、離家信心、睡眠、及精力相關之項目。CAT總分係項目回答的總和。分數在從0-40之範圍內，其中較高的分數指示COPD對健康狀況的影響更大。患者在以下研究中心訪視時完成CAT測試：訪視4（第0週）、訪視6（第4週）、訪視7（第8週）、訪視9（第16週）、訪視11（第24週）、訪視13（第32週）、訪視15（第40週）、訪視17（第48週）和訪視19（第56週）。

COPD 惡化的評估

將COPD惡化定義為患者常見COPD症狀的變化，該變化持續2天或更多天，超出正常的每日變化，在發作時是急性的並且可能需要改變常規藥物治療以及導致以下中的任一種： -使用全身性皮質類固醇至少3天 -單次貯存注射劑量的皮質類固醇被認為等同於3天療程的全身性皮質類固醇 -使用抗生素 -由於COPD所致的住院患者住院治療（定義為根據國家和醫療系統，住院患者在醫院、觀察區、急診部門或其他等同的衛生保健設施中入院≥ 24小時）

如果COPD惡化需要用全身性類固醇和/或抗生素治療並且未導致住院治療或死亡，則認為該COPD惡化為中度。如果惡化導致住院治療或死亡，則認為該惡化為嚴重。患者每天早上經由eDiary評估症狀以用於症狀加重警報之目的。此警報的目的是同時向患者及研究中心通知需要患者與研究中心之間聯繫以進行進一步評估之潛在症狀惡化事件。每天早上患者完成關於加重事件主要症狀（呼吸困難、痰液量、及痰液顏色）的三個問題。患者報告的這些症狀中的一或多種的加重觸發對加重事件的次要症狀（咽喉痛、感冒、無其他原因的發熱、咳嗽及哮喘）之評估。關於症狀嚴重性與其平常狀態的問題有三個回答選項（例如，您在過去24小時的氣促水平如何？氣促水平低於平常、平常的氣促水平、比平常更氣促）。與是否存在症狀相關的問題具有兩分式回答（例如，您在過去24小時內有過咽喉痛嗎？無，是的我有過咽喉痛）。

如果至少兩種主要症狀或一種主要症狀和一種次要症狀連續2天加重，則eDiary系統會產生發送給患者和地點的警報。如果事件與如上所述之eDiary症狀加重警報無關（例如，技術問題，患者自我報告的症狀加重/惡化事件，惡化係在訪視或電話聯繫中確定的、惡化係在非研究中心處評價和治療的，或者發生ePRO系統未捕獲的急性/嚴重症狀惡化），則研究者與患者會面並評價以下症狀的潛在加重和持續時間：呼吸短促、黏液量、黏液化膿、咳嗽、氣喘、咽喉痛、感冒症狀如流鼻涕或鼻塞、發熱及胸部緊束感等。

將惡化的開始定義為全身性皮質類固醇或抗生素治療的開始日期或入院，以較早發生為准，將結束日期定義為全身性皮質類固醇或抗生素治療的最後一天或出院，以較晚發生為准。在全身性類固醇（口服、肌內、靜脈內）或抗生素的最後劑量或住院治療的最後一天的≤ 7天發生的COPD惡化被計為同一惡化事件。

血液嗜酸性球的評估

依據中心實驗室評估的絕對血液嗜酸性球計數（在訪視1[第-4週]時抽取血液學樣本）對患者進行分層。隨機化以基線嗜酸性球群組的研究水平（＜ 220/µL、220-299/µL、≥ 300/µL）設有上限，以保持預先定義的群組樣本量和約2 : 1的高於與低於220/µL邊界之患者的比率。一旦任何嗜酸性球群組滿員，即將基於訪視1嗜酸性球計數分配到該特定群組之患者篩選為不合格。

安全性

獨立的數據監測委員會評價累積安全性和其他臨床試驗數據。由獨立的審判委員會評估主要的不良心臟事件和惡性腫瘤。

研究配方

對於前三個劑量，在研究中心藉由皮下注射每4週投與有附件的預填充注射器中的20 mg/mL、30 mg/mL或100 mg/mL貝那利珠單抗注射用溶液（對應於10 mg、30 mg和100 mg），並且之後每8週投與，且在第48週投與最後劑量之貝那利珠單抗。按照與貝那利珠單抗相同的時間表，在研究中心藉由皮下注射投與有附件的預填充注射器中的匹配的安慰劑注射用溶液。每個研究患者接受兩個注射器，填充量分別為1 mL和0.5 mL，以雙模擬方式實現盲化。

臨床評估

COPD 評估測試： COPD評估測試（CAT）係被開發以測量COPD對健康狀況的影響的八項患者報告結果（PRO）工具。該工具使用語義區別六點回答量表，其係藉由對比形容詞以捕獲COPD的影響來定義的。內容包括與咳嗽、黏痰、胸部緊束感、爬山/爬樓梯氣促、在家活動受限、離家信心、睡眠、及精力相關的項目。CAT總分係項目回答之總和。分數在從0-40之範圍內，其中較高的分數指示COPD對健康狀況的影響更大。患者在以下研究中心訪視時完成CAT測試：訪視4（第0週）、訪視6（第4週）、訪視7（第8週）、訪視9（第16週）、訪視11（第24週）、訪視13（第32週）、訪視15（第40週）、訪視17（第48週）和訪視19（第56週）。

聖喬治呼吸問卷：聖喬治呼吸問卷（SGRQ）係被開發以測量患有氣道阻塞性疾病之患者的健康狀況的50項PRO工具。問卷分為兩個部分：第1部分由關於前4週的呼吸症狀的嚴重性的八個項目組成；第2部分由與個體呼吸病症的日常活躍度和心理社會影響相關的42個項目組成。SGRQ產生總分和三個域分數（症狀、活躍度及影響）。總分指示疾病對總體健康狀況之影響。此總分表示為總損害的百分比，其中100表示最差可能的健康狀況並且0指示最好可能的健康狀況。同樣，域分數在從0-100之範圍內，其中較高的分數指示更大的損害。開發人員在使用者手冊中提供股阿奴評分演算法的具體詳細資訊。² 患者在以下研究中心訪視時完成SGRQ：訪視4（第0週）、訪視6（第4週）、訪視7（第8週）、訪視9（第16週）、訪視11（第24週）、訪視13（第32週）、訪視15（第40週）、訪視17（第48週）和訪視19（第56週）。

基礎 / 過渡性呼吸困難指數： 基礎/過渡性呼吸困難指數（BDI/TDI）係被開發以提供與日常生活活動相關的呼吸困難的多維量度的工具。BDI提供處於單一狀態基線的呼吸困難量度，並且TDI評價呼吸困難從基線狀態的變化。該工具由以下三個元件組成：按照BDI的5級量表及TDI的7級量表評定的功能損害、任務量級及工作量級。患者在研究中心訪視4（第0週）時完成BDI。患者在以下研究中心訪視時完成TDI：訪視6（第4週）、訪視7（第8週）、訪視9（第16週）、訪視11（第24週）、訪視13（第32週）、訪視15（第40週）、訪視17（第48週）和訪視19（第56週）。

修改的醫學研究委員會呼吸困難量表： mMRC呼吸困難量表使用簡單的分級系統來評估患者的呼吸困難水平，該分級系統由關於感知到的氣促的五個陳述組成。它係會談者管理的順序量表，患者按照該量表根據嚴重性遞增的五個等級來評定他們的呼吸困難。在研究中心訪視4（第0週）時，完成mMRC呼吸困難量表。

慢性肺病惡化工具 - 患者報告的結果： EXACT-PRO/E-RS COPD係被開發以評估COPD惡化的頻率、嚴重性和持續時間的14項PRO工具。該工具被開發用於經由掌上型電子設備每天在家管理。回答者被指導在每天晚上即將就寢之前完成日記，並且在考慮他們「今天」的經歷時回答問題。分數在0 - 100之間的範圍內，其中較高的分數指示嚴重性。患者每天晚上在家中完成EXACT-PRO/E-RS COPD。

EuroQOL 5D 5L ：EuroQOL 5D 5L評估以下5個維度：行動能力、自我護理、日常活動、疼痛/不適和焦慮/抑鬱。每個方面具有五個回答選項（沒有問題、輕微問題、中等問題、嚴重問題和極端問題），該等選項反映遞增的困難水平。患者每週（±2天）在家中完成EuroQOL 5D 5L。

安全性評估

在訪視1時收集完整體格檢查的基線數據。任何新發現或加重的現有發現均被報告為不良事件。除體格檢查外，每次訪視還記錄以下內容：吸煙狀況、人體測量學量度、生命體征。參與者休息至少5分鐘後，還以仰臥位進行12導聯心電圖檢查（ECG）。ECG要在介入之間進行。

還進行關於臨床化學、血液學及尿分析的實驗室安全性評估。臨床化學特徵包括以下：鹼性磷酸酶、ALT、AST、血尿素氮、鈣、氯、二氧化碳、肌酸酐、γ-麩胺醯轉肽酶、葡萄糖、磷、鈉、總膽紅素、總膽固醇及尿酸。

血液學分析包括血球比容、血紅素、平均紅血球容積、血小板計數、紅血球計數及白血球分類計數。

尿分析包括以下：外觀、血液、顏色、葡萄糖、酮、白血球和紅血球的顯微鏡檢查、pH及比重。

統計學分析

在主要分析中，將在56週的雙盲治療期間觀察到之患者COPD惡化的次數用作反應變數。

年惡化率 = 惡化數 * 365.25 / ( 最後跟蹤日期 - 訪視 4 日期 + 1) 。

經由負二項式模型，將每個貝那利珠單抗劑量組中的惡化率與安慰劑組中之惡化率進行比較。該模型包括治療組、嗜酸性球群組（220-299/µL或≥ 300/µL）、國家、背景療法（ICS/LABA、LABA/LAMA或ICS/LABA/LAMA）和在研究前一年中的惡化次數的協變數。跟蹤時間的對數被用作該模型中之位移變數。

分析具有基線血液嗜酸性球計數≥ 220/µL之患者的所有次要功效終點。藉由對全分析集中具有基線劑量前/支氣管擴張劑前FEV₁ 和至少一種隨機化後劑量前/支氣管擴張劑前FEV₁ 之患者進行重複測量分析，在三個貝那利珠單抗劑量組的每一個與安慰劑之間比較劑量前/支氣管擴張劑前FEV₁ 在第56週相對於基線的變化。因變數係支氣管擴張劑前FEV₁ 在基線後方案指定訪視（直至治療結束訪視）時相對於基線之變化。將治療組作為解釋變數擬合，並且將嗜酸性球群組（220-299/µL或≥ 300/µL）、國家、背景療法（ICS/LABA、LABA/LAMA或ICS/LABA/LAMA）、訪視、訪視與治療之間的相互作用和基線支氣管擴張劑前FEV₁ 作為協變數擬合。將訪視作為分類變數擬合，並且假定方差-協方差矩陣係非結構化的。該模型係：FEV₁ 之變化 = 治療組 + 嗜酸性球群組（ 220-299/µL 或 ≥ 300/µL ） + 基線 FEV₁ + 國家 + 背景療法（ ICS/LABA 、 LABA/LAMA 或 ICS/LABA/LAMA ） + 訪視 + 治療 * 訪視

