TW202039453A

TW202039453A - 用於治療或預防痛風或高尿酸血症之化合物晶型

Info

Publication number: TW202039453A
Application number: TW108144814A
Authority: TW
Inventors: 順啟顏; 禮恬葉; 箏珍李; 瑞平王
Original assignee: 美商安索治療公司
Priority date: 2018-12-06
Filing date: 2019-12-06
Publication date: 2020-11-01
Also published as: EP3890723A1; TWI828817B; IL283663A; CN113226302A; CN113226302B; BR112021010708A2; EP3890723A4; AU2019394974A1; WO2020118113A1; CA3121913A1; US20220024889A1; EA202191545A1; SG11202105745UA; KR20210100677A; JP2022511800A

Abstract

本文中描述(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮及其溶劑化物之晶型。

Description

用於治療或預防痛風或高尿酸血症之化合物晶型

高尿酸血症係由尿酸之過度產生或不足***引起，且認為其為會顯著損害生活品質之若干疾病之致病因素。例如，認為高尿酸血症為痛風之致病因素，痛風為發炎性關節炎之最普遍形式，特徵在於由尿酸鹽晶體累積引起之關節嚴重疼痛及壓痛。具有降低之毒性的有效降低血清尿酸(sUA)之痛風/高尿酸血症藥物的識別代表未滿足之醫療需求，其將對患者產生有益影響。

於一個態樣中，本文中描述(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑化物之晶型。

於一個實施例中，為(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑化物之晶型，其中該(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮之晶型為具有以下至少一種性質之3型： (a)與圖 1 中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (b)具有6.8° 2-θ、13.6° 2-θ、14.6° 2-θ、21.2° 2-θ、24.2° 2-θ、24.7° 2-θ、26.7° 2-θ、及27.5° 2-θ處之特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (c)與圖 2 中所述者實質上類似之熱重分析(TGA)； (d)與圖 3 中所述者實質上類似之DSC溫譜圖； (e)具有在約147℃下開始吸熱之DSC溫譜圖； (f)非吸濕性；或 (g)其組合。

有些實施例為(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑化物之晶型，其中該晶型具有與圖 1 中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。

有些實施例為(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑化物之晶型，其中該晶型具有在6.8° 2-θ、13.6° 2-θ、14.6° 2-θ、21.2° 2-θ、24.2° 2-θ、24.7° 2-θ、26.7° 2-θ、及27.5° 2-θ處之特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。

有些實施例為(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑化物之晶型，其中該晶型具有與圖 2 中所述者實質上類似之熱重分析(TGA)。

有些實施例為(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑化物之晶型，其中該晶型具有與圖 3 中所述者實質上類似之DSC溫譜圖。

有些實施例為(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑化物之晶型，其中該晶型具有在約147℃下開始吸熱之DSC溫譜圖。

有些實施例為(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑化物之晶型，其中該晶型係非吸濕的。

有些實施例為(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑化物之晶型，其中該晶型之特徵為具有以下性質：(a)與圖 1 中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖；(b)具有6.8° 2-θ、13.6° 2-θ、14.6° 2-θ、21.2° 2-θ、24.2° 2-θ、24.7° 2-θ、26.7° 2-θ、及27.5° 2-θ處之特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖；(c)與圖 2 中所述者實質上類似之熱重分析(TGA)；(d)與圖 3 中所述者實質上類似之DSC溫譜圖；(e)具有在約147℃下開始吸熱之DSC溫譜圖；及(f)非吸濕性。

有些實施例為(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑化物之晶型，其中該晶型係獲自甲苯、甲苯/庚烷或乙酸乙酯/庚烷。

於另一實施例中，為(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑化物之晶型，其中該(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮之晶型為具有以下至少一種性質之2型： (a)與圖 4 中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (b)具有8.3° 2-θ、10.7° 2-θ、16.6° 2-θ、19.7° 2-θ、23.7° 2-θ、25.0° 2-θ、25.6° 2-θ、及27.1° 2-θ處之特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (c)與圖 5 中所述者實質上類似之熱重分析(TGA)； (d)與圖 6 中所述者實質上類似之DSC溫譜圖； (e)具有在約139℃下開始吸熱之DSC溫譜圖； (f)非吸濕性；或 (g)其組合。

有些實施例為(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑化物之晶型，其中該晶型具有與圖 4 中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。

有些實施例為(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑化物之晶型，其中該晶型具有在8.3° 2-θ、10.7° 2-θ、16.6° 2-θ、19.7° 2-θ、23.7° 2-θ、25.0° 2-θ、25.6° 2-θ、及27.1° 2-θ處之特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。

有些實施例為(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑化物之晶型，其中該晶型具有與圖 5 中所述者實質上類似之熱重分析(TGA)。

有些實施例為(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑化物之晶型，其中該晶型具有與圖 6 中所述者實質上類似之DSC溫譜圖。

有些實施例為(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑化物之晶型，其中該晶型具有在約139℃下開始吸熱之DSC溫譜圖。

有些實施例為(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑化物之晶型，其中該晶型之特徵為具有以下性質：(a)與圖 4 中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖；(b)具有8.3° 2-θ、10.7° 2-θ、16.6° 2-θ、19.7° 2-θ、23.7° 2-θ、25.0° 2-θ、25.6° 2-θ、及27.1° 2-θ處之特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖；(c)與圖 5 中所述者實質上類似之熱重分析(TGA)；(d)與圖 6 中所述者實質上類似之DSC溫譜圖；(e)具有在約139℃下開始吸熱之DSC溫譜圖；及(f)非吸濕性。

有些實施例為(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑化物之晶型，其中該晶型係獲自庚烷或乙酸乙酯/庚烷。

有些實施例為(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮之晶型，其中該晶型未經溶劑化。

有些實施例為(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮之晶型，其中該晶型係無水。

於另一實施例中，為(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑化物之晶型，其中該(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮之晶型為具有以下至少一種性質之1型： (a)與圖 7 中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (b)具有5.6° 2-θ、11.5° 2-θ、13.8° 2-θ、14.3° 2-θ、17.0° 2-θ、18.9° 2-θ、27.9° 2-θ、及31.4° 2-θ處之特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (c)與圖 8 中所述者實質上類似之熱重分析(TGA)； (d)與圖 9 中所述者實質上類似之DSC溫譜圖； (e)具有在約80℃下開始吸熱之DSC溫譜圖；或 (f)其組合。

有些實施例為(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑化物之晶型，其中該晶型具有與圖 7 中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。

有些實施例為(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑化物之晶型，其中該晶型具有在5.6° 2-θ、11.5° 2-θ、13.8° 2-θ、14.3° 2-θ、17.0° 2-θ、18.9° 2-θ、27.9° 2-θ、及31.4° 2-θ處之特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。

有些實施例為(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑化物之晶型，其中該晶型具有與圖 8 中所述者實質上類似之熱重分析(TGA)。

有些實施例為(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑化物之晶型，其中該晶型具有與圖 9 中所述者實質上類似之DSC溫譜圖。

有些實施例為(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑化物之晶型，其中該晶型具有在約80℃下開始吸熱之DSC溫譜圖。

有些實施例為(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑化物之晶型，其中該晶型之特徵為具有以下性質：(a)與圖 7 中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖；(b)具有5.6° 2-θ、11.5° 2-θ、13.8° 2-θ、14.3° 2-θ、17.0° 2-θ、18.9° 2-θ、27.9° 2-θ、及31.4° 2-θ處之特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖；(c)與圖 8 中所述者實質上類似之熱重分析(TGA)；(d)與圖 9 中所述者實質上類似之DSC溫譜圖；及(e)具有在約80℃下開始吸熱之DSC溫譜圖。

有些實施例為(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑化物之晶型，其中該晶型係獲自甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯、水、乙腈、庚烷、丙酮、第三丁基甲基醚、2-丁酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃或其組合。

有些實施例為(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑化物之晶型，其用於藥劑。

有些實施例為(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮，其中(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮係無水。

於另一態樣中，本文中描述醫藥組合物，其包含(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑化物之晶型，及選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之至少一種非活性成分。

於另一態樣中，本文中描述包含(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑化物之晶型之醫藥組合物，其經調配用於口服、靜脈內、肌肉內或皮下投與。

於另一態樣中，本文中描述一種為有需要之個體治療高尿酸血症或痛風之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之本文中所述之(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑化物之晶型。有些實施例為一種為有需要之個體治療高尿酸血症或痛風之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之本文中所述之(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑化物之晶型，其中(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮係經口投與。有些實施例為一種為有需要之個體治療高尿酸血症或痛風之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之本文中所述之(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑化物之晶型，其中該治療上有效量與食物一起服用。有些實施例為一種為有需要之個體治療高尿酸血症或痛風之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之本文中所述之(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑化物之晶型，其中該治療上有效量不與食物一起服用。有些實施例為一種為有需要之個體治療高尿酸血症或痛風之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之本文中所述之(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑化物之晶型，其中(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮係每日一次向該個體投與。有些實施例為一種為有需要之個體治療高尿酸血症或痛風之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之本文中所述之(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑化物之晶型，其中(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮係每日兩次向該個體投與。

於一些實施例中，本文中描述一種為有需要之個體治療高尿酸血症或痛風之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之本文中所述之(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑化物之晶型，其進一步包括投與至少一種另外治療劑。於一些實施例中，本文中描述一種為有需要之個體治療高尿酸血症或痛風之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之本文中所述之(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑化物之晶型，其進一步包括投與黃嘌呤氧化酶抑制劑。於一些實施例中，本文中描述一種為有需要之個體治療高尿酸血症或痛風之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之本文中所述之(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑化物之晶型，其進一步包括投與黃嘌呤氧化酶抑制劑，其中該黃嘌呤氧化酶抑制劑為別嘌呤醇(allopurinol)、氧嘌呤醇(oxypurinol)、非布司他(febuxostat)、托匹司他(topiroxostat)或肌醇(inositol)。於一些實施例中，本文中描述一種為有需要之個體治療高尿酸血症或痛風之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之本文中所述之(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑化物之晶型，其進一步包括投與鈉-葡萄糖共轉運蛋白-2 (SGLT2)抑制劑。於一些實施例中，本文中描述一種為有需要之個體治療高尿酸血症或痛風之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之本文中所述之(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑化物之晶型，其進一步包括投與SGLT2抑制劑，其中該SGLT2抑制劑係選自卡格列淨(canagliflozin)、達格列淨(dapagliflozin)、依帕列淨(empagliflozin)、依帕列淨/利格列汀(linagliptin)、依帕列淨/二甲雙胍(metformin)及達格列淨/二甲雙胍。於一些實施例中，本文中描述一種為有需要之個體治療高尿酸血症或痛風之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之本文中所述之(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑化物之晶型，其進一步包括投與黃嘌呤氧化酶抑制劑及SGLT2抑制劑。於一些實施例中，本文中描述一種為有需要之個體治療高尿酸血症或痛風之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之本文中所述之(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑化物之晶型，其進一步包括投與黃嘌呤氧化酶抑制劑及SGLT2抑制劑，其中該黃嘌呤氧化酶抑制劑為別嘌呤醇、氧嘌呤醇、非布司他、托匹司他或肌醇，及該SGLT2抑制劑係選自卡格列淨、達格列淨、依帕列淨、依帕列淨/利格列汀、依帕列淨/二甲雙胍及達格列淨/二甲雙胍。

交互參照

本申請案主張2018年12月6日申請之PCT/CN2018/119567及2019年12月5日申請之專利合作條約申請案編號PCT/US2019/064784之權益，該等申請案之全文係以引用的方式併入本文中。以引用的方式併入

本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案係以引用的方式併入本文中至可適用及相關程度且程度如同明確且個別指示將各個別公開案、專利或專利申請案以引用的方式併入般。

苯溴馬隆(Benzbromarone)為有效降低血清尿酸sUA及治療痛風之促尿酸***劑。已發現使用苯溴馬隆治療可導致sUA之降低，甚至於單個劑量後及於多個劑量後繼續降低，及該長期療法可使sUA進入＜6 mg/dL之靶水平。然而，於某些患者中，苯溴馬隆係與肝毒性相關。高比例之此等患者發展急性肝衰竭，從而導致死亡或緊急肝移植。因此，美國從未批准使用苯溴馬隆。此外，苯溴馬隆之肝毒性導致其於2003年在歐洲被撤回。苯溴馬隆係藉由CYP2C9轉化成反應性代謝物。苯溴馬隆藉由CYP2C9經由6-OH苯溴馬隆代謝為5,6-二羥基苯溴馬隆，接著氧化5,6-二羥基苯溴馬隆成反應性鄰醌中間體。據信，苯溴馬隆肝毒性之機理為其藉由CYP2C9之肝代謝之結果以及6-OH苯溴馬隆及其另外代謝物對粒線體功能之可能影響(Iwamura等人，Drug Metabolism and Disposition, 2011, 39, 838-846；Uchida等人，Drug Metab. Pharmacokinet., 2010, 25, 605-610)。

本文中描述(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮(化合物1)，苯溴馬隆之4,5,6,7-四氘代類似物之晶型。化合物1顯示較苯溴馬隆更佳的活體外URAT1效力。化合物1亦證實相較於苯溴馬隆改善之代謝特性。化合物1於人類微粒體中較苯溴馬隆更穩定。該化合物之CYP2C9代謝途徑顯著減少且不形成6-OH苯溴馬隆5,6-二OH苯溴馬隆代謝物。因此，化合物1代表用於治療高尿酸血症及痛風之前瞻性治療劑，其具有改善之肝毒性特性。化合物 1

於一個實施例中，為(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮。「化合物1」或「(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮」係指具有下列結構之化合物：

。

於一些實施例中，化合物1包含溶劑加成形式(溶劑化物)。溶劑化物含有化學計量或非化學計量量之溶劑，且在產物形成或與醫藥上可接受之溶劑(諸如水、乙醇、甲醇、第三丁基甲基醚(MTBE)、二異丙基醚(DIPE)、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、異丙醇、甲基異丁基酮(MIBK)、甲基乙基酮(MEK)、丙酮、硝基甲烷、四氫呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二噁烷、庚烷、甲苯、苯甲醚、乙腈及類似者)單離之過程期間形成。於一些實施例中，使用(但不限於) 3類溶劑形成溶劑化物。於一些實施例中，使用(但不限於) 2類溶劑形成溶劑化物。溶劑之類別係於例如協調人類使用藥品註冊之技術要求的國際會議(the International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH)，「Impurities: Guidelines for Residual Solvents Q3C(R6),」 (2016年10月)中定義。當溶劑為水時形成水合物，或當溶劑為醇時形成醇化物。

