TW202000237A - 疏水性奧瑞他汀(auristatin)f化合物及其結合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於疏水性改質奧瑞他汀F化合物之配位體藥物結合物，其展現對為MDR+ 之靶細胞的細胞毒性活性，該等靶細胞包括諸如癌細胞之異常細胞，同時亦展現對附近細胞的旁觀者活性，該等附近細胞具有會被該結合物靶向之較低表現的部分。

Description

疏水性奧瑞他汀(AURISTATIN)F化合物及其結合物
本發明係關於疏水性奧瑞他汀(Auristatin)F (AF)化合物及其相關化合物及結合物，其展現針對具有較高複本數之靶抗原之MDR+ 癌細胞的活性，同時展現針對具有較低複本數或偵測不到含量之該抗原之癌細胞的旁觀者活性。
傳統奧瑞他汀藥物結合物展現針對MDR+ 癌細胞之活性或具有旁觀者活性，但尚未報告展現此兩種合乎需要之活性的單劑奧瑞他汀藥物結合物。針對MDR+ 細胞之活性視為合乎需要的，因為出現對療法之抗性通常與腫瘤內癌細胞之無性擴增相關聯，其中在初始療法之後繼續存在的存活細胞已平均經選擇以具有較高複本數的多重抗藥性運輸蛋白。旁觀者活性亦為合乎需要之特性，此係因為腫瘤內具有癌細胞之異質群體。因此，實體腫瘤中之癌細胞具有變化複本數的靶抗原，且此等細胞中之一些不具有可偵測含量之如藉由標準免疫組織化學方法所測定的抗原並非不常見。同樣，彼等細胞自初始療法中存活導致其無性擴增，該無性擴增使得對該療法之後續輪具有較高抗性的腫瘤可再次出現。
為了開發用於治療癌症之奧瑞他汀藥物結合物，已進行大量研究(例如，參見Maderna A.及Leverett, C.A. 「Recent Advances in the development of new auristatins: structural modifications and application in antibody drug conjugates」Mol . Pharmacol . (2015)12 : 1798-1812)。根據結合奧瑞他汀藥物之類型，可將彼等結合物大致分成兩種類別。一類之實例為奧瑞他汀E (AE)及單甲基奧瑞他汀E (MMAE)，且另一類之實例為奧瑞他汀F (AF)及單甲基奧瑞他汀F (MMAF)，其中AE/MMAE之中性C端降麻黃鹼組分已經***酸置換，其在生理pH下帶負電。呈自由態藥物形式之AE/MMAE上負電荷的缺失允許其在自加工AE或MMAE結合物之靶癌細胞釋放後藉由被動擴散進入附近癌細胞(Li, F.等人「Intracellular released payload influences potency and bystander-killing effects of antibody-drug conjugates in preclinical models」Cancer Res . (2016)76 ( 9 ) : 2710-2719)。其准許在彼等附近癌細胞上通常被稱作旁觀者活性之作用，歸因於低複本數或偵測不到含量之靶抗原，該等附近癌細胞原本將不暴露於自結合物釋放之自由態藥物。然而，與AF/MMAF相比，AE/MMAE中缺少C端負電荷顯著降低針對MDR+ 細胞之活性，或不提供可偵測活性，因為此類化合物典型地係MDR運輸蛋白之受質(Chen, R.等人「CD30 downregulation, MMAE resistance, and MDR1 upregulation are all associated with resistance to brentuximab vedotin」Mol . Cancer Ther . ( 2015 ) 14(6): 1376-1384)。另一方面，歸因於***酸C端組分之負電荷的存在，與AE/MMAE相比，呈自由態藥物形式之AF及MMAF係顯著較差的MDR受質。因此，AF/MMAF結合物具有針對MDR+ 癌細胞之提高的活性(Doronina, S.O.等人「Enhanced activity of monomethylauristatin F through monoclonal antibody delivery: effects of linker technology on efficacy and toxicity」Bioconj . Chem . (2006)17 : 114-124)。然而，該負電荷降低自由態藥物之細胞滲透性，使得AF/MMAF結合物儘管提供針對抗原陽性細胞之強力活性，但提供有限旁觀者活性或不提供旁觀者活性(Doronina, S.O.等人「Novel peptide linkers for highly potent antibody-auristatin conjugate」Bioconj. Chem. (2008)19 : 1960-1963)。
鑒於迄今為止對開發基於奧瑞他汀之單劑結合物付出的大量努力，仍存在對具有MDR+ 及旁觀者雙重活性之此類結合物存在已久的需求。本發明藉由以下出乎意料地提供對彼問題之解決方案：提供改質AF及AF型化合物，及單劑奧瑞他汀ADC，該單劑奧瑞他汀ADC經由C端羧酸官能基與其結合，其中自由態藥物之疏水性已經由對其結構之可合成獲得之改質調節。根據彼等修改，獲得具有旁觀者活性同時充分保留母體奧瑞他汀F結合物對MDR+ 癌細胞之活性的ADC。
此外，根據在母體之MDR+ 活性基本上、實質上或充分保留之可耐受範圍內的引入至AF或AF型自由態藥物中相對於母體自由態藥物增加的疏水性之量，由彼等疏水性改質AF結合物提供之旁觀者活性之量可調。進行此之能力係由本發明提供之另一重要優點，因為所釋放之自由態藥物針對低複本數或偵測不到含量之靶抗原之附近癌細胞的有利旁觀者活性與將導致脫靶毒性之針對較遙遠正常細胞之旁觀者活性之間的互相作用係情境依賴的。因此，針對具有最高癌細胞異質性之實體腫瘤，將典型地需要最大旁觀者活性，而針對具有較低複本數或偵測不到含量之靶抗原之有限數目癌細胞之較均質的實體腫瘤，或自由態藥物最可能自所需作用部位擴散之彼等癌症，如將可能為血液惡性病之情況，較低旁觀者活性將典型地為更合乎需要的(例如，參見Staudacher, A.H.及Brown, M.P. 「Antibody drug conjugates and bystander killing: is antigen-dependent internalisation required?」Br. J. Cancer (2017)117: 1736-1742)。
本發明之一個原理實施例提供可合成獲得之疏水性改質奧瑞他汀F (AF)及AF型化合物，其被集體地稱作疏水性AF化合物，其適於與C端組分結合以便提供針對靶細胞之雙重MDR+ 活性及可調旁觀者活性，其中該等疏水性AF化合物藉由具有式H - AF 之結構與奧瑞他汀F相關：
Figure 02_image003
或其鹽，尤其醫藥學上可接受之鹽，其中Ar係視情況經取代之苯基、噻吩基、1-萘基、2-萘基或苯并[b]噻吩-3-基；
R2 係C1 -C2 烷基；
R3 係獨立地選自由氫及C1 -C2 烷基組成之群；且
R1 係C1 -C9 烷基，其包括飽和C1 -C9 烷基及不飽和C3 -C9 烷基，其視情況經C3 -C6 碳環基取代以提供總共至多9個碳原子之(碳環基) -伸烷基-，或
R1 係-(C2 -C6 伸烷基)-X-R4 ，其中X係醯胺或胺基甲酸酯官能基且R4 係C1 -C6 烷基，
其限制條件為R1 、R2 及R3 之該等(碳環基)(伸)烷基部分中之碳原子的總數在3與10之間，且R1 、R2 及R3 各自不為甲基，或
其中Ar係苯基；R3 係氫；R1 係第一非芳族疏水性部分；且R2 係第二非芳族疏水性部分，其中R1 及R2 提供特徵為在約4.4至約7.2之間的clogP值之式H - AF 疏水性奧瑞他汀F化合物，且
其中母體奧瑞他汀F化合物具有式H - AF 之結構，其中R1 及R2 係甲基且R3 係氫且Ar係苯基。
與奧瑞他汀F相關且可合成獲得之其他疏水性AF化合物將AF或式H - AF 化合物之內部纈胺酸殘基用具有不同疏水性α-碳側鏈之另一α-胺基酸殘基置換，其限制條件為來自該置換之疏水性AF化合物之cLogP係在約4.4至約7.2之間的範圍內，或保持在該範圍內。
與奧瑞他汀F相關之其他疏水性AF化合物具有AF或先前所描述之疏水性改質AF化合物中之任一者的結構，其中Dil胺基酸殘基之N-甲基取代基已經可變基團R5 置換，其中R5 係C2 -C6 烷基或具有式-(C2 -C6 伸烷基)-X'-R6 ，其中X'係獨立選擇之醯胺或胺基甲酸酯官能基且R6 係C1 -C6 烷基且其餘可變基團保留其先前含義，其限制條件為R1 、R2 、R3 及R5 之(碳環基)(伸)烷基部分中碳原子之總數在3與10之間，或已經更具疏水性之部分置換，其限制條件為來自該置換之cLogP係在約4.4至約7.2之間的範圍內，或保持在該範圍內。
本發明之另一主要實施例提供由式1 表示之配位體藥物結合物(LDC)組合物： L-[LU-(D')]p (1 )
或其鹽，尤其其醫藥學上可接受之鹽，其中L係配位體單元；LU係連接子單元；且下標p係在1至24範圍內之數；D'表示1至4個疏水性奧瑞他汀F藥物單元，其各自係對於式-LU-D'之各藥物連接子部分，與其組分結合，尤其經由其羧酸官能基結合之式H - AF 之疏水性AF藥物，其中在一些態樣中，該配位體單元係抗體或其抗原結合片段，由此界定抗體藥物結合物(ADC)之抗體配位體單元，其中該配位體單元能夠選擇性結合至靶細胞之靶部分，其在一些態樣中係癌細胞之抗原，以便隨後釋放自由態藥物，其中該靶部分較佳能夠在結合後與結合配位體藥物結合物化合物一起內化至靶細胞中，以在該內化之後起始自由態藥物之胞內釋放，其中組合物之配位體藥物結合物化合物中之各疏水性奧瑞他汀F藥物連接子部分具有式1A 之結構：
Figure 02_image005
或其鹽，尤其其醫藥學上可接受之鹽，其中波浪線指示與L之共價連接；Lb 係配位體共價結合部分，當L係抗體配位體單元時，其係抗體共價結合部分；A係第一視情況選用之延伸子單元；下標a係0或1，其分別指示不存在A或存在A；B係視情況選用之分支單元；下標b係0或1，其分別指示不存在B或存在B；LO 係視情況選用之二級連接子部分；D係疏水性AF藥物單元；且下標q係在1至4範圍內之整數，其限制條件為當下標q在2至4範圍內時，下標b係1。
其中LDC化合物具有式1 之結構，其中下標p由下標p'置換，其中下標p'係在1至24範圍內之整數。
一相關原理實施例提供式I 之藥物連接子化合物： LU'-(D') (I )
或其鹽，尤其其醫藥學上可接受之鹽，其中LU'係LU前驅物；且D'表示1至4個疏水性AF藥物單元，其各自係與其C端組分結合，尤其經由其羧酸官能基結合之式H - AF 之疏水性AF藥物，其中藥物連接子化合物由式IA 之結構進一步界定：
Figure 02_image007
其中Lb '係配位體共價結合部分前驅物，且其餘可變基團如針對式1A 所定義。
本發明之此等及其他實施例更詳細地描述於以下「實施方式」及「申請專利範圍」中。
綜述
本發明部分基於以下出人意料的發現：經由其C端羧酸官能基結合之疏水性奧瑞他汀F (AF)化合物提供具有對靶癌細胞之免疫特異性細胞毒性活性的奧瑞他汀抗體藥物結合物，靶癌細胞之特徵在於較高複本數之靶抗原，及針對附近癌細胞之旁觀者活性，附近癌細胞之特徵在於較低複本數或偵測不到含量之靶抗原，且在整個中腫瘤具有無關於腫瘤細胞之MDR狀態中之異質性的細胞毒性。不可預見地發現在將癌細胞暴露於特徵為相對於母體ADC中之AF，疏水性增加之與疏水性AF化合物結合的ADC後，此前對於經由其C端羧酸官能基與AF結合之母體ADC觀測到之MDR+ 活性的充分保留到與旁觀者活性出現一起發生，且對於作為AF之疏水性改質之結果的增加之窄範圍，觀測到旁觀者及MDR+ 雙重活性。先前已展示對於不帶電的疏水性奧瑞他汀結合物產生彼旁觀者活性，不帶電的疏水性奧瑞他汀結合物諸如AE及MMAE ADC，後者經由N端組分經胺基甲酸酯官能基結合。
在不受理論束縛的情況下，認為特徵為在本文針對保留雙重活性揭示之窄範圍之外的疏水性之經由其C端組分與疏水性AF化合物結合之ADC因對具有低複本數或偵測不到含量之靶抗原之癌細胞的滲透性不足而未能展現旁觀者效應，或疏水性過高而使得在ADC之免疫特異性內化之後釋放的疏水性改質AF自由態藥物變為MDR受質。此外，彼等發現可擴展至在免疫選擇性結合之後以改質AF自由態藥物形式胞外釋放其藥物單元之結合物。在彼情況下，改質自由態藥物之不足疏水性將不提供足夠的細胞滲透性以允許導向細胞毒性或旁觀者效應，其將獨立於細胞MDR狀態，而過度疏水性改質之AF自由態藥物，儘管可容易地滲透細胞以獲得導向細胞毒性，但由於彼改質AF自由態藥物由MDR運輸蛋白排出，將不允許針對附近MDR+ 癌細胞之旁觀者效應。
當增加母體AF自由態藥物之疏水性，同時保持在本文針對提供疏水性改質AF自由態藥物揭示之相同窄範圍內時，對於N端改質之以上原理亦適用，當在AF內之替代位點處引入或額外引入並不不利影響自由態藥物之微管蛋白結合活性，至針對對奧瑞他汀敏感之癌細胞的細胞毒性不可接受地減弱的程度時，該疏水性改質AF自由態藥物具有MDR+ 及旁觀者雙重效應。
1.定義
除非另外說明或由上下文暗示，否則本文所使用之術語具有以下定義之含義。除非例如藉由包括相互排斥之要素或選項而另作禁止或暗示，否則在彼等定義中及在本說明書通篇中，術語「一個(種)(a/an)」意謂一或多個(種)且術語「或」在上下文准許的情況下意謂及/或。因此，如在本說明書及所附申請專利範圍中所呈現，除非上下文另外明確指示，否則單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個指示物。
在本發明之各種位置處，例如在任一所揭示實施例或中在申請專利範圍中，參考「包含」一或多種指定組分、要素或步驟之化合物、組合物或方法。本發明實施例亦特定地包括作為彼等指定組分、要素或步驟，或由彼等指定組分、要素或步驟組成或基本上由彼等指定組分、要素或步驟組成的彼等化合物、組合物、組合物或方法。術語「包含(comprised of)」與術語「包含(comprising)」可互換使用且陳述為等效術語。舉例而言，「包含」組分或步驟之組合物、裝置、製品或方法係開放的，且其包括或解讀為彼等組合物或方法外加額外組分或步驟。然而，彼等術語不涵蓋未列出的會破壞所揭示之組合物、裝置、製品或方法用於其預定目的之功能性的要素。類似地，所揭示的「由」組分或步驟「組成」之組合物、裝置、製品或方法係封閉的，且其將不包括或解讀為彼等組合物或方法具有可觀量的另外之組分或另外之步驟。此外，術語「基本上由……組成」准許包涵未列出的對所揭示之組合物、裝置、製品或方法用於其預定目的之功能性無實質影響的要素，如在本文中進一步定義。本文所使用之章節標題僅出於組織目的且不應理解為限制所描述之主題。除非另外指示，否則採用習知的質譜、NMR、HPLC、蛋白質化學、生物化學、重組型DNA技術及藥理學方法。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之術語「約」與數值或數值範圍結合以描述化合物或組合物之特定特性，表明該值或數值範圍可在一般熟習此項技術者認為合理之程度上偏差，同時仍描述該特定特性。合理之偏差包括在用於量測、測定或導出特定特性之儀器之準確性或精確性內的彼等偏差。具體言之，當在此上下文中使用時，術語「約」表明該數值或數值範圍可改變所述值或數值範圍之10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%或 0.01%，典型地改變10%至0.5%，更典型地改變5%至1%，同時仍描述該特定特性。
關於下標p，其表示如本文中進一步定義之配位體藥物結合物組合物中之藥物連接子部分之平均數量，術語「約」反映用於由該組合物內配位體藥物結合物化合物之分佈測定該值之技術中之公認的不確定性，如藉由標準尺寸排阻、HIC層析或HPLC-MS方法所測定。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之「基本上保留(essentially retains/essentially retaining)」及類似術語係指化合物或組合物或其部分之特性、特徵、功能或活性尚未可偵測地改變或在測定相關結構之化合物或組合物或部分之相同活性、特徵或特性的實驗誤差內。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之「實質上保留(substantially retains/substantially retaining)」及類似術語係指化合物或組合物或其部分之物理特性或特徵的量測值可以在統計學上不同於相關結構之另一化合物或組合物或部分之相同物理特性測定，但在適用於評估該活性或特性之測試系統中，該差值並不解釋成生物活性或藥理學特性中在統計學上顯著或有意義的差異(亦即，保留或基本上保留生物活性或特性)。因此，片語「實質上保持」係關於一種化合物或組合物之物理特性或特徵對與該物理特性或特徵明確相關之生理化學或藥理學性質或生物活性的影響。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之「旁觀者活性」及類似術語係指在自具有呈藥物單元形式之藥物之配位體藥物結合物釋放進入靶細胞後，自由態藥物離開最初靶向之細胞且進入附近細胞中，從而針對該附近細胞施加細胞毒性效應的能力，該靶細胞在一些態樣中係異常細胞，諸如癌細胞。在一些態樣中，附近細胞係具有較低或偵測不到含量之靶部分之靶異常細胞的子集。具有旁觀者活性之結合物對靶細胞之異質群體典型地更有效，靶細胞在一些態樣中係諸如實體腫瘤之癌細胞之異常細胞的實體塊。對於非實體腫瘤，旁觀者效應在一定程度上可能較不合乎需要，此係由於離開最初靶向之細胞之自由態藥物的滲透性，因為其能夠自其初始釋放位點擴散至邊緣，且進入正常細胞。在彼情況下，結合物可促成通常可歸因於投與呈非結合形式之藥物的非所要副作用。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之「充分保留(sufficiently retains/sufficiently retaining)」及類似術語係指結構相關化合物或組合物或其部分之所需物理特性或特徵的量測值，其確實偏離母化合物、組合物或其部分之相同物理特性的測定，達至將消除所需物理特性或特徵之程度，或係指母化合物或組合物或其部分之所需物理特性的測量值，其由結構相關化合物、組合物或其部分保留，達至對於相同預期目的足夠之程度。
在確定被替代地稱作具有疏水性AF藥物單元之結合物或疏水性AF結合物的與疏水性改質奧瑞他汀F化合物結合之奧瑞他汀配位體藥物結合物是否將保持足夠MDR+ 細胞毒性的上下文中，當疏水性AF結合物及母體AF結合物兩者在相同測試系統中分別測試中時，若疏水性AF結合物之效力與母體AF結合物之效力基本上相同或大於母體AF結合物之效力，或若其自母體AF結合物之效力減少不超過約1.2個對數單位，典型地不超過約個1.1對數單位，亦不超過約個1.0對數單位或不超過約0.5個對數單位，則彼結合物針對對奧瑞他汀敏感、抗原陽性MDR+ 細胞株之活性自奧瑞他汀藥物單元係母體AF化合物之藥物單元之其他方面相同的LDC充分保留，其限制條件為在彼測試系統中，母體結合物針對MDR+ 癌細胞之效力為約1 ng/mL至約100 ng/mL或約2至約40，或約4至約20 ng/mL。
在確定保持足夠旁觀者活性之情形下，此項技術中認可將展示與自由態藥物滲透細胞膜之能力相關的自由態奧瑞他汀藥物之試管內細胞毒性視為相對應的配位體藥物結合物之藥物相關旁觀者活性的替代物，其限制條件為奧瑞他汀藥物經由允許自由態藥物容易地胞內釋放至靶細胞中的可裂解連接子結合。彼活性藉由比較非結合疏水性奧瑞他汀F化合物與非結合單甲基奧瑞他汀E (MMAE)或非結合奧瑞他汀E (AE)針對待由與彼疏水性奧瑞他汀F化合物結合之結合物靶向之細胞株的效力確定。當對於非結合疏水性AF化合物獲得之IC50 值與MMAE或AE自由態藥物大致相同，或增加不超過約1.2個對數單位、約1個對數單位或約0.5個對數單位時，認為疏水性奧瑞他汀F化合物之旁觀者活性相對於MMAE或AE之旁觀者活性充分保留，其限制條件為在與疏水性奧瑞他汀F化合物相同之測試系統中分別測試時，MMAE之IC50 值在約0.1 nM至約2 nM範圍內，且AE之IC50 值在約0.1 nM至約2 nM範圍內。
替代性地，在確定配位體藥物結合物(LDC) (諸如抗體藥物結合物(ADC))與疏水性奧瑞他汀F化合物結合的情形下，彼活性藉由將其與MMAE LDC針對具有來自抗原陽性及抗原陰性異常細胞內襯之大致等量混合物之異常細胞株共培養物的效力進行比較來確定，該等異常細胞株在其他方面具有基本上相同之遺傳背景且具有類似生長率。對含有允許其藥物單元以自由態藥物形式高效胞內釋放之可裂解連接子的結合物進行該比較。當對於疏水性AF LDC獲得之IC50 值與比較劑MMAE LDC相同，或增加約1.2個對數單位、約1個對數單位或約0.5個對數單位時，認為疏水性奧瑞他汀F LDC之旁觀者活性自比較劑MMAE LDC充分保留，其限制條件為在與疏水性奧瑞他汀F化合物相同之測試系統中分別測試時，比較劑MMAE之IC50 值在約5 ng/mL至約25 ng/mL範圍內。
此外，在確定與疏水性奧瑞他汀F化合物結合之配位體藥物結合物(諸如抗體藥物結合物(ADC))保持足夠旁觀者活性之情形下，彼活性藉由活體內使用混合腫瘤異種移植模型將其與MMAE LDC之功效進行比較來確定。在彼等模型中，腫瘤含有來自抗原陽性及抗原陰性細胞株之細胞的大致等量混合物，該等細胞株具有基本上相同之遺傳背景且具有類似生長率。對含有允許其藥物單元以自由態藥物形式高效釋放之可裂解連接子的結合物進行該比較。當觀測到引起顯著腫瘤消退，典型地在約2 mg/Kg至約6 mg/Kg範圍內之劑量與比較劑MMAE LDC之劑量相同或少於該劑量，或增加不超過約5倍、約3倍或約2倍時，認為疏水性奧瑞他汀F LDC之旁觀者活性相對於比較劑MMAE LDC充分保留。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之「可忽略地」、「可忽略的」及類似術語係在HPLC分析之定量水準以下的雜質之量，且若存在光學雜質，則表示其污染約0.5%至約0.1 w/w%之組合物。取決於上下文，彼等術語可替代地意謂在各量測值或結果之間或在用於獲得彼等值之儀器的實驗誤差範圍內未觀測到統計顯著差異。以實驗方式測定之參數值的可忽略之差異並非指示特徵在於該參數之雜質係以可忽略之量存在。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之「主要含有」、「主要具有」及類似術語係指混合物之主要組分。當混合物具有兩種組分時，則主要組分表示以該混合物之重量計超過50%。在具有三種或更多種組分之混合物的情況下，主要組分係在該混合物中以最大量存在之組分且可以表示或可不表示該混合物之大部分質量。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之術語「拉電子基團」係指官能基或負電性原子，其以電感方式及/或經由共振將電子遠離與其鍵結之原子拉動，無論哪種方式更占主導(亦即，官能基或原子可經由共振供電子，但整體上可以電感方式拉電子)，且往往會使陰離子或富電子部分穩定。拉電子作用典型地以電感方式傳輸(儘管呈衰減形式)至其他原子，該等其他原子連接至已藉由拉電子基團(EWG)成為缺電子型之鍵結原子，由此降低更遠的反應性中心之電子密度。
拉電子基團(EWG)典型地選自由以下組成之群：-C(=O)、-CN、-NO2 、-CX3 、-X、-C(=O)OR'、-C(=O)NH2 、-C(=O)N(R')Rop 、-C(=O)R'、-C(=O)X、-S(=O)2 Rop 、-S(=O)2 OR'、-SO3 H2 、-S(=O)2 NH2 、-S(=O)2 N(R')Rop 、-PO3 H2 、-P(=O)(OR')(ORop )2 、-NO、-NH2 、-N(R')(Rop )、-N(Rop )3 + 及其鹽，其中X為-F、-Br、-Cl或-I，且Rop 在每次出現時獨立地選自先前關於視情況選用之取代基所描述之群且在一些態樣中係獨立地選自由C1 -C6 烷基及苯基組成之群，且其中R'為氫且Rop 選自如其他地方關於視情況選用之取代基所描述之群且在一些態樣中為C1 -C12 烷基、C1 -C8 烷基、C1 -C6 烷基或C1 -C4 烷基。EWG亦可取決於其取代而為芳基(例如，苯基)或雜芳基，及某些缺電子雜芳基(例如，吡啶)。因此，在一些態樣中，「拉電子基團」進一步涵蓋經拉電子取代基取代之缺電子C5 -C24 雜芳基及C6 -C24 芳基。更典型地，拉電子基團係獨立地選自由以下組成之群：-C(=O)、-CN、-NO2 、-CX3 及-X，其中X為鹵素，典型地選自由-F及-Cl組成之群。取決於其取代基，視情況經取代之烷基部分亦可為拉電子基團，且因此在此類情況下，此等態樣將由術語拉電子基團涵蓋。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之術語「供電子基團」係指官能基或正電性原子，其以電感方式及/或經由共振將增加與其鍵結之原子的電子密度，無論哪種方式更占主導(亦即，官能基或原子可以感應方式拉電子，但整體上可經由共振供電子)，且往往會使陽離子或缺少電子之系統穩定。供電子作用典型地經由共振傳輸至其他原子，該等其他原子連接至已藉由供電子基團(EDG)成為富電子之鍵結原子，由此增加更遠的反應性中心之電子密度。典型地，供電子基團選自由以下組成之群：-OH、-OR'、-NH2 、 -NHR'及N(R')2 ，其中每個R'獨立地選自C1 -C12 烷基，典型地C1 -C6 烷基。取決於其取代基，C6 -C24 芳基、 C5 -C24 雜芳基或不飽和C1 -C12 烷基部分亦可為供電子基團，且在一些態樣中，此類部分由術語供電子基團涵蓋。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之術語「化合物」係指且涵蓋化學化合物自身(舉出或由結構表示)及其鹽形式，無論是否明確陳述，除非上下文清晰表示不包括此等鹽形式。化合物鹽包括兩性離子型鹽形式以及酸加成及鹼加成鹽形式，其具有有機相對離子或無機相對離子，及涉及兩個或更多個相對離子之鹽形式，該等相對離子可相同或不同。在一些態樣中，鹽形式為化合物之醫藥學上可接受之鹽形式。術語「化合物」進一步涵蓋化合物之溶劑合物形式，其中溶劑與化合物非共價結合或與化合物可逆共價結合，如當化合物之羰基經水合以形成孿-二醇時。溶劑合物形式包括化合物自身形式及其鹽形式且包括半溶劑合物、單溶劑合物、二溶劑合物(包括水合物)；且當化合物可與兩個或更多個溶劑分子相關聯時，兩個或更多個溶劑分子可相同或不同。在一些情況下，本發明化合物將包括明確參考以上形式中之一或多者，例如，鹽及溶劑合物，其並不暗示化合物之任何固態形式；然而，此參考僅為了強調，且不應理解為排除如上述經鑑別之任何其他形式。此外，當不明確參考化合物或配位體藥物結合物組合物或化合物之鹽及/或溶劑合物形式時，該省略不應理解為排除化合物或結合物之鹽及/或溶劑合物形式，除非上下文明確表示排除此類鹽及/或溶劑合物形式。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之術語「光學異構體」係指與參考化合物相比之相關化合物，其均具有相同原子連接性，但因呈相反立體化學組態之一或多個對掌性中心而在結構上不同。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之「部分」意謂分子或化合物之指定鏈段、片段或官能基。化學部分有時指示為包埋於分子、化合物或化學式中或附接至分子、化合物或化學式之化學實體(亦即，取代基或可變基團)。
除非另外說明或由上下文暗示，否則對於本文中藉由給定碳原子範圍所描述之任何取代基或部分，指定範圍意謂描述任何個別數目之碳原子。因此，具體言之，對例如「視情況經取代之C1 -C4 烷基」或「視情況經取代之C2 -C6 烯基」之參考言意謂分別存在視情況經取代之1、2、3或4碳烷基部分，或存在2、3、4、5或6碳烯基部分。所有此類數值標示明確地意欲揭示所有個別碳原子基團；且因此「視情況經取代之 C1 -C4 烷基」包括甲基、乙基、3碳烷基及4碳烷基，包括所有其位置異構體，不論經取代或未經取代。因此，當烷基部分經取代時，數值標示係指未經取代之基底部分且不意欲包括可能存在於基底部分之取代基中的未直接連接至該基底部分之碳原子。對於藉由給定碳原子範圍標識的如本文中所定義之酯、碳酸酯、胺基甲酸酯及脲，指定之範圍包括各別官能基之羰基碳。因此，C1 酯係指甲酸酯且C2 酯係指乙酸酯。
本文中所描述之有機取代基、部分及基團，且對於本文中所描述之其他任何其他部分，通常將不包括不穩定部分，但此類不穩定部分係可用於使化合物具有足夠化學穩定性以用於本文中所描述之一或多種用途的短暫物種之情形除外。具體言之，不包括藉由操作本文所提供之定義而產生具有五價碳之取代基、部分或基團的彼等取代基、部分或基團。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之術語「烷基」本身或作為另一術語之一部分係指甲基或相鄰碳原子之集合，其中之一係單價的，其中一或多個碳原子飽和(亦即，包含一或多個sp3 碳)，且呈正、二級、三級或環狀排列共價鍵聯在一起，亦即，呈直鏈、分支鏈、環狀排列或其某種組合。當相鄰飽和碳原子呈環狀排列時，在一些態樣中，此類烷基部分稱為碳環基，如本文進一步定義。
當將烷基部分或基團指代為烷基取代基時，與其相關聯之馬庫西(Markush)結構或另一有機部分之彼烷基取代基為甲基或經由烷基取代基之sp3 碳共價連接至結構或部分之相鄰碳原子的鏈。因此，如本文所使用，烷基取代基含有至少一個飽和部分且亦可視情況經環烷基或芳族或雜芳族部分或基團或產生不飽和烷基之烯基或炔基部分取代。因此，視情況經取代之烷基取代基可額外含有一個、兩個、三個或更多個獨立選擇之雙鍵及/或參鍵，或可經烯基或炔基部分或其某一組合取代以定義不飽和烷基取代基，且可經包括如本文中所描述之適合的視情況選用之取代基之其他部分取代。飽和烷基中之碳原子數可變化且典型地為1-50、1-30或1-20，且更典型地為1-8或1-6，且在不飽和烷基部分或基團中，典型地在3-50、3-30或3-20之間變化，且更典型地在3-8之間變化。
飽和烷基部分含有飽和、非環狀碳原子(亦即，非環狀sp3 碳)，且不含sp2 或sp碳原子，但可經如本文中所描述之視情況選用之取代基取代，其限制條件為此類取代不經由該視情況選用之取代基之sp3 、sp2 或sp碳原子進行，因為彼將影響如此取代之基底烷基部分的標識。除非另外指示或由上下文暗示，否則術語「烷基」將指示飽和、非環狀烴基，其中該烴基具有指定數目個共價鍵聯之飽和碳原子，因此諸如「C1 -C6 烷基」或「C1-C6烷基」之術語意謂含有1個飽和碳原子(亦即，係甲基)或2、3、4、5或6個相鄰、非環狀飽和碳原子的烷基部分或基團，且「C1 -C8 烷基」係指具有1個飽和碳原子或2、3、4、5、6、7或8個相鄰飽和、非環狀碳原子的烷基部分或基團。典型地，飽和烷基係在其相鄰碳鏈中不含sp2 或sp碳原子之C1 -C6 或C1 -C4 烷基部分，其中後者有時稱為低碳數烷基，且在一些態樣中，當未指定碳原子數時，將指在其相鄰碳鏈中不含sp2 或sp碳原子之具有1至8個相鄰非環狀sp3 碳原子之飽和C1 -C8 烷基部分。在其他態樣中，當相鄰碳原子範圍界定術語「烷基」但不指定其飽和或不飽和時，則該術語涵蓋具有指定範圍之飽和烷基及不飽和烷基，在不飽和烷基中範圍之下限增加兩個碳原子。舉例而言，術語「不限於飽和烷基之C1 -C8 烷基」包括飽和C1 -C8 烷基及C3 -C8 不飽和烷基。
當指定飽和烷基取代基、部分或基團時，物種包括由自母體烷烴去除一氫原子衍生之彼等物種(亦即，單價烷基部分)，且可包括甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基(異丙基、-CH(CH3 )2 )、1-丁基(正丁基)、2-甲基-1-丙基(異丁基，-CH2 CH(CH3 )2 )、2-丁基(第二丁基， -CH(CH3 )CH2 CH3 )、2-甲基-2-丙基(第三丁基，-C(CH3 )3 )、戊基、異戊基、第二戊基及其他直鏈及支鏈烷基部分。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之術語「伸烷基」本身或作為另一術語之一部分係指經取代或未經取代之飽和、分支鏈或直鏈二價烴基，其中一或多個碳原子飽和(亦即，包含一或多個sp3 碳)，所述碳原子數目在1至50個或1至30個，典型地1至20個或1至12個碳原子，更典型地1至8個、1或6個或1至4個碳原子範圍內，且具有由自母體烷烴之相同或兩個不同的飽和(亦即，sp3 )碳原子去除兩個氫原子得到的兩個自由基中心(亦即，係二價)。在一些態樣中，伸烷基部分係自另一個飽和碳或自烷基之自由基碳去除一個氫原子以形成二價基團的如本文中所描述之烷基。在其他態樣中，伸烷基部分係藉由自母體烷基部分之飽和碳原子去除一個氫原子得到之二價部分或進一步涵蓋在該二價部分內，且實例為(但不限於)亞甲基(-CH2 -)、1,2-伸乙基(-CH2 CH2 -)、1,3-伸丙基 (-CH2 CH2 CH2 -)、1,4-伸丁基(-CH2 CH2 CH2 CH2 -)及類似二價基團。典型地，伸烷基係僅含sp3 碳(亦即，不管自由基碳原子，完全飽和)之分支鏈或直鏈烴，且在一些態樣中未經取代。在其他態樣中，伸烷基含有呈一或多個雙鍵及/或三鍵官能基，典型地1或2，更典型地1個官能基形式之不飽和基團的內部位點，此類官能基使得不飽和伸烷基部分之末端碳為單價sp3 碳原子。在其他態樣中，伸烷基在飽和伸烷基部分之飽和碳原子或不飽和伸烷基部分之飽和及/或不飽和碳原子處經1至4個，典型地1至3個或1或2個取代基取代，該等取代基如本文針對視情況選用之取代基所定義，若經取代伸烷基相對於未經取代之伸烷基僅有相鄰非芳族碳原子之數目不同，則排除烷基、芳烷基、烯基、炔基及任何其他部分。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之術語「碳環基」本身或作為另一術語之一部分係指單環、雙環或三環環系統之基團，其中形成環系統之個原子(亦即，骨架原子)中之每一者係碳原子，且其中環狀環系統之各環中的此等碳原子中之一或多者係飽和的(亦即，包含一或多個sp3 碳)。因此，碳環基係環狀排列之飽和碳但亦可含有不飽和碳原子，且因此其碳環可為飽和或部分不飽和的或可與芳族環稠合，其中與環烷基及芳族環之稠合點為碳環基部分之相鄰不飽和碳及芳族部分之相鄰芳族碳。
除非另外規定，否則碳環基可經針對烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基所描述之部分取代(亦即視情況經取代)，或可經另一環烷基部分取代。環烷基部分、基團或取代基包括環丙基、環戊基、環己基、金剛烷基或其他在其環狀環系統中僅具有碳原子之環狀部分。
當碳環基用作馬庫西基團(亦即，取代基)時，該碳環基經由涉及該碳環基部分之碳環系統的碳原子連接至與其相關聯之馬庫西式或另一有機部分，限制條件為該碳不為芳族碳。當包含碳環基取代基之烯烴部分之不飽和碳連接至與其相關聯之馬庫西式時，該碳環基有時稱為環烯基取代基。碳環基取代基中之碳原子數由其碳環系統之骨架原子之總數界定。該數目可變化且除非另外規定，否則典型地在3至50、1-30或1-20且更典型地3-8或3-6範圍內，例如C3 -C8 碳環基意謂含有3、4、5、6、7或8個碳環碳原子之碳環基取代基、部分或基團，且C3 -C6 碳環基意謂含有3、4、5或6個碳環碳原子之碳環基取代基、部分或基團。可藉由自母體環烷或環烯之環原子去除一個氫原子來獲得碳環基。代表性C3 -C8 碳環基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環戊二烯基、環己基、環己烯基、1,3-環己二烯基、1,4-環己二烯基、環庚基、1,3-環庚二烯基、1,3,5-環庚三烯基、環辛基及環辛二烯基。
因此，碳環基取代基、部分或基團典型地在其碳環系統中具有3、4、5、6、7、8個碳原子且可含有環外或環內雙鍵，或環內參鍵，或兩者之組合，其中環內雙鍵或參鍵或兩者之組合不形成具有4n+2個電子之環狀結合系統。雙環狀環系統可共用兩個碳原子且三環狀環系統可共用總共3或4個碳原子。在一些態樣中，碳環基係C3 -C8 或C3 -C6 碳環基，其可經一或多個，1至4個，典型地1至3個或1或2個本文針對烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基及烷芳基所描述之部分及/或經如包括本文針對視情況選用之取代基所定義之取代基的其他部分取代(亦即視情況經取代)，且在一些態樣中未經取代。在其他態樣中，環烷基部分、基團或取代基係選自由環丙基、環戊基及環己基組成之群的C3 -C6 環烷基，或係涵蓋該基團且進一步涵蓋在環狀環系統中具有不超過8個碳原子之其他環狀部分的C3 -C8 環烷基。當未指定碳原子數時，碳環基部分、基團或取代基在其碳環狀環系統中具有3至8個碳原子。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之術語「碳環」本身或作為另一術語之一部分係指其中已去除其環烷基環系統之另一個氫原子的如上文所定義之視情況經取代之碳環基(亦即，其係二價的)，且其係C3 -C50 或C3 -C30 碳環，典型地C3 -C20 或C3 -C12 碳環，更典型地C3 -C8 或C3 -C6 碳環，且在一些態樣中，未經取代或為視情況經取代之C3 、C5 或C6 碳環。當未指定碳原子數時，碳環部分、基團或取代基在其碳環狀環系統中具有3至8個碳原子。
在一些態樣中，該另一個氫原子自環烷基之單價碳原子去除以提供二價碳原子，其在一些情況下為用該碳環狀碳原子來間雜烷基部分之螺環碳原子。在此類情況下，螺環碳原子係歸因於經間雜之烷基部分及指示為併入烷基部分中之具有碳環之碳環環系統之碳原子計數。在該等態樣中，碳環部分、基團或取代基係呈螺環系統形式的C3 -C6 碳環且選自由以下組成之群：環丙-1,1-二基、環丁基-1,1-二基、環戊-1,1-二基及環己-1,1-二基，或係涵蓋該基團且另外涵蓋在環狀環系統中具有不超過8個碳原子之其他二價環狀部分的C3 -C8 碳環。碳環可以為飽和或不飽和碳環，及/或可以未經取代或以與針對碳環基部分所描述之相同方式未經取代。若為不飽和的，則碳環部分之一個或兩個單價碳原子可為來自相同或不同雙鍵官能基之sp2 碳原子，或兩個單價碳原子可為相鄰或不相鄰sp3 碳原子。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之術語「烯基」本身或作為另一術語之一部分係指有機部分、取代基或基團，其包含一或多個雙鍵官能基(例如，-CH=CH-部分)或1、2、3、4、5或6個或更多個，典型地1、2或3個此類官能基，更典型地一個此種官能基，且在一些態樣中可經芳基部分或基團(諸如苯基)取代(亦即，視情況經取代)，或可含有非芳族鍵聯正、二級、三級或環狀碳原子，亦即，直鏈、分支鏈、環狀或其任何組合作為基底部分之一部分，除非烯基取代基、部分或基團係乙烯基部分(例如，-CH=CH2 部分)。具有多個雙鍵之烯基部分、基團或取代基可具有相鄰排列之雙鍵(亦即，1,3-丁二烯基部分)或伴有一或多個***飽和碳原子之非相鄰排列之雙鍵或其組合，其限制條件為雙鍵之環狀、相鄰排列並不形成4n+2個電子之環狀結合系統(亦即，不為芳族)。