藉由與上文用於劑量前/支氣管擴張劑前FEV₁ 相對於基線的變化的模型類似的模型單獨分析SGRQ總分和三個域分數（症狀、活躍度及影響）在第56週相對於基線的變化。

將基於不同數據缺失機制假設（包括預期更保守的那些，如非隨機缺失）的主要終點和關鍵次要終點的靈敏度分析用於探索任何治療效果的穩健性，包括多重填補方法。

為了解釋測試30 mg和100 mg劑量組（用於具有基線血液嗜酸性球計數≥ 220/µL之患者）中的每一個的主要終點（惡化率）和兩個關鍵次要終點（FEV₁ 和SGRQ）的多重性，使用以下測試策略將總I型錯誤率控制在0.05的水平：

步驟 1 ： 經由Hochberg程序以0.04的族系錯誤率（FWER）進行年COPD惡化率的兩個測試（每個劑量與安慰劑進行一個測試）。如果兩個p 值均＜ 0.04，則執行步驟2；如果較小的p 值＜ 0.02，則執行步驟2a。否則，不排除虛無假設。

步驟 2 ： 經由Holm程序以0.05的FWER將兩個劑量的兩個關鍵次要終點作為一族進行測試。

步驟 2a ： 經由Holm程序以0.01的FWER測試較小P值劑量的兩個次要終點。

次要終點

兩項研究中均報告了患者的SGRQ分數的改善；然而，對於安慰劑組以及所有治療組之患者均報告了SGRQ分數的總體改善（最小二乘方相對於基線的平均變化，GALATHEA，安慰劑[-3.86]與10 mg [0.00]與30 mg [-4.87]與100 mg [-5.99]，以及TERRANOVA，安慰劑[-6.50]與10 mg [-7.51]與30 mg [-7.89]與100 mg [-7.10]（圖3）。

患者

GALATHEA及TERRANOVA包括年齡40-85歲之患者，該患者具有1) 中度至非常嚴重COPD（篩選支氣管擴張劑後FEV₁ /用力肺活量＜ 0.70和支氣管擴張劑後FEV₁ ＞預測正常值的20%且≤65%）；2) 累計或過去的吸煙暴露≥ 10包-年；3) 症狀（篩選時，修改的醫學研究委員會呼吸困難量表分數≥ 1）；以及4) 儘管在前一年中用雙重療法（ICS/LABA或LABA/LAMA）或三重療法（ICS/LABA/LAMA）治療，但是在入組前一年內仍然記錄了≥ 2次需要用口服皮質類固醇和/或抗生素治療的中度COPD惡化史，或≥ 1次需要住院治療的COPD惡化史。如果患者具有氣喘的初步診斷（允許氣喘之既往史[例如，在童年期或***]），則將患者排除。

排除標準 如果滿足以下排除標準中的任一項，那麼患者一定沒有進入研究： -除COPD外臨床重要的肺病（例如，活動性肺部感染、臨床顯著的支氣管擴張、肺纖維化、囊腫纖化症、與肥胖症相關的換氣不足綜合症、肺癌、α1抗胰蛋白酶缺乏症和原發性纖毛運動障礙），或與升高的外週嗜酸性球計數相關的另一種已診斷的肺病或全身性疾病（例如，過敏性支氣管肺麯黴病/真菌病、變應性肉芽腫血管炎、高嗜酸性球綜合症），和/或暗示除COPD外促進患者呼吸道症狀的呼吸系統疾病的放射學發現； -研究者認為不穩定的任何障礙，包括但不限於心血管、胃腸、肝、腎、神經、肌肉骨骼、感染性、內分泌、代謝、血液學、精神病或嚴重身體損傷，和/或該障礙可以： -在整個研究中影響患者的安全性； -影響研究發現或其解釋；或 -妨礙患者完成研究持續時間之能力。 -基於類固醇的最後劑量或住院治療的最後日期（以較晚發生為准），在入組（訪視1）前2週內或在入組和篩選/導入期期間，因COPD惡化而用全身性皮質類固醇和/或抗生素治療和/或住院治療。 -在入組（訪視1）前2週內或在入組和篩選/導入期期間的急性上呼吸道感染或下呼吸道感染。 -基於抗生素治療或住院治療日期的最後一天（以較晚發生為准），在入組（訪視1）前8週內或在入組和篩選/導入期期間的肺炎。統計學分析

關於樣本量計算，在雙邊4%α水平測試的假設下，主要終點需要每個治療組估計348名具有基線血液嗜酸性球計數≥ 220/µL之患者（總體總患者：GALATHEA，1,044名；TERRANOVA，1,392名），以提供檢測貝那利珠單抗30 mg或100 mg組與安慰劑的年惡化率之間的30%降低的90%能力。

對於在具有基線血液嗜酸性球計數≥ 220/µL的主要分析群體中之患者，用負二項式模型，比較貝那利珠單抗組與安慰劑相比之惡化率。模型反應變數係在56週的治療期內的惡化次數。該模型包括治療組、嗜酸性球計數群組（220-299/µL或≥300/µL）、地區、背景療法（ICS/LABA、LABA/LAMA或ICS/LABA/LAMA）和前一年中惡化次數的協變數。總I型錯誤率的多重保護係藉由Hochberg程序解釋的。在TERRANOVA中，貝那利珠單抗10 mg治療組不受多重保護。

分析具有基線血液嗜酸性球≥ 220/µL患者的次要功效終點。次要終點的分析不受多重保護。經由重複測量分析，比較貝那利珠單抗劑量組的每一個與安慰劑之間的支氣管擴張劑前FEV₁ 在第56週相對於基線之變化。用類似的模型單獨分析SGRQ總分數在第56週相對於基線的變化。借助研究期間的計數匯總分析安全性參數。

針對每個試驗的主要功效變數，依據患者人口統計學、呼吸系統疾病特徵、先前藥物使用和先前惡化（＜ 3或≥ 3）進行預先指定的亞組分析。該研究並非旨在或能夠評估這些亞組內的功效。因此，這些分析被認為是探索性的。 實例2 - 結果

研究群體

總體而言，GALATHEA及TERRANOVA患者特徵和人口統計學與具有基線血液嗜酸性球計數≥ 220/µL的主要分析群體的那些相似（表1）。大多數患者是白人，平均年齡為65歲。當前（非初步診斷）和過去的氣喘率較低（在所有研究組中分別為＜ 7%和≤ 10%）（表1）。在基線時，將大多數患者（93.0%）分類為COPD全球倡議（GOLD）D組。在治療中或治療後階段期間改變背景維持療法之患者的百分比較低（分別＜ 5%和＜ 1%）。所報告之所有結果皆為針對主要分析群體（GALATHEA，n = 1,120；TERRANOVA，n = 1,545）。

在GALATHEA及TERRANOVA中，在所有治療組中，分別有≥83%和≥79%之患者完成了治療。治療停止之主要原因係AE和患者決定（數據未顯示）。 [表 1 ]. 患有 COPD 及具有基線血液嗜酸性球計數 ≥ 220/µL 的 GALATHEA 及 TERRANOVA 患者之人口統計學及基線臨床特徵

	GALATHEA	TERRANOVA
貝那利珠單抗 30 mg Q8W n = 382	貝那利珠單抗 100 mg Q8W n = 379	安慰劑 n = 359	貝那利珠單抗 10 mg Q8W n = 377	貝那利珠單抗 30 mg Q8W n = 394	貝那利珠單抗 100 mg Q8W n = 386	安慰劑 n = 388
年齡，歲，平均值（SD）	65.8（7.95）	65.5（8.29）	65.6（8.56）	65.1（8.49）	65.9（8.26）	64.9（8.17）	65.0（8.38）
男性，n（%）	270（70.7）	262（69.1）	260（72.4）	252（66.8）	269（68.3）	250（64.8）	253（65.2）
種族，n（%）
白人	339（88.7）	334（88.1）	315（87.7）	300（79.6）	312（79.2）	296（76.7）	303（78.1）
黑人或非洲裔美國人	2（0.5）	9（2.4）	7（1.9）	6（1.6）	7（1.8）	13（3.4）	14（3.6）
亞洲人	36（9.4）	35（9.2）	33（9.2）	46（12.2）	49（12.4）	55（14.2）	50（12.9）
其他	5（1.3）	1（0.3）	4（1.1）	25（6.6）	26（6.6）	22（5.7）	21（5.4）
BMI，kg/m2 ，平均值（SD）	27.37（5.672）	27.81（6.174）	27.37（6.069）	26.81（5.566）	27.15（6.668）	26.82（5.804）	26.51（5.737）
基線嗜酸性球計數，細胞/µL， 平均值（SD）	451.3（281.5）	458.5（276.6）	449.8（283.6）	518.2（420.12）	503.2（388.55）	504.2（403.63）	492.9（359.55）
維持療法，n（%）
ICS/LABA	72（18.8）	80（21.1）	86（24.0）	131（34.7）	127（32.2）	133（34.5）	133（34.3）
LABA/LAMA	33（8.6）	37（9.8）	31（8.6）	29（7.7）	42（10.7）	16（4.1）	25（6.4）
ICS/LABA/LAMA	276（72.3）	262（69.1）	242（67.4）	216（57.3）	224（56.9）	237（61.4）	229（59.0）
在先前12個月中具有惡化之患者數，平均值（SD）	2.31（1.17）	2.33（1.15）	2.35（1.42）	2.3（1.02）	2.2（0.98）	2.3（1.01）	2.3（1.0）
1，a n（%）	70（18.3）	62（16.4）	69（19.2）	48（12.7）	62（15.7）	50（13.0）	45（11.6）
2	205（53.7）	210（55.4）	198（55.2）	244（64.7）	234（59.4）	235（60.9）	232（59.8）
3	65（17.0）	61（16.1）	52（14.5）	54（14.3）	71（18.0）	62（16.1）	75（19.3）
4	24（6.3）	29（7.7）	17（4.7）	17（4.5）	15（3.8）	24（6.2）	21（5.4）
5	5（1.3）	8（2.1）	9（2.5）	9（2.4）	5（1.3）	7（1.8）	9（2.3）
6	7（1.8）	5（1.3）	3（0.8）	0	4（1.0）	6（1.6）	2（0.5）
7	4（1.0）	2（0.5）	5（1.4）	3（0.3）	1（0.3）	1（0.3）	1（0.3）
≥ 8	2（0.5）	2（0.5）	6（1.7）	2（0.5）	2（0.5）	1（0.3）	3（0.8）
在前一年中≥ 1次導致住院治療之惡化，n（%）	152（39.8）	153（40.4）	147（40.9）	112（29.7）	142（36.0）	140（36.3）	130（33.5）
BD前FEV1 ，預測正常值之平均%（SD）	39.7（13.1）	40.5（12.5）	41.1（14.9）	42.7（14.3）	40.5（13.2）	40.9（13.6）	41.2（13.0）
BD後FEV1 ，預測正常值之平均%（SD）	42.4（11.8）	43.5（12.0）	43.4（12.8）	43.7（11.8）	42.6（12.1）	42.5（12.3）	42.9（11.5）
BD後FEV1 /FVC，平均%（SD）	43（11）	44（11）	44（12）	45（11）	44（11）	45（11）	45（11）
BD後FEV1 ，L，平均值（SD）	1.203（0.416）	1.234（0.423）	1.237（0.448）	1.204（0.406）	1.152（0.383）	1.175（0.426）	1.171（0.393）
慢性阻塞性支氣管炎之診斷，b n（%）	301（78.8）	283（74.7）	265（73.8）	242（64.2）	251（63.7）	263（68.1）	257（66.2）
慢性肺氣腫之診斷，c n（%）	211（55.2）	211（55.7）	206（57.4）	196（52.0）	224（56.9）	215（55.7）	189（48.7）
氣喘之當前診斷，n（%）	17（4.5）	26（6.9）	18（5.0）	6（1.6）	17（4.3）	12（3.1）	16（4.1）
氣喘之先前診斷，n（%）	26（6.8）	38（10.0）	29（8.1）	18（4.8）	21（5.3）	28（7.3）	28（7.2）

