TW201936596A - Ｔｌｒ７／８拮抗劑及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明提供使用式(I)化合物治療與TLR7/8過度表現或異常活化相關之病症，其中該病症係選自多發性硬化症、阿茲海默症、肌炎、中風、缺血、中樞神經系統神經病變、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、休格倫氏症候群、格巴二氏症候群、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、先天性心傳導阻滯、自體免疫性肝炎、自體免疫性胰臟炎、成人史迪爾氏症、藥物引發之神經病症及物質成癮。

Description

TLR7/8拮抗劑及其用途
本發明提供使用式(I)化合物治療與TLR7/8過度表現或異常TLR7/8活性相關之病症，例如多發性硬化症、阿茲海默症(Alzheimer’s Disease)、肌炎、中風、缺血、中樞神經系統神經病變(CNS neuropathies)、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、休格倫氏症候群(Sjogren’s syndrome)、格巴二氏症候群(Guillain-Barré syndrome)、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis)、先天性心傳導阻滯、自體免疫性肝炎、自體免疫性胰臟炎、成人史迪爾氏症(adult onset Still’s disease)、藥物引發之神經病症及物質成癮(substance addiction)。
目前包含具有不同特異性的10種受體的基因家族的類鐸受體(TLR)係細胞病原體樣式辨識系統的一部分，其已發展以防禦各種感染(細菌、病毒、真菌)。TLR的活化導致細胞介素(cytokine)反應，例如釋放干擾素及活化特定的免疫細胞。經選擇的TLR在組織中的功能表現係高度不同的。部分受體，如TLR4(由大腸桿菌 脂多醣LPS刺激)，係位於細胞表面，例如在上皮細胞上；或者，如TLR3、7、8及9，係位於特定免疫細胞內之胞內體膜(endosomal membrane)。後者皆係藉由核酸而活化，但辨識各種類型的核酸。例如，TLR9係藉由含CpG次序列之單股DNA而活化，TLR7及8係藉由單股RNA而活化，TLR3係藉由雙股RNA而活化。
TLR已涉及各種自體免疫及發炎性疾病，最明確的實例係TLR7在全身性紅斑狼瘡的致病機制中發揮作用(Barrat and Coffman,Immunol Rev,223：271-283,2008)。此外，TLR8多形性(polymorphism)已與類風濕性關節炎有關(Enevold et al.,J Rheumatol,37：905-10,2010)。雖然已描述各種TLR7、TLR8及TLR9抑制劑，但另外的TLR抑制劑係受到期待的。特別是，需要具有對於TLR7、TLR8及TLR9之一或多個的抑制性模體(inhibitory motif)的多核苷酸，以精確地抑制受試者(例如具有自體免疫疾病或發炎性病症的患者)中的免疫反應。
於一態樣，本發明提供治療與TLR7/8過度表現或TLR7/8異常活化相關之病症的方法，其包含對病患投予式(I)化合物及其醫藥上可接受的衍生物、溶劑合物、鹽類、水合物及立體異構物之步驟：
於另一態樣，本發明提供上述式(I)化合物-或其任何醫藥上可接受的衍生物、溶劑合物、鹽、水合物或立體異構物-用於治療與TLR7/8過度表現或TLR7/8異常活化相關之病症。
於某些具體實施例中，該病症係選自多發性硬化症、阿茲海默症、肌炎、中風、缺血、中樞神經系統神經病變、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、休格倫氏症候群、格巴二氏症候群、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、先天性心傳導阻滯、自體免疫性肝炎、自體免疫性胰臟炎、成人史迪爾氏症、藥物引發之神經病症及物質成癮。
圖1顯示在人類末梢血液淋巴球中miRNA處理對細胞介素IL-6水準的影響。
圖2顯示在人類末梢血液淋巴球中miRNA處理對細胞介素INFα水準的影響。
圖3顯示在人類末梢血液淋巴球中TLR7/8抑制劑對細胞介素IL-6水準的影響。
圖4顯示在人類末梢血液淋巴球中TLR7/8抑制劑對細胞介素INFα水準的影響。
圖5顯示在以LL37蛋白預處理之人類末梢血液淋巴球中TLR7/8抑制劑對細胞介素IL-6水準的影響。
圖6顯示在以LL37蛋白預處理之人類末梢血液淋巴球中TLR7/8抑制劑對細胞介素INFα水準的影響。
1.化合物及定義
本發明的化合物包括那些上文一般性描述者，且藉由本文所揭示之類別、子類及種類進一步說明。其包括在如作為WO 2017/106607 A1及WO 2018/031434 A1而公開的國際專利申請案中所揭示之化合物，但不限於彼等。當於本文中使用，除非另有指明，否則應使用以下定義。對於本發明之目的，化學元素係根據元素週期表(CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed)識別。另外，有機化學的一般原理描述於“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito：1999及“March’s Advanced Organic Chemistry”,5th Ed.,Ed.：Smith,M.B.and March,J.,John Wiley & Sons,New York：2001，其全部內容藉由引用併入本文。
如本文所使用地，術語「脂族」或「脂族基」意指完全飽和或含有一或多個不飽和單元之直鏈(即，未 分支)或分支、經取代或未經取代的烴鏈，或者完全飽和或含有一或多個不飽和單元之單環烴或雙環烴，但不為芳族(本文中亦指「碳環」、「環脂族」或「環烷基」)，其具有連接至分子之剩餘部分的單一點。除非另有規定，脂族基含有1-6個脂族碳原子。於一些具體實施例中，脂族基含有1-5個脂族碳原子。在其他具體實施例中，脂族基含有1-4個脂族碳原子。在另外其他具體實施例中，脂族基含有1-3個脂族碳原子，且在另外其他具體實施例中，脂族基含有1-2個脂族碳原子。於一些具體實施例中，「環脂族」(或「碳環」或「環烷基」)係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元之單環C3-C6烴，但其不為芳族，其具有連接至分子之剩餘部分的單一點。例示的脂族基為直線或分支、經取代或未經取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基及其混合體，例如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。
術語「低級烷基」係指C1-4直鏈或支鏈烷基基團。例示的低級烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及第三丁基。
術語「低級鹵烷基」係指經一或多個鹵素原子取代之C1-4直鏈或支鏈烷基。
術語「雜原子」意指氧、硫、氮或磷中的一或多個(包括氮、硫或磷的任何氧化形式；任何鹼性氮之四級化形式或；雜環之可取代氮，例如N(如在3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯啶基中)或NR+(如在經N-取代的吡咯啶基中))。