烯基部分、基團或取代基含有至少一個sp2 碳原子，其中該碳原子係二價的且以雙鍵鍵結至與其相關聯之另一有機部分或馬庫西結構，或含有彼此結合之至少兩個sp2 碳原子，其中該等sp2 碳原子中之一者係單價的且以單鍵鍵結至與其相關聯之另一有機部分或馬庫西結構。典型地，當烯基用作馬庫西基團(亦即，為取代基)時，該烯基經由烯基部分之烯烴官能基之sp2 碳以單鍵鍵結至與其相關聯之馬庫西式或另一有機部分。在一些態樣中，當指定烯基部分時，物種涵蓋對應於本文所描述的具有一或多個內雙鍵之視情況經取代之烷基或碳環基、基團部分或取代基中之任一個的烯基部分，其中其sp2 碳原子係單價的且單價部分係藉由自母體烯烴化合物之sp2 碳去除一個氫原子得到。此類單價部分的實例為(但不限於)乙烯基(-CH=CH2 )、烯丙基、1-甲基乙烯基、丁烯基、異丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、環戊烯基、1-甲基-環戊烯基、1-己烯基、3-己烯基及環己烯基。在一些態樣中，術語烯基涵蓋此等及/或其他直鏈、環狀及分支鏈烯基，所有含碳部分均含有至少一個雙鍵官能基，其中一個sp2 碳原子係單價的。
烯基部分中之碳原子數係由將其定義為烯基取代基之烯烴官能基之sp2 碳原子之數目界定，且附接至此等sp2 碳中之每一個的相鄰非芳族碳原子之總數不包括使烯基部分成為可變基團之另一部分或馬庫西結構及來自烯基部分之任何視情況選用之取代基的任何碳原子。當雙鍵官能基以雙鍵鍵結至馬庫西結構(例如=CH2 )時，該數目在1至50個或1至30個，典型地1至20個或1至12個，更典型地1至8個、1至6個或1至4個碳原子範圍內，或當雙鍵官能基以單鍵鍵結至馬庫西結構(例如，-CH=CH2 )時，該數目在2至50個，典型地2至30個、2至20個或2至12個，更典型地2至8個、2至6個或2至4個碳原子範圍內。舉例而言，C2 -C8 烯基或C2-C8烯基意謂含有2、3、4、5、6、7或8個碳原子之烯基部分，其中至少兩個碳原子係彼此結合之sp2 碳原子且此等碳原子之一係單價的，且C2 -C6 烯基或C2-C6烯基意謂含有2、3、4、5或6個碳原子之烯基部分，其中至少兩個碳原子係彼此結合之sp2 碳且此等碳原子之一係單價的。在一些態樣中，烯基取代基或基團係C2 -C6 或C2 -C4 烯基部分，其僅具有兩個彼此結合之sp2 碳且此等碳原子之一係單價的，且在其他態樣中，該烯基部分未經取代或經1至4個或更多，典型地1至3個，更典型地1或2個如本文所揭示之獨立選擇之部分取代，包括如本文針對視情況選用之取代基所定義之取代基，若經取代烯基相對於未經取代烯基僅有相鄰非芳族碳原子之數目不同，則排除烷基、芳烷基、雜芳烷基、烯基、炔基及任何其他部分，其中取代可位於烯基部分之相鄰sp2 碳及sp3 碳原子中之任一者(若存在)處。典型地，烯基取代基係僅具有兩個彼此結合之sp2 碳的C2 -C6 或C2 -C4 烯基部分。當未指定碳原子數時，烯基部分具有2至8個碳原子。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之術語「伸烯基」本身或作為另一術語之一部分係指有機部分、取代基或基團，其包含一或多個如先前針對烯基所描述之雙鍵部分，具有規定之碳原子數目且具有藉由在母體烯烴中自烯烴官能基之同一個或兩個不同的sp2 碳原子去除兩個氫原子，或自兩個獨立烯烴官能基去除兩個氫原子得到的兩個自由基中心。在一些態樣中，伸烯基部分係如本文中所描述之烯基的伸烯基部分，其中已自該烯基之雙鍵官能基的同一個或不同的sp2 碳原子，或自來自不同雙鍵部分之sp2 碳去除一個氫原子以提供二價基團。典型地，伸烯基部分涵蓋含有-C=C-或-C=C-X1 -C=C-之結構的二價基團，其中X1 不存在或係視情況經取代的如本文所定義之飽和伸烷基，該伸烷基典型地為C1 -C6 伸烷基，更典型地未經取代。伸烯基部分中之碳原子數係由將其定義為伸烯基部分之烯烴官能基之sp2 碳原子的數目界定，且附接至其sp2 碳中每一個的相鄰非芳族碳原子之總數不包括烯基部分係作為可變基團存在之另一部分或馬庫西結構的任何碳原子。除非另外規定，否則該數目範圍為2至50個或2至30個，典型地2至20個或2至12個，更典型地2至8個、2至6個或2至4個碳原子。舉例而言，C2 -C8 伸烯基或C2-C8伸烯基意謂含有2、3、4、5、6、7或8個碳原子之伸烯基部分，其中至少兩個碳原子係彼此結合的sp2 碳，其中一個係二價的或兩個係單價的，且C2 -C6 伸烯基或C2-C6伸烯基意謂含有2、3、4、5或6個碳原子之烯基部分，其中至少兩個碳原子係sp2 碳，其中至少兩個碳原子係彼此結合的sp2 碳，其中一個係二價的或兩個係單價的。在一些態樣中，伸烯基部分係具有彼此結合之兩個sp2 碳的C2 -C6 或C2 -C4 伸烯基，其中兩個sp2 碳原子均為單價的，且在一些態樣中，該伸烯基部分未經取代。當未指定碳原子數時，伸烯基部分具有2至8個碳原子且未經取代或以與針對烯基部分所描述之相同方式經取代。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如所使用之術語「炔基」本身或作為另一術語之一部分係指有機部分、取代基或基團，其包含一或多個三鍵官能基(例如，-C≡C-部分)或1、2、3、4、5或6個或更多個，典型地1、2或3個此類官能基，更典型地一個此種官能基，且在一些態樣中可經芳基部分或基團(諸如苯基)取代，或由烯基部分或鍵聯正、二級、三級或環狀碳原子，亦即，直鏈、分支鏈、環狀或其任何組合取代(亦即，視情況經取代)，除非炔基取代基、部分或基團係-C≡CH)。具有多個參鍵之炔基部分、基團或取代基可具有相鄰排列之參鍵或伴有一或多個***飽和或不飽和碳原子之非相鄰排列的參鍵或其組合，其限制條件為參鍵之環狀、相鄰排列不形成具有4n+2個電子之環狀結合系統(亦即，不為芳族)。
炔基部分、基團或取代基含有至少兩個sp碳原子，其中碳原子彼此結合且其中一個sp碳原子以單鍵鍵結至與其相關聯之另一個有機部分或馬庫西結構。當炔基用作馬庫西基團(亦即，為取代基)時，炔基經由末端炔烴官能基之三鍵鍵結之碳(亦即，sp碳)以單鍵鍵結至與其相關聯之馬庫西式或另一個有機部分。在一些態樣中，當指定炔基部分、基團或取代基時，物種涵蓋本文中所描述之視情況經取代之烷基或碳環基、基團部分或取代基中之任一者，其具有一或多個藉由自母體炔烴化合物之sp碳去除氫原子而獲得之內參鍵及單價部分。此類單價部分之實例為(但不限於)-C≡CH及-C≡C-CH3 及-C≡C-Ph。
炔基取代基中之碳原子數係由將其定義為炔基取代基之烯烴官能基之sp碳原子數目界定，且附接至此等sp碳中之每一者之相鄰非芳族碳原子之總數不包括使烯基部分成為可變基團之另一部分或馬庫西結構之任何碳原子。當三鍵官能基以單鍵鍵結至馬庫西結構(例如，-CH≡CH)時，該數目可在2至50個，典型地2至30個、2至20個或2至12個，更典型地2至8個、2或6個或2至4個碳原子範圍內變化。舉例而言，C2 -C8 炔基或C2-C8炔基意謂含有2、3、4、5、6、7或8個碳原子之炔基部分，其中至少兩個碳原子係彼此結合之sp碳原子且此等碳原子之一係單價的，且 C2 -C6 炔基或C2-C6炔基意謂含有2、3、4、5或6個碳原子之炔基部分，其中至少兩個碳原子係彼此結合之sp碳且此等碳原子之一係單價的。在一些態樣中，炔基取代基或基團係C2 -C6 或C2 -C4 炔基部分，其具有兩個彼此結合之sp碳且此等碳原子之一係單價的，且在其他態樣中，該炔基部分未經取代。當未指定碳原子數時，炔基部分、基團或取代基具有2至8個碳原子。除了不准許在單價sp碳處進行取代以外，炔基部分可以與針對烯基部分所描述之相同方式經取代或未經取代。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之術語「芳基」本身或作為另一術語之一部分係指有機部分、取代基或基團，其具有不含環雜原子之芳族或稠合芳族環系統，該等系統包含各自獨立地視情況經取代之1、2、3或4個至6個芳族環或由其組成，典型地由1至3個芳族環，更典型地1或2個各自獨立地視情況經取代之芳族環組成，其中環僅由碳原子構成，該等碳原子參與4n+2個電子(休克爾定則(Hückel rule))，典型地6、10或14個電子之環結合系統，其中一些可另外參與與雜原子之環外結合(交錯結合，例如，醌)。芳基取代基、部分或基團典型地係由、八、十或更多個至24個相鄰芳族碳原子形成，由此包括C6 -C24 芳基且在一些態樣中係C6 -C20 或C6 -C12 芳基。芳基取代基、部分或基團視情況經取代且在一些態樣中，其未經取代或經1、2、3個或更多個，典型地1或2個獨立選擇之如本文針對烷基、烯基、炔基或本文中所描述之其他部分所定義的取代基(包括另一芳基或雜芳基以形成聯芳基)及如本文所定義之視情況選用之取代基取代。在其他態樣中，芳基係C6 -C10 芳基，諸如苯基及萘基及菲基。由於中性芳基部分之芳族性需要偶數個電子，應理解，該部分之給定範圍將不涵蓋具有奇數個芳族碳之物種。當芳基用作馬庫西基團(亦即取代基)時，芳基經由該芳基之芳族碳連接至與其相關聯之馬庫西式或另一個有機部分。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之術語「雜環基」本身或作為另一術語之一部分係指碳環系統內的一或多個但並非所有骨架碳原子及其所連接之氫原子經獨立選擇的視情況經取代(若准許)之雜原子或雜原子部分置換的碳環基，該等雜原子或雜原子部分包括(但不限於)N/NH、O、S、Se、B、Si及P，其中兩個或更多個，典型地2個雜原子或雜原子部分可以彼此相鄰或由該環系統內之一或多個碳原子，典型地1至3個碳原子隔開。彼等雜原子或雜原子部分典型地係N/NH、O及S。雜環基典型地含有單價骨架碳原子或單價雜原子或雜原子部分，且具有總共一至十個雜原子及/或雜原子部分，典型地總共1至5個，或更典型地總共1至3個，或1或2個雜原子及/或雜原子部分，其限制條件為雜環基中任一雜環中之骨架原子並非全部係雜原子及/或雜原子部分(亦即各環中至少一個碳原子未經置換，且環中之一者中之至少一個碳原子已經置換)，其中環中之視情況經取代(若准許)的各雜原子或雜原子部分係獨立地選自由N/NH、O及S組成之群，其限制條件為任一個環不含有兩個相鄰O或S原子。例示性雜環基及雜芳基被集體地稱作雜環，由Paquette, Leo A.; 「Principles of Modern Heterocyclic Chemistry」 (W. A. Benjamin, New York, 1968), 尤其第1、3、4、6、7及9章；「The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs」 (John Wiley & Sons, New York, 1950起至今), 尤其第13、14、16、19及28卷；及J . Am . Chem . Soc . 1960, 82:5545-5473, 尤其5566-5573提供。
當雜環基用作馬庫西基團(亦即，取代基)時，該雜環基之飽和或部分不飽和雜環經由該雜環之碳原子或雜原子連接至與其相關聯之馬庫西結構或其他部分，其中此類連接不會產生該碳或雜原子之不穩定或不允許之形式氧化態。該上下文中之雜環基係單價部分，其中將其界定為雜環基之雜環系統的雜環係非芳族的，但可與碳環、芳基或雜芳基環稠合，且包括苯基-(亦即，苯并)稠合雜環部分。
雜環基係C3 -C50 或C3 -C30 碳環基，典型地C3 -C20 或C3 -C12 碳環基，更典型地C3 -C8 或C3 -C6 碳環基，其中其環烷基環系統中之1、2或3個或更多個碳，但並非其所有碳連同其連接之氫經置換，典型地1、2、3或4個，更典型地1或2個經視情況經取代(若准許)之獨立地選自由N/NH、O及S組成之群的雜原子或雜原子部分置換，且因此係C3 -C50 或C3 -C30 雜環基，典型地C3 -C20 或C3 -C12 雜環基，更典型地C3 -C6 或C5 -C6 雜環基，其中下標指示雜環基之雜環系統之骨架原子(包括其碳原子及雜原子)的總數。在一些態樣中，雜環基含有視情況經取代之0至2個N、0至2個O或0至1個S骨架雜原子或其某一組合，其限制條件為該等雜原子中至少一者存在於雜環基之雜環系統中。雜環基可以係飽和或部分不飽和的及/或未經取代或在骨架碳原子處經側氧基(=O)部分取代(如在吡咯啶-2-酮中)，及/或在骨架雜原子處經一個或兩個側氧基部分取代，從而含有經氧化之雜原子，如例如(但不限於)-N(=O)、-S(=O)-或-S(=O)2 -。完全飽和或部分不飽和雜環基可經以下取代或進一步取代：烷基、(雜)芳基、(雜)芳烷基、烯基、炔基或如本文中所描述之其他部分，包括如本文所定義之視情況選用之取代基或2個、3個或更多個，典型地1或2個此類取代基之組合。在某些態樣中，雜環基係選自由以下組成之群：吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基及哌嗪基。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之術語「雜環」本身或作為另一術語之一部分係指如上文所定義之雜環基部分、基團或取代基，其中若存在光學雜質，則來自其單價碳原子之氫原子經去除，若准許且若存在光學雜質，則來自不同骨架原子(碳或氮原子(若後者存在))之氫原子或來自骨架氮原子之電子經去除，或若存在光學雜質，則來自尚未為單價之氮環原子之電子經去除且經鍵置換(亦即，其係二價的)。在一些態樣中，經置換之第二氫為母體雜環基之單價碳原子之氫，由此形成螺環碳原子，其在一些情況下可用該碳環碳原子間雜烷基部分。在此類情況下，螺環碳原子係歸因於經間雜之烷基部分之碳原子計數及指示為併入烷基部分中之具有雜環之雜環系統之骨架原子計數。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之術語「雜芳基」本身或作為另一術語之一部分係指如本文中所定義之芳基部分、基團或取代基，其中芳基之芳環系統之一或多個但並非全部芳族碳由雜原子置換。雜芳基在雜芳基環系統之環中典型地含有總共一至四個骨架雜原子，其限制條件為雜芳基中任一個環系統之骨架原子並非全部係雜原子，該等骨架原子視情況經取代(若准許)，且具有0至3個N、1至3個N或0至3個N骨架雜原子，典型地0至1個O及/或0至1個S骨架雜原子，其限制條件為存在至少一個骨架雜原子。雜芳基可為單環、雙環或多環的。多環雜芳基典型地係C5 -C50 或C5 -C30 雜芳基，更典型地C5 -C20 或C5 -C12 雜芳基，雙環雜芳基典型地係C5 -C10 雜芳基，且單環雜芳基典型地係C5 -C6 雜芳基，其中下標指示雜芳基之芳族環系統之骨架原子(包括其碳原子及雜原子)的總數。在一些態樣中，雜芳基係雙環芳基部分，其中母體雙環芳基部分之芳族環之1、2、3、4個或更多個，典型地1、2或3個碳原子及其連接之氫原子由獨立選擇之雜原子或雜原子部分置換，或係單環芳基部分，其中母體單環芳基部分之芳族環之1、2、3個或更多個，典型地1或2個碳原子及其連接之氫原子由獨立選擇之雜原子或雜原子部分置換，其中雜原子或雜原子部分視情況經取代(若准許)，包括N/NH、O及S，其限制條件為母體芳基部分中任一個芳族環系統之骨架原子並非全部由雜原子置換，且更典型地由氧(-O-)、硫(-S-)、氮(=N-)或-NR-置換，使得氮雜原子視情況經取代，其中R為-H、氮保護基或視情況經取代之C1 -C20 烷基或為視情況經取代之C6 -C24 芳基或C5 -C24 雜芳基，從而形成雜聯芳基。在其他態樣中，母體芳基部分之芳族環的1、2或3個碳原子及其連接之氫原子以保留環狀結合系統之方式由經另一有機部分取代之氮置換。在其他態樣中，母體芳基部分之芳族碳基團經芳族氮基團置換。在此等態樣中之任一者中，氮、硫或氧雜原子與環系統中之相鄰原子經由pi鍵結或經由雜原子上電子之非共用電子對參與結合系統。在其他態樣中，雜芳基具有如本文所定義之雜環基之結構，其中其環系統已經芳族化。
典型地，雜芳基係單環的，在一些態樣中，其具有5員或6員雜芳環系統。5員雜芳基係在其雜芳環系統內含有1至4個芳族碳原子及必要數目之芳族雜原子的單環C5 雜芳基。6員雜芳基係在其雜芳環系統內含有1至5個芳族碳原子及必要數目之芳族雜原子的單環C6 雜芳基。5員雜芳基具有四、三、二或一個芳族雜原子，且6員雜芳基包括具有五、四、三、二或一個芳族雜原子之雜芳基。
C5 雜芳基，亦稱為5員雜芳基，係藉由在准許時自母芳族雜環化合物之骨架芳族碳去除氫原子或自骨架芳族雜原子去除電子而獲得之單價部分，其在一些態樣中係選自由以下組成之群：吡咯、呋喃、噻吩、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、咪唑、吡唑、***及四唑。在其他態樣中，母體雜環係選自由以下組成之群：噻唑、咪唑、噁唑及***且典型地為噻唑或噁唑，更典型地為噻唑。
6員C6 雜芳基係藉由在准許時自母芳族雜環化合物之芳族碳去除氫原子或自芳族雜原子去除電子而獲得之單價部分，其在某些態樣中係選自由以下組成之群：吡啶、噠嗪、嘧啶及三嗪。雜芳基可經烷基、(雜)芳烷基、烯基或炔基取代或進一步取代，或經芳基或另一雜芳基取代或進一步取代，以形成聯芳基，或經如本文中所描述之其他部分，包括如本文所定義之視情況選用之取代基，或2個、3個或更多個，典型地1或2個此類取代基之組合取代或進一步取代。
如本文所使用之術語「芳烷基」或「雜芳基烷基」本身或作為另一術語之一部分係指鍵結至烷基部分之芳基或雜芳基部分，亦即(芳基)-烷基-，其中烷基及芳基係如上文所描述。典型地，芳烷基為 (C6 -C24 芳基)-C1 -C12 烷基部分、基團或取代基，且雜芳烷基為(C5 -C24 雜芳基)-C1 -C12 烷基部分、基團或取代基。當(雜)芳烷基用作馬庫西基團(亦即，取代基)時，該(雜)芳烷基之烷基部分經由其烷基部分之sp3 碳連接至與其相關聯之馬庫西式。在一些態樣中，芳烷基係(C6 -C24 芳基)-C1 -C12 烷基-或(C6 -C20 芳基)-C1 -C20 烷基-，典型地(C6 -C12 芳基)-C1 -C12 烷基-或 (C6 -C10 芳基)-C1 -C12 烷基-，更典型地(C6 -C10 芳基)-C1 -C6 烷基-，其實例為(但不限於)C6 H5 -CH2 -、C6 H5 -CH(CH3 )CH2 -及C6 H5 -CH2 -CH(CH2 CH2 CH3 )-。(雜)芳烷基可以與針對(雜)芳基及/或烷基部分所描述之相同方式未經取代或經取代。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之術語「伸芳基」或「伸雜芳基」本身或作為另一術語之一部分係在另一有機部分內形成兩個共價鍵之芳族或雜芳族二價基團部分(亦即，其係二價的)，對於該另一有機部分，該等鍵呈鄰位、間位或對位組態。伸芳基及一些伸雜芳基包括藉由自如本文所定義之母體芳基或雜芳基部分、基團或取代基去除氫原子而獲得之二價物種。其他伸雜芳基為滿足以下條件之二價物種：其中已自母體芳族雜環之兩個不同芳族碳原子去除氫原子以形成二價物種，或藉由自母芳族雜環之芳族碳原子或雜原子去除氫原子及自不同的芳族雜原子去除另一氫原子或電子以形成二價物種，其中一個芳族碳原子及一個芳族雜原子係單價的或兩個不同的芳族雜原子各自係單價的。伸雜芳基進一步包括雜原子及/或雜原子部分置換母體伸芳基之一或多個但並非全部芳族碳原子的彼等伸雜芳基。
視情況在其餘位置經取代的非限制性例示性伸芳基係1,2-伸苯基、1,3-伸苯基及1,4-伸苯基，如以下結構中所示：
Figure 02_image009
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之術語「雜烷基」本身或與另一術語之組合係指視情況經取代之直鏈或分支鏈烴，其完全飽和或含有1至3個不飽和度且具有在准許時視情況經取代之1至12個碳原子及1至6個雜原子，典型地1至5個雜原子，更典型地一個或兩個雜原子或雜原子部分，其選自由以下組成之群：O、N/NH、Si及S，且包括各自獨立地視情況氧化成N-氧化物、亞碸或碸之氮及硫原子，或其中一或多個氮原子視情況經取代或四級銨化。雜原子或雜原子部分O、N/NH、S及/或Si可置放於雜烷基之任何內部位置處，或置放於雜烷基之視情況經取代之烷基的末端位置處。在一些態樣中，雜烷基係完全飽和的或含有1個不飽和度且含有1至6個碳原子及1至2個雜原子，且在其他態樣中，該雜烷基未經取代。非限制性實例係-CH2 -CH2 -O-CH3 、-CH2 -CH2 -NH-CH3 、-CH2 -CH2 -N(CH3 )-CH3 、-CH2 -S-CH2 -CH3 、-CH2 -CH2 -S(O)-CH3 、-NH-CH2 -CH2 -NH-C(O)-CH2 -CH3 、-CH2 -CH2 -S(O)2 -CH3 、-CH=CH-O-CH3 、-Si(CH3 )3 、-CH2 -CH=N-O-CH3 及-CH=CH-N(CH3 )-CH3 。至多兩個雜原子可為連續的，如例如-CH2 -NH-OCH3 及-CH2 -O-Si(CH3 )3 。
雜烷基典型地由其相鄰雜原子及非芳族碳原子之數目表示，除非另外指示或根據上下文，否則該等非芳族碳原子包括連接至雜原子之彼等相鄰碳原子。因此，-CH2 -CH2 -O-CH3 及-CH2 -CH2 -S(O)-CH3 均為C4 雜烷基且-CH2 -CH=N-O-CH3 及-CH=CH-N(CH3 )2 均為C5 雜烷基。雜烷基可為未經取代的，或在其雜原子或雜原子組分處經本文中所描述之部分中之任一者取代(亦即，視情況經取代)，該等部分包括如本文所定義之視情況選用之取代基，且/或在其烷基組分處經1至4個或更多個，典型地1至3個或1或2個如本文中所描述之獨立選擇之部分取代，該等部分包括如本文所定義之視情況選用之取代基，排除烷基、(雜)芳烷基、烯基、炔基及另一雜烷基。
如本文所定義之胺基烷基係例示性雜烷基，其中烷基部分除其單價碳原子外之末端碳原子由胺基置換。當指示為與其相關聯之馬庫西結構或其他有機部分的取代基時，烷基部分之單價碳原子連接至待與其相關聯之另一有機部分，其典型地為與連接至胺基之碳原子不同的碳原子。胺基烷基因其編號標誌僅指示其伸烷基部分之相鄰碳原子之數目而不同於其他雜烷基。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之術語「伸雜烷基」本身或與另一術語之組合意謂藉由自母體雜烷基去除氫原子或雜原子電子以提供二價部分而衍生自雜烷基(如上文所論述)之二價基團，例如(但不限於)-CH2 -CH2 -S-CH2 -CH2 -及-CH2 -S-CH2 -CH2 -NH-CH2 -。對於伸雜烷基，其雜原子可在其視情況經取代之伸烷基鏈的內部或可佔據該伸烷基鏈之任一個或兩個末端，使得此等雜原子中之一者或兩者係單價的。當伸雜烷基係連接子單元之一種組分時，除非上下文指示或暗示，否則准許該組分在連接子單元內具有兩個取向。伸雜烷基典型地由其相鄰雜原子及非芳族碳原子之數目表示，除非另外指示或根據上下文，否則該等非芳族碳原子包括連接至雜原子之彼等相鄰碳原子。伸烷基二胺一種伸雜烷基，其中伸烷基之兩個單價碳原子由胺基置換，使得其氮原子中之每一者係單價的，且因其編號標誌僅指示其伸烷基部分之相鄰碳原子之數目而不同於其他伸雜烷基。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之術語「胺基烷基」本身或作為另一術語之一部分係指具有鹼性氮鍵結至如上文所定義之伸烷基部分的一個自由基末端以提供一級胺(其中鹼性氮未進一步經取代)，或提供二級或三級胺(其中鹼性胺進一步經一個或兩個分別獨立選擇的如上文所描述之視情況選用之經取代C1 -C12 烷基部分取代)的部分、基團或取代基。在一些態樣中，視情況經取代之烷基係C1 -C8 烷基或C1 -C6 烷基，且在其他態樣中，該烷基未經取代。在其他態樣中，鹼性氮連同其取代基一起界定含有鹼性氮作為骨架原子的視情況經取代之C3 -C8 雜環基，其典型地呈視情況經取代的含氮C3 -C6 或C5 -C6 雜環基形式。當胺基烷基用作馬庫西結構之可變基團時，胺基烷基之伸烷基部分經由該部分之sp3 碳連接至與其相關聯之馬庫西式，該部分在一些態樣中係前述伸烷基之另一自由基末端。胺基烷基典型地係由其伸烷基部分之相鄰碳原子之數目表示。因此，C1 胺基烷基之實例為(但不限於)-CH2 NH2 、 -CH2 NHCH3 及-CH2 N(CH3 )2 且C2 胺基烷基之實例為(但不限於) -CH2 CH2 NH2 、-CH2 CH2 NHCH3 及-CH2 CH2 N(CH3 )2 。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之「視情況經取代之烷基」、「視情況經取代之烯基」、「視情況經取代之炔基」、「視情況經取代之芳烷基」、「視情況經取代之雜環」、「視情況經取代之芳基」、「視情況經取代之雜芳基」、「視情況經取代之雜芳烷基」及類似術語係指如本文中所定義或揭示之烷基、烯基、炔基、芳烷基、雜環、芳基、雜芳基、雜芳烷基或其他取代基、部分或基團，其中該取代基、部分或基團之氫原子已視情況經不同部分或基團置換，或其中包含彼等取代基、部分或基團之一的脂環族碳鏈由用不同部分或基團置換該鏈之碳原子而間雜。在一些態樣中，烯烴官能基置換烷基取代基之兩個相鄰sp3 碳原子，其限制條件為不置換烷基部分之自由基碳，使得視情況經取代之烷基變成不飽和烷基取代基。
置換前述取代基、部分或基團中之任一者中之氫的視情況選用之取代基係獨立地選自由以下組成之群：C6 -C24 芳基、C5 -C24 雜芳基、羥基、C1 -C20 烷氧基、C6 -C24 芳氧基、氰基、鹵素、硝基、C1 -C20 氟烷氧基及胺基，其涵蓋-NH2 及經單、雙及三取代之胺基及其受保護之衍生物，或係選自由以下組成之群：-X、-OR'、-SR'、-NH2 、 -N(R')(Rop )、-N(Rop )3 、=NR'、-CX3 、-CN、-NO2 、-NR'C(=O)H、 -NR'C(=O)Rop 、-NR'C(=O)Rop 、-C(=O)R'、-C(=O)NH2 、-C(=O)N(R')Rop 、-S(=O)2 Rop 、-S(=O)2 NH2 、-S(=O)2 N(R')Rop 、-S(=O)2 NH2 、 -S(=O)2 N(R')Rop 、-S(=O)2 OR'、-S(=O)Rop 、-OP(=O)(OR')(ORop )、 -OP(OH)3 、-P(=O)(OR')(ORop )、-PO3 H2 、-C(=O)R'、-C(=S)Rop 、 -CO2 R'、-C(=S)ORop 、-C(=O)SR'、-C(=S)SR'、-C(=S)NH2 、 -C(=S)N(R')(Rop )2 、-C(=NR')NH2 、-C(=NR')N(R')Rop 及其鹽，其中各X係獨立地選自由以下組成之群：鹵素：-F、-Cl、-Br及-I；且其中各Rop 係獨立地選自由以下組成之群：C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、 C6 -C24 芳基、C3 -C24 雜環基、C5 -C24 雜芳基、保護基及前藥部分或兩個Rop 與其所連接之雜原子共同界定C3 -C24 雜環基；且R'為氫或Rop ，其中Rop 係選自由以下組成之群：C1 -C20 烷基、C6 -C24 芳基、C3 -C24 雜環基、C5 -C24 雜芳基及保護基。
典型地，存在的視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：-X、-OH、-ORop 、-SH、-SRop 、-NH2 、-NH(Rop )、-NR' (Rop )2 、 -N(Rop )3 、=NH、=NRop 、-CX3 、-CN、-NO2 、-NR'C(=O)H、NR'C(=O)Rop 、-CO2 H、-C(=O)H、-C(=O)Rop 、-C(=O)NH2 、-C(=O)NR'Rop 、-S(=O)2 Rop 、-S(=O)2 NH2 、-S(=O)2 N(R')Rop 、-S(=O)2 NH2 、-S(=O)2 N(R')(Rop )、 -S(=O)2 OR'、-S(=O)Rop 、-C(=S)Rop 、-C(=S)NH2 、-C(=S)N(R')Rop 、 -C(=NR')N(Rop )2 及其鹽，其中各X係獨立地選自由以下組成之群：-F及 -Cl，其中Rop 係典型地選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基、C6 -C10 芳基、C3 -C10 雜環基、C5 -C10 雜芳基及保護基；且R'係獨立地選自典型地由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、C6 -C10 芳基、C3 -C10 雜環基、C5 -C10 雜芳基及保護基，其獨立地選自Rop 。
更典型地，存在的視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：-X、-Rop 、-OH、-ORop 、-NH2 、-NH(Rop )、-N(Rop )2 、-N(Rop )3 、-CX3 、-NO2 、-NHC(=O)H、-NHC(=O)Rop 、-C(=O)NH2 、-C(=O)NHRop 、 -C(=O)N(Rop )2 、-CO2 H、-CO2 Rop 、-C(=O)H、-C(=O)Rop 、-C(=O)NH2 、 -C(=O)NH(Rop )、-C(=O)N(Rop )2 、-C(=NR')NH2 、-C(=NR')NH(Rop )、-C(=NR')N(Rop )2 、保護基及其鹽，其中各X為-F，其中Rop 係獨立地選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基、C6 -C10 芳基、C5 -C10 雜芳基及保護基；且R'係選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基及保護基，其獨立地選自Rop 。
在一些態樣中，存在的視情況選用之烷基取代基係選自由以下組成之群：-NH2 、-NH(Rop )、-N(Rop )2 、-N(Rop )3 、-C(=NR')NH2 、 -C(=NR')NH(Rop )及-C(=NR')N(Rop )2 ，其中R'及Rop 係如針對以上R'或Rop 基團中之任一者所定義。在一些此等態樣中，如當Rop 係獨立地選自由氫及C1 -C6 烷基組成之群時，R'及/或Rop 取代基與其所連接之氮原子共同提供鹼性單元(BU)之鹼性官能基。如上文所描述之伸烷基、碳環基、碳環、芳基、伸芳基、雜烷基、伸雜烷基、雜環基、雜環、雜芳基及伸雜芳基類似地經取代或未經取代，例外(若存在)在此等部分之定義中所描述。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之術語「視情況經取代之雜原子」本身或與另一術語組合係指官能基或其他有機部分內之雜原子或雜原子部分，其中該雜原子未進一步經取代，或經具有單價碳原子之前述部分中之任一者取代，該等部分包括(但不限於)烷基、環烷基、烯基、芳基、雜環基、雜芳基、雜烷基及(雜)芳烷基-，或由經一個或兩個=O取代基取代氧化。在一些態樣中，「視情況經取代之雜原子」係指未經取代或氫原子由前述取代基中之任一者置換的芳族或非芳族-NH-部分。在其他態樣中，「視情況經取代之雜原子」係指雜原子之電子由前述取代基中之任一個置換的雜芳基之芳族骨架氮原子。為包含該兩個態樣，氮雜原子有時稱為視情況經取代之N/NH。
因此，在一些態樣中，存在的氮原子之視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、 C6 -C24 芳基、C5 -C24 雜芳基、(C6 -C24 芳基)-C1 -C20 烷基-及(C5 -C24 雜芳基) -C1 -C20 烷基-，其如本文中所定義之此等術語一樣視情況經取代。在其他態樣中，存在的視情況選用之氮原子之取代基獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之C1 -C12 烷基、C2 -C12 烯基、C2 -C12 炔基、C6 -C24 芳基、C5 -C24 雜芳基、(C6 -C24 芳基)-C1 -C12 烷基-及(C5 -C24 雜芳基)-C1 -C12 烷基-，選自由以下組成之群：C1 -C8 烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 炔基、C6 -C10 芳基、C5 -C10 雜芳基、(C6 -C10 芳基)-C1 -C8 烷基-及(C5 -C10 雜芳基)-C1 -C8 烷基，或選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、 C6 -C10 芳基、C5 -C10 雜芳基、(C6 -C10 芳基)-C1 -C6 烷基-及(C5 -C10 雜芳基) -C1 -C6 烷基-。
在一些態樣中，存在的視情況選用之取代基置換烷基或伸烷基部分、基團或取代基之非環狀碳鏈中之碳原子以提供C3 -C12 雜烷基或C3 -C12 伸雜烷基，且出於此目的典型地選自由以下組成之群：-O-、 -C(=O)-、-C(=O)O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2 -、-NH-、-NHC(=O)-、 -C(=O)NH-、S(=O)2 NH-、-NHS(=O)2 -、-OC(=O)NH-及-NHC(=O)O (視情況經取代)，其中-NH-為視情況經取代之雜原子部分，該取代係藉由用來自先前針對視情況選用之-NH-取代基所描述之群的獨立選擇之取代基置換其氫原子來進行。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之術語「O鍵聯部分」本身或與另一術語組合係指部分、基團或取代基，其經由O鍵聯部分之氧原子直接連接至與其相關聯之馬庫西結構或另一有機部分。單價O鍵聯部分具有該經由單價氧進行之連接且典型地為-OH、 -OC(=O)Rb (醯氧基)，其中Rb 為-H、視情況經取代之飽和C1 -C20 烷基、視情況經取代之不飽和C1 -C20 烷基、視情況經取代之C3 -C20 環烷基，其中環烷基部分為飽和或部分不飽和、視情況經取代之C3 -C20 烯基、視情況經取代之C2 -C20 炔基、視情況經取代之C6 -C24 芳基、視情況經取代之C5 -C24 雜芳基或視情況經取代之C3 -C24 雜環基，或Rb 為視情況經取代之C1 -C12 烷基、視情況經取代之C3 -C12 環烷基、視情況經取代之C3 -C12 烯基或視情況經取代之C2 -C12 炔基，且其中單價O鍵聯部分進一步涵蓋醚基團，其為視情況經取代之C1 -C12 烷氧基(亦即，C1 -C12 脂族醚)部分，其中烷基部分為飽和或不飽和的。
在其他態樣中，單價O鍵聯部分係選自由以下組成之群的單價部分：視情況經取代之苯氧基、視情況經取代之C1 -C8 烷氧基(亦即，C1 -C8 脂族醚)及-OC(=O)Rb ，其中Rb 為視情況經取代之C1 -C8 烷基，其典型地為飽和的，或為視情況經取代之不飽和C3 -C8 烷基。
在其他態樣中，O鍵聯部分係選自由以下組成之群的單價部分：-OH，及飽和C1 -C6 烷基醚、不飽和C3 -C6 烷基醚(視情況經取代)，及-OC(=O)Rb ，其中Rb 典型地為C1 -C6 飽和烷基、C3 -C6 不飽和烷基、 C3 -C6 環烷基、C2 -C6 烯基或苯基(視情況經取代)，或選自不包括-OH及/或苯基之群，或Rb 為選自由以下組成之群的單價部分：C1 -C6 飽和烷基、 C3 -C6 不飽和烷基及C2 -C6 烯基(視情況經取代)，或單價O鍵聯部分為選自由以下組成之群之未經取代之O鍵聯取代基：飽和C1 -C6 烷基醚、不飽和C3 -C6 烷基醚及-OC(=O)Rb ，其中Rb 為未經取代之飽和C1 -C6 烷基或未經取代之不飽和C3 -C6 烷基。
其他例示性O鍵聯取代基由如本文中所揭示之胺基甲酸酯、醚及碳酸酯之定義提供，其中胺基甲酸酯、醚及碳酸酯之單價氧原子鍵結至與其相關聯之馬庫西結構或其他有機部分。
在其他態樣中，鍵聯至碳之O鍵聯部分係二價的且涵蓋=O及-X-(CH2 )n -Y-，其中X及Y獨立地為S及O且下標n為2或3，以形成X及Y與同一個碳連接之螺環系統。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之術語「鹵素」本身或與另一術語組合係指氟、氯、溴或碘且典型地為-F或 -Cl。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之術語「保護基」本身或與另一術語組合係指部分，其防止與其鍵聯之原子或官能基參與非所需反應或實質上降低該原子或官能基參與非所需反應之能力。用於原子或官能基之典型保護基在Greene(1999),「Protective groups in organic synthesis, 第3版」, Wiley Interscience中給出。諸如氧、硫及氮之雜原子的保護基有時用於使其與親電子化合物之非所需反應減到最少或得以避免。其他情況下，保護基係用於減小或消除未受保護雜原子之親核性及/或鹼度。受保護氧之非限制性實例係由-ORPR 給出，其中RPR 係羥基之保護基，其中羥基典型地以酯(例如乙酸酯、丙酸酯或苯甲酸酯)之形式受保護。羥基之其他保護基避免其對有機金屬反應劑或其他高度鹼性之反應劑之親核性的干擾，出於該目的，羥基典型地以醚之形式受保護，醚包括(但不限於)烷基或雜環基醚(例如，甲基或四氫哌喃基醚)、烷氧基甲基醚(例如，甲氧基甲基或乙氧基甲基醚)、視情況經取代之芳基醚及矽烷基醚(例如，三甲基矽烷基(TMS)、三乙基矽烷基(TES)、第三丁基二苯基矽烷基(TBDPS)、第三丁基二甲基矽烷基(TBS/TBDMS)、三異丙基矽烷基(TIPS)及[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]-甲基矽烷基(SEM))。氮保護基包括用於一級或二級胺的保護基，如呈-NHRPR 或-N(RPR )2 形式，其中RPR 中之至少一個係氮原子保護基或兩個RPR 一起界定氮原子保護基。
