TW202019412A - 波齊替尼(poziotinib)與細胞毒性劑及／或其他分子靶向劑之組合及其用途 - Google Patents

波齊替尼(poziotinib)與細胞毒性劑及／或其他分子靶向劑之組合及其用途 Download PDF

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Abstract

本發明提供波齊替尼(poziotinib)及至少一種選自由細胞毒性劑及分子靶向劑組成之群之藥劑的組合；及該組合之用途。

Description

波齊替尼(POZIOTINIB)與細胞毒性劑及／或其他分子靶向劑之組合及其用途
一或多個實施例係關於包括波齊替尼與細胞毒性劑及/或分子靶向劑之組合藥物及該藥物之用途。
波齊替尼係選擇性且不可逆地抑制表皮生長因子受體(EGFR)家族(包括Her1、Her2及Her4)之低分子量化合物。波齊替尼亦係高度有效抑制EGFR及Her2活化及抗性突變體之泛-Her抑制劑。波齊替尼之活性揭示於美國專利第US 8,188,102B號及第US 2013/0071452A1號中，其係以引用方式併入本文中。在US 8,188,102B中，式1化合物係實例36之化合物。
EGFR係蛋白酪胺酸激酶中第一個已知之生長因子受體，其係由受體部分及酪胺酸激酶部分構成之蛋白質，且經由細胞膜將信號傳遞至細胞外。EGFR酪胺酸激酶家族具有EGFR/ErbB1、Her2/ErbB2、Her3/ErbB3及Her4/ErbB4之四種亞型受體(下文分別亦稱為「Her1、Her2、Her3及Her4」)。所有該等亞型受體皆可形成呈同二聚體或異二聚體形式之信號傳導複合物，其包括兩個不同家族成員。EGFR經由細胞內信號轉導在正常細胞調節中發揮重要作用，但當經由受體傳遞之信號由於過度表現或活化突變體而無法控制時，EGFR活化細胞信號傳導系統以誘導腫瘤細胞之生長或分化、新血管形成、轉移及抗性表現。(Wells A.Int J Biochem Cell Bio1., 1999, 31, 637及Nancy E. Hynes及Heidi A. Lane,Nature Reviews Cancer 5, 341, 2005)。據報導，EGFR在大多數實體癌細胞中經常異常過度表現或突變，且此與預後不良相關。因此，積極從事研發靶向EGFR之抗癌劑之研究，且預期若癌細胞經由EGFR之信號傳遞被阻斷，則抗癌效應將為優良的。
靶向EGFR之抗癌劑分類為靶向受體之細胞外結構域之單株抗體藥物，以及靶向細胞內酪胺酸激酶之低分子量藥物。靶向EGFR之抗體藥物之實例包括曲妥珠單抗(trastuzumab) (其係Her2特異性人類化單株抗體)及西妥昔單抗(Cetuximab) (其係Her1特異性嵌合(小鼠/人類)單株抗體)。曲妥珠單抗及西妥昔單抗單獨或於組合療法中作為治療劑分別用於Her2陽性晚期乳癌及胃癌及用於Her1陽性轉移性結腸直腸癌及頭頸癌。靶向EGFR之低分子量藥物之實例包括吉非替尼(gefitinib)及厄洛替尼(erlotinib) (其係EGFR/ErbB1之選擇性抑制劑)及拉帕替尼(lapatinib) (其係EGFR及Her2二者之抑制劑)。吉非替尼及厄洛替尼用作肺癌之治療劑，且拉帕替尼用於Her2陽性晚期乳癌，且臨床試驗正在進行，以擴大其他實體癌治療之適應症。
然而，近年來，據報導，EGFR靶向治療中之抗性表現減少所用藥物之反應時間。據報導，經吉非替尼或厄洛替尼治療之具有EGFR活化突變之非小細胞肺癌(NSCLC)患者在約8至16個月後對藥物具有抗性，且約60%患者由於EGFR T790M突變而具有抗性(Helena A. Yu等人，Clin.Cancer Res. 19(8), 2240, 2013)。另外，在用抗體藥物曲妥珠單抗治療之Her2陽性轉移性乳癌患者之情形下，已知66%至88%患者由於各種機制而重新展現抗性或展現後天抗性(Alice Chung等人，Clin. Breast Cancer 13(4), 223, 2013)。
就此而言，靶向EGFR之治療劑之研發具有侷限性，即由於產生初級及次級抗性，儘管靶向EGFR之治療劑對於具有EGFR/Her2過度表現或突變之實體癌之治療有相當大之效應，但效能不能長時間維持。因此，迫切需要可增強效能且克服具有EGFR/Her2過度表現或突變之實體癌之治療中的抗性之有效治療性治療。
本發明解決此需要。根據一實施例，提供用於治療個體中與HER1、HER2及HER4或HER1、HER2或HER4之突變體之至少一個基因過度表現或擴增相關的贅瘤之組合藥物，該組合藥物包括波齊替尼與至少一种選自由細胞毒性劑及分子靶向劑組成之群作為活性成分的組合。
根據另一實施例，提供組合藥物在製備一或多種藥劑中之用途，該(等)藥劑用於治療個體中與HER1、HER2及HER4或HER1、HER2或HER4之突變體之至少一個基因過度表現或擴增相關的贅瘤。
根據另一實施例，提供治療個體之與HER1、HER2或HER4或HER1、HER2或HER4之突變體過度表現或擴增相關的贅瘤之方法，該方法包括投與活性成分之組合，其包括治療有效量之波齊替尼及選自由細胞毒性劑及分子靶向劑組成之群中之至少一者。
根據另一實施例，提供用於治療個體之與HER1、HER2或HER4或HER1、HER2或HER4之突變體過度表現或擴增相關的贅瘤之套組，該套組包括第一部分及第二部分，其中該第一部分包括波齊替尼，且該第二部分包括至少一種選自由細胞毒性劑及分子靶向劑組成之群之活性成分。該套組亦可進一步包含包裝插頁，該包裝插頁包含用於治療個體之與HER1、HER2或HER4或其突變體過度表現或擴增相關的贅瘤之說明書。
現在將詳細參考實施例，其實例在附圖中闡明，其中相同參考數字始終係指相同要素。就此而言，本發明之實施例可具有不同形式，且不應解釋為限於本文闡述之說明。因此，下文僅藉由參考圖來闡述實施例，以解釋本說明書之各態樣。如本文中所用術語「及/或」包括相關聯所列物項中之一或多者的任何及所有組合。諸如「……中之至少一者」等表達當在元素清單之前時修飾整個元素清單而不修飾清單之個別要素。
根據實施例，提供用於治療贅瘤之組合藥物。在更具體實施例中，贅瘤與個體中之HER1、HER2及HER4或HER1、HER2或HER4之突變體之至少一個基因過度表現或擴增相關，該組合藥物包括波齊替尼與至少一種細胞毒性劑及/或至少一種分子靶向劑作為活性成分的組合。
波齊替尼，即1-[4-[4-(3,4-二氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基六氫吡啶-1-基]丙-2-烯-1-酮，或醫藥上可接受之水合物及/或其鹽具有由式1表示之結構。
Figure 02_image001
醫藥上可接受之鹽可為無機酸鹽、有機酸鹽或金屬鹽。無機酸鹽可為鹽酸、磷酸、硫酸或二硫酸之鹽。有機酸鹽可為蘋果酸、馬來酸、檸檬酸、富馬酸、苯磺酸、樟腦磺酸或乙二磺酸之鹽。金屬鹽可為鈣鹽、鈉鹽、鎂鹽、鍶鹽或鉀鹽。在一個實施例中，波齊替尼可為呈錠劑形式之鹽酸鹽。波齊替尼可以0.1 mg至50 mg之量投與。
波齊替尼係選擇性且不可逆地抑制表皮生長因子受體(EGFR)家族(包括Her1、Her2及Her4)之低分子量化合物。波齊替尼亦係高度有效抑制EGFR及Her2活化及抗性突變體之泛-Her抑制劑。波齊替尼之活性揭示於美國專利第 US 8,188,102B號及第US 2013/0071452A1號中，其全文係以引用方式併入本文中。在US 8,188,102B中，式1化合物係實例36之化合物。波齊替尼抑制在活體外具有Her1或Her2過度表現或活化突變體之各種癌瘤中的腫瘤細胞生長且有效抑制對吉非替尼或厄洛替尼具有抗性之肺癌細胞的生長。其亦有效地阻斷係移植該腫瘤細胞之動物體的異種移植動物模型中之腫瘤生長。另外，波齊替尼對EGFR及其突變具有寬泛且優良的抑制效應，且治療域可為寬泛且更有效的，包括對其他已知靶向EGFR之抗體藥物及低分子量藥物具有抗性的區域。與藉由使用習用治療劑產生之效應相比，基於此之與其他藥物之組合療法亦可改良對各種實體癌症之抗性的效應且可改良反應率且延長存活時間。
細胞毒性劑係指對細胞具有細胞毒性效應之試劑。細胞毒性效應係指缺失、消除及/或殺死靶細胞(即，腫瘤細胞)。細胞毒性劑可為至少一种選自由以下組成之群：抗代謝物、有絲***抑制劑、烷基化劑、基於鉑之抗瘤、基於抗體之EGFR抑制劑、基於抗體之HER2/3抑制劑、血管生成抑制劑、mTOR抑制劑、CDK4及CDK6抑制劑或芳香酶抑制劑。組合可包括至少兩種細胞毒性劑。舉例而言，組合可包括選自由以下組成之群之至少2者、至少3者或至少4者：抗代謝物、有絲***抑制劑、烷基化劑、血管生成抑制劑及基於鉑之抗瘤藥物，或其全部。
抗代謝物可為藉由抑制嘌呤或嘧啶(其係核苷酸之鹼基)之合成來抑制細胞中之DNA合成的藥物。在一個實施例中，抗代謝物可選自由以下組成之群：卡培他濱(Capecitabine)、5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil)、吉西他濱(Gemcitabine)、培美曲塞(Pemetrexed)、胺甲喋呤(Methotrexate)、6-巰嘌呤(6-Mercaptopurine)、克拉屈濱(Cladribine)、阿糖胞苷(Cytarabine)、去氧氟尿苷(Doxifludine)、氟尿苷(Floxuridine)、氟達拉濱(Fludarabine)、羥基脲(Hydroxycarbamide)、達卡巴嗪(decarbazine)、羥基脲(hydroxyurea)及天冬醯胺酶。在更具體實施例中，抗代謝物係鹼基類似物，其中除嘌呤鹼基類似物(例如5-氟尿嘧啶)之外，本文中之術語鹼基類似物亦包括核苷酸及核苷類似物。
有絲***抑制劑可為微管去穩定劑、微管穩定劑或其組合。有絲***抑制劑可選自紫杉烷(taxane)、長春花生物鹼(vinca alkaloid)、埃博黴素(epothilone)或其組合。在具體實施例中，有絲***抑制劑係紫杉烷，例如包括但不限於太平洋紫杉醇、多西他賽(docetaxel)及卡巴他賽(cabaitaxel)。在另一具體實施例中，有絲***抑制劑係長春花生物鹼或其衍生物，例如包括但不限於長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春氟寧(vinflunine)、長春瑞濱、長春胺醇(vincaminol)、長春布寧(vinburnine)、長春內日定(vineridine)及長春地辛(vindesine)。
有絲***抑制劑可選自BT-062、HMN-214、埃雷布林甲磺酸鹽(eribulin mesylate)、長春地辛、EC-1069、EC-1456、EC-531、凡他夫利德(vintafolide)、2-甲氧基***、GTx-230、曲妥珠單抗艾坦辛(trastuzumab emtansine) (T-DM1)、克羅布林(crolibulin)、D1302A-類美登素(maytansinoid)結合物IMGN-529、洛伏珠單抗莫登素(lorvotuzumab mertansine)、SAR-3419、SAR-566658、IMP-03138、托泊替康(topotecan)/長春新鹼組合、BPH-8、福他布林胺丁三醇(fosbretabulin tromethamine)、雌氮芥磷酸鈉、長春新鹼、長春氟甯、長春瑞濱、RX-21101、卡巴他賽、STA-9584、長春鹼、埃博黴素A、帕土匹隆(patupilone)、伊沙匹隆(ixabepilone)、埃博黴素D、太平洋紫杉醇、多西他賽、DJ-927、迪莫利德(discodermolide)、艾榴塞洛素(eleutherobin)及其醫藥上可接受之鹽或其組合。
