TW202012402A - Gabaa正向異位性調節劑化合物、其製造方法及用途 - Google Patents

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Abstract

本文描述包含2',6-二氟-5'-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯-2-甲腈(TPA023B)或其鹽之同質多形體。在一個態樣中，本文揭示TPA023B與磷酸之結晶同質多形鹽或共晶體。本文亦描述其製造及使用方法。

Description

GABAA正向異位性調節劑化合物、其製造方法及用途
本發明大體上係關於2',6-二氟-5'-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯-2-甲腈(在本文中指定為TPA023B)之鹽及同質多形體，包括但不限於TPA023B與磷酸之鹽的穩定同質多形體：
Figure 02_image003
MW：489.37 g•mol-1 MF：C21 H15 F2 N5 O • H3 PO4
亦描述游離鹼化合物之同質多形體。此等同質多形體適用作預期用於人類或動物之治療用途之產品的活性醫藥成份，且亦適用作合成活性醫藥成份之化學中間物。
在一個態樣中，本文揭示一種2',6-二氟-5'-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯-2-甲腈與磷酸之結晶鹽或共晶體，其中該結晶鹽或共晶體具有以下特性中之至少一者：(a)當使用表1中所描述之參數量測時與圖19中所示基本上相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案；(b)當使用表1中所描述之參數量測時與圖1中所示基本上相同之XRPD圖案；(c)當使用表1中所描述之參數量測時具有選自由以下組成之群的至少三個值之特徵峰位之XRPD圖案：約6.4、7.5、10.2、12.7、13.3、14.5、16.0、17.1、17.4、17.9、18.5、19.1、19.7、20.3、20.9、21.5、22.6、23.7、26.2、26.7、26.9、27.5、28.4、30.2及32.1±0.2°，2-θ；(d)當使用表1中所描述之參數量測時具有選自由以下組成之群的至少三個值之特徵峰位之XRPD圖案：約6.4、7.5、12.7、13.3、17.1、17.4、18.5、19.1、19.7、26.7、30.2及32.1±0.2°，2-θ；(e)與圖2A中所示基本上相同之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖；(f)在約205℃下具有吸熱峰之DSC熱分析圖；(g)在約40℃下穩定至少一週；及(h)在約25℃下穩定至少一週。在一些實施例中，當使用表1中所描述之參數量測時，該結晶鹽或共晶體提供與圖19中所示基本上相同之XRPD圖案。在一些實施例中，當使用表1中所描述之參數量測時，該結晶鹽或共晶體提供與圖1中所示基本上相同之XRPD圖案。在一些實施例中，當使用表1中所描述之參數量測時，該結晶鹽或共晶體提供具有選自由以下組成之群的至少三個值之特徵峰位之XRPD圖案：約6.4、7.5、10.2、12.7、13.3、14.5、16.0、17.1、17.4、17.9、18.5、19.1、19.7、20.3、20.9、21.5、22.6、23.7、26.2、26.7、26.9、27.5、28.4、30.2及32.1±0.2°，2-θ。在一些實施例中，當使用表1中所描述之參數量測時，該結晶鹽或共晶體提供具有選自由以下組成之群的至少六個值之特徵峰位之XRPD圖案：約6.4、7.5、10.2、12.7、13.3、14.5、16.0、17.1、17.4、17.9、18.5、19.1、19.7、20.3、20.9、21.5、22.6、23.7、26.2、26.7、26.9、27.5、28.4、30.2及32.1±0.2°，2-θ。在一些實施例中，當使用表1中所描述之參數量測時，該結晶鹽或共晶體提供具有選自由以下組成之群的至少三個值之特徵峰位之XRPD圖案：約6.4、7.5、12.7、13.3、17.1、17.4、18.5、19.1、19.7、26.7、30.2及32.1±0.2°，2-θ。在一些實施例中，該結晶鹽或共晶體提供與圖2A中所示基本上相同之DSC熱分析圖。在一些實施例中，該結晶鹽或共晶體提供在約205℃下具有吸熱峰之DSC熱分析圖。在一些實施例中，該結晶鹽或共晶體在約40℃下穩定至少一個月。在一些實施例中，該結晶鹽或共晶體在約25℃下穩定至少一個月。在一些實施例中，該結晶鹽或共晶體在40℃及75% RH下儲存至少一週後提供基本上相同之XRPD圖案。在一些實施例中，該結晶鹽或共晶體在40℃及75% RH下儲存至少兩週後提供基本上相同之XRPD圖案。在一些實施例中，該結晶鹽或共晶體為鹽。在一些實施例中，該結晶鹽或共晶體為共晶體。
在另一態樣中，本文揭示形式C之2',6-二氟-5'-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯-2-甲腈之結晶同質多形體，其提供當使用表1中所描述之參數量測時具有選自由以下組成之群的至少三個值之特徵峰位之X射線粉末繞射(XRPD)圖案：約5.4、10.8、12.3、12.6、13.5、14.8、15.9、16.3、16.4、17.3、17.8、19.3、20.4、21.5、21.7、22.7、23.4、24.4、24.7、25.0、26.1、26.6、27.0、27.2、27.5、28.4、28.7、29.0、29.6、30.2及32.3±0.2°，2-θ。在一些實施例中，當使用表1中所描述之參數量測時，該結晶同質多形體展現具有選自由以下組成之群的至少三個值之特徵峰位之XRPD圖案：約5.4、10.8、12.3、12.6、13.5、14.8、16.2、17.3、19.3、20.4、21.7、22.7、23.4、24.4、25.0、27.2、29.6及32.2±0.2°，2-θ。在一些實施例中，該結晶同質多形體提供與圖12中標記為形式C之XRPD圖案基本上相同之XRPD圖案。在一些實施例中，該結晶同質多形體具有包含約210℃處之吸熱峰的差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。在一些實施例中，該結晶同質多形體具有與圖13中所示基本上相同之DSC熱分析圖。形式B之2',6-二氟-5'-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯-2-甲腈之結晶同質多形體提供X射線粉末繞射(XRPD)圖案，當使用表1中所描述之參數量測時，該圖案具有選自由以下組成之群的至少三個值之特徵峰位：約7.4、7.7、10.0、13.2、17.2、20.4及29.9±0.2°，2-θ。在一些實施例中，該結晶同質多形體提供與圖11中所示基本上相同之XRPD圖案。在一些實施例中，該結晶同質多形體為乙醇溶劑合物。
在又一態樣中，本文揭示2',6-二氟-5'-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯-2-甲腈與甲苯磺酸之結晶鹽或共晶體，其提供當使用表1中所描述之參數量測時具有選自由以下組成之群的至少三個值之特徵峰位之X射線粉末繞射(XRPD)圖案：約7.0、12.4、12.6、13.0、14.1、15.4、15.7、16.3、17.5、18.3、19.0、21.0、22.3、23.0及24.9±0.2°，2-θ。在一些實施例中，該結晶鹽或共晶體提供與圖17中所示基本上相同之XRPD圖案。在一些實施例中，該結晶鹽或共晶體為水合物或溶劑合物。在一些實施例中，該結晶鹽或共晶體提供包含約170℃處之吸熱峰的差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。在一些實施例中，該結晶鹽或共晶體提供與圖18中所示基本上相同之DSC熱分析圖。
在一個態樣中，本文揭示一種包含所描述化合物之治療性或預防性組合物。
在另一態樣中，本文揭示一種治療有需要個體之病狀或病症之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量的本文所描述之化合物或組合物。在一些實施例中，該病狀或病症與α2/α3 GABAA受體有關。在一些實施例中，該病狀或病症選自：疼痛、焦慮、癲癇、肌肉痙攣、搔癢病、瘙癢、認知障礙、酒精依賴、藥物成癮、精神***症、抑鬱、自閉症、恐慌症及廣泛性焦慮症。在一些實施例中，該病狀或病症為疼痛。在一些實施例中，該疼痛為肌纖維肌痛、發炎性疼痛、神經痛、周邊糖尿病神經病變、化學療法誘發之疼痛、HIV相關神經病變、疱疹後神經痛、肌肉骨胳痛、類風濕性關節炎、骨關節炎、手術後疼痛、燒傷痛、曬傷痛或幻肢痛。在一些實施例中，該病狀或病症為瘙癢。在一些實施例中，該瘙癢為慢性瘙癢、神經源性瘙癢、***性搔癢病、神經性皮炎、異位性皮膚炎、結節性癢疹、感覺異常性背痛、乾癬、心因性瘙癢或水因性瘙癢。在一些實施例中，該病狀或病症為癲癇。在一些實施例中，該癲癇為局灶性癲癇、全身性癲癇、德拉韋症候群(Dravet Syndrome)、兒童失神性癲癇(CEA)、青少年失神性癲癇、青少年肌陣攣性癲癇(JME)、韋斯特症候群(West Syndrome)、雷葛氏症候群(Lennox-Gastaut syndrome；LGS)、向日葵症候群、癲癇持續狀態(Status epilepticus)、神經毒劑誘發之癲癇、戒酒引起之震顫、創傷性腦損傷、結節性硬化複徵症候群、多澤症候群(Doose Syndrome)、拉斯穆森症候群(Rasmussen's Syndrome)、早期肌陣攣性腦病、嬰兒期惡性轉移性局部癲癇發作、慢波睡眠中持續性棘波癲癇、蘭道-克萊夫納症候群(Landau-Kleffner syndrome)、中顳棘波良性癲癇、良性家族性新生兒癲癇發作、皮質發育不良局灶性癲癇症候群、全身性癲癇伴發熱性癲癇發作附加症(GEFS+)、肌陣攣失張力性癲癇、嬰兒期惡性轉移性局部癲癇發作、大田原症候群(Ohtahara syndrome)(亦稱為嬰兒早期癲癇性腦病)、或局部性癲癇和發熱性癲癇發作附加症。在一些實施例中，該病狀或病症為自閉症。在一些實施例中，該自閉症為由SCN2a突變、X染色體脆折症候群引起之自閉症或與離子通道功能障礙相關之自閉症。
在一個態樣中，本文揭示一種製備2',6-二氟-5'-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯-2-甲腈與磷酸之結晶鹽或共晶體的方法，該方法包含使2',6-二氟-5'-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯-2-甲腈磷酸鹽自包含以下中之一或多者之溶液結晶：乙酸乙酯、甲基乙基酮、2-甲基丁酮、二甲亞碸、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、丙酮、水、四氫呋喃(THF)、2-甲基-THF、乙酸異丙酯(IPAC)、乙腈及二氯甲烷，其中當使用表1中所描述之參數量測時，該結晶鹽或共晶體提供具有選自由以下組成之群的至少三個值之特徵峰位之X射線粉末繞射(XRPD)圖案：約6.4、7.5、10.2、12.7、13.3、14.5、16.0、17.1、17.4、17.9、18.5、19.1、19.7、20.3、20.9、21.5、22.6、23.7、26.2、26.7、26.9、27.5、28.4、30.2及32.1±0.2°，2-θ。在一些實施例中，當使用表1中所描述之參數量測時，該結晶鹽或共晶體提供具有選自由以下組成之群的至少三個值之特徵峰位之XRPD圖案：約6.4、7.5、12.7、13.3、17.1、17.4、18.5、19.1、19.7、26.7、30.2及32.1±0.2°，2-θ。在一些實施例中，當使用表1中所描述之參數量測時，該結晶鹽或共晶體提供與圖19中所示基本上相同之XRPD圖案。
交叉參考
本申請案主張2018年4月18日申請之美國臨時申請案第62/659,226號之優先權；該案以全文引用之方式併入本文中。
本文描述新穎游離鹼同質多形體、醫藥鹽及鹽同質多形體，及醫藥共晶體及共晶體同質多形體，其具有有益特性，包括改良之溶解度、改良之口服生物可用性、更一致之口服生物可用性、改良之穩定性、改良之可製造性及相應改良之調配物。本文描述TPA023B之鹽、共晶體、同質多形體、鹽同質多形體及共晶體同質多形體，且適用於治療除瘙癢外之數種病症。熟習此項技術者應瞭解，此類化合物可用於治療據報導可藉由α2/α3 GABAA正向異位性調節劑治療之任何病症以及可藉由非選擇性GABAA正向異位性調節劑治療之病症。此等病症包括，但不限於疼痛、焦慮、癲癇、肌肉痙攣、搔癢病、瘙癢、認知障礙、酒精依賴、精神***症、抑鬱、自閉症及其類似病症。 磷酸鹽 磷酸鹽形式 A
