TW202039434A - 經取代之3-((3-胺基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮化合物、其組合物及使用彼等之治療方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供具有以下結構之哌啶二酮化合物：
Figure 108146432-A0101-11-0001-1
其中RN 、R1 、R2 、R3 、R4 、X、L、V、m及n如本文所定義；包含有效量的哌啶二酮化合物之組合物；以及用於治療或預防雄激素受體介導之疾病之方法。

Description

經取代之3-((3-胺基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮化合物、其組合物及使用彼等之治療方法
本文提供某些3-((3-胺基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮化合物、包含有效量的此類化合物之組合物以及治療或預防雄激素受體介導之疾病的方法，該等方法包含向有需要之個體投與有效量的此類3-((3-胺基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮化合物。本文亦提供適用於此等方法之化合物及組合物。
已知雄激素受體信號傳導在***癌之發病機制中起關鍵作用，且與其他雄激素受體陽性癌症之出現有關(Chen Y等人, Lancet Oncol, 2009, 10:981-91；Mills I G,Nat Rev Cancer , 2014, 14:187-98；Taplin M E,Nat Clin Pract Oncol , 2007, 4:236-44；Wirth M P等人, Eur Urol , 2007, 51(2):306-13)。利用對雄激素受體具有拮抗作用的抗雄激素來抑制雄激素受體信號傳導已用於或經提出用於治療***癌。
雄激素受體通常留存在結合至諸如HSP90之伴隨蛋白之細胞質中(Brinkmann A O等人, J Steroid Biochem Mol Biol , 1999, 69:307-13)。在結合二氫睪固酮(DHT)之後，雄激素受體改變其構形且易位至細胞核中，雄激素受體在細胞核中結合驅動典型標靶之轉錄的雄激素反應元件(ARE)，該等典型標靶諸如KLK3 (亦稱為***特異性抗原PSA)、TMPRSS2及KLK2 (Tran C等人, Science , 2009, 324:787-90；Murtha P等人, Biochemistry (Mosc.), 1993, 32:6459-64)。
***癌(PCa)係美國男性中最常診斷出的非皮膚癌中之一者，且係美國癌症死亡之第二最常見病因，每年有超過200,000例新病例且超過30,000人死亡。
雄激素去除療法(ADT)係晚期PCa之標準治療。患有晚期PCa之患者藉由黃體化激素釋放激素(luteinizing hormone releasing hormone；LHRH)促效劑、LHRH拮抗劑或藉由雙睾丸切除術而進行ADT。不管對ADT之初始反應如何，疾病進展不可避免，且癌症表現為去勢抵抗性***癌(CRPC)。多達30%進行放射或手術之主要治療的***癌患者將在主要治療後10年內出現轉移性疾病。一年大約50,000個患者將出現被稱為轉移性CRPC (mCRPC)之轉移性疾病。
仍大量地需要治療、預防以及管理AR介導之疾病(尤其難以用諸如手術、放射療法、化學療法及激素療法之標準治療治癒的AR介導之疾病)，同時減少或避免與習知療法相關之毒性及/或副作用之安全且有效的方法。
本申請案此部分中對任何參考文獻之引用或標識不應理解為承認該參考文獻為本申請案之先前技術。
本文提供具有下方式(I)之化合物：
Figure 02_image006
或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、同位素物或立體異構體，其中RN 、R1 、R2 、R3 、R4 、X、L、V、m及n如本文所定義。
一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、同位素物或立體異構體(各自在本文中被稱為「哌啶二酮化合物」)適用於治療或預防個體中雄激素受體介導之疾病。
在一個態樣中，本文提供如本發明中(諸如表1中)所描述之哌啶二酮化合物。
在一個態樣中，本文提供包含有效量的如本文所描述之化合物及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或媒劑之醫藥組合物。在一個態樣中，本文提供包含有效量的如本文所描述之哌啶二酮化合物及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或媒劑之醫藥組合物。在一些實施例中，醫藥組合物適用於經口、非經腸、經黏膜、經皮或局部投與。
在一個態樣中，本文提供用於治療或預防個體中雄激素受體介導之疾病的方法，其包含向有需要之個體投與：有效量的如本文所描述之化合物；及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或媒劑。在一個態樣中，本文提供用於治療或預防個體中雄激素受體介導之疾病的方法，其包含向有需要之個體投與：有效量的如本文所描述之哌啶二酮化合物；及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或媒劑。在另一態樣中，本文提供適用於治療雄激素受體介導之疾病之方法的化合物。在另一態樣中，本文提供適用於治療雄激素受體介導之疾病之方法的哌啶二酮化合物。
在另一態樣中，本文提供用於製備如本文所描述之化合物的方法。在另一態樣中，本文提供用於製備如本文所描述之哌啶二酮化合物的方法。
參考實施方式及實例可更全面理解本實施例，實施方式及實例意欲例證非限制性實施例。
相關申請案
本申請案主張2018年12月19日申請之美國臨時申請案第62/782,281號及2019年7月29日申請之美國臨時申請案第62/879,927號的權益，該等申請案中之每一者之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。 定義
如本文所使用，術語「包含」及「包括」可互換使用。術語「包含」及「包括」應解釋為指定所提及之所述特徵或組分之存在，但不排除一或多個特徵或組分或其群之存在或添加。另外，術語「包含」及「包括」意欲包括由術語「由……組成」所涵蓋的實例。因此術語「由……組成」可用於代替術語「包含」及「包括」，以提供本發明之更特定實施例。
術語「由……組成」意謂主題具有至少90%、95%、97%、98%或99%之所述特徵或由其組成之組分。在另一實施例中，除對將實現的技術效果而言並非必不可少之特徵或組分之外，術語「由……組成」自任何隨後列舉之範疇中排除任何其他特徵或組分。
如本文中所使用，術語「或」應解釋為包括性的「或」意指任一者或任何組合。因此，「A、B或C」意謂以下中之任一者：「A；B；C；A及B；A及C；B及C；A、B及C」。此定義之例外將僅在當要素、功能、步驟或動作之組合以一些方式固有地相互排斥時發生。
「烷基」為具有1至10個碳原子、通常1至8個碳或在一些實施例中1至6、1至4或2至6個碳原子之飽和、部分飽和或不飽和直鏈或分支鏈非環烴。在一些實施例中，烷基為飽和烷基。代表性飽和烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基及-正己基；而飽和分支鏈烷基包括-異丙基、-第二丁基、-異丁基、-第三丁基、-異戊基、-新戊基、第三戊基、-2-甲基戊基、-3-甲基戊基、-4-甲基戊基、-2,3-二甲基丁基及其類似基團。在一些實施例中，烷基為不飽和烷基，亦稱為烯基或炔基。「烯基」為含有一或多個碳-碳雙鍵之烷基。「炔基」為含有一或多個碳-碳參鍵之烷基。不飽和烷基之實例包括(但不限於)乙烯基、烯丙基、-CH=CH(CH3 )、-CH=C(CH3 )2 、-C(CH3 )=CH2 、-C(CH3 )=CH(CH3 )、-C(CH2 CH3 )=CH2 、-C≡CH、-C≡C(CH3 )、-C≡C(CH2 CH3 )、-CH2 C≡CH、-CH2 C≡C(CH3 )及-CH2 C≡C(CH2 CH3 )以及其他基團。烷基可經取代或未經取代。當本文所描述之烷基被稱為「經取代」時，該等烷基可經任何一或多個取代基取代，如本文所揭示之例示性化合物及實施例中存在之彼等取代基，以及鹵素；羥基；烷氧基；環烷基氧基、芳基氧基、雜環基氧基、雜芳基氧基、雜環烷基氧基、環烷基烷氧基、芳烷氧基、雜環基烷氧基、雜芳基烷氧基、雜環烷基烷氧基；側氧基(=O)；胺基、烷基胺基、環烷基胺基、芳基胺基、雜環基胺基、雜芳基胺基、雜環烷基胺基、環烷基烷基胺基、芳烷基胺基、雜環基烷基胺基、雜芳烷基胺基、雜環烷基烷基胺基；亞胺基；醯亞胺基；甲脒基；胍基；烯胺基；醯基胺基；磺醯基胺基；脲、硝基脲；肟；羥基胺基；烷氧基胺基；芳烷氧基胺基；肼基；醯肼基；亞肼基；疊氮基；硝基；硫基(-SH)、烷基硫基；=S；亞碸基；磺醯基；胺基磺醯基；膦酸酯；氧膦基；醯基；甲醯基；羧基；酯；胺基甲酸酯；醯胺基；氰基；異氰酸基；異硫氰酸基；氰酸基；硫氰酸基；或-B(OH)2 。在某一實施例中，當本文所描述之烷基被稱為「經取代」時，該等烷基可經任何一或多個取代基取代，如本文所揭示之例示性化合物及實施例中存在之彼等取代基，以及鹵素(氯基、碘基、溴基或氟基)；烷基；羥基；烷氧基；烷氧基烷基；胺基；烷基胺基；羧基；硝基；氰基；硫醇基；硫醚；亞胺；醯亞胺；脒；胍；烯胺；胺基羰基；醯基胺基；膦酸酯；膦；硫羰基；亞碸基；碸；磺醯胺；酮；醛；酯；脲；胺基甲酸酯；肟；羥胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；醯肼；腙；疊氮化物；異氰酸酯；異硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；B(OH)2 或O(烷基)胺基羰基。
「環烷基」為具有3至10個碳原子、具有單個環狀環或多稠合環或橋聯環之飽和或部分飽和環烷基，其可視情況經取代。在一些實施例中，環烷基具有3至8個環成員，而在其他實施例中，環碳原子之數目介於3至5、3至6或3至7之範圍內。在一些實施例中，環烷基為飽和環烷基。此類飽和環烷基包括例如單環結構，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、1-甲基環丙基、2-甲基環戊基、2-甲基環辛基及其類似基團；或多環或橋聯環結構，諸如1-雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、金剛烷基及其類似基團。在其他實施例中，環烷基為不飽和環烷基。不飽和環烷基之實例包括環己烯基、環戊烯基、環己二烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基以及其他基團。環烷基可經取代或未經取代。此類經取代之環烷基包括例如環己醇及其類似基團。
「芳基」為具有6至14個碳原子、具有單環(例如，苯基)或多稠合環(例如，萘基或蒽基)之芳族碳環基。在一些實施例中，芳基在基團之環部分中含有6至14個碳原子，且在其他實施例中含有6至12個或甚至6至10個碳原子。特定芳基包括苯基、聯苯基、萘基及其類似基團。芳基可經取代或未經取代。片語「芳基」亦包括含有稠合環之基團，諸如稠合芳族-脂族環系統(例如茚滿基、四氫萘基及其類似基團)。
「雜芳基」為在雜芳環系統中具有一至四個雜原子作為環原子之芳環系統，其中其餘原子為碳原子。在一些實施例中，雜芳基含有3至6個環原子，且在其他實施例中，在基團之環部分中含有6至9個或甚至6至10個原子。適合的雜原子包括氧、硫及氮。在某些實施例中，雜芳基環系統為單環或雙環。非限制性實例包括(但不限於)諸如吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基(例如，苯并[d]異噁唑基)、噻唑基、吡咯基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基(例如，吲哚基-2-酮基或異吲哚啉-1-酮基)、氮雜吲哚基(吡咯并吡啶基或1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基(例如，1H-苯并[d]咪唑基)、咪唑并吡啶基(例如，氮雜苯并咪唑基或1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基)、吡唑并吡啶基、***并吡啶基、苯并***基(例如，1H-苯并[d][1,2,3]***基)、苯并噁唑基(例如，苯并[d]噁唑基)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、異噁唑并吡啶基、噻萘基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤基、鳥嘌呤基、喹啉基、異喹啉基(例如，3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮基)、四氫喹啉基、喹喏啉基及喹唑啉基之基團。雜芳基可經取代或未經取代。
「雜環基」為芳族(亦稱為雜芳基)或非芳族環烷基，其中一至四個環碳原子獨立地經由O、S及N組成之群之雜原子置換。在一些實施例中，雜環基包括3至10個環成員，而其他此類基團具有3至5、3至6或3至8個環成員。雜環基亦可在任何環原子處(亦即在雜環之任何碳原子或雜原子處)鍵結至其他基團。雜環烷基可經取代或未經取代。雜環基涵蓋不飽和、部分飽和及飽和環系統，諸如咪唑基、咪唑啉基及咪唑啶基(例如咪唑啶-4-酮或咪唑啶-2,4-二酮基)。片語雜環基包括稠合環種類，包括包含稠合芳族及非芳族基團之彼等雜環基，諸如1-胺基四氫萘及2-胺基四氫萘、苯并***基(例如，1H-苯并[d][1,2,3]***基)、苯并咪唑基(例如，1H-苯并[d]咪唑基)、2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜環己烯基及苯并[1,3]間二氧雜環戊烯基。該片語亦包括含有雜原子之橋聯多環系統，諸如(但不限於)奎寧環基。雜環基之代表性實例包括(但不限於)氮丙啶基、氮雜環丁烷基、氮雜環庚烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、咪唑啶基(例如，咪唑啶-4-酮基或咪唑啶-2,4-二酮基)、吡唑啶基、噻唑啶基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、間二氧雜環戊烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、***基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基(例如，苯并[d]異噁唑基)、噻唑基、噻唑啉基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基(例如，哌嗪-2-酮基)、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫哌喃基(例如，四氫-2H-哌喃基)、四氫硫代哌喃基、氧硫雜環己烷基、二氧基、二噻烷基、哌喃基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、二氫吡啶基、二氫二噻𠯤基、二氫二亞硫醯基、1,4-二氧雜螺[4.5]癸基、高哌嗪基、奎寧環基、吲哚基(例如，吲哚基-2-酮基或異吲哚啉-1-酮基)、吲哚啉基、異吲哚基、異吲哚啉基、氮雜吲哚基(吡咯并吡啶基或1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基)、吲唑基、吲哚嗪基、苯并***基(例如，1H-苯并[d][1,2,3]***基)、苯并咪唑基(例如，1H-苯并[d]咪唑基或1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基)、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基、苯并二噻𠯤基、苯并噁噻𠯤基、苯并噻嗪基、苯并噁唑基(亦即，苯并[d]噁唑基)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[1,3]間二氧雜環戊烯基、吡唑并吡啶基(例如，1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基)、咪唑并吡啶基(例如，氮雜苯并咪唑基或1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基)、***并吡啶基、異噁唑并吡啶基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤基、鳥嘌呤基、喹啉基、異喹啉基(例如，3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮基)、喹嗪基、喹喏啉基、喹唑啉基、㖕啉基、酞嗪基、㖠啶基、喋啶基、噻萘基、二氫苯并噻嗪基、二氫苯并呋喃基、二氫吲哚基、二氫苯并二氧雜環己烯基、四氫吲哚基、四氫吲唑基、四氫苯并咪唑基、四氫苯并***基、四氫吡咯并吡啶基、四氫吡唑并吡啶基、四氫咪唑并吡啶基、四氫***并吡啶基、四氫嘧啶-2(1H)-酮及四氫喹啉基。代表性非芳族雜環基不包括包含稠合芳族基之稠合環種類。非芳族雜環基之實例包括氮丙啶基、氮雜環丁烷基、氮雜環庚烷基、吡咯啶基、咪唑啶基(例如，咪唑啶-4-酮基或咪唑啶-2,4-二酮基)、吡唑啶基、噻唑啶基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基(例如，哌嗪-2-酮基)、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫哌喃基(例如，四氫-2H-哌喃基)、四氫硫代哌喃基、氧硫雜環己烷基、二噻烷基、1,4-二氧雜螺[4.5]癸基、高哌嗪基、奎寧環基或四氫嘧啶-2(1H)-酮。代表性經取代之雜環基可經單取代或經不止一次取代，諸如(但不限於)吡啶基或嗎啉基，其經諸如列於以下之各種取代基2-、3-、4-、5-或6-取代或二取代。
如本文所使用且除非另外指定，否則「環烷基烷基」為具有下式之基團：-烷基-環烷基，其中烷基及環烷基如上文所定義。經取代之環烷基烷基可在基團之烷基、環烷基或烷基及環烷基部分經取代。代表性環烷基烷基包括(但不限於)環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環丙基乙基、環丁基乙基、環戊基乙基、環己基乙基、環戊基丙基、環己基丙基及其類似基團。
如本文所使用且除非另外指定，否則「芳烷基」為具有下式之基團：-烷基-芳基，其中烷基及芳基如上文所定義。經取代之芳烷基可在基團之烷基、芳基或烷基及芳基部分經取代。代表性芳烷基包括(但不限於)苯甲基及苯乙基以及其中芳基稠合至環烷基之芳烷基，諸如茚滿-4-基乙基。
如本文所使用且除非另外指定，否則「雜環基烷基」為具有下式之基團：-烷基-雜環基，其中烷基及雜環基如上文所定義。「雜芳基烷基」為具有下式之基團：-烷基-雜芳基，其中烷基及雜芳基如上文所定義。「雜環烷基烷基」為具有下式之基團：-烷基-雜環烷基，其中烷基及雜環烷基如上文所定義。經取代之雜環基烷基可在基團之烷基、雜環基或烷基及雜環基部分經取代。代表性雜環基烷基包括(但不限於)嗎啉-4-基乙基、嗎啉-4-基丙基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-3-基甲基、四氫呋喃-2-基乙基及吲哚-2-基丙基。
「鹵素」為氟、氯、溴或碘。
「羥基烷基」為經一或多個羥基取代之如上文所描述之烷基。
「烷氧基」為-O-(烷基)，其中烷基如上文所定義。
「烷氧基烷基」為-(烷基)-O-(烷基)，其中烷基如上文所定義。
「胺基」為具有下式之基團：-NH2 、-NH(R# )或-N(R# )2 ，其中各R# 獨立地為上文所定義之烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基(例如，雜芳基或雜環烷基)或雜環基烷基(例如，雜芳基烷基或雜環烷基烷基)，該等基團中之各者獨立地經取代或未經取代。
在一個實施例中，「胺基」為「烷基胺基」，其為具有下式之基團：-NH-烷基或-N(烷基)2 ，其中各烷基獨立地如上文所定義。術語「環烷基胺基」、「芳基胺基」、「雜環基胺基」、「雜芳基胺基」、「雜環烷基胺基」或其類似基團仿照上文針對「烷基胺基」之描述，其中術語「烷基」分別替換為「環烷基」、「芳基」、「雜環基」、「雜芳基」、「雜環烷基」或其類似基團。
「羧基」為具有下式之基團：-C(O)OH。
如本文所使用且除非另外指定，否則「醯基」為具有下式之基團：-C(O)(R# )或-C(O)H，其中R# 如上文所定義。「甲醯基」為具有下式之基團：-C(O)H。
如本文所使用且除非另外指定，否則「醯胺基」為具有下式之基團：-C(O)-NH2 、-C(O)-NH(R# )、-C(O)-N(R# )2 、-NH-C(O)H、-NH-C(O)-(R# )、-N(R# )-C(O)H或-N(R# )-C(O)-(R# )，其中各R# 獨立地如上文所定義。
在一個實施例中，「醯胺基」為「胺基羰基」，其為具有下式之基團：-C(O)-NH2 、-C(O)-NH(R# )、-C(O)-N(R# )2 ，其中各R# 獨立地如上文所定義。
在一個實施例中，「醯基胺基」為「醯基胺基」，其為具有下式之基團：-NH-C(O)H、-NH-C(O)-(R# )、-N(R# )-C(O)H或-N(R# )-C(O)-(R# )，其中各R# 獨立地如上文所定義。
「磺醯基胺基」為具有下式之基團：-NHSO2 (R# )或-N(烷基)SO2 (R# )，其中各烷基及R# 如上文所定義。
如本文所使用且除非另外指定，否則「酯基」為具有下式之基團：-C(O)-O-(R# )或-O-C(O)-(R# )，其中R# 如上文所定義。
在一個實施例中，「酯基」為「烷氧基羰基」，其為具有下式之基團：-C(O)-O-(烷基)，其中烷基如上文所定義。術語「環烷基氧基羰基」、「芳基氧基羰基」、「雜環基氧基羰基」、「雜芳基氧基羰基」、「雜環烷基氧基羰基」或其類似基團仿照上文針對「烷氧基羰基」之描述，其中術語「烷氧基」分別替換為「環烷基氧基」、「芳基氧基」、「雜環基氧基」、「雜芳基氧基」、「雜環烷基氧基」或其類似基團。
如本文所使用且除非另外指定，否則「胺基甲酸酯基」為具有下式之基團：-O-C(O)-NH2 、-O-C(O)-NH(R# )、-O-C(O)-N(R# )2 、-NH-C(O)-O-(R# )或-N(R# )-C(O)-O-(R# )，其中各R# 獨立地如上文所定義。
「脲基」為具有下式之基團：-N(烷基)C(O)N(R# )2 、-N(烷基)C(O)NH(R# )、-N(烷基)C(O)NH2 、-NHC(O)N(R# )2 、-NHC(O)NH(R# )或-NH(CO)NH2 ，其中各烷基及R# 獨立地如上文所定義。
當除烷基外的本文所描述之基團被稱為「經取代」時，其可經任何一或多個適當取代基取代。取代基之說明性實例為本文所揭示之例示性化合物及實施例中存在之彼等取代基以及鹵素(氯基、碘基、溴基或氟基)；烷基；羥基；烷氧基；烷氧基烷基；胺基；烷基胺基；羧基；硝基；氰基；硫醇基；硫醚；亞胺；醯亞胺；脒；胍；烯胺；胺基羰基；醯基胺基；膦酸酯；膦；硫羰基；亞碸基；碸；磺醯胺；酮；醛；酯；脲；胺基甲酸酯；肟；羥胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；醯肼；腙；疊氮化物；異氰酸酯；異硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；氧(=O)；B(OH)2 、O(烷基)胺基羰基；環烷基，其可為單環或稠合或非稠合多環(例如，環丙基、環丁基、環戊基或環己基)，或雜環基，其可為單環或稠合或非稠合多環(例如，吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或噻嗪基)；單環或稠合或非稠合多環芳基或雜芳基(例如，苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、***基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吖啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基)；芳基氧基；芳烷基氧基；雜環基氧基；及雜環基烷氧基。
如本文所使用，術語「哌啶二酮化合物」係指式(I)化合物以及本文所提供之其他實施例。在一個實施例中，「哌啶二酮化合物」為表1中所闡述之化合物。術語「哌啶二酮化合物」包括本文所提供之化合物的醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、同位素物及立體異構體。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指由醫藥學上可接受之無毒酸或鹼(包括無機酸及鹼以及有機酸及鹼)製備之鹽。式(I)化合物之適合的醫藥學上可接受之鹼加成鹽包括(但不限於)由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉及鋅製得之金屬鹽，或由離胺酸、N,N'-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基-葡糖胺)及普魯卡因(procaine)製得之有機鹽。適合的無毒酸包括(但不限於)無機酸及有機酸，諸如乙酸、褐藻酸、鄰胺基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、麩胺酸、乙醇酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、杏仁酸、甲磺酸、黏液酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、丁二酸、對胺基苯磺酸、硫酸、酒石酸及對甲苯磺酸。特定無毒酸包括鹽酸、氫溴酸、順丁烯二酸、磷酸、硫酸及甲磺酸。因此特定鹽之實例包括鹽酸鹽、甲酸鹽及甲磺酸鹽。其他為此項技術中熟知的，參見例如Remington ' s Pharmaceutical Sciences , 第18版, Mack Publishing, Easton PA (1990)或Remington: The Science and Practice of Pharmacy , 第19版, Mack Publishing, Easton PA (1995)。
如本文所使用且除非另外指明，否則術語「立體異構體」或「立體異構純」意謂哌啶二酮化合物之一種立體異構體，其實質上不含彼化合物之其他立體異構體。舉例而言，具有一個對掌性中心之立體異構純化合物將實質上不含該化合物之相反對映異構體。具有兩個對掌性中心之立體異構純化合物將實質上不含該化合物之其他非對映異構體。典型立體異構純化合物包含大於約80重量%的化合物之一種立體異構體及小於約20重量%的化合物之其他立體異構體、大於約90重量%的化合物之一種立體異構體及小於約10重量%的化合物之其他立體異構體、大於約95重量%的化合物之一種立體異構體及小於約5重量%的化合物之其他立體異構體或大於約97重量%的化合物之一種立體異構體及小於約3重量%的化合物之其他立體異構體。哌啶二酮化合物可具有對掌性中心且可以外消旋體、個別對映異構體或非對映異構體及其混合物形式存在。所有此類異構體形式均包括在本文所揭示之實施例內，包括其混合物。
本文所揭示之實施例涵蓋此類哌啶二酮化合物之立體異構純形式之使用以及彼等形式之混合物之使用。舉例而言，包含等量或不等量特定哌啶二酮化合物之對映異構體的混合物可用於本文所揭示之方法及組合物。此等異構體可經不對稱合成或使用諸如對掌性管柱或對掌性解析劑之標準技術解析。參見例如Jacques, J.等人, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981)；Wilen, S. H.等人, Tetrahedron 33:2725 (1977)；Eliel, E. L.,Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)；Wilen, S. H.,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 第268頁(E.L. Eliel編, Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)；Todd, M.,Separation Of Enantiomers : Synthetic Methods (Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Germany, 2014)；Toda, F.,Enantiomer Separation: Fundamentals and Practical Methods (Springer Science & Business Media, 2007)；Subramanian, G.Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (John Wiley & Sons, 2008)；Ahuja, S.,Chiral Separation Methods for Pharmaceutical and Biotechnological Products (John Wiley & Sons, 2011)。
亦應注意，哌啶二酮化合物可包括E異構體及Z異構體或其混合物，及順異構體及反異構體或其混合物。在某些實施例中，哌啶二酮化合物以E異構體或Z異構體之形式分離。在其他實施例中，哌啶二酮化合物為E異構體及Z異構體之混合物。
「互變異構體」係指彼此平衡之化合物之異構體形式。異構體形式之濃度將視化合物所存在之環境而定，且可視例如化合物是否為固體或呈有機或水溶液形式而不同。舉例而言，在水溶液中，吡唑可展現以下異構體形式，其稱為彼此之互變異構體：
Figure 02_image008
。
如熟習此項技術者容易理解，多種官能基及其他結構可展現互變異構性，且式(I)化合物之所有互變異構體在本發明範疇內。
亦應注意，哌啶二酮化合物在一或多個原子處可含有非天然比例之原子同位素。舉例而言，化合物可經放射性同位素放射性標記，諸如氚(3 H)、碘-125 (125 I)、硫-35 (35 S)或碳-14 (14 C)，或可經同位素增濃，諸如氘(2 H)、碳-13 (13 C)或氮-15 (15 N)。如本文所使用，「同位素物」為經同位素增濃之化合物。術語「經同位素增濃」係指原子具有除彼原子之天然同位素組成以外之同位素組成。「經同位素增濃」亦可指化合物含有至少一種以下原子，該原子具有除彼原子之天然同位素組成以外之同位素組成。術語「同位素組成」係指給定原子所存在之各同位素之量。經放射性標記且經同位素增濃之化合物適用作治療劑(例如癌症治療劑)、研究試劑(例如結合分析試劑)及診斷劑(例如活體內成像劑)。如本文所描述之哌啶二酮化合物之所有同位素變體(無論是否具有放射性)意欲包涵在本文提供之實施例的範疇內。在一些實施例中，提供哌啶二酮化合物之同位素物，例如同位素物為氘、碳-13及/或氮-15增濃之哌啶二酮化合物。如本文所使用，「氘化」意謂其中至少一個氫(H)已經氘(由D或2 H表示)置換之化合物，亦即，該化合物在至少一個位置增濃了氘。
應理解，獨立於立體異構組成或同位素組成，本文所提及之各哌啶二酮化合物可以本文所論述的醫藥學上可接受之鹽中之任一者之形式提供。同樣，應理解，同位素組成可獨立於本文所提及之各哌啶二酮化合物之立體異構組成而改變。此外，同位素組成雖然限於各別哌啶二酮化合物或其鹽中所存在的彼等元素，但同位素組成可以其他方式獨立於各別哌啶二酮化合物之醫藥學上可接受之鹽的選擇而改變。
應注意，若經描繪之結構與彼結構之名稱不一致，則更多考慮經描繪之結構。
如本文所使用，「治療」意謂病症、疾病或病狀或與病症、疾病或病狀相關聯之一或多種症狀的完全或部分緩解，或減緩或阻止彼等症狀之進一步進展或惡化，或緩解或根除病症、疾病或病狀本身之病因。在一個實施例中，病症為如本文所描述之雄激素受體介導之疾病或其症狀。
如本文所使用，「預防」意謂以下之方法：延緩及/或阻止病症、疾病或病狀之完全或部分發作、復發或傳播；防止個體罹患病症、疾病或病狀；或減少個體罹患病症、疾病或病狀之風險。在一個實施例中，病症為如本文所描述之雄激素受體介導之疾病或其症狀。
與哌啶二酮化合物有關的術語「有效量」意謂能夠治療或預防本文所揭示之病症、疾病或病狀或其症狀的量。
如本文所使用之術語「個體」或「患者」包括動物，包括(但不限於)諸如牛、猴、馬、羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、兔或天竺鼠之動物，在一個實施例中為哺乳動物，在另一實施例中為人類。  在一個實施例中，個體為患有雄激素受體介導之疾病或具有其症狀或者有患該病風險之人類。
如本文所使用之術語「雄激素受體」或「AR」或「NR3C4」係指藉由結合包括睪固酮或二氫睪固酮之雄性激素而活化的核激素受體。術語「雄激素受體」可指人類雄激素受體之核苷酸序列或蛋白質序列(例如，Entrez 367、Uniprot P10275、RefSeq NM_000044或RefSeq NP_000035)。
如本文所使用之術語「AR-全長」(AR-FL)係指含有全部四個功能域的AR蛋白質，該等功能域包括N端轉錄活化域(NTD，外顯子1)、DNA結合域(DBD，外顯子2至3)、鉸鏈域(外顯子4)及C端配位體結合域(LBD，外顯子4至8)。
術語「去勢抵抗性***癌」(CRPC)係指在患者仍然保持雄激素去除療法或其他療法以降低睪固酮的同時惡化或進展的晚期***癌，或被視為用激素難治癒、未經激素治療、非雄激素依賴性或者化學或手術去勢抵抗性的***癌。去勢抵抗性***癌(CRPC)係儘管進行ADT及/或手術去勢但仍出現的晚期***癌。去勢抵抗性***癌經定義為儘管進行先前手術去勢，用***釋放激素促效劑(例如，亮丙瑞林(leuprolide))或拮抗劑(例如，地加瑞克(degarelix)或阿巴瑞克(abarelix))、抗雄激素(例如，比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、恩雜魯胺(enzalutamide)、酮康唑(ketoconazole)、胺魯米特(aminoglutethamide))、化學治療劑(例如，多烯紫杉醇(docetaxel)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、卡巴他賽(cabazitaxel)、阿德力黴素(adriamycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、雌氮芥(estramustine)、環磷醯胺)、激酶抑制劑(伊馬替尼(imatinib) (Gleevec.RTM.)或吉非替尼(gefitinib) (Iressa.RTM.)、卡博替尼(cabozantinib) (Cometriq.TM.，亦稱為XL184))或其他***癌療法(例如，疫苗(西普亮塞-T (sipuleucel-T) (Provenge.RTM.)、GVAX等)、草藥(PC-SPES)及解離酶抑制劑(阿比特龍(abiraterone)))持續治療，但仍不斷進展或惡化或不利地影響患者之健康狀況的***癌，如藉由增加或較高的***特異性抗原(PSA)血清含量、癌轉移、骨頭癌轉移、疼痛、淋巴結轉移、腫瘤生長之大小或血清標記物增加、預後之惡化診斷標記物或患者病狀所證明。 哌啶二酮化合物
本文提供具有下方式(I)之化合物：
Figure 02_image010
或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、同位素物或立體異構體， 其中 RN 為H； 各R1 獨立地選自鹵素、CN及C1-3 烷基； R2 及R3 各自獨立地選自H及C1-3 烷基，或R2 及R3 與其所連接之碳形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基； 各R4 獨立地選自經取代或未經取代之C1-3 烷基及鹵素，或兩個R4 基團與其所連接之同一碳原子或相鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基，或兩個R4 基團與其所連接之不相鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之4員至7員雜環基； X為CRx ； Rx 為H、鹵素或經取代或未經取代之C1-3 烷基； L為-O-、-O(CH2 )p -或-(CH2 )p -； n為0至4； m為0至8； p為1至3； V為
Figure 02_image012
其中 A為N、CH或CRA ； B為N、CH或CRB ； 各RA 獨立地選自鹵素、經取代或未經取代之C1-6 烷基以及經取代及未經取代之C3-6 環烷基； 各RB 獨立地選自鹵素及經取代或未經取代之C1-6 烷基； RC 為鹵素或CF3 ； R5 及R6 為C1-3 烷基，或R5 及R6 與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-5 環烷基或3員至5員雜環基； a為0至3；且 b為0至2。
在式(I)化合物之一個實施例中，該化合物為
Figure 02_image014
。
在式(I)化合物之另一實施例中，該化合物為
Figure 02_image016
。
在式(I)、式(IIa)及式(IIb)化合物之一些實施例中，各R1 獨立地選自鹵素、CN及C1-3 烷基。在式(I)、式(IIa)及式(IIb)化合物之一些實施例中，各R1 獨立地選自Cl、F、Br、CN、-CH3 及-CH2 CH3 。在其他實施例中，各R1 獨立地選自Cl、F及CN。
在式(I)化合物之一些實施例中，n為0。在其他實施例中，n為1。
在式(I)化合物之一些實施例中，該化合物為
Figure 02_image018
。
在式(I)化合物之其他實施例中，該化合物為
Figure 02_image020
。
在式(I)化合物之另外其他實施例中，該化合物為
Figure 02_image022
。
在一些實施例中，該化合物為式(III)、式(IV)或式(V)化合物，其中各R1 獨立地選自Cl、F及CN。在一些此類實施例中，R1 為F或Cl。
在式(I)化合物之一些實施例中，R2 及R3 各自獨立地選自H、經取代或未經取代之甲基及乙基，或R2 及R3 與其所連接之碳形成經取代或未經取代之環丙基、環丁基或環戊基。在一些此類實施例中，R2 及R3 各自獨立地選自H及甲基，或R2 及R3 與其所連接之碳形成未經取代之環丙基。在一些其他實施例中，R2 及R3 兩者均為H或甲基，或R2 及R3 與其所連接之碳形成未經取代之環丙基。
在式(I)化合物之一些實施例中，各R4 獨立地選自經取代或未經取代之甲基及乙基，或兩個R4 基團與其所連接之同一碳原子一起形成經取代或未經取代之環丙基或環丁基。在一些實施例中，各R4 獨立地選自經取代或未經取代之甲基，或兩個R4 基團與其所連接之同一碳原子一起形成未經取代之環丙基。在其他實施例中，各R4 獨立地選自甲基及CH2 OH，或兩個R4 基團與其所連接之同一碳原子一起形成未經取代之環丙基。
在式(I)化合物之一些實施例中，m為0、1、2、3或4。在一些實施例中，m為0、1或2。
在式(I)化合物之一些實施例中，兩個R4 基團與其所連接之不相鄰碳原子一起形成未經取代之4員至7員雜環基。在一些此類實施例中，該化合物為
Figure 02_image024
。
在式(I)化合物之一些實施例中，Rx 為H。在其他實施例中，Rx 為CH3 。在另外其他實施例中，Rx 為F。
在式(I)化合物之一些實施例中，L為-O-、-O(CH2 )-或-O(CH2 )(CH2 )-。
在式(I)化合物之一些實施例中，A為CH。在式(I)化合物之一些其他實施例中，B為CH。在另外其他實施例中，B為N。
在式(I)化合物之一些實施例中，a為0、1或2。
在式(I)化合物之一些實施例中，各RA 獨立地選自Cl、Br、F、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、CH2 CH2 CH(CH3 )2 、CH(CH3 )CH(CH3 )2 、CH2 C(CH3 )3 、CF3 、CF2 CH3 、CH2 CH2 F、CH2 CHF2 、CH2 CF3 、CH2 OH、CH(CH3 )OH、CH2 CH2 OH、CH(CH3 )CH2 OH、CH2 CH(CH3 )OH、環丙基、環丁基及環戊基。在一些此類實施例中，各RA 獨立地選自Cl、F、乙基、異丙基、CF2 CH3 及CH2 CH2 F。在其他實施例中，各RA 獨立地選自Cl、F、乙基、異丙基、CF2 CH3 及CH2 CH2 F。在另外其他實施例中，各RA 獨立地選自Cl、乙基、異丙基、CF2 CH3 及CH2 CH2 F。
在式(I)化合物之一些實施例中，b為0。在式(I)化合物之一些實施例中，RC 為CF3 。
在式(I)化合物之一些實施例中，R5 及R6 為甲基，或R5 及R6 與其所連接之碳原子一起形成環丙基、環丁基、四氫呋喃基或四氫哌喃基。在其他實施例中，R5 及R6 為甲基，或R5 及R6 與其所連接之碳原子一起形成環丁基。
在式(III)、式(IV)或式(V)化合物之一些實施例中，各R1 獨立地選自Cl、F及CN，且R2 及R3 為H或甲基。在一些此類實施例中，各R4 獨立地選自甲基及CH2 OH，或兩個R4 基團與其所連接之同一碳原子一起形成未經取代之環丙基。在一些此類實施例中，R4 為甲基。在一些其他此類實施例中，L為-O-、-O(CH2 )-或-O(CH2 )(CH2 )-。在另外其他此類實施例中，A為CH。在另外其他此類實施例中，B為CH，且各RA 獨立地選自Cl、F、乙基、異丙基、CF2 CH3 及CH2 CH2 F。在其他此類實施例中，B為N，且各RA 獨立地選自Cl、乙基、異丙基、CF2 CH3 及CH2 CH2 F。在一些其他此類實施例中，各RA 為Cl、F、乙基、異丙基、CF2 CH3 及CH2 CH2 F。在另外其他此類實施例中，R5 及R6 為甲基，或R5 及R6 與其所連接之碳原子一起形成環丁基。
在式(I)、式(IIa)及式(IIb)化合物之一些實施例中， RN 為H； 各R1 獨立地選自Cl、F、Br、CN、-CH3 及-CH2 CH3 ； R2 及R3 各自獨立地選自H、經取代或未經取代之甲基及乙基，或R2 及R3 與其所連接之碳形成經取代或未經取代之環丙基、環丁基或環戊基； 各R4 獨立地選自經取代或未經取代之甲基及乙基，或兩個R4 基團與其所連接之同一碳原子一起形成經取代或未經取代之環丙基或環丁基； X為CRx ； Rx 為H、F或CH3 ； L為-O-、-O(CH2 )p -或-(CH2 )p -； n為0至4； m為0至8； p為1至3； V為
Figure 02_image026
， 其中 A為N、CH或CRA ； B為N、CH或CRB ； 各RA 獨立地選自Cl、Br、F、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、CH2 CH2 CH(CH3 )2 、CH(CH3 )CH(CH3 )2 、CH2 C(CH3 )3 、CF3 、CF2 CH3 、CH2 CH2 F、CH2 CHF2 、CH2 CF3 、CH2 OH、CH(CH3 )OH、CH2 CH2 OH、CH(CH3 )CH2 OH、CH2 CH(CH3 )OH、環丙基、環丁基及環戊基； 各RB 獨立地選自鹵素及甲基； RC 為鹵素或CF3 ； R5 及R6 為甲基，或R5 及R6 與其所連接之碳原子一起形成環丙基、環丁基、四氫呋喃基或四氫哌喃基； a為0至3；且 b為0至2。
在式(III)、式(IV)及式(V)化合物之一些實施例中， RN 為H； 各R1 獨立地選自Cl、F、Br、CN、-CH3 及-CH2 CH3 ； R2 及R3 各自獨立地選自H、經取代或未經取代之甲基及乙基，或R2 及R3 與其所連接之碳形成經取代或未經取代之環丙基、環丁基或環戊基； 各R4 獨立地選自經取代或未經取代之甲基及乙基，或兩個R4 基團與其所連接之同一碳原子一起形成經取代或未經取代之環丙基或環丁基； X為CRx ； Rx 為H、F或CH3 ； L為-O-、-O(CH2 )p -或-(CH2 )p -； n為0至4； m為0至8； p為1至3； V為
Figure 02_image028
， 其中 A為N、CH或CRA ； B為N、CH或CRB ； 各RA 獨立地選自Cl、Br、F、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、CH2 CH2 CH(CH3 )2 、CH(CH3 )CH(CH3 )2 、CH2 C(CH3 )3 、CF3 、CF2 CH3 、CH2 CH2 F、CH2 CHF2 、CH2 CF3 、CH2 OH、CH(CH3 )OH、CH2 CH2 OH、CH(CH3 )CH2 OH、CH2 CH(CH3 )OH、環丙基、環丁基及環戊基； 各RB 獨立地選自鹵素及甲基； RC 為鹵素或CF3 ； R5 及R6 為甲基，或R5 及R6 與其所連接之碳原子一起形成環丙基、環丁基、四氫呋喃基或四氫哌喃基； a為0至3；且 b為0至2。
本文所提供之其他實施例包括上文所闡述之特定實施例中之一或多者之任何組合。
在式(I)化合物之一些實施例中，該化合物為來自表1之化合物。
代表性式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)及式(VI)化合物闡述於表1中。
在本文所描述之AR介導之分析中測試表1中所闡述之哌啶二酮化合物，且發現該等化合物在該等分析中具有活性。在一個實施例中，哌啶二酮化合物為如本文所描述之化合物，其中1 μM濃度之化合物導致AR蛋白質降解至少約50%或更多。 用於製備哌啶二酮化合物之方法
可使用習知有機合成及市售起始物質或本文所提供之方法來製備本文所描述之哌啶二酮化合物。藉助於實例而非限制，可如下文所展示之流程1及6以及本文所闡述之實例中所概述地製備式(I)之哌啶二酮化合物，其中RN 、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、RA 、RB 、Rc 、L、V、X、n、m、p、a及b如本文所定義。應注意，熟習此項技術者應知曉如何修改說明性流程及實例中所闡述之程序以獲得所需產物。
Figure 02_image030
流程 1
如流程1中所展示，可藉由如下方式開始製備式(I)之哌啶二酮化合物(其中L為-O(CH2 )p -)：使苯酚衍生物(A為CH或CRA )或吡啶酮(A為N)V -OH與適當衍生且經N-保護之哌啶基(例如，其中PN 為Boc且脫離基LG1 為Br、Cl、OTs或OMs)在高溫(例如約40℃與約70℃之間的溫度)下，在溶劑中在鹼存在下(例如於DMF中在CsCO3 存在下或於乙腈中在K2 CO3 存在下)反應，得到中間物a 。替代地，當LG1 為-OH時，在光延(Mitsunobu)條件下(例如在室溫下，在諸如THF之溶劑中，用PPh3 及DIAD或DEAD)處理V -OH，得到中間物a 。自中間物a 移除N-保護基PN (例如當PN 為Boc時，在室溫下、於溶劑中用酸(例如於二噁烷或EtOAc中用HCl)進行處理，或在室溫下於DCM用TFA進行處理)，得到中間物b 。使中間物b 與Br-C(R2 )(R3 )COOR (其中R為C1-4 烷基，例如甲基、乙基或第三丁基)視情況在NaI存在下，視情況在高溫(例如約20℃與約80℃之間的溫度)下，在諸如THF、NMP或DMF之溶劑中，在諸如TEA、DBU或DIEA之鹼存在下反應，得到中間物c 。藉由以下方式對中間物c 中之羧酸酯去保護，得到中間物d ：當R為甲基或乙基，在諸如THF/H2 O混合物或二噁烷/H2 O混合物之溶劑中用諸如LiOH或NaOH之鹼進行處理；或當R為第三丁基時，在溶劑中用酸(諸如於二噁烷/DCM混合物中用HCl或於DCM中用TFA)進行處理。
由R1 衍生之3-硝基苯胺製備適當衍生之3-((3-胺基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮h ，該等R1 衍生之3-硝基苯胺受胺保護基PN 保護(其中例如當PN 為Boc時，在諸如THF、NMP或DMF之溶劑中，在諸如TEA、DIEA或DBU之鹼存在下，用Boc2 O進行處理)以形成中間物e 。使中間物e 中之硝基還原(於諸如EtOH或MeOH之溶劑中，在諸如Pd/C之催化劑存在下，用例如H2 之還原劑進行處理；或於諸如EtOH及H2 O之溶劑中，用Fe及NH4 Cl進行處理)，得到單保護的經衍生之二苯胺中間物f 。使中間物f 與3-溴哌啶-2,6-二酮於溶劑中在鹼存在下偶合(例如，在例如約50℃與約80℃之間的高溫下，在DMF或NMP中，在NaHCO3 、CsCO3 或K2 CO3 存在下偶合；或在例如約150℃之高溫下，在DMF或NMP中，在DIEA存在下偶合)，接著移除保護基PN (例如當PN 為Boc時，在溶劑中用酸(諸如於DCM中用TFA)進行處理；或於二噁烷或EtOAc中用HCl進行處理)，得到中間物h 。替代地，經由使中間物e 與3-溴哌啶-2,6-二酮進行鐵催化之還原性偶合(例如，在例如約80℃至約100℃之間的高溫下，在諸如NMP之溶劑中，在Zn、TMSCl、FeCl2 *4H2 O存在下進行反應)，接著移除保護基PN (例如，當PN 為Boc時，在溶劑中用酸(諸如於DCM中用TFA)進行處理；或於二噁烷或EtOAc中用HCl進行處理)，得到中間物h 。
使中間物d 與中間物h 例如於諸如DCM、DMF或NMP或其混合物之溶劑中，在諸如DIEA、NMM或TEA之鹼存在下，在偶合劑(諸如視情況與HOBt組合之HATU、HBTU、EDC或DCC)存在下偶合，得到式(I)化合物，其中L為-O(CH2 )p -。
Figure 02_image032
流程 2
流程2中展示式(I)化合物之合成的替代方法。在一種方法中，使常見的中間物h 與Hal2 -C(R2 )(R3 )COY (其中Hal2 為Cl或Br)在如下條件下反應，得到中間物i ：當Y為OH時，在例如DCM、DMF、NMP或其混合物之溶劑中，在偶合劑(例如，視情況與HOBt組合之HATU、HBTU或EDC或DCC)及鹼(例如，DIEA、TEA或NMM)存在下反應；或當Y為Cl時，在約0℃與約25℃之間的溫度下，在諸如DMF或NMP之溶劑中，在諸如TEA或DIEA之鹼存在下反應。視情況在NaI存在下，在例如約40℃與約60℃之間的高溫下，在諸如DMF之溶劑中，在諸如DIEA之鹼存在下，用中間物b 處理中間物i ，得到目標式(I)化合物。
Figure 02_image034
流程 3
流程3中展示中間物a 之替代合成，其中L為-O(CH2 )p -。使適當衍生之4-硝基苯酚或5-硝基吡啶-2-醇與中間物l (其中LG2 為Br、Cl或OH)反應，且當LG2 為Br或Cl時，在高溫下於溶劑中在鹼存在下反應(例如鹼為CsCO3 或K2 CO3 ，溶劑為乙腈、DMF或NMP，且溫度在約50℃與約80℃之間)，得到中間物n 。當LG2 為OH時，進行光延反應(在室溫下，在諸如THF之溶劑中，使用PPh3 及DIAD或DEAD)，得到中間物n 。替代地，當A為N時，使適當衍生之2-鹵基-5-硝基吡啶與中間物m 在例如約50℃與約70℃之間的高溫下，在諸如乙腈、DMF、THF或NMP之溶劑中，在諸如CsCO3 或K2 CO3 之鹼存在下反應，得到中間物n 。於溶劑中用還原劑(例如，在例如Pd/C之催化劑存在下，在EtOH中用H2 ；或在例如約80℃之高溫下，在EtOH及H2 O中用Fe及NH4 Cl)還原中間物n 中之硝基，得到中間物o 。使中間物o 與R'OOC-C(R5 )(R6 )Hal (其中Hal為Br或Cl且R'為C1-3 烷基)在高溫(例如，110℃與約130℃之間的高溫)下，在鹼(例如，DIEA或TEA)存在下反應，得到中間物p 。使中間物p 與適當衍生之4-異硫氰基苯甲腈或5-異硫氰基吡啶甲腈在例如約70℃與約90℃之間的高溫下，在諸如EtOAc之溶劑中，在諸如TEA之鹼存在下反應，得到中間物a ，其可如上文流程中所描述進一步反應，得到式(I)化合物，其中L為-O(CH2 )p -。
替代地，使中間物o 與CN-C(R5 )(R6 )OH在例如約50℃至約70℃之間的高溫下，在MgSO4 存在下反應，得到中間物q 。可藉由使C(=O)(R5 )(R6 )與TMSCN及TMSOTf於諸如DCM之溶劑中反應而形成試劑CN-C(R5 )(R6 )OH。使中間物q 與適當衍生之4-異硫氰基苯甲腈或5-異硫氰基吡啶甲腈於諸如DMF或DMA之溶劑中反應，接著在例如約70℃與約80℃之間的高溫下，在諸如MeOH或EtOH之溶劑中，用例如HCl之酸進行處理，得到中間物a ，如上文所描述使用該中間物a ，得到式(I)化合物，其中L為-O(CH2 )p -。
流程4、5及6中展示中間物V -OH之合成，其中RA 為經取代或未經取代之C1-6 烷基或經取代或未經取代之C3-6 環烷基。
Figure 02_image036
流程 4
可在例如約0℃與約25℃之間的低溫下，在例如甲苯之溶劑中，在催化劑及配位體(例如CPhos PdG3及CPhos)存在下，用RA -Zn-Br處理中間物r (其中PO 為苯酚保護基，例如乙醯基或苯甲基)，得到中間物s 。移除保護基PO (當PO 為乙醯基時，在諸如MeOH或EtOH之溶劑中，用諸如K2 CO3 之鹼進行處理；或當PO 為苯甲基時，在諸如EtOH或MeOH之溶劑中，在諸如Pd/C之催化劑存在下，用諸如H2 之還原劑進行處理)，得到中間物V -OH，其中RA 為經取代或未經取代之C1-6 烷基或經取代或未經取代之C3-6 環烷基，該中間物V -OH可用於上文流程中。
Figure 02_image038
流程 5
替代地，如流程5中所展示，可藉由使中間物t 與RA -Zn-Br在例如約0℃與約25℃之間的低溫下，在例如甲苯之溶劑中，在催化劑及配位體(例如CPhos PdG3及CPhos)存在下反應而併有RA ，得到中間物u ，其中RA 為經取代或未經取代之C1-6 烷基或經取代或未經取代之C3-6 環烷基，且該中間物u 可類似於中間物a 用於上文流程中。
Figure 02_image040
流程 6
可如流程6中所展示製備適用於上方流程之中間物x ，其中L為-O(CH2 )p -且RA 如下文所定義。在第一步驟中，使2-溴-4-硝基苯酚或3-溴-5-硝基吡啶-2-醇與適當衍生且經N-保護之哌啶基(例如，其中PN 為Boc且脫離基LG3 為Br、Cl、OTs或OMs)在高溫(例如，約40℃與約70℃之間的高溫)下，在溶劑中在鹼存在下(例如，在DMF、NMP或乙腈中在CsCO3 或K2 CO3 存在下)反應，得到中間物v 。替代地，當LG3 為-OH時，在光延條件下(例如在室溫下，在諸如THF之溶劑中，用PPh3 及DIAD或DEAD)處理2-溴-4-硝基苯酚或3-溴-5-硝基吡啶-2-醇，得到中間物v 。藉由使中間物v 與
Figure 108146432-A0304-12-01
酸酯RA ' [B(OR+ )2 ]2 (其中RA ' 為經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之環丙基或經取代或未經取代之C5-6 環烯基，且R+ 與硼原子以及其所連接之原子一起形成環狀
Figure 108146432-A0304-12-01
酸酯，例如4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼㖦))於溶劑(諸如1,4-二噁烷/水混合物)中，在鈀催化劑(例如Pd(dppf)Cl2 )及鹼(諸如K3 PO4 )存在下反應而實現RA 之引入，得到中間物w ，其中RA ' 為經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之環丙基或經取代或未經取代之C5-6 環烯基。在約20℃與約30℃之間的溫度下，在諸如MeOH或EtOH之溶劑中，在諸如Pd/C之催化劑存在下，使用諸如H2 之還原劑來還原中間物w 中之硝基及RA ' 烯基或環烯基，得到中間物x ，其中RA 為經取代或未經取代之C2-6 烷基、經取代或未經取代之環丙基或經取代或未經取代之C5-6 環烷基，該中間物x 可用於上文流程中，得到式(I)化合物，其中L為-O(CH2 )p -且RA 為經取代或未經取代之C2-6 烷基、經取代或未經取代之環丙基或經取代或未經取代之C5-6 環烷基。替代地，在例如約90℃與約110℃之間的高溫下，在諸如甲苯/水混合物之溶劑中，在諸如Cs2 CO3 或K2 CO3 之鹼存在下，在催化劑及配位體(例如，cataCXium® A Palladacycle Gen. 3及丁基二-1-金剛烷基膦)存在下，用RA BF3 - K+ (其中RA 為經取代或未經取代之C1-6 烷基)處理中間物v ，得到中間物y ，其中RA 為經取代或未經取代之C1-6 烷基。如前所述，在約20℃與約30℃之間的溫度下，在諸如MeOH或EtOH之溶劑中，在諸如Pd/C之催化劑存在下，使用諸如H2 之還原劑來還原中間物y 中之硝基，得到中間物x ，其中RA 為經取代或未經取代之C1-6 烷基，該中間物x 可用於上文流程中，得到式(I)化合物，其中L為-O(CH2 )p -且RA 為經取代或未經取代之C1-6 烷基。
在一些實施例中，(藉由標準方法且如本文所描述)對掌性分離式(I)化合物之對映異構體，得到式(IIa)及式(IIb)化合物
Figure 02_image042
。
Figure 02_image044
。
替代地，藉由標準方法對掌性分離如上文流程中所描述使用的中間物h 或i ，得到式(IIa)或式(IIb)化合物。
關於胺及羥基之術語「受保護」係指此等官能基之由熟習此項技術者已知之保護基進行保護以避免發生非所要反應的形式，該保護基諸如Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, N.Y. (第5版, 2014)中所闡述之彼等保護基，其可使用該文獻中所闡述之程序添加或移除。
關於胺及羥基之術語「受保護」係指此等官能基之由熟習此項技術者已知之保護基進行保護以避免發生非所要反應的形式，該保護基諸如Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, N.Y. (第5版, 2014)中所闡述之彼等保護基，其可使用該文獻中所闡述之程序添加或移除。