於其他實施例中，化合物1係呈各種形式製備，該等形式包括(但不限於)非晶型相、結晶形式、研磨形式及奈米粒子形式。

雖然意欲不局限於任何特定理論，但是某些固體形式藉由適用於醫藥及治療劑型之物理性質(例如，穩定性、溶解度及溶解速率)表徵。此外，雖然不希望局限於任何特定理論，但是某些固體形式藉由影響特定製程(例如，產率、過濾、洗滌、乾燥、研磨、混合、製錠、流動性、溶解、調配及凍乾)之物理性質(例如，密度、可壓縮性、硬度、形態學、開裂、黏性、溶解度、吸水性、電性質、熱行為、固態反應性、物理穩定性及化學穩定性)表徵，該等製程使某些固體形式適用於製造固體劑型。此等性質可使用特定分析化學技術測定，該等技術包括固態分析技術(例如X-射線繞射、顯微鏡、光譜學及熱分析)，如本文中所述。晶型

醫藥化合物之固體形式之識別及選擇係複雜的，考慮到固體形式之變化可影響各種物理性質及化學性質，該等性質可除其他重要醫藥特徵外尤其於加工、調配、穩定性、生物可利用率、儲存及操作(例如船運)中提供效益或缺點。可用醫藥固體包括結晶固體及非晶型固體，取決於產品及其投與模式。非晶型固體之特徵在於缺少長程結構有序，然而結晶固體之特徵在於結構週期性。醫藥固體之所需類別取決於特定應用；有時根據例如增強之溶解特性選擇非晶型固體，而結晶固體可係諸如例如物理或化學穩定性之性質所需。

無論結晶或非晶型，醫藥化合物之固體形式包括單組分及多組分固體。在不存在其他化合物下，單組分固體基本上由醫藥化合物或活性成分組成。單組分結晶材料中之多樣化可潛在產生於多晶型現象，其中針對特定醫藥化合物存在多個三維排列。

應注意，不可預先預測化合物之晶型是否已存在，更不用說如何成功製備該等晶型(參見，例如，Braga及Grepioni, 2005, 「Making crystals from crystals: a green route to crystal engineering and polymorphism,」Chem. Commun. :3635-3645 (關於晶體工程，若說明不是非常精確及/或若其他外部因素影響製程，則結果可係不可預測的)；Jones等人，2006, 「Pharmaceutical Cocrystals: An Emerging Approach to Physical Property Enhancement,」MRS Bulletin 31 :875-879 (目前一般不可電腦預測甚至最簡單分子之可觀察多晶型物之數目)；Price, 2004, 「The computational prediction of pharmaceutical crystal structures and polymorphism,」Advanced Drug Delivery Reviews 56 :301-319 (「價格」)；及Bernstein, 2004, 「Crystal Structure Prediction and Polymorphism,」ACA Transactions 39 :14-23 (在可宣稱預測晶體結構之能力的任何信心程度之前，仍需要學習及進行大量事情，比多晶型形式少得多))。

針對給定醫藥化合物，可能固體形式之多樣性創造物理及化學性質之潛在多樣性。固體形式之發現及選擇於開發有效、穩定及可銷售醫藥產品中係極其重要。結晶化合物 1 ， 3 型

於一些實施例中，化合物1係結晶。於一些實施例中，化合物1係結晶及無水。於一些實施例中，結晶化合物1為3型，其特徵為具有以下至少一種性質： (a)與圖 1 中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (b)具有6.8° 2-θ、13.6° 2-θ、14.6° 2-θ、21.2° 2-θ、24.2° 2-θ、24.7° 2-θ、26.7° 2-θ、及27.5° 2-θ處之特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (c)與圖 2 中所述者實質上類似之熱重分析(TGA)； (d)與圖 3 中所述者實質上類似之DSC溫譜圖； (e)具有在約147℃下開始吸熱之DSC溫譜圖； (f)非吸濕性；或 (g)其組合。

於一些實施例中，結晶化合物1，3型之特徵為具有選自(a)至(f)之性質中之至少兩者。於一些實施例中，結晶化合物1，3型之特徵為具有選自(a)至(f)之性質中之至少三者。於一些實施例中，結晶化合物1，3型之特徵為具有選自(a)至(f)之性質中之至少四者。於一些實施例中，結晶化合物1，3型之特徵為具有選自(a)至(f)之性質中之至少五者。於一些實施例中，結晶化合物1，3型之特徵為具有性質(a)至(f)。

於一些實施例中，結晶化合物1，3型具有與圖 1 中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。於一些實施例中，結晶化合物1，3型具有在6.8° 2-θ、13.6° 2-θ、14.6° 2-θ、21.2° 2-θ、24.2° 2-θ、24.7° 2-θ、26.7° 2-θ、及27.5° 2-θ處之特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。於一些實施例中，結晶化合物1，3型具有與圖 2 中所述者實質上類似之熱重分析(TGA)溫譜圖。於一些實施例中，結晶化合物1，3型具有與圖 3 中所述者實質上類似之DSC溫譜圖。於一些實施例中，結晶化合物1，3型具有在約147℃下開始吸熱之DSC溫譜圖。於一些實施例中，結晶化合物1，3型係非吸濕的。於一些實施例中，結晶化合物1，3型係獲自甲苯、甲苯/庚烷或乙酸乙酯/庚烷。於一些實施例中，結晶化合物1，3型係獲自甲苯。於一些實施例中，結晶化合物1，3型係獲自甲苯/庚烷。於一些實施例中，結晶化合物1，3型係獲自乙酸乙酯/庚烷。於一些實施例中，結晶化合物1，3型經溶劑化。於一些實施例中，結晶化合物1，3型未經溶劑化。結晶化合物 1 ， 2 型

於一些實施例中，結晶化合物1為2型，其特徵為具有以下至少一種性質： (a)與圖 4 中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (b)具有8.3° 2-θ、10.7° 2-θ、16.6° 2-θ、19.7° 2-θ、23.7° 2-θ、25.0° 2-θ、25.6° 2-θ、及27.1° 2-θ處之特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (c)與圖 5 中所述者實質上類似之熱重分析(TGA)； (d)與圖 6 中所述者實質上類似之DSC溫譜圖； (e)具有在約139℃下開始吸熱之DSC溫譜圖； (f)非吸濕性；或 (g)其組合。

於一些實施例中，結晶化合物1，2型之特徵為具有選自(a)至(f)之性質中之至少兩者。於一些實施例中，結晶化合物1，2型之特徵為具有選自(a)至(f)之性質中之至少三者。於一些實施例中，結晶化合物1，2型之特徵為具有選自(a)至(f)之性質中之至少四者。於一些實施例中，結晶化合物1，2型之特徵為具有選自(a)至(f)之性質中之至少五者。於一些實施例中，結晶化合物1，2型之特徵為具有性質(a)至(f)。

於一些實施例中，結晶化合物1，2型具有與圖 4 中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。於一些實施例中，結晶化合物1，2型具有在8.3° 2-θ、10.7° 2-θ、16.6° 2-θ、19.7° 2-θ、23.7° 2-θ、25.0° 2-θ、25.6° 2-θ、及27.1° 2-θ處之特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。於一些實施例中，結晶化合物1，2型具有與圖 5 中所述者實質上類似之熱重分析(TGA)溫譜圖。於一些實施例中，結晶化合物1，2型具有與圖 6 中所述者實質上類似之DSC溫譜圖。於一些實施例中，結晶化合物1，2型具有在約139℃下開始吸熱之DSC溫譜圖。於一些實施例中，結晶化合物1，2型係非吸濕的。於一些實施例中，結晶化合物1，2型係獲自甲苯、甲苯/庚烷或乙酸乙酯/庚烷。於一些實施例中，結晶化合物1，2型係獲自甲苯。於一些實施例中，結晶化合物1，2型係獲自甲苯/庚烷。於一些實施例中，結晶化合物1，2型係獲自乙酸乙酯/庚烷。於一些實施例中，結晶化合物1，2型經溶劑化。於一些實施例中，結晶化合物1，2型未經溶劑化。結晶化合物 1 ， 1 型

於一些實施例中，結晶化合物1為1型，其特徵為具有以下至少一種性質： (a)與圖 7 中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (b)具有5.6° 2-θ、11.5° 2-θ、13.8° 2-θ、14.3° 2-θ、17.0° 2-θ、18.9° 2-θ、27.9° 2-θ、及31.4° 2-θ處之特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (c)與圖 8 中所述者實質上類似之熱重分析(TGA)； (d)與圖 9 中所述者實質上類似之DSC溫譜圖； (e)具有在約80℃下開始吸熱之DSC溫譜圖；或 (f)其組合。

於一些實施例中，結晶化合物1，1型之特徵為具有選自(a)至(e)之性質中之至少兩者。於一些實施例中，結晶化合物1，1型之特徵為具有選自(a)至(e)之性質中之至少三者。於一些實施例中，結晶化合物1，1型之特徵為具有選自(a)至(e)之性質中之至少四者。於一些實施例中，結晶化合物1，1型之特徵為具有性質(a)至(e)。

於一些實施例中，結晶化合物1，1型具有與圖 7 中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。於一些實施例中，結晶化合物1，1型具有在5.6° 2-θ、11.5° 2-θ、13.8° 2-θ、14.3° 2-θ、17.0° 2-θ、18.9° 2-θ、27.9° 2-θ、及31.4° 2-θ處之特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。於一些實施例中，結晶化合物1，1型具有與圖 8 中所述者實質上類似之熱重分析(TGA)溫譜圖。於一些實施例中，結晶化合物1，1型具有與圖 9 中所述者實質上類似之DSC溫譜圖。於一些實施例中，結晶化合物1，1型具有在約80℃下開始吸熱之DSC溫譜圖。於一些實施例中，結晶化合物1，1型係非吸濕的。於一些實施例中，結晶化合物1，1型係獲自甲苯、甲苯/庚烷或乙酸乙酯/庚烷。於一些實施例中，結晶化合物1，1型係獲自甲苯。於一些實施例中，結晶化合物1，1型係獲自甲苯/庚烷。於一些實施例中，結晶化合物1，1型係獲自乙酸乙酯/庚烷。於一些實施例中，結晶化合物1，1型經溶劑化。於一些實施例中，結晶化合物1，1型未經溶劑化。製備結晶化合物 1

於一些實施例中，如實例中所述製備化合物1之晶型。應注意，本文中所示之溶劑、溫度及其他反應條件可變化。

於某些實施例中，本文中提供用於製備化合物1之固體形式之方法，其包括1)在第一溫度(例如約50℃)下獲得含於溶劑中之化合物1之飽和溶液；2)在第一溫度下添加反溶劑至飽和溶液中；3)冷卻至第二溫度(例如約-5℃至室溫)；及4)若存在沉澱，則收集固體，及若不存在沉澱，則蒸發溶劑以收集固體；及5)視情況乾燥。於某些實施例中，本文中提供用於製備化合物1之固體形式之方法，其包括1)在約50℃下獲得含於溶劑中之化合物1之飽和溶液；2)在約50℃下添加反溶劑至飽和溶液中；3)冷卻至約室溫；及4)若存在沉澱，則收集固體，及若不存在沉澱，則蒸發溶劑以收集固體；及5)視情況空氣乾燥。於某些實施例中，溶劑及反溶劑之體積比為約1:9。於某些實施例中，溶劑及反溶劑之體積比為約1:4。於某些實施例中，溶劑及反溶劑之體積比為約1:2。於某些實施例中，溶劑及反溶劑之體積比為約1:1。於某些實施例中，用於製備化合物1之固體形式之方法為反溶劑再結晶實驗。

於另一實施例中，結晶化合物1，3型係實質上純的。於某些實施例中，該實質上純的結晶化合物1，3型係實質上無其他固體形式，例如，非晶型固體。於某些實施例中，該實質上純的結晶化合物1，3型之純度係不低於約95%、不低於約96%、不低於約97%、不低於約98%、不低於約98.5%、不低於約99%、不低於約99.5%或不低於約99.8%。

於另一實施例中，結晶化合物1，2型係實質上純的。於某些實施例中，該實質上純的結晶化合物1，2型係實質上無其他固體形式，例如，非晶型固體。於某些實施例中，該實質上純的結晶化合物1，2型之純度係不低於約95%、不低於約96%、不低於約97%、不低於約98%、不低於約98.5%、不低於約99%、不低於約99.5%或不低於約99.8%。

於另一實施例中，結晶化合物1，1型係實質上純的。於某些實施例中，該實質上純的結晶化合物1，1型係實質上無其他固體形式，例如，非晶型固體。於某些實施例中，該實質上純的結晶化合物1，1型之純度係不低於約95%、不低於約96%、不低於約97%、不低於約98%、不低於約98.5%、不低於約99%、不低於約99.5%或不低於約99.8%。適宜溶劑

可向哺乳動物(諸如人類)投與之治療劑必須藉由下列監管指南製備。此等政府監管指南係稱作優良製造實務(Good Manufacturing Practice / GMP)。GMP指南概述活性治療劑之可接受污染水平，諸如，例如，最終產品中之殘餘溶劑之量。於一些實施例中，本文中所揭示之溶劑為適用於GMP設備且符合工業安全顧慮之彼等。溶劑之類別係於例如協調人類使用藥品註冊之技術要求的國際會議(ICH)，「Impurities: Guidelines for Residual Solvents Q3C(R6),」 (2016年10月)中定義。

將溶劑分成3類。1類溶劑係有毒且應避免。2類溶劑為在治療劑之製造期間使用有限之溶劑。3類溶劑為具有低毒潛能及對人類健康較低風險之溶劑。3類溶劑之資料指示其於急性或短期研究中係更少毒性及於遺傳毒性研究中係陰性。

應避免之1類溶劑包括：苯、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷及1,1,1-三氯乙烷。

2類溶劑之實例為：乙腈、氯苯、氯仿、異丙苯、環己烷、1,2-二氯乙烯、二氯甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、1,4-二噁烷、2-乙氧基乙醇、乙二醇、甲醯胺、己烷、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基環己烷、甲基異丁基酮、N-甲基吡咯啶酮、硝基甲烷、吡啶、環丁碸、四氫呋喃、四氫萘、甲苯、1,1,2-三氯乙烯及二甲苯。

具有低毒性之3類溶劑包括：乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、第三丁基甲基醚(MTBE)、二甲亞碸、乙醇、乙酸乙酯、***、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯及三乙胺。

活性醫藥成分(API)中之殘餘溶劑源自API之製造。於一些實例中，實際製造技術沒有完全移除該等溶劑。適當選擇用於合成API之溶劑可以提高產率，或決定諸如晶型、純度及溶解度之特性。因此，溶劑為合成製程中之關鍵參數。