當保護基適用於在實現分子中其他地方之期望化學轉化所需的反應條件下及在需要時純化新形成之分子期間，防止或大體上避免非所需副反應及/或保護基之過早喪失，且可在不會不利地影響新形成之分子之結構或立體化學完整性的條件下去除時，該保護基係適合的保護基。在一些態樣中，適合保護基係先前針對保護性官能基所描述之保護基。在其他態樣中，適合保護基係用於肽偶合反應中之保護基。舉例而言，適合用於非環狀或環狀鹼性單元之鹼性氮原子的保護基係酸不穩定性胺基甲酸酯保護基，諸如第三丁氧羰基(BOC)。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之術語「酯」本身或與另一術語組合係指具有界定酯官能基之-C(=O)-O-結構的取代基、部分或基團，其中該結構之羰基碳原子不直接連接至另一雜原子，但直接連接至與其相關聯之有機部分的氫或另一碳原子，且其中單價氧原子在不同碳原子處連接至該有機部分以提供內酯，或連接至馬庫西結構，或連接至某一其他有機部分。典型地，除了酯官能基以外，酯亦包含有機部分或由有機部分組成，該有機部分含有1至50個碳原子，典型地1至20個碳原子或更典型地1至8個、1至6個或1至4個碳原子，及0至10個獨立選擇之雜原子(例如，O、S、N、P、Si，但通常為O、S及N)，典型地0至2個雜原子，其中有機部分鍵結至-C(=O)-O-結構(亦即，經由酯官能基)，從而提供具有有機部分-C(=O)-O-或-C(=O)-O-有機部分之式的結構。
當酯為與其相關聯之馬庫西結構或其他有機部分之取代基或可變基團時，該取代基經由該酯官能基之單價氧原子鍵結至該結構或其他有機部分，使得其為單價O鍵聯取代基，其有時稱為醯氧基。在此等情況下，連接至酯官能基之羰基碳的有機部分典型地係C1 -C20 烷基、C2 -C20 烯基、C2 -C20 炔基、C6 -C24 芳基、C5 -C24 雜芳基、C3 -C24 雜環基或此等中之任一者之經取代的衍生物(例如，具有1、2、3或4個取代基)，更典型地係C1 -C12 烷基、C2 -C12 烯基、C2 -C12 炔基、C6 -C10 芳基、C5 -C10 雜芳基、C3 -C10 雜環基或或此等中之任一者之經取代的衍生物(例如，具有1、2或3個取代基)，或係C1 -C8 烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 炔基或苯基，或此等中之任一者之經取代的衍生物(例如，具有1或2個取代基)，其中各獨立選擇之取代基如本文針對視情況選用之烷基取代基所定義，或係未經取代之 C1 -C6 烷基或未經取代之C2 -C6 烯基。
作為實例而非限制，例示性酯係乙酸酯、丙酸酯、異丙酸酯、異丁酸酯、丁酸酯、戊酸酯、異戊酸酯、己酸酯(caproate)、異己酸酯、己酸酯(hexanoate)、庚酸酯、辛酸酯、苯乙酸酯及苯甲酸酯，或具有-OC(=O)Rb 之結構，其中Rb 係如針對醯氧基O-連接之取代基所定義且典型地選自由以下組成之群：甲基、乙基、丙基、異丙基、2-甲基-丙-1-基、2,2-二甲基-丙-1-基、丙-2-烯-1-基及乙烯基。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之術語「醚」本身或與另一術語組合係指有機部分、基團或取代基，其包含1、2、3、4個或更多個，典型地1或2個不鍵結至羰基部分之-O-(亦即，氧基)部分，其中沒有兩個-O-部分彼此緊鄰(亦即，直接連接)。典型地，醚含有-O-有機部分之式，其中有機部分如針對鍵結至酯官能基之有機部分所描述或如本文針對視情況經取代之烷基所描述。當將醚敍述為與其相關聯之馬庫西結構或其他有機部分之取代基或可變基團時，醚官能基之氧連接至與其相關聯之馬庫西式且有時稱為「烷氧基」，其為例示性O鍵聯取代基。在一些態樣中，醚O鍵聯取代基係視情況經1、2、3或4個，典型地1、2或3個取代基取代之C1 -C20 烷氧基C1 -C12 烷氧基，且在其他態樣中，係視情況經1或2個取代基取代之C1 -C8 烷氧基C1 -C6 烷氧基，其中各獨立選擇之取代基如本文針對視情況選用之烷基取代基所定義，且在其他態樣中，醚O鍵聯取代基係未經取代之飽和或不飽和的C1 -C4 烷氧基，作為實例而非限制，諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基及烯丙氧基(亦即，-OCH2 CH=CH2 )。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之術語「醯胺」本身或與另一術語組合係指具有具R-C(=O)N(Rc )-或 -C(=O)N(Rc )2 之結構之視情況經取代之官能基的部分，無其他雜原子直接連接至其羰基碳，且其中各Rc 獨立地為氫、保護基或獨立選擇之有機部分，且R為氫或有機部分，其中獨立地選自Rc 之有機部分如本文針對鍵結至酯官能基之有機部分所描述或如本文針對視情況經取代之烷基所描述。當將醯胺敍述為與其相關聯之馬庫西結構或其他有機部分之取代基或可變基團時，該醯胺官能基之醯胺氮原子或羰基碳原子鍵結至該結構或其他有機部分。醯胺典型地藉由使酸鹵化物，諸如醯氯與含有一級或二級胺之分子縮合來製備。或者，使用肽合成技術中眾所周知的醯胺偶合反應，其在一些態樣中經由含羧酸分子之活化酯來進行。經由肽偶合方法製備醯胺鍵之例示性方法提供於Benoiton (2006) 「Chemistry of peptide synthesis」, CRC Press；Bodansky (1988) 「Peptide synthesis: A practical textbook」 Springer-Verlag；Frinkin, M.等人, 「Peptide Synthesis」Ann . Rev . Biochem . (1974) 43: 419-443中。用於製備活化羧酸之試劑提供於Han等人 「Recent development of peptide coupling agents in organic synthesis」”Tet . (2004) 60: 2447-2476中。
因此，在一些態樣中，藉由使羧酸在偶合劑存在下與胺反應來製備醯胺。如本文所使用，「在偶合劑存在下」包括使羧酸與偶合劑接觸，藉此將酸轉化成其經活化之衍生物，諸如經活化之酯或混合酸酐(在分離或不分離所得經活化之酸之衍生物的情況下)，隨後或同時使所得經活化之衍生物與胺接觸。在一些實例中，原位製備經活化之衍生物。在其他實例中，可分離經活化之衍生物以去除任何不合需要的雜質。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之術語「碳酸酯」本身或與另一術語組合意謂含有具有界定碳酸酯官能基之結構-O-C(=O)-O-之官能基的取代基、部分或基團。典型地，如本文所使用之碳酸酯基團包含鍵結至-O-C(=O)-O-結構之有機部分，其中該有機部分如本文針對鍵結至酯官能基之有機部分(例如有機部分-O-C(=O)-O-)所描述。當碳酸酯敍述為與其相關聯之馬庫西結構或其他有機部分之取代基或可變基團時，該碳酸酯官能基之單價氧原子中之一個連接至該結構或有機部分，且另一個鍵結至如先前針對鍵結至酯官能基之有機部分所描述或如本文針對視情況經取代之烷基所描述之另一有機部分的碳原子。在此類情況下，碳酸酯係例示性O鍵聯取代基。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之術語「胺基甲酸酯」本身或與另一術語組合意謂含有由-O-C(=O)N(Rc )-或 -O-C(=O)N(Rc )2 或-O-C(=O)NH(視情況經取代之烷基)-或-O-C(=O)N(視情況經取代之烷基)2 表示之視情況經取代之胺基甲酸酯官能基結構的取代基、部分或基團，其中獨立選擇之視情況經取代之烷基係例示性胺基甲酸酯官能基取代基，且典型地為視情況經取代之C1 -C12 烷基或C1 -C8 烷基，更典型地視情況經取代之C1 -C6 烷基或C1 -C4烷基，其中各Rc 獨立地經選擇，其中獨立選擇之Rc 為氫、保護基或有機部分，其中該有機部分如本文針對鍵結至酯官能基之有機部分所描述，或如本文針對視情況經取代之烷基所描述。典型地，胺基甲酸酯基另外包含獨立地選自Rc 之有機部分，其中該有機部分如本文針對鍵結至酯官能基之有機部分所描述，經由 -O-C(=O)-N(Rc )-鍵結，其中所得結構具有有機部分-O-C(=O)-N(Rc )-或 -O-C(=O)-N(Rc )-有機部分之式。當將胺基甲酸酯敍述為與其相關聯之馬庫西結構或其他有機部分之取代基或可變基團時，胺基甲酸酯官能基之單價氧(O鍵聯)或氮(N鍵聯)連接至與其相關聯之馬庫西式。胺基甲酸酯取代基之鍵聯得到明確陳述(N或O鍵聯)或在提及此取代基之情形下暗示。本文中所描述之O鍵聯胺基甲酸酯為例示性單價O鍵聯取代基。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之術語「配位體藥物結合物」係指一種構築體，其包含併入或對應於靶向劑之配位體單元(L)及併入或在結構上對應於奧瑞他汀自由態藥物之奧瑞他汀藥物單元(D)，其中L及D經由連接子單元(LU)彼此鍵結，其中配位體藥物結合物能夠選擇性結合至靶細胞之靶部分。在一態樣中，術語配位體藥物結合物(LDC)係指複數種個別結合化合物(亦即，組合物)，該等個別結合化合物與各配位體單元結合之奧瑞他汀藥物單元之數目及/或與奧瑞他汀藥物單元結合之配位體單元上之位置相同或在一定程度上不同。在一些態樣中，該術語係指具有基本上相同配位體單元，及相同奧瑞他汀藥物單元及連接子單元之結合化合物的集合(亦即，群體或複數個)，在一些態樣中，該等結合化合物具有連接至各抗體殘基之奧瑞他汀藥物連接子部分的可變負載量及/或分佈(如，例如當複數種此類化合物中任兩個配位體藥物結合物化合物之奧瑞他汀藥物單元的數目相同，但其與配位體單元連接之位點的位置不同時)。在彼等情況下，配位體藥物結合物係由結合化合物之平均藥物負載描述。在本發明之情形下，奧瑞他汀藥物單元併入或對應於疏水性改質奧瑞他汀F或奧瑞他汀F型化合物，且有時被集體地稱作疏水性奧瑞他汀F藥物單元。
配位體藥物結合物組合物中每配位體單元之平均數目奧瑞他汀藥物單元係配位體藥物結合物化合物之群體的平均數目，且在一些態樣中係此等化合物之分佈，區別主要在於與配位體單元結合之奧瑞他汀藥物單元之數目及/或其位置。
本發明之LDC典型地由式1 之結構表示： L-[LU-(D')]p (1 )
或其鹽，其在一些態樣中係醫藥學上可接受之鹽，其中L係配位體單元，尤其抗體配位體單元；LU係連接子單元；且下標p係在1至24範圍內之數，D'表示1至4個奧瑞他汀藥物單元，其各自係經由其C端組分，尤其經由其羧酸官能基結合之疏水性改質奧瑞他汀F或奧瑞他汀F型自由態藥物之藥物單元，有時被集體地稱作疏水性AF藥物單元，其中抗體配位體單元能夠特異性且選擇性結合至靶細胞之抗原，以便隨後釋放自由態藥物，其中靶抗原在一態樣中係由抗體配位體單元選擇性識別之癌細胞抗原且能夠在該結合後內化至該癌細胞中，以便在該內化之後起始自由態藥物之胞內釋放，其中組合物之配位體藥物結合物化合物中之藥物連接子部分具有式1A 之結構：
Figure 02_image011
或其鹽，其在一些態樣中係醫藥學上可接受之鹽，其中各藥物連接子部分中之D係疏水性奧瑞他汀藥物；波浪線指示與L之共價連接；Lb 係抗體共價結合部分；A係第一視情況選用之延伸子單元；下標a係0或1，其分別指示不存在A或存在A；B係視情況選用之分支單元；下標b係0或1，其分別指示不存在B或存在B；LO 係視情況選用之二級連接子部分；D係改質AF藥物單元；且下標q係在1至4範圍內之整數，
其中該配位體藥物結合物化合物具有式1 之結構，其中下標p由下標p'置換，其中下標p'係在1至24範圍內之整數。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之術語「配位體單元」係指能夠選擇性結合至其同源靶部分且併入靶向劑或結構對應於靶向劑的配位體藥物結合物組合物或化合物之靶向部分。配位體單元(L)包括(但不限於)來自受體配位體、針對細胞表面抗原之抗體及運輸蛋白受質之配位體單元。在一些態樣中，與正常細胞相比，在異常細胞上待與配位體藥物結合物組合物之結合化合物結合的受體、抗原或運輸蛋白以更大豐度存在，從而實現耐受性之所需改良或降低與投與呈非結合形式之藥物相關聯之一或多種不良事件的出現可能或嚴重程度。在其他態樣中，與遠離異常細胞位點之正常細胞相比，在異常細胞附近之正常細胞上待與組合物之配位體藥物結合物化合物結合的受體、抗原或運輸蛋白以更大豐度存在，從而選擇性地使鄰近異常細胞暴露於自由態藥物。本發明之實施例將進一步描述配位體單元，包括抗體配位體單元之各種態樣。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之「靶向劑」係指能夠選擇性結合至靶部分且當將其作為配位體單元併入至配位體藥物結合物中時實質上保留該能力之試劑。因此，配位體藥物結合物之配位體單元在結構上對應於靶向劑，使得配位體單元係結合物之靶向部分。在一些態樣中，靶向劑係抗體或其片段，其選擇性且特異性結合至異常細胞所特有之可達抗原或與正常細胞相比以較高複本數存在的可達抗原，或對於發現此等細胞之周圍環境而言在一定程度上特定之可達抗原，與投與自由態藥物相比，其實現改良耐受性。在其他態樣中，靶向劑為受體配位體，其選擇性結合至異常細胞之特徵可達受體或異常細胞上豐度更大之可達受體，或結合至對於異常細胞之周圍環境而言獨特的標稱正常細胞上的可達受體。典型地，靶向劑係選擇性結合至異常哺乳動物細胞之靶部分，更典型地異常人類細胞之靶部分之如本文所定義的抗體。
如本文所定義，「靶部分」係由靶向劑或配位體藥物結合物之靶向部分特異性識別的部分，該靶向部分係配位體藥物結合物中對應於靶向劑或併入靶向劑之配位體單元。在一些態樣中，靶部分存在於異常細胞上、異常細胞內或異常細胞附近，且與來自遠離異常細胞之位點之正常細胞或正常細胞的環境相比，在此等細胞上典型地以更大豐度或複本數存在，從而相對於投與自由態藥物提供改良耐受性，或降低來自該投與之一或多種不良事件的可能性。在一些態樣中，靶部分係由抗體選擇性結合可達之抗原，其為作為或對應於抗體藥物結合物組合物或其化合物中之抗體配位體單元併入的例示性靶向劑。在其他態樣中，靶向部分係細胞外可達之細胞膜受體配位體的靶向部分，其在併入該受體配位體或在結構上對應於該受體配位體的配位體藥物結合物或其化合物之配位體單元所提供之同源靶向部分結合時可以經內化，或能夠在細胞表面受體結合之後被動地或易化配位體藥物結合物化合物之轉運。在一些態樣中，靶部分係存在於異常哺乳動物細胞上或存在於此類異常細胞之環境所特有之哺乳動物細胞上。在一些態樣中，靶部分係異常哺乳動物細胞之抗原，更典型地異常人類細胞之靶部分。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之術語「靶細胞」係配位體藥物結合物經設計成與之相互作用以便抑制異常細胞之增殖或其他非所需活性的預定細胞。在一些態樣中，靶向細胞係過度增殖性細胞或過度活化免疫細胞，其係例示性異常細胞。典型地，彼等異常細胞係哺乳動物細胞且更典型地係人類細胞。在其他態樣中，靶向細胞位於異常細胞附近，使得鄰近細胞上配位體藥物結合物之作用對異常細胞具有所欲效果。舉例而言，鄰近細胞可為腫瘤之異常血管結構所特有的上皮細胞。配位體藥物結合物組合物或其化合物靶向該等血管細胞將對該等細胞具有細胞毒性或細胞生長抑制效應，咸信該作用引起對腫瘤之鄰近異常細胞之養分遞送的抑制。此類抑制對異常細胞具有間接細胞毒性或細胞生長抑制效應，且亦可藉由在此等細胞附近釋放其奧瑞他汀藥物有效負載，諸如疏水性奧瑞他汀F化合物而對鄰近異常細胞具有直接細胞毒性或細胞生長抑制效應。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之術語「抗原」係能夠由未結合之抗體或其抗原結合片段，或包含併入該未結合之抗體或在結構上對應於該未結合之抗體之抗體配位體單元的抗體藥物結合物化合物特異性結合的部分。在一些態樣中，抗原係相較於遠離異常細胞位點之正常細胞，優先經異常細胞展示的胞外可達之細胞表面蛋白質、醣蛋白或醣。在一些實例中，展示該抗原之異常細胞係哺乳動物中之過度增殖性細胞，包括癌細胞。在其他情況下，展示該抗原之異常細胞係哺乳動物中過度活化之免疫細胞。在其他態樣中，相比於在不存在此類異常細胞之情況下正常細胞典型地經歷之環境，在哺乳動物體內過度增殖性細胞或過度免疫細胞之特定環境中存在待由具有包括疏水性奧瑞他汀F藥物單元之奧瑞他汀藥物單元之抗體藥物結合物化合物的抗體配位體單元特異性結合之抗原。在其他態樣中，在由具有包括奧瑞他汀F藥物單元及疏水性奧瑞他汀F藥物單元之奧瑞他汀藥物單元的抗體藥物結合物組合物之結合化合物選擇性結合後，細胞表面抗原能夠內化。內化之後，胞內加工該組合物之抗體藥物結合物化合物的連接子單元以自由態奧瑞他汀藥物形式釋放其奧瑞他汀藥物單元，包括以疏水性奧瑞他汀化合物形式釋放疏水性奧瑞他汀F藥物單元。抗體藥物結合物在細胞表面可達的與過度增殖性細胞相關聯之抗原包括例如(但不限於)CD19、CD70、CD30及CD33。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之術語「抗體藥物結合物」係式1 之配位體藥物結合物的子集，且因此係指包含併入或對應於抗體或其抗原結合片段之抗體配位體單元(L)及併入或在結構上對應於奧瑞他汀自由態藥物之奧瑞他汀藥物單元(D)的構築體，其中L及D經由連接子單元(LU)彼此鍵結，其中抗體藥物結合物能夠經由其靶向抗體配位體單元選擇性結合至靶細胞之靶抗原，其在一些態樣中為諸如癌細胞之異常細胞的抗原。
在一態樣中，術語抗體藥物結合物(ADC)係指複數種(亦即，組合物)個別結合化合物，該等個別結合化合物與各配位體單元結合之奧瑞他汀藥物單元之數目及/或與奧瑞他汀藥物單元結合之配位體單元上之位置相同或在一定程度上不同。在一些態樣中，該術語係指具有允許在由細胞培養物產生抗體期間發生的如本文所述之突變胺基酸變化及變化糖基化模式的相同抗體配位體單元，及相同奧瑞他汀藥物單元及連接子單元之結合化合物的集合(亦即，群體或複數個)，在一些態樣中，該等結合化合物具有連接至各抗體殘基之奧瑞他汀藥物連接子部分的可變負載量及/或分佈(如，例如當複數種此類化合物中任兩個抗體藥物結合物化合物之奧瑞他汀藥物單元的數目相同，但其與靶向抗體配位體單元連接之位點的位置不同時)。在彼等情況下，抗體藥物結合物係由結合化合物之平均藥物負載描述。在本發明之情形下，抗體藥物結合物之奧瑞他汀藥物單元併入或對應於疏水性改質奧瑞他汀F或奧瑞他汀F型化合物，且有時被集體地稱作奧瑞他汀F化合物。
抗體藥物結合物組合物中每抗體配位體單元或其抗原結合片段中具有完整藥物連接子部分之平均數目奧瑞他汀藥物單元係抗體藥物結合物化合物之群體的平均數目，且在一些態樣中係此等化合物之分佈，區別主要在於與抗體配位體單元結合之奧瑞他汀藥物單元之數目及/或其位置。在該情形下，p為在約2至約24或約2至約20範圍內之數，且典型地為約2、約4或約10或約8。在其他情形下，p表示共價鍵結於抗體藥物結合物化合物群體內之抗體藥物結合物之單一抗體配位體單元的奧瑞他汀藥物單元之數目，其中在一些態樣中，該群體之化合物的區別主要在於藥物單元之數目及/或位置。在該情形下，p指定為p'且為在1至24或1至20範圍內之整數，典型地為1至12或1至10且更典型地為1至8。在其他態樣中，抗體靶向劑基本上所有可用的反應性官能基形成與奧瑞他汀藥物連接子部分之共價鍵，以提供連接至最大數目之藥物連接子部分的抗體配位體單元，使得抗體藥物結合物組合物之p值與組合物之抗體藥物結合物化合物中之每一者的p'值相同或幾乎相同，使得如使用適當層析方法，諸如電泳、HIC、逆相HPLC或粒徑排阻層析法所偵測，具有較低p'值之抗體藥物結合物化合物僅以少量存在(即使有的話)。
在一些態樣中，來自結合反應之製劑中每抗體配位體單元之奧瑞他汀藥物單元的平均數目係藉由如上所述之習知層析手段結合質譜偵測表徵。在其他態樣中，針對p'值測定結合化合物之定量分佈。在此等情況下，可藉由諸如前述層析方法之手段實現均質抗體藥物結合物化合物(其中p'為來自抗體藥物結合物組合物之某一值)與具有其他藥物單元負載之化合物之分離、純化及表徵。
在一些態樣中，將本發明之ADC與具有相同抗體配位體單元之有時稱作比較劑MMAE結合物的MMAE ADC進行比較。在其他態樣中，將本發明之ADC與在本文中有時稱作比較劑AF結合物之併入或對應母體AF自由態藥物之藥物單元的ADC進行比較，該比較劑AF結合物具有與疏水性改質AF結合物相同之釋放機制、抗體配位體單元及結合位點。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之術語「藥物連接子化合物」係指具有奧瑞他汀藥物單元之化合物，其中原理實施例中之奧瑞他汀藥物單元係疏水性改質奧瑞他汀F或奧瑞他汀F型自由態藥物藥物單元(有時被集體地稱作疏水性AF藥物單元)，該藥物單元經由其C端組分，尤其經由其羧酸官能基共價連接至連接子單元前驅物(LU')，其中LU'包含配位體共價結合前驅物(Lb ')部分，該部分能夠與靶向劑反應以在配位體共價結合部分(Lb ')與配位體單元，尤其併入或對應於抗體之抗體配位體單元之間形成共價鍵，由此提供式1 之抗體藥物結合物化合物之式1A 的藥物連接子部分。
本發明之藥物連接子化合物典型地具有式I 之通式： LU'-(D') (I )
或其鹽，其在一些態樣中係醫藥學上可接受之鹽，其中LU'係LU前驅物；且D'表示1至4個疏水性AF藥物單元，其各自為尤其經由其羧酸官能基與其C端組分結合之式H - AF 的疏水性AF藥物，其中藥物連接子化合物由式IA 之結構進一步界定：
Figure 02_image013
其中Lb '係抗體共價結合部分前驅物且其餘可變基團如針對式1A 所定義。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之術語「細胞毒性劑」係能夠在試管內或活體內誘導細胞死亡或抑制細胞之增殖或持續存活的化合物，該等細胞典型地為異常哺乳動物細胞。細胞毒性劑之定義涵蓋主要藉由抑制異常細胞增殖而非藉由直接細胞殺滅施加療效的細胞生長抑制劑。在一些態樣中，細胞毒性劑係由藥物單元自抗體藥物結合物釋放產生之自由態藥物，且包括疏水性改質奧瑞他汀F自由態藥物或相關結構之自由態藥物、母體AF自由態藥物或MMAE。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之「疏水性奧瑞他汀F化合物」、「自由態疏水性奧瑞他汀F藥物」或類似術語係指已經疏水性改質，從而以自由態藥物形式展現針對靶向細胞(無關於其MDR狀態)之細胞毒性活性的奧瑞他汀F (AF)或AF型化合物。
在一個態樣中，疏水性AF化合物具有由式H - AF 表示之結構：
Figure 02_image015
或其鹽，其在一些態樣中係醫藥學上可接受之鹽，其中Ar係視情況經取代之苯基、噻吩基、1-萘基、2-萘基或苯并[b]噻吩-3-基；R2 係C1 -C2 烷基；R3 係獨立地選自由氫及C1 -C2 烷基組成之群；且
R1 係C1 -C9 烷基，其包括飽和C1 -C9 烷基及不飽和C3 -C9 烷基，其視情況經C3 -C6 碳環基取代，以提供總共至多9個碳原子之(碳環基)-伸烷基-，或
R1 係-(C2 -C6 伸烷基)-X-R4 ，其中X係醯胺或胺基甲酸酯官能基且R4 係C1 -C6 烷基，其限制條件為R1 R2 及R3 之(碳環基)(伸)烷基部分之碳原子的總數在3與10之間，且R1 、R2 及R3 不為甲基，或
R1 係第一非芳族疏水性部分，R2 係氫或第二非芳族疏水性部分，R3 係氫且Ar係苯基，其中R1 及R2 提供特徵為在約4.4至約7.2之間的clogP之式H - AF 的疏水性奧瑞他汀F化合物
其中奧瑞他汀F具有式H - AF 之結構，其中R1 及R2 各自係甲基，R3 係氫且Ar係苯基。
在另一態樣中，疏水性AF化合物係與式H - AF 相關之疏水性改質奧瑞他汀F型化合物，其中C端***酸胺基酸殘基經另一含羧酸胺殘基置換且/或將內部纈胺酸胺基酸殘基用經具有不同疏水性α-碳側鏈之另一α-胺基酸殘基置換，其限制條件為其來自該置換之cLogP值保持在約4.4至約7.2之間的範圍內。
在又一態樣中，疏水性AF化合物係疏水性改質奧瑞他汀F型化合物，其具有奧瑞他汀F或先前所描述之疏水性改質AF化合物中之任一者的結構，其中化合物之Dil殘基的醯胺-N -甲基由可變基團R5 置換，其中R5 係C2 -C6 烷基或具有式-(C2 -C6 伸烷基)-X'-R6 ，其中X'係獨立選擇之醯胺或胺基甲酸酯官能基，且R6 係C1 -C6 烷基，其限制條件為R1 R2 、R3 及R5 之碳環基(若存在)及(伸)烷基部分中碳原子之總數在3與10之間，或由更具疏水性之部分置換，其限制條件為其來自該置換之cLogP值保持在約4.4至約7.2之間的範圍內。
彼等及其他態樣疏水性AF化合物由本發明之實施例及申請專利範圍進一步描述。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之片語「藥物單元」係指在配位體藥物結合物(LDC)之藥物連接子部分中共價連接至連接子單元(LU)，或共價連接至藥物連接子化合物之連接子單元前驅物(LU')，且可以自由態藥物形式自藥物連接子部分或藥物連接子化合物釋放之藥物的殘基。自由態藥物可直接併入至藥物單元中，或自由態藥物之組分可共價連接至LU或LU'或其中間物，隨後進一步加工以完成藥物單元之結構。在本發明之情形下，藥物單元係疏水性奧瑞他汀F藥物單元，其為具有經由化合物之C端組分，尤其經由羧酸官能基之殘基共價連接至LU/LU'之疏水性改質AF或AF型化合物的殘基，使得疏水性AF藥物單元之釋放提供羧酸已復原之疏水性AF化合物。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之片語「其鹽」係指化合物(例如，藥物、藥物連接子化合物或HMW LDC化合物)之鹽形式。化合物之鹽形式具有一或多種內鹽形式及/或涉及包括另一分子，諸如乙酸根離子、丁二酸根離子或其他相對離子。呈化合物之鹽形式之相對離子典型地為使母體化合物上之電荷穩定的有機或無機部分。化合物之鹽形式在其結構中具有一個或超過一個帶電原子。在多個帶電原子為鹽形式之部分之實例中，存在多個相對離子及/或多個帶電相對離子。因此，化合物之鹽形式典型地具有對應於化合物之非鹽形式之原子之一或多個帶電原子及一或多個相對離子。在一些態樣中，化合物之非鹽形式含有至少一個胺基或其他鹼性部分，且因此在存在酸的情況下，獲得鹼性部分的酸加成鹽。在其他態樣中，化合物之非鹽形式含有至少一個羧酸基或其他酸性部分，且因此在存在鹼基的情況下，獲得羧酸鹽或其他陰離子部分。
呈化合物鹽形式形式之例示性相對陰離子及相對陽離子包括(但不限於)硫酸鹽、三氟乙酸鹽、檸檬酸酯、乙酸鹽、草酸鹽、氯鹽、溴鹽、碘鹽、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、丹寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、葡糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸(亦即，1,1'亞甲基雙(2-羥基-3-萘甲酸))鹽。
化合物之鹽形式之選擇取決於藥品必須呈現之特性，包括視預定投與途徑而定的在各種pH值下之充分水溶性、適合於處理的具有流動特徵之結晶度及低吸濕性(亦即水吸收對比相對濕度)、及在加速條件下測定化學及固態穩定性所需的存放期(亦即，用於在儲存於40℃及75%相對濕度下時測定降解或固態變化)。
「醫藥學上可接受之鹽」為適用於如本文所描述投與個體之化合物之鹽形式且在一些態樣中包括相對陽離子或相對陰離子，如由P. H. Stahl及C. G. Wermuth,編輯,Handbook of Pharmaceutical Salts : Properties , Selection and Use , Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA, 2002所描述。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之術語「抗體」以最廣泛含義使用，且特定言之涵蓋完整單株抗體、多株抗體、單特異性、抗體、多特異性抗體(例如，雙特異性抗體)及抗體片段，其展現需要抗體片段具有必需數目之位點以便與所要數目個藥物-連接子部分連接，且能夠特異性且選擇性結合至靶癌細胞抗原的所要生物活性。抗體之天然形式為四聚體且典型地由兩個相同的免疫球蛋白鏈對組成，各對具有一個輕鏈及一個重鏈。在各對中，輕鏈可變區及重鏈可變區(VL及VH)一起主要負責與抗原之結合。輕鏈及重鏈可變域由間雜有三個亦稱為「互補決定區」或「CDR」之高變區的構架區組成。在一些態樣中，恆定區由免疫系統識別且與其相互作用(參見例如Janeway等人, 2001,Immunol . Biology , 第 5 版 , Garland Publishing, New York)以發揮效應功能。抗體包括其任何同型(例如，IgG、IgE、IgM、IgD及IgA)或子類別(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2)。抗體可來源於任何適合的物種。在一些態樣中，抗體源自人類或鼠類。此類抗體包括人類、人類化或嵌合抗體。
如本文所使用之「單株抗體」係指自實質上均質抗體之群體獲得之抗體，亦即，構成該群體之個別抗體除可能以少量存在之可能天然存在之突變及/或糖基化模式中之差異之外其他一致。單株抗體針對單一抗原位點具高度特異性。修飾語「單株」指示抗體之特徵為自實質上均質之抗體群獲得，且不應理解為需要藉由任何特殊方法來產生該抗體。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之術語「選擇性結合(selective binding)」及「選擇性結合(selectively binds)」係指能夠以免疫選擇性及特異性方式與其同源癌細胞抗原結合且不與多種其他抗原結合之抗體、其片段或抗體藥物結合物之抗體配位體單元。典型地，抗體或其抗原結合片段以至少約1×10- 7 M，且較佳約1×10- 8 M至1×10- 9 M、1×10- 10 M或1×10- 11 M之親和力結合其靶癌細胞抗原，且以比其與除緊密相關抗原外之非特異性抗原(例如，BSA、酪蛋白)大至少兩倍之親和力與預定抗原結合，其中當抗體或其抗原結合片段以抗體配位體單元形式對應於抗體藥物結合物或併入至抗體藥物結合物中時，該親和力實質上得到保留。
「抗原」係能夠與未結合之抗體或其抗原結合片段或與對應於或併入有抗體或其抗原結合片段之抗體藥物結合物之抗體配位體單元選擇性結合的實體。在本發明之情形下，抗原係癌細胞抗原，其在一些態樣中係癌細胞之胞外可達細胞表面蛋白、醣蛋白或醣，且在較佳態樣中係醣蛋白，其與未定位於異常細胞之正常細胞相比，優先由癌細胞顯示。在彼等態樣中之一些中，顯示癌細胞之癌細胞係哺乳動物癌細胞。在其他態樣中，癌細胞抗原係胞外可達抗原，與遠離癌細胞之位點的正常細胞相比，其由癌細胞之環境所特有的鄰近正常細胞優先顯示。舉例而言，鄰近細胞可為腫瘤之異常血管結構所特有的上皮細胞。由抗體藥物結合物靶向此等血管細胞將對此等細胞具有細胞毒性或細胞生長抑制效應，咸信其引起對遞送至腫瘤之鄰近癌細胞之營養物之抑制。此類抑制對癌細胞具有間接細胞毒性或細胞生長抑制效應，且亦可在由抗體藥物結合物(ADC)化合物免疫選擇性結合之後，以奧瑞他汀自由態藥物形式釋放其奧瑞他汀藥物單元後在而對鄰近癌細胞具有直接細胞毒性或細胞生長抑制效應。在該等態樣中之任一者中，細胞表面抗原較佳能夠內化，以允許奧瑞他汀自由態藥物胞內遞送至靶細胞中。
作為實例而非限制，與癌細胞相關聯之抗原包括CD19、CD70、CD30、CD33、NTB-A及αvβ6，該等抗原對於ADC為細胞表面可達的。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之術語「連接子單元」係指在藥物單元與配位體單元(L)之間***且與其共價連接之配位體藥物結合物中之有機部分，如此等術語在本文中所定義，或係共價連接至藥物單元且具有用於與靶向劑相互作用以在L與連接子單元(LU)之間形成共價鍵之反應性官能基或部分的藥物連接子化合物中之有機部分。因為藥物連接子中之連接子單元能夠形成此種鍵，所以將其視為配位體藥物結合物中之連接子單元的前驅物且因此指示為LU'。連接子單元包含主要連接子(LR )及二級連接子(LO )，二級連接子在配位體藥物結合物化合物之藥物連接子部分內***LR 與D之間或藥物連接子化合物之LR 與D之間，其在後一實例中可表示為LR '以明確指示其為配位體藥物結合物中LR 之前驅物。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之術語「主要連接子」係指抗體藥物結合物(ADC)中連接子單元(LU)之必需組分，其共價連接至抗體配位體單元及LU之其餘部分。主要連接子之一個組分係配位體共價結合部分(Lb )，其在本文所述的ADC及藥物連接子化合物之一些態樣中提供自穩定(LSS )連接子，由此界定LSS 主要連接子，且在ADC之其他態樣中提供衍生自LSS 之經自穩定(LS )之連接子，由此界定LS 主要連接子，如此等術語在本文中進一步描述。取決於式1A 中下標a及b之值，主要連接子視情況含有分支單元(B)及第一視情況選用之延伸子單元。
ADC或藥物連接子化合物中之LSS 主要連接子分別以接近鹼性單元之丁二醯亞胺(M2 )或順丁烯二醯亞胺(M1 )部分為特徵，而ADC組合物或其化合物中之LS 主要連接子係以接近鹼性單元之丁二酸醯胺(M3 )部分為特徵。本發明之LSS 或LS 主要連接子亦可以第一視情況選用之延伸子單元(A)及/或視情況選用之分支單元為特徵，其中A (若存在)包含鍵結至M1 或M2 之順丁烯二醯亞胺或丁二醯亞胺之醯亞胺氮或M3 之醯胺氮的視情況經取代之C1 -C12 伸烷基部分，其中在一些態樣中伸烷基部分經非環狀鹼性單元取代，且可進一步經視情況選用之取代基取代，或在其他態樣中係視情況經取代的且併入視情況經取代之環狀鹼性單元。
藥物連接子化合物中LSS 主要連接子之配位體共價結合前驅物的順丁烯二醯亞胺(M1 )部分(有時展示為LSS ' 以明確指示其為配位體藥物結合物中LSS 之前驅物)能夠與高分子量靶向劑之硫醇官能基反應，以形成抗體藥物結合物之配位體共價結合部分或LSS 主要連接子中之硫基取代的丁二醯亞胺部分(M2 )，其中硫基取代基係併入抗體或其抗原結合片段或對應於其結構之抗體配位體單元，且其中抗體配位體單元經由來自抗體之硫醇官能基中之一個的硫原子鍵結至M2 。作為該反應之結果，抗體或其抗原結合片段變為以抗體配位體單元形式共價鍵結於LSS 主要連接子。LSS 主要連接子中之M2 之後續水解產生LS 主要連接子，其中M2 轉化成丁二酸醯胺部分(M3 )。取決於丁二醯亞胺環系統之兩個羰基對水解之相對反應性，該連接部分可以兩種區位異構體(M3A 及M3B )混合物之形式存在。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之術語「配位體共價結合部分」係指配位體藥物結合物中之連接子單元(LU)的部分，其將其配位體單元(L)與連接子單元之其餘部分互連，且衍生自藥物連接子化合物中連接子單元前驅物(LU')之相對應配位體共價結合前驅物(Lb ')與抗體或其抗原結合片段之間的反應。舉例而言，當Lb '包含順丁烯二醯亞胺部分(M1 )時，該部分與抗體之反應性硫醇官能基的反應將Lb '轉化成配位體共價結合(Lb )部分，從而獲得硫基取代的丁二醯亞胺部分，其中其硫基取代基包含抗體配位體單元之硫原子，在一些態樣中，該硫原子由藉由鏈間雙硫鍵還原或遺傳工程獲得之半胱胺酸殘基提供。在另一實例中，當Lb '包含經活化羧酸官能基時，該官能基與抗體中之離胺酸殘基之ε胺基的反應將該官能基轉化成醯胺，其中該醯胺官能基在Lb 與由該反應產生之連接抗體配位體單元之間共有。其他Lb 部分及其自含Lb '部分之轉化描述於本發明之實施例中。在另一實例中，抗體用雙官能性分子衍生以提供中間物，其在一些情況下產生與Lb '部分縮合之反應性硫醇官能基。由於該縮合，因此形成之Lb 部分具有可歸因於雙官能性分子及Lb '之原子。
「配位體共價結合前驅物部分」係藥物連接子化合物或其中間物之連接子單元的部分，其能夠在配位體藥物結合物(LDC) (包括抗體藥物結合物(ADC))之製備期間共價結合至靶向劑(諸如抗體或其抗原結合片段)，隨即使配位體結合部分前驅物(Lb ')部分轉化為配位體共價結合(Lb )部分。在一些態樣中，Lb '部分具有能夠與抗體或其抗原結合片段原始的親核試劑或親電子試劑反應之官能基，或藉由化學轉化或遺傳工程(參看前述)引入至抗體或其抗原結合片段中，以便將其轉化成抗體配位體單元。在彼等態樣中之一些中，親核試劑係抗體或其抗原結合片段之輕鏈或重鏈之N端胺基，或該輕鏈或重鏈之離胺酸殘基的ε胺基。在其他態樣中，抗體或其抗原結合片段之親核試劑係藉半胱胺酸殘基之硫氫基，該半胱胺酸殘基藉由遺傳工程引入至抗體或其抗原結合片段之輕鏈或重鏈中或來自抗體或其片段之鏈間雙硫鍵之化學還原。在一些態樣中，親電子試劑係藉由抗體或其抗原結合片段之聚醣組分中醣部分之選擇性氧化引入的醛，或來自使用經基因工程改造之tRNA/tRNA合成酶對引入至抗體或其抗原結合片段之輕鏈或重鏈中之非天然胺基酸的酮。彼等及其他用於引入反應性官能基以提供抗體中之結合位點之方法評述於Behrens及Liu 「Methods for site-specific drug conjugation to antibodies」mAB (2014) 6(1): 46-53中。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之「二級連接子」、「二級連接子部分」及類似術語係指連接子單元(LU)中之有機部分，其中二級連接子(LO )係將藥物單元與主要連接子(LR )互連之該單元的組分，主要連接子含有配位體共價結合(Lb )部分、視情況選用之第一視情況選用之延伸子單元及/或視情況選用之分支單元(B)，且在一些態樣中提供配位體藥物結合物(LDC) (諸如抗體藥物結合物(ADC))之自穩定(LSS )主要連接子，或適用於製備結合物之藥物連接子化合物，或在LSS 水解後提供ADC化合物之經自穩定(LS )之主要連接子。在一些態樣中，LR 經由來自存在的第一視情況選用之延伸子單元(A)之雜原子或官能基連接至LO 。
二級連接子典型地具有以下結構：
Figure 02_image017
其中與A'相鄰之波浪線指示與主要連接子之共價連接的位點；與Y相鄰之波浪線指示與奧瑞他汀藥物單元之共價連接的位點；A'係第二視情況選用之間隔子單元，下標a'係0或1，其分別指示不存在A'或存在A'，W係可裂解單元，且下標w係0或1，其指示不存在A'或存在A'；Y係間隔子單元，且下標y係0或1，其分別指示不存在間隔子單元或存在間隔子單元。