如本文所使用地，術語「不飽和」意指具有一或多個不飽和單元的部分(moiety)。
如本文所使用地，術語「二價C1-8(或C1-6)飽和或不飽和、直鏈或支鏈烴鏈」，係指如本文所定義之直鏈或支鏈之二價伸烷基、伸烯基及伸炔基鏈。
術語「伸烷基」係指二價烷基。「伸烷基鏈」為多亞甲基基團，即-(CH2)n-，其中n為正整數，較佳為1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。經取代之伸烷基鏈為一或多個亞甲基氫原子被取代基取代的多亞甲基基團。適當的取代基包括下述用於經取代之脂族基者。
術語「伸烯基」係指二價烯基。經取代之伸烯基鏈為含有至少一個雙鍵的多亞甲基基團，其中一或多個氫原子被取代基取代。適當的取代基包括下述用於經取代之脂族基者。
術語「鹵素」意指F、Cl、Br或I。
術語「芳基」在單獨使用或在「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧基烷基」中作為較大基團的一部分時，係指具有總計五至十四個環成員之單環及雙環系統，其中系統中至少一個環為芳族且其中系統中之各環含三至七個環成員。術語「芳基」與術語「芳基環」可互換使用。在本發明的某些具體實施例中，「芳基」係指芳族環系統。例示性的芳基為苯基、聯苯基、萘基、蒽基等，其可選擇地包括一或多個取代基。如本文所使用地，於術語「芳基」範疇內亦包括芳族環稠合至一或多個非芳族環的基團，例如二氫茚基(indanyl)、鄰苯二 甲醯亞胺基(phthalimidyl)、萘二甲醯亞胺(naphthimidyl)、啡啶基(phenanthridinyl)或四氫萘基等。
術語「雜芳基」及「雜芳-」在單獨使用或作為例如「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」之較大基團的一部分時，係指具有5至10個環原子之基，較佳為5、6或9個環原子；具有在環陣列中共享的6、10或14個π電子；及除了碳原子外亦具有一至五個雜原子。術語「雜原子」係指氮、氧或硫，且包括氮或硫的任何氧化形式，及任何鹼性氮之四級化形式。雜芳基包括但不限於噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、唑基、異唑基、二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、吲基、嘌呤基、啶基及喋啶基。當用於本文時，術語「雜芳基」及「雜芳-」亦包括雜芳族環稠合至一或多個芳基、環脂族或雜環的基團，其中連接的殘基或點位於雜芳族環上。非限制性的實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、啉基、呔基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹基、咔唑基、吖啶基、啡基、啡噻基、啡基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及吡啶并[2,3-b]-1,4--3(4H)-酮。術語「雜芳基」與術語「雜芳基環」、「雜芳基基團」或「雜芳族」可互換使用，其中任何術語包括可選擇經取代的環。術語「雜芳烷基」係指經雜芳基取代之烷基，其中該烷基及雜芳基部分係獨立而可選擇地經取代。
當用於本文時，術語「雜環」、「雜環基」、「雜環殘基」及「雜環基環」可互換使用，且係指飽和或部分不飽和之安定的5-至7-員單環或7-10-員雙環之雜環部分，且除了碳原子外亦具有一或多個上述定義之雜原子，較佳為一至四個。當用於指雜環的環原子時，術語「氮」包括經取代之氮。作為一實例，在具有0-3個選自氧、硫或氮之雜原子的飽和或部分不飽和的環中，氮係N(如在3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯啶基中)或+NR(如在經N-取代之吡咯啶基中)。
雜環可在任何雜原子或碳原子上連接到其側基(pendant group)，從而產生安定的結構，且任何環原子可選擇地經取代。此類飽和或部分不飽和雜環殘基之實例包括但不限於四氫呋喃基、四氫硫苯基吡咯啶基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、唑啶基、哌基、二烷基、二氧戊環基(dioxolanyl)、二氮呯基、氧氮呯基(oxazepinyl)、硫氮呯基(thiazepinyl)、啉基及啶基。術語「雜環」、「雜環基」、「雜環基環」、「雜環基團」、「雜環部分」及「雜環殘基」於本文中可互換使用，且亦包括雜環基環稠合至一或多個芳基、雜芳基或環脂族環的基團，例如吲哚啉基、3H-吲哚基、基(chromanyl)、啡啶基或四氫喹啉基，其中連接的殘基或點係位於雜環基環上。雜環基為可選擇地單或雙環。術語「雜環基烷基」係指經雜環基取代之烷基，其中該烷基及雜環基部分係獨立而可選擇地經取代。
當用於本文時，術語「部分不飽和」係指包括至少一個雙鍵或三鍵的環部分。術語「部分不飽和」意圖包括具有多個不飽和位置的環，但並不意圖包括如本文所定義的芳基或雜芳基部分。
如本文所述，稠合環係藉由每個環(環A及環B)之具體實施例而描述。環A及環B一起形成價數所允 許的稠合雜芳環(例如，當環A為，且環B為， 則環A及環B一起為)。
如本文中所述，本發明某些化合物含有「可選擇地經取代」的部分。一般而言，術語「經取代」無論前面是否加上術語「可選擇地」，皆意指所指定部分的一或多個氫以適當的取代基取代。「經取代」應用於 結構中明示或隱含的一或多個氫(例如，係指至少 為；且係指至少為、、 或。除非另有指出，否則「可選擇地經取代」的 基團具有一適當的取代基在該基團的各個可取代之位置，且當在任何給定結構中超過一個位置以超過一個之選自特定基團的取代基所取代時，在每一位置上該取代基可相同或不同。由本發明所預想的取代基之組合較佳 為可導致形成安定或化學上可能之化合物者。術語「安定」，當用於本文時，係指當其處於能使其製造、檢測及於某些具體實施例中其之回收、純化及用於本文所述之一或多個目的的條件下時，該化合物不被實質上改變。
位於「可選擇地經取代」的基團的可取代碳原子上的適當單價取代基獨立為氘；鹵素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo；-O(CH2)0-4Ro、-O-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4CH(ORo)2；-(CH2)0-4SRo；-(CH2)0-4Ph，其可選擇地經Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可選擇地經Ro取代；-CH=CHPh，其可選擇地經Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可選擇地經Ro取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(Ro)2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)C(S)NRo 