TW201943708A - 製備３，４－二氯－ｎ－（２－氰苯基）－５－異噻唑羧醯胺之方法 - Google Patents
製備３，４－二氯－ｎ－（２－氰苯基）－５－異噻唑羧醯胺之方法Info
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Abstract
本發明關於一種新穎的製備及分離具有殺微生物和植物強化(宿主防禦誘導劑)性質之3,4-二氯-N-(2-氰苯基)-5-異噻唑羧醯胺(亞汰尼(isotianil))之一階段方法。在根據本發明之方法中，來自製造方法的廢料(例如溶劑)量顯著減少。該產物的產率高，且純度高(副產物和雜質的含量最低)。相較於現有的製備方法，根據本發明之方法具有低腐蝕性和高產率及高選擇性的優點。
Description
本發明係關於一種新穎的製備及分離具有殺微生物和植物強化(宿主防禦誘導劑)性質之3,4-二氯-N-(2-氰苯基)-5-異噻唑羧醯胺(亞汰尼，isotianil)之一階段方法。在根據本發明之方法中，來自製造過程的廢料(例如溶劑)量顯著減少。該產物的產率高，且純度高(副產物和雜質的含量最低)。相較於現有的製備方法，根據本發明之方法具有低腐蝕性和高產率及高選擇性的優點。
亞汰尼之合成已於許多專利申請案中有所描述。例如，已知式(I)之3,4-二氯-N-(2-氰苯基)-5-異噻唑羧醯胺可藉由使3,4-二氯異噻唑-5-羰基氯與鄰胺基苯甲醯胺(anthranilamide)在存有酸受體和非質子性溶劑的情況下反應而獲得，其中由此反應所獲得之N-[2-(胺羰基)苯基]-3,4-二氯-5-異噻唑羧醯胺仍然必須在第二步驟中與脫水劑反應(參見WO 2004/002968)。
在此方法中，濾液包含過量的維爾斯邁爾試劑(Vilsmeier reagent)以及具有強腐蝕性之SO2和鹽酸(HCl)。而且，水性的後處理程序係被描述為不符合實際需求的，因為在這些條件下大 量形成N-甲醯基副產物。此外，水性後的處理必須進行中和，係導致廢料量增加。
雖然理論上可能對強腐蝕性的反應混合物進行非水性的後處理，也可以分離產物，但是這類型的後處理程序在工業級規模生產上是不可行的，而且在經濟上也不可行。
已知3,4-二氯-N-(2-氰苯基)-5-異噻唑羧醯胺可藉由下列處理而獲得：使式(II)之3,4-二氯異噻唑-5-羰基氯
與式(III)之2-氰苯胺(2-胺苯甲腈)
在非質子性溶劑存在的情況下進行反應(參見WO 99/24413)。
WO 99/24413中所述之方法的缺點在於：需要大量的輔助鹼、所需的反應時間長、反應方式複雜、形成大量的副產品。此外，由於進行稀釋操作，其製造成本高，並生成較大量的廢水。
因此，仍需要一種改良之方法，該方法使3,4-二氯-N-(2-氰苯基)-5-異噻唑羧醯胺的製備能有良好的產率與最少量的副產物及雜質，且不會使用昂貴的溶劑或就後處理和廢料處理方面來說難以處理的溶劑及殘餘物(例如SOCl2和SO2)。同時，每千克產物的廢料量應較已知方法為低，或至少不增加。
當將反應轉換至工業級規模時，特別重要的是反應也可在鋼反應器而不是玻璃容器中進行，並且對此，除了一般減少廢料之外，控制腐蝕性和簡單的反應方案也很重要。這些因素具有經濟上的(成本較低)和生態上的效應(環境影響較低)。
再者，改善空時產率及生產量之需求仍一直存在。
為此，本發明之目的係為提供一種方法，其廢料量較少，具有耐腐蝕性質，以及反應方案更為簡化，尤其是應用於工業級規模時。
計算上述廢料量時，不僅包括溶劑、反應物和雜質的對應量，還包括其水相和其有機相以及稀釋及/或中和前述物質或進行後處理所需化學物質的量。
除非另有定義，否則室溫應理解為表示20℃至22℃的溫度。
此外，在本說明中不同參數的較佳範圍係理解為意指可彼等可自由組合，與較佳程度無關。然而，至少最佳配置的組合係理解為整個方法之較佳具體實例，以及同等級之較佳範圍的組合。