在一個態樣中，本文提供用於製備式(I)化合物之方法：
Figure 02_image046
該等方法包含使式(h)化合物
Figure 02_image048
， 與式(d)化合物
Figure 02_image050
， 在偶合劑及鹼存在下，在溶劑中，在適於得到式(I)化合物之條件下接觸；其中 RN 為H； 各R1 獨立地選自鹵素、CN及C1-3 烷基； R2 及R3 各自獨立地選自H及C1-3 烷基，或R2 及R3 與其所連接之碳形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基； 各R4 獨立地為經取代或未經取代之C1-3 烷基及鹵素，或兩個R4 基團與其所連接之同一碳原子或相鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基，或兩個R4 基團與其所連接之不相鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之4員至7員雜環基； X為CRx ； Rx 為H、鹵素或經取代或未經取代之C1-3 烷基； L為-O-、-O(CH2 )p -或-(CH2 )p -； n為0至4； m為0至8； p為1至3； V為
Figure 02_image052
其中 A為N、CH或CRA ； B為N、CH或CRB ； 各RA 獨立地選自鹵素、經取代或未經取代之C1-6 烷基或經取代及未經取代之C3-6 環烷基； 各RB 獨立地選自鹵素及經取代或未經取代之C1-6 烷基； RC 為鹵素或CF3 ； R5 及R6 為C1-3 烷基，或R5 及R6 與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-5 環烷基或3員至5員雜環基； a為0至3；且 b為0至2。
在一個實施例中，偶合劑為視情況與HOBt組合之HATU、HBTU、EDC或DCC。在一個實施例中，偶合劑為HATU。在另一實施例中，鹼為DIEA、NMM或TEA。在一個實施例中，鹼為DIEA。在另一實施例中，溶劑為DCM、DMF、NMP或其混合物。在一個實施例中，溶劑為DMF。
在以下實施例中，除非另外指定，否則變數RN 、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、RA 、RB 、RC 、L、V、A、B、n、m、p、a及b如本文所定義。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備式(h)化合物
Figure 02_image054
， 該等方法包含在適於得到式(h)化合物之條件下對式(g)化合物去保護
Figure 02_image056
其中PN 為胺保護基。
在一些實施例中，PN 為Boc基團。在一些此類實施例中，去保護係藉由在溶劑中用酸處理而進行。在一些實施例中，酸為TFA，且溶劑為DCM。在其他實施例中，酸為HCl，且溶劑為二噁烷或EtOAc。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備式(g)化合物
Figure 02_image058
該等方法包含使式(f)化合物
Figure 02_image060
與3-溴哌啶-2,6-二酮在適於得到式(g)化合物之條件下，在高溫下，在溶劑中，在鹼存在下接觸。
在一些此類實施例中，鹼為NaHCO3 、CsCO3 或K2 CO3 ，且溶劑為DMF或NMP。在一個實施例中，鹼為NaHCO3 ，且溶劑為DMF。在一些此類實施例中，接觸步驟係在約50℃與約80℃之間的溫度下進行。在其他實施例中，鹼為DIEA。在一些此類實施例中，溶劑為DMF或NMP。在一些此類實施例中，接觸步驟係在約150℃之溫度下進行。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備式(f)化合物
Figure 02_image062
該等方法包含在適於得到式(f)化合物之條件下，在溶劑中，視情況在催化劑存在下，使用還原劑來還原式(e)化合物中之硝基
Figure 02_image064
。
在一些此類實施例中，還原劑為H2 ，且催化劑為Pd/C。在一些此類實施例中，溶劑為EtOH或MeOH。在其他實施例中，還原劑為Fe及NH4 Cl。在一些此類實施例中，溶劑為EtOH及H2 O。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備式(e)化合物
Figure 02_image066
該等方法包含藉由在適於得到式(e)化合物之條件下，在溶劑中，在鹼存在下，與保護劑反應而用胺保護基PN 保護下式之硝基苯胺
Figure 02_image068
。
在一些此類實施例中，胺保護基PN 為Boc，且保護劑為Boc2 O。在一些實施例中，鹼為TEA、DIEA或DBU。在一些實施例中，鹼為TEA。在一些此類實施例中，溶劑為THF、NMP或DMF。在一些實施例中，溶劑為THF。
在一些其他實施例中，該等方法額外包含製備式(g)化合物
Figure 02_image070
該等方法包含使式(e)化合物
Figure 02_image072
與3-溴哌啶-2,6-二酮在適於得到式(g)化合物之條件下，在高溫下，在溶劑中，在Zn、TMSCl及FeCl2 *4H2 O存在下接觸。
在一些實施例中，溶劑為NMP。在一些實施例中，溫度在約80℃至約100℃之間。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備式(d)化合物
Figure 02_image074
該等方法包含在適於得到式(d)化合物之條件下對式(c)化合物去保護
Figure 02_image076
其中R為C1-4 烷基。
在一些實施例中，其中R為甲基或乙基，去保護係藉由在溶劑中用鹼處理而進行。在一些實施例中，鹼為LiOH或NaOH。在其他實施例中，溶劑為THF/H2 O混合物或二噁烷/H2 O混合物。在其他實施例中，其中R為第三丁基，去保護係藉由在溶劑中用酸處理而進行。在一些此類實施例中，酸為HCl，且溶劑為二噁烷/DCM混合物。在其他實施例中，酸為TFA，且溶劑為DCM。
在一些其他實施例中，該等方法額外包含製備式(c)化合物
Figure 02_image078
該等方法包含使式(b)化合物
Figure 02_image080
與Br-C(R2 )(R3 )COOR在適於得到式(c)化合物之條件下，在溶劑中，在鹼存在下接觸。
在一些實施例中，鹼為TEA、DBU或DIEA。在一些實施例中，鹼為TEA。在其他實施例中，溶劑為THF、NMP或DMF。在一些此類實施例中，溶劑為THF。在一些實施例中，接觸步驟係在高溫下，例如在約20℃與約80℃之間的溫度下進行。在一些實施例中，接觸步驟係在NaI存在下進行。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備式(b)化合物
Figure 02_image080
該等方法包含在適於得到式(b)化合物之條件下對式(a)化合物去保護
Figure 02_image083
其中PN 為胺保護基。
在一些實施例中，PN 為Boc。在一些此類實施例中，去保護步驟係藉由在溶劑中用酸處理而進行。在一些實施例中，酸為HCl，且溶劑為二噁烷或EtOAc。在其他實施例中，酸為TFA，且溶劑為DCM。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備式(a)化合物
Figure 02_image085
該等方法包含使化合物
Figure 02_image087
與V-OH (其中LG1 為選自OH、Br、Cl、OTs及OMs之脫離基)在適於得到式(a)化合物之條件下接觸。
在一些實施例中，LG1 為Br、Cl、OTs或OMs，且接觸步驟係在溶劑中在鹼存在下進行。在一些此類實施例中，鹼為CsCO3 ，且溶劑為DMF。在其他實施例中，鹼為K2 CO3 ，且溶劑為乙腈。在一些實施例中，接觸步驟係在高溫下進行。在一些此類實施例中，溫度在約40℃與約70℃之間。在一些實施例中，其中LG1 為-OH，且接觸步驟係在溶劑中在PPh3 及DIAD或DEAD存在下進行。在一些此類實施例中，溶劑為THF。在一些實施例中，接觸步驟係在室溫下進行。
亦提供製備式(I)化合物之方法
Figure 02_image089
該等方法包含使式(i)化合物
Figure 02_image091
， 與式(b)化合物
Figure 02_image093
， 在適於得到式(I)化合物之條件下，在溶劑中，在鹼存在下接觸，其中Hal2 為Br或Cl；其中 RN 為H； 各R1 獨立地選自鹵素、CN及C1-3 烷基； R2 及R3 各自獨立地選自H及C1-3 烷基，或R2 及R3 與其所連接之碳形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基； 各R4 獨立地為經取代或未經取代之C1-3 烷基及鹵素，或兩個R4 基團與其所連接之同一碳原子或相鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基，或兩個R4 基團與其所連接之不相鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之4員至7員雜環基； X為CRx ； Rx 為H、鹵素或經取代或未經取代之C1-3 烷基； L為-O-、-O(CH2 )p -或-(CH2 )p -； n為0至4； m為0至8； p為1至3； V為
Figure 02_image095
其中 A為N、CH或CRA ； B為N、CH或CRB ； 各RA 獨立地選自鹵素、經取代或未經取代之C1-6 烷基或經取代及未經取代之C3-6 環烷基； 各RB 獨立地選自鹵素及經取代或未經取代之C1-6 烷基； RC 為鹵素或CF3 ； R5 及R6 為C1-3 烷基，或R5 及R6 與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-5 環烷基或3員至5員雜環基； a為0至3；且 b為0至2。
在一個實施例中，鹼為DIEA、TEA或NMM。在一個實施例中，鹼為DIEA。在另一實施例中，溶劑為DMF或NMP。在一個實施例中，接觸步驟係在高溫下進行。在一個此類實施例中，溫度在約40℃與約60℃之間。在一個實施例中，接觸步驟係在NaI存在下進行。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備式(i)化合物
Figure 02_image097
， 該等方法包含使式(h)化合物
Figure 02_image099
， 與Hal2 -C(R2 )(R3 )COY (其中Y為OH或Cl)在適於得到式(i)化合物之條件下接觸。
在一些實施例中，其中Y為OH，接觸步驟係在溶劑中在偶合劑及鹼存在下進行。在一個實施例中，偶合劑為視情況與HOBt組合之HATU、HBTU、EDC或DCC。在一個實施例中，偶合劑為HATU。在一些實施例中，鹼為DIEA、TEA或NMM。在一個實施例中，鹼為DIEA。在一個實施例中，溶劑為DCM、DMF、NMP或其混合物。在一個實施例中，溶劑為DMF。在其他實施例中，其中Y為Cl，接觸步驟係在溶劑中在鹼存在下進行。在一些此類實施例中，鹼為TEA或DIEA。在其他實施例中，溶劑為DMF或NMP。在一些實施例中，接觸步驟係在約0℃與約25℃之間的溫度下進行。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備式(a)化合物
Figure 02_image101
， 該等方法包含使式(q)化合物
Figure 02_image103
， 與化合物
Figure 02_image105
在適於得到式(a)化合物之條件下，在第一溶劑中接觸，接著在第二溶劑中用酸處理，其中L為-O(CH2 )p -。
在一些實施例中，第一溶劑為DMF或DMA。在一些實施例中，酸為HCl。在一些此類實施例中，第二溶劑為MeOH或EtOH。在一些實施例中，與酸之接觸係在高溫下進行。在一些此類實施例中，溫度在約70℃與約80℃之間。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備式(q)化合物
Figure 02_image107
， 該等方法包含使式(o)化合物
Figure 02_image109
， 與CN-C(R5 )(R6 )OH在適於得到式(q)化合物之條件下，在乾燥劑存在下接觸。
在一些實施例中，乾燥劑為MgSO4 。在一些實施例中，接觸步驟係在高溫下進行。在一些此類實施例中，溫度在約50℃與約70℃之間。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備式(a)化合物
Figure 02_image111
， 該等方法包含使式(p)化合物
Figure 02_image113
， 與化合物
Figure 02_image115
在適於得到式(a)化合物(其中L為-O(CH2 )p -)之條件下，在溶劑中，在鹼存在下接觸，其中R'為C1-3 烷基。
在一些實施例中，鹼為TEA。在其他實施例中，溶劑為EtOAc。在一些實施例中，接觸步驟係在高溫下進行。在一些此類實施例中，溫度在約70℃與約90℃之間。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備式(p)化合物
Figure 02_image117
， 該等方法包含使式(o)化合物
Figure 02_image119
， 與R'OOC-C(R5 )(R6 )Hal (其中Hal為Br或Cl)在適於得到式(p)化合物之條件下，在鹼存在下接觸。
在一些實施例中，Hal為Br。在一些實施例中，鹼為DIEA或TEA。在一些實施例中，接觸步驟係在高溫下進行。在一些此類實施例中，溫度在約110℃與約130℃之間。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備式(o)化合物
Figure 02_image121
， 該等方法包含在適於得到式(o)化合物之條件下，在溶劑中用還原劑來還原式(n)化合物
Figure 02_image123
。
在一些實施例中，還原劑為H2 。在一些此類實施例中，接觸步驟係在催化劑存在下進行。在一些實施例中，催化劑為Pd/C。在一些此類實施例中，溶劑為EtOH。在其他實施例中，還原劑為Fe及NH4 Cl。在一些此類實施例中，溶劑為EtOH及H2 O。在一些此類實施例中，接觸步驟係在高溫下進行。在一些實施例中，溫度為約80℃。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備式(n)化合物
Figure 02_image125
， 該等方法包含使式(m)化合物
Figure 02_image127
， 與化合物
Figure 02_image129
在適於得到式(n)化合物(其中A為N)之條件下，在溶劑中，在鹼存在下接觸，其中A為N。
在一些實施例中，鹼為CsCO3 或K2 CO3 。在一些實施例中，鹼為K2 CO3 。在一些實施例中，溶劑為乙腈、DMF、THF或NMP。在一些實施例中，溶劑為乙腈。在一些實施例中，接觸步驟係在高溫下進行。在一些此類實施例中，溫度在約50℃與約70℃之間。
在一些其他實施例中，該等方法額外包含製備式(n)化合物
Figure 02_image131
， 該等方法包含使式(l)化合物
Figure 02_image133
， 與化合物
Figure 02_image135
在適於得到式(n)化合物(其中A為N)之條件下接觸，其中LG2 為Br、Cl或OH。
在一些實施例中，LG2 為Br或Cl，且接觸步驟係在溶劑中在鹼存在下進行。在一些實施例中，鹼為CsCO3 或K2 CO3 。在一些實施例中，鹼為CsCO3 。在一些實施例中，溶劑為乙腈、DMF或NMP。在一些實施例中，溶劑為乙腈。在一些實施例中，接觸步驟係在高溫下進行。在一些實施例中，溫度在約50℃與80℃之間。在一些實施例中，Hal為Br，鹼為CsCO3 ，溶劑為DMF，且溫度為約70℃。在其他實施例中，Hal為Cl，鹼為K2 CO3 ，溶劑為乙腈，且溫度為約60℃。在一些實施例中，LG2 為OH，且接觸步驟係在溶劑中，在PPh3 及DIAD或DEAD存在下進行。在一些實施例中，溶劑為THF。在一些實施例中，接觸步驟係在室溫下進行。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備式V-OH化合物
Figure 02_image137
該等方法包含在適於得到式V-OH化合物之條件下對式(s)化合物去保護
Figure 02_image139
其中RA 為經取代或未經取代之C1-6 烷基或經取代或未經取代之C3-6 環烷基，且PO 為苯酚保護基。
在一些實施例中，PO 為乙醯基，且去保護步驟係藉由在溶劑中用鹼處理而進行。在一些此類實施例中，鹼諸如K2 CO3 。在一些實施例中，溶劑為MeOH或EtOH。在其他實施例中，PO 為苯甲基，且去保護步驟係藉由在溶劑中用還原劑處理而進行。在一些實施例中，還原劑為H2 ，且接觸步驟係在催化劑存在下進行。在一個實施例中，催化劑為Pd/C。在一些實施例中，溶劑為EtOH或MeOH。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備式(s)化合物
Figure 02_image139
該等方法包含使式(r)化合物
Figure 02_image142
與RA -Zn-Br (其中RA 為經取代或未經取代之C1-6 烷基或經取代或未經取代之C3-6 環烷基)在適於得到式(s)化合物之條件下，在溶劑中，在催化劑及配位體存在下接觸。
在一些實施例中，催化劑及配位體為CPhosPdG3及CPhos。在一些實施例中，溶劑為甲苯。在一些實施例中，接觸步驟係在低溫下進行。在一些此類實施例中，溫度在約0℃與約25℃之間。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備式(u)化合物
Figure 02_image144
該等方法包含使式(t)化合物
Figure 02_image146
與RA -Zn-Br (其中RA 為經取代或未經取代之C1-6 烷基或經取代或未經取代之C3-6 環烷基)在適於得到式(u)化合物之條件下，在溶劑中，在催化劑及配位體存在下接觸。
在一些實施例中，催化劑及配位體為CPhosPdG3及CPhos。在一些實施例中，溶劑為甲苯。在一些實施例中，接觸步驟係在低溫下進行。在一些此類實施例中，溫度在約0℃與約25℃之間。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備式(x)化合物
Figure 02_image148
該等方法包含在適於得到式(x)化合物之條件下，在溶劑中用還原劑來還原式(y)化合物
Figure 02_image150
其中L為-O(CH2 )p -，且RA 為經取代或未經取代之C1-6 烷基。
在一些實施例中，在催化劑存在下，還原劑為H2 。在一些實施例中，催化劑為Pd/C。在一些實施例中，溶劑為MeOH或EtOH。在一些實施例中，接觸步驟係在約20℃與約30℃之間的溫度下進行。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備式(y)化合物
Figure 02_image152
該等方法包含使式(v)化合物
Figure 02_image154
與RA BF3 - K+ (其中RA 為經取代或未經取代之C1-6 烷基)在適於得到式(y)化合物之條件下，在溶劑中，在鹼存在下，在催化劑及配位體存在下接觸。
在一些實施例中，催化劑及配位體為cataCXium® A Palladacycle Gen. 3及丁基二-1-金剛烷基膦。在一些實施例中，鹼為Cs2 CO3 或K2 CO3 。在一些實施例中，鹼為Cs2 CO3 。在一些實施例中，溶劑為甲苯/水混合物。在一些實施例中，接觸步驟係在高溫下進行。在一些實施例中，溫度在約90℃與約110℃之間。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備式(x)化合物
Figure 02_image156
該等方法包含在適於得到式(x)化合物(其中RA 為經取代或未經取代之C2-6 烷基、經取代或未經取代之環丙基或經取代或未經取代之C5-6 環烷基)之條件下，在溶劑中，用還原劑來還原式(w)化合物
Figure 02_image158
其中L為-O(CH2 )p -，且RA ' 為經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之環丙基或經取代或未經取代之C5-6 環烯基。
在一些實施例中，在催化劑存在下，還原劑為H2 。在一些實施例中，催化劑為Pd/C。在一些實施例中，溶劑為MeOH或EtOH。在一些實施例中，接觸步驟係在約20℃與約30℃之間的溫度下進行。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備式(w)化合物
Figure 02_image160
該等方法包含使式(v)化合物
Figure 02_image162
與RA ' [B(OR+ )2 ]2 (其中RA ' 為經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之環丙基或經取代或未經取代之C5-6 環烯基，且R+ 與硼原子及其所連接之原子一起形成環狀
Figure 108146432-A0304-12-01
酸酯，例如4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼㖦))在適於得到式(w)化合物之條件下，在溶劑中，在催化劑及鹼存在下接觸。
在一些實施例中，催化劑為Pd(dppf)Cl2 。在一些實施例中，鹼為K3 PO4 。在一些實施例中，溶劑為1,4-二噁烷/水混合物。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備式(v)化合物
Figure 02_image164
該等方法包含使化合物
Figure 02_image166
與化合物
Figure 02_image168
在適於得到式(v)化合物之條件下接觸，其中LG3 為OH、Br、Cl、OTs或OMs。
在一些實施例中，LG3 為Br、Cl、OTs或OMs，且接觸步驟係在溶劑中在鹼存在下進行。在一些實施例中，鹼為CsCO3 或K2 CO3 。在一些實施例中，溶劑為DMF、NMP或乙腈。在一些實施例中，接觸步驟係在高溫下進行。在一些實施例中，溫度在約40℃與約70℃之間。在其他實施例中，LG3 為-OH，且接觸步驟係在溶劑中，在PPh3 及DIAD或DEAD存在下進行。在一些實施例中，溶劑為THF。在一些實施例中，接觸步驟係在室溫下進行。
在一個實施例中，本文提供具有下式(a)之化合物：
Figure 02_image170
或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、同位素物或立體異構體，其中該等變數如本文中其他處所描述。
在一個實施例中，本文提供一種式(a)化合物，其中 A為N、CH或CRA ； B為N、CH或CRB ； 各RA 獨立地選自鹵素、經取代或未經取代之C1-6 烷基及經取代或未經取代之C3-6 環烷基； 各RB 獨立地選自鹵素及經取代或未經取代之C1-6 烷基； RC 為鹵素或CF3 ； R5 及R6 為C1-3 烷基，或R5 及R6 與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基或3員至6員雜環基； a為0至3； b為0至2 X為CRx ； Rx 為H、鹵素或經取代或未經取代之C1-3 烷基； L為-O-、-O(CH2 )p -或-(CH2 )p -； m為0至8； p為1至3； 各R4 獨立地為經取代或未經取代之C1-3 烷基，或兩個R4 基團與其所連接之同一碳原子或相鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基，或兩個R4 基團與其所連接之不相鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之4員至7員雜環基；且 PN 為胺保護基。
在一個實施例中，PN 為第三丁氧基羰基或羧基苯甲基。
在一個實施例中，本文提供具有下式(b)之化合物：
Figure 02_image172
或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、同位素物或立體異構體，其中該等變數如本文中其他處所描述。
在一個實施例中，本文提供一種式(b)化合物，其中 A為N、CH或CRA ； B為N、CH或CRB ； 各RA 獨立地選自鹵素、經取代或未經取代之C1-6 烷基及經取代或未經取代之C3-6 環烷基； 各RB 獨立地選自鹵素及經取代或未經取代之C1-6 烷基； RC 為鹵素或CF3 ； R5 及R6 為C1-3 烷基，或R5 及R6 與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基或3員至6員雜環基； a為0至3； b為0至2 X為CRx ； Rx 為H、鹵素或經取代或未經取代之C1-3 烷基； L為-O-、-O(CH2 )p -或-(CH2 )p -； m為0至8； p為1至3；且 各R4 獨立地為經取代或未經取代之C1-3 烷基，或兩個R4 基團與其所連接之同一碳原子或相鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基，或兩個R4 基團與其所連接之不相鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之4員至7員雜環基。
在一個實施例中，本文提供具有下式(c)之化合物：
Figure 02_image174
或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、同位素物或立體異構體，其中該等變數如本文中其他處所描述。
在一個實施例中，本文提供一種式(c)化合物，其中 A為N、CH或CRA ； B為N、CH或CRB ； 各RA 獨立地選自鹵素、經取代或未經取代之C1-6 烷基及經取代或未經取代之C3-6 環烷基； 各RB 獨立地選自鹵素及經取代或未經取代之C1-6 烷基； RC 為鹵素或CF3 ； R5 及R6 為C1-3 烷基，或R5 及R6 與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基或3員至6員雜環基； a為0至3； b為0至2 X為CRx ； Rx 為H、鹵素或經取代或未經取代之C1-3 烷基； L為-O-、-O(CH2 )p -或-(CH2 )p -； m為0至8； p為1至3； 各R4 獨立地為經取代或未經取代之C1-3 烷基，或兩個R4 基團與其所連接之同一碳原子或相鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基，或兩個R4 基團與其所連接之不相鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之4員至7員雜環基； R2 及R3 各自獨立地選自H及C1-3 烷基，或R2 及R3 與其所連接之碳形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基；且 R為C1-4 烷基。
在一個實施例中，本文提供具有下式(d)之化合物：
Figure 02_image176
或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、同位素物或立體異構體，其中該等變數如本文中其他處所描述。
在一個實施例中，本文提供一種式(d)化合物，其中 A為N、CH或CRA ； B為N、CH或CRB ； 各RA 獨立地選自鹵素、經取代或未經取代之C1-6 烷基及經取代或未經取代之C3-6 環烷基； 各RB 獨立地選自鹵素及經取代或未經取代之C1-6 烷基； RC 為鹵素或CF3 ； R5 及R6 為C1-3 烷基，或R5 及R6 與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基或3員至6員雜環基； a為0至3； b為0至2 X為CRx ； Rx 為H、鹵素或經取代或未經取代之C1-3 烷基； L為-O-、-O(CH2 )p -或-(CH2 )p -； m為0至8； p為1至3； 各R4 獨立地為經取代或未經取代之C1-3 烷基，或兩個R4 基團與其所連接之同一碳原子或相鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基，或兩個R4 基團與其所連接之不相鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之4員至7員雜環基；且 R2 及R3 各自獨立地選自H及C1-3 烷基，或R2 及R3 與其所連接之碳形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基。
在一個實施例中，本文提供具有下式(t)之化合物：
Figure 02_image178
或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、同位素物或立體異構體，其中該等變數如本文中其他處所描述。
在一個實施例中，本文提供一種式(t)化合物，其中 A為N、CH或CRA ； B為N、CH或CRB ； 各RB 獨立地選自鹵素及經取代或未經取代之C1-6 烷基； RC 為鹵素或CF3 ； R5 及R6 為C1-3 烷基，或R5 及R6 與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基或3員至6員雜環基； b為0至2 X為CRx ； Rx 為H、鹵素或經取代或未經取代之C1-3 烷基； L為-O-、-O(CH2 )p -或-(CH2 )p -； m為0至8； p為1至3； 各R4 獨立地為經取代或未經取代之C1-3 烷基，或兩個R4 基團與其所連接之同一碳原子或相鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基，或兩個R4 基團與其所連接之不相鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之4員至7員雜環基；且 PN 為胺保護基。
在一個實施例中，PN 為第三丁氧基羰基或羧基苯甲基。
在一個實施例中，本文提供具有下式(u)之化合物：
Figure 02_image180
或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、同位素物或立體異構體，其中該等變數如本文中其他處所描述。
在一個實施例中，本文提供一種式(u)化合物，其中 A為N、CH或CRA ； B為N、CH或CRB ； 各RB 獨立地選自鹵素及經取代或未經取代之C1-6 烷基； RA 為鹵素、經取代或未經取代之C1-6 烷基或經取代或未經取代之C3-6 環烷基； RC 為鹵素或CF3 ； R5 及R6 為C1-3 烷基，或R5 及R6 與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基或3員至6員雜環基； b為0至2 X為CRx ； Rx 為H、鹵素或經取代或未經取代之C1-3 烷基； L為-O-、-O(CH2 )p -或-(CH2 )p -； m為0至8； p為1至3； 各R4 獨立地為經取代或未經取代之C1-3 烷基，或兩個R4 基團與其所連接之同一碳原子或相鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基，或兩個R4 基團與其所連接之不相鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之4員至7員雜環基；且 PN 為胺保護基。
在一個實施例中，PN 為第三丁氧基羰基或羧基苯甲基。 使用方法
在一個實施例中，本文所描述之化合物具有作為治療、預防或改良動物或人類病狀之藥劑的效用。本文所描述之哌啶二酮化合物具有作為治療、預防或改良動物或人類病狀之藥劑的效用。因此，本文提供哌啶二酮化合物之多種用途，包括治療或預防下文闡述之彼等疾病。在一個實施例中，本文所提供之方法包含向有需要之個體投與有效量的化合物。
本文所提供之方法包含向有需要之個體投與有效量的一或多種哌啶二酮化合物。
本文提供用於治療或預防個體中雄激素受體(AR)介導之疾病的方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量的如本文所描述之化合物。
本文提供用於治療或預防個體中AR介導之疾病的方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量的如本文所描述之哌啶二酮化合物。舉例而言，哌啶二酮化合物為來自表1之化合物。
在另一態樣中，本文提供適用於治療或預防個體中AR介導之疾病的化合物，其包含向有需要之個體投與有效量的如本文所描述之哌啶二酮化合物。在一些實施例中，本文提供適用於治療個體中AR介導之疾病的化合物，其包含向有需要之個體投與有效量的如本文所描述之哌啶二酮化合物。在一些實施例中，本文提供適用於預防個體中AR介導之疾病的化合物，其包含向有需要之個體投與有效量的如本文所描述之哌啶二酮化合物。
在一些實施例中，本文方法中使用之化合物為如本文所描述之哌啶二酮化合物。在一些實施例中，該化合物為式(I)化合物。在一些實施例中，該化合物為式(II)化合物。在一些實施例中，該化合物為式(III)化合物。在一些實施例中，該化合物為式(IV)化合物。在一些實施例中，該化合物為式(V)化合物。在一些實施例中，該化合物為式(VI)化合物。在一些實施例中，該化合物為來自表1之化合物。
在一些實施例中，AR介導之疾病為野生型AR介導之疾病。在其他實施例中，AR介導之疾病為AR擴增之結果。
在某些實施例中，AR介導之疾病為***癌。在一些此類實施例中，該***癌為去勢抵抗性***癌(CRPC)。在一些此類實施例中，該***癌為轉移性去勢抵抗性***癌(mCRPC)。在再一實施例中，該***癌為非轉移性CRPC (nmCRPC)。在一些實施例中，該***癌為激素難治癒的。在一些實施例中，該***癌對AR拮抗劑之治療具有抗性。舉例而言，該***癌對恩雜魯胺、比卡魯胺、阿比特龍、ARN-509、ODM-201、EPI-001、EPI-506、AZD-3514、加利特隆(galeterone)、ASC-J9、氟他胺、羥基氟他胺、尼魯米特(nilutamide)、乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)、酮康唑或螺內酯(spironolactone)之治療具有抗性。
本文提供降低AR含量之方法，該方法包含向個體投與有效量的哌啶二酮化合物。本文亦提供適用於降低活體內、活體外或試管內細胞中之AR含量之方法的哌啶二酮化合物，該等方法包含使該細胞與有效量的哌啶二酮化合物接觸。在一個實施例中，細胞在患者體內。在一個實施例中，細胞不在患者體內。在一個實施例中，本文提供降低腫瘤內野生型AR之含量的方法，該方法包含投與治療有效量的哌啶二酮化合物以降低腫瘤內野生型AR之含量。在一個實施例中，本文提供降低腫瘤內AR-全長(AR-FL)之含量的方法，該方法包含投與治療有效量的哌啶二酮化合物以降低腫瘤內AR-全長(AR-FL)之含量。在一些實施例中，AR含量相比於投與哌啶二酮化合物之前的AR含量有所降低。在一些實施例中，AR含量相比於投與哌啶二酮化合物之前的AR含量降低了20%、30%、40%、50%、60%、70%、805、90%、95%或99%。
本文亦提供用於調節有需要之患者中AR之蛋白質活性的方法，該等方法包含向該患者投與一定量的哌啶二酮化合物。在一些此類實施例中，本文提供用於降低有需要之患者中AR之蛋白質活性的方法，該等方法包含向該患者投與一定量的哌啶二酮化合物。在一些實施例中，AR之蛋白質活性相比於投與哌啶二酮化合物之前的AR之蛋白質活性有所降低。在一些實施例中，AR之蛋白質活性相比於投與哌啶二酮化合物之前的AR之蛋白質活性降低了20%、30%、40%、50%、60%、70%、805、90%、95%或99%。
在本文所描述之方法之一些實施例中，該等方法額外包含投與一或多種選自以下之第二藥劑：AR拮抗劑(諸如，乙酸環丙孕酮、螺內酯、比卡魯胺及恩雜魯胺)、5α-還原酶抑制劑(諸如，非那雄安(finasteride)及度他雄胺(dutasteride))、CYP17A1抑制劑(諸如，乙酸阿比特龍)、***釋放激素(GnRH)類似物(諸如，亮丙瑞林(leuprorelin)及西曲瑞克(cetrorelix))及抗***(諸如，乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)及乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate))。
在一些實施例中，本文所提供之化合物可用於上文所提及方法中之任一者。
在一些實施例中，本文所提供之哌啶二酮化合物可用於上文所提及方法中之任一者。 醫藥組合物及投藥途徑
本文所提供之化合物可以習知製劑形式經口、經局部或非經腸向個體投與，諸如膠囊、微膠囊、錠劑、顆粒、散劑、糖衣錠、丸劑、栓劑、注射劑、懸浮液、糖漿、貼片、乳膏、洗劑、軟膏、凝膠、噴霧、溶液及乳液。
哌啶二酮化合物可以習知製劑形式經口、經局部或非經腸向個體投與，諸如膠囊、微膠囊、錠劑、顆粒、散劑、糖衣錠、丸劑、栓劑、注射劑、懸浮液、糖漿、貼片、乳膏、洗劑、軟膏、凝膠、噴霧、溶液及乳液。適合調配物可藉由常用方法使用諸如以下之習知有機或無機添加劑來製備：賦形劑(例如蔗糖、澱粉、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纖維素、滑石、磷酸鈣或碳酸鈣)、黏合劑(例如纖維素、甲基纖維素、羥基甲基纖維素、聚丙基吡咯啶酮、聚乙烯吡咯啶酮、明膠、***膠、聚乙二醇、蔗糖或澱粉)、崩解劑(例如澱粉、羧甲基纖維素、羥丙基澱粉、經低取代之羥基丙基纖維素、碳酸氫鈉、磷酸鈣或檸檬酸鈣)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、輕質無水矽酸、滑石或月桂基硫酸鈉)、調味劑(例如檸檬酸、薄荷腦、甘胺酸或橙粉)、防腐劑(例如苯甲酸鈉、亞硫酸氫鈉、對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯)、穩定劑(例如檸檬酸、檸檬酸鈉或乙酸)、懸浮劑(例如甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮或硬脂酸鋁)、分散劑(例如羥基丙基甲基纖維素)、稀釋劑(例如水)及底蠟(例如可可脂、白凡士林或聚乙二醇)。醫藥組合物中哌啶二酮化合物之有效量可為將實現所要效應之含量；例如，針對口服及非經腸投藥之單位劑量為每公斤個體體重約0.005 mg至每公斤個體體重約10 mg。
投與給個體之哌啶二酮化合物之劑量變化相當廣泛，且可經衛生保健從業者判斷。一般而言，哌啶二酮化合物可以每公斤個體體重約0.001 mg至每公斤個體體重約10 mg之劑量每日投與一至四次，但上述劑量可取決於個體之年齡、體重及醫學病況以及投藥類型而適當改變。在一個實施例中，劑量為每公斤個體體重約0.001 mg至每公斤個體體重約5 mg、每公斤個體體重約0.01 mg至每公斤個體體重約5 mg、每公斤個體體重約0.05 mg至每公斤個體體重約1 mg、每公斤個體體重約0.1 mg至每公斤個體體重約0.75 mg或每公斤個體體重約0.25 mg至每公斤個體體重約0.5 mg。在一個實施例中，每天給與一次劑量。在任何給定情況下，哌啶二酮化合物之投與量將視如活性組分之溶解度、所用調配物及投藥途徑之此類因素而定。
在另一實施例中，本文提供用於治療或預防疾病或病症之方法，其包含向有需要之個體投與以下量之哌啶二酮化合物：約0.01毫克/天至約750毫克/天、約0.1毫克/天至約375毫克/天、約0.1毫克/天至約150毫克/天、約0.1毫克/天至約75毫克/天、約0.1毫克/天至約50毫克/天、約0.1毫克/天至約25毫克/天或約0.1毫克/天至約10毫克/天。
在另一實施例中，本文提供包含約0.1 mg與500 mg之間、約1 mg與250 mg之間、約1 mg與約100 mg之間、約1 mg與約50 mg之間、約1 mg與約25 mg之間或約1 mg與約10 mg之間的哌啶二酮化合物的單位劑量調配物。
在一特定實施例中，本文提供包含約0.1 mg或100 mg哌啶二酮化合物之單位劑量調配物。
在另一實施例中，本文提供包含0.5 mg、1 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、30 mg、35 mg、50 mg、70 mg、100 mg、125 mg、140 mg、175 mg、200 mg、250 mg、280 mg、350 mg、500 mg、560 mg、700 mg、750 mg、1000 mg或1400 mg哌啶二酮化合物之單位劑量調配物。
哌啶二酮化合物可每日投與一次、兩次、三次、四次或更多次。在一特定實施例中，100 mg或更少之劑量以一次日劑量形式投與，且超過100 mg之劑量以等於總日劑量之一半的量每日投與兩次。
哌啶二酮化合物可出於便利原因而經口投與。在一個實施例中，當經口投與時，哌啶二酮化合物係與食物及水一起投與。在另一實施例中，哌啶二酮化合物分散於水或果汁(例如蘋果汁或橙子汁)或任何其他液體中且以溶液或懸浮液之形式經口投與。
哌啶二酮化合物亦可皮內、肌肉內、腹膜內、經皮、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外、舌下、顱內、***內、經皮、經直腸、經黏膜、藉由吸入或局部地向耳朵、鼻子、眼睛或皮膚投與。投藥模式由健康照護從業者之判斷決定，且部分可視醫學病狀之部位而定。
在一個實施例中，本文提供含有哌啶二酮化合物而不含額外載劑、賦形劑或媒劑之膠囊。
在另一實施例中，本文提供包含有效量的哌啶二酮化合物及醫藥學上可接受之載劑或媒劑的組合物，其中醫藥學上可接受之載劑或媒劑可包含賦形劑、稀釋劑或其混合物。在一個實施例中，組合物為醫藥組合物。
組合物可呈錠劑、咀嚼錠、膠囊、溶液、非經腸溶液、糖衣錠、栓劑及懸浮液及其類似形式。組合物可經調配以在劑量單位中含有日劑量或適宜分數之日劑量，該劑量單位可為單一錠劑或膠囊或適宜體積之液體。在一個實施例中，溶液製備自水溶性鹽，諸如鹽酸鹽。一般而言，所有組合物均係根據醫藥化學中之已知方法製備。膠囊可藉由混合哌啶二酮化合物與適合載劑或稀釋劑且在膠囊中填充適當量混合物來製備。常見載劑及稀釋劑包括(但不限於)惰性粉末狀物質，諸如許多不同種類之澱粉；粉末狀纖維素，尤其結晶及微晶纖維素；糖，諸如果糖、甘露糖醇及蔗糖；穀物粉及類似可食用粉末。
錠劑可藉由直接壓製、濕式造粒或乾式造粒來製備。其調配物通常併有稀釋劑、黏合劑、潤滑劑及崩解劑以及該化合物。典型稀釋劑包括例如各種類型之澱粉、乳糖、甘露糖醇、高嶺土、磷酸鈣或硫酸鈣、無機鹽(諸如氯化鈉及粉末狀糖)。粉末狀纖維素衍生物亦適用。典型錠劑黏合劑為諸如以下之物質：澱粉、明膠及糖，諸如乳糖、果糖、葡萄糖及其類似物。天然及合成膠亦適宜，包括***膠、海藻酸鹽、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶及其類似物。聚乙二醇、乙基纖維素及蠟亦可充當黏合劑。
潤滑劑可為錠劑調配物所必需的，以防止錠劑及衝頭黏在模具中。潤滑劑可選自諸如滑石、硬脂酸鎂及硬脂酸鈣之滑溜固體、硬脂酸及氫化植物油。錠劑崩解劑為當潤濕時膨脹以使錠劑破碎且釋放化合物之物質。其包括澱粉、黏土、纖維素、褐藻素及膠。更特定言之，可使用例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、木纖維素、粉末狀天然海綿、陽離子交換樹脂、褐藻酸、瓜爾膠、柑桔渣及羧甲基纖維素以及月桂基硫酸鈉。錠劑可塗佈有作為調味劑及密封劑之糖或成膜保護劑以改變錠劑之溶解性質。組合物亦可例如藉由在調配中使用諸如甘露糖醇之物質而調配成咀嚼錠。
當需要以栓劑形式投與哌啶二酮化合物時，可使用典型的鹼。可可脂為傳統栓劑基質，其可藉由添加蠟以稍微升高其熔點而得以改質。廣泛使用尤其包含具有各種分子量之聚乙二醇的水可混溶性栓劑基質。
哌啶二酮化合物之效應可藉由適當調配物延遲或延長。舉例而言，可製備哌啶二酮化合物之緩慢可溶性集結粒並將其併入錠劑或膠囊或作為緩慢釋放可植入裝置。該技術亦包括製造具有若干不同溶解速率之丸劑且用丸劑之混合物填充膠囊。錠劑或膠囊可塗有抗溶解持續可預測之時段的膜。甚至可藉由使哌啶二酮化合物溶解或懸浮於允許其緩慢分散於血清中之油性或乳化媒劑中而使非經腸製劑長效。 實例
以下實例以說明而非限制之方式呈現。使用ChemBiodraw Ultra (Cambridgesoft)提供之自動名稱產生工具命名化合物，該工具在用於立體化學之Cahn-Ingold-Prelog規則的支持下產生化學結構之系統名稱。熟習此項技術者可修改說明性實例中所闡述之程序以獲得所需產物。
可藉由標準方法製備本文所描述之化合物之鹽，該等方法諸如在層析純化期間在移動相中包括酸(例如TFA、甲酸或HCl)，或將層析純化之後的產物與酸之溶液(例如HCl水溶液)一起攪拌。
所用縮寫：
Boc 第三丁氧基羰基
Boc2 O 二碳酸二第三丁酯
nBuLi 正丁基鋰
CataCXium®A Palladacycle Gen. 3 甲磺酸根基(二金剛烷基-正丁基膦基)-2'-胺基-1,1'-聯苯基-2-基)鈀(II)二氯甲烷加合物
CPhos 2-(2-二環己基磷烷基苯基)-N1 ,N1 ,N3 ,N3 -四甲基-苯-1,3-二胺
CPhosPdG3 甲烷磺酸[(2-二環己基膦基-2',6'-雙(N,N-二甲胺基)-1,1'-聯苯基)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]鈀(II)
DCM 二氯甲烷
DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
DIEA N,N-二異丙基乙胺
DMA N,N-二甲基乙醯胺
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
ESI 電噴霧電離
EtOH 乙醇
EtOAc 乙酸乙酯
FeCl2 氯化鐵(II)
HATU 1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸酯
HPLC 高效液相層析
HTRF 均相時差式螢光
LCMS 液相層析質譜分析
MeOH 甲醇
MS 質譜分析
MTBE 甲基第三丁基醚
NMP N-甲基吡咯啶酮
NMR 核磁共振
OMs 甲磺酸鹽(mesylate)
OTs 甲苯磺酸鹽(tosylate)
PPh3 三苯膦
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
Tf2 O 三氟甲磺酸酐
THF 四氫呋喃
THP 四氫哌喃
TLC 薄層層析
TMSCl 氯化三甲基矽烷
TMSCN 氰化三甲基矽烷
TMSOTf 三氟甲烷磺酸三甲基矽烷酯
TsOH 對甲苯磺酸
化合物合成實例 1 ： 2-(4-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 氟苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 )-N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺甲酸鹽
Figure 02_image182
4- 異硫氰酸基 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈。 在15℃下向硫羰基二氯化物(82.9 g，0.72 mol)於水(1 L)中之溶液中添加4-胺基-2-(二氟甲基-氟烷基)苯甲腈(90 g，0.48 mol)。添加之後，將反應物在28℃下攪拌6小時。將反應混合物用EtOAc (300 mL × 3)萃取。濃縮合併之有機萃取物，且藉由矽膠層析管柱(0-5% EtOAc/石油醚)純化，得到呈棕色固體狀之4-異硫氰酸基-2-(三氟甲基)苯甲腈(110 g，99.7%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ　ppm 7.85 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 1.6 Hz, 8.0 Hz, 1H)。
2-(3- 氟 -4- 羥基 - 苯胺基 )-2- 甲基 - 丙腈。 向4-胺基-2-氟-苯酚(80 g，0.63 mol)於丙酮(400 mL)及DCM (800 mL)中之溶液中添加三甲基矽烷基甲腈(87.4 g，0.88 mol)及三氟甲烷磺酸三甲基矽烷酯(7.0 g，0.03 mol)。將反應物在25℃下攪拌16小時，過濾，且濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(10-25% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之2-(3-氟-4-羥基-苯胺基)-2-甲基-丙腈(76 g，62.2%產率)。1 H NMR( 400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 9.18 (s, 1H), 6.82 (t,J = 10.0 Hz, 1H), 6.67 (dd,J = 2.4 Hz, 13.2 Hz, 1H), 6.57-6.55 (m, 1H), 1.55 (s, 6H)。
4-[3-(3- 氟 -4- 羥基 - 苯基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基 - 咪唑啶 -1- 基 ]-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈。 向2-(3-氟-4-羥基-苯胺基)-2-甲基-丙腈(80 g，0.41 mol)於二甲基乙醯胺(1.2 L)中之溶液中添加4-異硫氰酸基-2-(三氟甲基)苯甲腈(113 g，0.49 mol)，且將反應物在25℃下攪拌3小時。在0℃至10℃之間添加HCl於MeOH中之2.0 M溶液(800 mL)及MeOH (800 mL)。添加之後，將反應物在70℃下攪拌2小時，隨後將其倒入冰水(200 mL)中且用EtOAc (100 mL × 3)萃取。濃縮合併之有機層，且藉由矽膠層析管柱(10-15% EtOAc/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之4-[3-(3-氟-4-羥基-苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基-咪唑啶-1-基]-2-(三氟甲基)苯甲腈(52.2 g，29.9%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.38 (s, 1H), 8.38 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.07-8.05 (m, 1H), 7.22 (dd,J = 2.4 Hz, 11.6 Hz, 1H), 7.09 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.03-7.02 (m, 1H), 1.50 (s, 6H)。
4-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 氟苯氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯。 將4-(3-(3-氟-4-羥苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.5 g，1.181 mmol)、4-((甲磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.660 g，2.362 mmol)及碳酸銫(1.154 g，3.54 mmol)合併於DMF (8 mL)中，且在螺旋蓋小瓶中將混合物加熱至80℃。16小時後，將溶液分配於水與EtOAc (75%)及己烷(25%)之混合物之間。合併之有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮，得到黃色油狀物。藉由矽膠管柱層析(0-45% EtOAc/己烷)純化油狀物，乾燥後得到呈固體狀之標題化合物(0.558 g，0.920 mmol，78%產率)。MS (ESI)m/z 629 [M+Na]+ 。
4-(3-(3- 氟 -4-( 哌啶 -4- 基氧基 ) 苯基 ) -4,4- 二甲基 - 5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈鹽酸鹽。 向4-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氟苯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.568 g，0.936 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加HCl於二噁烷中之4.0 M溶液(2.34 mL，9.36 mmol)。在環境溫度下攪拌混合物。30分鐘後，將溶液減壓濃縮，得到標題化合物(0.569 g，1.05 mmol，定量產率)。MS (ESI)m/z 543 [M+1]+ 。
2-(4-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 氟苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酸甲酯。 將4-(3-(3-氟-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈鹽酸鹽(0.250 g，0.460 mmol)與含TEA (0.193 mL，1.38 mmol)之THF (2.5 mL)合併。攪拌2分鐘後，添加2-溴乙酸甲酯(0.047 mL，0.460 mmol)，且在螺旋蓋燒瓶中在環境溫度下攪拌混合物。2小時後，將溶液減壓濃縮，得到白色殘餘物，經由矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/己烷，隨後0-5% MeOH/EtOAc)純化該殘餘物，得到標題化合物(0.231 g，0.399 mmol，87%產率)。MS (ESI)m/z 579 [M+1]+ 。
2-(4-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 氟苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酸。 將2-(4-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氟苯氧基)哌啶-1-基)乙酸甲酯(0.243 g，0.420 mmol)溶解於THF (2 mL)中，且用水合氫氧化鋰(0.176 g，4.20 mmol)溶解於水(2.000 mL)中之溶液進行處理。在環境溫度下攪拌混合物。1小時後，使用2 M HCl水溶液將溶液酸化至pH 5。隨後將混合物分配於水與10% MeOH/DCM之間。將合併之有機層用鹽水洗滌，且有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.163 g，0.289 mmol，69%產率)。MS (ESI)m/z 565 [M+1]+ 。
2-(4-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 氟苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 )-N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺甲酸鹽。 在環境溫度下，向2-(4-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氟苯氧基)哌啶-1-基)乙酸(0.060 g，0.106 mmol)、3-((3-胺基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮三氟乙酸鹽(0.034 g，0.106 mmol)及DIEA (0.056 mL，0.319 mmol)於DMF (1 mL)中之混合物中添加HATU (0.040 g，0.106 mmol)。1小時後，藉由標準方法純化溶液，得到2-(4-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺甲酸鹽(0.033 g，0.043 mmol，40.5%產率)。MS (ESI)m/z 766 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.78 (s, 1 H), 9.44 (s, 1 H), 8.39 (d,J = 8.19 Hz, 1 H), 8.28 (d,J = 1.71 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.06 (dd,J = 8.13, 1.77 Hz, 1 H), 7.41 (t,J = 9.17 Hz, 1 H), 7.31 (dd,J = 11.74, 2.45 Hz, 1 H), 7.11 - 7.17 (m, 1 H), 6.97 - 7.03 (m, 2 H), 6.86 (d,J = 8.07 Hz, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 6.40 (dd,J = 7.82, 1.59 Hz, 1 H), 5.87 (d,J = 7.82 Hz, 1 H), 4.51 - 4.59 (m, 1 H), 4.26 (br d,J = 7.82 Hz, 1 H), 3.13 (s, 2 H), 2.80 (td,J = 5.23, 1.77 Hz, 2 H), 2.68 - 2.76 (m, 1 H), 2.53 - 2.66 (m, 3 H), 2.37 - 2.45 (m, 1 H), 1.99 - 2.14 (m, 3 H), 1.74 - 1.91 (m, 3 H), 1.51 (s, 6 H), 0.85 (br d,J = 10.76 Hz, 1 H), 0.01 - 0.02 (m, 2 H), -0.03 - -0.01 (m, 3 H), -0.15 (s, 1 H)。實例 2 ： 2-(4-((4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 氟苯氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺甲酸鹽