^a 如果先前惡化係嚴重的（導致住院治療），則僅具有一次先前惡化之患者可以進入研究。^b 連續2年內咳嗽和黏液產生持續至少3個月。^c 藉由胸部X射線或電腦斷層攝影掃描獲得的歷史的或近期的肺氣腫證據。 AE，不良事件；BMI，身體質量指數；COPD，慢性阻塞性肺病；FEV₁ ，一秒用力呼氣量；FVC，用力肺活量；ICS，吸入型皮質類固醇；LABA，長效β₂ 促效劑；LAMA，長效毒蕈鹼拮抗劑；BD前，支氣管擴張劑前；BD後，支氣管擴張劑後；Q8W，每8週（前三個劑量每4週）；SD，標準差。

主要終點 ：在GALATHEA中，與安慰劑相比，用貝那利珠單抗治療之患者在第56週的年COPD惡化率降低。貝那利珠單抗30 mg、100 mg及安慰劑的年度化惡化率估計值（95%信賴區間[CI]）分別是1.19（1.04，1.36）、1.03（0.90，1.19）及1.24（1.08，1.42）；貝那利珠單抗30 mg及100 mg與安慰劑相比的治療效果分別是0.96（P = 0.6490）及0.83（P = 0.0525）（表2，圖2）。貝那利珠單抗100 mg還降低了年嚴重惡化率（與安慰劑相比的治療效果，0.57 [名義P = 0.0175]）（表2，圖2）。

在TERRANOVA中，與安慰劑相比，用貝那利珠單抗10 mg或100 mg治療之患者在第56週的年COPD惡化率降低。貝那利珠單抗10 mg、30 mg、100 mg及安慰劑的年度化惡化率估計值（95% CI）分別是0.99（0.87，1.13）、1.21（1.08，1.37）、1.09（0.96，1.23）及1.17（1.04，1.32）；貝那利珠單抗10 mg、30 mg及100 mg與安慰劑相比的治療效果分別是0.85（P = 0.0638）、1.04（P = 0.6575）及0.93（P = 0.3988）（表2）。關於年嚴重惡化率的降低，還觀察到有利於貝那利珠單抗的數值差異（貝那利珠單抗10 mg、30 mg及100 mg與安慰劑相比的治療效果分別是0.75[名義P = 0.1478]、0.88[名義P = 0.4835]及0.68[名義P = 0.0516]）（表2，圖2）。

關鍵的次要結果 ：與安慰劑相比，貝那利珠單抗在第56週的次要結果差異無統計學顯著性。在GALATHEA中，貝那利珠單抗30 mg及100 mg與安慰劑相比的支氣管擴張劑前FEV₁ 相對於基線的變化分別是7 mL及21 mL。對於SGRQ總分數，貝那利珠單抗30 mg及100 mg與安慰劑相比的貝那利珠單抗治療效果分別是-1.011及-2.136（表2和圖3）。在TERRANOVA中，貝那利珠單抗10 mg、30 mg及100 mg與安慰劑相比的支氣管擴張劑前FEV₁ 相對於基線的變化分別是15 mL、-7 mL及20 mL。對於SGRQ總分數，貝那利珠單抗10 mg、30 mg及100 mg與安慰劑相比的貝那利珠單抗治療效果分別是-1.011、-1.388及-0.602（表2和圖3）。在第56週，GALATHEA及TERRANOVA中隨機化至安慰劑之患者的SGRQ分數亦具有很大的改善（相對於基線的平均變化分別是-3.856及-6.863）。 [表 2 ]. 在 III 期 GALATHEA 及 TERRANOVA 試驗中，貝那利珠單抗對於患有 COPD 並且具有基線血液嗜酸性球計數 ≥ 220/µL 之患者的功效

	GALATHEA	TERRANOVA
貝那利珠單抗 30 mg Q8W	貝那利珠單抗 100 mg Q8W	安慰劑	貝那利珠單抗 10 mg Q8W	貝那利珠單抗 30 mg Q8W	貝那利珠單抗 100 mg Q8W	安慰劑
年惡化率比，貝那利珠單抗與安慰劑相比a	N	382	379	359	377	394	386	388
治療效果（95% CI）	0.96 （0.80，1.15）	0.83 （0.69，1.00）		0.85 （0.71，1.01）	1.04 （0.88，1.23）	0.93 （0.78，1.10）
P-值	0.6490	0.0525		0.0638	0.6575	0.3988
年嚴重惡化率比，貝那利珠單抗與安慰劑相比b	N	382	379	359	377	394	386	388
治療效果（95% CI）	1.20 （0.80，1.80）	0.57 （0.36，0.91）		0.75 （0.51，1.11）	0.88 （0.61，1.27）	0.68 （0.46，1.00）
P-值	0.3861	0.0175		0.1478	0.4835	0.0516
BD前FEV1 （L）相對於基線的變化，LS平均差異，貝那利珠單抗與安慰劑相比c	N	381	376	356	325	322	347	344
治療效果（95% CI）	0.007 （-0.035，0.048）	0.021 （-0.021，0.062）		0.015 （-0.029，0.059）	-0.007 （-0.051，0.037）	0.020 （-0.024，0.064）
P-值	0.7550	0.3285		0.5043	0.7691	0.3767
SGRQ相對於基線的總變化，LS平均差異，貝那利珠單抗與安慰劑相比c	N	381	373	355	331	329	354	349
治療效果（95% CI）	-1.011 （-2.887，0.865）	-2.136 （-4.020，-0.251）		-1.011 （-3.192，1.171）	-1.388 （-3.562，0.786）	-0.602 （-2.763，1.560）
P-值	0.2906	0.0264		0.3636	0.2106	0.5851

CI，信賴區間；COPD，慢性阻塞性肺病；FEV₁ ，一秒用力呼氣量；LS，最小二乘方；BD前，支氣管擴張劑前；Q8W，每8週（前三個劑量每4週）；SGRQ，聖喬治呼吸問卷（50項健康相關生活品質問卷；分數範圍：100 = 較差，0 = 最佳）。^a 針對以下調整的負二項式模型：治療、嗜酸性球計數群組（220-299/µL，≥ 300/µL）、地理區域、背景療法（吸入型皮質類固醇[ICS]/長效β₂ 促效劑[LABA]、LABA/長效毒蕈鹼拮抗劑[LAMA]、ICS/LABA/LAMA）及先前惡化次數。^b 未針對多重性調整，名義P值。

^c 守門程序策略，用於將總I型錯誤控在0.05水平；用於重複測量的混合作用模型，其針對以下進行調整：治療、基線值、嗜酸性球計數群組（220-299/µL、≥300/µL）、地理區域和背景療法（ICS/LABA、LABA/LAMA、ICS/LABA/LAMA）。

在兩項試驗中，與安慰劑無消耗相比，所有貝那利珠單抗劑量都導致從第4週到研究結束，血液嗜酸性球完全耗竭（圖4）。在GALATHEA子研究中，貝那利珠單抗在第24週時幾乎導致完全耗竭（與安慰劑的5.38%相比，30 mg及100 mg的平均值分別是0.02%及0.13%），維持至第56週。

預先指定的亞組分析 ：對於所有的人口統計學亞組，與安慰劑相比，年COPD惡化率比（RR）的點估計值有利於貝那利珠單抗100 mg，GALATHEA中的當前吸煙者除外，所述吸煙者的貝那利珠單抗和安慰劑具有相似結果（點估計值為1.00）。與＜ 3次先前惡化相比，具有≥ 3次先前惡化之患者亞組使用貝那利珠單抗100 mg時具有更大的治療效果（與安慰劑相比的降低：GALATHEA，分別為39%及2%；TERRANOVA，分別為23%及2%）（圖5及圖6）。與具有基線嗜酸性球計數＜220/µL之患者（與安慰劑相比的RR [95% CI]：GALATHEA，1.02 [0.82，1.27]；TERRANOVA，1.02 [0.80，1.30]）相比，具有基線嗜酸性球計數≥220/µL之患者使用貝那利珠單抗100 mg時顯示更大之惡化率降低（與安慰劑相比的RR [95% CI]：GALATHEA，0.83 [0.69，1.00]；TERRANOVA，0.93 [0.78，1.10]）。在遞增的嗜酸性球計數與治療效果之間沒有趨勢（圖7）。

與其他治療方案相比，貝那利珠單抗100 mg對已經接受三重療法之患者產生增加的治療效果（與安慰劑相比的COPD惡化率降低：GALATHEA，18%；TERRANOVA，17%）（圖5及圖6）。在兩項試驗中，與具有極少先前惡化或中度GOLD氣流嚴重性之患者相比，具有頻繁的先前惡化（≥ 3次）或非常嚴重GOLD氣流嚴重性之患者以更強的貝那利珠單抗治療效果反應。貝那利珠單抗治療效果隨地區而略有變化（數據未顯示）。

安全性 ：在GALATHEA及TERRANOVA中，在貝那利珠單抗與安慰劑組之間，AE類型和頻率相似，並且死亡率較低（表3）。最常見的AE與COPD或呼吸系統病症相關。少於15%之患者具有陽性抗藥物抗體（ADA）反應（表3），這似乎對臨床結果沒有影響。

