TW202042813A - 含有白三烯受體拮抗劑的新穎調配物 - Google Patents

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Abstract

提供了可以局部使用的包含白三烯受體拮抗劑、其鹽或溶劑合物的藥學調配物。可提及的特別白三烯受體拮抗劑包括孟魯司特苯乙烯。所述調配物特別有用於直接局部投予以治療炎症、炎性病症和/或以炎症為特徵的病況，包括傷口、燒傷、乾癬、痔瘡、痤瘡和異位性皮膚炎。

Description

含有白三烯受體拮抗劑的新穎調配物
本發明涉及新穎的藥物組合以及新穎的藥物用途和組合物。
炎症典型地被表徵為對例如微生物、某些抗原、受損害的細胞或物理和/或化學因子的入侵的局部組織反應。炎性反應通常是一種保護機制，所述保護機制用於破壞、稀釋或隔離有害劑和受損傷的組織，以及用於引發組織癒合。
炎症可能是由物理創傷、感染、一些慢性疾病（例如，乾癬和自體免疫疾病，諸如類風濕性關節炎）和/或對外部刺激的化學和/或生理反應（例如，作為過敏反應的一部分）導致的。可能涉及一系列複雜事件，其中炎性介質增加局部血管的血流量和擴張，導致發紅和發熱、體液滲出，通常導致局部腫脹、白血球遷移到發炎區域中、以及疼痛。
許多病況/病症以異常的、組織損害性的炎症為特徵和/或由其引起。此類病況典型地以免疫防禦機制之活化為特徵，導致對宿主的危害大於益處的作用，並且通常與不同程度的組織發紅或充血、腫脹、體溫過高、疼痛、瘙癢、細胞死亡、組織破壞、細胞增殖和/或功能喪失相關。例子包括炎性腸病、類風濕性關節炎、多發性硬化症、乾癬、腎小球腎炎和移植排斥。
典型地，一系列複雜事件會導致炎性變化，諸如通過局部血管擴張導致的血流量增加，從而導致發紅和發熱、白血球和血漿的溢出，通常導致局部腫脹、感覺神經的活化（導致一些組織疼痛）和功能喪失。這些炎性變化是由細胞事件和生化事件之級聯觸發的，所述事件涉及像嗜中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞和淋巴細胞的細胞以及諸如血管活性胺、細胞介素、補體因子和活性含氧物的炎症介質。
炎症在傷口癒合過程以及其他者中起關鍵作用。因此，傷口和燒傷可以歸類為與炎症相關的病況。發明所屬技術領域中的傳統觀念是抗炎藥不應被直接施用於開放性傷口，因為這將不利於傷口癒合的進展。
貽貝黏附蛋白（MAP）（也稱為貽貝（Mytilus edulis ）足絲蛋白（mefp））是由海洋貝類物種（諸如貽貝（Mytilus edulis ）、厚殼貽貝（Mytilus coruscus ）和翡翠貽貝（Perna viridis ））分泌的蛋白質。黏附蛋白由貽貝從足絲腺分泌，並在足絲腺中產生和儲存。當分泌在固體（諸如岩石以及其他固體物體，諸如金屬、木材、玻璃、等等）的表面上時，形成將貽貝固定在該固體物體上的防水黏結。典型地，貽貝成群附著在沿海礁或船底。黏結非常強，具有抵抗沿海水域的波浪衝擊的能力。
迄今為止，對貽貝、紫貽貝（Mytilus galloprovincialis ）、加利福尼亞貽貝（Mytilus californias ）和翡翠貽貝的研究已經鑒定了來源於貽貝的十一種不同的黏附蛋白亞型：mfp-1（有時稱為｢mefp-1｣，在下文可互換使用）、mfp-2/mefp-2、mfp-3/mefp-3、mfp-4/mefp-4、mfp-5/mefp-5、mfp-6/mefp-6；膠原蛋白pre-COL-P、pre-COL-D和pre-COL-NG；以及貽貝足絲基質蛋白PTMP（近端絲基質蛋白）和DTMP（遠側近端絲基質蛋白）。參見例如，Zhu等人,Advances in Marine Science ,32 , 560 (2014)和Gao等人,Journal of Anhui Agr. Sci. ,39 , 19860 (2011)。
所有貽貝黏附蛋白（包括其等之亞型）都具有兩個結構特徵，在於它們包含：(1) 賴氨酸，使得所述蛋白質帶有高正電荷負載（由於NH2 末端）；(2) 3,4-二羥基苯丙氨酸（DOPA，多巴胺），其鄰苯二酚部分負責形成牢固的共價鍵，並且因此負責貽貝黏附蛋白與固體表面結合的能力。
目前，基於貽貝黏附蛋白產物的產品在數目有限的領域中使用（包括微細胞黏結、作為組織黏結劑以及傷口和燒傷的治療）。商業產品可以直接以貽貝黏附蛋白的溶液的形式使用，或者以供在使用前溶解的冷凍乾燥粉末的形式儲存。
白三烯受體拮抗劑（LRA）（通常統稱為｢leukast｣，包括孟魯司特（montelukast））是具口服活性的非類固醇免疫調節化合物，其經口投予至胃腸道以維持季節性過敏症狀的治療和預防（參見例如Hon等人,Drug Design, Development and Therapy ,8 , 839 (2014)）。這些化合物主要通過阻斷白三烯D4（以及白三烯C4和E4）對氣道中半胱胺醯（cysteinal）白三烯受體CysLT1的作用而起作用。
儘管在文獻中已經描述了在治療各種其他炎性病症中的潛在用途，但是據申請人所知，白三烯受體拮抗劑從未在臨床環境中局部投予，例如向皮膚投予，以治療例如炎症。
此外，據申請人所知，在先前技術中尚未公開揭露特別包含貽貝黏附蛋白和LRA或其衍生物的組合產品治療例如炎症的用途。
根據本發明的三個第一方面，提供了一種（藥物、獸醫學或化妝品）調配物，所述調配物包含LRA或其藥學上、獸醫學上或化妝品上可接受的鹽或溶劑合物，所述調配物適合於、適用於、和/或經包裝並且呈現用於： (a)  局部投予； (b)  炎症、炎性病症和/或以炎症為特徵的病況的治療；和/或 (c)  用於通過直接局部投予所述調配物來治療炎症、炎性病症和/或以炎症為特徵的病況。
可提及的LRA包括西那司特和泊比司特，較佳為普侖司特和紮魯司特，更佳為孟魯司特的衍生物，所述衍生物具有式I：
Figure 02_image001
其中： R1 選自由-C(CH3 )2 OR7 、-C(=O)CH3 、-C(CH3 )=CH2 、-C(CH3 )2 H、-C(CH3 )(OH)CO2 H、-C(CH3 )(OH)CH2 OH和-C(=O)NH2 所組成的群組； R2 和R3 獨立地是H或-OH； R4 是H、-OH、-OS(O)2 CH3 、式II的結構片段：
Figure 02_image004
或式III的結構片段：
Figure 02_image006
其中所述式II和III的片段中的波浪線代表各個片段與所述式I的化合物的附接點，並且n是0、1或2； 所述式I的化合物中的虛線代表可選的雙鍵，並且當存在雙鍵時，R5 代表H，並且當不存在雙鍵時，R5 代表H或如上所定義的式II的結構片段； R6 是H或Cl； R8 選自由-C(O)R9 、-CN和式IV的結構片段所組成的群組：
Figure 02_image008
其中所述式IV的片段中的波浪線代表與所述式II的結構片段的附接點， R9 是-NH2 或-OR10 ； R11 是H或OH；並且 R7 和R10 獨立地是H、-CH3 或葡萄糖醛酸苷殘基， 或其區域異構物（regioisomer）、幾何異構物或立體異構物。
如上所提及，當式I的化合物含有雙鍵時，它們可以呈圍繞所述雙鍵的E （異側（entgegen ））和Z （同側（zusammen ））幾何異構物存在。所有此類異構物及其等之混合物包括在本發明的範圍內。為避免疑義，在式I的化合物中，雙鍵兩側的喹啉環與中心1,3-二取代的苯基環可呈順式位置（呈Z 幾何異構物）或反式位置（呈E 幾何異構物）。
較佳地，雙鍵兩側的喹啉環與中心1,3-二取代的苯基環呈反式位置，即E 幾何異構物。
LRA與（特別是式I的化合物）含有手性碳原子。在這方面，所有立體異構物及其等之混合物（包括外消旋混合物）包括在本發明的範圍內。
較佳的式I的化合物包括如下者：其中當R3 代表-OH時，其呈以下構型：
Figure 02_image010
並且更佳地，當R4 是式II的結構片段時，其呈以下構型：
Figure 02_image012
其中n、R8 和R11 是如上文所定義的。
儘管在本發明的一些方面，LRA可以是孟魯司特，但是可提及的LRA包括LRA不是孟魯司特者。可提及的式I的化合物包括如上文所定義者，條件是當R1 是-C(CH3 )2 OR7 ，R6 是Cl，R2 、R3 和R7 都是H時，虛線代表雙鍵並且雙鍵兩側的喹啉環與中心1,3-二取代的苯基環呈反式位置（呈E 幾何異構物），並且R4 是式II的結構片段，其中n是0，R11 是H，R8 是-C(O)R9 並且R9 是-OR10 時，則R10 不是H。
較佳的式I的化合物包括如下者：其中： R1 選自由-C(CH3 )2 OR7 、-C(=O)CH3 、-C(CH3 )=CH2 和-C(CH3 )2 H所組成的群組； R2 是H； R3 是H； R4 是式II的結構片段； n是1或（較佳）0； 虛線代表雙鍵； R6 是Cl； R7 是H； R8 是-C(O)R9 ； R9 是-OR10 ； R10 和R11 各自獨立地是H。
可提及的式I的化合物包括如下者：其中R1 選自由-C(CH3 )2 OH、-C(=O)CH3 、-C(CH3 )=CH2 和-C(CH3 )2 H所組成的群組。
較佳的式I的化合物包括如下者：其中R1 是-C(CH3 )=CH2 或-C(CH3 )H，和/或n是0。
特佳的式I的化合物包括孟魯司特苯乙烯和氫化孟魯司特苯乙烯。
為避免疑義，孟魯司特苯乙烯具有以下化學結構：
Figure 02_image014
（參見例如，Saravanan等人,Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis ,48 , 708 (2008)），並且氫化孟魯司特苯乙烯具有以下化學結構：
Figure 02_image016
（參見例如，Gandhi等人,Anal. Methods ,8 , 1667 (2016)）。
LRA（包括式I的化合物）可以呈鹽的形式。可提及的鹽包括藥學上可接受的和/或化妝品上可接受的鹽，諸如藥學上和/或化妝品上可接受的酸加成鹽和鹼加成鹽。此類鹽可以通過習用方式形成，例如通過以下方式形成：使相關化合物與一個或多個當量的適當的酸或鹼可選地在溶劑中或在鹽不溶的介質中反應，接著使用標準技術（例如，在真空中、通過冷凍乾燥或通過過濾）除去所述溶劑或所述介質。鹽也可以通過例如使用合適的離子交換樹脂將呈鹽形式的活性成分的相對離子與另一種相對離子交換來製備。
較佳的鹽包括例如乙酸鹽、鹽酸鹽、硫酸氫鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、鹼土金屬鹽（諸如鈣和鎂鹽）或鹼金屬鹽（諸如鈉和鉀鹽）。最佳地，本發明化合物可以呈乙酸鹽的形式。
特定的LRA西那司特、泊比司特、普侖司特和紮魯司特是已知的LRA活性成分。
