TW202108585A - 用於治療地中海型貧血之pde9抑制劑 - Google Patents

用於治療地中海型貧血之pde9抑制劑 Download PDF

Info

Publication number
TW202108585A
TW202108585A TW109115096A TW109115096A TW202108585A TW 202108585 A TW202108585 A TW 202108585A TW 109115096 A TW109115096 A TW 109115096A TW 109115096 A TW109115096 A TW 109115096A TW 202108585 A TW202108585 A TW 202108585A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
thalassemia
content
individual
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
TW109115096A
Other languages
English (en)
Inventor
瑞胡 迪利 巴拉
柴各 查旺帝 馬修
Original Assignee
美商伊馬拉公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商伊馬拉公司 filed Critical 美商伊馬拉公司
Publication of TW202108585A publication Critical patent/TW202108585A/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本發明係關於PDE9抑制劑、包含該等PDE9抑制劑之組合物及使用該等PDE9抑制劑及組合物治療地中海型貧血之方法。

Description

用於治療地中海型貧血之PDE9抑制劑
地中海型貧血病症(在本發明中稱為地中海型貧血)為遺傳性血液病症，其特徵為相比於正常情況，身體中之血紅素較少且紅血球較少。地中海型貧血之低血紅素含量及紅血球含量可引起諸如貧血、嗜眠、疲勞、胸痛及呼吸短促之症狀。α地中海型貧血及β地中海型貧血為地中海型貧血之兩種主要類型；其兩者皆具有重度及輕度形式。重度β地中海型貧血亦稱為庫利貧血(Cooley anemia)或庫利地中海型貧血(Cooley thalassemia)。β地中海型貧血亦包括β+地中海型貧血及β0地中海型貧血。β地中海型貧血患者具有導致合成很少的血紅素β鏈或不合成血紅素β鏈的基因缺陷。β地中海型貧血之症狀包括貧血、身體許多部分缺乏氧氣、肺高血壓、血栓性事件、感染、內分泌功能障礙及腿部潰瘍。
對地中海型貧血之治療(諸如輸血及鐵螯合)可為有用的，但此疾病無法治癒。重複輸注亦可引起鐵過載及許多副作用。
本發明提供製造及使用化合物1 及/或包含化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物之醫藥組合物以治療地中海型貧血之方法。
本發明之一態樣包含一種治療地中海型貧血之方法，其包含向有需要之個體投與6-[4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯啶-3-基]-3-四氫哌喃-4-基-7H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物。在一些實施例中，該投與引起該個體之血紅素含量(Hb)增加。在一些實施例中，該個體之血紅素含量(Hb)在總Hb之約0.5至約3.0 g/dL範圍內增加。在一些實施例中，該個體之血紅素含量(Hb)增加總Hb之約0.5、約1.0、約1.5、約2.0、約2.5或約3.0 g/dL。在一些實施例中，該投與引起該個體之紅血球(RBC)含量增加。在一些實施例中，該RBC含量相對於在投與化合物1之前的基線RBC含量增加至少5%、10%、25%或50%。在一些實施例中，該投與引起該個體之該未成熟紅血球含量降低。在一些實施例中，該個體之該未成熟紅血球含量相對於在投與化合物1之前的基線含量降低至少5%、10%、25%或50%。在一些實施例中，該投與引起該個體之該成熟紅血球含量增加。在一些實施例中，該個體之該成熟紅血球含量相對於在投與化合物1之前的基線含量增加至少5%、10%、25%或50%。在一些實施例中，該投與引起該個體之該紅血球(RBC)成熟率相比於投與之前增加。在一些實施例中，該紅血球(RBC)成熟率增加至少5%、10%、25%或50%。在一些實施例中，相比於傳統輸血，該方法使血紅素(Hb)含量、紅血球(RBC)含量或成熟紅血球含量增加更多。在一些實施例中，經口投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物。在一些實施例中，每日投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物。在一些實施例中，與食物一起投與或不與食物一起投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物持續1天至7天之間之時間。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物持續至少7天。如技術方案1至20中任一項之方法，其中用額外療法投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物。在一些實施例中，該額外療法為骨骼及/或骨髓幹細胞移植輸血之基因療法或鐵螯合療法。在一些實施例中，該地中海型貧血為β地中海型貧血。在一些實施例中，該地中海型貧血為β+地中海型貧血或β0地中海型貧血。在一些實施例中，該地中海型貧血為重度β地中海型貧血或輕度β地中海型貧血。在一些實施例中，該地中海型貧血為α地中海型貧血。在一些實施例中，該地中海型貧血為重度α地中海型貧血或輕度α地中海型貧血。
本文所述之本發明之另一態樣包含一種治療地中海型貧血之方法，其包含向有需要之個體投與化合物1 。在一些實施例中，該投與引起該個體之該血紅素含量增加。在一些實施例中，該個體之血紅素含量(Hb)在總Hb之約0.5至約3.0 g/dL範圍內增加。在一些實施例中，該投與引起該個體之該紅血球含量增加。在一些實施例中，該投與引起該個體之該未成熟紅血球含量降低。在一些實施例中，該投與引起該個體之該成熟紅血球含量增加。在一些實施例中，每日投與化合物1 。在一些實施例中，該地中海型貧血為β地中海型貧血。在一些實施例中，該地中海型貧血為β+地中海型貧血或β0地中海型貧血。在一些實施例中，該地中海型貧血為重度β地中海型貧血或輕度β地中海型貧血。在一些實施例中，該地中海型貧血為α地中海型貧血。在一些實施例中，該地中海型貧血為重度α地中海型貧血或輕度α地中海型貧血。在一些實施例中，相比於傳統輸血，該方法使血紅素含量、紅血球含量或成熟紅血球含量增加更多。
相關申請案交叉參考
本申請案主張2019年5月7日申請之美國臨時專利申請案第62/844,571號的權益，其以全文引用之方式併入本文中。  以引用方式之併入
本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案均以引用的方式併入本文中，其引用的程度如同各單獨的公開案、專利或專利申請案經特定及單獨地表明以引用的方式併入一般。
磷酸二酯酶(PDE)為降解環狀核苷酸且藉此調控整個身體中之第二信使之細胞含量的酶家族。PDE表示有吸引力之藥物標靶，如藉由已分別引入臨床測試及市場之多種化合物證實。PDE由21個基因編碼，該等基因在功能上分成在動力學特性、受質選擇性、表現、局域化模式、活化、調控因子及抑制劑敏感性方面不同的11個家族。PDE之功能為降解環狀核苷酸單磷酸(環磷酸腺苷(cAMP)及/或環單磷酸鳥苷(cGMP))，其為參與多種生命過程之重要細胞內介體，包括控制神經傳遞及平滑肌收縮及鬆弛。
