TW202043204A - 四唑啉酮取代的類固醇化合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本公開涉及式(AI)、(I)、(AII)和(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體或互變異構體，包括式(AI)、(I)、(AII)和(II)的化合物的藥物組合物及其用途，其中本文描述了R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R¹⁰ 、R^11a 、R^11b 、R¹² 、R¹⁶ 、R^19a 、R^19b 和R²⁰ 。預期這樣的化合物可用於預防和治療各種CNS相關病症，例如治療睡眠障礙、情緒障礙、運動障礙、驚厥性障礙、精神***症譜系障礙、記憶和/或認知障礙、人格障礙、孤獨症譜系障礙、疼痛、創傷性腦損傷、血管疾病、藥物濫用障礙和/或戒斷症候群或耳鳴等。

Description

四唑啉酮取代的類固醇化合物及其用途

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本申請要求2019年1月14日提交的美國臨時申請第62/792,243號的優先權，其公開內容通過引用整體併入本文。

本發明係關於四唑啉酮取代的類固醇化合物及其用途。

人腦包括大約1000億個神經元，形成了一個由無數連接組成的錯綜複雜的網絡，在大腦成熟期間和整個生命週期中，隨著來自外部和內部環境的輸入以及生理突觸、樹突和軸突的雕刻，這些神經元不斷地自我適應和重新連接。大腦興奮性被定義為動物的喚醒水平，從昏迷到抽搐的連續體，並受到各種神經遞質的調節。一般來說，神經遞質負責調節跨神經細胞膜的離子電導。

GABA_A (γ-氨基丁酸)_A 受體是哺乳動物腦內主要的抑制性神經遞質受體。每個異構體由五個同源或相同的亞基組成，圍繞著一個由GABA門控的中央氯離子選擇通道。神經元內氯離子濃度越高，大腦興奮性(喚醒水平)越低。GABA對整個大腦的興奮性有深遠的影響，因為大腦中多達40%的神經元利用GABA作為神經遞質。

已有大量文獻證明，GABA受體複合物影響廣泛的腦回路，這些回路對多種行為狀態如焦慮水平、癲癇發作、睡眠、警覺性和記憶力具有重要作用。與GABA類似的藥物，如巴比妥酸鹽和苯二氮卓類藥物，如安定，通過與GABA受體複合物上的特定調控位點相互作用而產生治療上的有用效果。除了苯二氮類藥物和巴比妥酸鹽的結合位點外，在GABA受體上還有一個明顯的神經活性類固醇結合位點(Lan, N.C.等人, Neurochem. Res. 16: 347-356(1991))。

神經活性類固醇(NASs)或神經類固醇是最有效的神經元興奮性調節劑。“神經類固醇”一詞最早由Etienne Baulieu在20世紀80年代提出，最初指的是大腦和中樞神經系統(CNS)中由膽固醇合成的內源性類固醇。神經類固醇已被證明主要通過GABA_A 受體(GABA_A R)的變構調節來影響中樞神經系統(CNS)的功能。術語神經類固醇已經擴展到包括合成的和自然衍生的具有類似於內源性神經類固醇的中樞神經系統作用的類似物。越來越多的證據表明，神經類固醇產生的失調在應激和與應激相關的精神障礙(包括情緒和焦慮障礙)的病理生理學中發揮了作用。

自20世紀70年代以來，許多神經活性類固醇(NAS)已經進入臨床開發階段，例如正在磺丁醚-β-環糊精製劑(“Phaxan”)作為靜脈麻醉劑的人體研究中對阿法沙龍(alfaxalone)進行研究。米那索龍(Minaxolone)是一種水溶性麻醉劑NAS。Marinus製藥公司一直在開發加奈索酮(ganaxolone)，其為四氫孕酮(allopregnanolone)的3β甲基衍生物，用於患有癲癇的成人和兒童的局灶起始發作(focalonset seizures)。Sage Treateutics正在開發佈瑞諾龍(Brexanolone)作為用於治療產後疾病的一種胃腸外持續輸注製劑。它們的口服GABA_A R促效劑SAGE-217正在開發中，用於治療情緒障礙、運動障礙和帕金森氏症。(Blanco，M.J.等人，生物有機化學與醫藥化學通訊(Bioorg. Med. Chem. Lett. )，28: 61-70(2018))。

許多NAS治療化合物受到毒性、製劑問題的困擾，並且在治療所需症候群方面並不總是有效。因此，需要新的和改進的神經活性類固醇，其用作腦興奮性調節劑，以及用於預防和治療CNS相關疾病。本文所述的化合物、組合物和方法涉及此目的。

本發明部分基於提供具有良好效力、藥代動力學(PK)特性、口服生物利用度、可配置性、穩定性、安全性、清除率和/或新陳代謝的新型化合物的期望。在某些實施方案中，改善的總PK參數和降低潛在毒性和副作用可以允許口服和/或長期給藥。

在本公開的一個實施方案中，提供一種藥物組合物，其包括式(AI)和(AII)的化合物及其任何亞類(例如式(I)、(I-A)-(I-D)、(I-A1)-(I-A8)、(I-B1)-(I-B8)、(I-C1)-(I-C7)、(I-D1)-(I-D7)、(I-E)-(I-G)、(I-E1)、(I-F1)、(I-G1)、(II)、(II-A)-(II-D)、(II-A1)-(II-A8)、(II-B1)-(II-B8)、(II-C1)-(II-C7)、(II-D1)-(II-D7)等)，包括表A的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥。在一個實施方案中，本公開的化合物具有式(AI)或式(AII)的結構：

或

； (AI)                                               (AII) 其中，

表示單鍵或雙鍵；以及 當

中的一個是雙鍵時，另一個

是單鍵並且R⁵ 不存在； 當

兩者都是單鍵時，則R⁵ 是氫； R² 、R⁴ 、R⁶ 、R⁷ 、R^11a 、R^11b 、R¹² 和R¹⁶ 各自獨立地是氫、鹵素、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、-OR^A 、-C(=O)R^A 、-C(=O)OR^A 、-OC(=O)R^A 、-OC(=O)OR^A 、-C(=O)NR^A R^A 、-NR^A R^A 、-NR^A C(=O)R^A 、-OC(=O)NR^A R^A 、-NR^A C(=O)OR^A 、-NR^A C(=O)NR^A R^A 、-SR^A 、-S(=O)R^A 、-S(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ OR^A 、-OS(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ NR^A R^A 、或-NR^A S(=O)₂ R^A ，其中R^A 獨立地是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、鹵代烷基、與氧連接時的氧保護基、與硫連接時的硫保護基、或與氮連接時的氮保護基；或者兩個R^A 基團可以與它們所連接的原子一起形成取代或未取代的雜環基或雜芳基環； 或者，R^11a 和R^11b 與它們都連接的碳原子一起形成任選含有選自N、O或S的一個或多個雜原子作為環成員的3-8員飽和、部分飽和或不飽和環；或R^11a 和R^11b 連接形成氧代(=O)基團； R³ 是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基； R¹⁰ 是氫、鹵素、氰基或取代或未取代的烷基； R^19a 是氫、取代或未取代的烷基、或-OR^A19 ，其中R^A19 是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、或取代或未取代的碳環基； R^19b 是氫或取代或未取代的烷基； 或者，R^19a 和R^19b 連接形成氧代(=O)基團，或R^19a 和R^19b 與它們都連接的碳原子一起形成任選含有選自N、O或S的一個或多個雜原子作為環成員的3-8員飽和、部分飽和或不飽和環；以及 R²⁰ 是氫、烷基、鹵代烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、芳基、C_6- C₁₂ 芳基-C₁ -C₆ 烷基-、雜芳基或雜芳基-C₁ -C₆ 烷基-，其中烷基、鹵代烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、芳基、C_6- C₁₂ 芳基-C₁ -C₆ 烷基-、雜芳基、並且雜芳基-C₁ -C₆ 烷基-可以任選地被取代基取代，所述取代基選自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、鹵代烷基、取代或未取代的-C_6- C₁₂ 芳基、取代或未取代的5-12員雜芳基、鹵素、硝基、氰基、-OR^A 、-C(=O)R^A 、-C(=O)OR^A 、-OC(=O)R^A 、-OC(=O)OR^A 、-C(=O)NR^A R^A 、-NR^A R^A 、-NR^A C(=O)R^A 、-OC(=O)NR^A R^A 、-NR^A C(=O)OR^A 、-NR^A C(=O)NR^A R^A 、-SR^A 、-S(=O)R^A 、-S(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ OR^A 、-OS(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ NR^A R^A 、或-NR^A S(=O)₂ R^A ，其中R^A 獨立地是氫或者取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、鹵代烷基、與氧連接時的氧保護基、與硫連接時的硫保護基、或與氮連接時的氮保護基、或者兩個R^A 基團可以與它們所連接的原子一起形成取代或未取代的雜環基或雜芳基環。

式(AI)或(AII)的化合物或其任何亞類(例如式(I)、(I-A)-(I-D)、(I-A1)-(I-A8)、(I-B1)-(I-B8)、(I-C1)-(I-C7)、(I-D1)-(I-D7)、(I-E)-(I-G)、(I-E1)、(I-F1)、(I-G1)、(II)、(II-A)-(II-D)、(II-A1)-(II-A8)、(II-B1)-(II-B8)、(II-C1)-(II-C7)、(II-D1)-(II-D7)等)，包括表A的化合物，或藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯、或其前藥在本文中統稱為“本發明的化合物”。

在本發明化合物的一個實施方案中，兩個

都是單鍵並且R⁵ 和R⁴ 是α構型。在一個實施方案中，兩個

都是單鍵並且R⁵ 和R⁴ 是β構型。在一個實施方案中，兩個

都是單鍵並且R⁵ 和R⁶ 是α構型。在一個實施方案中，兩個

都是單鍵並且R⁵ 和R⁶ 是β構型。在一個實施方案中，兩個都

是單鍵並且R⁴ 和R⁶ 是氫。在一個實施方案中，一個

是單鍵，並且R⁴ 或R⁶ 中的至少一個是氫、取代或未取代的-C_1-6 烷基、鹵素、-CH₃ 或-CF₃ 。在一個實施方案中，一個

是單鍵，並且R⁴ 或R⁶ 中的至少一個是F。

在一個實施方案中，本發明的化合物涉及式(I-A)、式(I-B)、式(II-A)或式(II-B)的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥。

在本發明化合物的一個實施方案中，取代基選自氟、氯、溴、氰基、硝基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-甲基羥基、嗎啉、吡咯烷、呱啶、呱嗪、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-OCH₂ F、-OCHF₂ 、-OCF₃ 、-乙基甲氧基、-甲基環丙基、-OR^A 、-C(=O)R^A 、-C(=O)OR^A 、-OC(=O)R^A 、-OC(=O)OR^A 、-C(=O)NR^A R^A 、-NR^A R^A 、-NR^A C(=O)R^A 、-OC(=O)NR^A R^A 、-NR^A C(=O)OR^A 、-NR^A C(=O)NR^A R^A 、-SR^A 、-S(=O)R^A 、-S(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ OR^A 、-OS(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ NR^A R^A 、或-NR^A S(=O)₂ R^A ，其中R^A 獨立地是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、-乙基甲氧基、-甲基環丙基或兩個R^A 基團可與它們所連接的原子一起形成雜環基或雜芳基環。

在本發明化合物的一個實施方案中，R² 為氫、-OH、-OCH₃ 、-OCH₂ CH₃ 、-OCH₂ CH₂ CH₃ 、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₃ 、取代或未取代的環丙基、氟或氯。

在本發明化合物的一個實施方案中，R⁴ 和R⁶ 是氫。

在本發明化合物的一個實施方案中，R⁴ 或R⁶ 中至少一個是氫、取代或未取代的-C_1-6 烷基、鹵素、-CH₃ 或-CF₃ 。

在本發明化合物的一個實施方案中，R⁷ 是氫、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH(CH₃ )₂ 、-OH、-OCH₃ 或-CH₂ OCH₃ 。

在本發明化合物的一個實施方案中，R^11a 和R^11b 都是氫。在一個實施方案中，R^11a 和R^11b 一起形成=O(氧代)。在一個實施方案中，R^11a 為OH、-OCH₃ 、-OCH₂ CH₃ 或-OCH₂ CH₃ CH₃ ，且R^11b 為氫。

在本發明化合物的一個實施方案中，R¹² 是氫、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH(CH₃ )₂ 、-OH、-OCH₃ 或-CH₂ OCH₃ 。

在本發明化合物的一個實施方案中，R¹⁶ 是氫、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH(CH₃ )₂ 、-OH、-OCH₃ 或-CH₂ OCH₃ 。

在本發明化合物的一個實施方案中，R^19a 和R^19b 均為氫；或R^19a 為-C_1-6 烷基且R^19b 為氫或-C_1-6 烷基。

在本發明化合物的一個實施方案中，R² 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R¹⁰ 、R^11a 、R^11b 、R¹² 、R¹⁶ 、R^19a 和R^19b 都是氫。

在本發明化合物的一個實施方案中，R³ 是氫、未取代的-C_1-6 烷基、-C_3-12 環烷基或C_3-12 環烷基-C_1-6 烷基-。

在本發明化合物的一個實施方案中，R²⁰ 是氫、取代或未取代的-C_1-6 烷基、-C_2-6 烯基、-C_2-6 炔基、-C_1-6 鹵代烷基、-C_3-12 環烷基、C_3-12 環烷基-C₁ -C₆ 烷基-、雜環基、-C₆ -C₁₂ 芳基、C₆ -C₁₂ 芳基-C₁ -C₆ 烷基-、5-12員雜芳基或5-12員雜芳基-C₁ -C₆ 烷基-。

在本發明化合物的一個實施方案中，R¹⁰ 為氫、鹵素、氰基、-CH₃ 、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ OCH₃ 或-CH₂ SCH₃ 。

在本發明化合物的一個實施方案中，所述化合物具有式(I-E1)或式(I-F1)的結構：

或

； (I-E1)                                                   (I-F1) 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥，其中： R³ 是氫、-C_1-6 烷基、-C_2-6 烯基或-C_2-6 炔基，各自任選地被一至三個選自鹵素或-C_1-6 烷氧基的基團取代； R¹⁰ 是氫、鹵素、氰基或-C_1-6 烷基，其中-C_1-6 烷基任選被鹵素或-C_1-3 烷氧基取代；以及 R²⁰ 是氫、-C_1-6 烷基、-C_2-6 烯基、-C_2-6 炔基、-C_1-6 鹵代烷基、-C_3-12 環烷基、C_3-12 環烷基-C₁ -C₆ 烷基-、3-12員雜環基、-C₆ -C₁₂ 芳基、C₆ -C₁₂ 芳基-C₁ -C₆ 烷基-、雜芳基-C₁ -C₆ 烷基-、或5-12員雜芳基、其各自可任選被鹵素、硝基、氰基、-C_1-6 烷基、-C_2-6 烯基、-C_2-6 炔基、-C_3-12 環烷基、3-12員雜環基、-C₆ -C₁₂ 芳基、5-12員雜芳基、-OR^A 、-C(=O)R^A 、-C(=O)OR^A 、-OC(=O)R^A 、-OC(=O)OR^A 、-C(=O)NR^A R^A 、-NR^A R^A 、-NR^A C(=O)R^A 、-OC(=O)NR^A R^A 、-NR^A C(=O)OR^A 、-NR^A C(=O)NR^A R^A 、-SR^A 、-S(=O)R^A 、-S(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ OR^A 、-OS(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ NR^A R^A 或-NR^A S(=O)₂ R^A 取代； 其中R^A 獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、碳環基、雜環基、芳基、C₆ -C₁₂ 芳基-C₁ -C₆ 烷基-、雜芳基、雜芳基-C₁ -C₆ 烷基-、與氧連接時的氧保護基、與硫連接時的硫保護基、當與氮連接時的氮保護基；或者兩個R^A 基團可以與它們所連接的原子一起形成取代或未取代的雜環基或雜芳基環； 其中所述取代基選自氟、氯、溴、氰基、硝基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、CH₂ CN、-CH₂ CH₂ CN、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-CH₂ OCH₃ 、-CH₂ SCH₃ 、-甲基羥基、嗎啉、吡咯烷、呱啶、呱嗪、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、噁唑、吡唑、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-OCH₂ F、-OCHF₂ 、-OCF₃ 、-乙基甲氧基、-甲基環丙基、-OR^A 、-C(=O)R^A 、-C(=O)OR^A 、-OC(=O)R^A 、-OC(=O)OR^A 、-C(=O)NR^A R^A 、-NR^A R^A 、-NR^A C(=O)R^A 、-OC(=O)NR^A R^A 、-NR^A C(=O)OR^A 、-NR^A C(=O)NR^A R^A 、-SR^A 、-S(=O)R^A 、-S(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ OR^A 、-OS(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ NR^A R^A 或-NR^A S(=O)₂ R^A ，其中R^A 獨立地是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、-乙基甲氧基或-甲基環丙基或兩個R^A 基團可與它們所連接的原子一起形成雜環基或雜芳基環。

在式(I-E1)、(I-F1)、(I-E)或(I-F)化合物的一個實施方案中，R³ 是任選地被一至三個選自鹵素或-C_1-6 烷氧基的基團取代的-C_1-6 烷基。在一個實施方案中，R³ 為-C_1-6 烷基。在一個實施方案中，R³ 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-CH₂ OCH₂ CH₃ 或-CH₂ OCH₃ 。在一個實施方案中，R³ 為-CH₃ 。

在式(I-E1)、(I-F1)、(I-E)或(I-F)化合物的一個實施方案中，R¹⁰ 是氫、鹵素、氰基、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-CH₂ OCH₃ 或-CH₂ SCH₃ 。在式(I-E1)、(I-F1)、(I-E)或(I-F)化合物的一個實施方案中，R¹⁰ 是氫、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH₂ OCH₃ 。 在本發明化合物的一個實施方案中，所述化合物具有式(I-G1)的結構：

(I-G1)； 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥，其中： R²⁰ 是氫、-C_1-6 烷基、-C_3-12 環烷基、C_3-12 環烷基-C_1-6 烷基-、-C₆ -C₁₂ 芳基或5-12員雜芳基，其各自可任選被鹵素、硝基、氰基、-C_1-6 烷基、-C_2-6 烯基、-C_2-6 炔基、-C_3-12 環烷基、3-12員雜環基、-C₆ -C₁₂ 芳基、5-12員雜芳基、-OR^A 、-C(=O)R^A 、-C(=O)OR^A 、-OC(=O)R^A 、-OC(=O)OR^A 、-C(=O)NR^A R^A 、-NR^A R^A 、-NR^A C(=O)R^A 、-OC(=O)NR^A R^A 、-NR^A C(=O)OR^A 、-NR^A C(=O)NR^A R^A 、-SR^A 、-S(=O)R^A 、-S(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ OR^A 、-OS(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ NR^A R^A 或-NR^A S(=O)₂ R^A 取代； 其中R^A 獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、碳環基、雜環基、芳基、C₆ -C₁₂ 芳基-C₁ -C₆ 烷基-、雜芳基、雜芳基-C₁ -C₆ 烷基-、與氧連接時的氧保護基、與硫連接時的硫保護基、當與氮連接時的氮保護基；或者兩個R^A 基團可以與它們所連接的原子一起形成雜環基或雜芳基環； 其中所述取代基選自氟、氯、溴、氰基、硝基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、CH₂ CN、-CH₂ CH₂ CN、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-CH₂ OCH₃ 、-CH₂ SCH₃ 、-甲基羥基、嗎啉、吡咯烷、呱啶、呱嗪、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、噁唑、吡唑、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-OCH₂ F、-OCHF₂ 、-OCF₃ 、-乙基甲氧基、-甲基環丙基、-OR^A 、-C(=O)R^A 、-C(=O)OR^A 、-OC(=O)R^A 、-OC(=O)OR^A 、-C(=O)NR^A R^A 、-NR^A R^A 、-NR^A C(=O)R^A 、-OC(=O)NR^A R^A 、-NR^A C(=O)OR^A 、-NR^A C(=O)NR^A R^A 、-SR^A 、-S(=O)R^A 、-S(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ OR^A 、-OS(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ NR^A R^A 或-NR^A S(=O)₂ R^A ，其中R^A 獨立地是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、-乙基甲氧基或-甲基環丙基或兩個R^A 基團可與它們所連接的原子一起形成雜環基或雜芳基環。

在式(I-E1)、(I-F1)、(I-G1)、(I-E)、(I-F)或(I-G)的化合物的一個實施方案中，R²⁰ 是氫、-C_1-6 烷基、-C_2-6 烯基、-C_2-6 炔基、-C_1-6 鹵代烷基、-C_3-12 環烷基、C_3-12 環烷基-C₁ -C₆ 烷基-、3-12員雜環基、-C₆ -C₁₂ 芳基、C₆ -C₁₂ 芳基-C₁ -C₆ 烷基-、雜芳基-C₁ -C₆ 烷基-、或5-12員雜芳基，其各自可任選被鹵素、硝基、氰基、-C_1-6 烷基、-C_2-6 烯基、-C_2-6 炔基、-C_3-12 環烷基、3-12員雜環基、-C₆ -C₁₂ 芳基、5-12員雜芳基、-OR^A 、-C(=O)R^A 、-C(=O)OR^A 、-OC(=O)R^A 、-OC(=O)OR^A 、-C(=O)NR^A R^A 、-NR^A R^A 、-NR^A C(=O)R^A 、-OC(=O)NR^A R^A 、-NR^A C(=O)OR^A 、-NR^A C(=O)NR^A R^A 、-SR^A 、-S(=O)R^A 、-S(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ OR^A 、-OS(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ NR^A R^A 或-NR^A S(=O)₂ R^A 取代。在一個實施方案中，R²⁰ 為-C_1-6 烷基、-C_3-12 環烷基、C_3-12 環烷基-C₁ -C₆ 烷基-、-C₆ -C₁₂ 芳基或5-12員雜芳基，其各自任選被取代。在一個實施方案中，R²⁰ 是-CH₃ 、-CF₃ 、-CH₂ CH₃ 、-i -Pr、-n -Pr、-i -Bu、-s -Bu、-t -Bu、-CH₂ 環丙基、-CH₂ CN或-CH₂ CH₂ CN。在一個實施方案中，R²⁰ 是-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-i -Pr、-n -Pr、-i -Bu、-s -Bu、-t -Bu或-CH₂ 環丙基。在一個實施方案中，R²⁰ 是環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在一個實施方案中，R²⁰ 是苯基。在一個實施方案中，R²⁰ 是被一個或多個鹵素、氰基或烷氧基取代的苯基。在一個實施方案中，R²⁰ 是吡啶。在一個實施方案中，R²⁰ 是被一個或多個鹵素、氰基或烷氧基取代的吡啶。在一個實施方案中，R²⁰ 是噁唑、吡唑或N-甲基吡唑。在一個實施方案中，R²⁰ 是氫。

在本發明化合物的一個實施方案中，所述化合物選自表A或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥。在本發明化合物的一個實施方案中，所述化合物選自實施例1-18中任一項製備的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥。在本發明化合物的一個實施方案中，所述化合物選自實施例19-29中任一項製備的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥。

在另一方面，本公開提供包括本發明化合物和藥學上可接受的載體或賦形劑的藥物組合物。在某些實施方案中，本發明的化合物以藥物組合物中的有效量提供。在某些實施方案中，本發明的化合物以治療有效量提供。在某些實施方案中，本發明化合物以預防有效量提供。

本文所述的本發明化合物在某些實施方案中用作GABA調節劑，例如以陽性或陰性方式影響GABA_A 受體。作為中樞神經系統(CNS)興奮性的調節劑，通過其調節GABA_A 受體的能力，這類化合物有望具有中樞神經系統(CNS)活性。

因此，在另一方面，本公開提供在有需要的受試對象中治療CNS相關病症的方法，其包括向受試對象施用有效量的本發明化合物。在某些實施例中，中樞神經系統相關治療是對睡眠障礙、情緒障礙、精神***症譜系障礙、驚厥性障礙、記憶和/或認知障礙、運動障礙、人格障礙、自閉症譜系障礙、疼痛、創傷性腦損傷、血管疾病、藥物濫用障礙和/或戒斷症候群或耳鳴的治療。

在本公開的一個實施方案中，提供了在有需要的受試對象中誘導鎮靜和/或麻醉的方法，包括向受試對象施用有效量的本發明化合物。

在某些實施方案中，本發明的化合物可以口服、皮下、靜脈或肌肉注射。在某些實施方案中，該化合物長期施用。

通過考慮隨後的詳細描述、實施例和申請專利範圍，其它目的和優點對於本領域技術人員將變得顯而易見。

出於所有目的，所有出版物、專利和專利申請，包括其中的任何附圖和附錄，均以引用的方式整體併入本文，其程度如同出於所有目的，每個單獨的出版物、專利或專利申請、附圖或附錄均已明確地並單獨地以引用的方式整體併入。 雖然本文描述了本公開的各種實施方案，但是對於本領域技術人員顯而易見的是，這些實施方案僅作為示例提供。在不脫離本公開的情況下，對本文描述的實施方案的許多修改和改變以及變化和替換對於本領域技術人員將是顯而易見的。應當理解，在實施本公開時可以採用本文所述實施方案的各種替代方案。還應當理解，本公開的每個實施方案可以任選地與本文所述的與該實施方案一致的任何一個或多個其它實施方案組合。

在以列表格式(例如，在馬庫什組中)呈現元素的情況下，應瞭解，還揭示元素的每一可能子組，且可從列表或組移除任何一個或一個以上元素。

還應當理解，除非明確地相反指示，否則在本文描述或要求保護的包括多於一個動作的任何方法中，該方法的動作的順序不必限於引用該方法的動作的順序，而是本公開包括其中順序如此受限的實施方案。

還應當理解，一般而言，當說明書或申請專利範圍中的實施方案被稱為包括一個或多個特徵時，本公開還涵蓋由這些特徵組成或基本上由這些特徵組成的實施方案。

還應當理解，本公開的任何實施例，例如在現有技術中發現的任何實施例，可以明確地從申請專利範圍中排除，而不管具體排除是否在說明書中陳述。

本文包括標題用於參考和説明定位某些部分。標題並不旨在限制在這些標題下的部分中描述的實施方案和概念的範圍，並且這些實施方案和概念可以在整個公開的其他部分中具有適用性。

[I.定義]

儘管相信本領域普通技術人員能很好地理解以下術語，但闡述以下定義是為了便於解釋本發明公開的主題。

在整個本說明書中，術語“約(about)”和/或“大約(approximately)”可以與數值和/或範圍結合使用。術語“約”應理解為意指接近所述值的那些值。例如，“約40[單位]”可意指在40的±25%內(例如，30至50)，在±20%、±15%、±10%、±9%、±8%、±7%、±6%、±5%、±4%、±3%、±2%、±1%、小於±1%或其中或其以下的任何其它值或值的範圍內。此外，短語“小於約[a值]”或“大於約[a值]”應根據本文提供的術語“約”的定義來理解。術語“約”和“大約”可互換使用。每當術語“約”或“大約”在兩個或更多個數值系列中的第一個數值之前時，術語“約”或“大約”適用於該系列中列出的所有數值。在某些實施方案中，術語“約”或“大約”是指在一個標準差內。

在整個本說明書中，為某些量提供了數值範圍。應當理解，這些範圍包括其中的所有子範圍。因此，範圍“50-80”包括其中所有可能的範圍(例如51-79、52-78、53-77、54-76、55-75、60-70等)。此外，給定範圍內的所有值可以是由此涵蓋的範圍的端點(例如，範圍50-80包括具有諸如55-80、50-75等端點的範圍)。

術語“一(a)”或“一(an)”是指一個或多個實體。因此，術語“一(a)(或一(an))”、“一個或多個”和“至少一個”在本文中可互換使用。此外，除非上下文清楚地要求存在一種且僅存在一種抑制劑，否則通過不定冠詞“一(a)”或“一(an)”提及的“促效劑(agonist)”不排除存在多於一種促效劑的可能性。

當術語“不大於”或“小於”在兩個或更多個數值序列中的第一個數值之前時，術語“不大於”或“小於”適用於該數值序列中的每個數值。

如本文所使用的，在本說明書和申請專利範圍中所使用的動詞“包括(comprise)”及其變形在其非限制性意義上被使用，以表示包括單詞之後的項目，但不排除未具體提及的專案。本發明可以適當地“包括(comprise)”申請專利範圍中描述的步驟、元素和/或試劑、“由其組成(consist of)”或“基本上由其組成(consist essentially of)”。

還應當注意，申請專利範圍可以被撰寫以排除任何可選元素。因此，該陳述旨在用作結合申請專利範圍要素的敘述或使用“負”限制來使用諸如“僅(solely)”、“僅(only)”等排他性術語的引用基礎。

本文使用的術語“示例性”表示“用作示例、實例或說明”。本文中表徵為“示例性”的任何實施方案不必解釋為比其它實施方案優選或有利。

除非另有說明，本文提及的所有重量百分比(即，“%重量”和“wt.%”和w/w)是相對於藥物組合物的總重量測量的。

如本文所用，“基本上(substantially)”或“基本上(substantial)”是指動作、特性、性質、狀態、結構、專案或結果的完全或幾乎完全的範圍或程度。例如，“基本上(substantially)”封閉的物體是指物體完全封閉或幾乎完全封閉。在某些情況下，偏離絕對完整性的確切允許程度肯能取決於特定的上下文。然而，一般而言，完成的接近度將具有與獲得絕對完成和完全完成相同的總體結果。當以否定的含義使用時，“基本上”的使用同樣適用於指完全或接近完全缺乏動作、特徵、性質、狀態、結構、專案或結果。例如，“基本上不含”其它活性劑的組合物要麼完全缺乏其它活性劑，或者幾乎完全缺乏其它活性劑，以致其效果就好像完全缺乏其他活性劑一樣。換句話說，“基本上不含”成分或元素或另一種活性劑的組合物仍然可以含有這種物質，只要其沒有可測量的效果。

除非另有說明，本文所用的以下術語具有以下含義： “醯基”是指–C(=O)-烷基。 “氨基”是指-NH₂ 基團。 “氰基”是指-CN基團。 “鹵代”、“鹵化物”或“鹵素”是指溴、氯、氟或碘基團。 “氫”是指H或D。 “羥基的(Hydroxy)”或“羥基(hydroxyl)”是指-OH基團。 “亞氨基”是指=NH取代基。 “硝基”是指-NO₂ 基團。 “氧代”是指=O取代基。 “硫代”是指=S取代基。 “巰基(Sulfhydryl)”和“含巰基的(mercapto)”是指-SH基團。

“烷基”或“烷基基團”是指具有1至20個碳原子的完全飽和的、直鏈(線性)或支鏈的烴鏈基團，並且其通過單鍵連接至分子的其餘部分。包括含有1至20個任何數目的碳原子的烷基。包括最多20個碳原子的烷基是C₁ -C₂₀ 烷基，包括最多10個碳原子的烷基是C₁ -C₁₀ 烷基，包括最多6個碳原子的烷基是C₁ -C₆ 烷基，包括最多5個碳原子的烷基是C₁ -C₅ 烷基。C₁ -C₅ 烷基包括C₅ 烷基、C₄ 烷基、C₃ 烷基、C₂ 烷基和C₁ 烷基(即甲基)。C₁ -C₆ 烷基包括上述C₁ -C₅ 烷基的所有部分，還包括C₆ 烷基。C₁ -C₁₀ 烷基包括上述C₁ -C₅ 烷基和C₁ -C₆ 烷基的所有部分，還包括C₇ 、C₈ 、C₉ 和C₁₀ 烷基。類似地，C₁ -C₁₂ 烷基包括所有前述部分，還包括C₁₁ 和C₁₂ 烷基。C₁ -C₁₂ 烷基的非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、仲丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基。除非在說明書中另外特別說明，烷基可以任選被取代。術語“低級烷基”是指C₁ -C₆ 烷基，其可以是直鏈或支鏈的，例如包括支鏈C₃ -C₆ 烷基。

“亞烷基”、“-烷基-”或“亞烷基鏈”是指完全飽和的、直鏈或支鏈的二價烴鏈基團，並且具有1至20個碳原子。C₁ -C₂₀ 亞烷基的非限制性實例包括亞甲基，乙烯，乙烯，丙烯，正丁烯，亞乙烯基、亞丙烯基，亞正丁烯基，亞丙炔基(propynylene)，亞正丁炔基(n -butynylene)等。亞烷基鏈通過單鍵與分子的其餘部分連接，並通過單鍵與基團連接。亞烷基鏈與分子其餘部分和基團的連接點可以通過鏈中的一個碳或任何兩個碳。除非在說明書中另外特別說明，否則亞烷基鏈可以任選地被取代。

“烯基(alkenyl)”或“烯基(alkenyl group)”是指具有2至20個碳原子並具有一個或多個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈基團。每個烯基通過單鍵與分子的其餘部分連接。包括含有2至20個任何數目的碳原子的烯基。包括最多20個碳原子的烯基是C₂ -C₂₀ 烯基，包括最多10個碳原子的烯基是C₂ -C₁₀ 鏈烯基，包括最多6個碳原子的烯基是C₂ -C₆ 鏈烯基，包括最多5個碳原子的烯基是C₂ -C₅ 鏈烯基。C₂ -C₅ 烯基包括C₅ 烯基、C₄ 烯基、C₃ 烯基和C₂ 烯基。C₂ -C₆ 烯基包括上述C₂ -C₅ 烯基的所有部分，還包括C₆ 烯基。C₂ -C₁₀ 烯基包括上述C₂ -C₅ 烯基和C₂ -C₆ 烯基的所有部分，還包括C₇ 、C₈ 、C₉ 和C₁₀ 烯基。類似地，C₂ -C₁₂ 烯基包括所有前述部分，還包括C₁₁ 和C₁₂ 烯基。C₂ -C₁₂ 烯基的非限制性實例包括乙烯基(ethenyl (vinyl))、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、5-辛烯基、6-辛烯基、7-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、4-壬烯基、5-壬烯基、6-壬烯基、7-壬烯基、8-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基、4-癸烯基、5-癸烯基、6-癸烯基、7-癸烯基、8-癸烯基、9-癸烯基、1-十一碳烯基、2-十一碳烯基、3-十一碳烯基、4-十一碳烯基、5-十一碳烯基、6-十一碳烯基、7-十一碳烯基、8-十一碳烯基、9-十一碳烯基、10-十一碳烯基、1-十二碳烯基、2-十二碳烯基、3-十二碳烯基、4-十二碳烯基、5-十二碳烯基、6-十二碳烯基、7-十二碳烯基、8-十二碳烯基、9-十二碳烯基、10-十二碳烯基和11-十二碳烯基。除非在說明書中另外特別說明，烷基可以任選被取代。

“亞烯基”或“亞烯基鏈”是指具有2至20個碳原子並具有一個或多個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈二價烴鏈基團。C₂ -C₂₀ 亞烯基的非限制性實例包括乙烯、丙烯、丁烯等。亞烯基鏈通過單鍵與分子的其餘部分連接，並通過單鍵與基團連接。亞烯基鏈與分子其餘部分和基團的連接點可以通過鏈中的一個碳或任何兩個碳。除非在說明書中另外特別說明，否則亞烯基鏈可以任選地被取代。

“炔基(alkynyl)”或“炔基(alkynyl group)”是指具有2至20個碳原子並具有一個或多個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴鏈基團。每個炔基通過單鍵與分子的其餘部分連接。包括含有2至20個任何數目的碳原子的炔基。包括最多20個碳原子的炔基是C₂ -C₂₀ 炔基，包括最多10個碳原子的炔基是C₂ -C₁₀ 炔基，包括最多6個碳原子的炔基是C₂ -C₆ 炔基，包括最多5個碳原子的炔基是C₂ -C₅ 炔基。C₂ -C₅ 炔基包括C₅ 炔基、C₄ 炔基、C₃ 炔基和C₂ 炔基。C₂ -C₆ 炔基包括上述C₂ -C₅ 炔基的所有部分，還包括C₆ 炔基。C₂ -C₁₀ 炔基包括上述C₂ -C₅ 炔基和C₂ -C₆ 炔基的所有部分，還包括C₇ 、C₈ 、C₉ 和C₁₀ 炔基。類似地，C₂ -C₁₂ 炔基包括所有前述部分，還包括C₁₁ 和C₁₂ 炔基。C₂ -C₁₂ 烯基的非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。除非在說明書中另外特別說明，烷基可以任選被取代。

“亞炔基”或“亞炔基鏈”是指具有2至20個碳原子並具有一個或多個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈二價烴鏈基團。C₂ -C₂₀ 亞炔基的非限制性實例包括亞乙炔基、亞炔丙基(propargylene)等。亞炔基鏈通過單鍵與分子的其餘部分連接，並通過單鍵與基團連接。亞炔基鏈與分子其餘部分和基團的連接點可以通過鏈內的一個碳或任何兩個碳。除非在說明書中另外特別說明，亞炔基鏈可以任選被取代。

“烷氧基”或“-O-烷基”是指式-OR_a 的基團，其中R_a 是含有1至20個碳原子的如上定義的烷基、烯基或炔基。除非在說明書中另外特別說明，烷氧基可以任選被取代。

“烷基氨基”是指式-NHR_a 或-NR_a R_a 的基團，其中每個R_a 獨立地是含有1至12個碳原子的如上定義的烷基、烯基或炔基。除非在說明書中另外特別說明，烷基氨基可以任選被取代。

“烷基羰基”是指-C(=O)R_a 部分，其中R_a 是如上定義的烷基、烯基或炔基基團。烷基羰基的非限制性實例是甲基羰基(“縮醛”)部分。烷基羰基也可稱為“Cw-Cz醯基”，其中w和z表示如上定義的R_a 中碳數目的範圍。例如，“C₁ -C₁₀ 醯基”是指如上所定義的烷基羰基，其中R_a 是如上所定義的C₁ -C₁₀ 烷基、C₁ -C₁₀ 烯基或C₁ -C₁₀ 炔基基團。除非在說明書中另外特別說明，烷基羰基可以任選被取代。

術語“氨基烷基”是指被一個或多個-NH₂ 基團取代的烷基。在某些實施方案中，氨基烷基被一個、兩個、三個、四個、五個或更多個-NH₂ 基團取代。氨基烷基可以任選地被一個或多個如本文所述的另外的取代基取代。

“芳基”是指包括氫、6至18個碳原子和至少一個芳環的烴環系統基團。為了本發明的目的，芳基可以是單環、雙環、三環或四環環系，其可以包括稠合或橋接環系。芳基包括但不限於衍生自以下的芳基：醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、甘菊環、苯、䓛、熒蒽、芴、不對稱-二環戊二烯并苯(as-indacene)、對稱-二環戊二烯并苯(s-indacene)、茚滿、茚、萘、迫苯并萘、菲、七曜烯(pleiadene)、芘和三亞苯。除非在說明書中另外特別說明，術語“芳基”意指包括任選取代的芳基。

“芳烷基”、“芳基烷基”或“-烷基芳基”是指式-R_b -R_c 的基團，其中R_b 是如上定義的亞烷基、亞烯基或亞炔基，R_c 是如上定義的一個或多個芳基，例如苄基、二苯基甲基等。除非在說明書中另外特別說明，芳烷基可以任選地被取代。

“碳環基”、“碳環(carbocyclic ring)”或“碳環(carbocycle)”是指其中形成環的原子各自為碳的環結構。碳環可以在環中包括3至20個碳原子。碳環包括芳基和環烷基。本文所定義的環烯基和環炔基。除非本說明書中另外特別說明，碳環基可以任選被取代。

“環烷基”是指僅由碳和氫原子組成的穩定的非芳族單環或多環完全飽和烴基，其可包括稠合或橋接環系，具有3至20個碳原子，優選具有3至10個碳原子，並且其通過單鍵連接至分子的其餘部分。單環環烷基包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。多環環烷基包括例如金剛烷基、降冰片基、十氫萘基、7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.1.0]己烷、八氫并環戊二烯、雙環[1.1.1]戊烷、立方烷等。除非在說明書中特別說明，環烷基可以任選被取代。