如本文所用「烷基化劑」係向核酸添加一或多個烷基(Cn Hm ，其中n及m係整數)之物質。在本發明中，烷基化劑係選自由以下組成之群：氮芥、亞硝基脲、磺酸烷基酯、三嗪、次乙亞胺及其組合。氮芥之非限制性實例包括甲基二氯乙基胺(mechlorethamine)、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、苯達莫司汀(bendamustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)、美法侖氟滅乙酯(melphalan flufenamide)及其醫藥上可接受之鹽. 亞硝基脲之非限制性實例包括鏈脲黴素(streptozocin)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)及其醫藥上可接受之鹽。磺酸烷基酯之非限制性實例包括白消安(busulfan)及其醫藥上可接受之鹽。三嗪之非限制性實例包括達卡巴嗪、替莫唑胺(temozolomide)及其醫藥上可接受之鹽。次乙亞胺之非限制性實例包括噻替派(thiotepa)六甲蜜胺(altretamine)及其醫藥上可接受之鹽。其他烷基化劑包括ProLindacTM 、Ac-225 BC-8、ALF-2111、曲磷胺(trofosfamide)、MDX-1203、硫脲基丁腈(thioureidobutyronitrile)、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴衛矛醇(mitolactol)、尼莫司汀(nimustine)、葡磷醯胺(glufosfamide)、HuMax-TAC及PBD ADC組合、BP-C1、曲奧舒凡(treosulfan)、硝呋莫司(nifurtimox)、英丙舒凡甲苯磺酸鹽(improsulfan tosilate)、雷莫司汀(ranimustine)、ND-01、HH-1、22P1G細胞及異環磷醯胺組合、雌氮芥磷酸鹽、潑尼莫司汀(prednimustine)、路濱特丁(lurbinectedin)、曲貝替定(trabectedin)、六甲蜜胺、SGN-CD33A、福莫司汀(fotemustine)、奈達鉑(nedaplatin)、海他鉑(heptaplatin)、阿帕茲醌(apaziquone)、SG-2000、TLK-58747、拉莫司汀(laromustine)、丙卡巴肼(procarbazine)及其醫藥上可接受之鹽。
血管生成抑制劑係抑制心血管生長(血管生成)之物質。一些血管生成抑制劑係內源的且係身體控制之正常部分，且其他血管生成抑制劑係經由醫藥藥物或飲食外源獲得。在至少一個實施例中，血管生成抑制劑包括貝伐珠單抗(bevcizumab)、舒尼替尼(sunitinib)、索拉菲尼(sorafenib)或帕珠帕替尼(pazopatinib)。
基於鉑之抗瘤藥物可選自由以下組成之群：順鉑、卡鉑(Carboplatin)、雙環鉑(Dicycloplatin)、依他鉑(Eptaplatin)、洛鉑(Lobaplatin)、米鉑(Miriplatin)、奈達鉑)、奧沙利鉑(Oxaliplatin)、吡鉑(Picoplatin)及沙鉑(Satraplatin)。
如本文所用，「分子靶向劑」係在投與給個體時干擾單一分子或分子組(較佳參與腫瘤生長及進展之彼等)之功能的物質。本發明之分子靶向劑之非限制性實例包括信號轉導抑制劑、基因表現及其他細胞功能之調節劑、免疫系統調節劑、抗體-藥物偶聯物(ADC)及其組合。
分子靶向劑可選自表皮生長因子受體家族抑制劑(EGFRi)、哺乳動物雷帕黴素(rapamycin)標靶(mTOR)抑制劑、免疫檢查點抑制劑、退行性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑、B細胞淋巴瘤-2 (BCL-2)抑制劑、B-Raf抑制劑、週期蛋白依賴性激酶抑制劑(CDKi) (例如CDK4/CDK6抑制劑)、帕博西尼(palbociclib)、ERK抑制劑、組織蛋白去乙醯酶抑制劑(HDACi)、熱休克蛋白-90抑制劑(HSP90i)、傑納斯(Janus)激酶抑制劑、促***原活化蛋白激酶(MAPK)抑制劑、MEK抑制劑(例如MEK1/MEK2抑制劑)、曲美替尼(trametinib)、聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑、磷酸肌醇3-激酶抑制劑(PI3Ki)、Ras抑制劑、鈉-葡萄糖連接之運輸蛋白(SGLT)抑制劑及其組合。
適宜鈉-葡萄糖連接之轉運蛋白(SGLT)抑制劑(亦稱為鈉依賴性葡萄糖協同轉運蛋白抑制劑)包括鈉/葡萄糖協同轉運蛋白 1 (SGLT1)之抑制劑。
分子靶向劑可選自阿多-曲妥珠單抗艾坦辛(ado-trastuzumab emtansine) (T-DM1)、阿倫單抗(alemtuzumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、伊匹單抗(ipilimumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、帕尼單抗(panitumumab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、利妥昔單抗(rituximab)、托西莫單抗(tositumomab)、131I-托西莫單抗(131I-tositumomab)、曲妥珠單抗、貝倫妥單抗維多汀(brentuximab vedotin)、地尼白介素2 (denileukin diftitox)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、阿西替尼(axitinib)、硼替佐米(bortezomib)、伯舒替尼(bosutinib)、卡博替尼(cabozantinib)、克唑替尼(crizotinib)、卡非佐米(carfilzomib)、達沙替尼(dasatinib)、厄洛替尼、吉非替尼、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、拉帕替尼、尼羅替尼(nilotinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、普納替尼(ponatinib)、瑞格菲尼(regorafenib)、魯索替尼(ruxolitinib)、索拉菲尼、舒尼替尼、托法替尼(tofacitinib)、凡德他尼(vandetanib)、威羅菲尼(vemurafenib)、阿曲諾英(alitretinoin)、貝沙羅汀(bexarotene)、依維莫司(everolimus)、羅米地辛(romidepsin)、替西羅莫司(temsirolimus)、維A酸(tretinoin)、伏立諾他(vorinostat)及其醫藥上可接受之鹽或其組合。分子靶向劑可包括抗體或抗體部分或抗體-藥物偶聯物。
EGFR抑制劑可選自厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼、卡奈替尼(canetinib)、培利替尼(pelitinib)、來那替尼(neratinib)、(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺、曲妥珠單抗、馬吉妥昔單抗(Margetuximab)、帕尼單抗、馬妥珠單抗(matuzumab)、奈昔木單抗(necitumumab)、帕妥珠單抗、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、紮魯木單抗(zalutumumab)、西妥昔單抗、埃克替尼(icotinib)、阿法替尼(afatinib)及其醫藥上可接受之鹽。在一個實施例中，EGFR抑制劑可為基於抗體之EGFR抑制劑，例如西妥昔單抗，且在另一實施例中，其係奈昔木單抗，且在又一實施例中，其係帕尼單抗。分子靶向劑可為抗EGFR家族抗體或包括抗EGFR家族抗體之複合物。抗EGFR家族抗體可為抗HER1抗體、抗HER2抗體或抗HER4抗體。
與HER1、HER2及HER4或其突變體之至少一個基因過度表現或擴增相關之贅瘤可為組織之異常生成，若該組織形成塊，則其通常稱作HER1、HER2、HER4及其突變體中之至少一者過度表現或編碼HER1、HER2、HER4或其突變體之至少一個基因擴增的腫瘤。在一個實施例中，突變體可存在於外顯子18、19、20及21或其任何組合中之任一者中。舉例而言，突變體可為具有外顯子19缺失、T790M取代、L828R取代或其組合之HER1。在另一實施例中，突變可在HER2外顯子20，例如外顯子20***突變。在另一實施例中，在外顯子19或20或二者中可具有一或多個突變。舉例而言，一或多個EGFR外顯子20突變包含胺基酸763- 778之間之3-18個核苷酸的一或多個點突變、***及/或缺失。
在其他實施例中，個體經測定在一或多個選自由以下組成之群殘基處具有2、3或4個EGFR外顯子20突變：A763、A767、S768、V769、D770、N771、P772及H773。在另一實施例中，個體可經測定在殘基C797處不具有EGFR突變。在一些實施例中，一或多個EGFR突變包括外顯子20中A763、A767、S768、V769、D770、N771、P772及H773處之取代及/或缺失。在一些實施例中，一或多個外顯子20突變係選自由以下組成之群：A763insFQEA、A767insASV、S768dupSVD、V769insASV、D770insSVD、D770insNPG、H773insNPH、N771del insGY、N771del insFH及N771dupNPH。
在某些實施例中，個體之基因體樣品可來自唾液、血液、尿液、正常組織或腫瘤組織。在特定態樣中，藉由核酸測序(例如腫瘤組織或來自血漿之循環游離DNA之DNA測序)或PCR分析確定EGFR外顯子20突變之存在。
其他實施例提供治療患者之癌症之方法，其包含向個體投與有效量之波齊替尼及次要細胞毒性劑，其中個體經測定以具有一或多個外顯子19或外顯子20突變。
如本文所用，「過度表現」指示蛋白質以高於正常細胞之程度表現。表現量可使用免疫組織化學、螢光原位雜交(FISH)或顯色原位雜交(CISH)來量測。贅瘤可為肺癌(包括非小細胞肺癌)、乳癌、胃癌、結腸癌、胰臟癌、***癌、骨髓瘤、頭頸癌、卵巢癌、食道癌或轉移性細胞癌。
個體可為哺乳動物。哺乳動物可為人類。
投與治療有效量之本發明組合相對於個別組分化合物之有利之處在於，在與個別投與治療有效量之組分化合物相比時，組合將提供以下改良性質中之一或多者：i) 比活性最大之單一藥劑大之抗癌效應，ii) 協同或高度協同抗癌活性，iii) 提供增強之抗癌活性且具有減少之副作用特性之投藥方案，iv) 毒性效應特性減少，v) 治療窗增加，vi) 組分化合物中之一者或二者之生物利用度增加，或vii) 相對於個別組分化合物之細胞凋亡增加。
本發明化合物可含有一或多個手性原子，或可原本能夠以兩種鏡像異構物形式存在。因此，本發明化合物包括鏡像異構物之混合物以及純化鏡像異構物或鏡像異構富集之混合物。此外，於本文中應理解，術語「波齊替尼」、「細胞毒性劑」及「分子靶向劑」中之每一者涵蓋化合物之所有密切相關形式，稱作可適於該情形。例如，對於本文中之術語「波齊替尼」、「細胞毒性劑」及「分子靶向劑」中之每一者，範圍內包括所有互變異構物及互變異構物之混合物，以及其醫藥上可接受之溶劑合物及/或鹽。所涵蓋範圍之此原理不僅適用於恰好術語「細胞毒性劑」及「分子靶向劑」，而且適用於屬由該兩個術語定義之組之藥物之任何特定成員。舉例而言，本文所用之術語「順鉑」涵蓋所有其互變異構物及互變異構物之混合物、以及其醫藥上可接受之溶劑合物及/或鹽，恰好與當與波齊替尼組合時術語「細胞毒性劑」之含義相同。