於一些實施例中，包含化合物1之組合物包含有機溶劑。於一些實施例中，包含化合物1之組合物包含殘餘量之有機溶劑。於一些實施例中，包含化合物1之組合物包含殘餘量之3類溶劑。於一些實施例中，該有機溶劑為3類溶劑。於一些實施例中，該3類溶劑係選自由以下組成之群：乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、第三丁基甲基醚(MTBE)、二甲亞碸、乙醇、乙酸乙酯、***、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯及三乙胺。於一些實施例中，該3類溶劑係選自由丙酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、第三丁基甲基醚、庚烷、異丙醇及乙醇組成之群。

於一些實施例中，包含化合物1之組合物包含殘餘量之2類溶劑。於一些實施例中，該有機溶劑為2類溶劑。於一些實施例中，該2類溶劑係選自由以下組成之群：乙腈、氯苯、氯仿、異丙苯、環己烷、1,2-二氯乙烯、二氯甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、1,4-二噁烷、2-乙氧基乙醇、乙二醇、甲醯胺、己烷、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基環己烷、甲基異丁基酮、N-甲基吡咯啶酮、硝基甲烷、吡啶、環丁碸、四氫呋喃、四氫萘、甲苯、1,1,2-三氯乙烯及二甲苯。於一些實施例中，該2類溶劑係選自由乙腈、四氫呋喃及甲苯組成之群。於一些實施例中，該2類溶劑為乙腈。

於一些實施例中，包含化合物1之組合物包含殘餘量之溶劑，針對該溶劑未發現足夠毒理學資料。於一些實施例中，該有機溶劑為未發現足夠毒理學資料之溶劑。於一些實施例中，該溶劑係選自由2-丁酮及2-甲基四氫呋喃組成之群。特定術語

除非另有指定，否則本文中所用之所有技術及科學術語具有與熟習所主張標的歸屬之技術者通常理解相同之含義。應瞭解，以上一般描述及下列詳細描述僅係示例性及解釋性且不限制所主張之任何標的。於本申請案中，除非另有明確指定，否則單數之使用包括複數。必須注意，如本說明書及隨附申請專利範圍中所用，除非上下文中另有明確指示，否則單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個指示物。於本申請案中，除非另有指定，否則使用「或」意指「及/或」。此外，術語「包含(including)」以及其他形式，諸如「包含(include/includes/included)」之使用係不受限制。術語「包括(comprising)」 (及相關術語，諸如「包括(comprise/comprises)」或「具有」或「包含」」)不意欲排除於其他某些實施例中，例如，本文中所述之物質、組合物、方法或製程之任何組合之實施例或類似者可「由所述特徵組成」或「基本上由所述特徵組成」。當提及數字或數值範圍時，術語「約」意指所提及之數字或數值範圍為實驗變化性內(或統計實驗誤差內)之近似值，及因此數字或數值範圍可在指定數字或數值範圍之1%與15%之間變化。

本文中所用之分段標題係僅出於組織目的且不應解釋為限制所述標的。本申請案中所引用之所有文檔或文檔部分(包括但不限於專利、專利申請案、文章、書籍、手冊及論文)之全文明確地以引用的方式併入本文中。

如本文中所用，關於調配物、組合物或成分之術語「可接受」或「醫藥上可接受」意指對在治療受試者之一般健康不具有持續有害影響或不廢除化合物之生物活性或性質，且相對無毒。

如本文中所用，藉由投與特定化合物或醫藥組合物來「改善」特定疾病、病症或病狀之症狀係指嚴重度之任何減輕、發作之延遲、進展之減慢或持續時間之縮短，無論永久或暫時，持續或短暫，其可歸因於投與化合物或組合物或與之相關。

「生物可利用率」係指遞送至在研究之動物或人類之一般循環中之給藥的化合物1之百分比。通常將經靜脈內投與時之藥物之總暴露(AUC_(0-∞) )定義為100%生物可利用(F%)。「口服生物可利用率」係指與靜脈內注射相比，當醫藥組合物經口服用時，化合物1吸收至一般循環中之程度。

「血漿濃度」係指受試者之血液之血漿組分中之化合物1的濃度。應瞭解，化合物1之血漿濃度可在受試者之間顯著變化，由於關於代謝之變化性及/或與其他治療劑之可能相互作用。根據本文中所揭示之一個實施例，化合物1之血漿濃度可在受試者之間變化。同樣，諸如最大血漿濃度(C_max )或達到最大血漿濃度之時間(T_max )或血漿濃度時間曲線下總面積(AUC_(0-∞) )之值可在受試者之間變化。由於此變化性，構成化合物1之「治療上有效量」所需之量可在受試者之間變化。

如本文中所用，術語「共同投與」或類似者意指包含向單個患者投與所選治療劑，且意欲包含治療方案，其中藉由相同或不同投與途徑或在相同或不同時間投與該等藥劑。

如本文中所用，術語「有效量」或「治療上有效量」係指在投與之藥劑或化合物之足夠量，該藥劑或化合物將緩解在治療之疾病或病狀之症狀中之一或多者至一定程度。結果可為疾病之徵兆、症狀或病因之減少及/或減輕或生物系統之任何其他所需改變。例如，用於治療用途之「有效量」為提供疾病症狀之臨床顯著減少而無不當不利副作用所需之包含如本文中所揭示之化合物之組合物的量。任何個別病例中之適宜「有效量」可使用諸如劑量遞增研究之技術確定。術語「治療上有效量」包括例如預防上有效量。本文中所揭示之化合物之「有效量」為有效達成所需藥理學效果或治療改善而無不當不利副作用之量。應瞭解，「有效量」或「治療上有效量」可在受試者之間變化，由於化合物1代謝、受試者之年齡、體重、一般狀況、在治療之病狀、在治療病狀之嚴重度及處方醫師之判斷的變化。僅舉例而言，治療上有效量可藉由劑量遞增臨床試驗確定。

術語「增強(enhance/enhancing)」意指所需效果之效力或持續時間之增加或延長。舉例而言，「增強」治療劑之效果係指增加或延長效力或持續時間，治療劑對疾病、病症或病狀之治療期間之效果的能力。如本文中所用，「增強有效量」係指足以增強治療劑於治療疾病、病症或病狀中之效果的量。當於患者中使用時，用於此用途之有效量將取決於疾病、病症或病狀之嚴重度及過程、先前療法、患者之健康狀態及對藥物之反應及治療醫師之判斷。

如本文中所用，術語「預防上有效量」係指施用於患者之組合物之量，該組合物將緩解在治療之疾病、病狀或病症之症狀中之一或多者至一定程度。於此等預防性應用中，此等量可取決於患者之健康狀態、體重及類似者。作為實例，吾人可藉由劑量遞增臨床試驗確定此等預防上有效量。

如本文中所用，術語「受試者」係指動物，其為治療、觀察或實驗之對象。僅舉例而言，受試者可為(但不限於)哺乳動物，該哺乳動物包括(但不限於)人類。

如本文中所用，術語「靶活性」係指能由選擇性調節劑調節之生物活性。某些示例性靶活性包括(但不限於)結合親和力、信號轉導、酵素活性、腫瘤生長、發炎或發炎相關之過程及與疾病或病狀相關聯之一或多種症狀之改善。

如本文中所用，術語「治療(treat/treating/treatment)」包括減輕、減少或改善疾病或病狀症狀，預防另外症狀，改善或預防症狀之潛在代謝原因，抑制疾病或病狀，例如，阻止疾病或病狀之發展、緩解疾病或病狀、引起疾病或病狀之消退、緩解由疾病或病狀引起之狀況、或停止疾病或病狀之症狀。術語「治療(treat/treating/treatment)」包括(但不限於)預防性及/或治療性治療。

如本文中所用，IC₅₀ 係指引起在特定反應之最大表現之50%下之劑量依賴性反應之特定測試化合物的劑量、濃度或量，該特定反應藉由該特定測試化合物誘導、激起或加強。醫藥組合物 / 調配物

醫藥組合物可以習知方式使用一或多種生理學上可接受之載劑(包括賦形劑及助劑)調配，該等賦形劑及助劑有助於將活性化合物處理成可醫藥上使用之製劑。適當調配物係取決於所選擇之投與途徑。本文中所述醫藥組合物之概述可見於例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy ，第19版(Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)；Hoover, John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences , Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A.及Lachman, L.編輯，Pharmaceutical Dosage Forms , Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；及Pharmaceutical Dosage Fo rms and Drug Delivery Systems，第7版(Lippincott Williams & Wilkins1999)，其全文係以引用的方式併入本文中。

如本文中所用，醫藥組合物係指(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮(化合物1)與其他化學組分，諸如載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑及/或賦形劑之混合物。醫藥組合物利於向哺乳動物投與化合物。於實踐本文中所提供之治療方法或用途中，向待治療之患有疾病、病症或病狀之哺乳動物投與含於醫藥組合物中之化合物1之治療上有效量。較佳地，該哺乳動物為人類。治療上有效量可取決於疾病之嚴重度、受試者之年齡及相關健康、所用化合物之效力及其他因素廣泛變化。化合物可單獨或與作為混合物之組分之一或多種治療劑組合使用。

有些實施例為一種醫藥組合物，其包含(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮(化合物1)，及選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之至少一種非活性成分。有些實施例為一種醫藥組合物，其包含化合物1之晶型，及選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之至少一種非活性成分。有些實施例為一種醫藥組合物，其包含化合物1，3型之晶型，及選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之至少一種非活性成分。有些實施例為一種醫藥組合物，其包含化合物1，2型之晶型，及選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之至少一種非活性成分。有些實施例為一種醫藥組合物，其包含化合物1，1型之晶型，及選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之至少一種非活性成分。

如本文中所用，術語「醫藥組合」意指產生於混合或組合超過一種活性成分且包含活性成分之固定及非固定組合二者之產品。術語「固定組合」意指活性成分(例如化合物1)及共劑均以單一實體或劑量之形式同時向患者投與。術語「非固定組合」意指活性成分(例如化合物1)及共劑作為分開實體同時、合併或依序(無特定介入時間限制)向患者投與，其中此投與提供兩種化合物於患者體內之有效水平。後者亦適用於混合療法，例如，投與三種或更多種活性成分。

包含本文中所述化合物之醫藥組合物可以習知方式，諸如僅舉例而言藉助習知混合、溶解、製粒、製糖衣丸、粉碎、乳化、膠囊化、包埋或壓製製程製造。劑型

可調配本文中所述之醫藥組合物用於經由任何習知方式包括(但不限於)口服、非經腸(例如靜脈內、皮下或肌肉內)、頰、鼻內、直腸或經皮投與途徑向哺乳動物投與。如本文中所用，使用術語「受試者」或「個體」意指動物，較佳地哺乳動物，包括人類或非人類。可交換使用術語個體、患者及受試者。

此外，可將本文中所述之醫藥組合物(其包含化合物1)調配成任何適宜劑型，包括(但不限於)固體口服劑型、可控釋放調配物、快速熔化調配物、泡騰調配物、錠劑、粉劑、丸劑、膠囊劑、延遲釋放調配物、延長釋放調配物、脈衝式釋放調配物、多粒子調配物及混合立即釋放及可控釋放調配物。

用於口服用途之醫藥製劑可藉由以下獲得：將一或多種固體賦形劑與本文中所述化合物中之一或多者混合，視情況研磨所得混合物，及於添加適宜助劑(若所需)後處理顆粒混合物以獲得錠劑或糖衣錠核。適宜賦形劑包括例如填料諸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素製劑，諸如例如玉米澱粉、小麥澱粉、大米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉；或其他，諸如：聚乙烯吡咯啶酮(PVP或聚維酮)或磷酸鈣。若所需，則可添加崩解劑，諸如交聯羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂或藻酸或其鹽(諸如藻酸鈉)。

可經口使用之醫藥製劑包括由明膠製得之推入配合膠囊，以及由明膠及增塑劑(諸如甘油或山梨醇)製得之軟密封膠囊。該等推入配合膠囊可含有與諸如乳糖之填料、諸如澱粉之黏合劑及/或諸如滑石或硬脂酸鎂之潤滑劑及視情況可選之穩定劑混合之活性成分。於軟膠囊中，可將活性化合物溶解或懸浮於適宜液體(諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇)中。此外，可添加穩定劑。用於口服投與之所有調配物應處於適用於此投與之劑量中。

於一些實施例中，本文中所揭示之固體劑型可呈以下形式：錠劑(包括懸浮錠劑、快速熔化錠劑、咬崩解錠劑、快速崩解錠劑、泡騰錠劑或囊錠劑)、丸劑、粉劑(包括無菌包裝粉劑、可分散粉劑或泡騰粉劑)、膠囊劑(包括軟及硬膠囊二者，例如，自動物源明膠或植物源HPMC製備之膠囊，或「噴撒膠囊(sprinkle capsule)」)、固體分散體、固體溶液、可生物侵蝕劑型、可控釋放調配物、脈衝式釋放劑型、多粒子劑型、小球、顆粒或氣溶膠。於其他實施例中，醫藥調配物係呈粉劑之形式。於仍其他實施例中，醫藥調配物係呈錠劑(包括但不限於快速熔化錠劑)之形式。此外，本文中所述之醫藥調配物可呈單個膠囊或呈多個膠囊劑型投與。於一些實施例中，醫藥調配物以兩個或三個或四個膠囊或錠劑投與。

於一些實施例中，固體劑型(例如錠劑、泡騰錠劑及膠囊)係藉由將化合物1之顆粒與一或多種醫藥賦形劑混合形成散裝摻合組合物來製備。當提及此等散裝摻合組合物為均勻時，意指化合物1之顆粒通過組合物均勻分散使得可將該組合物容易細分成等效單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊劑。個別單位劑量亦可包含膜包衣，其在口服攝取後或在與稀釋劑接觸後崩解。此等調配物可藉由習知藥理學技術製造。

習知藥理學技術包括例如方法中之一者或組合：(1)乾混合，(2)直接壓製，(3)研磨，(4)乾法或無水製粒，(5)濕法製粒，(6)融合。參見，例如，Lachman等人，The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986)。其他方法包括例如噴霧乾燥、鍋包衣、熔融製粒、製粒、流化床噴霧乾燥或包衣(例如沃斯特(wurster)包衣)、切向塗覆、頂部噴霧、製錠、擠出及類似者。