為式I的化合物的孟魯司特的衍生物在文獻中已知（參見例如，上述參考文獻以及Drug Metabolism and Disposition ,43 , 1905 (2015)和Toxicology Letters ， http://dx.doi.org/10.1016//j.tox.let.2015.07.03），可商購獲得，和/或可以使用適當的試劑和反應條件通過習用技術從可用的起始材料製備。在這方面，發明所屬技術領域中具有通常知識者可以參考“Comprehensive Organic Synthesis ”, B. M. Trost和I. Fleming, Pergamon Press, 1991以及其他文獻。可使用的其他參考文獻包括“Heterocyclic Chemistry ”, J. A. Joule, K. Mills和G. F. Smith, 第3版, 由Chapman & Hall出版；“Comprehensive Heterocyclic Chemistry II ”, A. R. Katritzky, C. W. Rees和E. F. V. Scriven, Pergamon Press, 1996以及“Science of Synthesis ”, 第9-17卷 (Hetarenes and Related Ring Systems), Georg Thieme Verlag, 2006。還參見在Saravanan等人,Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis ,.48 , 708 (2008)；Gandhi等人,Analytical Methods ,8 , 1667 (2016)和Cardoso等人,Drug Metab. Dispos. ,43 , 1905 (2015)以及其他者中描述的合成。
發明所屬技術領域中具有通常知識者應理解，可以在用於製備式I的化合物的方法之後或期間，通過其熟知的方法將如本文所定義的取代基及其上的取代基修飾一次或多次。此類方法的例子包括取代、還原、氧化、脫氫、烷基化、脫烷基化、醯化、水解、酯化、醚化、鹵化和硝化。在反應順序期間的任何時間，前體基團可以被改變為不同的此類基團，或改變為式I的化合物中定義的基團。發明所屬技術領域中具有通常知識者還可以參考“Comprehensive Organic Functional Group Transformations ”, A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn和C. W. Rees, Pergamon Press, 1995和/或“Comprehensive Organic Transformations ”, R. C. Larock, Wiley-VCH, 1999。
式I的化合物可以從其反應混合物中分離出，並且如果需要，可以使用如發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的習用技術進行純化。因此，用於製備式I的化合物的方法可以包括分離和可選地純化相關化合物作為最終步驟。
發明所屬技術領域中具有通常知識者應意識到，在用於製備式I的化合物的方法中，可能需要通過保護基團來保護中間體化合物的官能團。官能團的保護和脫保護可以在反應之前或之後進行。
可以根據發明所屬技術領域中具有通常知識者熟知的和如下文所述的技術來施加和除去保護基團。例如，可以使用標準脫保護技術將受保護的化合物/中間體化學地轉化為未受保護的化合物。所涉及的化學之類型將決定保護基團的需要和類型以及完成合成的順序。保護基團的使用完整地描述於“Protective Groups in Organic Synthesis ”, 第5版, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (2014)，將其內容通過引用併入本文。
某些式I的化合物是有用的，因為它們具有藥理活性。因此，那些化合物可用於人類藥和動物藥中。因此，儘管它們也可以用作化妝品和/或用作醫療裝置的一部分，但是它們被指示作為藥物（和/或在獸醫科學中）。
因此，在本發明的另外方面，提供了藥物、獸醫學或化妝品調配物，所述調配物包含如上文所定義的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，所述調配物適合於、適用於、和/或經包裝並且呈現用於向人類或動物投予。在這方面，在這樣的調配物中，如上文所定義的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物以大於約10%（諸如大於約20%，包括大於約40%）的量存在，以存在於調配物中所有活性藥物成分的總量的重量計。
較佳的包含式I的化合物的藥學調配物包括包含孟魯司特苯乙烯者。
進一步提供了如上文所定義的式I的化合物（例如，孟魯司特苯乙烯）或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其用作藥物、獸醫學藥物或化妝品。
儘管本文所述的LRA本身可以具有藥理活性，但是可以存在或可以製備其某些藥學上可接受的（例如，｢受保護的｣）衍生物，所述衍生物可不具有這種活性，但是所述衍生物可以被投予並且之後被代謝或化學地轉化以形成此類LRA。此類化合物（其可具有一些藥理活性，條件是這種活性明顯低於其代謝/轉化成的活性化合物的活性）因此可以被描述為本文所述的LRA的｢前藥｣。
如本文所用，對前藥的提及將包括在投予後預定時間內以實驗上可偵測的量形成相關LRA化合物的化合物。本文所述的LRA化合物的所有前藥都包括在本發明的範圍內。
本文所述的LRA在治療炎症中特別有用。
｢炎症的治療｣包括對身體的任何器官（包括軟組織、關節、神經、血管系統、內臟器官，尤其是黏膜表面，特別是皮膚）中的炎症（與原因無關）、並且還包括所有此類炎性病症或病況、和/或以炎症（例如，作為症狀）為特徵的病症或病況的治療。
炎性病症和/或病況可以（並且典型地）以免疫防禦機制的活化為特徵，所述活化產生對宿主的危害大於益處的作用。此類病況通常與不同程度的組織發紅或充血、腫脹、水腫、體溫過高、疼痛（包括隱痛（aching））、體液滲出、瘙癢（瘙癢症）、細胞死亡和組織破壞、細胞增殖和/或功能喪失相連結。
根據本發明的另外方面，提供了治療炎症、炎性病症和/或以炎症（例如，作為症狀）為特徵的病症/病況的方法，所述方法包括向需要這種治療的患者投予如本文所揭露的包含LRA或其鹽或溶劑合物的調配物。
可提及的炎性病況包括動脈炎、糖尿病、代謝症候群、酒渣、哮喘和過敏、僵直性脊柱炎、慢性阻塞性肺病、痛風性關節炎、炎性腸病（諸如克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎）、多發性硬化症、骨關節炎、胰腺炎、***炎、乾癬性關節炎、類風濕性關節炎、肌腱炎、滑囊炎、休格倫氏症候群、全身性紅斑狼瘡、眼色素層炎、蕁麻疹、血管炎、肥胖細胞增多症、糖尿病性血管併發症、偏頭痛、動脈粥樣硬化和相關的心血管病症。可提及的以炎症為特徵的疾病狀態是慢性阻塞性肺病（COPD）。可提及的另外的以炎症為特徵的疾病狀態是結腸炎，包括炎性腸病，包括克羅恩氏病，尤其是潰瘍性結腸炎。可提及的其他以炎症為特徵的疾病狀態是胃潰瘍化（gastrohelcosis）（例如，胃炎、胃潰瘍（gastric ulcer）、胃癌和其他胃黏膜疾病）、便秘、胃炎、與影響胃腸道的癌症和感染（例如，病毒感染，諸如普通感冒或流感）相關的炎症以及胃食道逆流疾病（GERD）。
可更尤其提及的炎性病況包括皮膚或黏膜（包括口腔、鼻、眼、***、宮頸和/或肛門直腸黏膜、更特別是口腔或鼻黏膜）的炎症，諸如由感染（諸如病毒和/或細菌感染）引起的炎症、或過敏性/特應性病況（諸如鼻炎（例如，過敏性鼻炎）、咽炎、牙周炎、牙齦炎、乾眼症、結膜炎（例如，過敏性結膜炎）、皮炎、蕁麻疹（urticaria，hives）和食物過敏）；和其他炎性病況，諸如皰疹、藥疹、多形性日光疹、曬傷、皮膚癌的早期表現（紅斑樣皮膚病變）、病理性脫髮（包括皮膚移植後）、化學性皮疹、乾癬、多形性紅斑、毛囊炎、濕疹和外耳道炎。可提及的疾病狀態是多形性日光疹。
更特別地，包含LRA化合物的調配物（例如，局部調配物）可以用於治療以炎症為特徵和/或與炎症相關的某些病況。此類病況可以包括傷口（包括擦傷（劃痕）、切口（包括手術切口）、撕裂、穿刺、撕脫、瘀傷和瘢痕形成）和燒傷（包括在燒傷後由外科手術（諸如皮膚移植）引起的炎症）和其他病況（諸如痔瘡）。傷口可以是急性的或慢性的，和/或可以由如本文所定義的一種或多種炎性病症引起。
皮膚或黏膜的傷口可能是由對膜表面的內部或外部物理損傷引起的，或者可能是由潛在的生理病症引起的（即，是其症狀）。
物理（例如，｢開放性｣）傷口可能是由以下引起的：鋒利的物體（割口、切口、穿刺）或鈍的物體/機械力（撕裂、擦傷、撕脫）、物理打擊（瘀傷）、熱或化學物（燒傷和水疱）、紫外光（曬傷）、寒冷（凍瘡或凍傷）。傷口可以是淺表的（僅對表皮和/或真皮的損害），或者可以是全層傷口（在表皮和/或真皮下方的損害）。在嚴重的情況下，可能損害皮下和/或黏膜下組織，諸如肌肉、骨、關節、甚至內臟器官。
包含LRA化合物的調配物（例如，局部調配物）可以用於緩解與炎症和/或受傷相關的疼痛（包括隱痛）。具體地，本文所揭露的包含LRA的調配物可以用於緩解操作性疼痛和/或非操作性疼痛。發明所屬技術領域中具有通常知識者應理解，術語｢操作性疼痛｣（即，手術疼痛）是指與出於醫療保健目的而進行的醫學研究和治療相關的急性疼痛。術語｢非操作性｣是指與炎症和/或受傷相關的一般性疼痛（例如，與牙潰瘍、燒傷和/或疤痕相關的疼痛），並且不是特定醫學干預的結果。
本文所揭露的包含LRA化合物的調配物不僅可以用於治療與傷口本身和癒合過程相關的炎症、疼痛（包括隱痛）和/或瘙癢症（瘙癢），它們還可以用於預防體液從傷口滲出、感染風險以及還有預防對由炎症和/或傷口癒合過程引起的生理反應（諸如瘢痕形成和黑色素沉著）。
瘢痕形成是炎症和/或傷口癒合的結果，並且是為這種炎症/癒合的結果的纖維組織形成的通用術語。
本文所揭露的包含LRA化合物的調配物（例如，局部調配物）還可用於抑制黑色素沉著的產生，所述黑色素沉著的產生可能是或可能不是由炎症和/或傷口癒合引起的。此類調配物還可用於抑制與黑色素沉著相關的病症（諸如黃褐斑、雀斑、黑變病、面頰皮疹和其他色素沉著）、伴有黑素瘤的皮膚癌、以及由暴露於陽光或皮膚疾病（像痤瘡）引起的色素沉著。
傷口也可能作為（例如，炎性）疾病或病症的結果而引起。此類傷口可以包括皮膚和黏膜的水疱和/或潰瘍。這些是通常長期持續且難以治療的常見病況。皮膚組織可能經常被損害、去除、液化、感染和/或壞死。潰瘍可能對健康導致繼發性結果（特別是如果它們受感染的話），難以治癒並且治療昂貴。它們還可能給患者造成顯著的心理壓力和經濟損失，從而影響總體幸福感和生活品質。
根據本發明的另外方面，提供了適合於、適用於、和/或經包裝並且呈現用於局部投予的藥學調配物的用途，其用於製造供通過將所述調配物直接局部施用於皮膚或黏膜的傷口以癒合或恢復所述傷口之用的醫藥品，所述藥學調配物包含與藥學上可接受的局部佐劑、稀釋劑或載體混合的LRA或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
在替代方案中，本文所揭露的包含LRA化合物的調配物（例如，局部調配物）特別有用的炎性皮膚病況或疾病包括乾癬、痤瘡、濕疹和皮炎，尤其是過敏性/異位性皮膚炎、以及在例如如以鼻炎（尤其是過敏性鼻炎）、痔瘡和慢性阻塞性肺病、還有例如潰瘍性結腸炎為特徵的黏膜炎症的治療中。
乾癬是一種慢性炎性皮膚疾病，具有復發的傾向（一些患者在其整個一生中都無法治癒）。乾癬的臨床表現主要包括紅斑和鱗屑。它可以在全身發生，但更常見地在頭皮和四肢上被觀察到。
痤瘡是一種囊性（毛囊皮脂腺單位）慢性炎性皮膚疾病，其發生與像皮脂分泌過多、毛囊皮脂腺導管阻塞（包括封閉性粉刺和開放性粉刺）、細菌感染和炎性反應的主要因素密切相關，其傾向於在青年時期發生，以在面部的多形性皮膚病變為特徵。因此，術語痤瘡包括普通痤瘡和酒渣性痤瘡（即，酒渣鼻）。