根據本發明之方法，其特徵在於一種加速反應方案，溶劑和觸媒的用量最少，並且快速地除去腐蝕性反應產物，使得在使用較溫和材料的操作中能夠實現高生產量。
根據本發明，製備亞汰尼之方法，包括下列步驟：(a)將式(II)之3,4-二氯異噻唑-5-羰基氯與式(III)之2-氰苯胺(2-胺苯甲腈)在回流和視需要地在減壓環境下於存有機非質子(較佳為芳族)溶劑中進行反應，
以及(b)進行過濾和洗滌。
在步驟(a)中，較佳地一開始係將反應物的其中之一加至於溶劑中並加熱，並且隨後計量添加第二反應物。
步驟(a)
較佳係使用非鹵化溶劑，尤其是芳族溶劑。有機溶劑進一步較佳係選自由下列所組成之群組：苯、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、氯苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二甲基乙醯胺、二丁基醚、四 氫呋喃、甲基四氫呋喃、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、甲基三級丁基醚、高級烷或其混合物。有機溶劑甚至進一步較佳係選自由下列所組成之群組：甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯和對二甲苯。本發明之最佳有機溶劑為甲苯。
當進行根據本發明之方法時，溫度可在較寬的範圍內變化。
當進行根據本發明之方法時，步驟(a)中的溫度通常在介於20℃至160℃的範圍內，較佳係在40℃至120℃的範圍內，更佳係在50℃至115℃，及最佳係在60℃至95℃的範圍內。在一特佳的配置中，步驟(a)係在70℃至90℃的範圍內進行。
在反應溫度低於溶劑沸點的情況下，將壓力調整至減少的溫度，使得反應混合物沸騰。在此情況下，較佳係考慮因反應物、試劑和產物溶解所導致之沸點增加。當在減壓環境下操作時，可降低反應溫度，從而有助於達到對能量平衡。此外，藉由除去揮發性反應產物可以改變反應平衡，從而減少反應時間並提高空時產率。
在較佳的實施例中，步驟(a)係在10毫巴至700毫巴下進行，更佳係在150毫巴至650毫巴，甚至更佳係在150毫巴至500毫巴，及最佳係在200毫巴至450毫巴，尤其是若使用甲苯，其中該範圍(下文亦同)係為所施加的壓力，而不是從標準壓力開始降低的壓力值。若反應在200毫巴至450毫巴的範圍內進行，則反應溫度較佳係介於70℃至90℃之間，較佳係使用甲苯作為溶劑。
然而，根據該方法中所使用的絕對壓力和溶劑，上述溫度和壓力係由熟習該項技術者來調整，以達到所需的沸點溫度。雖然，為了達到可接受的反應時間和可靠的反應條件(例如沒有太多熱分解的副產物)，反應溫度較佳係介於40℃和160℃之間，而出於經濟原因(能量消耗、溶劑回收等等)，降低後的壓力範圍通常在150毫巴至500毫巴內，更佳地溫度係介於70℃至90℃之間，壓力係介於200毫巴至450毫巴之間。
在回流下，反應方案之優點為副產物的比例較低、反應更快，並且可回收/除去排出的鹽酸。
此外，在此方法中，可能僅使用稍微過量或甚至亞化學計量的醯氯，並因此達到幾乎理想的化學計量。
胺苯甲腈對3,4-二氯異噻唑-5-羰基氯的比例，較佳係介於1：0.80和1：1.20之間，更佳係介於1：0.90和1：1.10之間，並且特佳係介於1：0.95和1及1：1.04之間。
以公斤(kg)為單位的溶劑量對以千莫耳(kmol)為單位的反應物量其比例係介於1500：1至100：1之間，更佳係介於1000：1至150：1，及特佳係介於826：1至238：1。
反應時間(計量添加時間加上進一步攪拌時間)較佳係介於12小時和2小時之間，更佳係介於8小時和2小時之間，且特佳為6小時。
步驟(b)