在一或多個實施例中，本發明引入2',6-二氟-5'-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯-2-甲腈與磷酸之新型穩定同質多形體。在一或多個實施例中，質子化2',6-二氟-5'-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯-2-甲腈具有如實例23中所量測之2.19之pKa。據報導，磷酸具有2.16之pKa。由於pKa類似，因此出乎意料地發現2',6-二氟-5'-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯-2-甲腈可與磷酸形成穩定晶體同質多形體。在一或多個實施例中，此晶體形式為鹽。在一或多個實施例中，此晶體形式為共晶體。此結晶同質多形體命名為「磷酸鹽同質多形形式A」(亦即磷酸鹽形式A)且展現當使用表1中所描述之參數量測時具有選自由以下組成之群的至少三個、至少六個、至少九個、至少十二個或所有值之特徵峰位之X射線粉末繞射(XRPD)圖案：約6.4、7.5、12.7、13.3、17.1、17.4、18.5、19.1、19.7、26.7、30.2及32.1±0.2°，2-θ。在一或多個實施例中，磷酸鹽同質多形形式A展現與圖1中所示之XRPD圖案基本上相同的XRPD圖案。在一或多個實施例中，磷酸鹽同質多形形式A展現與圖19中所示之XRPD圖案基本上相同的XRPD圖案。在一些實施例中，磷酸鹽同質多形形式A提供當使用表1中所描述之參數量測時具有選自由以下組成之群的至少三個、至少六個、至少九個、至少十二個、至少十五個或所有值之特徵峰位之XRPD圖案：約6.4、7.5、10.2、12.7、13.3、14.5、16.0、17.1、17.4、17.9、18.5、19.1、19.7、20.3、20.9、21.5、22.6、23.7、26.2、26.7、26.9、27.5、28.4、30.2及32.1±0.2°，2-θ。在一些實施例中，磷酸鹽同質多形形式A展現具有位於約6.4±0.2°，2-θ處之特徵峰的XRPD圖案。在一些實施例中，磷酸鹽同質多形形式A展現具有位於約7.5±0.2°，2-θ處之特徵峰的XRPD圖案。在一些實施例中，磷酸鹽同質多形形式A展現具有位於約13.3±0.2°，2-θ處之特徵峰的XRPD圖案。在一些實施例中，磷酸鹽同質多形形式A展現具有位於約17.4±0.2°，2-θ處之特徵峰的XRPD圖案。在一些實施例中，磷酸鹽同質多形形式A展現具有位於約18.5±0.2°，2-θ處之特徵峰的XRPD圖案。在一些實施例中，磷酸鹽同質多形形式A展現具有位於約19.1±0.2°，2-θ處之特徵峰的XRPD圖案。在一些實施例中，磷酸鹽同質多形形式A展現具有位於約26.7±0.2°，2-θ處之特徵峰的XRPD圖案。在一些實施例中，磷酸鹽同質多形形式A展現具有位於約30.2±0.2°，2-θ處之特徵峰的XRPD圖案。在一或多個實施例中，磷酸鹽同質多形形式A展現與圖30中標記為磷酸鹽形式A之XRPD圖案基本上相同的XRPD圖案。 表1 XRPD參數
Figure 108113441-A0304-0001
在一些實施例中，磷酸鹽同質多形形式A為穩定形式。在一些實施例中，磷酸鹽同質多形形式A可儲存在各種溫度及相對濕度下。舉例而言，磷酸鹽同質多形形式A可儲存在約-20℃、約-10℃、約0℃、約5℃、約15℃、約25℃、約40℃、約60℃及約80℃下。另舉一例，磷酸鹽同質多形形式A可儲存在10% RH、20% RH、30% RH、40% RH、50% RH、60% RH、75% RH、90% RH或95% RH下。在一些實施例中，磷酸鹽同質多形形式A在約25℃下穩定至少7天、至少14天、至少21天、至少一個月、至少2個月、至少3個月、至少6個月、至少9個月、至少12個月或至少24個月。在一些實施例中，磷酸鹽同質多形形式A在約25℃下穩定至少36個月、至少48個月或至少60個月。在一些實施例中，磷酸鹽同質多形形式A在約40℃下穩定至少3天、至少7天、至少14天、至少21天、至少一個月、至少2個月、至少3個月、至少6個月、至少9個月、至少12個月或至少24個月。在一些實施例中，磷酸鹽同質多形形式A在約60℃下穩定至少3天、至少7天、至少14天、至少21天、至少一個月、至少兩個月、至少3個月、至少6個月、至少12個月或至少24個月。在一些實施例中，穩定的磷酸鹽同質多形形式A在給定儲存時段結束時具有初始磷酸鹽量之約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% w/w或更大。在一些實施例中，穩定的磷酸鹽同質多形形式A在給定儲存時段結束時具有約20%、15%、10%、5%、2%、1% w/w或更少之總雜質或相關物質。在一些實施例中，磷酸鹽同質多形形式A提供在約40℃及75% RH下儲存至少一週後基本上相同之XRPD圖案。在一些實施例中，磷酸鹽同質多形形式A提供在約40℃及75% RH下儲存至少兩週後基本上相同之XRPD圖案。在一些實施例中，磷酸鹽同質多形形式A提供在約40℃及75% RH下儲存至少一個月後基本上相同之XRPD圖案。在一些實施例中，磷酸鹽同質多形形式A提供在約40℃及75% RH下儲存至少三個月後基本上相同之XRPD圖案。在一些實施例中，磷酸鹽同質多形形式A提供在約40℃及75% RH下儲存至少六個月後基本上相同之XRPD圖案。在一些實施例中，磷酸鹽同質多形形式A提供在約40℃及75% RH下儲存至少九個月後基本上相同之XRPD圖案。在一些實施例中，磷酸鹽同質多形形式A提供在約40℃及75% RH下儲存至少十二個月後基本上相同之XRPD圖案。
在一或多個實施例中，磷酸鹽同質多形形式A具有約199℃至約209℃之熔融範圍。在一或多個實施例中，磷酸鹽同質多形形式A展現包含在約205℃處之吸熱峰的差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。在一或多個實施例中，磷酸鹽同質多形形式A提供包含在約206℃處之吸熱峰的DSC熱分析圖。在一些實施例中，磷酸鹽同質多形形式A提供包含具有203℃之起始溫度之單一吸熱峰的DSC熱分析圖。在一些實施例中，磷酸鹽同質多形形式A提供包含具有204℃之起始溫度之單一吸熱峰的DSC熱分析圖。在一些實施例中，磷酸鹽同質多形形式A提供包含具有205℃之起始溫度之單一吸熱峰的DSC熱分析圖。在一或多個實施例中，磷酸鹽同質多形形式A展現與圖2A中所示之DSC熱分析圖基本上相同之DSC熱分析圖。在一些實施例中，磷酸鹽同質多形形式A提供與圖2C中所示基本上相同之DSC熱分析圖。在一或多個實施例中，磷酸鹽同質多形形式A展現與圖26中所示之DSC熱分析圖基本上相同之DSC熱分析圖。此熔點係使用DSC以10℃/min之加熱速率獲得。在一些實施例中，磷酸鹽同質多形形式A在偏光下顯示雙折射。可使用實例5之方法合成磷酸鹽同質多形形式A。在一或多個實施例中，描述包含磷酸鹽同質多形形式A之醫藥組合物。在一或多個實施例中，本發明包括結晶磷酸鹽同質多形形式A之純化形式。
在一或多個實施例中，本文所描述之磷酸鹽同質多形形式A的純度為至少50%、至少60%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、至少99.5%或至少99.9%，如藉由本文描述之HPLC所量測。在一些實施例中，本文所描述之磷酸鹽同質多形形式A包含雜質。在一些實施例中，磷酸鹽同質多形形式A中之雜質為至多0.1%、至多0.5%、至多1%、至多2%、至多3%、至多4%、至多5%、至多6%、至多7%、至多8%、至多9%、至多10%、至多15%、至多20%、至多25%、至多30%、至多40%或至多50%，如藉由本文描述之HPLC所量測。
在一些實施例中，磷酸鹽同質多形形式A在大鼠血漿中具有至少1小時、至少2小時、至少3小時、至少4小時、至少5小時、至少6小時、至少7小時、至少8小時、至少9小時、至少10小時、至少11小時、至少12小時、至少13小時、至少14小時或至少15小時之血漿半衰期。在一些實施例中，磷酸鹽同質多形形式A在大鼠血漿中具有至多5小時、至多6小時、至多7小時、至多8小時、至多9小時、至多10小時、至多11小時、至多12小時、至多13小時、至多14小時、至多15小時、至多20小時或至多40小時之血漿半衰期。在一些實施例中，磷酸鹽同質多形形式A在大鼠血漿中具有約8小時至約15小時之血漿半衰期。在一些實施例中，磷酸鹽同質多形形式A在大鼠血漿中具有約10小時至約13小時之血漿半衰期。
磷酸鹽同質多形形式A可具有比TPA023B之游離鹼形式更高之溶解度。舉例而言，溶解度可如實例15中所描述地測定。在一些實施例中，磷酸鹽同質多形形式A之溶解度比在模擬胃液(SGF)中之游離鹼形式A之溶解度高至少1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍或8倍。在一些實施例中，磷酸鹽同質多形形式A之溶解度比在禁食狀態模擬腸液(FaSSIF)中之游離鹼形式A之溶解度高至少1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍或8倍。在一些實施例中，磷酸鹽同質多形形式A之溶解度比在進食狀態模擬腸液(FeSSIF)中之游離鹼形式A之溶解度比游離鹼同質多形形式A高至少1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍或8倍。 磷酸鹽圖案
在一些實施例中，本文描述一種包含2',6-二氟-5'-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯-2-甲腈與磷酸之鹽或共晶體之結晶同質多形體的混合物。此結晶同質多形體混合物命名為「磷酸鹽同質多形型樣B」(亦即磷酸鹽型樣B)且展現當使用表1中所描述之參數量測時具有選自由以下組成之群的至少三個、至少六個、至少九個、至少十二個、至少十五個或所有值之特徵峰位之XRPD圖案：約6.3、7.0、8.0、9.4、10.9、12.7、13.2、14.0、14.7、16.1、17.3、19.4、19.7、22.1、24.1、24.3、26.6、27.0及28.2±0.2°，2-θ。TPA023B磷酸鹽同質多形型樣B可包含TPA023B磷酸鹽形式A。磷酸鹽同質多形型樣B亦可包含磷酸鹽圖案G。在一或多個實施例中，磷酸鹽同質多形型樣B展現與圖3中所示之XRPD圖案基本上相同之XRPD圖案。在一或多個實施例中，磷酸鹽同質多形型樣B具有約80℃至約205℃之熔融/脫水/去溶劑化範圍。在一或多個實施例中，磷酸鹽同質多形型樣B展現包含在約193及203℃處之吸熱峰的DSC熱分析圖。在一或多個實施例中，磷酸鹽同質多形型樣B展現與圖4A中所示之DSC熱分析圖基本上相同之DSC熱分析圖。在一或多個實施例中，可使用實例6之方法合成磷酸鹽同質多形型樣B。在一或多個實施例中，描述包含磷酸鹽同質多形型樣B之醫藥組合物。
在一些實施例中，本文描述另一種包含具有磷酸之2',6-二氟-5'-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯-2-甲腈之鹽或共晶體之結晶同質多形體的混合物。此結晶同質多形體混合物命名為「磷酸鹽同質多形型樣D」(亦即磷酸鹽型樣D)且展現當使用表1中所描述之參數量測時具有選自由以下組成之群的至少三個、至少六個、至少九個、至少十二個、至少十五個或所有值之特徵峰位之XRPD圖案：約5.3、6.3、7.4、10.8、12.2、12.6、13.1、13.3、14.6、15.8、16.0、16.9、17.1、18.9、19.0、19.4、20.1、22.5、23.1、24.3、24.9、26.0、26.5、27.2、29.5及30.0±0.2°，2-θ。TPA023B磷酸鹽同質多形型樣D可包含TPA023B磷酸鹽形式A。TPA023B磷酸鹽同質多形型樣D亦可包含TPA023B游離鹼形式C。在一或多個實施例中，磷酸鹽同質多形型樣D展現與如圖30中所示之標記為磷酸鹽型樣D之XRPD圖案基本上相同之XRPD圖案。在一或多個實施例中，磷酸鹽同質多形型樣D具有約190至約210℃之熔融/脫水/去溶劑化範圍。在一或多個實施例中，磷酸鹽同質多形型樣D展現包含在約202℃處之吸熱峰的DSC熱分析圖。在一或多個實施例中，磷酸鹽同質多形型樣D展現與圖31中所示之DSC熱分析圖基本上相同之DSC熱分析圖。在一或多個實施例中，可使用實例27中所描述之方法合成磷酸鹽同質多形型樣D。在一或多個實施例中，描述包含磷酸鹽同質多形型樣D之醫藥組合物。