本發明化合物可形成溶劑合物，其應理解為由溶質(在本發明中，溶質可為波齊替尼或其鹽、、細胞毒性劑或其鹽及/或分子靶向劑或其鹽)及溶劑形成之可變化學計量之複合物。用於本發明目的之該等溶劑可能不會干擾溶質之生物活性。適宜溶劑之實例包括(但不限於)水、甲醇、二甲亞碸、乙醇及乙酸。適宜地，所用溶劑係醫藥上可接受之溶劑。適宜地，所用溶劑係水。
本發明化合物之醫藥上可接受之鹽係由熟習此項技術者容易地製備。
在一個實施例中，至少一種細胞毒性劑係選自由以下組成之群：紫杉烷、鹼基類似物、基於鉑之抗瘤劑及長春花生物鹼抗瘤劑及芳香酶抑制劑。在至少一個實施例中，芳香酶抑制劑包括來曲唑及阿那曲唑(anastrozole)。
在另一實施例中，至少一種分子靶向劑係選自由以下組成之群：表皮生長因子受體(EGFR)家族抑制劑及哺乳動物雷帕黴素標靶(mTOR)抑制劑，例如依維莫司、替西羅莫司及西羅莫司(sirolimus)。
在具體實施例中，組合包含波齊替尼及抗EGFR家族抗體。在另一具體實施例中，組合包含波齊替尼及紫杉烷。在又一具體實施例中，組合包含波齊替尼及鹼基類似物。在再一具體實施例中，組合包含波齊替尼及基於鉑之抗瘤藥物。在再一具體實施例中，組合包含波齊替尼及長春花生物鹼。
在一個實施例中，組合可包括波齊替尼及抗EGFR家族抗體。抗EGFR家族抗體可為曲妥珠單抗、西妥昔單抗、馬吉妥昔單抗、馬妥珠單抗、帕尼單抗、奈昔木單抗或帕妥珠單抗。組合之實例可為波齊替尼及曲妥珠單抗；或波齊替尼及西妥昔單抗。波齊替尼可呈鹽酸鹽形式。組合可進一步包括細胞毒性劑。細胞毒性劑可為有絲***抑制劑。有絲***抑制劑可為紫杉烷、長春花生物鹼、埃博黴素或其組合。長春花生物鹼可為至少一種選自由以下組成之群之藥物：長春鹼、長春新鹼、長春地辛及長春瑞濱。組合之實例可包括波齊替尼及曲妥珠單抗及長春瑞濱。長春瑞濱可呈注射形式。紫杉烷可為太平洋紫杉醇或多西他賽。組合之實例可包括波齊替尼及西妥昔單抗及太平洋紫杉醇。太平洋紫杉醇可呈注射形式。
波齊替尼可以0.1 mg至50 mg之量投與。曲妥珠單抗可以0.5 mg至10 mg / kg體重之量投與。西妥昔單抗可以100 mg/m2 至500 mg/m2 體表面積之量投與。
長春瑞濱可以0.5 mg/m2 至50 mg/m2 體表面積之量投與。此外，太平洋紫杉醇可以100 mg/m2 至300 mg/m2 體表面積之量投與。
以商標名HerceptinTM 銷售之曲妥珠單抗尤其係用於治療乳癌之單株抗體。具體而言，其用於HER2受體陽性之乳癌。曲妥珠單抗係藉由緩慢注射至靜脈中且僅在皮膚下注射來給予。
西妥昔單抗係用於治療轉移性結腸直腸癌、轉移性非小細胞肺癌及頭頸癌之表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑。西妥昔單抗係藉由靜脈內輸注給予之嵌合(小鼠/人類)單株抗體，其以商標名ErbituxTM 在美國及加拿大由藥物公司Bristol-Myers Squibb分發且在美國及加拿大以外由藥物公司Merck KGaA分發。在日本，Merck KGaA、Bristol-Myers Squibb及Eli Lilly具有共同分發。
以商標名TaxolTM 銷售之太平洋紫杉醇(PTX)尤其係用於治療多種類型之癌症之化學療法藥劑。此癌症包括卵巢癌、乳癌、肺癌、卡波西肉瘤、子宮頸癌及胰臟癌。其係藉由注射至靜脈中來給予。
在一個實施例中，組合可包括波齊替尼及有絲***抑制劑。有絲***抑制劑可選自BT-062、HMN-214、埃雷布林甲磺酸鹽、長春地辛、EC-1069、EC-1456、EC-531、凡他夫利德、2-甲氧基***、GTx-230、曲妥珠單抗艾坦辛(T-DM1)、克羅布林、D1302A-類美登素結合物、IMGN-529、洛伏珠單抗莫登素、SAR-3419、SAR-566658、IMP-03138、托泊替康/長春新鹼組合、BPH-8、福他布林胺丁三醇、雌氮芥磷酸鈉、長春新鹼、長春氟甯、長春瑞濱、RX-21101、卡巴他賽、STA-9584、長春鹼、埃博黴素A、帕土匹隆、伊沙匹隆、埃博黴素D、太平洋紫杉醇、多西他賽、DJ-927、迪莫利德、艾榴塞洛素及其醫藥上可接受之鹽或其組合。組合之實例可包括波齊替尼及紫杉烷、長春花生物鹼或其組合。長春花生物鹼可為至少一種選自由以下組成之群之藥物：長春鹼、長春新鹼、長春地辛及長春瑞濱。紫杉烷可為太平洋紫杉醇或多西他賽。組合之實例可包括波齊替尼及太平洋紫杉醇；或波齊替尼及長春瑞濱。贅瘤可為Her2過度表現之乳癌。
在另一實施例中，組合可包括波齊替尼及有絲***抑制劑，例如太平洋紫杉醇。在另一實施例中，細胞毒性劑可為EGFR抑制劑，例如Raf抑制劑、RAS抑制劑、MEK抑制劑、MAPK抑制劑或ERK抑制劑，其與單獨波齊替尼或波齊替尼及第二細胞毒性劑組合。.
波齊替尼可以0.1 mg至50 mg之量投與。此外，長春瑞濱可以0.5 mg/m2 至50 mg/m2 體表面積之量投與。此外，太平洋紫杉醇可以100 mg/m2 至300 mg/m2 體表面積之量投與。
以商標名NavelbineTM 銷售之長春瑞濱(NVB)尤其係用於治療多種類型之癌症之化學療法藥劑。此癌症包括乳癌及非小細胞肺癌。其係藉由注射至靜脈中或藉由口來給予。長春瑞濱屬藥劑之長春花生物鹼家族。據信其藉由破壞微管之正常功能且藉此停止細胞***而起作用。
在一個實施例中，組合可包括波齊替尼及mTOR抑制劑、及AKT及/或P13k系統抑制劑。mTOR抑制劑可選自佐他莫司(zotarolimus)、烏米莫司(umirolimus)、替西羅莫司、西羅莫司、西羅莫司NanoCrystalTM 、西羅莫司TransDermTM 、西羅莫司-PNP、依維莫司、拜爾莫司A9 (biolimus A9)、地磷莫司、雷帕黴素、TCD-10023、DE-109、MS-R001、MS-R002、MS-R003、Perceiva、XL-765、奎納克林(quinacrine)、PKI-587、PF-04691502、GDC-0980、達托裡昔布(dactolisib)、CC-223、PWT-33597、P-7170、LY-3023414、INK-128、GDC-0084、DS-7423、DS-3078、CC-115、CBLC-137、AZD-2014、X-480、X-414、EC-0371、VS-5584、PQR-401、PQR-316、PQR-311、PQR-309、PF-06465603、NV-128、nPT-MTOR、BC-210、WAY-600、WYE-354、WYE-687、LOR-220、HMPL-518、GNE-317、EC-0565、CC-214、ABTL-0812及其醫藥上可接受之鹽或其組合。組合之實例可包括波齊替尼及雷帕黴素。雷帕黴素可呈注射形式。雷帕黴素(亦稱為西羅莫司)係由細菌吸水鏈黴菌(Streptomyces hygroscopicus )產生之化合物。
波齊替尼可以0.1 mg至50 mg之量投與。此外，雷帕黴素可以0.5 mg/m2 至10 mg/m2 體表面積之量投與。
在一個實施例中，組合可包括波齊替尼及抗代謝物。抗代謝物可選自由以下組成之群：卡培他濱、5-氟尿嘧啶、吉西他濱、培美曲塞、胺甲喋呤、6-巰嘌呤、克拉屈濱、阿糖胞苷、去氧氟尿苷、氟尿苷、氟達拉濱、羥基脲、達卡巴嗪、羥基脲及天冬醯胺酶。組合之實例可包括波齊替尼及5-氟尿嘧啶。5-氟尿嘧啶可呈注射形式。
波齊替尼可以0.1 mg至50 mg之量投與。5-氟尿嘧啶可以100 mg/m2 至3,000 mg/m2 體表面積之量投與。
以商標名AdrucilTM 銷售之氟尿嘧啶(5-FU)尤其係用於治療癌症之藥劑。藉由注射至靜脈中，其用於結腸癌、食道癌、胃癌、胰臟癌、乳癌及子宮頸癌。作為乳霜，其用於基底細胞癌。氟尿嘧啶屬藥劑之抗代謝物及嘧啶類似物家族。其如何工作並不完全清楚，但據信其涉及阻斷胸腺嘧啶核苷酸合酶之作用且因此停止DNA之產生。
在一個實施例中，組合可包括波齊替尼及基於鉑之抗瘤藥物。基於鉑之抗瘤藥物可選自由以下組成之群：順鉑、卡鉑、雙環鉑、依他鉑、洛鉑、米鉑、奈達鉑、奧沙利鉑、吡鉑及沙鉑。組合之實例可包括波齊替尼及順鉑。順鉑可呈注射形式。
波齊替尼可以0.1 mg至50 mg之量投與。順鉑可以1 mg/m2 至100 mg/m2 體表面積之量投與。
順鉑係用於治療多種癌症之化學療法藥劑。此癌症包括睪丸癌、卵巢癌、子宮頸癌、乳癌、膀胱癌、頭頸癌、食道癌、肺癌、間皮瘤、腦瘤及神經胚細胞瘤。其係藉由注射至靜脈中來使用。順鉑屬藥劑之基於鉑之抗瘤家族。其部分藉由結合至DNA及抑制DNA複製而起作用。
組合可進一步包括至少一種醫藥上可接受之載劑。在與調配物之其他成分相容、能夠醫藥調配且對其接受者無害之意義上，載劑必須為可接受的。根據本發明之另一態樣，亦提供一種製備醫藥調配物之方法，其包括混合藥物組合(波齊替尼或其醫藥上可接受之溶劑合物或其鹽與細胞毒性劑及/或分子靶向劑組合，該細胞毒性劑及/或分子靶向劑涵蓋其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物)與一或多種醫藥上可接受之載劑。如上文所示，所用醫藥組合之該等要素可以各別醫藥組合物呈遞或一起調配於一種醫藥調配物中。
可以每單位劑量含有預定量活性成分之單位劑型呈遞醫藥調配物。如熟習此項技術者所知，每劑量活性成分之量將取決於所治療之病況、投與途徑，及患者之年齡、體重及狀況。較佳單位劑量調配物為含有活性成分之每日劑量或分劑量或其適當分數者。此外，該等醫藥調配物可藉由醫藥技術中熟知之任一方法製備。
波齊替尼與細胞毒性劑及/或分子靶向劑組合可藉由任何適當途徑投與。適宜途徑包括經口、經直腸、經鼻、經局部(包括經頰及舌下)、***及非經腸(包括皮下、肌內、靜脈內、皮內、鞘內及硬膜外)。應瞭解，較佳途徑可隨著例如組合物接受者之病況及欲治療之癌症而變。亦應瞭解，所投與各藥劑可藉由相同或不同途徑投與，且所有組分化合物可在一種醫藥組合物/調配物中複合在一起。適宜地，所有組分化合物係在各別醫藥組合物中投與。
本發明之化合物或組合納入便利劑型(例如膠囊、錠劑或可注射製劑)中。採用固體或液體醫藥載劑。固體載劑包括澱粉、乳糖、硫酸鈣二水合物、白土、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、***樹膠、硬脂酸鎂及硬脂酸。液體載劑包括糖漿、花生油、橄欖油、鹽水及水。類似地，載劑可包括單獨或具有蠟之延長釋放材料，例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。固體載劑之量寬泛地變化，但適宜地，可為約25 mg至約1 g/劑量單位。當使用液體載劑時，製劑將適宜地呈糖漿、酏劑、乳液、軟明膠膠囊、無菌可注射液體(例如安瓿)或水性或非水性液體懸浮液形式。
例如，對於呈錠劑或膠囊形式之經口投與，活性藥物組分可與經口、無毒醫藥上可接受之惰性載劑(例如乙醇、甘油、水及諸如此類)組合。粉劑可藉由將化合物粉碎至適宜微細大小及與類似粉碎之醫藥載劑(例如可食用碳水化合物，例如澱粉或甘露醇)來製備。亦可存在矯味劑、防腐劑、分散劑及著色劑中之一或多者。
應理解，除了上文提及之成分外，調配物亦可包括考慮所述調配物之類型業內習用之其他試劑，例如適於經口投與之彼等可包括矯味劑。
在另一態樣中，在方案中向人類同時或連續投與治療有效量之本發明組合(波齊替尼或其醫藥上可接受之溶劑合物或鹽與細胞毒性劑或其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物及/或分子靶向劑或其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物之組合)。通常，本發明投與試劑之治療有效量將取決於多個因素，包括(例如)個體之年齡及體重、需要治療之精確病況、病況之嚴重程度、調配物之性質及投與途徑。最後，治療有效量將由主治醫師決定。