濕疹是由多種內部和外部因素引起的具有強烈瘙癢的皮膚炎性反應。它具有三個階段：急性、亞急性和慢性。在急性階段，有滲出物產生的傾向，而慢性階段包括浸潤和肥大。皮膚病變通常瘙癢並且容易復發。
皮炎是一種常見的皮膚疾病，以粗糙、發紅、瘙癢、濕疹和乾燥為特徵。如果不迅速治療，由皮炎引起的小塊、頑固性潰瘍和色素沉著斑可能發展為基底細胞癌、鱗狀細胞癌、和惡性黑色素瘤。皮炎可能是由各種內部和外部感染或非感染因子引起的，所述因子包括物質（接觸性皮炎）或過敏（過敏性/異位性皮膚炎）。還包括脂溢性皮炎（脂溢性濕疹）和所有形式的類固醇依賴性皮炎（包括光敏感性皮脂溢疹、口周皮炎、酒渣樣皮炎、類固醇-酒渣、類固醇誘發的酒渣、醫源性酒渣（iatrosacea）、類似酒渣的類固醇性皮炎、局部皮質類固醇誘發的酒渣樣皮炎、更特別是面部皮質類固醇成癮性皮炎（FCAD）或面部皮質類固醇依賴性皮炎（FCDD），特徵為在長期用（包括不受控制的使用、濫用或誤用）局部皮質類固醇治療後在面部區域的潮紅、紅斑、毛細血管擴張、萎縮、丘疹和/或膿皰；參見例如，Xiao等人,J. Dermatol. ,42 , 697 (2015)和Lu等人,Clin. Exp. Dermatol. ,35 , 618 (2009)）。
鼻炎是在鼻內部的黏膜的刺激和炎症。鼻炎的常見症狀包括鼻塞、流鼻涕、打噴嚏和鼻水倒流。最常見的鼻炎種類是由過敏原引起的過敏性鼻炎，所述過敏原是諸如花粉、灰塵、黴菌或某些動物的皮膚屑。即使當經鼻投予（即，向鼻黏膜投予）時，本文所揭露的包含LRA化合物的調配物也可以減輕眼部瘙癢。
痔瘡是由在直腸和肛門內部或周圍存在的痔瘡血管的炎症引起的腫脹。症狀包括大便通過後出血（即，受傷），痔瘡脫垂，黏液排出以及在肛門區域中的瘙癢、痛、發紅和腫脹。痔瘡被認為是腹部壓力升高的結果，例如為便秘或腹瀉的結果。
慢性阻塞性肺病（COPD）是一組導致呼吸困難的肺病況的名稱，所述肺病況包括肺氣腫（對肺泡的損害）和慢性支氣管炎（長期的氣道炎症）。當肺發炎、受損害和變窄時，發生COPD。對肺的損害通常是不可逆的並且導致進出肺的空氣流動的傷害。COPD的症狀包括呼吸急促、排痰性咳嗽、頻繁的胸部感染和持續喘息。所述疾病的最常見原因是吸煙，儘管其他風險因子包括高度的空氣污染和職業性暴露於粉塵、化學物和煙霧。
本文所揭露的包含LRA化合物的調配物（例如，局部調配物）可在減輕由包括本文一般和特定提及者在內的各種病況引起的紅斑、發紅和腫脹、水腫、水疱和大皰性類天皰瘡方面具有積極作用，並且可抑制皮下組織液的滲出，並且抑制由此類炎性病況引起的瘙癢和疼痛。
可提及的其他炎性病況包括： (a) 黏膜炎症，諸如口腔黏膜炎、口瘡性潰瘍、中耳炎、喉炎、氣管炎、食道炎、胃炎、腸炎和小腸結腸炎（包括桿菌性痢疾、慢性阿米巴痢疾、血吸蟲病、非特異性潰瘍性結腸炎和局限性腸炎）、子宮頸炎和子宮頸內膜炎、子宮內膜炎、由吸入損傷等等引起的炎症以及與影響黏膜表面（諸如在口腔、鼻咽、耳、喉嚨、氣管、胃腸道、子宮頸、等等中者）的癌症和感染（例如，病毒感染，諸如普通感冒或流感）相關的黏膜炎症。 (b) 與例如骨折、骨和關節的化膿性感染相關的骨科炎症、由風濕性骨病引起的炎症、以及化膿性骨髓炎（急性、慢性、局部、硬化、創傷後）、化膿性關節炎；骨腫瘤（骨瘤、骨樣骨瘤、軟骨瘤）、骨囊腫、破骨細胞瘤、原發性骨肉瘤（bone sarcoma）（骨肉瘤（osteosarcoma）、軟骨肉瘤、骨纖維肉瘤、尤因氏肉瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、骨髓瘤、脊索瘤）、轉移性骨腫瘤、骨腫瘤樣病變（骨囊腫、動脈瘤樣骨囊腫、嗜酸性肉芽腫、纖維異常增生）；和風濕性關節炎。 (c) 神經炎症，諸如周圍性多發性神經炎、面部神經炎、周圍性神經炎、皮下神經炎、尺神經炎、肋間神經炎等。 (d) 皮下和黏膜下軟組織炎症，諸如肌炎、韌帶炎、肌腱炎、脂膜炎、囊炎、淋巴腺炎、腹股溝淋巴腺炎、扁桃腺炎、滑膜炎、筋膜炎以及由肌肉、韌帶、筋膜、肌腱、滑膜、脂肪、關節囊、和淋巴組織的損傷、挫傷或撕裂引起的軟組織炎症。 (e) 血管炎症，諸如過敏性白血球破碎性血管炎、過敏性皮膚血管炎、結節性多動脈炎、血栓性血管炎、肉芽腫性血管炎、淋巴細胞性血管炎、血液組成異常的血管炎、和風濕性血管炎、以及與由過敏性白血球破碎性血管炎、結節性多動脈炎、血栓性血管炎、肉芽腫性血管炎、淋巴細胞性血管炎、血液組成異常的血管炎、和風濕性血管炎引起的血管癌相關的血管炎症。 (f) 內臟器官（諸如心臟、胃、腸、肺、肝、脾、腎、胰腺、膀胱、卵巢、和***）的炎症，包括但不限於心包炎、心肌炎、心內膜炎、肺炎、肝炎、脾炎、腎炎、胰腺炎、膀胱炎、***、***炎和胃潰瘍的治療。 (g) 眼和周圍區域的炎症，諸如結膜炎、角膜炎（例如，急性上皮角膜炎、錢幣狀角膜炎、間質性角膜炎、盤狀角膜炎、神經營養性角膜炎、黏斑性角膜炎、單純皰疹角膜炎、帶狀皰疹角膜炎、細菌性角膜炎、真菌性角膜炎、棘阿米巴性角膜炎、盤尾絲蟲性角膜炎（onchocercal keratitis）、淺層點狀角膜炎、潰瘍性角膜炎、暴露性角膜炎、光性角膜炎和隱形眼鏡急性紅眼）、視神經炎等。 (h) 牙齦和口腔的炎症，諸如牙周炎、牙齦炎、牙潰瘍等。 (i) 與風濕病相關的炎症、諸如風濕性血管炎、類風濕性關節炎、風濕性骨病、僵直性脊柱炎、滑囊炎、克羅恩氏病、痛風、傳染性關節炎、幼年特發性關節炎、骨關節炎、骨質疏鬆症、風濕性多肌痛、多肌炎、乾癬性關節炎、硬皮病、休格倫氏症候群、脊柱關節病、全身性紅斑狼瘡、肌腱炎、等等。
本發明的化合物還可以用於治療消化系統的某些特定疾病，諸如胃食道逆流疾病（GERD），其特徵可以在於嘴裡有酸味、反胃、燒心、吞咽疼痛、和/或咽喉痛、流涎增加（心灼熱）、噁心、胸痛、和咳嗽。GERD可能引起食道損傷，包括逆流性食道炎（即，食道上皮炎症，其可能在胃和食道的交界處或周圍引起潰瘍）、食道狹窄（即，由逆流誘發的炎症引起的食道持續狹窄）、巴雷特氏食道（即，腸化生（即，遠端食道的上皮細胞從鱗狀到腸柱狀上皮的變化））和/或食道腺癌（一種癌症形式）。
本文所揭露的包含LRA化合物的調配物還可以用於治療呼吸系統的某些特定疾病，諸如肺囊性纖維化、普通型間質性肺炎、過敏性肺炎、石棉沉著病、肺氣腫、肺源性心臟病、肺栓塞、等等。可提及的特別疾病狀態是特發性肺纖維化（IPF）。
IPF是一種彌漫性且致命性的肺間質疾病，其病理特徵包括肺泡上皮損害、肺成纖維細胞的大量增殖、細胞外基質的過度堆積，最終導致不可逆的肺組織損害。在所述疾病的後期，患有IPF的個體經歷呼吸衰竭和死亡。已發現，本文所揭露的包含LRA化合物的調配物可用於治療IPF和/或減輕與所述疾病相關的症狀。
本文所揭露的包含LRA化合物的調配物還特別可用於治療以下肺部和/或纖維化病況（無論是否在本文中另外提及）：肺纖維化、腎纖維化、肝纖維化、矽肺病、急性支氣管炎、慢性支氣管炎、氣管支氣管炎、支氣管性哮喘、哮喘持續狀態、支氣管擴張、上呼吸道感染（包括普通感冒和流感）、過敏性氣道炎症、細菌性肺炎、病毒性肺炎、黴漿菌肺炎、立克次體肺炎（reckettsia）、放射性肺炎、肺炎球菌（包括葡萄球菌、鏈球菌和革蘭氏陰性桿菌）肺炎、肺念珠菌病（包括曲黴菌病、毛黴菌病、組織胞漿菌病、放線菌病和諾卡氏菌病）、肺真菌病、隱球菌病、肺膿腫、過敏性肺炎（呂弗琉氏症候群（Leoffer’s syndrome））、外源性過敏性肺泡炎、肺嗜酸粒細胞浸潤症（嗜酸細胞增多症）、阻塞性肺氣腫、肺水腫、肺結核、呼吸性鹼中毒（酸中毒）、急性肺損傷、間質性肺病、膿胸、肺纖維瘤和肺性心臟病。
根據本發明的另外方面，提供了適合於、適用於、和/或經包裝並且呈現用於局部投予的藥學調配物之用途，其用於製造供通過向肺局部投予（例如通過吸入）治療IPF之用的醫藥品，所述藥學調配物包含與藥學上可接受的局部佐劑、稀釋劑或載體混合的LRA或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
本文所揭露的包含LRA化合物的調配物有用的特定黏膜病症和疾病包括例如肛門直腸疾病，諸如腹瀉、痔瘡、膿腫、瘺管、裂、肛門瘙癢、肛竇、疣和直腸脫垂；炎性腸病，包括克羅恩氏病，特別是潰瘍性結腸炎；婦科疾病，諸如子宮頸炎、***炎、骨盆疼痛和病症；以及牙齒疾病，諸如牙周炎。
通過增加SOD（超氧化物歧化酶）產生並且減少脂質氧化，本文定義的LRA化合物可以進一步具有抗氧化功效。因此可以認為此類化合物和包括它們的調配物具有抗氧化特性。
本文定義的LRA化合物還可以具有退熱特性，所述退熱特性允許治療發燒和/或減輕其症狀；例如，通過降低個體的體溫，這導致發燒降低。因此可以認為此類LRA化合物和包括它們的調配物為退熱藥。
為避免疑義，在本發明的上下文中，術語｢治療｣、｢療法｣和｢治療方法｣包括對有需要的患者進行的治療性或舒緩性治療以及對易患炎症和/或炎性病症的患者進行的預防性治療和/或診斷。
如本文所揭露的包含LRA化合物及其鹽的調配物可以進一步具有抗病毒特性，所述抗病毒特性可允許在治療病毒感染本身，即通過干擾病毒在宿主內的複製來治療病毒感染或病毒性疾病，相對於治療任何病毒感染或疾病的任何症狀（諸如疼痛和/或炎症）。此類抗病毒特性還可允許預防這種感染或疾病的發作、保護宿主細胞免受（例如，進一步）病毒感染、預防或停止病毒感染或疾病的散播（在單個宿主內、或從一個宿主到新宿主）、或預防病毒在宿主中潛伏後的再活化。
根據本發明的另外方面，提供了治療病毒感染的方法，所述方法包括向需要這種治療的患者投予如本文所揭露的包含LRA或其鹽或溶劑合物的調配物。
可提及的病毒感染包括由以下科的病毒引起者：腺病毒科（例如，腺病毒）、乳頭瘤病毒科（例如，人乳頭瘤病毒）、多瘤病毒科（例如，BK病毒；JC病毒）、皰疹病毒科（例如，單純皰疹，1型；單純皰疹，2型；水痘帶狀皰疹病毒；EB病毒（Epstein-Barr virus）；人巨細胞病毒；人皰疹病毒，8型）、痘病毒科（例如，天花）、肝DNA病毒科（例如，B型肝炎病毒）、微小病毒科（例如，微小病毒B19）、星狀病毒科（例如，人星狀病毒）、杯狀病毒科（例如，諾羅病毒；諾沃克病毒（Norwalk virus））、微小RNA病毒科（例如，柯薩奇病毒（coxsackievirus）、A型肝炎病毒；脊髓灰質炎病毒；鼻病毒）、冠狀病毒科（例如，嚴重急性呼吸症候群病毒）、黃病毒科（例如，C型肝炎病毒；黃熱病毒；登革熱病毒；西尼羅河病毒；蜱傳腦炎病毒）、逆轉錄病毒科（例如，人免疫不全病毒；HIV）、披膜病毒科（例如，風疹病毒）、沙粒病毒科（例如，賴薩病毒）、本雅病毒科（例如，漢坦病毒（hantavirus）；克裡米亞-剛果出血熱病毒；漢坦病毒（Hantaan virus））、絲狀病毒科（例如，埃博拉病毒；瑪律堡病毒（Marburg virus）；拉文病毒（Ravn virus））、正黏液病毒科（例如，流感病毒，包括A型流感病毒（例如，H1N1和H3N2病毒）、B型流感病毒或C型流感病毒）、副黏液病毒科（例如，麻疹病毒；腮腺炎病毒；副流感病毒、呼吸道融合病毒）、彈狀病毒科（rhabdoviridae）（例如，狂犬病病毒）、肝炎病毒科（例如，E型肝炎病毒）、呼腸孤病毒科（例如，輪狀病毒；環狀病毒；科蜱病毒（coltivirus）；版納（Banna）病毒）以及未分配到科的病毒（諸如D型肝炎病毒）。
可更特別提及的病毒包括1型單純皰疹和2型單純皰疹病毒、人乳頭瘤病毒、流感病毒和副流感病毒。