在一或多個實施例中，描述包含具有磷酸之2',6-二氟-5'-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯-2-甲腈之鹽或共晶體之結晶同質多形體的混合物。此結晶同質多形體混合物命名為「磷酸鹽同質多形型樣E」且展現當使用表1中所描述之參數量測時具有選自由以下組成之群的至少三個、至少六個、至少九個、至少十二個或所有值之特徵峰位之XRPD圖案：約6.4、7.6、13.0、13.3、15.5、15.8、17.0、17.4、19.1、19.5、20.3、20.7、26.8及30.1±0.2°，2-θ。TPA023B磷酸鹽同質多形型樣E可能為包含TPA023B磷酸鹽形式A之混合物。在一或多個實施例中，磷酸鹽同質多形型樣E展現與圖7中所示之XRPD圖案基本上相同之XRPD圖案。在一或多個實施例中，磷酸鹽同質多形型樣E具有約60℃至約95℃之熔融/脫水/去溶劑化範圍。在一或多個實施例中，磷酸鹽同質多形型樣E展現包含在約191℃處之吸熱峰的DSC熱分析圖。在一或多個實施例中，磷酸鹽同質多形型樣E展現包含在約199℃處之吸熱峰的DSC熱分析圖。在一或多個實施例中，磷酸鹽同質多形型樣E展現與圖8中所展示之DSC熱分析圖基本上相同之DSC熱分析圖。此熔點係使用DSC以10℃/min之加熱速率獲得。在一或多個實施例中，可使用實例8之方法合成磷酸鹽同質多形型樣E。在一或多個實施例中，描述包含磷酸鹽同質多形型樣E之醫藥組合物。 甲苯磺酸鹽
在一或多個實施例中，亦描述2',6-二氟-5'-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯-2-甲腈與對甲苯磺酸之鹽之結晶同質多形體。此結晶同質多形體命名為「甲苯磺酸鹽同質多形形式A」(亦即甲苯磺酸鹽形式A)且展現當使用表1中所描述之參數量測時具有選自由以下組成之群的至少三個、至少六個、至少九個、至少十二個、至少十五個或所有值之特徵峰位之XRPD圖案：約7.0、12.4、12.6、13.0、14.1、15.4、15.7、16.3、17.5、18.3、19.0、21.0、22.3、23.0、24.9及±0.2°，2-θ。在一或多個實施例中，甲苯磺酸鹽同質多形形式A展現與圖17A中所示之XRPD圖案基本上相同之XRPD圖案。在一或多個實施例中，甲苯磺酸鹽同質多形形式A具有約155℃至約175℃之熔融範圍。在一或多個實施例中，甲苯磺酸鹽同質多形形式A展現包含約170℃處之吸熱峰的DSC熱分析圖。在一或多個實施例中，甲苯磺酸鹽同質多形形式A展現與圖18中所示之DSC熱分析圖基本上相同之DSC熱分析圖。此熔點係使用DSC以10℃/min之加熱速率獲得。在一些實施例中，可使用實例9之方法合成甲苯磺酸鹽同質多形形式A。在一或多個實施例中，描述包含甲苯磺酸鹽同質多形形式A之醫藥組合物。在一或多個實施例中，本發明提供結晶甲苯磺酸鹽同質多形形式A之純化形式。 游離鹼
在一或多個實施例中，亦已鑑別出2',6-二氟-5'-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯-2-甲腈之結晶同質多形體。此結晶同質多形體命名為「游離鹼同質多形形式A」且展現當使用表1中所描述之參數量測時具有選自由以下組成之群的至少三個、至少六個、至少九個、至少十二個、至少十五個或所有值之特徵峰位之XRPD圖案：約5.5、11.0、12.0、12.5、14.7、16.5、17.1、18.1、18.4、19.3、20.6、22.1、23.5、24.6、25.3、26.8、27.7、28.1、29.3及30.5±0.2°，2-θ。在一或多個實施例中，游離鹼同質多形形式A展現與圖9中所示之XRPD圖案基本上相同之XRPD圖案。在一或多個實施例中，游離鹼同質多形形式A具有約195℃至約210℃之熔融範圍。在一或多個實施例中，游離鹼同質多形形式A展現包含在約206℃處之吸熱峰的DSC熱分析圖。在一或多個實施例中，游離鹼同質多形形式A展現與圖10A中所示之DSC熱分析圖基本上相同之DSC熱分析圖。此熔點係使用DSC以10℃/min之加熱速率獲得。在一些實施例中，游離鹼同質多形形式A在偏光下顯示雙折射。在一些實施例中，游離鹼同質多形形式A為無水物。在一些實施例中，可使用實例10之方法合成游離鹼同質多形形式A。在一或多個實施例中，描述包含游離鹼同質多形形式A之醫藥組合物。在一或多個實施例中，本發明包括結晶游離鹼同質多形形式A之純化形式。
在一或多個實施例中，本發明進一步提供2',6-二氟-5'-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯-2-甲腈之結晶同質多形體。此結晶同質多形體命名為「游離鹼同質多形形式B」且展現當使用表1中所描述之參數量測時具有選自由以下組成之群的至少三個、至少六個、至少九個、至少十二個、至少十五個或所有值之特徵峰位之XRPD圖案：約6.3、7.4、7.7、10.0、13.2、15.6、15.8、16.7、17.2、19.1、19.4、20.0、20.4、26.0、26.7、27.9及29.9±0.2°，2-θ。在一或多個實施例中，游離鹼同質多形形式B展現與圖11中所示之XRPD圖案基本上相同之XRPD圖案。在一或多個實施例中，游離鹼同質多形形式B具有約40℃至約150℃之熔融/去溶劑化範圍。在一或多個實施例中，使用實例11之方法合成游離鹼同質多形形式B。在一或多個實施例中，描述包含游離鹼同質多形形式B之醫藥組合物。在一或多個實施例中，本發明提供乙醇溶劑合物。在一或多個實施例中，本發明提供結晶游離鹼同質多形形式B之純化形式。
在一或多個實施例中，本文描述2',6-二氟-5'-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯-2-甲腈之另一結晶同質多形體。此結晶同質多形體命名為「游離鹼同質多形形式C」(亦即游離鹼形式C)且展現當使用表1中所描述之參數量測時具有選自由以下組成之群的至少三個、至少六個、至少九個、至少十二個、至少十五個或所有值之特徵峰位之XRPD圖案：約5.4、10.8、12.3、12.6、13.5、14.8、16.2、17.3、19.3、20.4、21.7、22.7、23.4、24.4、25.0、27.2、29.6及32.2±0.2°，2-θ。在一些實施例中，游離鹼同質多形形式C提供當使用表1中所描述之參數量測時具有選自由以下組成之群的至少三個、至少六個、至少九個、至少十二個、至少十五個或所有值之特徵峰位之XRPD圖案：約5.4、10.8、12.3、12.6、13.5、14.8、15.9、16.3、16.4、17.3、17.8、19.3、20.4、21.5、21.7、22.7、23.4、24.4、24.7、25.0、26.1、26.6、27.0、27.2、27.5、28.4、28.7、29.0、29.6、30.2及32.3±0.2°，2-θ。在一或多個實施例中，TPA023B游離鹼同質多形形式C展現與圖5中展示之XRPD圖案基本上相同之XRPD圖案。在一或多個實施例中，游離鹼同質多形形式C展現與圖12中所示之XRPD圖案基本上相同之XRPD圖案。
在一或多個實施例中，游離鹼同質多形形式C具有約205℃至約215℃之熔融範圍。在一或多個實施例中，游離鹼同質多形形式C具有約195℃至約215℃之熔融範圍。在一或多個實施例中，游離鹼同質多形形式C展現包含在約209℃至211℃處之吸熱峰的DSC熱分析圖。在一或多個實施例中，游離鹼同質多形形式C展現包含在約209℃處之吸熱峰的DSC熱分析圖。在一或多個實施例中，游離鹼同質多形形式C展現包含在約210℃處之吸熱峰的DSC熱分析圖。在一或多個實施例中，游離鹼同質多形形式C展現包含在約211℃處之吸熱峰的DSC熱分析圖。在一或多個實施例中，游離鹼同質多形形式C展現包含約209℃之起始溫度之吸熱峰的DSC熱分析圖。在一或多個實施例中，游離鹼同質多形形式C展現與圖13基本上相同之DSC熱分析圖。在一或多個實施例中，游離鹼同質多形形式C展現與圖6中所示之DSC熱分析圖基本上相同之DSC熱分析圖。此熔點係使用DSC以10℃/min之加熱速率獲得。在一些實施例中，游離鹼同質多形形式C在偏光下顯示雙折射。在一或多個實施例中，可使用實例12之方法合成游離鹼同質多形形式C。在一些實施例中，游離鹼同質多形形式C為無水物。在一或多個實施例中，描述包含游離鹼同質多形形式C之醫藥組合物。在一或多個實施例中，本發明提供結晶游離鹼同質多形形式C之純化形式。
在一些實施例中，游離鹼同質多形形式C為穩定形式。在一些實施例中，游離鹼同質多形形式C可儲存在各種溫度及相對濕度下。舉例而言，游離鹼同質多形形式C可儲存在約-20℃、約-10℃、約0℃、約5℃、約15℃、約25℃、約40℃及約60℃下。另舉一例，游離鹼同質多形形式C可儲存在10% RH、20% RH、30% RH、40% RH、50% RH、60% RH、75% RH、90% RH或95% RH下。在一些實施例中，游離鹼同質多形形式C在約25℃下穩定至少7天、至少14天、至少21天、至少一個月、至少2個月、至少3個月、至少6個月、至少9個月、至少12個月、至少24個月、至少36個月、至少48個月或至少60個月。在一些實施例中，游離鹼同質多形形式C在約40℃下穩定至少3天、至少7天、至少14天、至少21天、至少一個月、至少3個月、至少6個月、至少9個月、至少12個月或至少24個月。在一些實施例中，游離鹼同質多形形式C在約60℃下穩定至少3天、至少7天、至少14天、至少21天、至少一個月、至少3個月、至少6個月、至少9個月、至少12個月或至少24個月。在一些實施例中，穩定TPA023B游離鹼同質多形形式(諸如游離鹼形式C)在給定儲存時段結束時具有初始游離鹼量之約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% w/w或更大。在一些實施例中，穩定TPA023B游離鹼同質多形形式(諸如游離鹼形式C)在給定儲存時段結束時具有約20%、15%、10%、5%、2%、1% w/w或更少之總雜質或相關物質。在一些實施例中，游離鹼同質多形形式C提供在約40℃及75% RH下儲存至少一週後基本上相同之XRPD圖案。在一些實施例中，游離鹼同質多形形式C提供在約40℃及75% RH下儲存至少兩週、至少一個月、至少3個月、至少6個月、至少9個月、至少12個月或至少24個月後基本上相同之XRPD圖案。
在一或多個實施例中，本文所描述之游離鹼同質多形形式(諸如游離鹼形式C)的純度為至少50%、至少60%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、至少99.5%、至少99.9%，如藉由如本文描述之HPLC所量測。在一些實施例中，游離鹼同質多形形式(諸如游離鹼形式C)包含雜質。在一些實施例中，游離鹼形式(諸如游離鹼形式C)中之雜質為至多0.1%、至多0.5%、至多1%、至多2%、至多3%、至多4%、至多5%、至多6%、至多7%、至多8%、至多9%、至多10%、至多15%、至多20%、至多25%、至多30%、至多40%、至多50%，如藉由如本文描述之HPLC所量測。
在一或多個實施例中，描述2',6-二氟-5'-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯-2-甲腈之結晶同質多形體混合物。此結晶同質多形體混合物命名為「游離鹼同質多形型樣D」且展現當使用表1中所描述之參數量測時具有選自由以下組成之群的至少三個、至少六個、至少九個、至少十二個、至少十五個或所有值之特徵峰位之XRPD圖案：約5.4、10.8、11.0、12.0、12.4、13.5、14.7、15.8、16.2、16.5、17.2、18.0、19.3、20.6、21.6、22.6、23.3、24.5、26.8、27.1、28.4、29.5及30.2±0.2°，2-θ。在一或多個實施例中，TPA023B游離鹼同質多形型樣D可包含游離鹼形式A。在一或多個實施例中，TPA023B游離鹼同質多形型樣D可包含游離鹼形式C。在一或多個實施例中，游離鹼同質多形型樣D包含二噁烷溶劑合物。在一或多個實施例中，游離鹼同質多形型樣D展現與圖14中所示之XRPD圖案基本上相同之XRPD圖案。在一或多個實施例中，游離鹼同質多形型樣D具有約50℃至約225℃之熔融/去溶劑化範圍。可使用實例13之方法合成游離鹼同質多形型樣D。在一或多個實施例中，描述包含游離鹼同質多形型樣D之醫藥組合物。在一或多個實施例中，本發明提供結晶游離鹼同質多形型樣D之純化形式。 氯化物
