TW202045170A - 一種含有腎臟鉀離子外排通道抑制劑的藥物組合物及其製備方法 - Google Patents

一種含有腎臟鉀離子外排通道抑制劑的藥物組合物及其製備方法 Download PDF

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Abstract

本申請涉及一種含有腎臟鉀離子外排通道抑制劑的藥物組合物及其製備方法。具體而言，所述藥物組合物含有(R )-5-氰基-N-（1-（2-羥基-2-（4-甲基-1-羰基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基）乙基）哌啶-4-基）-4-甲氧基吡啶甲醯胺或其可藥用鹽，該藥物組合物具有良好的溶出度和優越的穩定性。

Description

一種含有腎臟鉀離子外排通道抑制劑的藥物組合物及其製備方法
本申請屬於醫藥技術領域，涉及一種含有腎臟鉀離子外排通道（ROMK）抑制劑的藥物組合物。
本申請要求申請日為2019年2月28日的中國專利申請CN201910152541.9的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
利尿劑在最新各國高血壓指南中被普遍推薦為一線降壓藥物，適用於輕中度高血壓，尤其是老年高血壓或併發心力衰竭時。據統計，2010年中國有近2.63億高血壓患者，高血壓人群利尿劑使用率為10%，並有很大成長空間。
臨床上，傳統的利尿劑有導致低血鉀症的風險。ROMK是抗高血壓利尿劑開發的新靶點，ROMK為內向整流的K+ 通道（inwardly rectifying K channels，Kir）家族的一員，屬於Kir1型，對維持腎臟鉀離子平衡起到至關重要的作用。在鼠腎中，至少存在三種亞型的ROMK通道：ROMK1、ROMK2和ROMK3型。ROMK2大部分分布於亨氏環上升支（ascending limb of Henle，TALH）；ROMK1和ROMK3主要在皮質集尿管上（Cortical collecting duct，CCD）表達。表達於TALH的ROMK與Na+ /K+ /2Cl- 轉運體一起調節鈉鉀離子的分泌和重吸收，表達於CCD的ROMK與Na+ /K+ 轉運體一起調節鉀離子的分泌。因此，阻斷ROMK位點既可以通過抑制Na+ 的重吸收利尿降壓，又不至於使血鉀過度降低導致低鉀血症，是一個良好的利尿劑研究方向。
WO2016091042A1(公開日2016-06-16)公開了一類腎外髓質分泌鉀通道(ROMK)抑制劑，化學名為(R )-5-氰基-N -(1-(2-羥基-2-(4-甲基-1-羰基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲醯胺的化合物，相對於其他ROMK抑制劑，該化合物增加了極性基團，在保持ROMK抑制劑活性的基礎上，降低了ClogP，提升了hERG選擇性，增加了安全性，其結構如式(A)所示。
Figure 02_image001
（A）
一般必須將有活性的化合物以組合物的形式提供給患者才能利用其活性有效治療各種疾病，合適的組分能克服穩定性、溶出等問題。
本申請提供一種藥物組合物，含有活性物質(R )-5-氰基-N-（1-（2-羥基-2-（4-甲基-1-羰基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基）乙基）哌啶-4-基）-4-甲氧基吡啶甲醯胺或其可藥用鹽及至少一種藥用輔料，所述藥物組合物中雜質A的含量小於活性物質總重的0.5%，優選小於活性物質總重的0.1%，雜質B的含量小於活性物質總重的1.0%，優選小於活性物質總重的0.5%，其中雜質A、B是指按下述檢測方法檢測時其相對保留時間為0.44（雜質A），和相對保留時間為0.62（雜質B）的雜質，所述檢測方法如下：色譜柱：Phenomenex Luna，4.6mm×200mm，5µm；柱溫：35℃；流速：1.0mL/分鐘；檢測波長：240nm；流動相：以磷酸二氫銨緩衝溶液（取磷酸二氫銨2.3g，加水1000mL溶解後，加1mL三乙胺，混勻）：乙腈=95:5為流動相A，乙腈為流動相B，按下表進行梯度洗脫； 表1
時間（分鐘） 流動相A（%） 流動相B（%）
0 90 10
25 50 50
35 15 85
35.1 90 10
45 90 10
。