“環烯基”是指僅由碳和氫原子組成，具有一個或多個碳-碳雙鍵的穩定的非芳族單環或多環的烴基，其可以包括稠合或橋接的環體系，具有3至20個碳原子，較佳具有3至10個碳原子，並且其通過單鍵連接至分子的其餘部分。單環環烯基包括例如環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基等。多環環烯基包括例如雙環[2.2.1]庚-2-烯基等。除非在說明書中特別說明，環烯基可以任選被取代。

“環炔基”是指僅由碳和氫原子組成，具有一個或多個碳-碳三鍵的穩定的非芳族單環或多環的烴基，其可以包括稠合或橋接的環體系，具有3至20個碳原子，較佳具有3至10個碳原子，並且其通過單鍵連接至分子的其餘部分。單環環炔基包括例如環庚炔基、環辛炔基等。除非在說明書中另外特別說明，環炔基可以任選被取代。

“環烷基烷基”或“-烷基環烷基”是指式-R_b -R_d 的基團，其中R_b 是如上定義的亞烷基、亞烯基或亞炔基，R_d 是如上定義的環烷基、環烯基、環炔基。除非在說明書中另外特別說明，環烷基烷基可以任選被取代。

“鹵代烷基”是指被一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個如上定義的鹵素基團取代的如上定義的烷基基團，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。除非本說明書中另外特別說明，鹵代烷基可以任選被取代。

“鹵代烯基”是指被一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個如上定義的鹵素基團取代的如上定義的烯基基團，例如1-氟丙烯基、1,1-二氟丁烯基等。除非本說明書中另外特別說明，鹵代烯基可以任選被取代。

“鹵代炔基”是指被一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個如上定義的鹵素基團取代的如上定義的炔基基團，例如1-氟丙炔基、1-氟丁炔基等。除非本說明書中另外特別說明，鹵代烯基可以任選被取代。

“雜環基”、“雜環(heterocyclic ring)”或“雜環(heterocycle)”是指由2至12個碳原子和1至6個選自氮、氧和硫的雜原子組成的穩定的3至20員非芳族環基。雜環基或雜環包括如下定義的雜芳基。除非在本說明書中另外特別說明，雜環基可以是單環、雙環、三環或四環系，其可以包括稠合或橋接的環體系；雜環基中的氮、碳或硫原子可任選被氧化；氮原子可以任選地被季銨化；並且雜環基可以是部分或完全飽和的。此類雜環基的實例包括但不限於二氧戊環基(dioxolanyl)、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-氧代呱嗪基、2-氧代呱啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、呱啶基、呱嗪基、4-呱啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎寧環基、噻唑烷基、四氫呋喃基、三噻烷基(trithianyl)、四氫吡喃基、硫代嗎啉基(thiomorpholinyl)、硫嗎啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代嗎啉基和1,1-二氧代-硫代嗎啉基。除非在說明書中另外特別說明，雜環基可以任選被取代。

術語“羥基烷基”或“羥基烷基”是指被一個或多個羥基(-OH)取代的烷基。在某些實施方案中，羥基烷基被一個、兩個、三個、四個、五個或更多個-OH基團取代。羥烷基可以任選地被一個或多個如本文所述的另外的取代基取代。

術語“烴基”是指一價烴基，無論是脂族的、部分或完全不飽和的、無環的、環狀或芳族的、或前述的任何組合。在某些實施方案中，烴基具有1至40個或更多個、1至30個或更多個、1至20個或更多個、或1至10個或更多個碳原子。術語“亞烴基”是指二價烴基。烴基或亞烴基可以任選地被一個或多個如本文所述的取代基取代。

術語“雜烴基”是指其中一個或多個碳原子獨立地被選自氧、硫、氮和磷的雜原子替代的烴基。在某些實施方案中，雜烴基具有1至40個或更多個、1至30個或更多個、1至20個或更多個、或1至10個或更多個碳原子，和1至10個或更多個、或1至5個或更多個雜原子。術語“雜亞烴基”是指二價烴基。雜烴基和雜亞烴基的實例包括但不限於乙二醇和聚乙二醇部分，例如(-CH₂ CH₂ O-)_n H(單價雜烴基)和(-CH₂ CH₂ O-)_n (二價雜亞烴基)，其中n是1至12或更大的整數，以及丙二醇和聚丙二醇部分，例如(-CH₂ CH₂ CH₂ O-)_n H和(-CH₂ CH(CH₃ )O-)_n H(單價雜烴基)和(-CH₂ CH₂ CH₂ O-)_n 和(-CH₂ CH(CH₃ )O-)_n (二價雜亞烴基)，其中n是1至12或更大的整數。雜烴基或雜亞烴基可以任選被一個或多個如本文所述的取代基取代。

“N-雜環基”是指含有至少一個氮的如上定義的雜環基，並且其中雜環基與分子其餘部分的連接點是通過雜環基中的氮原子。除非在說明書中另外特別說明，N-雜環基可以任選被取代。

“雜環基烷基”或“-烷基雜環基”是指式-R_b -R_e 的基團，其中R_b 是如上定義的亞烷基、亞烯基或亞炔基鏈，R_e 是如上定義的雜環基，並且如果雜環基是含氮雜環基，則雜環基可在氮原子處與烷基、烯基、炔基連接。除非在說明書中另外特別說明，雜環基烷基可以任選被取代。

“雜芳基”是指包括氫原子、1至13個碳原子，1至6個選自氮、氧和硫的雜原子以及至少一個芳環的5至20員環系基團。出於本發明的目的，雜芳基可以是單環、雙環、三環或四環環系，其可以包括稠合或橋接環系；雜芳基中的氮、碳或硫原子可任選被氧化；氮原子可以任選被季銨化。實例包括但不限於氮雜環庚烯基(azepinyl)、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧雜環戊烯基(benzodioxolyl)、苯并呋喃基、苯并噁唑基(benzooxazolyl)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧雜環庚烯基(benzo[b ][1,4]dioxepinyl)、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘並呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并二氧雜環己烯基(benzodioxinyl)、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基(benzopyranonyl)、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基(benzofuranonyl)、苯并噻吩基(benzothienyl)(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并***基、苯并[4,6]咪唑並[1,2-a]吡啶基、哢唑基、噌啉基(cinnolinyl)、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、中氮茚基(indolizinyl)、異噁唑基、萘啶基(naphthyridinyl)、噁二唑基(oxadiazolyl)、2-氧代氮雜革基(2-oxoazepinyl)、噁唑基、環氧乙烷基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化噠嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基(phenazinyl)、吩噻嗪基、吩噁嗪基(phenoxazinyl)、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎寧環基、異喹啉基、四氫喹啉基、噻唑基、噻二唑基、***基、四唑基、四唑啉酮基、三嗪基和苯硫基(即噻吩基)。除非在說明書中另外特別說明，雜芳基可以任選被取代。

“N-雜芳基”是指含有至少一個氮的如上定義的雜芳基，並且其中雜芳基與分子其餘部分的連接點是通過雜芳基中的氮原子。除非在說明書中另外特別說明，N-雜芳基可以任選被取代。

“雜芳基烷基”或“-烷基雜芳基”是指式 -R_b -R_f 的基團，其中R_b 是如上定義的亞烷基、亞烯基或亞炔基鏈，R_f 是如上定義的雜芳基。除非本說明書中另外特別說明，雜芳基烷基可以任選被取代。

“硫代烷基”是指式-SR_a 的基團，其中R_a 是含有1至12個碳原子的如上定義的烷基、烯基或炔基。除非在說明書中另外特別說明，硫代烷基可以任選被取代。

本文所用的術語“取代的”是指任何上述基團(即烷基、亞烷基、烯基、亞烯基、炔基、亞炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基羰基、硫代烷基、芳基、芳烷基、碳環基、環烷基、環烯基、環炔基、環烷基烷基、鹵代烷基、雜環基、N-雜環基、雜環基烷基、雜芳基、N-雜芳基和/或雜芳基烷基)其中至少一個氫原子被連接到非氫原子的鍵替代，所述非氫原子例如但不限於：鹵素原子例如F、Cl、Br和I；基團如羥基、烷氧基和酯基中的氧原子；基團如硫醇基、硫代烷基、碸基、磺醯基和亞碸基中的硫原子；基團如胺、醯胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、醯亞胺和烯胺中的氮原子；基團如三烷基甲矽烷基、二烷基芳基甲矽烷基、烷基二芳基甲矽烷基和三芳基甲矽烷基中的矽原子；以及各種其它基團中的其它雜原子。“取代的”還指其中一個或多個氫原子被雜原子的高級鍵(例如雙鍵或三鍵)替代的任何上述基團，雜原子例如氧代基、羰基、羧基和酯基中的氧；和如亞胺，肟，腙和腈基中的氮。例如，“取代的”包括其中一個或多個氫原子被鹵素、氰基、硝基、羥基、巰基、氨基、-OR_g 、-SR_g 、-NR_h R_i 、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、羥基烷基、氨基烷基、-烷基環烷基、-烷基雜環基、-烷基芳基、-烷基雜芳基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(=O)R_g 、-C(=NR_j )R_g 、-S(=O)R_g 、-S(=O)₂ R_g 、-S(=O)₂ OR_k 、-C(=O)OR_k 、-OC(=O)R_g 、-C(=O)NR_h R_i 、-NR_g C(=O)R_g 、-S(=O)₂ NR_h R_i 、-NR_g S(=O)₂ R_g 、-OC(=O)OR_g 、-OC(=O)NR_h R_i 、-NR_g C(=O)OR_g 、-NR_g C(=O)NR_h R_i 、-NR_g C(=NR_j )NR_h R_i 、-P(=O)(R_g )₂ 、-P(=O)(OR_k )R_g 、-P(=O)(OR_k )₂ 、-OP(=O)(R_g )₂ 、-OP(=O)(OR_k )R_g 和-OP(=O)(OR_k )₂ ,替代的任何上述基團。其中：R_g 每次出現時獨立地選自氫、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、氨基烷基、-烷基環烷基、-烷基雜環基、-烷基芳基、-烷基雜芳基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；R_h 和R_i 每次出現時獨立地選自氫、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、氨基烷基、-烷基環烷基、-烷基雜環基、-烷基芳基、-烷基雜芳基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，或者R_h 和R_i 與它們所連接的氮原子一起形成雜環或雜芳基環；R_j 每次出現時獨立地為氫、-OR_g 、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、氨基烷基、-烷基環烷基、-烷基雜環基、-烷基芳基、-烷基雜芳基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；並且R_k 每次出現時獨立地為氫、Z、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、氨基烷基、-烷基環烷基、-烷基雜環基、-烷基芳基、-烷基雜芳基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中Z每次出現時獨立地為H⁺ 、Li⁺ 、Na⁺ 、K⁺ 、Cs⁺ 、Mg⁺² 、Ca⁺² 或-⁺ N(R_g )₂ R_h R_i 。

如本文所用，符號“

”(下文可稱為“連接鍵的點”)表示作為兩個化學實體之間連接點的鍵，其中一個化學實體描繪為連接到連接點且另一個化學實體未描繪為連接到連接點。例如，“

”表示化學實體“XY”通過連接鍵鍵合到另一化學實體。此外，與未描述的化學實體的特定連接點可以通過推斷來指定。例如，化合物CH₃ -R³ ，其中R³ 是H或“

”是指當R³ 是“XY”時，連接鍵的點是與R³ 被描述成鍵合至CH₃ 的鍵相同的鍵。

“稠合的”是指與本發明化合物中存在的環結構稠合的本文所述的任何環結構。當稠環是雜環基環或雜芳基環時，現有環結構上成為稠合雜環基環或稠合雜芳基環的一部分的任何碳原子可以被氮原子替代。

本文所用的“氧保護基”是指能夠保護游離羥基的氧原子的基團，其可以隨後除去而不干擾分子的其餘部分。在一些實施方案中，氧保護基可以通過容易獲得的，較佳無毒的試劑以良好的產率選擇性地除去，所述試劑不與分子中存在的其它官能團反應並且具有最小的額外官能團以避免在保護位點處的進一步反應。保護基的相容性通常考慮後續步驟中的反應條件。氧保護基可以是烷氧基羰基、醯基、縮醛、醚、酯、甲矽烷基醚、烷基磺醯基或芳基磺醯基。氧保護基的非限制性實例包括烯丙基、三苯基甲基(三苯甲基或Tr)、苄基、甲磺醯基、對甲苯磺醯基、對甲氧基苄基(PMB)、對甲氧基苯基(PMP)、甲氧基甲基(MOM)、β-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、四氫吡喃基(THP)、乙氧基乙基(EE)、甲硫基甲基(MTM)₁ 、2-甲氧基-2-丙基(MOP)、2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基(SEM)、苯甲酸鹽(Bz)₁ 、碳酸烯丙酯、2,2,2-三氯乙基碳酸酯(Troc)、2-三甲基甲矽烷基乙基碳酸酯、三甲基甲矽烷基(TMS)、三乙基甲矽烷基(TES)、三異丙基甲矽烷基(TIPS)、三苯基甲矽烷基(TPS)、叔丁基二甲基甲矽烷基(TBDMS)₁ 和叔丁基二苯基甲矽烷基(TBDPS)。用於氧及其合成的各種保護基可以在T.W. Greene和P.G.M. Wuts，約翰威立國際出版公司(John Wiley & Sons)1999年的“有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)”中找到。

本文所用的“氮保護基”是指能夠保護游離氨基或NH基團的氮原子的基團，其可以隨後除去而不干擾分子的其餘部分。在一些實施方案中，氮保護基可以通過容易獲得的，較佳無毒的試劑以良好的產率選擇性地除去，所述試劑不與分子中存在的其它官能團反應並且具有最小的額外官能團以避免在保護位點處的進一步反應。保護基的相容性通常考慮後續步驟中的反應條件。氮保護基可以是甲矽烷基、取代的甲矽烷基、烷基醚、取代的烷基醚、環烷基醚、取代的環烷基醚、烷基、取代的烷基、氨基甲酸酯、脲、醯胺、醯亞胺、烯胺、亞磺醯基、磺醯基、硝基、亞硝基、氧化物、氧膦基、磷醯基、甲矽烷基、有機金屬、二取代硼酸和硼酸基團。氮保護基的非限制性實例包括甲矽烷基保護基(例如SEM：三甲基甲矽烷基乙氧基甲基、TBDMS：叔丁基二甲基甲矽烷基)；烷基醚保護基例如環烷基醚(例如THP：四氫吡喃)；氨基甲酸酯保護基例如烷氧基羰基(例如Boc：叔丁氧基羰基)、芳氧基羰基(例如Cbz：苄氧基羰基和FMOC：芴-9-甲氧基羰基)、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基)、烷基羰基或芳羰基、取代的烷基、特別是芳基烷基(例如三苯甲基(三苯基甲基)、苄基和取代的苄基)、乙醯基、新戊醯基等。用於氮及其合成的各種保護基可以在T.W. Greene和P.G.M. Wuts，約翰威立國際出版公司(John Wiley & Sons)1999年的“有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)”中找到。

本文所用的“硫保護基”是指能夠保護游離硫醇基團的硫原子的基團，其可以隨後除去而不干擾分子的其餘部分。在一些實施方案中，硫保護基可以通過容易獲得的，較佳無毒的試劑以良好的產率選擇性地除去，所述試劑不與分子中存在的其它官能團反應並且具有最小的額外官能團以避免在保護位點處的進一步反應。保護基的相容性通常考慮後續步驟中的反應條件。硫保護基的非限制性實例包括ACM(乙醯胺基甲基)等，吡啶甲基、三苯甲基等，二甲基苯基等，呫噸基(xanthyl)、苯甲醯甲基(phenacyl)等，苄基、芴基甲基(FM)等，2-吡喃基等，或低級烷基羰基和二硫化物部分。

本文公開的本發明還意在涵蓋所公開的化合物的體內代謝產物。這些產物可以由例如所施用化合物的氧化、還原、水解、醯胺化、酯化等，主要是由於酶促過程產生。因此，本發明包括通過一種方法產生的化合物，該方法包括將本發明的化合物給予哺乳動物一段足以產生其代謝產物的時間。這類產品通常是通過給動物，如大鼠、小鼠、豚鼠、猴子或人施用可檢測劑量的本發明放射性標記化合物來鑒定的，這樣就有足夠的時間進行新陳代謝，並從尿液、血液或其他生物樣本中分離出其轉化產物。

“穩定的化合物”和“穩定的結構”是指足夠堅固以經受從反應混合物中分離至有用純度並配製成有效治療劑的化合物。

如本文所用，“受試對象”可以是人類(即，任何年齡組的男性或女性，例如，兒科對象(例如，嬰兒、兒童、青少年)或成人對象(例如，年輕人、中年人或老年人))、非人靈長類動物(例如，食蟹猴、恆河猴)、哺乳動物、大鼠、小鼠、牛、馬、豬、綿羊、山羊、狗、貓等。術語“人”、“受試對象”和“患者”在本文中可互換使用，例如指哺乳動物受試對象，例如人類受試對象。

“哺乳動物”包括人和家畜如實驗動物和家庭寵物(例如貓、狗、豬、牛、綿羊、山羊、馬、兔)和非家畜如野生動物等。

“任選的(optional)”或“任選地(optionally)”是指隨後描述的情況的事件可以發生或不能發生，並且該描述包括所述事件或情況發生的情況和不發生的情況。例如，“任選取代的芳基”是指芳基可以被取代或不被取代，並且該描述包括取代的芳基和沒有取代的芳基。

“藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑”包括但不限於任何佐劑、載體、賦形劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、鮮味劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑，其已被美國食品和藥物管理局批准可接受用於人或家畜。

“藥學上可接受的鹽”包括酸加成鹽和鹼加成鹽。

“藥學上可接受的酸加成鹽”是指保留游離鹼的生物有效性和性質的那些鹽，其不是生物學上或其它方面不希望的，並且其與無機酸形成，所述無機酸例如但不限於鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有機酸，例如但不限於乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、藻酸、抗壞血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯氨基苯甲酸、樟腦酸、樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、異丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。

“藥學上可接受的鹼加成鹽”是指保持游離酸的生物有效性和性質的那些鹽，其不是生物學上或其它方面不希望的。這些鹽通過向游離酸中加入無機鹼或有機鹼來製備。衍生自無機鹼的鹽包括但不限於鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽等。較佳的無機鹽是銨鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽和鎂鹽。衍生自有機鹼的鹽包括但不限於伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、環胺和鹼性離子交換樹脂，例如氨、異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二環己胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、海巴明(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、苯乙苄胺、苄星(benzathine)、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可哥鹼、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、呱嗪、呱啶、N-乙基呱啶、聚胺樹脂等的鹽。特別較佳的有機鹼是異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環己胺、膽鹼和咖啡因。

通常結晶產生本發明化合物的溶劑化物。如本文所用，術語“溶劑化物”是指包括一個或多個本發明化合物分子與一個或多個溶劑分子的聚集體。溶劑可以是水，在這種情況下溶劑化物可以是水合物。或者，溶劑可以是有機溶劑。因此，本發明的化合物可以作為水合物存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等、以及相應的溶劑化形式。本發明的化合物可以是真正的溶劑化物，而在其它情況下，本發明的化合物可以僅僅保留外來的水或者是水加上一些外來溶劑的混合物。

“藥物組合物”是指本發明化合物和本領域普遍接受的用於將生物活性化合物遞送至哺乳動物例如人的介質的製劑。這種介質包括所有藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

術語“藥學上可接受的”是指適合用於與受試對象的組織和器官接觸而沒有過度刺激、過敏反應、免疫原性和毒性的物質(例如，活性成分或賦形劑)，其與合理的益處/風險比相稱，並且對於其預期用途是有效的。藥物組合物的“藥學上可接受的”載體或賦形劑也與組合物的其它成分相容。

“有效量”是指治療有效量或預防有效量。“治療有效量”是指在必要的劑量和時間內達到預期治療效果(例如縮小腫瘤大小、延長壽命、延長預期壽命)的有效量，或足以防止正在治療的疾病或障礙發展，或在一定程度上減輕或消除正在治療的疾病或障礙。術語“治療有效量”也是指研究人員、獸醫、醫生或臨床醫生尋求的足以引起細胞、組織、器官、系統、動物或人的生物或醫學反應的化合物的量。化合物的治療有效量可以根據諸如受試對象的疾病狀態、年齡、性別和體重以及該化合物在受試對象中引起所需反應的能力等因素而變化。可以調整劑量方案以提供最佳治療反應。治療有效量也是其中化合物的任何毒性或有害作用超過治療有益作用的量。“預防有效劑量”是指在必要的劑量和時間內達到預期預防效果(如縮小腫瘤、延長壽命、延長預期壽命或防止***癌進展為耐閹割形式)的有效量。通常，在疾病的早期或之前在受試對象中使用預防劑量，使得預防有效量可以小於治療有效量。

本文所用的“治療(treating)”或“治療(treatment)”涵蓋治療患有關注疾病或病症的哺乳動物，較佳患有關注疾病或病症的人，並且包括： 1.預防該疾病或病症在哺乳動物中發生，特別是當所述哺乳動物易患該病症但尚未被診斷為患有該病症時； 2.抑制疾病或病症，即阻止其發展； 3.緩解疾病或病症，即使疾病或病症消退；或者 4.減輕由疾病或病症引起的症狀，即減輕疼痛而不治療潛在的疾病或病症。如本文所用，術語“疾病”、“病症”和“障礙”可以互換使用或可以不同，因為特定的疾病或病症不能具有已知的病原體(所以病因尚未確定)，因此其尚未被認為是疾病，而僅被認為是不期望的病症或症候群，其中臨床醫生已經確定了或多或少特定的一組症狀。

“治療性治療”涵蓋在受試對象患有特定疾病、障礙或病症時發生的作用，其降低疾病、障礙或病症的嚴重性，或延遲或減緩疾病、障礙或病症的進展。“預防性治療”包括在受試對象開始患有特定疾病、障礙或病症之前發生的作用。

術語“預防(prevent)”、“預防(preventing)”和“預防(prevention)”包括延遲或阻止疾病或障礙的發作，阻止受試對象獲得疾病或障礙，以及降低受試對象獲得疾病或障礙的風險。

本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽可含有一個或多個不對稱中心，因此可產生對映異構體、非對映異構體和其它立體異構形式，其可根據絕對立體化學定義為(R)-或(S)-或(D)-或(L)-氨基酸。本發明意在包括所有這些可能的異構體，以及它們的外消旋和光學純形式，無論它們是否在本文中具體描述。光學活性(+)和(-)，(R)-和(S)-，或(D)-和(L)-異構體可以使用手性合成子或手性試劑製備，或使用常規技術例如色譜法和分步結晶拆分。用於製備/分離單個對映異構體的常規技術包括從合適的光學純的前體進行手性合成或使用例如手性高壓液相色譜(HPLC)拆分外消旋體(或鹽或衍生物的外消旋體)。當本文所述的化合物含有烯屬雙鍵或其它幾何不對稱中心時，除非另有說明，否則意指該化合物包括E和Z幾何異構體。同樣，也包括所有互變異構形式。

“立體異構體”是指由通過相同鍵鍵合的相同原子組成但具有不同三維結構的化合物，其不可互換。本發明涵蓋各種立體異構體及其混合物且包括“對映異構體”，其是指分子彼此為不可重疊鏡像的兩種立體異構體。

“互變異構體”是指從分子的一個原子到同一分子的另一個原子的質子移位。本發明包括任何所述化合物的互變異構體。

“平衡離子”或“陰離子平衡離子”是與陽離子季氨基結合以保持電中性的帶負電荷的基團。示例性平衡離子包括鹵離子(例如F^- 、Cl^- 、Br^- 、I^- )、NO₃ ^- 、ClO₄ ^- 、OH^- 、H₂ PO₄ ^- 、HSO₄ ^- 、SO₄ ^2- 磺酸鹽離子(例如甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、10-樟腦磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、萘-1-磺酸-5-磺酸鹽、乙-1-磺酸-2-磺酸鹽、等)和羧酸鹽離子(例如乙酸鹽、醋酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、甘油酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、乙醇酸鹽等)。

本文所用的術語“藥物組合”、“治療組合”或“組合”是指包括至少兩種治療活性劑的單一劑型，或包括至少兩種治療活性劑一起或單獨用於組合治療的單獨劑型。例如，一種治療活性劑可以配製成一種劑型，另一種治療活性劑可以配製成單一或不同的劑型。例如，一種治療活性劑可以配製成固體口服劑型，而第二種治療活性劑可以配製成用於胃腸外給藥的溶液劑型。

本文所用的化學命名方案和結構圖是I.U.P.A.C.命名系統的修改形式，使用ACD/名稱(版本9.07)軟體程式，ChemDraw Ultra(版本11.0.1)和/或ChemDraw Ultra(版本14.0)軟體命名程式(CambridgeSoft)。對於本文所用的複雜化學名稱，取代基在其所連接的基團之前命名。例如，環丙基甲基包括具有環丙基取代基的甲基主鏈。除了如下所述，在本文的化學結構圖中確定了所有鍵，除了假定與足夠的氫原子鍵合而完成化合價的一些碳原子。

[II.本公開的化合物]

本公開的一個實施方案涉及式(AI)或(AII)的新的四唑啉酮取代的神經活性類固醇化合物：

或

； (AI)                                 (AII) 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥；其中：

表示單鍵或雙鍵； 當

中的一個是雙鍵時，另一個

是單鍵並且R⁵ 不存在； 當

兩者都是單鍵時，則R⁵ 是氫； R² 、R⁴ 、R⁶ 、R⁷ 、R^11a 、R^11b 、R¹² 和R¹⁶ 各自獨立地是氫、鹵素、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、-OR^A 、-C(=O)R^A 、-C(=O)OR^A 、-OC(=O)R^A 、-OC(=O)OR^A 、-C(=O)NR^A R^A 、-NR^A R^A 、-NR^A C(=O)R^A 、-OC(=O)NR^A R^A 、-NR^A C(=O)OR^A 、-NR^A C(=O)NR^A R^A 、-SR^A 、-S(=O)R^A 、-S(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ OR^A 、-OS(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ NR^A R^A 、或-NR^A S(=O)₂ R^A ，其中R^A 獨立地是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、鹵代烷基、與氧連接時的氧保護基、與硫連接時的硫保護基、或與氮連接時的氮保護基，或者兩個R^A 基團可以與它們所連接的原子一起形成取代或未取代的雜環基或雜芳基環； 或者，R^11a 和R^11b 與它們都連接的碳原子一起形成任選含有選自N、O或S的一個或多個雜原子作為環成員的3-8員飽和、部分飽和或不飽和環(例如碳環基或雜環基環)；或R^11a 和R^11b 連接形成氧代(=O)基團； R³ 是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基； R¹⁰ 是氫、鹵素、氰基或取代或未取代的烷基； R^19a 是氫、取代或未取代的烷基、或-OR^A19 ，其中R^A19 是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、或取代或未取代的碳環基； R^19b 是氫或取代或未取代的烷基； 或者，R^19a 和R^19b 連接形成氧代(=O)基團，或R^19a 和R^19b 與它們都連接的碳原子一起形成任選含有選自N、O或S的一個或多個雜原子作為環成員的3-8員飽和、部分飽和或不飽和環(例如碳環或雜環基環)；以及 R²⁰ 是氫、烷基、鹵代烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、芳基、C6-C12芳基-C1-C6烷基-、雜芳基或雜芳基-C1-C6烷基-，其中烷基、鹵代烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、芳基、C6-C12芳基-C1-C6烷基-、雜芳基、並且雜芳基-C₁ -C₆ 烷基-可以任選地被取代基取代，所述取代基選自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、鹵代烷基、取代或未取代的-C_6- C₁₂ 芳基、取代或未取代的5-12員雜芳基、鹵素、硝基、氰基、-OR^A 、-C(=O)R^A 、-C(=O)OR^A 、-OC(=O)R^A 、-OC(=O)OR^A 、-C(=O)NR^A R^A 、-NR^A R^A 、-NR^A C(=O)R^A 、-OC(=O)NR^A R^A 、-NR^A C(=O)OR^A 、-NR^A C(=O)NR^A R^A 、-SR^A 、-S(=O)R^A 、-S(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ OR^A 、-OS(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ NR^A R^A 、或-NR^A S(=O)₂ R^A ，其中R^A 獨立地是氫或者取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、鹵代烷基、與氧連接時的氧保護基、與硫連接時的硫保護基、或與氮連接時的氮保護基、或者兩個R^A 基團可以與它們所連接的原子一起形成取代或未取代的雜環基或雜芳基環。

本公開的一個實施方案涉及式(I)或(II)的新的四唑啉酮取代的神經活性類固醇化合物：

或

； (I)                                    (II) 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥；其中：

表示單鍵或雙鍵； 當

中的一個是雙鍵時，另一個

是單鍵並且R⁵ 不存在； 當

兩者都是單鍵時，則R⁵ 是氫； R² 、R⁴ 、R⁶ 、R⁷ 、R^11a 、R^11b 、R¹² 和R¹⁶ 各自獨立地是氫、鹵素、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、-OR^A 、-C(=O)R^A 、-C(=O)OR^A 、-OC(=O)R^A 、-OC(=O)OR^A 、-C(=O)NR^A R^A 、-NR^A R^A 、-NR^A C(=O)R^A 、-OC(=O)NR^A R^A 、-NR^A C(=O)OR^A 、-NR^A C(=O)NR^A R^A 、-SR^A 、-S(=O)R^A 、-S(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ OR^A 、-OS(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ NR^A R^A 、或-NR^A S(=O)₂ R^A ，其中R^A 獨立地是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、鹵代烷基、與氧連接時的氧保護基、與硫連接時的硫保護基、或與氮連接時的氮保護基，或者兩個R^A 基團可以與它們所連接的原子一起形成取代或未取代的雜環基或雜芳基環； 或者，R^11a 和R^11b 與它們都連接的碳原子一起形成任選含有選自N、O或S的一個或多個雜原子作為環成員的3-8員飽和、部分飽和或不飽和環(例如碳環基或雜環基環)；或R^11a 和R^11b 連接形成氧代(=O)基團； R³ 是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基； R¹⁰ 是氫或取代或未取代的烷基； R^19a 是氫、取代或未取代的烷基、或-OR^A19 ，其中R^A19 是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、或取代或未取代的碳環基； R^19b 是氫或取代或未取代的烷基； 或者，R^19a 和R^19b 連接形成氧代(=O)基團，或R^19a 和R^19b 與它們都連接的碳原子一起形成任選含有選自N、O或S的一個或多個雜原子作為環成員的3-8員飽和、部分飽和或不飽和環(例如碳環或雜環基環)；以及 R²⁰ 是氫、烷基、鹵代烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、芳基、C6-C12芳基-C1-C6烷基-、雜芳基或雜芳基-C1-C6烷基-，其中烷基、鹵代烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、芳基、C6-C12芳基-C1-C6烷基-、雜芳基、並且雜芳基-C₁ -C₆ 烷基-可以任選地被取代基取代，所述取代基選自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、鹵代烷基、取代或未取代的-C_6- C₁₂ 芳基、取代或未取代的5-12員雜芳基、鹵素、硝基、氰基、-OR^A 、-C(=O)R^A 、-C(=O)OR^A 、-OC(=O)R^A 、-OC(=O)OR^A 、-C(=O)NR^A R^A 、-NR^A R^A 、-NR^A C(=O)R^A 、-OC(=O)NR^A R^A 、-NR^A C(=O)OR^A 、-NR^A C(=O)NR^A R^A 、-SR^A 、-S(=O)R^A 、-S(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ OR^A 、-OS(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ NR^A R^A 、或-NR^A S(=O)₂ R^A ，其中R^A 獨立地是氫或者取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、鹵代烷基、與氧連接時的氧保護基、與硫連接時的硫保護基、或與氮連接時的氮保護基、或者兩個R^A 基團可以與它們所連接的原子一起形成取代或未取代的雜環基或雜芳基環。

在一個實施方案中，R³ 為任選取代的-C_1-6 烷基。在另一個實施方案中，R³ 為任選被一個或多個烷氧基或鹵素取代的-C_1-6 烷基。在某些實施方案中，R³ 為任選被烷氧基或一個或兩個鹵素基團(例如氟)取代的C_1-6 烷基，且R²⁰ 為氫，取代或未取代的-C_1-6 烷基、取代或未取代的-C_3-12 環烷基、取代或未取代的C_3-12 環烷基(C_1-16 烷基)-或取代或未取代的芳基或雜芳基。在某些實施方案中，R³ 為甲基，且R²⁰ 為氫，取代或未取代的-C_1-6 烷基、取代或未取代的-C_3-12 環烷基、取代或未取代的C_3-12 環烷基(C_1-16 烷基)-或取代或未取代的芳基或雜芳基。

在一個實施方案中，R²⁰ 為氫，取代或未取代的-C_1-6 烷基、取代或未取代的-C_3-12 環烷基、取代或未取代的C_3-12 環烷基(C_1-16 烷基)-或取代或未取代的芳基或雜芳基。

在一個實施方案中，取代基選自鹵素、氰基、硝基、羥基、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、-(C₁ -C₆ 烷基)-OH、碳環基、雜環基、芳基、C_6- C₁₂ 芳基-(C₁ -C₆ 烷基)-、雜芳基、雜芳基-(C₁ -C₆ 烷基)-、-OR^A 、-(C₁ -C₆ alkyl)-OR^A 、-C(=O)R^A 、-C(=O)OR^A 、-OC(=O)R^A 、-OC(=O)OR^A 、-C(=O)NR^A R^A 、-NR^A R^A 、-NR^A C(=O)R^A 、-OC(=O)NR^A R^A 、-NR^A C(=O)OR^A 、-NR^A C(=O)NR^A R^A 、-SR^A 、-S(=O)R^A 、-S(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ OR^A 、-OS(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ NR^A R^A 、或-NR^A S(=O)₂ R^A ，其中R^A 獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、碳環基、雜環基、芳基、C₆ -C₁₂ 芳基-(C₁ -C₆ 烷基)-、雜芳基、雜芳基-C₁ -C₆ 烷基-、與氧連接時的氧保護基、與硫連接時的硫保護基、當與氮連接時的氮保護基；或者兩個R^A 基團可以與它們所連接的原子一起形成取代或未取代的雜環基或雜芳基環。

在一個實施方案中，取代基選自鹵素、氰基、硝基、羥基、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、-(C₁ -C₆ 烷基)-OH、碳環基、雜環基、芳基、C_6- C₁₂ 芳基-(C₁ -C₆ 烷基)-、雜芳基、雜芳基-(C₁ -C₆ 烷基)-、-OR^A 、-(C₁ -C₆ alkyl)-OR^A 、-C(=O)R^A 、-C(=O)OR^A 、-OC(=O)R^A 、-OC(=O)OR^A 、-C(=O)NR^A R^A 、-NR^A R^A 、-NR^A C(=O)R^A 、-OC(=O)NR^A R^A 、-NR^A C(=O)OR^A 、-NR^A C(=O)NR^A R^A 、-SR^A 、-S(=O)R^A 、-S(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ OR^A 、-OS(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ NR^A R^A 、或-NR^A S(=O)₂ R^A ，其中R^A 獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、碳環基、雜環基、芳基、C₆ -C₁₂ 芳基-(C₁ -C₆ 烷基)-、雜芳基、雜芳基-C₁ -C₆ 烷基-、與氧連接時的氧保護基、與硫連接時的硫保護基、當與氮連接時的氮保護基；或者兩個R^A 基團可以與它們所連接的原子一起形成雜環基或雜芳基環。

在一個實施方案中，所述取代基選自氟、氯、溴、氰基、硝基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、CH₂ CN、-CH₂ CH₂ CN、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-CH₂ OCH₃ 、-CH₂ SCH₃ 、-甲基羥基、嗎啉、吡咯烷、呱啶、呱嗪、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、噁唑、吡唑、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-OCH₂ F、-OCHF₂ 、-OCF₃ 、-乙基甲氧基、-甲基環丙基、-OR^A 、-C(=O)R^A 、-C(=O)OR^A 、-OC(=O)R^A 、-OC(=O)OR^A 、-C(=O)NR^A R^A 、-NR^A R^A 、-NR^A C(=O)R^A 、-OC(=O)NR^A R^A 、-NR^A C(=O)OR^A 、-NR^A C(=O)NR^A R^A 、-SR^A 、-S(=O)R^A 、-S(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ OR^A 、-OS(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ NR^A R^A 或-NR^A S(=O)₂ R^A ，其中R^A 獨立地是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、-乙基甲氧基或-甲基環丙基或兩個R^A 基團可與它們所連接的原子一起形成雜環基或雜芳基環。

在一個實施方案中，取代基選自氟、氯、溴、氰基、硝基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-甲基羥基、嗎啉、吡咯烷、呱啶、呱嗪、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-OCH₂ F、-OCHF₂ 、-OCF₃ 、-乙基甲氧基、-甲基環丙基、-OR^A 、-C(=O)R^A 、-C(=O)OR^A 、-OC(=O)R^A 、-OC(=O)OR^A 、-C(=O)NR^A R^A 、-NR^A R^A 、-NR^A C(=O)R^A 、-OC(=O)NR^A R^A 、-NR^A C(=O)OR^A 、-NR^A C(=O)NR^A R^A 、-SR^A 、-S(=O)R^A 、-S(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ OR^A 、-OS(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ NR^A R^A 、或-NR^A S(=O)₂ R^A ，其中R^A 獨立地是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、-乙基甲氧基或-甲基環丙基或兩個R^A 基團可與它們所連接的原子一起形成雜環基或雜芳基環。

在本發明化合物的一個實施方案中，兩個

都是單鍵並且R⁵ 和R⁴ 是α構型。在一個實施方案中，兩個

都是單鍵並且R⁵ 和R⁴ 是β構型。在一個實施方案中，兩個

都是單鍵並且R⁵ 和R⁶ 是α構型。在一個實施方案中，兩個

都是單鍵並且R⁵ 和R⁶ 是β構型。在一個實施方案中，兩個都

是單鍵並且R⁴ 和R⁶ 是氫。在一個實施方案中，一個

是單鍵，並且R⁴ 或R⁶ 中的至少一個是氫、取代或未取代的-C_1-6 烷基、鹵素、-CH₃ 或-CF₃ 。在一個實施方案中，一個

是單鍵，並且R⁴ 或R⁶ 中的至少一個是F。

應理解，基於前述描述，式(AI)、(I)、(AII)或(II)的化合物(例如類固醇)涵蓋四唑啉酮取代的神經活性類固醇，其中化合物的A/B環系統是順式的(如式(I-A)和式(II-A)中提供的)，其中所述化合物的A/B環系是反式的(如式(I-B)和式(II-B)中提供的)，並且所述化合物的A或B環包括雙鍵(如式(I-C)、(I-D)和式(II-C)、(II-D)中提供的)：