對於AF及疏水性改質AF及AF型自由態藥物(被集體地稱作奧瑞他汀F自由態藥物)，相對應的LDC經由其C端組分，尤其經由該組分之羧酸官能基與奧瑞他汀F藥物單元結合，使得藥物單元自LDC之藥物連接子部分的釋放提供羧酸官能基復原之自由態藥物。在彼等態樣中之一些中，W係提供內肽酶之識別位點之肽可裂解單元且直接連接至奧瑞他汀藥物單元，因此下標y係0。在其他態樣中，包含肽可裂解單元之肽序列具有提供間隔子單元之額外胺基酸殘基，因此下標y係1。在彼等態樣中，W、Y及D以直鏈組態排列，如由-W-Yy -D表示，其中W係肽可裂解單元且下標y係0或1。當下標y係1時，由內肽酶引起之***典型地跟隨有外肽酶之酶促作用，以去除由間隔子單元貢獻之剩餘胺基酸殘基，從而完成奧瑞他汀自由態藥物之釋放。在彼等態樣中之一些中，提供內肽酶識別序列之胺基酸之序列及由間隔子單元貢獻，在識別序列之內肽酶裂解之後繼續存在之胺基酸殘基含於單一肽序列內。
在其他態樣中，下標a'係1，下標w係1且下標y係0，且在肽可裂解單元(W)中，第二視情況選用之間隔子單元(A')或其子單元提供內肽酶識別位點之一部分。在該態樣中，存在視情況選用之二級連接子(LO )，此係由於識別位點在W之肽序列內或為其一部分。在存在LO 之其他態樣中，下標a'係0，下標w係1且下標y係0，且在肽可裂解單元中，第一視情況選用之間隔子單元(A)之子單元提供內肽酶識別位點之一部分。在下標a'係0且下標y係0之其他態樣中，主要連接子與C端結合藥物單元之間的醯胺鍵提供識別位點，因此A亦充當肽可裂解單元。在該態樣中，下標w係0，因此LO 不存在，因為儘管存在用於奧瑞他汀F自由態藥物之釋放的內肽酶識別位點，但不存在離散肽可裂解單元。
例如，當僅一個藥物單元連接至LU (其中W係肽可裂解單元)時，鍵結至連接子單元中之D的二級連接子(LO )典型地由結構S1 表示：
Figure 02_image019
其中D係奧瑞他汀F藥物單元且其餘可變基團如本文針對LO 所定義；
且包含該二級連接子之藥物連接子部分或藥物連接子化合物典型地分別具有式1B 、式IB 之結構：
Figure 02_image021
Figure 02_image023
其中Lb 係配位體共價結合部分；Lb '係如本文針對藥物連接子部分或藥物連接子化合物之連接子單元(LU)中之主要連接子(LR )所定義之配位體共價結合前驅物部分；A係第一視情況選用之延伸子單元；下標a係0或1，其分佈表示A不存在或存在；B係視情況選用之分支單元，下標b係0或1，其分佈表示B不存在或存在；下標q在1至4之範圍內，其中Lb /Lb '、A及B係LR /LR '之組分，其限制條件為當下標q在2至4之範圍內時，下標b係1；且其餘可變基團如本文針對LO 所定義。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之「順丁烯二醯亞胺部分」係指藥物連接子化合物之主要連接子的一種組分，該主要連接子在一些態樣中係自穩定性連接子，且有時表示為LR '或LSS '以明確指示其係藥物連接子化合物之LR /LSS 的前驅物。順丁烯二醯亞胺部分(M1 )能夠由靶向劑(諸如抗體或其抗原結合片段)之反應性硫醇官能基的硫原子參與麥可加成反應(Michael addition) (亦即，1,4-共軛加成)，以提供硫基取代的丁二醯亞胺(M2 )部分，其中硫基取代基係併入靶向劑或對應於靶向劑之結構的配位體單元，如在本文中針對抗體藥物結合物組合物或其化合物之抗體配位體單元所例示。藥物連接子化合物之該M1 部分經由其醯亞胺氮原子連接至主要連接子之其餘部分，典型地連接至存在的第一視情況選用之延伸子單元(A)，或若A及B均不存在，則連接至二級連接子(LO )。除醯亞胺氮原子以外，M1 部分典型地未經取代，但可以在其順丁烯二醯亞胺環系統之環狀雙鍵處經不對稱取代。此種取代會引起高分子量靶向劑之反應性硫醇官能基之硫原子與順丁烯二醯亞胺環系統之較不受阻或較缺電子之雙鍵碳原子(取決於更主導之貢獻)在區域化學上較佳的共軛加成。該共軛加成產生丁二醯亞胺(M2 )部分，其為經由來自高分子量靶向劑提供之硫醇官能基的硫原子由抗體配位體單元進行硫基取代的。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之「丁二醯亞胺部分」係指主要連接子中之一種配位體共價結合(Lb )部分，其又係配位體藥物結合物(諸如抗體藥物結合物)之連接子單元的組分，且來自抗體或其抗原結合片段之反應性硫醇官能基之硫與順丁烯二醯亞胺部分(M1 )之順丁烯二醯亞胺環系統進行麥可加成反應的結果，其係藥物連接子化合物或其含M1 中間物中之一種配位體共價結合前驅物(Lb ')部分。因此，丁二醯亞胺(M2 )部分包含硫基取代的丁二醯亞胺環系統，該環系統之醯亞胺氮原子經主要連接子之其餘部分取代。在一些態樣中，該氮原子經由包含該單元之視情況經取代之C1 -C12 伸烷基部分連接至存在的第一視情況選用之延伸子單元(A)。當主要連接子係自穩定連接子時，該伸烷基部分將環狀鹼性單元併入至必需存在或如別處所描述經非環狀鹼性單元取代的第一視情況選用之延伸子單元中，且以其他方式視情況經取代，且其M2 部分在其丁二醯亞胺環系統處視情況經可能存在於M1 前驅物上之取代基取代。
因此，視情況與[HE]組合之A之視情況經取代之C1 -C12 伸烷基部分視情況經由[HE]直接共價連接至存在的視情況選用之二級連接子(LO )，或經由-[HE]-AO 間接共價連接至LO ，其中AO 係存在於式1A 之藥物連接子部分或式IA 之藥物連接子化合物中之A的視情況選用之子單元。在存在AO 之彼等情況下，A由式A1 [HE]-A2 -表示，其中A1 係A之第一子單元，其包含視情況經取代之C1 -C12 伸烷基部分，且AO 變為A2 ，其為A之第二子單元。當存在於配位體藥物結合物化合物中之自穩定連接子(LSS )中時，由於附近存在非環狀或環狀鹼性單元而pH值可控制之硫基取代的丁二醯亞胺(M2 )部分之丁二醯亞胺環系統水解，因硫基取代基之不對稱取代而在一些情況下提供經自穩定之連接子(LS )中丁二酸-醯胺(M3 )部分的區域選擇性化學異構體。彼等異構體之相對量將至少部分歸因於M2 之兩個羰基碳的反應性差異，其可至少部分歸因於M1 前驅物中存在的任何取代基。另外，當LR 具有不含鹼性單元之M2 部分時，預期會發生一定程度的水解，但與由該鹼性單元提供之受控水解明顯不同。
在一些態樣中，M2 之丁二醯亞胺環系統上彼等視情況選用之取代基不存在，且第一視情況選用之延伸子單元存在且包含視情況經取代之C1 -C12 伸烷基部分，該部分在其與醯亞胺氮原子連接位點之遠端位置處視情況連接至[HE]，[HE]為視情況選用之促水解單元。在該態樣中，A係單一單元或進一步包含AO ，AO 為存在且連接至亦存在的[HE]之A之視情況選用的子單元。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之「丁二酸-醯胺部分」係指配位體藥物結合物(諸如抗體藥物結合物)內連接子單元之經自穩定之連接子(LS )之組分，且具有丁二醯胺半酸殘基之結構，其醯胺氮由LS 之另一組分取代，其中該組分典型地為存在且包含視情況連接至[HE]之C1 -C12 伸烷基部分的第一視情況選用之延伸子單元(A)或其子單元。A之可能結構由式-A[HE]-AO 指示，其中AO 係視情況選用之子單元。當存在該子單元時，A由式A1 [HE]-A2 -表示，其中A1 係A之第一子單元，其包含視情況連接至[HE]之視情況經取代之C1 -C12 伸烷基部分，且A2 係A之第二子單元，其此前指示為AO 。在一些態樣中，伸烷基部分併入環狀鹼性單元，且在其他態樣中經非環狀鹼性單元取代，且在任一態樣中以其他方式視情況經取代，其中丁二酸醯胺(M3 )部分進一步由L-S-取代，其中L係併入或對應於作為靶向劑之抗體或其抗原結合片段的抗體配位體單元，且S係來自該抗體或片段之硫原子。由自穩定主要連接子中之丁二醯亞胺(M2 )部分之硫基取代的丁二醯亞胺環系統產生之M3 部分藉由水解經歷其一個羰基-氮鍵之斷裂(其由鹼性單元輔助)。
因此，M3 部分具有自由羧酸官能基及醯胺官能基，其氮雜原子連接至主要連接子之其餘部分，且取決於其M2 前驅物之水解位點，在羧酸或醯胺官能基之α碳處經L-S-取代。不受理論束縛，咸信前述產生M3 部分之水解使配位體藥物結合物中之連接子單元(LU)不大可能經由硫基取代基之消除而自其目標配位體單元(L)之結合物過早損失。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之「自穩定連接子」係指配位體藥物結合物(諸如抗體藥物結合物)中連接子單元(LU)之主要連接子，其具有含M2 組分，或藥物連接子化合物中連接子單元前驅物(LU')之主要連接子，其具有含M1 組分，其中該組分可指定為LSS '以指示其為LDC中LSS 之含M2 組分的前驅物，LSS 隨後在受控水解條件下經歷轉化，變成相對應的經自穩定之連接子(LS )。LSS 之鹼性單元組分促進該水解，使得起初包含LSS 之ADC由於其現包含LS 之連接子單元(LU)而更不易發生其配位體單元之過早損失。除了其M1 或M2 部分以外，LSS 主要連接子進一步包含必需存在的第一視情況選用之延伸子單元(A)，其中A包含視情況與[HE]組合之C1 -C12 伸烷基部分，當A進一步包含存在的視情況選用之子單元(AO )時，該部分有時指定為A1 ，其中該子單元指定為A2 。當A可以係單一離散單元或呈兩個離散單元形式時，兩種可能性均由式-A[HE]-AO -表示，取決於第二子單元分別不存在或存在，該式變為 -A[HE]-或-A1 [HE]-A2 -。在LSS 內A之任一變化形式中，其伸烷基部分併入環狀鹼性單元或經非環狀鹼性單元取代，且以其他方式視情況經取代。
因此，當藥物連接子化合物之主要連接子係LSS (有時展示為LSS '以指示其為配位體藥物結合物中LSS 之前驅物)時，該主要連接子含有必需存在的第一視情況選用之延伸子單元(A)及順丁烯二醯亞胺(M1 )部分，抗體待經由該部分以抗體配位體單元形式連接。在彼等態樣中，A之C1 -C12 伸烷基部分連接至M1 之順丁烯二醯亞胺環系統之醯亞胺氮，且連接至連接子單元之其餘部分，取決於AO 及[HE]不存在或存在，後者視情況經由LSS 之[HE]-AO 發生。在彼等態樣中之一些中，促水解部分[HE]由視情況經取代之拉電子雜原子或官能基組成或包含視情況經取代之拉電子雜原子或官能基，在一些態樣中，除了BU以外，[HE]亦可提高ADC化合物之相對應的LSS 部分中M2 部分之水解速率。在將藥物連接子化合物併入至ADC化合物中後，LSS 現含有由抗體配位體單元進行硫基取代之丁二醯亞胺(M2 )部分(亦即，抗體配位體單元與其藥物連接子部分之連接經由抗體之反應性硫醇官能基之硫原子與M1 之順丁烯二醯亞胺環系統進行麥可加成反應而發生)。
在一些態樣中，環化鹼性單元(cBU)經由形式環化至非環狀鹼性單元而在結構上對應於該單元，使得環狀鹼性單元結構併入至以視情況經取代之螺C4 -C12 雜環形式存在的第一視情況選用之延伸子單元中。在此類構築體中，螺環碳連接至M1 之順丁烯二醯亞胺醯亞胺氮，且因此連接至M2 中之該氮，且在式1A 之藥物連接子部分或式IA 之藥物連接子化合物中，經由-[HE]-AO -進一步連接至LSS 主要連接子之其餘部分，LSS 主要連接子包含存在的前文所述之第一視情況選用之延伸子單元(A)。在彼等態樣中，環狀BU有助於M2 之丁二醯亞胺部分以在性質上與非環狀鹼性單元類似之方式水解成其相對應的開環形式，由M3 表示，[HE]亦可促進該水解。
在一些態樣中，LSS 主要連接子(有時展示為LSS '以明確指示其為式IA 之藥物連接子化合物中自穩定(LSS )主要連接子之前驅物)之Lb '-A-由通式M1 -A(BU)-[HE]-AO -表示，其中M1 係順丁烯二醯亞胺部分，且A係併入BU或經BU取代且以其他方式視情況經取代且視情況與[HE]組合之C1 -C12 伸烷基，[HE]係視情況選用之促水解部分，其中當A係單一離散單元時，該式變為A(BU)-[HE]-，或當A具有兩個子單元時，該式變為A1 (BU)-[HE]-A2 -，其中A1 及A2 係A之子單元。
在其他態樣中，式1 之ADC之式1A 之藥物連接子部分中之LSS 主要連接子由通式-M2 -A(BU)-[HE]-AO -表示，其中M2 係丁二醯亞胺部分，A係存在且包含C1 -C12 之第一視情況選用之延伸子單元，該伸烷基併入BU或經BU取代且以其他方式視情況經取代且視情況與[HE]組合，[HE]係視情況選用之促水解部分，且AO 係A之視情況選用之子單元。當A係單一離散單元時，LSS 由式-M2 -A(BU)-[HE]-表示，且當A具有兩個子單元時，LSS 由式-M2 -A1 (BU)-[HE]-A2 -表示。
在其他態樣中，式1 之ADC之式1A 之藥物連接子部分中之LSS 主要連接子由通式-M3 -A(BU)-[HE]-AO -表示，其中M3 係丁二醯亞胺酸醯胺部分，且A係併入BU或經BU取代，且以其他方式視情況經取代，且視情況與[HE]組合之C1 -C12 伸烷基，[HE]係視情況選用之促水解部分，且AO 係A之視情況選用之子單元，其中當A係單一離散單元時，A(BU)-[HE]-AO -變為-A(BU)-[HE]-，或當A係兩個子單元或包含兩個子單元時，變為-A1 (BU)-[HE]-A2 -。
構成用於一些式1 之抗體配位體藥物結合物之式1A 之藥物連接子部分內的LSS 主要連接子的例示性但非限制性之-Lb -A-結構由以下表示：
Figure 02_image025
，
其中波浪線指示與配位體單元共價連接之位點，井號(#)指示式1 中與分支單元(B)或取決於下標b之值存在的視情況選用之二級連接子(LO )共價連接，或若B及LO 均不存在，則與D共價連接的位點，且其中虛曲線指示視情況存在之環化，當存在的BU係環狀鹼性單元時，則其存在，或當BU係非環狀鹼性單元時，則其不存在，其中[HE]係視情況選用之促水解部分，AO 係A之視情況選用之子單元，下標q係0或在1至6範圍內之整數；各Rd1 係獨立地選自由氫及視情況經取代之C1 -C6 烷基組成之群，或兩個Rd1 、其所連接之碳原子及任何***碳原子界定視情況經取代之 C3 -C8 碳環，且其餘的Rd1 (若存在)獨立地係氫或視情況經取代之C1 -C6 ；且Ra2 係視情況經取代之C1 -C8 烷基，在環狀鹼性單元中，其與BU及Ra2 所連接之碳原子一起界定視情況經取代之具有骨架二級或三級鹼氮原子之螺C4 -C12 雜環，使得與Ra2 係氫且BU由氫置換之相對應的結合物相比，環狀鹼性單元能夠提高所展示之丁二醯亞胺(M2 )部分之水解速率，以在適合pH下提供丁二酸醯胺(M3 )部分，且/或實質上保留對應於Ra2 中係氫且BU係非環狀BU之ADC的藥物連接子部分相比於Ra2 係氫且BU由氫置換之前述結合物提高的水解速率。
構成LSS ' 之例示性但非限制性之Lb '-A-結構有時用作製備抗體藥物結合物組合物之中間物在式I 之藥物連接子化合物中存在，該等結構由以下表示：
Figure 02_image027
其中BU及其他可變基團如上文針對具有LSS 主要連接子之ADC的Lb '-A-結構所定義。當使用具有包含順丁烯二醯亞胺部分之自穩定連接子前驅物(LSS ' )的藥物連接子化合物製備ADC時，該LSS ' 部分轉化成包含丁二醯亞胺部分之LSS 主要連接子。在與來自抗體之反應性硫醇官能基縮合之前，BU之鹼氮原子典型地經質子化或受酸不穩定保護基保護。
「經自穩定之連接子」係衍生自配位體藥物結合物(諸如抗體藥物結合物)中自穩定連接子(LSS )之含M2 部分的有機部分，該有機部分在受控條件下經歷水解，從而提供經自穩定之連接子(LS )之相對應的M3 部分，其中該LU組分較不可能逆轉靶向部分與含M1 部分之縮合反應，該縮合反應提供初始含M2 之LSS 部分。除了M3 部分以外，經自穩定之連接子(LS )亦包含存在且併入環狀鹼性單元或經非環狀鹼性單元取代之第一視情況選用之延伸子單元(A)，其中A共價連接至M3 及LS 主要連接子之其餘部分(亦即，B)，或共價連接至視情況選用之二級連接子(LO )，當B不存在時，LO 存在，或當B及LO 均不存在時，共價連接至D。M3 部分係藉由轉化配位體藥物結合物中LSS 之丁二醯亞胺部分(M2 )獲得，其中M2 部分具有由靶向劑之反應性硫醇官能基的硫原子與藥物連接子化合物中LSS 部分之M1 的順丁烯二醯亞胺環系統發生麥可加成反應得到的硫基取代的丁二醯亞胺環系統，其中該M2 衍生之部分對於消除其硫基取代基之反應性相較於M2 中相對應的取代基有所降低。在彼等態樣中，M2 衍生之部分具有對應於M2 的丁二酸-醯胺(M3 )部分之結構，其中在因該連接而足夠靠近的BU之鹼性官能基幫助下，M2 之丁二醯亞胺環系統的一個羰基-氮鍵經歷水解。因此，該水解之產物具有羧酸官能基及在醯胺氮原子處經主要連接子之其餘部分取代的醯胺官能基，該醯胺氮原子對應於LS 之含M2 之LSS 前驅物中的醯亞胺氮原子。在一些態樣中，該鹼性官能基係非環狀鹼性單元之一級、二級或三級胺，或環狀鹼性單元之二級或三級胺。在其他態樣中，BU之鹼氮係視情況經取代之鹼性官能基(如在胍基部分中)之雜原子。在任一態樣中，藉由降低鹼氮原子之質子化狀態，利用pH值控制BU之鹼性官能基對於鹼催化之水解的反應性。
因此，經自穩定之連接子(LS )典型地具有M3 部分與存在且併入環狀鹼性單元或經非環狀鹼性單元取代之第一視情況選用之延伸子單元的共價鍵結結構。在一些態樣中，A係離散單一單元，且在其他態樣中具有兩個或更多個子單元，若存在兩個子單元，則子單元典型地由A1 -A2 之表示，A/A1 視情況與[HE]組合。延伸子單元A又共價鍵結於主要連接子LS 之其餘部分，其M3 、A/A1 、AO /A2 、BU組分以由通式-M3 -A(BU)-[HE]-AO -表示之方式排列，當A係單一離散單元時，由M3 -A(BU)-[HE]-表示，或當A具有兩個子單元時，由-M3 -A1 (BU)-A2 -表示，其中BU表示任一類型之鹼性單元(環狀或非環狀)。
ADC之LSS 及LS 主要連接子中Lb -A-之例示性非限制性結構借助於實例(但非限制)由以下結構展示，其中Lb 係M2 或M3 ；且此等結構內之A(BU)/A1 (BU)、AO /A2 及[HE]以上文所指示之方式排列，其中BU係非環狀鹼性單元：
Figure 02_image029
，
其中當A係單一離散單元時，-CH(CH2 NH2 )C(=O)-部分係A，使得AO 不存在或當AO 以A2 形式存在時係A1 ，且其中A/A1 經BU取代，其中BU係非環狀鹼性單元，其為-CH2 NH2 ，視情況質子化之鹼氮原子，及該部分內之-C(=O)-係存在的視情況選用之促水解部分[HE]。彼等例示性結構含有由在LSS 向LS 之轉化中-CH2 NH2 輔助之M2 丁二醯亞胺環水解產生的丁二醯亞胺(M2 )部分或丁二酸-醯胺(M3 )部分。
ADC之LSS 及LS 主要連接子中-Lb -A-之例示性非限制性結構借助於實例(但非限制)由以下結構展示，其中Lb 係M2 或M3 ；且此等結構內之A(BU)/A1 (BU)、AO /A2 及[HE]以上文所指示之方式排列，其中BU係環狀鹼性單元：
Figure 02_image031
，
其中當AO 不存在時，此等-M2 -A(BU)-[HE]-AO -及-M3 -A(BU)-[HE]-AO -結構變為-M2 -A(BU)-[HE]-及-M3 -A(BU)-[HE]-，使得A以單一離散單元形式存在，或變為-M2 -A1(BU)-[HE]-A2 -及-M3 -A1(BU)-[HE]-A2 -，其中AO 以指示為A2 的A之子單元形式存在，且其中BU係呈視情況質子化之吖丁啶-3,3-二基形式的環狀鹼性單元，其結構係對應於A1 (BU)或A(BU)部分中非環狀鹼性單元之胺基烷基的併入至A/A1 中之例示性雜環鹼性單元，該部分中非環狀鹼性單元之鹼氮已經由Ra2 與非環狀鹼性單元所連接之M2 之丁二醯亞胺氮的α碳原子在形式上至少部分反向環化。
以上-Lb -A-結構中之每一者中的波浪線指示衍生自靶向劑之反應性硫醇官能基的配位體單元之硫原子在該硫原子與相對應的藥物連接子化合物中M1 部分之順丁烯二醯亞胺環系統發生麥可加成反應時的共價連接位點。以上-Lb -A-結構中之每一者中的井號(#)指示與LSS 或LS 主要連接子之其餘部分共價連接的位點。由於M2 之丁二醯亞胺環系統因其硫基取代基而經不對稱取代，故在M2 水解時，可以產生相對於所釋放之羧酸基位置不同的如本文所定義之丁二酸-醯胺(M3 )部分之區域選擇性化學異構體。在以上結構中，與AO 相鄰展示之羰基官能基例示如本文所定義之水解增強劑[HE]。
以上-M3 -A(BU)-[HE]-AO -、-M3 -A(BU)-及-M3 -A1 (BU)-[HE]-A2 -部分(其中BU為非環狀或環狀鹼性單元)表示經自穩定之連接子(LS )主要連接子之例示性-Lb -A-結構，其如此命名，因為與式-M2 -A(BU)-[HE]-AO -、-M2 -A(BU)-及-M2 -A1 (BU)-[HE]-A2 -之相對應的LSS 部分(LS 衍生自LSS 部分)相比，此等結構較不可能消除配位體單元之硫基取代基，且因此導致靶向部分之損失。不受理論束縛，咸信穩定性增加係由M3 之構形可撓性大於M2 ，由此不再將硫基取代基限制於有利於E2消除之構形引起。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之「鹼性單元」係指如本文所述之自穩定連接子(LSS )主要連接子內的有機部分，BU由於參與鹼催化的構成LSS 之M2 部分內丁二醯亞胺環系統之水解(亦即，催化水分子與一個丁二醯亞胺羰基-氮鍵之加成反應)而併入相對應的LS 部分中。在一些態樣中，鹼催化之水解係在連接至LSS 之靶向抗體配位體單元能夠耐受的受控條件下起始。在其他態樣中，鹼催化之水解係在包含LSS '之藥物連接子化合物與靶向抗體接觸時起始，其中抗體之反應性硫醇官能基之硫原子的麥可加成反應有效地與藥物連接子化合物之LSS 'M1 部分的水解競爭。不受理論束縛，以下態樣描述適合鹼性單元設計的各種考慮因素。在一個此類態樣中，針對鹼性單元與M2 之羰基形成氫鍵的能力選擇非環狀鹼性單元之鹼性官能基及其在LSS 中相對於其M2 組分之相對位置，由此有效地增加其親電子性且因此增加其對水攻擊之敏感性。在另一此類態樣中，該等選擇使得親核性因與BU之鹼性官能基形成氫鍵而增加的水分子被引導至M2 羰基。在第三個此類態樣中，該等選擇使得鹼性氮在質子化時不會因以電感方式拉電子而增加丁二醯亞胺羧基之親電子性使得促進過早水解，由此需要補充不希望過量之藥物連接子化合物。在最後一個此類態樣中，該等機制之某一組合將促成對LSS 受控水解成LS 之催化。
典型地，可經由以上機制態樣中之任一者作用之非環狀鹼性單元包含1個碳原子或2至6個相鄰碳原子，更典型地1個碳原子或2或3個相鄰碳原子，其中碳原子將非環狀鹼性單元之鹼性胺基官能基與其所連接之LSS 主要連接子的其餘部分連接。為了使鹼性胺氮處於所要的附近，以有助於丁二醯亞胺(M2 )部分水解成其相對應的開環丁二酸醯胺(M3 )部分，非環狀鹼性單元之帶有胺之碳鏈典型地連接至LSS 之-Lb -A-部分的A，相對於A與M2 之丁二醯亞胺氮(且因此相對於其相對應的M1 -A-結構之順丁烯二醯亞胺氮)的連接位點，該連接位於該部分之C1 -C12 伸烷基之α碳處。典型地，非環狀鹼性單元中之α碳具有(S)立體化學組態或對應於L -胺基酸之α碳的組態。
如先前所描述，呈非環狀形式之BU或呈環化形式之BU典型地經由以其他方式視情況經取代之C1 -C12 伸烷基部分連接至LSS 之M1 或M2 或LS 之M3 ，其中該部分併入環化鹼性單元或經非環狀鹼性單元取代，且分別鍵結至M1 或M2 之順丁烯二醯亞胺或丁二醯亞胺氮或M3 之醯胺氮原子。在一些態樣中，併入環狀鹼性單元之以其他方式視情況經取代之 C1 -C12 伸烷基部分共價鍵結於[HE]，且典型地經由醚、酯、碳酸酯、脲、雙硫鍵、醯胺胺基甲酸酯或其他官能基之中間性，更典型地經由醚、醯胺或胺基甲酸酯官能基之中間性產生。同樣地，呈非環狀形式之BU典型地經由Lb '-A-中A之以其他方式視情況經取代之C1 -C12 部分連接至LSS 之M1 或M2 或LS 之M3 ，其中Lb '係M1 或-Lb -A-，其中Lb 係M2 或M3 ，Lb 在連接至M1 或M2 之順丁烯二醯亞胺或丁二醯亞胺環系統之亞胺基氮原子，或在M2 之丁二醯亞胺環系統水解之後的M3 之醯胺氮的C1 -C12 伸烷基部分之同一碳處經非環狀鹼性單元取代。
在一些態樣中，環狀鹼性單元藉由將非環狀鹼性單元形式上環化至以其他方式視情況經取代之C1 -C12 烷基(Ra2 )併入非環狀BU之結構，該烷基獨立地選自A/A1 之烷基且與非環狀鹼性單元鍵結至同一α碳，由此形成螺環環系統，使得環狀鹼性單元併入至A/A1 之結構中，而非如在BU為非環狀時為A/A1 之取代基。在彼等態樣中，形式環化係對非環狀鹼性單元之鹼性胺氮進行，由此取決於兩個α碳取代基之相對碳鏈長度而提供呈視情況經取代之對稱或不對稱螺環C4 -C12 雜環形式的環狀鹼性單元，其中該鹼氮現為鹼性骨架雜原子。為了使環化在環狀鹼性單元中實質上保留非環狀鹼性單元之鹼性特性，非環狀鹼性單元氮之鹼氮原子應為一級或二級胺而非三級胺之鹼氮原子，因為三級胺之鹼氮原子會使環狀鹼性單元之雜環中產生四級銨化骨架氮。在非環狀鹼性單元形式環化成環狀鹼性單元，以便在LSS 向LS 轉化中實質上保留鹼氮幫助M2 水解成M3 之能力的態樣中，此等主要連接子中環狀鹼性單元之所得結構將典型地使得其鹼氮以不超過三個，且典型地一或兩個***碳原子位於鹼氮原子與螺C4 -C12 雜環組分之螺環碳之間的方式定位。併入至A/A1 中之環狀鹼性單元及將該等環狀鹼性單元作為組分的LSS 及LS 主要連接子將由本發明之實施例進一步描述。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之「促水解部分」係指視情況存在於LSS 主要連接子及其水解產物LS 之Lb '-A-或Lb -A-中之第一視情況選用之延伸子單元(A)內的拉電子基團或部分。當促水解[HE]部分作為ADC之藥物連接子部分中LSS 之A/A1 的組分存在，其中A/A1 鍵結至M2 部分之醯亞胺氮時，取決於可施加之其與該M2 部分之鄰近度及[HE]之拉電子效應，可提高該部分中丁二醯亞胺羰基之親電子性，以促進其向LS 主要連接子之M3 部分的轉化。在A/A1 分別併入環狀鹼性單元或非環狀鹼性單元或經環狀鹼性單元或非環狀鹼性單元取代之情況下，[HE]藉由電感及任一類型BU之前述效應提高水解成M3 的水解速率而對M2 之羰基的潛在效果經調節，使得在包含式M1 -A(BU)-[HE]-AO -之Lb '-A-結構之藥物連接子化合物製備配位體藥物結合物期間，不以可觀程度發生M1 之過早水解，兩個變化形式由式M1 -A(BU)-及M1 -A1 (BU)-[HE]-A2 -表示，其中A/A1 與[HE]組合。實際上，在受控條件(如當將pH特意提高，從而減少鹼性單元之質子化時)下將配位體藥物結合物化合物之通式-M2 -A(BU)-[HE]-AO -，或更特定而言-M2 -A(BU)-或-M2 -A1 (BU)-A2 -之-Lb -A-結構轉化成其相對應的-M3 -A(BU)-[HE]-AO -、-M3 -A(BU)-或M3 -A1 (BU)-[HE]-A2 -之促進水解的BU及[HE]之組合效應使得不需要用不當莫耳過量之藥物連接子化合物補償其M1 部分之水解。因此，靶向劑之反應性硫醇官能基的硫原子與M1 之順丁烯二醯亞胺環系統發生麥可加成反應以提供連接至M2 之丁二醯亞胺環系統的靶向配位體單元，典型地係以與M1 水解有效競爭之速率發生。不受理論束縛，咸信在低pH下，例如當BU之鹼性胺呈TFA鹽形式時，藥物連接子產物中M1 之過早水解比當使用適當緩衝劑將pH升高至適於鹼催化時慢得多，且可接受莫耳過量之藥物連接子化合物可充分補償歸因於在完成或接近於完成靶向劑之反應性硫醇官能基的硫原子與藥物連接子化合物之M1 部分的麥可加成反應之時程期間確實發生之過早M1 水解的任何損失。
如先前所論述，任一類型鹼性單元對羰基水解之促進作用取決於其官能基之鹼度及鹼性官能基相對於M1 /M2 羰基之距離。典型地，[HE]係位於鍵結至M2 或自其衍生之M3 之A/A1 之C1 -C12 伸烷基遠端的羰基部分或其他含羰基官能基，且當B不存在且A係單一離散單元時，亦提供與A2 或與存在的視情況選用之二級連接子的共價連接。除酮以外的含羰基之官能基包括酯、胺基甲酸酯、碳酸酯及脲。當[HE]係具有LSS 主要連接子之ADC之藥物連接子部分中除酮以外的含羰基之官能基時，與A/A1 共用之該官能基的羰基部分典型地鍵結至A/A1 之以其他方式視情況經取代之C1 -C12 伸烷基，如當[HE]係-C(=O)-X-時，該伸烷基處於其與M2 之醯亞胺氮原子連接位點之遠端，其中X係-O-或視情況經取代之-NH-。在一些態樣中，[HE]部分距離與A/A1 共價鍵結之醯亞胺氮可以足夠遠，使得無法觀測到針對含M2 部分之丁二醯亞胺羰基-氮鍵之水解敏感性的可辨別或微小影響，而水解敏感性主要由BU驅動。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之「延伸子單元」係指配位體藥物結合物(諸如抗體藥物結合物)之藥物連接子化合物或藥物連接子部分中連接子單元之主要或二級連接子中之視情況選用之有機部分，其將靶向配位體單元(L)與典型地存在的視情況選用之二級連接子物理分離。當連接子單元包含LSS 或LS 主要連接子時，存在第一選項延伸子，此係由於其為此等類型之主要連接子提供鹼性單元。當來自不存在視情況選用之延伸子單元之配位體單元的空間緩解不足時，LR 中存在第一視情況選用之延伸子單元(A)亦可為必需的，以允許高效加工二級連接子，以便將藥物單元以包括如本文所述之疏水性奧瑞他汀F化合物的自由態奧瑞他汀藥物形式釋放。作為空間緩解之替代或除空間緩解外，包括該等可選組分可以使製備藥物連接子化合物中之合成變得簡單。第一或第二視情況選用之延伸子單元(分別為A或A')可各自為單一單元或可含有多個子單元(例如當A具有由-A1 -[HE]-A2 -表示之兩個子單元時)。典型地，A或A'係一個獨特的單元或具有2至4個不同子單元。
在一些態樣中，當LR 係LSS /LS 時，除了與ADC化合物中藥物連接子化合物之M1 或藥物連接子部分之M2 /M3 共價連接以外，A鍵結至分支單元(B)、存在的視情況選用之二級連接子(LO )或當LO 不存在時，視情況經由如一般表示為A-[HE]-AO -之A[HE]或A1 -[HE]-A2 中之AO 直接鍵結至D，其中A/A1 及AO /A2 亦為LSS /LS 之組分。
在一些態樣中，A或A'或此等延伸子單元中之任一者的子單元具有式-LP (PEG)-，其中LP 係平行連接物單元且PEG係如別處所定義之PEG單元。因此，在彼等態樣中之一些中，抗體藥物結合物或藥物連接子化合物之藥物連接子部分中之連接子單元含有式-A1 -[HE]-LP (PEG)-Aa '-，其中-LP (PEG)-係A2 ，或當下標a'係1時，A-[HE]-AO -LP (PEG)-，其中A'a ' 係-LP (PEG)-。
在一些態樣中，當下標a係1，使得存在第一視情況選用之延伸子單元(A)時，該單元典型地具有至少一個將Lb /Lb '與[HE]連接的碳原子。在Lb '係藥物連接子化合物之LSS '主要連接子之Lb '的彼等態樣中之一些中，該延伸子單元包含經鹼性單元取代或併入鹼性單元之C1 -C12 伸烷基部分，且以其他方式視情況經取代，且其自由基碳原子中之一個連接至順丁烯二醯亞胺氮原子且其他連接至[HE]，其中[HE]係存在的視情況選用之促水解部分。在其他態樣中，當LR '不是LSS '，但仍然包含順丁烯二醯亞胺部分或某一其他Lb '部分時，Lb '連接至視情況選用之第一延伸子單元(A)，在一些態樣中，A係視情況與組合[HE]的視情況經取代之C1 -C12 伸烷基。因此，在LR '係LSS '之一些態樣中，存在第一視情況選用之延伸子單元，且其包含均為LSS 組分之C1 -C12 伸烷基部分、[HE]及視情況選用之子單元(AO )，其中在C1 -C12 伸烷基部分與醯亞胺氮原子連接位點之遠端位置處，A連接至B、LO 或D。在其他態樣中，當下標a係1且A以單一離散單元形式存在或具有兩個子單元時，A具有通式-A-[HE]-AO -，其中AO 係A之視情況選用之子單元，或更特定而言，當AO 以A之第二子單元形式存在時，具有式-A1 -[HE]-A2 -。在此等態樣中，AO /A2 係α-胺基酸、β-胺基酸或其他含胺的酸殘基。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之「分支單元」係指三官能性有機部分，其為連接子單元(LU)之視情況選用之組分。分支單元(B)存在於式1A 抗體藥物結合物(ADC)之式1A 之藥物連接子部分之主要連接子中。在具有前文所述之通式之ADC中，不存在或存在分支單元由Bb 之下標b指示，其中下標b分別為0或1。分支單元係三官能的，以便併入至主要連接子中。由於每一式-LU-D之藥物連接子部分中的多個-LO -D部分，具有分支單元之藥物連接子或ADC化合物典型地具有含有式-A'a -Ww -Yy -之各二級連接子(LO )，其中A'係第二視情況選用之延伸子單元；下標a'係0或1，其分別指示不存在A'或存在A'；W係可裂解單元；下標w係0或1，其分別指示不存在W或存在W；Y係間隔子單元；且下標y係0或1，其分別指示不存在間隔子單元或存在間隔子單元，其限制條件為若存在LO ，則a'+w+y不為0。
在一些態樣中，將天然或非天然胺基酸殘基或具有官能化側鏈的另一含胺酸化合物之殘基充當分支單元。在一些態樣中，B係呈L - 或D - 組態的離胺酸、麩胺酸或天冬胺酸殘基，其中ε-胺基、γ-羧酸或β-羧酸官能基連同其胺基及羧酸末端分別與LU之其餘部分內之B互連。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之「天然胺基酸」係指天然存在之胺基酸，亦即精胺酸、麩醯胺酸、苯基丙胺酸、酪胺酸、色胺酸、離胺酸、甘胺酸、丙胺酸、組胺酸、絲胺酸、脯胺酸、麩胺酸、天冬胺酸、蘇胺酸、半胱胺酸、甲硫胺酸、白胺酸、天冬醯胺、異白胺酸及纈胺酸或其殘基，除非另外說明或由上下文暗示，否則呈L 或D - 組態。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之「非天然胺基酸」係指含有α-胺基之酸或其殘基，其具有天然胺基酸之基本結構，但具有連接至天然胺基酸中不存在的α碳之側鏈基團。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之「非經典胺基酸」係指含胺之酸化合物，其胺取代基未鍵結至羧酸之α碳且因此不為α-胺基酸。非經典胺基酸包括β-胺基酸，其中亞甲基***在天然胺基酸或非天然胺基酸中的羧酸與胺基官能基之間。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之「肽」係指兩個或更多個胺基酸之聚合物，其中一個胺基酸之羧酸基與肽序列中下一個胺基酸之α胺基形成醯胺鍵。用於製備多肽中之醯胺鍵之方法另外提供於醯胺之定義中。肽可包含呈L - 或D - 組態之天然存在之胺基酸及/或非天然胺基酸及/或非經典胺基酸。
如本文所定義之「蛋白酶」係指能夠使羰基-氮鍵，諸如典型地見於肽中之醯胺鍵酶促裂解的蛋白質。蛋白酶分為主要六個類別：絲胺酸蛋白酶、蘇胺酸蛋白酶、半胱胺酸蛋白酶、麩胺酸蛋白酶、天冬胺酸蛋白酶及金屬蛋白酶，如此命名係針對主要引起其受質之羰基-氮鍵裂解之活性位點中的催化殘基。蛋白酶之特徵為不同特異性，其依賴於羰基-氮鍵之N端及/或C端側處殘基標識及不同分佈(胞內及胞外)。
調節性蛋白酶典型地為胞內蛋白酶且為調節異常細胞或其他非所需細胞中有時變成異常或失調之細胞活動所需的。在一些情況下，當肽可裂解單元係關於具有優先胞內分佈之蛋白酶時，該蛋白酶係涉及細胞維持或增殖之調節性蛋白酶。彼等蛋白酶包括組織蛋白酶。組織蛋白酶包括絲胺酸蛋白酶、組織蛋白酶A、組織蛋白酶G、天冬胺酸蛋白酶、組織蛋白酶D、組織蛋白酶E及半胱胺酸蛋白酶、組織蛋白酶B、組織蛋白酶C、組織蛋白酶F、組織蛋白酶H、組織蛋白酶K、組織蛋白酶L1、組織蛋白酶L2、組織蛋白酶O、組織蛋白酶S、組織蛋白酶W及組織蛋白酶Z。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之「肽可裂解單元」配位體藥物結合物化合物之奧瑞他汀藥物連接子部分(例如式1A 之疏水性奧瑞他汀F藥物連接子部分)或奧瑞他汀藥物連接子化合物(例如式IA 之疏水性奧瑞他汀F藥物連接子化合物)之二級連接子內的有機部分，其提供蛋白酶之識別位點，且能夠在該蛋白酶作用後將其結合藥物單元(D)以自由態奧瑞他汀藥物(諸如如本文所定義之疏水性奧瑞他汀F化合物)形式酶促釋放。
用於由蛋白酶進行之裂解的識別位點有時限於見於由異常細胞(諸如癌細胞)中，或由鄰近異常細胞之環境所特有的由配位體藥物結合物靶向之標稱正常細胞內之蛋白酶識別的彼等位點。出於該目的，肽典型地對循環蛋白酶具有抗性，以便使否則可能由全身暴露於該藥物導致脫靶不良事件的自由態藥物或其前驅物之過早釋放減到最少。在一些態樣中，肽將具有一或多個D -胺基酸或非天然或非經典胺基酸以便具有該抗性。在彼等態樣中之一些中，序列將包含二肽或三肽，其中P2'位點含有D -胺基酸，且P1'位點含有除L - 脯胺酸外之20種天然存在之L - 胺基酸中的一種。
在一些態樣中，反應性位點更可能在免疫選擇性結合至靶抗原之後酶促操作。在彼等態樣中之一些中，靶抗原在異常細胞上，使得識別位點更可能在抗體藥物結合物化合物細胞內化至靶異常細胞之後酶促操作。因此，與正常細胞相比彼等異常細胞應顯示較高複本數之靶抗原以減少中靶不良事件。
在其他彼等態樣中，正常細胞上之靶抗原在異常細胞之環境內且係異常細胞之環境所特有的，使得識別位點更可能在抗體藥物結合物化合物細胞內化至此等靶正常細胞之後酶促操作。因此，與遠離癌細胞之位點的正常細胞相比，彼等正常細胞應顯示較高複本數之靶抗原以減少中靶不良事件。
在一些情況下，與在癌細胞位點處不存在或遠離癌細胞位點之正常細胞相比，靶癌細胞或靶鄰近正常細胞內蛋白酶對識別位點之反應性較大。在一些態樣中，該較大反應性係歸因於靶細胞內較大量之胞內蛋白酶活性。然而，蛋白酶不必需優先存在於或以更大豐度見於靶細胞中，此係因為結合化合物將較不易接近不優先顯示該靶部分之細胞。在一些情況下，胞內蛋白酶係調節性蛋白酶，且相較於血清蛋白酶，肽可裂解單元之肽鍵典型地能夠由胞內調節性蛋白酶選擇性裂解。
在其他態樣中，蛋白酶優先由異常細胞分泌，或與典型地不受靶異常細胞影響的處於其典型環境中之正常細胞相比，由發現此等異常細胞之環境中之標稱正常細胞分泌。因此，在分泌該蛋白酶之該等情況下，與遙遠的正常細胞相比，必然需要該蛋白酶優先以較大豐度存在或見於由結合物靶向之細胞附近，從而減少非所需脫靶效應。當W係關於歸因於由靶癌細胞或由分泌為異常細胞環境所特有之鄰近的標稱正常細胞優先分泌，優先在靶癌細胞附近胞外分佈之蛋白酶的肽可裂解單元時，該蛋白酶通常係金屬蛋白酶。典型地，此類蛋白酶涉及組織重構，組織重構有助於異常細胞之侵襲性或其在不當位點處累積，該累積導致此類細胞進一步募集。