PDE9為cGMP特異性的(Km cAMP＞1000×cGMP)且假設為調控cGMP含量之關鍵角色，因為其在此核苷酸之PDE中具有最低Km。腦中PDE9的表現量低且其可調控基礎cGMP。
在周邊中，PDE9表現在***、腸、腎臟及造血細胞中為最高，從而在各種非CNS適應症中能夠實現治療潛力。
在本發明中，PDE9抑制劑(例如化合物1 )用於治療地中海型貧血。  I.本發明化合物
在本發明之上下文中，若達到三種PDE9同功異型物中任一者之50%抑制水準所需的量為10微莫耳或更小，較佳小於9微莫耳，諸如8微莫耳或更小，諸如7微莫耳或更小，諸如6微莫耳或更小，諸如5微莫耳或更小，諸如4微莫耳或更小，諸如3微莫耳或更小，更佳2微莫耳或更小，諸如1微莫耳或更小，尤其500 nM或更小，則化合物視為PDE9抑制劑。在較佳實施例中，達到PDE9之IC50 含量所需的PDE9抑制劑之所需量為400 nM或更小，諸如300 nM或更小、200 nM或更小、100 nM或更小或甚至80 nM或更小，諸如50 nM或更小，例如25 nM或更小。
在整個本申請案中，可互換使用符號IC50 及IC50。
在一些實施例中，本發明之PDE9抑制劑具有低血腦屏障穿透或無血腦屏障穿透。舉例而言，腦中本發明之PDE9抑制劑之濃度與血漿中之PDE9抑制劑之濃度的比率(腦/血漿比率)可小於約0.50、約0.40、約0.30、約0.20、約0.10、約0.05、約0.04、約0.03、約0.02或約0.01。在投與PDE9抑制劑之後30分鐘或120分鐘量測腦/血漿比率。
在一些實施例中，PDE9抑制劑可為WO 2013/053690中所揭示之任何咪唑并吡嗪酮PDE9抑制劑及/或WO 2013/110768中所揭示之任何咪唑并三嗪酮PDE9抑制劑，該等文獻中之每一者的內容均以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，PDE9抑制劑為化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物。化合物1之外消旋體形式及化合物1 之無水形式已描述於WO 2013/053690及WO 2017/005786中。結晶形式已描述於WO 2019/226944中。化合物1 具有以下結構：
Figure 02_image003
6-[(3S,4S)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯啶-3-基]-3-四氫哌喃-4-基-7H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮；式C21 H26 N6 O2 ；計算之分子量約394 g/mol。  II.醫藥組合物
本發明進一步提供一種醫藥組合物，其包含治療有效量之PDE9抑制劑及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑中之任一者。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含治療有效量之化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑或賦形劑。醫藥學上可接受之鹽
本發明亦包含PDE9抑制劑之鹽，典型地為醫藥學上可接受之鹽。此類鹽包括醫藥學上可接受之酸加成鹽。酸加成鹽包括無機酸以及有機酸之鹽。
適合無機酸之代表性實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、胺基磺酸、硝酸及其類似酸。適合有機酸之代表性實例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、富馬酸、乙醇酸、衣康酸、乳酸、甲磺酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦酸、丙酮酸、水楊酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、雙亞甲基水楊酸、乙二磺酸、葡萄糖酸、檸康酸、天冬胺酸、硬脂酸、十六酸、EDTA、乙醇酸、對胺基苯甲酸、麩胺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、茶鹼乙酸以及8-鹵基茶鹼(例如8-溴茶鹼)及其類似酸。醫藥學上可接受之無機或有機酸加成鹽之其他實例包括Berge, S.M.等人, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2中列舉之醫藥學上可接受之鹽，其內容以引用之方式併入本文中。
此外，本發明化合物可以非溶劑化形式以及以與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)溶劑化之形式存在。一般而言，出於本發明之目的，溶劑化形式視為等效於非溶劑化形式。
在一些實施例中，醫藥組合物包含呈溶劑化、非溶劑化或結晶/多晶形式之化合物1 。在一些實施例中，化合物1 以非溶劑化形式存在。在一些實施例中，化合物1 以溶劑化形式存在。在一些實施例中，化合物1 以結晶形式存在。在一些實施例中，化合物1 以單水合物結晶形式存在。調配物
本發明化合物可以單次或多次劑量單獨投與或與醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑組合投與。可根據習知技術(諸如公開於Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第22版, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 2013中之彼等技術)用醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑以及任何其他已知佐劑及賦形劑來調配根據本發明之醫藥組合物。
醫藥組合物可經特定調配以藉由任何適合之途徑投與，諸如經口、經直腸、經鼻、經肺、局部(包括頰內及舌下)、經皮、腦池內、腹膜內、經***及非經腸(包括皮下、肌內、鞘內、靜脈內及皮內)途徑。應瞭解，途徑將取決於所治療之個體之一般健康狀況及年齡、打算治療之病狀之性質及活性成分。
用於經口投與之醫藥組合物包括固體劑型，諸如膠囊、錠劑、糖衣藥丸、丸劑、***錠、散劑及顆粒劑。適當時，可用包衣(諸如腸溶包衣)製備組合物或其可經調配以便提供活性成分之控制釋放，諸如根據此項技術中熟知之方法的持續或長期釋放。用於口服投藥之液體劑型包括溶液、乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。
用於非經腸投與之醫藥組合物包括無菌水性及非水性可注射溶液、分散液、懸浮液或乳液以及打算在使用之前在無菌可注射溶液或分散液中復原之無菌散劑。其他適合之投與形式包括但不限於栓劑、噴霧劑、軟膏、乳膏、凝膠、吸入劑、經皮貼片及植入物。
對於諸如靜脈內、鞘內、肌內及類似投與之非經腸途徑，典型劑量為用於經口投與之劑量的一半。
本發明亦提供一種用於製造醫藥組合物之方法，其包含混合治療有效量之本發明化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
本發明化合物一般用作游離物質或用作其醫藥學上可接受之鹽。藉由用一莫耳當量之醫藥學上可接受之酸處理本發明化合物之溶液或懸浮液以習知方式製備此類鹽。上文描述適合之有機酸及無機酸之代表性實例。
對於非經腸投與，可採用本發明化合物於無菌水溶液、丙二醇水溶液、維生素E水溶液或芝麻油或花生油中之溶液。必要時，應適當地緩衝此類水溶液，且用足夠的生理鹽水或葡萄糖首先使液體稀釋劑等張。水溶液尤其適用於靜脈內、肌內、皮下及腹膜內投與。可使用熟習此項技術者已知之標準技術將本發明化合物容易地併入至已知無菌水性介質中。