Figure 02_image184
4-((4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 氟苯氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 第三丁 酯。 將4-(3-(3-氟-4-羥苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.500 g，1.18 mmol)、4-(((甲磺醯基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.693 g，2.36 mmol)及碳酸銫(1.154 g，3.54 mmol)合併於DMF (8 mL)中，且在螺旋蓋小瓶中將混合物加熱至70℃。16小時後，將溶液分配於水與EtOAc (75%)及己烷(25%)之混合物之間。用EtOAc (75%)及己烷(25%)之同一混合物萃取水相。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮，得到黃色油狀物。藉由矽膠管柱層析(0-45% EtOAc/己烷)純化油狀物，得到在乾燥後固化的呈泡沫狀之標題化合物(0.558 g，0.899 mmol，76%產率)。MS (ESI)m/z 643 [M+Na]+ 。
4-(3-(3- 氟 -4-( 哌啶 -4- 基甲氧基 ) 苯基 ) -4,4- 二甲基 - 5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈鹽酸鹽。 將4-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.558 g，0.899 mmol)溶解於DCM (3 mL)中，且用HCl於二噁烷中之4.0 M溶液(2.248 mL，8.99 mmol)進行處理。在環境溫度下攪拌混合物。30分鐘後，將溶液減壓濃縮，得到呈固體狀之標題產物(0.528 g，0.948 mmol，定量產率)。MS (ESI)m/z 521 [M+1]+ 。
2-(4-((4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 氟苯氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酸甲酯。 將4-(3-(3-氟-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈鹽酸鹽(0.250 g，0.449 mmol)與含TEA (0.188 mL，1.346 mmol)之THF (2.5 mL)合併。隨後添加2-溴乙酸甲酯(0.045 mL，0.449 mmol)，且在螺旋蓋小瓶中在環境溫度下攪拌混合物。2小時後，將溶液減壓濃縮，得到白色殘餘物。藉由矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(0.166 g，0.280 mmol，62.4%產率)。MS (ESI)m/z 593 [M+1]+ 。
2-(4-((4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 氟苯氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酸。 將2-(4-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)乙酸甲酯(0.166 g，0.280 mmol)溶解於THF (2 mL)中，且用水合氫氧化鋰(0.118 g，2.80 mmol)於水(2.00 mL)中之溶液進行處理。在環境溫度下攪拌混合物。1小時後，使用2.0 M HCl水溶液將溶液酸化至pH=5，且將溶液分配於水與10% MeOH於DCM中之溶液之間。將有機層合併，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.122 g，0.211 mmol，75%產率)。MS (ESI)m/z 579 [M+1]+ 。
2-(4-((4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 氟苯氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺甲酸鹽。 在閃爍瓶中，將2-(4-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)乙酸(0.060 g，0.104 mmol)、3-((3-胺基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(0.033 g，0.104 mmol)及DIEA (0.054 mL，0.311 mmol)合併於DMF (1 mL)中。添加HATU (0.039 g，0.104 mmol)。在環境溫度下1小時後，將溶液用DMSO稀釋且藉由標準方法純化，得到2-(4-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-N-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺甲酸鹽(0.037 g，0.047 mmol，46%產率)。MS (ESI)m/z 780 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.77 (s, 1 H), 9.41 (br d,J = 2.45 Hz, 1 H), 8.39 (d,J = 8.31 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.06 (dd,J = 8.38, 1.77 Hz, 1 H), 7.28 - 7.38 (m, 2 H), 7.16 (d,J = 8.68 Hz, 1 H), 6.97 - 7.02 (m, 2 H), 6.81 (d,J = 8.20 Hz, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 6.38 - 6.41 (m, 1 H), 5.88 (d,J = 7.34 Hz, 1 H), 4.22 - 4.30 (m, 1 H), 4.00 (br d,J = 5.87 Hz, 2 H), 3.27 - 3.30 (m, 3 H), 3.03 - 3.15 (m, 2 H), 2.87 - 2.98 (m, 2 H), 2.68 - 2.79 (m, 1 H), 2.52 - 2.63 (m, 3 H), 2.16 - 2.28 (m, 2 H), 2.05 - 2.14 (m, 2 H), 1.76 - 1.94 (m, 4 H), 1.42 - 1.53 (m, 8 H), 1.22 - 1.30 (m, 1 H), 0.95 (d,J = 6.60 Hz, 1 H), 0.82 - 0.88 (m, 1 H), 0.01 - 0.02 (m, 2 H), -0.03 - -0.01 (m, 4 H), -0.15 (s, 1 H)。實例 3 ： 2-[(2R,4S)-4-[2-[4-[3-[4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基 - 咪唑啶 -1- 基 ]-2- 乙基 - 苯氧基 ] 乙基 ]-2- 甲基 -1- 哌啶基 ]-N-[3-[(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ] 乙醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image186
(R,E)-4-(2- 乙氧基 -2- 側氧基亞乙基 )-2- 甲基哌啶 -1- 甲酸 第三丁 酯。 向含有氫化鈉(0.281 g，7.03 mmol，1.50當量)之小瓶中添加THF (4.69 mL，1 M)。將小瓶放入冰浴中，且逐滴添加膦醯基乙酸三乙酯(1.40 mL，7.03 mmol，1.50當量)。攪拌10分鐘之後，自冰浴移除燒瓶，且使其升溫至室溫。將外消旋-(2R)-2-甲基-4-側氧基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.00 g，4.69 mmol，1.00當量)以於THF (2.0 mL)中之溶液之形式進行添加。將反應溶液在室溫下攪拌3小時，隨後用二***(75 mL)稀釋且用飽和碳酸氫鈉水溶液(2 × 100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥，且濃縮為橙色油狀物，藉由矽膠管柱層析(15-30% 二***/己烷)純化該橙色油狀物，得到呈無色油狀物之(R,E)-4-(2-乙氧基-2-側氧基亞乙基)-2-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.01 g，3.56 mmol，76.0%產率)。MS (ESI)m/z 306.2 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 5.53 (br s, 1H), 5.49 - 5.44 (m, 1H), 4.57 - 4.35 (m, 2H), 4.24 - 4.19 (m, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 4H), 3.54 (td,J = 1.8, 18.6 Hz, 1H), 3.03 - 2.98 (m, 3H), 2.93 - 2.77 (m, 1H), 2.53 - 2.40 (m, 1H), 2.32 - 2.19 (m, 1H), 1.93 (br dd,J = 3.2, 16.8 Hz, 1H), 1.85 (br d,J = 16.8 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.46 (s, 6H), 1.26 (dt,J = 0.8, 7.1 Hz, 5H), 1.16 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 1.10 (d,J = 6.7 Hz, 2H)。
(2R)-4-(2- 乙氧基 -2- 側氧基 - 乙基 )-2- 甲基 - 哌啶 -1- 甲酸 第三丁 酯 。 向(R,E)-4-(2-乙氧基-2-側氧基亞乙基)-2-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.280 g，4.52 mmol)於EtOH (18.1 mL，0.25 M)中之溶液中，接著約1 g濕潤的鈀/碳。將燒瓶在室內真空下抽成真空，且用氫氣球淨化三次。將反應物在氫氣氛圍下攪拌過夜。16小時後，經由矽藻土過濾反應溶液，且濃縮濾液，得到黃色油狀物。將粗物質溶解於氯仿中，經由針筒過濾器過濾且濃縮，得到呈非對映異構體之2:3混合物形式的(2R)-4-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)-2-甲基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.183 g，4.145 mmol，91.7%產率)。MS (ESI)m/z 308.2 [M+Na]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 4.21 - 4.05 (m, 4H), 4.02 - 3.84 (m, 1H), 3.77 - 3.62 (m, 1H), 3.06 (ddd,J = 5.7, 10.3, 13.9 Hz, 1H), 2.94 - 2.79 (m, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 3H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.73 - 1.53 (m, 3H), 1.45 (s, 6H), 1.45 (s, 8H), 1.26 (t,J = 7.1 Hz, 6H), 1.17 (d,J = 6.5 Hz, 2H), 1.15 (s, 3H)。
2-[(2R)-2- 甲基 -4- 哌啶基 ] 乙酸乙酯鹽酸鹽。 向含有(2R)-4-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)-2-甲基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.452 g，1.58 mmol)之小瓶中添加HCl於二噁烷中之4.0 M溶液(7.92 mL，31.68 mmol，20當量)。將反應溶液在室溫下攪拌45分鐘，隨後減壓濃縮，得到呈白色固體狀之2-[(2R)-2-甲基-4-哌啶基]乙酸乙酯鹽酸鹽(0.342 g，1.542 mmol，97.4%產率)。該物質不經進一步純化即向下一步推進。MS (ESI) 186.2 [M+1]+
2-[(2R)-1-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ]-2- 甲基 -4- 哌啶基 ] 乙酸乙酯。 向含有2-[(2R)-2-甲基-4-哌啶基]乙酸乙酯鹽酸鹽(1.00 g，4.51 mmol)之40 ml小瓶中添加DMF (15.034 mL)及DIEA (4.71 mL，27.1 mmol)，接著添加4-甲氧基苯甲氯(0.67 mL，4.96 mmol)。將反應物加熱至50℃。將反應溶液用EtOAc (125 mL)稀釋，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(2 × 125 mL)及鹽水(125 mL)洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥且經濃縮，得到琥珀色油狀物，藉由矽膠管柱層析(0.5-10% MeOH/DCM + 0.2% TEA)對該琥珀色油狀物進行純化，得到呈透明無色油狀物之2-[(2R)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-4-哌啶基]乙酸乙酯(1.09 g，3.57 mmol，79.1%產率)。MS (ESI)m/z 306.2 [M+1]+ 。
2-[(2R,4S)-1-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ]-2- 甲基 -4- 哌啶基 ] 乙醇。 將2-[(2R)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-4-哌啶基]乙酸乙酯(1.19 g，3.9 mmol，1.00當量)於THF (19.5 mL，0.1 M)中之溶液放入-20℃之EtOH/水冷卻浴中。逐滴添加氫化二異丁基鋁(1.39 mL，7.79 mmol，2.00當量)於THF (5 mL)中之溶液。20分鐘後，經由費塞爾(Fieser)處理來淬滅反應物。向溶液中謹慎地逐滴添加水(0.31 mL)，接著添加15% NaOH水溶液(0.31 mL)及水(1.1 mL)。將溶液攪拌2分鐘，且隨後用二***(50 mL)稀釋，並且使溶液升溫至室溫。在室溫下15分鐘後，添加無水硫酸鈉，且攪拌漿液30分鐘。經由矽藻土過濾漿液，且用二***接著用EtOAc徹底洗滌固體。將溶液濃縮為透明無色油狀物。藉由SFC (iridis BEH管柱，10% MeOH + 10 mM乙酸銨改質劑)純化粗物質，得到2-[(2R,4S)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-4-哌啶基]乙醇(0.380 g，1.44 mmol，37.0%產率)。MS (ESI)m/z 264.2 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.37 - 7.29 (m, 2H), 6.87 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 3.93 (d,J = 13.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.71 (d,J = 13.1 Hz, 1H), 3.67 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 3.34 - 3.22 (m, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.72 - 2.60 (m, 1H), 1.92 - 1.79 (m, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 2H), 1.64 - 1.55 (m, 1H), 1.54 - 1.40 (m, 3H), 1.22 - 1.16 (m, 3H)。
(2R,4S)-4-(2- 羥乙基 )-2- 甲基 - 哌啶 -1- 甲酸 第三丁 酯 。 將2-[(2R,4S)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-4-哌啶基]乙醇(0.545 g，2.07 mmol)、Boc2 O (0.903 g，4.14 mmol，2.00當量)及10%氫氧化鈀/碳粉末(0.145 g，0.210 mmol，0.10當量)合併於MeOH (20.7 mL，0.1 M)中，且置放於60 psi下之帕爾震盪器(Parr Shaker)上。16小時後，經由矽藻土過濾反應溶液，且用MeOH及EtOAc洗滌矽藻土。濃縮濾液，得到凝膠狀物質，將其溶解於MeOH (10 mL)中且用音波處理。添加矽膠以及EtOAc (30 mL)，且將漿液緩慢濃縮為細粉末，將細粉末裝載在矽膠管柱上以供進行純化(30-100%二***/己烷)，得到(2R,4S)-4-(2-羥乙基)-2-甲基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.442 g，1.82 mmol，87.8%產率)。MS (ESI)m/z 266.2 [M+Na]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 4.50 - 4.27 (m, 1H), 4.07 - 3.85 (m, 1H), 3.70 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 2.91 - 2.76 (m, 1H), 1.88 - 1.75 (m, 1H), 1.74 - 1.63 (m, 1H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 1.49 - 1.46 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.31 (dt,J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 1.13 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 1.05 (dq,J = 4.6, 12.7 Hz, 1H)。
(2R,4S)-4-[2-[4-[3-[4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基 - 咪唑啶 -1- 基 ]-2- 乙基 - 苯氧基 ] 乙基 ]-2- 甲基 - 哌啶 -1- 甲酸酯。 在冰浴中向含有三苯膦(0.106 g，0.400 mmol，1.50當量)及THF (1 mL)之小瓶中添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.070 mL，0.370 mmol，1.40當量)。將反應溶液在0℃下攪拌10分鐘，此時均相溶液已變成白色漿液。一次性添加(2R,4S)-4-(2-羥乙基)-2-甲基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.070 g，0.270 mmol)於THF (1 mL)中之溶液，且將反應溶液在0℃下攪拌5分鐘。添加4-[3-(3-乙基-4-羥基-苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基-咪唑啶-1-基]-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.139 g，0.320 mmol，1.20當量) (如本文所描述製備)於THF (0.7 mL)中之溶液。在0℃下攪拌反應溶液。2小時後，使反應物經過夜緩慢升溫至室溫。共計16小時後，濃縮反應溶液，且藉由矽膠管柱層析(10-50% EtOAc/己烷)純化，得到(2R,4S)-4-[2-[4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基-咪唑啶-1-基]-2-乙基-苯氧基]乙基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.145 g，0.145 mmol，54.4%產率)。MS (ESI)m/ z 559.0 [M - Boc + H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 6.95 - 6.89 (m, 1H), 4.57 - 4.33 (m, 1H), 4.06 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.94 - 2.75 (m, 1H), 2.68 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 2.02 - 1.86 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 3H), 1.59 - 1.55 (m, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.44 - 1.32 (m, 2H), 1.23 (t,J = 7.5 Hz, 3H), 1.17 - 1.09 (m, 4H)。
4-(3-(3- 乙基 -4-(2-((2R,4S)-2- 甲基哌啶 -4- 基 ) 乙氧基 ) 苯基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈。 向含有(2R,4S)-4-[2-[4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基-咪唑啶-1-基]-2-乙基-苯氧基]乙基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.142 g，0.210 mmol)之小瓶中添加DCM (0.850 mL，0.10 M)，接著添加TFA (0.5 mL，6.53 mmol，30當量)。將反應溶液在室溫下攪拌90分鐘，隨後用EtOAc (75 mL)稀釋，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(2 × 75 mL)、水(75 mL)及鹽水洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥且經濃縮，得到呈琥珀色油狀物之4-(3-(3-乙基-4-(2-((2R,4S)-2-甲基哌啶-4-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈，其不經進一步純化即向下一步推進。MS (ESI)m/z = 559.2 [M+1]+ 。
2-[(2R,4S)-4-[2-[4-[3-[4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基 - 咪唑啶 -1- 基 ]-2- 乙基 - 苯氧基 ] 乙基 ]-2- 甲基 -1- 哌啶基 ]-N-[3-[(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ] 乙醯胺鹽酸鹽。 向含有4-[3-[3-乙基-4-[2-[(2R,4S)-2-甲基-4-哌啶基]乙氧基]苯基]-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基-咪唑啶-1-基]-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.078 g，0.140 mmol)及2-氯-N-[3-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]乙醯胺(0.041 g，0.140 mmol，1.00當量)之2打蘭小瓶中添加DMF (0.347 mL，0.4 M)，接著添加DIEA (0.15 mL，0.830 mmol，6.00當量)。將反應溶液加熱至45℃。14小時後，用DMSO將反應溶液稀釋至2 mL之總體積，過濾，且藉由標準方法純化，得到2-[(2R,4S)-4-[2-[4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基-咪唑啶-1-基]-2-乙基-苯氧基]乙基]-2-甲基-1-哌啶基]-N-[3-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]乙醯胺鹽酸鹽(0.078 g，0.090 mmol，65%產率)。MS (ESI)m/z 818.2 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 10.55 - 10.47 (m, 1H), 8.01 - 7.95 (m, 3H), 7.84 (dd,J = 2.1, 8.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.04 (m, 4H), 6.96 - 6.88 (m, 2H), 6.48 (br d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 3H), 3.96 - 3.82 (m, 2H), 3.81 - 3.68 (m, 1H), 3.48 - 3.33 (m, 1H), 3.14 - 3.02 (m, 1H), 2.88 - 2.78 (m, 2H), 2.65 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 2.60 - 2.48 (m, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 3H), 1.95 - 1.77 (m, 5H), 1.59 - 1.55 (m, 6H), 1.52 - 1.37 (m, 3H), 1.22 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。實例 4 ： 2-(4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 )-N-(5-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 )-2- 氟苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image188
1-( 苯甲氧基 )-2- 溴 -4- 硝基苯。 在氮氣下向2-溴-4-硝基苯酚(30.00 g，137.61 mmol，1當量)及碳酸鉀(57.06 g，412.8 mmol，3.00當量)於乙腈(300 mL)中之混合物中添加(溴甲基)苯(25.89 g，151.4 mmol，17.98 mL，1.1當量)。將反應混合物在80℃下攪拌2小時，過濾，且真空濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(5-20% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到產物呈黃色固體狀之1-(苯甲氧基)-2-溴-4-硝基苯(35.80 g，116.2 mmol，84.4%產率)。MS (ESI)m/z 332.0 [M+Na]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.44 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.27 (dd,J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 3H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 5.37 (s, 2H)。
1-( 苯甲氧基 )-4- 硝基 -2- 乙烯基苯。 在室溫(25℃)下，向1-(苯甲氧基)-2-溴-4-硝基苯(20.00 g，64.91 mmol，1.00當量)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼㖦(19.99 g，129.8 mmol，22.02 mL，2.00當量)及磷酸鉀(41.33 g，194.7 mmol，3.00當量)於二噁烷(300 mL)及水(150 mL)中之混合物中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II) (4.75 g，6.49 mmol，0.10當量)。使反應混合物脫氣，且隨後在氮氣下將反應混合物加熱至100℃後保持12小時，過濾，且真空濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(0-1% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到產物，獲得呈黃色固體狀之1-(苯甲氧基)-4-硝基-2-乙烯基苯(12.5 g，48.9 mmol，75.4%產率)。MS (ESI)m/z 278.1 [M+Na]+ 。
4- 胺基 -2- 乙基苯酚。 在氮氣下向1-(苯甲氧基)-4-硝基-2-乙烯基苯(12.50 g，48.9 mmol，1.00當量)於MeOH (50 mL)及THF (50 mL)中之溶液中添加鈀/碳(2.00 g，10%純度)。將懸浮液真空脫氣且用氫氣淨化。將混合物在氫氣(50 psi)下在50℃下攪拌12小時，過濾，且真空濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(0-2% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到產物，獲得呈棕色固體狀之4-胺基-2-乙基苯酚(6.40 g，46.6 mmol，95.3%產率)。MS (ESI)m/z 170.2 [M+Na]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.13 (s, 1H), 6.46 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.34 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 6.23 (dd,J = 2.8, 8.3 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 2.41 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 1.07 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。
5- 異硫氰酸基 -3-( 三氟甲基 ) 吡啶甲腈。 向5-胺基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(20.00 g，106.9 mmol，1.00當量)於甲苯(200 mL)中之溶液中添加硫羰基二氯化物(24.58 g，213.8 mmol，16.39 mL，2.00當量)。將反應混合物在110℃下攪拌12小時，隨後減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-5% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到產物呈黃色液體狀之5-異硫氰酸基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(18.90 g，82.47 mmol，77.2%產率)。MS (ESI)m/z 230.1 [M+1]+ 。
2-((3- 乙基 -4- 羥苯基 ) 胺基 )-2- 甲基丙腈。 向2-羥基-2-甲基丙腈(18.64 g，219.0 mmol，20 mL，4.69當量)於4-胺基-2-乙基苯酚(6.40 g，46.6 mmol，1.00當量)中之溶液中添加硫酸鎂(14.04 g，116.6 mmol，2.50當量)。將反應混合物在60℃下攪拌12小時，隨後倒入EtOAc-水(v/v = 1/1，100 mL)中且攪拌15分鐘。分離有機相，且用EtOAc (100 mL × 2)萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水(200 mL × 5)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且真空濃縮。獲得呈棕色固體狀之2-((3-乙基-4-羥苯基)胺基)-2-甲基丙腈(12.00 g，粗產物)。MS (ESI)m/z 205.1 [M+1]+ 。
5-(3-(3- 乙基 -4- 羥苯基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶甲腈。 將2-((3-乙基-4-羥苯基)胺基)-2-甲基丙腈(9.50 g，46.5 mmol，1.00當量)及5-異硫氰酸基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(8.53 g，37.2 mmol，0.80當量)於DMF (100 mL)中之溶液在20℃下攪拌1小時。隨後，添加HCl於MeOH中之4.0 M溶液(100 mL，2.15當量)。將所得混合物在70℃下攪拌12小時，隨後減壓濃縮以移除MeOH。將所得混合物用水(200 mL)稀釋且用EtOAc (200 mL × 2)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(50 mL × 2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(5-30% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到產物，獲得呈棕色固體狀之5-(3-(3-乙基-4-羥苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(13.30 g，30.61 mmol，65.8%產率)。MS (ESI)m/z 457.2 [M+Na]+ 。
4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸 第三丁 酯。 將5-(3-(3-乙基-4-羥苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(3.95 g，9.09 mmol)、4-(2-溴乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.99 g，13.6 mmol)及碳酸銫(4.44 g，13.6 mmol)合併於DMF (64.9 mL)中。將此混合物加熱至60℃後保持2小時，隨後用EtOAc (300 mL)、水(75 mL)及鹽水(75 mL)稀釋。分離各層，將有機層用鹽水(2 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮為油狀物。藉由矽膠管柱層析(0-45% EtOAc/己烷)純化油狀物。將含有產物之溶離份合併且濃縮為油狀物，將該油狀物濕磨且自二***與己烷之混合物中沈澱。藉由過濾收集4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.67 g，7.23 mmol，80%產率)，且將其在真空烘箱中乾燥4小時。MS (ESI)m/z 546 [M-Boc+1]+ 。
5-(3-(3- 乙基 -4-(2-( 哌啶 -4- 基 ) 乙氧基 ) 苯基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶甲腈鹽酸鹽。 添加4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.57 g，7.08 mmol)於DCM (75 mL)中之溶液。向此混合物中添加含4 N HCl溶液之二噁烷(20 mL)。在環境溫度下攪拌1.5小時後，將反應混合物減壓濃縮為油狀物，隨後在二***中濕磨該油狀物，得到5-(3-(3-乙基-4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(1.5 g，2.58 mmol，36.4產率)。MS (ESI)m/z 546.2 [M+1]+ 。
2-(4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) -5,5- 二甲基 - 4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酸鹽酸鹽。 向5-(3-(3-乙基-4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈鹽酸鹽(1.50 g，2.58 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加DIEA (1.800 mL，10.31 mmol)，接著添加2-溴乙酸第三丁酯(0.400 mL，2.71 mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌過夜。添加另外0.25當量試劑，且繼續攪拌過夜。將反應混合物用EtOAc (125 mL)、水(20 mL)及鹽水(20 mL)稀釋。分離各層，有機相經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮為油狀物。將油狀物溶解於DCM (50 mL)中，且用HCl於二噁烷中之4.0 M溶液進行處理且在環境溫度下攪拌過夜，隨後濃縮為油狀物。將殘餘物用二***濕磨一小時，得到呈固體狀之2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)乙酸鹽酸鹽(1.545 g，2.414 mmol，94%產率)，藉由過濾進行收集，用二***洗滌，且在45℃下在真空烘箱中乾燥過夜。MS (ESI)m/z 604.2 [M+1]+ 。
2-(4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) -5,5- 二甲基 - 4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 )-N-(5-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 )-2- 氟苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。 將2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)乙酸鹽酸鹽(0.100 g，0.156 mmol)、3-((3-胺基-4-氟苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(0.050 g，0.183 mmol)、HATU (0.089 g，0.234 mmol)及DIEA (0.109 mL，0.625 mmol)合併於DMF (1 mL)中，且在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用DMSO (1 mL)稀釋，過濾，且藉由標準方法純化，得到2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(5-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2-氟苯基)乙醯胺鹽酸鹽(0.028 g，0.033 mmol，20.9%產率)。MS (ESI)m/z 823.3 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.79 (s, 1 H) 10.27 (s, 1 H) 9.25 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.83 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.09 - 7.22 (m, 4 H) 6.98 - 7.08 (m, 1 H) 6.51 (dt, J=8.65, 3.44 Hz, 1 H) 4.14 - 4.31 (m, 4 H) 4.06 - 4.13 (m, 2 H) 3.65 - 3.75 (m, 1 H) 3.05 - 3.20 (m, 2 H) 2.58 - 2.80 (m, 4 H) 2.06 - 2.15 (m, 1 H) 1.71 - 2.02 (m, 7 H) 1.57 - 1.70 (m, 2 H) 1.52 (s, 6 H) 1.11 - 1.20 (m, 3 H)。實例 5 ： 2-(4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 )-N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 )-5- 氟苯基 ) 乙醯胺甲酸鹽
Figure 02_image190
3-((3- 胺基 -5- 氟苯基 ) 胺基 ) 哌啶 -2,6- 二酮鹽酸鹽。 將3-溴哌啶-2,6-二酮(4.57 g，23.78 mmol)、5-氟苯-1,3-二胺(1.50 g，11.89 mmol)及DIEA (6.23 mL，35.7 mmol)合併於DMF (18 mL)中，且在螺旋蓋小瓶中將混合物加熱至150℃。24小時後，將溶液部分減壓濃縮，且經由逆相製備型HPLC (5-25%乙腈/水，0.1%甲酸經25分鐘)純化殘餘物。用幾滴2.0 M HCl水溶液稀釋相關溶離份，且將溶離份減壓濃縮，得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物(1.15 g，3.71 mmol，31%產率)。MS (ESI)m/z 238 [M+1]+ 。
2-(4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 )-N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 )-5- 氟苯基 ) 乙醯胺甲酸鹽。 將2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)乙酸二鹽酸鹽(0.100 g，0.148 mmol) (如本文所描述製備)、3-((3-胺基-5-氟苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(0.054 g，0.163 mmol)及DIEA (0.129 mL，0.739 mmol)合併於DMF (0.75 mL)中，且將溶液攪拌2分鐘。隨後添加HATU (0.062 g，0.163 mmol)，且在環境溫度下攪拌所得混合物。90分鐘後，將溶液用DMSO (1 mL)稀釋，且藉由標準方法純化，得到2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-5-氟苯基)乙醯胺甲酸鹽(0.018 g，0.020 mmol，13%產率)。MS (ESI)m/z 823 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.80 (s, 1 H), 9.53 (s, 1 H), 9.24 (d,J = 1.83 Hz, 1 H), 8.82 (d,J = 1.83 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.07 - 7.17 (m, 3 H), 6.73 - 6.80 (m, 2 H), 6.18 - 6.25 (m, 2 H), 4.30 (s, 1 H), 4.09 (br t,J = 6.24 Hz, 2 H), 3.06 (s, 2 H), 2.82 - 2.89 (m, 2 H), 2.73 (s, 1 H), 2.58 - 2.70 (m, 3 H), 2.25 - 2.45 (m, 3 H), 2.00 - 2.24 (m, 4 H), 1.88 (br d,J = 12.35 Hz, 2 H), 1.63 - 1.79 (m, 5 H), 1.44 - 1.58 (m, 8 H), 1.29 - 1.42 (m, 3 H), 1.24 (br s, 2 H), 1.16 (t,J = 7.52 Hz, 4 H), 0.95 (d,J = 6.60 Hz, 1 H), 0.79 - 0.90 (m, 2 H), 0.01 - 0.01 (m, 1 H), -0.03 - -0.01 (m, 2 H), -0.15 (s, 1 H)。實例 6 ： (2R)-N-(3- 氯 -5-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2-(4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image192
2-((3- 溴 -4- 羥苯基 ) 胺基 )-2- 甲基丙腈。 向含4-胺基-2-溴苯酚(5.00 g，26.6 mmol)之DCM (177 mL)於丙酮(89 mL)中之溶液中添加氰化三甲基矽烷(4.66 mL，37.2 mmol)及三氟甲基磺酸三甲基矽烷酯(0.241 mL，1.330 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，隨後濃縮以移除溶劑。藉由矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到呈棕色固體狀之2-((3-溴-4-羥苯基)胺基)-2-甲基丙腈(4.56 g，17.87 mmol，67.2%產率)。MS (ESI)m/z 256.2 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 9.55 - 9.66 (m, 1 H), 7.05 (d, J=2.69 Hz, 1 H), 6.83 - 6.87 (m, 1 H), 6.77 - 6.81(m, 1 H), 5.51 (s, 1 H), 1.55 (s, 6 H)。
4-(3-(3- 溴 -4- 羥苯基 )-4,4- 二甲基 - 5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈。 將2-((3-溴-4-羥苯基)胺基)-2-甲基丙腈(1.00 g，3.92 mmol)及4-異硫氰酸基-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.894 g，3.92 mmol)合併於DMA (13.07 mL)中，且在室溫下攪拌過夜。添加MeOH (5 mL)及3.0 N HCl水溶液(5 mL)，且在70℃下加熱反應物。2小時後，將反應混合物分配於EtOAc與水之間。用EtOAc萃取水層，之後合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到呈白色固體狀之4-(3-(3-溴-4-羥苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(1.23 g，2.42 mmol，62.0%產率)。MS (ESI)m/z 484.0 [M+1]+ 。
乙酸 2- 溴 -4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 苯酯。 向4-(3-(3-溴-4-羥苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.75 g，1.55 mmol)於DCM (7.74 mL)中之溶液中添加DIEA (0.541 mL，3.10 mmol)，接著添加乙醯氯(0.132 mL，1.858 mmol)。在室溫下攪拌12小時後，將反應混合物用EtOAc (100 mL)稀釋，且將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(2 × 100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥且經濃縮，得到無色油狀物，藉由矽膠管柱層析(20-50% EtOAc/己烷)純化該無色油狀物，得到乙酸2-溴-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯酯(0.766 g，1.455 mmol，94%產率)。MS (ESI)m/z 526.0 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.97 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82 (dd,J = 2.1, 8.2 Hz, 1H), 7.58 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.61 (s, 6H)。
乙酸 4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯酯。 向合併於schlenk燒瓶中且用氬氣淨化的乙酸2-溴-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯酯(2.00 g，3.80 mmol)、甲烷磺酸[(2-二環己基膦基-2',6'-雙(N,N-二甲胺基)-1,1'-聯苯基)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]鈀(II) (0.311 g，0.380 mmol)及2-(2-二環己基磷烷基苯基)-N1 ,N1 ,N3 ,N3 -四甲基-苯-1,3-二胺(0.166 g，0.380 mmol)之混合物中添加甲苯(15.20 mL)。將反應混合物放入冰浴後保持5分鐘，隨後用溴化乙基鋅(II)於THF中之0.5 M溶液(6.08 mL，3.04 mmol，0.80當量)進行處理。30分鐘後，在0℃下經30分鐘使用另外0.5當量的溴化乙基鋅(II)溶液(3.80 mL，1.90 mmol)，藉由添加2.0 M HCl水溶液(2.470 mL，4.94 mmol)淬滅反應物，且用EtOAc (350 mL)稀釋混合物。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮，得到棕色固體。藉由矽膠管柱層析(0-45% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到乙酸4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯酯(0.986 g，2.07 mmol，55%產率)。MS (ESI)m/z 476 [M+1]+ 。
4-(3-(3- 乙基 - 4- 羥苯基 )-4,4- 二甲基 - 5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈。 在環境溫度下攪拌乙酸4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯酯(0.876 g，1.842 mmol)及碳酸鉀(0.255 g，1.84 mmol)於MeOH (20 mL)中之懸浮液。40分鐘後，將溶液用EtOAc (200 mL)稀釋，且藉由水(50 mL)分配。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，且減壓濃縮，得到標題化合物(0.766 g，1.76 mmol，96%產率)。MS (ESI)m/z 434 [M+1]+ 。
4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸 第三丁 酯 。 將4-(3-(3-乙基-4-羥苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.500 g，1.154 mmol)、4-(2-溴乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.506 g，1.730 mmol)、碳酸銫(0.564 g，1.730 mmol)及DMF (5.0 mL)之混合物加熱至60℃後保持18小時。將反應物分配於EtOAc與水之間。分離有機層且用EtOAc萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥，過濾，且減壓濃縮，得到深紅色油狀物。將油狀物溶解於EtOAc中，且藉由矽膠管柱層析(0-60% EtOAc/己烷)純化。含有所需產物之溶離份經合併且減壓濃縮，得到呈淡粉色泡沫狀半固體物質之4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.680 g，1.05 mmol，91%產率)。MS (ESI)m/z 645.2 [M+1]+ 。
4-(3-(3- 乙基 - 4-(2-( 哌啶 -4- 基 ) 乙氧基 ) 苯基 )-4,4- 二甲基 - 5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈。 用TFA (2.0 mL，26.0 mmol)處理4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.680 g，1.05 mmol)於DCM (5.0 mL)中之溶液。將反應混合物在25℃下攪拌18小時，隨後減壓濃縮，得到深紫色泡沫狀固體。將固體溶解於MeOH中，且裝載至強陽離子樹脂交換管柱上。依次用水、用MeOH且隨後用溶離產物的氫氧化銨於MeOH中之5%溶液洗滌管柱。減壓移除溶劑之後，分離出呈淡綠色泡沫狀固體之4-(3-(3-乙基-4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.530 g，0.973 mmol，92%產率)。MS (ESI)m/z 545.2 [M+1]+ 。
2-(4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙酸 (R)- 甲酯三氟乙酸鹽。 將4-(3-(3-乙基-4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.265 g，0.487 mmol)、2-氯丙酸(S)-甲酯(0.089 g，0.73 mmol)、TEA (0.203 mL，1.46 mmol)及THF (2.5 mL)之混合物加熱至85℃後保持48小時，隨後減壓濃縮，得到深黃色油狀物。將油狀物溶解於DMSO中，且藉由逆相半製備型HPLC (5-95%乙腈 + 0.1% TFA/水 + 0.1% TFA，經30分鐘)純化。合併含有所需產物之溶離份，且濃縮為有機溶劑分量。將剩餘液體冷凍且凍乾，得到呈白色固體狀之2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸(R)-甲酯三氟乙酸鹽(0.172 g，0.231 mmol，47.5%產率)。MS (ESI)m/z 631.2 [M+1]+ 。
(R)-2-(4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙酸。 將2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸(R)-甲酯(0.172 g，0.273 mmol)於THF (1.0 mL)及水(0.333 mL)中之溶液用氫氧化鋰(0.065 g，2.73 mmol)處理，且在25℃下攪拌18小時。減壓移除有機溶劑。將水相用水稀釋，且用1.0 N HCl水溶液處理以將pH調整至4。沈澱出呈與上清液水層分離之茶色黏性固體狀之產物，且在烘箱中乾燥過夜，得到(R)-2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸(0.123 g，0.199 mmol，73.1%產率)。MS (ESI)m/z 617.0 [M+1]+ 。