含有肽可裂解單元之二級連接子典型地具有式-A'a ' -Ww -Yy -，其中A'係第二視情況選用之間隔子單元；下標a'係0或1，W係肽可裂解單元；下標w係1；Y係視情況選用之間隔子單元；且下標y係0或1，其中當下標y係0時，蛋白酶對構成肽可裂解單元之肽序列的作用導致D直接釋放，或當下標y係1時，產生呈自由態藥物之前驅物形式之式Y-D的藥物-肽片段，其中Y典型地經歷外肽酶酶促加工以提供自由態藥物。
在一些態樣中，二級連接子含有肽可裂解單元之藥物連接子化合物由式IC 之結構表示：
Figure 02_image033
且相對應的抗體藥物結合物之藥物連接子部分由式1D 或式1E 之結構表示：
Figure 02_image035
Figure 02_image037
其中W係肽可裂解單元，且式IC 之M1 -Aa -Bb -、式1D 之 -M2 -Aa -Bb -及式1E 之-M3 -Aa -Bb -係主要連接子，其中M1 係順丁烯二醯亞胺部分；M2 係丁二醯亞胺部分；M3 係丁二酸醯胺部分；Y係視情況選用之間隔子單元，且其餘可變基團如針對式IA 之藥物連接子化合物及針對式1A 之藥物連接子部分所定義。本發明之藥物連接子化合物之LSS '主要連接子(其含有M1 部分)及一些ADC中藥物連接子部分之LSS 主要連接子(其含有M2 部分)係A或其子單元經鹼性單元取代或併入鹼性單元之彼等式。其他主要連接子係LS 主要連接子，其藉由丁二醯亞胺部分水解衍生自以上式1C之含M2 的LSS 主要連接子，以提供式1D之含M3 的部分。
在以上態樣中之任一者中，藉由由靶細胞產生或在靶細胞內產生之蛋白酶特異性裂解之醯胺鍵連接至奧瑞他汀AF或疏水性改質AF藥物單元或其相關結構(被集體稱作奧瑞他汀F藥物單元)的C端。在其他態樣中，連接至AF藥物單元之C端的肽序列之內部肽鍵經特異性裂解，其產生具有經由醯胺鍵連接至奧瑞他汀AF藥物單元之C端的一或多個胺基酸殘基的次要藥物連接子片段。後續外肽酶對該片段作用，隨後提供自由態藥物。因此，蛋白酶對W中任一類型之肽序列作用，引起D以自由態藥物或其前驅物Y-D形式釋放，該前驅物進一步經加工以提供自由態藥物。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之「間隔子單元」係指抗體藥物結合物或藥物連接子化合物之連接子單元(LU)內二級連接子(LO )中之組分，其共價鍵結於奧瑞他汀F (AF)或疏水性改質AF藥物單元或其相關結構(被集體地稱作奧瑞他汀F藥物單元)，且在一些態樣中，當下標a'係1時，亦共價鍵結於第二視情況選用之延伸子單元(A') (若存在於結構S1 之一般化二級連接子中)。在彼等態樣中，Yy 共價鍵結於W及D，其中W係肽可裂解單元，且連接至W之Y典型地不存在(下標y係0)或若存在(下標y係1)，則係衍生自肽可裂解單元之胺基酸殘基或肽片段。
在一個態樣中，LU-D之二級連接子(LO )具有通式-A'a ' -Ww -Yy -，其中下標a'係0或1，下標w'係1，且下標y係0或1。在彼等態樣中，W、Yy 及D相對於彼此呈直鏈組態，使得呈肽可裂解單元形式之W及藥物單元共價鍵結於間隔子單元。在該直鏈組態中，在W起始以自由態奧瑞他汀藥物形式釋放奧瑞他汀藥物單元後，蛋白酶起作用。在一些態樣中，Y與W之間的醯胺鍵提供裂解位點，且在其他態樣中，Y用於將肽可裂解單元之裂解位點與藥物單元分離，以避免來自藥物單元之空間相互作用將干擾W之裂解。
如本文中所使用之「PEG單元」係指包含聚乙二醇部分(PEG)之基團，該聚乙二醇部分具有乙二醇子單元之重複，該乙二醇子單元具有以下式：
Figure 02_image039
。
PEG包括多分散型PEG、單分散型PEG及離散型PEG。多分散型PEG係各尺寸及分子量之異質混合物，而單分散型PEG典型地自異質混合物純化且因此提供單鏈長及分子量。離散型PEG為以逐步方式且不經由聚合過程合成之化合物。離散型PEG提供具有規定及指定鏈長之單一分子。
PEG單元包含至少2個子單元、至少3個子單元、至少4個子單元、至少5個子單元、至少6個子單元、至少7個子單元、至少8個子單元、至少9個子單元、至少10個子單元、至少11個子單元、至少12個子單元、至少13個子單元、至少14個子單元、至少15個子單元、至少16個子單元、至少17個子單元、至少18個子單元、至少19個子單元、至少20個子單元、至少21個子單元、至少22個子單元、至少23個子單元或至少24個子單元。一些PEG單元包含多達72個子單元。
如本文所使用之「PEG封端單元」係端接PEG單元之自由且未繫栓端之標稱不具反應性之有機部分或官能基，且在一些態樣中不是氫。在此等態樣中，PEG封端單元係甲氧基、乙氧基或其他C1 -C6 醚，或係-CH2 -CO2 H，或其他適合的部分。因此，醚、-CH2 -CO2 H、 -CH2 CH2 CO2 H或其他適合的有機部分充當PEG單元之末端PEG子單元之封蓋。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之「平行連接物單元」係指藥物連接子化合物或配位體藥物結合物化合物之藥物連接子部分的有機部分，該有機部分典型地以第一或第二延伸子單元形式存在於其連接子單元中，其中平行連接物單元(LP )能夠使與其連接之PEG單元以與疏水性藥物單元平行之方向來取向，從而至少部分降低該藥物單元之疏水性。在一些態樣中，所降低之疏水性來自疏水性奧瑞他汀F自由態藥物，從而在需要時至少部分掩蓋相對應的藥物單元相對於母體奧瑞他汀F藥物單元增加的疏水性，以獲得疏水性改質LDC與母體奧瑞他汀LDC之間可比的藥物負載。LP 及相關聯之PEG單元及PEG封端單元之結構由WO 2015/5057699描述，其以引用之方式具體併入本文中，且在一些態樣中，LP 係三官能性α-胺基酸、β-胺基酸或其他三官能性含胺的酸殘基。
本文所使用之「胞內裂解(intracellularly cleaved/intracellular cleavage)」係指在投與配位體藥物結合物或其類似物後發生之靶細胞內的代謝過程或反應，藉此奧瑞他汀藥物單元與結合物之配位體單元經由其連接子單元之共價連接斷裂，引起在靶細胞內D以奧瑞他汀化合物形式釋放，諸如以疏水性奧瑞他汀F化合物形式釋放。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之「血液惡性病」係指來源於淋巴或骨髓起源之細胞的血球腫瘤且與術語「液體腫瘤」同義。血液惡性病可分類為惰性、中等侵襲性或高度侵襲性的。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之「淋巴瘤」係指通常由淋巴起源之過度增殖性細胞發展的血液惡性病。淋巴瘤有時分類為兩種主要類型：霍奇金淋巴瘤(HL)及非霍奇金淋巴瘤(NHL)。淋巴瘤亦可根據最類似癌細胞之正常細胞類型根據表現型、分子或細胞發生標記物來分類。該分類下之淋巴瘤次型包括(但不限於)成熟B細胞贅瘤、成熟T細胞及天然殺手(NK)細胞贅瘤、霍奇金淋巴瘤及免疫缺陷相關之淋巴增殖性病症。淋巴瘤次型包括前驅T細胞淋巴母細胞性淋巴瘤(因為T細胞淋巴母細胞係在骨髓中產生，有時稱為淋巴母細胞性白血病)、濾泡性淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、B細胞慢性淋巴球性淋巴瘤(由於涉及末梢血液，有時稱為白血病)、MALT淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、蕈樣真菌病及其更具侵襲性之變型塞紮里氏病(Sézary's disease)、非特指型外周T細胞淋巴瘤、結節硬化型霍奇金淋巴瘤及混合細胞次型之霍奇金淋巴瘤。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之「白血病」係指通常由骨髓起源之過度增殖性細胞發展的血液惡性病，且包括(但不限於)急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)及急性單核球性白血病(AMoL)。其他白血病包括毛細胞白血病(HCL)、T細胞淋巴性白血病(T-PLL)、大顆粒淋巴球性白血病及成人T細胞白血病。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之「過度增殖性細胞」係指以非所需之細胞增殖或異常高速或持久之細胞***或與周圍正常組織之活性不相關或不協調的其他細胞活性狀態為特徵的異常細胞。在一些態樣中，過度增殖性細胞係過度增殖性哺乳動物細胞。在其他態樣中，過度增殖性細胞係持久細胞***或活化狀態係在可能最初引起其細胞***變化之刺激停止之後發生的如本文所定義之過度刺激之免疫細胞。在其他態樣中，過度增殖性細胞係轉變之正常細胞或癌細胞，且其不受控制的進行性細胞增殖狀態可能導致良性、潛在惡性(癌前)或惡性之腫瘤。由轉變之正常細胞或癌細胞引起的過度增生病狀包括(但不限於)以初癌、增生、發育不良、腺瘤、肉瘤、母細胞瘤、癌瘤、淋巴瘤、白血病或乳頭狀瘤為特徵之病狀。初癌通常定義為展現組織學變化且與癌症發展風險增加相關聯的病變，其有時具有一些但非所有表徵癌症之分子及表型特性。激素相關性或激素敏感性初癌包括(但不限於)***上皮內瘤形成(PIN)，尤其高級別PIN (HGPIN)，非典型性小腺泡增殖(ASAP)、子宮頸發育不良及乳腺管原位癌。增生一般係指器官或組織內之細胞增殖超出其通常所見之程度，其可能導致器官之總體增大或導致良性腫瘤之形成或生長。增生包括(但不限於)子宮內膜增生(子宮內膜異位)、良性***增生及乳腺管增生。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之「正常細胞」係指經歷與正常組織之細胞完整性維持，或經調節細胞更新或損傷必要之組織修復所需的循環淋巴球或血球之補充，或與由病原體暴露或其他細胞損害引起之經調節免疫或炎症反應相關的協調細胞***之細胞，其中引起之細胞***或免疫反應以完成所需維持、補充或病原體清除結束。正常細胞包括正常增殖性細胞、正常靜止細胞及正常活化之免疫細胞。正常細胞包括正常靜止細胞，其在其休眠Go 狀態下為非癌性細胞其尚未受應激或有絲***原刺激，或為通常非活性或尚未藉由促發炎細胞介素暴露活化之免疫細胞。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之「異常細胞」係指非所需細胞，其負責促進或不朽化配位體藥物結合物意欲預防或治療之疾病病況。異常細胞包括過度增殖性細胞及過度刺激性免疫細胞，如此等術語在其他地方定義。異常細胞亦可指其他異常細胞環境中之標稱正常細胞，但其仍支持此等其他異常細胞(諸如腫瘤細胞)之增殖及/或存活，使得靶向標稱正常細胞可間接地抑制腫瘤細胞之增殖及/或存活。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之「過度刺激之免疫細胞」係指先天性或適應性免疫所涉及之細胞，以在可能最初引發增殖或刺激作用變化之刺激停止之後出現或在無任何外部損害存在下出現的異常持久增殖或不當刺激狀態為特徵。持久增殖或不當刺激狀態時常引起疾病狀態或病狀所特有的慢性炎症狀態。在一些情況下，可能最初引發增殖或刺激作用變化之刺激並非由外部損害引起，而是如自體免疫疾病中一般來源於內部。在一些態樣中，過度刺激之免疫細胞係已經由慢性促炎性細胞介素暴露而過度活化的促炎性免疫細胞。
在本發明之一些態樣中，配位體藥物結合物組合物之配位體藥物結合物化合物結合至異常增殖或不當地或持久活化之促炎性免疫細胞優先顯示之抗原。彼等免疫細胞包括傳統活化之巨噬細胞或1型T輔助(Th1)細胞，其產生干擾素-γ (INF-γ)、介白素-2 (IL-2)、介白素-10 (IL-10)及腫瘤壞死因子-β (TNF-β)，其為涉及巨噬細胞及CD8+ T細胞活化之細胞因子。
除非另外說明或由上下文暗示，否則「生物可用率」係指向患者投與給定量之藥物的全身可用率(亦即，血液/血漿含量)。生物可用性係指示根據所投與之劑型達至整體循環之藥物的時間(速率)及總量(範圍)的量度之絕對術語。
除非另外說明或由上下文暗示，否則「個體」係指將得益於投與有效量之配位體藥物結合物的患有過度增殖性、發炎性或免疫性病症或可歸因於異常細胞之其他病症，或易於患上此類病症之人類、非人類靈長類動物或哺乳動物。個體之非限制性實例包括人類、大鼠、小鼠、天竺鼠、猴、豬、羊、牛、馬、狗、貓、鳥及家禽。典型地，個體係人類、非人類靈長類動物、大鼠、小鼠或狗。
除非另外說明或由上下文暗示，否則「載劑」係指與化合物一起投與的稀釋劑、佐劑或賦形劑。此類醫藥載劑可以為液體，諸如水及油，包括石油、動物、植物或合成來源之油，諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油。載劑可為鹽水、***膠(gum acacia)、明膠、澱粉糊劑、滑石、角蛋白、膠態二氧化矽、尿素。另外，可使用助劑、穩定劑、增稠劑、潤滑劑及著色劑。在一個實施例中，當向個體投與時，化合物或組合物及醫藥學上可接受之載劑係無菌的。當靜脈內投與化合物時，水係例示性載劑。亦可使用生理食鹽水溶液及右旋糖水溶液及丙三醇溶液作為液體載劑，尤其用於可注射溶液。適合之醫藥載劑亦包括賦形劑，諸如澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻穀、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水及乙醇。必要時，本發明之組合物亦可含有少量潤濕劑或乳化劑，或pH緩衝劑。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之「鹽形式」係指以離子形式與相對陽離子及/或相對陰離子締合以形成總體呈中性之物種的帶電化合物。在一些態樣中，化合物之鹽形式係經由母體化合物之鹼性或酸性官能基分別與外部酸或鹼相互作用產生。在其他態樣中，就無法在不改變母化合物之結構完整性情況下自發解離成中性物種而言，如當氮原子經四級銨化時，與相對陰離子締合的化合物之帶電原子係持久存在的。因此，化合物之鹽形式可涉及該化合物內之四級銨化氮原子及/或該化合物之鹼性官能基及/或離子化羧酸之質子化形式，其各自與相對陰離子以離子方式締合。在一些態樣中，鹽形式可由同一化合物內之鹼性官能基與離子化酸官能基相互作用產生或涉及包涵帶負電分子，諸如乙酸根離子、丁二酸根離子或其他相對陰離子。因此，呈鹽形式之化合物在其結構中可具有超過一個帶電原子。在母體化合物之多個帶電原子為鹽形式之一部分的實例中，該鹽形式可具有多個相對離子，使得化合物之鹽形式可具有一或多個帶電原子及/或一或多個相對離子。該相對離子可以為使母體化合物上之相反電荷穩定的任何帶電有機或無機部分。
當化合物之鹼性官能基，諸如一級、二級或三級胺或其他鹼性胺官能基與pKa值適於使該鹼性官能基質子化之有機或無機酸相互作用時，或當具有適合pKa 值的化合物之酸性官能基，諸如羧酸與氫氧化物鹽，諸如NaOH或KOH，或強度適於使該酸性官能基去質子化之有機鹼，諸如三乙胺相互作用時，通常獲得化合物之質子化鹽形式。在一些態樣中，呈鹽形式之化合物含有至少一個鹼性胺官能基，且因此可以與此胺基形成酸加成鹽，該鹼性胺官能基包括環狀或非環狀鹼性單元之鹼性胺官能基。在藥物連接子化合物之情形下，適合的鹽形式係不會不當地干擾提供配位體藥物結合物之靶向劑與藥物連接子化合物之間的縮合反應之鹽形式。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之「醫藥學上可接受之鹽」係指化合物之鹽形式，其中其相對離子係以該鹽形式投與預定個體可接受的且包括無機及有機相對陽離子及相對陰離子。對於鹼性胺官能基，諸如環狀或非環狀鹼性單元中之鹼性胺官能基，例示性醫藥學上可接受之相對陰離子包括(但不限於)硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯鹽、溴鹽、碘鹽、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、丹寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、葡糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽(亦即，1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。
典型地，醫藥學上可接受之鹽係選自P. H. Stahl及C. G. Wermuth編,Handbook of Pharmaceutical Salts : Properties , Selection and Use , Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA, 2002中所描述之鹽。鹽選擇取決於藥品必須呈現之特性，包括視預定投藥途徑而定的在各種pH值下之充分水溶性、適合於處理的具有流動特徵之結晶度及低吸濕性(亦即水吸收對比相對濕度)，及測定化學及固態穩定性所需的存放期，如在加速條件下在凍乾調配物中時(亦即，用於在儲存於40℃及75%相對濕度下時測定降解或固態變化)。
除非另外說明或由上下文暗示，否則「抑制」、「抑制作用」及類似術語意謂減小可量測之量，或完全防止不希望之活性或結果。在一些態樣中，該不希望之結果或活性與異常細胞相關且包括過度增殖，或過度刺激，或可能引起疾病狀態之其他失調之細胞活性。配位體藥物結合物對此類失調之細胞活性的抑制作用通常係在適合測試系統中，如在細胞培養(活體外)中或在異種移植模型(活體內)中相對於未治療細胞(用媒劑假治療)測定。典型地，使用靶向不存在於或以低複本數存在於所關注異常細胞上之抗原或經基因工程改造成不識別任何已知抗原的配位體藥物結合物作為陰性對照。
除非上下文另外指示，否則「治療(treat/treatment)」及類似術語係指治療性治療，包括用於防止復發之預防性手段，其中目標為抑制或減緩(減輕)非所需生理學變化或病症，諸如癌症出現或擴散或慢性炎症之組織損害。典型地，此類治療性治療之有益或所需臨床益處包括(但不限於)症狀緩解、疾病程度減輕、疾病病況穩定(亦即，不惡化)、疾病進展延緩或減緩、疾病病況改善或減輕以及緩解(部分或完全)，該等結果為可偵測或偵測不到的。「治療」亦可意謂與在不接受治療之情況下預期的存活率或生活品質相比較延長存活率或生活品質。需要治療之個體包括已患上病狀或病症之個體以及易患該病狀或病症之個體。
在癌症之情形下，術語「治療」包括抑制腫瘤細胞、癌細胞或腫瘤生長；抑制腫瘤細胞或癌細胞複製、抑制腫瘤細胞或癌細胞傳播、減輕整體腫瘤負荷或減少癌細胞數目或改善與癌症相關聯之一或多種症狀中之任一者或全部。
除非另外說明或由上下文暗示，否則如本文所使用之術語「治療有效量」係指可有效治療哺乳動物之疾病或病症的具有以自由態藥物形式釋放之藥物單元之自由態藥物或配位體藥物結合物的量。在癌症之情況下，自由態藥物或配位體藥物結合物之治療有效量可減少癌細胞之數目；減小腫瘤尺寸、抑制(亦即，在一定程度上減緩且較佳停止)癌細胞浸潤至周邊器官中、抑制(亦即，在一定程度上減緩且較佳停止)腫瘤轉移、在一定程度上抑制腫瘤生長及/或在一定程度上緩解與癌症相關聯的一或多種症狀。就自由態藥物或配位體藥物結合物可抑制現有癌細胞生長及/或殺滅現有癌細胞而言，其可以為細胞生長抑制或細胞毒性的。對於癌症療法，功效可以例如藉由評估疾病進展時間(TTP)，測定反應率(RR)及/或總體存活率(OS)來量測。
在由過度刺激之免疫細胞引起之免疫病症的情況下，治療有效量之藥物可以減少過度刺激之免疫細胞的數量；降低其刺激及/或浸潤至其他正常組織中的程度；及/或在一定程度上緩解與過度刺激之免疫細胞引起之免疫系統失調相關聯的一或多種症狀。對於由過度刺激之免疫細胞引起的免疫病症，功效可以例如藉由評估一或多種發炎性替代物，包括一或多種細胞介素含量，諸如IL-1β、TNFα、INFγ及MCP-1之含量，或以經典方式活化之巨噬細胞的數目來量測。
在本發明之一些態樣中，配位體藥物結合物化合物與靶細胞(亦即，異常細胞，諸如過度增殖性細胞或過度刺激性免疫細胞)之表面的抗原締合，且接著該結合物化合物經由受體介導之內吞作用吸收至目標細胞內部。一旦進入細胞，則結合物之連接子單元內的一或多個裂解單元裂解，引起以自由態藥物形式釋放藥物單元(D)。接著，所釋放的自由態藥物在細胞溶質內能夠自由地遷移且誘導細胞毒性或細胞生長抑制活性，或在過度刺激之免疫細胞情況下，可替代性地抑制促炎性信號轉導。在本發明之另一態樣中，藥物單元(D)係在靶細胞外部但在靶細胞附近範圍內自配位體藥物結合物化合物釋放，由此使該釋放產生之自由態藥物定位於所要作用位點且隨後能夠穿透細胞而非過早地在遠端位點釋放。
2. 實施例
本發明之許多實施例在下文描述，之後為對適用於本發明之方法之組分，例如，基團、反應劑及步驟的更詳細論述。方法之組分的所選實施例中之任一者可適用於如本文中所描述之本發明之每一個態樣或其可與單個態樣相關。所選實施例可以適於描述具有疏水性奧瑞他汀F藥物單元之奧瑞他汀配位體藥物結合物、藥物連接子化合物或其中間物之任何組合形式組合在一起。
2.1 疏水性奧瑞他汀藥物單元
疏水性奧瑞他汀藥物單元係關於呈結合形式之疏水性改質奧瑞他汀F或奧瑞他汀F型化合物，其中母體化合物之疏水性經提高，從而當以自由態藥物形式釋放時，展現MDR+ 及旁觀者雙重活性。具有此類藥物單元之配位體藥物結合物將針對奧瑞他汀E (AE)及單甲基奧瑞他汀E (MMAE)結合物所觀測到之旁觀者細胞毒性及奧瑞他汀F (AF)及單甲基奧瑞他汀F (MMAF)之MDR+ 細胞毒性進行組合。結合係經由疏水性AF化合物之C端組分，尤其經由該組分之羧酸官能基進行，使得自藥物連接子化合物或獲自該結合之配位體藥物結合物化合物之藥物連接子部分釋放藥物單元提供自由態藥物，其中羧酸官能基已復原。在一些實施例中，疏水性之必需提高藉由用更高疏水性之獨立選擇之非芳族取代基置換AF之一或多個取代基，尤其藉由置換N端甲基取代基中之一者或兩者及/或藉由置換Dil殘基之N-甲基取代基實現。在其他實施例中，置換使用AF型化合物實現，該AF型化合物中之C端組分經另一含酸胺殘基置換，及/或藉由用具有不同疏水性非芳族α碳側鏈之α-胺基酸殘基置換內部纈胺酸殘基實現。
在彼等實施例中之任一者中，置換提供具有在約4.4與7.2之間的cLogP值之疏水性AF化合物，該cLogP值根據為母體AF化合物提供約4.1之cLogP值，且分別為單甲基奧瑞他汀F (MMAF)及單甲基奧瑞他汀E (MMAE)提供約3.7及約3.5之cLogP值的方法計算。在一較佳實施例中，Viswanadhan, V.N.等人 J.Chem . Inf . Comput . (1989)29 : 163-172之方法用於計算cLogP值。呈中性形式之本文所述之特定疏水性AF化合物之彼等及其他cLogP值由表1提供。
表1.奧瑞他汀自由態藥物之Log P計算值
Figure 108105691-A0304-0001
在較佳實施例中，藉由將AF之N端組分中一或多個N-甲基取代基用獨立選擇之非芳族取代基置換而獲得所要疏水性提高，使得所得疏水性AF化合物具有以下式H - AF 結構：
Figure 02_image089
或其鹽，尤其醫藥學上可接受之鹽，其中Ar係視情況經取代之苯基、噻吩基、1-萘基、2-萘基或苯并[b]噻吩-3-基；
R2 係C1 -C2 烷基；
R3 係氫或C1 -C2 烷基；且
R1 係C1 -C9 烷基，其包括飽和C1 -C9 烷基及不飽和C3 -C9 烷基，其視情況經C3 -C6 碳環基取代以提供總共至多9個碳原子之碳環基-烷基-，或
R1 係(C2 -C6 烷基)-X-R4 ，其中X係醯胺或胺基甲酸酯官能基，且R4 係C1 -C6 烷基，
其中母體AF化合物具有上式之結構，其中R1 及R2 係甲基，R3 係氫且Ar係苯基，
其限制條件為R1 、R2 及R3 之碳環基(若及)及(伸)烷基部分中碳原子之總數在3與10之間，且R1 、R2 及R3 不為甲基。
在其他較佳實施例中，疏水性AF化合物具有式H - AF 或其鹽，尤其醫藥學上可接受之鹽，其中Ar係苯基，R3 係氫且R1 係第一非芳族疏水性部分；且R2 係第二非芳族疏水性部分，其中R1 及R2 提供特徵為在約4.4至約7.2之間的clogP之式H - AF 的疏水性奧瑞他汀F化合物。
在其他較佳實施例中，藉由用可變基團R5 置換AF之Dil胺基酸殘基之N-甲基取代基獲得所要疏水性增加，其中R5 係C2 -C6 烷基或具有式(C2 -C6 伸烷基)-X'-R6 ，其中X'係獨立選擇之醯胺或胺基甲酸酯官能基，且R6 係C1 -C6 烷基，其限制條件為R1 、R2 、R3 及R5 之烷基部分中碳原子之總數在3與10之間。代表性R5 取代基係-CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 NH(C=O)-O-t-Bu及-CH2 CH2 NH(C=O)-CH(CH3 )2 。
在其他較佳實施例中，疏水性AF化合物具有式H - AF 之結構，其中內部纈胺酸殘基由具有不同疏水性非芳族α碳側鏈之L -α-胺基酸置換。代表性內部纈胺酸殘基置換物具有以下結構：
Figure 02_image091
。
在其他較佳實施例中，疏水性AF化合物具有式H - AF 之結構，其中C端組分由另一含酸胺殘基置換。代表性C端組分置換物具有以下結構：
Figure 02_image093
Figure 02_image095
或其鹽，尤其醫藥學上可接受之鹽。
在更佳實施例中，R2 係甲基且R3 係氫，或R3 係氫且Ar係苯基，或R2 係甲基且Ar係苯基，或R2 係甲基；R3 係氫；且Ar係苯基。
在以上實施例中之任一者中，更佳係其中R1 係視情況分支之C4 -C9 烷基，或具有式-(CH2 )3 - 5 -N(R7 )-C(=O)-R4 或-(CH2 )3 - 5 -N(R7 )-C(=O)-OR4 ，其中R4 係C1 -C4 烷基且R7 係氫或未分支之C1 -C3 烷基，或
R1 係分支之C4 -C9 烷基或具有式-(CH2 )3 - 5 -N(R7 )-C(=O)-R4 或-(CH2 )3 - 5 -N(R7 )-C(=O)-OR4 ，其中R4 係第三丁基或-CH2 C=CH2 ；且R7 係氫或甲基；且R2 係甲基。
在尤佳實施例中，R2 係甲基；R3 係氫；Ar係苯基；且R1 係-(CH2 )3 - 5 -N(CH3 )-C(=O)-O-t-Bu、-(CH2 )3 -NH-C(=O)-O-t-Bu、 -CH2 CH2 CH2 NH-C(=O)-t-Bu或
R1 係-CH2 CH2 CH2 CH3 或-CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 ，或
R1 具有以下結構：
Figure 02_image097
Figure 02_image099
Figure 02_image101
在更尤其較佳實施例中，疏水性AF化合物具有化合物1 至化合物10 之一的結構：
Figure 02_image103
Figure 02_image105
或其鹽，尤其醫藥學上可接受之鹽。
在尤佳實施例中，疏水性AF化合物具有化合物1 至化合物4 之一的結構。
2.2 奧瑞他汀配位體藥物結合物
奧瑞他汀配位體藥物結合物(AF LDC)係具有經由***連接子單元(LU)連接至配位體單元之奧瑞他汀藥物單元的組合物或其化合物。奧瑞他汀配位體藥物結合物，包括奧瑞他汀F (AF)及疏水性AF藥物單元，一般由式1 表示： L-[LU-(D')]p (1 )
或其鹽，尤其其醫藥學上可接受之鹽，其中L係配位體單元；LU一種連接子單元；且下標p係在1至24範圍內之數，D'表示1至4個奧瑞他汀藥物單元，對於式-LU-D'之各藥物連接子部分，其併入或對應於相同奧瑞他汀自由態藥物，其中配位體單元能夠特異性且選擇性結合至靶部分，以便隨後釋放自由態藥物，其中組合物之配位體藥物結合物化合物中之各奧瑞他汀藥物連接子部分具有式1A 之結構：
Figure 02_image107
或其鹽，尤其其醫藥學上可接受之鹽，其中波浪線指示與L之共價連接；Lb 係配位體共價結合部分；A係第一視情況選用之延伸子單元；下標a係0或1，其分別指示不存在A或存在A；B係視情況選用之分支單元；下標b係0或1，其分別指示不存在B或存在B；LO 係視情況選用之二級連接子部分；D係疏水性AF藥物單元；且下標q係在1至4範圍內之整數，
其中LDC化合物具有式1 之結構，其中下標p由下標p'置換，其中下標p'係在1至24範圍內之整數。
在本發明之原理實施例中，D係疏水性奧瑞他汀F藥物單元且靶向配位體單元(L)能夠選擇性結合至靶部分，以便隨後將D以式H - AF 之自由態疏水性奧瑞他汀F藥物釋放，其中靶部分較佳能夠在該結合後將結合疏水性奧瑞他汀F配位體藥物結合物化合物內化至異常細胞中，以在該內化後起始自由態藥物之胞內釋放。在彼等實施例中，式1 之D'表示1至4個疏水性AF藥物單元，且式1A 之D係併入或對應於式H - AF 自由態藥物之單一疏水性AF藥物單元。
式1A 之藥物連接子部分的-Lb -Aa -Bb -部分一般表示式1 之連接子單元(LU)的主要連接子(LR )，且LO 係LU之視情況選用之二級連接子，若存在，則其具有式：
Figure 02_image109
其中與A'相鄰之波浪線指示與主要連接子之共價連接的位點；與Y相鄰之波浪線指示與奧瑞他汀藥物單元之共價連接的位點；A'係第二視情況選用之間隔子單元，下標a'係0或1，其分別指示不存在A'或存在A'，W係可裂解單元，且下標w係0或1，其指示不存在A'或存在A'；Y係間隔子單元，且下標y係0或1，其分別指示不存在間隔子單元或存在間隔子單元。
對於AF、AF型化合物及與其相關之式H - AF 之疏水性改質AF自由態藥物(被集體地稱作奧瑞他汀F自由態藥物)，相對應的LDC經由其C端組分，尤其經由該組分之羧酸官能基與奧瑞他汀F藥物單元結合。在彼等實施例中之一些中，W係提供蛋白酶之識別位點之肽可裂解單元，且直接連接至奧瑞他汀F藥物單元，因此下標w係1且下標y係0。在其他彼等實施例中，肽可裂解單元所包含之肽序列具有提供間隔子單元之額外胺基酸殘基，因此下標w係1且下標y係1。在彼等實施例中，W、Y及D以直鏈組態排列，如由-W-Yy -D表示，其中W係肽可裂解單元，Y係視情況選用之間隔子單元，其中下標y係0或1，分別指示其不存在或存在，且D係奧瑞他汀F藥物單元，其在本發明之原理實施例中係疏水性AF藥物單元。當下標y係1時，由蛋白酶進行之裂解提供式Y-D之次要藥物連接子片段，且之後為外肽酶之酶促作用，以去除剩餘的由間隔子單元(Y)貢獻之胺基酸殘基，從而完成奧瑞他汀F自由態藥物之釋放，在原理實施例中，該奧瑞他汀F自由態藥物具有式H - AF 之結構。在彼等實施例中之一些中，提供蛋白酶識別序列之胺基酸序列及由在內肽酶裂解識別序列之後繼續存在的由間隔子單元貢獻之胺基酸殘基含於單一肽序列內。
在其他實施例中，下標a'係1，下標w係1且下標y係0，且第二視情況選用之間隔子單元A'或其子單元提供肽可裂解單元(W)中蛋白酶識別位點之一部分。在該態樣中，當識別位點在W之肽序列內時，存在視情況選用之二級連接子(LO )。在存在LO 之其他態樣中，下標a'係0，下標w係1且下標y係0，且第一視情況選用之間隔子單元提供肽可裂解單元中蛋白酶識別位點之一部分。在下標a'係0且下標y係0之其他實施例中，主要連接子與C端結合AF藥物單元之間的醯胺鍵提供識別位點，使得不存在離散肽可裂解單元，此係由於A亦充當肽可裂解單元。儘管存在蛋白酶裂解位點，在該實施例中下標w係0，因此LO 係不存在的視情況選用之二級連接子。
在存在二級連接子之實施例中，式1A 之藥物連接子部分將具有由式1B 表示之結構：
Figure 02_image111
其中Lb 係如本文針對藥物連接子部分或藥物連接子化合物之連接子單元(LU)中之主要連接子(LR )所定義的配位體共價結合部分；A及B分別係LR 之第一視情況選用之延伸子單元及視情況選用之分支單元；下標q在1至4範圍內；且其餘的可變基團如本文針對LO 所定義。包括母體奧瑞他汀F及疏水性奧瑞他汀F配位體藥物結合物之奧瑞他汀F配位體藥物結合物的彼等及其他組分如下進一步論述。
2.2.1 配位體單元
奧瑞他汀F配位體藥物結合物之配位體單元(L)係特異性結合至靶部分之結合物的靶向部分。配位體單元可特異性結合至充當靶部分之細胞組分(細胞結合劑)，或所關注的其他靶分子。配位體單元用於靶向特定靶細胞群並將配位體藥物結合物之奧瑞他汀F藥物單元提供至該特定靶細胞群，該配位體單元與該特定靶細胞群相互作用以便選擇性釋放呈NAMPTi化合物或其衍生物形式之D。提供配位體單元之靶向劑包括(但不限於)蛋白質、多肽及肽。例示性配位體單元包括(但不限於)由蛋白質、多肽及肽提供之配位體單元，諸如抗體(例如全長抗體及其抗原結合片段)、干擾素、淋巴介質、激素、生長因子及集落刺激因子。其他適合的配位體單元係來自維生素、養分運輸分子或任何其他細胞結合分子或物質之配位體單元。在一些實施例中，配位體係來自非抗體蛋白質靶向劑。在其他實施例中，配位體單元係來自蛋白質靶向劑，諸如抗體。較佳靶向劑係較大分子量蛋白質，例如，分子量為至少約80 Kd之細胞結合劑。
靶向劑與藥物連接子化合物之主要連接子前驅物(LR ')之配位體共價結合前驅物(Lb ')部分反應，以形成共價連接至式1A 之藥物-連接子部分之主要連接子(LR )之配位體共價結合(Lb )部分的配位體單元。靶向劑具有或經改質成具有適當數目之連接位點以容納由下標p所界定的必要數目之藥物-連接子部分，無論其係天然存在抑或非天然存在的(例如，經工程改造的)。舉例而言，為了使下標p值係6至14，靶向劑必須能夠與6至14個藥物-連接子部分形成鍵。連接位點可為天然存在的或經工程改造至靶向劑中。靶向劑可經由該靶向劑之反應性或可活化雜原子或含雜原子官能基與藥物連接子化合物之連接子單元的LSS 部分形成鍵。可以存在於靶向劑上的反應性或可活化雜原子或含雜原子官能基包括硫(在一個實施例中，來自靶向劑之硫醇官能基)、C=O或(在一個實施例中，來自靶向劑之羰基、羧基或羥基)及氮(在一個實施例中，來自靶向劑之一級或二級胺基)。彼等雜原子可存在於呈靶向劑天然狀態之靶向劑，例如天然存在之抗體上，或可經由化學修飾或遺傳工程引入至靶向劑中。
在一個實施例中，靶向劑具有硫醇官能基，且來自其之配位體單元經由硫醇官能性基團之硫原子連接至配位體藥物結合物化合物之藥物連接子部分。
在另一實施例中，靶向劑具有可與藥物連接子化合物之連接子單元之LR 的活化酯反應之離胺酸殘基，包括(但不限於)N -羥基丁二醯亞胺、五氟苯基及對硝苯基酯)，且因此產生來自配位體單元之氮原子與來自藥物連接子化合物之連接子單元的C=O官能基之間的醯胺鍵。
在又一實施例中，靶向劑具有一或多個離胺酸殘基，該一或多個離胺酸殘基可經化學修飾以引入一或多個硫醇官能基。來自該靶向劑之配位體單元經由引入的硫醇官能基之硫原子連接至連接子單元。可用於修飾離胺酸之試劑包括(但不限於) S-乙醯基硫基乙酸N-丁二醯亞胺酯(SATA)及2-亞胺基硫雜環戊烷鹽酸鹽(特勞特試劑(Traut's Reagent))。
在另一個實施例中，靶向劑可具有一或多個醣基團，其可經化學修飾成具有一或多個硫醇官能基。來自該靶向劑之配位體單元經由引入的硫醇官能性基團之硫原子連接至連接子單元，或靶向劑可具有一或多個可經氧化以提供醛(-CHO)基之醣基團(參見例如Laguzza, 等人, 1989,J . Med . Chem . 32(3):548-55)。相對應的醛接著可與具有親核氮之藥物連接子化合物的LSS 部分反應。可與靶向劑上之羰基反應之LR 上之其他反應性位點包括(但不限於)肼及羥胺。關於用於連接藥物連接子部分之蛋白質修飾的其他方案描述於Coligan等人,Current Protocols in Protein Science , 第2卷, John Wiley & Sons (2002) (以引用的方式併入本文中)中。
在較佳實施例中，藥物連接子化合物之LR 的反應性基團係順丁烯二醯亞胺(M1 )部分，且L與LR 之共價連接經由靶向劑之硫醇官能基實現，使得經由麥可加成形成硫基取代的丁二醯亞胺(M2 )部分。硫醇官能基可存在於呈靶向劑天然狀態之靶向劑，例如天然存在之殘基上，或可經由化學修飾及/或遺傳工程引入至靶向劑中。
關於生物結合物已觀察到，藥物結合之位點可影響多個參數，包括結合容易性、藥物-連接子穩定性、對所得生物結合物之生物物理學特性的影響及活體外細胞毒性。就藥物-連接子穩定性而言，藥物-連接子與配位體之結合位點可影響經結合藥物-連接子部分進行消除反應之能力，且對於藥物-連接子部分而言，影響由生物結合物之配位體轉移至存在於生物結合物環境中之替代反應性硫醇，諸如白蛋白、自由半胱胺酸或麩胱甘肽(當在血漿中時)中之反應性硫醇的能力。此類位點包括例如鏈間二硫鍵以及所選半胱胺酸工程改造位點。除了其他位點以外，本文所述之配位體-藥物結合物亦可在對消除反應較不敏感之位點處(例如，根據如Kabat中所列之EU索引的位置239)與硫醇殘基結合。
在較佳實施例中，配位體單元(L)具有抗體或其抗原結合片段，由此界定抗體藥物結合物(ADC)之抗體配位體單元，其中抗體配位體單元能夠選擇性結合至癌細胞之靶抗原，以便隨後釋放式H - AF 之自由態疏水性奧瑞他汀F藥物，其中在該結合後靶抗原較佳能夠內化至該癌細胞中，以便起始式H - AF 之自由態藥物的胞內釋放。
適用之抗體包括多株抗體，其為衍生自經免疫接種動物之血清之抗體分子的異質群體。其他適用之抗體係單株抗體，其為針對特定抗原決定子(例如，癌細胞抗原、病毒抗原、微生物抗原、蛋白質、肽、醣、化學品、核酸或其片段)之抗體的均質群體。針對所關注抗原之單株抗體(mAb)可藉由使用為由連續細胞株在培養中產生抗體分子而提供之此項技術中已知之任何技術來製備。
適用的單株抗體包括(但不限於)人類單株抗體、人類化單株抗體或嵌合人類-小鼠(或其他物種)單株抗體。抗體包括全長抗體及其抗原結合片段。可藉由此項技術中已知的大量技術中之任一者來製備人類單株抗體(例如Teng等人, 1983,Proc . Natl . Acad . Sci . USA . 80:7308-7312；Kozbor等人, 1983,Immunology Today 4:72-79；及Olsson等人, 1982,Meth . Enzymol . 92:3-16)。
抗體可為免疫特異結合至靶細胞(例如，癌細胞抗原、病毒抗原或微生物抗原)之抗體或結合至腫瘤細胞或基質之其他抗體的功能活性片段、衍生物或類似物。就此而言，「功能活性」意謂片段、衍生物或類似物能夠免疫特異性結合至靶細胞。為確定哪一CDR序列結合抗原，可使用含有CDR序列之合成肽藉由此項技術中已知之任何結合分析方法(例如，BIA核心分析)進行抗原結合分析(參見例如Kabat等人, 1991,Sequences of Proteins of Immunological Interest , 第五版, National Institute of Health, Bethesda, Md；Kabat E等人, 1980,J Immunology 125(3): 961-969)。
其他適用的抗體包括抗體片段，諸如(但不限於) F(ab')2 片段、Fab片段、Fv、單鏈抗體、雙功能抗體、三功能抗體、四功能抗體、scFv、scFv-FV或具有與抗體相同之特異性的任何其他分子。