適合之醫藥載劑包括惰性固體稀釋劑或填充劑、無菌水溶液及各種有機溶劑。固體載劑之實例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、環糊精、滑石、明膠、瓊脂、果膠、***膠(acacia)、硬脂酸鎂、硬脂酸及纖維素之低碳烷基醚。液體載劑之實例包括但不限於糖漿、花生油、橄欖油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯及水。類似地，載劑或稀釋劑可包括單獨或與蠟混合的此項技術中已知之任何持續釋放物質，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。接著容易以適用於所揭示之投與途徑的多種劑型投與藉由將本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑組合而形成之醫藥組合物。適宜藉由藥劑學技術中已知之方法以單位劑型呈現調配物。
適用於經口投與之本發明之調配物可呈現為離散單元(諸如膠囊或錠劑)，其各自含有預定量之活性成分且視情況含有適合之賦形劑。此外，口服有效之調配物可呈粉末或顆粒、於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液或水包油或油包水液體乳液形式。
若固體載劑用於經口投與，則製劑可呈錠劑形式、以粉末或糰粒形式置於硬明膠膠囊中或其可呈糖衣錠或***錠形式。固體載劑之量將廣泛變化，但將在每劑量單位約25 mg至約1 g範圍內。若使用液體載劑，則製劑可呈糖漿、乳液、軟明膠膠囊或無菌可注射液體(諸如水性或非水性液體懸浮液或溶液)形式。
可藉由此項技術中之習知方法製備本發明之醫藥組合物。舉例而言，可藉由將活性成分與普通佐劑及/或稀釋劑混合且隨後在習知製錠機中壓縮混合物來製備錠劑。佐劑或稀釋劑之實例包含：玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、滑石、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、樹膠及其類似物。可使用通常用於此類目的之任何其他佐劑或添加劑(諸如著色劑、調味劑、防腐劑等)，只要其與活性成分相容。
醫藥組合物可包含至少10重量%、20重量%、30重量%、40重量%、50重量%、60重量%、70重量%、80重量%或90重量%之PDE9抑制劑化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物。在一些實施例中，醫藥組合物可包含至少90重量%、91重量%、92重量%、93重量%、94重量%、95重量%、96重量%、97重量%、98重量%或99重量%之化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物。
在一些實施例中，將化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物調配為用於經口投與之組合物。舉例而言，其可呈固體錠劑形式。用於經口投與之組合物包含至少一種填充劑及/或加工助劑。加工助劑可為助滑劑或潤滑劑。用於經口投與之組合物亦可包含包衣。在一些實施例中，用於經口投與之組合物包含作為填充劑之微晶纖維素及/或預膠凝化澱粉。在一些實施例中，用於經口投與之組合物包含作為加工助劑之膠態二氧化矽及/或硬脂酸鎂。在一些實施例中，用於經口投與之組合物包含Opadry® II白色膜衣。Opadry® II為含有聚合物、塑化劑及顏料之高生產率、水溶性、不依賴pH的全套乾粉膜衣系統，其允許立即崩解以用於快速主動釋放。在一些實施例中，用於經口投與之組合物包含在加工期間移除之純化水。
在一些實施例中，錠劑包含按錠劑之總重量計介於約5重量%至約20重量%(例如約5重量%、10重量%、15重量%或20重量%)之間的包衣。
在實施例中，錠劑包含按錠劑之總重量計介於約4重量%至約6重量%之間的預膠凝化澱粉。
在實施例中，錠劑包含按錠劑之總重量計介於約1重量%至約2.5重量%之間的膠態二氧化矽。
在實施例中，錠劑包含按錠劑之總重量計介於約0.5重量%至約1.5重量%之間的硬脂酸鎂。
在一些實施例中，錠劑包含重量比為5:2:1之預膠凝化澱粉、膠態二氧化矽及硬脂酸鎂。
在一些實施例中，錠劑包含錠劑之約10重量%之包衣。
在一些實施例中，包含化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物之組合物儲存於受控室溫(20-25℃)下。
在一些實施例中，包含化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物之組合物避光。
在一些其他實施例中，包含化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物之組合物適用於兒科用途且可由兒童地中海型貧血患者服用。
在一些實施例中，與食物一起服用包含化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物之組合物。給藥
典型經口劑量在約0.001至約100 mg/kg體重/天範圍內。典型經口劑量亦在約0.01至約50mg/kg體重/天範圍內。典型經口劑量進一步在約0.05至約10 mg/kg體重/天範圍內。經口劑量通常以一或多種劑量投與，通常每日一至三次劑量。確切劑量將取決於以下：投予頻率及模式；所治療個體之性別、年齡、體重及一般健康狀況；所治療病狀之性質及嚴重程度；及所治療之任何伴隨疾病；及熟習此項技術者顯而易知之其他因素。
在一些實施例中，將化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物以小於6.0 mg/kg或小於約4.0 mg/kg之劑量向有需要之患者投與。舉例而言，將化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物以介於約0.3至約3.0 mg/kg或約0.3至約1.0 mg/kg之間的劑量投與。患者可患有地中海型貧血，諸如β地中海型貧血。患者可為成人(≥18歲)或兒童(＜18歲)。在一些實施例中，患者以約0.3 mg/kg、0.2 mg/kg、0.1 mg/kg或0.05 mg/kg之劑量接受化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物。
在一些實施例中，患者接受約1 mg/kg之化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物。在一些實施例中，患者接受約3 mg/kg之化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物。在一些實施例中，患者接受約6 mg/kg之化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物。
在一些實施例中，患者接受約0.1 mg/kg之化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物。
在一些實施例中，患者接受約0.3 mg/kg之化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物。
在一些實施例中，患者接受約0.5 mg/kg之化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物。
在一些實施例中，患者接受約1.0 mg/kg之化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物。
在一些實施例中，患者接受約5.0 mg/kg之化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物。
在一些實施例中，患者接受約8.0 mg/kg之化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物。