2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)Ro；-C(S)Ro；-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)SRo；-(CH2)0-4C(O)OSiRo 3；-(CH2)0-4OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0-4SRo、SC(S)SRo；-(CH2)0-4SC(O)Ro；-(CH2)0-4C(O)NRo 2；-C(S)NRo 2；-C(S)SRo；-SC(S)SRo、-(CH2)0-4OC(O)NRo 2；-C(O)N(ORo)Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；-(CH2)0-4SSRo；-(CH2)0-4S(O)2Ro；-(CH2)0-4S(O)2ORo；-(CH2)0-4OS(O)2Ro；-S(O)2NRo 2；-(CH2)0-4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(NH)NRo 2；-P(O)2Ro；-P(O)Ro 2；-OP(O)Ro 2；-OP(O)(ORo)2；SiRo 3；-(C1-4直鏈 或支鏈伸烷基)O-N(Ro)2；或-(C1-4直鏈或支鏈伸烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中各Ro如下述定義可選擇地經取代，且獨立為氫、C1-6脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6員雜芳基環)或具有0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6-員飽和、部分不飽和或芳基之環，或者儘管定義如上，二個獨立出現的Ro與介於其之間的原子一起形成3-12-員飽和、部分不飽和或芳基之單-或雙環，其具有0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子，其如下述定義可選擇地經取代。
在Ro(或藉由二個獨立出現的Ro與介於其之間的原子一起形成的環)上適當的單價取代基獨立為氘、鹵素、-(CH2)0-2R●、-(鹵R●)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR●、-(CH2)0-2CH(OR●)2；-O(鹵R●)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R●、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR●、-(CH2)0-2SR●、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR●、-(CH2)0-2NR● 2、-NO2、-SiR● 3、-OSiR● 3、-C(O)SR●、-(C1-4直鏈或支鏈伸烷基)C(O)OR●、或-SSR●，其中各R●係未經取代或其中前面加上「鹵」係僅以一或多個鹵素取代，且獨立選自C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6-員飽和、部分不飽和或芳基之環。在Ro之飽和碳原子上的適當的二價取代基包括=O及=S。
在「可選擇地經取代」的基團之飽和碳原子上的適當二價取代基包括下列：=O、=S、=NNR* 2、=NNHC(O)R*、=NNHC(O)OR*、=NNHS(O)2R*、=NR*、 =NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中每個獨立出現的R*係選自氫、如下述定義經取代之C1-6脂族、或未經取代之具有0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6-員飽和、部分不飽和或芳基之環。連接至「可選擇地經取代」的基團的鄰近可取代的碳之適當二價取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中每個獨立出現的R*係選自氫、如下述定義可選擇地經取代之C1-6脂族、或未經取代之具有0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6-員飽和、部分不飽和或芳基之環。
R*之脂族基上的適當取代基包括鹵素、-R●、-(鹵●)、-OH、-OR●、-O(鹵R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中各R●係未經取代或其中前面加上「鹵」係僅以一或多個鹵素取代，且獨立為C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6-員飽和、部分不飽和或芳基之環。
在「可選擇地經取代」的基團之可取代氮上的適當取代基包括-R†、-NR† 2、-C(O)R†、-C(O)OR†、-C(O)C(O)R†、-C(O)CH2C(O)R†、-S(O)2R†、-S(O)2NR† 2、-C(S)NR† 2、-C(NH)NR†或-N(R†)S(O)2R†；其中各R†係獨立為氫、如下述定義可選擇地經取代之C1-6脂族、未經取代之-OPh或未經取代之具有0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6-員飽和、部分不飽和或芳基之環，或者儘管定義如上，二個獨立出現的R†與介於其之間的原子一起形成3-12-員飽和、部分不飽和或芳基之單-或雙 環，其具有0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
R†之脂族基上的適當取代基獨立為鹵素、-R●、-(鹵R●)、-OH、-OR●、-O(鹵R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中各R●係未經取代或其中前面加上「鹵」係僅以一或多個鹵素取代，且獨立為C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6-員飽和、部分不飽和或芳基之環。
於某些具體實施例中，術語「可選擇地經取代」、「可選擇地經取代之烷基」、「可選擇地經取代之烯基」、「可選擇地經取代之炔基」、「可選擇地經取代之碳環」、「可選擇地經取代之芳基」、「可選擇地經取代之雜芳基」、「可選擇地經取代之雜環」及任何其他可選擇地經取代之基團，當用於本文時係指藉由代表性的取代基獨立取代其上的一、二或三或更多的氫原子而經取代或未經取代的基團，該代表性的取代基包括但不限於：-F、-Cl、-Br、-I、氘，-OH、經保護之羥基、烷氧基、側氧基、硫代側氧基(thiooxo)，-NO2、-CN、CF3、N3，-NH2、經保護之胺基、-NH烷基、-NH烯基、-NH炔基、-NH環烷基、-NH-芳基、-NH-雜芳基、-NH-雜環、-二烷基胺基、-二芳基胺基、-二雜芳基胺基，-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-環烷基、-O-芳基、 -O-雜芳基、-O-雜環，-C(O)-烷基、-C(O)-烯基、-C(O)-炔基、-C(O)-碳環基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、-C(O)-雜環基，-CONH2、-CONH-烷基、-CONH-烯基、-CONH-炔基、-CONH-碳環基、-CONH-芳基、-CONH-雜芳基、-CONH-雜環基，-OCO2-烷基、-OCO2-烯基、-OCO2-炔基、-OCO2-碳環基、-OCO2-芳基、-OCO2-雜芳基、-OCO2-雜環基、-OCONH2、-OCONH-烷基、-OCONH-烯基、-OCONH-炔基、-OCONH-碳環基、-OCONH-芳基、-OCONH-雜芳基、-OCONH-雜環基，-NHC(O)-烷基、-NHC(O)-烯基、-NHC(O)-炔基、-NHC(O)-碳環基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-雜芳基、-NHC(O)-雜環基、-NHCO2-烷基、-NHCO2-烯基、-NHCO2-炔基、-NHCO2-碳環基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-雜芳基、-NHCO2-雜環基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHC(O)NH-烯基、-NHC(O)NH-烯基、-NHC(O)NH-碳環基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-雜芳基、-NHC(O)NH-雜環基、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-烷基、-NHC(S)NH-烯基、-NHC(S)NH-炔基、-NHC(S)NH-碳環基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-雜芳基、-NHC(S)NH-雜環基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-烷基、-NHC(NH)NH--烯基、-NHC(NH)NH-烯基、-NHC(NH)NH-碳環基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-雜芳基、-NHC(NH)NH-雜環基、-NHC(NH)-烷基、-NHC(NH)-烯 基、-NHC(NH)-烯基、-NHC(NH)-碳環基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-雜芳基、-NHC(NH)-雜環基，-C(NH)NH-烷基、-C(NH)NH-烯基、-C(NH)NH-炔基、-C(NH)NH-碳環基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-雜芳基、-C(NH)NH-雜環基，-S(O)-烷基、-S(O)-烯基、-S(O)-炔基、-S(O)-碳環基、-S(O)-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(O)-雜環基-SO2NH2、-SO2NH-烷基、-SO2NH-烯基、-SO2NH-炔基、-SO2NH-碳環基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-雜芳基、-SO2NH-雜環基，-NHSO2-烷基、-NHSO2-烯基、-NHSO2-炔基、-NHSO2-碳環基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-雜芳基、-NHSO2-雜環基，-CH2NH2、-CH2SO2CH3，-單-、二-或三-烷基矽基，-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳基烷基、-雜芳基、-雜芳基烷基、-雜環烷基、-環烷基、-碳環、-雜環、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-烷基、-S-烯基、-S-炔基、-S-碳環基、-S-芳基、-S-雜芳基、-S-雜環基或甲基硫代甲基。
當用於本文時，術語「醫藥上可接受的鹽」係指在正確的醫學判斷範疇內，彼等適於用在與人類及較低等動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應等的鹽類，且與合理的利益/風險比率相稱。醫藥上可接受的鹽類為該技術領域中所周知。例如，S.M.Berge et al.,describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19係藉由引用併入本文。本發明化合物之醫藥上可接受的鹽類包括衍生自適當無機及有機酸以及鹼者。醫藥上可接受的、無毒的酸加成鹽類之實例為：與例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸之無機酸所形成之胺基的鹽類；或與例如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸之有機酸所形成之胺基的鹽類；或藉由使用例如離子交換之該技術領域中所使用的其他方法所形成之胺基的鹽類。其他醫藥上可接受的鹽類包括己二酸鹽、褐藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽(pamoate)、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽鹽類等。
衍生自適當鹼的鹽類包括鹼金屬、鹼土金屬、銨及N+(C1-4烷基)4鹽類。代表性的鹼金屬或鹼土金屬鹽類包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。其他醫藥上可接受 的鹽類包括，當合適時，無毒的銨、四級銨及使用例如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低級烷基磺酸鹽及芳基磺酸鹽之相對離子所形成的胺陽離子。
除非另有說明，本文所述的結構亦意指包括該結構的所有異構的(例如鏡像異構的、非鏡像異構的及幾的(或構形的))形式；例如，每個不對稱中心的R及S構型、Z及E雙鍵異構物以及Z及E構形異構物。因此，本發明化合物的單一立體化學異構物以及鏡像異構的、非鏡像異構的及幾何的(或構形的)混合物均在本發明的範疇內。除非另有說明，本發明化合物的所有互變異構形式均在本發明的範疇內。
此外，除非另有說明，本文描述的結構亦意指包括差異僅在存在一或多個同位素濃化原子(isotopically enriched atom)的化合物。例如，具有包括以氘或氚取代氫、或以13C-或14C-濃化碳取代碳的本發明結構的化合物，皆在本發明的範疇內。於一些具體實施例中，該基團包含一或多個氘原子。