(I-A)；

(I-B)；

(I-C)；

(I-D)；

(II-A)；

(II-B)；

(II-C)；

(II-D)； 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥。

在一個實施方案中，本公開涉及式(I-E1)或(I-F1)的新的四唑啉酮取代的神經活性類固醇化合物：

或

； (I-E1)                                                     (I-F1) 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥，其中： R³ 是氫、-C_1-6 烷基、-C_2-6 烯基或-C_2-6 炔基，各自任選地被一至三個選自鹵素或-C_1-6 烷氧基的基團取代； R¹⁰ 是氫、鹵素、氰基、或-C_1-6 烷基，其中-C_1-6 烷基任選被鹵素或-C_1-3 烷氧基取代；以及 R²⁰ 是氫、-C_1-6 烷基、-C_2-6 烯基、-C_2-6 炔基、-C_1-6 鹵代烷基、-C_3-12 環烷基、C_3-12 環烷基-C₁ -C₆ 烷基-、3-12員雜環基、-C₆ -C₁₂ 芳基、C₆ -C₁₂ 芳基-C₁ -C₆ 烷基-、雜芳基-C₁ -C₆ 烷基-、或5-12員雜芳基、其各自可任選被鹵素、硝基、氰基、-C_1-6 烷基、-C_2-6 烯基、-C_2-6 炔基、-C_3-12 環烷基、3-12員雜環基、-C₆ -C₁₂ 芳基、5-12員雜芳基、-OR^A 、-C(=O)R^A 、-C(=O)OR^A 、-OC(=O)R^A 、-OC(=O)OR^A 、-C(=O)NR^A R^A 、-NR^A R^A 、-NR^A C(=O)R^A 、-OC(=O)NR^A R^A 、-NR^A C(=O)OR^A 、-NR^A C(=O)NR^A R^A 、-SR^A 、-S(=O)R^A 、-S(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ OR^A 、-OS(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ NR^A R^A 或-NR^A S(=O)₂ R^A 取代； 其中R^A 獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、碳環基、雜環基、芳基、C₆ -C₁₂ 芳基-C₁ -C₆ 烷基-、雜芳基、雜芳基-C₁ -C₆ 烷基-、與氧連接時的氧保護基、與硫連接時的硫保護基、當與氮連接時的氮保護基；或者兩個R^A 基團可以與它們所連接的原子一起形成取代或未取代的雜環基或雜芳基環； 其中所述取代基選自氟、氯、溴、氰基、硝基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、CH₂ CN、-CH₂ CH₂ CN、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-CH₂ OCH₃ 、-CH₂ SCH₃ 、-甲基羥基、嗎啉、吡咯烷、呱啶、呱嗪、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、噁唑、吡唑、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-OCH₂ F、-OCHF₂ 、-OCF₃ 、-乙基甲氧基、-甲基環丙基、-OR^A 、-C(=O)R^A 、-C(=O)OR^A 、-OC(=O)R^A 、-OC(=O)OR^A 、-C(=O)NR^A R^A 、-NR^A R^A 、-NR^A C(=O)R^A 、-OC(=O)NR^A R^A 、-NR^A C(=O)OR^A 、-NR^A C(=O)NR^A R^A 、-SR^A 、-S(=O)R^A 、-S(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ OR^A 、-OS(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ NR^A R^A 或-NR^A S(=O)₂ R^A ，其中R^A 獨立地是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、-乙基甲氧基或-甲基環丙基或兩個R^A 基團可與它們所連接的原子一起形成雜環基或雜芳基環。

在一個實施方案中，本公開涉及式(I-E)或(I-F)的新的四唑啉酮取代的神經活性類固醇化合物：

(I-E)或

(I-F)； 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥，其中： R³ 是氫、-C_1-6 烷基、-C_2-6 烯基或-C_2-6 炔基，各自任選地被一至三個選自鹵素或-C_1-6 烷氧基的基團取代； R¹⁰ 是氫或-C_1-6 烷基，其中-C_1-6 烷基任選被鹵素或-C_1-3 烷氧基取代；以及 R²⁰ 是氫、-C_1-6 烷基、-C_2-6 烯基、-C_2-6 炔基、-C_1-6 鹵代烷基、-C_3-12 環烷基、C_3-12 環烷基-C₁ -C₆ 烷基-、3-12員雜環基、-C₆ -C₁₂ 芳基、C₆ -C₁₂ 芳基-C₁ -C₆ 烷基-、雜芳基-C₁ -C₆ 烷基-、或5-12員雜芳基，其各自可任選被鹵素、硝基、氰基、-C_1-6 烷基、-C_2-6 烯基、-C_2-6 炔基、-C_3-12 環烷基、3-12員雜環基、-C₆ -C₁₂ 芳基、5-12員雜芳基、-OR^A 、-C(=O)R^A 、-C(=O)OR^A 、-OC(=O)R^A 、-OC(=O)OR^A 、-C(=O)NR^A R^A 、-NR^A R^A 、-NR^A C(=O)R^A 、-OC(=O)NR^A R^A 、-NR^A C(=O)OR^A 、-NR^A C(=O)NR^A R^A 、-SR^A 、-S(=O)R^A 、-S(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ OR^A 、-OS(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ NR^A R^A 或-NR^A S(=O)₂ R^A 取代； 其中R^A 獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、碳環基、雜環基、芳基、C₆ -C₁₂ 芳基-C₁ -C₆ 烷基-、雜芳基、雜芳基-C₁ -C₆ 烷基-、與氧連接時的氧保護基、與硫連接時的硫保護基、當與氮連接時的氮保護基；或者兩個R^A 基團可以與它們所連接的原子一起形成取代或未取代的雜環基或雜芳基環； 其中取代基選自氟、氯、溴、氰基、硝基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-甲基羥基、嗎啉、吡咯烷、呱啶、呱嗪、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-OCH₂ F、-OCHF₂ 、-OCF₃ 、-乙基甲氧基、-甲基環丙基、-OR^A 、-C(=O)R^A 、-C(=O)OR^A 、-OC(=O)R^A 、-OC(=O)OR^A 、-C(=O)NR^A R^A 、-NR^A R^A 、-NR^A C(=O)R^A 、-OC(=O)NR^A R^A 、-NR^A C(=O)OR^A 、-NR^A C(=O)NR^A R^A 、-SR^A 、-S(=O)R^A 、-S(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ OR^A 、-OS(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ NR^A R^A 、或-NR^A S(=O)₂ R^A ，其中R^A 獨立地是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、-乙基甲氧基或-甲基環丙基或兩個R^A 基團可與它們所連接的原子一起形成雜環基或雜芳基環。

在一個實施方案中，本公開涉及式(I-G1)的新的四唑啉酮取代的神經活性類固醇化合物：

(I-G1)； 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥，其中： R²⁰ 是氫、-C_1-6 烷基、-C_3-12 環烷基、C_3-12 環烷基-C_1-6 烷基-、-C₆ -C₁₂ 芳基或5-12員雜芳基，其各自可任選被鹵素、硝基、氰基、-C_1-6 烷基、-C_2-6 烯基、-C_2-6 炔基、-C_3-12 環烷基、3-12員雜環基、-C₆ -C₁₂ 芳基、5-12員雜芳基、-OR^A 、-C(=O)R^A 、-C(=O)OR^A 、-OC(=O)R^A 、-OC(=O)OR^A 、-C(=O)NR^A R^A 、-NR^A R^A 、-NR^A C(=O)R^A 、-OC(=O)NR^A R^A 、-NR^A C(=O)OR^A 、-NR^A C(=O)NR^A R^A 、-SR^A 、-S(=O)R^A 、-S(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ OR^A 、-OS(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ NR^A R^A 或-NR^A S(=O)₂ R^A 取代； 其中R^A 獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、碳環基、雜環基、芳基、C₆ -C₁₂ 芳基-C₁ -C₆ 烷基-、雜芳基、雜芳基-C₁ -C₆ 烷基-、與氧連接時的氧保護基、與硫連接時的硫保護基、當與氮連接時的氮保護基；或者兩個R^A 基團可以與它們所連接的原子一起形成雜環基或雜芳基環； 其中所述取代基選自氟、氯、溴、氰基、硝基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、CH₂ CN、-CH₂ CH₂ CN、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-CH₂ OCH₃ 、-CH₂ SCH₃ 、-甲基羥基、嗎啉、吡咯烷、呱啶、呱嗪、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、噁唑、吡唑、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-OCH₂ F、-OCHF₂ 、-OCF₃ 、-乙基甲氧基、-甲基環丙基、-OR^A 、-C(=O)R^A 、-C(=O)OR^A 、-OC(=O)R^A 、-OC(=O)OR^A 、-C(=O)NR^A R^A 、-NR^A R^A 、-NR^A C(=O)R^A 、-OC(=O)NR^A R^A 、-NR^A C(=O)OR^A 、-NR^A C(=O)NR^A R^A 、-SR^A 、-S(=O)R^A 、-S(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ OR^A 、-OS(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ NR^A R^A 或-NR^A S(=O)₂ R^A ，其中R^A 獨立地是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、-乙基甲氧基或-甲基環丙基或兩個R^A 基團可與它們所連接的原子一起形成雜環基或雜芳基環。

在一個實施方案中，本公開涉及式(I-G)的新的四唑啉酮取代的神經活性類固醇化合物：

(I-G)； 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥，其中： R²⁰ 是氫、-C_1-6 烷基、-C_3-12 環烷基、C_3-12 環烷基-C_1-6 烷基-、-C₆ -C₁₂ 芳基或5-12員雜芳基、它們各自可以任選地被鹵素、硝基、氰基、-C_1-6 烷基、-C_3-12 環烷基、3-12員雜環基、-C₆ -C₁₂ 芳基、5-12員雜芳基、-OR^A 、-C(=O)R^A 、-C(=O)OR^A 、-OC(=O)R^A 、-OC(=O)OR^A 、-C(=O)NR^A R^A 、-NR^A R^A 、-NR^A C(=O)R^A 、-OC(=O)NR^A R^A 、-NR^A C(=O)OR^A 、-NR^A C(=O)NR^A R^A 、-SR^A 、-S(=O)R^A 、-S(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ OR^A 、-OS(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ NR^A R^A 、或-NR^A S(=O)₂ R^A 取代； 其中R^A 獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、碳環基、雜環基、芳基、C₆ -C₁₂ 芳基-C₁ -C₆ 烷基-、雜芳基、雜芳基-C₁ -C₆ 烷基-、與氧連接時的氧保護基、與硫連接時的硫保護基、當與氮連接時的氮保護基；或者兩個R^A 基團可以與它們所連接的原子一起形成雜環基或雜芳基環； 其中取代基選自氟、氯、溴、氰基、硝基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-甲基羥基、嗎啉、吡咯烷、呱啶、呱嗪、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-OCH₂ F、-OCHF₂ 、-OCF₃ 、-乙基甲氧基、-甲基環丙基、-OR^A 、-C(=O)R^A 、-C(=O)OR^A 、-OC(=O)R^A 、-OC(=O)OR^A 、-C(=O)NR^A R^A 、-NR^A R^A 、-NR^A C(=O)R^A 、-OC(=O)NR^A R^A 、-NR^A C(=O)OR^A 、-NR^A C(=O)NR^A R^A 、-SR^A 、-S(=O)R^A 、-S(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ OR^A 、-OS(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ NR^A R^A 、或-NR^A S(=O)₂ R^A ，其中R^A 獨立地是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、-乙基甲氧基或-甲基環丙基或兩個R^A 基團可與它們所連接的原子一起形成雜環基或雜芳基環。

在式(AI)、(I)、(AII)或(II)的化合物或其任何亞類的一個實施方案中，相同氮原子上的兩個R^A 基團一起形成取代或未取代的雜環基或雜芳基環。在一個實施方案中，同一氮原子上的兩個R^A 基團一起形成雜環基或雜芳基環。

在式(AI)、(I)、(AII)或(II)的化合物或其任何亞類的一個實施方案中，氮保護基、硫保護基或氧保護基是苄基。

在以下部分中，單獨討論各種實施例，其可應用於本文公開的任何結構，包括式(AI)或(AII)，或其任何亞類(例如式(I)、(I-A)-(I-D)、(I-A1)-(I-A8)、(I-B1)-(I-B8)、(I-C1)-(I-C7)、(I-D1)-(I-D7)、(I-E)-(I-G)、(I-E1)、(I-F1)、(I-G1)、(II)、(II-A)-(II-D)、(II-A1)-(II-A8)、(II-B1)-(II-B8)、(II-C1)-(II-C7)、(II-D1)-(II-D7)等)，包括表A中的化合物。

[基團R³ ]

如本文一般所定義，R³ 是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基。

在某些實施方案中，R³ 是取代或未取代的-C_1-6 烷基，例如取代或未取代的-C_1-2 烷基、取代或未取代的-C_2-3 烷基、取代或未取代的-C_3-4 烷基、取代或未取代的-C_4-5 烷基、取代或未取代的-C_5-6 烷基。R³ 的示例性-C_1-6 烷基包括但不限於：取代或未取代的甲基(C₁ )、乙基(C₂ )、正丙基(C₃ )、異丙基(C₃ )、正丁基(C₄ )、叔丁基(C₄ )、仲丁基(C₄ )、異丁基(C₄ )、正戊基(C₅ )、3-戊基(C₅ )、戊基(C₅ )、新戊基(C₅ )、3-甲基-2-丁基(C₅ )、叔戊基(C₅ )、正己基(C₆ )、被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多個氟基團取代的C_1-6 烷基(例如-CF₃ 、-CH₂ F、-CHF₂ 、二氟乙基和2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)、被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多個氯基團取代的C_1-6 烷基(例如、-CH₂ Cl、-CHCl₂ )、和被烷氧基取代的C_1-6 烷基(例如、-CH₂ OCH₃ 和-CH₂ OCH₂ CH₃ )。在某些實施方案中，R³ 為取代的-C_1-6 烷基，例如R³ 為鹵代烷基、烷氧基烷基或氨基烷基。在某些實施方案中，R³ 為Me、Et、n-Pr、n-Bu、i-Bu、氟甲基、氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、二氟乙基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基或乙氧基甲基。在一個實施方案中，R³ 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-CH₂ OCH₂ CH₃ 或-CH₂ OCH₃ 。

在某些實施方案中，R³ 為未取代的-C_1-3 烷基，例如R³ 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或 -CH₂ CH₂ CH₃ 。在一個實施方案中，R³ 為-CH₃ 。

在一個實施方案中，R³ 是任選地被一至三個選自鹵素或-C_1-6 烷氧基的基團取代的-C_1-6 烷基。

在某些實施方案中，R³ 為被一個或多個氟原子取代的-C_1-6 烷基，例如R³ 為-CH₂ F、-CHF₂ 或-CF₃ 。在某些實施方案中，R³ 為被一個或多個氟原子取代的C_1-6 烷基，例如R³ 為-CH₂ F、-CHF₂ 。

在某些實施方案中，R³ 為被一個或多個-OR^A3 基團取代的-C_1-6 烷基，其中R^A3 為氫或取代或未取代的烷基。在某些實施方案中，R³ 為-CH₂ OR^A3 ，例如其中R^A3 為氫、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH₂ CH₂ CH₃ ，例如以提供式-CH₂ OH、-CH₂ OCH₃ 、-CH₂ OCH₂ CH₃ 或-CH₂ OCH₂ CH₃ CH₃ 的基團R³ 。

在某些實施方案中，R³ 是取代或未取代的-C_2-6 烯基，例如取代或未取代的-C_2-3 烯基、取代或未取代的-C_3-4 烯基、取代或未取代的-C_4-5 烯基、取代或未取代的-C_5-6 烯基。在某些實施方案中，R³ 為乙烯基(C₂ )、丙烯基(C₃ )或丁烯基(C₄ )，其被一個或多個選自烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基烷基或羥基的取代基取代或未取代。在某些實施方案中，R³ 為乙烯基、丙烯基或丁烯基，其被烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基烷基或羥基取代或未取代。在某些實施方案中，R³ 為乙烯基。

在某些實施方案中，R³ 是取代或未取代的-C_2-6 炔基，例如取代或未取代的-C_2-3 炔基、取代或未取代的-C_3-4 炔基、取代或未取代的-C_4-5 炔基、取代或未取代的-C_5-6 炔基。在某些實施方案中，R³ 為乙炔基、丙炔基或丁炔基，其被烷基、鹵素、鹵代烷基(例如CF₃ )、烷氧基烷基、環烷基(例如環丙基或環丁基)或羥基取代或未取代。在某些實施方案中，R³ 選自三氟乙炔基、環丙基乙炔基、環丁基乙炔基和丙炔基、氟丙炔基和氯丙炔基。在某些實施方案中，R³ 為乙炔基(C₂ )、丙炔基(C₃ )或丁炔基(C₄ )，其被一個或多個選自取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的碳環基和取代或未取代的雜環基的取代基取代或未取代。在某些實施方案中，R³ 為被取代的苯基取代的乙炔基(C₂ )、丙炔基(C₃ )或丁炔基(C₄ )。在某些實施方案中，苯基取代基進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、三氟烷基、烷氧基、醯基、氨基或醯氨基的取代基取代。在某些實施方案中，R³ 為乙炔基(C₂ )、丙炔基(C₃ )或丁炔基(C₄ )，其被取代或未取代的吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基(oxazoyl)、噻唑基、異噁唑基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基或四唑啉酮基(tetrazolonyl)取代。

在某些實施方案中，R³ 為乙炔基、丙炔基或丁炔基，其被烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基烷基或羥基取代或未取代。在某些實施方案中，R³ 為乙炔基或丙炔基，其被取代或未取代的芳基取代。在某些實施方案中，R³ 為乙炔基或丙炔基，其由被烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、三鹵代烷基或醯基取代或未取代的苯基取代。在某些實施方案中，R³ 為乙炔基或丙炔基，其被取代或未取代的碳環基取代。在某些實施方案中，R³ 為乙炔基或丙炔基，其被取代或未取代的環丙基、環丁基、環戊基或環己基取代。在某些實施方案中，R³ 為乙炔基或丙炔基，其被取代或未取代的雜芳基取代。在某些實施方案中，R³ 為乙炔基或丙炔基，其被取代或未取代的吡啶基或嘧啶基取代。在某些實施方案中，R³ 為乙炔基、丙炔基或丁炔基，其被取代或未取代的吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基(oxazoyl)、噻唑基、異噁唑基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基或四唑啉酮基(tetrazolonyl)取代。在某些實施方案中，R³ 為乙炔基或丙炔基，其被取代或未取代的雜環基取代。在某些實施方案中，R³ 為乙炔基或丙炔基，其被取代或未取代的吡咯烷基、呱啶基、呱嗪基或嗎啉基取代。在某些實施方案中，R³ 為丙炔基或丁炔基，其被羥基或烷氧基取代。在某些實施方案中，R³ 為丙炔基或丁炔基，其被甲氧基或乙氧基取代。在某些實施方案中，R³ 為被氯取代的乙炔基或丙炔基。在某些實施方案中，R³ 為被三氟甲基取代的乙炔基或丙炔基。

在某些實施方案中，R³ 為取代或未取代的C_3-6 碳環基，例如取代或未取代的C_3-4 碳環基、取代或未取代的C_4-5 碳環基或取代或未取代的C_5-6 碳環基。在某些實施方案中，R³ 為取代或未取代的環丙基或取代或未取代的環丁基。

[基團

、 R² 、 R⁴ 、 R⁶ 、 R⁷ 、 R^11a 、 R^11b 、 R¹² 和 R¹⁶ ] 如本文一般所定義，R² 、R⁴ 、R⁶ 、R⁷ 、R^11a 、R^11b 、R¹² 和R¹⁶ 各自獨立地是氫、鹵素、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、-OR^A 、-C(=O)R^A 、-C(=O)OR^A 、-OC(=O)R^A 、-OC(=O)OR^A 、-C(=O)NR^A R^A 、-NR^A R^A 、-NR^A C(=O)R^A 、-OC(=O)NR^A R^A 、-NR^A C(=O)OR^A 、-NR^A C(=O)NR^A R^A 、-SR^A 、-S(=O)R^A 、-S(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ OR^A 、-OS(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ NR^A R^A 、或-NR^A S(=O)₂ R^A ，其中R^A 獨立地是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、鹵代烷基、與氧連接時的氧保護基、與硫連接時的硫保護基、或與氮連接時的氮保護基，或者兩個R^A 基團可以與它們所連接的原子一起形成取代或未取代的雜環基或雜芳基環。在一個實施方案中，保護基是苄基。

在某些實施方案中，R² 為氫。在某些實施方案中，R² 為鹵素，例如氟、氯、溴或碘。在某些實施方案中，R² 為氟或氯。在某些實施例中，R² 是取代的或未取代的-C_1-6 烷基，例如取代的或未取代的-C_1-2 烷基、取代的或未取代的-C_2-3 烷基、取代的或未取代的-C_3-4 烷基、取代的或未取代的-C_4-5 烷基或取代的或未取代的-C_5-6 烷基。例如，在一些實施方案中，R² 為任選被鹵素(例如氟、氯、溴(即，以提供式-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 的基團R² ))或-OR^A2 取代的-C_1-6 烷基。在某些實施方案中，R^A2 是氫、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH₂ CH₂ CH₃ ，即提供式-OH、-OCH₃ 、-OCH₂ CH₃ 或-OCH₂ CH₃ CH₃ 的基團R² 。在某些實施方案中，R² 是取代或未取代的-C_2-6 烯基，例如取代或未取代的-C_2-3 烯基、取代或未取代的-C_3-4 烯基、取代或未取代的-C_4-5 烯基、取代或未取代的-C_5-6 烯基。在某些實施方案中，R² 是取代或未取代的-C_2-6 炔基，例如取代或未取代的-C_2-3 炔基、取代或未取代的-C_3-4 炔基、取代或未取代的-C_4-5 炔基或取代或未取代的-C_5-6 炔基。在某些實施方案中，R² 為取代或未取代的C_3-6 碳環基，例如取代或未取代的C_3-4 碳環基、取代或未取代的C_4-5 碳環基或取代或未取代的C_5-6 碳環基。在某些實施方案中，R² 為取代或未取代的環丙基或取代或未取代的環丁基。在某些實施方案中，R² 為氫、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH₂ CH₂ CH₃ 或取代或未取代的環丙基。在某些實施方案中，R² 為-OR^A2 .。在某些實施方案中，R^A2 是氫。在某些實施例中，R^A2 是取代的或未取代的烷基，例如取代的或未取代的-C_1-6 烷基、取代的或未取代的-C_1-2 烷基、取代的或未取代的-C_2-3 烷基、取代的或未取代的-C_3-4 烷基、取代的或未取代的-C_4-5 烷基或取代的或未取代的-C_5-6 烷基。在某些實施方案中，R^A2 是氫、-CH3、-CH₂ CH₃ 或-CH₂ CH₂ CH₃ ，即提供式-OH、-OCH₃ 、-OCH₂ CH₃ 或-OCH₂ CH₃ CH₃ 的基團R² 。在某些實施方案中，R² 為α構型的非氫取代基。在某些實施方案中，R² 為β構型的非氫取代基。

在某些實施方案中，R^11a 和R^11b 各自獨立地為氫或-OR^A11 ，其中R^A11 為氫或取代或未取代的-C_1-6 烷基、取代或未取代的-C_2-6 烯基、取代或未取代的-C_2-6 炔基或取代或未取代的-C_3-6 碳環基；或R^11a 和R^11b 連接形成氧代(=O)基團。

在某些實施方案中，R^11a 和R^11b 都是氫。

在某些實施方案中，R^11a 和R^11b 連接形成氧代(=O)基團。

在一個實施方案中，R^11a 為OH、-OCH₃ 、-OCH₂ CH₃ 或-OCH₂ CH₃ CH₃ ，且R^11b 為氫。

在某些實施方案中，R^11a 為-OR^A11 且R^11b 為氫。在某些實施方案中，其中R^11a 為-OR^A11 且R^11a 為α或β構型。在某些實施方案中，其中R^11a 為-OR^A11 且R^11a 為α構型。在某些實施方案中，其中R^11a 為-OR^A11 且R^11a 為β構型。在某些實施方案中，R^A11 是氫。在某些實施例中，R^A11 是取代的或未取代的-C_1-6 烷基，例如取代的或未取代的-C_1-2 烷基、取代的或未取代的-C_2-3 烷基、取代的或未取代的-C_3-4 烷基、取代的或未取代的-C_4-5 烷基或取代的或未取代的-C_5-6 烷基。在某些實施方案中，R^A11 是氫、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH₂ CH₂ CH₃ ，即提供式-OH、-OCH₃ 、-OCH₂ CH₃ 或-OCH₂ CH₃ CH₃ 的基團R^11a 。

如本文通常所定義，

表示單鍵或雙鍵；其中當

中的一個是雙鍵時，另一個

是單鍵；且R⁵ 不存在；或者當兩個

都是單鍵時，則R⁵ 是氫。

在式(AI)、(I)、(AII)或(II)的化合物或其任何亞類的一個實施方案中，

兩者都是單鍵並且R⁵ 和R⁴ 是α構型。在其他實施方案中，兩個

都是單鍵並且R⁵ 和R⁴ 是β構型。在其他實施方案中，兩個

都是單鍵並且R⁵ 和R⁶ 是α構型。在其他實施方案中，兩個

都是單鍵並且R⁵ 和R⁶ 是β構型。

在某些實施方案中，R⁴ 和R⁶ 獨立地是氫。在某些實施例中，R⁴ 和R⁶ 各自獨立地是取代的或未取代的-C_1-6 烷基，例如取代的或未取代的-C_1-2 烷基、取代的或未取代的-C_2-3 烷基、取代的或未取代的-C_3-4 烷基、取代的或未取代的-C_4-5 烷基或取代的或未取代的-C_5-6 烷基。在某些實施方案中，R⁴ 和R⁶ 各自獨立地為-C₁ 烷基，例如-CH₃ 或-CF₃ 。在某些實施方案中，R⁴ 和R⁶ 各自獨立地為鹵素，例如氟。

在一個實施方案中，R⁴ 或R⁶ 中至少一個是氫、取代或未取代的-C_1-6 烷基、鹵素、-CH₃ 或-CF₃ 。

在某些實施方案中，R⁴ 和R⁶ 都是氫。在某些實施例中，R⁴ 和R⁶ 兩者獨立地是取代的或未取代的-C_1-6 烷基，例如取代的或未取代的-C_1-2 烷基、取代的或未取代的-C_2-3 烷基、取代的或未取代的-C_3-4 烷基、取代的或未取代的-C_4-5 烷基或取代的或未取代的-C_5-6 烷基。在某些實施方案中，R⁴ 和R⁶ 兩者獨立地為-C₁ 烷基，例如-CH₃ 或-CF₃ 。在某些實施方案中，R⁴ 和R⁶ 兩者都為鹵素，例如氟。

在某些實施方案中，其中

表示單鍵，R⁴ 或R⁶ 為α構型的非氫取代基。在某些實施方案中，其中

表示單鍵，R⁴ 或R⁶ 為β構型的非氫取代基。

在某些實施方案中，R⁷ 為氫。在某些實施方案中，R⁷ 為烷基(例如，未取代的烷基或-CH₂ OR^A7 )或-OR^A7 ，其中R^A7 獨立地是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基(carbocylyl)、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、鹵代烷、氧保護基。在某些實施方案中，R⁷ 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH (CH₃ )₂ 、-OH、-OCH₃ 或-CH₂ OCH₃ 。

在某些實施方案中，R¹² 為氫。在某些實施方案中，R¹² 為烷基(例如，未取代的烷基或-CH₂ OR^A12 )或-OR^A12 ，其中R^A12 獨立地是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基(carbocylyl)、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、鹵代烷、氧保護基。在某些實施方案中，R¹² 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH (CH₃ )₂ 、-OH、-OCH₃ 或-CH₂ OCH₃ 。

在某些實施方案中，R¹⁶ 為氫。在某些實施方案中，R¹⁶ 為烷基(例如，未取代的烷基或-CH₂ OR^A16 )或-OR^A16 ，其中R^A16 獨立地是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基(carbocylyl)、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、鹵代烷、氧保護基。在某些實施方案中，R¹⁶ 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH(CH₃ )₂ 、-OH、-OCH₃ 或-CH₂ OCH₃ 。

在某些實施方案中，R² 、R⁴ 、R⁶ 、R⁷ 、R^11a 、R^11b 、R¹² 和R¹⁶ 中的至少一個是氫。在某些實施方案中，R² 、R⁴ 、R⁶ 、R⁷ 、R^11a 、R^11b 、R¹² 和R¹⁶ 中的至少兩個是氫。在某些實施方案中，R² 、R⁴ 、R⁶ 、R⁷ 、R^11a 、R^11b 、R¹² 和R¹⁶ 中的至少三個是氫。在某些實施方案中，R² 、R⁴ 、R⁶ 、R⁷ 、R^11a 、R^11b 、R¹² 和R¹⁶ 中的至少四個是氫。在某些實施方案中，R² 、R⁴ 、R⁶ 、R⁷ 、R^11a 、R^11b 、R¹² 和R¹⁶ 中的至少五個是氫。在某些實施方案中，R² 、R⁴ 、R⁶ 、R⁷ 、R^11a 、R^11b 、R¹² 和R¹⁶ 中的至少六個是氫。在某些實施方案中，R² 、R⁴ 、R⁶ 、R⁷ 、R^11a 、R^11b 、R¹² 和R¹⁶ 中的至少七個是氫。

在某些實施方案中，R² 、R⁴ 、R⁶ 、R⁷ 、R^11a 、R^11b 、R¹² 和R¹⁶ 都氫。

[基團R¹⁰ ]

如本文所定義，R¹⁰ 是氫、鹵素、氰基或取代或未取代的烷基。在一些實施方案中，R¹⁰ 為氫或取代或未取代的烷基。在某些實施方案中，R¹⁰ 為氫。在某些實施方案中，R¹⁰ 為取代或未取代的-C_1-6 烷基(例如，未取代的烷基或-CH₂ OR^A10 )，其中R^A10 為氫、取代或未取代的-C_1-6 烷基、或取代或未取代的-C_1-6 烷氧基。在一個實施方案中，R¹⁰ 是甲基，被一個或多個氟取代。在一個實施方案中，R¹⁰ 為鹵素、氰基、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-CH₂ OCH₃ 或-CH₂ SCH₃ 。在一個實施方案中，R¹⁰ 為氫、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH₂ OCH₃ 。在本發明化合物的一個實施方案中、R¹⁰ 為氫、鹵素、氰基、-CH₃ 、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ OCH₃ 或-CH₂ SCH₃ 。在一個實施方案中、R¹⁰ 為氫、氟、氰基、-CH₃ 、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ OCH₃ 或-CH₂ SCH₃ 。在一個實施方案中，R¹⁰ 為-CH₂ OCH₃ 或-CH₂ SCH₃ 。在某些實施方案中，R¹⁰ 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH₂ OCH₃ 。在一些實施方案中，R¹⁰ 為鹵素。在某些實施方案中，R¹⁰ 為氟。在一些實施方案中，R¹⁰ 為-CH₃ 或氟。

[基團R¹⁹ ]

如本文一般定義的，R^19a 是氫、取代或未取代的烷基或-OR^A19 ，其中R^A19 是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或取代或未取代的碳環基(carbocylyl)；和R^19b 是氫或取代或未取代的烷基；R^19a 和R^19b 連接形成氧代(=O)基團；或者R^19a 和R^19b 與它們都連接的碳原子一起形成任選含有選自N、O或S的一個或多個雜原子作為環成員的3-8員飽和、部分飽和或不飽和環(例如碳環或雜環基環)。

在某些實施方案中，R^19a 和R^19b 都是氫。在某些實施方案中，R^19a 和R^19b 中的一者不是氫。在某些實施方案中，R^19a 和R^19b 都不是氫。在某些實施方案中，R^19a 為C_1-6 烷基且R^19b 為氫或C_1-6 烷基。在某些實施方案中，R^19a 為甲基且R^19b 為氫。

[基團R²⁰ ]

如本文一般所定義，R²⁰ 是氫、烷基、鹵代烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、芳基、C_6- C₁₂ 芳基-C₁ -C₆ 烷基-、雜芳基或雜芳基-C₁ -C₆ 烷基-，其中烷基、鹵代烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、芳基、C_6- C₁₂ 芳基-C₁ -C₆ 烷基-、雜芳基、以及雜芳基-C₁ -C₆ 烷基-可以任選地進一步被取代基取代，所述取代基選自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、鹵代烷基、取代或未取代的-C_6- C₁₂ 芳基、取代或未取代的5-12員雜芳基、鹵素、硝基、氰基、-OR^A 、-C(=O)R^A 、-C(=O)OR^A 、-OC(=O)R^A 、-OC(=O)OR^A 、-C(=O)NR^A R^A 、-NR^A R^A 、-NR^A C(=O)R^A 、-OC(=O)NR^A R^A 、-NR^A C(=O)OR^A 、-NR^A C(=O)NR^A R^A 、-SR^A 、-S(=O)R^A 、-S(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ OR^A 、-OS(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ NR^A R^A 、或-NR^A S(=O)₂ R^A ，其中R^A 獨立地是氫或者取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、鹵代烷基、與氧連接時的氧保護基、與硫連接時的硫保護基、或與氮連接時的氮保護基、或者兩個R^A 基團可以與它們所連接的原子一起形成取代或未取代的雜環基或雜芳基環。

在一個實施方案中，R²⁰ 是氫、-C_1-6 烷基、-C_3-12 環烷基、C_3-12 環烷基-C_1-6 烷基-、-C₆ -C₁₂ 芳基或5-12員雜芳基、它們各自可以任選地被鹵素、硝基、氰基、-C_1-6 烷基、-C_3-12 環烷基、3-12員雜環基、-C₆ -C₁₂ 芳基、5-12員雜芳基、-OR^A 、-C(=O)R^A 、-C(=O)OR^A 、-OC(=O)R^A 、-OC(=O)OR^A 、-C(=O)NR^A R^A 、-NR^A R^A 、-NR^A C(=O)R^A 、-OC(=O)NR^A R^A 、-NR^A C(=O)OR^A 、-NR^A C(=O)NR^A R^A 、-SR^A 、-S(=O)R^A 、-S(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ OR^A 、-OS(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ NR^A R^A 、或-NR^A S(=O)₂ R^A 取代；其中R^A 獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、碳環基、雜環基、芳基、C₆ -C₁₂ 芳基-C₁ -C₆ 烷基-、雜芳基、雜芳基-C₁ -C₆ 烷基-、與氧連接時的氧保護基、與硫連接時的硫保護基、當與氮連接時的氮保護基；或者兩個R^A 基團可以與它們所連接的原子一起形成取代或未取代的雜環基或雜芳基環。

在本發明化合物的一個實施方案中，R²⁰ 是氫、取代或未取代的-C_1-6 烷基、-C_2-6 烯基、-C_2-6 炔基、-C_1-6 鹵代烷基、-C_3-12 環烷基、C_3-12 環烷基-C₁ -C₆ 烷基-、雜環基、-C₆ -C₁₂ 芳基、C₆ -C₁₂ 芳基-C₁ -C₆ 烷基-、5-12員雜芳基或5-12員雜芳基-C₁ -C₆ 烷基-。在一個實施方案中，R²⁰ 為-C_1-6 烷基、-C_1-6 鹵代烷基、-C_3-12 環烷基、C_3-12 環烷基-C₁ -C₆ 烷基-、-C₆ -C₁₂ 芳基或5-12員雜芳基，其可任選被鹵素、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、環烷基、3-12員雜環基、-C₆ -C₁₂ 芳基、5-12員雜芳基、-OR^A 、-C(=O)R^A 、-C(=O)OR^A 、-OC(=O)R^A 、-OC(=O)OR^A 、-C(=O)NR^A R^A 、-NR^A R^A 、-NR^A C(=O)R^A 、-OC(=O)NR^A R^A 、-NR^A C(=O)OR^A 、-NR^A C(=O)NR^A R^A 、-SR^A 、-S(=O)R^A 、-S(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ OR^A 、-OS(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ NR^A R^A 或-NR^A S(=O)₂ R^A 取代，其中R^A 獨立地是氫或者取代或未取代的烷基、烯基、炔基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、或者兩個R^A 基團可以與它們所連接的原子一起形成取代或未取代的雜環基或雜芳基環。在一個實施方案中，R²⁰ 為-C_1-6 烷基、-C_3-12 環烷基、C_3-12 環烷基-C₁ -C₆ 烷基-、-C₆ -C₁₂ 芳基或5-12員雜芳基，其可任選被鹵素、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基或烷氧基取代。

在某些實施方案中，R^A 的每個實例獨立地是氫、取代或未取代的-C_1-6 烷基(例如取代或未取代的-C_1-2 烷基、取代或未取代的-C_2-3 烷基、取代或未取代的-C_3-4 烷基、取代或未取代的-C_4-5 烷基、取代或未取代的-C_5-6 烷基)、取代或未取代的環烷基烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的雜芳基。在某些實施方案中，R^A 的每個實例是氫、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或取代或未取代的苯基。

在某些實施方案中，R²⁰ 為氫。在某些實施方案中，R²⁰ 為非氫取代基。如本文所用，R²⁰ “非氫取代基”是指R²⁰ 不是氫，而是-C_1-6 烷基、-C_2-6 烯基、-C_2-6 炔基、-C_1-6 鹵代烷基、-C_3-12 環烷基、C_3-12 環烷基-C₁ -C₆ 烷基-、雜環基、-C₆ -C₁₂ 芳基、C₆ -C₁₂ 芳基-C₁ -C₆ 烷基-、5-12員雜芳基或5-12員雜芳基-C₁ -C₆ 烷基-中的任一個。

在一個實施方案中，R²⁰ 為-C_1-6 烷基、-C_3-12 環烷基、C_3-12 環烷基-C₁ -C₆ 烷基-、-C₆ -C₁₂ 芳基或5-12員雜芳基，其各自任選被取代。在某些實施方案中，R²⁰ 是-C_1-6 烷基、-C_2-6 烯基、-C_2-6 炔基、-C_1-6 鹵代烷基、-C_3-12 環烷基、C_3-12 環烷基-C₁ -C₆ 烷基-、雜環基、-C₆ -C₁₂ 芳基、C₆ -C₁₂ 芳基-C₁ -C₆ 烷基-、5-12員雜芳基或任選被鹵素(例如氟、溴、碘、氯)、硝基、氰基取代的5-12員雜芳基-C₁ -C₆ 烷基-中的任一個。

在某些實施方案中，R²⁰ 是-C_1-6 烷基、-C_2-6 烯基、-C_2-6 炔基、-C_1-6 鹵代烷基、-C_3-12 環烷基、C_3-12 環烷基-C₁ -C₆ 烷基-、雜環基、-C₆ -C₁₂ 芳基、C₆ -C₁₂ 芳基-C₁ -C₆ 烷基-、5-12員雜芳基或任選被-OR^A 取代的5-12員雜芳基-C₁ -C₆ 烷基-的任一個，其中R^A 是氫或取代或未取代的-C_1-6 烷基(例如，-CH₃ 或-CF₃ )。在某些實施方案中，-OR^A 是-OH、-OCH₃ 、-OCF₃ 。

在某些實施方案中，R²⁰ 是-C_1-6 烷基、-C_2-6 烯基、-C_2-6 炔基、-C_1-6 鹵代烷基、-C_3-12 環烷基、C_3-12 環烷基-C₁ -C₆ 烷基-、雜環基、-C₆ -C₁₂ 芳基、C₆ -C₁₂ 芳基-C₁ -C₆ 烷基-、5-12員雜芳基或任選被-N(R^A )₂ 取代的5-12員雜芳基-C₁ -C₆ 烷基-的任一個，其中R^A 是氫或取代或未取代的-C_1-6 烷基(例如，-CH₃ 或-CF₃ )。在某些實施方案中，-N(R^A )₂ 為-NH₂ 、-NHCH₃ 、-N(CH₃ )₂ 。

在某些實施方案中，R²⁰ 是-C_1-6 烷基、-C_2-6 烯基、-C_2-6 炔基、-C_1-6 鹵代烷基、-C_3-12 環烷基、C_3-12 環烷基-C₁ -C₆ 烷基-、雜環基、-C₆ -C₁₂ 芳基、C₆ -C₁₂ 芳基-C₁ -C₆ 烷基-、5-12員雜芳基或任選被-C(=O)R^A 、-C(=O)OR^A 或-C(=O)N(R^A )₂ 取代的5-12員雜芳基-C₁ -C₆ 烷基-的任一個，例如，其中R^A 是氫或取代或未取代的-C_1-6 烷基(例如，-CH₃ 或-CF₃ )。在某些實施方案中，-C(=O)R^A 為-CHO、-C(=O)CH₃ 或-C(=O)CH₂ CH₃ 。在某些實施方案中，-C(=O)OR^A 為-C(=O)OH、-C(=O)OCH₃ 或-C(=O)OCH₂ CH₃ 。在某些實施方案中，-C(=O)N(R^A )₂ 為-C(=O)NH₂ 、-C(=O)NHCH₃ 或-C(=O)N(CH₃ )₂ 。

在某些實施方案中，R²⁰ 是-C_1-6 烷基、-C_2-6 烯基、-C_2-6 炔基、-C_1-6 鹵代烷基、-C_3-12 環烷基、C_3-12 環烷基-C₁ -C₆ 烷基-、雜環基、-C₆ -C₁₂ 芳基、C₆ -C₁₂ 芳基-C₁ -C₆ 烷基-、5-12員雜芳基或任選被-OC(=O)R^A 、-OC(=O)OR^A 或-OC(=O)N(R^A )₂ 取代的5-12員雜芳基-C₁ -C₆ 烷基-的任一個，例如，其中R^A 是氫或取代或未取代的-C_1-6 烷基(例如，-CH₃ 或-CF₃ )。在某些實施方案中，-OC(=O)R^A 為-OC(=O)CH₃ 。在某些實施方案中，-OC(=O)OR^A 為-OC(=O)OCH₃ 。在某些實施方案中，-OC(=O)N(R^A )₂ 為-OC(=O)NHCH₃ 或-OC(=O)N(CH₃ )₂ 。