在一些實施例中，患者接受約10 mg/kg之化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物。
在一些實施例中，患者接受約20 mg/kg之化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物。
在一些實施例中，將化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物以每日約20 mg、約50 mg、約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg或約600 mg之均一劑量向有需要之患者投與。
在一些實施例中，向患者投與化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物，其中一天投與一次化合物1 。
在一些實施例中，向患者投與化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物，其中一天投與一次化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物，與食物一起投與。已發現食物顯著減少不良事件概況。當與食物一起服用化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物時，可降低諸如噁心、嘔吐及頭痛之副作用的發生率及嚴重程度。
在一些實施例中，向患者投與化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物，其中一天投與一次化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物持續至少7天、10天、2週、3週、4週、1個月、2個月、3個月、4個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、一年、1.5年或2年。在一些實施例中，治療患者3個月。在一些實施例中，治療患者6個月。在一些實施例中，治療患者1年。在一些實施例中，治療患者1.5年。在一些實施例中，治療患者2年、3年、4年、5年、超過5年或壽命持續時間。
亦可藉由熟習此項技術者已知之方法以單位劑型呈現調配物。出於說明之目的，用於經口投與之典型單位劑型可含有約0.01至約1000 mg、約0.05至約500 mg或約0.5 mg至約200 mg。  III.使用本發明化合物之方法
本發明之一個態樣提供使用PDE9抑制劑(諸如化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物)治療地中海型貧血之方法。地中海型貧血為遺傳性血液病症。存在兩種主要類型：α地中海型貧血及β地中海型貧血。在此等中，存在多種子類型。地中海型貧血之特徵在於血紅素(Hb)產量減少。症狀取決於類型且可在無症狀至嚴重症狀範圍內變化。通常存在輕度至重度貧血(低含量紅血球或血紅素)。貧血會引起感覺疲倦、眩暈、虛弱及皮膚蒼白或發黃。亦可存在鐵過載、感染比率增加、骨骼變形、脾臟增大及諸如充血性心臟衰竭或異常心臟節律之心臟問題。兒童會出現***生長緩慢及延遲。
在一些實施例中，該地中海型貧血為β地中海型貧血。在一些實施例中，該地中海型貧血為β+地中海型貧血或β0地中海型貧血。在一些實施例中，該地中海型貧血為重度β地中海型貧血或輕度β地中海型貧血。在一些實施例中，該地中海型貧血為α地中海型貧血。在一些實施例中，該地中海型貧血為重度α地中海型貧血或輕度α地中海型貧血。
在另一實施例中，化合物1 用於增加個體中之血紅素(Hb)含量。Hb含量可增加至少5%、10%、25%、50%、100%、150%、200%或250%。在一些實施例中，化合物1 用以使Hb含量增加超過治療之前的Hb含量約2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、15倍、20倍或25倍。
在一些實施例中，個體之血紅素(Hb)含量在總Hb之約0.5至約3.0 g/dL範圍內增加。在一些實施例中，個體之血紅素(Hb)含量增加總Hb之約0.5、約1.0、約1.5、約2.0、約2.5或約3.0 g/dL。
在另一實施例中，化合物1 用於增加個體之胚胎血紅素(HbF)含量。HbF含量可增加至少5%、10%、25%、50%、100%、150%、200%或250%。在一些實施例中，化合物1 用以使HbF含量增加超過治療之前的基線含量約2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、15倍、20倍或25倍。
在另一實施例中，化合物1 用於增加個體之紅血球(RBC)含量。RBC含量可增加至少5%、10%、25%、50%、100%、150%、200%或250%。在一些實施例中，化合物1 用以使RBC含量增加超過治療之前的基線含量約2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、15倍、20倍或25倍。
在另一實施例中，化合物1 用於增加成熟RBC含量、減少未成熟RBC含量及/或增加成熟率。藉由計算未成熟紅血球(RBC) (Ery .B：晚期嗜鹼性且多色)與成熟RBC(Ery.C：正色及網狀紅血球)之比率(亦即作為Ery .B/Ery.C)來量測RBC成熟。成熟RBC含量可增加至少5%、10%、25%、50%、100%、150%、200%或250%。在一些實施例中，相比於治療之前的基線含量，成熟RBC含量增加約2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、15倍、20倍或25倍。未成熟RBC含量可減小至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%或80%。成熟率可增加至少5%、15%、25%、50%、100%、150%、200%或250%。在一些實施例中，相比於治療之前的基線比率，成熟率增加約2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、15倍、20倍或25倍。
在一些實施例中，相比於傳統輸血，該方法使血紅素含量、紅血球含量或成熟紅血球含量增加更多。組合療法
本發明之另一態樣提供使用本發明之PDE9抑制劑(諸如化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物)以及至少一種其他活性劑之方法。其可同時或依序投與。其可以用於同時投與之混合物形式存在，或可各自存在於用於依序投與之獨立容器中。一種其他活性劑之一個非限制性實例為葉酸(維生素B)補充劑。
本發明之PDE9抑制劑(諸如化合物1 )亦可與至少另一種用於地中海型貧血之療法(諸如輸血、鐵螯合、基因療法或血液及/或骨髓幹細胞移植)組合使用。
如本文所用，術語「同時投與」不受特別限制且意謂實質上同時投與(例如以混合物形式或以立即後續順序)本發明之PDE9抑制劑及至少一種其他活性劑。
如本文所用，術語「依序投與」不受特別限制且意謂不同時投與本發明之PDE9抑制劑及至少一種其他活性劑，而是在投與之間具有特定時間間隔的情況下一個接一個或以群組形式投與。本發明之PDE9抑制劑與至少一種其他活性劑的各別投與之間的時間間隔可相同或不同，且可選自例如2分鐘至96小時、1至7天或一週、兩週或三週之範圍。一般而言，投與之間的時間間隔可在幾分鐘至幾小時範圍內，諸如在2分鐘至72小時、30分鐘至24小時或1至12小時範圍內。其他實例包括24至96小時、12至36小時、8至24小時及6至12小時範圍內之時間間隔。