此外，亦意圖式I化合物包括其經同位素標識的形式。式I化合物的經同位素標識的形式與該化合物相同，除了化合物的一或多個原子已被具有不同於通常天然存在的原子質量或質量數的原子質量或質量數之原子所取代的事實。易於商業上可獲得且可藉由周知方法併入式I化合物中的同位素實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，例如各別為2H、3H、13C、14C、 15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36CI。包含一或多個上述同位素及/或其它原子的其它同位素的式I化合物、其前藥或醫藥上可接受的鹽係意圖為本發明的一部分。式I的經同位素標識的化合物可被用於多種有益的方式。例如，其中已併入如放射性同位素(例如3H或14C)之式I的經同位素標識的化合物係適於醫藥品及/或基底組織分佈分析。由於簡單的製備及優異的可檢測性，這些放射性同位素，即氚(3H)及碳-14(14C)為特佳。將較重的同位素(例如氘(2H))併入式I化合物，係由於此經同位素標識的化合物之更高的代謝安定性而具有治療優勢。較高的代謝安定性直接轉化為增加的活體內半衰期或更低的劑量，其在大多數情況下代表本發明較佳的具體實施例。式I的經同位素標識的化合物通常可藉由進行在本文的實施例部分及製備部分中的合成流程及相關描述所述之程序，以易於獲得的經同位素標識的反應物取代非經同位素標識的反應物而製備。
為了藉由一級動力學同位素效應操縱化合物的氧化代謝，亦可將氘(2H)併入式I化合物中。一級動力學同位素效應係一種由同位素核的交換產生的化學反應的速率變化，又該化學反應的速率變化係由此同位素交換後形成共價鍵所需的基態能量的變化所引起。較重的同位素的交換通常導致化學鍵基態能量的降低，因此導致速率限制鍵斷裂的速率降低。如果鍵斷裂發生在沿著多產物反應的坐標的鞍點區域中或附近，則產物分佈比率可實質上被改變。用於說明：如果氘與位於不可交換 的位置上的碳原子鍵結，則典型為kM/kD=2-7的速率差異。如果此速率差異成功地應用於易於氧化的式I化合物，則此化合物在活體內的概貌(profile)可被徹底修飾並導致改善的藥物動力學性質。
當發現及開發治療劑時，本技術領域中具有通常知識者能夠將藥物動力學參數最適化，同時保留期望的活體外特性。可合理地假設，許多具有較差藥物動力學概貌的化合物易受氧化代謝。目前可用的活體外肝微粒體分析提供關於此類型的氧化代謝過程的貴重訊息，其繼而允許經由對此種氧化代謝的抗性來合理設計具有改善的安定性的式I氘化化合物。因此獲得式I化合物的藥物動力學概貌的顯著改善，並且可根據活體內半衰期(t/2)的增加、最大治療效果濃度(Cmax)、劑量反應曲線下面積(AUC)、及F；及根據降低的清除率、劑量及材料成本而被定量表現。
以下意圖說明上述內容：具有多個潛在氧化代謝攻擊位置(例如苯甲基的氫原子及鍵結至氮原子的氫原子)的式I化合物，被製備為一系列類似物，其中氫原子的各種組合被氘原子取代，使得這些氫原子中的一些、大部分或全部被氘原子取代。半衰期測定能夠有利且準確地測定被改善的抗氧化代謝的改善程度。在此方法中，確定此類型的氘-氫交換的結果，母化合物的半衰期可延長高達100%。
式I化合物中的氘-氫交換亦可用於實現起始化合物的代謝物譜的有利修正，以便減少或消除非所欲 之有毒代謝物。例如，若毒性代謝物經由氧化性碳氫(C-H)鍵裂解而產生，則可合理地假定氘化類似物將大幅減少或消除非所欲的代謝物產生，即使特定的氧化並非速率決定步驟。可找到關於氘-氫交換的現有技術的進一步訊息，例如在Hanzlik et al.,J.Org.Chem.55,3992-3997,1990、Reider et al.,J.Org.Chem.52,3326-3334,1987、Foster,Adv.Drug Res.14,1-40,1985、Gillette et al,Biochemistry 33(10)2927-2937,1994及Jarman et al.Carcinogenesis 16(4),683-688,1993。
當用於本文時，術語「調節劑」被定義為以可測量的親和力結合及/或抑制目標的化合物。在某些具體實施例中，調節劑具有一IC50及/或結合常數，其小於約50μM、小於約1μM、小於約500nM、小於約100nM或小於約10nM。
術語「可測量的親和力」及「可測量地抑制」，當用於本文時意指一種在含本發明化合物或其組成物及TLR7/8的樣品、與含TLR7/8但不含該化合物或其組成物的等效樣品之間的TLR7/8活性上可測量的變化。
本發明設想的取代基及變數的組合僅為導致形成安定化合物者。術語「安定」，當用於本文時，係指化合物其具有足以允許製造的安定性，並且其維持化合物的完整性一段足夠長的時間以有用於本文中詳述的目的(例如，治療性或預防性投藥至個體)。
在本文變數的任何定義中，化學基團列表的敘述包括該變量作為任何單個基團或所列基團的組合之 定義。本文對於變數的具體實施例的敘述包括該具體實施例作為任何單個具體實施例或與任何其它具體實施例或其部分之組合。
2.發明敘述
根據一態樣，本發明提供一種治療與TLR7/8過度表現或TLR7/8異常活化相關之病症的方法，其包含對病患投予式I化合物或其醫藥上可接受的鹽之步驟： 其中：環A為芳基或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的雜芳基；其各可選擇地經取代；環B為芳基或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的雜芳基；其各可選擇地經取代；各R1獨立為不存在、-H、-CH3、-CF3、-CN、-F、-Cl、-OCH3、-OC2H5或-OCF3；各R2獨立為-H、-R、鹵素、-鹵烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；各R3獨立為-H、-R、鹵素、-鹵烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、 -NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；X為C(R4)2、O、NR4、S、S(R4)或S(R4)2；Y為C(R4)2、O、NR4、S、S(R4)或S(R4)2；Z為N或CH；各R4獨立為-H、-R、鹵素、-鹵烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-C(NH)R、-C(NH)NR2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；各R5獨立為-H、-R、鹵素、-鹵烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；各R獨立為氫、C1-6脂族、C3-10芳基、3-8員飽和或部分不飽和碳環、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的3-7員雜環、或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；其各可選擇地經取代；或在相同原子上的二個R基團及與彼等相連接之原子一起形成C3-10芳基、3-8員飽和或部分不飽和碳環、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的3-7員雜環、或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；其各可選擇地經取代；k為0、1或2；n為0、1或2；p為0、1或2；r為0、1或2；且 t為0、1或2。
根據另一態樣，本發明提供上述式(I)化合物-或其任何醫藥上可接受的衍生物、溶劑合物、鹽、水合物或立體異構物-用於治療與TLR7/8過度表現或TLR7/8異常活化相關之病症。此外，應當理解，無論在本說明書或所附之申請專利範圍中，其係指或請求一種藉由使用或投予本文揭示之任何特定化學式的化合物來治療病症的方法，亦指用於治療這種病症的個別特定化學式之化合物。