在一或多個實施例中，描述一種包含2',6-二氟-5'-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯-2-甲腈之結晶同質多形體的混合物。此結晶同質多形體混合物命名為「氯化物同質多形型樣A」(亦即，氯化物型樣A)且展現當使用表1中所描述之參數量測時具有選自由以下組成之群的至少三個或所有值之特徵峰位之XRPD圖案：約7.0、7.7、8.2、14.0及14.3±0.2°，2-θ。氯化物型樣A可包含游離鹼形式C。氯化物型樣A可包含游離鹼形式F。在一或多個實施例中，氯化物同質多形型樣A展現與圖15中所示之XRPD圖案基本上相同之XRPD圖案。在一或多個實施例中，氯化物同質多形型樣A具有約150℃至約210℃之熔融/去溶劑化範圍。在一或多個實施例中，氯化物同質多形型樣A具有與圖16基本上相同之DSC熱分析圖。可使用實例1之方法合成氯化物同質多形型樣A。在一或多個實施例中，描述包含氯化物同質多形型樣A之醫藥組合物。在一或多個實施例中，本發明提供結晶氯化物同質多形型樣A之純化形式。
在一或多個實施例中，描述呈任何比率的2',6-二氟-5'-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯-2-甲腈與醫藥學上可接受之酸之鹽或共晶體的另一無水、水合或溶劑合結晶同質多形體，該醫藥學上可接受之酸包括，但不限於乙酸、苯甲酸、苯磺酸、碳酸、樟腦磺酸、檸檬酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、羥乙基磺酸、乳酸、月桂基磺酸、蘋果酸、順丁烯二酸、丙二酸、甲磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、油酸、草酸、雙羥萘酸、磷酸、丁二酸、硫酸、硬脂酸、酒石酸或對甲苯磺酸。使用實例19之方法或熟習此項技術者已知之任何其他方法合成其他結晶同質多形形式。在一或多個實施例中，描述包含同質多形形式之醫藥組合物。在一或多個實施例中，本發明提供結晶同質多形形式之純化形式。
在一或多個實施例中，描述2',6-二氟-5'-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯-2-甲腈之另一無水、水合或溶劑合結晶同質多形體。使用實例20之方法合成其他結晶同質多形形式。在一或多個實施例中，描述包含同質多形形式之醫藥組合物。在一或多個實施例中，本發明提供結晶同質多形形式之純化形式。 鹽
在一個態樣中，本文揭示2',6-二氟-5'-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯-2-甲腈之鹽。在一些實施例中，所揭示之鹽由TPA023B及酸形成。酸可為有機或無機酸。在一些實施例中，酸包含以下中之一或多者：乙酸、苯甲酸、苯磺酸、碳酸、樟腦磺酸、檸檬酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、羥乙基磺酸、乳酸、月桂基磺酸、蘋果酸、順丁烯二酸、丙二酸、甲磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、油酸、草酸、雙羥萘酸、磷酸、丁二酸、硫酸、硬脂酸、酒石酸、對甲苯磺酸及其類似物。在一些實施例中，酸為醫藥學上可接受之酸。在一些實施例中，鹽包含呈一定比率之TPA023B游離鹼及酸，例如呈5:1、4:1、3:1、2:1或1:1莫耳比之TPA023B游離鹼比酸。在一些實施例中，TPA023B游離鹼與酸之間的比率可為任何比率，例如按莫耳計1:10至10:1。在一些實施例中，鹽呈無水物形式。在一些實施例中，鹽呈水合物形式。在一些實施例中，鹽呈溶劑合物形式，例如乙醇、二噁烷、THF、甲醇或丙酮溶劑合物。在一些實施例中，鹽不含任何溶劑。在一些實施例中，鹽呈結晶形式。在一些實施例中，鹽為部分結晶。在一些實施例中，鹽呈非晶形式。
在一些實施例中，鹽為TPA023B磷酸鹽。在一些實施例中，鹽為TPA023B甲苯磺酸鹽。在一些實施例中，鹽為TPA023B羧酸鹽。在一些實施例中，鹽為TPA023B葡糖酸鹽。在一些實施例中，鹽為TPA023B順丁烯二酸鹽。在一些實施例中，鹽為TPA023苯甲酸鹽。
在一個態樣中，本文揭示包含TPA023B或其鹽之混合物。在一些實施例中，所揭示之混合物包含TPA023B游離鹼。在一些實施例中，混合物包含一或多種TPA023B游離鹼形式，例如游離鹼形式C、游離鹼形式A或形式C與形式A之組合。在一些實施例中，混合物包含TPA023B之鹽，例如TPA023B磷酸鹽。在一些實施例中，混合物包含一或多種TPA023鹽形式，例如TPA023B磷酸鹽形式A及TPA023B磷酸鹽形式E。在一些實施例中，混合物包含TPA023B游離鹼及TPA023B鹽，例如游離鹼形式C及磷酸鹽形式A。
在一或多個實施例中，本文所描述之TPA023B鹽的純度為至少50%、至少60%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、至少99.5%或至少99.9%，如藉由如本文描述之HPLC所量測。在一些實施例中，本文所描述之TPA023B鹽包含雜質。在一些實施例中，TPA023B鹽中之雜質為至多0.1%、至多0.5%、至多1%、至多2%、至多3%、至多4%、至多5%、至多6%、至多7%、至多8%、至多9%、至多10%、至多15%、至多20%、至多25%、至多30%、至多40%或至多50%，如藉由如本文描述之HPLC所量測。 共晶體
在一個態樣中，本文揭示2',6-二氟-5'-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯-2-甲腈之共晶體。在一些實施例中，所揭示之共晶體由TPA023B及酸形成。酸可為有機或無機酸。在一些實施例中，酸包含以下中之一或多者：乙酸、苯甲酸、苯磺酸、碳酸、樟腦磺酸、檸檬酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、羥乙基磺酸、乳酸、月桂基磺酸、蘋果酸、順丁烯二酸、丙二酸、甲磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、油酸、草酸、雙羥萘酸、磷酸、丁二酸、硫酸、硬脂酸、酒石酸、對甲苯磺酸及其類似物。在一些實施例中，酸為醫藥學上可接受之酸。在一些實施例中，共晶體包含呈一定比率之TPA023B游離鹼及酸，例如按莫耳比呈5:1、4:1、3:1、2:1或1:1莫耳比之TPA023B游離鹼比酸。在一些實施例中，TPA023B游離鹼與酸之間的比率可為任何比率，例如按莫耳計1:10至10:1。在一些實施例中，共晶體呈無水物形式。在一些實施例中，共晶體呈水合物形式。在一些實施例中，共晶體呈溶劑合物形式，例如乙醇、二噁烷、THF、甲醇、乙酸乙酯或丙酮溶劑合物。在一些實施例中，共晶體不含任何溶劑。在一些實施例中，共晶體呈結晶形式。在一些實施例中，共晶體為部分結晶。
在一些實施例中，共晶體為TPA023B磷酸鹽。在一些實施例中，共晶體為TPA023B葡糖酸鹽。在一些實施例中，共晶體為TPA023B順丁烯二酸鹽。在一些實施例中，共晶體為TPA023苯甲酸鹽。
在一個態樣中，本文揭示包含TPA023B或其共晶體之混合物。在一些實施例中，所揭示之混合物包含TPA023B游離鹼。在一些實施例中，混合物包含一或多種TPA023B游離鹼形式，例如游離鹼形式C、游離鹼形式A或形式C與形式A之組合。在一些實施例中，混合物包含TPA023B之共晶體，例如TPA023B磷酸鹽。在一些實施例中，混合物包含一或多種TPA023共晶體形式。在一些實施例中，混合物包含TPA023B游離鹼及TPA023B共晶體，例如游離鹼形式C及磷酸鹽形式A之共晶體。
在一或多個實施例中，本文所描述之TPA023B共晶體的純度為至少50%、至少60%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、至少99.5%或至少99.9%，如藉由如本文描述之HPLC所量測。在一些實施例中，本文所描述之TPA023B共晶體包含雜質。在一些實施例中，TPA023B共晶體中之雜質為至多0.1%、至多0.5%、至多1%、至多2%、至多3%、至多4%、至多5%、至多6%、至多7%、至多8%、至多9%、至多10%、至多15%、至多20%、至多25%、至多30%、至多40%或至多50%，如藉由如本文描述之HPLC所量測。
在一些實施例中，2',6-二氟-5'-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯-2-甲腈與酸之鹽或共晶體可具有比TPA023B之游離鹼形式更高之溶解度。舉例而言，溶解度可如實例15中所描述地測定。在一些實施例中，鹽或共晶體之溶解度比在模擬胃液(SGF)中之游離鹼形式A之溶解度高至少1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍或8倍。在一些實施例中，鹽或共晶體之溶解度比在禁食狀態模擬腸液(FaSSIF)中之游離鹼形式A之溶解度高至少1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍或8倍。在一些實施例中，鹽或共晶體之溶解度比在進食狀態模擬腸液(FeSSIF)中之游離鹼形式A之溶解度比游離鹼同質多形形式A高至少1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍或8倍。
在本申請案之上下文中，「同質多形體」為呈固態之化合物之特定結晶排列或晶體「形式」。化合物之晶體形式或同質多形體含有以有序、重複、三維圖案排列之組分分子。一些化合物能夠形成各自在其晶體結構中具有不同原子及或分子排列之多種同質多形體。當化合物為生物學活性化合物(諸如活性醫藥成份)時，晶體結構中之差異可產生各自具有不同化學、物理及生物特性之同質多形體。可受影響之特性包括晶體形狀、密度、硬度、顏色、化學穩定性、熔點、吸濕性、懸浮性、溶解速率及生物可用性。因而，特定同質多形體可具有使其在特定應用中相對於相同母化合物之另一種同質多形體出乎意料地有利的特性。特定言之，上文所列舉之物理、化學及生物特性可對製造方法及調配物之研發及活性醫藥成份之品質及功效具有顯著影響。一些化合物及分子複合物(諸如溶劑合物、共晶體、配位化合物)可以多種同質多形體存在，各自顯示不同物理特徵。此外，不太穩定之同質多形體可在適合之條件下轉化或部分轉化為更穩定之同質多形體。出於此等原因，當研發將用於人類或動物之治療益處的產品時，控制活性醫藥成份之特定結晶形式為必要的。應注意，預測化合物之固態是否可形成一或多種同質多形體為不可能的，且亦不可能預測此等晶體形式中之任一者之特性。
在一或多個實施例中，本文所描述之結晶同質多形體的純度為至少50%、至少60%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、至少99.5%或至少99.9%，如藉由如本文描述之HPLC所量測。在一些實施例中，本文所描述之結晶同質多形體包含雜質。在一些實施例中，結晶同質多形體中之雜質為至多0.1%、至多0.5%、至多1%、至多2%、至多3%、至多4%、至多5%、至多6%、至多7%、至多8%、至多9%、至多10%、至多15%、至多20%、至多25%、至多30%、至多40%或至多50%，如藉由如本文描述之HPLC所量測。
對固相分析結晶之存在可藉由此項技術中已知之習知方法進行。舉例而言，使用粉末X射線繞射技術為便利且常規的。可使用之其他技術包括差示掃描熱量測定(DSC)、熱解重量分析(TGA)及拉曼或紅外線光譜分析、NMR、氣相層析法或HPLC。
在一或多個實施例中，本發明提供預防性及/或治療性組合物，其包含分散於醫藥學上可接受之載劑中的一或多種本文所描述之化合物。術語「載劑」在本文中用於指稀釋劑、賦形劑、媒劑及其類似物，其中化合物可分散用於投藥。適合之載劑將為醫藥學上可接受的。如本文所使用，術語「醫藥學上可接受的」意謂不會在生物學上或在其他方面不合需要，因為其可在無過度毒性、刺激或過敏反應之情況下向個體投與，且不會引起不可接受之生物作用或以有害方式與包含其之組合物之任何其他組分相互作用。如熟習此項技術者所熟知，將自然地選擇醫藥學上可接受之載劑以使化合物或其他藥劑之任何降解降至最低且使個體中之任何不良副作用降至最低。醫藥學上可接受之成份包括獸醫學用途以及人類醫藥用途可接受之成份，且將視投藥途徑而定。舉例而言，適合於經由注射投與之組合物通常為無菌等張水緩衝劑中之溶液。例示性載劑包括水溶液，諸如標準(n.)鹽水(約0.9% NaCl)、磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)、無菌水/經蒸餾高壓處理之水(DAW)、其他可接受媒劑及其類似物。組合物中可包括其他成份，諸如佐劑、其他活性劑、防腐劑、緩衝劑、鹽、其他醫藥學上可接受之成份。組合物可包含治療有效量的分散於載劑中之化合物。