如本文所揭露的包含LRA化合物及其鹽的調配物可以進一步具有抗細菌和/或抑菌特性，所述特性可允許治療細菌感染本身，即通過干擾細菌在宿主中的生長或增殖來治療細菌感染或細菌性疾病，相對於治療任何細菌感染或疾病的任何症狀（諸如疼痛和/或炎症）。因此可以認為LRA化合物、其鹽和含有它們的調配物是殺細菌劑和/或較佳是抑菌劑。
此類抗細菌特性還可允許預防這種感染或疾病的發作、保護宿主細胞免受（例如，進一步）細菌感染、預防或停止細菌感染或疾病的散播（在單個宿主內、或從一個宿主到新宿主）、或預防細菌在宿主中潛伏後的再活化。
根據本發明的另外方面，提供了治療細菌感染的方法，所述方法包括向需要這種治療的患者投予如本文所揭露的包含LRA或其鹽或溶劑合物的調配物。
如本文所揭露的包含LRA化合物及其鹽的調配物可以進一步具有抗癌特性，所述抗癌特性可允許治療癌症本身，即通過干擾癌症來治療癌症，相對於治療癌症的任何症狀（諸如疼痛和/或炎症）。此類抗癌特性還可以包括預防這種疾病的發作，例如通過治療炎症並且從而預防這種發作。
根據本發明的另一方面，提供了治療癌症的方法，所述方法包括向需要這種治療的患者投予如本文所揭露的包含LRA或其鹽或溶劑合物的調配物。
可提及的特別癌症包括由口腔黏膜炎、鼻炎、中耳炎、結膜炎、咽炎、喉炎、氣管炎、食道炎、胃炎、小腸結腸炎、子宮頸炎、子宮內膜炎、紅斑樣皮膚病變、等等引起的口腔癌、鼻咽癌、中耳癌、結膜癌、喉癌、氣管癌、食道癌、胃癌、腸癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、皮膚癌、等等。可提及的特別皮膚癌是基底細胞癌。
｢患者｣包括爬蟲類患者、鳥類患者、和（較佳地）哺乳動物（特別是人類）患者。
根據本發明，如本文所揭露的包含LRA化合物及其鹽的調配物較佳被局部或全身投予，例如口服、靜脈內或動脈內（包括通過血管內和其他血管周圍裝置/劑型（例如，支架））、肌內、皮膚、皮下、經黏膜（例如，舌下或口頰）、直腸、***內、皮內、經皮、經鼻、經肺（例如，氣管或支氣管），較佳為局部地，或通過任何其他腸胃外途徑，以包含呈一種或多種藥學上可接受的劑型的一種或多種相關化合物的藥物製劑的形式。
當待治療的病況是鼻炎或由氣道的病毒感染（普通感冒、流感）引起的炎症時，通過吸入（例如，經鼻）投予是特別有用的。
當待治療的病況是COPD或IPF時，經肺投予是特別有用的。局部投予形式可以通過產生包含活性成分的噴霧劑來增強，例如通過使用粉末氣霧劑或通過水霧的方式使用適當的霧化技術或設備（諸如噴霧器）來增強。
當待治療的病況是痔瘡或潰瘍性結腸炎時，肛門直腸投予是特別有用的，使用適當的遞送手段，諸如待注射的泡沫溶液或栓劑。
還可以借助發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的標準延遲或延長釋放包衣技術，通過腸胃外、特別是通過經口遞送來實現至下胃腸道的投予。特別地，可以靶向上腸或下腸的不同部分。例如，也可以通過最初經口或腸胃外投予的靶向結腸的藥物遞送裝置來實現結腸投予。
如本文所揭露的LRA化合物及其鹽的較佳遞送模式包括以適合於施用至皮膚和/或適當的黏膜表面的適當的（例如，藥學上可接受的和局部可接受的）媒介物和/或可商購的調配物局部至炎症部位（例如，黏膜（包括口腔黏膜和/或鼻黏膜）、肺、肛門直腸區域和/或結腸，或更佳為皮膚），但還可以包括口服、靜脈內、皮膚或皮下、經鼻、肌內、腹膜內或經肺遞送。
通過皮內注射（例如，皮內）投予對於將呈溶液或懸浮液形式（例如，真皮填充劑）的活性成分投予至真皮中是特別有用的。
本發明的調配物包含與（例如，藥學上可接受的）佐劑、稀釋劑或載體混合的相關LRA或其鹽，所述佐劑、稀釋劑或載體可以適當考慮預期的投予途徑（例如，局部至相關黏膜（包括肺）或較佳為皮膚）和標準藥用或其他（例如，化妝）實踐來選擇。此類藥學上可接受的載體可以是對活性化合物化學惰性的，並且在使用條件下可以無有害副作用或毒性。此類藥學上可接受的載體還可以賦予活性成分的立即釋放或調節釋放。
合適的藥學調配物可以是可商購的，或者否則根據文獻中描述的技術來製備，所述文獻是例如RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy , 第22版, Pharmaceutical Press (2012)和Martindale - The Complete Drug Reference, 第38版, Pharmaceutical Press (2014)及其中提及的文件，所有上述文件中的相關揭露內容特此以引用方式併入。在其他方面，發明所屬技術領域中具有通常知識者可以使用例行技術非創造性地實現包括LRA/鹽的合適調配物的製備。
本發明的調配物可以是諸如乳液、懸浮液和/或溶液的水性調配物（例如，（可選地）緩衝的水性調配物（例如，溶液），諸如含生理鹽水的調配物（例如，溶液）、含磷酸鹽的調配物（例如，溶液）、含乙酸鹽的調配物（例如，溶液）或含硼酸鹽的調配物（例如，溶液））或凍乾粉末。
可以將活性成分進一步和/或在替代方案中與適當的賦形劑組合以製備： ●    凝膠調配物（對於所述凝膠調配物，合適的凝膠基質材料包括纖維素衍生物、卡波姆（carbormer）和海藻酸鹽、西黃蓍膠、明膠、果膠、角叉菜膠、結冷膠、澱粉、黃原膠、陽離子瓜爾膠、瓊脂、非纖維素多糖、醣類（諸如葡萄糖）、甘油、丙二醇、乙烯基聚合物、丙烯酸樹脂、聚乙烯醇、羧乙烯基聚合物、特別是透明質酸）； ●    洗劑（對於所述洗劑，合適的基質材料包括纖維素衍生物、甘油、非纖維素多糖、不同分子量的聚乙二醇和丙二醇）； ●    糊劑或軟膏（對於所述糊劑或軟膏，合適的糊劑基質材料包括甘油、凡士林、石蠟、不同分子量的聚乙二醇、等等）； ●    乳膏或泡沫（對於所述乳膏或泡沫，合適的賦形劑（例如，發泡劑）包括羥丙基甲基纖維素、明膠、不同分子量的聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、脂肪醇聚氧乙烯醚磺酸鈉、玉米麩質粉和丙烯醯胺）； ●    粉末氣霧劑（對於所述粉末氣霧劑，合適的賦形劑包括甘露醇、甘胺酸、糊精、右旋糖、蔗糖、乳糖、山梨糖醇和聚山梨酸酯，例如乾粉吸入劑）；和/或 ●    用於口服使用或用於吸入的液體，例如水（氣溶膠）噴霧劑（對於所述液體，合適的賦形劑包括黏度調節劑，諸如透明質酸、醣類（諸如葡萄糖和乳糖）、乳化劑、緩衝劑、醇、水、防腐劑、甜味劑、調味劑、等等）；和/或 ●    可注射溶液或懸浮液（所述可注射溶液或懸浮液可以是水性的或其他形式的，並且對於所述可注射溶液或懸浮液，合適的賦形劑包括溶劑和共溶劑、增溶劑、潤濕劑、懸浮劑、乳化劑、增稠劑、螯合劑、抗氧化劑、還原劑、抗微生物防腐劑、緩衝劑和/或pH調節劑、填充劑、保護劑和張力調節劑），可提及的特別可注射溶液或懸浮液包括真皮填充劑（即，可注射填充劑或軟組織填充劑）。
適當時，此類調配物還可以包括保濕劑，諸如丙三醇、甘油、聚乙二醇、繭蜜糖、丙三醇、礦脂、石蠟油、矽油、透明質酸及其鹽（例如，鈉鹽和鉀鹽）、辛酸（octanoic/capyic）甘油三酯、等等；和/或抗氧化劑，諸如維生素和麩胱甘肽；和/或pH調節劑，諸如酸、鹼和pH緩衝劑。此外，可以包括表面活性劑/乳化劑，諸如十六烷醇（鯨蠟醇）、脂肪酸（例如，硬脂酸）、十二烷基硫酸鈉（月桂基硫酸鈉）、脫水山梨糖醇酯（例如，脫水山梨糖醇硬脂酸酯、脫水山梨糖醇油酸酯、等等）、單醯基甘油酯（諸如單硬脂酸甘油酯）聚乙氧基化醇、聚乙烯醇、多元醇酯、聚氧乙烯烷基醚（例如，聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯）、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、乙氧基化脂肪酸酯、聚氧甘油酯、月桂基二甲基氧化胺、膽汁鹽（例如，去氧膽酸鈉、膽酸鈉）、磷脂、N,N-二甲基十二烷基胺-N-氧化物、十六烷基三甲基溴化銨、泊洛沙姆、卵磷脂、固醇（例如，膽固醇）、糖酯、聚山梨酸酯、等等；防腐劑，諸如苯氧基乙醇、乙基己基甘油、等等；以及增稠劑，諸如丙烯醯基二甲基牛磺酸酯/VP共聚物。具體地，特別是在乳膏調配物中，可以包括硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、十六烷醇、脫水山梨糖醇硬脂酸酯、鯨蠟醇、辛酸/癸酸甘油酯、等等。
本發明的調配物（例如，如上所述的水溶液、凝膠、乳膏、軟膏、洗劑、泡沫、糊劑和/或乾粉）可以進一步與適當的基質材料組合以製備用於施用在生物表面（諸如皮膚或黏膜表面）上的敷料或治療性貼劑。因此，可以使用此類調配物浸漬基質材料，諸如紗布、不織布或絲質紙。可替代地，治療性貼劑可以是例如創可貼、面膜、眼膜、手膜、腳膜等。
凡士林可用於將此類敷料施用至傷口，但吾人還已發現，可以將基於PEG（例如，PEG 400）的軟膏與基質材料組合以製備敷料，而無需使用凡士林。
LRA及其鹽可以容易地溶解於PEG基溶劑中，以製備具有較低pH（例如，pH 5.9至7.5）的乳膏和軟膏，而不是主要在水性調配物（例如，具有極少量的乙醇的水）中觀察到，並且可能會刺激皮膚或黏膜的乳膏和軟膏的較高pH（pH 9.5）。LRA/鹽以這種方式溶解，並且然後調配成令人驚奇地穩定（即，不易於氧化）、具有更可接受/對皮膚/黏膜刺激性較小的pH的乳膏或軟膏。
LRA可以通過懸浮液、乾粉或溶液的方式吸入投予。合適的吸入裝置包括加壓計量劑量吸入器（pMDI）（所述加壓計量劑量吸入器可以是手動致動的或呼吸致動的，並且可以用或不用標準間隔器裝置來進行使用）、乾粉吸入器（DPI）（所述乾粉吸入器可以是單劑量的、多劑量的、和動力輔助的）以及軟霧吸入器（SMI）或噴霧器（其中以比使用例如pMDI遞送的噴霧劑慢的速度遞送在細霧中的氣霧劑）。
在pMDI中，LRA可以呈分佈在推進劑（例如，與賦形劑一起的HFA，所述賦形劑是諸如甘露醇、乳糖、山梨糖醇等）中的微粉化顆粒的加壓懸浮液或呈乙醇溶液被投予以便每次致動遞送一個或多個在約20 μL與約100 μL之間的計量劑量。可以通過手動（例如，按壓）或通過吸入（呼吸致動）來進行致動，其中涉及由彈簧驅動的流量觸發系統。
在DPI中，LRA可以按在膠囊內的微粉化藥物顆粒（尺寸在約1 μm與約5 μm之間）（單獨地或與較大粒徑的無活性賦形劑（例如，甘露醇）共混）的形式投予，所述膠囊可以預裝載或手動裝載到裝置中。從DPI吸入可以解聚藥物顆粒並且將其在氣道內分散。
在SMI中，LRA可以呈溶液儲存在裝載到裝置中的筒匣內。彈簧可以將劑量釋放到微型泵中，使得當按鈕被按壓時釋放所述劑量，從而釋放出藥物溶液的噴射流。
也可以使用各種噴霧器來投予呈氣溶膠化溶液的細霧形式的LRA。噴霧器可以包括呼吸增強型噴射噴霧器（在其中，在壓縮器的輔助下，氣流通過噴射移動，使藥物溶液氣溶膠化）；呼吸致動型噴射噴霧器（在其中，在患者吸入後，在壓縮器的輔助下，氣流通過管移動，使藥物溶液氣溶膠化）；超音波噴霧器（在其中，壓電晶體振動，通過加熱引起氣溶膠化，引起霧化）；振動式網孔噴霧器（在其中，壓電晶體使網孔板振動，引起氣溶膠化以給出非常細小的液滴，而在霧化期間溶液的溫度沒有明顯變化）。
根據本發明的另外方面，提供了用於製備如本文所定義的本發明的調配物的方法，所述方法包括使如上文所定義的LRA或其鹽或溶劑合物與如上文所定義的一種或多種藥學上可接受的賦形劑連結。