[表3].在III期GALATHEA及TERRANOVA試驗中，貝那利珠單抗對於患有COPD並且具有基線血液嗜酸性球計數≥ 220/µL之患者的安全性

較佳項， n （ % ）	GALATHEA	TERRANOVA
貝那利珠單抗 30 mg Q8W	貝那利珠單抗 100 mg Q8W	安慰劑	貝那利珠單抗 10 mg Q8W	貝那利珠單抗 30 mg Q8W	貝那利珠單抗 100 mg Q8W	安慰劑
具有任何AE之患者	427（77.1）	445（80.6）	421（76.5）	395（70.4）	424（75.3）	397（70.6）	406（71.5）
導致死亡之AE	15（2.7）	11（2.0）	13（2.4）	17（3.0）	21（3.7）	17（3.0）	19（3.3）
任何SAE	151（27.3）	177（32.1）	176（32.0）	144（25.7）	177（31.4）	127（22.6）	158（27.8）
導致停藥之AE	30（5.4）	33（6.0）	26（4.7）	20（3.6）	33（5.9）	26（4.6）	16（2.8）
COPD	98（17.7）	83（15.0）	105（19.1）	97（17.3）	113（20.1）	85（15.1）	93（16.4）
病毒上呼吸道感染	83（15.0）	95（17.2）	66（12.0）	62（11.1）	47（8.3）	60（10.7）	70（12.3）
支氣管炎	60（10.8）	86（15.6）	83（15.1）	66（11.8）	73（13.0）	64（11.4）	66（11.6）
上呼吸道感染	69（12.5）	75（13.6）	66（12.0）	68（12.1）	71（12.6）	68（12.1）	67（11.8）
下呼吸道感染	50（9.0）	32（5.8）	29（5.3）	26（4.6）	23（4.1）	15（2.7）	21（3.7）
肺炎	32（5.8）	29（5.3）	24（4.4）	28（5.0）	33（5.9）	22（3.9）	38（6.7）
***	24（4.3）	23（4.2）	15（2.7）	25（4.5）	26（4.6）	28（5.0）	19（3.3）
ADA盛行	40（10.5）	48（12.7）	27（7.5）	52（13.8）	41（10.4）	59（15.3）	22（5.7）

ADA，抗藥物抗體；AE；不良事件；COPD，慢性阻塞性肺病；Q8W，每8週（前三個劑量每4週）；SAE，嚴重不良事件。

討論 ：

儘管與安慰劑相比在統計學上不顯著，但是貝那利珠單抗作為患者的附加維持治療顯示降低惡化率的證據，該等患者患有中度至非常嚴重COPD，接受ICS/LABA、LABA/LAMA或ICS/LABA/LAMA吸入療法，具有COPD惡化史，並且血液嗜酸性球計數≥220/µL。兩項研究中的亞組分析一致地將具有血液嗜酸性球計數≥ 300個嗜酸性球/µL、具有更頻繁惡化史（例如，投與前一年中≥ 3次惡化）之患者和接受三重背景療法（例如，ICS/LABA/LAMA）的那些患者鑒定為最有可能對貝那利珠單抗100 mg治療有反應。此外，與安慰劑相比，用貝那利珠單抗100 mg將年嚴重COPD惡化率降低＞ 30%。

大多數貝那利珠單抗劑量與肺功能相對於基線的少量改善相關。貝那利珠單抗治療亦改善了SGRQ分數，安慰劑亦是如此。所有患者均接受了研究中的吸入療法，該療法可以不同程度地改善安慰劑組的結果。這與較強安慰劑效果組合可能潛在地導致貝那利珠單抗無法達到改善肺功能和其他終點的統計學顯著性。

在這些試驗期間，各治療組之間的AE/嚴重AE平衡並且死亡率較低。這些安全性數據與嚴重、未控制的嗜酸性球性氣喘的貝那利珠單抗的III期試驗中報導的那些一致（Bleecker等人, Lancet [柳葉刀], 388:2115-2127, 2016；Fitzgerald等人, Lancet [柳葉刀], 388:2128-2142, 2016）。

COPD係由多種機制驅動的複雜的病症，其導致寬範圍的臨床疾病表現（Singh等人, BRN Review [BRN綜述], 4:34-52, 2018）。生物製劑（如貝那利珠單抗）靶向離散的潛在的病理學機制（嗜酸性球炎症）。截至第4週，並且直到第56週，貝那利珠單抗導致完全的血液和痰的嗜酸性球耗竭。這一發現，與在美泊利單抗試驗中觀察到的對嗜酸性球的類似效果以及對COPD惡化率的極小影響一起表明，嗜酸性球耗竭可能不能徹底改善患有COPD患者的惡化結果。此外，外週血液嗜酸性球計數可能無法準確反映氣道嗜酸性球增多。COPD的臨床特徵係另外的關鍵因素。GALATHEA及TERRANOVA均指示，在入組前一年中具有更頻繁的COPD惡化之患者雖然接受三重吸入療法，但仍然經歷最大的貝那利珠單抗治療效果。我們相信這係一個重要發現，因為這兩個變數都易於鑒定，並且可以與血液嗜酸性球計數一起幫助將使用貝那利珠單抗治療COPD患者個性化。實例 3 ：另一項 3 期研究

這係一項隨機化、雙盲、安慰劑對照、平行組、多中心、3期研究，以在患有中度至非常嚴重COPD，具有頻繁COPD惡化史和升高的外週血液嗜酸性球（≥ 300/µL）之患者中，評價藉由皮下（SC）注射投與的貝那利珠單抗100 mg劑量的功效及安全性，前三個劑量每4週投與，之後每8週投與（下文稱為Q8W）。合格患者儘管接受三重（ICS/LABA/LAMA）背景療法，必須在前一年中具有≥ 2次中度和/或嚴重COPD惡化史。合格患者還必須在篩選時具有≥ 300/µL的升高的血液嗜酸性球計數，由前一年內至少1次≥ 150/µL的歷史結果支持。

在先前的3期研究GALATHEA及TERRANOVA中，貝那利珠單抗10、30或100 mg Q8W至第48週的長期治療在患有中度至非常嚴重COPD之患者中耐受良好。3個劑量組之間的安全性結果無明顯差異。

兩項研究的結果均提供了一致而明確的證據，表明在具有基線血液嗜酸性球計數≥ 220/µL之患者中，在降低年COPD惡化率（中度和嚴重組合）和年嚴重惡化率，以及所有其他的惡化終點方面，貝那利珠單抗100 mg劑量具有比30 mg劑量更大的治療效果。在惡化終點中，貝那利珠單抗10 mg劑量（僅TERRANOVA）提供與100 mg劑量相比不一致的結果。然而，對於嚴重惡化，在具有基線血液嗜酸性球計數≥ 220/µL之患者中，觀察到貝那利珠單抗100 mg劑量與10 mg劑量相比更大的治療效果（與安慰劑相比，分別降低32%和25%）。在具有更頻繁的先前惡化（前一年中≥ 3次惡化）和基線血液嗜酸性球計數≥ 220/µL之患者中，對於COPD惡化（中度和嚴重組合；與安慰劑相比，分別降低23%與9%）以及對於嚴重惡化（與安慰劑相比，降低34%與17%），貝那利珠單抗100 mg比10 mg劑量顯著更大的治療效果係明顯的。一般而言，與30 mg組相比，在100 mg組中觀察到貝那利珠單抗治療之患者的任何改善更大。在兩項研究中，與安慰劑相比，貝那利珠單抗100 mg使年嚴重惡化率降低＞ 30%。然而，在GALATHEA中，與安慰劑相比，接受貝那利珠單抗30 mg之患者具有更大的嚴重惡化率。這些結果表明，與患有氣喘之患者（貝那利珠單抗30 mg足以達到氣喘的治療效果）相比，患有COPD患者可能需要更大劑量的貝那利珠單抗以達到治療反應。考慮到更一致的功效發現，尤其是在具有更頻繁惡化和升高的嗜酸性球（≥ 220/µL）的亞群體中，此研究選擇了貝那利珠單抗100 mg劑量。

潛在合格患者將進入5週的導入期。將以1 : 1的比率，將符合合格標準之患者隨機化，以接受貝那利珠單抗100 mg或安慰劑Q8W。治療期將具有可變的持續時間，並且將持續到最後一名患者有機會完成至少56週的時間，在這一時間點所有患者都將完成研究。將在第56週分析主要終點。

在隨機化時，將按國家及前一年惡化次數（2次或≥ 3次）對患者分層。隨機化至前一年中2次惡化的層將設有上限，以確保在研究群體中≥ 70%之患者在前一年中具有≥ 3次惡化。

從入組直到整個導入和治療期，患者將維持進行三重（ICS/LABA/LAMA）背景療法。

患者數：

在研究中，預期將總共868名患者以1 : 1的比率隨機化至貝那利珠單抗100 mg SC或匹配的安慰劑治療組。

治療和治療持續時間：

一旦入組，患者將進入導入期，持續時間最短為5週，可延長至長達13週。在導入期後，確定合格患者將以1 : 1的比率被隨機化，以接受貝那利珠單抗100 mg或安慰劑SC Q8W。治療期將具有可變的持續時間，並且將持續到最後一名患者有機會完成至少56週的時間。在確定了最後一名患者的治療結束（EOT）訪視時，則將安排所有患者的最終訪視。當所有患者完成了他們的最終訪視時，研究將結束。

統計方法

將使用全分析集（FAS）進行功效分析，其將包括不管其方案依從性如何和是否繼續參與研究，根據意向治療原則接受至少1個IP劑量的所有隨機化患者。

主要功效終點係在前56週期間年度化中度和嚴重COPD惡化率。將治療策略估計應用於主要終點的主要分析（以及關鍵的次要終點的主要分析），從而包括所有數據，無論患者是否仍保持盲化IP。

將在主要群體（在前一年中具有≥ 3次惡化之患者）中首先評估主要終點，然後在前一年中具有≥ 2次惡化之患者的總群體中評估。將使用負二項式模型對貝那利珠單抗100 mg組中惡化率與安慰劑組中之惡化率進行比較。模型中的反應變數將是治療期前56週期間的COPD惡化次數。該模型將包括治療組、地區和前一年中的惡化次數的協變數。在前56週期間的跟蹤時間的對數將被用作該模型中的位移變數。將在雙邊5%顯著性水平下進行主要分析的假設檢驗。

將使用與針對主要功效變數所概述相似的負二項式模型分析導致住院治療或死亡（即嚴重惡化）的年度化COPD惡化率直到EOT。

除非另外記錄，將使用直至第56週的數據在具有前一年中≥ 3次惡化史之患者中分析所有次要功效終點，並且在具有前一年中≥ 2次惡化史之患者中重複進行。在超出第56週亦收集連續測量終點（例如SGRQ和FEV1）的情況下，將使用與對直至第56週的數據擬合的那些模型相似的其他模型來評估這些終點直到EOT。

研究將招募具有基線嗜酸性球計數≥ 300個嗜酸性球/µL並且在前一年中具有≥ 2次惡化的進行三重（ICS/LABA/LAMA）背景療法之患者，其中至少70%之患者在前一年中具有≥ 3次惡化。該研究能夠用於在前一年中具有≥ 3次惡化的主要群體。對於前56週期間年度化惡化率的主要終點，最少304名/組在前一年中具有≥ 3次惡化之患者（總共608名）將被隨機化，以獲得檢測貝那利珠單抗100 mg與安慰劑相比減少30%的至少90%能力。此計算假設雙邊5%α水平、年安慰劑率為2、負二項式離勢參數為0.5。