本發明之PDE9抑制劑與至少一種其他活性劑之莫耳比不受特別限制。舉例而言，當將本發明之PDE9抑制劑與一種其他活性劑併入於組合物中時，其莫耳比可在1:500至500:1、或1:100至100:1、或1:50至50:1、或1:20至20:1、或1:5至5:1範圍內、或1:1。當將本發明之PDE9抑制劑與兩種或更多種其他活性劑併入於組合物中時，應用類似莫耳比。本發明之PDE9抑制劑可佔組成物之約1%至10%、或約10%至約20%、或約20%至約30%、或約30%至40%、或約40%至50%、或約50%至60%、或約60%至70%、或約70%至80%、或約80%至90%、或約90%至99%的預定莫耳重量百分比。
另一種活性劑可為本發明之不同PDE9抑制劑。另一種活性劑亦可為抗生素劑(如青黴素)；非類固醇消炎藥(NSAIDS)，諸如雙氯芬酸或萘普生；疼痛緩解藥物，諸如類鴉片或葉酸。在一些實施例中，另一種活性劑為葉酸。
本發明之另一態樣提供使用本發明之PDE9抑制劑與至少一種其他療法(諸如但不限於輸血、骨髓移植或基因療法)之組合的方法。在一些實施例中，額外療法為基因療法。在一些實施例中，額外療法為骨髓及/或骨髓幹細胞移植。在一些實施例中，額外療法為輸血。在一些實施例中，額外療法為鐵螯合療法或過量鐵移除。鐵螯合劑之非限制性實例為去鐵胺(DFOA)、甲碘酸去鐵胺、defersirox、Exjade、Desirox、Defrijet、Desifer、Rasiroxpine及Jadenu。在一些實施例中，鐵螯合劑為去鐵胺(DFOA)。在一些實施例中，鐵螯合劑為defersirox。  IV.套組及裝置
本發明提供用於便利地及/或有效地執行本發明之方法的多種套組及裝置。通常，套組將包含足以允許使用者對個體進行多次治療及/或進行多個實驗的組分量及/或數目。
在一個實施例中，本發明提供用於治療地中海型貧血之套組，其包含本發明之PDE9抑制劑化合物或本發明之PDE9抑制劑化合物視情況與任何其他活性劑(諸如葉酸、抗生素劑(諸如青黴素)、非類固醇消炎藥(NSAIDS) (諸如雙氯芬酸或萘普生)、疼痛緩解藥物(諸如類鴉片)或葉酸組合的組合。
套組可進一步包含封裝及說明書及/或遞送劑以形成調配物組合物。遞送劑可包含生理鹽水、緩衝溶液或本文所揭示之任何遞送劑。各組分之量可變化以實現一致、可再現更高濃度生理鹽水或單一緩衝液調配物。亦可改變組分以便增加歷經一段時間及/或在各種條件下PDE9抑制劑化合物在緩衝溶液中之穩定性。
本發明提供可結合本發明之PDE9抑制劑化合物之裝置。此等裝置含有可立即遞送至有需要之個體(諸如患有地中海型貧血之人類患者)之穩定調配物。
裝置之非限制性實例包括泵、導管、針、經皮貼片、加壓嗅覺遞送裝置、離子導入療法裝置、多層微流體裝置。裝置可用於根據單次給藥方案、多次給藥方案或分開給藥方案來遞送本發明之PDE9抑制劑化合物。裝置可用於跨生物組織、皮內、皮下或肌內遞送本發明之PDE9抑制劑化合物。適用於遞送PDE9抑制劑化合物之裝置的更多實例包括但不限於以下：國際公開案WO 2014036555中所揭示之用於膀胱內藥物遞送的醫療裝置、美國公開案第20080108697號中所揭示之由I型玻璃製成之玻璃瓶、如美國公開案第20140308336號中所揭示之包含由可降解聚合物及活性劑製成之膜的藥物-溶離裝置、如美國專利第5716988號中所揭示之具有注射微泵或含有醫藥學上穩定之活性劑之製劑的容器之輸注裝置、如國際公開案WO 2015023557中所揭示之包含儲集器及與儲集器流體連通之通道構件之可植入裝置、如美國公開案第20090220612號中所揭示之具有一或多個層之基於中空纖維之生物相容藥物遞送裝置、如國際公開案WO 2013170069中所揭示之用於藥物遞送之可植入裝置(包括具有界定含有呈固體或半固體形式之藥物的儲集器之外殼的細長可撓性裝置)、美國專利第7326421號中所揭示之生物可再吸收植入裝置，其中每一者之內容以全文引用之方式併入本文中。  V.定義
除非清楚地指示為相反，否則如本文所使用之冠詞「一(a)」及「一(an)」應理解為意謂「至少一」。
如本文所用，片語「及/或」應理解為意謂如此結合之要素之「任一者或兩者」，亦即一些情況中聯合地存在且在其他情況中不聯合地存在的要素。除非明確指示為相反，否則除由「及/或」條項具體標識之要素以外可視情況存在其他要素，不論與具體標識之彼等要素相關或不相關。因此，作為非限制性實例，在一個實施例中，當結合開放式語言，諸如「包含」使用時，提及「A及/或B」可指代A而不存在B (視情況包括除B以外之要素)；在另一實施例中，指代B而不存在A(視情況包括除A以外之要素)；在另一實施例中，指代A與B(視情況包括其他要素)。
如本文所使用，「或」應理解為具有與上文所定義之「及/或」相同之含義。舉例而言，當分隔開清單中各項時，「或」或「及/或」應解釋為包括性的，亦即包括多個要素或要素清單以及視情況存在的額外未列出項目中的至少一個且亦包括多個。僅術語明確指示為相反時，諸如「……中之僅一者」或「……中之恰好一者」或當在申請專利範圍中使用時，「由……組成」將係指包括多個元件或元件清單中之恰好一個元件。
一般而言，如本文所用，術語「或」當前面具有排他性術語(諸如「任一」、「中之一者」、「中之僅一者」或「中之恰好一者」)時，僅應解釋為指示排他性替代物(亦即「一者或另一者，但非兩者」)。當用於申請專利範圍中時，「基本上由……組成」應具有如其在專利法律領域中所使用之普通含義。
如本文所使用，片語「至少一個」在提及一或多個要素之清單時，應該理解為意謂選自要素清單之任一或多個要素中的至少一個要素，但不一定包括要素清單內具體所列之每一個要素中之至少一者且不排除要素清單中之任何要素組合。此定義亦允許可視情況存在除片語「至少一個」所指的要素之清單內具體鑑別的要素以外的要素，而無論與具體鑑別的彼等要素相關抑或不相關。
因此，作為非限制性實例，「至少一個A及B」(或等效地「至少一個A或B」或，等效地「至少一個A及/或B」)可在一個實施例中指至少一個(視情況包括超過一個)A而不存在B(且視情況包括除B以外的要素)；在另一實施例中，指至少一個(視情況包括超過一個)B而不存在A(且視情況包括除A以外的要素)；在又一實施例中，指至少一個(視情況包括超過一個)A及至少一個(視情況包括超過一個)B(且視情況包括其他要素)；等。
如本文中所使用，所有過渡片語(諸如「包含(comprising)」、「包括(including)」、「攜有(carrying)」、「具有(having)」、「含有(containing)」、「涉及(involving)」、「持有(holding)」及其類似片語應理解為開放式的，亦即意謂包括但不限於。
僅過渡片語「由……組成」及「基本上由……組成」應分別為封閉或半封閉過渡性片語，如美國專利局手冊專利考察程序(United States Patent Office Manual of Patent Examining Procedures)中所闡述。
如本文所使用，「個體」或「患者」係指任何哺乳動物(例如人類)，諸如易患疾病或病症(例如腫瘤形成或癌症)之哺乳動物。實例包括人類、非人類靈長類動物、牛、馬、豬、綿羊、山羊、犬、貓或嚙齒動物(諸如小鼠、大鼠、倉鼠或天竺鼠)。在各種實施例中，個體係指已為或將為治療、觀測或實驗之目標的個體。舉例而言，個體可為診斷患有癌症或另外已知患有癌症之個體或基於個體中之已知癌症選擇用於治療、觀測或實驗之個體。
如本文所使用，「治療(treatment)」或「治療(treating)」係指改善疾病或病症，或其至少一種病徵或症狀。「治療(treatment)」或「治療(treating)」可指縮減疾病或病症之進展，如藉由例如穩定至少一種病徵或症狀或如藉由降低至少一種病徵或症狀之進展速率所確定之降低進展速率所確定。在另一實施例中，「治療(treatment)」或「治療(treating)」係指延遲疾病或病症之發作。
如本文所使用，「預防(prevention)」或「預防(preventing)」係指降低獲取或具有指定疾病或病症之病徵或症狀之風險，亦即預防性治療。
如本文所使用之片語「治療有效量」意謂可有效地用於產生所需治療作用之包含本發明之化合物的化合物、物質或組合物之量。因此，治療有效量可治療或預防疾病或病症，例如改善病症之至少一種病徵或症狀。在各種實施例中，疾病或病症為癌症。