在某些實施方案中，R²⁰ 是-C_1-6 烷基、-C_2-6 烯基、-C_2-6 炔基、-C_1-6 鹵代烷基、-C_3-12 環烷基、C_3-12 環烷基-C₁ -C₆ 烷基-、雜環基、-C₆ -C₁₂ 芳基、C₆ -C₁₂ 芳基-C₁ -C₆ 烷基-、5-12員雜芳基或任選被-N(R^A )C(=O)R^A 、-N(R^A )C(=O)OR^A 或-N(R^A )C(=O)N(R^A )₂ 取代的5-12員雜芳基-C₁ -C₆ 烷基-的任一個，例如，其中R^A 是氫或取代或未取代的-C_1-6 烷基(例如，-CH₃ 或-CF₃ )。在某些實施方案中，-N(R^A )C(=O)R^A 為-NHC(=O)CH₃ 。在某些實施方案中，-N(R^A )C(=O)OR^A 為-NHC(=O)OCH₃ 。在某些實施方案中，-N(R^A )C(=O)N(R^A )₂ 為-NHC(=O)NH₂ 或-NHC(=O)N(CH₃ )₂ 。

在某些實施方案中，R²⁰ 是-C_1-6 烷基、-C_2-6 烯基、-C_2-6 炔基、-C_1-6 鹵代烷基、-C_3-12 環烷基、C_3-12 環烷基-C₁ -C₆ 烷基-、雜環基、-C₆ -C₁₂ 芳基、C₆ -C₁₂ 芳基-C₁ -C₆ 烷基-、5-12員雜芳基或任選被-SR^A 、-S(=O)R^A 、-S(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ OR^A 、-OS(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ NR^A R^A 或-NR^A S(=O)₂ R^A 取代的5-12員雜芳基-C₁ -C₆ 烷基-的任一個，例如，其中R^A 是氫、取代或未取代的-C_1-6 烷基(例如，-CH₃ 或-CF₃ )、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的雜芳基。在某些實施方案中，-SR^A 為-SCH₃ 或-S-芳基，其中芳基為取代或未取代的芳基或雜芳基。在某些實施方案中，-S(=O)R^A 為-S(=O)CH₃ 、-S(=O)CF₃ 或-S(=O)-芳基，其中芳基為取代或未取代的芳基或雜芳基。在某些實施方案中，-S(=O)₂ R^A 為-S(=O)₂ CH₃ 、-S(=O)₂ CF₃ 或-S(=O)₂ -芳基，其中芳基為取代或未取代的芳基或雜芳基。在某些實施方案中，-S(=O)₂ OR^A 為-S(=O)₂ OCH₃ 、-S(=O)₂ OCF₃ 或-S(=O)₂ O-芳基，其中芳基為取代或未取代的芳基或雜芳基。在某些實施方案中，-OS(=O)₂ R^A 為-OS(=O)₂ CH₃ 、-OS(=O)₂ CF₃ 或-OS(=O)₂ -芳基，其中芳基為取代或未取代的芳基或雜芳基。在某些實施方案中，-S(=O)₂ N(R^A )₂ 為-S(=O)₂ NHCH₃ 、-S(=O)₂ NHCF₃ 或-S(=O)₂ NH-芳基，其中芳基是取代或未取代的芳基或雜芳基。在某些實施方案中，-N(R^A )S(=O)₂ R^A 為-NHS(=O)₂ CH₃ 、-NHS(=O)₂ CF₃ 或-NHS(=O)₂ -芳基，其中芳基為取代或未取代的芳基或雜芳基。

在某些實施例中，R²⁰ 或R^A 是取代的或未取代的-C_1-6 烷基，例如取代的或未取代的-C_1-2 烷基、取代的或未取代的-C_2-3 烷基、取代的或未取代的-C_3-4 烷基、取代的或未取代的-C_4-5 烷基或取代的或未取代的-C_5-6 烷基。示例性-C_1-6 烷基包括但不限於：取代或未取代的甲基(C₁ )、乙基(C₂ )、正丙基(C₃ )、異丙基(C₃ )、正丁基(C₄ )、叔丁基(C₄ )、仲丁基(C₄ )、異丁基(C₄ )、正戊基(C₅ )、3-戊基(C₅ )、戊基(C₅ )、新戊基(C₅ )、3-甲基-2-丁基(C₅ )、叔戊基(C₅ )、正己基(C₆ )、被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多個氟基團取代的C_1-6 烷基(例如-CF₃ 、-CH₂ F、-CHF₂ 、二氟乙基和2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)、被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多個氯基團取代的C_1-6 烷基(例如、-CH₂ Cl、-CHCl₂ )、和被烷氧基取代的C_1-6 烷基(例如、-CH₂ OCH₃ 和-CH₂ OCH₂ CH₃ )。在某些實施方案中，R²⁰ 或R^A 為取代的-C_1-6 烷基，例如R鹵代烷基、烷氧基烷基或氨基烷基。在某些實施方案中，R²⁰ 或R^A 為Me、Et、n-Pr、 i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu、氟甲基、氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、二氟乙基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基或乙氧基甲基。

在一個實施方案中，R²⁰ 是-CH₃ 、-CF₃ 、-CH₂ CH₃ 、-i -Pr、-n -Pr、-i -Bu、-s -Bu、-t -Bu、-CH₂ 環丙基、-CH₂ CN或-CH₂ CH₂ CN。在一個實施方案中，R²⁰ 是-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-i -Pr、-n -Pr、-i -Bu、-s -Bu、-t -Bu或-CH₂ 環丙基。在一個實施方案中R²⁰ 是-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-i-Pr、-n-Pr、-i-Bu、-s-Bu或-t-Bu。

在一個實施方案中，R²⁰ 是取代或未取代的C_3-12 環烷基-C₁ -C₆ 烷基-。在一個實施方案中，R²⁰ 是取代或未取代的環丙基甲基-。在一個實施方案中，R²⁰ 是-CH₂ 環丙基。

在某些實施方案中，R²⁰ 或R^A 是取代或未取代的-C_2-6 烯基，例如取代或未取代的-C_2-3 烯基、取代或未取代的-C_3-4 烯基、取代或未取代的-C_4-5 烯基、取代或未取代的-C_5-6 烯基。在某些實施方案中，R²⁰ 或R^A 為乙烯基(C₂ )、丙烯基(C₃ )或丁烯基(C₄ )，其被一個或多個選自烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、烷氧基烷基或羥基的取代基取代或未取代。在某些實施方案中，R²⁰ 或R^A 為乙烯基、丙烯基或丁烯基，其被烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、烷氧基烷基或羥基取代或未取代。

在某些實施方案中，R²⁰ 或R^A 是取代或未取代的-C_2-6 炔基，例如取代或未取代的-C_2-3 炔基、取代或未取代的-C_3-4 炔基、取代或未取代的-C_4-5 炔基、取代或未取代的-C_5-6 炔基。在某些實施方案中，R²⁰ 或R^A 為乙炔基、丙炔基或丁炔基，其被烷基、鹵素、鹵代烷基(例如CF₃ )、烷氧基烷基、環烷基(例如環丙基或環丁基)或羥基取代或未取代。

在某些實施方案中，R²⁰ 或R^A 為取代或未取代的C_3-6 碳環基，例如取代或未取代的C_3-4 碳環基，取代或未取代的C_4-5 碳環基或取代或未取代的C_5-6 碳環基。在某些實施方案中，R²⁰ 或R^A 是取代或未取代的環丙基、取代或未取代的環丙基甲基-、取代或未取代的環丁基、取代或未取代的環戊基、取代或未取代的環己基。

在一個實施方案中，R²⁰ 是環丙基、環丁基、環戊基或環己基。

在某些實施方案中，R²⁰ 或R^A 是取代或未取代的3-至6-員雜環基，例如取代或未取代的3-4員雜環基、取代或未取代的4-5員雜環基、或取代或未取代的5-6員雜環基。

在一個實施方案中，R²⁰ 或R^A 是取代或未取代的-C₆ -C₁₂ 芳基。在一個實施方案中，R²⁰ 是苯基。在某些實施方案中，R²⁰ 是被氰基、烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、烷氧基烷基或羥基取代或未取代的苯基。

在一個實施方案中，R²⁰ 或R^A 是取代或未取代的5-12員雜芳基。在某些實施方案中，R²⁰ 是取代或未取代的吡啶基。在某些實施方案中，R²⁰ 是取代或未取代的噁唑。在某些實施方案中，R²⁰ 是取代或未取代的吡唑。

在一個實施方案中，R²⁰ 是被烷基取代的吡唑。在一些實施方案中，R²⁰ 是被甲基取代的吡唑。在一些實施方案中，R²⁰ 為N-甲基吡唑。

在本發明化合物的一個實施方案中，R² 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R¹⁰ 、R^11a 、R^11b 、R¹² 、R¹⁶ 、R^19a 和R^19b 都是氫，R³ 是甲基，R²⁰ 是氫、取代或未取代的-C_1-6 烷基、-C_2-6 烯基、-C_2-6 炔基、-C_1-6 鹵代烷基、-C_3-12 環烷基、C_3-12 環烷基-C₁ -C₆ 烷基-、雜環基、-C₆ -C₁₂ 芳基、C₆ -C₁₂ 芳基-C₁ -C₆ 烷基-、5-12員雜芳基或5-12員雜芳基-C₁ -C₆ 烷基-。在一個實施方案中，R²⁰ 為-C_1-6 烷基、-C_1-6 鹵代烷基、-C_3-12 環烷基、C_3-12 環烷基-C₁ -C₆ 烷基-、-C₆ -C₁₂ 芳基或5-12員雜芳基，其可任選被鹵素、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、環烷基、3-12員雜環基、-C₆ -C₁₂ 芳基、5-12員雜芳基、-OR^A 、-C(=O)R^A 、-C(=O)OR^A 、-OC(=O)R^A 、-OC(=O)OR^A 、-C(=O)NR^A R^A 、-NR^A R^A 、-NR^A C(=O)R^A 、-OC(=O)NR^A R^A 、-NR^A C(=O)OR^A 、-NR^A C(=O)NR^A R^A 、-SR^A 、-S(=O)R^A 、-S(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ OR^A 、-OS(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ NR^A R^A 或-NR^A S(=O)₂ R^A 取代，其中R^A 獨立地是氫或者取代或未取代的烷基、烯基或炔基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、或者兩個R^A 基團可以與它們所連接的原子一起形成取代或未取代的雜環基或雜芳基環。在一個實施方案中，R²⁰ 為-C_1-6 烷基、-C_3-12 環烷基、C_3-12 環烷基-C₁ -C₆ 烷基-、-C₆ -C₁₂ 芳基或5-12員雜芳基，其可任選被鹵素、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基或烷氧基取代。在一個實施方案中，R²⁰ 是取代或未取代的-C_1-6 烷基。在一個實施方案中，R²⁰ 是-CH₃ 、-CF₃ 、-CH₂ CH₃ 、-i -Pr、-n -Pr、-i -Bu、-s -Bu、-t -Bu、-CH₂ 環丙基、-CH₂ CN或-CH₂ CH₂ CN。在一個實施方案中，R²⁰ 是-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-i -Pr、-n -Pr、-i -Bu、-s -Bu、-t -Bu或-CH₂ 環丙基(-CH₂ cycpropyl)。在一個實施方案中，R²⁰ 是取代或未取代的-C_3-12 環烷基。在一個實施方案中，R²⁰ 是環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在一個實施方案中，R²⁰ 是取代或未取代的-C₆ -C₁₂ 芳基。在一個實施方案中，R²⁰ 是苯基。在一個實施方案中，R²⁰ 是被一個或多個鹵素、氰基或烷氧基取代的苯基。在一個實施方案中，R²⁰ 是取代或未取代的5-12員雜芳基。在一個實施方案中，R²⁰ 是吡啶。在一個實施方案中，R²⁰ 是被一個或多個鹵素、氰基、烷氧基取代的吡啶。在一個實施方案中，R²⁰ 是取代或未取代的噁唑或吡唑。在一個實施方案中，R²⁰ 是噁唑、吡唑或N-甲基吡唑。

在一個實施方案中，R²⁰ 是氫、-CH₃ 、-CF₃ 、-CH₂ CH₃ 、-i -Pr、-t -Bu、環丙基、-CH₂ 環丙基、環戊基、環己基、-CH₂ CN、-CH₂ CH₂ CN、苯基、吡啶基、噁唑或吡唑，其中苯基、吡啶基、噁唑和吡唑各自任選地被取代。在一個實施方案中，R²⁰ 是氫、-CH₃ , -CF₃ , -CH₂ CH₃ , -i -Pr, -t -Bu、環丙基、-CH₂ 環丙基、環戊基、環己基、-CH₂ CN, -CH₂ CH₂ CN、苯基、吡啶基、噁唑或吡唑，其中苯基、吡啶基、噁唑和吡唑各自任選地被鹵素、氰基、-O(C₁ -C₃ 烷基)或-C₁ -C₃ 烷基取代。

在一個實施方案中，R²⁰ 是氫、-CH₃ , -CF₃ , -CH₂ CH₃ , -i -Pr, -t -Bu、環丙基、-CH₂ 環丙基、環戊基、環己基、-CH₂ CN, -CH₂ CH₂ CN、苯基、

、

、

、吡啶基、噁唑、吡唑，或N-甲基吡唑.基、-CH₂ 環丙基、環戊基、環己基、-CH₂ CN、-CH₂ CH₂ CN、苯基、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

或

。

在一個實施方案中，氮保護基、硫保護基或氧保護基是苄基。

[某些實施方案的各種組合]

本文還考慮了某些實施方案的各種組合。

例如，在某些實施方案中，其中R² 是氫或非氫α取代基，提供了式(I-A1)、(I-B1)、(I-C1)、(I-D1)、(II-A1)、(II-B1)、(II-C1)或(II-D1)的類固醇：

(I-A1)；

(I-B1)；

(I-C1)；

(I-D1)；

(II-A1)；

(II-B1)；

(II-C1)；或

(II-D1)； 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥。

在某些實施方案中，R³ 為氫、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-CH₂ OCH₂ CH₃ 、-CH₂ OCH₃ 或取代或未取代的環丙基。在某些實施方案中，R² 為-OH、-OCH₃ 、-OCH₂ CH₃ 、-OCH₂ CH₂ CH₃ 、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₃ 、取代或未取代的環丙基、氟或氯。在某些實施方案中，R^11a 和R^11b 都是氫。在某些實施方案中，R^11a 和R^11b 連接形成=O(氧代)。在某些實施方案中，R^11a 為OH、-OCH₃ 、-OCH₂ CH₃ 或-OCH₂ CH₃ CH₃ ，且R^11b 為氫。在某些實施方案中，R⁴ 和R⁶ 獨立地是氫、氟、-CH₃ 或-CF₃ 。在本發明化合物的一個實施方案中，R⁴ 或R⁶ 中至少一個是氫、取代或未取代的-C_1-6 烷基、鹵素、-CH₃ 或-CF₃ 。在某些實施方案中，R⁴ 和R⁶ 都是氫。在某些實施方案中，R⁷ 、R¹² 和R¹⁶ 獨立地為氫、-CH³ 、-CH² CH₃ 、-CH(CH₃ )₂ 、-OH、-OCH₃ 或-CH₂ OCH₃ 。在某些實施方案中，R⁴ 、R⁶ 、R⁷ 、R¹² 和R¹⁶ 獨立地為α構型的非氫取代基。在某些實施方案中，R⁴ 、R⁶ 、R⁷ 、R¹² 和R¹⁶ 獨立地為β構型的非氫取代基。在某些實施方案中，R¹⁰ 為氫、鹵素、氰基、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-CH₂ OCH₃ 或-CH₂ SCH₃ 。在一些實施方案中，R¹⁰ 為氫、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH₂ OCH₃ 。在某些實施方案中，R^19a 和R^19b 都是氫。在某些實施方案中，R^19a 和R^19b 中的一者不是氫。在某些實施方案中，R^19a 和R^19b 都不是氫。在某些實施方案中，R^19a 為C_1-6 烷基。在某些實施方案中，R^19b 為氫或C_1-6 烷基。在某些實施方案中，R²⁰ 是氫、取代或未取代的-C_1-6 烷基(例如-CH₃ 、-CF₃ 、-CH₂ CH₃ 、-i -Pr、-n -Pr、-i -Bu、-s -Bu、-t -Bu、-CH₂ 環丙基、-CH₂ CN、或-CH₂ CH₂ CN)、-C_2-6 烯基、-C_2-6 炔基、-C_1-6 鹵代烷基、-C_3-12 環烷基(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基)、C_3-12 環烷基-C₁ -C₆ 烷基-、雜環基、-C₆ -C₁₂ 芳基(例如苯基)、C₆ -C₁₂ 芳基-C₁ -C₆ 烷基-、5-12員雜芳基(例如吡啶、噁唑、或吡唑)、或5-12員雜芳基-C₁ -C₆ 烷基-。

在某些實施方案中，其中R² 是氫或非氫β取代基，提供了式(I-A2)、(I-B2)、(I-C2)、(I-D2)、(II-A2)、(II-B2)、(II-C2)或(II-D2)的類固醇：

(I-A2)；

(I-B2)；

(I-C2)；

(I-D2)；

(II-A2)；

(II-B2)；

(II-C2)；

(II-D2)； 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥。

在某些實施方案中，R³ 為氫、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-CH₂ OCH₂ CH₃ 、-CH₂ OCH₃ 或取代或未取代的環丙基。在某些實施方案中，R² 為-OH、-OCH₃ 、-OCH₂ CH₃ 、-OCH₂ CH₂ CH₃ 、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₃ 、取代或未取代的環丙基、氟或氯。在某些實施方案中，R^11a 和R^11b 都是氫。在某些實施方案中，R^11a 和R^11b 連接形成=O(氧代)。在某些實施方案中，R^11a 為OH、-OCH₃ 、-OCH₂ CH₃ 或-OCH₂ CH₃ CH₃ ，且R^11b 為氫。在某些實施方案中，R⁴ 和R⁶ 獨立地是氫、氟、-CH₃ 或-CF₃ 。在本發明化合物的一個實施方案中，R⁴ 或R⁶ 中至少一個是氫、取代或未取代的-C_1-6 烷基、鹵素、-CH₃ 或-CF₃ 。在某些實施方案中，R⁴ 和R⁶ 都是氫。在某些實施方案中，R⁷ 、R¹² 和R¹⁶ 獨立地為氫、-CH³ 、-CH² CH₃ 、-CH(CH₃ )₂ 、-OH、-OCH₃ 或-CH₂ OCH₃ 。在某些實施方案中，R⁴ 、R⁶ 、R⁷ 、R¹² 和R¹⁶ 獨立地為α構型的非氫取代基。在某些實施方案中，R⁴ 、R⁶ 、R⁷ 、R¹² 和R¹⁶ 獨立地為β構型的非氫取代基。在某些實施方案中，R¹⁰ 為氫、鹵素、氰基、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-CH₂ OCH₃ 或-CH₂ SCH₃ 。在一些實施方案中，R¹⁰ 為氫、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH₂ OCH₃ 。在某些實施方案中，R^19a 和R^19b 都是氫。在某些實施方案中，R^19a 和R^19b 中的一者不是氫。在某些實施方案中，R^19a 和R^19b 都不是氫。在某些實施方案中，R^19a 為C_1-6 烷基。在某些實施方案中，R^19b 為氫或C_1-6 烷基。在某些實施方案中，R²⁰ 是氫、取代或未取代的-C_1-6 烷基(例如-CH₃ 、-CF₃ 、-CH₂ CH₃ 、-i -Pr、-n -Pr、-i -Bu、-s -Bu、-t -Bu、-CH₂ 環丙基、-CH₂ CN、或-CH₂ CH₂ CN)、-C_2-6 烯基、-C_2-6 炔基、-C_1-6 鹵代烷基、-C_3-12 環烷基(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基)、雜環基、-C₆ -C₁₂ 芳基(例如苯基)、C₆ -C₁₂ 芳基-C₁ -C₆ 烷基-、5-12員雜芳基(例如吡啶、噁唑、或吡唑)、或5-12員雜芳基-C₁ -C₆ 烷基-。

在某些實施方案中，其中R^11a 是氫或非氫α取代基，且R^11b 是氫，提供了式(I-A3)、(I-B3)、(I-C3)、(I-D3)、(II-A3)、(II-B3)、(II-C3)或(II-D3)的類固醇：

(I-A3)；

(I-B3)；

(I-C3)；

(I-D3)；

(II-A3)；

(II-B3)；

(II-C3)；或

(II-D3)； 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥。

在某些實施方案中，R³ 為氫、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-CH₂ OCH₂ CH₃ 、-CH₂ OCH₃ 或取代或未取代的環丙基。在某些實施方案中，R² 為氫、-OH、-OCH₃ 、-OCH₂ CH₃ 、-OCH₂ CH₂ CH₃ 、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₃ 、取代或未取代的環丙基、氟或氯。在某些實施方案中，R^11a 為氫、OH、-OCH₃ 、-OCH₂ CH₃ 或-OCH₂ CH₃ CH₃ 。在某些實施方案中，R⁴ 和R⁶ 獨立地是氫、氟、-CH₃ 或-CF₃ 。在本發明化合物的一個實施方案中，R⁴ 或R⁶ 中至少一個是氫、取代或未取代的-C_1-6 烷基、鹵素、-CH₃ 或-CF₃ 。在某些實施方案中，R⁴ 和R⁶ 都是氫。在某些實施方案中，R⁷ 、R¹² 和R¹⁶ 獨立地為氫、-CH³ 、-CH² CH₃ 、-CH(CH₃ )₂ 、-OH、-OCH₃ 或-CH₂ OCH₃ 。在某些實施方案中，R² 、R⁴ 、R⁶ 、R⁷ 、R¹² 和R¹⁶ 獨立地為α構型的非氫取代基。在某些實施方案中，R² 、R⁴ 、R⁶ 、R⁷ 、R¹² 和R¹⁶ 獨立地為β構型的非氫取代基。在某些實施方案中，R¹⁰ 為氫、鹵素、氰基、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-CH₂ OCH₃ 或-CH₂ SCH₃ 。在一些實施方案中，R¹⁰ 為氫、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH₂ OCH₃ 。在某些實施方案中，R^19a 和R^19b 都是氫。在某些實施方案中，R^19a 和R^19b 中的一者不是氫。在某些實施方案中，R^19a 和R^19b 都不是氫。在某些實施方案中，R^19a 為C_1-6 烷基。在某些實施方案中，R^19b 為氫或C_1-6 烷基。在某些實施方案中，R²⁰ 是氫、取代或未取代的-C_1-6 烷基(例如-CH₃ 、-CF₃ 、-CH₂ CH₃ 、-i -Pr、-n -Pr、-i -Bu、-s -Bu、-t -Bu、-CH₂ 環丙基、-CH₂ CN、或-CH₂ CH₂ CN)、-C_2-6 烯基、-C_2-6 炔基、-C_1-6 鹵代烷基、-C_3-12 環烷基(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基)、雜環基、-C₆ -C₁₂ 芳基(例如苯基)、C₆ -C₁₂ 芳基-C₁ -C₆ 烷基-、5-12員雜芳基(例如吡啶、噁唑、或吡唑)、或5-12員雜芳基-C₁ -C₆ 烷基-。

在某些實施方案中，其中R^11a 是氫或非氫β取代基，且R^11b 是氫，提供了式(I-A4)、(I-B4)、(I-C4)、(I-D4)、(II-A4)、(II-B4)、(II-C4)或(II-D4)的類固醇：

(I-A4)；

(I-B4)；

(I-C4)；

(I-D4)；

(II-A4)；

(II-B4)；

(II-C4)；或

(II-D4)； 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥。

在某些實施方案中，R³ 為氫、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-CH₂ OCH₂ CH₃ 、-CH₂ OCH₃ 或取代或未取代的環丙基。在某些實施方案中，R² 為氫、-OH、-OCH₃ 、-OCH₂ CH₃ 、-OCH₂ CH₂ CH₃ 、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₃ 、取代或未取代的環丙基、氟或氯。在某些實施方案中，R^11a 為氫、OH、-OCH₃ 、-OCH₂ CH₃ 或-OCH₂ CH₃ CH₃ 。在某些實施方案中，R⁴ 和R⁶ 獨立地是氫、氟、-CH₃ 或-CF₃ 。在本發明化合物的一個實施方案中，R⁴ 或R⁶ 中至少一個是氫、取代或未取代的-C_1-6 烷基、鹵素、-CH₃ 或-CF₃ 。在某些實施方案中，R⁴ 和R⁶ 都是氫。在某些實施方案中，R⁷ 、R¹² 和R¹⁶ 獨立地為氫、-CH³ 、-CH² CH₃ 、-CH(CH₃ )₂ 、-OH、-OCH₃ 或-CH₂ OCH₃ 。在某些實施方案中，R² 、R⁴ 、R⁶ 、R⁷ 、R¹² 和R¹⁶ 獨立地為α構型的非氫取代基。在某些實施方案中，R² 、R⁴ 、R⁶ 、R⁷ 、R¹² 和R¹⁶ 獨立地為β構型的非氫取代基。在某些實施方案中，R¹⁰ 為氫、鹵素、氰基、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-CH₂ OCH₃ 或-CH₂ SCH₃ 。在一些實施方案中，R¹⁰ 為氫、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH₂ OCH₃ 。在某些實施方案中，R^19a 和R^19b 都是氫。在某些實施方案中，R^19a 和R^19b 中的一者不是氫。在某些實施方案中，R^19a 和R^19b 都不是氫。在某些實施方案中，R^19a 為C_1-6 烷基。在某些實施方案中，R^19b 為氫或C_1-6 烷基。在某些實施方案中，R²⁰ 是氫、取代或未取代的-C_1-6 烷基(例如-CH₃ 、-CF₃ 、-CH₂ CH₃ 、-i-Pr、-t-Bu、-CH₂ 環丙基、-CH₂ CN或-CH₂ CH₂ CN)、-C_2-6 烯基、-C_2-6 炔基、-C_1-6 鹵代烷基、-C_3-12 環烷基(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基)、雜環基、-C₆ -C₁₂ 芳基(例如苯基)、C₆ -C₁₂ 芳基-C₁ -C₆ 烷基-、5-12員雜芳基(例如吡啶、噁唑、或吡唑)、或5-12員雜芳基-C₁ -C₆ 烷基-。

在某些實施方案中，其中R^11a 和R^11b 連接形成氧代基團，提供了式(I-A5)、(I-B5)、(I-C5)、(I-D5)、(II-A5)、(II-B5)、(II-C5)，(II-D5)的類固醇：

(I-A5)；

(I-B5)；

(I-C5)；

(I-D5)；

(II-A5)；

(II-B5)；

(II-C5)；或

(II-D5)； 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥。

在某些實施方案中，R³ 為氫、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-CH₂ OCH₂ CH₃ 、-CH₂ OCH₃ 或取代或未取代的環丙基。在某些實施方案中，R² 為氫、-OH、-OCH₃ 、-OCH₂ CH₃ 、-OCH₂ CH₂ CH₃ 、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₃ 、取代或未取代的環丙基、氟或氯。在某些實施方案中，R⁴ 和R⁶ 獨立地是氫、氟、-CH₃ 或-CF₃ 。在本發明化合物的一個實施方案中，R⁴ 或R⁶ 中至少一個是氫、取代或未取代的-C_1-6 烷基、鹵素、-CH₃ 或-CF₃ 。在某些實施方案中，R⁴ 和R⁶ 都是氫。在某些實施方案中，R⁷ 、R¹² 和R¹⁶ 獨立地為氫、-CH³ 、-CH² CH₃ 、-CH(CH₃ )₂ 、-OH、-OCH₃ 或-CH₂ OCH₃ 。在某些實施方案中，R² 、R⁴ 、R⁶ 、R⁷ 、R¹² 和R¹⁶ 獨立地為α構型的非氫取代基。在某些實施方案中，R² 、R⁴ 、R⁶ 、R⁷ 、R¹² 和R¹⁶ 獨立地為β構型的非氫取代基。在某些實施方案中，R¹⁰ 為氫、鹵素、氰基、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-CH₂ OCH₃ 或-CH₂ SCH₃ 。在某些實施方案中，R¹⁰ 為氫、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH₂ OCH₃ 。在某些實施方案中，R^19a 和R^19b 都是氫。在某些實施方案中，R^19a 和R^19b 中的一者不是氫。在某些實施方案中，R^19a 和R^19b 都不是氫。在某些實施方案中，R^19a 為C_1-6 烷基。在某些實施方案中，R^19b 為氫或C_1-6 烷基。在某些實施方案中，R²⁰ 是氫、取代或未取代的-C_1-6 烷基(例如-CH₃ 、-CF₃ 、-CH₂ CH₃ 、-i-Pr、-t-Bu、-CH₂ 環丙基、-CH₂ CN或-CH₂ CH₂ CN)、-C_2-6 烯基、-C_2-6 炔基、-C_1-6 鹵代烷基、-C_3-12 環烷基(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基)、雜環基、-C₆ -C₁₂ 芳基(例如苯基)、C₆ -C₁₂ 芳基-C₁ -C₆ 烷基-、5-12員雜芳基(例如吡啶、噁唑、或吡唑)、或5-12員雜芳基-C₁ -C₆ 烷基-。

在某些實施方案中，其中R^19a 是非氫取代基，且R^19b 是氫，提供了式(I-A6)、(I-B6)、(I-C6)、(I-D6)、(II-A6)、(II-B6)、(II-C6)或(II-D6)的類固醇：

(I-A6)；

(I-B6)；

(I-C6)；

(I-D6)；

(II-A6)；

(II-B6)；

(II-C6)；

(II-D6)； 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥。

在某些實施方案中，R³ 為氫、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-CH₂ OCH₂ CH₃ 、-CH₂ OCH₃ 或取代或未取代的環丙基。在某些實施方案中，R² 為氫、-OH、-OCH₃ 、-OCH₂ CH₃ 、-OCH₂ CH₂ CH₃ 、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₃ 、取代或未取代的環丙基、氟或氯。在某些實施方案中，R^11a 和R^11b 都是氫。在某些實施方案中，R^11a 和R^11b 連接形成=O(氧代)。在某些實施方案中，R^11a 為OH、-OCH₃ 、-OCH₂ CH₃ 或-OCH₂ CH₃ CH₃ ，且R^11b 為氫。在某些實施方案中，R⁴ 和R⁶ 獨立地是氫、氟、-CH₃ 或-CF₃ 。在本發明化合物的一個實施方案中，R⁴ 或R⁶ 中至少一個是氫、取代或未取代的-C_1-6 烷基、鹵素、-CH₃ 或-CF₃ 。在某些實施方案中，R⁴ 和R⁶ 都是氫。在某些實施方案中，R⁷ 、R¹² 和R¹⁶ 獨立地為氫、-CH³ 、-CH² CH₃ 、-CH(CH₃ )₂ 、-OH、-OCH₃ 或-CH₂ OCH₃ 。在某些實施方案中，R⁴ 、R⁶ 、R⁷ 、R¹² 和R¹⁶ 獨立地為α構型的非氫取代基。在某些實施方案中，R⁴ 、R⁶ 、R⁷ 、R¹² 和R¹⁶ 獨立地為β構型的非氫取代基。在某些實施方案中，R¹⁰ 為氫、鹵素、氰基、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-CH₂ OCH₃ 或-CH₂ SCH₃ 。在一些實施方案中，R¹⁰ 為氫、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH₂ OCH₃ 。在某些實施方案中，R^19a 為C_1-6 烷基。在某些實施方案中，R^19a 為甲基。在某些實施方案中，R²⁰ 是氫、取代或未取代的-C_1-6 烷基(例如-CH₃ 、-CF₃ 、-CH₂ CH₃ 、-i-Pr、-t-Bu、-CH₂ 環丙基、-CH₂ CN或-CH₂ CH₂ CN)、-C_2-6 烯基、-C_2-6 炔基、-C_1-6 鹵代烷基、-C_3-12 環烷基(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基)、雜環基、-C₆ -C₁₂ 芳基(例如苯基)、C₆ -C₁₂ 芳基-C₁ -C₆ 烷基-、5-12員雜芳基(例如吡啶、噁唑、或吡唑)、或5-12員雜芳基-C₁ -C₆ 烷基-。

在某些實施方案中，其中R^19a 是非氫取代基，且R^19b 是氫，提供了式(I-A7)、(I-B7)、(I-C7)、(I-D7)、(II-A7)、(II-B7)、(II-C7)或(II-D7)的類固醇：

(I-A7)；

(I-B7)；

(I-C7)；

(I-D7)；

(II-A7)；

(II-B7)；

(II-C7)；或

(II-D7)； 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥。

在某些實施方案中，R³ 為氫、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-CH₂ OCH₂ CH₃ 、-CH₂ OCH₃ 或取代或未取代的環丙基。在某些實施方案中，R² 為氫、-OH、-OCH₃ 、-OCH₂ CH₃ 、-OCH₂ CH₂ CH₃ 、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₃ 、取代或未取代的環丙基、氟或氯。在某些實施方案中，R^11a 和R^11b 都是氫。在某些實施方案中，R^11a 和R^11b 連接形成=O(氧代)。在某些實施方案中，R^11a 為OH、-OCH₃ 、-OCH₂ CH₃ 或-OCH₂ CH₃ CH₃ ，且R^11b 為氫。在某些實施方案中，R⁴ 和R⁶ 獨立地是氫、氟、-CH₃ 或-CF₃ 。在本發明化合物的一個實施方案中，R⁴ 或R⁶ 中至少一個是氫、取代或未取代的-C_1-6 烷基、鹵素、-CH₃ 或-CF₃ 。在某些實施方案中，R⁴ 和R⁶ 都是氫。在某些實施方案中，R⁷ 、R¹² 和R¹⁶ 獨立地為氫、-CH³ 、-CH² CH₃ 、-CH(CH₃ )₂ 、-OH、-OCH₃ 或-CH₂ OCH₃ 。在某些實施方案中，R⁴ 、R⁶ 、R⁷ 、R¹² 和R¹⁶ 獨立地為α構型的非氫取代基。在某些實施方案中，R⁴ 、R⁶ 、R⁷ 、R¹² 和R¹⁶ 獨立地為β構型的非氫取代基。在某些實施方案中，R¹⁰ 為氫、鹵素、氰基、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-CH₂ OCH₃ 或-CH₂ SCH₃ 。在一些實施方案中，R¹⁰ 為氫、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH₂ OCH₃ 。在某些實施方案中，R^19a 為C_1-6 烷基。在某些實施方案中，R^19a 為甲基。在某些實施方案中，R²⁰ 是氫、取代或未取代的-C_1-6 烷基(例如-CH₃ 、-CF₃ 、-CH₂ CH₃ 、-i-Pr、-t-Bu、-CH₂ 環丙基、-CH₂ CN或-CH₂ CH₂ CN)、-C_2-6 烯基、-C_2-6 炔基、-C_1-6 鹵代烷基、-C_3-12 環烷基(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基)、雜環基、-C₆ -C₁₂ 芳基(例如苯基)、C₆ -C₁₂ 芳基-C₁ -C₆ 烷基-、5-12員雜芳基(例如吡啶、噁唑、或吡唑)、或5-12員雜芳基-C₁ -C₆ 烷基-。

在某些實施方案中，其中R² 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R¹⁰ 、R^11a 、R^11b 、R¹² 、R¹⁶ 、R^19a 和R^19b 是氫，提供了式(I-A8)、(I-B8)、(II-A8)或(II-B8)的類固醇：

；

； (I-A8)                                                         (I-B8)

；或

； (II-A8)                                                       (II-B8) 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥。

在某些實施方案中，R³ 為氫、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-CH₂ OCH₂ CH₃ 、-CH₂ OCH₃ 或取代或未取代的環丙基。在某些實施方案中，R²⁰ 是氫、取代或未取代的-C_1-6 烷基(例如-CH₃ 、-CF₃ 、-CH₂ CH₃ 、-i-Pr、-t-Bu、-CH₂ 環丙基、-CH₂ CN或-CH₂ CH₂ CN)、-C_2-6 烯基、-C_2-6 炔基、-C_1-6 鹵代烷基、-C_3-12 環烷基(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基)、雜環基、-C₆ -C₁₂ 芳基(例如苯基)、C₆ -C₁₂ 芳基-C₁ -C₆ 烷基-、5-12員雜芳基(例如吡啶、噁唑、或吡唑)、或5-12員雜芳基-C₁ -C₆ 烷基-。

在某些實施方案中，R³ 為甲基。

在式(I-A8)、(I-B8)、(II-A8)或(II-B8)的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥的一個實施方案中： R³ 是甲基；以及 R²⁰ 是氫、-CH₃ , -CF₃ , -CH₂ CH₃ , -i -Pr, -t -Bu、環丙基、-CH₂ 環丙基、環戊基、環己基、-CH₂ CN, -CH₂ CH₂ CN、苯基、吡啶基、噁唑或吡唑； 其中苯基、吡啶基、噁唑和吡唑任選地被鹵素、氰基、-O(C₁ -C₃ 烷基)或-C₁ -C₃ 烷基取代。

在某些實施方案中，式(AI)、(I)、(AII)和(II)的類固醇選自表A或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥。在本發明化合物的一個實施方案中，所述化合物選自實施例1-18中任一項製備的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥。在本發明化合物的一個實施方案中，所述化合物選自實施例19-29中任一項製備的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥。

表A

、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 , , , 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。

在一個實施方案中，本公開的化合物提供藥物組合物，其包括藥學上可接受的賦形劑或載體和任何式(AI)、(I)、(AII)或(II)的化合物或其任何亞類或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體或互變異構體。在一些實施方案中，藥物組合物包括至少一種另外的治療活性劑。在一些實施方案中，藥物組合物包括至少一種另外的治療活性劑。

[III.使用和治療方法]

本公開還包括使用式(AI)、(I)、(AII)和(II)的化合物及其任何亞類，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥，和/或包括一種或多種式(AI)、(I)、(AII)和(II)的化合物及其任何亞類的藥物組合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥的方法，如本文所述。在一些實施方案中，本公開提供通過使一種或多種式(AI)、(I)、(AII)和(II)的化合物及其任何亞類或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥與有需要的細胞、器官或受試對象接觸來調節GABA_A 受體的方法。在一個實施方案中，調節GABA_A 受體的方法包括向受試對象施用治療有效量的一種或多種式(AI)、(I)、(AII)和(II)的化合物及其任何亞類，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥。在一個實施方案中，受試對象是包括人的哺乳動物。

在一些實施方案中，本公開提供治療、改善或預防回應於GABA_A 受體調節的病症的方法，其中使一種或多種式(AI)、(I)、(AII)和(II)的化合物及其任何亞類或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥與有需要的細胞、器官或受試對象接觸。在一個實施方案中，治療、改善或預防回應於GABA_A 受體調節的病症的方法包括向受試對象施用治療有效量的一種或多種式(AI)、(I)、(AII)和(II)的化合物及其任何亞類，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥。

在一些實施方案中，本發明提供在受試對象中誘導鎮靜和/或麻醉的方法，包括向受試對象施用有效量的本發明化合物或其組合物。在一些實施方案中，本發明提供了一種使用本發明的化合物或其組合物作為治療劑的方法，用於治療有需要的受試對象(例如，患有雷特(Rett)症候群、脆性X症候群或Angelman症候群的受試對象)的CNS相關病症(例如，睡眠障礙、情緒障礙、精神***症譜系障礙、驚厥性障礙、記憶和/或認知障礙、運動障礙、人格障礙、孤獨症譜系障礙、疼痛、創傷性腦損傷、血管疾病、物質濫用障礙和/或戒斷症候群或耳鳴)。在某些實施方案中，化合物通過靜脈內給藥來施用。在一個實施方案中，組合物適於通過口服給藥來施用。