在反應結束並冷卻至室溫後，從反應混合物中濾出沉澱的產物並洗滌濾餅。濾餅較佳係用有機溶劑洗滌，較佳係用甲苯、甲醇、乙醇、異丙醇或正丙醇洗滌，特佳係用甲苯洗滌。過濾較佳係藉由抽濾進行。
根據本發明之方法的步驟(b)其優點在於不必使用第二溶劑，故而不會形成必須進行後續分離之溶劑混合物，因此顯著地促進了溶劑之回收。
根據本發明之方法其特徵在於有許多優點。該方法能夠以非常好的產率和高純度來製備3,4-二氯-N-(2-氰苯基)-5-異噻唑羧醯胺(亞汰尼)，而由於方便的溶劑、溶劑比例較低、反應物較少、後處理較簡單、每千克產物的廢料較少，成本因而降低，且因此也具有相關的生態效應。
除了由於腐蝕性降低所導致的其他原因之外，根據本發明之方法毫無問題地可以工業級規模來進行。
在相同時間段內，空時生產量從20g/l提高至182g/l。
廢料量從每千克的亞汰尼有27.5kg減至0.2kg到1.6kg。
產率從89%增加至98%，純度為99.8%。
在本發明之較佳配置中，所述製備亞汰尼之方法包括下列步驟：(a)將式(II)之3,4-二氯異噻唑-5-羰基氯與式(III)之2-氰苯胺(2-胺苯甲腈)，在回流和視需要地在減壓環境下於有機非質子(較佳為芳族)溶劑中進行反應，
並且(b)進行過濾和洗滌，其中所述有機非質子性溶劑係選自由下列所組成之群組：苯、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯和對二甲苯，較佳為甲苯，以及步驟(a)係在從40℃至120℃以及於150毫巴至650毫巴的範圍內進行，且在步驟(b)中，溫度係調整至20℃至22℃並濾出沉澱的產物，較佳為使用e吸濾器(Nutsch filter)，並用甲苯、甲醇、乙醇、異丙醇或正丙醇洗滌濾餅，特佳係用甲苯洗滌濾餅。
在本發明一特佳具體實例中，製備亞汰尼之方法包括下列步驟：(a)將式(II)之3,4-二氯異噻唑-5-羰基氯與式(III)之2-氰苯胺(2-胺苯甲腈)，在回流和視需要地減壓環境下於有機非質子(較佳為芳族)溶劑中進行反應，
且 (b)進行過濾和洗滌，其中所述有機非質子性溶劑為甲苯，以及步驟(a)係在從70℃至90℃以及於200毫巴至450毫巴的範圍內進行，及在步驟(b)中，溫度係調整至20℃至22℃並濾出沉澱的產物，較佳係使用吸濾器，並用甲苯洗滌濾餅，並且，胺苯甲腈對3,4-二氯異噻唑-5-羰基氯的比例係介於1：0.90和1：1.10之間，以及以公斤為單位的溶劑量對以千莫耳為單位的反應物量其比例係介於1000：1至150：之間，及反應時間(計量添加時間加上進一步攪拌時間)係介於8小時至2小時。
在上述具體實例中，在反應方案中較佳係於一開始先加入一種反應物，並利用浸沒進料(浸沒)將第二種反應物計量添加至反應混合物中，其中胺苯甲腈係以熔體先進行添加，或也可以計量添加。較佳地，係先加入氯化物。
在本發明最佳具體實例中，製備亞汰尼之方法包括下列步驟：(a)將式(II)之3,4-二氯異噻唑-5-羰基氯與式(III)之2-氰苯胺(2-胺苯甲腈)，在回流和視需要地減壓環境下，於有機非質子(較佳為芳族)溶劑中進行反應，
其中胺苯甲腈係利用浸沒以熔體形式或以溶液形式來添加，較佳係以溶液形式添加，且(b)進行過濾和洗滌，其中所選擇的有機非質子性溶劑為甲苯，以及 步驟(a)係在從70℃至90℃和於200毫巴至450毫巴的範圍內進行，以及胺苯甲腈對3,4-二氯異噻唑-5-羰基氯的比例係介於1：0.95和1：1.04之間，以及以公斤為單位的溶劑量對以千莫耳為單位的反應物量，其比例係介於826：1和238：1之間，以及反應時間(計量添加時間加上進一步攪拌時間)為6小時，及在步驟(b)中，溫度係調整至20℃至22℃並濾出沉澱的產物，較佳係使用吸濾器，並用甲苯洗滌濾餅。
下述實施例更詳細地說明本發明，但不限於此。
合成例和比較例
實施例1(本發明)：先加入在甲苯中的胺苯甲腈