適宜地，本發明係關於治療與係野生型或突變體之HER1、HER2及HER4之至少一個基因過度表現或擴增相關的贅瘤。此包括對於HER1、HER2及HER4中之一者為野生型且對HER1、HER2及HER4中之二者為突變體、對於HER1、HER2及HER4中之二者為野生型且對於HER1、HER2及HER4中之一者為突變體且對於所有HER1、HER2及HER4為突變體的患者。
如本文所用術語「野生型」在業內應理解為係指在無遺傳修飾之天然群體中出現之多肽或多核苷酸序列。如業內亦應理解，「突變體」包括與野生型多肽或多核苷酸中發現之相應胺基酸或核酸相比，分別胺基酸或核酸具有至少一個修飾之多肽或多核苷酸序列。術語突變體中包括單核苷酸多型性(SNP)，其中與最普遍發現之(野生型)核酸鏈相比，在核酸鏈之序列中存在單一鹼基對差異。藉由已知方法鑑別對於HER1、HER2或HER4為野生型或突變體或具有HER1、HER2或HER4基因之擴增或具有HER1、HER2或HER4蛋白之過度表現的贅瘤(包括癌症)。
舉例而言，野生型或突變體HER1、HER2及HER4腫瘤細胞可藉由DNA擴增及測序技術、DNA及RNA檢測技術(分別包括但不限於北方及西方印跡)及/或各種生物晶片及陣列技術或原位雜交來鑑別。野生型及突變體多肽可藉由多種技術(包括但不限於免疫診斷技術，例如ELISA、西方印跡或免疫細胞化學)來檢測。
根據另一實施例，提供組合藥物在製備一或多種藥劑中之用途，該(等)藥劑用於治療個體中與HER1、HER2及HER4或HER1、HER2或HER4之突變體之至少一個基因過度表現或擴增相關的贅瘤。
根據另一實施例，提供治療個體之與HER1、HER2或HER4或HER1、HER2或HER4之突變體過度表現或擴增相關的贅瘤之方法，該方法包括投與活性成分之組合，其包括治療有效量之波齊替尼及選自由細胞毒性劑及分子靶向劑組成之群中之至少一者。關於該組合及與HER1、HER2或HER4或HER1、HER2或HER4之突變體過度表現或擴增相關的贅瘤之說明係與上文說明中之定義相同。
在具體實施例中，贅瘤係選自由以下組成之群： (i) 攜帶一或多個選自L858R取代、T790M取代及/或外顯子19缺失之EGFR突變的非小細胞肺癌； (ii) HER1及/或HER2過度表現之***受體陰性乳癌； (iii) HER2表現但不過度表現之***受體-及助孕酮受體雙陽性乳癌； (iv) HER2過度表現之曲妥珠單抗抗性乳癌； (v) 關於HER2、助孕酮受體及***受體呈三陰性之HER1過度表現乳癌； (vi) HER2過度表現之食道癌； (vii) HER2過度表現之胃癌； (viii) 攜帶一或多個EGFR突變之非小細胞肺，包含胺基酸763- 778之間之3-18個核苷酸之一或多個點突變、***及/或缺失，或在一或多個選自由以下組成之群之殘基處具有2、3或4個EGFR外顯子20突變：A763、A767、S768、V769、D770、N771、P772及H773，及/或在殘基C797處無EGFR突變。 (ix) 攜帶一或多個外顯子20突變之非小細胞肺癌，該等突變係選自由以下組成之群：A763insFQEA、A767insASV、S768dupSVD、V769insASV、D770insSVD、D770insNPG、H773insNPH、N771del insGY、N771del insFH及N771dupNPH。
在又一具體實施例中，組合及欲治療之贅瘤係選自由以下組成之群： (1) 波齊替尼及太平洋紫杉醇，其用於治療 (a) 攜帶L858R取代、T790M取代及/或外顯子19缺失之EGFR突變的非小細胞肺癌， (b) HER2過度表現之***受體陰性乳癌，或 (c) HER2過度表現之曲妥珠單抗抗性乳癌； (2) 波齊替尼及順鉑，其用於治療 (a) 攜帶L858R取代、T790M取代及/或外顯子19缺失之EGFR突變的非小細胞肺癌， (b) HER2過度表現之***受體陰性乳癌，或 (c) HER2過度表現之曲妥珠單抗抗性乳癌； (3) 波齊替尼及5-氟尿嘧啶，其用於治療 (a) HER2過度表現之***受體陰性乳癌， (b) HER2過度表現之曲妥珠單抗抗性乳癌；或 (c) HER2過度表現之食道癌； (4) 波齊替尼及西妥昔單抗，其用於治療攜帶L858R及T790M之EGFR取代且HER1過度表現的非小細胞肺癌； (5) 波齊替尼及曲妥珠單抗，其用於治療 (a) HER2過度表現之曲妥珠單抗抗性乳癌，或 (b) HER2過度表現之胃癌；及 (6) 波齊替尼及長春瑞濱，其用於治療 (a) HER2過度表現之***受體陰性乳癌， (b) HER2過度表現之***受體-及助孕酮受體雙陽性及曲妥珠單抗抗性乳癌， (c) 關於於HER1及HER2過度表現呈雙陰性之***受體及助孕酮受體雙陽性乳癌，或 (d) 關於HER2、***受體及助孕酮受體呈三陰性之HER1過度表現乳癌
本文亦涵蓋使用本發明組合治療癌症之方法，其中藥物組合之成分藥物以前藥形式投與。本發明化合物之醫藥上可接受之前藥可由熟習此項技術者容易地製備。
當提及給藥方案時，術語「天」、「每天」及諸如此類係指在一個日曆天內之時間，其在午夜開始並在下一個午夜結束。
如本文所用之術語「治療」及其衍生物意指對有需要之患者治療有效之方案。在提及特定病況時，治療意指：(1)改善或防止病況之一或多種生物學表現之狀況，(2)干擾(a)生物級聯中導致或負責該病況之一或多個點，或(b)病況之一或多種生物學表現，(3)緩和一或多種症狀、與其病況或治療相關之效應或副作用，或(4)減緩病況或一或多種病況之生物學表現之進展。由此，亦涵蓋預防性療法。熟習此項技術者將瞭解「預防」並非絕對術語。在醫學中，「預防」應理解為係指藥物之預防性投與以基本上減少病況或其生物學表現之可能性或嚴重程度、或延遲該病況或其生物學表現之發作。例如，當個體被認為處於發生癌症之高風險時，例如當個體具有強烈的癌症家族史時或當個體已經暴露於致癌物時，預防性療法係適當的。
如本文所用術語「有效量」係指藥物或醫藥劑將引發正由(例如)研究人員或臨床醫師尋求之組織、系統、動物或人類之生物或醫學反應的量。另外，術語「治療有效量」意指如下任一量：與未接受該量之相應個體相比，該量引起疾病、病症或副效應之經改良治療、治癒、預防或改善或疾病或病症之進展速率之降低。該術語在其範疇內亦包括可有效地增強正常生理功能之量。
如本文所用術語「組合」意指同時投與或任何單獨依序方式投與治療有效量之成分藥物(波齊替尼與細胞毒性劑及/或分子靶向劑之組合)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。較佳地，若投與不同時，則化合物在彼此接近之時間內投與。此外，若化合物在相同劑型中投與，則無關緊要，即一種化合物可局部投與且另一化合物可經口投與。適宜地，兩種化合物皆經口投與。
適宜地，本發明之組合在「指定時段」內投與。
如本文所用術語「指定時段」及其衍生物意指本發明組合之一種成分藥物與另一成分藥物之投與之間之時間間隔。除非另有定義，否則指定時段可包括同時投與。在雙成分藥物組合之實施例中，當本發明之兩種化合物每天投與一次時，指定時段係指在一天內以相關之順序投與波齊替尼及另一者之時間。當本發明之一種或兩種化合物每天投與超過一次時，基於特定日之每一化合物之第一次投與來計算指定時段。在計算指定時段時，不考慮在特定日期間首次投與之後之本發明化合物之所有投與。
適宜地，若化合物在「指定時段」內投與而非同時投與，則其皆在彼此約24、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1小時內投與 - 在此情形下，指定時段將為約24、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1小時。如本文所用，對於雙成分藥物組合之實施例，波齊替尼與另一成分藥物間隔小於約45分鐘投與被認為係同時投與。
適宜地，當本發明之組合投與「指定時段」時，化合物將共投與「持續時間」。
如本文所用術語「持續時間」及其衍生物意指本發明之兩種化合物皆在「指定時段」內投與指示連續天數，視情況之後連續多天僅投與一種組分化合物。
關於「指定時段」投與：
適宜地，在療程期間，兩種化合物將在至少1、2、3、5、7、14或30天之指定時段內投與—在此情形下，持續時間將為至少1、2、3、5、7、14或30天。當在療程期間，兩種化合物在指定時段內投與超過30天時，治療被認為係慢性治療且將繼續直至改變事件(例如癌症狀態之重新評價或患者之病況之改變)保證對方案進行修改。
進一步關於「指定時段」投與：
適宜地，在療程期間，對於兩種成分藥物組合之實施例，兩種成分藥物將在指定時段內投與至少1天，之後投與單獨波齊替尼達至少1、2、3、4、5、6或7天—在此情形下，持續時間將為至少2、3、4、5、6、7或8天；適宜地，在療程期間，兩種化合物將在指定時段內投與至少連續2天，之後投與單獨波齊替尼達至少1天、連續2、3、4、5、6或7天—在此情形下，持續時間將為至少3、4、5、6、7、8或9天；適宜地，在療程期間，兩種化合物將在指定時段內投與至少連續3天，之後投與單獨波齊替尼達至少1天、連續2、3、4、5、6或7天—在此情形下，持續時間將為至少4、5、6、7、8、9或10天；適宜地，在療程期間，兩種化合物將在指定時段內投與至少連續4天，之後投與單獨波齊替尼達至少1天、連續2、3、4或7天—在此情形下，持續時間將為至少5、6、7、8或11天；適宜地，在療程期間，兩種化合物將在指定時段內投與至少連續5天，之後投與單獨波齊替尼達至少1天、連續2、3、4或5天—在此情形下，持續時間將為至少6、7、8、9或10天。適宜地，在療程期間，兩種化合物將在指定時段內投與連續1至3天，之後投與單獨波齊替尼達連續3至7天。
適宜地，在療程期間，兩種化合物將在指定時段內投與連續3至6天，之後投與單獨波齊替尼達連續1至4天。適宜地，在療程期間，兩種化合物將在指定時段內投與連續2天，之後投與單獨波齊替尼達連續3至7天。適宜地，在療程期間，兩種化合物將在指定時段內在7天時段內投與1至3天，且在7天時段之其他天期間，將單獨投與波齊替尼。適宜地，在療程期間，兩種化合物將在指定時段內在7天時段內投與2天，且在7天時段之其他天期間，將單獨投與波齊替尼。
進一步關於「指定時段」投與：
適宜地，在療程期間，對於兩種成分藥物組合之實施例，兩種化合物將在指定時段內投與至少1天，之後投與單獨另一成分藥物達至少1、2、3、4、5、6或7天—在此情形下，持續時間將為至少2、3、4、5、6、7或8天；適宜地，在療程期間，兩種化合物將在指定時段內投與至少連續2天，之後投與單獨另一成分藥物達至少1天、連續2、3、4、5、6或7天—在此情形下，持續時間將為至少3、4、5、6、7、8或9天；適宜地，在療程期間，兩種化合物將在指定時段內投與至少連續3天，之後投與單獨另一成分藥物達至少1天、連續2、3、4、5、6或7天—在此情形下，持續時間將為至少4、5、6、7、8、9或10天；適宜地，在療程期間，兩種化合物將在指定時段內投與至少連續4天，之後投與單獨另一成分藥物達至少1天、連續2、3、4或7天—在此情形下，持續時間將為至少5、6、7、8或11天；適宜地，在療程期間，兩種化合物將在指定時段內投與至少連續5天，之後投與單獨另一成分藥物達至少1天、連續2、3、4或5天—在此情形下，持續時間將為至少6、7、8、9或10天。適宜地，在療程期間，兩種化合物將在指定時段內投與連續1至3天，之後投與單獨另一成分藥物達連續3至7天。適宜地，在療程期間，兩種化合物將在指定時段內投與連續3至6天，之後投與單獨另一成分藥物達連續1至4天。適宜地，在療程期間，兩種化合物將在指定時段內投與連續2天，之後投與單獨另一成分藥物達連續3至7天。適宜地，在療程期間，兩種化合物將在指定時段內在7天時段內投與1至3天，且在7天時段之其他天期間，將單獨投與另一成分藥物。適宜地，在療程期間，兩種化合物將在指定時段內在7天時段內投與2天，且在7天時段之其他天期間，將單獨投與另一成分藥物。