如本文一般性描述的，本發明涉及四唑啉酮取代的神經活性類固醇，其被設計成例如用作GABA調節劑。先前已經製備了合成的神經活性類固醇，例如美國專利5,232,917，該專利公開了神經活性類固醇化合物，用於治療應激、焦慮、失眠、癲癇發作和情緒障礙(例如抑鬱症)，具有治療益處。

本文所述的本發明化合物通常設計為調節GABA功能，並因此用作治療和預防受試對象中CNS相關病症的神經活性類固醇。本文所用的調節是指GABA受體功能的抑制或增強。因此，本文提供的化合物和藥物組合物用作預防和/或治療哺乳動物(包括人和非人哺乳動物)中CNS病症的治療劑。因此，本發明包括在其範圍內並延伸至所列舉的治療方法，以及用於此類方法的化合物，以及此類化合物用於製備可用於此類方法的藥物的用途。

與GABA調節相關的示例性CNS病症包括但不限於睡眠障礙[例如失眠]、情緒障礙[例如抑鬱、情緒障礙症(例如輕度抑鬱)、雙相情感障礙(例如I型和/或II型)、焦慮症(例如廣泛性焦慮症(GAD)、社交焦慮症)、應激、創傷後應激障礙(PTSD)、強迫性障礙(例如強迫症(OCD))]、精神***症譜系障礙[例如精神***症、***情感性障礙]、驚厥性障礙[例如癲癇(例如癲癇持續狀態(SE))、癲癇發作]、記憶和/或認知障礙[例如注意力障礙(例如注意力缺陷多動障礙(ADHD))、癡呆(例如阿爾茨海默型癡呆、路易體型癡呆、血管性癡呆)]、運動障礙[例如亨廷頓病、帕金森病]、人格障礙[例如反社會型人格障礙、強迫性人格障礙]、孤獨症譜系障礙(ASD)[例如孤獨症、孤獨症的單基因原因例如突觸機能障礙(synaptophathy)、例如雷特(Rett)症候群、脆性X症候群、Angelman症候群]、疼痛(例如神經性疼痛、損傷相關疼痛症候群、急性疼痛、慢性疼痛)、創傷性腦損傷(TBI)、血管疾病[例如中風、局部缺血、血管畸形]、藥物濫用障礙和/或戒斷症候群[例如對阿片類、***和/或酒精成癮]和耳鳴。

在另一方面，提供了本發明化合物和另一種藥理學活性劑的組合。本文提供的化合物可以作為唯一活性劑施用，或者它們可以與其它藥劑組合施用。聯合給藥可以通過本領域技術人員顯而易見的任何技術進行，包括例如分開、順序、同時和交替給藥。

在另一方面，提供了治療或預防易感或患有與腦興奮性相關的病症的受試對象的腦興奮性的方法，所述方法包括給予所述受試對象有效量的本發明化合物。

在又一方面，提供了治療或預防受試對象的應激或焦慮的方法，包括向需要這種治療的受試對象施用有效量的本發明的化合物或其組合物。

在另一方面，提供了減輕或預防受試對象癲癇發作活性的方法，包括向需要這種治療的受試對象施用有效量的本發明化合物。

在另一方面，提供了減輕或預防受試對象失眠的方法，包括向需要這種治療的受試對象施用有效量的本發明化合物或其組合物。

在又一方面，提供了誘導睡眠並基本上維持正常睡眠中發現的REM睡眠水平的方法，其中基本上不誘發反彈性失眠，所述方法包括給予有效量的本發明化合物。

在另一方面，提供了減輕或預防受試對象中PMS或PND的方法，其包括向需要這種治療的受試對象施用有效量的本發明化合物。

在另一方面，提供了治療或預防受試對象心境障礙的方法，包括向需要這種治療的受試對象施用有效量的本發明化合物。在某些實施方案中，心境障礙是抑鬱症。

在另一方面，提供了在受試對象中誘導麻醉的方法，包括向受試對象施用有效量的本發明化合物。

在又一方面，提供了通過向受試對象施用治療有效量的本發明化合物來增強認知或治療記憶障礙的方法。在某些實施方案中，病症為阿爾茨海默病。在某些實施方案中，病症為雷特症候群。

在又一方面，提供了通過向受試對象施用治療有效量的本發明化合物來治療注意力障礙的方法。在某些實施方案中，所述注意力障礙是ADHD。

在某些實施方案中，長期給予長期受試對象該化合物。在某些實施方案中，化合物經口服、皮下、肌內或靜脈內給予受試對象。

[麻醉/鎮靜]

麻醉是健忘症，痛覺缺失，反應性喪失，骨骼肌反射喪失，應激反應降低或所有這些同時發生的藥理學誘導的和可逆的狀態。這些效果可以從能夠單獨提供合適的組合效果的單一藥物獲得，或偶而使用組合藥物(例如，***、鎮靜劑、麻痹劑、鎮痛藥)，獲得非常特定的組合效果。麻醉允許患者進行手術及其它過程，使他們不會另外經受痛苦和疼痛。

鎮靜是通過藥理學藥劑給藥而使應激性或興奮性降低，通常便於醫學過程或診斷過程。

鎮靜和止痛包括從輕度鎮靜(抗焦慮)到全身麻醉的連續意識狀態。

輕度鎮靜也稱為抗焦慮。輕度鎮靜是藥物誘導的狀態，在此期間，患者通常對語言命令有反應。認知功能和協調可能受損。通氣和心血管功能通常不受影響。

中度鎮靜/止痛(清醒鎮靜)是藥物誘導的意識抑制，在該過程中患者有目的地對口頭命令，或者單獨地或者伴隨輕微的觸覺刺激做出反應。通常不需要干預來維持患者氣道。自發通氣通常是足夠的。通常維持心血管功能。

深度鎮靜/止痛是藥物誘導的意識抑制，在此期間患者不容易被喚醒，而是在重複或疼痛刺激之後有目的地反應(疼痛刺激沒有產生反射性退縮)。獨立的通氣功能可能受損並且患者可能需要幫助以維持患者氣道。自發通氣可能不足。通常維持心血管功能。

全身麻醉是藥物誘導的意識喪失，在此期間患者不能被喚醒(甚至是疼痛刺激)。維持獨立通氣功能的能力經常受損，並且經常需要幫助來維持患者氣道。由於自發通氣抑制或藥物誘導的神經肌肉功能抑制，可能需要正壓通氣。心血管功能可能受損。

重症監護室(ICU)中的鎮靜使得患者對環境的意識降低，並且降低了他們對外部刺激的反應。它可以在護理病危患者中起作用，並且包括寬範圍的症狀控制，症狀將在不同患者之間以及在個體中在其患病期間發生變化。在重症監護中，重度鎮靜已用於促進氣管內導管耐受性和呼吸機同步，通常使用神經肌肉阻斷劑。

在一些實施方案中，在ICU中，誘導鎮靜狀態(例如，長期鎮靜狀態、持續鎮靜狀態)，並長時間保持(例如，1天、2天、3天、5天、1周、2周、3周、1個月、2個月)。長期鎮靜劑可以具有長的作用持續時間。ICU中的鎮靜劑可能具有短的消除半衰期。

程式性鎮靜和鎮痛還稱為清醒性鎮靜，是給藥鎮靜劑或分離麻醉劑且含有或不含有鎮痛藥的技術，誘導受試對象忍受不愉快的過程的狀態，同時保持心肺功能。

[焦慮症]

焦慮症是一總稱，包括若干不同形式的異常和病態恐懼以及焦慮。現行的精神病學診斷標準能夠辨別多種焦慮症。

廣泛性焦慮症是常見的慢性病症，其特徵為：焦慮狀態持久，不能集中於任何一個目標或情況。患有廣泛性焦慮症的患者感受到非特定性的持久性恐懼和煩惱，並且變得過度地關心日常事物。廣泛性焦慮症是最常見的焦慮症，影響年長的成人。

在驚恐性障礙中，遭受強烈恐怖和顧慮的暫時性發病的人，通常顯現發抖、晃動、意識模糊、眩暈、噁心、呼吸困難。APA將這些驚恐發作定義為突然出現的恐懼或不適，在十分鐘以內達到最高峰，可以持續幾個小時，並且可以通過應激、恐懼或甚至鍛煉而引發；不過，具體病因並不總是很明顯。除了復發性的意外驚恐發作之外，驚恐性障礙的診斷還要求所述發病具有長期結果：對發病的可能性煩惱、對將來的發病持久恐懼或與發病相關的行為出現顯著變化。相應地，遭受驚恐性障礙的人感受到的症狀甚至超出特定驚恐急性發作的範圍。通常，驚恐患者注意到心跳的正常變化，使得他們認為他們的心臟有問題，或他們即將出現另一次驚恐發作。在一些情況下，在驚恐發作期間，人體機能的意識增高(警覺過度)，其中，任何可察覺的生理變化被認為是可能危及生命的疾病(即，極端臆想症)。

強迫症是焦慮症的一種類型，主要以重複性的強迫觀念(痛苦、持久和侵入的想法或想像)和強迫行為(迫切進行具體行動或習慣)為特徵。可以在某種程度上把OCD思維模式比作迷信，它涉及一種相信事實上不存在的因果關係。通常，過程完全不合邏輯；例如，可能採用特定行走模式的強迫行為，以減輕威脅傷害的強迫觀念。在很多情況下，強迫行為完全莫名其妙，簡單地強迫完成神經所引發的習慣。在少數情況下，OCD患者可能只有強迫觀念感受，沒有明顯的強迫行為；更少數的患者只有感受到強迫行為。

焦慮症的單一最大類型是恐懼症，它包括特定刺激或情況所引發的恐懼和焦慮的所有病例。患者遇到他們恐懼的目標後，通常會預測恐怖結果，所述目標可以是從動物到位置到體液的任何東西。

創傷後應激障礙或PTSD是起因於外傷性經歷的焦慮症。外傷後的應激可以起因於極端情況，例如，格鬥、強姦、挾為人質或甚至嚴重事故。它還可以起因於長期接觸嚴重的緊張性刺激，例如，能夠忍受單一作戰但不能應付連續作戰的士兵。共同症狀包括幻覺重現、逃避行為和壓抑。

[神經退行性疾病和障礙]

術語“神經退行性疾病”包括與神經元的漸進性的結構或功能的喪失或神經元的死亡有關的疾病和障礙。神經退行性疾病和障礙包括但不限於：阿爾茨海默病(包括輕度、中度或重度的認知損害的相關症狀)；肌萎縮性側索硬化(ALS)；缺氧性的和缺血性的損傷；運動失調和驚厥(包括：情感***性精神障礙或用於治療精神***症譜系障礙的藥物所引起的癲癇發作的治療和預防所造成的)；良性健忘；腦水腫；小腦性共濟失調，包括McLeod神經棘紅細胞增多症候群(MLS)；封閉性的顱腦損傷；昏迷；挫傷性損傷(例如，脊髓損傷和顱腦損傷)；癡呆，包括多梗塞性癡呆和老年癡呆；意識障礙；唐氏症候群；藥物誘導或藥物治療誘導的震顫性麻痹(例如，抗精神病藥誘導的急性靜坐不能、急性肌張力障礙、震顫性麻痹或遲發性運動障礙、神經阻滯劑惡性症候群或藥物誘導的姿勢性震顫)；癲癇；脆性X染色體症候群；抽動穢語症候群(Gilles de la Tourette’s syndrome)；頭部創傷；聽力損傷和喪失；亨廷頓舞蹈症；Lennox症候群；左旋多巴誘導的運動障礙；智力遲鈍；運動障礙，包括運動不能症和運動不能(僵硬)症候群(包括基底神經節鈣化、皮質基底核退化、多系統萎縮、震顫性麻痹-ALS癡呆複合體、帕金森氏症、腦炎後震顫麻痹和漸進性核上性麻痹)；與肌原纖維僵直或無力相關的肌肉痙攣和病症，包括舞蹈病(例如，良性遺傳性的舞蹈病、藥物誘導的舞蹈病、偏側顫搐、亨廷頓舞蹈症、神經棘紅細胞增多症、Sydenham舞蹈病和症狀性舞蹈病)、運動障礙(包括抽搐，例如，複雜型抽搐、簡單抽搐和症狀性抽搐)、肌陣攣(包括全身性肌陣攣和局灶性肌陣攣)、震顫(例如，休息性震顫、姿勢性震顫和意向震顫)和肌張力障礙(包括軸性肌張力障礙、張力障礙性指痙攣、偏癱性肌張力障礙、突發性的肌張力障礙和局灶性肌張力障礙，例如瞼痙攣、口下頜肌張力障礙和間歇性的言語障礙和斜頸)；神經元損傷，包括眼睛的視覺損傷、視網膜病或黃斑變性；大腦中風、血栓栓塞性中風、出血性中風、腦缺血、腦血管痙攣、血糖過低、健忘症、低氧症、缺氧症、出生時的窒息和心跳停止之後的神經損傷；帕金森氏症；癲癇發作；癲癇持續狀態；中風；耳鳴；小管硬化症和病毒感染誘導的神經變性(例如，愛滋病(AIDS)和腦病所引起的神經變性)。神經退行性疾病還包括但不限於：大腦中風、血栓栓塞中風、出血性中風、腦缺血、腦血管痙攣、血糖過低、健忘症、低氧症、缺氧症、出生時的窒息和心跳停止之後的神經損傷。治療或預防神經退行性疾病的方法還包括：治療或預防神經退行性疾病特有的神經元功能的喪失。

癲癇

癲癇是以隨著時間的推移而重複的癲癇發作為特徵的腦病。類型的癲癇可以包括但不局限於：普遍性癲癇，例如，兒童癲癇小發作、少年肌陣攣性癲癇、覺醒時癲癇大發作、West症候群、蘭諾克斯症候群(Lennox-Gastaut syndrome)、部分性癲癇，例如，顳葉癲癇、額葉癲癇、兒童期的良性局灶性癲癇。

[癲癇持續狀態(SE)]

癲癇持續狀態(SE)可以包括，例如，驚厥性癲癇持續狀態，例如，早期癲癇持續狀態、已建立(完全)的癲癇持續狀態、難治性癲癇持續狀態、超難治性癲癇持續狀態；非抽搐性癲癇持續狀態，例如，全身性癲癇持續狀態、複雜的部分癲癇持續狀態；全身性週期性癲癇樣放電；以及週期性一側(性)癲癇樣放電。驚厥性癲癇持續狀態的特點在於：存在驚闕性癲癇持續狀態的癲癇發作，並且可以包括早期癲癇持續狀態、確定的癲癇持續狀態、難治療的癲癇持續狀態、超難治療的癲癇持續狀態。可用一線療法來治療早期癲癇持續狀態。完全的癲癇持續狀態的特點在於：癲癇持續狀態發作，雖然用一線療法和二線療法治療，但還持續發作。難治性癲癇持續狀態的特點在於：癲癇持續狀態發作，雖然用一線療法和二線療法治療，但還持續發作，並且通常進行全身麻醉。超難治性癲癇持續狀態的特點在於：癲癇持續狀態發作，雖然用一線療法、二線療法和全身麻醉進行治療，但還持續發作24小時或更長時間。

非驚厥性癲癇持續狀態可以包括，例如，局灶性非驚厥性癲癇持續狀態，例如，複雜的部分非驚厥性癲癇持續狀態、簡單的部分非驚厥性癲癇持續狀態、輕度非驚厥性癲癇持續狀態、全身性非驚厥性癲癇持續狀態，例如，遲發性失神性非驚厥性癲癇持續狀態、非典型失神性非驚厥性癲癇持續狀態或典型失神性非驚厥性癲癇持續狀態。

本文所述的組合物還可以給予患有下列病症的受試對象作為預防劑：CNS病症，例如，外傷性腦損傷、癲癇持續狀態，例如，驚厥性癲癇持續狀態，例如，早期癲癇持續狀態、已建立(完全)的癲癇持續狀態、難治性癲癇持續狀態、超難治性癲癇持續狀態；非驚厥性癲癇持續狀態，例如，全身性持續狀態、複雜的部分癲癇持續狀態；全身性週期性癲癇樣放電；以及週期性一側(性)癲癇樣放電。

[癲癇發作]

癲癇發作是在腦中的異常電活性的發作之後出現的物理發現或行為變化。術語“癲癇發作”通常可與“驚厥”互換使用。當人的身體快速並且不能控制地晃動時，是驚厥。在驚厥期間，人的肌肉反復地收縮和鬆馳。

基於行為和大腦活動的類型，癲癇發作被分成兩個大類：全身性和部分性(還稱為局部或局灶性)癲癇發作。癲癇發作類型的分類，能夠幫助醫生診斷患者是否患有癲癇。

電脈衝遍及整個腦部，引起全身性癲癇發作，而電脈衝在腦的相對小部分中，則引起部分性發作(至少在初始的時候)。產生癲癇發作的腦的部分有時稱為病灶。

全身性癲癇發作有六個類型。最常見的和突出的，並因此是最眾所周知的，是全身性驚厥，還稱為大發作。在這類癲癇發作中，患者喪失意識，並且通常崩潰。意識喪失之後，持續全身性身體變硬(稱為癲癇發作的“強直”階段)30至60秒，然後強烈痙攣(“陣攣”階段)30至60秒，而後患者深度睡眠(“發作後”或癲癇發作之後的階段)。在大發作期間，可能出現損傷和意外，例如，咬舌和尿失禁。

失神性發作導致短時意識喪失(只有幾秒)，同時幾乎沒有症狀。患者(通常大部分是兒童)典型地中止活動，並且發呆。這些發作突然地開始和結束，並且一天可以出現若干次。患者通常沒有意識到他們出現發作，只不過他們可以意識到“失去時間”。

肌肉陣攣性發作包括偶發性痙攣，通常在身體的兩側。患者有時將痙攣描述為暫時性電震。當發作強烈時，這些發作可以導致跌倒，或無意地投擲物體。

陣攣性發作是重複的、有節奏的痙攣，它同時涉及身體的兩側。

強直性發作的特點在於肌肉變硬。

無張力性癲癇發作包括肌張力的突然和全身性喪失，尤其是臂和腿，通常導致跌倒。

本文描述的發作可以包括：癲癇性發作；急性的重複發作；集群性發作；連續發作；不間斷的發作；長期發作；復發性發作；癲癇持續狀態，例如，難治療的驚厥性癲癇持續狀態、非驚厥性癲癇持續狀態；難治療的發作；肌肉陣攣性發作；強直性發作；強直-陣攣性發作；簡單的部分性發作；複雜的部分性發作；繼發性全身性癲癇發作；非典型性的失神性發作；失神性發作；無張力性癲癇發作；良性羅蘭多性發作；熱性發作；情感性發作；局灶性發作；癡笑性發作；全身性癲癇發作；嬰幼兒痙攣；病灶性癲癇發作；大規模的雙向肌陣攣性發作；多灶性發作；初生兒癲癇發作；夜間癲癇發作；枕葉癲癇發作；外傷後的癲癇發作；微小發作；Sylvan發作；視反射性發作；或撤藥痙攣。

[IV.藥物組合物和製劑]

本公開還包括藥物組合物，其包括一種或多種式(AI)、(I)、(AII)和(II)的化合物及其任何亞類，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥。在一些實施方案中，如本文所述的藥物組合物中的一種或多種式(AI)、(I)、(AII)和(II)的化合物及其任何亞類，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥調節GABA_A 受體。在其它實施方案中，如本文所述的藥物組合物中的一種或多種式(AI)、(I)、(AII)和(II)的化合物及其任何亞類，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥可用於治療、改善或預防病症的方法中，其回應GABA_A 受體調節或治療CNS相關病症的方法。

一方面，本發明提供包括本發明化合物(也稱為“活性成分”)和藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。在某些實施方案中，藥物組合物包括有效量的活性成分。在某些實施方案中，藥物組合物包括治療有效量的活性成分。在某些實施方案中，藥物組合物包括預防有效量的活性成分。

本公開的合適的藥物組合物可以根據受試對象給藥組合物的任何臨床上可接受的途徑來確定。施用組合物的方式部分取決於病因和/或部位。本領域技術人員將認識到某些給藥途徑的優點。所述方法包括施用有效量的藥劑或化合物(或包括藥劑或化合物的組合物)以實現期望的生物反應，例如，全部或部分地減輕、改善或預防待治療病症(例如CNS病症)的症狀的有效量。在各個方面，給藥途徑是全身的，例如口服或注射。藥劑或化合物，或其藥學上可接受的鹽或衍生物通過各種方式施用，包括但不限於在含有藥學上可接受的載體、佐劑和載體的製劑中通過口服、鼻、經皮、皮內、肺、吸入、***、舌下、腹膜內、皮下、肌內、靜脈內、直腸、胸膜內、鞘內、門內、和胃腸外給藥。本文所用的術語胃腸外包括皮下(SC)、靜脈內(IV)、肌內(IM)和動脈內注射與各種輸注技術。本文所用的動脈內和靜脈內注射包括通過導管給藥。或者或另外，給藥途徑是局部的(local)，例如局部的(topical)。在一些實施例中，該化合物是口服的。

通常，本文提供的化合物以有效量施用。實際施用的化合物的量通常將由醫師根據相關情況來確定，所述相關情況包括待治療的病症，所選給藥途徑，所施用的實際化合物，個體患者的年齡、體重、反應，患者症狀的嚴重程度等。

當用於預防CNS疾病發作時，本文提供的化合物通常將在醫師的建議和監督下，以上述劑量水平施用至處於患上所述病症的風險下的受試對象。處於患上特定病症的風險下的受試對象通常包括具有所述病狀的家族史的那些，或已經通過基因測試或篩查鑒定為特別易於患上所述病狀的那些。

本文提供的藥物組合物也可以長期施用(“長期給藥”)。長期給藥是指化合物或其藥物組合物經一段延長時期、例如經3個月、6個月、1年、2年、3年、5年等給藥，或者可無限期持續，例如，持續受試對象的餘生。在某些實施方案中，長期給藥旨在提供化合物在血液中的恆定水平，例如，在一段延長時期內在治療窗內。

本發明的藥物組合物此外可使用多種給藥方法遞送。例如，在某些實施方案中，所述藥物組合物可以推注形式提供，例如，以提高化合物在血液中的濃度至有效水平。單次劑量的放置取決於全身所需活性成分的全身水平，例如肌內或皮下單次劑量允許活性成分的緩慢釋放，而直接遞送至靜脈(例如通過IV滴注)的單次劑量允許更快速地遞送。在其他實施方案中，所述藥物組合物可以連續輸注形式(例如，通過IV滴注)施用，以提供活性成分在受試對象體內的穩態濃度的維持。在其它實施方案中，藥物組合物可以首先以單次劑量給藥，然後連續輸注。

本文公開的化合物可以根據適於所需給藥途徑的常規方法配製。因此，本文公開的化合物可以採取在油性或水性載體中的混懸液、溶液或乳液的形式，並且可以含有配製試劑，例如懸浮劑、穩定劑和/或分散劑。本文公開的化合物還可以配製為用於植入或注射的製劑。因此，例如，化合物可以與合適的聚合物或疏水材料(例如，作為在可接受的油中的乳液)或離子交換樹脂一起配製，或作為微溶性衍生物(例如，作為微溶性鹽)配製。或者，活性成分可以是粉末形式，在使用前用合適的載體例如無菌無熱原的水配製。可以在例如A.Gennaro編的《雷明頓：藥物科學和實踐》第20版，利平科特·威廉斯·威爾金斯出版公司，費城，PA(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A. Gennaro, ed., 20th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA)中找到適用於每種這些給藥方法的合適製劑，出於所有目的通過引用將其併入本文。

在某些實施方案中，製備本公開的藥物組合物用於口服給藥。在某些這樣的實施方案中，通過組合一種或多種藥劑和藥學上可接受的載體來配製藥物組合物。某些這樣的載體能使藥物組合物配製成片劑、丸劑、糖衣丸、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿液、混懸液等，供受試對象口服攝取。合適的賦形劑包括但不限於填充劑，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纖維素製劑，例如玉米澱粉、小麥澱粉、大米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在某些實施方案中，任選將這種混合物研磨並任選加入助劑。在某些實施方案中，形成藥物組合物以獲得片劑或糖衣丸芯。在某些實施方案中，加入崩解劑(例如交聯聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或藻酸或其鹽，如藻酸鈉)。

在某些實施方案中，糖衣丸芯具有包衣。在某些這樣的實施方案中，可以使用濃縮的糖溶液，其可以任選地含有***膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液和合適的有機溶劑或溶劑混合物。可以將染料或顏料加入片劑或糖衣丸包衣中。

在某些實施方案中，用於口服給藥的藥物組合物是由明膠製成的適配式膠囊(push-fit capsules)。某些這樣的適配式膠囊包括與一種或多種填充劑(例如乳糖)，粘合劑(例如澱粉)和/或潤滑劑(例如滑石或硬脂酸鎂)以及任選的穩定劑混合的一種或多種本發明的藥劑。在某些實施方案中，用於口服給藥的藥物組合物是由明膠和增塑劑如甘油或山梨糖醇製成的軟密封膠囊。在某些軟膠囊中，將本發明的一種或多種藥物溶解或懸浮於合適的液體中，例如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇。此外，可以加入穩定劑。

用於口服給藥的組合物可採用散裝液體溶液或混懸液、或散裝粉末形式。然而，更通常地，組合物以單位劑型存在以促進精確給藥。術語“單位劑型”是指適合作為用於人類受試對象和其他哺乳動物的單位劑量的物理離散單元，每個單元含有經計算以產生所需治療作用的預定量的活性物質，以及合適的藥物賦形劑。典型的單位劑型包括液體組合物的預填充、預測量安瓿或針筒或者在固體組合物的情況下的丸劑、片劑、膠囊等。在這些組合物中，所述化合物通常是次要組份(約0.1至約50重量％或較佳地約1至約40重量％)，其餘是各種媒介物或賦形劑和有助於形成所需劑型的加工助劑。

在口服給藥下，每天一個至五個，特別是兩個至四個，通常三個口服劑量是代表性方案。使用這些給藥模式，每個劑量提供約0.01至約20 mg/kg的本文提供的化合物，其中較佳的劑量各自提供約0.1至約10 mg/kg並且特別是約1至約5 mg/kg。

經皮劑量通常被選擇以提供相比於使用注射劑量所達到的類似或更低的血濃度，通常用量範圍為約0.01至約20重量％，較佳地約0.1至約20重量％，較佳地約0.1至約10重量％，並且更較佳地約0.5至約15重量％。

在其它實施方案中，本公開的化合物通過靜脈內途徑施用。在進一步的實施方案中，胃腸外給藥可以單詞或輸注。的形式提供。

注射劑量水平範圍為約0.1 mg/kg/小時到至少10 mg/kg/小時，都是約1至約120小時並且特別是24至96小時。還可施用約0.1 mg/kg至約10 mg/kg或更多的預載入推注以達到足夠的穩態水平。對於40至80 kg人類患者，最大總劑量預期不超過約2 g/天。

在某些實施方案中，使用已知技術製備本公開的藥物組合物，已知技術包括但不限於混合、溶解、製粒、糖衣丸製備、研磨、乳化、包封(encapsulating)、包埋(entrapping)或壓片工藝。

在一個實施方案中，本公開提供藥物組合物，其包括如本文公開的式(AI)、(I)、(AII)和(II)的化合物及其任何亞類，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥、以及藥學上可接受的載體。在一個實施方案中，合適的藥學上可接受的載體包括但不限於惰性固體填充劑或稀釋劑和無菌水性或有機溶液。藥學上可接受的載體是本領域技術人員熟知的，包括但不限於約0.01至約0.1 M，較佳0.05 M磷酸鹽緩衝液或0.8%鹽水。這樣的藥學上可接受的載體可以是水溶液或非水溶液、混懸液和乳液。適用於本申請的非水溶劑的實例包括但不限於丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄欖油和可注射有機酯如油酸乙酯。

適用於本申請的水性載體包括但不限於水、乙醇、醇/水溶液、甘油、乳液或混懸液、包括鹽水和緩衝介質。口服載體可以是酏劑、糖漿、膠囊、片劑等。

適用於本申請的液體載體可用於製備溶液劑、混懸劑、乳劑、糖漿劑、酏劑和加壓化合物。活性成分可以溶解或懸浮在藥學上可接受的液體載體如水、有機溶劑、兩者的混合物或藥學上可接受的油或脂肪中。液體載體可以含有其它合適的藥物添加劑，例如增溶劑、乳化劑、緩衝劑、防腐劑、甜味劑、調味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、粘度調節劑、穩定劑或滲透調節劑。

適用於本申請的液體載體包括但不限於水(部分含有上述添加劑，例如纖維素衍生物，較佳羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如乙二醇)及其衍生物，和油(例如分餾椰子油和花生油)。對於胃腸外給藥，載體還可以包括油性酯，例如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。無菌液體載體可用於包括用於胃腸外給藥的化合物的無菌液體形式。本文公開的用於加壓化合物的液體載體可以是鹵代烴或其它藥學上可接受的推進劑。

適用於本申請的固體載體包括但不限於惰性物質如乳糖、澱粉、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、甘露醇等。固體載體可進一步包括一種或多種充當調味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、助流劑、壓縮助劑、粘合劑或片劑崩解劑的物質；它也可以是包封材料。在粉劑中，載體可以是與細分活性化合物混合的細分固體。在片劑中，將活性化合物與具有必要壓縮性質的載體以合適的比例混合並壓製成所需的形狀和大小。粉劑和片劑較佳含有高達99%的活性化合物。合適的固體載體包括例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、澱粉、明膠、纖維素、聚乙烯吡咯烷、低熔點蠟和離子交換樹脂。片劑可以通過任選地與一種或多種輔助成分一起壓製或模製來製備。壓製片劑可通過在合適的機器中壓製任選與粘合劑(例如聚維酮、明膠、羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如羥基乙酸澱粉鈉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉)表面活性劑或分散劑混合的自由流動形式(例如粉末或顆粒)的活性成分來製備。模製片劑可以通過在合適的機器中模製用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末狀化合物的混合物來製備。片劑可以任選地被包衣或刻痕，並且可以被配製以提供其中活性成分的緩慢或受控釋放，例如使用不同比例的羥丙基甲基纖維素以提供期望的釋放曲線。片劑可以任選地具有腸溶衣，以在除胃以外的部分腸道中提供釋放。

適用於本申請的胃腸外載體包括但不限於氯化鈉溶液、林格氏葡萄糖、葡萄糖和氯化鈉、乳酸化林格氏和不揮發性油。靜脈內載體包括液體和營養補充劑、電解質補充劑如基於林格氏葡萄糖的那些等。還可以存在防腐劑和其它添加劑，例如抗菌劑、抗氧化劑、螯合劑、惰性氣體等。 適用於本申請的載體可以根據需要使用本領域已知的常規技術與崩解劑、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑等混合。載體也可使用本領域通常已知的不與化合物有害反應的方法滅菌。

稀釋劑可以加入到本發明的製劑中。稀釋劑增加了固體藥物組合物和/或組合的體積，並且可以使含有該組合物和/或組合的藥物劑型更易於患者和護理者處理。用於固體組合物和/或組合的稀釋劑包括例如微晶纖維素(例如AVICEL)、微細纖維素、乳糖、澱粉、預膠凝澱粉、碳酸鈣、硫酸鈣、糖、葡萄糖結合劑、糊精、葡萄糖、磷酸氫鈣二水合物、磷酸鈣、高嶺土、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(例如EUDRAGIT)、氯化鉀、粉狀纖維素、氯化鈉、山梨糖醇和滑石。

另外的實施方案涉及藥物製劑，其中所述製劑選自固體、粉末、液體和凝膠。在某些實施方案中，本發明的藥物組合物是固體(例如、粉末、片劑、膠囊、顆粒和/或聚集體)。在某些這樣的實施方案中，固體藥物組合物包括本領域已知的一種或多種成分，包括但不限於澱粉、糖、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑。

壓製成劑型如片劑的固體藥物組合物可以包括賦形劑，其功能包括在壓製後幫助將活性成分和其它賦形劑結合在一起。用於固體藥物組合物和/或組合的粘合劑包括***膠、藻酸、卡波姆(例如卡波普)、羧甲基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、黃蓍膠、氫化植物油、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(例如KLUCEL)、羥丙基甲基纖維素(例如METHOCEL)、液體葡萄糖、矽酸鎂鋁、麥芽糖糊精、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚維酮(例如KOLLIDON、PLASDONE)、預膠凝澱粉、藻酸鈉和澱粉。賦形劑可以包括例如澱粉或乳糖。

壓製的固體藥物組合物在患者胃中的溶解速率可以通過向組合物和/或組合中加入崩解劑來增加。崩解劑包括藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉(例如AC-DI-SOL和PRIMELLOSE)、膠體二氧化矽、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮(例如KOLLIDON和POLYPLASDONE)、瓜爾膠、矽酸鋁鎂、甲基纖維素、微晶纖維素、波拉克林鉀、粉狀纖維素、預膠凝澱粉、藻酸鈉、羥基乙酸澱粉鈉(例如EXPLOTAB)、馬鈴薯澱粉、玉米澱粉、澱粉和Primogel。

可以加入助流劑以改善未壓實的固體組合物和/或組合的流動性並改善給藥的準確性。可用作助流劑的賦形劑包括膠體二氧化矽、三矽酸鎂、粉狀纖維素、澱粉、滑石和磷酸鈣。

當通過壓製粉末組合物製備劑型如片劑時，組合物經受來自沖頭和染料的壓力。一些賦形劑和活性成分傾向於粘附到沖頭和染料的表面，這可導致產品具有點蝕和其它表面不規則性。可以將潤滑劑加入到組合物和/或組合中以降低粘合性和使產物易於從染料中釋放。潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、棕櫚硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂富馬酸鈉、硬脂酸、滑石和硬脂酸鋅。

調味劑和增味劑使劑型更符合病人的口味。可以包括在本發明的組合物和/或組合中的用於藥物產品的常用調味劑和增味劑包括麥芽酚、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、檸檬酸、富馬酸、乙基麥芽酚、薄荷、水楊酸甲酯、柳丁調味劑和酒石酸。甜味劑可以包括例如蔗糖或糖精。

固體和液體組合物也可以使用任何藥學上可接受的著色劑染色以改善它們的外觀和/或促進患者識別產品和單位劑量水平。

在某些實施方案中，本發明的藥物組合物是液體(例如混懸液、酏劑和/或溶液)。在某些這樣的實施方案中，使用本領域已知的成分製備液體藥物組合物，所述成分包括但不限於水、緩衝劑、乙二醇、油、乙醇、懸浮劑和分散劑、調味劑、防腐劑和著色劑。

液體藥物組合物可使用式(AI)、(I)、(AII)和(II)的化合物及其任何亞類、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥、和其中組分溶解或懸浮於液體載體如水、緩衝劑、植物油、乙醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油中的任何其它固體賦形劑來製備。

例如，用於胃腸外給藥的製劑可以含有無菌水或鹽水、聚亞烷基二醇如聚乙二醇、植物來源的油、氫化萘等作為常用賦形劑。特別地，生物相容的、可生物降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可以是控制活性化合物釋放的有用賦形劑。其它潛在有用的胃腸外遞送系統包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物顆粒、滲透泵、可植入輸注系統和脂質體。用於吸入給藥的製劑含有例如乳糖作為賦形劑，或可以是含有例如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘膽酸鹽和去氧膽酸鹽的水溶液，或以滴鼻劑形式給藥的油性溶液，或作為鼻內施用的凝膠。用於胃腸外給藥的製劑還可以包括用於***給藥的甘膽酸鹽、用於直腸給藥的甲氧基水楊酸鹽、或用於***給藥的檸檬酸。

液體藥物組合物可含有乳化劑以將活性成分或不溶於液體載體的其它賦形劑均勻分散在整個組合物和/或組合中。可用于本發明的液體組合物和/或組合的乳化劑包括例如明膠、蛋黃、酪蛋白、膽固醇、***膠、黃芪膠、角叉菜、果膠、甲基纖維素、卡波姆、十八醇十六醇混合物和十六醇。

液體藥物組合物還可以含有粘度增強劑以改善產品的口感和/或塗覆胃腸道的內層。這些試劑包括***膠、藻酸膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈣或鈉、十八醇十六醇混合物、甲基纖維素、乙基纖維素、明膠瓜爾膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、麥芽糖糊精、聚乙烯醇、聚維酮、碳酸丙烯酯、藻酸丙二醇酯、藻酸鈉、羧基乙酸澱粉鈉、澱粉黃蓍膠和黃原膠。

可以加入甜味劑如阿斯巴甜、乳糖、山梨糖醇、糖精、糖精鈉、蔗糖、阿斯巴甜、果糖、甘露醇和轉化糖以改善味道。

防腐劑和螯合劑如乙醇、苯甲酸鈉、丁基化羥基甲苯、丁基化羥基茴香醚和乙二胺四乙酸可以以攝取安全的水平加入以改善儲存穩定性。

液體組合物還可以含有緩衝劑，例如葡萄糖酸、乳酸、檸檬酸或乙酸、葡萄糖酸鈉、乳酸鈉、檸檬酸鈉或乙酸鈉。賦形劑和用量的選擇可以由製劑科學家根據經驗和本領域標準方法和參考工作的考慮容易地確定。

在一個實施方案中，製備用於通過注射(例如靜脈內、皮下、肌內等)給藥的藥物組合物。在某些這樣的實施方案中，藥物組合物包括載體並且配製在水溶液中，例如水或生理相容的緩衝液例如Hanks's溶液、林格氏溶液(Ringer's solution)或生理鹽水緩衝液。在某些實施方案中，包括其它成分(例如有助於溶解或用作防腐劑的成分)。在某些實施方案中，使用合適的液體載體、懸浮劑等製備可注射混懸液。用於注射的某些藥物組合物以單位劑型存在，例如在安瓿或多劑量容器中。用於注射的某些藥物組合物是在油性或水性載體中的混懸液、溶液或乳液，並且可以含有配製試劑例如懸浮劑、穩定劑和/或分散劑。適用於注射用藥物組合物的某些溶劑包括但不限於親脂性溶劑和脂肪油，例如芝麻油、合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯，以及脂質體。水性注射混懸液可含有增加混懸液粘度的物質，例如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。任選地，這樣的混懸液還可以含有合適的穩定劑或增加藥物溶解度的試劑，以允許製備高度濃縮的溶液。

無菌可注射製劑還可以是在無毒的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或混懸液，例如1,3-丁二醇中的溶液或製備為凍乾粉末。可以使用的可接受的載體和溶劑是水、無菌鹽水、磷酸鹽緩衝鹽水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油通常可用作溶劑或懸浮介質。為此，可以使用任何溫和的不揮發性油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸也可用於製備注射劑。用於靜脈內給藥的製劑可包括無菌等滲水性緩衝液中的溶液。必要時，製劑還可包括增溶劑和局部麻醉劑以減輕注射部位的疼痛。通常，所述成分單獨提供或以單位劑型混合在一起，例如，作為在密封容器例如指示活性劑量的安瓿或小袋中的乾燥凍乾粉末或無水濃縮物。當通過輸注給予化合物時，可以用含有無菌藥用級水、鹽水或葡萄糖/水的輸液瓶將其配製成製劑。當化合物通過注射施用時，可以提供注射用無菌水或鹽水的安瓿，以便在給藥前混合各成分。

合適的製劑還包括水性和非水性無菌注射溶液，其可以含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、殺菌抗生素和使製劑與預期接受者的體液等滲的溶質；以及水性和非水性無菌混懸液，其可以包括懸浮劑和增稠劑。

在某些實施方案中，本發明的經皮組合物配製成含有活性成分的局部軟膏劑或乳膏劑。當配製成軟膏劑時，活性成分通常將與石蠟或水混溶性軟膏基質組合。可選地，活性成分可配製成具有例如水包油乳膏基質的乳膏劑。這些經皮製劑是本領域中熟知的並且通常包括另外的成分以增強活性成分或製劑的穩定性的皮膚滲透。所有這些已知的經皮製劑和成分都包括在本文提供的範圍內。