先添加在552.7g(5.99mol，99.8%)的甲苯中之59.2g(0.5mol，99.8%)的胺苯甲腈。在4小時的時間內，於80℃之內部溫度(浴溫為100℃至114℃)和345毫巴(劇烈回流)下，滴加114.4g(0.48mol，90%在甲苯中)的DCIT氯化物。隨後，將混合物在回流下於80℃和345毫巴攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫並過濾。將吸濾濾餅(Nutsch cake)用甲醇洗滌兩次(置換洗滌)。
產量：理論值的98.8%
純度：99.9%
廢料量：每公斤的亞汰尼為1.6公斤的廢料量
實施例2(本發明)：先添加在甲苯中之DCIT氯化物，並計量添加在甲苯中之胺苯甲腈：
先添加290.0g(1.28mol，95.1%在甲苯中)的DCIT氯化物和51.9g(0.56mol，100%)的甲苯。在4小時的期間內，於80℃的內部溫度(浴溫為100℃至114℃)和345毫巴(劇烈回流)下，將在530.7g(0.56mol，100%)的甲苯中之145.3g(1.23mol，100%)胺苯甲腈逐滴浸沒。隨後，將混合物在回流下於80℃和345毫巴中攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫並過濾。將吸濾濾餅用甲苯洗滌兩次(置換洗滌)。
分離後的產率：理論值的98.5%(在母液和濾液洗滌中為理論值的1.5%)
純度：99.8%
廢料量：每公斤的亞汰尼有0.2公斤的廢料量
實施例3(本發明)：先添加在甲苯中之DCIT氯化物，並計量添加胺苯甲腈的熔體：
在室溫下先添加292.9g(1.29mol，95.1%在甲苯中)的DCIT氯化物和475.8g(5.16mol，100%)的甲苯。在4小時的時間內，於80℃的內部溫度(浴溫為100℃至114℃)和350毫巴(劇烈回流)下，將146.8g(1.24mol，100%)的胺苯甲腈熔體逐滴浸沒。隨後，將混合物在回流下於80℃和345毫巴中攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫並過濾。將吸濾濾餅用甲苯洗滌兩次(置換洗滌)。
分離產率：理論值的95.6%(在母液和濾液洗滌中為理論值的3.22%)
純度：99.3%
廢料量：每公斤的亞汰尼有0.2公斤的廢料量
實施例4(本發明)：先添加在乙酸甲酯中呈LM之胺苯甲腈
先添加在444.3g(5.99mol，99.8%)的乙酸甲酯中之59.2g(0.5mol，99.8%)的胺苯甲腈。在4小時的時間內，在45℃至47℃ 之內部溫度(浴溫為88℃至85℃)和600至605毫巴(劇烈回流)下，逐滴添加126.8g(0.48mol，81.2%在乙酸甲酯溶液中)的DCIT氯化物。隨後，將混合物在回流下於45℃至47℃和600至605毫巴中攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫並過濾。將吸濾濾餅用甲醇洗滌兩次(置換洗滌)。
產量：理論值的94.2%(在母液和濾液洗滌中為理論值的1.22%)
純度：100%
廢料量：每公斤的亞汰尼有0.3公斤的廢料量
實施例5(本發明)：先添加在氯苯中呈LM之胺苯甲腈
先添加在675.14g(5.99mol，99.8%)的氯苯中之59.19g(0.5mol，99.8%)的胺苯甲腈。於4小時的時間內，在79℃至80℃之內部溫度(浴溫為101℃至102℃)和155至165毫巴(劇烈回流)下，逐滴添加126.8g(0.48mol，81.2%在氯苯中)的DCIT氯化物。隨後，將混合物在回流下於79℃至80℃和155至170毫巴中攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫並過濾。將吸濾濾餅用甲醇洗滌兩次(置換洗滌)。