本申請提供一種藥物組合物，含有活性物質(R )-5-氰基-N-（1-（2-羥基-2-（4-甲基-1-羰基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基）乙基）哌啶-4-基）-4-甲氧基吡啶甲醯胺或其可藥用鹽及至少一種藥用輔料，所述藥物組合物中不含聚乙二醇和/或聚乙烯醇。
本申請提供的藥物組合物中，所述藥用輔料可選自填充劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑中的至少一種藥用輔料。
本申請提供的藥物組合物中，所述的填充劑可選自葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、預膠化澱粉、糊精、矽化微晶纖維素、微晶纖維素、纖維素-乳糖中的一種或多種，優選乳糖、微晶纖維素、纖維素-乳糖中的一種或多種。
本申請提供的藥物組合物中，所述的填充劑的含量可為藥物組合物總重的20%-99%，優選50%-95%。
崩解劑是指能使片劑在胃腸液中迅速裂碎成細小顆粒的物質，從而使功能成分迅速溶解吸收，發揮作用，大都具有良好的吸水性和膨脹性，從而實現口服製劑的崩解。本申請提供的藥物組合物中，所述的崩解劑可選自交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種或多種，優選低取代羥丙基纖維素和/或交聯羧甲基纖維素鈉，最優選低取代羥丙基纖維素。
本申請提供的藥物組合物中崩解劑的含量可為組合物總重的0.5%-20%，優選1%-10%，具體可為0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1.0%、1.2%、1.5%、1.8%、2.0%、2.3%、2.5%、2.7%、3%、3.2%、3.5%、3.7%、4.0%、4.5%、5.0%、5.5%、6.0%、6.5%、7.0%、7.5%、8.0%、8.5%、9.0%、9.5%、10.0%。
在一些實施方案中，本申請提供的藥物組合物任選含有粘合劑，所述粘合劑可選自羥丙甲基纖維素、澱粉漿、膠漿、聚維酮、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉中的一種或多種。粘合劑的含量可占藥物組合物總重的0.1%-20%，優選1%-10%，最優選2%-5%。
潤滑劑通常用來促進加工，防止製劑材料粘附到生產設備，減少顆粒間的摩擦，改善製劑的流動速率，和有助於製劑從生產設備中排出。本申請提供的藥物組合物中，所述的潤滑劑可選自硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鋅、山崳酸甘油酯、月桂醇硫酸鈉、氫化植物油、棕櫚酸、硬脂酸鈣、滑石粉、二氧化矽、巴西棕櫚蠟、硬脂富馬酸鈉中的一種或多種，優選硬脂酸鎂，所述潤滑劑的含量可為藥物組合物總重0.1%-5%，優選0.1%-3%，最優選0.1%-1.5%，具體可選0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%。
本申請提供的藥物組合物中，所述的助流劑可選自二氧化矽、玉米澱粉、微粉矽膠、滑石粉中的一種或多種，優選二氧化矽，所述助流劑的含量可為組合物總重的0.1%-8%，優選0.5%-5%，最優選1.0%-3.0%。
本申請提供的藥物組合物中，所述活性物質的含量可為藥物組合物總重的0.1%-25%，優選0.5%-20%。
本申請優選的實施方案中，藥物組合物含有活性物質(R )-5-氰基-N-（1-（2-羥基-2-（4-甲基-1-羰基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基）乙基）哌啶-4-基）-4-甲氧基吡啶甲醯胺或其可藥用鹽，及至少一種藥用輔料，所述藥物組合物中雜質A的含量小於活性物質總重的0.5%，雜質B的含量小於活性物質總重的1.0%，填充劑選自乳糖、微晶纖維素、纖維素-乳糖，優選纖維素-乳糖，含量為組合物總重的20%-99%，優選50%-95%；崩解劑選自低取代羥丙基纖維素和/或交聯羧甲基纖維素鈉，優選低取代羥丙基纖維素，含量為藥物組合物總重的0.5%-20%，優選1%-10%；潤滑劑為硬脂酸鎂，含量為藥物組合物總重的0.1%-3%，最優選0.1%-1.5%；助流劑為二氧化矽，含量為藥物組合物總重的0.5%-5%，最優選1.0%-3.0%。