不在兩個字母或符號之間的短劃線(「-」)用以指示取代基之連接點。舉例而言，-CONH2 經碳原子(C)附接。
「視情況(optional)」或「視情況(optionally)」意謂隨後描述之事件或情況可能發生或可能不發生，及描述包括事件或情況發生之例子及其不發生之例子。舉例而言，「視情況經取代之芳基」涵蓋如本文所定義之「芳基」及「經取代之芳基」兩者。一般技術者應理解，關於含有一或多個取代基之任何基團，此類基團並不打算引入空間上不切實際、合成方式不可行的及/或本質上不穩定的任何取代或取代模式。
本文中之所有數值範圍包括所述數值範圍內之所有數值及所有數值範圍。作為一非限制性實例，(C1 -C6 )烷基亦包括以下中之任一者：C1 、C2 、C3 、C4 、C5 、C6 、(C1 -C2 )、(C1 -C3 )、(C1 -C4 )、(C1 -C5 )、(C2 -C3 )、(C2 -C4 )、(C2 -C5 )、(C2 -C6 )、(C3 -C4 )、(C3-C5 )、(C3 -C6 )、(C4 -C5 )、(C4 -C6 )及(C5 -C6 )烷基。
另外，儘管闡述本發明之廣泛範疇的數值範圍及參數為如上文所論述之近似值，但儘可能精確地報告實例部分中所闡述之數值。然而，應理解此類數值本身含有由量測設備及/或量測技術引起之某些誤差。縮寫及術語清單 1 H-NMR：質子核磁共振光譜法 ADME：吸收、分佈、代謝及分泌 AE：不良事件 AUC0-24 ：0至給藥後24小時濃度-時間曲線下面積 BBB：血腦屏障 C最大 ：最大血漿濃度 cGMP：環單磷酸鳥苷 CNS：中樞神經系統 CHM：卡方檢驗(Cochran-Mantel-Haenzel test) CV：變化係數 CYP：細胞色素p450 DMC：資料監測委員會 DMSO：二甲亞碸 DOAC：直接作用之口服抗凝劑 ECG：心電圖 EOT：治療結束 FIH：首先對人類 FTIR：傅里葉變換紅外光譜法(Fourier transform infrared spectroscopy) GC：氣相層析法 Hb：血紅素 HBB：血紅素次單元β HBG：γ-血球蛋白基因 HbE：血紅素E HbS：血紅素S hERG：人類Ether-à-go-go相關基因 HPLC：高效液相層析法 HU：羥基脲 IC：抑制濃度 IC50 ：半最少抑制濃度 ICAM-1：細胞間黏附分子-1 ICH：國際協調會議 ICT：鐵螯合療法 ICP-MS：感應耦合電漿質譜法 IV：靜脈內 MAD：多遞增劑量 MTD：最大耐受劑量 NO：氧化氮 NOAEL：未觀測到不良反應之含量 NTDT：非輸注依賴性β地中海型貧血 NTDT-PRO：非輸注依賴性β地中海型貧血患者報導結果 PD：藥效學 PDE9：磷酸二酯-9 PEG：聚乙二醇 P-gp：P-糖蛋白 PIC：膠囊中之粉末 PK：藥物動力學 PKG：蛋白激酶G pRBC：紅血球濃厚液 RBC：紅血球 RH：相對濕度 qd：每日一次 QoL：生活品質 SAD：單次遞增劑量 SAE：嚴重不良事件 SCD：鐮狀細胞疾病 SD：標準差 SEM：平均值之標準誤差 sGC：可溶性鳥苷酸環化酶 t½ ：半衰期 TDT：輸注依賴性β地中海型貧血 TK：毒理動力學 T最大 ：最大濃度之時間 TranQoL：輸注依賴性生活品質 ULN：正常值上限 VOC：血管-閉塞性危機 WBC：白血球 w/w%：重量/重量%實例
應瞭解，以下實例意欲說明但不限制本發明。在閱讀本發明之後，前述描述及實例之各種其他實例及修改對於熟習此項技術者將為顯而易知的，而不背離本發明之精神及範疇，且意欲所有此等實例或修改包括在隨附申請專利範圍之範疇內。本文中所提及之所有公開案及專利案均以全文引用之方式併入。實例 1. 化合物 1 之合成及調配
化合物1 為WO 2013/053690中所揭示之6-[4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯啶-3-基]-3-四氫哌喃-4-基-7H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮之對映異構體。可由根據WO 2013/053690中所揭示之方法製備的6-[4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯啶-3-基]-3-四氫哌喃-4-基-7H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮的對掌性選擇性純化來製備化合物1，該文獻之內容以全文引用之方式併入本文中。亦可用WO 2017/005786中所揭示之方法製備化合物1 ，該文獻之內容以全文引用之方式併入本文中。
Figure 02_image005
化合物1 實例 2. 用化合物 1 針對治療地中海型貧血進行活體內研究
Hbbth1 小鼠不具有導致RBC/Hb缺陷及缺陷性RBC成熟之功能性Hbβ此模型用於評估化合物1 治療地中海型貧血之效果。
藉由經口管飼以高劑量(60 mg/kg)或低劑量(30 mg/kg)每日一次向Hbbth1 小鼠給予溶解於10:90 DMSO:玉米油中之化合物1 。在研究中包括正常(C57BL/6)小鼠作為對照以建立除了未給予化合物1 之Hbbth1 媒劑小鼠之外的基線。每日一次觀測動物之發病及死亡。不讓小鼠自麻醉恢復且在仍處於麻醉中時藉由頸椎脫位術將其殺死。屍檢限於移除及稱重脾臟以用於進一步分析。
在第30天，在小鼠處於異氟醚麻醉下時，使用肝素毛細管及EDTA塗佈管自所有小鼠之眼窩後鼻竇收集血液。所量測之參數為：Hb含量及RBC含量。
比較Hb含量展示於圖1A中且RBC含量展示於圖1B中。化合物1 治療使Hb含量增加。化合物1 高劑量展示總Hb比對照組增加1.3 g/dL，該化合物1 相比於傳統輸注更佳(總Hb增加約1 g/dL)。化合物1 治療亦使RBC含量增加(圖1B)。
RBC成熟為減少地中海型貧血之病變中的關鍵機理要素。因此，亦量測未成熟RBC(Ery.B：晚期嗜鹼性且多色)百分比、成熟RBC(Ery.C：正色及網狀紅血球)百分比及成熟指數。為量測紅血球母細胞分化，使用GentleMacs解離器(Miltenyi Biotec)在無酶處理之情況下製備來自Hbbth1 小鼠脾臟之單細胞懸浮液。經30 µm細胞過濾器過濾細胞懸浮液且將其與用以阻斷IgG受體之小鼠Fc阻斷試劑(Miltenyi Biotec)一起培育。接著用針對TER-119(Biolegend純系Ter-119 APC-Cy7 #116223)及小鼠CD71(Biolegend純系RI7217 FITC #113806)之抗體染色細胞(1×106 )。藉由Live-Dead Aqua標記(Live-Dead Aqua labeling)(生命技術(Life技術))將死細胞排除。使用FlowJo軟體v.10.1(FlowJo, LLC)藉由流式細胞量測術(Gallios，Beckman)進一步分析細胞。結果表現為Ery.B(Live-Deadneg 、Ter-119pos 、CD71pos 、FSClow )或Ery.C(Live-Deadneg 、Ter-119pos 、CD71neg 、FSClow )群體之百分比。以Ery.B/Ery.C比率計算成熟指數。
如圖2A、圖2B及圖2C中所展示，化合物1 治療降低未成熟RBC細胞百分比，增加成熟RBC細胞百分比且降低成熟率。實例 3 ： β 地中海型貧血之臨床試驗
將進行第2階段研究以評估患有β地中海型貧血之個體中化合物1 之安全性及耐受性。此研究將在北美、英國、歐盟、中東、亞太及非洲之研究地點進行。
主要目標： 對群體1，輸注依賴性β地中海型貧血(TDT)及群體2，非輸注依賴性β地中海型貧血(NTDT)兩者之研究之主要目標為評定患有β地中海型貧血之成年個體中化合物1 之安全性及耐受性。
次要 目標： 對群體1 (TDT)個體之次要目標為：1)評估化合物1相對於安慰劑對紅血球(RBC)輸注負荷之降低的作用。2)評估化合物1 相對於安慰劑之輸注鐵負載率之變化。3)表徵化合物1 之藥物動力學(PK)特徵曲線。