本文中所述之醫藥固體劑型可包含化合物1及一或多種醫藥上可接受之添加劑，諸如相容載劑、黏合劑、填充劑、懸浮劑、調味劑、甜味劑、崩解劑、分散劑、表面活性劑、潤滑劑、著色劑、稀釋劑、增溶劑、潤濕劑、增塑劑、穩定劑、滲透增強劑、潤濕劑、消泡劑、抗氧化劑、防腐劑或其之一或多個組合。於仍其他態樣中，使用標準包衣程序，諸如述於Remington's Pharmaceutical Sciences ，第20版(2000)中之彼等，在化合物1之調配物周圍提供膜包衣。於一個實施例中，化合物1之顆粒中之一些或所有經包衣。於另一實施例中，化合物1之顆粒中之一些或所有經微膠囊化。於仍另一實施例中，化合物1之顆粒未經微膠囊化且未經包衣。

用於本文中所述固體劑型之適宜載劑包括(但不限於)***膠、明膠、膠體二氧化矽、甘油磷酸鈣、乳酸鈣、麥芽糊精、甘油、矽酸鎂、酪蛋白酸鈉、大豆卵磷脂、氯化鈉、磷酸三鈣、磷酸二鉀、硬脂醯乳酸鈉、卡拉膠、單甘油酯、二甘油酯、預凝膠澱粉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素乙酸酯硬脂酸酯、蔗糖、微晶纖維素、乳糖、甘露醇及類似者。

用於本文中所述固體劑型之適宜填充劑包括(但不限於)乳糖、碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、纖維素粉末、葡萄糖、葡萄糖結合劑(dextrate)、葡聚糖、澱粉、預凝膠澱粉、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯硬脂酸酯(HPMCAS)、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨醇、氯化鈉、聚乙二醇及類似者。

為盡可能有效自固體劑型基質釋放化合物1，經常於調配物中使用崩解劑，尤其當用黏合劑壓製劑型時。當水分被吸收至劑型中時，崩解劑幫助劑型基質藉由膨脹或毛細管作用破裂。用於本文中所述固體劑型之適宜崩解劑包括(但不限於)天然澱粉(諸如玉米澱粉或馬鈴薯澱粉)、預凝膠澱粉(諸如National 1551或Amijel^® )或澱粉乙醇酸鈉(諸如Promogel^® 或Explotab^® )、纖維素(諸如木材產品)、甲基結晶纖維素(例如Avicel^® 、Avicel^® PH101、Avicel^® PH102、Avicel^® PH105、Elcema^® P100、Emcocel^® 、Vivacel^® 、Ming Tia^® 及Solka-Floc^® )、甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素或交聯纖維素(諸如交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol^® )、交聯羧甲基纖維素或交聯之交聯羧甲基纖維素)、交聯澱粉(諸如澱粉乙醇酸鈉)、交聯聚合物(諸如交聯聚維酮、交聯聚乙烯吡咯啶酮)、藻酸鹽(諸如藻酸或藻酸鹽，諸如藻酸鈉)、黏土(諸如Veegum^® HV (矽酸鎂鋁))、膠(諸如瓊脂、瓜爾膠、角豆、Karaya、膠質或黃蓍膠)、澱粉乙醇酸鈉、膨潤土、天然海綿、表面活性劑、樹脂(諸如陽離子交換樹脂)、柑桔渣、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鈉與澱粉組合及類似者。於本文中所提供之一些實施例中，該崩解劑係選自由以下組成之群：天然澱粉、預凝膠澱粉、澱粉鈉、甲基結晶纖維素、甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素、交聯之交聯羧甲基纖維素、交聯澱粉(諸如澱粉乙醇酸鈉)、交聯聚合物(諸如交聯聚維酮、交聯聚乙烯吡咯啶酮)、藻酸鈉、黏土或膠。於本文中所提供之一些實施例中，該崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉。

黏合劑賦予固體口服劑型調配物黏結性：針對粉末填充之膠囊調配，其幫助可填充至軟或硬殼膠囊之塞形成及針對錠劑調配物，其確保錠劑於壓製後保持完整且幫助保證在壓製或填充步驟之前之摻合均勻性。適於用作本文中所述固體劑型之黏合劑之材料包括(但不限於)羧甲基纖維素、甲基纖維素(例如Methocel^® )、羥丙基甲基纖維素(例如羥丙基甲基纖維素USP醫藥包衣-603)、羥丙基甲基纖維素乙酸酯硬脂酸酯(Aqoate HS-LF及HS)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(例如Klucel^® )、乙基纖維素(例如Ethocel^® )及微晶纖維素(例如Avicel^® )、微晶葡萄糖、直鏈澱粉、矽酸鎂鋁、多醣酸、膨潤土、明膠、聚乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物、交聯聚維酮、聚維酮、澱粉、預凝膠澱粉、黃蓍膠、糊精、糖(諸如蔗糖(例如Dipac^® )、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、山梨醇、木糖醇(例如Xylitab^® )、乳糖)、天然或合成膠(諸如***膠、黃蓍膠、哥地(ghatti)膠、伊薩波爾(isapol)外殼黏液、澱粉、聚乙烯吡咯啶酮(例如Povidone^® CL、Kollidon^® CL、Polyplasdone^® XL-10及Povidone^® K-12)、落葉松***半乳聚糖、Veegum^® 、聚乙二醇、蠟、藻酸鈉及類似者)。

一般而言，於粉末填充明膠膠囊調配物中使用20至70%之黏合劑含量。錠劑調配物中之黏合劑使用含量會變化，無論是否直接壓製、濕法製粒、滾筒壓製或自身可充當適度黏合劑之其他賦形劑(諸如填料)之使用。熟習此項技術之調配者可確定用於調配物之黏合劑含量，但是錠劑調配物中至多70%之黏合劑使用含量係常見的。

用於本文中所述固體劑型中之適宜潤滑劑或助流劑包括(但不限於)硬脂酸、氫氧化鈣、滑石、玉米澱粉、硬脂醯基富馬酸鈉、鹼金屬及鹼土金屬鹽(諸如鈣、鎂、硬脂酸、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅)、蠟、Stearowet^® 、硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、白胺酸、聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇(諸如Carbowax™、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000)、丙二醇、油酸鈉、二十二烷酸甘油酯、棕櫚硬脂酸甘油酯、苯甲酸甘油酯、月桂基硫酸鎂或鈉及類似者。於本文中所提供之一些實施例中，該潤滑劑係選自由以下組成之群：硬脂酸、氫氧化鈣、滑石、玉米澱粉、硬脂醯基富馬酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅及蠟。於本文中所提供之一些實施例中，該潤滑劑為硬脂酸鎂。

用於本文中所述固體劑型之適宜稀釋劑包括(但不限於)糖(包括乳糖、蔗糖及葡萄糖)、多醣(包括葡萄糖結合劑及麥芽糊精)、聚醇(包括甘露醇、木糖醇及山梨醇)、環糊精及類似者。於本文中所提供之一些實施例中，該稀釋劑係選自由以下組成之群：乳糖、蔗糖、葡萄糖、葡萄糖結合劑、麥芽糊精、甘露醇、木糖醇、山梨醇、環糊精、磷酸鈣、硫酸鈣、澱粉、改性澱粉、微晶纖維素、微纖維素及滑石。於本文中所提供之一些實施例中，該稀釋劑為微晶纖維素。

術語「非水溶性稀釋劑」表示通常用於醫藥調配物中化合物，諸如磷酸鈣、硫酸鈣、澱粉、改性澱粉、微晶纖維素、微纖維素(例如，具有約0.45 g/cm³ 之密度，例如Avicel，粉末狀纖維素)及滑石。

用於本文中所述固體劑型之適宜潤濕劑包括例如油酸、單硬脂酸甘油酯、單油酸脫水山梨糖醇酯、單月桂酸脫水山梨糖醇酯、油酸三乙醇胺、單油酸聚氧乙烯脫水山梨糖醇酯、單月桂酸聚氧乙烯脫水山梨糖醇酯、四級銨化合物(例如Polyquat 10^® )、油酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鎂、多庫酯鈉、乙酸甘油酯、維生素E TPGS及類似者。

用於本文中所述固體劑型之適宜表面活性劑包括例如月桂基硫酸鈉、單油酸脫水山梨糖醇酯、單油酸聚氧乙烯脫水山梨糖醇酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆(polaxomer)、膽汁鹽、單硬脂酸甘油酯、環氧乙烷及環氧丙烷之共聚物(例如Pluronic^® (BASF))及類似者。於本文中所提供之一些實施例中，該表面活性劑係選自由以下組成之群：月桂基硫酸鈉、單油酸脫水山梨糖醇酯、單油酸聚氧乙烯脫水山梨糖醇酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、膽汁鹽、單硬脂酸甘油酯、環氧乙烷及環氧丙烷之共聚物。於一些實施例中，該表面活性劑為月桂基硫酸鈉。

用於本文中所述固體劑型之適宜懸浮劑包括(但不限於)聚乙烯吡咯啶酮(例如聚乙烯吡咯啶酮K12、聚乙烯吡咯啶酮K17、聚乙烯吡咯啶酮K25或聚乙烯吡咯啶酮K30)、聚乙二醇(例如可具有約300至約6000，或約3350至約4000，或約7000至約5400之分子量之聚乙二醇)、乙烯基吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚山梨醇酯-80、羥乙基纖維素、藻酸鈉、膠(諸如例如，黃蓍膠及***膠)、瓜爾膠、黃烷(包括黃原膠)、糖、纖維素(諸如例如，羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素)、藻酸鈉、單月桂酸聚乙氧基化脫水山梨糖醇酯、聚維酮及類似者。

用於本文中所述固體劑型之適宜抗氧化劑包括例如丁基羥基甲苯(BHT)、抗壞血酸鈉及生育酚。

應瞭解，在用於本文中所述固體劑型之添加劑之間存在相當大重疊。因此，以上所列添加劑應僅視作示例性，且不限制可包含於本文中所述固體劑型中之添加劑之類型。此等添加劑之量可藉由熟習此項技術者根據所需特定性質容易確定。

於其他實施例中，醫藥調配物之一或多層經塑化。說明性地，增塑劑一般為高沸點固體或液體。可添加塗覆組合物之約0.01重量%至約50重量% (w/w)之適宜增塑劑。增塑劑包括(但不限於)酞酸二乙酯、檸檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙醯化甘油酯、乙酸甘油酯、聚丙二醇、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸鹽及蓖麻油。

壓製錠劑為藉由壓實上述調配物之散裝摻合物製備之固體劑型。於各種實施例中，設計於口中溶解之壓製錠劑將包含一或多種調味劑。於其他實施例中，該等壓製錠劑將包含包圍最終壓製錠劑之薄膜。於一些實施例中，該薄膜包衣可提供化合物1自調配物之延遲釋放。於其他實施例中，該薄膜包衣幫助患者順服性(例如Opadry^® 包衣或糖包衣)。包含Opadry^® 之薄膜包衣通常範圍自錠劑重量之約1%至約3%。於其他實施例中，該等壓製錠劑包含一或多種賦形劑。

膠囊可例如藉由將化合物1之調配物之散裝摻合物放入膠囊中來製備。於一些實施例中，將該等調配物(非水性懸浮液及溶液)放入軟明膠膠囊中。於一些實施例中，將該等調配物(非水性懸浮液及溶液)放入硬殼明膠膠囊中。於其他實施例中，將該等調配物放入標準明膠膠囊或非明膠膠囊(諸如包含HPMC之膠囊)中。於其他實施例中，將該調配物放入撒膠囊中，其中該膠囊可經整個吞下或該膠囊可經打開及在食用之前將內容物撒在食物上。於一些實施例中，將治療劑量分成多個(例如，兩個、三個或四個)膠囊。於一些實施例中，調配物之整個劑量係以膠囊形式遞送。

於各種實施例中，化合物1之顆粒及一或多種賦形劑經乾摻合及壓製成具有足以提供醫藥組合物之硬度之團塊，諸如錠劑，該醫藥組合物於口服投與後小於約30分鐘、小於約35分鐘、小於約40分鐘、小於約45分鐘、小於約50分鐘、小於約55分鐘、或小於約60分鐘內實質上崩解，從而釋放調配物至胃腸液中。

於另一態樣中，劑型可包括微膠囊調配物。於一些實施例中，一或多種其他相容材料存在於微膠囊材料中。示例性材料包括(但不限於) pH調節劑、侵蝕促進劑、消泡劑、抗氧化劑、調味劑、及載劑材料(諸如黏合劑、懸浮劑、崩解劑、填充劑、表面活性劑、增溶劑、穩定劑、潤滑劑、潤濕劑及稀釋劑)。

可用於本文中所述微膠囊之材料包括與化合物1相容之材料，該等材料將化合物1自其它不相容賦形劑充分單離。與化合物1相容之材料為延遲化合物1之混合物於活體內釋放之彼等。

可用於延遲釋放包含本文中所述化合物之調配物之示例性微膠囊材料包括(但不限於)羥丙基纖維素醚(HPC) (諸如Klucel^® 或Nisso HPC)、經低取代之羥丙基纖維素醚(L-HPC)、羥丙基甲基纖維素醚(HPMC) (諸如Seppifilm-LC、Pharmacoat^® 、Metolose SR、Methocel^® -E、Opadry YS、PrimaFlo、Benecel MP824及Benecel MP843)、甲基纖維素聚合物(諸如Methocel^® -A)、羥丙基甲基纖維素乙酸酯硬脂酸酯Aqoat (HF-LS、HF-LG、HF-MS)及Metolose^® 、乙基纖維素(EC)及其混合物(諸如E461、Ethocel^® 、Aqualon^® -EC、Surelease^® )、聚乙烯醇(PVA) (諸如Opadry AMB)、羥乙基纖維素(諸如Natrosol^® )、羧甲基纖維素及羧甲基纖維素之鹽(CMC) (諸如Aqualon^® -CMC)、聚乙烯醇及聚乙二醇共聚物(諸如Kollicoat IR^® )、單甘油酯(Myverol)、三甘油酯(KLX)、聚乙二醇、改性食物澱粉、丙烯酸聚合物及丙烯酸聚合物與纖維素醚之混合物(諸如Eudragit^® EPO、Eudragit^® L30D-55、Eudragit^® FS 30D、Eudragit^® L100-55、Eudragit^® L100、Eudragit^® S100、Eudragit^® RD100、Eudragit^® E100、Eudragit^® L12.5、Eudragit^® S12.5、Eudragit^® NE30D及Eudragit^® NE 40D)、纖維素乙酸酯酞酸酯、sepifilm (諸如HPMC及硬脂酸之混合物)、環糊精及此等材料之混合物。

於仍其他實施例中，將增塑劑，諸如聚乙二醇(例如PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350及PEG 800)、硬脂酸、丙二醇、油酸、及乙酸甘油酯併入微膠囊材料中。於其他實施例中，可用於延遲釋放醫藥組合物之微膠囊材料係來自USP或國家處方集(National Formulary，NF)。於又其他實施例中，該微膠囊材料為Klucel。於仍其他實施例中，該微膠囊材料為甲基纖維素。