進一步關於「指定時段」投與：
適宜地，在療程期間，對於兩種成分藥物組合之實施例，波齊替尼及另一成分藥物將在指定時段內在7天時段內投與1至3天，且在7天時段之其他天期間，將單獨投與波齊替尼。適宜地，將此7天方案重複2個週期或14天；適宜地4個週期或28天；適宜地連續投與。
適宜地，在療程期間，對於兩種成分藥物組合之實施例，波齊替尼及另一成分藥物將在指定時段內在7天時段內投與1至3天，且在7天時段之其他天期間，將單獨投與另一成分藥物。適宜地，將此7天方案重複2個週期或14天；適宜地4個週期或28天；適宜地連續投與。
適宜地，在療程期間，對於兩種成分藥物組合之實施例，波齊替尼及另一成分藥物將在指定時段內在14天時段內投與1至5天，且在14天時段之其他天期間，將單獨投與波齊替尼。適宜地，將此14天方案重複2個週期或28天；適宜地連續投與。
適宜地，在療程期間，對於兩種成分藥物組合之實施例，波齊替尼及另一成分藥物將在指定時段內在14天時段內投與1至5天，且在14天時段之其他天期間，將單獨投與另一成分藥物。適宜地，將此14天方案重複2個週期或28天；適宜地連續投與。
適宜地，若化合物不在「指定時段」期間投與，則其依序投與。如本文所用術語「依序投與」意指(例如)對於兩種成分藥物組合之實施例，波齊替尼及另一成分藥物中之一者投與1天或連續更多天，且波齊替尼及另一成分藥物中之另一者依序投與1天或連續更多天。除非另有定義，否則在兩種成分藥物組合之情形中，「依序投與」及在本文所述之所有投藥方案中不必在治療開始時開始並在治療結束時終止，僅需要在治療過程期間之某一時刻投與波齊替尼及另一成分藥物中之一者、之後投與另一者，或實施所指示投藥方案。本文亦涵蓋在波齊替尼及另一成分藥物中之一者與另一者之依序投與之間利用之藥物假期。如本文所用，藥物假期係在依序投與波齊替尼及另一成分藥物中之一者之後及在投與另一者之前之天數時段，其中波齊替尼及另一成分藥物皆不投與。適宜地，藥物假期將為選自以下之天數之時段：1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天及14天。
關於依序投與：
適宜地，例如對於兩種成分藥物組合之實施例，波齊替尼及另一成分藥物中之一者投與連續1至30天，之後係可選藥物假期，之後投與另一者達連續1至30天。
適宜地，例如對於兩種成分藥物組合之實施例，在順序中首先投與另一成分藥物，之後係可選藥物假期，之後投與波齊替尼。
適宜地，在順序中首先投與波齊替尼，之後係可選藥物假期，之後投與另一成分藥物。
應理解，「指定時段」投與及「依序」投與之後可為一或多個重複投藥週期，或之後可為交替投藥方案，且藥物假期可在重複投藥或交替投藥方案之前。
適宜地，作為本發明之組合之部分投與之波齊替尼的量將為選自約0.1 mg至約50 mg之量；適宜地，該量將選自約0.5 mg至約50 mg；適宜地，該量將選自約1 mg至約50 mg；適宜地，該量將選自約5 mg至約50 mg；適宜地，該量將選自約1 mg至約30 mg；適宜地，該量將選自約5 mg至約20 mg；適宜地，該量將選自約1 mg至約10 mg；適宜地，該量將選自約0.1 mg至約5 mg；適宜地，該量將為1 mg，適宜地，該量將為5 mg，適宜地，該量將為10 mg，適宜地，該量將為20 mg，適宜地，該量將為30 mg；適宜地，該量將為50 mg。因此，作為本發明之組合之部分投與之波齊替尼的量將為選自約0.1 mg至約50 mg之量。舉例而言，作為本發明之組合之部分投與之波齊替尼的量適宜地選自1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、30 mg及50 mg。適宜地，選擇量之波齊替尼係在一或多個錠劑中每天投與1至4次。適宜地，選擇量之波齊替尼係在一或多個錠劑中每天投與兩次。適宜地，選擇量之波齊替尼係在一或多個錠劑中每天投與一次。適宜地，波齊替尼之投與將以速效劑量(loading dose)開始。適宜地，速效劑量將為2至100倍維持劑量之量；適宜地2至10倍；適宜地2至5倍；適宜地2倍；適宜地3倍；適宜地4倍；適宜地5倍。適宜地，速效劑量將投與1至7天；適宜地1至5天；適宜地1至3天；適宜地1天；適宜地2天；適宜地3天，之後係維持劑量方案。
適宜地，並非作為本發明之組合之部分投與之波齊替尼的第二成分藥物之量將為選自約0.1 mg至約3,500 mg/m2 、約0.5 mg至約3,500 mg/m2 之量；適宜地，該量將選自約1.0 mg至約3,500 mg/m2 ；適宜地，該量將選自約10.0 mg至約3,500 mg/m2 ；適宜地，該量將選自約50.0 mg至約3,500 mg/m2 ；適宜地，該量將選自約100.0 mg至約3,500 mg/m2 ；適宜地，該量將選自約100.0 mg至約3,000 mg/m2 ；適宜地，該量將選自約0.1 mg至約20 mg/m2 ；適宜地，該量將選自約0.5 mg至約10 mg/m2 ；適宜地，該量將選自約0.5 mg至約10 mg/kg；適宜地，該量將選自約0.5 mg至約50 mg/m2 ；適宜地，該量將選自約50 mg至約1,000 mg/m2 ；適宜地，該量將選自約100 mg至約500 mg/m2 ；適宜地，該量將選自約100 mg至約300 mg/m2 ；適宜地，選擇量之不為波齊替尼之第二成分藥物每天投與1至4次。適宜地，選擇量之第二成分藥物每天投與1至4次。
如本文所用，波齊替尼及其他成分藥物指定之所有量皆指示為每劑量之游離或非鹽化及非溶劑化化合物之投與量。
因此，本發明進一步提供醫藥組合物，其包括波齊替尼及其他成分藥物及一或多種醫藥上可接受之載劑。
根據另一實施例，提供治療個體與HER1、HER2或HER4或HER1、HER2或HER4之突變體過度表現或擴增相關贅瘤之套組，該套組包括第一部分及第二部分，其中第一部分包括波齊替尼，且第二部分包括至少一種選自由細胞毒性劑及分子靶向劑組成之群之活性成分。套組亦可進一步包含包裝插頁，該包裝插頁包含用於治療個體與HER1、HER2或HER4或其突變體過度表現或擴增相關贅瘤的說明書。
波齊替尼、細胞毒性劑及分子靶向劑之說明及表達「HER1、HER2或HER4，或HER1、HER2或HER4之突變體」及「過度表現」與如上述說明中定義相同。
本文所用術語「組合套組」意指用於投與藥物之一或多種醫藥組合物。舉例而言，波齊替尼或其醫藥上可接受之溶劑合物及/或鹽與至少一種選自細胞毒性劑及分子靶向劑(亦包括細胞毒性劑及分子靶向劑之醫藥上可接受之鹽或溶劑合物)聯合。當該等化合物可同時投與時，該等化合物中之至少二者可於單一醫藥組合物中(例如錠劑)。當化合物不同時投與時，該組合套組將含有波齊替尼及其他成分藥物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物在各別醫藥組合物中。組合套組可包含波齊替尼及其他成分藥物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物在各別醫藥組合物中於單一包裝中或在各別醫藥組合物中於各別包裝中。
在組合套組中，該等組分可以適合依序、分開及/或同時投與之形式提供。
「組合套組」亦可提供說明書，諸如劑量及投與說明書。該等劑量及投與說明書可為例如由藥物產品標籤提供給醫生之種類，或可為醫生提供之種類，例如給患者之說明書。
根據另一實施例，闡述一種治療有需要之個體與HER1、HER2或HER4或HER1、HER2或HER4之突變體過度表現或擴增相關贅瘤之方法，其中在投與本文所述適宜組合療法之前，測定個體之EGFR (例如HER1、HER2、HER4)之基因型及/或表型狀態。在另一實施例中，個體之HER1、HER2及HER4之該狀態可藉由適宜免疫組織化學或原位再雜交方法來測定。在另一實施例中，本發明亦提供治療處於發生與HER1、HER2或HER4或HER1、HER2或HER4之突變體過度表現或擴增相關之病況的風險下的人類患者之方法，其係藉由以下來達成：首先測定該人類患者個體對HER1、HER2或HER4突變之傾向性及然後投與本文所述治療有效組合。
現在將參照以下實例更詳細地闡述一或多個實施例。然而，該等實例並不意欲限制一或多個實施例之範圍。
實例 1 ：細胞生長抑制分析及組合數據分析
本發明組合物對癌症細胞生長抑制之效應係在EGFR過度表現或突變之癌細胞系中執行。
1. 細胞系及細胞生長條件及個別化合物及其組合之IC50 測定
癌細胞及細胞生長條件之資訊示於下表1中。 表1
Figure 108122233-A0304-0001
縮寫 ER：***受體；PR：助孕酮受體；HER2：人類表皮生長因子受體2；HER1：人類表皮生長因子受體1；PIK3CA：磷酸肌醇-3-激酶，催化性，α多肽；PTEN：磷酸酶及張力蛋白同系物；+：陽性(過度表現)；-：過度表現；m：突變體；ATCC：美國模式培養物保藏所(American Type Culture Collection)；FBS：胎牛血清。
在細胞接種之前，將除H1975外之所有細胞培養72小時。將細胞以4至15 × 103 個細胞/孔接種於96孔板中。接種後約24小時，將細胞暴露於個別測試化合物或以兩種試劑之恆定莫耳對莫耳比或非恆定比之兩種測試化合物之組合的10倍、2倍或3倍連續稀釋液中。將細胞在化合物存在下培育3天，只是H1975除外，其以3 × 103 個細胞/孔培育2天。
2. 細胞生長抑制 (CI) 之量測
根據「Nat Protoc. 2006；1(3), 1112-6」藉由磺醯玫瑰紅B比色分析測定基於細胞蛋白含量之量測之細胞生長抑制。在SpectraMaxTM 讀板儀上於540 nm下讀取吸光度。對於H1975細胞，藉由根據製造商之方案添加CellTiterTM 96單一水溶液細胞增殖分析試劑(Promega)來測定細胞生長(%)。
在用測試試劑或測試試劑之組合處理培育時間(2-3天)並比較信號與經媒劑(DMSO)處理之細胞後，估計細胞生長之抑制。藉由以下等式計算細胞生長(%)。
使用以下計算生長抑制百分比：
a. [(Ti-Tz)/(C-Tz)] × 100，對於其中Ti=Tz之濃度
b. [(Ti-Tz)/Tz] × 100，對於其中Ti＜Tz之濃度
每一T值意指吸光度。Tz：時間零(測試組處理前之細胞密度組)，C：用測試試劑100%控制生長，Ti：在濃度值之藥物存在下測試生長。根據[(Ti-Tz)/(C-Tz)] × 100=50計算GI50 ，即發生50%抑制之濃度。
使用CalcusynTM 軟體藉由組合指數評估組合對功效之效應。兩種化合物之組合指數(CI)之範圍闡述於表2中。 表2
Figure 108122233-A0304-0002
3. 結果
每一單一試劑之生長抑制效應及活體外細胞生長之組合效應(CI)概述於表3a-3f中。
表3a
Figure 108122233-A0304-0003
表3b
Figure 108122233-A0304-0004
表3c
Figure 108122233-A0304-0005
表3d
Figure 108122233-A0304-0006
表3e
Figure 108122233-A0304-0007
表3f
Figure 108122233-A0304-0008
計算波齊替尼與配偶藥物之組合之50%生長抑制值(GI50 )且亦藉由使用GraphPad PrismTM v6計算組合GI50 之劑量下之單一劑量生長抑制(%)。藉由使用CalcuSynTM (Biosoft)評估組合GI50 之劑量下之組合指數(CI)。組合效應活體外細胞生長概述於表4中。 概述表4
Figure 108122233-A0304-0009
 實例 2 ：對所選細胞系之細胞增殖之協同效應研究
在此實例中，評價經單獨波齊替尼或與其他試劑組合處理之所選癌細胞系Calu-3、BT-474及SK-BR-3之直接細胞殺死的效應。