本申請提供的藥物組合物的單位劑型中(R )-5-氰基-N-（1-（2-羥基-2-（4-甲基-1-羰基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基）乙基）哌啶-4-基）-4-甲氧基吡啶甲醯胺或其可藥用鹽的含量可為0.5mg-100mg，優選0.5mg、1 mg、2 mg、3mg、4mg、5 mg、6 mg、7mg、8 mg、9mg、10 mg、11mg、12 mg、13mg、14 mg、15mg、16 mg、17mg、18 mg、19mg、20 mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25 mg，最優選0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg。
本申請提供的藥物組合物，可以為片劑、粒劑、粉劑 (包括精細的粒劑)或者膠囊，優選為片劑。
本申請優選的藥物組合中，所述的片劑或顆粒還可以含有至少一種包衣材料，所述的包衣材料可選自羥丙甲纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮、聚乙酸乙烯酯樹脂聚乙烯醇縮醛二乙氨基乙酸酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散體、歐巴代(Opadry )中的一種或多種。
本申請優選的藥物組合中活性物質 (R )-5-氰基-N-（1-（2-羥基-2-（4-甲基-1-羰基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基）乙基）哌啶-4-基）-4-甲氧基吡啶甲醯胺或其可藥用鹽的粒徑d0.9小於80μm，優選d0.9小於60μm，最優選d0.9小於40μm。
本申請優選的藥物組合物中所述的(R )-5-氰基-N-（1-（2-羥基-2-（4-甲基-1-羰基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基）乙基）哌啶-4-基）-4-甲氧基吡啶甲醯胺的可藥用鹽選自鹽酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、戊酸鹽、谷胺酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、雙羥萘酸鹽、水楊酸鹽、香草酸鹽、扁桃酸鹽、琥珀酸鹽、葡萄糖酸鹽、檸檬酸鹽、苯磺酸鹽、氫溴酸鹽、富馬酸鹽、氫溴酸鹽、乳糖酸鹽或月桂基磺酸鹽等，優選L-酒石酸鹽或蘋果酸鹽，最優選L-酒石酸鹽。
本申請另一方面提供一種製備上述藥物組合物的方法，包括1）(R )-5-氰基-N-（1-（2-羥基-2-（4-甲基-1-羰基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基）乙基）哌啶-4-基）-4-甲氧基吡啶甲醯胺或其可藥用鹽與選自填充劑和任選自崩解劑、助流劑和潤滑劑中的至少一種藥用輔料相混合的步驟，2）將從步驟1）獲得的混合物濕法製粒、乾法製粒、直接壓片或灌裝膠囊的步驟，所述步驟2）優選乾法製粒或直接壓片。
本申請提供的藥物組合物的製備方法，進一步地，所述壓片步驟後還可包括包衣步驟，所用包衣劑可選自歐巴代、羥丙甲纖維素、乙基纖維素中的一種或多種，優選歐巴代，所述歐巴代不含聚乙烯醇和/或聚乙二醇。
當本申請所述的藥用組合物採用片劑時，可通過壓縮如上所述獲得的顆粒製備，且片劑形狀無特殊限制，優選扁豆形、圓盤形、圓形、橢圓形 (如囊片)、淚滴形或多角形(如三角形或菱形)。可通過盤式包衣機(pan coater)噴灑包衣劑的混懸液/溶液的方式將製備的片劑進行包衣。
當本申請藥用組合物採用顆粒劑時，如上所述獲得的顆粒可直接使用或者可通過適當技術造粒成期望的粒狀。另外，可將由此製備的顆粒通過噴灑包衣劑的混懸液/溶液用包衣劑包衣。
本申請提供的藥物組合物在製備用於治療或預防ROMK介導的疾病的藥物中的用途，所述的疾病可選自肝硬化、急性和慢性的腎功能不全、腎病綜合症、肺動脈高血壓、心血管疾病、心肌梗塞、中風、心功能不全、肺張力過強、動脈粥樣硬化和腎結石中的一種或多種。
本申請提供的藥物組合物，放置於60℃條件下，30天後，所述藥物組合物中雜質A的含量不超過0.5%，優選不超過0.1%；組合物中雜質B的含量不超過1.0%，優選不超過0.5%。
將本申請提供的藥物組合物置於鋁箔袋中，放置於60℃條件下，30天後，所述藥物組合物中雜質A的含量不超過0.5%，優選不超過0.1%；雜質B的含量不超過1.0%，優選不超過0.5%。