產量：理論值的92.0%(在母液和濾液洗滌中為理論值的4.6%)
純度：100%
廢料量：每公斤的亞汰尼有0.4公斤的廢料量
實施例6(本發明)：先添加在二正丁基醚中呈LM之胺苯甲腈
先添加在624.9g(4.79mol，99.8%)的二正丁基醚中之47.4g(0.4mol，99.8%)的胺苯甲腈。在4小時的時間內，在79℃至80℃之內部溫度(浴溫為101℃至102℃)和105毫巴(劇烈回流) 下，逐滴添加101.5g(0.38mol，81.2%在二正丁基醚中)的DCIT氯化物。隨後，將混合物在回流下於79℃至80℃和105毫巴中攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫並過濾。將吸濾濾餅用甲醇洗滌兩次(置換洗滌)。
產量：理論值的95.4%(在母液和濾液洗滌中為理論值的1.5%)
純度：99.4%
廢料量：每公斤的亞汰尼有0.4公斤的廢料量
實施例7(本發明)：將2-苯甲腈以甲苯溶液進行浸沒添加
在室溫下先添加290g(1.27mol，95.1%)的DCIT氯化物和46g(0.5mol，100%)的甲苯，並加熱至80℃。藉由在79℃至80℃之內部溫度(浴溫為101℃至102℃)和105毫巴(劇烈回流)下浸沒4小時，來計量添加530.55g(5.76mol，100%)甲苯和145.34g(1.23mol，99.8%)胺苯甲腈之溶液。隨後，將混合物在回流下於79℃至80℃和100至110毫巴中攪拌2小時。將懸浮液冷卻至20℃，過濾並用甲苯洗滌兩次。
產量：理論值的97.5%(在母液和濾液洗滌中為理論值的1.50%)
純度：99.8%
廢料量：每公斤的亞汰尼有0.2公斤的廢料量
比較例
(胺苯甲腈法)
在10分鐘的時間內，在5℃至10℃下，將38.1g(0.15mol)的3,4-二氯異噻唑-5羰基氯滴加至20.8g(0.1725mol)的2-氰苯胺和250ml吡啶之混合物中，並加以攪拌。添加完成後，添加70ml的純四氫呋喃和30ml的吡啶，使混合物加溫至室溫，並接著在室溫下 攪拌75分鐘。隨後，將反應混合物在減壓環境下濃縮。將剩下的殘餘物與800ml的水和800ml的乙酸乙酯一起攪拌。將二相混合物中的所得沈澱物濾出，用乙酸乙酯洗滌並加以乾燥。以此方式，獲得31.7g，熔點為191℃至193℃的結晶產物。
從二相濾液分離出水相，用乙酸乙酯萃取兩次(每次150ml)。將合併的有機相用硫酸鈉乾燥，並接著在減壓環境下濃縮。將剩餘的雜質用100ml石油醚和25ml乙酸乙酯洗滌並乾燥。
以此方式，獲得總共40g(理論值的89%)之3,4-二氯異噻唑-5-羧酸(2-氰基苯胺)，熔點為191℃至193℃，呈固體物質形式。
分離產率：理論值的89%
廢料量：每公斤的亞汰尼有27.5公斤的廢料量
Claims (12)
- 一種製備亞汰尼(isotianil)之方法，其包括下列步驟(a)將式(II)之3,4-二氯異噻唑-5-羰基氯與式(III)之2-氰苯胺(2-胺苯甲腈)在回流和視需要地在減壓環境下，於有機非質子(較佳為芳族)的溶劑中進行反應，
- 根據申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於有機非質子性溶劑係選自由下列所組成之群組：苯、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯和對二甲苯，較佳為甲苯。
- 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其特徵在於步驟(a)係在從40℃至120℃以及於150毫巴至650毫巴的範圍內進行。