3-((3- 胺基 -5- 氯苯基 ) 胺基 ) 哌啶 -2,6- 二酮鹽酸鹽。 將3-溴哌啶-2,6-二酮(2.69 g，14.0 mmol)、5-氯苯-1,3-二胺(1.00 g，7.01 mmol)、DIEA (3.67 mL，21.04 mmol)於DMF (12.0 mL)中之混合物加熱至150℃後保持24小時。藉由逆相半製備型HPLC (5-25%乙腈 + 0.1%甲酸/水 + 0.1%甲酸，經25分鐘)純化粗反應混合物。合併含有所需產物之溶離份，且用1.0 N HCl水溶液(5.0 mL)處理。減壓移除有機溶劑，之後凍乾，得到呈深棕色固體狀之3-((3-胺基-5-氯苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(0.472 g，1.63 mmol，23.2%產率)。MS (ESI)m/z 254.0 [M+1]+ 。
(2R)-N-(3- 氯 -5-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2-(4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙醯胺鹽酸鹽。 將(R)-2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸(0.123 g，0.199 mmol)、3-((3-胺基-5-氯苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(0.069 g，0.24 mmol)、DIEA (0.139 mL，0.798 mmol)、HATU (0.083 g，0.219 mmol)及DMF (1.0 mL)之混合物在25℃下攪拌1小時。將反應物溶解於DMSO中，且藉由標準方法純化，得到(2R)-N-(3-氯-5-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙醯胺鹽酸鹽(0.079 g，0.089 mmol，44.6%產率)。MS (ESI)m/z 853.2 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.75-10.86 (m, 1H), 10.59-10.69 (m, 1H), 8.35-8.42 (m, 1H), 8.25-8.31 (m, 1H), 8.04-8.10 (m, 1H), 7.07-7.20 (m, 3H), 6.96-7.02 (m, 1H), 6.79-6.87 (m, 1H), 6.53 (t, J=1.90 Hz, 1H), 4.34 (br dd, J=4.22, 11.55 Hz, 1H), 3.99-4.13 (m, 6H), 3.56-3.66 (m, 1H), 3.43 (br d, J=11.00 Hz, 1H), 3.06-3.19 (m, 1H), 2.92-3.05 (m, 1H), 2.69-2.79 (m, 1H), 2.55-2.66 (m, 3H), 1.62-2.12 (m, 8H), 1.52-1.58 (m, 3H), 1.49 (s, 5H), 1.13-1.19 (m, 3H)。實例 7 ： N-(3- 氯 -5-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2-(4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-(1,1- 二氟乙基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image194
2-(1,1- 二氟乙基 )-4- 硝基苯酚。 將1-(2-羥基-5-硝基苯基)乙酮(1.27 g，7.00 mmol)於DCM (18 mL)中之溶液冷卻至0℃，且經2分鐘逐滴添加三氟化雙(2-甲氧基乙基)胺基硫(Deoxo-Fluor®，2.58 mL，14.0 mmol)。攪拌混合物2.5小時，在此期間溫度逐漸升高至20℃。將混合物倒入冰水(30 mL)中且混合5分鐘。移除有機層，用DCM萃取水層，且合併之有機萃取物經硫酸鈉及活性碳乾燥。過濾溶液，濃縮，且藉由矽膠管柱層析(10-40% EtOAc/己烷)純化剩餘固體，得到呈淺米色固體狀之標題化合物(1.23 g，86%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.33 (d, J=2.57 Hz, 1 H), 8.24 (dd, J=8.99, 2.63 Hz, 1 H), 7.06 (d, J=9.05 Hz, 1 H), 6.51 - 6.92 (br s, 1 H), 2.08 (t, J=18.9 Hz, 3 H)。
4-(2-(2-(1,1- 二氟乙基 )-4- 硝基苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸 第三丁 酯 。 向2-(1,1-二氟乙基)-4-硝基苯酚(4.00 g，19.69 mmol)及4-(2-溴乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.75 g，19.69 mmol)於無水DMF (20 mL)中之溶液中添加碳酸銫(12.83 g，39.4 mmol)，且將混合物在氮氣氛圍下在65℃下攪拌4小時。將混合物冷卻至室溫，倒入冰水(60 mL)中並混合，隨後用EtOAc (100 mL × 2)萃取。將合併之萃取物用水(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，且經硫酸鈉乾燥。合併之有機層經由矽膠塞過濾且經濃縮，得到呈淺金色黏稠油狀物之4-(2-(2-(1,1-二氟乙基)-4-硝基苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(7.10 g，17.1 mmol，87%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.15 - 1.24 (m, 2 H) 1.69 - 1.78 (m, 3 H) 1.80 - 1.90 (m, 2 H) 1.95 - 2.08 (m, 4 H) 2.63 - 2.80 (m, 2 H) 4.18 - 4.34 (m, 2 H) 6.91 - 7.16 (m, 1 H) 8.17 - 8.34 (m, 1 H) 8.35 - 8.46 (m, 1 H)。
4-(2-(4- 胺基 -2-(1,1- 二氟乙基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸 第三丁 酯 。 向4-(2-(2-(1,1-二氟乙基)-4-硝基苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(7.00 g，16.89 mmol)於EtOH (200 mL)中之溶液中添加鈀/碳(0.750 g，10%純度)。用氫氣使混合物脫氣，隨後將混合物在25℃下在藉由氣球維持之氫氣氛圍下攪拌12小時。將混合物過濾且濃縮，得到呈紫色固體狀之4-(2-(4-胺基-2-(1,1-二氟乙基)苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(6.50 g，16.9 mmol，100%產率)。MS (ESI)m/z 384.2 [M]+ 。
4-(2-(4-((2- 氰基丙 -2- 基 ) 胺基 )-2-(1,1- 二氟乙基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸 第三丁 酯 。 將4-(2-(4-胺基-2-(1,1-二氟乙基)苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(6.50 g，16.91 mmol)於丙酮(60 mL)中之溶液冷卻至0℃，且添加三甲基矽烷甲腈(2.52 g，25.4 mmol)，接著添加三氟甲烷磺酸三甲基矽烷酯(0.153 mL，0.845 mmol)。攪拌混合物7小時，在此期間溫度達至環境溫度。減壓移除溶劑，將殘餘物溶解於EtOAc (100 mL)中且用飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-70% EtOAc/己烷)純化物質，得到呈糊漿狀之4-(2-(4-((2-氰基丙-2-基)胺基)-2-(1,1-二氟乙基)苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.00 g，8.86 mmol，52.4%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.10 - 1.22 (m, 2 H) 1.43 - 1.47 (m, 9 H) 1.63 (s, 7 H) 1.68 - 1.77 (m, 5 H) 1.92 - 1.95 (m, 1 H) 2.02 - 2.05 (m, 1 H) 2.65 - 2.77 (m, 2 H) 3.99 - 4.05 (m, 2 H) 4.06 - 4.16 (m, 2 H) 6.85 - 6.91 (m, 1 H) 7.06 - 7.14 (m, 2 H)。
5-(3-(3-(1,1- 二氟乙基 )-4-(2-( 哌啶 -4- 基 ) 乙氧基 ) 苯基 )-4,4- 二甲基 - 5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶甲腈。 將4-(2-(4-((2-氰基丙-2-基)胺基)-2-(1,1-二氟乙基)苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(4 g，8.84 mmol)及5-異硫氰酸基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(2.03 g，8.84 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液在60℃下攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫，且用MeOH (30 mL)、水(8 mL)及6.0 M鹽酸水溶液(6.48 mL，39.12 mmol)處理。將所得溶液在60℃下攪拌16小時，濃縮以移除MeOH分量，冷卻至0℃，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)及EtOAc (100 mL)緩慢處理。用EtOAc (100 mL × 2)自水相進一步萃取物質。將合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮至乾燥。將剩餘橙色泡沫溶解於DCM (10 mL)中，用TFA (30 mL)處理，且攪拌2小時。將溶液過濾、濃縮，且藉由矽膠管柱層析(0-10% MeOH/DCM)純化殘餘物。濃縮所收集之溶離份，得到呈橙色固體狀之5-(3-(3-(1,1-二氟乙基)-4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈2,2,2-三氟乙酸鹽(5.10 g，7.33 mmol，83%產率)。MS (ESI)m/z 582.1 [M+1]+ 。
2-(4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) -5,5- 二甲基 - 4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-(1,1- 二氟乙基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酸。 向5-(3-(3-(1,1-二氟乙基)-4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈2,2,2-三氟乙酸鹽(2.00 g，2.88 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加DIEA (3.01 mL，17.25 mmol)，接著添加2-溴乙酸第三丁酯(0.518 mL，3.45 mmol)，且將所得混合物在環境溫度下攪拌16小時。將混合物用EtOAc (125 mL)、水(20 mL)及鹽水(20 mL)稀釋。分離各層，且有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮為油狀物。向溶解於DCM (50 mL)中之油狀物中添加呈於二噁烷中之4.0 M溶液形式之鹽酸(12.88 mL，51.5 mmol)，且將反應物在環境溫度下攪拌16小時。將反應混合物濃縮為油狀物，用二***濕磨該油狀物1小時。藉由過濾收集所得固體，用二***洗滌，且在45℃下在真空烘箱中乾燥過夜，得到2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(1,1-二氟乙基)苯氧基)乙基)哌啶-1-基)乙酸鹽酸鹽(1.90 g，2.81 mmol，98%產率)。MS (ESI)m/z 640.2 [M+1]+ 。
N-(3- 氯 - 5-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) -2-(4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) -5,5- 二甲基 - 4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-(1,1- 二氟乙基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。 將2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(1,1-二氟乙基)苯氧基)乙基)哌啶-1-基)乙酸鹽酸鹽(0.200 g，0.296 mmol)、3-((3-胺基-5-氯苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(0.086 g，0.296 mmol)及DIEA (0.310 mL，1.775 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物攪拌5分鐘。添加HATU (0.169 g，0.444 mmol)，且將所得混合物在環境溫度下攪拌16小時，隨後用EtOAc (100 mL)、水(100 mL)及鹽水(20 mL)稀釋。分離有機層，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮為油狀物。藉由標準方法純化油狀物，得到N-(3-氯-5-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(1,1-二氟乙基)苯氧基)乙基)哌啶-1-基)乙醯胺鹽酸鹽(0.021 g，0.024 mmol，8.1%產率)。MS (ESI)m/z 875.0 [M]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.71 - 0.92 (m, 1 H) 1.15 - 1.32 (m, 4 H) 1.48 - 1.61 (m, 7 H) 1.72 - 2.15 (m, 10 H) 2.64 - 2.84 (m, 2 H) 3.99 - 4.40 (m, 4 H) 6.26 - 6.43 (m, 1 H) 6.45 - 6.57 (m, 1 H) 6.77 - 6.91 (m, 1 H) 6.93 - 7.04 (m, 1 H) 7.26 - 7.57 (m, 3 H) 8.72 - 8.90 (m, 1 H) 9.18 - 9.32 (m, 1 H) 9.73 - 10.02 (m, 1 H) 10.75 - 10.89 (m, 1 H)。實例 8 ： N -(3- 氯 -5-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-1-(4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 環丙烷甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image196
碘化 1,1- 二甲基 -4- 側氧基哌啶 -1- 鎓。 在0℃下向1-甲基哌啶-4-酮(15.00 g，132.56 mmol，1.00當量)於丙酮(75 mL)中之溶液中添加碘甲烷(20.70 g，145.81 mmol，1.1當量)。將反應物在20℃下攪拌1小時，藉由過濾收集所得白色懸浮液，用EtOAc (100 mL)洗滌，且減壓乾燥，得到呈灰白色固體狀之碘化1,1-二甲基-4-側氧基哌啶-1-鎓(32.80 g，128.6 mmol，97.0%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 3.76 (t,J = 6.4 Hz, 4H), 3.28 (s, 6H), 2.71 (br s, 4h)。
1-(4- 側氧基哌啶 -1- 基 ) 環丙烷甲酸甲酯。 向碘化1,1-二甲基-4-側氧基哌啶-1-鎓(25.24 g，98.95 mmol，1.50當量)、碳酸鉀(10.03 g，72.56 mmol，1.10當量)及EtOH (200 mL)之回流混合物中逐滴添加1-胺基環丙烷甲酸甲酯鹽酸鹽(10.00 g，65.97 mmol，1.00當量)於水(50 mL)中之溶液。將反應物在85℃下攪拌1小時。減壓移除揮發性溶劑，得到殘餘物，用EtOAc (50 mL)及水(50 mL)稀釋該殘餘物。分離各層之後，用EtOAc (30 mL)萃取水層。將合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-8% EtOAc/石油醚)純化粗產物，得到呈無色油狀物之1-(4-側氧基哌啶-1-基)環丙烷甲酸甲酯(2.10 g，10.65 mmol，16.1%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 3.65 (s, 3H), 3.23 (br s, 4H), 2.34 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 1.36 (q,J = 4.0 Hz, 2H), 1.07 (q,J = 3.6 Hz, 2H)。
1-(4-(2-( 第三丁氧基 )-2- 側氧基亞乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 環丙烷甲酸甲酯。 將用在0℃下逐滴添加的2-(二乙氧基磷醯基)乙酸第三丁酯(3.49 g，13.84 mmol，1.30當量)處理的氫化鈉(0.639 g，16.0 mmol，60%純度，1.50當量)於THF (20 mL)中之溶液在0℃下攪拌10分鐘。向此混合物中逐滴添加1-(4-側氧基哌啶-1-基)環丙烷甲酸甲酯(2.10 g，10.65 mmol，1.00當量)於THF (10 mL)中之溶液，且將反應物在20℃下攪拌1小時，隨後藉由添加飽和氯化銨水溶液(50 mL)而淬滅。用EtOAc (30 mL × 2)萃取混合物。將有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-2% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之1-(4-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基亞乙基)哌啶-1-基)環丙烷甲酸甲酯(2.95 g，9.99 mmol，93.8%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 5.56 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.03 - 2.84 (m, 6H), 2.17 (T,J = 5.6 Hz, 2H), 1.30 (q,J = 4.0 Hz, 2H), 0.98 (q,J = 3.6 Hz, 2H)。
1-(4-(2-( 第三丁氧基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 環丙烷甲酸甲酯。 將1-(4-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基亞乙基)哌啶-1-基)環丙烷甲酸甲酯(2.95 g，9.99 mmol，1.00當量)、鈀/活性碳(0.600 g，10%純度)及THF (60 mL)之混合物在氫氣(15 psi)氛圍下在20℃下攪拌10小時。藉由過濾移除催化劑，且濃縮濾液，得到呈無色油狀物之1-(4-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-基)環丙烷甲酸甲酯(2.69 g，9.05 mmol，90.6%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 3.64 (s, 3H), 3.01 (td,J = 11.6, 2.4 Hz, 2H), 2.83 - 2.80 (m, 2H), 2.10 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.65 - 1.62 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.26 (q,J = 4.0 Hz, 2H), 1.08 (td,J = 12.0, 4.4 Hz, 2H), 0.91 (q,J = 3.6 Hz, 2H)。
2-(1-(1-( 甲氧羰基 ) 環丙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙酸。 向1-(4-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)哌啶-1-基)環丙烷甲酸甲酯(2.49 g，8.37 mmol，1.00當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加HCl於二噁烷中之4.0 M溶液(10 mL，4.78當量)。將反應物在20℃下攪拌12小時，且減壓濃縮。分離呈白色固體狀之2-(1-(1-(甲氧羰基)環丙基)哌啶-4-基)乙酸鹽酸鹽(2.12 g，7.63 mmol，91.2%產率)，且其不經另外純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, CH3 OD) δ ppm 3.86 - 3.78 (m, 5H), 3.55 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 2.32 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 2.10 - 2.03 (m, 3H), 1.76 - 1.63 (m, 6H)。
1-(4-(2- 羥乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 環丙烷甲酸甲酯。 向2-(1-(1-(甲氧羰基)環丙基)哌啶-4-基)乙酸鹽酸鹽(2.12 g，7.63 mmol，1.00當量)於THF (11 mL)中之溶液中添加4-甲基嗎啉(1.54 g，15.27 mmol，2.00當量)，接著添加氯甲酸異丁酯(1.04 g，7.63 mmol，1.00當量)，兩者均在-15℃下逐滴添加。將混合物在此溫度下攪拌10分鐘。藉由過濾分離所得懸浮液，且用THF (2 mL)洗滌。將濾液合併於置放在-15℃下之燒瓶中。一次性添加硼氫化鈉(0.433 g，11.45 mmol，1.50當量)於水(5 mL)中之溶液。將反應物在20℃下攪拌20分鐘。向混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)，且用EtOAc (30 mL × 2)萃取所得混合物。將合併之有機萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，乾燥，過濾且濃縮，得到呈無色油狀物之1-(4-(2-羥乙基)哌啶-1-基)環丙烷甲酸甲酯(1.59 g，7.00 mmol，91.6%產率)，且其不經純化即用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 3.68 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.00 (td,J = 11.6, 2.0 Hz, 2H), 2.84 - 2.81 (m, 2H), 1.64 - 1.61 (m, 2H), 1.52 - 1.44 (m, 3H), 1.28 - 1.24 (m, 2H), 1.06 (qd,J = 12.4, 4.0 Hz, 2H), 0.92 - 0.90 (m, 2H)。
1-(4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 環丙烷甲酸甲酯。 向1-(4-(2-羥乙基)哌啶-1-基)環丙烷甲酸甲酯(0.525 g，2.31 mmol，1.00當量)、5-(3-(3-乙基-4-羥苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(1.00 g，2.31 mmol，1.00當量)及三苯膦(0.909 g，3.46 mmol，1.5當量)於甲苯(10 mL)中之混合物中添加二氮烯-1,2-二甲酸(E )-二異丙酯(0.701 g，3.460 mmol，1.50當量)。將反應物在110℃下攪拌12小時，隨後減壓濃縮。藉由半製備型逆相HPLC (33-63%乙腈/水 + 0.1% TFA，27分鐘)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之1-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)環丙烷甲酸甲酯(0.854 g，1.33 mmol，57.4%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 9.10 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.07 - 7.04 (m, 2H), 6.93 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.05 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.04 (t,J = 10.0 Hz, 2H), 2.87 (d,J = 11.2 Hz, 2H), 2.69 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 1.79 - 1.69 (m, 5H), 1.60 (s, 6H), 1.29 - 1.27 (m, 2H), 1.23 (t,J = 11.6 Hz, 3H), 1.19 - 1.09 (m, 2H), 0.93 (q,J = 3.6 Hz, 2H)。
1-(4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) -5,5- 二甲基 - 4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 環丙烷甲酸鹽酸鹽。 將1-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)環丙烷甲酸甲酯(0.854 g，1.33 mmol，1.00當量)溶解於6.0 N HCl水溶液(40 mL，180.9當量)中之溶液在100℃下攪拌36小時。將反應混合物冷卻至室溫，且觀察兩相混合物。傾析上清液溶液，且將沈積在燒瓶表面上之固體溶解於乙腈(20 mL)中，並且將溶液減壓濃縮，得到呈白色固體狀之1-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)環丙烷甲酸鹽酸鹽(0.850 g，粗產物)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI)m/z 630.2 [M+1]+ 。
N -(3- 氯 - 5-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) -1-(4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) -5,5- 二甲基 - 4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 環丙烷甲醯胺鹽酸鹽。 將1-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)環丙烷甲酸鹽酸鹽(0.850 g，1.280 mmol，1當量)、3-((3-胺基-5-氯苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(0.370 g，1.28 mmol，1.00當量)、HATU (0.582 g，1.53 mmol，1.20當量)、DIEA (0.660 g，5.10 mmol，4.00當量)及DMF (6 mL)之混合物在25℃下攪拌36小時，過濾，且藉由標準方法純化濾液，得到N -(3-氯-5-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)-1-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)環丙烷甲醯胺鹽酸鹽(0.302 g，0.332 mmol，26.0%產率)。MS (ESI)m/z 865.2 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.80 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.24 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.82 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 3H), 6.90 (d,J = 18.0 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.32 - 4.30 (m, 1H), 4.09 (br s, 1H), 3.61 - 3.56 (m, 4H), 2.78 - 2.56 (m, 4H), 2.08 - 2.04 (m, 1H), 1.93 - 1.75 (m, 9H), 1.61 - 1.50 (m, 8H), 1.17 - 1.13 (m, 4H)。實例 9 及 10 ： (2S )-N-(3- 氯 -5-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2-(4-(2-(4-(7-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙醯胺鹽酸鹽及 (2R )-N-(3- 氯 -5-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2-(4-(2-(4-(7-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image198
1-((3- 乙基 -4- 羥苯基 ) 胺基 ) 環丁烷甲腈。 在氮氣下向4-胺基-2-乙基-苯酚(3.500 g，25.51 mmol，1當量)及環丁酮(1.970 g，28.07 mmol，2.10 mL，1.10當量)於THF (70 mL)中之溶液中添加氰化三甲基矽烷(3.040 g，30.62 mmol，3.83 mL，1.20當量)及三氟甲磺酸鈧(1.260 g，2.550 mmol，0.10當量)。將反應混合物在25℃下攪拌16小時，濃縮，並且隨後用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL × 2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(100% DCM)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之1-((3-乙基-4-羥苯基)胺基)環丁烷甲腈(2.650 g，11.96 mmol，46.9%產率)。MS (ESI)m/z 217.2 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 6.68 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.51 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 6.42 (dd,J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 4.61 (br s, 1H), 3.75 (br s, 1H), 2.83 - 2.68 (m, 2H), 2.64 - 2.53 (m, 2H), 2.43 - 2.30 (m, 2H), 2.27 - 2.09 (m, 2H), 1.22 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。
4-(5-(3- 乙基 - 4- 羥苯基 )-8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -7- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈。 將1-((3-乙基-4-羥苯基)胺基)環丁烷甲腈(1.450 g，6.70 mmol，1.00當量)及4-異硫氰酸基-2-(三氟甲基)苯甲腈(1.840 g，8.050 mmol，1.20當量)於DMF (10 mL)中之溶液在25℃下攪拌1小時。隨後添加HCl於MeOH中之4.0 M溶液(15 mL，8.95當量)及MeOH (5 mL)。將反應混合物在70℃下攪拌12小時，且減壓濃縮。將殘餘物用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL × 3)萃取。將合併之有機層用60 mL鹽水(30 mL × 2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-35% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈灰色固體狀之4-(5-(3-乙基-4-羥苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(3.00 g，6.35 mmol，94.7%產率)。MS (ESI)m/z 446.1 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.03 - 7.94 (m, 2H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.08 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 1H), 6.91 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.44 (br s, 1H), 2.75 - 2.68 (m, 2H), 2.68 - 2.52 (m, 4H), 2.31 - 2.15 (m, 1H), 1.74 - 1.68 (m, 1H), 1.29 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。
4-(2-( 苯甲氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸 第三丁 酯 。 在氮氣下在0℃下向4-(2-羥乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.00 g，13.08 mmol，1.00當量)於DMF (30 mL)中之溶液中添加氫化鈉(1.050 g，26.16 mmol，60%純度，2.00當量)。將反應混合物在25℃下攪拌1小時，隨後用苯甲基溴(3.360 g，19.62 mmol，2.33 mL，1.5當量)處理，且在25℃下攪拌2小時。將反應混合物用0℃之飽和氯化銨溶液(40 mL)淬滅，用水(50 mL)稀釋，且用EtOAc (100 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL × 2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(0~4% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到以無色油狀物形式分離之4-(2-(苯甲氧基)乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.70 g，11.58 mmol，88.5%產率)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.39 - 7.28 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 4.19 - 3.91 (m, 2H), 3.52 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.80 - 2.56 (m, 2H), 1.69 - 1.62 (m, 2H), 1.60 - 1.52 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.17 - 1.01 (m, 2H)。
4-(2-( 苯甲氧基 ) 乙基 ) 哌啶。 在氮氣下向4-(2-(苯甲氧基)乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.70 g，11.58 mmol，1.00當量)於二噁烷(25 mL)中之溶液中添加4.0 M HCl溶液於二噁烷中之溶液(25 mL，8.60當量)。將反應混合物在25℃下攪拌2小時，減壓濃縮，用EtOAc (50 mL)稀釋，且用飽和碳酸氫鈉溶液將pH調整至9。藉由EtOAc (50 mL × 3)萃取粗物質，且將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之4-(2-(苯甲氧基)乙基)哌啶(3.00 g，粗產物)。該物質不經另外純化即用於下一步驟中。MS (ESI)m/z 220.2 [M+1]+ 。
2-(4-(2-( 苯甲氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙酸第三丁酯。 在氮氣下向4-(2-(苯甲氧基)乙基)哌啶(3.00 g，13.7 mmol，1.00當量)及2-溴丙酸第三丁酯(5.72 g，27.4 mmol，2.00當量)於乙腈(30 mL)中之溶液中添加DIEA (8.84 g，68.4 mmol，11.91 mL，5.00當量)。將反應混合物在25℃下攪拌12小時，隨後減壓濃縮。將殘餘物用水(30 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL × 2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-8% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之2-(4-(2-(苯甲氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸第三丁酯(3.68 g，10.4 mmol，75.9%產率)。MS (ESI)m/z 348.2 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.39 - 7.25 (m, 4H), 4.50 (s, 2H), 3.50 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 3.17 (q,J = 7.1 Hz, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.34 (dt,J = 2.4, 11.6 Hz, 1H), 2.22 (dt,J = 2.1, 11.6 Hz, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 2H), 1.56 (q,J = 6.6 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.46 - 1.38 (m, 1H), 1.35 - 1.27 (m, 1H), 1.25 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.23 - 1.13 (m, 1H)。
2-(4-(2-( 苯甲氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙酸 (S )- 第三丁酯及 2-(4-(2-( 苯甲氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙酸 (R )- 第三丁酯之對掌性分離。 使用以下方法藉由對掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ-H (250 mm × 30 mm，5 μm)；移動相B：0.1%氨水/MeOH；梯度B = 15%；2.5分鐘)分離2-(4-(2-(苯甲氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸第三丁酯(3.68 g，10.6 mmol)之兩種對映異構體，得到呈無色油狀物之對映異構體1 (0.550 g，1.45 mmol，91.6%純度)，且獲得呈無色油狀物之對映異構體2 (0.960 g，2.73 mmol，98.9%純度)。
未進行(R)及(S)之分配。各對映異構體單獨用於下文步驟中。
2-(4-(2- 羥乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙酸第三丁酯之對映異構體 1 。 在氮氣下向2-(4-(2-(苯甲氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸第三丁酯(0.550 g，1.580 mmol，1.00當量)之對映異構體1於MeOH (10 mL)中之溶液中添加鈀/碳(0.050 g，10%純度)。將懸浮液真空脫氣且用氫氣淨化數次。將混合物在25℃下在氫氣(50 psi)下攪拌16小時。藉由過濾移除催化劑且減壓濃縮濾液。在氮氣下向殘餘物(0.550 g，粗產物)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加鈀/碳(0.050 g，10%純度)。將懸浮液真空脫氣且用氫氣淨化數次。將混合物在25℃下在氫氣(50 psi)下再攪拌16小時。藉由過濾移除催化劑且減壓濃縮濾液，得到呈黃色油狀物的2-(4-(2-羥乙基)哌啶-1-基)丙酸第三丁酯之對映異構體1 (0.420 g，粗產物)，且其不經進一步純化即用於下一步驟中。
2-(4-(2-(4-(7-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) -8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙酸第三丁酯之對映異構體 1 。 在氮氣下向5-(5-(3-乙基-4-羥苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.300 g，0.672 mmol，1.00當量)、2-(4-(2-羥乙基)哌啶-1-基)丙酸第三丁酯之對映異構體1 (0.208 g，0.806 mmol，1.2當量)及三苯膦(0.212 g，0.806 mmol，1.20當量)於甲苯(2 mL)中之溶液中添加二氮烯-1,2-二甲酸二異丙酯(0.163 g，0.806 mmol，0.157 mL，1.20當量)。將反應混合物在110℃下攪拌12小時，隨後用水(30 mL)稀釋，且用EtOAc (50 mL × 3)萃取粗產物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(100% EtOAc，0-10% MeOH/DCM)，接著藉由製備型矽膠TLC (50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀的2-(4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸第三丁酯之對映異構體1 (0.240 g，0.345 mmol，51.4%產率)。MS (ESI)m/z 686.1 [M+1]+ 。
2-(4-(2-(4-(7-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) -8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙酸之對映異構體 1 。 向2-(4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸第三丁酯之對映異構體1 (0.240 g，0.350 mmol，1.00當量)於DCM (2 mL)中之溶液中添加HCl於二噁烷中之4.0 M溶液(10 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌16小時，隨後減壓濃縮，得到呈黃色油狀物的2-(4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸之對映異構體1 (0.220 g，粗產物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI)m/z 630.1 [M+1]+ 。
N-(3- 氯 - 5-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) -2-(4-(2-(4-(7-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) -8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙醯胺鹽酸鹽之非對映異構體 1 。 在氮氣下向2-(4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸之對映異構體1 (0.220 g，0.349 mmol，1.00當量)及3-((3-胺基-5-氯苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(0.152 g，0.524 mmol，1.50當量)於DMF (3 mL)中之溶液中添加DIEA (0.226 g，1.75 mmol，0.304 mL，5.00當量)及HATU (0.133 g，0.349 mmol，1.00當量)。將反應混合物在25℃下攪拌12小時，且過濾。藉由半製備型逆相HPLC (40-70%乙腈 + 0.225%甲酸/水，經9分鐘)純化濾液。濃縮所收集之溶離份以移除大部分乙腈，且用1.0 M HCl水溶液(5 mL)處理，並凍乾。將固體用EtOAc (50 mL)稀釋，且用飽和碳酸氫鈉水溶液將pH調整至9。用EtOAc (50 mL × 3)萃取混合物，且將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由標準方法純化殘餘物，得到N-(3-氯-5-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙醯胺鹽酸鹽之非對映異構體1 (0.047 g，0.052 mmol，14.8%產率)。MS (ESI)m/z 865.2 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.90 - 10.68 (m, 2H), 9.90 (br s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 4.18 - 4.00 (m, 3H), 3.62 (br d,J = 7.8 Hz, 1H), 3.16 (br s, 1H), 3.00 (br d,J = 10.8 Hz, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.69 - 2.56 (m, 6H), 2.44 (br s, 2H), 2.12 - 1.89 (m, 6H), 1.87 - 1.73 (m, 3H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.56 (br d,J = 6.6 Hz, 5H), 1.22 - 1.15 (m, 3H)。
2-(4-(2-(4-(7-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) -8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙酸第三丁酯之對映異構體 2 。 在氮氣下向5-(5-(3-乙基-4-羥苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.300 g，0.672 mmol，1.00當量)、2-(4-(2-羥乙基)哌啶-1-基)丙酸第三丁酯之對映異構體2 (0.208 g，0.806 mmol，1.20當量) (如上文所描述製備)及三苯膦(0.264 g，1.01 mmol，1.50當量)於甲苯(2 mL)中之溶液中添加二氮烯-1,2-二甲酸二異丙酯(0.204 g，1.01 mmol，0.196 mL，1.5當量)。將反應混合物在110℃下攪拌12小時，隨後減壓濃縮。向殘餘物中添加三苯膦(0.264 g)及二氮烯-1,2-二甲酸二異丙酯(0.196 mL)。將反應混合物在110℃下再攪拌16小時，隨後減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(21% EtOAc/石油醚)，接著藉由矽膠製備型TLC (50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物的2-(4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸第三丁酯之對映異構體2 (0.120 g，0.162 mmol，24.2%產率)。MS (ESI)m/z 686.3 [M+1]+
2-(4-(2-(4-(7-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) -8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙酸之對映異構體 2 。 向2-(4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸第三丁酯之對映異構體2 (0.120 g，0.175 mmol，1.00當量)於DCM (2 mL)中之溶液中添加HCl於二噁烷中之4.0 M溶液(10 mL，229當量)。將反應混合物在25℃下攪拌12小時，隨後減壓濃縮。獲得呈黃色油狀物的2-(4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸之對映異構體2 (0.120 g，粗產物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI)m/z 630.2 [M+1]+ 。
N-(3- 氯 - 5-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) -2-(4-(2-(4-(7-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) -8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙醯胺鹽酸鹽之非對映異構體 2 。 向2-(4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸之對映異構體2 (0.120 g，0.190 mmol，1.00當量)及3-((3-胺基-5-氯苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(0.100 g，0.343 mmol，1.80當量)於DMF (2 mL)中之溶液中添加HATU (0.072 g，0.190 mmol，1.00當量)及DIEA (0.123 g，0.953 mmol，0.166 mL，5.00當量)。將反應混合物在25℃下攪拌16小時，過濾。藉由標準方法純化濾液，得到N-(3-氯-5-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙醯胺鹽酸鹽之非對映異構體2 (0.030 g，0.033 mmol，17.5%產率)。MS (ESI)m/z 865.3 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.15 - 1.21 (m, 3 H), 1.53 (br s, 1 H), 1.56 (br d,J = 6.85 Hz, 3 H), 1.68 (br d,J = 12.72 Hz, 1 H), 1.74 - 2.14 (m, 9 H), 2.37 - 2.45 (m, 2 H), 2.57 - 2.68 (m, 6 H), 2.70 - 2.81 (m, 1 H), 3.00 (br d,J = 11.86 Hz, 1 H), 3.10 - 3.23 (m, 1 H), 3.61 (br d,J = 12.23 Hz, 1 H), 4.12 (br s, 3 H), 4.34 (br d,J = 6.97 Hz, 1 H), 6.36 (br s, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 6.85 - 6.94 (m, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 7.15 (br d,J = 3.55 Hz, 2 H), 7.18 - 7.24 (m, 1 H), 8.76 (d,J = 1.59 Hz, 1 H), 9.22 (s, 1 H), 10.08 (br s, 1 H), 10.80 (s, 1 H), 10.85 (br s, 1 H)。實例 11 ： N-(3- 氰基 -5-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2-(4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image200
N -(3- 溴 -5- 硝基苯基 )-N - 第三丁氧基羰基 - 胺基甲酸第三丁酯。 向3-溴-5-硝基-苯胺(5.500 g，25.34 mmol，1.00當量)於吡啶(50 mL)中之溶液中添加Boc2 O (27.66 g，126.7 mmol，5.00當量)。將混合物在25℃下攪拌12小時，隨後用水(30 mL)及EtOAc (60 mL × 3)稀釋。將合併之有機萃取物用鹽水(20 mL × 2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(3% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N -(3-溴-5-硝基-苯基)-N -第三丁氧基羰基-胺基甲酸第三丁酯(8.00 g，19.2 mmol，76.0%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.37 (t,J = 1.8 Hz, 1H), 8.20 (t,J = 1.8 Hz, 1H), 8.12 (t,J = 1.6 Hz, 1H), 1.40 (s, 18H)。