預期總共868名患者將在研究中被隨機化，還包括在前一年中具有2次惡化之患者群組（約260名患者），以表徵在前一年中具有≥ 2次惡化之患者中的功效。

總體研究設計概述於圖11中。

基於來自GALATHEA及TERRANOVA的發現鑒定研究群體，所述GALATHEA和TERRANOVA係貝那利珠單抗在患有中度至非常嚴重COPD之患者中的3期研究。兩項3期研究具有幾乎相同的研究設計，並且包括如下患者，所述患者在一定基線血液嗜酸性球範圍內，儘管進行ICS/LABA、LAMA/LABA或ICS/LAMA/LABA的雙重或三重背景療法，但是仍具有惡化史。主要群體係GALATHEA及TERRANOVA中具有基線嗜酸性球計數≥ 220/µL之患者。在這項新研究中，主要群體係具有基線嗜酸性球計數≥ 300個嗜酸性球/µL之患者，他們正在進行三重背景療法（ICS/LABA/LAMA），並且在前一年中具有≥ 3次惡化。總群體係具有基線嗜酸性球計數≥ 300個嗜酸性球/µL之患者，他們正在進行三重背景療法（ICS/LABA/LAMA），並且在前一年中具有≥ 2次惡化。

在GALATHEA及TERRANOVA的主要分析中，貝那利珠單抗100 mg劑量在GALATHEA及TERRANOVA中分別導致年COPD惡化（中度和嚴重組合）率的主要終點與安慰劑相比分別降低17%及7%。然而，在兩項研究中均觀察到嚴重惡化（定義為導致住院治療或死亡的惡化）的臨床相關減少，並且在貝那利珠單抗100 mg組中觀察到最大效果（GALATHEA及TERRANOVA分別為43%及32%）。

預先計畫的分析評價特定的亞群，並得出以下結果： -在兩項研究中，使用貝那利珠單抗100 mg時，正在進行三重（ICS/LABA/LAMA）背景療法之患者（在GALATHEA及TERRANOVA中分別約70%及60%之患者）對年COPD惡化率具有一致的治療效果：與安慰劑相比，分別降低18%和17%。 -使用貝那利珠單抗100 mg時，在前一年中具有更頻繁惡化之患者（≥ 3次相比於≤ 2次）對年COPD惡化率和年嚴重惡化率具有更大的治療效果。 -在具有基線血液嗜酸性球＜ 220/µL之患者中，未觀察到對年COPD惡化率的治療效果。

在這些亞群中的發現在研究之間是一致的，並且得到匯總分析的支持。綜上所述，這些特徵鑒定最有可能受益於貝那利珠單抗治療的那些患者。

將≥ 300/µL的嗜酸性球割點用於這項研究。在先前的GALATHEA及TERRANOVA研究中，在具有低嗜酸性球計數（＜ 220/µL）之患者中未見功效。在具有≥220/µL與≥300/µL之患者之間，治療反應相似。GOLD 2019提及在對ICS的反應方面的300/µL閾值，並且300/µL截止值從臨床角度來看更實用，並且與臨床實驗室血細胞計數數據分解一致。

在GALATHEA及TERRANOVA中，前一年中的頻繁惡化史（≥ 3次）係治療反應最強並且最一致之預測指標。因此，此研究將能夠用於前一年中具有≥ 3次惡化的主要患者群體。考慮到在GALATHEA及TERRANOVA研究中已有證據表明在具有基線血液嗜酸性球計數≥ 220/µL的正在進行三重（ICS/LABA/LAMA）背景療法的此亞組患者中的治療效果，擴展研究入組以另外包括在前一年中具有2次惡化之患者，以允許在更廣泛的群體（在前一年中具有≥ 2次惡化之患者）中進一步探索。在此群體（血液嗜酸性球≥ 220/µL，前一年中≥ 2次惡化，正在進行三重療法）中的匯總的事後分析中，貝那利珠單抗100 mg導致年惡化率與安慰劑相比降低20%，以及年嚴重惡化率與安慰劑相比降低55%。

研究將包括胸部CT成像以提供與排除標準3相關的所需資訊並且評價結構性肺病對功效的潛在影響。

入選標準 -在簽署ICF時，患者（男性或女性）的年齡必須是40至85歲（包括端值）。 -當前吸煙者或≥ 10包-年的吸煙史的戒煙者（1包年= 每天吸20支香煙持續1年）。（注意：合格條件中的包-年計數不含電子煙[e-香煙]的使用。） -在篩選中心肺量測定法評估時，中度至非常嚴重COPD史，且支氣管擴張劑後FEV1/用力肺活量（FVC）＜ 0.70，並且支氣管擴張劑後FEV1≤正常預測值的65%。 -在入組前52週內有記錄的2次或更多次中度和/或嚴重COPD惡化史，所述COPD惡化需要用全身性皮質類固醇治療（至少3天或單次貯存配製物注射）和/或住院治療： (a) 認為僅用抗生素治療的惡化不符合標準，除非伴隨用全身性皮質類固醇治療和/或住院治療。 (b) 將住院治療定義為住院病人在醫院中、在觀察區、急診部門或其他等同的衛生保健設施（取決於國家和醫療系統）中入院≥ 24小時。 (c) 應確認先前惡化係在患者針對COPD進行穩定的三重（ICS/LABA/LAMA）背景療法的同時發生，而不是由於療法的降級（即，從三重療法變為雙重療法）而發生。 -在入組前整個一年（52週）中，有記錄的針對COPD的三重（ICS/LABA/LAMA）背景療法之使用。 (a) ICS劑量應等同於每天≥500 mcg的氟替皮質醇丙酸酯。 (b) 患者可以在前一年期間轉換療法和/或在短時間內降級療法，但是患者不使用三重（ICS/LABA/LAMA）背景療法的總累積持續時間不得超過2個月。 (c) 患者在隨機化之前最後3個月必須進行穩定的療法/劑量。（只要患者以等同於每天≥ 500 mcg的氟替皮質醇丙酸酯的可接受的ICS劑量繼續進行ICS/LABA/LAMA，個別組分變化或設備之間的轉換係被允許的。） -在篩選中心實驗室測試時，血液嗜酸性球計數≥ 300/µL，由在入組52週內至少1次有記錄的≥ 150/µL的歷史嗜酸性球計數支持。在沒有歷史數據的情況下，可以藉由在導入期期間重複測試（至少相隔4週）來獲得另外的血液嗜酸性球計數。 -在訪視1時，CAT總分數≥15。 -如果惡化需要用全身性類固醇治療並且未導致住院治療，則認為該惡化為中度的。如果惡化導致住院治療，則將認為該惡化為嚴重的。

排除標準

1 除COPD外的臨床重要的肺病（例如活動性肺部感染、臨床顯著的支氣管擴張、肺纖維化、囊腫纖化症、與肥胖症相關的換氣不足綜合症、肺癌、α1抗胰蛋白酶缺乏症和原發性纖毛運動障礙）。

2 根據全球氣喘防治倡議（GINA）或其他接受的指南對氣喘的當前診斷、既往氣喘史或氣喘-COPD重疊。

3 暗示促進患者的呼吸症狀的除COPD外的呼吸系統疾病的放射學發現。沒有符合護理標準的適當跟蹤和穩定性證明的孤立性肺結節的放射學發現，或暗示急性感染之發現。

4 被診斷的與升高的外週嗜酸性球計數相關的另一種肺病或全身性疾病（例如，過敏性支氣管肺麯黴病/真菌病、嗜酸性球性肉芽腫病合併多血管炎、嗜酸性球增多綜合症）。 將研究治療定義為旨在根據研究方案投與患者的任何研究產品（包括市售比較產品和安慰劑）或醫療設備。本研究中的研究治療係指貝那利珠單抗或安慰劑。

合併療法

-在入組前的12個月內針對COPD惡化給出的所有背景COPD藥物（例如ICS/LABA/LAMA、長期抗生素等）和治療。

-在入組前3個月內由於任何原因服用的所有其他藥物

-在研究期間由於治療原因給出的合併治療（在每次研究訪視時）

在eCRF中要捕獲在歷史惡化時服用的COPD藥物，包括這些藥物相對於惡化的定時的任何近期變化。

在整個入組、導入和治療期的過程中，應繼續使用患者通常的三重（ICS/LABA/LAMA）背景療法配方、劑量和方案，以及可能在入組前服用的允許的任何另外的COPD藥物。

背景（維持）藥物

要求在入組前整個一年中和在研究過程期間，所有患者都用針對COPD的三重（ICS/LABA/LAMA）背景療法進行治療。患者在隨機化前的最後3個月必須用等同於每天≥500 mcg氟替皮質醇丙酸酯的可接受的ICS劑量進行穩定的ICS/LABA/LAMA療法/劑量。

此研究之目的係確立貝那利珠單抗作為三重療法之附加的治療效果。因此，從入組直到研究結束，背景藥物應維持相同劑量和時間表。

只要患者以可接受的ICS劑量繼續進行ICS/LABA/LAMA，患者的背景吸入藥物的配方的細微變化係被允許的，例如，個別組分的變化（例如，氟替卡松變為等同劑量的布***）或設備之間的轉換（例如，布***/福莫特羅變為氟替皮質醇/沙美特羅）。在此類細微變化的情況下，患者應在隨機化前至少4週穩定進行新的治療方案。

急救藥物

在研究期間在COPD症狀加重的事件中，可以使用短效β2促效劑（SABA，例如柳丁胺醇、沙丁胺醇（albuterol）、特布他林（terbutaline）、左旋沙丁胺醇）、短效毒蕈鹼拮抗劑（SAMA）、SABA/SAMA組合或符合當地護理標準的替代性急救藥物。

表4提供了允許的、限制的和禁止的藥物列表。 [表4].