微膠囊化化合物1可藉由若干方法調配，其說明性實例包括例如噴霧乾燥法、紡絲盤式溶劑法、熱熔法、噴霧冷卻法、流化床、靜電沉積、離心擠出、旋轉懸浮分離、液體-氣體或固體-氣體介面處聚合、壓力擠出或噴霧溶劑萃取槽。除了此等外，亦可使用若干化學技術，例如複合凝聚、溶劑蒸發、聚合物-聚合物不相容性、液體介質中之介面聚合、原位聚合、液體內乾燥、及液體介質中去溶劑化。此外，亦可使用其他方法，諸如滾筒壓實、擠出/滾圓、凝聚或奈米粒子塗層。

於一個實施例中，化合物1之顆粒在經調配成上述形式中之一者之前經微膠囊化。於仍另一實施例中，該等顆粒中之一些或大多數在藉由使用標準塗覆程序(諸如述於Remington's Pharmaceutical Sciences ，第20版(2000)中之彼等)進一步調配之前經塗覆。

於其他實施例中，將化合物1之固體劑量調配物用一或多層增塑(塗覆)。說明性地，增塑劑一般為高沸點固體或液體。可添加塗覆組合物之約0.01重量%至約50重量% (w/w)之適宜增塑劑。增塑劑包括(但不限於)酞酸二乙酯、檸檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙醯化甘油酯、乙酸甘油酯、聚丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸鹽及蓖麻油。

於其他實施例中，可調配包含具有化合物1之調配物之粉末以包含一或多種醫藥賦形劑及風味劑。此粉末可例如藉由混合調配物及視情況可選的醫藥賦形劑以形成散裝摻合物組合物來製備。另外實施例亦包含懸浮劑及/或潤濕劑。將此散裝摻合物均勻細分成單位劑量包裝或多劑量包裝單元。

於仍其他實施例中，亦根據本發明製備泡騰粉。泡騰鹽已被用於將藥劑分散於水中用於口服投與。泡騰鹽為顆粒或粗糙粉末，其於乾混合物中含有藥劑，該混合物通常由碳酸氫鈉、檸檬酸及/或酒石酸組成。當將本文中所述組合物之鹽添加至水中時，該等酸與鹼反應釋放二氧化碳氣體，從而引起「泡騰」。泡騰鹽之實例包含例如下列成分：碳酸氫鈉或碳酸氫鈉及碳酸鈉之混合物、檸檬酸及/或酒石酸。導致釋放二氧化碳之任何酸-鹼組合可用於碳酸氫鈉及檸檬酸及酒石酸之組合的地方，只要該等成分適用於醫藥使用及導致約6.0或更高之pH。

於一些實施例中，本文中所述固體劑型可經調配成腸包衣延遲釋放口服劑型，即，呈如本文中所述之醫藥組合物之口服劑型，其利用腸包衣影響胃腸道之小腸中之釋放。該腸包衣劑型可為壓製或模塑或擠出錠劑/模型(包衣或未包衣)，其含有自身經包衣或未經包衣之活性成分及/或其他組合物組分之顆粒、粉末、小球、珠或粒子。該腸包衣口服劑型亦可為膠囊(包衣或未包衣)，其含有自身經包衣或未經包衣之固體載劑或組合物之小球、珠或顆粒。

如本文中所用，術語「延遲釋放」係指遞送使得釋放可在腸道之一些一般可預測位置處實現，該位置較不存在延遲釋放改變的情況下將實現之位置在更遠側。於一些實施例中，延遲釋放之方法為包衣。應施覆任何包衣至足夠厚度使得整個包衣於胃腸液中在低於約5之pH下不溶解，但是在約5及以上之pH下溶解。期望展示pH依賴性溶解度特性之任何陰離子聚合物可於本文中所述方法及組合物中用作腸包衣以達成至下胃腸道之遞送。於一些實施例中，本文中所述聚合物為陰離子羧酸聚合物。於其他實施例中，聚合物及其相容混合物及其性質中之一些包括(但不限於)：

蟲膠(Shellac)，亦稱作純化蟲膠(lac)，獲自昆蟲之樹脂質分泌之精製產物。此包衣於pH ＞7之介質中溶解；

丙烯酸聚合物。丙烯酸聚合物之性能(主要其於生物流體中之溶解度)可基於取代程度及類型變化。適宜丙烯酸聚合物之實例包括甲基丙烯酸共聚物及甲基丙烯酸銨共聚物。Eudragit系列E、L、S、RL、RS及NE (Rohm Pharma)係可得，呈溶解於有機溶劑中、水性懸浮液、或乾粉。Eudragit系列RL、NE及RS於胃腸道中不可溶但是可滲透及主要用於結腸靶向。Eudragit系列E於胃中溶解。Eudragit系列L、L-30D及S於胃中不可溶及於腸中溶解；

纖維素衍生物。適宜纖維素衍生物之實例為乙基纖維素；及纖維素之部分乙酸酯與酞酸酐之反應混合物。性能可基於取代程度及類型變化。纖維素乙酸酯酞酸酯(CAP)在pH ＞6下溶解。Aquateric (FMC)為水基系統及為具有＜1 μm之粒子之噴霧乾燥CAP假膠乳。Aquateric中之其他組分可包括普朗尼克(pluronic)、Tween及乙醯化單甘油酯。其他適宜纖維素衍生物包括：纖維素乙酸酯三苯六甲酸酯(Eastman)、甲基纖維素(Pharmacoat，Methocel)、羥丙基甲基纖維素酞酸酯(HPMCP)、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCS)、及羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(例如AQOAT (Shin Etsu))。性能可基於取代程度及類型變化。例如，HPMCP (諸如HP-50、HP-55、HP-55S或HP-55F等級)係適宜。性能可基於取代程度及類型變化。例如，羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯之適宜等級包括(但不限於)在pH 5下溶解之AS-LG (LF)、在pH 5.5下溶解之AS-MG (MF)、及在更高pH下溶解之AS-HG (HF)。此等聚合物係呈顆粒或呈用於水性分散液之精細粉末提供；聚乙酸酞酸乙烯酯(PVAP)。PVAP在pH ＞5下溶解，且其更少滲透至水蒸氣及胃液。

於一些實施例中，包衣可且通常含有增塑劑及可能其他包衣賦形劑，諸如著色劑、滑石及/或硬脂酸鎂。適宜增塑劑包括檸檬酸三乙酯(Citroflex 2)、乙酸甘油酯(三乙酸甘油酯)、乙醯基檸檬酸三乙酯(Citroflec A2)、Carbowax 400 (聚二乙醇400)、酞酸二乙酯、檸檬酸三丁酯、乙醯化單甘油酯、甘油、脂肪酸酯、丙二醇、及酞酸二丁酯。特定言之，陰離子羧酸丙烯酸聚合物通常含有10至25重量%之增塑劑，尤其酞酸二丁酯、聚二乙醇、檸檬酸三乙酯及乙酸甘油酯。採用習知包衣技術(諸如噴霧或鍋包衣)施覆塗層。塗層厚度必須足以確保口服劑型保持完整直至到達腸道中之局部遞送之所需位點。

可將除了增塑劑外之著色劑、防黏劑、表面活性劑、消泡劑、潤滑劑(例如加諾巴(carnuba)蠟或PEG)添加至塗層以溶解或分散塗層材料，及改善塗層性能及包衣產品。

於其他實施例中，使用脈衝式劑型遞送包含化合物1之本文中所述調配物。脈衝式劑型能提供於可控滯後時間後之預定時間點或在特定位點處之一或多個立即釋放脈衝。可使用其他類型之可控釋放系統。此等遞送系統之實例包括例如聚合物基系統，諸如聚乳酸及聚乙醇酸、聚酸酐及聚己內酯；多孔基質，為脂質之非聚合物基系統，包括固醇(諸如膽固醇)、膽固醇酯及脂肪酸，或中性脂肪(諸如單甘油酯、二甘油酯及三甘油酯)；水凝膠釋放系統；矽橡膠系統；肽基系統；蠟塗層，可生物侵蝕劑型，使用習知黏合劑之壓製錠劑及類似者。參見，例如，Liberman等人，Pharmaceutical Dosage Forms ，第2版，第1卷，第209至214頁(1990)；Singh等人，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology ，第2版，第751至753頁(2002)；美國專利案第4,327,725號、第4,624,848號、第4,968,509號、第5,461,140號、第5,456,923號、第5,516,527號、第5,622,721號、第5,686,105號、第5,700,410號、第5,977,175號、第6,465,014號及第6,932,983號，其各者係以引用的方式明確併入。

於一些實施例中，提供醫藥調配物，其包含化合物1之顆粒及用於向受試者口服投與之至少一種分散劑或懸浮劑。該等調配物可為用於懸浮液之粉末及/或顆粒，在與水混合後，獲得實質上均勻懸浮液。

應瞭解，在以上所列之用於本文中所述水性分散液或懸浮液之添加劑之間存在重疊，因為給定添加劑經常藉由該領域之不同實踐者不同分類，或通常用於若干不同功能中之任一者。因此，以上所列添加劑應僅視作示例性，且不限制可包含於本文中所述調配物中之添加劑之類型。此等添加劑之量可藉由熟習此項技術者根據所需特定性質容易確定。方法

有些實施例為一種治療高尿酸血症或痛風之方法，其包括向有需要之個體投與治療上有效量之本文中所述化合物1之晶型。有些實施例為一種治療高尿酸血症之方法，其包括向有需要之個體投與治療上有效量之本文中所述化合物1之晶型。有些實施例為一種治療痛風之方法，其包括向有需要之個體投與治療上有效量之本文中所述化合物1之晶型。有些實施例為一種治療高尿酸血症或痛風之方法，其包括向有需要之個體投與治療上有效量之本文中所述之結晶化合物1，3型。有些實施例為一種治療高尿酸血症之方法，其包括向有需要之個體投與治療上有效量之本文中所述之結晶化合物1，3型。有些實施例為一種治療痛風之方法，其包括向有需要之個體投與治療上有效量之本文中所述之結晶化合物1，3型。有些實施例為一種治療高尿酸血症或痛風之方法，其包括向有需要之個體投與治療上有效量之本文中所述之結晶化合物1，2型。有些實施例為一種治療高尿酸血症之方法，其包括向有需要之個體投與治療上有效量之本文中所述之結晶化合物1，2型。有些實施例為一種治療痛風之方法，其包括向有需要之個體投與治療上有效量之本文中所述之結晶化合物1，2型。有些實施例為一種治療高尿酸血症或痛風之方法，其包括向有需要之個體投與治療上有效量之本文中所述之結晶化合物1，1型。有些實施例為一種治療高尿酸血症之方法，其包括向有需要之個體投與治療上有效量之本文中所述之結晶化合物1，1型。有些實施例為一種治療痛風之方法，其包括向有需要之個體投與治療上有效量之本文中所述之結晶化合物1，1型。給藥方法及治療方案

於一些實施例中，結晶化合物1係用於製備供治療可因降低血清尿酸(sUA)受益之疾病或病狀之藥劑。此外，一種為需要此等治療之個體治療本文中所述任一疾病或病狀的方法涉及對該個體投與治療有效量之含有結晶化合物1或其醫藥上可接受之溶劑化物之醫藥組合物。

於一些實施例中，投與含有結晶化合物1之組合物供預防性、治療性或維持性處理。於一些實施例中，投與含有化合物1之組合物供治療性應用。於一些實施例中，投與含有化合物1之組合物供預防性應用。

於治療性應用中，對已患該疾病或病狀之患者投與足以治癒或至少部分阻止疾病或病狀之症狀之量之該等組合物。用於此用途之有效量將取決於疾病或病狀之嚴重度及過程、先前療法、患者之健康狀態、體重、及對藥物之反應、及治療醫師之判斷。

於預防性應用中，向容易罹患特定疾病、病症或病狀或處在其罹患風險中之患者投與含有本文中所述化合物之組合物。此量之定義為「預防上有效量或劑量」。於此用途中，精確量亦取決於患者之健康狀態、體重及類似者。當用於患者中時，此用途之有效量將取決於疾病、病症或病狀之嚴重度及過程、先前療法、患者之健康狀態及對藥物之反應、及治療醫師之判斷。

於一些實施例中，每日投與結晶化合物1。於一些實施例中，每隔一天投與結晶化合物1。

於一些實施例中，每天一次投與結晶化合物1。於一些實施例中，每天兩次投與結晶化合物1。於一些實施例中，每天三次投與結晶化合物1。於一些實施例中，每天四次投與結晶化合物1。

於患者之病狀沒有改善之情況下，可依醫生之裁量，長期投與化合物，亦即延長時間期(包括整個患者生命之持續時間)，以改善或以其他方式控制或限制患者之疾病或病狀之症狀。

一旦患者之病狀出現改善，即(若必要)投與維持劑量。隨後，可隨症狀變化，將投藥劑量或投藥頻率或二者減少至可保持改善之疾病、病症或病狀之程度。然而，患者可隨症狀之任何復發而需要長期的間歇性治療。

對應於此種量之給定藥劑之量將取決於諸如特定化合物、疾病或病狀及其嚴重度、需要治療之受試者或宿主之身份(例如體重)之因素變化，但是然而可以該領域中知曉之方式根據病例周圍之特定環境(包括例如在投與之特定藥劑、投與途徑、在治療之病狀及在治療之受試者或宿主)確定。一般而言，然而，針對成人採用之劑量通常係於約0.02至約5000 mg/天之範圍內，於一些實施例中，約1至約1500 mg/天。所需劑量可方便地以單一劑量或呈同時(或在短時間段內)或以適宜間隔(例如2、3、4或更多個子劑量/天)投與之分開劑量呈現。

本文中所述醫藥組合物可呈適用於精確劑量之單一投與之單位劑型。於單位劑型中，將調配物分成含有適宜量之一或多種化合物之單位劑量。該單位劑量可呈含有離散量之調配物之包裝之形式。非限制性實例為包裝錠劑或膠囊、及小瓶或安瓿中之粉末。可將水性懸浮液組合物包裝於單劑量不可再閉合容器中。或者，可使用多劑量可再閉合容器，於該情況下通常於組合物中包含防腐劑。僅舉例而言，用於非經腸注射之調配物可呈單位劑型(其包括(但不限於)安瓿)或呈具有添加之防腐劑之多劑量容器呈現。