LRA及其鹽也可以在治療中與一種或多種生長因子組合，所述生長因子選自血小板型生長因子（包括血小板衍生生長因子，PDGF）、骨肉瘤衍生生長因子（ODGF）、表皮生長因子（EGF）、轉形生長因子（TGFα和TGFβ）、成纖維細胞生長因子（αFGF、βFGF）、似胰島素生長因子（IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ）、神經生長因子（NGF）、介白素型生長因子（IL-1、IL-1、IL-3）、紅血球生成素（EPO）和群落刺激因子（CSF）。
根據本發明的另外方面，提供了本發明的（例如，藥物）調配物，其包含如本文所定義的LRA或其鹽或溶劑合物和一種或多種藥學上可接受的賦形劑（諸如佐劑、稀釋劑或載體）。較佳的調配物適合於局部施用至例如黏膜（包括口腔黏膜和/或鼻黏膜、肺、肛門直腸區域和/或結腸）或更佳為皮膚，並且因此包含局部可接受的佐劑、稀釋劑或載體。
因此，該調配物可以適合於、適用於、和/或經包裝並且呈現用於局部投予（例如，至黏膜（包括口腔黏膜和/或鼻黏膜）、肺、肛門直腸區域和/或結腸，或較佳地至皮膚），例通過將所述調配物直接局部投予（例如，至黏膜（包括口腔黏膜和/或鼻黏膜）、肺、肛門直腸區域和/或結腸，或較佳地至皮膚）的方式使用這種調配物治療炎症、炎性病症和/或以炎症（例如，作為症狀）為特徵的病況。
關於本發明的這個方面，為避免疑義，本發明的局部調配物可用於本文所述任何和所有病況，包括炎症之治療、在任何和所有炎性病症的治療中和/或在任何和所有以炎症為特徵的病症的治療中，如上文所提及、定義或描述。類似地，可提及的本發明的局部調配物包括本文提及、定義或描述者中的任何和全部。本文之相關揭露內容的任何和全部通過引用與本發明的這個方面結合特此併入。
本發明的局部（例如，基於液體或基於（例如，水性）溶液的）調配物特別可用於傷口恢復，並且可以減輕與傷口本身和傷口癒合過程相關的疼痛（包括隱痛）、特別是瘙癢症/瘙癢。本發明的此類局部調配物特別可用於預防和/或抑制體液從傷口滲出，特別是在急性炎症階段期間，例如在遭受燒傷或傷口後的最初48小時期間。這預防感染和其他生理反應的風險。本發明的此類局部調配物還特別可用於預防和/或抑制瘢痕形成和黑色素沉著（參見上文），無論與傷口還是其他方面相關。
本發明的調配物的投予可以是持續的或間歇的。投予方式還可以通過投予的時機和頻率來決定，但是在炎症的治療性治療的情況下還取決於病況的嚴重程度。
取決於待治療的病症和患者以及投予途徑，可以按不同的治療有效劑量向有需要的患者投予根據本發明的LRA及其鹽。
類似地，調配物中活性成分的量將取決於病況的嚴重程度以及待治療的患者，但是可以由發明所屬技術領域中具有通常知識者確定。
在任何情況下，醫療從業者或其他發明所屬技術領域中具有通常知識者將能夠例行地確定實際劑量，所述實際劑量將是最適合於個別患者的，這取決於病況的嚴重程度和投予途徑。本文提及的劑量是平均情況的例示；當然可存在較高或較低的劑量範圍是較佳者的個別情況並且它們在本發明的範圍內。
劑量可以在每天一次與四次之間（例如，三次）投予。
以游離鹼計，水溶液產品中LRA/其鹽的適當濃度可以是0.1 mg/mL至10 mg/mL，並且此類溶液的適當pH值在約5.0（例如，約7.0）至約11.0的範圍內（例如，約5.5（例如，約8.0）至約10.0，諸如約pH 9.0或在約5.5至約7.5之間），而與如何製備所述調配物無關。
用於向皮膚投予的LRA及其鹽/溶劑合物的適當局部劑量在約0.01至約50（諸如約20，例如約17.5，包括約10）µg/cm2 治療面積的範圍內，諸如約0.05（例如，約0.1，包括約0.5）至約17.5（包括約10，諸如約7.5，例如約5）µg/cm2 治療面積，在所有情況下均以游離鹼計。
用於經鼻投予（例如通過吸入）的LRA及其鹽/溶劑合物的適當劑量在約0.01 µg至約2000 mg的範圍內，例如在約0.1 µg至約500 mg之間、或在1 µg至約100 mg之間。可提及的用於經鼻投予的特定劑量包括在約10 µg至約1 mg之間，特別是約0.1 mg（即，約100 µg）的劑量。在與鼻通道和黏膜的炎症相關的病況（諸如鼻炎（例如，過敏性鼻炎））的治療中，每天經鼻投予約0.1 mg的LRA及其鹽可能是特別有效的。
用於經肺投予（例如通過吸入）的LRA及其鹽/溶劑合物的適當劑量在約0.01 µg至約2000 mg的範圍內，例如在約0.1 µg至約500 mg之間、或在1 µg至約100 mg之間。可提及的用於經肺投予的特定劑量包括在約10 µg至約10 mg之間，特別是約0.6 mg（即，60 µg）至6 mg的劑量（例如，用於治療COPD或IPF）。
吾人所偏好者是，包含本發明化合物的調配物的pH值在約1.0至約9.0的範圍內（例如，約3.0至約8.0）。
在任何情況下，在本發明的上下文中，投予哺乳動物、特別是人的劑量應足以在合理的時間範圍內在哺乳動物中產生治療反應（如上文所述）。發明所屬技術領域中具有通常知識者應認識到，確切劑量和組成以及最適當的遞送攝生法的選擇也將受以下以及其他者影響：調配物的藥理特性、所治療病況的性質和嚴重程度、和接受者的身體狀況和精神敏銳度、以及待治療的患者的年齡、狀況、體重、性別和反應，和疾病的階段/嚴重程度、以及患者之間的遺傳差異。
在本文所述的用途和方法中，LRA及其鹽和包含它們的調配物還可以與一種或多種可用於治療炎症和/或炎性病症的活性成分（其他抗炎劑）組合。因此，此類患者也可能（和/或已經）正在接受基於投予一種或多種此類其他活性成分的療法，吾人將所述療法意指為在用根據本發明的LRA治療之前、之外、和/或之後接受處方劑量的一種或多種本文提及的那些活性成分。
可在炎症的治療中與LRA/其鹽組合使用的此類抗炎劑包括可用於治療炎症和/或以炎症作為其症狀之一為特徵的疾病的治療劑（例如，LRA）。取決於待治療的病況，此類抗炎劑可以包括NSAID、皮質類固醇、止痛劑和某些酶（諸如胰蛋白酶），例如如下文所述。也可以將本發明化合物與白三烯B4（LTB4）組合。
如本文所述的LRA及其鹽還可以與一種或多種貽貝黏附蛋白（MAP）組合用於治療炎症，所述貽貝黏附蛋白包括可能來源於自貽貝物種（諸如貽貝（藍貽貝））的任何黏附蛋白，包括來源於或可能來源於貽貝的全長蛋白質，包括所有亞型，諸如膠原蛋白pre-COL-P、pre-COL-D和pre-COL-NG，貽貝足絲基質蛋白PTMP和DTMP，更佳為mfp或mefp（諸如mefp-2、mefp-3、mefp-4、mefp-5、mefp-6，尤其是mefp-1），並且包括任何這些蛋白質（諸如mefps）的混合物或組合。儘管上述MAP亞型的混合物/組合可以與本發明連結的MAP｢組分｣的形式提供，但是吾人所偏好者是，主要MAP亞型（例如，mefp-1）的純度是至少25%，以任何這種混合物的總量的重量計。
天然存在的MAP可以例如通過混合吸附色譜法（參見中國專利號ZL200710179491.0）、通過羧甲基離子交換色譜法（參見中國專利號ZL200710179492.5）、和/或通過鹽析和透析（中國專利號ZL200910087567.6）來製備。MAP的商業來源包括USUN Bio Co.（中國；以MAP Medical Device®出售）、BD Biosciences（美國）、Kollodis（韓國）和Biopolymer（瑞典）。可替代地，可以使用已知的重組DNA方法來生產MAP。
MAP的衍生物包括分離的（例如，藥學上可接受的衍生物），諸如較低分子量的產品（例如具有在約500 Da至約2,000（例如，約1,200，諸如約800）Da範圍內的分子量），其可允許更容易地滲透通過生物膜，諸如皮膚屏障或黏膜表面。此類衍生物還可以包括如下其他化合物，其包含與在天然存在的MAP中已鑒定的序列相同的或為其（例如，次要）變體的胺基酸序列，並且其可以通過化學方法和/或生物學方法（例如，天然存在的MAP的化學修飾或直接合成）來合成。吾人將｢在天然存在的MAP中鑒定的胺基酸序列的（例如，次要）變體｣意指為，其在可測量的程度上不負面影響相關天然存在的MAP的必要特性的該等序列之變化。
例如，分離的具有如下序列的十肽化合物： Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys（mefp-1十肽，SEQ ID No: 1；參見Waite,Int. J. Adhesion and Adhesives ,7 , 9 (1987)）。MAP肽可以以天然存在的MAP的低分子量衍生物的形式而衍生和/或分離，或者可以被合成，例如如Yamamoto在J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 , 613 (1987)中所描述。還參見Dalsin等人,J. Am. Chem. Soc. ,125 , 4253 (2003)；以及 類似物Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys（SEQ ID No: 2；參見例如，Kanyalkar等人Biomaterials , 389 (2002)和Belli等人Dental Materials ,26 , e125 (2010)） 是可與根據本發明的LRA或其鹽組合的藥學上可接受的MAP的低分子量衍生物。
MAP的此類衍生物可以單獨用於根據本發明的組合產品中，或者與一種或多種其他此類衍生物和/或一種或多種上述全長MAP組合使用。
水溶液局部調配物產品中MAP及其衍生物的適當濃度可以是約0.01（例如，約0.1）至約15.0（例如，約1.5）mg/mL，並且適當的pH值在約1.0至約7.0的範圍內（例如，約3.0至約6.5），與所用的調配物是如上文所述的組合製劑還是部件套組（kit of parts）無關。此類水溶液的合適的商業來源包括USUN Bio Co.，中國江蘇省江陰市。
MAP及其衍生物的適當局部劑量在約0.1至約50 µg/cm2 處理面積的範圍內，諸如約1至約20 µg/cm2 治療面積，包括約2至約10 µg/cm2 治療面積，諸如約5 µg/cm2 治療面積。
可與根據本發明的LRA/其鹽組合的其他較佳的藥劑包括LTB4（用於治療傷口和燒傷）和胰蛋白酶（用於治療與例如病毒感染相關的黏膜炎症）。
本發明的調配物還可以與其他治療劑組合，所述其他治療劑在被投予時已知會產生為其副作用的炎症。
此類組合療法提供了至少一種如上文所定義的LRA或其鹽與一種或多種此類其他抗炎劑的聯合投予，並且因此可以呈分開的調配物，其中該等調配物的至少一種包含LRA/鹽，並且至少一種包含另一種抗炎劑，或者可以呈（即，調配成）組合製劑（即，呈包括兩種活性成分的單一調配物）。
因此，進一步提供了： (1) 調配物（例如，藥物和/或局部調配物），其包括LRA或其鹽或溶劑合物；另一種抗炎劑，或已知會產生為其副作用的炎症的藥劑；和（例如，藥學上可接受的）賦形劑（例如，佐劑、稀釋劑或載體），所述調配物在下文中被稱為｢組合製劑｣；以及 (2) 部件套組，其包含如下組分： (A) 包括與（例如，藥學上可接受的）佐劑、稀釋劑或載體混合的LRA或其鹽或溶劑合物的調配物（例如，藥物和/或局部調配物）；和 (B)  包括與（例如，藥學上可接受的）佐劑、稀釋劑或載體混合的另一種抗炎劑或已知會產生為其副作用的炎症的藥劑的調配物（例如，藥物和/或局部調配物）， 所述組分 (A) 和 (B) 各自以適合於與彼此聯合投予的形式提供。