1. 細胞系及細胞生長條件及個別化合物及其組合之IC50 測定
將所有細胞在所列示培養基中在37℃之溫度、5% CO2及95%濕度中培養。將細胞以4至15 × 103 個細胞/孔接種於96孔板中。接種後約24小時，將細胞暴露於個別測試化合物或以兩種試劑之恆定莫耳對莫耳比或非恆定比之兩種測試化合物之組合的10倍、2倍或3倍連續稀釋液中。在化合物存在下將細胞培育3天。
下文提供每一個別及組合方案之生長抑制效應 表6(a)
Figure 108122233-A0304-0010
 表6(b)
Figure 108122233-A0304-0011
 表6(c )
Figure 108122233-A0304-0012
在Calu-3、BT-474及SK-BR-3細胞系上檢查表示各種作用機制之個別測試化合物之細胞抑制活性。波齊替尼在三種細胞系中對細胞增殖抑制展現更大功效，其中單獨地，對於Calu-3，IC50為0.001 μM至0.009 μM；對於BT-474，小於0.0015 μM及0.001 μM，且對於SK-BR-3，為0.001 μM。對於Calu-3細胞系，索拉菲尼、替西羅莫司、曲美替尼之IC50分別為4.475、0.167及0.042 μM，而在來曲唑、帕博西尼及曲美替尼處理後，BT-474展示弱反應或無反應。培美曲塞對於該兩種細胞無效，而T-DM1反應最大，且對於Calu-3，IC50為90.449 μg/ml，且對於SK-BR-3，小於0.030 μg/ml。
2. 細胞生長抑制(CI) 之量測
在用測試試劑或測試試劑之組合處理培育時間(2-3天)並比較信號與經媒劑(DMSO)處理之細胞後，估計細胞生長之抑制。藉由以下等式計算細胞生長(%)。
使用Bliss獨立模型及Lowewe相加性模型二者計算生長抑制百分比。評分高於5指示協同作用且評分小於-5指示拮抗作用。 表5
Figure 108122233-A0304-0013
3. 結果
如下文表中所示之組合中所示，於37℃、5% CO2及95%濕度下，將Calu-3、BT-474或SK-BR-3細胞系利用波齊替尼與第二化合物之組合分別在6 X 6組合基質中處理3天。 表6 (d)
Figure 108122233-A0304-0014
 表6 (e)
Figure 108122233-A0304-0015
下表展示雙化合物組合對所選癌細胞系之CI值(或細胞存活率圖)。 表6 (f)   Calu-3：波齊替尼 + 索拉菲尼
Figure 108122233-A0304-0016
 表6 (g)   Calu-3：波齊替尼 +替西羅莫司
Figure 108122233-A0304-0017
 表6 (h)   Calu-3：波齊替尼 + 曲美替尼
Figure 108122233-A0304-0018
圖8 (A)及(B)展示波齊替尼及培美曲塞或來曲唑組合對Calu3細胞系之效應。 表6 (i)    Calu-3：波齊替尼 + T-DM1
Figure 108122233-A0304-0019
 表6 (j)    BT474：波齊替尼 + 帕博西尼
Figure 108122233-A0304-0020
 表6 (k)   BT474：波齊替尼 + 曲美替尼
Figure 108122233-A0304-0021
 表6 (l)    BT474：波齊替尼 + 培美曲塞
Figure 108122233-A0304-0022
 表6 (m)  SK-BR-3：波齊替尼 + T-DM1
Figure 108122233-A0304-0023
進行此研究以進一步評估上述組合對Calu-3、BT-474及SK-BR-3細胞系之可能的協同效應。自使用組合指數(CI)之分析，尤其在其各別中間濃度範圍內之兩種測試化合物處理後，大部分組合展現協同作用。 論述
如上表中所示，根據實施例，關於其中HER1或HER 2基因過度表現或突變之乳癌、胃癌、肺癌或食道癌之細胞，波齊替尼及另一藥物之組合在生長抑制測試中展現協同效應。
在非小細胞肺癌(NSCLC)之情形下，在投與太平洋紫杉醇或順鉑與波齊替尼之組合時在具有外顯子19del突變(一種對於Her1之活化突變)之HCC827細胞中展現優良協同效應。當波齊替尼與5-FU組合時，在相同測試條件下未觀察到協同效應。在H1975細胞(一種由於存在T790M突變而對第一代EGFR TKI具有抗性之細胞系)中，當波齊替尼與等於或低於單獨波齊替尼之GI50 之濃度的西妥昔單抗(其係EGFR抗體)組合時，展現優良協同效應。在H1975細胞中，當波齊替尼與太平洋紫杉醇或5-FU組合時，在一些濃度下展現協同效應，但當在相同測試條件下波齊替尼與順鉑組合時，未觀察到協同作用。
在乳癌之情形下，當波齊替尼與太平洋紫杉醇、順鉑或5-FU組合時，在Her2過度表現且對***受體(ER)呈陰性之BT-474細胞中展現高協同效應。當波齊替尼與曲妥珠單抗組合時，在等於或低於單獨波齊替尼之GI50 之濃度下展現弱協同效應。當波齊替尼與長春瑞濱組合時，在等於或低於單獨波齊替尼之GI50 之濃度下未觀察到協同效應。類似地，當長春瑞濱與波齊替尼組合時，在Her2過度表現且ER陰性之SK-BR-3細胞中觀察到足夠指示協同作用之效應。然而，波齊替尼與長春瑞濱之組合在一些濃度下，在HERr2過度表現、ER陽性及曲妥珠單抗抗性細胞系之MDA-MB-361細胞中展現協同效應，且此組合在每個濃度下，在不為HER1及HER2過度表現及ER陽性之MCF-7細胞中則展現協同作用。
同時，藉由波齊替尼及長春瑞濱之組合，在一些濃度下，在HER2陰性、ER陰性及HER1過度表現之三陰性乳癌細胞的MDA-MB-468細胞中，觀察到協同效應。在MBA-MB-453細胞(其係在曲妥珠單抗抗性乳癌細胞中HER2過度表現之細胞)中，當太平洋紫杉醇、5-FU、順鉑或曲妥珠單抗與波齊替尼組合時，在等於或低於單獨波齊替尼之GI50 之濃度下，觀察到優良協同效應。
當波齊替尼與5-FU時，在TE細胞(其係HER2過度表現之食道癌細胞系)中，組合波齊替尼與其他藥物之協同效應亦很優異。另外，當波齊替尼與曲妥珠單抗組合時，在N-87細胞(其係HER2過度表現之胃癌細胞系)中，在一些濃度下觀察到協同效應。
根據實施例，該等結果顯示，波齊替尼及其他靶抗癌劑或細胞毒性抗癌劑之組合在諸如乳癌、胃癌、肺癌及食道癌等癌症中高度有效，且可有效抑制對習用治療劑具有抗性之癌症。已確認根據實施例之組合甚至對於無HER1或HER2過度表現或其突變體之癌細胞有效。
如上文所述，根據一或多個實施例，提供用於治療個體之與HER1、HER2及HER4或HER1、HER2或HER4之突變體之至少一個基因過度表現或擴增相關的贅瘤之組合藥物，且該組合可用於有效地治療贅瘤。
根據另一實施例，提供用於治療個體之與HER1、HER2及HER4或HER1、HER2或HER4之突變體之至少一個基因過度表現或擴增相關的贅瘤之方法；當此方法用於有此需要之患者中時，可有效地治療贅瘤。
根據另一實施例，用於治療個體之與HER1、HER2及HER4或HER1、HER2或HER4之突變體之至少一個基因過度表現或擴增相關的贅瘤之組合套組及醫藥組合物可用於有效地治療贅瘤。
本發明之其他態樣包括波齊替尼與至少一種細胞毒性劑及/或至少一種分子靶向劑作為活性成分之組合的新穎組合及藥物方案，其中至少一種細胞毒性劑係選自由以下組成之群：紫杉烷、鹼基類似物、基於鉑之抗瘤藥物及長春花生物鹼；且其中至少一種分子靶向劑係選自由至少一種表皮生長因子受體(EGFR)家族抑制劑組成之群。EGFR家族抑制劑可為抗EGFR家族抗體。組合可包含波齊替尼及抗EGFR家族抗體，其中抗EGFR家族抗體可為曲妥珠單抗、馬吉妥昔單抗、西妥昔單抗、馬妥珠單抗、帕尼單抗、奈昔木單抗或帕妥珠單抗。表皮生長因子受體(EGFR)家族抑制劑可為mTOR抑制劑。組合可包含波齊替尼及紫杉烷。紫杉烷可選自由以下組成之群：太平洋紫杉醇、多西他賽及卡巴他賽。組合可包含波齊替尼及鹼基類似物。鹼基類似物可選自由以下組成之群：5-氟尿嘧啶、6-巰嘌呤、卡培他濱、吉西他濱、培美曲塞、胺甲喋呤、克拉屈濱、阿糖胞苷、去氧氟尿苷、氟尿苷、氟達拉濱及達卡巴嗪。組合可包含波齊替尼及基於鉑之抗瘤藥物。基於鉑之抗瘤藥物可選自由以下組成之群：順鉑、卡鉑、雙環鉑、依他鉑、洛鉑、米鉑、奈達鉑、奧沙利鉑、吡鉑及沙鉑。組合可包含波齊替尼及長春花生物鹼。長春花生物鹼可選自由以下組成之群：長春鹼、長春新鹼、長春氟甯、長春瑞濱、長春胺醇、長春布甯、長春內日定及長春地辛。mTOR抑制劑可選自由以下組成之群：佐他莫司、烏米莫司、替西羅莫司、西羅莫司、西羅莫司NanoCrystal、西羅莫司TransDerm、西羅莫司-PNP、依維莫司、拜爾莫司A9、地磷莫司、雷帕黴素、TCD-10023、DE-109、MS-R001、MS-R002、MS-R003、Perceiva、XL-765、奎納克林、PKI-587、PF-04691502、GDC-0980、達托裡昔布、CC-223、PWT-33597、P-7170、LY-3023414、INK-128、GDC-0084、DS-7423、DS-3078、CC-115、CBLC-137、AZD-2014、X-480、X-414、EC-0371、VS-5584、PQR-401、PQR-316、PQR-311、PQR-309、PF-06465603、NV-128、nPT-MTOR、BC-210、WAY-600、WYE-354、WYE-687、LOR-220、HMPL-518、GNE-317、EC-0565、CC-214、ABTL-0812及其醫藥上可接受之鹽或其組合。至少一種細胞毒性劑可選自由以下組成之群：太平洋紫杉醇、順鉑、5-氟尿嘧啶、長春瑞濱及其任何組合。至少一種分子靶向劑可選自由以下組成之群：西妥昔單抗、曲妥珠單抗及其任何組合。組合藥物可選自由以下組成之群：(A) 波齊替尼及太平洋紫杉醇；(B) 波齊替尼及順鉑；(C) 波齊替尼及5-氟尿嘧啶；(D) 波齊替尼及西妥昔單抗；(E) 波齊替尼及曲妥珠單抗；及(F) 波齊替尼及長春瑞濱。
對於組合藥物方案，贅瘤可選自由以下組成之群：非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸癌、胰臟癌、***癌、骨髓瘤、頭頸癌、卵巢癌、食道癌及轉移性細胞癌。贅瘤可選自由以下組成之群：非小細胞肺癌、乳癌、胃癌及食道癌。贅瘤可選自由以下組成之群：(i) 非小細胞肺癌，其攜帶一或多個選自L858R取代、T790M取代及/或外顯子19缺失之EGFR突變及/或一或多個選自由以下組成之群之EGFR突變：A763、A767、S768、V769、D770、N771、P772及H773取代及/或外顯子20缺失；(ii) HER1及/或HER2過度表現之***受體陰性乳癌；(iii) HER2表現但其不過度表現之***受體及助孕酮受體雙陽性乳癌；(iv) HER2過度表現之曲妥珠單抗抗性乳癌；(v) 關於HER2、助孕酮受體及***受體呈三陰性之HER1過度表現乳癌；(vi) HER2過度表現之食道癌；及(vii) HER2過度表現之胃癌。