在一或多個實施例中，本發明提供治療有需要之個體之病狀或病症之方法，其中該方法一般包含投與治療有效量的本文所描述之化合物中之一或多者。如本文所用，「治療有效」量係指將引發研究人員或臨床醫師所尋求之組織、系統或個體之生物學或醫學反應且尤其引發針對靶向疾病或病狀之一些所需治療或預防作用的量。熟習此項技術者認識到，即使個體中之病狀未完全根除或預防，但其或其症狀及/或作用得到部分改善或緩解，則量仍可視為治療上「有效」。在特定鹽或共晶體之情況下，應瞭解，可大量投與調配物以提供足夠含量的活性化合物。
在一些實施例中，該病狀或病症與α2/α3 GABAA受體相關。在一些實施例中，病狀或病症為疼痛、焦慮、癲癇、肌肉痙攣、搔癢病、瘙癢、認知障礙、酒精依賴、藥物成癮、精神***症、抑鬱、自閉症、恐慌症或廣泛性焦慮症。
在一些實施例中，該病狀或病症為疼痛。在一些實施例中，疼痛為肌纖維疼痛、發炎性疼痛、神經痛、由周邊糖尿病神經病變引起之疼痛、化學療法誘發之疼痛、由HIV相關神經病變引起之疼痛、由疱疹後神經痛引起之疼痛、肌肉骨胳痛、由類風濕性關節炎引起之疼痛、由骨關節炎引起之疼痛、手術後疼痛、燒傷痛、曬傷痛或幻肢痛。在一些實施例中，疼痛為急性疼痛、慢性疼痛、神經痛、傷害感受性(包括發炎性)疼痛、軀體痛、內臟痛或功能異常性疼痛。在一些實施例中，存在疼痛下潛在之大腦或脊椎病狀。在一些實施例中，疼痛具有神經性、傷害感受性及/或發炎性性質。在一些實施例中，疼痛可影響軀體或內臟系統，或其可影響多種系統。在一些實施例中，疼痛為生理疼痛。在一些實施例中，疼痛為急性疼痛。在一些實施例中，疼痛與所定義之損傷(例如手術、牙科治療、勞損或扭傷)相關。在一些實施例中，疼痛為慢性疼痛。在一些實施例中，慢性疼痛為神經痛(例如疼痛性糖尿病神經病變或疱疹後遺神經痛)、腕隧道症候群、背痛、頭痛、癌症疼痛、關節炎疼痛或慢性手術後疼痛。在一些實施例中，疼痛為影響任何系統之慢性疼痛病狀。在一些實施例中，神經痛與疾病或創傷相關，諸如周邊神經病變、疱疹後神經痛、糖尿病神經病變、三叉神經痛、癌症神經病變、HIV神經病變、幻肢痛、背痛、腕隧道症候群、中樞性中風後疼痛及與慢性酒精中毒相關之疼痛、甲狀腺功能低下、***、脊髓損傷、多發性硬化症、帕金森氏病、癲癇症及維生素缺乏症。在一些實施例中，病狀或病症為肌纖維疼痛或慢性區域疼痛症候群。在一些實施例中，疼痛為中度至重度急性傷害感受性疼痛，其可與手術後疼痛、創傷後疼痛、癌症疼痛、背痛、與痛風有關之疼痛或來自勞損、扭傷、燒傷、心肌梗塞或急性胰臟炎之疼痛相關。在一些實施例中，癌症疼痛為慢性疼痛，例如腫瘤相關之骨痛、頭痛、面部疼痛或內臟疼痛。在一些實施例中，癌症疼痛為與癌症療法相關之疼痛，例如回應於化學療法、免疫療法、激素療法或放射線療法之疼痛。在一些實施例中，疼痛為背痛。在一些實施例中，疼痛係與諸如類風濕性關節炎之關節炎相關。
在一些實施例中，病狀或病症為藥物成癮或酒精依賴。在一些實施例中，病狀或病症為恐慌症、廣泛性焦慮症、焦慮或精神***症。在一些實施例中，病狀或病症為壓力症，例如創傷後壓力症、急性壓力症或物質誘發之壓力症。在一些實施例中，病狀或病症為恐懼症，諸如畏曠症、社交恐懼症或動物恐懼症。在一些實施例中，病狀或病症為強迫症。在一些實施例中，焦慮為分離焦慮或兒童焦慮症。
在一些實施例中，病狀或病症為瘙癢，例如慢性或急性瘙癢。在一些實施例中，病狀或病症為慢性瘙癢、神經源性瘙癢、***性搔癢病、神經性皮炎、異位性皮膚炎、感覺異常性背痛、結節性癢疹、乾癬、心因性瘙癢或水因性瘙癢。在一些實施例中，瘙癢為外周性瘙癢。外周性瘙癢可由過敏性反應、炎症、乾燥或其他皮膚損傷引起。外周性瘙癢可與異位性皮膚炎(濕疹)、風疹(蕁麻疹)、乾癬、藥物反應、蟎或乾燥皮膚相關。在一些實施例中，瘙癢為神經性瘙癢。神經性瘙癢可由神經系統損傷引起且通常伴隨有麻木及刺痛之感覺。神經性瘙癢在帶狀疱疹之後、中風或燒傷之後及在感覺異常性背痛(瘙癢皮膚區域，通常在背部上)中可見。神經源性瘙癢可與對應於類鴉片神經肽之慢性肝及腎病相關。在一些實施例中，瘙癢為心因性瘙癢。可回應於化學物質血清素或去甲腎上腺素誘發心因性瘙癢，其影響壓力、抑鬱及寄生蟲妄想症(寄生蟲感染之錯誤信念)。在一些實施例中，病狀或病症為膽汁鬱積性搔癢病、***性搔癢病、神經性皮炎、感覺異常性背痛、異位性皮膚炎、接觸皮膚炎、結節性癢疹、乾癬、蟲咬、寄生蟲、真菌感染、水因性瘙癢、蕁麻疹、過敏性瘙癢或寄生蟲妄想症。
在一些實施例中，病狀或病症為慢性咳嗽或大腸急躁症。在一些實施例中，該病狀或病症為癲癇症。在一些實施例中，癲癇係常染色體顯性遺傳性夜間額葉癲癇(ADNFLE)、局灶性癲癇、全身性癲癇、德拉韋症候群、兒童失神性癲癇(CEA)、青少年失神性癲癇、青少年肌陣攣性癲癇(JME)、韋斯特症候群、雷葛氏症候群(LGS)、向日葵症候群、癲癇持續狀態、神經毒劑誘發之癲癇、戒酒引起之震顫、創傷性腦損傷、結節性硬化複徵症候群、多澤症候群、拉斯穆森症候群、早期肌陣攣性腦病、嬰兒期惡性轉移性局部癲癇發作、慢波睡眠中持續性棘波癲癇、蘭道-克萊夫納症候群、中顳棘波良性癲癇、良性家族性新生兒癲癇發作、兒童良性中顳葉癲癇、兒童良性枕葉癲癇(BOEC)、皮質發育不良局灶性癲癇症候群、全身性癲癇伴發熱性癲癇發作附加症(GEFS+)、肌陣攣失張力性癲癇、嬰兒期惡性轉移性局部癲癇發作、大田原症候群(亦稱為嬰兒早期癲癇性腦病)、原發性閱讀癲癇、症狀性定位相關癲癇、顳葉癲癇(TLE)、拉斯穆森氏腦炎、進行性肌陣攣性癲癇或局部性癲癇及發熱性癲癇發作附加症。在一些實施例中，病狀或病症為痙攣(諸如中風後痙攣，或全身性及局灶性痙攣)、肌肉痙攣、原發性震顫、肌張力障礙或早洩。在一些實施例中，該病狀或病症為自閉症。在一些實施例中，病狀或病症為由SCN2a突變、X染色體脆折症候群引起之自閉症或與離子通道功能障礙相關之任何形式之自閉症。在一些實施例中，病狀或病症為抑鬱症(諸如抑鬱)、躁鬱症或循環性精神病。在一些實施例中，病狀或病症為精神***症，諸如偏執型、錯亂型、緊張型、未分化型、殘餘型精神***症、精神***症後抑鬱及單純性精神***症。
在一些實施例中，本文所描述之化合物及組合物可用作止吐劑，例如用於化療或放射誘發之嘔吐、手術後噁心及嘔吐或動暈症。在一些實施例中，本文所描述之化合物及組合物可用作認知增強劑。
在一些實施例中，個體在投與化合物之前罹患或患有病狀(例如感染、疾病或病症)，其中本文所描述之方法可用於治療病狀及/或改善病狀效果。在一或多個實施例中，該等方法適用於逆轉疾病或病狀之進展。在其他實施例中，個體在投與化合物之前無給定病狀，其中本文所描述之方法適用於預防病狀發生或發病及/或預防病狀之可觀測效果。所揭示之實施例可調配用於各種投與途徑，視所用之特定載劑及其他成份而定。舉例而言，預防性及/或治療性化合物或組合物可以肌肉內、皮下、皮內或靜脈內方式注射。其亦可經由黏膜(諸如鼻內或經口)投與。化合物或組合物亦可經由經皮貼片或微針穿過皮膚投與。本文中涵蓋懸浮液、粉末、錠劑、膠囊錠等。
在一些實施例中，化合物或組合物可在適合容器中以單位劑型提供。術語「單位劑型」係指適合作為用於人類或動物之單位劑量的物理離散單元。各單位劑型可在載劑中含有預定量的本發明化合物(及/或其他活性劑)，其經計算以產生所需效果。在其他實施例中，化合物可與載劑分開提供(例如在其自身小瓶、安瓿、藥囊或其他適合容器中)以便在向個體投與之前進行現場混合。本文亦揭示一種包含(多種)化合物之套組。該套組進一步包含關於向個體投與化合物之說明書。(多種)化合物可作為劑量單位之一部分提供，已分散於醫藥學上可接受之載劑中，或其可與載劑分開提供。套組可進一步包含關於製備向個體投與之化合物的說明書，包括例如關於將化合物分散於適合載劑中之說明書。
應瞭解，本文所描述之治療性及預防性方法適用於人類以及任何適合之動物，包括(但不限於)狗、貓及其他寵物，以及嚙齒動物、靈長類動物、馬、牛、豬等。該等方法亦可應用於臨床調研及/或研究。
在另一實施例中，本文描述製備本文所描述之化合物之結晶形式的方法。該等方法通常包含以下技術中之一或多者：在加熱或不加熱之情況下使化合物在一或多種溶劑中漿化一段時間；在加熱或不加熱之情況下將化合物溶解於一或多種溶劑中且接著經由諸如蒸發或蒸餾之方法移除一些或全部溶劑；將化合物溶解於一或多種溶劑中且添加反溶劑、反溶劑之組合或溶劑與反溶劑之混合物；在加熱或不加熱之情況下將化合物溶解於一或多種溶劑中且接著使溶液冷卻或主動冷卻任何溶液；在無溶劑存在下加熱化合物；在大氣壓或減壓下加熱化合物直至其昇華且將其收集於冷卻表面上；熔融固體且使其冷卻；將化合物曝露於水蒸氣或溶劑之蒸氣；添加少量晶種材料；熟習此項技術者已知之任何其他方法；及任何或所有以上製程之組合。
在再一實施例中，本發明涉及根據本文所描述之各種實施例之化合物的用途，其用於製備用於治療或預防可藉由α2/α3 GABAA正向異位性調節劑治療之疾病或病狀，以及可使用動物及人類中之非選擇性GABAA正向異位性調節劑治療之病症的治療性或預防性藥劑。
熟習此項技術者在審閱本發明中之揭示內容及以下實施例後，本發明之各種實施例之其他優點將顯而易見。應理解，除非本文中另有指示，否則本文中所描述之各種實施例未必互斥。舉例而言，在一個實施例中描述或描繪之特徵亦可包括於其他實施例中，但未必包括。因此，本發明涵蓋本文中所描述及主張之特定實施例之多種組合及/或整合。
如本文中所使用，片語「及/或」當用於兩個或更多個項目之清單中時意謂可單獨使用所列舉項目中之任一者或可使用所列舉項目中之兩者或更多者之任何組合。舉例而言，若組合物描述為含有或不包括組分A、B及/或C，則組合物可含有或不包括單獨的A；單獨的B；單獨的C；A與B之組合；A與C之組合；B與C之組合；或A、B與C之組合。
如本文所使用，當片語「約」與量測相關聯使用或用以修飾值、單位、常數或值範圍時，係指+/-3%之變化。
如本文中用以界定圖式之術語「基本上相同」意欲意謂熟練技術人員鑒於此項技術中可接受之偏差將該圖式視為與參考圖式相同。此類偏差可由此項技術中已知的與儀器、操作條件及人為因素等相關之因素引起。舉例而言，熟習此項技術者可瞭解，如藉由差示掃描熱量測定(DSC)所量測之吸熱起始及峰值溫度可在實驗之間顯著變化。在一些實施例中，當兩個圖式之特徵峰位的變化不大於+/-5%、+/-4%、+/-3%、+/-2%或+/-1%時，認為兩個圖式基本上相同。舉例而言，熟習此項技術者可容易地識別兩個X射線繞射圖案或兩個DSC熱分析圖是否基本上相同。在一些實施例中，當兩個X射線繞射圖案之特徵峰值的變化不大於±0.3° 2-θ、±0.2° 2-θ或±0.1° 2-θ，認為X射線繞射圖案基本上相同。
本說明書亦使用數值範圍以定量與本發明之各種實施例相關的某些參數。應理解，當提供數值範圍時，此類範圍應解釋為對於僅敍述該範圍之下限值的技術方案限制以及僅敍述該範圍之上限值的技術方案限制提供文字支持。舉例而言，所揭示之約10至約100之數值範圍對於敍述「大於約10」(不具有上限)之技術方案及敍述「小於約100」(不具有下限)之技術方案提供文字支持。 實例
以下實例闡述根據本發明之方法。然而，應理解，此等實施例係以說明之方式提供，且其中之任何內容均不應視為限制本發明之整體範疇。 實例1 鹽篩選
經由反應結晶之鹽篩選初步使用含五種酸之四種溶劑或溶劑混合物進行。對於鹽酸、硫酸、磷酸及甲磺酸，在約0.5 mL溶劑中攪拌約20 mg TPA023B且添加約1.1莫耳當量之相應酸溶液。對於對甲苯磺酸，在約0.5 mL之各溶劑中攪拌約20 mg TPA023B及約1.1莫耳當量之相應酸。對於對照，在約0.5 mL相應溶劑中攪拌約20 mg TPA023B。將所得混合物在連續攪拌下加熱至約50℃後維持約4小時且緩慢冷卻至約20-25℃隔夜。
因為TPA023B具有相對於芳族環亦為α之三級醇，所以其可能易於在酸性條件下藉由消除而降解。對丙酮樣品進行HPLC分析以測定發生之降解程度(若存在)。結果顯示，含TPA023B與H3 PO4 之丙酮與其他酸相比具有較低降解。 表2. HPLC分析
Figure 108113441-A0304-0002
對於產生可觀測固體之任何實驗，固體係藉由離心(約14,000 rpm持續約5分鐘)分離且藉由XRPD分析。對於澄清溶液，固體係藉由在真空中乾燥經由在35℃下蒸發而產生且藉由XRPD檢查。對於任何藉由XRPD展示新穎結晶度之固體收集TGA及DSC特徵化資料。結果展示於表3中且XRPD圖案展示於圖20至圖24中。圖25中提供自「含鹽酸之丙酮」實驗產生固體之DSC/TGA。圖26中提供自「含磷酸之乙腈」實驗產生固體之DSC/TGA。 表3.實例1之結果。
Figure 108113441-A0304-0003