根據本發明的另外方面，提供了製備如上所定義的部件套組的方法，所述方法包括使如上所定義的組分 (A) 與如上所定義的組分 (B) 連結，因此使所述兩種組分適合於與彼此聯合投予。
吾人將使兩種組分彼此｢連結｣包括部件套組的組分 (A) 和 (B) 可以： (i) 呈分開的調配物（即，彼此獨立）來提供，所述分開的調配物隨後被放在一起以用於在組合療法中與彼此聯合使用；或者 (ii) 一起包裝並且呈｢組合包｣的分開的組分之形式以用於在組合療法中與彼此聯合使用。
因此，進一步提供了部件套組，其包含： (I) 如本文所定義的組分 (A) 和 (B) 之一；以及 (II) 將所述組分與所述兩種組分中的另一種聯合使用的說明。
為了提供重複給藥，本文所述的部件套組可以包含多於一個包括適當量/劑量的LRA/鹽的調配物和/或多於一個包括適當量/劑量的另一種抗炎劑的調配物。如果存在多於一個調配物（包含任一種活性化合物），則此類調配物在任一種化合物的劑量、一種或多種化學組成和/或一種或多種物理形式的方面可以相同或者可以不同。
關於如本文所述的部件套組，吾人將｢與......聯合投予｣包括，在相關病況的治療過程中順序地、分開地和/或同時地投予包含LRA（或其鹽）和其他抗炎劑的相應調配物。
因此，關於根據本發明的組合產品，術語｢與......聯合投予｣包括，組合產品的兩種組分（LRA和其他抗炎劑）被一起或在時間上足夠接近地投予（可選地重複地），以使患者在相關病況的治療過程中能夠受到有益作用，所述有益作用大於在如果在相同治療過程中在不存在另一種組分的情況下單獨投予（可選地重複地）包含LRA/鹽的調配物或包含另一種藥劑的調配物的情況。對組合是否提供關於特定病況以及在其治療過程中的更大有益作用的確定將取決於待治療或預防的病況，但是可以由發明所屬技術領域中具有通常知識者例行地實現。
此外，在根據本發明的部件套組的上下文中，術語｢與......聯合｣包括，兩種調配物中的一種或另一種可以在投予另一種組分之前、之後和/或與其同時被投予（可選地重複地）。當在此上下文中使用時，術語｢同時投予｣和｢與......同時投予｣包括，個別劑量的相關LRA/鹽和其他抗炎劑在彼此的48小時（例如，24小時）內被投予。
在本發明的另外方面，提供了用於製備如上文所定義的組合製劑的方法，所述方法包括使如上文所定義的LRA或其鹽、其他抗炎劑或已知會產生為其副作用的炎症的藥劑和至少一種（例如，藥學上可接受的）賦形劑連結。
關於根據本發明的組合產品，較佳的是LRA不是孟魯司特。
無論在本文何處（例如，在諸如活性成分的濃度和/或劑量的量、分子量或pH的上下文中）使用詞語｢約｣時，應意識到，此類變數是近似的並且因此可以相對於本文指定的數位變化± 10%，例如± 5%、較佳地± 2%（例如，± 1%）。在這方面，術語｢約10%｣意指例如關於數字10的± 10%，即在9%與11%之間。
本發明的調配物具有以下優點：它們可用於多種以炎症為特徵的病況，無論所述病況是器官炎性疾病本身還是與炎症相關的或以炎症為特徵的（例如，傷口、燒傷或病毒感染）。
本文所述的調配物、用途和方法還可以具有以下優點：在上文提及的病況的治療中，相比於在先前技術中已知的類似調配物或方法（治療），它們可以對於醫師和/或患者而言更方便、更有效、毒性更低、具有更廣泛的活性範圍、更有效力、產生更少副作用、或者它/它們可具有其他有用的藥理特性，無論用於治療炎症、炎性病症或以炎症作為症狀為特徵的病症（包括傷口）還是在其他方面。
通過以下實施例說明本發明，其中，對於各種調配物，包括本發明的調配物，圖1顯示了在小鼠耳腫脹模型中的腫脹率；並且圖2顯示了在急性傷口小鼠模型中未癒合傷口率。 實施例  實施例1 Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys的合成
將Fmoc-Lys-Boc-Wang樹脂（0.3 mmol/g；GLS180322-41301，GL Biochem，中國上海）裝載到反應管柱中。
將2公升的二氯甲烷（DCM；Shandong Jinling Chemical Industry Inc. Co.，中國山東）添加到管柱中並且允許將樹脂浸泡約半小時。然後將DCM抽出，並且使用2公升的N,N-二甲基甲醯胺（DMF；Shandong Shitaifeng Fertilizer Industry Inc. Co.，中國山東）將管柱洗滌三次。
將200 mL的哌啶（Shanghai Li Ming Industry and Trade Co., Ltd.，中國）與1公升的DMF混合，並且用作脫保護溶液。15分鐘後將液體排乾，並且將管柱用DMF洗滌六次。
將69 g的Fmoc-Tyr(tBu)-OH（GLS170916-36901，GL Biochem）和48 g的2-(1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基銨四氟硼酸鹽（TBTU；GL Biochem）溶解於300 mL的DMF中並且添加到反應管柱中。然後添加53 mL的N,N-二異丙基乙胺（DIPEA；Suzhou Highfine Biotech Co. Ltd，中國江蘇）。反應時間是一小時。
取樣並且使用茚三酮（Shanghai Shanpu Chemical Co. Ltd，中國）偵測反應何時完成。在此時，將液體排乾並且將殘餘物用DMF洗滌三次。
重複上述偶聯步驟以偶聯相同量的剩餘胺基酸：Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-4-Hyp(tBu)-OH、Fmoc-4-Hyp(tBu)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH和Fmoc-Ala-OH。
在反應序列結束時，以上述方式添加在DMF中的20%哌啶作為脫保護溶液。然後在15分鐘後將液體排乾，並且將管柱用DMF、DCM和甲醇各分別洗滌3次。
將液體排乾以獲得與樹脂結合的多肽。
添加適當量的裂解物以浸沒與樹脂結合的多肽，所述裂解物由95%三氟乙酸（TFA）、2.5%水和2.5%三異丙基矽烷（Tis）構成。將混合物放在振搖器上，並在30ºC至35ºC下孵育2小時。然後通過過濾除去樹脂。
將無水冰醚添加到濾液中，將濾液離心並且棄去上清液。將所得物用無水冰醚洗滌三次。將分離的肽通過脫水乾燥以獲得128 g的粗多肽，將其進一步純化以提供70.7 g的純化的肽，將所述純化的肽用於下述實驗中。
LCMS（管柱：GS-120-5-C18-BIO；偵測：在220 nm下的UV；溶劑A：在MeCN中的0.1% TFA；溶劑A：在水中的0.1% TFA；流速1.0 mL/min.；體積：10 µL）：在14.351 min.時m/z 592.65 [M+2H]2+（97.89%）。
實施例1的化合物在下文中被稱為｢化合物A｣。 實施例2 小鼠耳腫脹模型
將由Changzhou Cvens Experimental Animal Co. Ltd.提供的35只6-8周齡並且平均體重為18-25 g的健康雄性BALB/c小鼠圈養並且照顧約1周，然後進行實驗。圈養溫度為25ºC-27ºC，濕度為74%，12小時週期的光照與黑暗交替，並且自由獲取食物和水。將小鼠隨機分為4組，如下表1所述，其中每組5只小鼠。
每隻小鼠的左耳用作自體對照。將每隻小鼠的右耳通過各種不同的處理進行處理，如下表1所概括。將20 μL的二甲苯（Shanghai Aladdin Bio-Chem Technology Co., Ltd.，中國上海）施用於每只小鼠的右耳的內側和外側。在約4分鐘內，耳開始腫脹。然後，將不同量的每種研究治療或媒介物（如下表1所述）施用於每組的右耳。將小鼠放回它們的籠中。
根據以下程序製備基礎乳膏。
製備由以下組分組成的第一混合物：脫水山梨糖醇硬脂酸酯（0.6 g）、聚山梨醇酯80（1 g）、十六烷醇（2 g）、辛酸/癸酸甘油酯（5 g）、液體石蠟（4 g）、單硬脂酸甘油酯（2 g）和凡士林（5 g）（均為Sinopharm Chemical Reagent Co. Ltd.）。將組分混合在一起，並且在攪拌下加熱至85ºC，直至混合物完全熔化。
還製備由以下組分組成的第二混合物：甲基纖維素（0.5 g）、甘油（4 g）、繭蜜糖（0.5 g）、聚乙二醇200（4 g）、苯氧基乙醇（0.3 g）和乙基己基丙三醇（0.1 g）（均為Sinopharm Chemical Reagent Co. Ltd.）和純淨水（69.45 g）。將組分混合在一起，並且在攪拌下加熱至85ºC，以形成均勻的膠體懸浮液。
將含脫水山梨糖醇硬脂酸酯的混合物和含甲基纖維素的混合物合併。將矽油（0.5 g）添加到所得混合物中，然後將所述混合物通過使用乳化設備快速攪拌五分鐘來乳化。將所得乳液冷卻至55ºC，以給出基礎乳膏。
使用以下程序製備基於孟魯司特（MON）的乳膏。將孟魯司特鈉（14 mg；Arromax Pharmatech Co., Ltd，中國蘇州）溶解於DMSO（0.6 mL Shanghai Aladdin Bio-Chem Technology Co., Ltd，中國上海）中。將孟魯司特溶液添加到2.2 g的基礎乳膏中，並且將混合物攪拌直至均勻。
使用相同程序製備紮魯司特乳膏（ZAF）,不同之處在於用紮魯司特（50 mg；Shanghai Aladdin Bio-Chem Technology Co., Ltd，中國上海）替代孟魯司特，並且使用9.4 g的基礎乳膏。
使用與紮魯司特乳膏相同的程序製備普侖司特乳膏（PRA），不同之處在於用半水合普侖司特（50 mg；Anhui Heryi pharmaceutical Co., Ltd，中國安徽）替代紮魯司特。
通過添加乙酸***（5 mg；Fuyuan Pharmaceutical Co. Ltd.，中國安徽）與10 g的基礎乳膏製備***乳膏（DEX），並且將混合物攪拌直至均勻。將***乳膏用作陽性對照。 表1
組 藥物濃度 在右耳上投予的藥物 藥物總量（μg/小鼠）
模型 / 二甲苯 /
DEX 5 mg/10 g 二甲苯 + DEX乳膏 400
MON 5 mg/g 二甲苯 + MON乳膏 500
ZAF 5 mg/g 二甲苯 + ZAF乳膏 500
PRA 5 mg/g 二甲苯 + PRA乳膏 500
40分鐘後通過頸脫位犧牲小鼠。切下左耳和右耳。使用直徑為8 mm的皮袋（Electron Microscopy Sciences，美國哈特菲爾德）從兩耳的相同部位取下一片耳。記錄重量重量並且並且如下計算腫脹率： 腫脹率 = (右耳重量 - 左耳重量)/左耳重量 × 100% 並且結果在圖1中示出。
結果顯示，孟魯司特、紮魯司特和普侖司特乳膏顯著減少了二甲苯引起的腫脹。 實施例3 急性傷口模型
6-8周齡的雄性C57BL/6小鼠由Changzhou Cvens Experimental Animal Co. Ltd提供。在進行任何實驗之前，將小鼠在標準條件下（在恒定溫度或22ºC ± 2ºC下，12小時週期的光照與黑暗交替）圈養並且用標準小鼠飼料及水飼喂持續約一周。
使用腹膜內3%水合氯醛（Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.；1 mL/10 g體重）誘發全身麻醉。用嬰兒剃毛器剃除背部毛髮並且用乳膏脫毛。用75%醇擦拭並且消毒皮膚區域兩次。