另外，可使用標準重組DNA技術製備之包含人類與非人類部分兩者之重組抗體(諸如嵌合及人類化單株抗體)為適用抗體。嵌合抗體係不同部分係衍生自不同動物物種之分子，諸如具有衍生自鼠類單株之可變區及人類免疫球蛋白恆定區之彼等分子。(參見例如美國專利第4,816,567號；及美國專利第4,816,397號，該等專利以全文引用之方式併入本文中)。人類化抗體係來自非人類物種之抗體分子，其具有一或多個來自非人類物種之互補決定區(CDR)及來自人類免疫球蛋白分子之構架區。(參見例如美國專利第5,585,089號，其以全文引用之方式併入本文中。) 此類嵌合及人類化單株抗體可藉由此項技術中已知的重組DNA技術例如使用如在各自以引用之方式具體併入本文中之以下每一者中所描述的方法產生：國際公開案第WO 87/02671號；歐洲專利公開案第0 184 187號；歐洲專利公開案第0 171 496號；歐洲專利公開案第0 173 494號；國際公開案第WO 86/01533號；美國專利第4,816,567號；歐洲專利公開案第012 023號；Berter等人,Science (1988) 240:1041-1043；Liu等人,Proc . Natl . Acad . Sci . ( USA ) (1987) 84:3439-3443；Liu等人,J . Immunol . (1987) 139:3521-3526；Sun等人Proc . Natl . Acad . Sci . ( USA ) (1987) 84:214-218；Nishimura等人Cancer . Res . (1987) 47:999-1005；Wood等人,Nature (1985) 314:446-449；Shaw等人,J . Natl . Cancer Inst . (1988) 80:1553-1559；Morrison,Science (1985) 229:1202-1207；Oi等人BioTechniques (1986) 4:214；美國專利第5,225,539號；Jones等人,Nature 1986) (321:552-525；Verhoeyan等人,Science (1988) 239:1534；及Beidler等人,J . Immunol . (1988)141:4053-4060。
完全人類抗體係尤佳的且可使用不能表現內源性免疫球蛋白重鏈及輕鏈基因但可表現人類重鏈及輕鏈基因之轉殖基因小鼠產生。
抗體包括類似物及衍生物，其任一者經修飾，亦即藉由共價連接任何類型之分子修飾，只要此類共價連接允許抗體保持其抗原結合免疫特異性即可。舉例而言(但不以限制方式)，抗體之衍生物及類似物包括已例如藉由糖基化、乙醯化、聚乙二醇化、磷酸化、醯胺化、用已知保護/阻斷基團衍生化、蛋白質裂解、與細胞抗體單元或其他蛋白質鍵聯等而進一步經修飾的彼等衍生物及類似物。大量化學修飾中之任一者可藉由已知技術進行，該等技術包括(但不限於)特異性化學裂解、乙醯化、甲醯化、在衣黴素存在下之代謝合成等。另外，類似物或衍生物可含有一或多種非天然胺基酸。
抗體可在與Fc受體相互作用之胺基酸殘基中具有修飾(例如取代、缺失或添加)。特定言之，抗體可在鑑別為涉及抗Fc域與FcRn受體之間的相互作用之胺基酸殘基中具有修飾(參見例如國際公開案第WO 97/34631號，其以全文引用之方式併入本文中)。
在一特定實施例中，可使用已知用於治療癌症之抗體。在另一特定實施例中，根據本發明之組合物及方法使用用於治療自體免疫疾病之抗體。
在某些實施例中，適用抗體可與表現於活化淋巴細胞上之受體或受體複合物結合。該受體或受體複合物可包含免疫球蛋白基因超家族成員、TNF受體超家族成員、整合素、細胞介素受體、趨化因子受體、主要組織相容蛋白、凝集素或補體控制蛋白。
在一些實施例中，抗體將特異性結合至CD19、CD20、CD30、CD33、CD70、α-v-β-6或路易斯Y(Lewis Y)抗原。
抗體可為人類化抗CD33抗體(US 2013/0309223，其以全文引用之方式且出於所有目的併入本文中)、人類化抗β6抗體(參見例如WO 2013/123152，其以全文引用之方式且出於所有目的併入本文中)、人類化抗Liv-1抗體(參見例如US 2013/0259860，其以全文引用之方式且出於所有目的併入本文中)或人類化AC10抗體(參見例如US 8,257,706，其以全文引用之方式且出於所有目的併入本文中)。連接子單元與抗體配位體單元之例示性連接係經由硫醚鍵聯實現。硫醚鍵聯可經由鏈間二硫鍵、所引入之半胱胺酸殘基及其組合來實現。
2.2.2 主要連接子
在一組實施例中，式H - AF 之疏水性AF化合物經由其C端化合物在本文所揭示之-W-Yy -D結構中之任一者中結合。在下標b係0之彼等實施例中之一些中，與式H - AF 之疏水性AF化合物相關之藥物連接子部分具有以下結構：
Figure 02_image113
或其鹽，尤其醫藥學上可接受之鹽，其中LR 係主要連接子。
在一些實施例中，藥物連接子部分之LR 具有式-Lb -A-，其中Lb 係配位體共價結合部分，且A係存在的第一視情況選用之延伸子單元。
在一些較佳實施例中，式-Lb -A-之LR 係自穩定連接子(LSS )部分或自LSS 丁二醯亞胺(M2 )部分受控水解獲得之經自穩定之連接子(LS )部分。奧瑞他汀F配位體藥物結合物組合物或其結合物化合物之藥物連接子部分的具有主要連接子之任一類型的例示性LSS 及LS 主要連接子由以下結構表示：
Figure 02_image115
或其鹽，尤其醫藥學上可接受之鹽，其中取決於下標a'及w之值，波浪線指示與疏水性奧瑞他汀F藥物單元之A'、W或C端組分共價連接之位點；AO 係A之視情況選用之子單元；[HE]係視情況選用之促水解單元，其為由A提供之組分；BU係鹼性單元；Ra2 係視情況經取代之C1 -C12 烷基；且虛曲線指示視情況選用之環化，使得在不存在該環化之情況下，BU係非環狀鹼性單元，其具有一級、二級或三級胺官能基作為該非環狀鹼性單元之鹼性官能基，或在存在該環化之情況下，BU係環化鹼性單元，其中Ra2 及BU與二者所連接之碳原子一起界定視情況經取代之螺C3 -C20 雜環，其含有二級或三級胺官能基之骨架鹼氮原子作為該環狀鹼性單元之鹼性官能基，
其中該非環狀鹼性單元或環狀鹼性單元之該鹼氮原子取決於該鹼氮原子之取代度而視情況由氮保護基適當地保護，或視情況經質子化，且其餘可變基團如針對式H - AF 之疏水性AF化合物之實施例中的任一者所描述。
在其他較佳實施例中，式-Lb -A-之主要連接子不含有鹼性單元，式-Lb -A-由以下結構例示：
Figure 02_image117
或其鹽，尤其醫藥學上可接受之鹽，其中可變基團如先前針對LSS 或LS 主要連接子所描述。
LR 共價連接至疏水性AF LDC之配位體單元(L)的代表性L-LR -結構係以下：
Figure 02_image119
及其鹽，尤其醫藥學上可接受之鹽，及丁二醯亞胺環系統水解成開環形式之結構，其中指定(#)硫原子係來自配位體單元；且其中波浪線指示與結合物結構之其餘部分之共價連接的位點。
其他代表性L-LR -結構係以下：
Figure 02_image121
Figure 02_image123
其中指定(#)氮、碳或硫原子係來自該配位體單元；且其中波浪線指示與該結合物結構之其餘部分之共價連接的位點。
2.2.3 肽可裂解單元
在下標w係1之以上實施例中之任一者中，存在肽可裂解單元(W)且其為包含蛋白酶，尤其胞內蛋白酶識別之二肽或三肽殘基的肽序列，或由蛋白酶識別之與奧瑞他汀F藥物單元之C端組分的組合或另外與A'的組合之胺基酸殘基的肽序列。在較佳實施例中，W與奧瑞他汀F藥物單元之C端組分之羧酸殘基之間的鍵由蛋白酶裂解，以提供自由態奧瑞他汀F或疏水性AF藥物。在下標w係0且下標a'係0之以上實施例中之任一者中，A，或當AO 以A2 形式存在時，其子單元與奧瑞他汀F藥物單元之間的醯胺鍵由蛋白酶裂解，以提供自由態奧瑞他汀F藥物或疏水性AF藥物，且在下標w係0或1且下標a'係1之以上實施例中之任一者中，A'與奧瑞他汀F藥物單元之間的醯胺鍵由蛋白酶裂解，以提供自由態奧瑞他汀F藥物。在以上實施例中之任一者中，釋放自由態藥物之醯胺鍵較佳可由胞內蛋白酶，更佳由溶酶體蛋白酶裂解，該溶酶體蛋白酶可為組織蛋白酶，諸如組織蛋白酶B。
單獨或為W之肽序列之一部分的較佳胺基酸殘基經由疏水性奧瑞他汀藥物單元之C端組分的羧酸殘基與該藥物單元以醯胺鍵形式共價連接，醯胺鍵提供用於裂解該鍵之蛋白酶的識別位點，該殘基包括除脯胺酸外之20種天然存在之L -α-胺基酸中的任一種。更佳胺基酸係L -丙胺酸、L -離胺酸、L -天冬胺酸及L -麩胺酸。
提供蛋白酶之識別位點的單獨或為W之肽序列之一部分的較佳二肽殘基具有以下結構：
Figure 02_image125
或其鹽，尤其醫藥學上可接受之鹽，其中二肽N端處之波浪線指示經由疏水性奧瑞他汀藥物單元之C端組分的羧酸殘基與該藥物單元以醯胺鍵形式共價連接之位點，其中醯胺鍵可由蛋白酶裂解以將藥物單元以自由態藥物形式釋放，且二肽C端處之波浪線指示與肽序列之其餘部分或藥物連接子部分或藥物連接子化合物之主要連接子的A，或如當AO 以A2 形式存在時，其子單元之共價連接的位點；R34 係氫、 -CH2 CH2 CH2 NHC(=O)NH2 或除脯胺酸外之天然存在之α-胺基酸的側鏈，尤其-CH2 CH2 CH2 NHC(=O)NH2 、-CH3 、-C(CH3 )2 、-CH2 CH2 COOH或 -CH2 CH2 CH2 CH2 NH2 -；且R35 係氫、甲基、異丙基、第二丁基、苯甲基、對羥基苯甲基、-CH2 OH、-CH(OH)CH3 、-CH2 CH2 SCH3 、 -CH2 C(=O)NH2 、-CH2 COOH、-CH2 CH2 C(=O)NH2 、-CH2 CH2 COOH、 -CH2 CH2 CH2 NHC(=NH)NH2 、-CH2 CH2 CH2 NH2 、-CH2 CH2 CH2 NH -C(=O)CH3 、-CH2 CH2 CH2 NH-C(=O)H、-CH2 CH2 CH2 CH2 NHC(=NH)NH2 、-CH2 CH2 CH2 CH2 NH2 -、-CH2 CH2 CH2 CH2 NH-C(=O)CH3 、 -CH2 CH2 CH2 CH2 NH-C(=O)H、-CH2 CH2 CH2 NHC(=O)NH2 、 -CH2 CH2 CH2 CH2 NHC(=O)NH2 、-CH2 CH2 CH(OH)CH2 NH2 、2-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、苯基或環己基，或R35 具有以下中之一者的結構：
Figure 02_image127
其中波浪線指示與該二肽主鏈之共價連接的位點。
胞內蛋白酶之其他較佳識別位點具有或包含式-A'-W-或，其中W係經由胺基酸殘基之α-胺基氮原子連接至AF藥物單元之C端組分之羧酸殘基，且經由胺基酸殘基之α-羧基碳原子連接至A'的麩胺酸或天冬胺酸殘基，A'係存在的視情況選用之第二延伸子單元，其中兩種連接均係經由醯胺鍵，其中與C端組分之醯胺鍵可由蛋白酶裂解，以將藥物單元以自由態藥物形式釋放，且其中A'係具有羧酸側鏈之伸烷基二胺，使得其胺之一的氮原子共價連接至麩胺酸殘基，且另一胺之氮原子共價連接至A，或如當AO 以A2 形式存在時，其子單元，其中兩種連接均係經由醯胺鍵。
通式A'-W之較佳結構係以下：
Figure 02_image129
或其鹽，尤其醫藥學上可接受之鹽，其中與麩胺酸α-胺基氮原子相鄰之波浪線指示經由AF藥物單元之C端組分之羧酸殘基與AF藥物單元以醯胺鍵形式共價連接之位點，其中醯胺鍵可由蛋白酶裂解，以將藥物單元以自由態藥物形式釋放，且鄰近離胺酸ε胺氮原子之波浪線指示與存在的第一視情況選用之延伸子單元(A)或其子單元之共價連接的位點。
2.2.4 延伸子單元
在以上及以下實施例中，配位體藥物結合物之藥物連接子部分內之主要連接子例示通式M2 -A(BU)-AO -、M2 -A-AO -或M3 -A(BU)-AO -，及可用於製備配位體藥物結合物之藥物連接子化合物之主要連接子例示通式M1 -A(BU)-AO -或M1 -A-AO -，其中BU係非環狀或環狀鹼性單元；若存在，則[HE]較佳係C(=O)-，其由存在的第一視情況選用之延伸子單元提供；M2 係丁二醯亞胺部分；M3 係丁二酸醯胺部分且M1 係順丁烯二醯亞胺部分，其中A表示單一離散單元或A之第一子單元，當AO 以A之第二子單元形式存在時，該第一子單元有時指示為A1 ，該第二子單元有時指示為A2 ，當下標a'係1時，A共價連接至A'，或當下標a'係0且下標w係1時，A共價連接至W，或當下標a'係0且下標w係0時，A共價連接至疏水性AF藥物單元之C端組分的羧酸殘基。
當AO 存在於任一個彼等實施例中時，第一延伸子單元之子單元指示為A2 ，以將其表示為A之子單元，其中A2 具有對應於視情況經取代之含胺酸(例如，胺基酸)殘基的結構，其中含胺酸之羧酸端之殘基較佳經由醯胺官能基共價連接至A'，且胺端之殘基共價連接A之其餘部分。若AO 不存在，則A係較佳經由[HE]鍵結至A'之A單一離散單元，[HE]由A提供，其中[HE]係-C(=O)-。
在彼等實施例中之一些中，A2 具有或包含式-LP (PEG)-，其中LP 係平行連接物單元且PEG係PEG單元。在彼等實施例中，PEG單元含有總共2至36個伸乙基氧基單體單元，且LP 係較佳經由醯胺官能基共價連接至A'及A之其餘部分的含胺的酸殘基，較佳胺基酸殘基。在較佳實施例中，PEG單元含有總共4至24個相鄰伸乙基氧基單體單元。
在其他彼等實施例中，AO /A2 係具有式3a 、式4a 或式5a 之結構的含胺的酸殘基：
Figure 02_image131
Figure 02_image133
其中與氮原子相鄰之波浪線指示與A之其餘部分共價連接的位點，且與羰基碳原子相鄰之波浪線指示與A'共價連接之位點；下標e及f獨立地係0或1；且
G係氫、-OH、-ORPR 、-CO2 H、-CO2 RPR 或視情況經取代之C1 -C6 烷基，其中若存在該視情況選用之取代基，則其係選自由以下組成之群：-OH、-ORPR 、-CO2 H及-CO2 RPR ；且其中RPR 係適合之保護基，或
G係N(RPR )(RPR )或視情況經取代之C1 -C6 烷基，其中若存在該視情況選用之取代基，則其係N(RPR )(RPR )，其中RPR 獨立地係保護基或RPR 共同形成適合之保護基，或
G係-N(R45 )(R46 )或視情況經取代之C1 -C6 烷基，其中若存在該視情況選用之取代基，則其係-N(R45 )(R46 )，其中R45 、R46 中之一者係氫或RPR ，其中RPR 係適合之保護基，且另一者係氫或視情況經取代之C1 -C6 烷基；
R38 係氫或視情況經取代之C1 -C6 烷基；且
R39 -R44 係獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C6 -C20 芳基及視情況經取代之C5 -C20 雜芳基，或
R39 、R40 與二者所連接之碳原子一起界定C3 -C6 碳環，且R41 -R44 如本文所定義，
或R43 、R44 與二者所連接之碳原子一起界定C3 -C6 碳環，且R39 -R42 如本文所定義，
或R40 及R41 ，或R40 及R43 ，或R41 及R43 與二者所連接之碳原子或雜原子及在該等碳原子及/或雜原子之間***的原子一起界定C5 -C6 碳環或C5 -C6 雜環，且R39 、R44 以及R40 -R43 之其餘部分如本文所定義，
或AO /A2 係α-胺基酸殘基或β-胺基酸殘基，其中其α-胺基或α-胺基殘基之氮原子共價連接至A之其餘部分，且其羧酸殘基之羰基碳原子共價連接至A'，其中兩種連接較佳均係經由醯胺官能基。
當存在A'時，A'較佳係視情況經取代之C2 -C12 二胺，其中胺中之一者的氮原子共價連接至第一視情況選用之延伸子單元(A)或其子單元，且另一胺之氮原子共價連接至W，其中兩種連接較佳均係經由醯胺官能基。
在彼等實施例中之一些中，A'係具有式3b 、式4b 或式5b 之結構的伸烷基二胺殘基：
Figure 02_image135
Figure 02_image137
其中下標e及f在0至6範圍內；下標e'及f'在1至6範圍內；緊接於R38 所連接之胺殘基之氮原子的波浪線指示與存在的第一視情況選用之延伸子單元或其子單元之共價連接的位點；與另一胺殘基之氮原子相鄰的波浪線指示與W之共價連接的位點；且其餘可變基團如先前針對式3a 、式4a 或式5a 所描述。
在較佳實施例中，A'具有式3b 之結構，其中G係 -CO2 H。在其他較佳實施例中，W係麩胺酸或天冬胺酸殘基，或具有經由殘基之α-胺基氮原子共價連接至A'之N端麩胺酸或天冬胺酸殘基的肽序列。在更佳實施例中，A'具有式3b 之結構，其中G係-CO2 H且W係連接至A'之麩胺酸殘基。在尤佳實施例中，A'係L -離胺酸殘基，其中其ε胺殘基之氮原子共價連接至A或其子單元，且α胺殘基之氮原子經由醯胺官能基共價連接至W。
2.2.5 藥物連接子
在奧瑞他汀F配位體藥物結合物化合物之含-LSS 及-LS 藥物連接子部分之較佳實施例中，LSS 及LS 部分含有雜環環狀鹼性單元。具有肽可裂解單元係二肽之主要連接子的例示性藥物連接子部分分別由以下結構表示：
Figure 02_image139
或其鹽，尤其醫藥學上可接受之鹽，其中HE係視情況選用之促水解單元；AO 係第一延伸子單元之子單元；A'係第二視情況選用之延伸子單元；下標a'係0或1，其分別指示不存在A'或存在A'；下標P係1或2；下標Q在1至6範圍內；且其中Ra3 係-H、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之-C1 -C4 伸烷基-(C6 -C10 芳基)或-RPEG1 -O-(CH2 CH2 O)1 - 36 -RPEG2 ，其中RPEG1 係C1 -C4 伸烷基，RPEG2 係-H或C1 -C4 伸烷基，其中鍵結至Ra3 之鹼氮視情況經質子化或呈鹽形式，較佳呈醫藥學上可接受之鹽形式，或Ra3 係氮保護基，諸如適合酸不穩定保護基；R34 及R35 如先前針對肽可裂解單元之實施例中之任一者所定義；且其餘的可變基團如針對式H - AF 之疏水性AF藥物之實施例中之任一者所描述。
在奧瑞他汀F配位體藥物結合物化合物之含-LSS 及-LS 藥物連接子部分之其他較佳實施例中，LSS 及LS 部分含有非環狀環狀鹼性單元。具有肽可裂解單元係二肽之主要連接子的例示性藥物連接子部分分別由以下結構表示：
Figure 02_image141
或其鹽，尤其醫藥學上可接受之鹽，其中HE係視情況選用之促水解單元，AO 係存在的視情況選用之第一延伸子單元的視情況選用之子單元，A'係第二視情況選用之延伸子單元；下標a'係0或1，其分別指示不存在A'或存在A'；下標x係1或2，Ra2 係氫或-CH3 或-CH2 CH3 ；在每次出現時，Ra3 獨立地係氫、-CH3 或-CH2 CH3 ，或兩個Ra3 與其所連接之氮一起界定吖丁啶基、吡咯啶基或哌啶基雜環基，其中如此界定之鹼性一級、二級或三級胺視情況經質子化或呈鹽形式，較佳呈醫藥學上可接受之鹽形式；R34 及R35 如先前針對肽可裂解單元之實施例中之任一者所定義；且其餘的可變基團如針對式H - AF 之疏水性AF藥物之實施例中之任一者所描述。
在其他較佳實施例中，主要連接子不具有鹼性單元。具有肽可裂解單元係二肽之該主要連接子之例示性藥物連接子部分由以下結構表示：
Figure 02_image143
或其鹽，尤其醫藥學上可接受之鹽，其中HE係視情況選用之促水解單元；AO 係存在的第一視情況選用之延伸子單元的視情況選用之子單元；A'係第二視情況選用之延伸子單元；下標a'係0或1，其指示不存在A'或存在A'；R34 及R35 如先前針對肽可裂解單元之實施例中之任一者所定義；且其餘的可變基團如針對式H - AF 之疏水性AF藥物之實施例中之任一者所描述。
在其他較佳實施例中，前述藥物連接子部分中之任一者中的AF藥物單元之內部纈胺酸殘基經以下結構中之一者置換：
Figure 02_image145
且/或C端組分由具有以下中之一者之結構的另一C端組分置換：
Figure 02_image147
Figure 02_image149
或其鹽，尤其醫藥學上可接受之鹽。
在更佳實施例中，具有雜環環狀鹼性單元或非環狀鹼性單元之配位體藥物結合物內含LSS 藥物連接子部分由以下表示：
Figure 02_image151
或其鹽，尤其醫藥學上可接受之鹽，且來自以上藥物連接子部分之受控水解之更佳含LS 藥物連接子部分由以下表示：
Figure 02_image153
其中含LSS 或LS 藥物連接子部分中之每一者中的可變基團如先前針對具有非環狀或雜環環狀鹼性單元之藥物連接子部分所描述，且其中在Ra3 不為氮保護基之情況下，Ra3 所鍵結之氮原子視情況經質子化且因此呈鹽形式，較佳呈醫藥學上可接受之鹽形式；R34 及R35 如先前針對肽可裂解單元之實施例中之任一者所定義；且其餘的可變基團如針對式H - AF 之疏水性AF藥物之實施例中之任一者所描述。
具有具環狀鹼性單元之主要連接子的尤佳藥物連接子部分由以下結構表示：
Figure 02_image155
及其鹽，尤其醫藥學上可接受之鹽；
其中AO 係A之視情況選用之子單元，若存在該子單元，則其表示為A2 ；Ra3 係氫、-CH3 或-CH2 CH3 ，其中如此界定之鹼性二級或三級胺視情況經質子化或呈鹽形式，較佳醫藥學上可接受之鹽形式；且其餘的可變基團如針對式H - AF 之疏水性AF藥物之實施例中之任一者所描述。
且具有具非環狀鹼性單元之主要連接子的尤佳藥物連接子部分由以下結構表示；
Figure 02_image157
及其鹽，尤其醫藥學上可接受之鹽；
其中AO 係A之視情況選用之子單元，若存在該子單元，則其表示為A2 ；Ra3 係氫、-CH3 或-CH2 CH3 ，其中如此界定之鹼性一級或二級三級胺視情況經質子化或呈鹽形式，較佳醫藥學上可接受之鹽形式；且其餘的可變基團如針對式H - AF 之疏水性AF藥物之實施例中之任一者所描述。
且具有不具鹼性單元之主要連接子的尤佳藥物連接子部分由以下結構表示：
Figure 02_image159
及其鹽，尤其醫藥學上可接受之鹽，
其中AO 係A之視情況選用之子單元，若存在該子單元，則其表示為A2 ；且其餘的可變基團如針對式H - AF 之疏水性AF藥物之實施例中之任一者所描述。
在彼等尤佳實施例中，W係共價連接至以離胺酸殘基形式存在之第二視情況選用之延伸子單元(A')的麩胺酸殘基，其中A'-W部分與疏水性AF藥物單元之C端組分之組合由用於裂解麩胺酸殘基與C端組分之間的醯胺鍵的胞內蛋白酶識別，以便釋放自由態疏水性AF藥物。
在藥物連接子部分之前述實施例中之任一者中，R1 較佳係-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 、CH2 CH2 CH2 C(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH2 N(CH3 )-C(=O)-O-t-Bu、-CH2 CH2 CH2 CH2 N(CH3 )-C(=O)-t-Bu、-CH2 CH2 CH2 N(CH3 )-C(=O)-O-t-Bu、-CH2 CH2 CH2 NH-C(=O)-O-t-Bu，或具有以下結構：
Figure 02_image161
。
在尤佳實施例中，具有疏水性AF藥物單元之藥物連接子部分具有以下結構：
Figure 02_image163
Figure 02_image165
或其鹽，尤其醫藥學上可接受之鹽。
2.2.6 藥物連接子化合物
藥物連接子化合物由式I 之結構表示： LU'-(D') (I )
或其鹽，其中LU'係LU前驅物；且D'表示1至4個疏水性AF藥物單元，該等疏水性AF藥物單元較佳彼此相同，其各自係與其C端組分結合，尤其經由其羧酸官能基結合之式H - AF 的疏水性AF藥物，其中藥物連接子化合物由式IA 之結構進一步界定：
Figure 02_image167
其中Lb '係配位體共價結合部分前驅物；A係第一視情況選用之延伸子單元；下標a係0或1，其指示不存在A或存在A，B係視情況選用之分支單元；下標b係0或1，其分別指示不存在B或存在B，其限制條件為當下標q在2至4範圍內時，下標b係1。藥物連接子化合物尤其適用於製備式1 之配位體藥物結合物，使得LU'係用於配位體藥物結合物化合物之藥物連接子部分的LU前驅物。
在一些實施例中，藥物連接子化合物之Lb '-A-具有或包含以下結構中之一者：
Figure 02_image169
Figure 02_image171
Figure 02_image173
或其鹽，其中LG1 係適於由靶向劑親核試劑親核取代之脫離基；LG2 係適於使醯胺鍵形成至靶向劑之脫離基，或-OH，以提供適於使醯胺鍵形成至靶向劑之可活化羧酸；且波浪線指示與藥物連接子化合物結構之其餘部分之共價連接的位點。
在其他實施例中，藥物連接子化合物之Lb '-A-具有或包含以下結構中之一者：
Figure 02_image175
或其鹽，其中與AO 相鄰之波浪線指示與LO 共價連接之位點；且另一波浪線指示與配位體單元之硫原子之共價連接的位點；AO 係A之視情況選用之第二子單元；[HE]係視情況選用之促水解單元，其為由A或其第一子單元提供之組分；
BU係鹼性單元；Ra2 係視情況經取代之C1 -C12 烷基；且虛曲線指示視情況選用之環化，使得在不存在該環化之情況下，BU係非環狀鹼性單元，其具有一級、二級或三級胺官能基作為該非環狀鹼性單元之鹼性官能基，或在存在該環化之情況下，BU係環化鹼性單元，其中Ra2 及BU與二者所連接之碳原子一起界定視情況經取代之螺C3 -C20 雜環，該視情況經取代之螺C3 -C20 雜環含有二級或三級胺官能基之骨架鹼氮原子作為該環狀鹼性單元之鹼性官能基，
其中該非環狀鹼性單元或環狀鹼性單元之該鹼氮原子取決於該鹼氮原子之取代度而視情況由氮保護基適當地保護，或視情況經質子化為酸加成鹽。
在一些較佳實施例中，藥物連接子化合物之Lb '-A-具有或包含以下結構中之一者：
Figure 02_image177
或其鹽，尤其呈酸加成鹽形式，其中AO 係A之視情況選用之第二子單元。
在其他較佳實施例中，藥物連接子化合物之Lb '-A-具有或包含以下結構中之一者：
Figure 02_image179
其中AO 係A之視情況選用之第二子單元。
在含LSS 藥物連接子化合物之較佳實施例中，LSS 部分含有雜環環狀鹼性單元。具有肽可裂解單元為二肽之主要連接子的例示性藥物連接子化合物由以下結構表示：
Figure 02_image181
或其鹽，尤其醫藥學上可接受之鹽，其中HE係視情況選用之促水解單元；AO 係第一延伸子單元之子單元；A'係第二視情況選用之延伸子單元；下標a'係0或1，其分別指示不存在A'或存在A'；下標P係1或2；下標Q在1至6範圍內；且其中Ra3 係-H、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之-C1 -C4 伸烷基-(C6 -C10 芳基)或-RPEG1 -O-(CH2 CH2 O)1 - 36 -RPEG2 ，其中RPEG1 係C1 -C4 伸烷基，RPEG2 係-H或C1 -C4 伸烷基，其中鍵結至Ra3 之鹼氮視情況經質子化或呈鹽形式，較佳呈醫藥學上可接受之鹽形式，或Ra3 係氮保護基，諸如適合之酸不穩定保護基；R34 及R35 如先前針對肽可裂解單元之實施例中之任一者所定義；且其餘的可變基團如針對式H - AF 之疏水性AF藥物之實施例中之任一者所描述。
在含LSS 藥物連接子化合物之其他較佳實施例中，LSS 部分含有非環狀環狀鹼性單元。具有肽可裂解單元係二肽之主要連接子的例示性藥物連接子化合物由以下結構表示：
Figure 02_image183
或其鹽，尤其醫藥學上可接受之鹽，其中HE係視情況選用之促水解單元，AO 係存在的視情況選用之第一延伸子單元的視情況選用之子單元，A'係第二視情況選用之延伸子單元；下標a'係0或1，其分別指示不存在A'或存在A'；下標x係1或2，Ra2 係氫或-CH3 或-CH2 CH3 ；在每次出現時，Ra3 獨立地係氫、-CH3 或-CH2 CH3 ，或兩個Ra3 與其所連接之氮一起界定吖丁啶基、吡咯啶基或哌啶基雜環基，其中如此界定之鹼性一級、二級或三級胺視情況經質子化或呈鹽形式，較佳醫藥學上可接受之鹽形式；R34 及R35 如先前針對肽可裂解單元之實施例中之任一者所定義；且其餘的可變基團如針對式H - AF 之疏水性AF藥物之實施例中之任一者所描述。
在其他較佳實施例中，藥物連接子化合物之主要連接子不具有鹼性單元。具有肽可裂解單元係二肽之主要連接子之例示性藥物連接子化合物由以下結構表示：
Figure 02_image185
或其鹽，尤其醫藥學上可接受之鹽，其中HE係視情況選用之促水解單元；AO 係存在的第一視情況選用之延伸子單元的視情況選用之子單元；A'係第二視情況選用之延伸子單元；下標a'係0或1，其指示不存在A'或存在A'；R34 及R35 如先前針對肽可裂解單元之實施例中之任一者所定義；且其餘的可變基團如針對式H - AF 之疏水性AF藥物之實施例中之任一者所描述。
在其他較佳實施例中，前述藥物連接子化合物中之任一者中AF藥物單元之內部纈胺酸殘基經以下結構中之一者置換：
Figure 02_image187
且/或C端組分由具有以下中之一者之結構的另一C端組分置換：
Figure 02_image189
Figure 02_image191
或其鹽，尤其醫藥學上可接受之鹽。
在更佳實施例中，具有雜環環狀鹼性單元或非環狀鹼性單元之含LSS 藥物連接子化合物分別由以下表示：
Figure 02_image193
或其鹽，尤其醫藥學上可接受之鹽，
其中含LSS 藥物連接子部分中之每一者中的可變基團如先前針對具有非環狀或雜環環狀鹼性單元之藥物連接子部分所描述，且其中在Ra3 不為氮保護基之情況下，Ra3 所鍵結之氮原子視情況經質子化且因此呈鹽形式，較佳呈醫藥學上可接受之鹽形式；R34 及R35 如先前針對肽可裂解單元之實施例中之任一者所定義；且其餘的可變基團如針對式H - AF 之疏水性AF藥物之實施例中之任一者所描述。
具有具環狀鹼性單元之主要連接子的尤佳藥物連接子化合物由以下結構表示：
Figure 02_image195
及其鹽，尤其醫藥學上可接受之鹽；其中AO 係A之視情況選用之子單元，若存在該子單元，則其表示為A2 ；Ra3 係氫、-CH3 或 -CH2 CH3 ，其中如此界定之鹼性二級或三級胺視情況經質子化或呈鹽形式，較佳醫藥學上可接受之鹽形式；且其餘的可變基團如針對式H - AF 之疏水性AF藥物之實施例中之任一者所描述；
且具有具非環狀鹼性單元之主要連接子的尤佳藥物連接子化合物由以下結構表示；
Figure 02_image197
及其鹽，尤其醫藥學上可接受之鹽；
其中AO 係A之視情況選用之子單元，若存在該子單元，則其表示為A2 ；Ra3 係氫、-CH3 或-CH2 CH3 ，其中如此界定之鹼性一級或二級三級胺視情況經質子化或呈鹽形式，較佳醫藥學上可接受之鹽形式；且其餘的可變基團如針對式H - AF 之疏水性AF藥物之實施例中之任一者所描述；
且具有不具有鹼性單元之主要連接子的尤佳藥物連接子化合物由以下結構表示：
Figure 02_image199
及其鹽，尤其醫藥學上可接受之鹽，
其中AO 係A之視情況選用之子單元，若存在該子單元，則其表示為A2 ；且其餘的可變基團如針對式H - AF 之疏水性AF藥物之實施例中之任一者所描述。
在彼等尤佳實施例中，W係共價連接至以離胺酸殘基形式存在之第二視情況選用之延伸子單元(A')的麩胺酸殘基，其中A'-W部分與疏水性AF藥物單元之C端組分之組合由用於裂解麩胺酸殘基與C端組分之間的醯胺鍵的胞內蛋白酶識別，以便釋放自由態疏水性AF藥物。
在藥物連接子化合物之前述實施例中之任一者中，R1 較佳係-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 、CH2 CH2 CH2 C(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH2 N(CH3 )-C(=O)-O-t-Bu、-CH2 CH2 CH2 N(CH3 )-C(=O)-O-t-Bu、-CH2 CH2 CH2 NH-C(=O)-O-t-Bu，或具有以下結構：
Figure 02_image201
具有疏水性AF藥物單元之尤佳藥物連接子化合物具有以下結構：
Figure 02_image203
Figure 02_image205
或其鹽，尤其醫藥學上可接受之鹽。 實例
一般資訊 . 所有市售無水溶劑均未經進一步純化即使用。市售氯三苯甲基樹脂及醛購自MilliporeSigma且未經進一步純化即使用。D系列SynPhase LanternsTM 購自MimotopesTM 。4-甲基戊醛由4-甲基戊醇氧化合成(Meyer等人,J . Org . Chem . 1994, 59, 7549-7552)。奧瑞他汀及藥物連接子根據吾人之先前報告合成(Doronina等人WO2009117531A1；Doronina等人,Bioconjugate Chem . 2006, 17, 114-124及Doronina等人,Bioconjugate Chem . 2008, 19, 1960-1963)。UPLC-MS系統1由Waters SQ質量偵測器介接至配備有Acquity UPLC BEH C18 2.1×50 mm，1.7 µm逆相柱之Acquity超效能LC組成。酸性移動相(0.1%甲酸)由3%乙腈/97%水至100%乙腈之梯度(流動速率= 0.5 mL/min)組成。UPLC-MS系統2由Waters Xevo G2 ToF質譜儀介接至配備有Acquity UPLC BEH C18 2.1×50 mm, 1.7 µm逆相柱(柱1)或CORTECS UPLC C18 2.1×50 mm, 1.6 µm逆相柱(柱2)之Waters Acquity H-Class超效能LC組成。製備型HPLC係在經組態成具有Waters 2998光電二極體陣列偵測器之Waters 2545二進位梯度模組上進行。在C12 Phenomenex SynergiTM 250×10.0 mm, 4 μm, 80 Å逆相柱(柱1)或C12 Phenomenex Synergi 250×50 mm, 10 μm, 80 Å逆相柱(柱2)上用0.1%三氟乙酸水溶液(溶劑A)及0.1%三氟乙酸乙腈溶液(溶劑B)溶離純化產物。純化方法一般由溶劑A至溶劑B自90%水溶劑A緩慢變化至10%溶劑A之線性梯度組成。在254 nm下監測流動速率為4.6 mL/min。在Varian Mercury 400 MHz譜儀上收集NMR譜資料。以赫茲為單位報告偶合常數(J )。
採用Promega Corp. Technical Bulletin TB288；Mendoza等人, 2002, Cancer Res. 62:5485-5488)中所描述之方案藉由細胞增殖檢定量測奧瑞他汀配位體藥物結合物或自由態奧瑞他汀藥物之細胞毒性，該方法以引用之方式具體併入本文中。簡言之，將培養基中含有約104個細胞(例如，HL-60、SK-MEL-5等)之100 µl細胞培養物的等分試樣置於96孔不透明壁盤之各孔中。製備對照孔，其含有培養基且無細胞。將自由態藥物或結合物添加至實驗孔中，且培育96小時，且歷時大約30分鐘平衡至室溫，隨即添加體積等於存在於各孔中之細胞培養基之體積的CellTiter-GloTM 試劑。將內含物在回轉式震盪器(orbital shaker)上混合2分鐘以誘導細胞溶解，且將盤在室溫下溫育10分鐘以使發光信號穩定以便記錄。
A 部分 . 用於製備疏水性 AF 化合物之通用程序
方案1.疏水性奧瑞他汀F化合物之固相合成
Figure 02_image207
Figure 02_image209
實例 1 . 用於 燈狀物 (lantern) 裝載之通用程序 。
在RT下用0.5 mL 10% (V/V)乙醯氯於無水DCM中之溶液處理D系列三苯甲醇燈狀物(8微莫耳/燈狀物)3小時。過濾溶液，且將燈狀物用無水DCM (3×3 mL)洗滌，且未經乾燥而立即使用。
在RT下用0.5 mL Fmoc-胺基酸(0.14 M，70 µmol，8.75當量)及DIPEA (0.5 M，260 μmol，33當量)於DCM中之溶液處理燈狀物2小時。過濾溶液，且將燈狀物用DCM (3×3 min)及DCM (3×3) min洗滌，且在乾燥器中真空乾燥。
實例 2 . 用於 Fmoc 去保護之通用程序
將燈狀物用0.5 mL 20% (V/V)哌啶於DMF中之溶液處理，且振盪30分鐘。去除溶液且使燈狀物經受相同去保護條件。過濾溶液，且將燈狀物用DCM (3×3 min)及DCM (3×3) min洗滌，且在乾燥器中真空乾燥。
實例 3 . 用於醯胺偶合之通用程序
將Fmoc-胺基酸(128 μmol，16當量)溶解於無水DMF(0.6 mL，0.2 M最終濃度)及DIPEA (217 μmol，27當量)中，且依次添加HATU (124 μmol，15.5當量)且將反應物攪拌5分鐘。將燈狀物用活化Fmoc-胺基酸之溶液處理，且振盪2小時。過濾溶液，且將燈狀物用DCM (3×3 min)及DCM (3×3) min洗滌，且在乾燥器中真空乾燥。
實例 4 . 用於還原胺化之通用程序
將醛(40 μmol，5當量)溶解於0.6 mL 1% (V/V) AcOH於DMF中之溶液中，隨後添加NaBH3 CN (32 μmol，4當量)。將燈狀物用溶液處理，且振盪2小時。過濾溶液，且將燈狀物用DCM (3×3 min)及DCM (3×3 min)洗滌，且在乾燥器中真空乾燥。
實例 5 . 用於燈 狀物裂解之 通用程序。
將燈狀物分別置放於96孔盤中且用0.5 mL 20% (V/V) HFIP於DCM中之溶液處理1小時。去除燈狀物且使用N2 流對裂解產物進行濃縮。溶解樣品以便進行UPLC分析及製備型HPLC。
根據A部分之通用程序製備以下化合物。
實例 6 . 乙基 - AF
Figure 02_image211
乙基-AF (4 )藉由用乙醛還原胺化製備。產量：3.2 mg (52 %)分析型UPLC-MS (UPLC 1)：tr = 1.37 min，m/z (ES+)計算值760.52 (M+H)+ ，實驗值760.47。
實例 7 . 丙基 - AF
Figure 02_image213
丙基-AF (5 )藉由用丙醛還原胺化製備。產量：2.4 mg (38 %)分析型UPLC-MS (UPLC 1)：tr = 1.38 min，m / z (ES+)計算值774.53 (M)+ ，實驗值774.54。
實例 8 . 丁基 - AF
Figure 02_image215
丁基-AF藉由用丁醛還原胺化製備。產量：2.9 mg (46 %)分析型UPLC-MS (UPLC 1)：tr = 1.43 min，m / z (ES+)計算值788.55 (M+H)+ ，實驗值788.51。