適用於本文中所述化合物之每日劑量為約0.01 mg/kg至約20 mg/kg。於一個實施例中，每日劑量為約0.1 mg/kg至約10 mg/kg。較大哺乳動物(包括但不限於人類)中之指示每日劑量係於約0.5 mg至約1000 mg之範圍內，方便地以單一劑量或以分開劑量(包括但不限於至多一天四次或以延長釋放形式)投與。用於口服投與之適宜單位劑型包含約1至約500 mg活性成分。於一個實施例中，該單位劑量為約1 mg、約5 mg、約10 mg、約20 mg、約50 mg、約100 mg、約200 mg、約250 mg、約400 mg、或約500 mg。上述範圍僅係提示，因為關於個別治療方案之變數數目係大的，且與此等建議值相當大的偏移非不常見。此等劑量可根據許多變數，不限於所用化合物之活性、待治療之疾病或病狀、投與模式、個別受試者之需求、在治療之疾病或病狀之嚴重度及實務者之判斷改變。

此等治療方案之毒性及治療功效可藉由細胞培養或實驗動物中之標準醫藥程序測定，包括(但不限於) LD₅₀ (群體之50%之致死劑量)及ED₅₀ (群體之50%之治療上有效劑量)之測定。毒性與治療效果之間之劑量比率為治療指數且可將其表示為LD₅₀ 與ED₅₀ 之間之比率。可將獲自細胞培養分析及動物研究之資料用於調配用於人類之劑量範圍。此等化合物之劑量較佳地位於包含具有最小毒性之ED₅₀ 之循環濃度之範圍內。該劑量可於此範圍內根據採用之劑型及利用之投與途徑變化。組合治療

本文中所述化合物1及其組合物亦可與其他治療劑組合使用，針對其對待治療之病狀之治療價值選擇該等其他治療劑。一般而言，本文中所述組合物及於採用組合療法之實施例中，其他藥劑不必於相同醫藥組合物中投與，及因為不同物理及化學特性，可必須藉由不同途徑投與。投與模式及在可能的情況下，於相同醫藥組合物中之投與可取性之確定係於臨床醫生之知識範圍內。可根據該領域中知曉之所建立之方案作出初次投與，及然後基於觀察到之效果，可由臨床醫生修改劑量、投與模式及投與次數。

於某些實例中，可適宜投與本文中所述結晶化合物1與另一治療劑組合。僅舉例而言，若患者在接受本文中化合物(諸如結晶化合物1)中之一者後所經歷之副作用中之一者為噁心，則可適宜投與抗噁心劑與初始治療劑組合。或，僅舉例而言，本文中所述化合物中之一者之治療有效性可藉由投與佐劑增強(即，佐劑自身可具有最小治療效益，但是與另一治療劑組合，對患者之總體治療效益增強)。或，僅舉例而言，患者所經歷之效益可藉由投與本文中所述化合物中之一者與亦具有治療效益之另一治療劑(其亦包括治療方案)增加。於任何情況下，不管在治療之疾病、病症或病狀，患者所經歷之總體效益可簡單為兩種治療劑之累加或患者可經歷協同效益。

於一些實施例中，結晶化合物1與黃嘌呤氧化酶抑制劑組合投與。於一些實施例中，結晶化合物1與黃嘌呤氧化酶抑制劑組合投與，其中該黃嘌呤氧化酶抑制劑為別嘌呤醇、氧嘌呤醇、非布司他、托匹司他或肌醇。於一些實施例中，結晶化合物1與黃嘌呤氧化酶抑制劑組合投與，其中該黃嘌呤氧化酶抑制劑為別嘌呤醇。於一些實施例中，結晶化合物1與黃嘌呤氧化酶抑制劑組合投與，其中該黃嘌呤氧化酶抑制劑為氧嘌呤醇。於一些實施例中，結晶化合物1與黃嘌呤氧化酶抑制劑組合投與，其中該黃嘌呤氧化酶抑制劑為非布司他。於一些實施例中，結晶化合物1與黃嘌呤氧化酶抑制劑組合投與，其中該黃嘌呤氧化酶抑制劑為托匹司他。於一些實施例中，結晶化合物1與黃嘌呤氧化酶抑制劑組合投與，其中該黃嘌呤氧化酶抑制劑為肌醇。

於一些實施例中，結晶化合物1及黃嘌呤氧化酶抑制劑以單一劑型組合投與。於一些實施例中，結晶化合物1及黃嘌呤氧化酶抑制劑以分開劑型組合投與。

於一些實施例中，結晶化合物1與SGLT2抑制劑組合投與。於一些實施例中，結晶化合物1與SGLT2抑制劑組合投與，其中該SGLT2抑制劑為卡格列淨、達格列淨、依帕列淨、依帕列淨/利格列汀、依帕列淨/二甲雙胍或達格列淨/二甲雙胍。於一些實施例中，結晶化合物1與SGLT2抑制劑組合投與，其中該SGLT2抑制劑為卡格列淨。於一些實施例中，結晶化合物1與SGLT2抑制劑組合投與，其中該SGLT2抑制劑為達格列淨。於一些實施例中，結晶化合物1與SGLT2抑制劑組合投與，其中該SGLT2抑制劑為依帕列淨。於一些實施例中，結晶化合物1與SGLT2抑制劑組合投與，其中該SGLT2抑制劑為依帕列淨/利格列汀。於一些實施例中，結晶化合物1與SGLT2抑制劑組合投與，其中該SGLT2抑制劑為依帕列淨/二甲雙胍。於一些實施例中，結晶化合物1與SGLT2抑制劑組合投與，其中該SGLT2抑制劑為達格列淨/二甲雙胍。

於一些實施例中，結晶化合物1及SGLT2抑制劑以單一劑型組合投與。於一些實施例中，結晶化合物1及SGLT2抑制劑以分開劑型組合投與。

於一些實施例中，結晶化合物1與黃嘌呤氧化酶抑制劑及SGLT2抑制劑組合投與。於一些實施例中，結晶化合物1與黃嘌呤氧化酶抑制劑及SGLT2抑制劑組合投與，其中該黃嘌呤氧化酶抑制劑為別嘌呤醇、氧嘌呤醇、非布司他、托匹司他或肌醇，及該SGLT2抑制劑為卡格列淨、達格列淨、依帕列淨、依帕列淨/利格列汀、依帕列淨/二甲雙胍或達格列淨/二甲雙胍。

於一些實施例中，結晶化合物1、黃嘌呤氧化酶抑制劑及SGLT2抑制劑以單一劑型組合投與。於一些實施例中，結晶化合物1、黃嘌呤氧化酶抑制劑及SGLT2抑制劑以分開劑型組合投與。

所用化合物之特定選擇將取決於主治醫師之診斷及其對患者病狀之判斷及適宜治療方案。可合併(例如同時、基本上同時或於相同治療方案內)或依序投與化合物，取決於疾病、病症或病狀之性質、患者之狀況及所用化合物之實際選擇。於評價在治療之疾病及患者之狀況後，投與順序及各治療劑在治療方案期間之投與重複次數之確定係於醫生之知識範圍內。

當將藥物用於治療組合中時，治療上有效劑量可變化。實驗確定藥物及用於組合治療方案之其他藥劑之治療上有效劑量的方法述於文獻中。例如，使用節拍式給藥，即，提供更頻繁更低劑量以最小化毒副作用已於文獻中廣泛描述。組合療法進一步包括週期治療，其在各種時間開始及停止以幫助患者之臨床管理。

針對本文中所述組合療法，共同投與之化合物之劑量當然將取決於採用之共藥物之類型、採用之特定藥物、在治療之疾病或病狀等等變化。此外，當與一或多種生物活性劑共同投與時，本文中所提供之化合物可與該(該等)生物活性劑同時或依序投與。若依序投與，則主治醫師將決定投與蛋白質與該(該等)生物活性劑組合之適宜順序。

於任何情況下，可以任何順序或甚至同時投與多種治療劑(其中之一者為本文中所述之結晶化合物1)。若同時，則可以單一統一形式或以多種形式(僅舉例而言，呈單一丸劑或呈兩個分開丸劑)提供多種治療劑。可以多個劑量提供治療劑中之一者或可以多種劑量提供二者。若不同時，多個劑量之間之時間可自超過0週至少於四週變化。此外，組合方法、組合物及調配物不限於使用僅兩種藥劑；亦設想使用多種治療組合。

治療、預防或改善尋求減輕之該(該等)病狀之劑量方案可根據各種因素修改。此等因素包括受試者患有之病症或病狀，以及受試者之年齡、體重、性別、飲食及醫療狀況。因此，實際上採用之劑量方案可廣泛變化及因此可偏離本文中所述劑量方案。

組成本文中所揭示之組合療法之醫藥劑可為組合劑型或意欲實質上同時投與之分開劑型。組成組合療法之醫藥劑亦可依序投與，其中任一治療化合物係藉由要求兩步投與之方案投與。該兩步投與方案可要求依序投與活性劑或間隔投與分開活性劑。多個投與步驟之間之時間週期範圍可自幾分鐘至若干小時，取決於各醫藥劑之性質，諸如醫藥劑之效力、溶解度、生物可利用率、血漿半衰期及動力學特性。靶分子濃度之晝夜變化亦可確定最佳劑量間隔。

此外，本文中所述化合物亦可與可對患者提供附加或協同效益之程序組合使用。僅舉例而言，期望患者於本文中所述方法中發現治療及/或預防效益，其中將本文中所揭示化合物之醫藥組合物及/或與其他治療之組合與遺傳測試組合以確定個體是否為與某些疾病或病狀相關之突變基因之載體。

本文中所述化合物及組合療法可在疾病或病狀發生之前、期間或之後投與，及投與含有化合物之組合物之時間可變化。因此，例如，化合物可用作預防劑且可向具有發展病狀或疾病傾向之受試者連續投與以防止疾病或病狀之發生。初次投與可經由任何實用途徑，諸如，例如，靜脈內注射、團式注射、歷時約5分鐘至約5小時輸注、丸劑、膠囊劑、透皮貼片、頰遞送及類似者或其組合。較佳地於檢測到或疑似疾病或病狀之發作後就投與化合物係可行的且持續治療該疾病或病狀所需之時間長度。該治療長度可針對各受試者變化，且可使用特定標準確定該長度。套組 / 製品

用於本文中所述治療性使用方法，本文中亦描述套組及製品。此等套組包含經劃分以接收一或多種內容物之載體、包裝或容器，諸如小瓶、管及類似者，該(等)容器各者包含待用於本文中所述方法中之分開要素中之一者。適宜容器包括例如瓶、小瓶、注射器及試管。於一個實施例中，該等容器自各種材料(諸如玻璃或塑膠)形成。

本文中所提供之製品含有包裝材料。用於包裝醫藥產品之包裝材料包括例如美國專利案第5,323,907號。醫藥包裝材料之實例包括(但不限於)泡殼包裝、瓶、管、袋、容器及適用於所選調配物及意欲投與模式及治療之任何包裝材料。

於一些實施例中，本文中所述化合物或組合物於包裝或分配器裝置中呈現，該裝置可含有含活性成分之一或多個單位劑型。本文中所述化合物或組合物經單獨包裝或與另一化合物或另一成分或添加劑包裝。於一些實施例中，該包裝含有填充醫藥組合物之成分中之一或多者之一或多個容器。於一些實施例中，該包裝包括金屬或塑膠箔，諸如泡殼包裝。於一些實施例中，該包裝或分配器裝置伴隨有投與說明，諸如用於投與用於治療腫瘤疾病之化合物或組合物之說明。於一些實施例中，該包裝或分配器伴隨有與由監管醫藥之製造、使用或銷售之政府機構規定之形式之容器相關的通知，該通知反映由該機構批准用於人類或獸醫投與之藥物之形式。於一些實施例中，此通知例如為由美國食品及藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration)批准用於處方藥物之標籤，或批准之產品***物。於一些實施例中，製備於相容醫藥載劑中調配之包含本文中所述化合物之組合物，放入適宜容器中，及標記用於治療指定病狀。

例如，該(等)容器包含結晶化合物1，視情況於組合物中或與如本文中所揭示之另一藥劑組合。此等套組視情況包含與其於本文中所述方法中之使用相關之識別描述或標籤或說明書。

套組通常包含列出內容物之標籤及/或使用說明，及具有使用說明之包裝***物。通常亦包含一組說明。

於一個實施例中，標籤係在容器上或與容器相關。於一個實施例中，當字母、數字或形成標籤之其他字符經附接、模塑或蝕刻至容器本身時，標籤係在容器上；當其存在於亦固持容器之貯器或載體內時，標籤係與容器相關，例如，作為包裝***物。於一個實施例中，標籤係用於指示內容物將用於特定治療應用。標籤亦指示內容物之使用指導，諸如於本文中所述方法中。

於某些實施例中，醫藥組合物係於包裝或分配器裝置中呈現，該裝置含有含本文中所提供化合物之一或多個單位劑型。該包裝例如含有金屬或塑膠箔，諸如泡殼包裝。於一個實施例中，該包裝或分配器裝置伴隨有投與說明。於一個實施例中，該包裝或分配器亦伴隨有與由監管醫藥之製造、使用或銷售之政府機構規定之形式之容器相關的通知，該通知反映由該機構批准用於人類或獸醫投與之藥物之形式。此通知例如為由美國食品及藥物管理局批准用於處方藥物之標籤，或批准之產品***物。於一個實施例中，亦製備於相容醫藥載劑中調配之含有本文中所提供化合物之組合物，放入適宜容器中，及標記用於治療指定病狀。實例 縮略語列表

如整篇本發明之描述所用，除非另有指定，否則下列縮略語應理解為具有下列含義： ACN或MeCN 乙腈 Bn 苄基 BOC或Boc 胺基甲酸第三丁酯t -Bu 第三丁基 Cy 環己基 DCE 二氯乙烷(ClCH₂ CH₂ Cl) DCM 二氯甲烷(CH₂ Cl₂ ) DIPEA或DIEA 二異丙基乙胺 DMAP 4‑(N,N ‑二甲胺基)吡啶 DMF 二甲基甲醯胺 DMAN,N ‑二甲基乙醯胺 DMSO 二甲亞碸 eq或equiv 當量 Et 乙基 Et₂ O *** EtOH 乙醇 EtOAc 乙酸乙酯 HPLC 高效液相層析法 Me 甲基 MeOH 甲醇 MS 質譜法 GC 氣相層析法 h 小時 KF 卡爾費休(Karl Fischer) min 分鐘 MsOH 甲磺酸 NMR 核磁共振 RP‑HPLC 逆相高效液相層析法 r.t. 室溫 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TLC 薄層層析法 V 體積I. 化學合成

除非另有指定，否則如自商業供應商所接受使用試劑及溶劑。針對對水分及/或氧敏感之合成轉化使用無水溶劑及烘乾玻璃器皿。產率未經最佳化。反應時間係大概且未經最佳化。除非另有指定，否則管柱層析法及薄層層析法(TLC)係在矽膠上進行。實例 1 ：製備 (3,5- 二溴 -4- 羥苯基 )(2-(1- 羥乙基 ) 苯并呋喃 -3- 基 -4,5,6,7-d ₄ ) 甲酮 ( 化合物 1)