發現磷酸鹽容易形成穩定之新結晶形式。另外，觀測到新結晶形式的一小部分可為游離鹼之鹽酸鹽或新同質多形體。將其經標記為氯化物同質多形型樣A。鑒於TPA023B之pKa (約2.19)及其TPA023B之高度平面芳族結構，出人意料的是在測試之強酸中，僅磷酸容易形成具有適合於製造及用於醫藥製劑之特性的高度結晶固體，尤其鑒於TPA023B及磷酸之pKa如此類似。相較於其他更強的酸，TPA023B與磷酸之相對穩定性為先前不可能預測的磷酸鹽或共晶體之可製造性提供顯著益處。高度有益的是，鹽或共晶體形成為最終粒子形成步驟，因為在此階段之後的任何額外純化步驟顯著增加商品成本。因此，由磷酸鹽或共晶體得到的減少之雜質形成降低了需要額外純化之風險且提供優於其他相對離子之優勢。 實例2 TPA023B之非晶形鹽之結晶篩選
另外嘗試發現TPA023B之結晶鹽形式。將實例1中所形成之非晶形TPA023B鹽及約0.5 ml所示之相應溶劑(表4)在連續攪拌下加熱至約50℃後維持2天。僅在含對甲苯磺酸鹽之甲苯的情況下獲得結晶固體。在所有其他情況下獲得非晶形固體。將此鹽經標記為甲苯磺酸鹽同質多形形式A。 表4 來自實例2之結果
Figure 108113441-A0304-0004
 實例3 磷酸鹽同質多形形式A及游離鹼同質多形形式A之加速穩定性測試
在加速條件下評估磷酸鹽同質多形形式A及游離鹼同質多形形式A之穩定性。 表5 一(1)週加速穩定性測試
Figure 108113441-A0304-0005
 * 檢定標準：95%-105% 表6 光穩定性腔室之細節
Figure 108113441-A0304-0006
 實例4
磷酸鹽同質多形形式A之吸濕性係藉由動態氣相吸附(DVS)量測。觀測到約1.08%之可逆質量增加。在DVS之後，XRPD確認保留結晶形式(參見圖19)。 實例5 製備2',6-二氟-5'-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯-2-甲腈與磷酸之鹽或共晶體之同質多形形式A (磷酸鹽同質多形形式A)
將磷酸於乙腈中之0.5 M溶液(44 mL，22 mmol，1.1當量)添加至含2',6-二氟-5'-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯-2-甲腈(8.0 g，20 mmol，1.0當量)之乙腈(200 mL)且在約50℃下攪拌約4小時。將所得混合物緩慢冷卻至室溫隔夜。收集所得固體且乾燥，得到磷酸鹽同質多形形式A (9.2 g，92%產率)。TPA023B磷酸鹽同質多形形式A之XRPD圖案說明於圖1中。TPA023B磷酸鹽同質多形形式A之DSC/TGA熱分析圖及NMR光譜分別說明於圖2A及圖2B中。TPA023B磷酸鹽同質多形形式A之額外DSC/TGA熱分析圖說明於圖2C中。圖1、圖2A及圖2B之磷酸鹽同質多形形式A樣品取自同一批料；圖2C之樣品取自不同批料。 實例6 製備2',6-二氟-5'-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯-2-甲腈與磷酸之鹽或共晶體之同質多形型樣B。 (磷酸鹽同質多形型樣B)
將2',6-二氟-5'-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯-2-甲腈與磷酸之鹽或共晶體(20.9 mg，0.041 mmol)在甲醇(0.2 mL)中在約20℃至25℃下攪拌約3天。藉由離心(5 min，在14000 rpm下)分離所得固體且在加熱至約30℃之真空烘箱中乾燥隔夜，得到磷酸鹽同質多形型樣B。TPA023B磷酸鹽型樣B可能包含磷酸鹽形式A與磷酸鹽形式G之混合物。
TPA023B磷酸鹽同質多形型樣B之XRPD圖案說明於圖3中。TPA023B磷酸鹽同質多形型樣B之DSC/TGA熱分析圖說明於圖4中。如圖4中所示，DSC跡線顯示起始溫度為189℃ (10.49 J/g)及201℃ (76.46 J/g)之兩個吸熱峰。TGA結果顯示，原始形式展現30℃至120℃之3.428%之三步重量損失，此可歸因於移除殘餘溶劑。 實例7 製備同質多形游離鹼形式C。
將2',6-二氟-5'-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯-2-甲腈與磷酸之鹽或共晶體(100 mg，0.204 mmol)轉移至含有甲醇(約1.0 mL)之小瓶中。將混合物加熱至約60℃，攪拌約4小時，且隨後冷卻至20℃至25℃。再重複此加熱及冷卻循環兩次。藉由離心收集所得固體且在真空烘箱中在約30℃下乾燥，以得到游離鹼形式C。
TPA023B游離鹼同質多形形式C之XRPD圖案說明於圖5中。TPA023B游離鹼同質多形形式C之DSC/TGA熱分析圖說明於圖6中。如圖6中所示，DSC跡線顯示起始溫度為195℃之一個吸熱峰(96.04 J/g)。其TGA跡線展示30℃至120℃之0.7862%之三步重量損失，此可歸因於移除殘餘溶劑。 實例8 製備2',,6-二氟-5',-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯-2-甲腈與磷酸之鹽或共晶體之同質多形型樣E。 (磷酸鹽同質多形型樣E)
將水(約1.0 mL)逐滴添加至小瓶中直至形成沈澱，該小瓶含有2',6-二氟-5',-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯-2-甲腈與磷酸之鹽(150 mg，0.307 mmol)於二甲亞碸中之0.2 ml之100 mg/ml儲備溶液。藉由離心收集沈澱物且在約30℃之真空烘箱中乾燥隔夜，以得到磷酸鹽同質多形型樣E。TPA023B磷酸鹽同質多形型樣E之XRPD圖案說明於圖7中。TPA023B磷酸鹽同質多形型樣E之DSC/TGA熱分析圖說明於圖8中。如圖8中所示，DSC圖案顯示起始溫度為185℃ (63.40 J/g)及196℃ (19.60 J/g)之兩個吸熱峰。咸信TPA023B磷酸鹽型樣E可能包含有包含磷酸鹽形式A及另一形式之混合物。 實例9 製備2',6-二氟-5'-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯-2-甲腈與4-甲基苯磺酸之鹽之同質多形形式A。 (甲苯磺酸鹽同質多形形式A)
將2',6-二氟-5'-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯-2-甲腈(100 mg，0.256 mmol)及甲苯(1.5 ml)加熱至110℃且劇烈攪拌15分鐘。將混合物冷卻至95℃且緩慢添加1,4-二噁烷(0.8 mL)。添加4-甲基苯磺酸於1,4-二噁烷中之0.5 M溶液(0.05 mL，0.1當量)，隨後添加約1 mg晶種物質。在30分鐘內添加額外的4-甲基苯磺酸於1,4-二噁烷中之0.5 M溶液(0.49 mL，0.95當量)，且在95℃下攪拌所得混合物30分鐘。隨後使混合物冷卻至室溫且藉由離心(1000 rpm持續5分鐘)收集固體。用正庚烷洗滌經分離之固體且在約30℃之真空烘箱中乾燥4小時，以得到甲苯磺酸鹽同質多形形式A。TPA023B甲苯磺酸鹽形式A之XRPD圖案提供於圖17A中，且TPA023B甲苯磺酸鹽之NMR光譜提供於圖17B中。TPA023B甲苯磺酸鹽在偏光下顯示雙折射。 實例10 製備2',6-二氟-5'-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯-2-甲腈之同質多形形式A。 (游離鹼同質多形形式A)
將2',6-二氟-5'-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯-2-甲腈(25 mg，0.064 mmol)添加至含有乙腈(0.5 ml)之小瓶中。將混合物在約20℃至25℃下混合約4小時，接著加熱至約50℃隔夜。使漿液冷卻至環境溫度。所得固體藉由在約14000 rpm下離心5分鐘分離且在真空烘箱中在約35℃下乾燥，以得到游離鹼同質多形形式A。TPA023B游離鹼同質多形形式A之XRPD圖案提供於圖9中。TPA023B游離鹼同質多形形式A之DSC/TGA熱分析圖及NMR光譜分別提供於圖10A及圖10B中。 實例11 製備2',6-二氟-5'-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯-2-甲腈之同質多形形式B。 (游離鹼同質多形形式B)
將2',6-二氟-5'-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯-2-甲腈(25 mg，0.064 mmol)添加至含有乙醇(0.5 ml)之小瓶中。將混合物在約20℃至25℃下混合約4小時，接著加熱至約50℃隔夜。若最終混合物為澄清溶液，則溶液將藉由真空乾燥烘箱在約35℃下蒸發且所得固體係藉由XRPD檢查。所得固體藉由在約14,000 rpm下離心約5分鐘分離且在約35℃之真空烘箱中乾燥，以得到游離鹼同質多形形式B。初步分析表明此為乙醇溶劑合物同質多形體，其除去Pd，且為關鍵中間物。 實例12 製備2',6-二氟-5'-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯-2-甲腈之同質多形形式C。 (游離鹼同質多形形式C)
將2',6-二氟-5'-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯-2-甲腈(25 mg，0.064 mmol)添加至含有二氯甲烷(0.5 ml)之小瓶中且密封小瓶。將混合物在約20℃至約25℃下攪拌約4小時，隨後加熱至約50℃隔夜。使所得漿料冷卻至環境溫度，且藉由在約14000 rpm下離心約5分鐘分離所得固體，且在約35℃之真空烘箱中乾燥，以得到游離鹼同質多形形式C。 實例13 製備2',6-二氟-5'-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯-2-甲腈之同質多形型樣D。 (游離鹼同質多形型樣D)
將2',6-二氟-5'-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯-2-甲腈(25 mg，0.064 mmol)添加至含有1,4-二噁烷(0.5 ml)之小瓶中且密封小瓶。將混合物在約20℃至25℃下攪拌約4小時，隨後加熱至約50℃隔夜。將所得溶液冷卻至約20℃至25℃，且在約35℃之真空烘箱中蒸發至乾燥，以得到游離鹼同質多形型樣D。游離鹼型樣D可能包含有包含游離鹼形式A及可為二噁烷溶劑合物之新形式的混合物。 實例14 競爭性漿料實驗。
測定何種同質多形形式在熱力學上更穩定可藉由此項技術中已知之習知方法以實驗方式測定。舉例而言，可進行競爭性漿料實驗，其中同質多形形式之1:1混合物在兩種同質多形形式均部分可溶之溶劑中攪拌一段時間。為熟習此項技術者所接受的是，若1:1混合物完全轉化為一種同質多形形式，則產生之該形式為二者中熱力學上更穩定的，而另一種形式為介穩定的。 實例15 游離鹼同質多形形式A及磷酸鹽同質多形形式A之溶解度
將約2 mg測試物添加至1.5 mL小瓶中，該小瓶含有約1.0 mL的表7及表8中所列之一種介質，接著密封。在約20-25℃下攪拌混合物約24小時。此後，藉由0.45 µm過濾膜過濾混合物且隨後藉由HPLC分析上清液。結果顯示於表7及表8中。結果指示磷酸鹽同質多形形式A在模擬胃液(SGF)、禁食狀態模擬腸液(FaSSIF)及進食狀態模擬腸液(FeSSIF)中之溶解度高於游離鹼同質多形形式A。 表7 游離鹼同質多形形式A之溶解度測試結果
Figure 108113441-A0304-0007
 表8 磷酸鹽同質多形形式A之溶解度測試結果
Figure 108113441-A0304-0008
 LOQ：0.1 µg/mL 實例16 游離鹼同質多形形式A及磷酸鹽同質多形形式A之固有溶解速率
將約100 mg游離鹼同質多形形式A或磷酸鹽同質多形形式A稱取至固有溶解設備中，且將樣品在約4 MPa之壓縮力下壓縮1分鐘以在不鏽鋼模具內形成壓實集結粒。自模具表面移除所有鬆散粉末。固有溶解軸與不鏽鋼模具連接且擰緊，因此僅曝露集結粒之一個表面(表面積=0.496 cm2 )。調節主軸中之軸以確保壓實錠劑之曝露表面在降低時與容器底部相距約3.8 cm。腔室水之溫度設定在37℃±0.5℃，軸旋轉設定在100 rpm且取樣時間點設定在2、5、10、15、30、45、60、120 min。將SGF用作溶解介質(900 mL)。在各時間點，過濾溶液樣品，且藉由HPLC-UV分析上清液。
游離鹼同質多形形式A於SGF中之固有溶解速率為5×10- 5 mg. cm2 . min- 1 (在2至120分鐘內之線性範疇)。磷酸鹽同質多形形式A於SGF中之固有溶解速率為0.184 mg. cm- 2 min- 1 (在2至120分鐘內之線性範疇)。 實例17 在大鼠中使用磷酸鹽同質多形形式A之藥物動力學實驗