藥物	允許 / 限制 / 禁止	詳情
背景（維持） COPD藥物： 三重（ICS/LABA/LAMA）	允許	患者應該有在訪視1前整個一年中用針對COPD的三重（ICS/LABA/LAMA）背景療法治療的證據，並且在整個研究過程中必須始終以可接受的劑量*用COPD藥物治療。    三重背景療法成分可用於一或多種固定劑量組合或單獨設備中。    接受霧化的ICS（例如布***）和/或LABA作為維持療法的一部分。 *ICS組分劑量應≥500 mcg氟替皮質醇當量
SABA（短效β2-促效劑，例如，沙丁胺醇、柳丁胺醇、特布他林左旋沙丁胺醇）	允許作為急救藥物和用於急性COPD惡化的治療	不鼓勵在沒有症狀的情況下預防性使用SABA。但是，如果患者和研究者認為有必要（例如在計畫的運動之前），可以使用，但是不應記錄預防性吸入。
SAMA（短效毒蕈鹼拮抗劑 = 短效抗膽鹼藥；例如溴化異丙托銨（ipratropium bromide）、MDI或霧化）	允許	按定期計畫的間隔（q 6-8小時）服用的SAMA將被視為等同於使用LAMA的維持治療。 允許急救使用。
全身性皮質類固醇（片劑、懸浮液或注射液）	限制	允許用於治療COPD惡化。 在沒有可用的替代性治療的情況下，允許用於治療AE，持續時間＜ 4週。 在隨機化前4週內以及在整個研究中用於其他原因是禁止的。
其他免疫數據藥物（包括但不限於：胺甲喋呤、醋竹桃黴素、環孢素、硫唑嘌呤）	限制	在沒有可用的替代性治療的情況下，允許用於治療AE，持續時間＜ 4週。    在隨機化前4週內以及在整個研究中用於其他原因係禁止的。
抗生素	限制	允許用於治療COPD惡化和/或AE。 除非患者在隨機化之前進行穩定劑量和方案≥ 9個月並且在進行穩定療法時具有≥ 2次COPD惡化，否則不允許長期使用（＞ 3週）和用於預防COPD惡化。在所有其他情況下，在抗生素的最後劑量之後和隨機化之前應進行≥ 6週洗脫期。
鎮咳藥和化痰藥	允許
皮膚局部類固醇、鼻用類固醇、局部眼用和耳用皮質類固醇	允許
抗組織胺藥及含麻黃素 藥物	允許
黃嘌呤	限制	在等同於≤ 400 mg q天的茶鹼的劑量下是允許的。對於大於400 mg的劑量，在入組前8週內或在篩選期間，劑量必須是穩定的，並且應確認血液水平≤ 12 mg/dL。 應當根據當地的護理標準管理＞12 mg/dL的血液水平。

實例 4 - 研究評估和程序

COPD 惡化的評估：

出於方案的目的，將COPD惡化定義為患者日常COPD症狀的加重，該加重超出正常的每日變化，在發作時係急性的，持續2天或更多天（如果加重迅速且顯著，以至於治療醫師判斷不能延遲治療的強化，則持續單一1天），並且可能需要改變常規藥物治療以及導致以下中的任一種：

使用全身性皮質類固醇至少3天；單次貯存注射劑量的皮質類固醇將被認為等同於3天療程的全身性皮質類固醇； -使用抗生素 -住院病人由於COPD住院治療（定義為住院病人在醫院、觀察區、急診部門或其他等同的衛生保健設施（取決於國家和醫療系統）中入院≥ 24小時） -導致死亡

症狀的加重/發作必須包括至少1種主要COPD症狀和以下列出的至少一種其他主要或次要症狀： -主要COPD症狀：呼吸困難、痰液量和痰液顏色 -次要COPD症狀：咳嗽、哮喘、咽喉痛、感冒症狀（鼻漏或鼻塞）和無其他原因的發熱

如果惡化需要用全身性類固醇和/或抗生素治療並且未導致住院治療或死亡，則認為該惡化為中度。如果惡化導致住院治療或死亡，則將認為該惡化為嚴重。

肺量測定法

應該指示患者在計畫的現場訪視肺量測定法的12小時（對於每天一次藥物，24小時）內，不使用他們的ICS/LABA/LAMA藥物，因為這將影響支氣管擴張劑前/後FEV1值；患者可以隨後在現場服藥。出於相同的原因，患者不應在計畫的現場訪視肺量測定法的6小時內使用其急救（SABA和/或SAMA）藥物。

對於每個現場肺量測定法時段，將執行多次用力呼氣努力（至少3次，但不超過8次）。肺量測定法分級將符合如肺量測定法手冊中詳細介紹的ATS/ERS可接受性和再現性標準。最高FEV1和FVC將基於符合可接受性標準的最大努力。記錄的最高FEV1和FVC不需要來自同一次努力，並且可以衍生自分開的努力。將記錄絕對測量值（對於FEV1和FVC）和預測的正常值的百分比（Quanjer等人 2012）。

支氣管擴張劑後肺量測定法

將在最後支氣管擴張劑前肺量測定法測量的30 ± 15分鐘內，在使用或不使用間隔器設備的情況下，使用4次吸入沙丁胺醇（90 μg計量的劑量）或柳丁胺醇（100 μg計量的劑量）誘導最大的支氣管擴張。將在20至30分鐘後進行支氣管擴張劑後肺量測定法。如果患者不能耐受4次噴入的β促效劑，則可根據研究者的臨床判斷考慮較低的吸入次數。

患者報告的結果

-每天：EXACT-PRO/E-RS：COPD（僅前56週）、背景藥物使用、急救藥物使用和症狀嚴重性問卷

-前56週每4週，以及之後每8週：SGRQ、CAT和EQ-5D-5L

-對於IP投與每次計畫的訪視後一週：效果開始問卷（OEQ） - 問題2（僅前56週）

聖喬治呼吸問卷（ SGRQ ）

SGRQ係被開發以測量患有氣道阻塞性疾病之患者的健康狀況的50項PRO工具（Jones等人 1991）。問卷分為兩個部分：第1部分由關於前4週中呼吸症狀的嚴重性的8個項目組成；第2部分由與個體呼吸病症的日常活躍度和心理社會影響相關的42個項目組成。SGRQ產生總分和3個域分數（症狀、活躍度及影響）。總分指示疾病對總體健康狀況的影響。此總分表示為總損害的百分比，其中100表示最差可能的健康狀況並且0指示最好可能的健康狀況。同樣，域分數在從0至100之範圍內，其中較高的分數指示更大的損害。評分演算法的具體詳細資訊由開發者提供於使用者手冊中（Jones 2009）。

患者將在其他研究程序之前，在訪視1（篩選）及訪視3（隨機化）的現場在eDiary中完成SGRQ。在導入期期間並且直至治療期的第56週，SGRQ將可用於每28 ± 7天完成，較佳地在研究訪視之前在家完成或在計畫的訪視期間在現場完成。第56週之後，SGRQ將可用於每56 ± 7天完成，較佳地在研究訪視之前在家完成或在計畫的訪視期間在現場完成。

COPD 評估測試（ CAT ）

CAT係被開發以測量COPD對健康狀況的影響之8項PRO（Jones等人 2009）。該工具使用語義區別6點回答量表,其係藉由對比形容詞以捕獲COPD的影響來定義的。內容包括與咳嗽、黏痰、胸部緊束感、爬山/爬樓梯氣促、在家活動受限、離家信心、睡眠、及精力相關的項目。CAT總分係項目回答之總和。分數在從0至40之範圍內，其中較高的分數指示COPD對健康狀況的影響更大。

患者將在其他研究程序之前，在訪視1（篩選）及訪視3（隨機化）之現場完成CAT。在導入期期間並且直至治療期的第56週，CAT將可用於每28 ± 7天完成，較佳地在研究訪視之前在家完成或在計畫的訪視期間在現場完成。第56週之後，CAT將可用於每56 ± 7天完成，較佳地在研究訪視之前在家完成或在計畫的訪視期間在現場完成。

歐洲生活品質 -5 維（ EQ-5D-5L ）

EQ-5D-5L問卷評估5個維度：行動能力、自我護理、日常活動、疼痛/不適和焦慮/抑鬱。每個維度具有5個回答選項（沒有問題、輕微問題、中等問題、嚴重問題和極端問題），這些選項反映遞增的困難水平。

將要求患者藉由在5個維度中的每個維度中選擇最合適的水平來指示他/她當前的健康狀況。該問卷還包括視覺模擬量表（VAS），其中患者將被要求在0至100量表上評定當前健康現況，0為可想像最差的健康狀況。患者將在其他研究程序之前，在訪視1（篩選）及訪視3（隨機化）之現場在eDiary中完成EQ-5D-5L。在導入期期間並且直至治療期的第56週，EQ-5D-5L將可用於每28 ± 7天完成，較佳地在研究訪視之前在家完成或在計畫的訪視期間在現場完成。第56週之後，EQ-5D-5L將可用於每56 ± 7天完成，較佳地在研究訪視之前在家完成或在計畫的訪視期間在現場完成。

統計學考量

主要功效終點是在前56週期間的年度化中度及嚴重COPD惡化率。將在主要群體（在前一年中具有≥ 3次惡化之患者）中首先評估主要終點，然後在前一年中具有≥ 2次惡化之患者的總群體中評估。將治療策略估計應用於主要終點的主要分析，從而包括所有數據，無論患者是否仍保持盲化IP。

零假設係貝那利珠單抗100 mg的惡化率等於安慰劑之惡化率。替代性假設為，貝那利珠單抗100 mg的惡化率不等於安慰劑之惡化率，即：

H₀ ：率比（貝那利珠單抗100 mg與安慰劑） = 1

H₁ ：率比（貝那利珠單抗100 mg與安慰劑） ≠ 1

將在雙邊5%顯著性水平下進行主要分析（在前一年中具有≥ 3次惡化之患者中在56週期間的年度化中度及嚴重COPD惡化率）的假設檢驗。如果p值小於0.05，並且治療效果有利於貝那利珠單抗，則拒絕H0並且接受H₁ 。

樣本量確定

研究將招募具有基線嗜酸性球計數≥ 300/µL並且在前一年中具有≥ 2次惡化的進行三重（ICS/LABA/LAMA）背景療法之患者，其中至少70%之患者在前一年中具有≥ 3次惡化。該研究能夠用於在前一年中具有≥ 3次惡化的主要群體。對於前56週期間年度化惡化率的主要終點，最少304名/組在前一年中具有≥ 3次惡化之患者（總共608名）將被隨機化，以獲得檢測貝那利珠單抗100 mg與安慰劑相比減少30%的至少90%能力。此計算假設雙邊5%α水平、年安慰劑率為2、負二項式離勢參數為0.5。

預期總共868名患者將在研究中被隨機化，還包括在前一年中具有2次惡化之患者群組，以表徵在前一年中具有≥ 2次惡化之患者的功效。

對於整個治療期至EOT期間的年度化嚴重惡化率的關鍵次要終點，預期在前一年中具有≥ 3次惡化之患者中檢測貝那利珠單抗100 mg與安慰劑相比減少40%的至少80%能力，以及在前一年中具有≥ 2次惡化之患者中至少90%能力。此計算假設主要群體和總群體的安慰劑率分別是0.30和0.27，負二項式離勢參數為2.7，並且平均跟蹤時間為2年。在多次測試程序後，假設在＞ 3和＞ 2先前惡化組中的雙邊5%顯著性水平。

功效終點

將在前一年中具有≥ 3次惡化史之患者（主要群體）中分析所有功效終點（列於表5中），並且在前一年中具有≥ 2次惡化史之患者（總群體）中重複進行。在超出第56週亦收集連續測量終點（例如SGRQ和FEV1）的情況下，將使用與對直至第56週的數據擬合的那些模型相似的其他模型來評估較長跟蹤期至EOT期間的這些終點。