實例 9 . 戊基 - AF
Figure 02_image217
戊基-AF (7 )藉由用戊醛還原胺化製備。產量：2.2 mg (34 %)分析型UPLC-MS (UPLC 1)：tr = 1.50 min，m / z (ES+)計算值802.56 (M+H)+ ，實驗值802.19。
實例 10 . 己基 - AF
Figure 02_image219
己基-AF (8 )藉由用己醛還原胺化製備。產量：3.0 mg (46 %)分析型UPLC-MS (UPLC 1)：tr = 1.55 min，m / z (ES+)計算值816.58 (M+H)+ ，實驗值816.45。
實例 11 . 庚基 - AF
Figure 02_image221
庚基-AF (9 )藉由用庚醛還原胺化製備。產量：3.8 mg (57 %)分析型UPLC-MS (UPLC 1)：tr = 1.65 min，m / z (ES+)計算值830.60 (M+H)+ ，實驗值830.67。
實例 12 . 辛基 - AF
Figure 02_image223
辛基-AF (10 )藉由用辛醛還原胺化製備。產量：1.2 mg (17 %)分析型UPLC-MS (UPLC 1)：tr = 1.72 min，m / z (ES+)計算值844.61 (M+H)+ ，實驗值844.45。
實例 13 . 壬基 - AF
Figure 02_image225
辛基-AF (11 )藉由用壬醛還原胺化製備。產量：1.5 mg (22 %)分析型UPLC-MS (UPLC 1)：tr = 1.80 min，m / z (ES+)計算值858.63 (M+H)+ ，實驗值858.35。
實例 14 . 癸基 - AF
Figure 02_image227
癸基-AF (12 )藉由用癸醛還原胺化製備。產量：4.0 mg (57 %)分析型UPLC-MS (UPLC 1)：tr = 1.87 min，m / z (ES+)計算值872.64 (M+H)+ ，實驗值872.51。
實例 15 . 十一基 - AF
Figure 02_image229
十一基-AF (13 )藉由用十一醛還原胺化製備。產量：2.7 mg (38 %)分析型UPLC-MS (UPLC 1)：tr = 1.96 min，m / z (ES+)計算值886.66 (M+H)+ ，實驗值886.58。
實例 16 . 十二基 - AF
Figure 02_image231
十二基-AF (14 )藉由用十二醛還原胺化製備。產量：2.4 mg (33 %)分析型UPLC-MS (UPLC 1)：tr = 2.06 min，m / z (ES+)計算值900.67 (M+H)+ ，實驗值900.65。
實例 17 . 十五基 - AF
Figure 02_image233
十五基-AF (15 )藉由用十五醛還原胺化製備。產量：2.1 mg (28 %)分析型UPLC-MS (UPLC 1)：tr = 2.27 min，m / z (ES+)計算值942.72 (M+H)+ ，實驗值942.75。
實例 18 . 4 - 甲基戊基 - AF
Figure 02_image235
4-甲基戊基-AF (19 )藉由用4-甲基戊醛還原胺化製備。產量：3.7 mg (57 %)分析型UPLC-MS (UPLC 1)：tr = 1.55 min，m / z (ES+)計算值816.58 (M+H)+ ，實驗值816.45。
實例 19 . 3 - 甲基丁基 - AF
Figure 02_image237
3-甲基丁基-AF (21 )藉由用3-甲基丁醛還原胺化製備。產量：4.1 mg (64 %)分析型UPLC-MS (UPLC 1)：tr = 1.48 min，m / z (ES+)計算值802.56 (M+H)+ ，實驗值802.48。
實例 20 . 雙 ( 乙基 )- AF
Figure 02_image239
雙(乙基)-AF (22 )藉由用乙醛還原胺化製備。產量：3.5 mg (57 %)分析型UPLC-MS (UPLC 1)：tr = 1.48 min，m / z (ES+)計算值774.53 (M+H)+ ，實驗值774.44。
實例 21 . 雙 ( 丙基 )- AF
Figure 02_image241
雙(丙基)-AF藉由用丙醛還原胺化製備。產量：2.6 mg (41 %)分析型UPLC-MS (UPLC 1)：tr = 1.50 min，m / z (ES+)計算值802.56 (M+H)+ ，實驗值802.80。
實例 22 . 3 , 5 , 5 - 三甲基己基 - AF
Figure 02_image243
3,5,5-三甲基己基-AF (20 )藉由用3,5,5-三甲基己醛還原胺化製備。產量：2.8 mg (41 %)分析型UPLC-MS (UPLC 1)：tr = 1.71 min，m / z (ES+)計算值858.63 (M+H)+ ，實驗值858.64。
實例 23 . N - Boc - 丙基 - AF
Figure 02_image245
N -Boc-丙基-AF (18 )藉由用N-(4-側氧基丙基)特戊醯胺還原胺化製備。產量：2.2 mg (31 %)分析型UPLC-MS (UPLC 1)：tr = 1.47 min，m / z (ES+)計算值889.60 (M+H)+ ，實驗值889.39。
B 部分 . 用於由單甲基奧瑞他汀 F 製備疏水性 AF 化合物之通用程序
方案2.MMAF 之固相還原胺化
Figure 02_image247
實例 24 . 用於還原胺化樹脂上之 MMAF 之通用程序。
如先前所描述製備與FMOC-胺基酸及HATU及在Cl-三苯甲基樹脂上之中間物MMAF偶合之一般肽(WO 2009117531A1)。將醛(1.4 mmol，2當量)溶解於10 mL 1% (V/V) AcOH於DMF中之溶液中，隨後添加NaBH3 CN (1.2 mmol，1.8當量)。將溶液與含PET玻璃料之樹脂(1 g，0.7 mmol/g)一起添加至注射器中，且將混合物攪拌約2小時。將樹脂過濾，用DMF、DCM及***洗滌，且在真空乾燥器中乾燥。
將20% (V/V) HFIP於DCM中之溶液歷時1小時添加至樹脂中且過濾。將樹脂用DCM洗滌，且將合併之有機層在真空中乾燥。溶解樣品以便進行UPLC分析及製備型HPLC。
根據B部分之通用程序製備以下化合物。
實例 25 . ( Boc - N - 甲基 )- 丁基 - AF
Figure 02_image249
(Boc-N -甲基)-丁基-AF (16 )藉由用N -甲基-N -(4-側氧基丁基)特戊醯胺還原胺化製備。產量：17 mg (68 %)分析型UPLC-MS (UPLC 2，柱1)：tr = 1.21 min，m / z (ES+)計算值917.63 (M+H)+ ，實驗值917.67。
實例 26 . ( Boc - N - 甲基 ) - 丁基 - AF
Figure 02_image251
(Boc-N -甲基)-丁基-AF (17 )藉由用N -甲基-N -(4-側氧基丁基)特戊醯胺還原胺化製備。產量：14 mg (56%)分析型UPLC-MS (UPLC 2，柱1)：tr = 1.24 min，m / z (ES+)計算值903.61 (M+H)+ ，實驗值903.65。
實例 27 . ( Boc - N - 甲基 ) - 乙基 - AF
Figure 02_image253
Boc-(N -甲基-乙基)-AF (24 )藉由用N -甲基-N -(4-側氧基乙基)特戊醯胺還原胺化製備。產量：4 mg (32 %)分析型UPLC-MS (UPLC 2，柱1)：tr = 1.28 min，m / z (ES+)計算值889.60 (M+H)+ ，實驗值889.66。
實例 28 . ( Boc - N - 甲基 )- 丙基 - AF
Figure 02_image255
(Boc-N -甲基)-丙基-AF (25 )藉由用N -甲基-N -(4-側氧基丙基)特戊醯胺還原胺化製備。產量：7 mg (55 %)分析型UPLC-MS (UPLC 2，柱1)：tr = 1.23 min，m / z (ES+)計算值903.61 (M+H)+ ，實驗值903.68。
實例 29 . ( Boc - N - 甲基 )- 戊基 - AF
Figure 02_image257
(Boc-N -甲基)-戊基-AF (26 )藉由用N -甲基-N -(4-側氧基戊基)特戊醯胺還原胺化製備。產量：3 mg (25 %)分析型UPLC-MS (UPLC 2，柱1)：tr = 1.29 min，m / z (ES+)計算值931.64 (M+H)+ ，實驗值931.71。
實例 30 . 4-( N - 甲基 特戊醯胺基 )- 丁基 - AF
Figure 02_image259
向4 mL小瓶中裝入化合物17 (25 mg，0.027 mmol)及DCM (0.3 mL)。將TFA (1 mL，20%於DCM中)添加至混合物中且在RT下攪拌反應物1小時。在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於DMSO (3 mL)中且藉由製備型HPLC純化，得到(N-甲基)-丁基-AF)。產量：17 mg (76 %)分析型UPLC-MS (UPLC 2，柱1)：tr = 1.23 min，m / z (ES+)計算值817.58 (M+H)+ ，實驗值817.67。
向4 mL小瓶中裝入特戊醛(2.7 µL，0.025 mmol)、DIPEA (11 µL，0.066 mmol)、HATU (8 mg，0.021 mmol)及DMF (0.3 mL)。在RT下攪拌反應物15分鐘，且將N-甲基-丁基-AF (11 mg，0.016 mmol)添加至反應物中。在RT下攪拌反應物4小時，且在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於DMSO (3 mL)中，且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(27 )。產量：5 mg (33 %)分析型UPLC-MS (UPLC 2，柱1)：tr = 1.23 min，m / z (ES+)計算值901.63 (M+H)+ ，實驗值901.69。
C 部分 . 用於製備疏水性 AF 藥物連接子化合物之通用程序
方案3.具有 - A '- W - 蛋白酶識別位點之藥物連接子化合物的合成
Figure 02_image261
實例 32 . 用於還原 - A '- W - D 藥物連接子化合物中間物之通用程序
如先前所描述製備與FMOC-胺基酸及HATU及在Cl-三苯甲基樹脂上之中間物奧瑞他汀偶合之一般肽(WO 2009117531A1)。
將醛(0.14 mmol，2當量)溶解於10 mL 1% (V/V) AcOH於DMF中之溶液中，隨後添加NaBH3 CN (0.12 mmol，1.8當量)。將溶液與含PET玻璃料之樹脂(0.1 g，0.07 mmol/g)一起添加至注射器中，且將混合物攪拌約2小時。將樹脂過濾，用DMF、DCM及***洗滌，且在真空乾燥器中乾燥。
實例 33 . 用於去除烯丙基保護基之通用程序。
將苯基矽烷(0.7 mmol，10當量)溶解於1.4 mL DCM中，且將溶液與含PET玻璃料之樹脂(0.1 g，0.07 mmol/g)一起添加至注射器中，且將混合物攪拌5分鐘。將Pd(PPh)3 (14 μmol，0.2當量)溶解於0.3 mL DCM中，且添加至樹脂混合物中。將樹脂攪拌2小時，過濾，用DMF、DCM及***洗滌，且在真空乾燥器中乾燥。
實例 34 . 用於順丁烯二醯亞胺偶合及樹脂裂解之通用程序。
將3-(順丁烯二醯亞胺基)丙酸N-羥基丁二醯亞胺酯(0.09 mmol，1.2當量)及DIPEA (0.14 mmol，1.7當量)溶解於1.0 mL DMF中，且將溶液與含PET玻璃料之樹脂(0.1 g，0.07 mmol/g)一起添加至注射器中。將混合物攪拌2小時，過濾，用DMF、DCM及***洗滌，且在真空乾燥器中乾燥。將20% (V/V) HFIP於DCM中之溶液歷時1小時添加至樹脂中且將其過濾。將樹脂用DCM洗滌，且將合併之有機層在真空中乾燥。將樣品溶解於ACN中以便進行UPLC分析，且溶解於DMSO中以便進行製備型HPLC。
根據C部分之通用程序製備以下化合物。
實例 35 . ( Boc - N - 甲基 )- 丁基 - AF - 麩胺酸 - 離胺酸 - 丙醯基順丁烯二醯亞胺
Figure 02_image263
標題化合物(35 )藉由用N -甲基-N -(4-側氧基丁基)特戊醯胺還原胺化製備。產量：27 mg (29 %)分析型UPLC-MS (UPLC 2，柱1)：tr = 1.19 min，m / z (ES+)計算值1325.79 (M+H)+ ，實驗值1325.87。
實例 36 . ( 3 - 甲基丁基 )- AF - 麩胺酸 - 離胺酸 - 丙醯基順丁烯二醯亞胺 。
Figure 02_image265
標題化合物(36 )藉由用3-甲基丁醛還原胺化製備。產量：11 mg (12 %)分析型UPLC-MS (UPLC 1)：tr = 1.69 min，m / z (ES+)計算值1224.74 (M+H)+ ，實驗值1224.55。
實例 37 . ( 3 , 5 , 5 - 三甲基己基 )- AF - 麩胺酸 - 離胺酸 - 丙醯基順丁烯二醯亞胺 。
Figure 02_image267
標題化合物(37 )藉由用3,5,5-三甲基己醛還原胺化製備。產量：33 mg (79 %)分析型UPLC-MS (UPLC 2，柱1)：tr = 1.26 min，m / z (ES+)計算值1266.79 (M+H)+ ，實驗值1266.96。
實例 38 . ( Boc - N - 甲基 ) 丙基 - AF - 麩胺酸 - 離胺酸 - 丙醯基順丁烯二醯亞胺 。
Figure 02_image269
標題化合物(38 )藉由用N -(4-側氧基丙基)特戊醯胺還原胺化製備。產量：1.2 mg (4 %來自0.024 mmol樹脂)分析型UPLC-MS (UPLC 2，柱1)：tr = 1.56 min，m / z (ES+)計算值1297.76 (M+H)+ ，實驗值1297.52。
實例 40 . 4 -[( Boc - N - 甲基 ) 特戊醯胺基 ]- 丁基 - AF - 麩胺酸 - 2 , 3 - 二胺基丙酸 - 丙醯基順丁烯二醯亞胺。
Figure 02_image271
向4 mL小瓶中裝入Boc-N -甲基-丁基-AF (25 mg，0.027 mmol)及DCM (0.3 mL)。將TFA (1 mL，20%於DCM中)添加至混合物中且在RT下攪拌反應物1小時。在真空中移除溶劑。向4 mL小瓶中裝入特戊醛(2.7 µL，0.025 mmol)、DIPEA (11 µL，0.066 mmol)、HATU (8 mg，0.021 mmol)及DMF (0.3 mL)。在RT下攪拌反應物15分鐘，且將N-甲基-丁基-AF (11 mg，0.016 mmol)添加至奧瑞他汀藥物連接子殘餘物中。在RT下攪拌反應物4小時，且在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於DMSO (3 mL)中，且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(40 )。
產量：10 mg (11 %)分析型UPLC-MS (UPLC 2，柱1)：tr = 1.13 min，m / z (ES+)計算值1309.80 (M+H)+ ，實驗值1309.88。
實例 41 . 奧瑞他汀自由態藥物在基因配對MDR- 及MDR+ 癌細胞上之活性。
表2.奧瑞他汀自由態藥物在MDR- HL60及MDR+ HL60/RV急性類骨髓球性白血病細胞株上之試管內IC50 (nM)值。
Figure 108105691-A0304-0002
實例 41 . 奧瑞他汀自由態藥物在其他MDR+ 細胞株上之活性
表3.奧瑞他汀自由態藥物在黑素瘤及結腸癌細胞株上之試管內IC50 (nM)值。
Figure 108105691-A0304-0003
實例 42 . 靶向CD70+ 癌細胞之奧瑞他汀ADC的活性。
在混合Karpas/KarpasBVR (霍奇金淋巴瘤)異種移植物中評估cAC10結合物之功效。使用每抗體平均4個藥物部分之結合物。將混合腫瘤模型用含有Karpas 299 (2.5×106 個細胞/小鼠)及KarpasBVR (5×106 個細胞/小鼠)之混合物皮下植入至SCID小鼠體內。當平均腫瘤尺寸達至至少100 mm3 時，起始治療，以便進行腫瘤功效研究。使用公式(0.5×L×W2 )計算腫瘤體積，其中L及W係兩個雙向量測值中之較長者及較短者。
表4. 4負載奧瑞他汀ADC在腎細胞癌及霍奇金淋巴瘤細胞株上之試管內IC50 (ng/mL)值。
Figure 108105691-A0304-0004
圖1.對於MDR- HL60及MDR+ HL60/RV急性類骨髓球性白血病，奧瑞他汀自由態藥物之試管內IC50 值隨置換奧瑞他汀F之N端甲基之未分支鏈烷基鏈長度增加的變化(n = 1)。
圖2.以0.5及1.5 mg/kg之劑量腹膜內投與之靶向CD70之疏水性奧瑞他汀F ADC針對帶有為MDR+ 之皮下786-O腎癌腫瘤之裸鼠異種移植模型的活體內功效。
圖3.以3 mg/kg之劑量腹膜內投與之靶向CD30之疏水性奧瑞他汀F ADC及具有MMAE及MMAF藥物單元之比較劑ADC針對帶有混合Karpas/KarpasBVR霍奇金(Hodgkin)淋巴瘤腫瘤(MDR- /MDR+ )之裸鼠異種移植模型的活體內功效。
Figure 108105691-A0101-11-0002-1

Claims (90)

  1. 一種化合物，其中該化合物係具有以下結構之式H - AF1 之疏水性奧瑞他汀(auristatin) F化合物：
    Figure 03_image273
    或其鹽，其中 Ar係苯基、噻吩基、1-萘基、2-萘基或苯并[b]噻吩-3-基； R3 係獨立地選自由氫及C1 -C2 烷基組成之群； R1 係C1 -C9 烷基，其視情況經C3 -C6 碳環基取代，以提供總共至多9個碳原子之(碳環基)-伸烷基-，或 R1 係-(C2 -C6 伸烷基)-X-R4 ，其中X係醯胺或胺基甲酸酯官能基且R4 係C1 -C6 烷基；且 R2 係C1 -C2 烷基， 其限制條件為R1 、R2 及R3 之該等(碳環基)(伸)烷基部分中之碳原子總數在3與10之間，且R1 、R2 及R3 各自不為甲基，或 Ar係苯基， R3 係氫； R1 係第一非芳族疏水性部分；及 R2 係第二非芳族疏水性部分， 其中該等第一及第二疏水性部分提供特徵為clogP值在約4.4至約7.2之間的疏水性AF化合物。
  2. 如請求項1之化合物，其中R2 係甲基且R3 係氫。
  3. 如請求項1之化合物，其中R3 係氫且Ar係苯基。
  4. 如請求項1之化合物，其中R2 係甲基；R3 係氫；且Ar係苯基。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R1 係飽和C1 -C9 烷基。
  6. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R1 係不飽和C3 -C9 烷基。
  7. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R1 係總共至多9個碳原子之碳環基-烷基-。
  8. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R1 係視情況分支之C3 -C9 烷基，尤其視情況分支之C4 -C9 烷基。
  9. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R1 係-(C2 -C6 伸烷基)-X-R4 ，其中X係醯胺官能基，且R4 係第三丁基。
  10. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R1 係-(C2 -C6 伸烷基)-X-R4 ，其中X係胺基甲酸酯官能基，且R4 係第三丁基或CH2 C=CH2 。
  11. 如請求項9之化合物，其中R1 具有式-(CH2 )3 - 5 -N(R7 )-C(=O)-t-Bu，其中R7 係氫或-CH3 。
  12. 如請求項10之化合物，其中R1 具有式-(CH2 )3 - 5 -N(R7 )-C(=O)-O-t-Bu，其中R7 係氫或-CH3 。
  13. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R1 係分支之C4 -C9 烷基。
  14. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R1 具有以下結構：
    Figure 03_image275
    Figure 03_image277
    Figure 03_image279
    。
  15. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R1 係 -CH2 CH2 CH(CH3 )CH2 C(CH3 )3 。
  16. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R1 係 -CH2 CH2 CH2 CH2 N(CH3 )-C(=O)-O-t-Bu、-CH2 CH2 CH2 N(CH3 )-C(=O) -O-t-Bu或-CH2 CH2 CH2 NH-C(=O)-O-t-Bu。
  17. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R1 係 -CH2 CH2 CH2 CH2 N(CH3 )-C(=O)-t-Bu。
  18. 如請求項1之化合物，其中該化合物係：
    Figure 03_image281
    Figure 03_image283
    ， 或其鹽。
  19. 如請求項1之化合物，其中該化合物係：
    Figure 03_image285
    Figure 03_image287
    ， 或其鹽。
  20. 一種化合物，其中該化合物係具有以下結構之式H - AF2 之疏水性奧瑞他汀F化合物：
    Figure 03_image289
    或其鹽，其中 Ar係苯基、噻吩基、1-萘基、2-萘基或苯并[b]噻吩-3-基； R3 係獨立地選自由氫及C1 -C2 烷基組成之群； R1 係C1 -C9 烷基，其視情況經C3 -C6 碳環基取代，以提供總共至多9個碳原子之(碳環基)-伸烷基-，或 R1 係-(C2 -C6 伸烷基)-X-R4 ，其中X係醯胺或胺基甲酸酯官能基，且R4 係C1 -C6 烷基；且 R2 係C1 -C2 烷基， 且AA2 係具有以下結構之胺基酸殘基：
    Figure 03_image291
    其中波浪線指示該化合物內共價連接之位點；且其限制條件為R1 及R2 並各自不為甲基，且該化合物之特徵為clogP值在約4.4至約7.2之間。
  21. 如請求項20之化合物，其中該化合物具有以下結構：
    Figure 03_image293
    或其鹽。
  22. 如請求項20或21之化合物，其中Ar係苯基且R3 係氫。
  23. 如請求項20、21或22之化合物，其中-AA2 -具有以下結構：
    Figure 03_image295
    。
  24. 一種化合物，其中該化合物係具有以下結構之式H - AF3 之疏水性奧瑞他汀F化合物：
    Figure 03_image297
    或其鹽，其中 R1 係C1 -C9 烷基，其視情況經C3 -C6 碳環基取代，以提供總共至多9個碳原子之(碳環基)-伸烷基-，或 R1 係-(C2 -C6 伸烷基)-X-R4 ，其中X係醯胺或胺基甲酸酯官能基，且R4 係C1 -C6 烷基； R2 係C1 -C2 烷基； AA2 係具有以下結構之胺基酸殘基：
    Figure 03_image299
    AA4 具有以下中之一者的結構：
    Figure 03_image301
    Figure 03_image303
    或其鹽，其中 其中波浪線指示該化合物內共價連接之位點；且 其限制條件為R1 及R2 不為甲基，且該化合物之特徵為clogP值在約4.4至約7.2之間。
  25. 一種化合物，其中該化合物係具有以下結構之式H - AF4 之疏水性奧瑞他汀F化合物：
    Figure 03_image305
    或其鹽，其中 R1 係C1 -C9 烷基，其視情況經C3 -C6 碳環基取代，以提供總共至多9個碳原子之(碳環基)-伸烷基-，或 R1 係-(C2 -C6 伸烷基)-X-R4 ，其中X係醯胺或胺基甲酸酯官能基，且R4 係C1 -C6 烷基； R2 係C1 -C2 烷基； AA2 係具有以下結構之胺基酸殘基：
    Figure 03_image307
    AA4 具有以下中之一者的結構：
    Figure 03_image309
    Figure 03_image311
    R5 係C2 -C6 烷基或具有式(C2 -C6 伸烷基)-X'-R6 ，其中X'係獨立選擇之醯胺或胺基甲酸酯官能基，且R6 係C1 -C6 烷基， 其限制條件為R1 、R2 、R3 及R5 之該等(碳環基)(伸)烷基部分中碳原子總數在3與10之間。
  26. 如請求項25之化合物，其中R5 係-CH2 CH2 CH3 、 -CH2 CH2 CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 NH(C=O)-O-t-Bu或 -CH2 CH2 NH(C=O)-CH(CH3 )2 。
  27. 如請求項25或26之化合物，其中AA2 係：
    Figure 03_image313
    。
  28. 如請求項25、26或27之化合物，其中AA4 係：
    Figure 03_image315
    。
  29. 如請求項25至28中任一項之化合物，其中R2 係-CH3 且R1 係-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH2 CH3 、CH3 CH(CH3 )CH2 -，或具有以下結構：
    Figure 03_image317
    。
  30. 一種由式1 表示之配位體藥物結合物組合物： L-[LU-D']p (1 ) 或其鹽，其中 L係配位體單元； LU係連接子單元；且 D'表示式-LU-D'之各藥物連接子部分中之1至4個疏水性奧瑞他汀F藥物單元(D)， 其中各疏水性奧瑞他汀F藥物單元係經其C端組分之羧酸官能基結合的如請求項1至29中任一項之疏水性奧瑞他汀F化合物， 其中該配位體單元能夠選擇性結合至靶細胞之靶部分，以隨後釋放該疏水性奧瑞他汀F化合物， 其中該組合物之配位體藥物結合物化合物中之各藥物連接子部分具有式1A 之結構：
    Figure 03_image319
    或其鹽， 其中波浪線指示與L之共價連接； D係疏水性AF藥物單元； Lb 係配位體共價結合部分； A係第一視情況選用之延伸子單元； 下標a係0或1，其分別指示不存在A或存在A； B係視情況選用之分支單元； 下標b係0或1，其分別指示不存在B或存在B； LO 係視情況選用之二級連接子部分； 下標q係在1至4範圍內之整數， 其中該配位體藥物結合物化合物具有式1 之結構，其中下標p由下標p'置換，其中下標p'係在1至24範圍內之整數。
  31. 如請求項30之配位體藥物結合物組合物，其中LO 係存在且具有下式之二級連接子：
    Figure 03_image321
    ， 其中與Y相鄰之波浪線指示LO 與該疏水性奧瑞他汀藥物單元之共價連接的位點，且與A'相鄰之波浪線指示LO 與該藥物連接子部分之其餘部分之共價連接的位點； A'係第二視情況選用之延伸子單元，下標a'係0或1，其分別指示不存在A'或存在A'， W係肽可裂解單元； Y係肽間隔子單元；且 下標y係0或1，其分別指示不存在Y或存在Y。
  32. 如請求項31之配位體藥物結合物組合物，其中其藥物連接子部分中之每一者具有以下結構：
    Figure 03_image323
    或其鹽，尤其醫藥學上可接受之鹽，其中 R2 係甲基；且 R1 係C3 -C9 烷基，其視情況經C3 -C6 碳環基取代，以提供總共至多9個碳原子之(碳環基)-伸烷基-，或 R1 係-(C2 -C6 伸烷基)-X-R4 ，其中X係醯胺或胺基甲酸酯官能基，且R4 係C1 -C6 烷基，其限制條件為R1 之該(碳環基)(伸)烷基部分中碳原子的總數在4與10之間。
  33. 如請求項32之配位體藥物結合物組合物，其中L-Lb -A-具有或包含以下結構中之一者：
    Figure 03_image325
    ， 其中指定(#)氮、碳或硫原子來自該配位體單元；且其中波浪線指示與該結合物結構之其餘部分之共價連接的位點。
  34. 如請求項32之配位體藥物結合物組合物，其中複數個藥物連接子部分中之-Lb -A-具有以下結構：
    Figure 03_image327
    或其鹽，其中 與AO 相鄰之波浪線指示與LO 之共價連接之位點；且另一波浪線指示與配位體單元之硫原子之共價連接的位點； AO 係A之視情況選用之第二子單元； [HE]係視情況選用之促水解單元，其係由A或其第一子單元提供之組分； BU係鹼性單元；Ra2 係視情況經取代之C1 -C12 烷基；且虛曲線指示視情況選用之環化，使得在不存在該環化之情況下，BU係非環狀鹼性單元，其具有一級、二級或三級胺官能基作為該非環狀鹼性單元之鹼性官能基，或在存在該環化之情況下，BU係環化鹼性單元，其中Ra2 及BU與二者所連接之碳原子一起界定視情況經取代之螺C3 -C20 雜環，該視情況經取代之螺C3 -C20 雜環含有二級或三級胺官能基之骨架鹼氮原子作為該環狀鹼性單元之鹼性官能基， 其中該非環狀鹼性單元或環狀鹼性單元之該鹼氮原子視該鹼氮原子之取代度而定視情況由氮保護基適當地保護，或視情況經質子化。
  35. 如請求項34之配位體藥物結合物組合物，其中複數個藥物連接子部分中之-Lb -A-具有以下結構：
    Figure 03_image329
    或其鹽。
  36. 如請求項34或35之配位體藥物結合物組合物，其中AO 係存在且指示為A2 的A之第二子單元，其中A2 係具有式3a 、式4a 或式5a 之結構的含胺的酸殘基：
    Figure 03_image331
    Figure 03_image333
    其中與氮原子相鄰之波浪線指示與A之該第一子單元的[HE]之共價連接的位點，其中[HE]係-C(=O)-，且與羰基碳原子相鄰之波浪線指示與LO 之共價連接的位點，其中兩種連接均透過醯胺官能基； 下標e及f獨立地係0或1；且 G係氫、-OH、-ORPR 、-CO2 H、-CO2 RPR 或視情況經取代之C1 -C6 烷基，其中該視情況選用之取代基在存在時係選自由以下組成之群：-OH、-ORPR 、-CO2 H及-CO2 RPR ；且其中RPR 係適合之保護基，或 G係N(RPR )(RPR )或視情況經取代之C1 -C6 烷基，其中該視情況選用之取代基在存在時係N(RPR )(RPR )，其中RPR 獨立地係保護基或RPR 共同形成適合之保護基，或 G係-N(R45 )(R46 )或視情況經取代之C1 -C6 烷基，其中該視情況選用之取代基在存在時係-N(R45 )(R46 )，其中R45 、R46 中之一者係氫或RPR ，其中RPR 係適合之保護基，且另一者係氫或視情況經取代之C1 -C6 烷基； R38 係氫或視情況經取代之C1 -C6 烷基；且 R39 -R44 係獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C6 -C20 芳基及視情況經取代之C5 -C20 雜芳基，或 R39 、R40 與二者所連接之碳原子一起界定C3 -C6 碳環，且R41 -R44 如本文所定義，或 R43 、R44 與二者所連接之碳原子一起界定C3 -C6 碳環，且R39 -R42 如本文所定義，或 R40 及R41 ，或R40 及R43 ，或R41 及R43 連同二者所連接之碳原子或雜原子及在該等碳原子及/或雜原子之間***的原子一起界定C5 -C6 碳環或 C5 -C6 雜環，且R39 、R44 以及R40 -R43 之其餘部分如本文所定義， 或AO 係α-胺基酸殘基或β-胺基酸殘基，其中其胺基氮原子共價連接至A之其餘部分，且其羧酸羰基碳共價連接至A'，其中兩種連接均係透過醯胺官能基。
  37. 如請求項34或35之配位體藥物結合物組合物，其中AO 係存在且指示為A2 之A之第二子單元，其中A2 係具有-NHCH2 CH2 C(=O)-之結構的β-胺基酸殘基，或具有式-LP (PEG)-，其中LP 係具有三官能性含胺的酸殘基之結構的平行連接物單元，且PEG係PEG單元。
  38. 如請求項37之配位體藥物結合物組合物，其中A2 係具有以下結構之 -LP (PEG)-：
    Figure 03_image335
    其中與氮原子相鄰之波浪線指示與A之該第一子單元之共價連接的位點，且至羰基碳原子或硫原子之波浪線指示與LO 之A'之共價連接的位點。
  39. 如請求項31至39中任一項之配位體藥物結合物組合物，其中A'係具有式3b 、式4b 或式5b 之結構的伸烷基二胺殘基：
    Figure 03_image337
    Figure 03_image339
    其中下標e及f在0至6範圍內； 下標e'及f'在1至6範圍內； 緊接於R38 所連接之胺殘基之氮原子的波浪線指示與存在的第一視情況選用之延伸子單元或與AO 之共價連接的位點，其中AO 係當存在時指示為A2 的A之視情況選用之第二子單元； 與另一胺殘基之氮原子相鄰之波浪線指示與W之共價連接的位點， 其中兩種連接均透過醯胺官能基； G係氫、-OH、-ORPR 、-CO2 H、-CO2 RPR 或視情況經取代之C1 -C6 烷基，其中該視情況選用之取代基在存在時係選自由以下組成之群：-OH、-ORPR 、-CO2 H及-CO2 RPR ；且其中RPR 係適合之保護基，或 G係N(RPR )(RPR )或視情況經取代之C1 -C6 烷基，其中該視情況選用之取代基在存在時係N(RPR )(RPR )，其中RPR 獨立地係保護基或RPR 共同形成適合之保護基，或 G係-N(R45 )(R46 )或視情況經取代之C1 -C6 烷基，其中該視情況選用之取代基在存在時係-N(R45 )(R46 )，其中R45 、R46 中之一者係氫或RPR ，其中RPR 係適合之保護基，且另一者係氫或視情況經取代之C1 -C6 烷基； R38 係氫或視情況經取代之C1 -C6 烷基；且 R39 -R44 係獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C6 -C20 芳基及視情況經取代之C5 -C20 雜芳基，或 R39 、R40 與二者所連接之碳原子一起界定C3 -C6 碳環，且R41 -R44 如本文所定義，或 R43 、R44 與二者所連接之碳原子一起界定C3 -C6 碳環，且R39 -R42 如本文所定義，或 R40 及R41 ，或R40 及R43 ，或R41 及R43 連同二者所連接之碳原子或雜原子及在該等碳原子及/或雜原子之間***的原子一起界定C5 -C6 碳環或 C5 -C6 雜環，且R39 、R44 以及R40 -R43 之其餘部分如本文所定義， 或A'係視情況經取代之二胺殘基，其中一個胺基氮原子共價連接至A之其餘部分，且另一胺基氮原子共價連接至W，其中兩種連接均透過醯胺官能基。
  40. 如請求項39之配位體藥物結合物組合物，其中-A2 -A'-具有以下結構：
    Figure 03_image341
    或其鹽，其中至LP (PEG)之氮原子的波浪線指示與A之其餘部分的連接位點，且至A'之氮原子的波浪線指示與W之連接位點，其中兩種連接均透過醯胺官能基。
  41. 如請求項31至40中任一項之配位體藥物結合物組合物，其中W係包含提供蛋白酶之識別位點之二肽的胺基酸序列，其中該二肽具有以下結構：
    Figure 03_image343
    或其鹽，其中 該二肽N端處之波浪線指示經AF藥物單元之C端組分的羧酸殘基與該AF藥物單元以醯胺鍵形式共價連接之位點，其中該醯胺鍵可由該蛋白酶裂解，以將該藥物單元以自由態藥物形式釋放； 該二肽C端處之波浪線指示與該胺基酸序列之其餘部分或與A，或如當AO 以A2 形式存在時，其子單元之共價連接的位點； R34 係氫，或除脯胺酸外之天然存在之α-胺基酸的側鏈，尤其-CH3 、-C(CH3 )2 、-CH2 COOH、-CH2 CH2 COOH或-CH2 CH2 CH2 CH2 NH2 ；且 R35 係氫、甲基、異丙基、第二丁基、苯甲基、對羥基苯甲基、 -CH2 OH、-CH(OH)CH3 、-CH2 CH2 SCH3 、-CH2 C(=O)NH2 、-CH2 COOH、-CH2 CH2 C(=O)NH2 、-CH2 CH2 COOH、-CH2 CH2 CH2 NHC(=NH)NH2 、-CH2 CH2 CH2 NH2 、-CH2 CH2 CH2 NH-C(=O)CH3 、-CH2 CH2 CH2 NH-C(=O)H、-CH2 CH2 CH2 CH2 NHC(=NH)NH2 、-CH2 CH2 CH2 CH2 NH2 -、-CH2 CH2 CH2 CH2 NH-C(=O)CH3 、-CH2 CH2 CH2 CH2 NH-C(=O)H、-CH2 CH2 CH2 NHC(=O)NH2 、-CH2 CH2 CH2 CH2 NHC(=O)NH2 、-CH2 CH2 CH(OH)CH2 NH2 、2-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、苯基或環己基，或 R35 具有以下中之一者的結構：
    Figure 03_image345
    其中波浪線指示與該二肽主鏈之共價連接的位點。
  42. 如請求項31至40中任一項之配位體藥物結合物組合物，其中W係麩胺酸殘基、天冬胺酸或包含N端麩胺酸或天冬胺酸殘基之肽序列，該N端麩胺酸或天冬胺酸殘基經該麩胺酸或天冬胺酸α-胺基氮原子共價連接至該疏水性AF藥物單元C端組分之羧酸殘基，且經該麩胺酸或天冬胺酸α-羧基共價連接至該肽序列之其餘部分或A'，A'係存在的視情況選用之第二延伸子單元，其中兩種連接均透過醯胺鍵， 其中與該C端組分之該醯胺鍵可由蛋白酶裂解，以將該藥物單元以自由態藥物形式釋放，且 其中A'係C2 -C12 伸烷基二胺，尤其C2 -C6 或C2 -C4 伸烷基二胺，其具有羧酸側鏈，使得其胺之一的氮原子以醯胺鍵形式共價連接至該麩胺酸殘基，且另一胺之氮原子共價連接至A，或如當AO 以A2 形式存在時，其子單元。