以下將結合實施例更詳細地解釋本申請，本申請的實施例僅用於說明本申請的技術方案，並非限定本申請的實質和範圍。
WO2017211271A公開了(R )-5-氰基-N-（1-（2-羥基-2-（4-甲基-1-羰基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基）乙基）哌啶-4-基）-4-甲氧基吡啶甲醯胺及其L-酒石酸鹽的製備方法。本申請所用藥用輔料均可通過商業途徑購得。
實施例1
將活性藥物成分(R )-5-氰基-N-（1-（2-羥基-2-（4-甲基-1-羰基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基）乙基）哌啶-4-基）-4-甲氧基吡啶甲醯胺L（+）-酒石酸鹽與乳糖、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉混合，粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮K30的水溶液，採用高速剪切製粒製程製備顆粒，然後將該顆粒乾燥、顆粒含水量小於3%，過篩，再與硬脂酸鎂混合均勻壓製成片，即得組合物1。
將活性藥物成分(R )-5-氰基-N-（1-（2-羥基-2-（4-甲基-1-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基）乙基）哌啶-4-基）-4-甲氧基吡啶甲醯胺L（+）-酒石酸鹽與乳糖、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮K30、硬脂酸鎂混合均勻壓製成片，即得組合物2。
將活性藥物成分(R )-5-氰基-N-（1-（2-羥基-2-（4-甲基-1-羰基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基）乙基）哌啶-4-基）-4-甲氧基吡啶甲醯胺L（+）-酒石酸鹽與纖維素-乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉、二氧化矽、硬脂酸鎂混合均勻壓製成片，即得組合物3。
成分 組合物1 組合物2 組合物3
劑量（mg/片） 比例（%） 劑量（mg/片） 比例（%） 劑量（mg/片） 比例（%）
活性藥物 0.5 0.625 0.5 0.625 0.5 0.625
乳糖 54.52 51.15 54.52 51.15 N/A N/A
微晶纖維素 18.18 22.725 18.18 22.725 N/A N/A
纖維素-乳糖 N/A N/A N/A N/A 74.7 93.375
交聯羧甲基纖維素鈉 3.2 4.0 3.2 4.0 3.2 4.0
聚維酮K30 2.8 3.5 2.8 3.5 N/A N/A
二氧化矽 N/A N/A N/A N/A 0.8 1.0
硬脂酸鎂 0.8 1.0 0.8 1.0 0.8 1.0
總計 80.0 100 80.0 100 80.0 100
將組合物1-3製備得到的片劑，裝入鋁箔袋，放置於60℃條件下，於0、5、10、30天取樣測定組合物中雜質A和雜質B含量，考察片劑的穩定性。結果見表3。 表3.
時間（天） 組合物1 組合物2 組合物3
雜質A含量（%） 雜質B含量（%） 雜質A含量（%） 雜質B含量（%） 雜質A含量（%） 雜質B含量（%）
0 0.07 0.08 0.04 0.00 0.04 0.08
5 0.28 0.24 0.04 0.04 0.04 0.12
10 0.44 0.39 0.05 0.05 0.04 0.13
30 0.81 1.38 0.06 0.13 0.07 0.48
上述結果表明，在穩定性試驗期間，組合物2具有更優的穩定性。表明濕法製粒製程中的加入的水會對雜質A和B的水平有顯著影響，粉末直壓製程更優。
實施例2
將活性藥物成分(R )-5-氰基-N-（1-（2-羥基-2-（4-甲基-1-羰基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基）乙基）哌啶-4-基）-4-甲氧基吡啶甲醯胺L（+）-酒石酸鹽與纖維素-乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉或低取代羥丙基纖維素、二氧化矽、硬脂酸鎂混合均勻壓製成片，即得組合物4和5。 表4.