本文提供的化合物還可以通過經皮裝置施用。因此，可使用儲集器或多孔膜類型或者固體基質種類的貼片來實現經皮給藥。

在某些實施方案中，本發明的藥物組合物被配製為貯庫製劑。某些這樣的貯庫製劑通常比非貯庫製劑作用更長。在某些實施方案中，這樣的製劑通過植入(例如皮下或肌內)或通過肌內注射施用。在某些實施方案中，使用合適的聚合物或疏水材料(例如在可接受的油中的乳液)或離子交換樹脂，或作為微溶性衍生物，例如作為微溶性鹽，製備貯庫製劑。

在某些實施方案中，本發明的藥物組合物包括遞送系統。遞送系統的實例包括但不限於脂質體和乳劑。某些遞送系統可用於製備某些藥物組合物，包含包括疏水性化合物的那些。在某些實施方案中，使用某些有機溶劑如二甲亞碸。

在某些實施方案中，本發明的藥物組合物包括共溶劑系統。某些這樣的共溶劑體系包括例如苯甲醇、非極性表面活性劑、水混溶性有機聚合物和水相。在某些實施例中，此類共溶劑系統用於疏水性化合物。這種共溶劑體系的非限制性實例是VPD共溶劑體系，其是包括3% w/v苄醇、8% w/v非極性表面活性劑聚山梨酸酯80和65% w/v聚乙二醇300的無水乙醇溶液。這樣的共溶劑體系的比例可以顯著變化而不顯著改變它們的溶解度和毒性特徵。此外，助溶劑組分的特性可以變化：例如，可以使用其它表面活性劑代替聚山梨醇酯80；聚乙二醇的級分大小可以變化；其它生物相容性聚合物可以代替聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；其它糖或多糖可以代替葡萄糖。

在某些實施方案中，本發明的藥物組合物包括緩釋系統。這種緩釋系統的非限制性實例是固體疏水聚合物的半滲透基質。在某些實施方案中，緩釋系統可根據其化學性質在數小時、數天、數周或數月內釋放藥劑。

在某些實施方案中，製備用於***給藥的藥物組合物。某些這樣的藥物組合物是以常規方式配製的片劑或錠劑。

在某些實施方案中，製備用於經粘膜給藥的藥物組合物。在某些這樣的實施方案中，在製劑中使用適合於待滲透的屏障的滲透劑。這種滲透劑通常是本領域已知的。

在某些實施方案中，製備用於通過吸入給藥的藥物組合物。用於吸入的某些這樣的藥物組合物在加壓包裝或噴霧器中以氣霧劑噴霧的形式製備。某些這樣的藥物組合物包括拋射劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體。在使用加壓氣霧劑的某些實施方案中，可以通過提供一定量的閥門來確定劑量單位。在某些實施方案中，可以配製用於吸入器或吹入器的膠囊和藥筒。某些這樣的製劑包括本發明藥物和合適的粉末基質如乳糖或澱粉的粉末混合物。

在某些實施方案中，製備用於直腸給藥的藥物組合物，例如栓劑或保留灌腸劑。某些這樣的藥物組合物包括已知成分，例如可哥脂和/或其它甘油酯。

在某些實施方案中，製備用於局部給藥的藥物組合物。某些這樣的藥物組合物包括溫和的保濕基質，例如軟膏劑或乳膏劑。示例性的合適軟膏劑基質包括但不限於凡士林、凡士林加揮發性矽酮、以及羊毛脂和油包水乳液。示例性的合適乳膏劑基質包括但不限於冷乳膏劑和親水性軟膏劑。

在某些實施方案中，將一種或多種式(AI)、(I)、(AII)和(II)化合物及其任何亞類，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥配製成前藥。在某些實施方案中，在體內給藥時，前藥被化學轉化為生物學、藥學或治療上更有活性的形式。在某些實施方案中，前藥是有用的，因為它們比相應的活性形式更容易施用。例如，在某些情況下，前藥可以比相應的活性形式更具有生物利用度(例如通過口服給藥)。在某些情況下，前藥與相應的活性形式相比可以具有更好的溶解度。在某些實施方案中，前藥的水溶性低於相應的活性形式。在某些情況下，這些前藥具有優異的穿過細胞膜的透過性，其中水溶性對流動性有害。在某些實施方案中，前藥是酯。在某些這樣的實施方案中，所述酯在給藥時代謝水解成羧酸或等價物。在某些情況下，含羧酸或酸等價物的化合物是相應的活性形式。在某些實施方案中，前藥包括與酸或酸等價物結合的短肽(聚氨基酸)。在某些這樣的實施方案中，肽在給藥時被切割以形成相應的活性形式。

在某些實施方案中，前藥通過修飾藥物活性化合物使得活性化合物在體內給藥時再生而產生。前藥可設計成改變藥物的代謝穩定性或轉運特性、掩蓋副作用或毒性、改善藥物味道或改變藥物的其它特性或性質。根據體內藥效學過程和藥物代謝的知識，本領域技術人員一旦已知藥物活性化合物，就可以設計該化合物的前藥(參見例如Nogrady(1985)藥物化學一種生化方法(Medicinal Chemistry A Biochemical Approach)，牛津大學出版社(Oxford University Press)，紐約，388-392頁)。

在某些實施方案中，治療有效量足以預防、減輕或改善疾病症狀。治療有效量的確定完全在本領域技術人員的能力範圍內。

在各個方面，式(AI)、(I)、(AII)和(II)的化合物及其任何亞類，或其藥學上可接受的鹽，溶劑化物、酯或前藥的量，可以以約0.001 mg/kg至約100 mg/kg體重(例如，約0.01 mg/kg至約10 mg/kg或約0.1 mg/kg至約5 mg/kg)施用。

所公開的化合物在藥學上可接受的混合物中的濃度將根據若干因素而變化，因素包括待施用的化合物的劑量，所用化合物的藥代動力學特徵和給藥途徑。藥劑可以單劑量或重複劑量施用。使用本發明化合物的給藥方案根據各種因素選擇，包括患者的類型、人種、年齡、體重、性別和醫學狀況；待治療病症的嚴重程度；給藥途徑；患者的腎功能和肝功能；所用的具體化合物或其鹽。治療可以每天或更頻繁地進行，這取決於多種因素，包括患者的整體健康狀況，以及所選化合物的製劑和給藥途徑。通常熟練的醫生或獸醫可以很容易地確定和開出預防、對抗或阻止病情進展所需的有效藥量。

本公開的化合物或藥物組合物可以以單或多單位劑量形式製備和/或施用，例如作為片劑、膠囊、粉末、溶液、混懸液、乳液、顆粒或栓劑。在這種形式中，藥物組合物可以細分為含有適量化合物的單位劑量。單位劑型可以是包裝的組合物，例如包裝的粉劑、小瓶、安瓿、預填充的注射器或含有液體的小袋。或者，單位劑型可以是膠囊或片劑本身，或者它可以是適當數量的包裝形式的任何這樣的組合物，這樣的單位劑型可以含有約1 mg/kg化合物至約500 mg/kg化合物，並且可以以單一劑量或以兩個或更多個劑量給藥。這樣的劑量可以以用於將化合物導向受體血流的任何方式給藥，包括口服、通過植入物、胃腸外(包括靜脈內、腹膜內和皮下注射)、直腸、***、經皮或本文公開的任何其它方法。

本發明還涉及本發明化合物的藥學上可接受的製劑。在一個實施方案中，製劑包括水。在另一個實施方案中，製劑包括環糊精衍生物。最常見的環糊精分別是由6、7和8個　α-1,4-連接的葡萄糖單元組成的α-、β-和γ-環糊精，其任選地在連接糖部分上包括一個或多個取代基，其包括但不限於甲基化、羥基烷基化、醯化和磺基烷基醚取代。在某些實施方案中，所述環糊精是磺基烷基醚β-環糊精，例如，磺基丁基醚β-環糊精，也稱為Captisol®。參見例如U.S.5,376,645。在某些實施方案中，製劑包括六丙基-β-環糊精(例如10-50%水溶液)。

本發明還涉及本發明化合物的藥學上可接受的酸加成鹽。可用於製備藥學上可接受的鹽的酸是形成無毒酸加成鹽的酸，該鹽即含有藥理學上可接受的陰離子的鹽，例如鹽酸鹽、氫碘酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、苯甲酸鹽、對甲苯磺酸鹽等。

本公開的化合物或藥物組合物可以與一種或多種治療活性劑共同施用。術語“共同給藥(co-administration)”或“共同給藥(coadministration)”是指(a)式(AI)、(I)、(AII)和(II)的化合物及其任何亞類，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥，和(b)至少一種另外的治療活性劑以協同方式一起施用。例如，共同給藥可以是同時給藥、順序給藥、重疊給藥、間隔給藥、連續給藥或其組合。在一個實施方案中，將本公開的化合物和至少一種另外的治療活性劑配製成單一劑型。在另一個實施方案中，本公開的化合物和至少一種另外的治療活性劑以單獨的劑型提供。

在一個實施方案中，共同給藥進行一個或多個治療週期。“治療週期”是指共同施用本公開的化合物(例如，式(AI)、(I)、(AII)和(II)的化合物及其任何亞類，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥)和至少一種治療活性劑的預定時間段。通常，在每個治療週期結束時檢查患者以評價本聯合治療的效果。

根據患者的病情和預期的治療效果，本公開的化合物(例如，式(AI)、(I)、(AII)和(II)的化合物及其任何亞類，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥)中的每一種，和至少一種治療活性劑的給藥頻率可以是每天一次至每天六次。也就是說，給藥頻率可以是每天一次、每天兩次、每天三次、每天四次、每天五次或每天六次。在一些實施方案中，給藥頻率可以是每週一至六次或每月一至四次。在一個實施方案中，給藥頻率可以是每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四周一次或每月一次。

在治療週期中可以有一個或多個空白天。“空白天”是指既不施用本公開的化合物(例如，式(AI)、(I)、(AII)和(II)的化合物及其任何亞類，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥)也不施用至少一種治療活性劑的一天。換言之，本公開的化合物和至少一種治療活性劑中沒有一種在空白天施用。任何治療週期必須具有至少一個非空白天。“非空白天”是指施用本公開的化合物中的至少一種和至少一種治療活性劑的一天。

“同時給藥”是指本公開的化合物(例如式(AI)、(I)、(AII)和(II)的化合物及其任何亞類，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥)和至少一種治療活性劑在同一天施用。對於同時給藥，本公開的化合物和至少一種治療活性劑可以同時施用或一次施用一種。在24小時或更短時間內進行本公開的化合物和至少一種治療活性劑的給藥。

在同時給藥的一個實施方案中，本公開的化合物(例如式(AI)、(I)、(AII)和(II)的化合物及其任何亞類，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥)每天施用一至四次、每週施用一至四次、每兩周施用一次、每三週一次、每四周一次或每月一至四次；所述至少一種另外的治療活性劑每天給藥一至四次、每週一至四次、每兩週一次、每三週一次、每四周一次或每月一至四次。在同時給藥的另一個實施方案中，本公開的化合物每週施用一次、每兩周施用一次、每三周施用一次、每四周施用一次或每月施用一次；所述至少一種另外的治療活性劑每天施用一至四次、每週一至四次、每兩週一次、每三週一次、每四周一次或每月一至四次。

“順序給藥”是指在沒有任何空白天的情況下連續共同給藥兩天或更多天期間，僅有一種本公開的化合物(例如式(AI)、(I)、(AII)和(II)的化合物及其任何亞類，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯、或前藥)和至少一種治療活性劑在任何給定的日期給藥。

在順序給藥的一個實施方案中，本公開的化合物(例如式(AI)、(I)、(AII)和(II)的化合物及其任何亞類，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥)每天施用一至四次、每週施用一至四次、每兩周施用一次、每三週一次、每四周一次或每月一至四次；所述至少一種另外的治療活性劑每天給藥一至四次、每週一至四次、每兩週一次、每三週一次、每四周一次或每月一至四次。在順序給藥的另一個實施方案中，本公開的化合物每週施用一次、每兩周施用一次、每三周施用一次、每四周施用一次或每月施用一次；所述至少一種另外的治療活性劑每天施用一至四次、每週一至四次、每兩週一次、每三週一次、每四周一次或每月一至四次。

“重疊給藥”是指在連續共同給藥兩天或更多天期間沒有任何空白天，存在至少一天同時給藥和至少一天當僅有一種本公開的化合物(例如，式(AI)、(I)、(AII)和(II)的化合物及其任何亞類，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥)和至少一種治療活性劑被施用。

“間隔給藥”是指與至少一個空白天共同給藥的時期。“連續給藥”是指沒有任何空白天的共同給藥期間。如上所述，連續給藥可以是同時、順序或重疊的。

在本方法中，共同給藥包括口服給藥、胃腸外給藥或其組合。胃腸外給藥的實例包括但不限於靜脈內(IV)給藥、動脈內給藥、肌內給藥、皮下給藥、骨內給藥、鞘內給藥或其組合。本公開的化合物(例如，式(AI)、(I)、(AII)和(II)的化合物及其任何亞類，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥)和至少一種治療活性劑可以獨立地口服或非腸道施用。在一個實施方案中，本公開的化合物和至少一種治療活性劑胃腸外施用。胃腸外給藥可以通過注射或輸注進行。

當施用用於治療特定疾病狀態或障礙(例如CNS病症)時，應理解有效劑量可取決於所使用的特定化合物、給藥模式和所治療病症的嚴重程度以及與所治療個體相關的各種物理因素。在治療應用中，可以向已經患有疾病的患者提供足以治癒或至少部分改善疾病症狀及其併發症的量的本發明的化合物。用於治療特定個體的劑量通常必須由主治醫師主觀確定。所涉及的變數包括具體病症及其狀態以及患者的大小、年齡和反應模式。

現在已經一般性地描述了本發明，通過參考以下實施例將更容易理解本發明，所述實施例通過舉例說明的方式提供並且不旨在限制本發明。

[實施例]

為了更充分地理解本文所述的本發明，給出以下實施例。提供本申請中描述的合成和生物學實施例以說明本文提供的化合物、藥物組合物和方法，且不應以任何方式解釋為限制其範圍。

[材料和方法]

本發明提供的化合物，可通過有機合成領域的技術人員由已知的或商購的原料和試劑製備。使用下列一般方法和操作，由容易獲得的起始原料可以製備本發明提供的化合物。應理解，在給予的典型的或較佳的工藝條件下(即，反應溫度、時間、反應物的摩爾比、溶劑、壓力，等等)，還可以使用其它工藝條件，除非另有說明。最佳反應條件可以隨所使用的具體反應物或溶劑而變化，但這種條件可以由本領域技術人員通過常規優化過程來確定。

另外，對本領域技術人員顯而易見的是，可能需要常規保護基，以防止一些官能團進行不希望的反應。對於具體官能團的合適保護基以及對於保護和脫保護的合適條件的選擇在本領域中是公知的。例如，在T.W.Greene和P.G.M.Wuts的《有機合成中的保護基》，第2版，Wiley，紐約，1991(T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991)及其中引用的參考文獻中描述了許多保護基以及它們的引入和除去。

本發明提供的化合物可通過已知的標準操作分離和純化。這種方法包括(但不限於)重結晶、柱色譜法、HPLC或超臨界流體色譜法(SFC)。

[合成方法]

以下方案提供了用於製備本公開的化合物的示例性合成途徑。這些通用方案與以下具體實施例一起為合成提供指導。

式(AI)、(I)、(AII)和(II)的化合物可以根據方案1-4中概述的方法製備。

方案1：由親核取代製備式(AI)或(I)化合物。

方案2：通過親核取代製備式(AII)或(II)的化合物。

方案3：四唑啉酮中間體的製備。

方案4：四唑啉酮中間體的製備。

實施例1：2-溴-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙-1-酮(化合物7)的合成

根據專利PCT/CN2014/075594和J. Med. Chem. 2017，60，7810-7819中公開的方法合成化合物7。

步驟1：(5R,8R,9R,10S,13S,14S)-13-甲基十四氫-3H-環戊二烯并[a]菲-3,17(2H)-二酮(化合物2)的合成

將化合物1(50.0g，184.56 mmol，1.0 eq)，鈀黑(2.5 g，5% w/w)在四氫呋喃(300 mL)和濃氫溴酸(1 mL)中的混合物用70 psi氫氣氫化。將混合物在室溫下攪拌24小時。通過TLC監測反應混合物的進程。反應完成後，通過矽藻土(celite)墊和燒結漏斗過濾混合物，減壓濃縮濾液。殘餘物從丙酮中重結晶，得到化合物2(45.0 g，89%)。TLC：己烷/乙酸乙酯(3∶1)；Rf：(化合物1)=0.4；Rf：(化合物2)=0.3。

步驟2：(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-17H-環戊二烯并[a]菲-17-酮(化合物3)的合成

在-78℃，氮氣氛下，向甲基鋁雙(2,6-二叔丁基-4-甲基苯氧化物(MAD)(0.192 mol，3.5 eq，新製備的)的THF溶液中滴加化合物2(25.0 g，54.74 mmol，1.0 eq)的無水甲苯(150mL)溶液。將反應混合物在-78℃攪拌1h。然後在-78℃在氮氣氛下將甲基溴化鎂(***中3 M，63.9 mL，0.192 mol，3.5 eq)緩慢滴加到上述混合物中。然後將反應混合物在-78℃攪拌3h。通過TLC監測反應混合物的進程。反應完成後，在-78℃下將飽和氯化銨水溶液緩慢滴加到上述混合物中。然後過濾混合物並用乙酸乙酯洗滌濾餅。將有機層用水和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，通過矽膠色譜法(石油醚中的5-25%乙酸乙酯)純化，得到化合物3(23.2 g 87%)。TLC：己烷/乙酸乙酯(5∶1)；Rf：(化合物2)=0.5；Rf：(化合物3)=0.2；

步驟3：(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-17-亞乙基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-3-醇(化合物4)的合成

在0℃下，向乙基三苯基溴化膦(296.6 g，0.799 mol，10.0 eq)在四氫呋喃(800 mL)中的溶液中添加叔丁醇鉀(THF中1 M，79.9 mL，0.799 mol，10.0 eq)。加入完成後，將反應混合物在60℃攪拌1h，然後在60℃滴加化合物3(23.2 g，79.94 mmol，1.0 eq)的四氫呋喃(232 mL)溶液。將反應混合物在60℃攪拌18h。通過TLC監測反應混合物的進程。反應完成後，將反應混合物冷卻至室溫，用飽和氯化銨水溶液淬滅並用乙酸乙酯(3×800 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥並減壓濃縮。殘餘物通過矽膠色譜法純化(2-10%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到化合物4(17.6 g，72%)。TLC：己烷/乙酸乙酯(6∶1)；Rf：(化合物3)=1；Rf：(化合物4)=0.5。

步驟4：(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-(1-羥基乙基)-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-3-醇(化合物5)的合成

在冰浴下向化合物4(17.6 g，58.28 mmol，1.0 eq)的無水四氫呋喃(200mL)溶液中逐滴添加硼烷-甲硫醚絡合物(四氫呋喃中2 M，437.1 mL，0.874 mol，15.0 eq)的溶液。添加完成後，將反應混合物在室溫(14-20℃)下攪拌3h。通過TLC監測反應混合物的進程。反應完成後，將混合物冷卻至0℃，加入3.0 M氫氧化鈉水溶液(291.4 mL，0.874 mol，15.0 eq)，隨後加入30%過氧化氫水溶液(30%，138.9 mL)。將混合物在室溫(14-20℃)下攪拌2h，然後過濾，用乙酸乙酯(3×500 mL)萃取。合併的有機層用飽和硫代硫酸鈉水溶液、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並真空濃縮，得到粗化合物5(11.8 g，63%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。TLC：己烷/乙酸乙酯(1∶1)；Rf：(化合物4)=1；Rf：(化合物5)=0.7。

步驟5：1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙-1-酮(化合物6)的合成

在0℃向化合物5(11.8 g，36.88 mmol，1.0 eq)的二氯甲烷(100 mL)溶液中分批加入氯鉻酸吡啶鎓(15.9 g，73.75 mmol，2.0 eq)。然後將反應混合物在室溫(16-22℃)下攪拌3h。通過TLC監測反應混合物的進程。反應完成後，過濾反應混合物並用二氯甲烷洗滌。有機相用飽和硫代硫酸鈉水溶液、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並真空濃縮。殘餘物通過矽膠色譜法純化(0-11%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到化合物6(5.45 g，46%)。TLC：己烷/乙酸乙酯(15∶1)；Rf：(化合物5)=0.7；Rf：(化合物6)=0.5。

步驟6：2-溴-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)乙-1-酮(化合物7)的合成

向化合物6(3.45 g，10.85 mmol，1.0 eq)和甲醇(30 mL)中溴化氫水溶液(2滴，48%水溶液)中加入溴(1.9 g，11.93 mmol，1.1 eq)。然後將反應混合物在17℃攪拌1.5h。通過TLC監測反應混合物的進程。反應完成後，將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液在0℃淬滅並用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和硫代硫酸鈉水溶液、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並真空濃縮。殘餘物通過矽膠色譜法純化(5-15%乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到化合物7(1.42 g，33%)。TLC：己烷/乙酸乙酯(3∶1)；Rf：(化合物6)=0.2；Rf：(化合物7)=0.4。

實施例2：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-4-甲基-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(化合物8)的合成

向碳酸鉀(42 mg，0.303 mmol，0.8 eq)的四氫呋喃(5mL)混懸液中加入1-甲基-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(114 mg，1.14 mmol，3.0 eq)和化合物7(150 mg，0.379 mmol，1.0 eq)。將混合物在室溫下攪拌15小時。通過TLC(石油醚/乙酸乙酯= 3∶1)監測反應混合物的進程。反應完成後，將混合物倒入10 mL水中並用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘混合物通過製備型HPLC純化，以提供呈白色固體的化合物8(50 mg，31%)。TLC：PE/EA=3/1，254 nm；Rf(化合物7)=0.4；Rf(化合物8)=0.2；LC-MS：417(M+1)⁺ ；¹ H NMR(400 MHz，CDCl₃ )δ 4.76 – 4.62(m，2H)3.62(s，3H)，2.58(d，J = 9.1 Hz，1H)，2.19(d，J = 9.1 Hz，1H)，2.06(t，J = 12.9 Hz，1H)，1.89 – 1.68(m，4H)，1.63(s，1H)，1.55 – 1.35(m，8H)，1.28(d，J = 19.6 Hz，6H)，1.08(s，3H)，0.67(s，3H)。

實施例3：1-乙基-4-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(化合物11)的合成

步驟1：1-乙基-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(化合物10)的合成

將異氰酸根合乙烷(1.0 g，14.08 mmol，1.0 eq)和疊氮基三甲基矽烷(3.5 ml，26.76 mmol，1.9 eq)的攪拌混合物加熱至100℃並攪拌16h。通過TLC監測反應混合物的進程。反應完成後，將混合物冷卻至室溫並濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(10 mL)稀釋並用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×10 mL)萃取。在有效攪拌下，向合併的水層中加入6M鹽酸以調節pH＜3，並用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，得到為白色固體的化合物10(460 mg，28%)。TLC：二氯甲烷/甲醇(10∶1)；Rf：(化合物10)=0.5。

步驟2：1-乙基-4-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(化合物11)的合成

向碳酸鉀(697 mg，5.05 mmol，10 eq)的四氫呋喃(10 mL)混懸液中加入化合物10(173 mg，1.52 mmol，3.0 eq)和化合物7(200 mg，0.505 mmol，1.0 eq)。將混合物在室溫下攪拌15小時，通過TLC監測。完成後，將混合物倒入水(10 mL)中並用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。通過製備型HPLC純化殘餘混合物。得到所需產物11，為白色固體，100 mg，產率46%。TLC：PE/EA=3/1，254 nm；Rf(化合物7)=0.4；Rf(化合物11)=0.2；LC-MS：413.25 [M-18]^- ；¹ H NMR(400 MHz，CDCl₃ )：δ 4.69(d，J = 2.9 Hz，2H)，4.04 – 3.95(m，2H)，2.58(d，J = 8.9 Hz，1H)，2.24 – 2.14(m，1H)，2.11 – 2.04(m，1H)，1.76(dt，J = 13.8，12.9 Hz，4H)，1.60(s，3H)，1.44(dt，J = 14.4，6.3 Hz，11H)，1.25(s，5H)，1.11(dd，J = 16.7，7.9 Hz，4H)，0.68(d，J = 5.1 Hz，3H)。

實施例4：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-4-異丙基-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(化合物14)的合成

步驟1：1-異丙基-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(化合物13)的合成

將2-異氰酸根合乙烷(700 mg，8.24 mmol，1.0 eq)和疊氮基三甲基矽烷(2.0 ml，15.65 mmol，1.9 eq)的攪拌混合物加熱至100℃並攪拌16h。通過TLC監測反應混合物的進程。反應完成後，將混合物冷卻至室溫並濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(10 mL)稀釋並用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×10 mL)萃取。在有效攪拌下，向合併的水層中加入6M鹽酸以調節pH＜3，並用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，得到為白色固體的化合物13(500 mg，47%)。TLC：二氯甲烷/甲醇(10∶1)；Rf：(化合物13)=0.5；化合物12：¹ H NMR(400 MHz，CDCl₃ ) δ 3.76 – 3.62(m，1H)，1.27(s，3H)，1.25(s，3H)；化合物13 ：¹ H NMR(400 MHz，CDCl₃ ) δ 4.50(dt，J = 13.5，6.7 Hz，1H)，1.51(s，3H)，1.49(s，3H)。

步驟2：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-4-異丙基-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(化合物14)的合成

向碳酸鉀(697 mg，5.05 mmol，10 eq)的四氫呋喃(10 mL)混懸液中加入化合物13(195 mg，1.52 mmol，3.0 eq)和化合物7(200 mg，0.505 mmol，1.0 eq)。將混合物在室溫下攪拌15小時，通過TLC監測。完成後，將混合物倒入水(10 mL)中並用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。通過製備型HPLC純化殘餘混合物。得到所需產物14，為白色固體，70 mg，產率31%。TLC：二氯甲烷/甲醇=10/1，254 nm；Rf(化合物14)=0.2；LC-MS：427.30 [M-18]^- ；¹ H NMR(400 MHz，CDCl₃ )：δ 4.71(dd，J = 42.2，18.2 Hz，2H)，4.52 – 4.44(m，1H)，2.78(dd，J = 8.3，2.7 Hz，1H)，1.80(s，3H)，1.72(d，J = 11.3 Hz，3H)，1.50(dd，J = 6.7，3.4 Hz，8H)，1.36(d，J = 10.4 Hz，5H)，1.22(d，J = 8.8 Hz，8H)，1.14 – 1.10(m，3H)，0.93(s，3H)，0.84(d，J = 6.7 Hz，3H)。

實施例5：1-(叔丁基)-4-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(化合物17)的合成

步驟1：1-(叔丁基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(化合物16)的合成

將2-異氰酸基-2-甲基丙烷(3.0 g，30.3 mmol，1.0 eq)和疊氮基三甲基矽烷(9.0 ml，67.5 mmol，2.2 eq)的攪拌混合物加熱至100℃並攪拌16h。通過TLC監測反應混合物的進程。反應完成後，將混合物冷卻至室溫並濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(10 mL)稀釋並用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×10 mL)萃取。在有效攪拌下，向合併的水層中加入6M鹽酸以調節pH＜3，並用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，得到為白色固體的化合物16(441 mg，10%)。TLC：二氯甲烷/甲醇(10∶1)；Rf：(化合物16)=0.5；化合物15：¹ H NMR(400 MHz，CDCl₃ )δ 1.34(s，9H)；化合物16 ：¹ H NMR(400 MHz，CDCl₃ )δ 1.61(s，9H)。

步驟2：1-(叔丁基)-4-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(化合物17)的合成

向碳酸鉀(1.0 g，7.25 mmol，10 eq)的四氫呋喃(10 mL)混懸液中加入化合物16(322.3 mg，2.27 mmol，3.0 eq)和化合物7(300 mg，0.76 mmol，1.0 eq)。將混合物在室溫下攪拌15小時，通過TLC監測。完成後，將混合物倒入水(10 mL)中並用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。通過製備型HPLC純化殘餘混合物。得到所需產物17，為白色固體，206 mg，產率59%。TLC：石油醚/乙酸乙酯(3∶1)；Rf：(化合物7)=0.4；Rf：(化合物17)=0.2；LC-MS：459(M+1)⁺ ；¹ H NMR(400 MHz，CDCl₃ )δ 4.65(d，J = 4.2 Hz，2H)，2.58(t，J = 8.9 Hz，1H)，2.23– 2.03(m，1H)，1.85– 1.77(m，8H)，1.62(s，9H)，1.48– 1.36(m，8H)，1.28– 1.21(m，9H)，0.66(s，3H)。

實施例6：1-環丙基-4-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(化合物20)的合成

步驟1：1-環丙基-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(化合物19)的合成

將異氰酸根環丙烷(1.0 g，12.0 mmol，1.0 eq)和疊氮基三甲基矽烷(3 ml，22.5 mmol，2.2 eq)的攪拌混合物加熱至100℃並攪拌16h。通過TLC監測反應混合物的進程。反應完成後，將混合物冷卻至室溫並濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(10 mL)稀釋並用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×10 mL)萃取。在有效攪拌下，向合併的水層中加入6M鹽酸以調節pH＜3，並用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，得到為黃色固體的化合物19(521 mg，34%)。TLC：二氯甲烷/甲醇(10∶1)；Rf：(化合物19)=0.5；化合物18：¹ H NMR(400 MHz，CDCl₃ )δ 2.78– 2.70(m，1H)，0.69– 0.65(m，2H)，0.62(ddd，J = 4.1，3.7，1.7 Hz，2H)；化合物19 ：¹ H NMR(400 MHz，CDCl₃ )δ 3.27(ddd，J = 12.9，7.2，3.9 Hz，1H)，1.20 – 1.10(m，4H)。

步驟2：1-環丙基-4-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(化合物20)的合成

向碳酸鉀(690 mg，5.0 mmol，10.0 eq)的四氫呋喃(10 mL)混懸液中加入化合物19(189.2 mg，1.5 mmol，3.0 eq)和化合物7(200 mg，0.5 mmol，1.0 eq)。將混合物在室溫下攪拌15小時，通過TLC監測。完成後，將混合物倒入水(10 mL)中並用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。通過製備型HPLC純化殘餘混合物。得到所需產物20，為白色固體，56 mg，產率25%。TLC：石油醚/乙酸乙酯(3∶1)；Rf：(化合物7)=0.4；Rf：(化合物20)=0.2；LC-MS：443(M+1)⁺ ；¹ H NMR(400 MHz，CDCl₃ )δ 4.67(d，J = 3.4 Hz，2H)，3.26(tt，J = 7.2，3.7 Hz，1H)，2.58(t，J = 9.0 Hz，1H)，2.25 – 2.03(m，2H)，1.82 – 1.69(m，4H)，1.56(s，4H)，1.45 – 1.37(m，8H)，1.25(m，8H)，1.19 – 1.15(m，1H)，1.11 – 1.06(m，3H)，0.67(s，3H)。

實施例7：1-(環丙基甲基)-4-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(化合物24)的合成

步驟1：(異氰酸甲酯基)環丙烷(化合物22)的合成

向環丙基甲胺(2.0 g，28.12 mmol，1.0 eq)的無水乙酸乙酯(6 ml)溶液中加入雙光氣(6.67 g，33.75 mmol，1.2 eq)的無水乙酸乙酯(6ml)溶液和催化量的活性炭。將反應混合物在室溫下攪拌5分鐘，然後加熱至回流直至混合物澄清。通過LCMS監測反應混合物的進程。反應完成後，將溶液冷卻至室溫，過濾並減壓濃縮，得到粗化合物22(3.2 g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟2：1-(環丙基甲基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(化合物23)的合成

將化合物22(3.2 g，粗品)和疊氮基三甲基矽烷(10 ml，75 mmol，2.2 eq)的攪拌混合物加熱至100℃並攪拌16h。通過TLC監測反應混合物的進程。反應完成後，將混合物冷卻至室溫並濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(10 mL)稀釋並用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×10 mL)萃取。在有效攪拌下，向合併的水層中加入6M鹽酸以調節pH＜3，並用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，得到為無色油狀物的化合物23(210 mg，兩個步驟為5%)。¹ H NMR(400 MHz，CDCl₃ )δ 3.80(d，J = 7.3 Hz，2H)，1.28 – 1.21(m，1H)，0.62 – 0.55(m，2H)，0.41(q，J = 4.9 Hz，2H)；TLC：二氯甲烷/甲醇(10∶1)；Rf：(化合物23)=0.5。

步驟3：1-(環丙基甲基)-4-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(化合物24)的合成

向碳酸鉀(1.0 g，7.6 mmol，10.0 eq)的四氫呋喃(15 mL)混懸液中加入化合物23(319.5 mg，2.28 mmol，3.0 eq)和化合物7(300.0 mg，0.76 mmol，1.0 eq)。將混合物在室溫下攪拌15小時，通過TLC監測。完成後，將混合物倒入水(10 mL)中並用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。通過製備型HPLC純化殘餘混合物。得到所需產物24，為白色固體，82 mg，產率24%。TLC：石油醚/乙酸乙酯(3∶1)；Rf：(化合物7)=0.4；Rf：(化合物24)=0.2；LC-MS：457(M+1)⁺ ；¹ H NMR(400 MHz，CDCl₃ )δ 4.70(d，J = 3.2 Hz，2H)，3.81(dd，J = 7.2，2.7 Hz，2H)，2.60(t，J = 9.0 Hz，1H)，2.24 – 2.06(m，2H)，1.86 – 1.70(m，6H)，1.57(s，7H)，1.42(d，J = 13.7 Hz，5H)，1.27(t，J = 12.6 Hz，4H)，1.08(d，J = 6.9 Hz，3H)，0.68(s，3H)，0.60(dd，J = 12.4，5.5 Hz，2H)，0.46 – 0.38(m，2H)。

實施例8：1-環戊基-4-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(化合物27)的合成

步驟1：1-環戊基-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(化合物26)的合成

將異氰酸根環戊烷(1.0 g，9.0 mmol，1.0 eq)和疊氮基三甲基矽烷(3.0 ml，22.5 mmol，2.5 eq)的攪拌混合物加熱至100℃並攪拌16h。通過TLC監測反應混合物的進程。反應完成後，將混合物冷卻至室溫並濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(10 mL)稀釋並用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×10 mL)萃取。在有效攪拌下，向合併的水層中加入6M鹽酸以調節pH＜3，並用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，得到為白色固體的化合物26(524 mg，38%)。TLC：二氯甲烷/甲醇(10∶1)；Rf：(化合物26)=0.5；化合物25：¹ H NMR(400 MHz，CDCl₃ )δ 3.95 – 3.79(m，1H)，1.90 – 1.78(m，2H)，1.77 – 1.71(m，2H)，1.67(dddd，J = 9.2，4.1，2.5，1.2 Hz，2H)，1.64 – 1.57(m，2H)；化合物26 ：¹ H NMR(400 MHz，CDCl₃ )δ 4.68 – 4.52(m，1H)，2.15 – 2.06(m，2H)，2.04 – 1.97(m，2H)，1.94 – 1.86(m，2H)，1.71(dt，J = 8.2，6.1 Hz，2H)。

步驟2：1-環戊基-4-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(化合物27)的合成

向碳酸鉀(690 mg，5.0 mmol，10.0 eq)的四氫呋喃(10 mL)混懸液中加入化合物26(233 mg，1.5 mmol，3.0 eq)和化合物7(200 mg，0.5 mmol，1.0 eq)。將混合物在室溫下攪拌15小時，通過TLC監測。完成後，將混合物倒入水(10 mL)中並用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。通過製備型HPLC純化殘餘混合物。得到所需產物27，為白色固體，72 mg，產率31%。TLC：石油醚/乙酸乙酯(3∶1)；Rf：(化合物7)=0.4；Rf：(化合物27)=0.2；LC-MS：471(M+1)⁺ ；¹ H NMR(400 MHz，CDCl₃ )：δ 4.69(d，J = 2.7 Hz，2H)，2.59(t，J = 8.5 Hz，1H)，2.09(ddd，J = 29.2，15.5，7.9 Hz，5H)，1.83(dd，J = 32.4，9.3 Hz，6H)，1.75– 1.65(m，8H)，1.48– 1.36(m，8H)，1.25(s，3H)，1.14– 1.03(m，5H)，0.67(s，3H)。

實施例9：1-環己基-4-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(化合物30)的合成

步驟1：1-環己基-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(化合物29)的合成

將異氰酸根環己烷(1.0 g，8.0 mmol，1.0 eq)和疊氮基三甲基矽烷(3.0 ml，22.5 mmol，2.8 eq)的攪拌混合物加熱至100℃並攪拌16h。通過TLC監測反應混合物的進程。反應完成後，將混合物冷卻至室溫並濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(10 mL)稀釋並用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×10 mL)萃取。在有效攪拌下，向合併的水層中加入6M鹽酸以調節pH＜3，並用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，得到為白色固體的化合物29(520 mg，39%)。TLC：二氯甲烷/甲醇(10∶1)；Rf：(化合物29)=0.5；化合物28：¹ H NMR(400 MHz，CDCl₃ )δ 3.40(ddd，J = 12.7，8.8，3.7 Hz，1H)，1.95 – 1.79(m，2H)，1.75 – 1.62(m，2H)，1.53 – 1.37(m，3H)，1.36 – 1.21(m，3H)；化合物29 ：¹ H NMR(400 MHz，CDCl₃ )δ 4.10(td，J = 11.7，3.9 Hz，1H)，2.03 – 1.95(m，2H)，1.89(d，J = 15.5 Hz，2H)，1.79(ddd，J = 34.2，21.5，8.1 Hz，2H)，1.40(dd，J = 25.5，12.6 Hz，2H)，1.32 – 1.19(m，2H)。

步驟2：1-環己基-4-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(化合物30)的合成

向碳酸鉀(690 mg，5.0 mmol，10.0 eq)的四氫呋喃(10 mL)混懸液中加入化合物29(252 mg，1.5 mmol，3.0 eq)和化合物7(200 mg，0.5 mmol，1.0 eq)。將混合物在室溫下攪拌15小時，通過TLC監測。完成後，將混合物倒入水(10 mL)中並用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。通過製備型HPLC純化殘餘混合物。得到所需產物30，為無色油狀物，50 mg，產率20%。TLC：石油醚/乙酸乙酯(3∶1)；Rf：(化合物7)=0.4；Rf：(化合物30)=0.2；LC-MS：467.35(M-18)^- ；¹ H NMR(400 MHz，CDCl₃ )：δ 4.79 – 4.63(m，2H)，4.12 – 4.04(m，1H)，2.77(dd，J = 8.2，2.7 Hz，1H)，2.01(d，J = 5.9 Hz，3H)，1.88(d，J = 9.4 Hz，3H)，1.78(dd，J = 7.4，2.8 Hz，8H)，1.73 – 1.69(m，3H)，1.38(dd，J = 8.7，4.2 Hz，6H)，1.31(s，2H)，1.24 – 1.20(m，9H)，1.10 – 1.06(m，2H)，0.92(s，3H)。

實施例10：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-4-苯基-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(化合物33)的合成

步驟1：1-苯基-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(化合物32)的合成

將苯基異氰酸酯(1.0 g，8.4 mmol，1.0 eq)和疊氮基三甲基矽烷(3.0 ml，22.5 mmol，2.7 eq)的攪拌混合物加熱至100℃並攪拌16h。通過TLC監測反應混合物的進程。反應完成後，將混合物冷卻至室溫並濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(10 mL)稀釋並用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×10 mL)萃取。在有效攪拌下，向合併的水層中加入6M鹽酸以調節pH＜3，並用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，得到為白色固體的化合物32(1.0 g，74%)。TLC：二氯甲烷/甲醇(10∶1)；Rf：(化合物32)=0.7；化合物31：¹ H NMR(400 MHz，CD₃ OD) δ 7.51– 7.32(m，2H)，7.29– 7.15(m，2H)，7.03– 6.93(m，1H)；化合物32 ：¹ H NMR(400 MHz，CD₃ OD) δ 7.89– 7.80(m，2H)，7.55– 7.45(m，2H)，7.38(ddd，J = 8.0，2.2，1.1 Hz，1H)。

步驟2：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-4-苯基-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(化合物33)的合成