[表5]. 功效終點

分類	終點	分析的主要時間點
主要	年度化中度和嚴重COPF惡化率	在前56週期間
關鍵次要	年度化嚴重COPD惡化率	直到EOT
SGRQ總分數相對於基線的變化	第56週
給藥前/支氣管擴張劑前FEV1相對於基線的變化	第56週
次要	與急診室就診或住院治療相關聯的年度化COPD惡化率	直到EOT
首次COPD惡化的時間	在前56週期間
SGRQ域分數相對於基線的變化	第56週
CAT總分數相對於基線的變化	第56週
E-RS：COPD總分數和域分數	第56週
所有原因和與呼吸相關的死亡率	直到EOT
由於COPD的年住院治療率；住院時間長度；ICU天數；由於COPD的組合的年住院治療和急診室就診率；由於COPD的年非計畫門診病人就診率，包括年非計畫研究現場就診率；以及由於COPD的年非計畫醫療保健就診率	直到EOT

主要分析方法

主要功效變數是在前56週期間的年度化中度和嚴重COPD惡化率，並且主要分析是在前一年具有≥ 3次惡化史之患者中比較貝那利珠單抗100 mg與安慰劑之年度化COPD惡化率。

將使用負二項式模型對貝那利珠單抗治療組中的惡化率與安慰劑組中之惡化率進行比較。模型中的反應變數將是治療期前56週期間的COPD惡化次數。該模型將包括治療組、地區及前一年中之惡化次數的協變數。前56週期間的跟蹤時間的對數將被用作該模型中之位移變數。

將呈現估計的治療效果（即貝那利珠單抗與安慰劑的率比）、相應的95%信賴區間（CI）和率比的雙邊p值。此外，將呈現每個治療組之惡化率和相應的95% CI。

次要功效變數的分析方法

將在前一年中具有≥ 2次惡化史之患者中重複進行主要分析。將在前一年中具有≥ 3次惡化史之患者中分析所有次要功效終點，並且在前一年中具有≥ 2次惡化史之患者中重複進行。在超出第56週亦收集連續測量終點（例如SGRQ和FEV1）的情況下，將使用與對直至第56週的數據擬合的那些模型相似的其他模型來評估較長跟蹤期至EOT期間的這些終點。

直到EOT，將使用如上文所概述的相似的負二項式模型分析導致住院治療或死亡（即嚴重惡化）的年度化COPD惡化率。直到EOT，將以類似方式分析與急診室就診或住院治療相關的年度化COPD惡化率。

將具有≥1次COPD惡化之患者的比例作為主要目標的支持變數來論述。將使用邏輯回歸模型以地區和前一年中的惡化次數作為協變數，對貝那利珠單抗組中的該比例與安慰劑組中的該比例進行比較。

將首次COPD惡化的時間作為主要目標的另一個支持功效變數進行分析，以探索與安慰劑相比，貝那利珠單抗治療延緩首次惡化時間的程度。將用治療、地區和前一年中惡化次數的協變數將Cox比例風險模型擬合至數據。

將在FAS中使用重複測量分析在貝那利珠單抗和安慰劑之間比較SGRQ總分數和三個域分數（症狀、活躍度和影響）在第56週相對於基線的變化。因變數將是SGRQ分數在基線後方案指定訪視（直至第56週訪視）時相對於基線的變化。將治療組作為解釋變數擬合，並且將地區、訪視，訪視與治療之間的相互作用以及基線SGRQ分數作為協變數擬合。將訪視作為分類變數擬合，並且將按以下順序假定方差-協方差矩陣：非結構化、Toeplitz、一階自我回歸、複合對稱和方差分量。如果程序不收斂，則將使用下一個協方差矩陣。該模型為：

SGRQ 分數的變化 = 治療組 + 基線 SGRQ 分數 + 地區 + 訪視 + 治療 * 訪視

使用針對地區控制的Cochran-Mantel-Haenszel測試對貝那利珠單抗組中SGRQ總分數在第56週具有≥ 4點降低（改善）之患者的比例與安慰劑組中的該比例進行比較。

將使用與針對SGRQ分數相對於基線的變化的模型相似的重複測量分析模型在具有基線給藥前/支氣管擴張劑前FEV1和至少一個隨機化後給藥前/支氣管擴張劑前FEV1之患者中分析給藥前/支氣管擴張劑前FEV1在第56週相對於基線的變化。

CAT總分數在第56週相對於基線的變化和E-RS：將使用與針對SGRQ分數相對於基線的變化的模型相似的模型分開分析第56週的COPD總分數和域分數。 ***

熟悉該項技術者僅使用常規實驗即可認識到或能夠確定本文描述的揭露內容的具體方面的許多等效物。此類等效物意圖由以下申請專利範圍涵蓋。

本文引用了各種出版物，其揭露內容藉由引用以其整體併入。

儘管出於清晰理解的目的已經借助於說明和實例相當詳細地描述了前述發明，但顯而易見可以在所附申請專利範圍的範圍內實踐某些變化及修改。 序列表 SEQ ID NO: 1 ＞US20100291073_1 來自專利US 20100291073之序列1 生物：智人 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCGTSEDIINYLNWYQQKPGKAPKLLIYHTSRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQP EDFATYYCQQGYTLPYTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 2 ＞US20100291073_2 來自專利US 20100291073之序列2 生物：智人 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCGTSEDIINYLNWYQQKPGKAPKLLIYHTSRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQP EDFATYYCQQGYTLPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQ ESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 3 ＞US20100291073_3 來自專利US 20100291073之序列3 生物：智人 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYVIHWVRQRPGQGLAWMGYINPYNDGTKYNERFKGKVTITSDRSTSTVY MELSSLRSEDTAVYLCGREGIRYYGLLGDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 4 ＞US20100291073_4 來自專利US 20100291073之序列4 生物：智人 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYVIHWVRQRPGQGLAWMGYINPYNDGTKYNERFKGKVTITSDRSTSTVY MELSSLRSEDTAVYLCGREGIRYYGLLGDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTV SWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLG GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNG KEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPP VLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 5 ＞US20100291073_5 來自專利US 20100291073之序列5 生物：智人 DLLPDEKISLLPPVNFTIKVTGLAQVLLQWKPNPDQEQRNVNLEYQVKINAPKEDDYETRITESKCVTILHKGFSASVRT ILQNDHSLLASSWASAELHAPPGSPGTSIVNLTCTTNTTEDNYSRLRSYQVSLHCTWLVGTDAPEDTQYFLYYRYGSWTE ECQEYSKDTLGRNIACWFPRTFILSKGRDWLAVLVNGSSKHSAIRPFDQLFALHAIDQINPPLNVTAEIEGTRLSIQWEK PVSAFPIHCFDYEVKIHNTRNGYLQIEKLMTNAFISIIDDLSKYDVQVRAAVSSMCREAGLWSEWSQPIYVGNDEHKPLR EWFVIVIMATICFILLILSLICKICHLWIKLFPPIPAPKSNIKDLFVTTNYEKAGSSETEIEVICYIEKPGVETLEDSVF SEQ ID NO: 6 ＞US20100291073_6 來自專利US 20100291073之序列6 生物：小家鼠 DLLNHKKFLLLPPVNFTIKATGLAQVLLHWDPNPDQEQRHVDLEYHVKINAPQEDEYDTRKTESKCVTPLHEGFAASVRT ILKSSHTTLASSWVSAELKAPPGSPGTSVTNLTCTTHTVVSSHTHLRPYQVSLRCTWLVGKDAPEDTQYFLYYRFGVLTE KCQEYSRDALNRNTACWFPRTFINSKGFEQLAVHINGSSKRAAIKPFDQLFSPLAIDQVNPPRNVTVEIESNSLYIQWEK PLSAFPDHCFNYELKIYNTKNGHIQKEKLIANKFISKIDDVSTYSIQVRAAVSSPCRMPGRWGEWSQPIYVGKERKSLVE WHLIVLPTAACFVLLIFSLICRVCHLWTRLFPPVPAPKSNIKDLPVVTEYEKPSNETKIEVVHCVEEVGFEVMGNSTF SEQ ID NO: 7 - VH CDR1 SYVIH SEQ ID NO: 8 - VH CDR2 YINPYNDGTKYNERFKG SEQ ID NO: 9 - VH CDR3 EGIRYYGLLGDY SEQ ID NO: 10 - VL CDR1 GTSEDIINYLN SEQ ID NO: 11 - VL CDR2 HTSRLQS SEQ ID NO: 12 - VL CDR3 QQGYTLPYT

無

[圖 1 ]示出實例1及2中所描述之研究流程圖。

[圖 2A-2B ]係示出在實例1及2中所描述之研究中患者的年惡化率（全部 = 圖2A以及嚴重 = 圖2B）之圖。數據顯示，100 mg貝那利珠單抗在降低COPD年惡化率中比10 mg及30 mg更有效，並且在降低嚴重COPD惡化中，與10 mg及30 mg劑量相比尤其有效。

[圖 3A-3B ]係示出GALATHEA（圖3A）及TERRANOVA（圖3B）的肺功能（FEV₁ ）及SGRQ分數相對於基線之變化之圖。數據總體上顯示，在改善肺功能（FEV₁ ）和SGRQ分數中，與10 mg及30 mg劑量相比，100 mg的貝那利珠單抗顯示更好的治療效果。

[圖 4A-4B ]係示出在GALATHEA（圖4A）及TERRANOVA（圖4B）中，對於具有基線血液嗜酸性球計數≥ 220/µL之患者，用貝那利珠單抗治療時中值血液嗜酸性球計數隨時間變化之圖。

[圖 5A-5B ]係示出在具有基線血液嗜酸性球計數≥ 220/µL之患者中，TERRANOVA中藉由先前惡化（圖5A）和藉由背景療法（圖5B）分析的接受100 mg貝那利珠單抗之患者的年COPD惡化率比之圖。TERRANOVA示出與投與前一年中具有≤ 2次惡化之患者降低2%相比，在投與前一年中具有≥ 3次惡化之患者的年惡化率（AER）降低23%。TERRANOVA還示出與總群體的AER降低7%相比，接受三重吸入療法之患者的AER降低了17%。

[圖 6A-6B ]係示出在具有基線血液嗜酸性球計數≥ 220/µL之患者中，GALATHEA中藉由先前惡化（圖6A）和藉由背景療法（圖6B）分析的接受100 mg的貝那利珠單抗之患者的年COPD惡化率比之圖。GALATHEA示出，相比於安慰劑，與投與前一年中具有≤ 2次惡化之患者降低2%和接受三重吸入療法之患者的AER降低18%相比，投與前一年中具有≥ 3次惡化之患者的年惡化率（AER）降低39%。

[圖 7A-7B ]示出GALATHEA（圖7A）和TERRANOVA（圖7B）中藉由基線血液嗜酸性球水平分析的年COPD惡化率比。僅作為分層標準，增加的基線血液嗜酸性球計數與治療效果之間沒有明顯趨勢。