成分 組合物4 組合物5
劑量（mg/片） 比例（%） 劑量（mg/片） 比例（%）
活性藥物 0.5 0.625 0.5 0.625
纖維素-乳糖 74.7 93.375 74.7 93.375
交聯羧甲基纖維素鈉 3.2 4.0 N/A N/A
低取代羥丙基纖維素 N/A N/A 3.2 4.0
二氧化矽 0.8 1.0 0.8 1.0
硬脂酸鎂 0.8 1.0 0.8 1.0
總計 80.0 100 80.0 100
將組合物4和5製備得到的片劑，裝入鋁箔袋，放置於60℃條件下，於0、5、10、30天取樣測定組合物中雜質A和雜質B含量，考察片劑的穩定性。結果見表5。 表5.
時間（天） 組合物4 組合物5
雜質A含量（%） 雜質B含量（%） 雜質A含量（%） 雜質B含量（%）
0 0.04 0.08 0.04 0.11
5 0.04 0.14 0.04 0.13
10 0.04 0.14 0.04 0.13
30 0.07 0.42 0.06 0.42
上述結果表明，在穩定性試驗期間，組合物4和5的穩定性相當，且與組合物3基本一致，均優於組合物1。
實施例3
在組合物5基礎上，包衣，製得組合物6~8，其組成見表6。 表6.
成分 組合物6 組合物7 組合物8
片芯組成 組合物5 組合物5 組合物5
薄膜包衣預混劑組成 羥丙甲基纖維素 二氧化鈦 滑石粉 羥丙甲基纖維素 二氧化鈦 聚乙二醇400 聚乙烯醇 二氧化鈦 滑石粉 聚乙二醇3350 卵磷脂
將組合物6~8製備得到的片劑，裝入鋁箔袋，放置於60℃條件下，於0、5、10、30天取樣測定組合物中雜質A和雜質B含量，考察片劑的穩定性。結果見表7。 表7.
時間（天） 組合物6 組合物7 組合物8
雜質A含量（%） 雜質B含量（%） 雜質A含量（%） 雜質B含量（%） 雜質A含量（%） 雜質B含量（%）
0 0.04 0.11 0.04 0.13 0.04 0.16
5 0.05 0.14 0.05 0.13 0.04 0.54
10 0.05 0.15 0.05 0.22 0.05 1.42
30 0.07 0.19 0.06 0.56 0.07 2.37
上述結果表明，在穩定性試驗期間，不含聚乙二醇和聚乙烯醇的藥物組合物6具有較優的穩定性。
實施例4
將組合物6分別放入恆溫器皿中於40℃、60℃、25℃±2℃/RH75%±5%和25℃±2℃/RH90%±5%、光照（總照度大於1.2*106 Lux▪hr）條件下放置，無包裝，分別於5天、10天、30天取樣檢測雜質含量和溶出度，測定結果見表8。 表8：穩定性試驗結果
考核條件 指標 時間（天） 30分鐘溶出度（%） 雜質A含量(%) 雜質B含量(%)
0 90.0 0.04 0.03
40℃ 5 98.3 0.04 0.04
10 94.1 0.04 0.06
30 94.0 0.06 0.04
60℃ 5 99.3 0.04 0.04
10 93.6 0.04 0.06
30 93.3 0.06 0.04
RH75% 5 94.1 0.04 0.03
10 96.2 0.03 0.03
30 93.2 0.03 0.03
RH90% 5 90.6 0.03 0.04
10 92.9 0.04 0.03
30 82.9 0.03 0.09
光照 5 93.6 0.09 0.06
10 93.1 0.06 0.08
30 94.8 0.08 0.08
上述結果表明，在穩定性試驗期間，無任何包裝的情況下，不含聚乙二醇和聚乙烯醇的組合物6在各條件下雜質A和雜質B具有較優的穩定性；僅在25℃±2℃/RH90%±5%條件下溶出度有所下降，其他各條件下溶出度也具有較好的穩定性。
實施例5
將組合物7用聚酯/鋁/聚乙烯藥用複合袋包裝，於40℃±2℃/RH75%±5%條件下放置6個月和25℃±2℃/RH60%±5%條件下放置12個月，考察組合物7雜質含量和溶出度的穩定性，測定結果見表9和表10。 表9：40℃±2℃/RH75%±5%條件下穩定性試驗結果
樣品 項目 條件 30分鐘溶出度（%） 雜質含量（%）
雜質A 雜質B
批次1 起始 95~97 0.04 0.03
1月 96~100 0.04 0.04
2月 100-103 0.05 0.06
3月 95~103 0.06 0.04
6月 95~100 0.08 0.04