使用直徑為12 mm的EMS皮膚生檢打孔器（Electron Microscopy Sciences，郵政信箱550，賓夕法尼亞州哈特菲爾德工業路（Industry Road）1560號，19440）在背部中線上製造兩個相鄰的圓形傷口。這兩個圓彼此相切，並且沿上切線和下切線切開圓之間的皮膚。使用剪刀修剪傷口。傷口是橢圓形的。去除全層皮膚並且深度到達筋膜。將傷口在不縫合的情況下敞開。
化合物A（參見上述實施例1）以粉末形式從GL Biochem獲得。製備由以下組分組成的化合物A的水凝膠（A）：描述於下表2中的量的活性成分、甲基纖維素（2.5%）、丙二醇（11%）、丙三醇（11%）和1%乙酸（pH調節劑；0至0.5 g）。所有賦形劑均獲得自Sinopharm Chemical Reagent Co. Ltd。凝膠由注射用水製成。注射用水的量是變化的並且可以由(100%-2.5%-11%-11%-W乙酸 %-W化合物 A %)計算。
根據描述於實施例2的以下程序製備基礎乳膏。
使用描述於上述實施例2中的程序製備基於孟魯司特的乳膏（MON），不同之處在於使用9.4 g的基礎乳膏。
使用相同的程序製備基於孟魯司特苯乙烯（從中國食品藥品檢定研究院獲得）的乳膏（DMON），不同之處在於用孟魯司特雜質B（14 mg；藥物標準材料，中國食品藥品檢定研究院（NIFDC））替代孟魯司特，並且使用2.2 g的基礎乳膏。
使用相同程序製備紮魯司特乳膏（ZAF）,不同之處在於用紮魯司特（50 mg；Shanghai Aladdin Bio-Chem Technology Co., Ltd，中國上海）替代孟魯司特，並且使用9.4 g的基礎乳膏。
使用與紮魯司特乳膏相同的程序製備普侖司特乳膏（PRA），不同之處在於用普侖司特（50 mg；Anhui Heryi pharmaceutical Co., Ltd，中國安徽）替代紮魯司特。
從第0天到第7天每天一次，以50 μL/傷口局部投予不同的藥物。將水凝膠和乳膏放入1 mL注射器中以基於重量和體積的校準來測量劑量。給予模型組相同量的生理鹽水。本實驗中有11個組，包括88只小鼠，如下表2所示。
購買重組人表皮生長因子（rhEGF，Shanghai Haohai Biological Technology Co. Ltd，中國上海）並且根據製造商的說明進行製備。將凍乾的rhEGF粉末（100000 IU/小瓶）溶解於20 mL的生理鹽水中以製備濃度為5000 IU/mL的溶液。本實驗中rhEGF的工作劑量為1285 IU/傷口。
在投予之前將化合物A的水凝膠和其他四種藥物的乳膏混合在一起，並且然後施用於組合療法組的動物的傷口。 表2
組 含義 劑量（/傷口/天）
模型 具有傷口的C57小鼠/生理鹽水 /
rhEGF 具有傷口的C57小鼠/rhEGF 1285 IU
A 具有傷口的C57小鼠/化合物A凝膠 12.25 μg
MON 具有傷口的C57小鼠/孟魯司特鈉乳膏 200 μg
DMON 具有傷口的C57小鼠/孟魯司特苯乙烯乳膏 200 μg
ZAF 具有傷口的C57小鼠/紮魯司特乳膏 200 μg
PRA 具有傷口的C57小鼠/普侖司特乳膏 200 μg
A + MON 具有傷口的C57小鼠/化合物A凝膠和孟魯司特乳膏 6.13 μg化合物A + 100 μg MON
A + DMON 具有傷口的C57小鼠/化合物A凝膠和孟魯司特苯乙烯乳膏 6.13 μg化合物A + 100 μg DMON
A + ZAF 具有傷口的C57小鼠/化合物A凝膠和紮魯司特乳膏 6.13 μg化合物A + 100 μg ZAF
A + PRA 具有傷口的C57小鼠/化合物A凝膠和普侖司特乳膏 6.13 μg化合物A + 100 μg PRA
從第0天開始，每隔一天拍攝各傷口的照片，並且將其掃描到電腦中。使用ImageJ圖像分析軟體（National Institute of Health，美國）計算傷口面積。
未癒合傷口面積表示為占原始傷口面積的百分比： At /A0 × 100%， 其中A0 和At 分別是指在第0天的初始面積和在測量日期（時間t）的傷口面積。
未癒合傷口率在圖2中示出。結果顯示，所有藥物調配物均促進傷口癒合效果。組合組表現最佳。化合物A水凝膠加紮魯司特乳膏的組合促進了最佳恢復率，比模型組的快47%。 實施例4 特發性肺纖維化（IPF）模型
將50隻成年SD大鼠（Zhejiang Experimental Animal Center（動物生產許可證號：SCXK（浙江，Chi-00，雌雄各半保持在21ºC-26ºC相對濕度為40%-70%下，同時自由獲取食物和水。
適應性飼喂7天后，將大鼠隨機分為5組：假手術組、特發性肺纖維化模型組、Monte胃管灌食投予組、Monte吸入投予組和吡非尼酮（pirfenidone）對照組。
將大鼠麻醉並且以仰臥姿勢放置在手術臺上，暴露出氣管。通過氣管軟骨之間的間隙，以5 mg/kg將150 μL的鹽水溶液中的博來黴素（注射用鹽酸博來黴素，Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co. Ltd，中國）注入氣管。（投予假手術組等體積的生理鹽水。）
在投予後將大鼠豎直提起並且旋轉以允許藥物均勻分散。一旦大鼠恢復，在大約7天后，根據下表1投予它們不同的藥物。 表1
組 處理 劑量 體積
假手術 鹽水 50 μL 0.15 mL
IPF模型組 鹽水 50 μL 0.15 mL
陽性對照 吡非尼酮 120 mg/kg 1 mL/200 g
Monte口服 孟魯司特鈉 10 mg/kg 1 mL/200 g
Monte吸入 孟魯司特鈉 65 μg/大鼠 0.15 mL
在孟魯司特吸入組中，使用YLS-8B多功能咳嗽和哮喘誘發儀（Jinan Yiyan Technology Development Co., Ltd，中國）將孟魯司特鈉霧化，並且經由吸入（0.15 mL/min）投予1分鐘，每天一次持續28天。在其他組中，通過胃內投予來投予孟魯司特鈉和吡非尼酮（Etuary®，Beijing Continent Pharmaceutical Co., Ltd.，中國北京）持續28天。
研究以下觀察指標。 1)   總體觀察大鼠的活動、對外界刺激的敏感性、皮毛光澤、毛髮顏色、嘴、嘴唇、鼻、重量、飲食、呼吸和死亡率（每天）。 2)   確定大鼠的肺器官係數和肺乾濕重量比率（即，動物的肺器官重量與動物的體重的比率，即內臟與體重的比率）。 3)   在肺纖維化形成期間，生長因子（TGF-β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和與纖維化發作有關的其他細胞介素的表達。使用標準ELISA方法偵測肺組織中TGF-β、TNF-α、IL-1β、丙二醛（MDA）的含量以及超氧化物歧化酶（SOD）的活性。 4)   偵測肺中膠原蛋白和纖維蛋白代謝物（羥基脯胺酸，HYP）的含量，作為評估肺纖維化程度的特定指標。 5)   偵測肺組織的組織病理學變化，所述組織病理學變化是最重要且最客觀的用於評估肺纖維化的指標。
孟魯司特對博來黴素誘發的肺纖維化大鼠的肺係數和HYP、MDA、SOD含量的影響結果示於下表2中。 表2
肺係數（%） HYP （μg/g濕重） MDA （U/mg蛋白質） SOD （U/mg蛋白質）
假手術 4.85 ± 0.26 527.12 ± 34.82 0.12 ± 0.02 51.22 ± 1.07
模型組 6.49 ± 0.69 1245.06 ± 65.20 0.66 ± 0.08 41.89 ± 2.82
Monte口服 5.51 ± 0.36 569.99 ± 18.81 0.25 ± 0.13 49.13 ± 3.56
Monte吸入 5.56 ± 0.53 785.59 ± 63.37 0.44 ± 0.09 44.14 ± 1.77
陽性對照 5.54 ± 0.51 755.49 ± 66.64 0.24 ± 0.05 48.59 ± 2.36
以上結果表明，當通過口服和吸入途徑投予時，孟魯司特均消除了大鼠的博來黴素誘發的肺纖維化中的肺水腫反應，表現為降低的肺組織的乾濕重量比率和肺係數。在兩個孟魯司特組中，HYP（膠原蛋白合成的主要組分）的合成均降低，這表明了抗纖維化功效。
孟魯司特鈉對組織中TNF-α、IL-10、α-SMA、TGF-β1含量的影響示於下表3中。 表3
TNF-α（pg/mg蛋白質） IL-10（pg/mg蛋白質） α-SMA （pg/mg蛋白質） TGF-β1（ng/mg蛋白質）
假手術 181.85 ± 27.34 42.73 ± 1.60 9.37 ± 0.72 0.4 ± 0.06
模型組 301.69 ± 28.97 59.50 ± 5.92 13.71 ± 1.41 0.55 ± 0.05
Monte口服 220.74 ± 26.79 45.45 ± 3.90 11.59 ± 2.90 0.45 ± 0.03
Monte吸入 182.24 ± 25.27 38.49 ± 2.08 9.08 ± 0.89 0.43 ± 0.02
陽性對照 208.41 ± 17.73 43.52 ± 4.30 10.98 ± 0.93 0.41 ± 0.03
在兩個孟魯司特組中，炎性細胞介素（諸如TNF-α、IL-10）以及與纖維化相關的因子（像α-SMA和IL-1β）的產生均降低。
組織病理學檢查的結果顯示，組織損傷的程度顯著降低，表現為組織損傷得分降低、支氣管肺炎減輕和支氣管周圍纖維化組織增生減輕。 實施例5 用於結腸炎和便秘的孟魯司特凝膠
患者是一名30多歲的年輕婦女，其患有嚴重的便秘（由腸道蠕動緩慢引起）持續超過10年，並且被診斷為患有結腸炎伴內痔和外痔。儘管大便中沒有血，沒有胃痛或任何其他不適，但是長期便秘使患者感到非常不適。患者經常去社區醫療中心，並且食用乳果糖、麥麩和冷藏的乳酸菌。醫生開出的處方為上午利多卡因、建它黴素和甲硝唑灌腸劑，下午中藥黃柏液，持續一周。在第二周，醫生開出的處方為每天輪換西藥和中藥灌腸劑。儘管灌腸劑確實改善了排便，但是不能治癒便秘。
每天使用孟魯司特凝膠（5 mg/g，一包2 g凝膠；參見下文）持續約一個月後，患者停止使用灌腸劑和食用乳酸菌，並且能夠每天排便。現在，患者在感到不適時僅需使用一次或兩次凝膠。
根據以下程序製備孟魯司特凝膠。
將0.5 g的孟魯司特鈉（Tianyu Pharmaceutical Co.，中國浙江）溶解於42.2 g的蒸餾水中，並且然後緩慢添加20.0 g的羥丙基-β-環糊精（HP-β-CD，Shandong Binzhou Zhiyuan Biotechnology Co., Ltd.）並且攪拌混合物直至均勻。添加24 g的羥丙基甲基纖維素（HPMC，Rohm Haas Electronic Materials (Shanghai) Co., Ltd.）5%水溶液，並且將混合物充分混合。
將3.4 g的磷酸二氫鉀（China Pharmaceutical Group Chemical Reagents Co., Ltd）和0.8 g的氫氧化鈉（China Pharmaceutical Group Chemical Reagents Co., Ltd）溶解於500 g的蒸餾水中，以製備pH為7.30-7.50的緩衝溶液。
將0.3 g EDTA-2Na（China Pharmaceutical Group Chemical Reagents Co., Ltd）溶解於36.67 g的上述緩衝溶液中，並且然後將3.0 g的硫代硫酸鈉和30 mg的氯化苄烷銨（China Pharmaceutical Group Chemical Reagents Co., Ltd）溶解到混合物中。