為了評估磷酸鹽同質多形形式A之藥物動力學(PK)，懸浮液或溶液係藉由經口管飼(0.5%甲基纖維素)或IV (60% PEG400/40%生理鹽水)在正常、健康的雄性史泊格多利大鼠(Sprague-dawley rat)中給藥，其中連續血液收集集中於曝露之前48小時。給與大鼠1 mg/kg (IV)或2 mg/kg (PO)之媒劑或測試化合物。在各時間點收集約0.2 mL血液。藉由頸靜脈穿刺收集所有血液樣品。將所有血液樣品轉移至含有5 μL作為抗凝劑之EDTA-K2 的塑膠微量離心管或預先冷凍之商業EDTA-K2 管中且置於濕冰上直至離心。將所收集之血液樣品在收集之30分鐘內在7,000 rpm下離心10分鐘。藉由LC/MS/MS分析提取物之化合物濃度。使用IV-非隔室模型201 (IV快速輸入)及PO-非隔室模型200 (血管外輸入)方法用Phoenix WinNonlin 6.3分析資料。 表9 來自靜脈內投與之磷酸鹽同質多形形式A之結果
Figure 108113441-A0304-0009
 表10 來自經口投與之磷酸鹽同質多形形式A之結果
Figure 108113441-A0304-0010
 實例18 使用磷酸鹽同質多形形式A之犬類藥物動力學實驗
為評估磷酸鹽同質多形形式A之藥物動力學(PK)，懸浮液或溶液係藉由經口管飼(0.5%甲基纖維素)或IV (60% PEG400/40%生理鹽水)在正常、健康的雄性米格魯犬(Beagle dog)中給藥，其中連續血液收集集中於曝露之前48小時。給與該等犬1 mg/kg (IV)或2 mg/kg (PO)之媒劑或測試化合物。在各時間點收集約0.5 mL血液。自周邊靜脈收集所有血液樣品。將血液收集至含有鉀(K2 ) EDTA*2H2 O之市售管(Jiangsu Kangjian medical supplies co., LTD)中且置於濕冰上直至針對血漿進行處理。在收集一小時內對樣品進行離心(3,000 x g，在2至8℃下持續10分鐘)。藉由LC/MS/MS分析提取物之化合物濃度。使用IV-非隔室模型201 (IV快速輸入)及PO-非隔室模型200 (血管外輸入)方法用Phoenix WinNonlin 6.3分析資料。 表11 來自靜脈內投與之磷酸鹽同質多形形式A之結果
Figure 108113441-A0304-0011
 表12 來自經口投與之磷酸鹽同質多形形式A之結果
Figure 108113441-A0304-0012
磷酸鹽同質多形形式A之生物可用性比犬類中先前報導之TPA023B之生物可用性高3倍。此對於意欲治療犬之治療劑為高度偶然的，且顯著減小為完成GLP毒理學研究所需要準備之活性醫藥成份的量。 實例19 製備TPA023B鹽或共晶體之同質多形形式
組合TPA023B及醫藥學上可接受之酸及/或預先製備之TPA023B鹽或共晶體且在具有或不具有加熱及/或冷卻步驟之情況下在一或多種溶劑中攪拌一段時間；及/或在具有或不具有加熱之情況下溶解於一或多種溶劑中，且接著移除一些或所有溶劑；及/或溶解於一或多種添加反溶劑或反溶劑之組合或溶劑與反溶劑之混合物之溶劑中；熟習此項技術者已知之任何其他方法；及以上製程中之任一者或全部之組合。 實例20 製備TPA023B游離鹼之同質多形形式
TPA023B在加熱或不加熱之情況下，在一或多種溶劑中漿化一段時間；及/或在加熱或不加熱之情況下溶解於一或多種溶劑中，且隨後經由諸如蒸發或蒸餾之方法移除一些或全部溶劑；及/或溶解於一或多種溶劑中且添加反溶劑、反溶劑之組合或溶劑與反溶劑之混合物；及/或在加熱或不加熱之情況下溶解於一或多種溶劑中，且隨後使溶液冷卻或主動冷卻；及/或在不存在溶劑之情況下加熱；及/或在常壓或減壓下加熱直至其昇華且收集於冷卻表面上；及/或熔融且使其冷卻；及/或在加熱或不加熱之情況下曝露於水蒸氣或溶劑之蒸氣；及/或熟習此項技術者已知之任何其他方法；及藉由使用任何或所有以上製程之組合。 實例21 HPLC方案 表13提供HPLC中所用之參數及條件之例示性集合。 表13. HPLC條件及參數
Figure 108113441-A0304-0013
 實例22 純度測試
將恰當的2 mg化合物精確稱取至玻璃瓶中，隨後添加稀釋劑(ACN/水，50/50)且音波處理2分鐘以稀釋0.2 mg/mL之目標濃度。將溶液平衡至室溫，且隨後藉由HPLC測定化合物之純度。 實例23 pKa量測 10 mg TPA023B用於pKa量測。溶液製備 ：
ISA水(離子強度調節水，0.15 M KCl)：將5.591 g KCl精確稱取至500 mL量瓶中，用水溶解樣品，補足體積且充分混合。60% (v/v) DMSO之共溶劑：將2.795 g氯化鉀溶解於100 mL蒸餾水或去離子水中且用分析級DMSO (離子強度調節DMSO溶液)補足至250 mL。
80% (v/v) MeOH之共溶劑：將2.795 g氯化鉀溶解於50 mL蒸餾水或去離子水中且用分析級MeOH (離子強度調節MeOH溶液)補足至250 mL。藉由 pH 度量方法測定 pKa ( 存在或不存在共溶劑 ) ：
將約1 mg樣品稱取至樣品小瓶中，將約1.5 mL ISA水或1.5 mL共溶劑(80% MeOH或60% DMSO)自動添加至小瓶中。藉由儀器自動地用0.5 M HCl將樣品溶液預酸化至pH 2.0，隨後用鹼滴定三次以獲得pH 2至pH 12之pKa值，且隨後外推以獲得水溶液pKa值。使用此方法，TPA023B之pKa測定為2.19。 實例24 TPA023B於有機溶劑中之大致溶解度研究
將約25 mg化合物(TPA023B)添加至含有0.5 mL表14中之各有機溶劑的2.0 mL小瓶中，接著密封該小瓶。將混合物在800 rpm、室溫(25℃)下攪拌混合4小時。此後，若化合物未完全溶解於溶劑中，則隨後將混合物在800 rpm、50℃下攪拌混合隔夜。若最終混合物為澄清溶液，則溶液將藉由真空乾燥烘箱在35℃下蒸發且所得固體將藉由XRPD檢查。若最終混合物為漿料，則漿料將在14000 rpm下離心5分鐘，且隨後殘餘物將藉由真空乾燥烘箱在35℃下乾燥且藉由XRPD檢查。
TPA023B原材料之形式稱為「游離鹼形式A」且其相應XRPD圖案稱為「型樣A」。TPA023B之溶解度測試樣品之表徵提供於表15中。TPA023B漿料在溶劑中之相應XRPD曲線覆蓋圖提供於圖27及圖28中。 表14.TPA023B在溶劑中之大致溶解度結果
Figure 108113441-A0304-0014
 表15. TPA023B之溶解度測試樣品之表徵
Figure 108113441-A0304-0015
 實例25 TPA023B磷酸鹽之大致溶解度研究
將大致2 mg之TPA023B磷酸鹽形式A稱取至各1.5 mL小瓶中，且接著在攪拌下逐步添加溶劑直至目視觀測不到粒子。記錄溶劑總量以計算在此等溶劑中之近似溶解度。溶解度結果展示於表16中。TPA023B磷酸鹽在DMF及DMSO中展示相對較高溶解度。 表16.TPA023B磷酸鹽在溶劑中之大致溶解度結果
Figure 108113441-A0304-0016
 實例26 藉由漿料方法之TPA023B磷酸鹽之同質多形體篩選
分別在合適的各種溶劑中添加TPA023B磷酸鹽(約20 mg)。將懸浮液在室溫下在500 rpm下攪拌3天。將化合物(TPA023B磷酸鹽)之殘餘物藉由離心機(5 min，在14000 rpm下)分離，且在真空烘箱中在30℃下進一步乾燥隔夜。乾燥固體係藉由XRPD分析。若XRPD發生變化，則隨後藉由PLM、DSC及TGA分析乾燥固體。表17說明使用所選溶劑之漿料篩選方法之結果。舉例而言，當TPA023B磷酸鹽之形式命名為「形式A」時，則其相應XRPD圖案命名為「型樣A」。 表17.藉由漿料方法之TPA023B磷酸鹽之同質多形體篩選
Figure 108113441-A0304-0017
 實例27 藉由加熱冷卻方法之TPA023B磷酸鹽之同質多形體篩選
稱取TPA023B磷酸鹽(約20 mg)且轉移至含有200 µL之各選定溶劑之小瓶中。將懸浮液在60℃下在700 rpm下攪拌4小時，且使懸浮液冷卻至室溫。重複此循環兩次。藉由離心收集任何所得固體且在30℃之真空烘箱中乾燥。藉由XRPD分析樣品。若XRPD圖案不同，則藉由PLM、DSC及TGA分析樣品。除TPA023B磷酸鹽型樣A以外，亦觀測游離鹼型樣C及磷酸鹽型樣D，如表18及圖30中所示。
TPA023B磷酸鹽同質多形型樣D之DSC/TGA熱分析圖說明於圖31中。如圖31中所示，DSC跡線展示起始溫度為199℃之單一吸熱峰(95.92 J/g)，且TGA結果顯示，原始形式呈現30℃至150℃之1.489%之三步重量損失，其可歸因於移除殘餘溶劑。 表18.藉由加熱冷卻方法之TPA023B磷酸鹽之同質多形體篩選
Figure 108113441-A0304-0018
 * 游離鹼形式C係在按比例擴大方法中獲得，參見實例29。 實例28 藉由反溶劑方法之TPA023B磷酸鹽之同質多形體篩選
將TPA023B磷酸鹽(約150 mg)溶解於1.5 mL DMSO或DMF中以製備儲備溶液(100 mg/mL)。添加反溶劑直至出現沈澱，或所添加之反溶劑的量達到溶劑量之5倍。藉由離心收集沈澱物且在30℃之真空烘箱中乾燥隔夜。藉由XRPD分析所獲得之樣品。若XRPD圖案發生變化，則藉由PLM、DSC及TGA分析乾燥固體。如表19及圖32中所示，觀測到TPA023B游離鹼形式C及TPA023B磷酸鹽型樣E (包含磷酸鹽形式A之混合物)。 表19.藉由反溶劑方法之TPA023B磷酸鹽之同質多形體篩選
Figure 108113441-A0304-0019
 實例29 藉由加熱冷卻方法之TPA023B磷酸鹽之同質多形體篩選之按比例擴大
TPA023B磷酸鹽(約100 mg)用於分別用溶劑甲醇及異丙醇進行實例27中之實驗的比例擴大重複。使用甲醇獲得之固體展現游離鹼形式C之XRPD圖案(與實例27中所示相同之圖案)。使用異丙醇(IPA)獲得之固體亦在按比例擴大中展現游離鹼形式C之XRPD圖案。所獲得固體之XRPD圖案說明於圖33中。按比例擴大實驗之產率展示於表20中。
如圖34中所示，藉由加熱冷卻方法在IPA中產生之產物之DSC/TGA熱分析圖展示根據DSC，起始溫度為188℃之一個吸熱峰(112.9 J/g)。其TGA跡線展示30℃至120℃之0.32%之三步重量損失，此可歸因於移除殘餘溶劑。 表20.使用加熱冷卻方法之TPA023B磷酸鹽之按比例擴大之產率
Figure 108113441-A0304-0020
圖1說明TPA023B磷酸鹽形式A之XRPD圖案
圖2A-2C說明TPA023B磷酸鹽形式A之DSC/TGA熱分析圖(圖2A)；TPA023B磷酸鹽形式A之NMR光譜(圖2B)；及TPA023B磷酸鹽形式A之額外DSC/TGA熱分析圖(圖2C)
圖3說明TPA023B磷酸鹽型樣B之XRPD圖案
圖4說明TPA023B磷酸鹽型樣B之DSC/TGA熱分析圖
圖5說明TPA023B游離鹼形式C之XRPD圖案
圖6說明TPA023B游離鹼形式C之DSC/TGA熱分析圖
圖7說明包含TPA023B磷酸鹽形式A之TPA023B磷酸鹽混合物之XRPD圖案
圖8說明包含TPA023B磷酸鹽形式A之TPA023B磷酸鹽混合物之DSC/TGA熱分析圖
圖9說明TPA023B游離鹼形式A之XRPD圖案
圖10A及圖10B說明TPA023B游離鹼形式A之DSC/TGA熱分析圖(圖10A)；及TPA023B游離鹼形式A之NMR光譜(圖10B)
圖11說明TPA023B游離鹼形式B之XRPD圖案
圖12說明TPA023B游離鹼形式C之XRPD圖案
圖13說明TPA023B游離鹼形式C之DSC熱分析圖
圖14說明包含游離鹼形式A之TPA023B游離鹼混合物之XRPD圖案
圖15說明TPA023B氯化物型樣A之XRPD圖案
圖16說明TPA023B氯化物型樣A之DSC/TGA熱分析圖
圖17A及17B說明TPA023B甲苯磺酸鹽形式A之XRPD圖案(圖17A)；及TPA023B甲苯磺酸鹽形式A之NMR光譜(圖17B)
圖18說明TPA023B甲苯磺酸鹽形式A之DSC/TGA熱分析圖
圖19說明TPA023B磷酸鹽形式A之XRPD圖案
圖20說明TPA023B HCl鹽篩選之XRPD圖案
圖21說明TPA023B硫酸鹽篩選之XRPD圖案
圖22說明TPA023B磷酸鹽篩選之XRPD圖案
圖23說明TPA023B甲苯磺酸鹽篩選之XRPD圖案
圖24說明TPA023B甲磺酸鹽篩選之XRPD圖案
圖25說明丙酮系統(包含TPA023B游離鹼形式C及TPA023B氯化物型樣A之混合物)中之TPA023B HCl鹽的TGA及DSC結果
圖26說明ACN系統中之TPA023B磷酸鹽(TPA023B磷酸鹽形式A)的TGA及DSC結果
圖27說明在溶劑(I)中之TPA023B漿料之XRPD曲線覆蓋圖
圖28說明溶劑(II)中之TPA023B漿料之XRPD曲線覆蓋圖