批次2 起始 85~93 0.04 0.03
1月 87~96 0.04 0.04
2月 93-101 0.05 0.07
3月 89~101 0.06 0.04
6月 90~103 0.08 0.04
批次3 起始 90~99 0.04 0.04
1月 89~96 0.04 0.04
2月 91-102 0.04 0.05
3月 81~98 0.06 0.06
6月 95~98 0.08 0.05
表10：25℃±2℃/RH60%±5%條件下穩定性試驗結果
樣品 項目 條件 30分鐘溶出度（%） 雜質含量（%）
雜質A 雜質B
批次1 起始 85~93 0.04 0.03
3月 93~101 0.04 0.04
6月 93~101 0.04 0.04
9月 85-99 0.04 0.03
12月 84-102 0.05 0.04
批次2 起始 90~99 0.04 0.04
3月 94~102 0.04 0.05
6月 84~99 0.04 0.04
9月 88-96 0.04 0.04
12月 88-101 0.05 0.05
批次3 起始 95~97 0.04 0.03
3月 94~105 0.04 0.04
6月 91~99 0.04 0.03
9月 94-101 0.04 0.03
12月 90-104 0.04 0.03
上述結果表明，在穩定性試驗期間，組合物7在各條件下雜質A、雜質B和溶出度具有良好的穩定性；僅在40℃±2℃/RH75%±5%條件下放置6個月雜質A含量略有增長。
實施例6
將活性藥物成分(R )-5-氰基-N-（1-（2-羥基-2-（4-甲基-1-羰基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基）乙基）哌啶-4-基）-4-甲氧基吡啶甲醯胺L（+）-酒石酸鹽與纖維素-乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉或低取代羥丙基纖維素、二氧化矽、硬脂酸鎂混合均勻壓製成片，用薄膜包衣預混劑包衣，即得組合物9。 表11.
成分 組合物9
劑量（mg/片） 比例（%）
片芯組成 活性藥物 5.0 6.25
纖維素-乳糖 70.2 87.75
低取代羥丙基纖維素 3.2 4.0
二氧化矽 0.8 1.0
硬脂酸鎂 0.8 1.0
總計 80.0 100
薄膜包衣預混劑組成 羥丙甲基纖維素 二氧化鈦 聚乙二醇400
將組合物9用聚酯/鋁/聚乙烯藥用複合袋包裝，於40℃±2℃/RH75%±5%條件下放置6個月和25℃±2℃/RH60%±5%條件下放置12個月，考察組合物9雜質含量和溶出度的穩定性，測定結果見表12和表13。 表12：40℃±2℃/RH75%±5%條件下穩定性試驗結果
樣品 項目 條件 30分鐘溶出度（%） 雜質含量（%）
雜質A 雜質B
批次1 起始 95~96 0.04 0.02
1月 98~101 0.04 0.01
2月 97-101 0.05 0.03
3月 96~100 0.04 0.01
6月 96~100 0.07 0.02
批次2 起始 88~97 0.04 0.01
1月 95~98 0.04 0.01
2月 92-99 0.04 0.02
3月 94-97 0.05 0.01
6月 98~100 0.06 0.01
批次3 起始 88~99 0.04 0.01
1月 91~99 0.04 0.01
2月 97-101 0.05 0.02
3月 96-99 0.05 0.01
6月 96~100 0.06 0.01
表13：25℃±2℃/RH60%±5%條件下穩定性試驗結果
樣品 項目 條件 30分鐘溶出度（%） 雜質含量（%）
雜質A 雜質B
批次1 起始 88~97 0.04 0.01
3月 91~100 0.04 0.01
6月 93~99 0.04 0.01
9月 95-97 0.05 未檢出
12月 96-101 0.04 0.01
批次2 起始 88~99 0.04 0.01
3月 98~100.5 0.04 0.02
6月 97~99 0.04 0.01
9月 93-97 0.04 未檢出
12月 95-98 0.05 0.01
批次3 起始 95~96 0.04 0.02
3月 95~103 0.06 0.01