  43. 如請求項31至38中任一項之配位體藥物結合物組合物，其中-A'-W-具有以下結構：
    Figure 03_image347
    或其鹽，其中 與麩胺酸α-胺基氮原子相鄰之波浪線指示經該疏水性AF藥物單元之C端組分之羧酸殘基與該疏水性AF藥物單元以醯胺鍵形式共價連接之位點，其中該醯胺鍵可由該蛋白酶裂解，以將該藥物單元以自由態藥物形式釋放； 且鄰近離胺酸ε胺氮原子之波浪線指示與存在的第一視情況選用之延伸子單元(A)或其子單元之共價連接的位點。
  44. 如請求項30之配位體藥物結合物組合物，其中其藥物連接子部分由以下結構表示：
    Figure 03_image349
    或其鹽，其中HE係視情況選用之促水解單元； AO 不存在或係A之第二子單元； A'係第二視情況選用之延伸子單元； 下標a'係0或1，其分別指示不存在A'或存在A'； 下標P係1或2； 下標Q在1至6範圍內； Ra3 係-H、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之-C1 -C4 伸烷基-(C6 -C10 芳基)或-RPEG1 -O-(CH2 CH2 O)1 - 36 -RPEG2 ，其中RPEG1 係C1 -C4 伸烷基，RPEG2 係-H或C1 -C4 伸烷基， 其中鍵結至Ra3 之鹼氮視情況經質子化或呈鹽形式， R34 係-CH3 、-C(CH3 )2 、-CH2 COOH、-CH2 CH2 COOH或-CH2 CH2 CH2 CH2 NH2 ；且 R35 係甲基、異丙基、-CH2 C(=O)NH2 、-CH2 COOH、-CH2 CH2 C(=O)NH2 、-CH2 CH2 COOH、-CH2 CH2 CH2 NHC(=NH)NH2 、-CH2 CH2 CH2 NH2 、-CH2 CH2 CH2 NH-C(=O)CH3 、-CH2 CH2 CH2 NH-C(=O)H、-CH2 CH2 CH2 CH2 NHC(=NH)NH2 、-CH2 CH2 CH2 CH2 NH2 -、-CH2 CH2 CH2 CH2 NH-C(=O)CH3 、-CH2 CH2 CH2 CH2 NH-C(=O)H、-CH2 CH2 CH2 NHC(=O)NH2 、-CH2 CH2 CH2 CH2 NHC(=O)NH2 或-CH2 CH2 CH(OH)CH2 NH2 ； R2 係甲基；且 R1 係C1 -C9 烷基，其視情況經C3 -C6 碳環基取代，以提供總共至多9個碳原子之(碳環基)-伸烷基-，或 R1 係-(C2 -C6 伸烷基)-X-R4 ，其中X係醯胺或胺基甲酸酯官能基且R4 係C1 -C6 烷基， 其限制條件為R1 之該等(碳環基)(伸)烷基部分中碳原子的總數在4與10之間且R1 不為甲基，或 R1 係第一非芳族疏水性部分；且 R2 係第二非芳族疏水性部分， 其中該等第一及第二疏水性部分提供特徵為clogP值在約4.4至約7.2之間的該疏水性AF化合物。
  45. 如請求項30之配位體藥物結合物組合物，其中其藥物連接子部分由以下結構表示：
    Figure 03_image351
    Figure 03_image353
    或其鹽， 其中HE係視情況選用之促水解單元， AO 不存在或係A之第二子單元； A'係第二視情況選用之延伸子單元； 下標a'係0或1，其分別指示不存在A'或存在A'； 下標x係1或2； Ra2 係氫或-CH3 或-CH2 CH3 ； 在每種情況下，Ra3 獨立地係氫、-CH3 或-CH2 CH3 ，或兩個Ra3 與其所連接之氮一起界定吖丁啶基、吡咯啶基或哌啶基雜環基，其中如此界定之鹼性一級、二級或三級胺視情況經質子化為酸加成鹽形式， R34 係-CH3 、-C(CH3 )2 、-CH2 COOH、-CH2 CH2 COOH或-CH2 CH2 CH2 CH2 NH2 ；且 R35 係甲基、異丙基、-CH2 C(=O)NH2 、-CH2 COOH、-CH2 CH2 C(=O)NH2 、-CH2 CH2 COOH、-CH2 CH2 CH2 NHC(=NH)NH2 、-CH2 CH2 CH2 NH2 、-CH2 CH2 CH2 NH-C(=O)CH3 、-CH2 CH2 CH2 NH-C(=O)H、-CH2 CH2 CH2 CH2 NHC(=NH)NH2 、-CH2 CH2 CH2 CH2 NH2 -、-CH2 CH2 CH2 CH2 NH-C(=O)CH3 、-CH2 CH2 CH2 CH2 NH-C(=O)H、-CH2 CH2 CH2 NHC(=O)NH2 、-CH2 CH2 CH2 CH2 NHC(=O)NH2 或-CH2 CH2 CH(OH)CH2 NH2 ； R2 係甲基；且 R1 係C1 -C9 烷基，其視情況經C3 -C6 碳環基取代，以提供總共至多9個碳原子之(碳環基)-伸烷基-，或 R1 係-(C2 -C6 伸烷基)-X-R4 ，其中X係醯胺或胺基甲酸酯官能基且R4 係C1 -C6 烷基， 其限制條件為R1 之該等(碳環基)(伸)烷基部分中碳原子的總數在4與10之間且R1 不為甲基，或 R1 係第一非芳族疏水性部分；且 R2 係第二非芳族疏水性部分， 其中該等第一及第二疏水性部分提供特徵為clogP值在約4.4至約7.2之間的該疏水性AF化合物。
  46. 如請求項30之配位體藥物結合物組合物，其中複數個其藥物連接子部分由以下結構表示：
    Figure 03_image355
    或其鹽，其中 HE係視情況選用之促水解單元； AO 不存在或係A之第二子單元； A'係第二視情況選用之延伸子單元； 下標a'係0或1，其指示不存在A'或存在A'； R34 係-CH3 、-C(CH3 )2 、-CH2 COOH、-CH2 CH2 COOH或-CH2 CH2 CH2 CH2 NH2 ；且 R35 係甲基、異丙基、-CH2 C(=O)NH2 、-CH2 COOH、-CH2 CH2 C(=O)NH2 、-CH2 CH2 COOH、-CH2 CH2 CH2 NHC(=NH)NH2 、-CH2 CH2 CH2 NH2 、-CH2 CH2 CH2 NH-C(=O)CH3 、-CH2 CH2 CH2 NH-C(=O)H、-CH2 CH2 CH2 CH2 NHC(=NH)NH2 、-CH2 CH2 CH2 CH2 NH2 -、-CH2 CH2 CH2 CH2 NH-C(=O)CH3 、-CH2 CH2 CH2 CH2 NH-C(=O)H、-CH2 CH2 CH2 NHC(=O)NH2 、-CH2 CH2 CH2 CH2 NHC(=O)NH2 或-CH2 CH2 CH(OH)CH2 NH2 ； R2 係甲基；且 R1 係C1 -C9 烷基，其視情況經C3 -C6 碳環基取代，以提供總共至多9個碳原子之(碳環基)-伸烷基-，或 R1 係-(C2 -C6 伸烷基)-X-R4 ，其中X係醯胺或胺基甲酸酯官能基且R4 係C1 -C6 烷基， 其限制條件為R1 之該等(碳環基)(伸)烷基部分中碳原子的總數在4與10之間且R1 不為甲基，或 R1 係第一非芳族疏水性部分；且 R2 係第二非芳族疏水性部分， 其中該等第一及第二疏水性部分提供特徵為clogP值在約4.4至約7.2之間的該疏水性AF化合物。
  47. 如請求項44之配位體藥物結合物組合物，其中複數個其藥物連接子部分由以下結構表示：
    Figure 03_image357
    或其鹽，其中 Ra3 係氫、-CH3 或-CH2 CH3 ，其中如此界定之二級或三級胺視情況經質子化為酸加成鹽形式； AO 不存在或係具有α-胺基酸或β-胺基酸殘基之結構的A之第二子單元； A'係具有視情況經取代之C2 -C6 伸烷基二胺殘基結構之存在的第二視情況選用之延伸子單元，其中一個胺基氮原子共價連接至AO ，且另一胺基氮原子共價連接至含R34 的胺基酸殘基，其中兩種連接均透過醯胺官能基； R34 係-CH2 CO2 H或-CH2 CH2 CO2 H； R2 係甲基；且 R1 係C1 -C9 烷基，其視情況經C3 -C6 碳環基取代，以提供總共至多9個碳原子之(碳環基)-伸烷基-，或 R1 係-(C2 -C6 伸烷基)-X-R4 ，其中X係醯胺或胺基甲酸酯官能基且R4 係C1 -C6 烷基， 其限制條件為R1 之該等(碳環基)(伸)烷基部分中碳原子的總數在4與10之間且R1 不為甲基，或 R1 係第一非芳族疏水性部分；且 R2 係第二非芳族疏水性部分， 其中該等第一及第二疏水性部分提供特徵為clogP值在約4.4至約7.2之間的該疏水性AF化合物。
  48. 如請求項45之配位體藥物結合物組合物，其中複數個其藥物連接子部分由以下結構表示：
    Figure 03_image359
    或其鹽，其中 Ra3 係氫、-CH3 或-CH2 CH3 ，其中如此界定之一級或二級胺視情況經質子化為酸加成鹽形式； AO 不存在或係具有α-胺基酸或β-胺基酸殘基之結構的A之第二子單元； A'係具有視情況經取代之C2 -C6 伸烷基二胺殘基結構之存在的第二視情況選用之延伸子單元，其中一個胺基氮原子共價連接至AO ，且另一胺基氮原子共價連接至含R34 的胺基酸殘基，其中兩種連接均透過醯胺官能基； R34 係-CH2 CO2 H或-CH2 CH2 CO2 H； R2 係甲基；且 R1 係C1 -C9 烷基，其視情況經C3 -C6 碳環基取代，以提供總共至多9個碳原子之(碳環基)-伸烷基-，或 R1 係-(C2 -C6 伸烷基)-X-R4 ，其中X係醯胺或胺基甲酸酯官能基且R4 係C1 -C6 烷基， 其限制條件為R1 之該等(碳環基)(伸)烷基部分中碳原子的總數在4與10之間且R1 不為甲基，或 R1 係第一非芳族疏水性部分；且 R2 係第二非芳族疏水性部分， 其中該等第一及第二疏水性部分提供特徵為clogP值在約4.4至約7.2之間的該疏水性AF化合物。
  49. 如請求項46之配位體藥物結合物組合物，其中複數個其藥物連接子部分由以下結構表示：
    Figure 03_image361
    或其鹽，其中 AO 不存在或係具有α-胺基酸或β-胺基酸殘基之結構的A之第二子單元； A'係具有視情況經取代之C2 -C6 伸烷基二胺殘基結構之存在的第二視情況選用之延伸子單元，其中一個胺基氮原子共價連接至AO ，且另一胺基氮原子共價連接至含R34 的胺基酸殘基，其中兩種連接均透過醯胺官能基； R34 係-CH2 CO2 H或-CH2 CH2 CO2 H； R2 係甲基；且 R1 係C1 -C9 烷基，其視情況經C3 -C6 碳環基取代，以提供總共至多9個碳原子之(碳環基)-伸烷基-，或 R1 係-(C2 -C6 伸烷基)-X-R4 ，其中X係醯胺或胺基甲酸酯官能基且R4 係C1 -C6 烷基， 其限制條件為R1 之該等(碳環基)(伸)烷基部分中碳原子的總數在4與10之間且R1 不為甲基，或 R1 係第一非芳族疏水性部分；且 R2 係第二非芳族疏水性部分， 其中該等第一及第二疏水性部分提供特徵為clogP值在約4.4至約7.2之間的該疏水性AF化合物。
  50. 如請求項47之配位體藥物結合物組合物，其中複數個其藥物連接子部分由以下結構表示：
    Figure 03_image363
    或其鹽。
  51. 如請求項48之配位體藥物結合物組合物，其中複數個其藥物連接子部分由以下結構表示：
    Figure 03_image365
    或其鹽。
  52. 如請求項49之配位體藥物結合物組合物，其中複數個其藥物連接子部分由以下結構表示：
    Figure 03_image367
    或其鹽。
  53. 如請求項45至52中任一項之配位體藥物結合物組合物，其中R1 係-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 、CH2 CH2 CH2 C(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH2 N(CH3 )-C(=O)-O-t-Bu、-CH2 CH2 CH2 CH2 N(CH3 )-C(=O)-t-Bu、-CH2 CH2 CH2 N(CH3 )-C(=O)-O-t-Bu、-CH2 CH2 CH2 NH-C(=O)-O-t-Bu，或具有以下結構：
    Figure 03_image369
    。
  54. 如請求項30之配位體藥物結合物組合物，其中複數個其藥物連接子部分具有以下結構：
    Figure 03_image371
    Figure 03_image373
    或其鹽。
  55. 如請求項30至54中任一項之配位體藥物結合物組合物，其中L係完整抗體或其抗原結合片段之抗體配位體單元。
  56. 如請求項55之配位體藥物結合物組合物，其中該抗體配位體單元具有完整嵌合、人類化或人類抗體。
  57. 如請求項30至56中任一項之配位體藥物結合物組合物，其中下標p在約2至約12，或約2至約10，或約2至約8範圍內。
  58. 如請求項57之配位體藥物結合物組合物，其中下標p係約2、約4或約8。
  59. 如請求項55至58中任一項之配位體藥物結合物組合物，其中該抗體或其片段能夠選擇性結合至癌細胞抗原。
  60. 一種醫藥學上可接受之調配物，其中該調配物包含有效量之如請求項30至59中任一項之配位體藥物結合物組合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
  61. 如請求項60之醫藥學上可接受之調配物，其中該調配物係適於凍乾或向有需要之個體投與的液體。
  62. 如請求項61之醫藥學上可接受之調配物，其中該調配物係凍乾該液體調配物產生之固體，其中該固體調配物之該至少一種賦形劑係凍乾保護劑。
  63. 一種式IA 之藥物連接子化合物：
    Figure 03_image375
    其中Lb '係配位體共價結合部分前驅物 Lb 係配位體共價結合部分； A係第一視情況選用之延伸子單元； 下標a係0或1，其分別指示不存在A或存在A； B係視情況選用之分支單元； 下標b係0或1，其分別指示不存在B或存在B； LO 係視情況選用之二級連接子部分； 下標q係在1至4範圍內之整數， D係具有經其C端組分之羧酸官能基結合的如請求項1至29中任一項之結構的疏水性AF藥物單元。
  64. 如請求項63之藥物連接子化合物，其中LO 係存在且具有下式之二級連接子：
    Figure 03_image377
    ， 其中與Y相鄰之波浪線指示LO 與該疏水性奧瑞他汀藥物單元之共價連接的位點，且與A'相鄰之波浪線指示LO 與該藥物連接子部分之其餘部分之共價連接的位點； A'係第二視情況選用之延伸子單元，下標a'係0或1，其分別指示不存在A'或存在A'， W係肽可裂解單元； Y係肽間隔子單元；且 下標y係0或1，其分別指示不存在Y或存在Y。
  65. 如請求項64之藥物連接子化合物，其中該化合物具有以下結構：
    Figure 03_image379
    或其鹽，尤其醫藥學上可接受之鹽，其中 R2 係甲基；且 R1 係C3 -C9 烷基，其視情況經C3 -C6 碳環基取代，以提供總共至多9個碳原子之(碳環基)-伸烷基-，或 R1 係-(C2 -C6 伸烷基)-X-R4 ，其中X係醯胺或胺基甲酸酯官能基且R4 係C1 -C6 烷基，其限制條件為R1 之該(碳環基)(伸)烷基部分中碳原子的總數在4與10之間。
  66. 如請求項65之藥物連接子化合物，其中Lb '-A-具有或包含以下結構中之一者：
    Figure 03_image381
    Figure 03_image383
    Figure 03_image385
    或其鹽，其中 LG1 係適於由靶向劑親核試劑親核置換之脫離基； LG2 係適於使醯胺鍵形成為靶向劑之脫離基，或-OH，以提供適於使醯胺鍵形成為靶向劑之可活化羧酸；且 波浪線指示與該藥物連接子化合物結構之其餘部分之共價連接的位點。
  67. 如請求項65之藥物連接子化合物，其中Lb '-A-具有以下結構：
    Figure 03_image387
    或其鹽，其中 與AO 相鄰之波浪線指示與LO 之共價連接之位點；且另一波浪線指示與配位體單元之硫原子之共價連接的位點； AO 係A之視情況選用之第二子單元； [HE]係視情況選用之促水解單元，其係由A或其第一子單元提供之組分； BU係鹼性單元；Ra2 係視情況經取代之C1 -C12 烷基；且虛曲線指示視情況選用之環化，使得在不存在該環化之情況下，BU係非環狀鹼性單元，其具有一級、二級或三級胺官能基作為該非環狀鹼性單元之鹼性官能基，或在存在該環化之情況下，BU係環化鹼性單元，其中Ra2 及BU與二者所連接之碳原子一起界定視情況經取代之螺C3 -C20 雜環，該視情況經取代之螺C3 -C20 雜環含有二級或三級胺官能基之骨架鹼氮原子作為該環狀鹼性單元之鹼性官能基， 其中該非環狀鹼性單元或環狀鹼性單元之該鹼氮原子視該鹼氮原子之取代度而定視情況由氮保護基適當地保護，或視情況經質子化為酸加成鹽。
  68. 如請求項67之藥物連接子化合物，其中Lb '-A-具有以下結構：
    Figure 03_image389
    或其鹽，尤其呈酸加成鹽形式，或其中Lb '-A-具有以下結構：
    Figure 03_image391
    。
  69. 如請求項67或68之藥物連接子化合物，其中AO 係存在且其指示為A2 的A之第二子單元，其中A2 係具有式3a 、式4a 或式5a 之結構的含胺的酸殘基：
    Figure 03_image393
    Figure 03_image395
    其中與氮原子相鄰之波浪線指示與A之該第一子單元的[HE]之共價連接的位點，其中[HE]係-C(=O)-，且與羰基碳原子相鄰之波浪線指示與LO 之共價連接的位點，其中兩種連接均透過醯胺官能基； 下標e及f獨立地係0或1；且 G係氫、-OH、-ORPR 、-CO2 H、-CO2 RPR 或視情況經取代之C1 -C6 烷基，其中該視情況選用之取代基在存在時係選自由以下組成之群：-OH、-ORPR 、-CO2 H及-CO2 RPR ；且其中RPR 係適合之保護基，或 G係N(RPR )(RPR )或視情況經取代之C1 -C6 烷基，其中該視情況選用之取代基在存在時係N(RPR )(RPR )，其中RPR 獨立地係保護基或RPR 共同形成適合之保護基，或 G係-N(R45 )(R46 )或視情況經取代之C1 -C6 烷基，其中該視情況選用之取代基在存在時係-N(R45 )(R46 )，其中R45 、R46 中之一者係氫或RPR ，其中RPR 係適合之保護基，且另一者係氫或視情況經取代之C1 -C6 烷基； R38 係氫或視情況經取代之C1 -C6 烷基；且 R39 -R44 係獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C6 -C20 芳基及視情況經取代之C5 -C20 雜芳基，或 R39 、R40 與二者所連接之碳原子一起界定C3 -C6 碳環，且R41 -R44 如本文所定義，或 R43 、R44 與二者所連接之碳原子一起界定C3 -C6 碳環，且R39 -R42 如本文所定義，或 R40 及R41 ，或R40 及R43 ，或R41 及R43 連同二者所連接之碳原子或雜原子及在該等碳原子及/或雜原子之間***的原子一起界定C5 -C6 碳環或 C5 -C6 雜環，且R39 、R44 以及R40 -R43 之其餘部分如本文所定義， 或AO 係α-胺基酸殘基或β-胺基酸殘基，其中其胺基氮原子共價連接至A之其餘部分，且其羧酸羰基碳共價連接至A'，其中兩種連接均透過醯胺官能基。
  70. 如請求項67或68之藥物連接子化合物，其中AO 係存在且指示為A2 的A之第二子單元，其中A2 係具有-NHCH2 CH2 C(=O)-之結構的β-胺基酸殘基，或具有式-LP (PEG)-，其中LP 係具有三官能性含胺的酸殘基之結構的平行連接物單元，且PEG係PEG單元。
  71. 如請求項70之藥物連接子化合物，其中A2 係具有以下結構之 -LP (PEG)-：
    Figure 03_image397
    其中與氮原子相鄰之波浪線指示與A之該第一子單元之共價連接的位點，且至羰基碳原子或硫原子之波浪線指示與LO 之A'之共價連接的位點。
  72. 如請求項64至71中任一項之藥物連接子化合物，其中A'係具有式3b 、式4b 或式5b 之結構的伸烷基二胺殘基：
    Figure 03_image399
    Figure 03_image401
    其中下標e及f在0至6範圍內； 下標e'及f'在1至6範圍內； 緊接於R38 所連接之胺殘基之氮原子的波浪線指示與存在的第一視情況選用之延伸子單元或與AO 之共價連接的位點，其中AO 係當存在時指示為A2 的A之視情況選用之第二子單元； 與另一胺殘基之氮原子相鄰之波浪線指示與W之共價連接的位點， 其中兩種連接均透過醯胺官能基； G係氫、-OH、-ORPR 、-CO2 H、-CO2 RPR 或視情況經取代之C1 -C6 烷基，其中該視情況選用之取代基在存在時係選自由以下組成之群：-OH、-ORPR 、-CO2 H及-CO2 RPR ；且其中RPR 係適合之保護基，或 G係N(RPR )(RPR )或視情況經取代之C1 -C6 烷基，其中該視情況選用之取代基在存在時係N(RPR )(RPR )，其中RPR 獨立地係保護基或RPR 共同形成適合之保護基，或 G係-N(R45 )(R46 )或視情況經取代之C1 -C6 烷基，其中該視情況選用之取代基在存在時係-N(R45 )(R46 )，其中R45 、R46 中之一者係氫或RPR ，其中RPR 係適合之保護基，且另一者係氫或視情況經取代之C1 -C6 烷基； R38 係氫或視情況經取代之C1 -C6 烷基；且 R39 -R44 係獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之C6 -C20 芳基及視情況經取代之C5 -C20 雜芳基，或 R39 、R40 與二者所連接之碳原子一起界定C3 -C6 碳環，且R41 -R44 如本文所定義，或 R43 、R44 與二者所連接之碳原子一起界定C3 -C6 碳環，且R39 -R42 如本文所定義，或 R40 及R41 ，或R40 及R43 ，或R41 及R43 連同二者所連接之碳原子或雜原子及在該等碳原子及/或雜原子之間***的原子一起界定C5 -C6 碳環或 C5 -C6 雜環，且R39 、R44 以及R40 -R43 之其餘部分如本文所定義， 或A'係視情況經取代之二胺殘基，其中一個胺基氮原子共價連接至A之其餘部分，且另一胺基氮原子共價連接至W，其中兩種連接均透過醯胺官能基。
  73. 如請求項71之藥物連接子化合物，其中-A2 -A'-具有以下結構：
    Figure 03_image403
    或其鹽，其中至LP (PEG)之氮原子的波浪線指示與A之其餘部分的連接位點，且至A'之氮原子的波浪線指示與W之連接位點，其中兩種連接均透過醯胺官能基。
  74. 如請求項64至73中任一項之藥物連接子化合物，其中W係包含提供蛋白酶之識別位點之二肽的胺基酸序列，其中該二肽具有以下結構：
    Figure 03_image405
    或其鹽，其中 該二肽N端處之波浪線指示經AF藥物單元之C端組分的羧酸殘基與該AF藥物單元以醯胺鍵形式共價連接之位點，其中該醯胺鍵可由該蛋白酶裂解，以將該藥物單元以自由態藥物形式釋放； 該二肽C端處之波浪線指示與該胺基酸序列之其餘部分或與A，或如當AO 以A2 形式存在時，其子單元之共價連接的位點； R34 係氫，或除脯胺酸外之天然存在之α-胺基酸的側鏈，尤其-CH3 、-C(CH3 )2 、-CH2 COOH、-CH2 CH2 COOH或-CH2 CH2 CH2 CH2 NH2 -；且 R35 係氫、甲基、異丙基、第二丁基、苯甲基、對羥基苯甲基、 -CH2 OH、-CH(OH)CH3 、-CH2 CH2 SCH3 、-CH2 C(=O)NH2 、-CH2 COOH、-CH2 CH2 C(=O)NH2 、-CH2 CH2 COOH、-CH2 CH2 CH2 NHC(=NH)NH2 、-CH2 CH2 CH2 NH2 、-CH2 CH2 CH2 NH-C(=O)CH3 、-CH2 CH2 CH2 NH-C(=O)H、-CH2 CH2 CH2 CH2 NHC(=NH)NH2 、-CH2 CH2 CH2 CH2 NH2 -、-CH2 CH2 CH2 CH2 NH-C(=O)CH3 、-CH2 CH2 CH2 CH2 NH-C(=O)H、-CH2 CH2 CH2 NHC(=O)NH2 、-CH2 CH2 CH2 CH2 NHC(=O)NH2 、-CH2 CH2 CH(OH)CH2 NH2 、2-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、苯基或環己基，或 R35 具有以下中之一者的結構：
    Figure 03_image407
    其中波浪線指示與該二肽主鏈之共價連接的位點。
  75. 如請求項64至73中任一項之藥物連接子化合物，其中W係麩胺酸殘基、天冬胺酸或包含N端麩胺酸或天冬胺酸殘基之肽序列，該N端麩胺酸或天冬胺酸殘基經該麩胺酸或天冬胺酸α-胺基氮原子共價連接至該疏水性AF藥物單元C端組分之羧酸殘基，且經該麩胺酸或天冬胺酸α-羧基共價連接至該肽序列之其餘部分或A'，A'係存在的視情況選用之第二延伸子單元，其中兩種連接均透過醯胺鍵， 其中與該C端組分之該醯胺鍵可由蛋白酶裂解，以將該藥物單元以自由態藥物形式釋放，且 其中A'係具有羧酸側鏈之二胺，使得其胺之一的氮原子以醯胺鍵形式共價連接至該麩胺酸殘基，且 另一胺之氮原子共價連接至A，或如當AO 以A2 形式存在時，其子單元。
  76. 如請求項64至70中任一項之藥物連接子化合物，其中-A'-W-具有以下結構：
    Figure 03_image409
    或其鹽，其中 與麩胺酸α-胺基氮原子相鄰之波浪線指示經該疏水性AF藥物單元之C端組分之羧酸殘基與該疏水性AF藥物單元以醯胺鍵形式共價連接之位點，其中該醯胺鍵可由該蛋白酶裂解，以將該藥物單元以自由態藥物形式釋放； 且鄰近離胺酸ε胺氮原子之波浪線指示與存在的第一視情況選用之延伸子單元(A)或其子單元之共價連接的位點。
  77. 如請求項63之藥物連接子化合物，其中該化合物具有以下結構：
    Figure 03_image411
    或其鹽，其中HE係視情況選用之促水解單元； AO 不存在或係A之第二子單元； A'係第二視情況選用之延伸子單元； 下標a'係0或1，其分別指示不存在A'或存在A'； 下標P係1或2； 下標Q在1至6範圍內； Ra3 係-H、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之-C1 -C4 伸烷基-(C6 -C10 芳基)或-RPEG1 -O-(CH2 CH2 O)1 - 36 -RPEG2 ，其中RPEG1 係C1 -C4 伸烷基，RPEG2 係-H或C1 -C4 伸烷基， 其中鍵結至Ra3 之鹼氮視情況經質子化為酸加成鹽，或視情況由酸不穩定保護基保護， R34 係-CH3 、-C(CH3 )2 、-CH2 COOH、-CH2 CH2 COOH或-CH2 CH2 CH2 CH2 NH2 ；且 R35 係甲基、異丙基、-CH2 C(=O)NH2 、-CH2 COOH、-CH2 CH2 C(=O)NH2 、-CH2 CH2 COOH、-CH2 CH2 CH2 NHC(=NH)NH2 、-CH2 CH2 CH2 NH2 、-CH2 CH2 CH2 NH-C(=O)CH3 、-CH2 CH2 CH2 NH-C(=O)H、-CH2 CH2 CH2 CH2 NHC(=NH)NH2 、-CH2 CH2 CH2 CH2 NH2 -、-CH2 CH2 CH2 CH2 NH-C(=O)CH3 、-CH2 CH2 CH2 CH2 NH-C(=O)H、-CH2 CH2 CH2 NHC(=O)NH2 、-CH2 CH2 CH2 CH2 NHC(=O)NH2 或-CH2 CH2 CH(OH)CH2 NH2 ； R2 係甲基；且 R1 係C1 -C9 烷基，其視情況經C3 -C6 碳環基取代，以提供總共至多9個碳原子之(碳環基)-伸烷基-，或 R1 係-(C2 -C6 伸烷基)-X-R4 ，其中X係醯胺或胺基甲酸酯官能基且R4 係C1 -C6 烷基， 其限制條件為R1 之該等(碳環基)(伸)烷基部分中碳原子的總數在4與10之間且R1 不為甲基，或 R1 係第一非芳族疏水性部分；且 R2 係第二非芳族疏水性部分， 其中該等第一及第二疏水性部分提供特徵為clogP值在約4.4至約7.2之間的該疏水性AF化合物。
  78. 如請求項63之藥物連接子化合物，其中該化合物具有以下結構：
    Figure 03_image413
    或其鹽， 其中HE係視情況選用之促水解單元， AO 不存在或係A之第二子單元； A'係第二視情況選用之延伸子單元； 下標a'係0或1，其分別指示不存在A'或存在A'； 下標x係1或2； Ra2 係氫或-CH3 或-CH2 CH3 ； 在每種情況下，Ra3 獨立地係氫、-CH3 或-CH2 CH3 ，或兩個Ra3 與其所連接之氮一起界定吖丁啶基、吡咯啶基或哌啶基雜環基，其中如此界定之鹼性一級、二級或三級胺視情況經質子化為酸加成鹽形式，或其中鹼性一級或二級胺視情況由酸不穩定保護基保護； R34 係-CH3 、-C(CH3 )2 、-CH2 COOH、-CH2 CH2 COOH或-CH2 CH2 CH2 CH2 NH2 ；且 R35 係甲基、異丙基、-CH2 C(=O)NH2 、-CH2 COOH、-CH2 CH2 C(=O)NH2 、-CH2 CH2 COOH、-CH2 CH2 CH2 NHC(=NH)NH2 、-CH2 CH2 CH2 NH2 、-CH2 CH2 CH2 NH-C(=O)CH3 、-CH2 CH2 CH2 NH-C(=O)H、-CH2 CH2 CH2 CH2 NHC(=NH)NH2 、-CH2 CH2 CH2 CH2 NH2 -、-CH2 CH2 CH2 CH2 NH-C(=O)CH3 、-CH2 CH2 CH2 CH2 NH-C(=O)H、-CH2 CH2 CH2 NHC(=O)NH2 、-CH2 CH2 CH2 CH2 NHC(=O)NH2 或-CH2 CH2 CH(OH)CH2 NH2 ； R2 係甲基；且 R1 係C1 -C9 烷基，其視情況經C3 -C6 碳環基取代，以提供總共至多9個碳原子之(碳環基)-伸烷基-，或 R1 係-(C2 -C6 伸烷基)-X-R4 ，其中X係醯胺或胺基甲酸酯官能基且R4 係C1 -C6 烷基， 其限制條件為R1 之該等(碳環基)(伸)烷基部分中碳原子的總數在4與10之間且R1 不為甲基，或 R1 係第一非芳族疏水性部分；且 R2 係第二非芳族疏水性部分， 其中該等第一及第二疏水性部分提供特徵為clogP值在約4.4至約7.2之間的該疏水性AF化合物。
  79. 如請求項63之藥物連接子化合物，其中該化合物具有以下結構：
    Figure 03_image415
    或其鹽，其中 HE係視情況選用之促水解單元； AO 不存在或係A之第二子單元； A'係第二視情況選用之延伸子單元； 下標a'係0或1，其指示不存在A'或存在A'； R34 係-CH3 、-C(CH3 )2 、-CH2 COOH、-CH2 CH2 COOH，或-CH2 CH2 CH2 CH2 NH2 ；且 R35 係甲基、異丙基、-CH2 C(=O)NH2 、-CH2 COOH、-CH2 CH2 C(=O)NH2 、-CH2 CH2 COOH、-CH2 CH2 CH2 NHC(=NH)NH2 、-CH2 CH2 CH2 NH2 、-CH2 CH2 CH2 NH-C(=O)CH3 、-CH2 CH2 CH2 NH-C(=O)H、-CH2 CH2 CH2 CH2 NHC(=NH)NH2 、-CH2 CH2 CH2 CH2 NH2 -、-CH2 CH2 CH2 CH2 NH-C(=O)CH3 、-CH2 CH2 CH2 CH2 NH-C(=O)H、-CH2 CH2 CH2 NHC(=O)NH2 、-CH2 CH2 CH2 CH2 NHC(=O)NH2 或-CH2 CH2 CH(OH)CH2 NH2 ； R2 係甲基；且 R1 係C1 -C9 烷基，其視情況經C3 -C6 碳環基取代，以提供總共至多9個碳原子之(碳環基)-伸烷基-，或 R1 係-(C2 -C6 伸烷基)-X-R4 ，其中X係醯胺或胺基甲酸酯官能基且R4 係C1 -C6 烷基， 其限制條件為R1 之該等(碳環基)(伸)烷基部分中碳原子的總數在4與10之間且R1 不為甲基，或 R1 係第一非芳族疏水性部分；且 R2 係第二非芳族疏水性部分， 其中該等第一及第二疏水性部分提供特徵為clogP值在約4.4至約7.2之間的該疏水性AF化合物。
  80. 如請求項77之藥物連接子化合物，其中該化合物具有以下結構：
    Figure 03_image417
    或其鹽，其中 Ra3 係氫、-CH3 或-CH2 CH3 ，其中如此界定之二級或三級胺視情況經質子化為酸加成鹽形式，或其中如此界定之二級胺視情況由酸不穩定保護基保護； AO 不存在或係具有α-胺基酸或β-胺基酸殘基之結構的A之第二子單元； A'係具有視情況經取代之C2 -C6 伸烷基二胺殘基結構之存在的第二視情況選用之延伸子單元，其中一個胺基氮原子共價連接至AO ，且另一胺基氮原子共價連接至含R34 的胺基酸殘基，其中兩種連接均透過醯胺官能基； R34 係-CH2 CO2 H或-CH2 CH2 CO2 H； R2 係甲基；且 R1 係C1 -C9 烷基，其視情況經C3 -C6 碳環基取代，以提供總共至多9個碳原子之(碳環基)-伸烷基-，或 R1 係-(C2 -C6 伸烷基)-X-R4 ，其中X係醯胺或胺基甲酸酯官能基且R4 係C1 -C6 烷基， 其限制條件為R1 之該等(碳環基)(伸)烷基部分中碳原子的總數在4與10之間且R1 不為甲基，或 R1 係第一非芳族疏水性部分；且 R2 係第二非芳族疏水性部分， 其中該等第一及第二疏水性部分提供特徵為clogP值在約4.4至約7.2之間的該疏水性AF化合物。
  81. 如請求項78之藥物連接子化合物，其中該化合物具有以下結構：
    Figure 03_image419
    Figure 03_image421
    或其鹽，其中 Ra3 係氫、-CH3 或-CH2 CH3 ，其中如此界定之一級或二級胺視情況經質子化為酸加成鹽形式，或視情況由酸不穩定保護基保護； AO 不存在或係具有α-胺基酸或β-胺基酸殘基之結構的A之第二子單元； A'係具有視情況經取代之C2 -C6 伸烷基二胺殘基結構之存在的第二視情況選用之延伸子單元，其中一個胺基氮原子共價連接至AO ，且另一胺基氮原子共價連接至含R34 的胺基酸殘基，其中兩種連接均透過醯胺官能基； R34 係-CH2 CO2 H或-CH2 CH2 CO2 H； R2 係甲基；且 R1 係C1 -C9 烷基，其視情況經C3 -C6 碳環基取代，以提供總共至多9個碳原子之(碳環基)-伸烷基-，或 R1 係-(C2 -C6 伸烷基)-X-R4 ，其中X係醯胺或胺基甲酸酯官能基且R4 係C1 -C6 烷基， 其限制條件為R1 之該等(碳環基)(伸)烷基部分中碳原子的總數在4與10之間且R1 不為甲基，或 R1 係第一非芳族疏水性部分；且 R2 係第二非芳族疏水性部分， 其中該等第一及第二疏水性部分提供特徵為clogP值在約4.4至約7.2之間的該疏水性AF化合物。
  82. 如請求項79之藥物連接子化合物，其中該化合物具有以下結構：
    Figure 03_image423
    或其鹽，其中 AO 不存在或係具有α-胺基酸或β-胺基酸殘基之結構的A之第二子單元； A'係具有視情況經取代之C2 -C6 伸烷基二胺殘基結構之存在的第二視情況選用之延伸子單元，其中一個胺基氮原子共價連接至AO ，且另一胺基氮原子共價連接至含R34 的胺基酸殘基，其中兩種連接均透過醯胺官能基； R34 係-CH2 CO2 H或-CH2 CH2 CO2 H； R2 係甲基；且 R1 係C1 -C9 烷基，其視情況經C3 -C6 碳環基取代，以提供總共至多9個碳原子之(碳環基)-伸烷基-，或 R1 係-(C2 -C6 伸烷基)-X-R4 ，其中X係醯胺或胺基甲酸酯官能基且R4 係C1 -C6 烷基， 其限制條件為R1 之該等(碳環基)(伸)烷基部分中碳原子的總數在4與10之間且R1 不為甲基，或 R1 係第一非芳族疏水性部分；且 R2 係第二非芳族疏水性部分， 其中該等第一及第二疏水性部分提供特徵為clogP值在約4.4至約7.2之間的該疏水性AF化合物。
  83. 如請求項80之藥物連接子化合物，其中該化合物具有以下結構：
    Figure 03_image425
    Figure 03_image427
    或其鹽。
  84. 如請求項81之藥物連接子化合物，其中該化合物具有以下結構：
    Figure 03_image429
    或其鹽。
  85. 如請求項82之藥物連接子化合物，其中該化合物具有以下結構：
    Figure 03_image431
    。
  86. 如請求項63至85中任一項之藥物連接子化合物，其中R1 係-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 、CH2 CH2 CH2 C(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH2 N(CH3 )-C(=O)-O-t-Bu、-CH2 CH2 CH2 CH2 N(CH3 )-C(=O)-t-Bu、-CH2 CH2 CH2 N(CH3 )-C(=O)-O-t-Bu、-CH2 CH2 CH2 NH-C(=O)-O-t-Bu，或具有以下結構：
    Figure 03_image433
    。
  87. 如請求項63之藥物連接子化合物，其中該化合物具有以下結構：
    Figure 03_image435
    或其鹽。
  88. 如請求項63之藥物連接子化合物，其中該化合物具有以下結構：
    Figure 03_image437
    或其鹽。
  89. 如請求項63之藥物連接子化合物，其中該化合物具有以下結構：
    Figure 03_image439
    或其鹽。
  90. 如請求項63之藥物連接子化合物，其中該化合物具有以下結構：
    Figure 03_image441
    或其鹽。
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