步驟 1 ： 2- 羥基苯甲醛 -3,4,5,6-d ₄ (Int-1)

將含於ACN (10 V)中之苯-d₆ -酚(1.0 eq)、氯化鎂(1.5 eq)及三乙胺(3.7 eq)之溶液在20℃下攪拌0.5小時。添加甲醛(8.0 eq)及將反應混合物在回流下加熱3小時。將反應混合物冷卻至室溫及添加10% HCl溶液(10V)。將混合物用EtOAc (3 x 6V)萃取。將合併之有機層用鹽水(6 V)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，及濃縮以得到呈黃色油之2-羥基苯甲醛-3,4,5,6-d ₄ (Int-1 )。步驟 2 ： 1-( 苯并呋喃 -2- 基 -4,5,6,7-d4) 乙 -1- 酮 (Int-2)

將含於丙酮(14 V)中之2-羥基苯甲醛-3,4,5,6-d ₄ (Int-1 ) (1.0 eq)、溴丙酮(1.0 eq)及碳酸鉀(3.0 eq)之溶液在回流下加熱6小時。將反應混合物冷卻至室溫及過濾。將濾液濃縮及將粗產物再結晶(石油醚/EtOAc 10:1)以得到呈黃色固體之1-(苯并呋喃-2-基-4,5,6,7-d ₄ )乙-1-酮(Int-2 )。步驟 3 ： 2- 乙基苯并呋喃 -4,5,6,7-d ₄ (Int-3)

將含於二乙二醇(16 V)中之1-(苯并呋喃-2-基-4,5,6,7-d ₄ )乙-1-酮(Int-2 ) (1.0 eq)之溶液在120℃下加熱。添加N₂ H₄ .H₂ O (2.0 eq)及水(1V)。將反應混合物在180℃下加熱10分鐘及然後冷卻至120℃。添加KOH (2.0 eq)及將反應混合物在120℃下加熱6小時。將反應混合物冷卻，倒入水中，及用EtOAc (20 V x 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 V)洗滌及濃縮以得到呈無色油之2-乙基苯并呋喃-4,5,6,7-d ₄ (Int-3 )。步驟 4 ： (2- 乙基苯并呋喃 -3- 基 -4,5,6,7-d ₄ )(4- 甲氧基苯基 ) 甲酮 (Int-4)

將含於DCM (30 V)中之2-乙基苯并呋喃-4,5,6,7-d ₄ (Int-3 ) (1.0 eq)及4-甲氧基苯甲醯氯(1.15 eq)之溶液冷卻至0℃及加入AlCl₃ (1.1 eq)。將反應混合物在0℃下攪拌2小時。在5℃下將D₂ O (2 V)逐滴添加至混合物中及將混合物攪拌0.5小時。添加水(8 V)。分離有機層，用鹽水(10 V)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，及在真空下在40℃下濃縮以得到呈黃色固體之(2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )(4-甲氧基苯基)甲酮(Int-4 )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 7.81-7.77 (dd, 2H), 7.12-7.08 (dd, 2H), 3.88(s, 3H), 2.86-2.78 (q, 2H), 1.28-1.23 (t, 3H)；LCMS: 285 [M+H]⁺ 。步驟 5 ： (2- 乙基苯并呋喃 -3- 基 -4,5,6,7-d ₄ )(4- 羥苯基 ) 甲酮 (Int-5)

在0至5℃下，向在0℃下之含於DCM (10 V)中之(2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )(4-甲氧基苯基)甲酮(Int-4 ) (1.0 eq)之溶液中逐滴添加BBr₃ (2.2 eq)。將反應混合物升溫至室溫並攪拌14小時。添加冰水(10 V)及將混合物攪拌0.5小時。分離有機層，用鹽水(10 V)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，及在真空下在40℃下濃縮以得到呈棕色固體之(2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )(4-羥苯基)甲酮 (Int-5 )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.47 (s, 1H), 7.71-7.68 (dd, 2H), 6.92-6.88 (dd, 2H), 2.84-2.78 (q, 2H), 1.28-1.24 (t, 3H)；LCMS: 271 [M+H]⁺ 。步驟 6 ： (3,5- 二溴 -4- 羥苯基 )(2- 乙基苯并呋喃 -3- 基 -4,5,6,7-d ₄ ) 甲酮 (Int-6)

在0至5℃下，向在10℃下之含於DCM (10 V)中之(2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )(4-羥苯基)甲酮(Int-5 ) (1.0 eq)之溶液中逐滴添加NBS (1.7 eq)。將反應混合物升溫至18℃並攪拌16小時。在10℃下，向反應混合物加入另外NBS (0.14 eq)及在18℃下攪拌16小時。在10℃下，向反應混合物加入另外NBS (0.05 eq)及在18℃下攪拌3小時。添加水(15 V)及將混合物攪拌0.5小時。分離有機層，用鹽水(15 V)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，及在真空下在40℃下濃縮以得到黃色固體。將該黃色固體在60℃下於EtOAc/正庚烷(1 V/10 V)中漿化2小時。將混合物冷卻至10℃及過濾以得到呈黃色固體之(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮(Int-6 )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 11.05 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 2.84-2.75 (q, 2H), 1.27-1.20 (t, 3H)；LCMS: 429 [M+H]⁺ 。步驟 7 ：乙酸 2,6- 二溴 -4-(2- 乙基苯并呋喃 -3- 羰基 -4,5,6,7-d ₄ ) 苯酯 (Int-7)

在0至5℃下，向在0℃下之含於DCM (10 V)中之(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮(Int-6 ) (1.0 eq)及三乙胺(2.5 eq)之溶液中逐滴添加乙醯氯(2.0 eq)。將反應混合物升溫至15℃並攪拌2小時。添加水(10 V)。分離有機層，用鹽水(10 V)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，及在真空下在40℃下濃縮以得到粗製固體。將該粗製固體於EtOAc (10 V)中在50℃下用活性炭(0.5 w/w)脫色1小時。將混合物冷卻至30℃及用矽藻土過濾幫助移除活性炭。將濾液在真空下在40℃下濃縮。將殘餘物溶解於i-PrOH (2 V)中及在60℃下加熱1小時。將溶液冷卻至45℃，放入晶種(0.5% w/w)，及攪拌1小時。將混合物冷卻至25℃並攪拌16小時。過濾混合物及將固體乾燥以得到呈黃色固體之乙酸2,6-二溴-4-(2-乙基苯并呋喃-3-羰基-4,5,6,7-d ₄ )苯酯(Int-7 )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.08 (s, 2H), 2.81-2.74 (q, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.27-1.22 (t, 3H)；LCMS: 471 [M+H]⁺ 。步驟 8 ：乙酸 2,6- 二溴 -4-(2-(1- 溴乙基 ) 苯并呋喃 -3- 羰基 -4,5,6,7-d ₄ ) 苯酯 (Int-8)

將含於氯苯(10 V)中之乙酸2,6-二溴-4-(2-乙基苯并呋喃-3-羰基-4,5,6,7-d ₄ )苯酯(Int-7 ) (1.0 eq)、NBS (1.1 eq)及AIBN (0.1 eq)之混合物在55℃下加熱6小時，同時攪拌。將反應混合物冷卻至25℃，添加水(10 V)，及將混合物攪拌1小時。分離有機層，經Na₂ SO₄ 乾燥，及在真空下濃縮至1.5至2 V。將溶液放入庚烷(5 V)及在真空下濃縮至1.5至2 V。重複此三次。將溶液放入庚烷(3 V)，冷卻至50℃，及攪拌4小時。過濾混合物及將固體用庚烷(1 V x 2)洗滌，及乾燥以得到呈黃色固體之乙酸2,6-二溴-4-(2-(1-溴乙基)苯并呋喃-3-羰基-4,5,6,7-d ₄ )苯酯(Int-8 )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.11 (s, 2H), 5.47-5,40 (q, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.05-2.03 (d, 3H)；LCMS: 469 [M+H - HBr]⁺ 。步驟 9 ：乙酸 1-(3-(3,5- 二溴 -4- 羥基苯甲醯基 ) 苯并呋喃 -2- 基 -4,5,6,7-d ₄ ) 乙酯 (Int-9)

將含於N-甲基吡咯啶(8 V)中之乙酸2,6-二溴-4-(2-(1-溴乙基)苯并呋喃-3-羰基-4,5,6,7-d ₄ )苯酯(Int-8 ) (1.0 eq)及CsOAc (5.0 eq)之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物過濾。向濾液中添加水(15 V)及EtOAc (10 V)。將所得混合物之pH用12N HCl調整至2至3。將混合物攪拌1小時及然後靜置0.5小時。收集有機溶液及將水溶液用EtOAc (10 V)萃取。將合併之有機溶液用水(10 V x 3)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，及在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化以得到呈灰白色固體之乙酸1-(3-(3,5-二溴-4-羥基苯甲醯基)苯并呋喃-2-基-4,5,6,7-d ₄ )乙酯(Int-9 )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 7.93 (s, 2H), 5.88-5.87(q, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.63-1.61 (d, 3H)；LCMS: 427 [M+H – CH₃ CO₂ H]⁺ 。步驟 10 ： (3,5- 二溴 -4- 羥苯基 )(2-(1- 羥乙基 ) 苯并呋喃 -3- 基 -4,5,6,7-d ₄ ) 甲酮 ( 化合物 1)

向含於甲醇(10 V)中之乙酸1-(3-(3,5-二溴-4-羥基苯甲醯基)苯并呋喃-2-基-4,5,6,7-d ₄ )乙酯(Int-9 ) (1.0 eq)之混合物中添加Cs₂ CO₃ (3.0 eq)。將反應混合物在28℃下攪拌12小時。添加水(20 V)及將所得混合物之pH用12 N HCl調整至2至3。將混合物攪拌1小時。將混合物過濾及將濾餅用水(2 V x 2)洗滌。將濾餅、EtOAc (15 V)及1N HCl (5 V)之溶液在25℃下攪拌1小時。收集有機溶液，經Na₂ SO₄ 乾燥，及在真空下濃縮至2至3 V。將溶液在50℃下加熱1小時，放入晶種(1% w/w)，及在50℃下加熱2小時。逐滴添加正庚烷(10 V)及將混合物50℃下加熱2小時。將混合物冷卻至25℃並攪拌12小時。藉由過濾收集固體及乾燥以得到呈灰白色固體之(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮(化合物 1 )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 11.11 (bs, 1H), 7.95 (s, 1H), 5.60 (bs, 1H), 4.88-4.83 (q, 1H), 1.49-1.48 (d, 3H)；LCMS: 427 [M+H –H₂ O]⁺ 。II. 表徵多晶型物 實例 2 ： X- 射線粉末繞射 (XRPD)

使用Bruker D8 Advance利用下列儀器參數進行X-射線粉末繞射研究：掃描： 3^o (2θ)至40^o (2θ) 增量： 0.02^o (2θ) 掃描速度： 0.3秒/步驟電壓： 40 KV 電流： 40 mA 旋轉：開樣品固持：零背景樣品固持架

化合物1之3型之XRPD分析(圖 1 )顯示3型為具有6.8° 2-θ、13.6° 2-θ、14.6° 2-θ、21.2° 2-θ、24.2° 2-θ、24.7° 2-θ、26.7° 2-θ、及27.5° 2-θ處之特徵峰之結晶。

化合物1之2型之XRPD分析(圖 4 )顯示2型為具有8.3° 2-θ、10.7° 2-θ、16.6° 2-θ、19.7° 2-θ、23.7° 2-θ、25.0° 2-θ、25.6° 2-θ、及27.1° 2-θ處之特徵峰之結晶。

化合物1之1型之XRPD分析(圖 7 )顯示1型為具有5.6° 2-θ、11.5° 2-θ、13.8° 2-θ、14.3° 2-θ、17.0° 2-θ、18.9° 2-θ、27.9° 2-θ、及31.4° 2-θ處之特徵峰之結晶。實例 3 ：偏振光顯微術 (PLM)

使用Nikon Eclipse LV100N POL進行光顯微術研究。將固體放在載玻片上及藉由香柏油分散，然後利用適宜放大率觀察。

化合物1之3型之PLM分析顯示不規則晶體，大小至多50 μm。

化合物1之2型之PLM分析顯示不規則晶體，大小至多100 μm。

化合物1之1型之PLM分析顯示針狀晶體，大小至多50 μm。實例 4 ：熱重分析

使用TA Discovery TGA 55或等效物進行固體之熱重分析。將樣品放置於開口鋁鍋中，自動稱重量。將樣品在10℃/min之加熱速率下加熱至最終溫度。

化合物1之3型之TGA (圖 2 )顯示在約147℃下開始之分解之前無重量損失。

化合物1之2型之TGA (圖 5 )顯示在約139℃下開始之分解之前無重量損失。

化合物1之1型之TGA (圖 8 )顯示在100℃之前約4%重量損失，與單水合物一致。實例 5 ：示差掃描量熱法 (DSC)

使用TA Discovery DSC 250進行DSC研究。將樣品於針孔鋁鍋中稱重及記錄精確量。將樣品利用50 mL/min氮氣淨化在10℃/min之加熱速率下自25℃加熱升至最終溫度。

化合物1之3型之DSC分析(圖 3 )顯示在147℃下開始之急劇熔化吸熱(81 J/g)。

化合物1之2型之DSC分析(圖 6 )顯示在139℃下開始之急劇熔化吸熱(77 J/g)。

化合物1之1型之DSC分析(圖 9 )顯示在80℃下開始之寬吸熱(74 J/g)。實例 6 ：動態蒸氣吸附 (DVS)

使用DVS Intrinsic (SMS, UK)或IGASORP (Hiden, UK)進行DVS研究。將10至50 mg化合物轉移至DVS及關於變化大氣濕度在25℃下使用下列參數記錄重量變化：在40℃下乾燥直至dm/dt＜±0.002%/min 最小時間：30分鐘，最大時間：120分鐘(針對IGASORP) 平衡：60分鐘週期：0、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、80、70、60、50、40、30、20、10、5、0 於DVS實驗後藉由XRPD表徵樣品