[圖 8A-8D ]示出藉由在投與前一年中的先前惡化分析，在具有≥ 300個嗜酸性球/µL並且正在進行三重背景療法（ICS/LABA/LAMA）之患者中，GALATHEA及TERRANOVA之年度化總惡化率（ERR）及嚴重惡化率（嚴重ERR）：具有≤ 2次惡化之患者的ERR（圖8A）；具有≤ 2次惡化之患者的嚴重ERR（圖8B）；具有≥ 3次惡化之患者的ERR（圖8C）；以及具有≥ 3次惡化之患者的嚴重ERR（圖8D）。數據顯示，具有≥ 300個嗜酸性球/µL、正在進行三重背景療法（ICS/LABA/LAMA）並且在投與前一年中具有≤ 2次惡化之患者經歷了來自貝那利珠單抗療法的益處。具有≥ 300個嗜酸性球/µL、正在進行三重背景療法（ICS/LABA/LAMA）並且在投與前一年中具有≥ 3次惡化之患者經歷了最大的貝那利珠單抗的治療效果，特別是於100 mg之劑量下。

[圖 9A-9D ]示出，在具有基線嗜酸性球計數≥ 220/µL之患者中，在30 mg及100 mg劑量下，GALATHEA（圖9A、9C）及TERRANOVA（圖9B、9D）中藉由呼吸系統疾病特徵分析的年COPD惡化率比。數據顯示

[圖 10A-10B ]示出在中度/嚴重和嚴重患者中，貝那利珠單抗與安慰劑相比對年惡化率（AER）之效果。

[圖 11 ]示出實例3中所描述之研究流程圖。

無

Claims (39)

1. 一種治療人COPD患者中慢性阻塞性肺病（COPD）之方法，該方法包括向該患者投與100 mg劑量之貝那利珠單抗或其抗原結合片段，其中在投與前，該患者： (a) 血液嗜酸性球計數≥ 300個嗜酸性球/µL； (b) 投與前一年中經歷≥ 2次先前惡化；以及 (c) 正在進行三重背景療法，該三重背景療法包括吸入型皮質類固醇（ICS）、長效β促效劑（LABA）及長效毒蕈鹼拮抗劑（LAMA）。
2. 一種降低慢性阻塞性肺病（COPD）年惡化率之方法，該方法包括向人COPD患者投與100 mg劑量之貝那利珠單抗或其抗原結合片段，其中在投與前，該患者： (a) 血液嗜酸性球計數≥ 300個嗜酸性球/µL； (b) 投與前一年中經歷≥ 2次先前惡化；以及 (c) 正在進行三重背景療法，該三重背景療法包括吸入型皮質類固醇（ICS）、長效β促效劑（LABA）及長效毒蕈鹼拮抗劑（LAMA）。
3. 一種在人慢性阻塞性肺病（COPD）患者中增加一秒用力呼氣量（FEV₁ ）之方法，該方法包括向該患者投與100 mg劑量之貝那利珠單抗或其抗原結合片段，其中在投與前，該患者： (a) 血液嗜酸性球計數≥ 300個嗜酸性球/µL； (b) 投與前一年中經歷≥ 2次先前惡化；以及 (c) 正在進行三重背景療法，該三重背景療法包括吸入型皮質類固醇（ICS）、長效β促效劑（LABA）及長效毒蕈鹼拮抗劑（LAMA）。
4. 一種在人慢性阻塞性肺病（COPD）患者中增加用力肺活量（FVC）之方法，該方法包括向該患者投與100 mg劑量的貝那利珠單抗或其抗原結合片段，其中在投與前，該患者： (a) 血液嗜酸性球計數≥ 300個嗜酸性球/µL； (b) 投與前一年中經歷≥ 2次先前惡化；以及 (c) 正在進行三重背景療法，該三重背景療法包括吸入型皮質類固醇（ICS）、長效β促效劑（LABA）及長效毒蕈鹼拮抗劑（LAMA）。
5. 如請求項1-4中任一項所述之方法，其中改善了評估該人COPD患者中的COPD症狀的COPD問卷分數。
6. 如1-5中任一項所述之方法，其中該患者患有如慢性阻塞性肺病全球倡議（GOLD）所定義之嚴重或非常嚴重COPD。
7. 如請求項6所述之方法，其中該患者患有如GOLD所定義之非常嚴重COPD。
8. 如請求項1-7中任一項所述之方法，其中該投與降低了COPD之惡化率。
9. 如請求項2-8中任一項所述之方法，其中該惡化率降低了至少20%。
10. 如請求項2-8中任一項所述之方法，其中該惡化率降低了至少30%。
11. 如請求項2-8中任一項所述之方法，其中該惡化率降低了至少40%。
12. 如請求項2-8中任一項所述之方法，其中該惡化率降低了至少50%。
13. 如請求項2-8中任一項所述之方法，其中該惡化率降低了至少60%。
14. 如請求項1-13中任一項所述之方法，其中該投與增加了該患者之FEV₁ 。
15. 如請求項1-13中任一項所述之方法，其中該投與增加了該患者之FVC。
16. 如請求項6所述之方法，其中該COPD問卷係COPD特定的聖喬治呼吸問卷（SGRQ-C）。
17. 如請求項16所述之方法，其中該患者之GRQ-C（症狀）分數降低至少5。
18. 如請求項1-17中任一項所述之方法，其中該患者之SGRQ-C（症狀）分數降低至少9。
19. 如請求項1-17中任一項所述之方法，其中該患者在該投與前一年中經歷≥ 3次先前惡化。
20. 如請求項1-19中任一項所述之方法，其中接受貝那利珠單抗之患者同時用三重背景療法治療，其中三重背景療法包括吸入型皮質類固醇（ICS）、長效β促效劑（LABA）及長效毒蕈鹼拮抗劑（LAMA）。
21. 如請求項1-19中任一項所述之方法，其中接受貝那利珠單抗之患者未同時用三重背景療法治療，其中三重背景療法包括吸入型皮質類固醇（ICS）、長效β促效劑（LABA）及長效毒蕈鹼拮抗劑（LAMA）。
22. 如請求項1-21中任一項所述之方法，其中在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，該患者具有≤ 80%預測值之FEV₁ 。
23. 如請求項1-21中任一項所述之方法，其中在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，該患者具有≤ 70%預測值之FEV₁ 。
24. 如請求項1-21中任一項所述之方法，其中在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，該患者具有≤ 65%預測值之FEV₁ 。
25. 如請求項1-21中任一項所述之方法，其中在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，該患者具有＜ 0.70之FEV₁ /用力肺活量（FVC）。
26. 如請求項1-25中任一項所述之方法，其中投與至少兩個劑量之貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
27. 如請求項26所述之方法，其中每四週一次至每十二週一次投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
28. 如請求項1-26中任一項所述之方法，其中每四週一次投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
29. 如請求項1-26中任一項所述之方法，其中每八週一次投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
30. 如請求項1-26中任一項所述之方法，其中每四週一次投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段持續十二週，然後每八週一次投與。
31. 如請求項1-30中任一項所述之方法，其中該投與係皮下投與。
32. 一種治療人COPD患者中慢性阻塞性肺病（COPD）之方法，該方法包括向該患者投與100 mg劑量的貝那利珠單抗或其抗原結合片段，其中在投與前，該患者： (a) 血液嗜酸性球計數≥ 300個嗜酸性球/µl； (b) 投與前一年中經歷≥ 3次先前惡化；以及 (c) 正在進行三重背景療法，該三重背景療法包括吸入型皮質類固醇（ICS）、長效β促效劑（LABA）及長效毒蕈鹼拮抗劑（LAMA）。
33. 一種降低人COPD患者中慢性阻塞性肺病（COPD）惡化率之方法，該方法包括向該患者投與100 mg劑量的貝那利珠單抗或其抗原結合片段，其中在投與前，該患者： (a) 血液嗜酸性球計數≥ 300個嗜酸性球/µL； (b) 投與前一年中經歷≥ 3次先前惡化；以及 (c) 正在進行三重背景療法，該三重背景療法包括吸入型皮質類固醇（ICS）、長效β促效劑（LABA）及長效毒蕈鹼拮抗劑（LAMA）。
34. 一種在人慢性阻塞性肺病（COPD）患者中增加一秒用力呼氣量（FEV₁ ）之方法，該方法包括向該患者投與100 mg劑量之貝那利珠單抗或其抗原結合片段，其中在投與前，該患者： (a) 血液嗜酸性球計數≥ 300個嗜酸性球/µL； (b) 投與前一年中經歷≥ 3次先前惡化；以及 (c) 正在進行三重背景療法，該三重背景療法包括吸入型皮質類固醇（ICS）、長效β促效劑（LABA）及長效毒蕈鹼拮抗劑（LAMA）。
35. 一種在人慢性阻塞性肺病（COPD）患者中增加用力肺活量（FVC）之方法，該方法包括向該患者投與100 mg劑量之貝那利珠單抗或其抗原結合片段，其中在投與前，該患者： (a) 血液嗜酸性球計數≥ 300個嗜酸性球/µL； (b) 投與前一年中經歷≥ 3次先前惡化；以及 (c) 正在進行三重背景療法，該三重背景療法包括吸入型皮質類固醇（ICS）、長效β促效劑（LABA）及長效毒蕈鹼拮抗劑（LAMA）。
36. 如請求項32-25中任一項所述之方法，其中接受貝那利珠單抗之患者同時用三重背景療法治療，其中三重背景療法包括吸入型皮質類固醇（ICS）、長效β促效劑（LABA）及長效毒蕈鹼拮抗劑（LAMA）。
37. 如請求項32-35中任一項所述之方法，其中接受貝那利珠單抗之患者未同時用三重背景療法治療，其中三重背景療法包括吸入型皮質類固醇（ICS）、長效β促效劑（LABA）及長效毒蕈鹼拮抗劑（LAMA）。
38. 一種治療人COPD患者中慢性阻塞性肺病（COPD）之方法，該方法包括向該患者投與100 mg劑量的貝那利珠單抗或其抗原結合片段，其中在第一次投與前，該患者： (a) 血液嗜酸性球計數≥ 300個嗜酸性球/µL； (b) 投與前一年中經歷≥ 2次先前惡化；以及 (c) 正在進行三重背景療法，該三重背景療法包括吸入型皮質類固醇（ICS）、長效β促效劑（LABA）及長效毒蕈鹼拮抗劑（LAMA）；並且其中在每四週一次投與100 mg之貝那利珠單抗持續十二週，然後每八週一次投與後，該患者不再接受三重背景療法。
39. 一種治療人COPD患者中慢性阻塞性肺病（COPD）之方法，該方法包括向該患者投與100 mg劑量的貝那利珠單抗或其抗原結合片段，其中在第一次投與前，該患者： (a) 血液嗜酸性球計數≥ 300個嗜酸性球/µL； (b) 投與前一年中經歷≥ 3次先前惡化；以及 (c) 正在進行三重背景療法，該三重背景療法包括吸入型皮質類固醇（ICS）、長效β促效劑（LABA）及長效毒蕈鹼拮抗劑（LAMA）；並且其中在每四週一次投與100 mg之貝那利珠單抗持續十二週，然後每八週一次投與後，該患者不再接受三重背景療法。

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