組合藥物及欲治療之贅瘤可選自由以下組成之群：(1) 波齊替尼及太平洋紫杉醇，其用於治療(a) 非小細胞肺癌，其攜帶L858R取代、T790M取代及/或外顯子19缺失之EGFR突變及/或一或多個選自由以下組成之群之EGFR突變：A763、A767、S768、V769、D770、N771、P772及H773取代及/或外顯子20缺失，(b) HER2過度表現之***受體陰性乳癌，或(c) HER2過度表現之曲妥珠單抗抗性乳癌；(2) 波齊替尼及順鉑，其用於治療(a) 非小細胞肺癌，其攜帶L858R取代、T790M取代及/或外顯子19缺失之EGFR突變及/或一或多個選自由以下組成之群之EGFR突變：A763、A767、S768、V769、D770、N771、P772及H773取代及/或外顯子20缺失，(b) HER2過度表現之***受體陰性乳癌或(c) HER2過度表現之曲妥珠單抗抗性乳癌；(3) 波齊替尼及5-氟尿嘧啶，其用於治療(a) HER2過度表現之***受體陰性乳癌，(b) HER2過度表現之曲妥珠單抗抗性乳癌；或(c) HER2過度表現之食道癌；(4) 波齊替尼及西妥昔單抗，用於治療非小細胞肺癌，其攜帶L858R及T790M之EGFR取代且過度表現HER1及/或一或多個選自由以下組成之群之EGFR突變：A763、A767、S768、V769、D770、N771、P772及H773取代及/或外顯子20缺失；(5) 波齊替尼及曲妥珠單抗，其用於治療(a) HER2過度表現之曲妥珠單抗抗性乳癌或(b) HER2過度表現之胃癌；及(6) 波齊替尼及長春瑞濱，其用於治療(a) HER2過度表現之***受體陰性乳癌，(b) HER2過度表現之***受體及助孕酮受體雙陽性及曲妥珠單抗抗性乳癌，(c) 關於HER1及HER2之過度表現呈雙陰性之***受體及助孕酮受體雙陽性乳癌，或(d) 關於HER2、***受體及助孕酮受體呈三陰性之HER1過度表現乳癌。
本發明之另一態樣係關於治療有需要或處於發生HER1、HER2過度表現癌症風險下的個體之贅瘤的方法，其中該方法包含單獨或組合向個體投與治療有效量之波齊替尼及至少一種細胞毒性劑及/或至少一種分子靶向劑作為活性成分，其中至少一種細胞毒性劑係選自由以下組成之群：紫杉烷、鹼基類似物、基於鉑之抗瘤藥物及長春花生物鹼；且其中至少一種分子靶向劑係選自由以下組成之群：表皮生長因子受體(EGFR)家族抑制劑及哺乳動物雷帕黴素標靶(mTOR)抑制劑。該方法之至少一種細胞毒性劑可選自由以下組成之群：太平洋紫杉醇、順鉑、5-氟尿嘧啶、長春瑞濱及其任何組合。該方法之至少一種分子靶向劑可選自由以下組成之群：西妥昔單抗、曲妥珠單抗及其任何組合。單獨或組合之投與可選自由以下組成之群：(a) 波齊替尼及太平洋紫杉醇；(b) 波齊替尼及順鉑；(c) 波齊替尼及5-氟尿嘧啶；(d) 波齊替尼及西妥昔單抗；(e) 波齊替尼及曲妥珠單抗；及(f) 波齊替尼及長春瑞濱。該方法之贅瘤可為非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸癌、胰臟癌、***癌、骨髓瘤、頭頸癌、卵巢癌、食道癌或轉移性細胞癌。贅瘤可選自由以下組成之群：非小細胞肺癌、乳癌、胃癌及食道癌。贅瘤可選自由以下組成之群：(i) 非小細胞肺癌，其攜帶一或多個選自L858R取代、T790M取代及/或外顯子19缺失之EGFR突變及/或一或多個選自由以下組成之群之EGFR突變：A763、A767、S768、V769、D770、N771、P772及H773取代及/或外顯子20缺失，(ii) HER1及/或HER2過度表現之***受體陰性乳癌；(iii) HER2表現但其不過度表現之***受體及助孕酮受體雙陽性乳癌；(iv) HER2過度表現之曲妥珠單抗抗性乳癌；(v) 關於HER1、HER2及***受體呈三陰性之HER1過度表現乳癌；(vi) HER2過度表現之食道癌；及(vii) HER2過度表現之胃癌。
該方法之投與及欲治療之贅瘤可選自由以下組成之群：(1) 波齊替尼及太平洋紫杉醇，其用於治療(a) 非小細胞肺癌，其攜帶L858R取代、T790M取代及/或外顯子19缺失之EGFR突變及/或一或多個選自由以下組成之群之EGFR突變：A763、A767、S768、V769、D770、N771、P772及H773取代及/或外顯子20缺失，(b) HER2過度表現之***受體陰性乳癌，或(c) HER2過度表現之曲妥珠單抗抗性乳癌；(2) 波齊替尼及順鉑，其用於治療(a) 非小細胞肺癌，其攜帶L858R取代、T790M取代及/或外顯子19缺失之EGFR突變及/或一或多個選自由以下組成之群之EGFR突變：A763、A767、S768、V769、D770、N771、P772及H773取代及/或外顯子20缺失，(b) HER2過度表現之***受體陰性乳癌，或(c) HER2過度表現之曲妥珠單抗抗性乳癌；(3) 波齊替尼及5-氟尿嘧啶，其用於治療(a) HER2過度表現之***受體陰性乳癌，(b) HER2過度表現之曲妥珠單抗抗性乳癌，或(c) HER2過度表現之食道癌；(4) 波齊替尼及西妥昔單抗，用於治療非小細胞肺癌，其攜帶L858R及T790M之EGFR取代且過度表現HER1及/或一或多個選自由以下組成之群之EGFR突變：A763、A767、S768、V769、D770、N771、P772及H773取代及/或外顯子20缺失；(5) 波齊替尼及曲妥珠單抗，其用於治療(a) HER2過度表現之曲妥珠單抗抗性乳癌，或(b) HER2過度表現之胃癌；及(6) 波齊替尼及長春瑞濱，其用於治療(a) HER2過度表現之***受體陰性乳癌，(b) HER2過度表現之***受體-及助孕酮受體雙陽性及曲妥珠單抗抗性乳癌，(c) 關於HER1及HER2之過度表現呈雙陰性之***受體及助孕酮受體雙陽性乳癌，或(d) 關於HER2、***受體及助孕酮受體呈三陰性之HER1過度表現乳癌。
本發明之另一態樣係關於用於治療個體之贅瘤之套組，該套組包含第一部分及第二部分，其中第一部分包含波齊替尼，且第二部分包含至少一種選自由細胞毒性劑及分子靶向劑組成之群之活性成分，且其中至少一種細胞毒性劑係選自由以下組成之群：紫杉烷、鹼基類似物、基於鉑之抗瘤藥物及長春花生物鹼；且其中至少一種分子靶向劑係選自由以下組成之群：表皮生長因子受體(EGFR)家族抑制劑及哺乳動物雷帕黴素標靶(mTOR)抑制劑。套組可進一步包含包裝插頁，該包裝插頁包含用於治療個體之與HER1、HER2或HER4或其突變體過度表現或擴增相關之贅瘤的說明書。
應當理解，本文闡述之實施例應僅被視為說明性，而不限制本發明之範圍。每一實施例內之特徵或態樣之說明通常應被視為可用於其他實施例中之其他類似特徵或態樣。
儘管已參考圖闡述一或多個實施例，但熟習此項技術者應理解，在不脫離如以下申請專利範圍所限定之本發明之精神及範圍之情況下，可對形式及細節進行各種改變。
自實施例之以下說明結合附圖將明瞭且更易於瞭解該等及/或其他態樣，在該等附圖中：
圖1A至1D顯示在Her2過度表現且曲妥珠單抗敏感性之BT-474細胞(一種乳癌細胞系)中之協同效應的實例。圖1A顯示10 μM順鉑(cisplatin)及在0.25 nM至2 nM之濃度範圍內之波齊替尼單獨及組合的劑量反應曲線。圖1B顯示在0.25 nM至2 nM之濃度範圍內之太平洋紫杉醇(paclitaxel)與波齊替尼單獨及以太平洋紫杉醇:波齊替尼 = 1:1之比率組合的之劑量反應曲線。圖1C顯示5 μM 5-FU及在0.25 nM至2 nM之濃度範圍內之波齊替尼單獨及組合的劑量反應曲線。圖1D顯示在5 nM至100 nM之濃度範圍內之曲妥珠單抗及在0.05 nM至1 nM之濃度範圍之波齊替尼單獨及以曲妥珠單抗:波齊替尼 = 100:1之比率組合的劑量反應曲線；
圖2A至2C顯示在HER2過度表現、曲妥珠單抗抗性且具有PIK3CA突變之MDA-MB-453細胞(一種乳癌細胞系)中之協同效應的實例。圖2A顯示在0.3 nM至2.5 nM之濃度範圍內之太平洋紫杉醇與波齊替尼單獨及以太平洋紫杉醇:波齊替尼 = 1:1之比率組合之劑量反應曲線。圖2B顯示在60 nM至500 nM之濃度範圍內之5-FU及在0.3 nM至2.5 nM之濃度範圍內之波齊替尼單獨及/或以5-FU:波齊替尼 = 200:1之比率組合之劑量反應曲線。圖2C顯示在0.5 nM至25 nM之濃度範圍內之曲妥珠單抗及在0.05 nM至2.5 nM之濃度範圍內之波齊替尼劑量單獨及以曲妥珠單抗:波齊替尼 = 10:1之比率組合的劑量反應曲線；
圖3顯示在Her1及Her2過度表現之MCF-7細胞(一種***受體陽性乳癌細胞系)中之協同效應的實例。圖3顯示2 nM長春瑞濱(vinorelbine)及在0.1 μM至10 μM之濃度範圍內之波齊替尼單獨及組合的劑量反應曲線；
圖4顯示在Her2過度表現、曲妥珠單抗抗性且具有PIK3CA突變之MDA-MB-361細胞(一種乳癌細胞系)中之協同效應的實例。圖4顯示1 nM長春瑞濱及在1 μM至10 μM之濃度範圍內之波齊替尼單獨及組合的劑量反應曲線；
圖5顯示在Her2過度表現之TE-4細胞(一種食道癌細胞系)中之協同效應的實例。圖5顯示在10 nM至50,000 nM之濃度範圍內之5-FU及0.5 nM波齊替尼單獨及組合的劑量反應曲線；
圖6A及6B顯示在具有Her1 L858R突變之HCC827細胞(一種NSCLC細胞系)中之協同效應的實例。圖6A顯示在0.5 nM至20 nM之濃度範圍內之太平洋紫杉醇及在0.05 nM至2 nM之濃度範圍內之波齊替尼單獨及以太平洋紫杉醇:波齊替尼 = 10:1之比率組合的劑量反應曲線。圖6B顯示在0.1 nM至4 μM之濃度範圍內之順鉑及在0.05 nM至2 nM之濃度範圍內之波齊替尼單獨及/或以順鉑:波齊替尼 = 2,000:1之比率組合的劑量反應曲線；且
圖7A及7B顯示在H1975細胞(一種攜帶Her1 L858R/ T790M突變之NSCLC細胞系)中之協同效應的實例。圖7A顯示在1.5 nM至50 nM之濃度範圍內之太平洋紫杉醇及在0.15 nM至5 nM之濃度範圍內之波齊替尼單獨及以太平洋紫杉醇:波齊替尼 = 10:1之比率組合的劑量反應曲線。圖7B顯示在80 nM至5,000 nM之濃度範圍內之西妥昔單抗(cetuximab)及在0.4 nM至25 nM之濃度範圍內之波齊替尼單獨及/或以西妥昔單抗:波齊替尼 = 200:1之比率組合的劑量反應曲線。
圖8A及8B展示波齊替尼及培美曲塞(Pemetrexed)或來曲唑(Letrozole)組合對Calu3細胞系之效應。

Claims (31)

  1. 一種治療個體贅瘤的組合藥物，其包含波齊替尼(poziotinib)與至少一種細胞毒性劑及/或至少一種分子靶向劑之組合作為活性成分， 其中該至少一種細胞毒性劑係選自由以下組成之群：紫杉烷(taxane)、鹼基類似物、基於鉑之抗瘤藥物及長春花生物鹼(vinca alkaloid)；且 其中該至少一種分子靶向劑係選自由至少一種表皮生長因子受體(EGFR)家族抑制劑組成之群。
  2. 如請求項1之組合藥物，其中該EGFR家族抑制劑係抗EGFR家族抗體。
  3. 如請求項1之組合藥物，其中該組合包含波齊替尼及抗EGFR家族抗體。
  4. 如請求項3之組合藥物，其中該抗EGFR家族抗體係曲妥珠單抗(trastuzumab)、T-DM1、馬吉妥昔單抗(margetuximab)、西妥昔單抗(cetuximab)、馬妥珠單抗(matuzumab)、帕尼單抗(panitumumab)、奈昔木單抗(necitumumab)或帕妥珠單抗(pertuzumab)。
  5. 如請求項1之組合藥物，其中該表皮生長因子受體(EGFR)家族抑制劑係mTOR抑制劑。
  6. 如請求項1之組合藥物，其中該組合包含波齊替尼及紫杉烷。
  7. 如請求項6之組合藥物，其中該紫杉烷係選自由以下組成之群：太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)及卡巴他賽(cabazitaxel)。
  8. 如請求項1之組合藥物，其中該組合包含波齊替尼及鹼基類似物。
  9. 如請求項8之組合藥物，其中該鹼基類似物係選自由以下組成之群：5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、6-巰嘌呤(6-mercaptopurine)、卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、培美曲塞(pemetrexed)、胺甲喋呤(methotrexate)、克拉屈濱(cladribine)、阿糖胞苷(cytarabine)、去氧氟尿苷(doxifludine)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)及達卡巴嗪(decarbazine)。