6月 96~98 0.04 0.01
9月 95-98 0.04 未檢出
12月 98-101 0.05 0.01
上述結果表明，在穩定性試驗期間，組合物9在各條件下雜質A、雜質B和溶出度具有良好的穩定性。
雖然以上描述了本發明的具體實施方式，但是本領域的技術人員應當理解，這些僅是舉例說明，在不背離本發明的原理和實質的前提下，可以對這些實施方式做出多種變更或修改。因此，本發明的保護範圍由所附申請專利範圍限定。
無
無

Claims (19)

  1. 一種藥物組合物，其含有活性物質(R )-5-氰基-N-（1-（2-羥基-2-（4-甲基-1-羰基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基）乙基）哌啶-4-基）-4-甲氧基吡啶甲醯胺或其可藥用鹽及至少一種藥用輔料，所述藥物組合物中雜質A的含量小於活性物質總重的0.5%，雜質B的含量小於活性物質總重的1.0%，其中雜質A、B是指按下述檢測方法檢測時其相對保留時間為0.44（雜質A），和相對保留時間為0.62（雜質B）的雜質，所述檢測方法如下：色譜柱：Phenomenex Luna，4.6mm×200mm，5µm；柱溫：35℃；流速：1.0mL/分鐘；檢測波長：240nm；流動相：以磷酸二氫銨緩衝溶液：乙腈=95:5為流動相A，乙腈為流動相B，按下表進行梯度洗脫； 表1 時間（分鐘） 流動相A（%） 流動相B（%） 0 90 10 25 50 50 35 15 85 35.1 90 10 45 90 10
    。
  2. 一種藥物組合物，其含有活性物質(R )-5-氰基-N-（1-（2-羥基-2-（4-甲基-1-羰基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基）乙基）哌啶-4-基）-4-甲氧基吡啶甲醯胺或其可藥用鹽及至少一種藥用輔料，所述藥物組合物中不含聚乙二醇和/或聚乙烯醇。
  3. 如請求項1或2所述的藥物組合物，所述藥用輔料選自填充劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑中的至少一種藥用輔料。
  4. 如請求項3所述的藥物組合物，所述的填充劑選自葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、預膠化澱粉、糊精、矽化微晶纖維素、微晶纖維素、纖維素-乳糖中的一種或多種，優選乳糖、微晶纖維素、纖維素-乳糖中的一種或多種。
  5. 如請求項4所述的藥物組合物，所述的填充劑的含量為藥物組合物總重的20%-99%，優選50%-95%。
  6. 如請求項3所述的藥物組合物，所述的崩解劑選自交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種或多種，優選低取代羥丙基纖維素和/或交聯羧甲基纖維素鈉，最優選低取代羥丙基纖維素。
  7. 如請求項6所述的藥物組合物，所述的崩解劑的含量為藥物組合物總重的0.5%-20%，優選1%-10%。
  8. 如請求項3所述的藥物組合物，所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鋅、山崳酸甘油酯、月桂醇硫酸鈉、氫化植物油、棕櫚酸、硬脂酸鈣、滑石粉、二氧化矽、巴西棕櫚蠟、硬脂富馬酸鈉中的一種或多種，優選硬脂酸鎂，所述潤滑劑的含量可為藥物組合物總重的0.1%-5%，優選0.1%-3%，最優選0.1%-1.5%。
  9. 如請求項3所述的藥物組合物，所述的助流劑選自二氧化矽、玉米澱粉、微粉矽膠、滑石粉中的一種或多種，優選二氧化矽，所述助流劑的含量可為藥物組合物總重的0.1%-8%，優選0.5%-5%，最優選1.0%-3.0%。
  10. 如請求項1-9任一項所述的藥物組合物，所述的藥物組合物中活性物質的含量為組合物總重的0.1%-25%，優選0.5%-20%。