(3- 氰基 -5- 硝基苯基 ) 胺基甲酸第三丁酯。 向N-(3-溴-5-硝基-苯基)-N-第三丁氧基羰基-胺基甲酸第三丁酯(4.300 g，10.31 mmol，1.00當量)於DMF (5 mL)中之混合物中添加氰化鋅(2.420 g，20.61 mmol，2.00當量)及肆[三苯膦]鈀(0) (2.380 g，2.060 mmol，0.20當量)，且將混合物在氮氣下在100℃下攪拌10小時。將反應混合物用水(25 mL)稀釋，且用EtOAc (30 mL × 3)萃取產物。將合併之有機萃取物用鹽水(15 mL × 2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(4% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(3-氰基-5-硝基苯基)胺基甲酸第三丁酯(1.10 g，4.09 mmol，30.0%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.24 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 1.50 (s, 9H)。
(3- 胺基 -5- 氰基苯基 ) 胺基甲酸第三丁酯。 在25℃下向N -(3-氰基-5-硝基-苯基)胺基甲酸第三丁酯(1.100 g，4.180 mmol，1.00當量)於EtOH (30 mL)及水(10 mL)中之混合物中添加硝酸鐵(1.400 g，25.07 mmol，6.00當量)及氯化銨(2.240 g，41.79 mmol，10.00當量)。將混合物加熱至80℃，在氮氣下攪拌10小時，且過濾。減壓濃縮濾液，得到呈黑棕色油狀物之(3-胺基-5-氰基苯基)胺基甲酸第三丁酯(0.950 g，4.07 mmol，97.0%產率)。MS (ESI)m/z 178.1 [M-55]+ 。
3,5- 二胺基苯甲腈。 向(3-胺基-5-氰基苯基)胺基甲酸第三丁酯(0.200 g，0.857 mmol，1.00當量)於EtOAc (2 mL)中之溶液中添加HCl於1,4-二噁烷中之4.0 M溶液(4 M，10.00當量)。將混合物在25℃下攪拌1小時，隨後倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)中，且用EtOAc (50 mL × 3)萃取混合物。將合併之有機萃取物用鹽水(50 mL × 3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。獲得呈白色固體狀之化合物3,5-二胺基苯甲腈(0.100 g，0.751 mmol，88.0%產率)。
3- 胺基 -5-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯甲腈。 向3,5-二胺基苯甲腈(0.100 g，0.751 mmol，1.00當量)及3-溴哌啶-2,6-二酮(0.288 g，1.50 mmol，2.00當量)於DMF (1 mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉(0.094 g，1.13 mmol，1.50當量)。將混合物在50℃下攪拌12小時。將混合物倒入冰水(20 mL)中，且用EtOAc (20 mL × 3)萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型TLC (50% EtOAc/石油醚)純化混合物。獲得呈白色固體狀之化合物3-胺基-5-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯甲腈(0.050 g，0.20 mmol，27%產率)。MS (ESI)m/z 245.2 [M+1]+ 。
N-(3- 氰基 -5-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2-(4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙醯胺三氟乙酸鹽。 將2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)乙酸二鹽酸鹽(0.100 g，0.148 mmol)、3-胺基-5-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯甲腈(0.047 g，0.192 mmol)、HATU (0.062 g，0.163 mmol)及DIEA (0.103 mL，0.591 mmol)合併於DMF (1 mL)中，且在螺旋蓋小瓶中將混合物在環境溫度下攪拌。2小時後，將溶液用DMSO (1 mL)稀釋且藉由標準方法純化，得到標題化合物(0.041，0.049 mmol，33.4%產率)。MS(ESI)m/z 830 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.84 (s, 1 H), 9.24 (d,J = 1.96 Hz, 1 H), 8.82 (d,J = 1.96 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.08 - 7.19 (m, 4 H), 6.82 (br s, 1 H), 6.53 (s, 2 H), 4.40 (br s, 1 H), 3.99 - 4.22 (m, 3 H), 2.74 (s, 1 H), 2.52 - 2.69 (m, 4 H), 2.07 (br s, 2 H), 1.93 (br dd,J = 12.23, 4.28 Hz, 3 H), 1.65 - 1.84 (m, 4 H), 1.51 (s, 9 H), 1.16 (t,J = 7.52 Hz, 4 H), 0.83 (s, 1 H), -0.04 - -0.01 (m, 1 H)。實例 12 ： (S)-2-(4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 )-N-(3-(((S)-2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 丙醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image202
N-[3-[(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ] 胺基甲酸第三丁酯。 向N-(3-胺基苯基)胺基甲酸第三丁酯(10.90 g，52.1 mmol)及3-溴哌啶-2,6-二酮(10.00 g，52.1 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉(4.38 g，52.1 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌16小時，隨後將其冷卻至室溫，且倒入冰水(800 mL)中。藉由過濾收集所得固體，隨後用EtOAc及石油醚之1:1混合物(100 mL)洗滌，且真空乾燥，得到呈藍色固體狀之N-[3-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]胺基甲酸第三丁酯(14.00 g，84.2%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.77 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 6.93 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 6.65 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.31-6.29 (m, 1H), 5.78 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.24-4.18 (m, 1H), 2.74-2.60 (m, 2H), 2.30-2.19 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。
3-(3- 胺基苯胺基 ) 哌啶 -2,6- 二酮。 在0℃下向N-[3-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]胺基甲酸第三丁酯(12.00 g，37.6 mmol)於DCM (60 mL)中之溶液中添加TFA (61.6 g，540 mmol，40 mL)。將反應混合物在20℃下攪拌3小時，隨後減壓濃縮。將殘餘物用MTBE (60 mL)稀釋，且在20℃下攪拌30分鐘。藉由過濾收集固體且將其溶解於水(400 mL)中，之後藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液而將pH調整至7。用EtOAc (500 mL × 3)萃取物質。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且減壓濃縮，得到呈橙色固體狀之3-(3-胺基苯胺基)哌啶-2,6-二酮(8.00 g，97.1%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.83 (s, 1H), 6.81-6.77 (m, 1H), 5.97-5.83 (m, 3H), 5.47 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.26-4.22 (m, 1H), 2.78-2.61 (m, 2H), 2.15-2.14 (m, 1H), 1.91-1.85 (m, 1H)。
(R)-3-((3- 胺基苯基 ) 胺基 ) 哌啶 -2,6- 二酮及 (S)-3-((3- 胺基苯基 ) 胺基 ) 哌啶 -2,6- 二酮。 藉由對掌性SFC分離3-((3-胺基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(8 g)之兩種對映異構體，且在低於35℃之溫度下濃縮溶離份，得到兩個峰值。藉由振動圓二色性光譜分析(VCD)測定絕對組態。分離呈棕色固體狀之(R)-3-((3-胺基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(2.80 g，35.0%產率，97.7% ee)及(S)-3-((3-胺基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(2.90 g，36.3%產率，97.1% ee)。SFC純化條件(管柱：Chiralpak IC-H，250 × 30 mm，內徑5 μm；移動相：A為CO2 ，且B為EtOH:乙腈 = 2:1；梯度：B% = 40%；流動速率：75 g/min)。
2-(4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) -5,5- 二甲基 - 4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙酸 (R)- 甲酯。 將2-氯丙酸(R)-甲酯(0.179 mL，1.65 mmol，2.40當量)添加至5-(3-(3-乙基-4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈鹽酸鹽(0.400 g，0.687 mmol，1.00當量) (如本文所描述製備)及TEA (0.383 mL，2.75 mmol，4.00當量)於THF (5.87 mL，0.117莫耳)中之經攪拌混合物中。將反應混合物在85℃下攪拌2天，隨後濃縮，且藉由矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/己烷)純化，得到呈黃色固體狀之2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸(S)-甲酯(0.331 g，0.524 mmol，76%產率，94.3% ee)。MS (ESI)m/z 632.2 [M+1]+ 。
(S)-2-(4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙酸。 藉由添加氫氧化鋰(0.091 g，3.81 mmol，10.4當量)來處理2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸(S)-甲酯(0.231 g，0.366 mmol，1.00當量)於THF (3.52 mL)及水(1.2 mL)之3:1混合物(0.078莫耳)中之懸浮液，且在室溫下攪拌18小時。將反應物用EtOAc及水稀釋，且隨後藉由添加6.0 N HCl水溶液而將pH調整至3。將有機層用EtOAc萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈米色固體狀之(S)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸鹽酸鹽(0.222 g，0.359 mmol，98%產率)。MS (ESI)m/z 618.2 [M+1]+ 。
(S)-2-(4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 )-N-(3-(((S)-2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 丙醯胺鹽酸鹽。 將(S)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸鹽酸鹽(0.111 g，0.180 mmol，1.00當量)與含(S)-3-((3-胺基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(0.039 g，0.180 mmol，1.00當量)、HATU (0.075 g，0.2 mmol，1.10當量)、DIEA (0.094 mL，0.54 mmol，300.當量)之DMF (0.899 mL，0.2 M)合併。將反應物在25℃下攪拌2小時，隨後用水淬滅且用EtOAc稀釋，並且藉由EtOAc萃取水層。濃縮合併之有機層，且藉由標準方法純化殘餘物，得到(2S)-2-[4-[2-[4-[3-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基-咪唑啶-1-基]-2-乙基-苯氧基]乙基]-1-哌啶基]-N-[3-[[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]胺基]苯基]丙醯胺鹽酸鹽(0.056 g，0.063 mmol，35%產率)。MS (ESI)m/z 819.4 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.79 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 9.88 (q, 1H,J =7.6 Hz), 9.24 (d, 1H,J =1.8 Hz), 8.82 (d, 1H,J =2.0 Hz), 7.1-7.2 (m, 3H), 7.05 (t, 1H,J =8.1 Hz), 6.97 (t, 1H,J =1.7 Hz), 6.85 (br d, 1H,J =7.9 Hz), 6.47 (dd, 1H,J =1.8, 8.0 Hz), 4.27 (br dd, 1H,J =4.9, 11.5 Hz), 4.10 (br t, 2H,J =5.7 Hz), 4.05 (quin, 1H,J =6.8 Hz), 3.43 (br d, 1H,J =11.0 Hz), 3.27 (br s, 1H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.9-3.0 (m, 1H), 2.7-2.8 (m, 1H), 2.63 (q, 2H,J =7.6 Hz), 2.6-2.6 (m, 1H), 2.1-2.1 (m, 1H), 1.98 (br d, 2H,J =13.3 Hz), 1.91 (br dq, 1H,J =4.5, 12.1 Hz), 1.82 (br s, 1H), 1.76 (q, 2H,J =5.6 Hz), 1.6-1.7 (m, 1H), 1.55 (br d, 3H,J =6.8 Hz), 1.53 (br s, 1H), 1.51 (s, 6H), 1.16 (t, 3H,J =7.5 Hz)。實例 13 ： (2R)-2-[4-[2-[4-[3-[6- 氰基 -5-( 三氟甲基 )-3- 吡啶基 ]-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基 - 咪唑啶 -1- 基 ]-2- 乙基 - 苯氧基 ] 乙基 ]-1- 哌啶基 ]-N-[3-[[(3S)-2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 苯基 ] 丙醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image204
2-(4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) -5,5- 二甲基 - 4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙酸 (R)- 甲酯。 將2-氯丙酸(S)-甲酯(0.101 g，0.825 mmol，1.20當量)添加至5-(3-(3-乙基-4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈鹽酸鹽(0.400 g，0.687 mmol，1.00當量)及TEA (0.383 mL，2.75 mmol，4.00當量)於THF (5.87 mL，0.117莫耳)之經攪拌混合物中。將反應混合物在85℃下攪拌5天，隨後濃縮，且藉由矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/己烷)純化，得到呈黃色固體狀之2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸(R)-甲酯(0.296 g，0.469 mmol，68.2%產率，94% ee)。MS (ESI)m/z 632.2 [M+1]+ 。
(R)-2-(4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) -5,5- 二甲基 - 4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙酸。 用氫氧化鋰(0.077 g，3.2 mmol，10.4當量)來處理2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸(R)-甲酯(0.194 g，0.307 mmol，1.00當量)於THF (2.95 mL)及水(0.984 mL)之3:1混合物(0.078莫耳)中之懸浮液。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，用EtOAc及水稀釋，且藉由添加6.0 N HCl水溶液而將pH調整至3。將有機層用EtOAc萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈米色固體狀之(R)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸(0.195 g，0.259 mmol，84%產率)。MS (ESI)m/z 618.2 [M+1]+ 。
(R)-2-(4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 )-N-(3-(((S)-2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 丙醯胺鹽酸鹽。 將(R)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸(0.097 g，0.158 mmol，1.00當量)與含(S)-3-((3-胺基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(如本文所描述製備) (0.035 g，0.158 mmol，1.00當量)、HATU (0.066 g，0.174 mmol，1.10當量)及DIEA (0.083 mL，0.474 mmol，4.00當量)之DMF (0.789 mL，0.200莫耳)合併，且將反應物在25℃下攪拌2小時。使用另外的(S)-3-((3-胺基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(0.035 g，0.158 mmol，1.00當量)、HATU (0.066 g，0.174 mmol，1.10當量)及DIEA (0.083 mL，0.474 mmol，4.00當量)，且將反應物再攪拌18小時，隨後用水淬滅且用EtOAc稀釋，並且用EtOAc萃取水層。濃縮合併之有機層，且藉由標準方法純化殘餘物，得到(2R)-2-[4-[2-[4-[3-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基-咪唑啶-1-基]-2-乙基-苯氧基]乙基]-1-哌啶基]-N-[3-[[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]胺基]苯基]丙醯胺鹽酸鹽(0.027 g，0.031 mmol，19.7%產率)。MS (ESI)m/z 819.4 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.80 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 9.87 (q, 1H,J =7.0 Hz), 9.24 (d, 1H,J =1.8 Hz), 8.82 (d, 1H,J =2.1 Hz), 7.1-7.2 (m, 3H), 7.05 (t, 1H,J =7.9 Hz), 6.97 (t, 1H,J =1.8 Hz), 6.85 (dd, 1H,J =0.8, 7.8 Hz), 6.47 (dd, 1H,J =1.9, 8.0 Hz), 4.27 (br dd, 1H,J =4.8, 11.3 Hz), 4.10 (br t, 2H,J =5.9 Hz), 4.05 (quin, 1H,J =6.8 Hz), 3.43 (br d, 2H,J =8.4 Hz), 3.07 (qd, 2H,J =12.7, 59.9 Hz), 2.7-2.8 (m, 1H), 2.63 (q, 2H,J =7.6 Hz), 2.6-2.6 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.99 (br d, 2H,J =12.6 Hz), 1.91 (br dq, 1H,J =4.2, 12.3 Hz), 1.82 (br s, 1H), 1.76 (q, 2H,J =5.6 Hz), 1.6-1.7 (m, 1H), 1.55 (d, 3H,J =6.8 Hz), 1.53 (br s, 1H), 1.51 (s, 6H), 1.16 (t, 3H,J =7.6 Hz)。實例 14 ： 2-(4-((4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image206
5- 異硫氰酸基 -3-( 三氟甲基 ) 吡啶甲腈。 在氮氣下向5-胺基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(1.00 g，5.34 mmol，1.00當量)於甲苯(15 mL)中之溶液中一次性添加硫光氣(0.922 g，8.020 mmol，1.50當量)。將混合物在110℃下攪拌2小時，隨後冷卻至25℃，且在40℃下減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-1% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀物之5-異硫氰酸基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.870 g，3.80 mmol，71.0%產率)。MS (ESI)m/z 230.1 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 9.11 (d,J =2.2 Hz, 1H), 8.66 (d,J =2.1 Hz, 1H)。
4-((4- 硝基苯氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 第三丁 酯 。 在氮氣下在0℃下，經1小時向4-硝基苯酚(1.290 g，9.29 mmol，1.00當量)及4-(羥甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.000 g，9.29 mmol，1.00當量)於THF (8 mL)中之溶液中添加三苯膦(6.090 g，23.22 mmol，2.50當量)及偶氮二甲酸二異丙酯(3.76 g，18.6 mmol，3.61 mL，2.00當量)。將反應混合物在25℃下攪拌9小時，隨後用EtOAc (10 mL)稀釋，且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-15% EtOAc/石油醚)純化殘餘物。濃縮溶離份，且將物質濕磨(2% EtOAc/石油醚(50 mL × 2))，得到呈白色固體狀之4-((4-硝基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.070 g，3.15 mmol，33.9%產率)。MS (ESI)m/z 281.0 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.25 - 8.15 (m, 2H), 7.24 - 7.08 (m, 2H), 4.10 - 3.90 (m, 4H), 2.92 - 2.58 (m, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.21 - 1.14 (m, 2H)。
4-((4- 胺基苯氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 第三丁 酯 。 向4-((4-硝基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(6.50 g，19.3 mmol，1.00當量)於MeOH (80 mL)中之混合物中添加鈀/碳(1.00 g，10%純度)。將混合物用氫氣脫氣三次，且在氫氣(15 psi)下在25℃下攪拌10小時。藉由過濾移除催化劑且減壓濃縮濾液，得到呈黑色固體狀之4-((4-胺基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.50 g，17.9 mmol，93%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 6.63 (d,J =8.7 Hz, 2H), 6.48 (d,J =8.8 Hz, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.02 - 3.90 (m, 2H), 3.66 (d,J =6.4 Hz, 2H), 2.82 - 2.61 (m, 2H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.70 (br s, 2H), 1.40 - 1.38 (m, 9H), 1.17 - 1.04 (m, 2H)。
4-((4-((1- 甲氧基 -2- 甲基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 第三丁 酯 。 向4-((4-胺基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.50 g，17.9 mmol，1.00當量)於DIEA (55 mL)及1-甲基-2-吡咯啶酮(5 mL)中之溶液中添加2-溴-2-甲基-丙酸甲酯(9.75 g，53.8 mmol，6.96 mL，3.00當量)。在140℃下12小時之後，將反應混合物倒入EtOAc及水之1:1混合物(100 mL)中，且攪拌15分鐘。分離有機相，且用EtOAc (80 mL × 3)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(80 mL × 2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之4-((4-((1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.60 g，10.2 mmol，56.7%產率)。MS (ESI)m/z 407.1 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 6.67 (d,J =8.9 Hz, 2H), 6.40 (d,J =9.0 Hz, 2H), 5.40 (s, 1H), 3.99 - 3.86 (m, 2H), 3.68 (d,J =6.4 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.81 - 2.62 (m, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 1H), 1.69 (br s, 2H), 1.41 - 1.36 (m, 15H), 1.13 - 1.04 (m, 2H)。
4-((4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) -5,5- 二甲基 - 4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 第三丁 酯 。 在氮氣下向4-((4-((1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.00 g，12.3 mmol，1.00當量)及5-異硫氰酸基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(5.64 g，24.6 mmol，2.00當量)於EtOAc (50 mL)中之溶液中一次性添加TEA (2.49 g，24.6 mmol，3.42 mL，2.00當量)。將混合物在60℃下攪拌10小時，隨後真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色泡沫狀之4-((4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.900 g)以及呈粗紅色油狀物之4-((4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.54 g)。MS (ESI)m/z 504.1 [M-Boc+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 9.25 (d,J =1.8 Hz, 1H), 8.82 (d,J =1.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.11 (s, 2H), 4.01 (br s, 2H), 3.93 - 3.88 (m, 2H), 2.90 - 2.69 (m, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.41 (s, 9H), 1.18 (s, 2H)
5-(4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -3-(4-( 哌啶 -4- 基甲氧基 ) 苯基 )-2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶甲腈鹽酸鹽。 將4-((4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.80 g，4.64 mmol，1.00當量)於THF (10 mL)中之溶液用HCl於二噁烷中之4.0 M溶液(10 mL)處理，且在25℃下攪拌2小時。減壓濃縮後，分離呈黃色泡沫狀之5-(4,4-二甲基-5-側氧基-3-(4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈鹽酸鹽(2.80 g，粗產物)。MS (ESI)m/z 504.0 [M+1]+
2-(4-((4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) -5,5- 二甲基 - 4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。 向5-(4,4-二甲基-5-側氧基-3-(4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈鹽酸鹽(0.130 g，0.241 mmol，1.00當量)及2-氯-N-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺(0.072 g，0.241 mmol，1.00當量)於DMF (2 mL)中之混合物中添加DIEA (0.156 g，1.20 mmol，5.00當量)。將混合物在50℃下攪拌10小時，減壓濃縮，且藉由標準方法純化殘餘物，得到2-(4-((4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-N-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽(0.114 g，0.138 mmol，57.3%產率)。MS (ESI)m/z 763.3 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.80 (s, 1H), 10.53 (br s, 1H), 10.02 - 9.78 (m, 1H), 9.24 (d,J =1.8 Hz, 1H), 8.82 (d,J =1.8 Hz, 1H), 7.28 (d,J =8.8 Hz, 2H), 7.11 (d,J =8.9 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.96 (br s, 1H), 6.85 (br d,J =7.8 Hz, 1H), 6.45 (br d,J =8.6 Hz, 1H), 4.25 (br dd,J =4.9, 11.5 Hz, 1H), 4.11 (br d,J =4.3 Hz, 2H), 3.93 (br d,J =6.0 Hz, 2H), 3.66 - 3.07 (m, 4H), 2.81 - 2.68 (m, 1H), 2.64 - 2.52 (m, 2H), 2.15 - 1.87 (m, 5H), 1.72 (br s, 2H), 1.50 (s, 6H)。實例 15 ： 2-(4-((4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image208
4-((4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸 第三丁 酯 。 將4-(3-(3-乙基-4-羥苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.100 g，0.23 mmol) (如本文所描述製備)、4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.064 g，0.23 mmol)及碳酸銫(0.113 g，0.35 mmol)合併於DMF (1.54 mL)中，且將溶液在40℃下攪拌過夜。將反應物用EtOAc (100 mL)、水(20 mL)及鹽水(20 mL)稀釋。分離各層，且將有機層用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮為油狀物，使用矽膠層析(0-20% DCM/MeOH)純化該油狀物，得到4-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.146 g，0.230 mmol，定量產率)。MS (ESI)m/z 631.2 [M+1]+ 。
4-(3-(3- 乙基 - 4-( 哌啶 -4- 基甲氧基 ) 苯基 ) -4,4- 二甲基 - 5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈鹽酸鹽。 向4-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.146 g，0.23 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (2.0 mL，26.0 mmol)，且將混合物在環境溫度下攪拌，3小時後減壓濃縮為油狀物，且用HCl於二噁烷中之4 N溶液(5 mL)及DCM (5 mL)處理。將懸浮液用音波處理且減壓濃縮為油狀物，用二***及己烷濕磨該油狀物。減壓移除溶劑之後，分離4-(3-(3-乙基-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈鹽酸鹽(0.103 g，0.18 mmol，78%產率)。MS (ESI)m/z 531.2 [M+1]+ 。
2-(4-((4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。 將4-(3-(3-乙基-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈鹽酸鹽(0.083 g，0.15 mmol)、2-氯-N-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺(0.043 g，0.15 mmol)及DIEA (0.103 mL，0.59 mmol)合併於DMF (1.0 mL)中，且將混合物在環境溫度下攪拌過夜。藉由標準方法純化混合物，得到2-(4-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-N-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽(0.028 g，0.034 mmol，23%產率)。MS (ESI) m/z 790.4 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.77 - 10.84 (m, 1 H), 10.40 - 10.46 (m, 1 H), 9.77 - 9.90 (m, 1 H), 8.36 - 8.42 (m, 1 H), 8.26 - 8.32 (m, 1 H), 8.05 - 8.10 (m, 1 H), 7.02 - 7.21 (m, 4 H), 6.93 - 6.97 (m, 1 H), 6.81 - 6.87 (m, 1 H), 6.43 - 6.51 (m, 1 H), 4.22 - 4.29 (m, 1 H), 4.07 - 4.16 (m, 2 H), 3.92 - 3.98 (m, 2 H), 3.54 - 3.63 (m, 2 H), 3.10 - 3.23 (m, 2 H), 2.61 - 2.75 (m, 3 H), 1.74 - 2.19 (m, 8 H), 1.49 (s, 6 H), 1.13 - 1.22 (m, 3 H)。實例 16 ： 2-(4-(2-(4-(7-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 )-N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image210
4-(2-(4-(7-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸 第三丁 酯 。 在氮氣下向5-(5-(3-乙基-4-羥苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.700 g，1.57 mmol，1.00當量) (如本文所描述製備)、4-(2-羥乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.431 g，1.88 mmol，1.20當量)及三苯膦(0.494 g，1.88 mmol，1.20當量)於甲苯(7 mL)中之溶液中添加二氮烯-1,2-二甲酸二異丙酯(0.380 g，1.88 mmol，0.366 mL，1.20當量)。將反應混合物在110℃下攪拌12小時，隨後用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL × 2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(0-9.4% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈紅色固體狀之4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.61 g，1.50 mmol，95.4%產率)以及呈灰色固體狀之4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.290 g，0.638 mmol，40.9%產率)。MS (ESI)m/z 680.3 [M+23]+ 。
5-(5-(3- 乙基 - 4-(2-( 哌啶 -4- 基 ) 乙氧基 ) 苯基 )-8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -7- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶甲腈。 在氮氣下向4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.61 g，1.50 mmol，1.00當量)於DCM (3 mL)中之溶液中添加HCl於二噁烷中之4.0 M溶液(15 mL，40.12當量)。將反應混合物在25℃下攪拌2小時，隨後減壓濃縮。藉由半製備型逆相HPLC (30-60%乙腈 + 0.225%甲酸/水，經22分鐘)純化殘餘物。隨後濃縮所收集之溶離份以移除大部分乙腈，且用1.0 M鹽酸水溶液(5 mL)處理。將產物凍乾。獲得呈白色固體狀之5-(5-(3-乙基-4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈鹽酸鹽(0.515 g，0.858 mmol，57.4%產率)。MS (ESI)m/z 558.2 [M+1]+ ；1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ9.21 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.97 (br s, 1H), 8.81 - 8.62 (m, 2H), 7.22 - 7.09 (m, 3H), 4.10 (t,J = 5.9 Hz, 2H), 3.25 (br d,J = 12.5 Hz, 2H), 2.93 - 2.75 (m, 2H), 2.70 - 2.57 (m, 4H), 2.47 - 2.37 (m, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.89 (br d,J = 13.8 Hz, 2H), 1.85 - 1.70 (m, 3H), 1.61 - 1.50 (m, 1H), 1.49 - 1.36 (m, 2H), 1.17 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。
2-(4-(2-(4-(7-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) -8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 )-N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。 在氮氣下向5-(5-(3-乙基-4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈鹽酸鹽(0.150 g，0.252 mmol，1.00當量)及2-氯-N-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺(0.101 g，0.303 mmol，1.20當量)於DMF (2 mL)中之溶液中添加DIEA (0.163 g，1.26 mmol，0.220 mL，5.00當量)。將反應混合物在50℃下攪拌16小時，過濾，且藉由標準方法純化，得到2-(4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽(0.172 g，0.200 mmol，79.2%產率)。MS (ESI)m/z 817.3 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.82 (s, 1H), 10.70 - 10.50 (m, 1H), 10.06 - 9.81 (m, 1H), 9.22 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.77 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.11 (m, 3H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.86 (br d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.47 (br d,J = 8.3 Hz, 1H), 4.27 (br dd,J = 4.7, 11.3 Hz, 1H), 4.12 (br d,J = 4.5 Hz, 4H), 3.56 (br s, 2H), 3.32 (br s, 1H), 3.23 - 3.04 (m, 2H), 2.81 - 2.69 (m, 1H), 2.69 - 2.55 (m, 5H), 2.49 - 2.39 (m, 2H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 2.05 - 1.83 (m, 5H), 1.78 (br d,J = 5.7 Hz, 2H), 1.72 - 1.58 (m, 2H), 1.58 - 1.46 (m, 1H), 1.24 - 1.15 (m, 2H), 1.24 - 1.15 (m, 1H)。實例 17 ： N-(3- 氯 -5-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2-(4-(2-(4-(7-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image212
A. 1-( 苯甲氧基 )-4- 硝基 -2- 乙烯基苯。 向1-(苯甲氧基)-2-溴-4-硝基苯(20.00 g，64.91 mmol，1.00當量)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼㖦(12.00 g，77.89 mmol，13.21 mL，1.20當量)於二噁烷(200 mL)及水(20 mL)中之溶液中添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) DCM錯合物(5.300 g，6.490 mmol，0.1當量)及碳酸鉀(17.94 g，129.82 mmol，2當量)。將混合物在氮氣氛圍下在85℃下攪拌26小時，隨後過濾且減壓濃縮。將殘餘物用水(300 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL × 3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(0-3% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之1-(苯甲氧基)-4-硝基-2-乙烯基苯(10.00 g，39.17 mmol，60.3%產率)。MS (ESI)m/z 256.1 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, CH3 OD) δ ppm 8.27 (d,J =2.8 Hz, 1H), 8.05 (dd,J =2.8, 9.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 5H), 7.10 (d,J =9.2 Hz, 1H), 6.99 (dd,J =11.2, 17.8 Hz, 1H), 5.84 (dd,J =0.9, 17.7 Hz, 1H), 5.35 (dd,J =0.9, 11.2 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H)。
2-(2-( 苯甲氧基 )-5- 硝基苯基 ) 乙醇。 在0℃下向1-(苯甲氧基)-4-硝基-2-乙烯基苯(8.35 g，32.7 mmol，1.00當量)於THF (200 mL)中之溶液中逐滴添加硼烷二甲硫複合物(10 M，8.18 mL，2.5當量)。將混合物在氮氣氛圍下在20℃下攪拌2小時。在0℃下向反應混合物中添加四水合過硼酸鈉(15.10 g，98.13 mmol，3當量)，接著在0℃下逐滴添加水(60 mL)。將所得混合物在20℃下攪拌12小時。藉由添加飽和硫代硫酸鈉溶液(400 mL)來淬滅反應物，且用EtOAc (100 mL × 3)萃取粗產物。將合併之有機層用鹽水(50 mL × 3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(3-20% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色膠狀物之2-(2-(苯甲氧基)-5-硝基苯基)乙醇(4.50 g，16.5 mmol，50.3%產率)。MS (ESI)m/z 274.0 [M+1]+ 。
1-( 苯甲氧基 )-2-(2- 氟乙基 )-4- 硝基苯。 在0℃下向2-(2-(苯甲氧基)-5-硝基苯基)乙醇(4.50 g，16.5 mmol，1.00當量)於DCM (50 mL)中之溶液中添加三氟化二乙基胺基硫(7.96 g，49.4 mmol，6.53 mL，3.00當量)。將混合物在氮氣氛圍下在20℃下攪拌12小時。將反應混合物倒入冰水(200 mL)中，且藉由添加飽和碳酸氫鈉溶液而將pH調整至7至8，隨後用EtOAc (50 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL × 3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-5% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之1-(苯甲氧基)-2-(2-氟乙基)-4-硝基苯(3.150 g，11.44 mmol，69.5%產率)。MS (ESI)m/z 276.0 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, CH3 OD) δ ppm 8.19 - 8.13 (m, 2H), 7.49 - 7.45 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.21 (d,J =8.7 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.70 (t,J =6.2 Hz, 1H), 4.58 (t,J =6.2 Hz, 1H), 3.15 (t,J =6.2 Hz, 1H), 3.09 (t,J =6.2 Hz, 1H)。
4- 胺基 -2-(2- 氟乙基 ) 苯酚。 向1-(苯甲氧基)-2-(2-氟乙基)-4-硝基苯(3.78 g，13.7 mmol，1.00當量)於EtOAc (50 mL)中之溶液中添加鈀/碳(1.460 g，1.370 mmol，10%純度，0.1當量)。將混合物在氫氣(50 psi)氛圍下在30℃下攪拌16小時，隨後在氫氣(50 psi)氛圍下在30℃下再攪拌16小時。藉由過濾移除催化劑，且用鈀/碳(1.460 g，1.370 mmol，10%純度，0.1當量)處理濾液。將所得混合物在氫氣(50 Psi)氛圍下在40℃下再攪拌16小時，隨後過濾且減壓濃縮。將殘餘物懸浮於MTBE (20 mL)中，且在20℃下攪拌1小時。藉由過濾收集固體，得到呈棕色固體狀之4-胺基-2-(2-氟乙基)苯酚(1.73 g，粗產物)。(ESI)m/z 156.1 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, CH3 OD) δ ppm 6.66 - 6.56 (m, 2H), 6.56 - 6.48 (m, 1H), 4.60 (t,J =6.9 Hz, 1H), 4.48 (t,J =6.9 Hz, 1H), 2.97 - 2.86 (m, 2H)。
2-((3-(2- 氟乙基 )-4- 羥苯基 ) 胺基 )-2- 甲基丙腈。 向4-胺基-2-(2-氟乙基)苯酚(1.100 g，7.090 mmol，1.00當量)於2-羥基-2-甲基丙腈(13.98 g，164.27 mmol，15 mL，23.20當量)中之溶液中添加硫酸鎂(2.130 g，17.72 mmol，2.50當量)。將混合物在60℃下攪拌12小時，隨後用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL × 3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。以棕色膠狀物形式獲得之粗產物2-((3-(2-氟乙基)-4-羥苯基)胺基)-2-甲基丙腈(1.500 g，粗產物)不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI)m/z 196.1 [M-26]+ 。
4-(3-(3-(2- 氟乙基 )-4- 羥苯基 )-4,4- 二甲基 - 5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈。 向2-((3-(2-氟乙基)-4-羥苯基)胺基)-2-甲基丙腈(1.500 g，6.750 mmol，1.00當量)於DMF (15 mL)中之溶液中添加4-異硫氰酸基-2-(三氟甲基)苯甲腈(1.080 g，4.720 mmol，0.70當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時，隨後用HCl於MeOH中之4.0 M溶液(8.44 mL，5當量)處理，且在氮氣氛圍下在70℃下攪拌12小時。減壓濃縮之後，將殘餘物用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL × 5)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL × 3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(5-20% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色膠狀物之4-(3-(3-(2-氟乙基)-4-羥苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(1.47 g，3.26 mmol，48.2%產率)。MS (ESI)m/z 452.1 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, CH3 OD) δ ppm 8.16 - 8.12 (m, 2H), 7.98 (br d,J =2.0 Hz, 1H), 7.14 (d,J =2.6 Hz, 1H), 7.07 (dd,J =2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d,J =8.4 Hz, 1H), 4.68 (t,J =6.5 Hz, 1H), 4.56 (t,J =6.5 Hz, 1H), 3.09 - 3.00 (m, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.56 - 1.50 (m, 1H)。
4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-(2- 氟乙基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸 第三丁 酯 。 向4-(2-溴乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.777 g，2.66 mmol，3.00當量)於DMF (4 mL)中之溶液中添加碘化鈉(0.398 g，2.660 mmol，3.00當量)。在90℃下攪拌0.5小時之後，添加碳酸鉀(0.367 g，2.66 mmol，3.00當量)、18-冠-6 (0.703 g，2.660 mmol，3.00當量)及4-(3-(3-(2-氟乙基)-4-羥苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.400 g，0.886 mmol，1.00當量)，且將所得混合物在90℃下攪拌16小時，過濾，且藉由半製備型逆相HPLC (78-98%乙腈/水 + 0.225%甲酸，經7.8分鐘)純化濾液，得到呈黃色膠狀物之4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(2-氟乙基)苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.140 g，0.211 mmol，23.8%產率)。MS (ESI)m/z 563.2 [M-99]+ 。