  10. 如請求項1之組合藥物，其中該組合包含波齊替尼及基於鉑之抗瘤藥物。
  11. 如請求項10之組合藥物，其中該基於鉑之抗瘤藥物係選自由以下組成之群：順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、雙環鉑(dicycloplatin)、依他鉑(eptaplatin)、洛鉑(lobaplatin)、米鉑(miriplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、吡鉑(picoplatin)及沙鉑(satraplatin)。
  12. 如請求項1之組合藥物，其中該組合包含波齊替尼及長春花生物鹼。
  13. 如請求項12之組合藥物，其中長春花生物鹼係選自由以下組成之群：長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春氟寧(vinflunine)、長春瑞濱(vinorelbine)、長春胺醇(vincaminol)、長春布寧(vinburnine)、長春內日定(vineridine)及長春地辛(vindesine)。
  14. 如請求項5之組合藥物，其中該mTOR抑制劑係選自由以下組成之群：佐他莫司(zotarolimus)、烏米莫司(umirolimus)、替西羅莫司(temsirolimus)、西羅莫司(sirolimus)、西羅莫司NanoCrystal、西羅莫司TransDerm、西羅莫司-PNP、依維莫司(everolimus)、拜爾莫司A9 (biolimus A9)、地磷莫司(ridaforolimus)、雷帕黴素(rapamycin)、TCD-10023、DE-109、MS-R001、MS-R002、MS-R003、Perceiva、XL-765、奎納克林(quinacrine)、PKI-587、PF-04691502、GDC-0980、達托裡昔布(dactolisib)、CC-223、PWT-33597、P-7170、LY-3023414、INK-128、GDC-0084、DS-7423、DS-3078、CC-115、CBLC-137、AZD-2014、X-480、X-414、EC-0371、VS-5584、PQR-401、PQR-316、PQR-311、PQR-309、PF-06465603、NV-128、nPT-MTOR、BC-210、WAY-600、WYE-354、WYE-687、LOR-220、HMPL-518、GNE-317、EC-0565、CC-214、ABTL-0812，及其醫藥上可接受之鹽或其組合。
  15. 如請求項1之組合藥物，其中該至少一種細胞毒性劑係選自由以下組成之群：太平洋紫杉醇、順鉑、5-氟尿嘧啶、長春瑞濱及其任何組合。
  16. 如請求項1之組合藥物，其中該至少一種分子靶向劑係選自由以下組成之群：西妥昔單抗、曲妥珠單抗、T-DM1及其任何組合。
  17. 如請求項1之組合藥物，其中該組合係選自由以下組成之群： (A) 波齊替尼及太平洋紫杉醇； (B) 波齊替尼及順鉑； (C) 波齊替尼及5-氟尿嘧啶； (D) 波齊替尼及西妥昔單抗； (E) 波齊替尼及曲妥珠單抗； (F) 波齊替尼及T-DM1；及 (G) 波齊替尼及長春瑞濱。
  18. 如請求項1之組合藥物，其中該贅瘤係選自由以下組成之群：非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸癌、胰臟癌、***癌、骨髓瘤、頭頸癌、卵巢癌、食道癌及轉移性細胞癌。
  19. 如請求項18之組合藥物，其中該贅瘤係選自由以下組成之群：非小細胞肺癌、乳癌、胃癌及食道癌。
  20. 如請求項19之組合藥物，其中該贅瘤係選自由以下組成之群： (i) 非小細胞肺癌，其攜帶一或多個選自L858R取代、T790M取代及/或外顯子19缺失之EGFR突變，及/或一或多個選自由以下組成之群之EGFR突變：A763、A767、S768、V769、D770、N771、P772及H773取代及/或外顯子20缺失； (ii) HER1及/或HER2過度表現之***受體陰性乳癌； (iii) HER2表現但不過度表現之***受體及助孕酮受體雙陽性乳癌； (iv) HER2過度表現之曲妥珠單抗抗性乳癌； (v) 關於HER2、助孕酮受體及***受體三陰性之HER1過度表現乳癌； (vi) HER2過度表現之食道癌；及 (vii) HER2過度表現之胃癌。
  21. 如請求項1之組合藥物，其中該組合及欲治療之贅瘤係選自由以下組成之群： (1) 波齊替尼及太平洋紫杉醇，用於治療 (a) 非小細胞肺癌，其攜帶L858R取代、T790M取代及/或外顯子19缺失之EGFR突變，及/或一或多個選自由以下組成之群之EGFR突變：A763、A767、S768、V769、D770、N771、P772及H773取代及/或外顯子20缺失， (b) HER2過度表現之***受體陰性乳癌，或 (c) HER2過度表現之曲妥珠單抗抗性乳癌； (2) 波齊替尼及順鉑，用於治療 (a) 非小細胞肺癌，其攜帶L858R取代、T790M取代及/或外顯子19缺失之EGFR突變及/或一或多個選自由以下組成之群之EGFR突變：A763、A767、S768、V769、D770、N771、P772及H773取代及/或外顯子20缺失， (b) HER2過度表現之***受體陰性乳癌，或 (c) HER2過度表現之曲妥珠單抗抗性乳癌； (3) 波齊替尼及5-氟尿嘧啶，用於治療 (a) HER2過度表現之***受體陰性乳癌， (b) HER2過度表現之曲妥珠單抗抗性乳癌；或 (c) HER2過度表現之食道癌； (4) 波齊替尼及西妥昔單抗，用於治療非小細胞肺癌，其攜帶L858R及T790M之EGFR取代且過度表現HER1，及/或一或多個選自由以下組成之群之EGFR突變：A763、A767、S768、V769、D770、N771、P772及H773取代及/或外顯子20缺失； (5) 波齊替尼及曲妥珠單抗，用於治療 (a) HER2過度表現之曲妥珠單抗抗性乳癌，或 (b) HER2過度表現之胃癌；及 (6) 波齊替尼及長春瑞濱，用於治療 (a) HER2過度表現之***受體陰性乳癌， (b) HER2過度表現之***受體及助孕酮受體雙陽性及曲妥珠單抗抗性乳癌， (c) 關於HER1及HER2過度表現雙陰性之***受體及助孕酮受體雙陽性乳癌，或 (d) 關於HER2、***受體及助孕酮受體三陰性之HER1過度表現乳癌。
  22. 一種以波齊替尼於製造治療贅瘤之藥劑上的用途，其中該藥劑包含或係分開或組合使用至少一種細胞毒性劑及/或至少一種分子靶向劑， 其中該至少一種細胞毒性劑係選自由以下組成之群：紫杉烷、鹼基類似物、基於鉑之抗瘤藥物及長春花生物鹼；且 其中該至少一種分子靶向劑係選自由以下組成之群：表皮生長因子受體(EGFR)家族抑制劑及哺乳動物雷帕黴素標靶(mTOR)抑制劑。
  23. 如請求項22之用途，其中該至少一種細胞毒性劑係選自由以下組成之群：太平洋紫杉醇、順鉑、5-氟尿嘧啶、長春瑞濱及其任何組合。
  24. 如請求項22之用途，其中該至少一種分子靶向劑係選自由以下組成之群：西妥昔單抗、曲妥珠單抗、T-DM1及其任何組合。
  25. 如請求項22之用途，其中該藥劑係選自由以下組成之群： (a) 波齊替尼及太平洋紫杉醇； (b) 波齊替尼及順鉑； (c) 波齊替尼及5-氟尿嘧啶； (d) 波齊替尼及西妥昔單抗； (e) 波齊替尼及曲妥珠單抗； (f) 波齊替尼及T-DM1；及 (g) 波齊替尼及長春瑞濱。
  26. 如請求項22之用途，其中該贅瘤係非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸癌、胰臟癌、***癌、骨髓瘤、頭頸癌、卵巢癌、食道癌或轉移性細胞癌。
  27. 如請求項26之用途，其中該贅瘤係選自由以下組成之群：非小細胞肺癌、乳癌、胃癌及食道癌。
  28. 如請求項27之用途，其中該贅瘤係選自由以下組成之群： (i) 非小細胞肺癌，其攜帶一或多個選自L858R取代、T790M取代及/或外顯子19缺失之EGFR突變；及/或一或多個選自由以下組成之群之EGFR突變：A763、A767、S768、V769、D770、N771、P772及H773取代及/或外顯子20缺失； (ii) HER1及/或HER2過度表現之***受體陰性乳癌； (iii) HER2表現但不過度表現之***受體及助孕酮受體雙陽性乳癌； (iv) HER2過度表現之曲妥珠單抗抗性乳癌； (v) 關於HER1、HER2及***受體三陰性之HER1過度表現之乳癌； (vi) HER2過度表現之食道癌；及 (vii) HER2過度表現之胃癌。
  29. 如請求項22之用途，該藥劑及欲治療之贅瘤係選自由以下組成之群： (1) 波齊替尼及太平洋紫杉醇，用於治療 (a) 非小細胞肺癌，其攜帶L858R取代、T790M取代及/或外顯子19缺失之EGFR突變，及/或一或多個選自由以下組成之群之EGFR突變：A763、A767、S768、V769、D770、N771、P772及H773取代及/或外顯子20缺失， (b) HER2過度表現之***受體陰性乳癌，或 (c) HER2過度表現之曲妥珠單抗抗性乳癌； (2) 波齊替尼及順鉑，用於治療 (a) 非小細胞肺癌，其攜帶L858R取代、T790M取代及/或外顯子19缺失之EGFR突變，及/或一或多個選自由以下組成之群之EGFR突變：A763、A767、S768、V769、D770、N771、P772及H773取代及/或外顯子20缺失， (b) HER2過度表現之***受體陰性乳癌，或 (c) HER2過度表現之曲妥珠單抗抗性乳癌； (3) 波齊替尼及5-氟尿嘧啶，用於治療 (a) HER2過度表現之***受體陰性乳癌， (b) HER2過度表現之曲妥珠單抗抗性乳癌，或 (c) HER2過度表現之食道癌； (4) 波齊替尼及西妥昔單抗，用於治療非小細胞肺癌，其攜帶L858R及T790M之EGFR取代且過度表現HER1，及/或一或多個選自由以下組成之群之EGFR突變：A763、A767、S768、V769、D770、N771、P772及H773取代及/或外顯子20缺失， (5) 波齊替尼及曲妥珠單抗，用於治療 (a) HER2過度表現之曲妥珠單抗抗性乳癌，或 (b) HER2過度表現之胃癌；及 (6) 波齊替尼及長春瑞濱，用於治療 (a) HER2過度表現之***受體陰性乳癌， (b) HER2過度表現之***受體及助孕酮受體雙陽性及曲妥珠單抗抗性乳癌， (c) 關於HER1及HER2過度表現雙陰性之***受體及助孕酮受體雙陽性乳癌，或 (d) 關於HER2、***受體及助孕酮受體三陰性之HER1過度表現乳癌。
  30. 一種治療個體贅瘤之套組，該套組包含第一部分及第二部分，其中該第一部分包含波齊替尼，且該第二部分包含至少一種選自由細胞毒性劑及分子靶向劑組成之群之活性成分，且 其中該至少一種細胞毒性劑係選自由以下組成之群：紫杉烷、鹼基類似物、基於鉑之抗瘤藥物及長春花生物鹼；且 其中該至少一種分子靶向劑係選自由以下組成之群：表皮生長因子受體(EGFR)家族抑制劑及哺乳動物雷帕黴素標靶(mTOR)抑制劑。
  31. 如請求項30之套組，其進一步包含包裝插頁，該包裝插頁包含用於治療個體與HER1、HER2或HER4或其突變體過度表現或擴增相關之贅瘤的說明書。
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