在恆定攪拌下，將13.3 g的上述混合物添加到孟魯司特溶液中。將此調配物放在一邊靜置直至所有氣泡消失。
無
[圖1]顯示了各種種調配物在小鼠耳腫脹模型中的腫脹率。
[圖2]顯示了各種調配物在急性傷口小鼠模型中未癒合傷口率。
Figure 109100890-A0101-11-0002-1

Claims (52)

  1. 適用於、和/或經包裝並且呈現用於局部投予的調配物，其包含與局部佐劑、稀釋劑或載體混合的白三烯受體拮抗劑或其鹽或溶劑合物。
  2. 如請求項1之調配物，其中所述白三烯受體拮抗劑選自西那司特（cinalukast）、泊比司特（pobilukast）、普侖司特（pranlukast）和紮魯司特（zafirlukast）的群組。
  3. 如請求項1之調配物，其中所述白三烯受體拮抗劑是式I的化合物：
    Figure 03_image001
    其中： R1 選自由-C(CH3 )2 OR7 、-C(=O)CH3 、-C(CH3 )=CH2 、-C(CH3 )2 H、-C(CH3 )(OH)CO2 H、-C(CH3 )(OH)CH2 OH和-C(=O)NH2 所組成的群組； R2 和R3 獨立地是H或-OH； R4 是H、-OH、-OS(O)2 CH3 、式II的結構片段：
    Figure 03_image004
    或式III的結構片段：
    Figure 03_image006
    其中所述式II和III的片段中的波浪線代表各個片段與所述式I的化合物的附接點，並且n是0、1或2； 所述式I的化合物中的虛線代表可選的雙鍵，並且當存在雙鍵時，R5 代表H，並且當不存在雙鍵時，R5 代表H或如上所定義的式II的結構片段； R6 是H或Cl； R8 選自由-C(O)R9 、-CN和式IV的結構片段所組成的群組：
    Figure 03_image008
    其中所述式IV的片段中的波浪線代表與所述式II的結構片段的附接點， R9 是-NH2 或-OR10 ； R11 是H或OH；並且 R7 和R10 獨立地是H、-CH3 或葡萄糖醛酸苷殘基， 或其區域異構物（regioisomer）、幾何異構物、或立體異構物。
  4. 如請求項3之調配物，其中，在所述式I的化合物中，R4 是式II的結構片段並且呈以下構型：
    Figure 03_image020
    其中n、R8 和R11 是如在請求項3中所定義的。
  5. 如請求項3或請求項4之調配物，其中，在所述式I的化合物中，R4 代表式II或III的結構片段，並且n是0。
  6. 如請求項3至5中任一項之調配物，其中，在所述式I的化合物中，R4 代表式II的結構片段並且R11 是H。
  7. 如請求項3至6中任一項之調配物，其中，在所述式I的化合物中，R4 代表式II的結構片段，並且R8 代表-C(O)R9 。
  8. 如請求項7之調配物，其中R9 是-OH。
  9. 如請求項3至8中任一項之調配物，其中，在所述式I的化合物中，R1 選自由-C(CH3 )2 OR7 、-C(=O)CH3 、-C(CH3 )=CH2 和-C(CH3 )2 H所組成的群組。
  10. 如請求項9之調配物，其中R1 選自由-C(CH3 )2 OH、-C(=O)CH3 、-C(CH3 )=CH2 和-C(CH3 )2 H所組成的群組。
  11. 如請求項3至10中任一項之調配物，其中，在所述式I的化合物中，R2 是H。
  12. 如請求項3至11中任一項之調配物，其中，在所述式I的化合物中，R3 是H。
  13. 如請求項3至12中任一項之調配物，其中，在所述式I的化合物中，虛線代表雙鍵，並且雙鍵兩側的喹啉環與中心1,3-二取代的苯基環呈反式位置。
  14. 如請求項3至13中任一項之調配物，其中，在所述式I的化合物中，R6 是Cl。
  15. 如請求項3至14中任一項之調配物，其中，在所述式I的化合物中，R1 是-C(CH3 )OR7 。
  16. 如請求項15之調配物，其中R7 是H。
  17. 如請求項3至16中任一項之調配物，其中，在所述式I的化合物中，R1 是-C(CH3 )=CH2 或-C(CH3 )H。
  18. 如請求項3至17中任一項之調配物，其中所述式I的化合物是孟魯司特苯乙烯。
  19. 如請求項3至17中任一項之調配物，其中所述式I的化合物是氫化孟魯司特苯乙烯。
  20. 如前述請求項中任一項之調配物，其是藥學調配物。
  21. 如請求項3至20中任一項所定義的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其用作藥物。
  22. 一種藥學調配物，其包含與藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載體混合的如請求項3至19中任一項所定義的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
  23. 如請求項1至20或22中任一項之調配物，其中所述調配物呈乳膏或軟膏的形式。
  24. 如請求項23之調配物，其包含聚乙二醇。
  25. 如請求項24之調配物，其中所述聚乙二醇是聚乙二醇400。
  26. 一種組合產品，其包含： (a) 至少一種貽貝黏附蛋白或其衍生物；和 (b) 白三烯受體拮抗劑或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
  27. 如請求項26之組合產品，其包含包括以下者的藥學調配物：至少一種貽貝黏附蛋白或其衍生物；白三烯受體拮抗劑或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物；和藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載體。
  28. 如請求項26之組合產品，其包含含有如下組分的部件套組： (A) 包括與藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載體混合的至少一種貽貝黏附蛋白或其衍生物的藥學調配物；和 (B) 包括與藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載體混合的白三烯受體拮抗劑或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物的藥學調配物， 其中所述組分 (A) 和 (B) 各自以適合於與彼此聯合投予的形式提供。
  29. 一種部件套組，其包含： (I) 如請求項28所定義的組分 (A) 和 (B) 之一；以及 (II) 將所述組分與所述兩種組分中的另一種聯合使用的說明。
  30. 如請求項28或請求項29之部件套組，其中組分 (A) 和 (B) 適合於順序、分開和/或同時用於治療炎性病症。
  31. 如請求項26至30中任一項之組合產品，其中所述至少一種貽貝黏附蛋白包含mefp-1。
  32. 如請求項26至30中任一項之組合產品，其包含貽貝黏附蛋白的衍生物，所述衍生物是序列Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys的肽或其鹽或者Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-Tyr-Lys或其鹽。
  33. 如請求項26至32中任一項之組合產品，其中一種或多種所述調配物呈乳膏或軟膏的形式。
  34. 如請求項1至25中任一項之調配物或如請求項26至33中任一項之組合產品，其中所述白三烯受體拮抗劑不是孟魯司特。
  35. 一種如請求項1至25或34中任一項之調配物或如請求項26至33中任一項之組合產品之用途，其用於製造供治療炎症、炎性病症、和/或以炎症為特徵的病症或病況之用的醫藥品。
  36. 如請求項1至25或24中任一項之調配物或如請求項26至34中任一項之組合產品，其用於治療炎症、炎性病症、和/或以炎症為特徵的病症或病況。
  37. 一種治療炎症、炎性病症、和/或以炎症為特徵的病症或病況的方法，所述方法包括向需要這種治療的患者投予如請求項1至25或34中任一項之調配物或如請求項26至34中任一項之組合產品。
  38. 如請求項35之用途、如請求項36之用於所述用途的調配物或組合產品、或如請求項37之方法，其中所述炎性病症選自乾癬、痤瘡、濕疹、皮炎、鼻炎、咽炎和慢性阻塞性肺病。
  39. 如請求項38之用途、用於所述用途的調配物、用於所述用途的組合產品、或方法，其中所述皮炎是異位性皮膚炎或類固醇依賴性皮炎。
  40. 如請求項35之用途、如請求項36之用於所述用途的調配物或組合產品、或如請求項37之方法，其中所述以炎症為特徵的病況或病症是傷口或燒傷。
  41. 如請求項40之用途、用於所述用途的調配物、用於所述用途的組合產品、或方法，其中所述傷口是擦傷、劃痕、切口、撕裂、皮膚穿刺、撕脫、瘀傷、疤痕或水疱或與前述中的任一種相關的瘙癢。
  42. 如請求項35之用途、如請求項36之用於所述用途的調配物或組合產品、或如請求項37之方法，其中所述以炎症為特徵的病況或病症是結腸炎、炎性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、胃潰瘍化（gastrohelcosis）、胃炎、胃潰瘍（gastric ulcer）、胃癌、便秘、胃炎、與影響胃腸道的癌症和/或感染相關的炎症、胃食道逆流疾病、或痔瘡。
  43. 如請求項35至42中任一項之用途、用於所述用途的調配物、用於所述用途的組合產品、或方法，其中病況是通過向相關炎症部位直接局部投予來治療。
  44. 如請求項43之用途、用於所述用途的調配物、用於所述用途的組合產品、或方法，其中所述投予是向皮膚的。
  45. 如請求項43之用途、用於所述用途的調配物、用於所述用途的組合產品、或方法，其中所述投予是向黏膜表面的。
  46. 一種如請求項1至25或33中任一項之調配物或如請求項24至34中任一項之組合產品的用途，其用於製造供治療特發性肺纖維化之用的醫藥品。
  47. 如請求項1至25或34中任一項之調配物或如請求項26至34中任一項之組合產品，其用於治療特發性肺纖維化。
  48. 一種治療特發性肺纖維化的方法，所述方法包括向需要這種治療的患者投予如請求項1至23或34中任一項之調配物或如請求項26至34中任一項之組合產品。
  49. 如請求項46之用途、如請求項47之用於所述用途的調配物或組合產品、或如請求項48之方法，其中所述投予是局部的。
  50. 如請求項49之用途、用於所述用途的調配物、用於所述用途的組合產品、或方法，其中所述投予是向肺直接局部投予。
  51. 一種用於製備如請求項1至25或34中任一項之藥學調配物的方法，所述方法包括使如請求項1至25或34中任一項所定義的白三烯受體拮抗劑與一種或多種佐劑、稀釋劑或載體連結。
  52. 一種用於製備如請求項28至34中任一項之部件套組的方法，所述方法包括使所述部件套組的組分 (A) 與所述部件套組的組分 (B) 連結。
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