4-(3-(3-(2- 氟乙基 )-4-(2-( 哌啶 -4- 基 ) 乙氧基 ) 苯基 )-4,4- 二甲基 - 5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈鹽酸鹽。 向4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(2-氟乙基)苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.140 g，0.211 mmol，1.00當量)中添加HCl於二噁烷中之4.0 M溶液(5.0 mL，95當量)。將混合物在20℃下攪拌2小時，隨後減壓濃縮，得到殘餘物(0.126 g)。藉由半製備型逆相HPLC (25-45%乙腈/水 + 0.05%鹽酸，經10分鐘)純化4-(3-(3-(2-氟乙基)-4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.063 g)的部分。隨後，0.063 g 4-(3-(3-(2-氟乙基)-4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈不經進一步純化即用於下一步驟中。將經純化之溶液凍乾，得到以黃色固體形式分離之4-(3-(3-(2-氟乙基)-4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈鹽酸鹽(0.025 g，0.042 mmol，19.9%產率)。獲得呈黃色固體狀之化合物4-(3-(3-(2-氟乙基)-4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈鹽酸鹽(0.063 g，粗產物)。MS (ESI)m/z 563.2 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.84 (br s, 1H), 8.57 (br d,J =8.2 Hz, 1H), 8.39 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.29 (d,J =1.5 Hz, 1H), 8.07 (dd,J =1.7, 8.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 4.69 (t,J =6.3 Hz, 1H), 4.58 (t,J =6.3 Hz, 1H), 4.10 (br t,J =5.9 Hz, 2H), 3.25 (br d,J =12.7 Hz, 2H), 3.03 (t,J =6.2 Hz, 1H), 2.97 (t,J =6.2 Hz, 1H), 2.90 - 2.80 (m, 2H), 1.88 (br d,J =14.3 Hz, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 3H), 1.48 (s, 6H), 1.45 - 1.35 (m, 2H)。
N-(3- 氯 -5-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2-(4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-(2- 氟乙基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。 向粗產物4-(3-(3-(2-氟乙基)-4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈鹽酸鹽(0.063 g，0.105 mmol，1.00當量)及2-氯-N-(3-氯-5-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺(0.042 g，0.126 mmol，1.20當量)於DMF (2 mL)中之溶液中添加DIEA (0.054 g，0.421 mmol，0.073 mL，4.00當量)。將混合物在60℃下攪拌12小時，隨後過濾。藉由標準方法純化濾液，得到N-(3-氯-5-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(2-氟乙基)苯氧基)乙基)哌啶-1-基)乙醯胺鹽酸鹽(0.055 g，0.061 mmol，57.7%產率)。MS (ESI)m/z 856.2 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.82 - 10.77 (m, 1H), 10.73 (s, 1H), 10.00 - 9.75 (m, 1H), 8.39 (d,J =8.2 Hz, 1H), 8.29 (d,J =1.5 Hz, 1H), 8.07 (dd,J =1.5, 8.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.71 (t,J =6.3 Hz, 1H), 4.59 (t,J =6.3 Hz, 1H), 4.33 (br dd,J =4.8, 11.6 Hz, 1H), 4.25 - 4.08 (m, 4H), 3.53 (br d,J =11.1 Hz, 1H), 3.32 (br s, 1H), 3.18 - 2.95 (m, 4H), 2.79 - 2.68 (m, 1H), 2.62 - 2.57 (m, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.98 - 1.73 (m, 6H), 1.68 - 1.55 (m, 2H), 1.49 (s, 6H)。實例 18 ： 2-(4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-(2- 氟乙基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 )-N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image214
1-((3-(2- 氟乙基 )-4- 羥苯基 ) 胺基 ) 環丁烷甲腈。 向4-胺基-2-(2-氟乙基)苯酚(1.00 g，6.44 mmol，1.00當量) (如本文所描述製備)及環丁酮(0.542 g，7.73 mmol，0.578 mL，1.20當量)於THF (20 mL)中之溶液中添加氰化三甲基矽烷(0.767 g，7.73 mmol，0.968 mL，1.20當量)及三氟甲磺酸鈧(0.634 g，1.29 mmol，0.20當量)。將混合物在氮氣氛圍下在20℃下攪拌16小時，隨後用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL × 3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(6-20% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色膠狀物之1-((3-(2-氟乙基)-4-羥苯基)胺基)環丁烷甲腈(0.950 g，4.06 mmol，62.9%產率)。MS (ESI)m/z 235.1 [M+1]+ 。
5-(5-(3-(2- 氟乙基 )-4- 羥苯基 )-8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -7- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶甲腈。 向1-((3-(2-氟乙基)-4-羥苯基)胺基)環丁烷甲腈(0.400 g，1.71 mmol，1.00當量)於DMF (5 mL)中之溶液中添加5-異硫氰酸基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.391 g，1.71 mmol，1.00當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時，隨後用HCl於MeOH中之4.0 M溶液(2.13 mL，5當量)處理，且在氮氣氛圍下在70℃下攪拌12小時。減壓濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於水(40 mL)中，且用飽和碳酸氫鈉水溶液將pH調整至7至8。用EtOAc (30 mL × 3)萃取物質，且將合併之有機層用鹽水(20 mL × 3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(10-20% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色膠狀物之5-(5-(3-(2-氟乙基)-4-羥苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.720 g，1.55 mmol，90.8%產率)。MS (ESI)m/z 465.1 [M+1]+ 。
4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-(2- 氟乙基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸 第三丁 酯 。 將4-(3-(3-(2-氟乙基)-4-羥苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.300 g，0.664 mmol，1.00當量)、4-(2-羥乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.198 g，0.863 mmol，1.30當量)及三苯膦(0.261 g，0.996 mmol，1.50當量)於THF (3 mL)中之混合物減壓濃縮，隨後在氮氣下將其溶解於THF (3 mL)中且冷卻至0℃。添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.201g，0.996 mmol，0.193 mL，1.5當量)。將溶液在氮氣下在50℃下攪拌12小時。將反應混合物用水(100 mL)稀釋，用EtOAc (100 mL × 3)萃取，且將合併之有機層用鹽水(50 mL × 3)洗滌，乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-60% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈棕色油狀物之4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(2-氟乙基)苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.320 g，0.448 mmol，67.4%產率)。MS (ESI) m/z 563.2 [M-100+1]+ 。
4-(3-(3-(2- 氟乙基 )-4-(2-( 哌啶 -4- 基 ) 乙氧基 ) 苯基 )-4,4- 二甲基 - 5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈。 將4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(2-氟乙基)苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.300 g，0.452 mmol，1.00當量)於HCl於EtOAc中之4.0 M溶液(3.4 mL，30當量)中之混合物在25℃下攪拌1小時，且隨後減壓濃縮並且用EtOAc (100 mL)稀釋。用飽和碳酸氫鈉水溶液將溶液之pH調整至8。將溶液用鹽水(30 mL × 3)洗滌，乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠薄層層析(9% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀物之4-(3-(3-(2-氟乙基)-4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.100 g，0.177 mmol，39.1%產率)。MS (ESI) m/z 563.1 [M+1]+ 。
2-(4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-(2- 氟乙基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 )-N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。 向4-(3-(3-(2-氟乙基)-4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.080 g，0.142 mmol，1.00當量)及2-氯-N-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺(0.041 g，0.140 mmol，0.98當量)於DMF (1 mL)中之混合物中添加DIEA (0.051 g，0.400 mmol，0.069 mL，2.82當量)，且將溶液在50℃下攪拌10小時。過濾反應混合物，且藉由標準方法純化濾液，得到2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(2-氟乙基)苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽(0.064 g，0.073 mmol，52.0%產率)。MS (ESI)m/z 822.1 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.80 (s, 1H), 10.70 - 10.50 (m, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.29 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J =1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 4.8, 11.6 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.31 (s, 1H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 3.05 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.99 (bt, J = 6.4 Hz,1H), 2.80 - 2.66 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 2.01 - 1.85 (m, 4H), 1.77 (s, 3H), 1.70 - 1.55 (m, 2H), 1.49 (s, 6H)。實例 19 ： N -(3- 氯 -5-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2-(4-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image216
4-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸 第三丁 酯 。 將4-[3-(3-乙基-4-羥基-苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基-咪唑啶-1-基]-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.832 g，1.92 mmol，1.00當量)於DMF (13.5 mL，0.141莫耳)、4-(甲基磺醯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.29 g，4.61 mmol，2.40當量)及碳酸銫(0.943 g，2.88 mmol，1.50當量)中之混合物加熱至60℃且攪拌過夜。將反應物用水淬滅且用EtOAc稀釋，且用EtOAc萃取水相。將合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/己烷)純化粗殘餘物。濃縮溶離份，且用DCM及己烷濕磨殘餘物，得到呈米色固體狀的4-[4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基-咪唑啶-1-基]-2-乙基-苯氧基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.19 g，1.930 mmol，100%產率)與對應乙內醯脲副產物之混合物。MS (ESI)m/z 637.7 [M+Na]+ 。
4-(3-(3- 乙基 - 4-( 哌啶 -4- 基氧基 ) 苯基 ) -4,4- 二甲基 - 5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈二鹽酸鹽。 將4-[4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基-咪唑啶-1-基]-2-乙基-苯氧基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.19 g，1.93 mmol，1.00當量)於DCM (8.53 mL，0.226莫耳)中之懸浮液用HCl於二噁烷中之4.0 M溶液(7.23 mL，28.92 mmol，15當量)進行處理，且在室溫下攪拌2小時。隨後濃縮反應混合物，得到呈奶油色固體狀之4-[3-[3-乙基-4-(4-哌啶基氧基)苯基]-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基-咪唑啶-1-基]-2-(三氟甲基)苯甲腈二鹽酸鹽(1.15 g，1.95 mmol，101%產率)。MS (ESI)m/z 516.0 [M+H]+ 。
2- 氯 -N-(3- 氯 -5-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺。 將3-((3-胺基-5-氯苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(3.74 g，14.74 mmol，1.00當量)、2-氯乙酸(1.06 mL，17.7 mmol，1.20當量) (如本文所描述製備)、HATU (8.41 g，22.11 mmol，1.5當量)及DIEA (7.72 mL，44.2 mmol，3.00當量)合併於DMF (42.1 mL，0.350莫耳)中，且在室溫下攪拌。10分鐘後，將反應混合物分配於EtOAc與鹽水之間。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(50-100% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到綠色油狀物，將其在DCM及己烷中濕磨。減壓移除溶劑且進一步真空乾燥之後，分離呈淡綠色固體狀之2-氯-N-(3-氯-5-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺(3.25 g，9.84 mmol，66.7%產率)。MS (ESI)m/z 330.0 [M]+ ；1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) δ ppm 10.80 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 6.92 (t, 1H,J =1.7 Hz), 6.82 (t, 1H,J =1.8 Hz), 6.47 (t, 1H,J =1.9 Hz), 6.32 (d, 1H,J =8.1 Hz), 4.3-4.4 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 2.7-2.8 (m, 1H), 2.5-2.6 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.90 (dq, 1H,J =4.7, 12.4 Hz)。
N -(3- 氯 -5-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2-(4-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。 將2-氯-N -[3-氯-5-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]乙醯胺(0.126 g，0.38 mmol，1.50當量)添加至4-[3-[3-乙基-4-(4-哌啶基氧基)苯基]-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基-咪唑啶-1-基]-2-(三氟甲基)苯甲腈二鹽酸鹽(0.150 g，0.25 mmol，1.00當量)、碘化鈉(0.058 g，0.38 mmol，1.50當量)、DMF (2.12 mL，0.120莫耳)及DIEA (0.22 mL，1.27 mmol，5當量)之經攪拌混合物中。將反應混合物在60℃下攪拌1小時，且隨後將溶液過濾且藉由標準方法純化，得到N -[3-氯-5-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]-2-[4-[4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基-咪唑啶-1-基]-2-乙基-苯氧基]-1-哌啶基]乙醯胺鹽酸鹽(0.067 g，0.08 mmol，30%產率)。MS (ESI)m/z 810.2 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.82 (s, 1H), 10.6-10.7 (m, 1H), 10.1-10.3 (m, 1H), 8.39 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.29 (d, 1H, J=1.7 Hz), 8.07 (dd, 1H, J=1.6, 8.2 Hz), 7.16 (s, 3H), 7.00 (s, 1H), 6.82 (br s, 1H), 6.52 (t, 1H, J=1.8 Hz), 4.6-4.9 (m, 1H), 4.33 (dd, 1H, J=4.9, 11.5 Hz), 4.21 (br d, 2H, J=14.4 Hz), 3.63 (br d, 1H, J=12.1 Hz), 3.3-3.4 (m, 4H), 2.6-2.8 (m, 4H), 1.9-2.3 (m, 6H), 1.49 (s, 6H), 1.19 (td, 3H, J=7.4, 14.4 Hz)。實例 20 ： 2-(4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 異丙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 )-N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image218
4-(2-(2- 溴 -4- 硝基苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸 第三丁 酯 。 在氮氣下在0℃下向2-溴-4-硝基苯酚(10.00 g，45.87 mmol，1.00當量)、4-(2-羥乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(10.52 g，45.87 mmol，1.00當量)、三苯膦(14.44 g，55.04 mmol，1.20當量)及THF (50 mL)之混合物中逐滴添加二氮烯-1,2-二甲酸(E )-二異丙酯(11.13 g，55.04 mmol，10.70 mL，1.20當量)。將反應物在60℃下攪拌10小時，隨後減壓濃縮。藉由半製備型逆相HPLC (50-80%乙腈/水 + 0.1% TFA)純化粗產物，得到呈黃色油狀物之4-(2-(2-溴-4-硝基苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(14.6 g，33.9 mmol，73.9%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.46 (d,J = 2.4 Hz, 1 H), 8.19 (dd,J = 9.2, 2.8 Hz, 1 H), 6.93 (d,J = 9.2 Hz, 1 H), 4.18 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 4.12 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 2.73 (t,J = 12.4 Hz, 2H), 1.85 (q,J = 6.0 Hz, 2H), 1.79 - 1.73 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.24 - 1.16 (m, 2H)。
4-(2-(4- 硝基 -2-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸 第三丁 酯 。 將4-(2-(2-溴-4-硝基苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.00 g，6.99 mmol，1.00當量)、2-異丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(2.350 g，13.98 mmol，2.00當量)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (0.256 g，0.349 mmol，0.05當量)、磷酸鉀(4.45 g，20.96 mmol，3.00當量)、二噁烷(30 mL)及水(15 mL)之混合物在氮氣下在90℃下攪拌12小時，隨後用鹽水(50 mL)稀釋，且分離各層。用EtOAc (30 mL)萃取水層。將合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析(0-20% EtOAc/石油醚)純化粗產物，得到呈黃色油狀物之4-(2-(4-硝基-2-(丙-1-烯-2-基)苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.39 g，6.12 mmol，87.6%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.15 (dd,J = 8.80, 2.80 Hz, 1H), 8.09 (d,J = 1.20 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 8.80 Hz, 1H), 5.23 (t,J = 1.20 Hz, 1H), 5.14 (d,J = 0.80 Hz, 1H), 4.15 - 4.10 (m, 4H), 2.70 (t,J = 12.00 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.81 (q,J = 6.40 Hz, 2H), 1.73 - 1.68 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.30 - 1.23 (m, 1H), 1.21 - 1.15 (m, 2H)。
4-(2-(4- 胺基 -2- 異丙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸 第三丁 酯 。 將4-(2-(4-硝基-2-(丙-1-烯-2-基)苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.39 g，6.12 mmol，1.00當量)、鈀/活性碳(0.500 g，10%純度)及MeOH (30 mL)之混合物在氫氣(50 psi)氛圍下在30℃下攪拌24小時。藉由過濾移除催化劑且濃縮濾液，得到呈黃色油狀物之4-(2-(4-胺基-2-異丙基苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.05 g，5.66 mmol，92.4%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 6.67 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.60 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 6.49 (dd,J = 8.4 , 2.8 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.93 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.48 - 3.08 (m, 3H), 2.70 (t,J = 12.0 Hz, 2H), 1.73 - 1.68 (m, 5H), 1.46 (s, 9H), 1.18 (d,J = 6.4 Hz, 8H)。
4-(2-(4-((2- 氰基丙 -2- 基 ) 胺基 )-2- 異丙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸 第三丁 酯 。 將4-(2-(4-胺基-2-異丙基苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.39 g，6.12 mmol，1.00當量)、2-羥基-2-甲基-丙腈(1.860 g，21.90 mmol，2 mL，7.94當量)及硫酸鎂(0.830 g，6.90 mmol，2.50當量)之混合物在60℃下攪拌12小時。向混合物中添加水(10 mL)及EtOAc (10 mL)，且分離各層。用EtOAc (10 mL)萃取水層。將合併之有機萃取物用鹽水(10 mL × 4)洗滌，乾燥，過濾且濃縮，得到呈棕色油狀物之4-(2-(4-((2-氰基丙-2-基)胺基)-2-異丙基苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.30 g，粗產物)。MS (ESI)m/z 403.2 [M+1-27]+ 。
5-(3-(3- 異丙基 -4-(2-( 哌啶 -4- 基 ) 乙氧基 ) 苯基 )-4,4- 二甲基 - 5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶甲腈鹽酸鹽。 向在25℃下攪拌1小時的4-(2-(4-((2-氰基丙-2-基)胺基)-2-異丙基苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.500 g，1.16 mmol，1.00當量)及5-異硫氰酸基-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(0.266 g，1.16 mmol，1.00當量)於DMF (5 mL)中之溶液中添加HCl於MeOH中之4.0 M溶液(1.45 mL，5當量)，且將反應物在80℃下攪拌1小時。減壓濃縮之後，藉由半製備型逆相HPLC (30-60%乙腈/水 + 0.05% HCl，25分鐘)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之5-(3-(3-異丙基-4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈鹽酸鹽(0.342 g，0.574 mmol，49.5%產率)。MS (ESI)m/z 560.2 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz,CDCl3 ) δ ppm 9.10 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.07 - 7.04(m, 2H), 6.93 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.07 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.39 - 3.29(m, 1H), 3.22 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 2.73 - 2.67(m, 2H), 1.88 - 1.73(m, 5H), 1.59 (s, 6H), 1.42 - 1.32(m, 2H), 1.24 - 1.22(m, 6H)。
2-(4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) -5,5- 二甲基 - 4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 異丙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 )-N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。 將5-(3-(3-異丙基-4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈鹽酸鹽(0.245 g，0.411 mmol，1.00當量)、2-氯-N-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺(0.129 g，0.390 mmol，0.95當量)、DIEA (0.170 g，1.310 mmol，3.2當量)及DMF (1.5 mL)之混合物在50℃下攪拌10小時，隨後過濾。藉由標準方法純化濾液，得到2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-異丙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽(0.177 g，0.199 mmol，48.6%產率)。MS (ESI)m/z 819.3 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.82 (s, 1H), 10.51 - 10.47 (m, 1H), 9.81 - 9.76 (m, 1H), 9.25 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.83 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 3H), 7.05 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.86 - 6.82 (m, 1H), 6.46 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.26 (dd,J = 11.2, 4.8 Hz, 1H), 4.22 - 4.09 (m, 4H), 3.32 - 3.24 (m, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 2H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.13 - 2.07 (m, 1H), 1.98 - 1.74 (m, 6H), 1.70 - 1.56 (m, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.19 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。實例 21 及 22 ： 2-((R )-4-(2-(4-(7-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2,2- 二甲基哌啶 -1- 基 )-N -(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽及 2-((S )-4-(2-(4-(7-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2,2- 二甲基哌啶 -1- 基 )-N -(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image220
2-(1- 苯甲基 -2,2- 二甲基哌啶 -4- 亞基 ) 乙酸乙酯。 在0℃下向氫化鈉(0.885 g，22.130 mmol，60%純度，1.30當量)於THF (40 mL)中之溶液中逐滴添加2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(4.20 g，18.73 mmol，1.01當量)。10分鐘後，逐滴添加1-苯甲基-2,2-二甲基哌啶-4-酮(3.70 g，17.0 mmol，1.00當量)於THF (20 mL)中之溶液，在20℃下繼續攪拌1小時。藉由添加飽和氯化銨水溶液(50 mL)淬滅反應物，且用EtOAc (30 mL × 2)萃取產物。將有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-1% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之2-(1-苯甲基-2,2-二甲基哌啶-4-亞基)乙酸乙酯(3.99 g，13.9 mmol，81.5%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.37 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.31 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 7.23 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 5.70 - 5.60 (m, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.90 - 2.84 (m, 2H), 2.55 - 2.49 (m, 2H), 2.22 - 2.18 (m, 2H), 1.31 - 1.26 (m, 3H), 1.16 - 1.13 (m, 6H)。
2-(1- 苯甲基 -2,2- 二甲基哌啶 -4- 基 ) 乙酸甲酯。 向2-(1-苯甲基-2,2-二甲基哌啶-4-亞基)乙酸乙酯(2.00 g，6.96 mmol，1.99當量)於MeOH (70 mL)中之溶液中逐份添加鎂屑(6.77 g，278.36 mmol，40當量)。將反應物在25℃下攪拌4小時。將溫度冷卻至0℃，之後添加濃HCl以形成澄清溶液。向溶液中添加碳酸氫鈉以將pH調整至8。用EtOAc (50 mL × 2)萃取鹼性溶液。將合併之有機萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-3% EtOAc/石油醚)純化粗產物，得到呈淡黃色油狀物之2-(1-苯甲基-2,2-二甲基哌啶-4-基)乙酸甲酯(1.40 g，5.08 mmol，73.0%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.35 - 7.27 (m, 4H), 7.21 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.05 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.96 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 1H), 2.26 (td,J = 12.4, 2.8 Hz, 1H), 2.19 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 2.09 - 2.03 (m, 1H), 1.61 - 1.55 (m, 1H), 1.53 - 1.48 (m, 1H), 1.29 - 1.26 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 1.11 (qd,J = 12.8, 4.8 Hz, 1H), 1.05 (s, 3H)。
2-(1- 苯甲基 -2,2- 二甲基哌啶 -4- 基 ) 乙醇。 在0℃下向2-(1-苯甲基-2,2-二甲基-4-哌啶基)乙酸甲酯(1.120 g，4.070 mmol，100當量)於THF (25 mL)中之溶液中逐份添加氫化鋰鋁(0.232 g，6.10 mmol，1.50當量)。將反應混合物在25℃下攪拌1小時，隨後用THF (20 mL)稀釋，且用硫酸鈉(15 g)處理並冷卻至0℃。向經攪拌混合物中逐滴添加水(3 mL)，且將混合物在30℃下攪拌0.5小時。過濾懸浮液且減壓濃縮濾液，得到呈無色油狀物之2-(1-苯甲基-2,2-二甲基哌啶-4-基)乙醇(0.990 g，粗產物)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.36 - 7.27 (m, 4H), 7.21 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 4.06 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 3.68 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 2.96 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 1H), 2.23 (td,J = 12.4, 2.8 Hz, 1H), 1.70 - 1.65 (m, 1H), 1.61 - 1.56 (m, 1H), 1.51 - 1.43 (m, 3H), 1.28 - 1.20 (m, 4H), 1.12 - 1.03 (m, 4H)。
對映異構體 (S )-2-(1- 苯甲基 -2,2- 二甲基哌啶 -4- 基 ) 乙醇及 (R )-2-(1- 苯甲基 -2,2- 二甲基哌啶 -4- 基 ) 乙醇之對掌性分離。 藉由對掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm × 30 mm，5 µm)；移動相：A：CO2 ，B：0.1%氨水/2-丙醇；B = 30%，2.5分鐘)分離2-(1-苯甲基-2,2-二甲基哌啶-4-基)EtOH (0.980 g，3.960 mmol，1.00當量)之對映異構體，得到呈黃色油狀物的2-(1-苯甲基-2,2-二甲基哌啶-4-基)EtOH之對映異構體1 (0.421 g，1.62 mmol，40.8%產率，tR1 = 1.192分鐘，ee = 99.3%)以及2-(1-苯甲基-2,2-二甲基哌啶-4-基)EtOH之對映異構體2 (0.463 g，1.76 mmol，44.3%產率，tR2 = 1.338 min，ee = 99.0%，93.8%純度)。
對映異構體 1 ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.36 - 7.27 (m, 4H), 7.21 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 4.06 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 3.68 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 2.96 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 1H), 2.23 (td,J = 12.4, 2.8 Hz, 1H), 1.70 - 1.65 (m, 1H), 1.61 - 1.56 (m, 1H), 1.51 - 1.43 (m, 3H), 1.28 - 1.20 (m, 4H), 1.12 - 1.03 (m, 4H)。
對映異構體 2 ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.36 - 7.27 (m, 4H), 7.21 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 4.06 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 3.68 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 2.96 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 1H), 2.23 (td,J = 12.4, 2.8 Hz, 1H), 1.70 - 1.65 (m, 1H), 1.61 - 1.56 (m, 1H), 1.51 - 1.43 (m, 3H), 1.28 - 1.20 (m, 4H), 1.12 - 1.03 (m, 4H)。
未進行(R)及(S)之分配。各對映異構體單獨用於下文所描述之步驟中。
4-(2- 羥乙基 )-2,2- 二甲基哌啶 -1- 甲酸 第三丁 酯 之對映異構體 1 。 將2-(1-苯甲基-2,2-二甲基-4-哌啶基]乙醇之對映異構體1 (0.420 g，1.70 mmol，1.00當量)、Boc2 O (0.741 g，3.40 mmol，2.00當量)、氫氧化鈀/活性碳(0.150 g，10%純度)及MeOH (10 mL)之混合物在氫氣(50 psi)下在25℃下攪拌12小時。藉由過濾移除催化劑且濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(0-10% EtOAc/石油醚)純化粗產物，得到呈淡黃色油狀物的4-(2-羥乙基)-2,2-二甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之對映異構體1 (0.202 g，0.785 mmol，46.2%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.78 - 3.68 (m, 3H), 3.14 - 3.08 (m, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.49 - 1.46 (m, 15H), 1.34 - 1.24 (m, 5H), 1.17 - 1.08 (m, 1H)。
4-(2-(4-(7-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) -8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2,2- 二甲基哌啶 -1- 甲酸 第三丁 酯 之對映異構體 1 。 向4-(2-羥乙基)-2,2-二甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之對映異構體1 (0.170 g，0.661 mmol，1.00當量)、5-(5-(3-乙基-4-羥苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.324 g，0.726 mmol，1.10當量) (如本文所描述製備)於THF (1 mL)中之溶液中添加三苯膦(0.260 g，0.991 mmol，1.50當量)，接著在0℃下逐滴添加二氮烯-1,2-二甲酸(E )-二異丙酯(0.200 g，0.991 mmol，1.50當量)。將反應物在60℃下攪拌10小時。減壓移除揮發性溶劑。藉由矽膠管柱層析(0-8%乙酸乙酯/石油醚)純化粗產物，得到呈黃色油狀物的4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,2-二甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之對映異構體1 (0.180 g，0.262 mmol，39.7%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.11 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 2H), 6.99 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.08 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.81 (dt,J = 13.6, 5.2 Hz, 1H), 3.17 - 3.10 (m, 1H), 2.74 - 2.56 (m, 6H), 2.30 - 2.16 (m, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 2H), 1.78 (q,J = 6.0 Hz, 2H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.30 (s, 1H), 1.26 - 1.22 (m, 5H)。
5-(5-(4-(2-(2,2- 二甲基哌啶 -4- 基 ) 乙氧基 )-3- 乙基苯基 )-8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -7- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶甲腈鹽酸鹽之對映異構體 1 。 向4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,2-二甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之對映異構體1 (0.180 g，0.262 mmol，1.00當量)於DCM (1 mL)中之溶液中添加HCl於二噁烷中之4.0 M溶液(0.33 mL，5.00當量)。將反應物在25℃下攪拌3小時，減壓濃縮。藉由半製備型逆相HPLC (37-57%乙腈/水 + 0.05% HCl)純化粗產物。將收集之溶離份減壓濃縮為懸浮液。將懸浮液凍乾，得到呈白色固體狀的5-(5-(4-(2-(2,2-二甲基哌啶-4-基)乙氧基)-3-乙基苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈鹽酸鹽之對映異構體1 (0.067 g，0.108 mmol，41.1%產率)。MS (ESI)m/z 586.3 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.21 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.89 - 8.48 (m, 3H), 7.21 - 7.19 (m, 1H), 7.15 - 7.13 (m, 2H), 4.11 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.11 - 3.07 (m, 2H), 2.67 - 2.62 (m, 4H), 2.43 - 2.40 (m, 2H), 2.01 - 1.88 (m, 3H), 1.81 - 1.66 (m, 3H), 1.55 - 1.53 (m, 1H), 1.33 - 1.29 (m, 8H), 1.18 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。
2-(4-(2-(4-(7-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2,2- 二甲基哌啶 -1- 基 )-N -(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽之非對映異構體 1 。 將5-(5-(4-(2-(2,2-二甲基哌啶-4-基)乙氧基)-3-乙基苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈鹽酸鹽之對映異構體1 (0.254 g，0.434 mmol，1.00當量)、2-氯-N -(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽(0.144 g，0.434 mmol，1.00當量)、DIEA (0.196 g，1.52 mmol，0.264 mL，3.50當量)及DMF (3.5 mL)之混合物在70℃下攪拌48小時。減壓濃縮反應混合物以移除溶劑。藉由標準方法純化殘餘物，得到2-(4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,2-二甲基哌啶-1-基)-N -(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽之非對映異構體1 (0.191 g，0.216 mmol，49.8%產率)。MS (ESI)m/z 845.3 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.80 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 9.37 - 9.35 (m, 1H), 9.21 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.75 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 3H), 7.13 - 7.04 (m, 1H), 6.95 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 6.86 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.46 (dd,J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.06 - 5.98 (m, 1H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 4.26 - 4.23 (m, 1H), 4.11 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.79 (dd,J = 14.8, 7.6 Hz, 1H), 3.49 - 3.45 (m, 1H), 3.25 - 3.20 (m, 1H), 2.71 - 2.64 (m, 6H), 2.45 - 2.42 (m, 3H), 2.08 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 4H), 1.83 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 1.81 - 1.57 (m, 5H), 1.44 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.18 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。
4-(2- 羥乙基 )-2,2- 二甲基哌啶 -1- 甲酸 第三丁 酯 之對映異構體 2 。 將2-(1-苯甲基-2,2-二甲基哌啶-4-基)EtOH之對映異構體2 (0.460 g，1.860 mmol，1當量)、Boc2 O (0.812 g，3.720 mmol，2當量)、氫氧化鈀(0.150 g，10%純度)及MeOH (10 mL)之混合物在氫氣(50 psi)下在25℃下攪拌12小時。藉由過濾移除催化劑且濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(0-10% EtOAc/石油醚)純化粗產物，得到呈無色油狀物的4-(2-羥乙基)-2,2-二甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之對映異構體2 (0.295 g，1.15 mmol，61.6%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 3.78 - 3.68 (m, 3H), 3.14 - 3.08 (m, 1H), 1.81 - 1.78 (m, 2H), 1.52 - 1.44 (m, 15H), 1.34 - 1.26 (m, 5H), 1.17 - 1.08 (m, 1H)。