於某些具體實施例中，該病症係選自多發性硬化症、阿茲海默症、肌炎、中風、缺血、中樞神經系統神經病變、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、休格倫氏症候群、格巴二氏症候群、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、先天性心傳導阻滯、自體免疫性肝炎、自體免疫性胰臟炎、成人史迪爾氏症、藥物引發之神經病症及物質成癮。
於某些具體實施例中，本發明提供如上述之方法，其中該化合物為式II化合物或其醫藥上可接受的鹽， 其中：環A為芳基或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的雜芳基；其各可選擇地經取代；環B為芳基或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的雜芳基；其各可選擇地經取代；R1為不存在、-H、-CHF2、-CF3、-OMe、-OC2H5或-CN；各R2獨立為-H、-R、鹵素、-鹵烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；各R3獨立為-H、-R、鹵素、-鹵烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；X為C(R4)2、O、NR4、S、S(R4)或S(R4)2；各R4獨立為-H、-R、鹵素、-鹵烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；各R5獨立為-H、-R、鹵素、-鹵烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；各R獨立為氫、C1-6脂族、C3-10芳基、3-8員飽和或部分不飽和碳環、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的3-7員雜環、或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；其各可選擇地經取代；或 在相同原子上的二個R基團及與彼等相連接之原子一起形成C3-10芳基、3-8員飽和或部分不飽和碳環、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的3-7員雜環、或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；其各可選擇地經取代；k為0或1；n為0、1或2；p為0、1或2；r為0、1或2；且t為0、1或2。
於某些具體實施例中，R1不存在。
於某些具體實施例中，R1為-H。
於某些具體實施例中，R1為-CHF2。
於某些具體實施例中，R1為-CF3。
於某些具體實施例中，R1為-OMe。
於某些具體實施例中，R1為-OC2H5。
於某些具體實施例中，R1為-CN。
於某些具體實施例中，環A為C6芳基或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的6員單環雜芳基；其各可選擇地經取代。
於某些具體實施例中，環A為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基或三基；其各可選擇地經取代。
於某些具體實施例中，環A為苯基、吡啶基或嘧啶基；其各可選擇地經取代。
於某些具體實施例中，環A為
於某些具體實施例中，環A為
於某些具體實施例中，環B為C6芳基或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基；其各可選擇地經取代。
於某些具體實施例中，環B為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、三基、吡咯、咪唑、異 唑、唑或噻唑；其各可選擇地經取代。
於某些具體實施例中，環B為
於某些具體實施例中，環B為
於某些具體實施例中，各R2獨立為-H。
於某些具體實施例中，各R2獨立為C1-6脂族、C3-10芳基、3-8員飽和或部分不飽和碳環、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的3-7員雜環、或具有 1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；其各可選擇地經取代。
於某些具體實施例中，各R2獨立為甲基、乙基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、直鏈或支鏈戊基、或直鏈或支鏈己基；其各可選擇地經取代。
於某些具體實施例中，各R2獨立為苯基、萘基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、金剛烷基、環辛基、[3.3.0]雙環辛基、[4.3.0]雙環壬基、[4.4.0]雙環癸基、[2.2.2]雙環辛基、茀基、二氫茚基、四氫萘基、吖啶基、吖基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并硫苯基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并***基、苯并四唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、基、烯基(chromenyl)、啉基、十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基(indolenyl)、吲哚啉基、吲基、吲哚基、3H-吲哚基、異吲哚啉基、異吲哚烯基、異苯并呋喃基、異基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、啉基、啶基、八氫異喹啉基、二唑基、1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基；-1,2,5二唑基、1,3,4-二唑基、唑啶基、唑基、唑啶基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡基、啡噻基、啡噻基、啡基、呔基、哌基、哌啶基、喋啶基、嘌 呤基、哌喃基、吡基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒基、吡啶并唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹基、喹啉基、啶基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1,2,5-噻二基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、硫苯基、三基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、1,2,5-***基、1,3,4-***基、氧呾基、吖呾基或基(xanthenyl)；其各可選擇地經取代。
於某些具體實施例中，各R2獨立為鹵素、-鹵烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2。