圖29說明藉由使用漿料方法之同質多形體篩選獲得之TPA023B磷酸鹽固體之XRPD圖案
圖30說明藉由使用加熱冷卻方法之同質多形體篩選獲得之TPA023B磷酸鹽固體之XRPD圖案
圖31說明TPA023B磷酸鹽型樣D之DSC/TGA熱分析圖
圖32說明藉由使用反溶劑方法之同質多形體篩選獲得之TPA023B磷酸鹽固體之XRPD圖案
圖33說明藉由加熱冷卻方法之TPA023B同質多形體篩選之額外XRPD圖案
圖34說明藉由加熱冷卻方法在IPA中之TPA023B同質多形體篩選之額外DSC/TGA熱分析圖
Figure 108113441-A0101-11-0002-1

Claims (42)

  1. 一種2',6-二氟-5'-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯-2-甲腈與磷酸之結晶鹽或共晶體，其中該結晶鹽或共晶體具有以下特性中之至少一者： (a)當使用表1中所描述之參數量測時與圖19中所示基本上相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案； (b)當使用表1中所描述之參數量測時與圖1中所示基本上相同之XRPD圖案； (c)當使用表1中所描述之參數量測時具有選自由以下組成之群的至少三個值之特徵峰位之XRPD圖案：約6.4、7.5、10.2、12.7、13.3、14.5、16.0、17.1、17.4、17.9、18.5、19.1、19.7、20.3、20.9、21.5、22.6、23.7、26.2、26.7、26.9、27.5、28.4、30.2及32.1±0.2°，2-θ； (d)當使用表1中所描述之參數量測時具有選自由以下組成之群的至少三個值之特徵峰位之XRPD圖案：約6.4、7.5、12.7、13.3、17.1、17.4、18.5、19.1、19.7、26.7、30.2及32.1±0.2°，2-θ； (e)與圖2A中所示基本上相同之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖； (f)在約205℃下具有吸熱峰之DSC熱分析圖； (g)在約40℃下穩定至少一週；及 (h)在約25℃下穩定至少一週。
  2. 如請求項1之結晶鹽或共晶體，其中當使用表1中所描述之參數量測時，該結晶鹽或共晶體提供與圖19中所示基本上相同之XRPD圖案。
  3. 如請求項1之結晶鹽或共晶體，其中當使用表1中所描述之參數量測時，該結晶鹽或共晶體提供與圖1中所示基本上相同之XRPD圖案。
  4. 如請求項1之結晶鹽或共晶體，其中當使用表1中所描述之參數量測時，該結晶鹽或共晶體提供具有選自由以下組成之群的至少三個值之特徵峰位之XRPD圖案：約6.4、7.5、10.2、12.7、13.3、14.5、16.0、17.1、17.4、17.9、18.5、19.1、19.7、20.3、20.9、21.5、22.6、23.7、26.2、26.7、26.9、27.5、28.4、30.2及32.1±0.2°，2-θ。
  5. 如請求項1之結晶鹽或共晶體，其中當使用表1中所描述之參數量測時，該結晶鹽或共晶體提供具有選自由以下組成之群的至少六個值之特徵峰位之XRPD圖案：約6.4、7.5、10.2、12.7、13.3、14.5、16.0、17.1、17.4、17.9、18.5、19.1、19.7、20.3、20.9、21.5、22.6、23.7、26.2、26.7、26.9、27.5、28.4、30.2及32.1±0.2°，2-θ。
  6. 如請求項1之結晶鹽或共晶體，其中當使用表1中所描述之參數量測時，該結晶鹽或共晶體提供具有選自由以下組成之群的至少三個值之特徵峰位之XRPD圖案：約6.4、7.5、12.7、13.3、17.1、17.4、18.5、19.1、19.7、26.7、30.2及32.1±0.2°，2-θ。
  7. 如請求項1之結晶鹽或共晶體，其中該結晶鹽或共晶體提供與圖2A中所示基本上相同之DSC熱分析圖。
  8. 如請求項1之結晶鹽或共晶體，其中該結晶鹽或共晶體提供在約205℃下具有吸熱峰之DSC熱分析圖。
  9. 如請求項1之結晶鹽或共晶體，其中該結晶鹽或共晶體在約40℃下穩定至少一個月。
  10. 如請求項1之結晶鹽或共晶體，其中該結晶鹽或共晶體在約25℃下穩定至少一個月。
  11. 如請求項1之結晶鹽或共晶體，其中該結晶鹽或共晶體在40℃下及75% RH下儲存至少一週後提供基本上相同之XRPD圖案。
  12. 如請求項1之結晶鹽或共晶體，其中該結晶鹽或共晶體在40℃下及75% RH下儲存至少兩週後提供基本上相同之XRPD圖案。
  13. 如請求項1之結晶鹽或共晶體，其中該結晶鹽或共晶體為鹽。
  14. 如請求項1之結晶鹽或共晶體，其中該結晶鹽或共晶體為共晶體。
  15. 一種形式C之2',6-二氟-5'-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯-2-甲腈之結晶同質多形體，其提供當使用表1中所描述之參數量測時具有選自由以下組成之群的至少三個值之特徵峰位之X射線粉末繞射(XRPD)圖案：約5.4、10.8、12.3、12.6、13.5、14.8、15.9、16.3、16.4、17.3、17.8、19.3、20.4、21.5、21.7、22.7、23.4、24.4、24.7、25.0、26.1、26.6、27.0、27.2、27.5、28.4、28.7、29.0、29.6、30.2及32.3±0.2°，2-θ。
  16. 如請求項15之結晶同質多形體，其中當使用表1中所描述之參數量測時，該結晶同質多形體展現具有選自由以下組成之群的至少三個值之特徵峰位之XRPD圖案：約5.4、10.8、12.3、12.6、13.5、14.8、16.2、17.3、19.3、20.4、21.7、22.7、23.4、24.4、25.0、27.2、29.6及32.2±0.2°，2-θ。
  17. 如請求項15或16之結晶同質多形體，其中該結晶同質多形體提供與圖12中標記為形式C之XRPD圖案基本上相同之XRPD圖案。
  18. 如請求項15至17中任一項之結晶同質多形體，其中該結晶同質多形體具有包含約210℃處之吸熱峰的差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。
  19. 如請求項15至18中任一項之結晶同質多形體，其中該結晶同質多形體具有與圖13中所示基本上相同之DSC熱分析圖。
  20. 一種形式B之2',6-二氟-5'-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯-2-甲腈之結晶同質多形體，其提供當使用表1中所描述之參數量測時具有選自由以下組成之群的至少三個值之特徵峰位之X射線粉末繞射(XRPD)圖案：約7.4、7.7、10.0、13.2、17.2、20.4及29.9±0.2°，2-θ。
  21. 如請求項20之結晶同質多形體，其提供與圖11中所示基本上相同之XRPD圖案。
  22. 如請求項20或21之結晶同質多形體，其中該結晶同質多形體為乙醇溶劑合物。
  23. 一種2',6-二氟-5'-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯-2-甲腈與甲苯磺酸之之結晶鹽或共晶體，其提供當使用表1中所描述之參數量測時具有選自由以下組成之群的至少三個值之特徵峰位之X射線粉末繞射(XRPD)圖案：約7.0、12.4、12.6、13.0、14.1、15.4、15.7、16.3、17.5、18.3、19.0、21.0、22.3、23.0及24.9±0.2°，2-θ。
  24. 如請求項23之結晶鹽或共晶體，其提供與圖17中所示基本上相同之XRPD圖案。
  25. 如請求項23或24之結晶鹽或共晶體，其中該結晶鹽或共晶體為水合物或溶劑合物。
  26. 如請求項23至25中任一項之結晶鹽或共晶體，其中該結晶鹽或共晶體提供包含約170℃處之吸熱峰之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。
  27. 如請求項23至26中任一項之結晶鹽或共晶體，其中該結晶鹽或共晶體提供與圖18中所示基本上相同之DSC熱分析圖。
  28. 一種治療性或預防性組合物，其包含如請求項1至27中任一項之化合物。
  29. 一種治療有需要之個體之病狀或病症之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量的如請求項1至27中任一項之化合物或如請求項28之組合物。
  30. 如請求項29之方法，其中該病狀或病症與α2/α3 GABAA受體有關。
  31. 如請求項29之方法，其中該病狀或病症選自：疼痛、焦慮、癲癇、肌肉痙攣、搔癢病、瘙癢、認知障礙、酒精依賴、藥物成癮、精神***症、抑鬱、自閉症、恐慌症及廣泛性焦慮症。
  32. 如請求項31之方法，其中該病狀或病症為疼痛。
  33. 如請求項32之方法，其中該疼痛為肌纖維疼痛、發炎性疼痛、神經痛、周邊糖尿病神經病變、化學療法誘發之疼痛、HIV相關神經病變、疱疹後神經痛、肌肉骨胳痛、類風濕性關節炎、骨關節炎、手術後疼痛、燒傷痛、曬傷痛或幻肢痛。
  34. 如請求項31之方法，其中該病狀或病症為瘙癢。
  35. 如請求項34之方法，其中該瘙癢為慢性瘙癢、神經源性瘙癢、***性搔癢病、神經性皮炎、感覺異常性背痛、異位性皮膚炎、結節性癢疹、乾癬、心因性瘙癢或水因性瘙癢。
  36. 如請求項31之方法，其中該病狀或病症為癲癇。
  37. 如請求項36之方法，其中該癲癇為局灶性癲癇、全身性癲癇、德拉韋症候群(Dravet Syndrome)、兒童失神性癲癇(CEA)、青少年失神性癲癇、青少年肌陣攣性癲癇(JME)、韋斯特症候群(West Syndrome)、雷葛氏症候群(Lennox-Gastaut syndrome；LGS)、向日葵症候群(Sunflower Syndrome)、癲癇持續狀態(Status epilepticus)、神經毒劑誘發之癲癇、戒酒引起之震顫、創傷性腦損傷、結節性硬化複徵症候群、多澤症候群(Doose Syndrome)、拉斯穆森症候群(Rasmussen's Syndrome)、早期肌陣攣性腦病、嬰兒期惡性轉移性局部癲癇發作、慢波睡眠中持續性棘波癲癇、蘭道-克萊夫納症候群(Landau-Kleffner syndrome)、中顳棘波良性癲癇、良性家族性新生兒癲癇發作、皮質發育不良局灶性癲癇症候群、全身性癲癇伴發熱性癲癇發作附加症(GEFS+)、肌陣攣失張力性癲癇、嬰兒期惡性轉移性局部癲癇發作、大田原症候群(Ohtahara syndrome)(亦稱為嬰兒早期癲癇性腦病)、或局部性癲癇和發熱性癲癇發作附加症。
  38. 如請求項31之方法，其中該病狀或病症為自閉症。
  39. 如請求項38之方法，其中該自閉症為由SCN2a突變、X染色體脆折症候群引起之自閉症或與離子通道功能障礙相關之自閉症。
  40. 一種製備2',6-二氟-5'-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯-2-甲腈與磷酸之結晶鹽或共晶體的方法，該方法包含 使2',6-二氟-5'-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯-2-甲腈磷酸鹽自包含以下中之一或多者之溶液結晶：乙酸乙酯、甲基乙基酮、2-甲基丁酮、二甲亞碸、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、丙酮、水、四氫呋喃(THF)、2-甲基-THF、乙酸異丙酯(IPAC)、乙腈及二氯甲烷， 其中當使用表1中所描述之參數量測時，該結晶鹽或共晶體提供具有選自由以下組成之群的至少三個值之特徵峰位之X射線粉末繞射(XRPD)圖案：約6.4、7.5、10.2、12.7、13.3、14.5、16.0、17.1、17.4、17.9、18.5、19.1、19.7、20.3、20.9、21.5、22.6、23.7、26.2、26.7、26.9、27.5、28.4、30.2及32.1±0.2°，2-θ。
  41. 如請求項40之方法，其中當使用表1中所描述之參數量測時，該結晶鹽或共晶體提供具有選自由以下組成之群的至少三個值之特徵峰位之XRPD圖案：約6.4、7.5、12.7、13.3、17.1、17.4、18.5、19.1、19.7、26.7、30.2及32.1±0.2°，2-θ。
  42. 如請求項40或41之方法，其中當使用表1中所描述之參數量測時，該結晶鹽或共晶體提供與圖19中所示基本上相同之XRPD圖案。
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