4-(2-(4-(7-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) -8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2,2- 二甲基哌啶 -1- 甲酸 第三丁 酯 之對映異構體 2 。 向4-(2-羥乙基)-2,2-二甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之對映異構體2 (0.288 g，1.12 mmol，1.00當量)、5-(5-(3-乙基-4-羥苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.500 g，1.12 mmol，1.00當量) (如本文所描述製備)於THF (3 mL)中之溶液中添加三苯膦(0.440 g，1.68 mmol，1.50當量)，接著在0℃下逐滴添加二氮烯-1,2-二甲酸(E )-二異丙酯(0.339 g，1.680 mmol，1.50當量)。將反應物在60℃下攪拌10小時，隨後濃縮。藉由製備型逆相HPLC (60-90%乙腈/水 + 0.05% HCl，40分鐘)純化粗產物，得到呈黃色油狀物的4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,2-二甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之對映異構體2 (0.504 g，0.735 mmol，65.6%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 9.11 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 2H), 6.98 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.08 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.81 (dt,J = 13.6, 5.2 Hz, 1H), 3.17 - 3.10 (m, 1H), 2.74 - 2.56 (m, 6H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.78 (q,J = 6.0 Hz, 2H), 1.74 - 1.65 (m, 1H), 1.58 - 1.53 (m, 4H), 1.47 - 1.36 (m, 10H), 1.31 (s, 1H), 1.27 - 1.25 (m, 3H)。
5-(5-(4-(2-(2,2- 二甲基哌啶 -4- 基 ) 乙氧基 )-3- 乙基苯基 )-8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -7- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶甲腈鹽酸鹽之對映異構體 2 。 向4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,2-二甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之對映異構體2 (0.500 g，0.729 mmol，1.00當量)於DCM (3 mL)中之溶液中添加HCl於二噁烷中之4.0 M溶液(0.91 mL，5.00當量)。將反應物在25℃下攪拌1小時，減壓濃縮。用EtOAc (5 mL)濕磨殘餘物，形成白色懸浮液。藉由過濾收集懸浮液且用EtOAc (5 mL × 2)洗滌。將收集之固體懸浮於乙腈(10 mL)中，將懸浮液濃縮且減壓乾燥，得到呈白色固體狀的5-(5-(4-(2-(2,2-二甲基哌啶-4-基)乙氧基)-3-乙基苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈鹽酸鹽之對映異構體2 (0.402 g，0.637 mmol，87.4%產率)。MS (ESI)m/z 586.3 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 9.21 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.95 - 8.75 (m, 3H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 7.15 - 7.13 (m, 2H), 4.10 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.12 - 3.00 (m, 2H), 2.67 - 2.59 (m, 4H), 2.45 - 2.40 (m, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 2H), 1.90 - 1.86 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 3H), 1.58 - 1.50 (m, 1H), 1.39 - 1.29 (m, 8H), 1.17 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。
2-(4-(2-(4-(7-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) -8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2,2- 二甲基哌啶 -1- 基 )-N -(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽之非對映異構體 2 。 將5-(5-(4-(2-(2,2-二甲基哌啶-4-基)乙氧基)-3-乙基苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈鹽酸鹽之對映異構體2 (0.200 g，0.321 mmol，1.00當量)、2-氯-N -(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽(0.107 g，0.321 mmol，1當量)、DIEA (0.145 g，1.130 mmol，3.50當量)及DMF (2 mL)之混合物在50℃下攪拌72小時。過濾反應混合物。藉由標準方法純化濾液，得到2-(4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,2-二甲基哌啶-1-基)-N -(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽之非對映異構體2 (0.093 g，0.105 mmol，32.5%產率)。MS (ESI)m/z 845.3 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.80 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 9.37 (br, 1H), 9.21 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.76 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 3H), 7.05 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 - 6.95 (m, 1H), 6.86 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.46 (dd,J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.36 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 4.26 - 4.23 (m, 1H), 4.10 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 3.81 (dd,J = 15.2, 8.0 Hz, 1H), 3.22 - 3.17 (m, 2H), 2.77 - 2.62 (m, 6H), 2.45 - 2.39 (m, 2H), 2.11 - 1.90 (m, 5H), 1.83 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 1.78 - 1.69 (m, 2H), 1.61 - 1.52 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.18 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。實例 23 ： 2-(4-(2-(4-(7-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 )-N -(5-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 )-2- 氟苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image222
2- 乙基 -4-((1- 異氰基環丁基 ) 胺基 ) 苯酚。 向4-胺基-2-乙基苯酚(8.600 g，62.69 mmol，1當量)及環丁酮(6.590 g，94.04 mmol，7.03 mL，1.50當量) (如本文所描述製備)於THF (100 mL)中之溶液中添加氰化三甲基矽烷(15.55 g，156.7 mmol，19.61 mL，2.50當量)及三氟甲烷磺酸鈧(III) (3.09 g，6.27 mmol，0.1當量)。將反應混合物在25℃下攪拌12小時，隨後用水(100 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL × 2)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析(3-25% EtOAc/石油醚)，隨後藉由半製備型逆相HPLC (20-50%乙腈 + 0.225%甲酸/水，32分鐘)純化殘餘物。濃縮所選擇之溶離份以移除大部分乙腈，且將所得懸浮液用稀HCl處理並凍乾，得到呈棕色固體狀之2-乙基-4-((1-異氰基環丁基)胺基)苯酚(2.050 g，9.480 mmol，15.1%產率)。MS (ESI+)m/z 217.1 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 6.68 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.51 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 6.43 (dd,J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 2.81 - 2.68 (m, 2H), 2.60 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 2.41 - 2.33 (m, 2H), 2.25 - 2.14 (m, 2H), 1.23 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。
4-(5-(3- 乙基 - 4- 羥苯基 )-8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -7- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈。 將4-異硫氰酸基-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.850 g，3.730 mmol，1.30當量)及2-乙基-4-((1-異氰基環丁基)胺基)苯酚(0.620 g，2.87 mmol，1.00當量)於DMF (10 mL)中之溶液在25℃下攪拌1小時，隨後用HCl於MeOH中之4.0 M溶液(10 mL，13.95當量)處理，且在70℃下攪拌12小時。真空濃縮混合物以移除MeOH，隨後用水(200 mL)稀釋且用EtOAc (200 mL × 2)萃取。將合併之有機相用鹽水(50 mL × 2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(5-15% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈棕色油狀物之4-(5-(3-乙基-4-羥苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.200 g，0.449 mmol，15.7%產率)。MS (ESI)m/z 468.0 [M+Na]+ 。
4-(2-(4-(7-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸 第三丁 酯 。 在0℃下用偶氮二甲酸二異丙酯(0.182 g，0.898 mmol，0.17 mL，2.00當量)來處理4-(5-(3-乙基-4-羥苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.200 g，0.449 mmol，1.00當量)、4-(2-羥乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.103 g，0.449 mmol，0當量)及三苯膦(0.236 g，0.898 mmol，2.0當量)於THF (2 mL)中之混合物，且將反應混合物在25℃下攪拌2小時，隨後真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(3-25% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到產物呈棕色固體狀之4-(2-(4-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.230 g，0.413 mmol，92.0%產率)。MS (ESI)m/z 679.3 [M+1]+ 。
4-(5-(3- 乙基 -4-(2-( 哌啶 -4- 基 ) 乙氧基 ) 苯基 )-8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -7- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈。 向4-(2-(4-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.230 g，0.350 mmol，1.00當量)於二噁烷(5 mL)中之溶液中添加HCl於二噁烷中之4.0 M溶液(5 mL，57.11當量)，且將所得混合物在25℃下攪拌1小時，隨後減壓濃縮，得到呈黃色油狀物之4-(5-(3-乙基-4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈鹽酸鹽(0.205 g，0.346 mmol，98.7%產率)，且其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI)m/z 557.3 [M+1]+ 。
2- 氯 -N -(5-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 )-2- 氟苯基 ) 乙醯胺。 在氮氣下在25℃下向2-氯乙酸(0.478 g，5.060 mmol，1.20當量)於DMF (10 mL)中之溶液中一次性添加HATU (1.920 g，5.060 mmol，1.20當量)，且將混合物在25℃下攪拌1小時。向此溶液中添加3-((3-胺基-4-氟苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(1.00 g，4.22 mmol，1.00當量) (如本文所描述製備)及DIEA (1.63 g，12.6 mmol，2.2 mL，3.00當量)，且在25℃下繼續攪拌1小時。LCMS上顯示一個具有所需質量的主峰。將反應混合物用水(150 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL × 4)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL × 3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(30-45% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之2-氯-N -(5-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2-氟苯基)乙醯胺(0.510 g，1.53 mmol，36.3%產率)。MS (ESI)m/z 314.1 [M+1]+ 。
2-(4-(2-(4-(7-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 )-N -(5-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 )-2- 氟苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。 向4-(5-(3-乙基-4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈鹽酸(0.200 g，0.337 mmol，1.00當量)於DMF (3 mL)中之溶液中添加2-氯-N -(5-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2-氟苯基)乙醯胺(0.106 mg，0.337 mmol，1當量)及DIEA (0.131 g，1.01 mmol，0.18 mL，3.00當量)。將反應混合物在50℃下攪拌12小時，冷卻至室溫，且用甲酸將pH調整至6。藉由標準方法純化混合物，得到2-(4-(2-(4-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N -(5-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2-氟苯基)乙醯胺鹽酸鹽(0.159 g，0.181 mmol，53.6%產率)。MS (ESI+)m/z 834.4 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.78 (s, 1H), 10.52 - 10.28 (m, 1H), 10.22 - 9.97 (m, 1H), 8.37 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.05 (dd,J = 1.7, 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 4H), 7.06 - 6.98 (m, 1H), 6.60 - 6.43 (m, 1H), 4.25 (d,J = 6.5 Hz, 1H), 4.18 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 4.11 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.54 (br d,J = 10.9 Hz, 2H), 3.30 - 3.03 (m, 2H), 2.78 - 2.65 (m, 2H), 2.64 - 2.52 (m, 4H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.42 - 2.37 (m, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 4H), 1.81 - 1.74 (m, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 2H), 1.57 - 1.48 (m, 1H), 1.18 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。實例 24 ： 2-[4-[2-[4-[3-[6- 氰基 -5-( 三氟甲基 )-3- 吡啶基 ]-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基 - 咪唑啶 -1- 基 ]-2- 乙基 - 苯氧基 ] 乙基 ]-4- 甲基 -1- 哌啶基 ]-N-[3-[(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ] 乙醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image224
4-[2-[4-[3-[6- 氰基 -5-( 三氟甲基 )-3- 吡啶基 ]-5,5- 二甲基 - 4- 側氧基 -2- 硫酮基 - 咪唑啶 -1- 基 ]-2- 乙基 - 苯氧基 ] 乙基 ] -4- 甲基 - 哌啶 -1- 甲酸 第三丁 酯 。 將5-[3-(3-乙基-4-羥基-苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基-咪唑啶-1-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(0.230 g，0.530 mmol) (如本文所描述製備)、4-(2-羥乙基)-4-甲基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.142 g，0.580 mmol)、三苯膦(0.208 g，0.790 mmol)於THF (2.5 mL)中之混合物在0℃下攪拌15分鐘，之後逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.160 g，0.790 mmol)。將反應混合物在0℃下再攪拌45分鐘，隨後在室溫下攪拌18小時。減壓移除溶劑。將固體殘餘物溶解於EtOAc中，且藉由矽膠管柱層析(0-50% EtOAc/己烷)純化。含有所需產物之溶離份經合併且減壓濃縮，得到呈泡沫狀橙色半固體狀之4-[2-[4-[3-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基-咪唑啶-1-基]-2-乙基-苯氧基]乙基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.295 g，0.447 mmol，84.5%產率)。MS (ESI) m/z 560.2 [M-Boc]+ 。
5-[3-[3- 乙基 -4-[2-(4- 甲基 -4- 哌啶基 ) 乙氧基 ] 苯基 ]-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基 - 咪唑啶 -1- 基 ]-3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲腈鹽酸鹽。 將4-[2-[4-[3-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基-咪唑啶-1-基]-2-乙基-苯氧基]乙基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.295 g，0.450 mmol)溶解於HCl於二噁烷中之4.0 M溶液(2.00 mL，8.00 mmol)中。將反應混合物在25℃下攪拌18小時，隨後減壓濃縮，得到呈泡沫狀白色半固體狀之5-[3-[3-乙基-4-[2-(4-甲基-4-哌啶基)乙氧基]苯基]-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基-咪唑啶-1-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈鹽酸鹽(0.286 g，0.480 mmol，107%產率)。MS (ESI) m/z 560.0 [M+1]+ 。
2-[4-[2-[4-[3-[6- 氰基 -5-( 三氟甲基 )-3- 吡啶基 ]-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基 - 咪唑啶 -1- 基 ]-2- 乙基 - 苯氧基 ] 乙基 ]-4- 甲基 -1- 哌啶基 ]-N-[3-[(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ] 乙醯胺鹽酸鹽。 將5-[3-[3-乙基-4-[2-(4-甲基-4-哌啶基)乙氧基]苯基]-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基-咪唑啶-1-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈鹽酸鹽(0.143 g，0.240 mmol)、2-氯-N-[3-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]乙醯胺(0.071 g，0.240 mmol)、DIEA (0.13 mL，0.720 mmol)於DMF (1 mL)中之混合物加熱至60℃後保持18小時，隨後用DMSO稀釋，且藉由標準方法純化，得到2-[4-[2-[4-[3-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基-咪唑啶-1-基]-2-乙基-苯氧基]乙基]-4-甲基-1-哌啶基]-N-[3-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]乙醯胺鹽酸鹽(0.077 g，0.086 mmol，36%產率)。MS (ESI)m/z 819.2 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.80 (s, 1H), 10.47-10.57 (m, 1H), 9.66-9.97 (m, 1H), 9.25 (d,J =2.08 Hz, 1H), 8.82 (d,J =2.08 Hz, 1H), 7.09-7.20 (m, 3H), 7.01-7.08 (m, 1H), 6.97 (br s, 1H), 6.85 (br d,J =7.58 Hz, 1H), 6.46 (dd,J =1.59, 8.19 Hz, 1H), 4.22-4.29 (m, 1H), 4.09-4.21 (m, 4H), 3.20-3.48 (m, 4H), 2.69-2.80 (m, 1H), 2.56-2.66 (m, 3H), 2.06-2.15 (m, 1H), 1.85-2.05 (m, 3H), 1.74-1.83 (m, 3H), 1.64 (br d,J =13.69 Hz, 1H), 1.51 (s, 6H), 1.11-1.20 (m, 5H), 1.07 (s, 1H)。實例 25 及 26 ： 2-((1R,3r,5S)-3-(2-(4-(7-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺及 2-((1R,3s,5S)-3-(2-(4-(7-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺
Figure 02_image226
(1R,5S)-3-(2- 羥乙基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸第三丁酯。 向含有含2-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)EtOH (1.00 g，6.44 mmol)之DCM (20 mL)之溶液中添加Boc2 O (1.54 g，7.08 mmol)及DIEA (2.47 mL，14.1 mmol)。在螺旋蓋小瓶中在室溫下攪拌溶液。30分鐘後，將溶液分配於EtOAc與水之間(3X)。用EtOAc萃取水層，且合併之有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮，得到無色油狀物。藉由矽膠管柱層析(0-60% EtOAc/己烷)純化該油狀物，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(1.14 g，4.46 mmol，69.3%產率)。MS (ESI)m/z 256 [M+1]+ 。
(1R,3r,5S)-3-(2-(4-(7-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸第三丁酯。 將5-[5-(3-乙基-4-羥基-苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(0.550 g，1.23 mmol)、外消旋-(1R,5S)-3-(2-羥乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(0.377 g，1.47 mmol)及三苯膦(0.355，1.35 mmol) (如本文所描述製備)合併於THF (6.2 mL)中。向溶液中逐滴添加二異丙基偶氮二甲酸酯(0.26 mL，1.35 mmol)，且在螺旋蓋小瓶中在環境溫度下攪拌混合物。攪拌2天後，減壓濃縮溶液。藉由矽膠管柱層析(0-35% EtOAc/己烷)純化所得紅色油狀物，得到非對映異構體之混合物(0.950 g)。經由對掌性逆相製備型HPLC (95% MeOH/水等度，0.1% TFA，Cosmosil 5PYE，20×150 mm)解析固體，得到非對映異構體1 (0.132 g，0.193 mmol，15.7%產率)及非對映異構體2 (0.428 g，0.626 mmol，50.8%產率)。MS (ESI)m/z 628 [M-(第三丁基) ]+ 。
未進行對掌性中心之分配。各非對映異構體單獨用於下文所描述之步驟中。
5-(5-(4-(2-(8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 乙氧基 )-3- 乙基苯基 )-8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -7- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶甲腈鹽酸鹽之非對映異構體 1 。 向3-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯之非對映異構體1 (0.127 g，0.185 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加HCl於二噁烷中之4.0 M溶液(1.16 mL，4.64 mmol)。在環境溫度下攪拌混合物，且2小時後，減壓濃縮，得到標題化合物(0.126 g，0.191 mmol，定量產率)。MS (ESI)m/z 584 [M+1]+ 。
2-(3-(2-(4-(7-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) -8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) -N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺之非對映異構體 1 。 將5 5-(5-(4-(2-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)乙氧基)-3-乙基苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈鹽酸鹽之非對映異構體1 (0.063 g，0.108 mmol)、2-氯-N-[3-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]乙醯胺(0.033 g，0.110 mmol)、碘化鈉(0.016 g，0.108 mmol)及DIEA (0.055 g，0.431 mmol)於DMF (1 mL)中之混合物在50℃下攪拌。3小時後，將溶液用DMSO稀釋且藉由標準方法純化，得到標題化合物(0.034 g，0.040 mmol，37%產率)。MS (ESI)m/z 843 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.79 (s, 1 H), 9.63 (s, 1 H), 9.24 (d,J = 1.83 Hz, 1 H), 8.82 (d,J = 2.20 Hz, 1 H), 7.09 - 7.15 (m, 3 H), 6.98 (t,J = 1.71 Hz, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 6.45 (t,J = 1.90 Hz, 1 H), 6.25 (d,J = 7.83 Hz, 1 H), 4.26 - 4.40 (m, 1 H), 4.08 (br t,J = 5.81 Hz, 2 H), 3.25 - 3.30 (m, 2 H), 3.17 (br s, 2 H), 3.04 (s, 2 H), 2.67 (t,J = 1.90 Hz, 2 H), 2.61 (d,J = 7.34 Hz, 2 H), 2.52 - 2.52 (m, 1 H), 2.44 (br d,J = 2.93 Hz, 2 H), 2.33 (dt,J = 3.67, 1.83 Hz, 2 H), 2.12 - 2.21 (m, 3 H), 1.91 - 2.00 (m, 5 H), 1.70 (br d,J = 7.83 Hz, 3 H), 1.51 (s, 7 H), 1.22 - 1.28 (m, 4 H), 1.15 (t,J = 7.46 Hz, 4 H), 0.95 (d,J = 6.60 Hz, 1 H), 0.81 - 0.88 (m, 4 H), 0.01 - 0.01 (m, 3 H), -0.03 - -0.01 (m, 6 H), -0.15 (s, 1 H)。
5-(5-(4-(2-(8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 乙氧基 )-3- 乙基苯基 )-8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -7- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶甲腈鹽酸鹽之非對映異構體 2 。 將3-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯之非對映異構體2 (0.365 g，0.533 mmol)於DCM (2.7 mL)中之溶液用HCl於二噁烷中之4.0 M溶液(3.33 mL，13.3 mmol)進行處理。將混合物在環境溫度下攪拌2小時，且減壓濃縮，得到呈HCl鹽之標題化合物(0.361 g，0.549 mmol，定量產率)。MS (ESI)m/z 584 [M+1]+ 。
2-(3-(2-(4-(7-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) -8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) -N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺之非對映異構體 2 。 將5-(5-(4-(2-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)乙氧基)-3-乙基苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈之非對映異構體2 (0.100 g，0.171 mmol)、2-氯-N-[3-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]乙醯胺鹽酸鹽(0.053 g，0.179 mmol)、碘化鈉(0.026 g，0.171 mmol)及DIEA (0.119 mL，0.685 mmol)於DMF (1.7 mL)中之混合物在50℃下攪拌4小時。將溶液用DMSO稀釋且藉由標準方法純化，得到標題化合物(0.059 g，0.070 mmol，41%產率)。MS (ESI)m/z 843 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.77 (s, 1 H), 9.52 (s, 1 H), 9.22 (d,J = 1.96 Hz, 1 H), 8.76 (d,J = 1.83 Hz, 1 H), 7.12 - 7.21 (m, 3 H), 6.98 - 7.04 (m, 2 H), 6.79 (dd,J = 7.95, 0.98 Hz, 1 H), 5.90 (d,J = 7.83 Hz, 1 H), 4.21 - 4.35 (m, 1 H), 4.10 (br t,J = 5.87 Hz, 2 H), 3.25 - 3.30 (m, 1 H), 3.19 (br s, 2 H), 3.02 (s, 2 H), 2.57 - 2.68 (m, 6 H), 2.39 - 2.47 (m, 3 H), 2.33 (s, 1 H), 2.14 - 2.25 (m, 2 H), 1.97 (br d,J = 6.85 Hz, 7 H), 1.85 - 1.91 (m, 1 H), 1.71 (br d,J = 7.95 Hz, 3 H), 1.47 (br d,J = 13.57 Hz, 3 H), 1.21 - 1.31 (m, 5 H), 1.17 (t,J = 7.46 Hz, 4 H), 0.95 (d,J = 6.72 Hz, 1 H), 0.81 - 0.89 (m, 3 H), 0.80 - 0.91 (m, 1 H), 0.01 - 0.01 (m, 1 H), -0.03 - -0.01 (m, 2 H)。實例 27 ： 2-((2S ,4S )-4-(2-((5-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-3- 乙基吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌啶 -1- 基 )-N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺及 2-((2S,4R)-4-(2-((5-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-3- 乙基吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌啶 -1- 基 )-N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺
Figure 02_image228
4-(2- 乙氧基 -2- 側氧基亞乙基 )-2- 甲基哌啶 -1- 甲酸 (S )- 第三丁 酯 。 在0℃下向氫化鈉(1.13 g，28.1 mmol，60% wt)於THF (50 mL)中之溶液中逐滴添加2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(5.78 g，25.7 mmol)。將冷混合物在0℃下攪拌10分鐘，之後逐滴添加2-甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸(S )-第三丁酯(5.00 g，23.4 mmol)於THF (15 mL)中之溶液，且將反應物在20℃下攪拌1小時。藉由添加氯化銨水溶液(50 mL)來淬滅反應物，且用EtOAc (30 mL × 2)萃取混合物。將有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析(0-1% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之4-(2-乙氧基-2-側氧基亞乙基)-2-甲基哌啶-1-甲酸(S )-第三丁酯(5.60 g，19.7 mmol，84.3%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.52 - 5.46 (m, 1H), 4.50 (br s, 1H), 4.21 - 4.00 (m, 3H), 3.67 - 3.51 (m, 1H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.57 - 2.44 (m, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 1.95 - 1.82 (m, 1H), 1.47 - 1.46 (m, 9H), 1.30 - 1.24 (m, 3H), 1.16 - 1.06 (m, 3H)。
4-(2- 乙氧基 -2- 側氧基乙基 )-2- 甲基哌啶 -1- 甲酸 (2S )- 第三丁 酯 。 將4-(2-乙氧基-2-側氧基亞乙基)-2-甲基哌啶-1-甲酸(S )-第三丁酯(5.19 g，18.3 mmol)、Pd/C (1.00 g，10% wt)及MeOH (80 mL)之混合物在氫氣氛圍(15 psi)下在25℃下攪拌12小時。過濾懸浮液且濃縮濾液，得到呈無色油狀物之4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-2-甲基哌啶-1-甲酸(2S )-第三丁酯(5.50 g，粗產物)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.15 - 4.09 (m, 2H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.18 - 2.04 (m, 2H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.81 - 1.76 (m, 1H), 1.70 - 1.68 (m, 1H), 1.60 - 1.53 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.37 - 1.31 (m, 1H), 1.25 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 1.18 - 1.13 (m, 3H), 1.09 - 1.03 (m, 1H)。
4-(2- 羥乙基 )-2- 甲基哌啶 -1- 甲酸 (2S )- 第三丁 酯 。 在0℃下向4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-2-甲基哌啶-1-甲酸(2S )-第三丁酯(5.50 g，19.2 mmol)於THF (80 mL)中之溶液中逐份添加氫化鋰鋁(0.87 g，23.1 mmol)。將反應物在25℃下攪拌1小時。向反應物中添加THF (50 mL)及硫酸鈉(20 g)，且隨後將燒瓶放入冰浴中。向經攪拌混合物中逐滴添加水(2.5 mL)，且將混合物在30℃下攪拌0.5小時。過濾懸浮液且用乙酸乙酯(50 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液，得到呈粗無色油狀物之4-(2-羥乙基)-2-甲基哌啶-1-甲酸(2S )-第三丁酯(4.61 g，18.9 mmol，98.3%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.91 - 3.86 (m, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 7H), 3.08 - 3.01 (m, 1H), 1.60 - 1.49 (m, 6H), 1.42 - 1.40 (m, 9H), 1.31 - 1.27 (m, 1H), 1.17 - 1.15 (m, 3H)。
4-(2-((3- 溴 -5- 硝基吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌啶 -1- 甲酸 (2S )- 第三丁 酯 。 在0℃下向4-(2-羥乙基)-2-甲基哌啶-1-甲酸(2S )-第三丁酯(4.60 g，18.9 mmol，1當量)於THF (40 mL)中之溶液中添加氫化鈉(1.13 g，28.4 mmol，60%純度，1.5當量)。使混合物逐漸升溫至25℃且攪拌1小時。在25℃下向混合物中逐滴添加3-溴-2-氯-5-硝基-吡啶(6.73 g，28.4 mmol，1.5當量)於THF (10 mL)中之溶液，且隨後將反應物在25℃下攪拌1小時。藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)來淬滅反應物。用EtOAc (50 mL × 2)萃取混合物，且將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析(0-7% EtOAc/石油醚)純化粗產物，得到呈黃色油狀物之4-(2-((3-溴-5-硝基吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基哌啶-1-甲酸(2S )-第三丁酯(6.01 g，12.9 mmol，68.7%產率，96%純度)。MS (ESI)m/z 344.1 [M-100+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.95-9.01 (m, 1H), 8.59-8.64 (m, 1H), 4.30-4.59(m, 3H), 3.86-4.07 (m, 1H), 3.66-3.78 (m, 1H), 3.01-3.16 (m, 1H), 1.68-1.93 (m, 4H), 1.58-1.67 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.33-1.43 (m, 1H), 1.17-1.21 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 1.11-1.16(d,J = 7.2 Hz, 1H)。
4-(2-((3- 溴 -5- 硝基吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌啶 -1- 甲酸 (2S ,4S )- 第三丁 酯 及 4-(2-((3- 溴 -5- 硝基吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌啶 -1- 甲酸 (2S ,4R )- 第三丁 酯 。 4-(2-((3-溴-5-硝基吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基哌啶-1-甲酸(2S )-第三丁酯(7.29 g，16.4 mmol，1當量)之非對映異構體藉由SFC分離，且隨後藉由對掌性SFC (DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm × 30 mm，5 µm)；移動相：35% MeOH + 0.1%氨水；3分鐘)進一步分離，得到呈黃色油狀物之(2S ,4S )-4-[2-[(3-溴-5-硝基-2-吡啶基)氧基]乙基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.50 g，5.61 mmol，34.2%產率，99.7%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.96-9.01 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.59-8.64 (m,J = 2.4 Hz, 1H), 4.50-4.59 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.88-3.98 (m, 1H), 3.70-3.78 (m, 1H), 3.04-3.14 (m, 1H), 1.92-2.03 (m, 1H), 1.76-1.91 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.24-1.33 (m, 2H), 1.17-1.21 (d,J = 6.4 Hz, 1H)。分離呈黃色油狀物之(2S ,4R )-4-[2-[(3-溴-5-硝基-2-吡啶基)氧基]乙基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.600 g，8.040 mmol，48.99%產率，99.2%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.96-9.03 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.59-8.65 (m,J = 2.4 Hz, 1H), 4.35-4.65 (m, 3H), 3.99 (br s, 1H), 2.74-2.95 (t,J = 11.2Hz, 1H), 1.84-1.98 (m, 1H), 1.60-1.84 (m, 4H), 1.33-1.50 (m, 11H), 1.13-1.16 (d,J = 7.2 Hz, 1H)。
2- 甲基 -4-(2-((5- 硝基 -3- 乙烯基吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸 (2S ,4S )- 第三丁 酯 及 2- 甲基 -4-(2-((5- 硝基 -3- 乙烯基吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸 (2S ,4R )- 第三丁 酯 。 在氮氣下在25℃下，向4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼㖦(0.19 g，1.28 mmol，0.37當量)於二噁烷(20 mL)及水(10 mL)中之混合物中一次性添加4-(2-((3-溴-5-硝基吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基哌啶-1-甲酸(2S ,4S )-第三丁酯(1.50 g，3.37 mmol，1當量)、肆(三苯膦)鈀(0.19 g，0.17 mmol，0.05當量)及碳酸鈉(1.07 g，10.1 mmol，3當量)。將混合物加熱至100℃且攪拌12小時。添加另外的4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼㖦(0.52 g，3.37 mmol，1當量)，且將反應物攪拌12小時。將殘餘物倒入水(50 mL)中，用EtOAc (30 mL × 3)萃取水相，且將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析(0-20% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之2-甲基-4-(2-((5-硝基-3-乙烯基吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸(2S ,4S )-第三丁酯(0.62 g，1.58 mmol，47.0%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.88-9.01 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.39-8.53 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 6.77-6.92 (dd,J = 17.6 Hz ,J = 10.8 Hz, 1H), 5.89-6.05 (d,J = 17.6 Hz, 1H), 5.48-5.62 (d,J = 15.2 Hz, 1H), 4.45-4.60 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.85-4.00 (m, 1H), 3.65-3.82 (m, 1H), 3.00-3.19 (m, 1H), 1.90-2.03 (m, 1H), 1.73-1.90 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.23-1.32 (m, 2H), 1.16-1.21 (d,J = 2.4 Hz, 3H)。
使用相同方法來合成呈淡黃色固體狀之2-甲基-4-(2-((5-硝基-3-乙烯基吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸(2S ,4S )-第三丁酯(0.640 g，1.630 mmol，78.7%產率)。MS (ESI)m/z 336.5 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.96 (d,J = 2.8 Hz, 1 H), 8.46 (d,J = 2.8 Hz, 1 H), 6.85 (dd,J = 17.6, 11.2 Hz, 1 H), 5.98 (d,J = 17.6 Hz, 1 H), 5.54 (d,J = 11.6 Hz, 1 H), 4.53 (t,J = 6.8 Hz, 2 H), 4.30 - 4.48 (m, 1 H), 3.85 - 4.10 (m, 1 H), 2.77 - 2.94 (m, 1 H), 1.81 - 1.95 (m, 1 H), 1.68 - 1.80 (m, 3 H), 1.59 - 1.66 (m, 1 H), 1.47 (s, 9 H), 1.34 - 1.43 (m, 1 H), 1.09 - 1.17 (m, 4 H)。
4-(2-((5- 胺基 -3- 乙基吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌啶 -1- 甲酸 (2S ,4S )- 第三丁 酯 及 4-(2-((5- 胺基 -3- 乙基吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌啶 -1- 甲酸 (2S ,4R )- 第三丁 酯 。 在氮氣下向2-甲基-4-(2-((5-硝基-3-乙烯基吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸(2S ,4S )-第三丁酯(0.62 g，1.58 mmol，1當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (0.15 g，10% wt)。將懸浮液真空脫氣且用氫氣淨化若干次，並且將混合物在氫氣氛圍(50 psi)下在25℃下攪拌12小時。將反應物過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之粗產物4-(2-((5-胺基-3-乙基吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基哌啶-1-甲酸(2S ,4S )-第三丁酯(0.42 g，1.16 mmol，72.9%產率)。MS (ESI)m/z 364.6 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.50 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 6.87-6.90 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 4.23-4.28 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.85-3.95 (m, 1H), 3.67-3.75 (m, 1H), 3.30 (s, 2H), 3.03-3.13 (m, 1H), 2.49-2.57 (m, 2H), 1.88-2.00 (m, 1H), 1.73-1.87 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.07-1.25 (m, 8H)。
使用包括另外0.96當量的28%純氫氧化銨及45℃高溫之相同方法，形成呈淡黃色油狀物之4-(2-((5-胺基-3-乙基吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基哌啶-1-甲酸(2S ,4R )-第三丁酯(0.500 g，1.380 mmol，91.3%產率)。MS (ESI)m/z 364.5 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.48 (d,J = 2.8 Hz, 1 H), 6.89 (d,J = 2.8 Hz, 1 H), 4.35 - 4.55 (m, 1 H), 4.20 - 4.31 (m, 2 H), 3.85 - 4.05 (m, 1 H), 3.05 - 3.60 (m, 2 H), 2.75 - 2.95 (m, 1 H), 2.53 (q,J = 7.6 Hz, 2 H), 1.82 - 1.96 (m, 1 H), 1.63 - 1.76 (m, 4 H), 1.46 (s, 9 H), 1.30 - 1.40 (m, 1 H), 1.15 - 1.20 (m, 3 H), 1.00 - 1.14 (m, 4 H)。