- 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其特徵在於在步驟(b)中，溫度係調整至20℃至22℃並濾出沉澱的產物，較佳為使用吸濾器(Nutsche filter)，並用甲苯、甲醇、乙醇、異丙醇或正丙醇洗滌濾餅，特佳為甲苯。
- 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之方法，其特徵在於試劑利用浸沒以熔體形式或以溶液來添加。
- 根據申請專利範圍第5項之方法，其特徵在於胺苯甲腈利用浸沒以熔體形式或以溶液來添加。
- 根據申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於所述有機非質子性溶劑係選自由下列所組成之群組：苯、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯和對二甲苯，較佳為甲苯，及 步驟(a)係在從40℃至120℃以及於150毫巴至650毫巴的範圍內進行，且在步驟(b)中，溫度係調整至20℃至22℃並濾出沉澱的產物，較佳為使用吸濾器，並用甲苯、甲醇、乙醇、異丙醇或正丙醇洗滌濾餅，特佳為甲苯。
- 根據申請專利範圍第1或7項之方法，其特徵在於所述有機非質子性溶劑為甲苯，及步驟(a)係在從70℃至90℃以及於200毫巴至450毫巴的範圍內進行，且在步驟(b)中，溫度係調整至20℃至22℃並濾出沉澱的產物，較佳使用吸濾器，並用甲苯洗滌濾餅，並且，胺苯甲腈對3,4-二氯異噻唑-5-羰基氯的比例係介於1：0.90和1：1.10之間，以及以公斤為單位的溶劑量對以千莫耳為單位的反應物量其比例係介於1000：1至150：之間，以及反應時間(計量添加時間加上進一步攪拌時間)係介於8小時至2小時。
- 根據申請專利範圍第1、7或8項之方法，其特徵在於試劑利用浸沒以熔體形式或以溶液來添加，並且，所述有機非質子性溶劑為甲苯，及步驟(a)係從70℃至90℃以及於200毫巴至450毫巴的範圍內進行，且胺苯甲腈對3,4-二氯異噻唑-5-羰基氯的比例係介於1：0.95和1：1.04之間，以及以公斤為單位的溶劑量對以千莫耳為單位的反應物量其比例係介於826：1和238：1之間，以及反應時間(計量添加時間加上進一步攪拌時間)為6小時，以及在步驟(b)中，溫度係調整至20℃至22℃並濾出沉澱的產物，較佳使用吸濾器，並用甲苯洗滌濾餅。
- 根據申請專利範圍第9項之方法，其特徵在於胺苯甲腈利用浸沒以熔體形式或以溶液來添加，並且，所選的有機非質子性溶劑為甲苯，及步驟(a)係在從70℃至90℃以及於200毫巴至450毫巴的範圍內進行，且胺苯甲腈對3,4-二氯異噻唑-5-羰基氯的比例係介於1：0.95和1：1.04之間，以及以公斤為單位的溶劑量對以千莫耳為單位的反應物量其比例係介於826：1和238：1之間，以及反應時間(計量添加時間加上進一步攪拌時間)為6小時，及在步驟(b)中，溫度係調整至20℃至22℃並濾出沉澱的產物，較佳使用吸濾器，並用甲苯洗滌濾餅。
- 根據申請專利範圍第9項之方法，其特徵在於胺苯甲腈係利用浸沒而以溶液添加，並且，所選的有機非質子性溶劑為甲苯，及步驟(a)係在從70℃至90℃以及於200毫巴至450毫巴的範圍內進行，以及胺苯甲腈對3,4-二氯異噻唑-5-羰基氯的比例係介於1：0.95和1：1.04之間，以及以公斤為單位的溶劑量對以千莫耳為單位的反應物量其比例係介於826：1和238：1之間，及反應時間(計量添加時間加上進一步攪拌時間)為6小時，且在步驟(b)中，溫度係調整至20℃至22℃並濾出沉澱的產物，較佳使用吸濾器，並用甲苯洗滌濾餅。
- 一種藉由根據申請專利範圍第1、7、8、9和11項中任一項所述之方法所製備之亞汰尼。
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