對群體2 (NTDT)個體之次要目標為：1)評估化合物1 相對於安慰劑對胚胎血紅素(HbF)之作用。2)評估化合物1 相對於安慰劑對貧血之作用。3)表徵化合物1 之PK特徵曲線。
探測性目標 ： 對群體1 (TDT)個體之探索性目標為：1)表徵化合物1 相對於安慰劑之藥效動力學(PD)特徵曲線。2)評估化合物1 相對於安慰劑對輸注負荷自基線之平均變化的作用。3)評估化合物1 相對於安慰劑對輸注非依賴性之個體之比例的作用。4)評估化合物1 相對於安慰劑對輸注負荷之時間及持續時間之作用。5)評估化合物1 相對於安慰劑對紅血球反應之特徵的作用。6)評估化合物1 相對於安慰劑對功能及健康相關生活品質(QoL)之作用。7)評估患有TDT之個體中每基因型對化合物1 之反應。
對群體2 (NTDT)個體之探索性目標為：1)表徵化合物1 相對於安慰劑之PD特徵曲線。2)評估化合物1相對於安慰劑對輸注負荷之時間及持續時間之作用。3)評估化合物1相對於安慰劑對功能及健康相關QoL之作用。4)評估化合物1相對於安慰劑對β地中海型貧血相關症狀及強度之作用。5)評估患有NTDT之個體中每基因型對化合物1 之反應。
研究設計 ( 方法 ) ： 此為第2階段隨機分組雙盲安慰劑對照研究，以評估在患有β地中海型貧血之成年個體之2個群體(群體1，TDT個體)及(群體2，NTDT個體)中每日一次(qd)投與36週之化合物1 之安全性、耐受性、PK及PD。
此研究將招收約120個患有β地中海型貧血之個體(60個患有TDT之個體及60個患有NTDT之個體)，年齡為18至65歲。此研究由回溯性資料收集時期、篩選時期、雙盲治療時期及安全追蹤時期組成。在至多28天之篩選時期期間，個體將提供知情同意書且根據如下所述之合格準則進行評估。
個體將以盲法方式接受化合物1 (較低劑量或較高劑量)或安慰劑。將以2:1比率隨機指定個體以接受較低劑量化合物1 或安慰劑。
個體將在第1週返回至研究點以便進行安全性評定，且合格之位點人員將在第2週藉由電話接觸個體以捕獲潛在AE及合併用藥。在剩餘之研究中將在約每3週(TDT個體)或每4週(NTDT個體)之研究點處發現個體。將在整個研究中監測安全性，且將在TDT及NTDT群體之評定時程中所示之訪問時進行PK、PD、QoL及臨床結果量測。
知情同意書將特定指示將根據輸注負荷回顧性地收集資料，根據輸注事件之日期及在篩選訪問之前12週期間在各輸注時所頒佈之封裝RBC單元之數目定義。若可用，則將針對各輸注事件收集以下資料：如所發佈之pRBC單元之平均體積(±SD或在mL範圍內)、輸注前Hb(例如在交叉匹配時所評定)以及來自血液庫用於進行比較之血容比及個體之輸注前體重。
研究基本原理： 此為意欲探究將化合物1 用於治療患有β地中海型貧血之個體之潛在用途的第2階段研究。此為β地中海型貧血群體中化合物1 之第一次研究，且因此其經設計以檢查患有β地中海型貧血之成年個體中持續36週qd投與之化合物1 之安全性、耐受性及PK以及潛在PD效應。
儘管本文已展示及描述本發明之較佳實施例，但熟習此項技術者將明白，此類實施例僅藉助於實例提供。在不脫離本發明之情況下，熟習此項技術者現將想到諸多變化、變更及取代。應理解，本文所述之本發明實施例之各種替代方案可用於實施本發明。預期以下申請專利範圍界定本發明之範圍，且因此涵蓋此等申請專利範圍及其等效物之範圍內的方法及結構。
圖1A及圖1B展示化合物1 治療增加總Hb量(圖1A)及RBC量(圖1B)。
圖2A展示化合物1 治療降低未成熟RBC含量。圖2B展示化合物1 治療增加成熟RBC含量。圖2C展示化合物1 治療增加RBC成熟率。
Figure 109115096-A0101-11-0001-1

Claims (25)

  1. 一種治療地中海型貧血之方法，其包含向有需要之個體投與6-[4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯啶-3-基]-3-四氫哌喃-4-基-7H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮(化合物1 )或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物。
  2. 如請求項1之方法，其中該投與引起該個體之血紅素含量(Hb)增加。
  3. 如請求項2之方法，其中該個體之血紅素含量(Hb)在總Hb之約0.5至約3.0 g/dL範圍內增加。
  4. 如請求項2或3之方法，其中該個體之血紅素含量(Hb)增加總Hb之約0.5、約1.0、約1.5、約2.0、約2.5或約3.0 g/dL。
  5. 如請求項1之方法，其中該投與引起該個體之紅血球(RBC)含量增加。
  6. 如請求項5之方法，其中該RBC含量相對於在投與化合物1 之前的基線RBC含量增加至少5%、10%、25%或50%。
  7. 如請求項1之方法，其中該投與引起該個體之未成熟紅血球含量降低。
  8. 如請求項7之方法，其中該個體之該未成熟紅血球含量相對於在投與化合物1 之前的基線含量降低至少5%、10%、25%或50%。
  9. 如請求項1之方法，其中該投與引起該個體之該成熟紅血球含量增加。
  10. 如請求項9之方法，其中該個體之該成熟紅血球含量相對於在投與化合物1 之前的基線含量增加至少5%、10%、25%或50%。
  11. 如請求項1之方法，其中該投與引起該個體之該紅血球(RBC)成熟率相比於投與之前增加。
  12. 如請求項11之方法，其中該紅血球(RBC)成熟率增加至少5%、10%、25%或50%。
  13. 如請求項1至12中任一項之方法，其中相比於傳統輸血，該方法使血紅素(Hb)含量、紅血球(RBC)含量或成熟紅血球含量增加更多。
  14. 如請求項1至13中任一項之方法，其中經口投與化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物。
  15. 如請求項1至14中任一項之方法，其中每日投與化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物。
  16. 如請求項1至15中任一項之方法，其中與食物一起或不與食物一起投與化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物。
  17. 如請求項1至16中任一項之方法，其中投與化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物持續1至7天之間之時間。
  18. 如請求項1至17中任一項之方法，其中投與化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物持續至少7天。
  19. 如請求項1至18中任一項之方法，其中化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物與額外療法一起投與。
  20. 如請求項19之方法，其中該額外療法為骨骼及/或骨髓幹細胞移植輸血之基因療法或鐵螯合療法。
  21. 如請求項1至20中任一項之方法，其中該地中海型貧血為β地中海型貧血。
  22. 如請求項1至21中任一項之方法，其中該地中海型貧血為β+地中海型貧血或β0地中海型貧血。
  23. 如請求項1至22中任一項之方法，其中該地中海型貧血為重度β地中海型貧血或輕度β地中海型貧血。
  24. 如請求項1至20中任一項之方法，其中該地中海型貧血為α地中海型貧血。
  25. 如請求項1至20或24中任一項之方法，其中該地中海型貧血為重度α地中海型貧血或輕度α地中海型貧血。
TW109115096A 2019-05-07 2020-05-06 用於治療地中海型貧血之pde9抑制劑 TW202108585A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962844571P 2019-05-07 2019-05-07