4-(2-((3- 乙基 -5-((1- 甲氧基 -2- 甲基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌啶 -1- 甲酸 (2S ,4S )- 第三丁 酯 及 4-(2-((3- 乙基 -5-((1- 甲氧基 -2- 甲基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌啶 -1- 甲酸 (2S ,4R )- 第三丁 酯 。 將4-(2-((5-胺基-3-乙基吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基哌啶-1-甲酸(2S ,4S )-第三丁酯(0.42 g，1.16 mmol，1當量)、2-溴-2-甲基-丙酸甲酯(1.05 g，5.78 mmol，5當量)及N -乙基-N -異丙基丙-2-胺(0.75 g，5.78 mmol，5當量)之混合物在100℃下攪拌24小時。添加飽和氯化銨水溶液(30 mL)及EtOAc (30 mL)，且分離各層。用EtOAc (30 mL)萃取水層，且將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化粗產物，得到呈黃色油狀物之4-(2-((3-乙基-5-((1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基哌啶-1-甲酸(2S ,4S )-第三丁酯(0.42 mg，0.91 mmol，78.4%產率)。MS (ESI)m/z 464.3 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.49 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.92-6.95 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.22-4.29 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.86-3.96 (m, 1H), 3.66-3.76 (m, 5H), 3.02-3.12 (m, 1H), 2.48-2.56 (m, 2H), 1.89-1.99 (m, 1H), 1.74-1.87 (m, 4H), 1.45-1.49 (m, 14H), 1.24-1.31 (m, 2H), 1.14-1.19 (m, 6H)。
遵循相同程序，製得棕色油狀物4-(2-((3-乙基-5-((1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基哌啶-1-甲酸(2S ,4R )-第三丁酯(0.141 g，0.295 mmol，44.68%產率，97%純度)。MS (ESI)m/z 464.1 [M+1]+ 。
4-(2-((5-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-3- 乙基吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌啶 -1- 甲酸 (2S ,4S )- 第三丁 酯 及 4-(2-((5-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-3- 乙基吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌啶 -1- 甲酸 (2S ,4R )- 第三丁 酯 。 將4-(2-((3-乙基-5-((1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基哌啶-1-甲酸(2S ,4S )-第三丁酯(0.42 g，0.91 mmol，1當量)、4-異硫氰酸基-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.31 g，1.36 mmol，1.5當量)、TEA (0.27 g，2.72 mmol，378 µL，3當量)及EtOAc (5 mL)之混合物在60℃下攪拌10小時。LCMS顯示偵測到40%所需產物，將殘餘物倒入水(50 mL)中，且用EtOAc (30 mL × 3)萃取水相。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由半製備型逆相HPLC (78-100%乙腈/水 + 0.225%甲酸，11分鐘)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之4-(2-((5-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-乙基吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基哌啶-1-甲酸(2S ,4S )-第三丁酯(0.19 g，0.29 mmol，32.6%產率)。MS (ESI)m/z 560.4 [M-100+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.89-8.03 (m, 3H), 7.81-7.87 (dd,J = 8.4 Hz,J = 1.6 Hz, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 4.34-4.44 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.85-3.97 (m, 1H), 3.67-3.78 (m, 2H), 3.04-3.14 (m, 1H), 2.59-2.68 (m, 2H), 1.91-2.03 (m, 1H), 1.69-1.89 (m, 5H), 1.51-1.59 (m, 2H), 1.46 (s, 10H), 1.18-1.30 (m, 9H)。
相同程序得到呈黃色油狀物之4-(2-((5-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-乙基吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基哌啶-1-甲酸(2S ,4R )-第三丁酯(0.080 g，0.112 mmol，37.12%產率，98.9%純度，甲酸)。MS (ESI)m/z 682.3 [M+Na]+ 。
4-(3-(5- 乙基 -6-(2-((2S ,4S )-2- 甲基哌啶 -4- 基 ) 乙氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈及 4-(3-(5- 乙基 -6-(2-((2S ,4R )-2- 甲基哌啶 -4- 基 ) 乙氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈。 向4-(2-((5-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-乙基吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基哌啶-1-甲酸(2S ,4S )-第三丁酯(0.19 g，0.29 mmol，1當量)於DCM (2 mL)中之混合物中一次性添加鹽酸/MeOH (4 M，0.3 mL，4.17當量)。將混合物在25℃下攪拌1小時。真空濃縮反應物，且將殘餘物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)中並攪拌10分鐘。用EtOAc (10 mL × 3)萃取水相，且將合併之有機層用鹽水(20 mL × 1)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。獲得呈黃色油狀物之化合物4-(3-(5-乙基-6-(2-((2S ,4S )-2-甲基哌啶-4-基)乙氧基)吡啶-3-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.13 g，粗產物)。MS (ESI)m/z 560.4 [M+1]+ 。
藉由相同程序合成呈黃色固體狀之4-(3-(5-乙基-6-(2-((2S ,4R )-2-甲基哌啶-4-基)乙氧基)吡啶-3-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.067 g，0.112 mmol，99.16%產率，鹽酸)，其需要10℃之低溫及8小時攪拌。MS (ESI)m/z 560.3 [M+1]+ 。
2-((2S ,4S )-4-(2-((5-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-3- 乙基吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌啶 -1- 基 )-N -(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺及 2-((2S ,4R )-4-(2-((5-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-3- 乙基吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌啶 -1- 基 )-N -(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺。 向4-(3-(5-乙基-6-(2-((2S ,4S )-2-甲基哌啶-4-基)乙氧基)吡啶-3-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.13 g，0.23 mmol，1當量)及2-氯-N -(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺(0.10 g，0.34 mmol，1.5當量)於DMF (3 mL)中之混合物中添加N -乙基-N -異丙基丙-2-胺(0.09 g，0.68 mmol，3當量)。將混合物加熱至70℃且攪拌12小時。將混合物倒入水(30 mL)中且攪拌10分鐘。用EtOAc (30 mL × 3)萃取水相，且將合併之有機層用鹽水(50 mL × 5)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由標準方法純化殘餘物，得到2-((2S ,4S )-4-(2-((5-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-乙基吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基哌啶-1-基)-N -(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺(0.06 g，0.07 mmol，31.1%產率，98%純度)。MS (ESI)m/z 819.3 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.77 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.36-8.43 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.27-8.32 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.05-8.10 (dd,J = 8.0 Hz,J = 1.6 Hz, 1H), 7.95-8.05 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.50-7.60 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.93-7.08(m, 2H), 6.75-6.85(d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.32-6.46 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.80-5.96 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.36-4.44 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 4.21-4.33 (m, 1H), 3.35-3.38 (m, 1H), 2.93-3.01 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 2.85-2.93 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 2.68-2.77 (m, 1H), 2.56-2.64 (m, 4H), 2.35-2.41 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 2.07-2.12 (m, 1H), 1.58-1.93 (m, 1H), 1.64-1.77 (m, 4H), 1.58 (br s, 1H), 1.51 (s, 6H), 1.27-1.38 (m, 1H), 1.13-1.21 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 0.96-1.12 (m, 4H)。除反應時間為48小時外，使用相同合成來得到呈白色固體狀之2-((2S ,4R )-4-(2-((5-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-乙基吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基哌啶-1-基)-N -(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺(0.045 g，0.054 mmol，48.13%產率，98.18%純度)。MS (ESI)m/z 819.3 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.76 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.39 (d,J = 8.4 Hz, 1 H), 8.29 (d,J = 2.8 Hz, 1 H), 8.08 (d,J = 8.0 Hz, 1 H), 7.55 (d,J = 2.4 Hz, 1 H), 7.02 - 6.98 (m, 2H), 6.81 (d,J = 7.6 Hz, 1 H), 6.40 (d,J = 8.0 Hz, 1 H), 5.88 (d,J = 8.0 Hz, 1 H), 4.40 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 4.30 - 4.24 (m, 1H), 3.18 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 3.05- 3.01 (m, 2H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.62 - 2.57 (m, 5H), 2.12 - 2.07 (m, 1H), 1.93 - 1.70 (m, 5H), 1.58 - 1.51 (m, 8H), 1.39 - 1.34 (m, 1H), 1.17 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 1.00 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。分析 基於細胞之分析
VCAP AR 降解分析。 使用聲學施配器將測試化合物預施配至Corning CellBind 96孔透明底板(目錄號3300)中，製得各化合物在1:3稀釋下之10點濃度系列。各化合物之最高最終濃度為5 μM。使用最終濃度為0.1%之DMSO作為對照。將在含有8%胎牛血清(FBS)之DMEM中所培養之VCaP細胞以200 µL體積中每孔50K細胞接種至化合物培養盤中，且在CO2 恆溫箱中、在37℃下培育24小時。小心地自細胞移除培養基，且將培養盤置放於冰上。向細胞之各孔中添加100 µL來自細胞信號傳導技術(Cell Signaling Technologies)之冰冷1×細胞裂解緩衝液(目錄號9803)，且將培養盤在振盪器上、在4℃下培育1小時。使用PathScan Total Sandwich AR ELISA套組(細胞信號傳導技術，目錄號12580)，將15 µL細胞裂解物用於AR ELISA偵測。經化合物處理之孔中之AR含量相對於DMSO對照之AR含量標準化，且表達為對照百分比(PoC) (y)。使用四參數對數模型(S形劑量-反應模型)來測定化合物之DC50 及EC50 ，使用以下方程式： y = (A+ ((B-A)/ (1+ ((C/x)^D)))) A = YMin (如藉由曲線擬合所測定，回應於化合物處理的相對於DMSO對照標準化之最低AR含量) B = YMax (如藉由曲線擬合所測定之最高AR含量) C = EC50 D = 希爾斜率(Hill Slope) x = 化合物濃度 EC50 = 當y = (YMax -YMin )/2時之化合物濃度 DC50 = 當y = 50% DMSO對照(50% AR降解)時之化合物濃度 y = 相對於DMSO對照標準化之AR蛋白質含量
使用回應於化合物處理的相對於DMSO對照標準化之最低量測AR含量(稱為Y值)來表徵化合物介導之AR降解效能。
在VCAP AR降解分析中測試表1中之各哌啶二酮化合物，且發現該等化合物在該分析中具有活性。表1中之所有化合物均顯示DC50 ＜ 1 µM且Y ＜ 50% DMSO對照。
***癌細胞增殖分析。 將VCAP或ENZR細胞以每孔10K細胞接種在使用DMEM + 8% FBS培養基之96孔CellBind (Costar)培養盤中。將細胞在37℃下培育過夜，且將測試化合物連續稀釋並添加至孔中。培育七天之後，藉由倒轉(inversion)移除分析培養基，且將培養盤在-80℃下冷凍過夜。在室溫下解凍培養盤，且向各孔中添加100 µL去離子水(ddH2 O)。將培養盤在非CO2 恆溫箱中、在37℃下培育1小時，且隨後在-80℃下冷凍過夜。將培養盤解凍至室溫，且向各孔中添加100 µL TNE緩衝液(NaCl、Tris、EDTA) + Hoescht染料(1.0 mg/ml，1:400)。在460 nm下量測螢光信號。所有資料均標準化為DMSO對照之百分比。使用四參數對數模型(S形劑量-反應模型)來測定化合物之GI50 值，使用以下方程式： y = (A+ ((B-A)/ (1+ ((C/x)^D)))) A = YMin (藉由曲線擬合所測定，回應於化合物處理的相對於DMSO對照標準化之呈螢光單位之最小細胞存活率) B = YMax (如藉由曲線擬合所測定，相對於DMSO對照標準化之以螢光單位量測之最大細胞存活率) C = EC50 D = 希爾斜率 GI50 = 當Y = (YMax +Yt0 )/2時之化合物濃度 EC50 = 當y = (YMax -YMin )/2時之化合物濃度 IC50 = 當Y = 50% DMSO對照時之化合物濃度 y = 以螢光單位量測且標準化為DMSO對照百分比之細胞存活率 t0 = 添加化合物之時間
已經或將要在***癌細胞增殖分析中測試哌啶二酮化合物，且該等化合物已經顯示或將會顯示在該分析中具有活性。活體內分析
AR 降解分析。 在攜有VCaP***癌異種移植腫瘤之NSG小鼠中進行活體內AR降解分析。在右腿上方之側腹區域中，用VCaP細胞接種雄性NSG小鼠。接種動物後，使腫瘤生長至約500 mm3 ，然後隨機分組。向隨機分組之動物投與調配於20% Labrasol、80% 25mM檸檬酸鹽緩衝液pH 3中之測試化合物。每日一次經口投與化合物，共3天。在投與最後劑量之化合物後，收集血漿及腫瘤，且進行處理以用於AR降解分析。使用西方墨點分析來量測腫瘤內AR含量。使用單因子變異數分析(analysis of variance；ANOVA)進行統計分析。
已經或將要在活體內AR降解分析中測試哌啶二酮化合物，且該等化合物已經顯示或將會顯示在該分析中具有活性。
VCaP ***癌異種移植模型。 在攜有VCaP***癌異種移植腫瘤之雄性NSG小鼠中進行異種移植研究。在右後腿上方之側腹區域中，用VCaP細胞經皮下接種雄性NSG小鼠。接種動物後，使腫瘤生長至約200 mm3 ，然後隨機分組。在隨機分組期間，將攜有75與250 mm3 之間範圍內之VCaP腫瘤之小鼠彙集在一起且隨機分組為各種處理組。以5 mL/kg之劑量體積投與調配於20% Labrasol、80% 25mM檸檬酸鹽緩衝液pH 3中之測試化合物。在研究之持續時間內，每日一次經口投與化合物。使用測徑規一週兩次量測腫瘤且使用式W2 × L / 2計算腫瘤體積。使用單因子或雙因子變異數分析(ANOVA)進行統計分析。
已經或將要在VCAP***癌異種移植模型中測試哌啶二酮化合物，且該等化合物已經顯示或將會顯示在該等模型中作為***癌之治療劑係有效的。 活性表
已在上文所展示之AR降解分析中之一或多者(例如「VCAP AR降解分析」分析)中測試表1中之各哌啶二酮化合物，且發現該等化合物在該等分析中具有活性。
表1中之所有化合物均顯示DC50 ＜ 1 µM且Y ＜ 50% DMSO對照，一些化合物具有DC50 值C ：DC50 ≤ 0.10 µM；一些化合物具有DC50 值B ：0.10 µM ＜ DC50 ≤ 0.50 µM；且其他化合物具有DC50 值A ：0.50 µM ＜ DC50 ≤ 1.0 µM。
另外，該等化合物顯示AR降解效能Y值 ＜ 50% DMSO對照，一些化合物具有0 ＜ Y ＜= 25% (展示為*)，一些化合物具有25% ＜ Y ＜= 35% (展示為**)，且其他化合物具有35% ＜ Y ＜ 50% (展示為***)。
表 1 .
化合物 編號 化合物結構 化合物名稱 MH+ 觀測值 DC50 Y
1
Figure 02_image230
 2-(4-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 766.0 C **
2
Figure 02_image232
 2-(4-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 780.0 B **
3
Figure 02_image234
 2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氟苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 794.0 B **
4
Figure 02_image236
 2-(4-(2-(2-氯-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 810.6 B **
5
Figure 02_image238
 2-(4-(2-(2-氯-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 811.1 C *
6
Figure 02_image240
 2-(4-((4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 763.2 B **
7
Figure 02_image242
 2-(4-((2-氯-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 797.3 A **
8
Figure 02_image244
 2-(4-(2-(2-氯-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 845.2 B *
9
Figure 02_image246
 2-(4-((2-氯-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 832.2 A ***
10
Figure 02_image248
 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氟苯氧基)乙基)哌啶-1-基)乙醯胺 828.2 B **
11
Figure 02_image250
 2-(4-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 790.4 B **
12
Figure 02_image252
 2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 825.2 C *
13
Figure 02_image254
 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)乙醯胺 839.3 C *
14
Figure 02_image256
 N-(2-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)乙醯胺 839.2 B *
15
Figure 02_image258
 2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-2-氟苯基)乙醯胺 823.3 C *
16
Figure 02_image260
 2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-5-氟苯基)乙醯胺 823.0 C *
17
Figure 02_image262
 2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 804.4 C *
18
Figure 02_image264
 2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-2-氟苯基)乙醯胺 822.4 B *
19
Figure 02_image266
 2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-5-氟苯基)乙醯胺 822.2 B *
20
Figure 02_image268
 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)乙醯胺 838.2 C *
21
Figure 02_image270
 (2R)-N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙醯胺 853.2 B *
22
Figure 02_image272
 2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(1,1-二氟乙基)苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-5-氟苯基)乙醯胺 859.2 C *
23
Figure 02_image274
 (2S)-N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙醯胺 853.6 C *
24
Figure 02_image276
 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(1,1-二氟乙基)苯氧基)乙基)哌啶-1-基)乙醯胺 875.0 B *
25
Figure 02_image278
 (2R)-N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙醯胺 853.7 C *
26
Figure 02_image280
 (2S)-N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙醯胺 853.2 B *
27
Figure 02_image282
 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)乙醯胺 851.3 C *
28
Figure 02_image284
 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)乙醯胺 851.3 B *
29
Figure 02_image286
 2-(4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 817.3 C *
30
Figure 02_image288
 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(1,1-二氟乙基)苯氧基)乙基)哌啶-1-基)乙醯胺 874.2 B *
31 非對映異構體1    32 非對映異構體2
Figure 02_image290
 (2R )-N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙醯胺    或 (2S )-N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙醯胺 864.3          864.3 B          B *          **
33
Figure 02_image292
 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(2-氟乙基)苯氧基)乙基)哌啶-1-基)乙醯胺 856.2 C *
34
Figure 02_image294
 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-1-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)環丙烷甲醯胺 865.2 A ***
35 非對映異構體1    36 非對映異構體2
Figure 02_image296
 (2S )-N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙醯胺    或 (2R )-N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙醯胺 865.2          865.3 B          B *          *
37
Figure 02_image298
 (2S)-N-(3-氰基-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙醯胺 844.0 C *
38
Figure 02_image300
 (2R)-N-(3-氰基-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙醯胺 844.0 C **
39
Figure 02_image302
 N-(3-氰基-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)乙醯胺 830.0 C **
40
Figure 02_image304
 2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(3-氰基-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 829.0 B **
41
Figure 02_image306
 (2S)-2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)丙醯胺 818.2 C *
42
Figure 02_image308
 (2R)-2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)丙醯胺 818.2 B **
43
Figure 02_image310
 2-(4-(2-(4-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 838.3 (M + Na+ ) C *
44
Figure 02_image312
 (S)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(3-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)丙醯胺 819.4 C *
45
Figure 02_image314
 (R)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(3-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)丙醯胺 818.6 C *
46
Figure 02_image316
 (S)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(3-((S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)丙醯胺 819.4 C *
47
Figure 02_image318
 (R)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(3-((S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)丙醯胺 819.4 C *
48
Figure 02_image320
 2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(2-氟乙基)苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 822.1 C *
49
Figure 02_image322
 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(4-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)哌啶-1-基)乙醯胺 810.2 B **
50
Figure 02_image324
 2-(4-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)哌啶-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 776.2 B **
51
Figure 02_image326
 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(4-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)哌啶-1-基)乙醯胺 811.2 C *
52
Figure 02_image328
 2-(4-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)哌啶-1-基)-N-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-2-氟苯基)乙醯胺 795.2 B ***
53
Figure 02_image330
 2-(4-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)哌啶-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 777.2 C **
54 非對映異構體1    55 非對映異構體2
Figure 02_image332
Figure 02_image334
 2-((R )-4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,2-二甲基哌啶-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺    或 2-((S )-4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,2-二甲基哌啶-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺       845.3          845.3 C          B *          *
56
Figure 02_image336
 2-(4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-2-氟苯基)乙醯胺 835.4 B *
57
Figure 02_image338
 2-(4-(2-(4-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-2-氟苯基)乙醯胺 834.4 B *
58
Figure 02_image340
 2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(2-氟乙基)苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 823.3 C *
59 非對映異構體1    60 非對映異構體2
Figure 02_image342
 (2S )-2-(4-(2-(4-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)丙醯胺    或 (2R )-2-(4-(2-(4-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)丙醯胺 852.1 (M +Na+ )    852.1 (M +Na+ ) B          B **          **
61
Figure 02_image344
 2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-4-甲基哌啶-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 819.2 C *
62 非對映異構體1    63 非對映異構體2
Figure 02_image346
Figure 02_image348
 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-((1R,3s,5S)-3-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)乙醯胺    或 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-((1R,3r,5S)-3-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)乙醯胺 865.0       865.0 C       C *       **
64
Figure 02_image350
 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-4-甲基哌啶-1-基)乙醯胺 853.2 B *
65 非對映異構體1    66 非對映異構體2   
Figure 02_image352
Figure 02_image354
     		 2-((1R ,3r ,5S )-3-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺    或 2-((1R ,3s ,5S )-3-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 831.0          831.0 C          C *          *
67 非對映異構體1    68 非對映異構體2
Figure 02_image356
 2-((1R ,3r ,5S )-3-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 或    2-((1R ,3s ,5S )-3-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 843.0          843.0 C          C **          *
69
Figure 02_image358
 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-((1R,5S)-3-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)乙醯胺 877.0 B **
70
Figure 02_image360
 2-((2R,4S)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌啶-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 818.21 C *
71
Figure 02_image362
 2-((2R,4R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌啶-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 818.2 C *
72 非對映異構體1    73 非對映異構體2
Figure 02_image364
Figure 02_image366
 (2R )-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(2-氟乙基)苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)丙醯胺    或 (2S )-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(2-氟乙基)苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)丙醯胺 837.3          837.3 C          C *          *
74 非對映異構體1    75 非對映異構體2
Figure 02_image368
Figure 02_image370
 (2S )-2-(4-(2-(4-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-2-氟苯基)丙醯胺    或 (2R )-2-(4-(2-(4-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-2-氟苯基)丙醯胺 848.4          848.4 B          B **          **
76
Figure 02_image372
 2-((2R,4S)-4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌啶-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 819.2 C *
77
Figure 02_image374
 2-((2R,4S)-4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌啶-1-基)-N-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-2-氟苯基)乙醯胺 837.2 B *
78
Figure 02_image376
 2-((2R,4R)-4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌啶-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 819.2 C *
79
Figure 02_image378
 2-((2R,4R)-4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌啶-1-基)-N-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-2-氟苯基)乙醯胺 837.0 B **
80
Figure 02_image380
 2-(4-((4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 791.0 C **
81
Figure 02_image382
 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(4-((4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)甲基)哌啶-1-基)乙醯胺 825.0 C **
82
Figure 02_image384
 2-((2R,4S)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌啶-1-基)-N-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-2-氟苯基)乙醯胺 836.4 B **
83 非對映異構體1    84 非對映異構體2
Figure 02_image386
Figure 02_image388
 (2S )-2-(4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)丙醯胺    或 (2R )-2-(4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)丙醯胺 831.3          831.3 C          C *          *
85 非對映異構體1    86 非對映異構體2
Figure 02_image390
Figure 02_image392
 (2S )-2-(4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-2-氟苯基)丙醯胺    或 (2R )-2-(4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-2-氟苯基)丙醯胺 849.3          849.3 B          B *          *
87
Figure 02_image394
 2-((1R,3s,5S)-3-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 803.6 A ***
88
Figure 02_image396
 2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-4-氟哌啶-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 822.3 C *
89
Figure 02_image398
 2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-4-氟哌啶-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 823.2 C *
90
Figure 02_image400
 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-4-氟哌啶-1-基)乙醯胺 856.2 C *
91
Figure 02_image402
 2-((2R,4R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-異丙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌啶-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 832.4 A **
92
Figure 02_image404
 2-((2S,4S)-4-(2-((5-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-乙基吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基哌啶-1-基)-N-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺 819.5      
93
Figure 02_image406
 2-((2S,4R)-4-(2-((5-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-乙基吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基哌啶-1-基)-N-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺 819.3      
94
Figure 02_image408
  		 2-((2S,4r,6R)-4-(2-((5-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-異丙基吡啶-2-基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-N-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺 846.3 A **
95
Figure 02_image410
 2-((2R,4r,6S)-4-((5-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-乙基吡啶-2-基)氧基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-N-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺 804.3 A **
已引用許多參考文獻，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
Figure 108146432-A0101-11-0002-3

Claims (40)

  1. 一種式(I)化合物
    Figure 03_image004
    或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、同位素物或立體異構體， 其中 RN 為H； 各R1 獨立地選自鹵素、CN及C1-3 烷基； R2 及R3 各自獨立地選自H及C1-3 烷基，或R2 及R3 與其所連接之碳形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基； 各R4 獨立地選自經取代或未經取代之C1-3 烷基及鹵素，或兩個R4 基團與其所連接之同一碳原子或相鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基，或兩個R4 基團與其所連接之不相鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之4員至7員雜環基； X為CRx ； Rx 為H、鹵素或經取代或未經取代之C1-3 烷基； L為-O-、-O(CH2 )p -或-(CH2 )p -； n為0至4； m為0至8； p為1至3； V為
    Figure 03_image413
    其中 A為N、CH或CRA ； B為N、CH或CRB ； 各RA 獨立地選自鹵素、經取代或未經取代之C1-6 烷基以及經取代及未經取代之C3-6 環烷基； 各RB 獨立地選自鹵素及經取代或未經取代之C1-6 烷基； RC 為鹵素或CF3 ； R5 及R6 為C1-3 烷基，或R5 及R6 與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-5 環烷基或3員至5員雜環基； a為0至3；且 b為0至2。
  2. 如請求項1之化合物，其中各R1 獨立地選自Cl、F、Br、CN、-CH3 及-CH2 CH3 。
  3. 如請求項1之化合物，其中各R1 獨立地選自Cl、F及CN。
  4. 如請求項1之化合物，其中n為0。
  5. 如請求項1之化合物，其中n為1。
  6. 如請求項1之化合物，其中R2 及R3 各自獨立地選自H、經取代或未經取代之甲基及乙基，或R2 及R3 與其所連接之碳形成經取代或未經取代之環丙基、環丁基或環戊基。
  7. 如請求項1之化合物，其中R2 及R3 各自獨立地選自H及甲基，或其中R2 及R3 與其所連接之碳形成未經取代之環丙基。
  8. 如請求項1之化合物，其中R2 及R3 兩者均為H或甲基，或其中R2 及R3 與其所連接之碳形成未經取代之環丙基。
  9. 如請求項1之化合物，其中各R4 獨立地選自經取代或未經取代之甲基及乙基，或其中兩個R4 基團與其所連接之同一碳原子一起形成經取代或未經取代之環丙基或環丁基。
  10. 如請求項1之化合物，其中各R4 獨立地選自經取代或未經取代之甲基，或其中兩個R4 基團與其所連接之同一碳原子一起形成未經取代之環丙基。
  11. 如請求項1之化合物，其中各R4 獨立地選自甲基及CH2 OH，或其中兩個R4 基團與其所連接之同一碳原子一起形成未經取代之環丙基。
  12. 如請求項1之化合物，其中m為0、1、2、3或4。
  13. 如請求項1之化合物，其中m為0、1或2。
  14. 如請求項1之化合物，其中兩個R4 基團與其所連接之不相鄰碳原子一起形成未經取代之4員至7員雜環基。
  15. 如請求項1之化合物，其中Rx 為H。
  16. 如請求項1之化合物，其中Rx 為CH3 。
  17. 如請求項1之化合物，其中Rx 為F。
  18. 如請求項1之化合物，其中L為-O-、-O(CH2 )-或-O(CH2 )(CH2 )-。
  19. 如請求項1之化合物，其中A為CH。
  20. 如請求項1之化合物，其中B為CH。
  21. 如請求項1之化合物，其中B為N。
  22. 如請求項1之化合物，其中a為0、1或2。
  23. 如請求項19之化合物，其中各RA 獨立地選自Cl、Br、F、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、CH2 CH2 CH(CH3 )2 、CH(CH3 )CH(CH3 )2 、CH2 C(CH3 )3 、CF3 、CF2 CH3 、CH2 CH2 F、CH2 CHF2 、CH2 CF3 、CH2 OH、CH(CH3 )OH、CH2 CH2 OH、CH(CH3 )CH2 OH、CH2 CH(CH3 )OH、環丙基、環丁基及環戊基。
  24. 如請求項1之化合物，其中各RA 獨立地選自Cl、F、乙基、異丙基、CF2 CH3 及CH2 CH2 F。
  25. 如請求項20之化合物，其中各RA 獨立地選自Cl、F、乙基、異丙基、CF2 CH3 及CH2 CH2 F。
  26. 如請求項21之化合物，其中各RA 獨立地選自Cl、乙基、異丙基、CF2 CH3 及CH2 CH2 F。
  27. 如請求項1之化合物，其中b為0。
  28. 如請求項1之化合物，其中RC 為CF3 。
  29. 如請求項1之化合物，其中R5 及R6 為甲基，或R5 及R6 與其所連接之碳原子一起形成環丙基、環丁基、四氫呋喃基或四氫哌喃基。
  30. 如請求項1之化合物，其中R5 及R6 為甲基，或R5 及R6 與其所連接之碳原子一起形成環丁基。
  31. 一種化合物，其係如表1所記載。
  32. 一種醫藥組合物，其包含有效量的如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、同位素物或立體異構體以及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或媒劑。
  33. 一種用於治療雄激素受體介導之疾病之方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量的如請求項1至31中任一項之化合物。
  34. 一種用於治療雄激素受體介導之疾病之方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量的如請求項32之醫藥組合物。
  35. 如請求項33或34之方法，其中該雄激素介導之疾病為***癌。
  36. 如請求項35之方法，其中該***癌為去勢抵抗性***癌(CRPC)。
  37. 如請求項1至31中任一項之化合物，其係用於用以治療雄激素受體介導之疾病之方法中。
  38. 如請求項32之醫藥組合物，其係用於用以治療雄激素受體介導之疾病之方法中。
  39. 如請求項37所使用之化合物或如請求項38所使用之醫藥組合物，其中該雄激素介導之疾病為***癌。
  40. 如請求項39所使用之化合物或醫藥組合物，其中該***癌為去勢抵抗性***癌(CRPC)。
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