向碳酸鉀(1.0 g，7.25 mmol，10.0 eq)的四氫呋喃(10 mL)混懸液中加入化合物32(368.1 mg，2.27 mmol，3.0 eq)和化合物7(300 mg，0.76 mmol，1.0 eq)。將混合物在室溫下攪拌15小時，通過TLC監測。完成後，將混合物倒入水(10 mL)中並用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。通過製備型HPLC純化殘餘混合物。得到所需產物33，為無色油狀物，162 mg，產率45%。TLC：石油醚/乙酸乙酯(3∶1)；Rf：(化合物7)=0.4；Rf：(化合物33)=0.2；LC-MS：479(M+1)⁺ ；¹ H NMR(400 MHz，CDCl₃ ) δ 7.93(d，J = 8.4 Hz，2H)，7.48(t，J = 7.6 Hz，2H)，7.35(t，J = 7.4 Hz，1H)，4.77(t，J = 10.4 Hz，2H)，2.62(d，J = 8.9 Hz，1H)，2.29 – 2.05(m，1H)，1.86 – 1.68(m，3H)，1.47(dd，J = 36.4，20.0 Hz，10H)，1.26(m，8H)，1.12(d，J = 11.4 Hz，3H)，0.70(s，3H)。

實施例11：1-(4-氟苯基)-4-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(化合物36)的合成

步驟1：1-(4-氟苯基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(化合物35)的合成

將化合物34(1.0 g，7.29 mmol，1.0 eq)和疊氮基三甲基矽烷(3 ml，13.86 mmol，1.9 eq)的攪拌混合物加熱至100℃並攪拌16h。通過TLC監測反應混合物的進程。完成後，將混合物冷卻至室溫並濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(10 mL)稀釋並用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×10 mL)萃取。在有效攪拌下，向合併的水層中加入6M鹽酸以調節pH＜3，並用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，得到為白色固體的化合物35(925 mg，70.44%)。TLC：二氯甲烷/甲醇(10∶1)；R_f ：(化合物35) = 0.5；¹ H NMR(400 MHz，CDCl₃ )：δ 7.99 – 7.79(m，2H)，7.22 – 7.15(m，2H)。

步驟2：1-(4-氟苯基)-4-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(化合物36)的合成

在用於製備化合物33的類似合成程式下，化合物7(500 mg)與化合物35反應以產生化合物36(136 mg，產率22%)。LC-MS：479(M-H₂ O+1)⁺ ；¹ H NMR(400 MHz，CD₃ OD)：δ 7.94 – 7.86(m，2H)，7.33 – 7.24(m，2H)，5.02(d，J = 18.4 Hz，2H)，2.79(d，J = 9.0 Hz，1H)，2.27 – 2.07(m，7H)，1.99(m，5H)，1.97 – 1.66(m，13H)，1.57(s，J = 4.1 Hz，3H)，1.55 – 0.71(m，4H)，0.62(s，3H)。

實施例12：1-(3-氟苯基)-4-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(化合物39)的合成 步驟1：1-(3-氟苯基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(化合物38)的合成

在用於製備化合物35的類似合成程式下，使1-氟-3-苯基異氰酸酯(1 g)與疊氮基三甲基矽烷反應以產生化合物38(961 mg，產率73%)。¹ H NMR(400 MHz，CD₃ OD)：δ 7.82 – 7.67(m，2H)，7.61 – 7.45(m，1H)，7.24 – 6.98(m，1H)。

步驟2：1-(3-氟苯基)-4-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(化合物39)的合成

在用於製備化合物33的類似合成程式下，化合物7(500 mg)與化合物38反應以產生化合物39(148 mg，產率24%)。LC-MS：479(M-H₂ O+1)⁺ ；¹ H NMR(400 MHz，CD₃ OD)：δ 7.81 – 7.69(m，2H)，7.62 – 7.46(m，1H)，7.15(q，J = 8.7 Hz，1H)，5.06 – 4.90(m，2H)，2.80(t，J = 8.7 Hz，1H)，2.18(dd，J = 24.8，15.0 Hz，2H)，1.95 – 1.62(m，8H)，1.51 – 1.26(m，12H)，1.22(s，3H)，1.16 – 1.07(m，4H)，0.69(s，3H)。

實施例13：4-(4-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-5-氧代-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)苯甲腈(化合物42)的合成

步驟1：4-(5-氧代-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)(化合物41)的合成

在用於製備化合物35的類似合成程式下，使4-氰基苯異氰酸酯(1 g)與疊氮基三甲基矽烷反應以產生化合物41(1.1 g，產率85%)。¹ H NMR(400 MHz，CD₃ OD)：δ 8.27 – 8.02(m，2H)，7.98 – 7.71(m，2H)。

步驟2：4-(4-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-5-氧代-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)苯甲腈(化合物42)的合成

在用於製備化合物33的類似合成程式下，化合物7(500 mg)與化合物41反應以產生化合物42(102 mg，產率16%)。LC-MS：504(M+1)⁺ ；¹ H NMR(400 MHz，CD₃ OD)：δ 8.18(d，J=9.2 Hz，2H)，7.91(d，J=9.2 Hz，2H)，5.01-4.96(m，2H)，3.29(s，1H)，3.0(t，J = 8.7 Hz，1H)，2.82-2.77(m，3H)，1.73– 1.65(m，14H)，1.58 – 1.24(m，18H)，1.23-1.15(m，13H)，0.68(s，3H)。

實施例14：3-(4-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-5-氧代-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)苯甲腈(化合物45)的合成

步驟1：3-(5-氧代-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)(化合物41)的合成

在用於製備化合物35的類似合成程式下，使3-氰基苯異氰酸酯(1 g)與疊氮基三甲基矽烷反應以產生化合物44，其不經純化直接用於下一步驟。

步驟2：3-(4-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-5-氧代-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)苯甲腈(化合物45)的合成

在用於製備化合物33的類似合成程式下，化合物7(500 mg)與化合物44反應以產生化合物45(115 mg，產率18%)。LC-MS：504(M+1)⁺ ；¹ H NMR(400 MHz，CD₃ OD)：δ 8.33(s，1H)，8.24(d，J=2.4 Hz，1H)，7.79- 7.71(m，2 H)，5.07-4.90(m，2H)，2.74(t，J = 8.7 Hz，1H)，2.37-2.17(m，3H)，1.85– 1.75(m，12H)，1.74 – 1.27(m，29H)，1.26-1.15(m，15H)，0.69(s，3H)。

實施例15：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(化合物48)的合成

步驟1：1-(4-甲氧基苯基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(化合物47)的合成

在用於製備化合物35的類似合成程式下，使1-異氰酸基-4-甲氧基苯(1 g)與疊氮基三甲基矽烷反應以產生化合物47(1.1 g，85%)。¹ H NMR(400 MHz，CD₃ OD)：δ 7.77(dd，J = 9.0，1.8 Hz，2H)，7.10 – 6.90(m，2H)，3.84(d，J = 1.7 Hz，3H)。

步驟2：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(化合物4)的合成

在用於製備化合物33的類似合成程式下，化合物7(500 mg)與化合物47反應以產生化合物48(148 mg，產率24%)。LC-MS：491(M-H₂ O+1)⁺ ；¹ H NMR(400 MHz，CD₃ OD)：δ 7.83 – 7.57(m，2H)，7.17 – 6.84(m，2H)，5.15 – 4.88(m，2H)，2.79(t，J = 8.9 Hz，1H)，2.23 – 2.07(m，1H)，1.75(ddt，J = 30.9，28.5，11.1 Hz，10H)，1.54 – 1.28(m，14H)，1.22(s，J = 0.9 Hz，3H)，1.13(d，J = 13.9 Hz，4H)，0.68(s，3H)。

實施例16：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-4-(3-甲氧基苯基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(化合物51)的合成

步驟1：1-(3-甲氧基苯基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(化合物50)的合成

在用於製備化合物35的類似合成程式下，使1-異氰酸基-3-甲氧基苯(1 g)與疊氮基三甲基矽烷反應以產生化合物50(1.1 g，85%)。¹ H NMR(400 MHz，CD₃ OD)：δ 7.54 – 7.24(m，3H)，6.95(ddd，J = 7.9，2.5，1.4 Hz，1H)，4.83(s，3H)。

步驟2：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-4-(3-甲氧基苯基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(化合物51)的合成

在用於製備化合物33的類似合成程式下，化合物7(500 mg)與化合物50反應以產生化合物51(148 mg，產率23%)。LC-MS：510.6(M+1)⁺ ；¹ H NMR(400 MHz，CD₃ OD)：δ 7.48-7.39(m，3H)，7.00- 6.97(m，1H)，5.16(d，J=18.4 Hz，1H)，4.84(d，J=18.8 Hz，1H)，4.22(s，1H)，3.78(s，3H)，2.77– 2.72(m，1H)，2.03 – 2.00(m，2H)，1.69-0.99(m，32H)，0.55(s，3H)。

實施例17：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-4-(吡啶-4-基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(化合物55)的合成

步驟1：1-(吡啶-4-基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(化合物54)的合成

將化合物52(2.0 g，16.25 mmol，1.0 eq)和SOCl₂ (30 ml)的混合物加熱至85℃並攪拌4h。通過LC-MS監測反應混合物的進程。完成後，將混合物冷卻至室溫並真空濃縮，得到粗化合物53(3.2 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

將化合物53(3.2 g，粗品)和疊氮基三甲基矽烷(10 ml，75 mmol，2.2 eq)的混合物加熱至100℃並攪拌16h。通過LC-MS監測反應混合物的進程。完成後，將混合物冷卻至室溫並真空濃縮，得到粗化合物54(1.2 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步驟2：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-4-(吡啶-4-基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(化合物55)的合成

向碳酸鉀(2.0 g，15.2 mmol，10.0 eq)的四氫呋喃(20 mL)混懸液中加入化合物54(1.2 g，粗品，7.36 mmol，5.8 eq)和化合物7(500.0 mg，1.26 mmol，1.0 eq)。將混合物在室溫下攪拌15小時，通過TLC監測。完成後，將混合物倒入水(10 mL)中並用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。通過製備型HPLC純化殘餘混合物，獲得為白色固體的化合物55，(63.8 mg，11%)。TLC：石油醚/乙酸乙酯(1∶1)；Rf：(化合物7)=0.7；Rf：(化合物55)=0.1；LC-MS：480(M+1)⁺ ；¹ H NMR(400 MHz，CD₃ OD)：δ 8.84(d，J = 6.1 Hz，2H)，8.52 – 8.27(m，2H)，5.25 – 4.97(m，2H)，2.80(d，J = 8.9 Hz，1H)，2.28 – 1.99(m，3H)，2.00 – 1.64(m，8H)，1.38(d，J = 12.8 Hz，9H)，1.22(s，3H)，1.16 – 1.10(m，4H)，0.69(s，3H)。

實施例18：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-4-(吡啶-3-基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(化合物58)的合成

步驟1：1-(吡啶-3-基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(化合物57)的合成

在用於製備化合物35的類似合成程式下，使3-異氰酸吡啶(1 g)與疊氮基三甲基矽烷反應以產生化合物57，其不經純化直接用於下一步驟。

步驟2：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-4-(吡啶-3-基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(化合物58)的合成

在用於製備化合物33的類似合成程式下，化合物7(500 mg)與化合物57反應以產生化合物58(304 mg，產率50%)。LC-MS：480(M+1)⁺ ；¹ H NMR(400 MHz，CD₃ OD)：δ 9.23(s，1H)，8.83 – 8.33(m，2H)，7.73(dd，J = 8.4，4.9 Hz，1H)，5.24 – 4.90(m，2H)，2.81(t，J = 8.7 Hz，1H)，2.27 – 2.09(m，3H)，1.95 – 1.69(m，10H)，1.52 – 1.32(m，13H)，1.28(s，2H)，1.22(s，3H)，1.16 – 1.11(m，2H)，0.69(s，3H)。

實施例19：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(化合物60)的合成

步驟1：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-4-(4-甲氧基苯甲基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(化合物59)的合成

在製備化合物55的類似合成程式下，由2-(4-甲氧基苯基)乙酸產生化合物59。

步驟2：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(化合物60)的合成

將化合物59(0.38 mmol，1.0 eq)和硝酸鈰銨(3.8 mmol，10.0 eq)在乙腈(5 mL)和水(2 mL)中的溶液在室溫下攪拌3h。將反應混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌，乾燥(MgSO₄ )並濃縮。使用製備型HPLC(C18柱)純化粗產物，得到為白色固體的最終化合物60(60 mg)。¹ H NMR(400 MHz，CD₃ OD)δ 4.90(s，2H)，2.80-2.76(m，1H)，2.21-2.08(m，2H)，1.82-1.74(m，3H)，1.72-1.68(m，3H)，1.57-1.45(m，3H)，1.41-1.36(m，7H)，1.28-1.21(m，7H)，1.15-1.00(m，3H)，0.66(s，3H)。

實施例20：2-(4-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-5-氧代-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)乙腈(化合物61)的合成

在製備化合物55的類似合成程式下，由2-氰基乙酸產生化合物61(54.1 mg)。¹ H NMR(400 MHz，CDCl₃ )δ 4.87(s，2H)，4.73(s，2H)，2.62-2.57(m，1H)，2.19-2.16(m，1H)，2.05-2.00(m，1H)，1.82-1.74(m，3H)，1.72-1.57(m，6H)，1.47-1.35(m，7H)，1.25-1.11(m，7H)，1.12-1.07(m，3H)，0.66(s，3H)。

實施例21：3-(4-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-5-氧代-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)丙腈(化合物62)的合成

在製備化合物55的類似合成程式下，由3-氰基丙酸產生化合物62(110.9 mg)。¹ H NMR(400 MHz，CDCl₃ )δ 4.67(s，2H)，4.26(d，J = 7.2 Hz，2H)，2.92(d，J = 7.2 Hz，2H)，2.59-2.57(m，1H)，2.21-2.16(m，1H)，2.05-2.00(m，1H)，1.82-1.76(m，3H)，1.72-1.64(m，3H)，1.45(s，3H)，1.45-1.33(m，7H)，1.14-1.06(m，7H)，1.12-1.07(m，3H)，0.66(s，3H)。

實施例22：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-4-(三氟甲基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(化合物63)的合成

在製備化合物55的類似合成程式下，由2,2,2-三氟乙酸產生化合物63(94 mg)。¹ H NMR(400 MHz，CDCl₃ )δ 3.86(s，2H)，2.51-2.46(m，1H)，2.19-2.16(m，1H)，1.88-1.77(m，4H)，1.73-1.67(m，3H)，1.53(s，3H)，1.47-1.33(m，7H)，1.29-1.20(s，7H)，1.10-1.04(m，3H)，0.63(s，3H)。

實施例23：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-4-(噁唑-5-基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(化合物64)的合成

在製備化合物55的類似合成程式下，由噁唑-5-羧酸產生化合物64(30 mg)。¹ H NMR(400 MHz，CDCl₃ )δ 8.05(s，1H)，7.86(s，1H)，4.96-4.92(m，1H)，4.77-4.73(m，1H)，2.51-2.46(m，1H)，2.19-2.16(m，1H)，2.08-2.02(m，1H)，1.88-1.77(m，3H)，1.73-1.62(m，6H)，1.47-1.33(m，7H)，1.29-1.20(s，7H)，1.10-1.04(m，3H)，0.63(s，3H)。

實施例24：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-4-(噁唑-4-基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(化合物65)的合成

在製備化合物55的類似合成程式下，由噁唑-4-羧酸產生化合物65(36.6 mg)。¹ H NMR(400 MHz，CDCl₃ )δ 8.16(s，1H)，7.94(s，1H)，4.77(s，2H)，2.63-2.58(m，1H)，2.24-2.16(m，1H)，2.10-2.04(m，1H)，1.82-1.61(m，8H)，1.64-1.58(m，2H)，1.46-1.36(m，7H)，1.32-1.22(m，7H)，1.14-1.06(m，3H)，0.67(s，3H)。

實施例25：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-4-(1H-吡唑-5-基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(化合物67)的合成

步驟1：叔丁基-5-(4-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-5-氧代-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)-1H-吡唑-1-甲酸酯(化合物66)的合成

在製備化合物55的類似合成程式下，由1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-5-羧酸產生化合物66。

步驟2：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-4-(1H-吡唑-5-基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(化合物67)的合成

向化合物66(0.38 mmol，1.0 eq)於CH₂ Cl₂ (5 mL)中的溶液中添加TFA(0.76 mmol，2.0 eq)，且將反應混合物在室溫下攪拌1h。將混合物用NaHCO₃ (水溶液)洗滌，乾燥(MgSO₄ )並濃縮。使用製備型HPLC(C18柱)純化粗產物，得到為白色固體的最終化合物67(45.9 mg)。¹ H NMR(400 MHz，CDCl₃ )δ 7.71(s，1H)，6.67(s，1H)，4.75(s，2H)，2.51-2.46(m，1H)，2.19-2.16(m，1H)，2.08-2.02(m，1H)，1.88-1.77(m，3H)，1.73-1.62(m，6H)，1.47-1.33(m，7H)，1.29-1.20(s，7H)，1.10-1.04(m，3H)，0.63(s，3H)。

實施例26：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(化合物68)的合成

在製備化合物55的類似合成程式下，由1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸產生化合物68(105.2 mg)。¹ H NMR(400 MHz，CDCl₃ )δ 7.56(d，J = 2.1 Hz，1H)，6.51(d，J = 2.1 Hz，1H)，4.79(s，2H)，3.86(s，3H)，2.61(d，J = 9.0 Hz，1H)，2.22-2.19(m，1H)，2.09-2.06(m，1H)，1.95-1.92(m，2H)，1.85-1.77(m，7H)，1.48-1.38(m，7H)，1.30-1.25(m，7H)，1.15-1.07(m，3H)，0.68(s，3H)。

實施例27：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(化合物69)的合成

在製備化合物55的類似合成程式下，由1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸產生化合物69(96.5 mg)。¹ H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 7.40(d，J = 2.3 Hz，1H)，6.59(d，J = 2.3 Hz，1H)，4.76(s，2H)，3.93(s，3H)，2.61(t，J = 8.9 Hz，1H)，2.21-2.16(m，1H)，2.11-2.08(m，1H)，1.84-1.77(m，3H)，1.74-1.67(m，6H)，1.43-1.32(m，7H)，1.29-1.20(m，7H)，1.13-1.06(m，3H)，0.67(s，3H)。

實施例28：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-4-(1H-吡唑-4-基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(化合物70)的合成

在製備化合物67的類似合成程式下，由1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-羧酸產生化合物70(87.1 mg)。¹ H NMR(400 MHz，CDCl₃ )δ 8.16(s，2H)，4.79(s，2H)，2.65-2.63(m，1H)，2.21-2.18(m，1H)，2.11-2.08(m，1H)，1.84-1.77(m，4H)，1.74-1.67(m，5H)，1.43-1.32(m，7H)，1.29-1.20(m，7H)，1.13-1.06(m，3H)，0.69(s，3H)。

實施例29：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮(化合物71)的合成

在製備化合物55的類似合成程式下，由1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸產生化合物71(128.7 mg)。¹ H NMR(400 MHz，CDCl₃ )δ 7.90(s，1H)，7.86(s，1H)，4.76(s，2H)，3.93(s，3H)，2.63-2.59(m，1H)，2.24-2.16(m，1H)，2.10-2.04(m，2H)，1.85-1.77(m，4H)，1.75-1.70(m，3H)，1.65-1.58(m，1H)，1.47-1.38(m，7H)，1.32-1.22(m，7H)，1.14-1.06(m，3H)，0.67(s，3H)。

實施例30：重組α1β2γ2 GABA_A 受體的膜片鉗電生理學測定

細胞電生理學用於測量GABA_A 受體調節劑在異源細胞系統中的藥理學性質。測試每種化合物在亞極量促效劑劑量(GABA EC₂₀ =2 μM)下影響GABA介導的電流的能力。HEK293T細胞用GABA_A 受體的α1β2γ2亞基穩定轉染。將HEK293 GABA_A 細胞的燒瓶或培養皿保持在培養基(DMEM，11%(v/v)熱滅活FBS，100或200 µg/ml G418，40 µg/ml潮黴素B，80 µg/ml 吉歐黴素(Zeocin))中並在37℃下在具有5% CO₂ 的潮濕培養箱中培養。在電生理學記錄前12至24小時，將細胞鋪在置於培養皿中的玻璃蓋玻片上，並保持在相同的培養和培養基條件下。塗布在蓋玻片上的細胞數量應達到大多數細胞為單個細胞的融合率。

對於研究中的電生理學記錄，使用以下細胞外液和細胞內液(表1)：

表1：用於GABA_A PAM電生理學測定的細胞外液和細胞內液的組合物

試劑	細胞外液(mM)	細胞內液(mM)
NaCl	140	/
CsCl	/	110
KCl	4.7	/
HEPES	10	10
CaCl2	2	1
葡萄糖	11	/
MgCl2	1	1
EGTA	/	10
ATP-Na2	/	2
TEA-Cl	/	25
pH	-7.4(用NaOH調節)	-7.4(用NaOH調節)
滲透壓	-300 mOsm	-300 mOsm

HEKA EPC 10 USB膜片鉗放大器(來自HEKA Elektronik，德國)用於全細胞記錄。取出在表面上具有大量單HEK293T-GABA_A 細胞的蓋玻片，並置於安裝在倒置顯微鏡上的連續灌注(約1-2 ml/分鐘)的記錄槽中。使用標準全細胞記錄技術從單細胞記錄GABA_A Cl-電流。2 µM GABA用於誘發GABA_A Cl-電流(2 µM GABA是在本研究中使用的穩定GABA_A 細胞內部獲得的促效劑GABA的EC₁₀ -EC₂₀ 值)。在實現破膜(break-in)(全細胞)構型後，將細胞電壓鉗位員在-80 mV的保持電位。僅使用滿足記錄參數(膜電阻Rm＞500 MΩ，通路電阻(Ra)＜15 Mω，在90%的記錄時間內漏電流＜100 pA)的穩定細胞。首先向細胞施用2 µM GABA以誘導穩定的Cl-電流作為對照持續約2秒，接著向細胞施用測試化合物(即式(AI)、(I)、(AII)和(II)的化合物或其任何亞類)3分鐘，然後施用2 µM GABA以觀察對GABA_A Cl-電流的增強作用。當細胞穩定時，將不同劑量的測試化合物從低至高施用至同一細胞。當不時施加到細胞的2 µM GABA引起的電流大小是相似時，認為細胞是穩定的。為了使GABA_A Cl-電流的可能降低最小化，將施加測試製品之間的持續時間設定為180秒。

將測試化合物溶解於DMSO中以形成原液(10 mM)。將測試化合物在浴溶液中稀釋至0.003、0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10 μM。在每個細胞上測試測試製品的AU濃度。使用HEKA、Microsoft Excel和GraphPad Prism提供的軟體分析資料(表2)。

測試化合物在膜片鉗電生理學測定中對重組α1β2γ2 GABA_A 受體顯示出非常強的活性。

表2：示例性化合物對α1β2γ2 GABA_A 受體的電生理學評價

測試化合物 實施例#	EC50 (nM)	Emax (最大刺激的百分比)(%)
實施例2	110	1105
實施例3	94	1175
實施例4	140	1152
實施例5	150	1642
實施例6	660	1100
實施例7	99	1170
實施例8	95	1824
實施例9	1380	2532
實施例10	27	1605
實施例11	44	795
實施例12	9.3	1136
實施例13	13	1276
實施例14	7.0	974
實施例15	5.0	1175
實施例16	5.4	578
實施例17	38	1541
實施例18	39	757
實施例19	24000	1426
實施例20	560	1232
實施例21	290	1277
實施例22	14	1261
實施例23	96	1492
實施例24	64	698
實施例25	130	1399
實施例26	64	1117
實施例27	120	1479
實施例28	140	1551
實施例29	280	1581

實施例31：GABA調節劑的藥代動力學性質

本發明的化合物(測試化合物)表現出良好的藥代動力學性質。通過口服管飼法(p.o.)以5 mg/kg或通過靜脈內注射(i.v.)以1 mg/kg對雄性CD1小鼠施用測試化合物。靜脈內給藥後0.083、0.25、0.5、1.0、3.0、6.0和24小時以及在口服給藥後0.25、0.5、1.0、3.0、6.0和24小時後採集血樣。通過HPLC測定化合物的血漿濃度。藥代動力學(PK)性質記錄在表3。

測試化合物在小鼠PK研究中顯示出高口服生物利用度。

表3：GABA調節劑的小鼠PK性質

測試化合物	CL (L/hr/kg)	Vss (L/kg)	T1/2 (hr) i.v.	AUClast (hr*ng/ mL) i.v.	AUClast (hr*ng/ mL)  p.o.	Cmax (ng/mL) p.o.	Tmax (hr) p.o.	F(%)
實施例2	0.64	1.16	1.46	1476	4896	1377	1.00	66.3
實施例3	1.46	0.93	0.57	673	1332	973	0.50	40.5
實施例4	1.49	0.88	0.54	659	782	808	0.25	25.8
實施例5	1.47	8.30	7.83	634	633	276	0.50	20.5
實施例7	4.12	1.69	0.60	239	326	186	0.50	27.6
實施例8	8.41	2.38	0.73	117	26	22	0.66	4.48
實施例10	0.54	2.16	4.22	1844	5507	491	3.00	60.5
實施例11	0.81	2.42	3.90	1231	3201	274	1.00	52.3
實施例12	0.50	2.86	6.22	1885	4137	388	1.00	42.4
實施例13	0.34	2.94	8.03	2644	5760	479	1.00	41.5
實施例14	1.23	1.92	1.44	771	1116	250	1.00	28.9
實施例15	1.80	1.76	1.05	542	292	106	1.00	10.8
實施例16	1.98	1.54	0.90	500	330	109	0.50	15.1
實施例17	2.61	2.12	0.84	381	1926	227	3.00	101
實施例18	3.39	1.33	0.29	270	692	297	1.00	50.1
實施例22	7.77	2.59	0.30	118	203	213	0.50	34.2
實施例24	0.93	1.87	1.57	998	9179	775	3.00	172
實施例25	0.39	1.88	4.63	2477	12764	1187	3.00	106
實施例26	0.94	1.75	1.39	1013	3906	827	1.00	77.1
實施例27	0.87	1.14	1.09	1113	8772	1066	1.00	153
實施例28	0.43	2.90	6.12	2177	8415	563	6.00	77.3

實施例32：急性PTZ方法

類似於Giardina & Gasior(2009)Curr Protoc Pharmacol.，第5章所述的方法，在小鼠中的戊四唑(pentylenetetazol)誘導的癲癇發作測定中評估測試化合物的抗驚厥作用。雄性CD-1小鼠按五隻一組在受控條件下(溫度22±2℃和12∶12明暗循環，上午8:00開燈)飼養，並且水和食物可隨意獲得。在行為測試前將小鼠飼養1周，此時它們重25-35 g。將戊四唑(PTZ，Sigma)溶於無菌0.9%鹽水中，濃度為12 mg/mL，用於皮下給藥。配製測試化合物並在PTZ注射前60分鐘通過口服管飼法施用。Au溶液是新鮮的，以10 ml/kg體重的體積給藥。

在化合物給藥之前，使小鼠適應測試室至少30分鐘。將小鼠隨機分成至少四個測試組(載體和至少三個劑量的測試化合物)，每組10隻小鼠。在化合物給藥後，觀察小鼠鎮靜的定性評估60分鐘。在藥物預處理時間之後，給小鼠皮下注射PTZ(120 mg/kg)。PTZ注射後立即將小鼠單獨置於觀察室(25×15×15 cm)中並啟動三通道計時器。連續觀察每隻小鼠30分鐘並由對治療不知情的觀察者記錄以下行為：1)持續3秒並隨後沒有正位反射的陣攣性驚厥的潛伏期2)強直性驚厥的潛伏期，其特徵在於所有四肢的剛性伸展超過與身體成90度角3)死亡潛伏期4)陣攣性和強直性驚厥次數。用平均值±S.E.M表示資料，並且使用Dunnetfs或Bonferroni’s post-hoc檢驗的單向方差分析來檢測載體和劑量組之間的潛伏期和次數的顯著差異，p值＜0.05被認為具有統計學意義。

表4：PTZ治療小鼠陣攣性和強直性發作的有效抗驚厥藥。

測試化合物實施例#(劑量)	陣攣性發作潛伏期(秒) (平均值)	強直性發作潛伏期(秒)(平均值)	陣攣性發作次數(平均值)	強直性發作次數(平均值)	死亡發作(秒)(平均值)	死亡率(%)
實施例2 (3 mg/kg)	1085.4+184.6	1800+0.0	0.7+0.2	0.0+0.0	1800+0.0	0.0
實施例10 (3 mg/kg)	1485+210.2	1800+0.0	0.3+0.2	0.0+0.0	1800+0.0	0.0
實施例11 (3 mg/kg)	717.4+238.5	1800+0.0	0.8+0.2	0.0+0.0	1800+0.0	0.0
實施例13 (3 mg/kg)	1012+263.6	1800+0.0	0.7+0.3	0.0+0.0	1800+0.0	0.0
實施例17 (3 mg/kg)	1441+184.6	1800+0.0	0.3+0.2	0.0+0.0	1800+0.0	0.0
實施例26 (3 mg/kg)	1547.8+139.2	1800+0.0	0.3+0.2	0.0+0.0	1800+0.0	0.0
實施例28 (3 mg/kg)	573.1+124.9	1586.3+109.8	1.7+0.3	0.4+0.2	1594.7+107.0	40

在表2-4中，實施例編號對應於參考實施例編號中製備的化合物。例如，實施例2對應於化合物8。

測試化合物在PTZ模型中都顯示非常有效的抗驚厥作用。

編號實施方案

在一些實施方案中，本公開涉及以下實施方案。

實施方案1：式(AI)或(AII)的化合物：

(AI)或

(AII) 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥； 其中，

表示單鍵或雙鍵；以及 當

中的一個是雙鍵時，另一個

是單鍵並且R⁵ 不存在； 當

兩者都是單鍵時，則R⁵ 是氫； R² 、R⁴ 、R⁶ 、R⁷ 、R^11a 、R^11b 、R¹² 和R¹⁶ 各自獨立地是氫、鹵素、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、-OR^A 、-C(=O)R^A 、-C(=O)OR^A 、-OC(=O)R^A 、-OC(=O)OR^A 、-C(=O)NR^A R^A 、-NR^A R^A 、-NR^A C(=O)R^A 、-OC(=O)NR^A R^A 、-NR^A C(=O)OR^A 、-NR^A C(=O)NR^A R^A 、-SR^A 、-S(=O)R^A 、-S(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ OR^A 、-OS(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ NR^A R^A 、或-NR^A S(=O)₂ R^A ，其中R^A 獨立地是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、鹵代烷基、與氧連接時的氧保護基、與硫連接時的硫保護基、或與氮連接時的氮保護基；或者兩個R^A 基團可以與它們所連接的原子一起形成取代或未取代的雜環基或雜芳基環； 或者，R^11a 和R^11b 與它們都連接的碳原子一起形成任選含有選自N、O或S的一個或多個雜原子作為環成員的3-8員飽和、部分飽和或不飽和環；或R^11a 和R^11b 連接形成氧代(=O)基團； R³ 是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的雜芳基； R¹⁰ 是氫、鹵素、氰基或取代或未取代的烷基； R^19a 是氫、取代或未取代的烷基、或-OR^A19 ，其中R^A19 是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、或取代或未取代的碳環基； R^19b 是氫或取代或未取代的烷基； 或者，R^19a 和R^19b 連接形成氧代(=O)基團，或R^19a 和R^19b 與它們都連接的碳原子一起形成任選含有選自N、O或S的一個或多個雜原子作為環成員的3-8員飽和、部分飽和或不飽和環；以及 R²⁰ 是氫、烷基、鹵代烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、芳基、C6-C12芳基-C1-C6烷基-、雜芳基或雜芳基-C1-C6烷基-，其中烷基、鹵代烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、芳基、C6-C12芳基-C1-C6烷基-、雜芳基、並且雜芳基-C₁ -C₆ 烷基-可以任選地被取代基取代，所述取代基選自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、鹵代烷基、取代或未取代的-C_6- C₁₂ 芳基、取代或未取代的5-12員雜芳基、鹵素、硝基、氰基、-OR^A 、-C(=O)R^A 、-C(=O)OR^A 、-OC(=O)R^A 、-OC(=O)OR^A 、-C(=O)NR^A R^A 、-NR^A R^A 、-NR^A C(=O)R^A 、-OC(=O)NR^A R^A 、-NR^A C(=O)OR^A 、-NR^A C(=O)NR^A R^A 、-SR^A 、-S(=O)R^A 、-S(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ OR^A 、-OS(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ NR^A R^A 、或-NR^A S(=O)₂ R^A ，其中R^A 獨立地是氫或者取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、鹵代烷基、與氧連接時的氧保護基、與硫連接時的硫保護基、或與氮連接時的氮保護基、或者兩個R^A 基團可以與它們所連接的原子一起形成取代或未取代的雜環基或雜芳基環。

實施方案2：實施方案1的化合物，其中R³ 是任選地被烷氧基或一至三個鹵素基團取代的C_1-6 烷基，並且R²⁰ 是氫、取代或未取代的-C_1-6 烷基、-C_2-6 烯基、-C_2-6 炔基、-C_1-6 鹵代烷基、-C_3-12 環烷基、C_3-12 環烷基(C_1-16 烷基)-、雜環基、-C₆ -C₁₂ 芳基、C₆ -C₁₂ 芳基-C₁ -C₆ 烷基-、5-12員雜芳基或5-12員雜芳基-C₁ -C₆ 烷基-。

實施方案3：實施方案1的化合物，其中

兩者均為單鍵並且R⁵ 和R⁴ 為α構型。

實施方案4：實施方案1的化合物，其中

兩者均為單鍵並且R⁵ 和R⁴ 為β構型。

實施方案5：實施方案1的化合物，其中

兩者均為單鍵並且R⁵ 和R⁶ 為α構型。

實施方案6：實施方案1的化合物，其中

兩者均為單鍵並且R⁵ 和R⁶ 為β構型。

實施方案7：實施方案1的化合物，其中該化合物具有式(I-A)的結構：

(I-A), 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥。

實施方案8：實施方案1的化合物，其中該化合物具有式(I-B)的結構：

(I-B)，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥。

實施方案9：實施方案1的化合物，其中該化合物具有式(II-A)的結構：

(II-A), 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥。

實施方案10：實施方案1的化合物，其中該化合物具有式(II-B)的結構：

(II-B)，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥。

實施方案11：實施方案1-10中任一項的化合物，其中氮保護基、硫保護基或氧保護基是苄基。

實施方案12：實施方案1-11中任一項的化合物，取代基選自鹵素、氰基、硝基、羥基、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、-(C₁ -C₆ 烷基)-OH、碳環基、雜環基、芳基、C_6- C₁₂ 芳基-(C₁ -C₆ 烷基)-、雜芳基、雜芳基-(C₁ -C₆ 烷基)-、-OR^A 、-(C₁ -C₆ alkyl)-OR^A 、-C(=O)R^A 、-C(=O)OR^A 、-OC(=O)R^A 、-OC(=O)OR^A 、-C(=O)NR^A R^A 、-NR^A R^A 、-NR^A C(=O)R^A 、-OC(=O)NR^A R^A 、-NR^A C(=O)OR^A 、-NR^A C(=O)NR^A R^A 、-SR^A 、-S(=O)R^A 、-S(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ OR^A 、-OS(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ NR^A R^A 、或-NR^A S(=O)₂ R^A ，其中R^A 獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、碳環基、雜環基、芳基、C₆ -C₁₂ 芳基-(C₁ -C₆ 烷基)-、雜芳基、雜芳基-C₁ -C₆ 烷基-、與氧連接時的氧保護基、與硫連接時的硫保護基、當與氮連接時的氮保護基；或者兩個R^A 基團可以與它們所連接的原子一起形成雜環基或雜芳基環。

實施方案13：實施方案1-12中任一項的化合物，其中所述取代基選自氟、氯、溴、氰基、硝基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、CH₂ CN、-CH₂ CH₂ CN、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-CH₂ OCH₃ 、-CH₂ SCH₃ 、-甲基羥基、嗎啉、吡咯烷、呱啶、呱嗪、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、噁唑、吡唑、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-OCH₂ F、-OCHF₂ 、-OCF₃ 、-乙基甲氧基、-甲基環丙基、-OR^A 、-C(=O)R^A 、-C(=O)OR^A 、-OC(=O)R^A 、-OC(=O)OR^A 、-C(=O)NR^A R^A 、-NR^A R^A 、-NR^A C(=O)R^A 、-OC(=O)NR^A R^A 、-NR^A C(=O)OR^A 、-NR^A C(=O)NR^A R^A 、-SR^A 、-S(=O)R^A 、-S(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ OR^A 、-OS(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ NR^A R^A 或-NR^A S(=O)₂ R^A ，其中R^A 獨立地是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、-乙基甲氧基或-甲基環丙基或兩個R^A 基團可與它們所連接的原子一起形成雜環基或雜芳基環。

實施方案14：實施方案1-13中任一項的化合物，其中相同氮原子上的兩個R^A 基團一起形成取代或未取代的雜環基或雜芳基環。

實施方案15：實施方案1-14中任一項的化合物，其中R³ 是未取代的-C_1-6 烷基、-C_3-12 環烷基或C_3-12 環烷基-C_1-6 烷基-。

實施方案16：實施方案1-14中任一項的化合物，其中R³ 是被烷氧基取代的C_1-6 烷基。

實施方案17：實施方案1-14中任一項的化合物，其中R³ 是被一至三個鹵素基團取代的C_1-6 烷基。

實施方案18：實施方案1-14中任一項的化合物，其中R³ 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-CH₂ OCH₂ CH₃ 或-CH₂ OCH₃ 。

實施方案19：實施方案18的化合物，其中R³ 為-CH₃ 。

實施方案20：實施方案1-14中任一項的化合物，其中R² 為氫、-OH、-OCH₃ 、-OCH₂ CH₃ 、-OCH₂ CH₂ CH₃ 、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₃ 、取代或未取代的環丙基、氟或氯。

實施方案21：實施方案20的化合物，其中R² 為-CH₃ 或-OCH₃ 。

實施方案22：實施方案21的化合物，其中R² 為-OCH₃ 。

實施方案23：實施方案20的化合物，其中R² 為氫。

實施方案24：實施方案1-14中任一項的化合物，其中R^11a 和R^11b 都是氫。

實施方案25：實施方案1-14中任一項的化合物，其中R^11a 和R^11b 一起形成=O(氧代)。

實施方案26：實施方案1-14中任一項的化合物，其中R^11a 為OH、-OCH₃ 、-OCH₂ CH₃ 或-OCH₂ CH₃ CH₃ ，且R^11b 為氫。

實施方案27：實施方案1、2和11-14中任一項的化合物，其中

兩者都是單鍵並且R⁴ 和R⁶ 是氫。

實施方案28：實施方案1、2和11-14中任一項的化合物，其中一個

是單鍵，並且R⁴ 或R⁶ 中的至少一個是氫、取代或未取代的-C_1-6 烷基、鹵素、-CH₃ 或-CF₃ 。

實施方案29：實施方案28的化合物，其中R⁴ 或R⁶ 是氟。

實施方案30：實施方案1-14中任一項的化合物，其中R²⁰ 是氫、取代或未取代的-C_1-6 烷基、-C_2-6 烯基、-C_2-6 炔基、-C_1-6 鹵代烷基、-C_3-12 環烷基、C_3-12 環烷基-C₁ -C₆ 烷基-、雜環基、-C₆ -C₁₂ 芳基、C₆ -C₁₂ 芳基-C₁ -C₆ 烷基-、5-12員雜芳基或5-12員雜芳基-C₁ -C₆ 烷基-。