US62/844,571 2019-05-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202108585A true TW202108585A (zh) 2021-03-01

Family

ID=73050842

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW109115096A TW202108585A (zh) 2019-05-07 2020-05-06 用於治療地中海型貧血之pde9抑制劑

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20220047589A1 (zh)
EP (1) EP3965768A1 (zh)
CN (1) CN114072151A (zh)
AU (1) AU2020267475A1 (zh)
IL (1) IL287865A (zh)
TW (1) TW202108585A (zh)
WO (1) WO2020227399A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4335497A3 (en) 2015-07-07 2024-05-01 H. Lundbeck A/S Pde9 inhibitor with imidazo pyrazinone backbone for treatment of peripheral diseases
CN114302724A (zh) * 2019-04-05 2022-04-08 伊马拉公司 用于治疗镰状细胞病的pde9抑制剂

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2886885C (en) * 2011-10-10 2019-07-16 H. Lundbeck A/S Pde9i with imidazo pyrazinone backbone
EP2807163B1 (en) * 2012-01-26 2017-03-22 H. Lundbeck A/S Pde9 inhibitors with imidazo triazinone backbone
EP4335497A3 (en) * 2015-07-07 2024-05-01 H. Lundbeck A/S Pde9 inhibitor with imidazo pyrazinone backbone for treatment of peripheral diseases
WO2018009424A1 (en) * 2016-07-06 2018-01-11 Imara, Inc. Pde9 inhibitors for treatment of peripheral diseases
CN112469413B (zh) * 2018-05-25 2024-01-12 伊马拉公司 6-[(3s,4s)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-3-四氢吡喃-4-基-7h-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮的一水合物和结晶形态
KR20210053948A (ko) * 2018-08-31 2021-05-12 이마라 인크. 겸상 세포 질환의 치료를 위한 pde9 억제제

Also Published As

Publication number Publication date
EP3965768A1 (en) 2022-03-16
AU2020267475A1 (en) 2021-12-23
CN114072151A (zh) 2022-02-18
WO2020227399A1 (en) 2020-11-12
US20220047589A1 (en) 2022-02-17
IL287865A (en) 2022-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10912744B2 (en) Therapeutic formulation for reduced drug side effects
EP2786750B2 (en) Agent for reducing adverse side effects of kinase inhibitor
US20130245081A1 (en) Compositions and Methods for Treating Amyotrophic Lateral Sclerosis
US20210177845A1 (en) Pde9 inhibitors for treating sickle cell disease
US20220047589A1 (en) Pde9 inhibitors for treating thalassemia
CA2631740A1 (en) Methods and compositions for the treatment of disease
EP2750675A1 (en) Synergistic combinations of pi3k- and mek-inhibitors
WO2013096870A1 (en) Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis
KR20220125326A (ko) 적혈구형성 프로토포르피린증, x-연계된 프로토포르피린증, 또는 선천성 적혈구 조혈포르피린증을 글리신 운반 억제제로 치료하는 방법
US20210315865A1 (en) Use of riluzole oral disintigrating tablets for treating diseases
US20220023302A1 (en) Pde9 inhibitors for treating sickle cell disease
CN109369754B (zh) 硝酸酯类化合物及其应用
WO2022036111A1 (en) Methods and compositions for treating sickle cell disease
AU2022277913A1 (en) Composition for treating autoimmune, alloimmune, inflammatory, and mitochondrial conditions, and uses thereof
WO2023288044A1 (en) Method for treating sickle cell disease using quercetin-containing compositions
CN112516121B (zh) 包含牛磺酸和别嘌醇的组合物及其医药用途
TW202241415A (zh) 通路調節劑、含其的醫藥組成物、其用途和採用其的治療方法
WO2022198315A1 (en) Methods of treating mental and/or mood disorders using 2-bromo-lsd alone or in combination with a mtor inhibitor
AU2022271834A1 (en) Use of pelabresib for treating anemias
US20240180894A1 (en) Methods of treating mental and/or mood disorders using 2-bromo-lsd alone or in combination with a mtor inhibitor
WO2013019222A1 (en) Compositions and methods for treating myelodysplastic syndrome