化合物1之3型之DVS分析(圖 10 )顯示在0與90% RH之間0.04%水分吸收。藉由XRPD之後GVS分析顯示無變化。材料係非吸濕的。

化合物1之2型之DVS分析(圖 11 )顯示在0與90% RH之間0.08%水分吸收。藉由XRPD之後GVS分析顯示無變化。材料係非吸濕的。

化合物1之1型之DVS分析(圖 12 )顯示在RH＞ 20%下脫水形式轉化成水合形式。III. 多晶型物篩選

化合物1，1型係用於多晶型物篩選實例7、8及9。實例 7 ：二元溶劑研究

使用13種溶劑(丙酮、乙腈、2-丁酮、乙醇、乙酸乙酯、庚烷、異丙醇、乙酸異丙酯、甲醇、甲基第三丁基醚(MTBE)、四氫呋喃(THF)、甲苯及水)之組合利用緩慢蒸發進行二元溶劑研究。將各含有化合物1，1型(40至80 mg)之91個小瓶填充3 mL溶劑。將2 mL化合物1溶液/懸浮液過濾至離心管(於實例8中使用剩餘1 mL化合物1懸浮液)。將100 μL各濾液分配於96孔板中。將板藉由具有針孔之密封薄膜覆蓋及允許在環境條件下於通風櫥中緩慢蒸發。藉由XRPD測試21種固體樣品。結果示於表1中。表 1

樣品	溶劑 1	溶劑 2	XRPD 結果
S-1	甲醇	甲醇	1型
S-2	甲醇	甲醇	1型
S-3	甲醇	乙醇	1型
S-4	甲醇	異丙醇	1型
S-5	甲醇	庚烷	1型
S-6	甲醇	丙酮	1型
S-7	甲醇	水	1型
S-8	甲醇	乙酸乙酯	1型
S-9	甲醇	乙酸異丙酯	1型
S-10	乙醇	異丙醇	1型
S-11	異丙醇	異丙醇	1型
S-12	異丙醇	庚烷	1型
S-13	庚烷	THF	1型
S-14	2-丁酮	丙酮	1型
S-15	2-丁酮	乙酸乙酯	1型
S-16	乙腈	乙腈	1型
S-17	乙腈	MTBE	1型
S-18	MTBE	MTBE	1型
S-19	MTBE	甲苯	1型
S-20	乙酸乙酯	乙酸乙酯	1型
S-21	乙酸乙酯	乙酸異丙酯	1型

實例 8 ：漿液研究

將來自實例7之剩餘化合物1懸浮液攪拌四天。藉由過濾收集固體及藉由XRPD分析。此外，將含於1.5 mL溶劑中之化合物1，1型(50 mg)之漿液在50℃下加熱指定時間。藉由過濾收集固體及藉由XRPD分析。結果示於表2中。表 2

溶劑	溫度	時間	XRPD
庚烷	室溫	4天	1型
甲苯	室溫	4天	1型
H₂ O	室溫	4天	1型
庚烷	50℃	7小時	2型
H₂ O	50℃	7小時	1型

實例 9 ：反溶劑沉澱研究

將化合物1，1型(約50 mg)稱重至樣品小瓶中及添加各種溶劑以溶解固體。逐漸添加庚烷以製備懸浮液及將該懸浮液在室溫或50℃下攪拌指定時間。藉由過濾收集任何固體及藉由XRPD分析。結果示於表3中。表 3

溶劑	溶劑體積 (µL)	反溶劑體積 (µL)	溫度	時間	結果
乙酸甲酯	200	100	室溫	1小時	1型
乙酸乙酯	300	100	室溫	1小時	1型
IPA	300	100	室溫	1小時	1型
2-丁酮	500	100	室溫	1小時	1型
乙酸異丙酯	400	1300	室溫	1小時	1型
乙酸甲酯	200	3000	50℃	過夜	1型
乙酸乙酯	300	3000	50℃	過夜	2型
IPA	300	3000	50℃	過夜	1型
2-丁酮	500	3000	50℃	過夜	1型
乙酸異丙酯	400	3000	50℃	過夜	1型
甲苯	3000	5000	50℃	6小時	3型

實例 10 ：相互轉化研究

將相同量之化合物1，2型及化合物1，3型添加至EtOAc/庚烷混合物中及在室溫或50℃下攪拌指定時間。藉由過濾收集固體及藉由XRPD分析。相互轉化結果顯示在高溫及室溫下3型為更穩定形式。結果示於表4中。表 4

2 型 (mg)	3 型 (mg)	反溶劑體積 (µL)	溫度	時間	結果
12	12	EtOAc - 庚烷 (1:9)，30V	50	過夜	3型
21	21	EtOAc - 庚烷 (2:8)，20V	室溫	2 天	3型

IV. 生物資料 實例 11 ：化合物 1 及苯溴馬隆與人類 URAT1 攝取轉運蛋白之活體外相互作用研究

使用穩定表現人類URAT1攝取轉運蛋白之MDCKII細胞進行攝取實驗。將細胞在37 ± 1℃下於95:5空氣:CO₂ 之氛圍中培養及在表5中所述之細胞數目下平板接種於標準96孔組織培養板中。表 5

轉運蛋白	對照細胞系	細胞數目/孔	培養基	在分析之前培育	緩衝液
人類URAT1	經Mock轉染之MDCKII	1×10⁵	DMEM 4.5 g/L葡萄糖	24小時	HBSS w/o Cl^- (pH 7.4)

DMEM：杜貝克氏(Dulbecco’s)改良伊格爾氏(Eagle’s)培養基；HBSS：漢克氏(Hank's)平衡鹽溶液；w/o：無

在實驗之前，移除培養基及將細胞用100 µL無Cl^- 之HBSS洗滌兩次。在37 ± 1℃下於含有探針受質(20 µM尿酸)及試驗品(TA)或溶劑之50 µL無Cl^- ，pH 7.4之HBSS中進行攝取實驗。所有孔中有機溶劑濃度係相等，且不超過1% (v/v)。

表6中呈現處理組。表 6

以96孔板形式之處理組	孔之數目
TA於分析緩衝液(0.01、0.04、0.12、0.37、1.11、3.33及10.0 µM)中於轉染細胞中	3個/ TA濃度
TA於檢定緩衝液(0.01、0.04、0.12、0.37、1.11、3.33及10.0 µM)中於對照細胞中	3個/ TA濃度
1% DMSO對照於轉染細胞中	3
1% DMSO對照於對照細胞中	3
參考抑制劑於具有1% DMSO之分析緩衝液中於轉染細胞中	3
參考抑制劑於具有1% DMSO之分析緩衝液中於對照細胞中	3

於實驗後，將細胞用100 µL無Cl^- 之冰冷HBSS洗滌兩次及用50 µL 0.1 M NaOH裂解。藉由量測來自各孔之等分試樣(35 µL)之液體閃爍計數來測定經放射標記之探針受質轉運。

結果：兩種試驗品(化合物1及苯溴馬隆)在所有測試濃度下於HBSS緩衝液中可溶；最高測試濃度為10 µM。化合物1在10 µM之濃度下抑制URAT1介導之尿酸累積100%，其中IC₅₀ = 0.067 µM。苯溴馬隆在10 µM之濃度下抑制URAT1介導之尿酸累積98%，其中IC₅₀ = 0.196 µM。

圖 1 .說明結晶(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮(化合物1) 3型之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。

圖 2 .說明結晶(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮(化合物1) 3型之熱重分析(TGA)溫譜圖。

圖 3 .說明結晶(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮(化合物1) 3型之示差掃描量熱法(DSC)溫譜圖。

圖 4 .說明結晶(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮(化合物1) 2型之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。

圖 5 .說明結晶(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮(化合物1) 2型之熱重分析(TGA)溫譜圖。

圖 6 .說明結晶(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮(化合物1) 2型之示差掃描量熱法(DSC)溫譜圖。

圖 7 .說明結晶(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮(化合物1) 1型之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。

圖 8 .說明結晶(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮(化合物1) 1型之熱重分析(TGA)溫譜圖。

圖 9 .說明結晶(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮(化合物1) 1型之示差掃描量熱法(DSC)溫譜圖。

圖 10 .說明結晶(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮(化合物1) 3型之重量蒸氣吸附(GVS)分析。

圖 11 .說明結晶(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮(化合物1) 2型之重量蒸氣吸附(GVS)分析。

圖 12 .說明結晶(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮(化合物1) 1型之重量蒸氣吸附(GVS)分析。

Claims

一種(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮或其溶劑化物之晶型。
如請求項1之晶型，其中該(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮之晶型為具有以下至少一種性質之3型： (a)與圖 1 中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (b)具有6.8° 2-θ、13.6° 2-θ、14.6° 2-θ、21.2° 2-θ、24.2° 2-θ、24.7° 2-θ、26.7° 2-θ、及27.5° 2-θ處之特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (c)與圖 2 中所示者實質上類似之熱重分析(TGA)； (d)與圖 3 中所示者實質上類似之DSC溫譜圖； (e)具有在約147℃下開始吸熱之DSC溫譜圖； (f)非吸濕性；或 (g)其組合。
如請求項1或請求項2之晶型，其中該晶型具有與圖 1 中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。
如請求項1或請求項2之晶型，其中該晶型具有在6.8° 2-θ、13.6° 2-θ、14.6° 2-θ、21.2° 2-θ、24.2° 2-θ、24.7° 2-θ、26.7° 2-θ、及27.5° 2-θ處之特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。
如請求項1或請求項2之晶型，其中該晶型具有與圖 2 中所示者實質上類似之熱重分析(TGA)。
如請求項1或請求項2之晶型，其中該晶型具有與圖 3 中所示者實質上類似之DSC溫譜圖。
如請求項1或請求項2之晶型，其中該晶型具有在約147℃下開始吸熱之DSC溫譜圖。
如請求項1或請求項2之晶型，其中該晶型係非吸濕性。
如請求項2之晶型，其中該晶型特徵在於具有性質(a)、(b)、(c)、(d)、(e)及(f)。
如請求項1至9中任一項之晶型，其中該晶型係獲自甲苯、甲苯/庚烷或乙酸乙酯/庚烷。
如請求項1之晶型，其中該(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮之晶型為具有以下至少一種性質之2型： (a)與圖 4 中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (b)具有8.3° 2-θ、10.7° 2-θ、16.6° 2-θ、19.7° 2-θ、23.7° 2-θ、25.0° 2-θ、25.6° 2-θ、及27.1° 2-θ處之特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (c)與圖 5 中所示者實質上類似之熱重分析(TGA)； (d)與圖 6 中所示者實質上類似之DSC溫譜圖； (e)具有在約139℃下開始吸熱之DSC溫譜圖； (f)非吸濕性；或 (g)其組合。
如請求項1或請求項11之晶型，其中該晶型具有與圖 4 中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。
如請求項1或請求項11之晶型，其中該晶型具有在8.3° 2-θ、10.7° 2-θ、16.6° 2-θ、19.7° 2-θ、23.7° 2-θ、25.0° 2-θ、25.6° 2-θ、及27.1° 2-θ處之特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。
如請求項1或請求項11之晶型，其中該晶型具有與圖 5 中所示者實質上類似之熱重分析(TGA)。
如請求項1或請求項11之晶型，其中該晶型具有與圖 6 中所示者實質上類似之DSC溫譜圖。
如請求項1或請求項11之晶型，其中該晶型具有在約139℃下開始吸熱之DSC溫譜圖。
如請求項1或請求項11之晶型，其中該晶型係非吸濕性。
如請求項11之晶型，其中該晶型特徵在於具有性質(a)、(b)、(c)、(d)、(e)及(f)。
如請求項11至18中任一項之晶型，其中該晶型係獲自庚烷或乙酸乙酯/庚烷。
如請求項1至19中任一項之晶型，其中該晶型未經溶劑化。
如請求項1至20中任一項之晶型，其中該晶型係無水。
如請求項1之晶型，其中該(3,5-二溴-4-羥苯基)(2-(1-羥乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d ₄ )甲酮之晶型為具有以下至少一種性質之1型： (a)與圖 7 中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (b)具有5.6° 2-θ、11.5° 2-θ、13.8° 2-θ、14.3° 2-θ、17.0° 2-θ、18.9° 2-θ、27.9° 2-θ、及31.4° 2-θ處之特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (c)與圖 8 中所示者實質上類似之熱重分析(TGA)； (d)與圖 9 中所示者實質上類似之DSC溫譜圖； (e)具有在約80℃下開始吸熱之DSC溫譜圖；或 (f)其組合。
如請求項1或請求項22之晶型，其中該晶型具有與圖 7 中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。
如請求項1或請求項22之晶型，其中該晶型具有在5.6° 2-θ、11.5° 2-θ、13.8° 2-θ、14.3° 2-θ、17.0° 2-θ、18.9° 2-θ、27.9° 2-θ、及31.4° 2-θ處之特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。
如請求項1或請求項22之晶型，其中該晶型具有與圖 8 中所述者實質上類似之熱重分析(TGA)。
如請求項1或請求項22之晶型，其中該晶型具有與圖 9 中所示者實質上類似之DSC溫譜圖。
如請求項1或請求項22之晶型，其中該晶型具有在約80℃下開始吸熱之DSC溫譜圖。
如請求項22之晶型，其中該晶型之特徵在於具有性質(a)、(b)、(c)、(d)及(e)。
如請求項22至28中任一項之晶型，其中該晶型係獲自甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯、水、乙腈、庚烷、丙酮、第三丁基甲基醚、2-丁酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃或其組合。
如請求項1至29中任一項之晶型，其用於醫藥。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至29中任一項之晶型及選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之至少一種非活性成分。
如請求項31之醫藥組合物，其經調配用於口服、靜脈內、肌肉內或皮下投與。
一種為有需要之個體治療高尿酸血症或痛風之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之如請求項1至29中任一項之晶型。
如請求項33之方法，其中該晶型係經口投與。
如請求項33或請求項34之方法，其中該治療上有效量係與食物一起服用。
如請求項33或請求項34之方法，其中該治療上有效量不與食物一起服用。
如請求項33至36中任一項之方法，其中該治療上有效量係每日一次向該個體投與。
如請求項33至36中任一項之方法，其中該治療上有效量係每日兩次向該個體投與。
如請求項33至38中任一項之方法，其進一步包括投與至少一種另外治療劑。
如請求項33至39中任一項之方法，其進一步包括投與黃嘌呤氧化酶抑制劑。
如請求項40之方法，其中該黃嘌呤氧化酶抑制劑為別嘌呤醇(allopurinol)、氧嘌呤醇(oxypurinol)、非布司他(febuxostat)、托匹司他(topiroxostat)或肌醇(inositol)。
如請求項33至41中任一項之方法，其進一步包括投與SGLT2抑制劑。
如請求項42之方法，其中該SGLT2抑制劑為卡格列淨(canagliflozin)、達格列淨(dapagliflozin)、依帕列淨(empagliflozin)、依帕列淨/利格列汀(linagliptin)、依帕列淨/二甲雙胍(metformin)或達格列淨/二甲雙胍。