實施方案31：實施方案30的化合物，其中R²⁰ 為-C_1-6 烷基、-C_1-6 鹵代烷基、-C_3-12 環烷基、C_3-12 環烷基-C₁ -C₆ 烷基-、-C₆ -C₁₂ 芳基或5-12員雜芳基，其可任選被鹵素、硝基、氰基、-C_1-6 烷基、-C_3-12 環烷基、3-12員雜環基、-C₆ -C₁₂ 芳基、5-12員雜芳基、-OR^A 、-C(=O)R^A 、-C(=O)OR^A 、-OC(=O)R^A 、-OC(=O)OR^A 、-C(=O)NR^A R^A 、-NR^A R^A 、-NR^A C(=O)R^A 、-OC(=O)NR^A R^A 、-NR^A C(=O)OR^A 、-NR^A C(=O)NR^A R^A 、-SR^A 、-S(=O)R^A 、-S(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ OR^A 、-OS(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ NR^A R^A 或-NR^A S(=O)₂ R^A 取代，其中R^A 獨立地是氫、取代或未取代的烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、碳環基、雜環基、芳基、C₆ -C₁₂ 芳基-C₁ -C₆ 烷基-、雜芳基、雜芳基-C₁ -C₆ 烷基-、或者兩個R^A 基團可以與它們所連接的原子一起形成取代或未取代的雜環基或雜芳基環。

實施方案32：實施方案31的化合物，其中R²⁰ 為-C_1-6 烷基、-C_3-12 環烷基、C_3-12 環烷基-C₁ -C₆ 烷基-、-C₆ -C₁₂ 芳基或5-12員雜芳基，其可任選被鹵素、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基或烷氧基、3-12員雜環基、-C₆ -C₁₂ 芳基、5-12員雜芳基、或烷氧基。

實施方案33：實施方案32的化合物，其中R²⁰ 是取代或未取代的-C_1-6 烷基或C_3-12 環烷基-C₁ -C₆ 烷基-。

實施方案34：實施方案33的化合物，其中R²⁰ 是-CH₃ 、-CF₃ 、-CH₂ CH₃ 、-i -Pr、-n -Pr、-i -Bu、-s -Bu、-t -Bu、-CH₂ 環丙基、-CH₂ CN或-CH₂ CH₂ CN。

實施方案35：實施方案32的化合物，其中R²⁰ 是取代或未取代的-C_3-12 環烷基。

實施方案36：實施方案35的化合物，其中R²⁰ 是環丙基、環丁基、環戊基或環己基。

實施方案37：實施方案32的化合物，其中R²⁰ 是取代或未取代的-C₆ -C₁₂ 芳基。

實施方案38：實施方案37的化合物，其中R²⁰ 為苯基。

實施方案39：實施方案37的化合物，其中R²⁰ 是被一個或多個鹵素、氰基或烷氧基取代的苯基。

實施方案40：實施方案32的化合物，其中R²⁰ 是取代或未取代的5-12員雜芳基。

實施方案41：實施方案40的化合物，其中R²⁰ 是吡啶。

實施方案42：實施方案40的化合物，其中R²⁰ 是被一個或多個鹵素、氰基或烷氧基取代的吡啶。

實施方案43：實施方案30的化合物，其中R²⁰ 是噁唑、吡唑或N-甲基吡唑。

實施方案44：實施方案1-14中任一項的化合物，其中R⁷ 是氫、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH(CH₃ )₂ 、-OH、-OCH₃ 或-CH₂ OCH₃ 。

實施方案45：實施方案44的化合物，其中R⁷ 為氫。

實施方案46：實施方案44的化合物，其中R⁷ 為-CH₃ 。

實施方案47：實施方案44的化合物，其中R⁷ 為-OH或-OCH₃ 。

實施方案48：實施方案44的化合物，其中R⁷ 為-CH₂ OCH₃ 。

實施方案49：實施方案1-14中任一項的化合物，其中R¹² 是氫、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH(CH₃ )₂ 、-OH、-OCH₃ 或-CH₂ OCH₃ 。

實施方案50：實施方案49的化合物，其中R¹² 為氫。

實施方案51：實施方案49的化合物，其中R¹² 為-CH₃ 。

實施方案52：實施方案49的化合物，其中R¹² 為-OH或-OCH₃ 。

實施方案53：實施方案1-14中任一項的化合物，其中R¹⁶ 是氫、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH(CH₃ )₂ 、-OH、-OCH₃ 或-CH₂ OCH₃ 。

實施方案54：實施方案53的化合物，其中R¹⁶ 為氫。

實施方案55：實施方案53的化合物，其中R¹⁶ 為-CH₃ 。

實施方案56：實施方案1-14中任一項的化合物，其中R¹⁰ 為氫、鹵素、氰基、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-CH₂ OCH₃ 或-CH₂ SCH₃ 。

實施方案57：實施方案56的化合物，其中R¹⁰ 為氫。

實施方案58：實施方案56的化合物，其中R¹⁰ 為-CH₃ 或氟。

實施方案59：實施方案56的化合物，其中R¹⁰ 為-CH₂ OCH₃ 。

實施方案60：實施方案1-14中任一項的化合物，其中R^19a 和R^19b 都是氫。

實施方案61：實施方案1-14中任一項的化合物，其中R^19a 為C_1-6 烷基且R^19b 為氫或C_1-6 烷基。

實施方案62：實施方案61的化合物，其中R^19a 為甲基且R^19b 為氫。

實施方案63：實施方案1-14中任一項的化合物，其中R² 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R¹⁰ 、R^11a 、R^11b 、R¹² 、R¹⁶ 、R^19a 和R^19b 中的至少一者為氫。

實施方案64：實施方案1-14中任一項的化合物，其中R² 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R¹⁰ 、R^11a 、R^11b 、R¹² 、R¹⁶ 、R^19a 和R^19b 都是氫。

實施方案65：實施方案64的化合物，其中R³ 是氫、取代或未取代的-C_1-6 烷基、-C_3-12 環烷基或C_3-12 環烷基-C₁ -C₆ 烷基-。

實施方案66：實施方案65的化合物，其中R³ 為甲基。

實施方案67：實施方案66的化合物，其中R²⁰ 是氫、取代或未取代的-C_1-6 烷基、-C_2-6 烯基、-C_2-6 炔基、-C_1-6 鹵代烷基、-C_3-12 環烷基、C_3-12 環烷基-C₁ -C₆ 烷基-、雜環基、-C₆ -C₁₂ 芳基、C₆ -C₁₂ 芳基-C₁ -C₆ 烷基-、5-12員雜芳基或5-12員雜芳基-C₁ -C₆ 烷基-。

實施方案68：實施方案67的化合物，其中R²⁰ 為-C_1-6 烷基、-C_1-6 鹵代烷基、-C_3-12 環烷基、C_3-12 環烷基-C₁ -C₆ 烷基-、-C₆ -C₁₂ 芳基或5-12員雜芳基，其可任選被鹵素、硝基、氰基、取代或未取代的-C_1-6 烷基、-C_3-12 環烷基、3-12員雜環基、-C₆ -C₁₂ 芳基、5-12員雜芳基、-OR^A 、-C(=O)R^A 、-C(=O)OR^A 、-OC(=O)R^A 、-OC(=O)OR^A 、-C(=O)NR^A R^A 、-NR^A R^A 、-NR^A C(=O)R^A 、-OC(=O)NR^A R^A 、-NR^A C(=O)OR^A 、-NR^A C(=O)NR^A R^A 、-SR^A 、-S(=O)R^A 、-S(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ OR^A 、-OS(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ NR^A R^A 或-NR^A S(=O)₂ R^A 取代，其中R^A 獨立地是氫、取代或未取代的烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、碳環基、雜環基、芳基、C₆ -C₁₂ 芳基-C₁ -C₆ 烷基-、雜芳基、雜芳基-C₁ -C₆ 烷基-、或者兩個R^A 基團可以與它們所連接的原子一起形成取代或未取代的雜環基或雜芳基環。

實施方案69：實施方案68的化合物，其中R²⁰ 為-C_1-6 烷基、-C_3-12 環烷基、C_3-12 環烷基-C₁ -C₆ 烷基-、-C₆ -C₁₂ 芳基或5-12員雜芳基，其可任選被鹵素、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基或烷氧基、3-12員雜環基、-C₆ -C₁₂ 芳基、5-12員雜芳基、或烷氧基。

實施方案70：實施方案69的化合物，其中R²⁰ 是取代或未取代的-C_1-6 烷基或C_3-12 環烷基-C₁ -C₆ 烷基-。

實施方案71：實施方案70的化合物，其中R²⁰ 是-CH₃ 、-CF₃ 、-CH₂ CH₃ 、-i -Pr、-n -Pr、-i -Bu、-s -Bu、-t -Bu、-CH₂ 環丙基、-CH₂ CN或-CH₂ CH₂ CN。

實施方案72：實施方案69的化合物，其中R²⁰ 是取代或未取代的-C_3-12 環烷基。

實施方案73：實施方案72的化合物，其中R²⁰ 是環丙基、環丁基、環戊基或環己基。

實施方案74：實施方案69的化合物，其中R²⁰ 是取代或未取代的-C₆ -C₁₂ 芳基。

實施方案75：實施方案74的化合物，其中R²⁰ 為苯基。

實施方案76：實施方案74的化合物，其中R²⁰ 是被一個或多個鹵素、氰基或烷氧基取代的苯基。

實施方案77：實施方案69的化合物，其中R²⁰ 是取代或未取代的5-12員雜芳基。

實施方案78：實施方案77的化合物，其中R²⁰ 是吡啶。

實施方案79：實施方案77的化合物，其中R²⁰ 是被一個或多個鹵素、氰基或烷氧基取代的吡啶。

實施方案80：實施方案67的化合物，其中R²⁰ 是噁唑、吡唑或N-甲基吡唑。

實施方案81：實施方案1的化合物，其中該化合物具有式(I-E1)或(I-F1)的結構：

或

； (I-E1)                                                        (I-F1) 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥，其中： R³ 是氫、-C_1-6 烷基、-C_2-6 烯基或-C_2-6 炔基，各自任選地被一至三個選自鹵素或-C_1-6 烷氧基的基團取代； R¹⁰ 是氫、鹵素、氰基、或-C_1-6 烷基，其中-C_1-6 烷基任選被鹵素或-C_1-3 烷氧基取代；以及 R²⁰ 是氫、-C_1-6 烷基、-C_2-6 烯基、-C_2-6 炔基、-C_1-6 鹵代烷基、-C_3-12 環烷基、C_3-12 環烷基-C₁ -C₆ 烷基-、3-12員雜環基、-C₆ -C₁₂ 芳基、C₆ -C₁₂ 芳基-C₁ -C₆ 烷基-、雜芳基-C₁ -C₆ 烷基-、或5-12員雜芳基，其各自可任選被鹵素、硝基、氰基、-C_1-6 烷基、-C_2-6 烯基、-C_2-6 炔基、-C_3-12 環烷基、3-12員雜環基、-C₆ -C₁₂ 芳基、5-12員雜芳基、-OR^A 、-C(=O)R^A 、-C(=O)OR^A 、-OC(=O)R^A 、-OC(=O)OR^A 、-C(=O)NR^A R^A 、-NR^A R^A 、-NR^A C(=O)R^A 、-OC(=O)NR^A R^A 、-NR^A C(=O)OR^A 、-NR^A C(=O)NR^A R^A 、-SR^A 、-S(=O)R^A 、-S(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ OR^A 、-OS(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ NR^A R^A 或-NR^A S(=O)₂ R^A 取代； 其中R^A 獨立地是氫、取代或未取代的烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、碳環基、雜環基、芳基、C₆ -C₁₂ 芳基-C₁ -C₆ 烷基-、雜芳基、雜芳基-C₁ -C₆ 烷基-、與氧連接時的氧保護基、與硫連接時的硫保護基、當與氮連接時的氮保護基；或者兩個R^A 基團可以與它們所連接的原子一起形成取代或未取代的雜環基或雜芳基環； 其中所述取代基選自氟、氯、溴、氰基、硝基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、CH₂ CN、-CH₂ CH₂ CN、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-CH₂ OCH₃ 、-CH₂ SCH₃ 、-甲基羥基、嗎啉、吡咯烷、呱啶、呱嗪、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、噁唑、吡唑、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-OCH₂ F、-OCHF₂ 、-OCF₃ 、-乙基甲氧基、-甲基環丙基、-OR^A 、-C(=O)R^A 、-C(=O)OR^A 、-OC(=O)R^A 、-OC(=O)OR^A 、-C(=O)NR^A R^A 、-NR^A R^A 、-NR^A C(=O)R^A 、-OC(=O)NR^A R^A 、-NR^A C(=O)OR^A 、-NR^A C(=O)NR^A R^A 、-SR^A 、-S(=O)R^A 、-S(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ OR^A 、-OS(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ NR^A R^A 或-NR^A S(=O)₂ R^A ，其中R^A 獨立地是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、-乙基甲氧基或-甲基環丙基或兩個R^A 基團可與它們所連接的原子一起形成雜環基或雜芳基環。

實施方案82：實施方案81的化合物，其中R³ 是任選地被一至三個選自鹵素或-C_1-6 烷氧基的基團取代的-C_1-6 烷基。

實施方案83：實施方案82的化合物，其中R³ 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-CH₂ OCH₂ CH₃ 或-CH₂ OCH₃ 。

實施方案84：實施方案83的化合物，其中R³ 為-CH₃ 。

實施方案85：實施方案81-84中任一項的化合物，其中R¹⁰ 為氫、鹵素、氰基、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-CH₂ OCH₃ 或-CH₂ SCH₃ 。

實施方案86：實施方案1的化合物，其中該化合物具有式(I-G1)的結構

(I-G1)； 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥，其中： R²⁰ 是氫、-C_1-6 烷基、-C_3-12 環烷基、C_3-12 環烷基-C_1-6 烷基-、-C₆ -C₁₂ 芳基或5-12員雜芳基，其各自可任選被鹵素、硝基、氰基、-C_1-6 烷基、-C_2-6 烯基、-C_2-6 炔基、-C_3-12 環烷基、3-12員雜環基、-C₆ -C₁₂ 芳基、5-12員雜芳基、-OR^A 、-C(=O)R^A 、-C(=O)OR^A 、-OC(=O)R^A 、-OC(=O)OR^A 、-C(=O)NR^A R^A 、-NR^A R^A 、-NR^A C(=O)R^A 、-OC(=O)NR^A R^A 、-NR^A C(=O)OR^A 、-NR^A C(=O)NR^A R^A 、-SR^A 、-S(=O)R^A 、-S(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ OR^A 、-OS(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ NR^A R^A 或-NR^A S(=O)₂ R^A 取代； 其中R^A 獨立地是氫、取代或未取代的烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、碳環基、雜環基、芳基、C₆ -C₁₂ 芳基-C₁ -C₆ 烷基-、雜芳基、雜芳基-C₁ -C₆ 烷基-、與氧連接時的氧保護基、與硫連接時的硫保護基、當與氮連接時的氮保護基；或者兩個R^A 基團可以與它們所連接的原子一起形成取代或未取代的雜環基或雜芳基環； 其中所述取代基選自氟、氯、溴、氰基、硝基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、CH₂ CN、-CH₂ CH₂ CN、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-CH₂ OCH₃ 、-CH₂ SCH₃ 、-甲基羥基、嗎啉、吡咯烷、呱啶、呱嗪、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、噁唑、吡唑、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-OCH₂ F、-OCHF₂ 、-OCF₃ 、-乙基甲氧基、-甲基環丙基、-OR^A 、-C(=O)R^A 、-C(=O)OR^A 、-OC(=O)R^A 、-OC(=O)OR^A 、-C(=O)NR^A R^A 、-NR^A R^A 、-NR^A C(=O)R^A 、-OC(=O)NR^A R^A 、-NR^A C(=O)OR^A 、-NR^A C(=O)NR^A R^A 、-SR^A 、-S(=O)R^A 、-S(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ OR^A 、-OS(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ NR^A R^A 或-NR^A S(=O)₂ R^A ，其中R^A 獨立地是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、-乙基甲氧基或-甲基環丙基或兩個R^A 基團可與它們所連接的原子一起形成雜環基或雜芳基環。

實施方案87：實施方案86的化合物，其中R²⁰ 是氫、-C_1-6 烷基、-C_2-6 烯基、-C_2-6 炔基、-C_1-6 鹵代烷基、-C_3-12 環烷基、C_3-12 環烷基-C₁ -C₆ 烷基-、3-12員雜環基、-C₆ -C₁₂ 芳基、C₆ -C₁₂ 芳基-C₁ -C₆ 烷基-、雜芳基-C₁ -C₆ 烷基-、或5-12員雜芳基，其各自可任選被鹵素、硝基、氰基、-C_1-6 烷基、-C_2-6 烯基、-C_2-6 炔基、-C_3-12 環烷基、3-12員雜環基、-C₆ -C₁₂ 芳基、5-12員雜芳基、-OR^A 、-C(=O)R^A 、-C(=O)OR^A 、-OC(=O)R^A 、-OC(=O)OR^A 、-C(=O)NR^A R^A 、-NR^A R^A 、-NR^A C(=O)R^A 、-OC(=O)NR^A R^A 、-NR^A C(=O)OR^A 、-NR^A C(=O)NR^A R^A 、-SR^A 、-S(=O)R^A 、-S(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ OR^A 、-OS(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ NR^A R^A 或-NR^A S(=O)₂ R^A 取代。

實施方案88：實施方案81-87中任一項的化合物，其中R²⁰ 為氫、-C_1-6 烷基、-C_3-12 環烷基、C_3-12 環烷基-C₁ -C₆ 烷基-、-C₆ -C₁₂ 芳基或5-12員雜芳基，其各自任選被取代。

實施方案89：實施方案88的化合物，其中R²⁰ 是-CH₃ 、-CF₃ 、-CH₂ CH₃ 、-i -Pr、-n -Pr、-i -Bu、-s -Bu、-t -Bu、-CH₂ 環丙基、-CH₂ CN或-CH₂ CH₂ CN。

實施方案90：實施方案88的化合物，其中R²⁰ 是環丙基、環丁基、環戊基或環己基。

實施方案91：實施方案88的化合物，其中R²⁰ 為苯基。

實施方案92：實施方案88的化合物，其中R²⁰ 是被一個或多個鹵素、氰基或烷氧基取代的苯基。

實施方案93：實施方案88的化合物，其中R²⁰ 是吡啶。

實施方案94：實施方案88的化合物，其中R²⁰ 是被一個或多個鹵素、氰基或烷氧基取代的吡啶。

實施方案95：實施方案88的化合物，其中R²⁰ 是噁唑、吡唑或N-甲基吡唑。

實施方案96：實施方案81-88中任一項的化合物，其中氮保護基、硫保護基或氧保護基是苄基。

實施方案97：實施方案81-88中任一項的化合物，其中相同氮原子上的兩個R^A 基團一起形成取代或未取代的雜環基或雜芳基環。

實施方案98：如實施方案1-12中任一項的化合物，其中取代基選自氟、氯、溴、氰基、硝基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-甲基羥基、嗎啉、吡咯烷、呱啶、呱嗪、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-OCH₂ F、-OCHF₂ 、-OCF₃ 、-乙基甲氧基、-甲基環丙基、-OR^A 、-C(=O)R^A 、-C(=O)OR^A 、-OC(=O)R^A 、-OC(=O)OR^A 、-C(=O)NR^A R^A 、-NR^A R^A 、-NR^A C(=O)R^A 、-OC(=O)NR^A R^A 、-NR^A C(=O)OR^A 、-NR^A C(=O)NR^A R^A 、-SR^A 、-S(=O)R^A 、-S(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ OR^A 、-OS(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ NR^A R^A 、或-NR^A S(=O)₂ R^A ，其中R^A 獨立地是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、-乙基甲氧基或-甲基環丙基或兩個R^A 基團可與它們所連接的原子一起形成雜環基或雜芳基環。

實施方案99：實施方案1、69或88的化合物，其中化合物是：

、

、

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、

、

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、

、

、

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、

、

、

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、

、

、

、

、

、

、或

或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥。

實施方案100：一種藥物組合物，其包括根據實施方案1-99中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體或互變異構體，以及藥學上可接受的載體。

實施方案101：實施方案100的藥物組合物，其還包括至少一種另外的治療活性劑。

實施方案102：一種在有需要的受試對象中治療CNS相關病症的方法，其包括向受試對象施用有效量的實施方案1-99中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體或互變異構體。

實施方案103：實施方案102的方法，其中CNS相關病症是睡眠障礙、情緒障礙、精神***症譜系障礙、驚厥性障礙、記憶和/或認知障礙、運動障礙、人格障礙、自閉症譜系障礙、疼痛、創傷性腦損傷、血管疾病、藥物濫用障礙和/或戒斷症候群或耳鳴

實施方案104：實施方案102的方法，其中化合物經口、皮下、靜脈內或肌內施用。

實施方案105：實施方案102的方法，其中化合物長期施用。

實施方案106：一種在有需要的受試對象中誘導鎮靜和/或麻醉的方法，其包括向受試對象施用有效量的實施方案1-99中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體或互變異構體。

本說明書中提及的所有出版物、專利和專利申請指示本公開所屬領域技術人員的水平。出於所有目的，所有出版物，專利和專利申請均以引用的方式併入本文中，其程度如同每一單獨出版物或專利申請具體且單獨地指示以引用的方式併入一樣。本文中的任何內容都不應被解釋為承認本公開由於先前公開而無權先於這種公開。本說明書中提及的所有出版物、專利和專利申請指示本公開所屬領域技術人員的水平。出於所有目的，所有出版物，專利和專利申請均以引用的方式併入本文中，其程度如同每一單獨出版物或專利申請具體且單獨地指示以引用的方式併入一樣。本文中的任何內容都不應被解釋為承認本公開由於先前公開而無權先於這種公開。

受益於在前面的說明書和相關附圖中呈現的教導，本文的公開內容的許多修改和其它實施例對於這些公開內容所屬領域的技術人員來說將是顯而易見的。因此，應當理解，本公開不限於所公開的特定實施例，並且修改和其它實施例旨在包括在所附申請專利範圍的範圍內。儘管這裡採用了特定的術語，但是它們僅用於一般的和描述性的意義，而非用於限制的目的。

雖然已經結合本公開的特定實施例描述了本公開，但是應當理解，本公開能夠進行進一步的修改，並且本申請旨在覆蓋本公開的任何變化、使用或修改，其通常遵循本公開的原理並包括在本公開所屬技術領域內的已知或常規實踐內的偏離，以及可應用于上文所述的基本特徵和下文所述的所附申請專利範圍書的範圍內。

無。

無。

無。

Claims (40)

1. 一種式(AI)或式(AII)的化合物：

   

   或

   

   (AI)                                        (AII) 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥； 其中，

   

   表示單鍵或雙鍵；以及 當

   

   中的一個是雙鍵時，另一個

   

   是單鍵並且R⁵ 不存在； 當

   

   兩者都是單鍵時，則R⁵ 是氫； R² 、R⁴ 、R⁶ 、R⁷ 、R^11a 、R^11b 、R¹² 和R¹⁶ 各自獨立地是氫、鹵素、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、-OR^A 、-C(=O)R^A 、-C(=O)OR^A 、-OC(=O)R^A 、-OC(=O)OR^A 、-C(=O)NR^A R^A 、-NR^A R^A 、-NR^A C(=O)R^A 、-OC(=O)NR^A R^A 、-NR^A C(=O)OR^A 、-NR^A C(=O)NR^A R^A 、-SR^A 、-S(=O)R^A 、-S(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ OR^A 、-OS(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ NR^A R^A 、或-NR^A S(=O)₂ R^A ，其中R^A 獨立地是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、鹵代烷基、與氧連接時的氧保護基、與硫連接時的硫保護基、或與氮連接時的氮保護基；或者兩個R^A 基團可以與它們所連接的原子一起形成取代或未取代的雜環基或雜芳基環； 或者，R^11a 和R^11b 與它們都連接的碳原子一起形成任選含有選自N、O或S的一個或多個雜原子作為環成員的3-8員飽和、部分飽和或不飽和環；或R^11a 和R^11b 連接形成氧代(=O)基團； R³ 是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基； R¹⁰ 是氫、鹵素、氰基或取代或未取代的烷基； R^19a 是氫、取代或未取代的烷基、或-OR^A19 ，其中R^A19 是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、或取代或未取代的碳環基； R^19b 是氫或取代或未取代的烷基； 或者，R^19a 和R^19b 連接形成氧代(=O)基團，或R^19a 和R^19b 與它們都連接的碳原子一起形成任選含有選自N、O或S的一個或多個雜原子作為環成員的3-8員飽和、部分飽和或不飽和環；以及 R²⁰ 是氫、烷基、鹵代烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、芳基、C₆ -C₁₂ 芳基-C₁ -C₆ 烷基-、雜芳基或雜芳基-C₁ -C₆ 烷基-，其中烷基、鹵代烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、芳基、C₆ -C₁₂ 芳基-C₁ -C₆ 烷基-、雜芳基、並且雜芳基-C₁ -C₆ 烷基-可以任選地被取代基取代，所述取代基選自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、鹵代烷基、取代或未取代的-C₆ -C₁₂ 芳基、取代或未取代的5-12員雜芳基、鹵素、硝基、氰基、-OR^A 、-C(=O)R^A 、-C(=O)OR^A 、-OC(=O)R^A 、-OC(=O)OR^A 、-C(=O)NR^A R^A 、-NR^A R^A 、-NR^A C(=O)R^A 、-OC(=O)NR^A R^A 、-NR^A C(=O)OR^A 、-NR^A C(=O)NR^A R^A 、-SR^A 、-S(=O)R^A 、-S(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ OR^A 、-OS(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ NR^A R^A 、或-NR^A S(=O)₂ R^A ，其中R^A 獨立地是氫或者取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、鹵代烷基、與氧連接時的氧保護基、與硫連接時的硫保護基、或與氮連接時的氮保護基、或者兩個R^A 基團可以與它們所連接的原子一起形成取代或未取代的雜環基或雜芳基環。
2. 如請求項1所述之化合物，其中所述化合物具有式(I-A)、式(I-B)、式(II-A)或式(II-B)的所述結構：

   

   (I-A)；

   

   (I-B)；

   

   (II-A)；或

   

   (II-B)； 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥。
3. 如請求項1或2所述之化合物，其中所述取代基選自氟、氯、溴、氰基、硝基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、CH₂ CN、-CH₂ CH₂ CN、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-CH₂ OCH₃ 、-CH₂ SCH₃ 、-甲基羥基、嗎啉、吡咯烷、呱啶、呱嗪、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、噁唑、吡唑、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-OCH₂ F、-OCHF₂ 、-OCF₃ 、-乙基甲氧基、-甲基環丙基、-OR^A 、-C(=O)R^A 、-C(=O)OR^A 、-OC(=O)R^A 、-OC(=O)OR^A 、-C(=O)NR^A R^A 、-NR^A R^A 、-NR^A C(=O)R^A 、-OC(=O)NR^A R^A 、-NR^A C(=O)OR^A 、-NR^A C(=O)NR^A R^A 、-SR^A 、-S(=O)R^A 、-S(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ OR^A 、-OS(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ NR^A R^A 或-NR^A S(=O)₂ R^A ，其中R^A 獨立地是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、-乙基甲氧基或-甲基環丙基或兩個R^A 基團可與它們所連接的原子一起形成雜環基或雜芳基環。
4. 如請求項1至3中任一項所述之化合物，其中R² 是氫、-OH、-OCH₃ 、-OCH₂ CH₃ 、-OCH₂ CH₂ CH₃ 、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₃ 、取代或未取代的環丙基、氟或氯。
5. 如請求項1至4中任一項所述之化合物，其中R⁴ 和R⁶ 都是氫。
6. 如請求項1至4中任一項所述之化合物，其中R⁴ 或R⁶ 中至少一個是氫、取代或未取代的-C_1-6 烷基、鹵素、-CH₃ 或-CF₃ 。
7. 如請求項1至6中任一項所述之化合物，其中R⁷ 是氫、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH(CH₃ )₂ 、-OH、-OCH₃ 或-CH₂ OCH₃ 。
8. 如請求項1至7中任一項所述之化合物，其中R^11a 和R^11b 都是氫。
9. 如請求項1至7中任一項所述之化合物，其中R^11a 和R^11b 一起形成=O(氧代)。
10. 如請求項1至7中任一項所述之化合物，其中R^11a 是OH、-OCH₃ 、-OCH₂ CH₃ 或-OCH₂ CH₃ CH₃ ，且R^11b 為氫。
11. 如請求項1至10中任一項所述之化合物，其中R¹² 是氫、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH(CH₃ )₂ 、-OH、-OCH₃ 或-CH₂ OCH₃ 。
12. 如請求項1至11中任一項所述之化合物，其中R¹⁶ 是氫、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH(CH₃ )₂ 、-OH、-OCH₃ 或-CH₂ OCH₃ 。
13. 如請求項1至12中任一項所述之化合物，其中R^19a 和R^19b 都是氫；或 R^19a 是C_1-6 烷基且R^19b 是氫或C_1-6 烷基。
14. 如請求項1或2所述之化合物，其中R² 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R¹⁰ 、R^11a 、R^11b 、R¹² 、R¹⁶ 、R^19a 和R^19b 都是氫。
15. 如請求項1至14中任一項所述之化合物，其中R³ 是氫、取代或未取代的-C_1-6 烷基、-C_3-12 環烷基或C_3-12 環烷基-C_1-6 烷基-。
16. 如請求項1至15中任一項所述之化合物，其中R²⁰ 是氫、取代或未取代的-C_1-6 烷基、-C_2-6 烯基、-C_2-6 炔基、-C_1-6 鹵代烷基、-C_3-12 環烷基、C_3-12 環烷基-C₁ -C₆ 烷基-、雜環基、-C₆ -C₁₂ 芳基、C₆ -C₁₂ 芳基-C₁ -C₆ 烷基-、5-12員雜芳基或5-12員雜芳基-C₁ -C₆ 烷基-。
17. 如請求項1至16中任一項所述之化合物，其中R¹⁰ 為氫、鹵素、氰基、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-CH₂ OCH₃ 或-CH₂ SCH₃ 。
18. 如請求項1所述之化合物，其中所述化合物具有式(I-E1)或式(I-F1)的所述結構：

    

    或

    

    ； (I-E1)                                            (I-F1) 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥，其中： R³ 是氫、-C_1-6 烷基、-C_2-6 烯基或-C_2-6 炔基，各自任選地被一至三個選自鹵素或-C_1-6 烷氧基的基團取代； R¹⁰ 是氫、鹵素、氰基、或-C_1-6 烷基，其中-C_1-6 烷基任選被鹵素或-C_1-3 烷氧基取代；以及 R²⁰ 是氫、-C_1-6 烷基、-C_2-6 烯基、-C_2-6 炔基、-C_1-6 鹵代烷基、-C_3-12 環烷基、C_3-12 環烷基-C₁ -C₆ 烷基-、3-12員雜環基、-C₆ -C₁₂ 芳基、C₆ -C₁₂ 芳基-C₁ -C₆ 烷基-、雜芳基-C₁ -C₆ 烷基-、或5-12員雜芳基，其各自可任選被鹵素、硝基、氰基、-C_1-6 烷基、-C_2-6 烯基、-C_2-6 炔基、-C_3-12 環烷基、3-12員雜環基、-C₆ -C₁₂ 芳基、5-12員雜芳基、-OR^A 、-C(=O)R^A 、-C(=O)OR^A 、-OC(=O)R^A 、-OC(=O)OR^A 、-C(=O)NR^A R^A 、-NR^A R^A 、-NR^A C(=O)R^A 、-OC(=O)NR^A R^A 、-NR^A C(=O)OR^A 、-NR^A C(=O)NR^A R^A 、-SR^A 、-S(=O)R^A 、-S(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ OR^A 、-OS(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ NR^A R^A 或-NR^A S(=O)₂ R^A 取代； 其中R^A 獨立地是氫、取代或未取代的烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、碳環基、雜環基、芳基、C₆ -C₁₂ 芳基-C₁ -C₆ 烷基-、雜芳基、雜芳基-C₁ -C₆ 烷基-、與氧連接時的氧保護基、與硫連接時的硫保護基、當與氮連接時的氮保護基；或者兩個R^A 基團可以與它們所連接的原子一起形成取代或未取代的雜環基或雜芳基環； 其中所述取代基選自氟、氯、溴、氰基、硝基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、CH₂ CN、-CH₂ CH₂ CN、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-CH₂ OCH₃ 、-CH₂ SCH₃ 、-甲基羥基、嗎啉、吡咯烷、呱啶、呱嗪、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、噁唑、吡唑、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-OCH₂ F、-OCHF₂ 、-OCF₃ 、-乙基甲氧基、-甲基環丙基、-OR^A 、-C(=O)R^A 、-C(=O)OR^A 、-OC(=O)R^A 、-OC(=O)OR^A 、-C(=O)NR^A R^A 、-NR^A R^A 、-NR^A C(=O)R^A 、-OC(=O)NR^A R^A 、-NR^A C(=O)OR^A 、-NR^A C(=O)NR^A R^A 、-SR^A 、-S(=O)R^A 、-S(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ OR^A 、-OS(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ NR^A R^A 或-NR^A S(=O)₂ R^A ，其中R^A 獨立地是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、-乙基甲氧基或-甲基環丙基或兩個R^A 基團可與它們所連接的原子一起形成雜環基或雜芳基環。
19. 如請求項18所述之化合物，其中R³ 是任選地被一至三個選自鹵素或-C_1-6 烷氧基的基團取代的-C_1-6 烷基。
20. 如請求項19所述之化合物，其中R³ 是-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-CH₂ OCH₂ CH₃ 或-CH₂ OCH₃ 。
21. 如請求項20所述之化合物，其中R³ 是-CH₃ 。
22. 如請求項18至21中任一項所述之化合物，其中R¹⁰ 是氫、鹵素、氰基、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-CH₂ OCH₃ 或-CH₂ SCH₃ 。
23. 如請求項1所述之化合物，其中所述化合物具有式(I-G1)的所述結構

    

    (I-G1)； 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥，其中： R²⁰ 是氫、-C_1-6 烷基、-C_3-12 環烷基、C_3-12 環烷基-C_1-6 烷基-、-C₆ -C₁₂ 芳基或5-12員雜芳基，其各自可任選被鹵素、硝基、氰基、-C_1-6 烷基、-C_2-6 烯基、-C_2-6 炔基、-C_3-12 環烷基、3-12員雜環基、-C₆ -C₁₂ 芳基、5-12員雜芳基、-OR^A 、-C(=O)R^A 、-C(=O)OR^A 、-OC(=O)R^A 、-OC(=O)OR^A 、-C(=O)NR^A R^A 、-NR^A R^A 、-NR^A C(=O)R^A 、-OC(=O)NR^A R^A 、-NR^A C(=O)OR^A 、-NR^A C(=O)NR^A R^A 、-SR^A 、-S(=O)R^A 、-S(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ OR^A 、-OS(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ NR^A R^A 或-NR^A S(=O)₂ R^A 取代； 其中R^A 獨立地是氫、取代或未取代的烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、碳環基、雜環基、芳基、C₆ -C₁₂ 芳基-C₁ -C₆ 烷基-、雜芳基、雜芳基-C₁ -C₆ 烷基-、與氧連接時的氧保護基、與硫連接時的硫保護基、當與氮連接時的氮保護基；或者兩個R^A 基團可以與它們所連接的原子一起形成取代或未取代的雜環基或雜芳基環； 其中所述取代基選自氟、氯、溴、氰基、硝基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、CH₂ CN、-CH₂ CH₂ CN、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-CH₂ OCH₃ 、-CH₂ SCH₃ 、-甲基羥基、嗎啉、吡咯烷、呱啶、呱嗪、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、噁唑、吡唑、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-OCH₂ F、-OCHF₂ 、-OCF₃ 、-乙基甲氧基、-甲基環丙基、-OR^A 、-C(=O)R^A 、-C(=O)OR^A 、-OC(=O)R^A 、-OC(=O)OR^A 、-C(=O)NR^A R^A 、-NR^A R^A 、-NR^A C(=O)R^A 、-OC(=O)NR^A R^A 、-NR^A C(=O)OR^A 、-NR^A C(=O)NR^A R^A 、-SR^A 、-S(=O)R^A 、-S(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ OR^A 、-OS(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ NR^A R^A 或-NR^A S(=O)₂ R^A ，其中R^A 獨立地是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、-乙基甲氧基或-甲基環丙基或兩個R^A 基團可與它們所連接的原子一起形成雜環基或雜芳基環。
24. 如請求項18至23中任一項所述之化合物，其中R²⁰ 是氫、-C_1-6 烷基、-C_2-6 烯基、-C_2-6 炔基、-C_1-6 鹵代烷基、-C_3-12 環烷基、C_3-12 環烷基-C₁ -C₆ 烷基-、3-12員雜環基、-C₆ -C₁₂ 芳基、C₆ -C₁₂ 芳基-C₁ -C₆ 烷基-、雜芳基-C₁ -C₆ 烷基-、或5-12員雜芳基，其各自可任選被鹵素、硝基、氰基、-C_1-6 烷基、-C_2-6 烯基、-C_2-6 炔基、-C_3-12 環烷基、3-12員雜環基、-C₆ -C₁₂ 芳基、5-12員雜芳基、-OR^A 、-C(=O)R^A 、-C(=O)OR^A 、-OC(=O)R^A 、-OC(=O)OR^A 、-C(=O)NR^A R^A 、-NR^A R^A 、-NR^A C(=O)R^A 、-OC(=O)NR^A R^A 、-NR^A C(=O)OR^A 、-NR^A C(=O)NR^A R^A 、-SR^A 、-S(=O)R^A 、-S(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ OR^A 、-OS(=O)₂ R^A 、-S(=O)₂ NR^A R^A 或-NR^A S(=O)₂ R^A 取代。
25. 如請求項18至24中任一項所述之化合物，其中R²⁰ 是氫、-C_1-6 烷基、-C_3-12 環烷基、C_3-12 環烷基-C₁ -C₆ 烷基-、-C₆ -C₁₂ 芳基或5-12員雜芳基，其各自任選被取代。
26. 如請求項18至25中任一項所述之化合物，其中R²⁰ 是-CH₃ 、-CF₃ 、-CH₂ CH₃ 、-i -Pr、-n -Pr、-i -Bu、-s -Bu、-t -Bu、-CH₂ 環丙基、-CH₂ CN或-CH₂ CH₂ CN。
27. 如請求項18至25中任一項所述之化合物，其中R²⁰ 是環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
28. 如請求項18至25中任一項所述之化合物，其中和R²⁰ 是苯基。
29. 如請求項18至25中任一項所述之化合物，其中R²⁰ 是被一個或多個鹵素、氰基或烷氧基取代的苯基。
30. 如請求項18至25中任一項所述之化合物，其中R²⁰ 是吡啶。
31. 如請求項18至25中任一項所述之化合物，其中R²⁰ 是被一個或多個鹵素、氰基或烷氧基取代的吡啶。
32. 如請求項18至25中任一項所述之化合物，其中R²⁰ 是噁唑、吡唑或N-甲基吡唑。
33. 如請求項1所述之化合物，其中所述化合物是：

    

    、

    

    、

    

    、

    

    、

    

    、

    

    、

    

    、

    

    、

    

    、

    

    、

    

    、

    

    、

    

    、

    

    、

    

    、

    

    、

    

    、

    

    、

    

    、

    

    、

    

    、

    

    、

    

    、

    

    、

    

    、

    

    、

    

    或

    

    ， 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥。
34. 一種藥物組合物，其包括如請求項1至33中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體或互變異構體；以及藥學上可接受的載體。
35. 如請求項34所述之藥物組合物，其還包括至少一種另外的治療活性劑。
36. 一種在有需要的受試對象中治療CNS相關病症的方法，其包括向所述受試對象施用有效量的如請求項1至33中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體或互變異構體。
37. 如請求項36所述之方法，其中所述CNS相關病症是睡眠障礙、情緒障礙、精神***症譜系障礙、驚厥性障礙、記憶和/或認知障礙、運動障礙、人格障礙、自閉症譜系障礙、疼痛、創傷性腦損傷、血管疾病、藥物濫用障礙和/或戒斷症候群或耳鳴。
38. 如請求項36所述之方法，其中所述化合物經口、皮下、靜脈內或肌內施用。
39. 如請求項36所述之方法，其中所述化合物長期施用。
40. 一種在有需要的受試對象中誘導鎮靜和/或麻醉的方法，其包括向所述受試對象施用有效量的如請求項1至33中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體或互變異構體。