  11. 一種藥物組合物，其含有活性物質(R )-5-氰基-N-（1-（2-羥基-2-（4-甲基-1-羰基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基）乙基）哌啶-4-基）-4-甲氧基吡啶甲醯胺或其可藥用鹽，及至少一種藥用輔料，所述組合物中雜質A的含量小於活性物質總重的0.5%，雜質B的含量小於活性物質總重的1.0%； 填充劑選自乳糖、微晶纖維素、纖維素-乳糖中的一種或多種，含量為組合物總重的20%-99%，優選50%-95%； 崩解劑選自低取代羥丙基纖維素和/或交聯羧甲基纖維素鈉，優選低取代羥丙基纖維素，含量為藥物組合物總重的0.5%-20%，優選1%-10%； 潤滑劑為硬脂酸鎂，含量為藥物組合物總重的0.1%-3%，優選0.1%-1.5%； 助流劑為二氧化矽，含量為藥物組合物總重的0.5%-5%，優選1.0%-3.0%。
  12. 如請求項1-11任一項所述的藥物組合物，單位劑型中(R )-5-氰基-N-（1-（2-羥基-2-（4-甲基-1-羰基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基）乙基）哌啶-4-基）-4-甲氧基吡啶甲醯胺或其可藥用鹽的含量為0.5mg-100mg，優選0.5mg、1 mg、2 mg、3mg、4mg、5 mg、6 mg、7mg、8 mg、9mg、10 mg、11mg、12 mg、13mg、14 mg、15mg、16 mg、17mg、18 mg、19mg、20 mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25 mg，最優選0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg。
  13. 如請求項12所述的藥物組合物，其為片劑、粉劑、粒劑或者膠囊，優選為片劑。
  14. 如請求項13所述的藥物組合物，所述的片劑或顆粒進一步含有至少一種包衣材料，所述的包衣材料可選自羥丙甲纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮、聚乙酸乙烯酯樹脂、聚乙烯醇縮醛二乙氨基乙酸酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散體、歐巴代中的一種或多種。
  15. 如請求項12所述的藥物組合物，所述的(R )-5-氰基-N-（1-（2-羥基-2-（4-甲基-1-羰基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基）乙基）哌啶-4-基）-4-甲氧基吡啶甲醯胺或其可藥用鹽的粒徑d0.9小於80μm，優選d0.9小於60μm，最優選d0.9小於40μm。
  16. 如請求項1-15任一項所述的藥物組合物，所述的(R )-5-氰基-N-（1-（2-羥基-2-（4-甲基-1-羰基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基）乙基）哌啶-4-基）-4-甲氧基吡啶甲醯胺的可藥用鹽選自酒石酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽或氫溴酸鹽，優選L-酒石酸鹽或蘋果酸鹽，最優選L-酒石酸鹽。
  17. 一種製備請求項1-16任一項所述的藥物組合物的方法，其包括：1）(R )-5-氰基-N-（1-（2-羥基-2-（4-甲基-1-羰基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基）乙基）哌啶-4-基）-4-甲氧基吡啶甲醯胺或其可藥用鹽與選自填充劑和任選自崩解劑、助流劑和潤滑劑中的至少一種藥用輔料相混合的步驟，2）將步驟1）獲得的混合物濕法製粒、乾法製粒、直接壓片或灌裝膠囊的步驟，所述步驟2）優選乾法製粒或直接壓片。
  18. 如請求項17所述的藥物組合物的製備方法，其進一步包括包衣步驟，所用包衣劑可選自歐巴代、羥丙甲纖維素、乙基纖維素的一種或多種，優選歐巴代，所述歐巴代不含聚乙烯醇和/或聚乙二醇。
  19. 根據請求項1-16任一項所述的藥物組合物在製備用於治療或預防ROMK介導的疾病的藥物中的用途，所述的疾病選自肝硬化、急性和慢性的腎功能不全、腎病綜合症、肺動脈高血壓、心血管疾病、心肌梗塞、中風、心功能不全、肺張力過強、動脈粥樣硬化和腎結石中的一種或多種。
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