於某些具體實施例中，各R3獨立為-H。
於某些具體實施例中，各R3獨立為C1-6脂族、C3-10芳基、3-8員飽和或部分不飽和碳環、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的3-7員雜環、或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；其各可選擇地經取代。
於某些具體實施例中，各R3獨立為甲基、乙基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、直鏈或支鏈戊基、或直鏈或支鏈己基；其各可選擇地經取代。
於某些具體實施例中，各R3獨立為甲基。
於某些具體實施例中，各R3獨立為苯基、萘基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、金剛烷基、環辛基、[3.3.0]雙環辛基、[4.3.0]雙環壬基、[4.4.0]雙環癸基、[2.2.2]雙環辛基、茀基、二氫茚基、四氫萘基、吖啶基、吖基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并硫苯基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并***基、苯并四唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、基、烯基、啉基、十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲基、吲哚基、3H-吲哚基、異吲哚啉基、異吲哚烯基、異苯并呋喃基、異基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、啉基、啶基、八氫異喹啉基、二唑基、1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基；-1,2,5二唑基、1,3,4-二唑基、唑啶基、唑基、唑啶基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡基、啡噻基、啡噻基、啡基、呔基、哌基、哌啶基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒基、吡啶并唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹基、喹啉基、啶基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1,2,5-噻二基、1,2,3-噻二唑基、 1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、硫苯基、三基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、1,2,5-***基、1,3,4-***基、氧呾基、吖呾基或基；其各可選擇地經取代。
於某些具體實施例中，各R3獨立為鹵素、-鹵烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2。
於某些具體實施例中，X為C(R4)2或O。
於某些具體實施例中，X為C(R4)2。於某些具體實施例中，X為CH2。
於某些具體實施例中，X為O。
於某些具體實施例中，各R4獨立為-H。
於某些具體實施例中，各R4獨立為C1-6脂族、C3-10芳基、3-8員飽和或部分不飽和碳環、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的3-7員雜環、或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；其各可選擇地經取代。
於某些具體實施例中，各R4獨立為甲基、乙基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、直鏈或支鏈戊基、或直鏈或支鏈己基；其各可選擇地經取代。
於某些具體實施例中，各R4獨立為苯基、萘基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、金剛 烷基、環辛基、[3.3.0]雙環辛基、[4.3.0]雙環壬基、[4.4.0]雙環癸基、[2.2.2]雙環辛基、茀基、二氫茚基、四氫萘基、吖啶基、吖基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并硫苯基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并***基、苯并四唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、基、烯基、啉基、十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲基、吲哚基、3H-吲哚基、異吲哚啉基、異吲哚烯基、異苯并呋喃基、異基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、啉基、啶基、八氫異喹啉基、二唑基、1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基；-1,2,5二唑基、1,3,4-二唑基、唑啶基、唑基、唑啶基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡基、啡噻基、啡噻基、啡基、呔基、哌基、哌啶基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒基、吡啶并唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹基、喹啉基、啶基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1,2,5-噻二基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、硫苯基、三基、1,2,3-***基、1,2,4- ***基、1,2,5-***基、1,3,4-***基、氧呾基、吖呾基或基；其各可選擇地經取代。
於某些具體實施例中，各R4獨立為鹵素、-鹵烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2。
於某些具體實施例中，各R4獨立為-H、C1-6脂族、-OR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；其各可選擇地經取代。
於某些具體實施例中，各R4獨立為-H、C1-6脂族、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R或-N(R)2；其各可選擇地經取代。
於某些具體實施例中，各R4獨立為
於某些具體實施例中，各R4獨立為
於某些具體實施例中，各R5獨立為-H。
於某些具體實施例中，各R5獨立為C1-6脂族、C3-10芳基、3-8員飽和或部分不飽和碳環、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的3-7員雜環、或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；其各可選擇地經取代。
於某些具體實施例中，各R5獨立為甲基、乙基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、直鏈或支鏈戊基、或直鏈或支鏈己基；其各可選擇地經取代。
於某些具體實施例中，各R5獨立為苯基、萘基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、金剛烷基、環辛基、[3.3.0]雙環辛基、[4.3.0]雙環壬基、[4.4.0] 雙環癸基、[2.2.2]雙環辛基、茀基、二氫茚基、四氫萘基、吖啶基、吖基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并硫苯基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并***基、苯并四唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、基、烯基、啉基、十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲基、吲哚基、3H-吲哚基、異吲哚啉基、異吲哚烯基、異苯并呋喃基、異基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、啉基、啶基、八氫異喹啉基、二唑基、1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基；-1,2,5二唑基、1,3,4-二唑基、唑啶基、唑基、唑啶基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡基、啡噻基、啡噻基、啡基、呔基、哌基、哌啶基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒基、吡啶并唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹基、喹啉基、啶基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1,2,5-噻二基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、硫苯基、三基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、1,2,5-***基、1,3,4-***基、氧呾基、吖呾基或基； 其各可選擇地經取代。
於某些具體實施例中，各R5獨立為鹵素、-鹵烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2。
於某些具體實施例中，各R5獨立為甲基、環丙基、-F或-CF3。
於某些具體實施例中，各R5獨立為 -F或-CF3。
於某些具體實施例中，各X、環A、環B、R1、R2、R3、R4、R5、k、m、n、p、r及t係如上述定義，且單獨或組合地述於上述及本文中之具體實施例、類別及子類。
於某些具體實施例中，本發明提供如上述之方法，其中該化合物為式II-a化合物或其醫藥上可接受的鹽， 其中各X、環A、R1、R2、R3、R4、R5、k、n、p、r及t係如上述定義，且單獨或組合地述於上述及本文中之具 體實施例、類別及子類。
於某些具體實施例中，本發明提供如上述之方法，其中該化合物為式II-b化合物或其醫藥上可接受的鹽， 其中各X、環A、R1、R2、R3、R4、R5、k、n、p、r及t係如上述定義，且單獨或組合地述於上述及本文中之具體實施例、類別及子類。
於某些具體實施例中，本發明提供如上述之方法，其中該化合物為式II-c化合物或其醫藥上可接受的鹽， 其中各X、環A、R1、R2、R3、R4、R5、k、n、p、r及t係如上述定義，且單獨或組合地述於上述及本文中之具體實施例、類別及子類。
於某些具體實施例中，本發明提供如上述之方法，其中該化合物為式II-d化合物或其醫藥上可接受的鹽， 其中各X、環A、R1、R2、R3、R4、R5、k、n、p、r及t係如上述定義，且單獨或組合地述於上述及本文中之具體實施例、類別及子類。
於某些具體實施例中，本發明提供如上述之方法，其中該化合物為式II-e化合物或其醫藥上可接受的鹽， 其中各X、環A、R1、R2、R3、R4、R5、k、n、p、r及t係如上述定義，且單獨或組合地述於上述及本文中之具體實施例、類別及子類。
於某些具體實施例中，本發明提供如上述之 方法，其中該化合物為式II-f化合物或其醫藥上可接受的鹽， 其中各X、環B、R1、R2、R3、R4、R5、k、n、p、r及t係如上述定義，且單獨或組合地述於上述及本文中之具體實施例、類別及子類。
於某些具體實施例中，本發明提供如上述之方法，其中該化合物為式II-g化合物或其醫藥上可接受的鹽， 其中各X、環B、R2、R3、R4、R5、n、p、r及t係如上述定義，且單獨或組合地述於上述及本文中之具體實施例、類別及子類。
於某些具體實施例中，本發明提供如上述之方法，其中該化合物為式II-h化合物或其醫藥上可接受的鹽， 其中各X、R1、R2、R3、R4、R5、k、n、p、r及t係如上述定義，且單獨或組合地述於上述及本文中之具體實施例、類別及子類。
於某些具體實施例中，本發明提供如上述之方法，其中該化合物為式II-j化合物或其醫藥上可接受的鹽， 其中各X、R2、R3、R4、R5、n、p、r及t係如上述定義，且單獨或組合地述於上述及本文中之具體實施例、類別及子類。
於某些具體實施例中，本發明提供如上述之方法，其中該化合物為式II-m化合物或其醫藥上可接受的鹽， 其中各X、R2、R3、R4、R5、n、p、r及t係如上述定義，且單獨或組合地述於上述及本文中之具體實施例、類別及子類。
於某些具體實施例中，本發明提供如上述之方法，其中該化合物為式II-n化合物或其醫藥上可接受的鹽， 其中各X、R1、R2、R3、R4、R5、k、n、p、r及t係如上述定義，且單獨或組合地述於上述及本文中之具體實施例、類別及子類。
於某些具體實施例中，本發明提供如上述之方法，其中該化合物為式II-p化合物或其醫藥上可接受的鹽， 其中各X、R2、R3、R4、R5、n、p、r及t係如上述定義，且單獨或組合地述於上述及本文中之具體實施例、類別及子類。
於某些具體實施例中，本發明提供如上述之方法，其中該化合物為式II-q化合物或其醫藥上可接受的鹽， 其中各X、R1、R2、R3、R4、R5、k、n、p、r及t係如上述定義，且單獨或組合地述於上述及本文中之具體實施例、類別及子類。
於某些具體實施例中，本發明提供如上述之方法，其中該化合物為式II-r化合物或其醫藥上可接受的鹽， 其中各X、R1、R2、R3、R4、R5、k、n、p、r及t係如上述定義，且單獨或組合地述於上述及本文中之具體實施例、類別及子類。
於某些具體實施例中，本發明提供如上述之方法，其中該化合物為式II-s化合物或其醫藥上可接受的鹽， 其中各X、R1、R2、R3、R4、R5、k、n、p、r及t係如上述定義，且單獨或組合地述於上述及本文中之具體實施例、類別及子類。
於某些具體實施例中，本發明提供如上述之方法，其中該化合物為式II-t化合物或其醫藥上可接受的鹽， 其中各X、R1、R2、R3、R4、R5、k、n、p、r及t係如上述定義，且單獨或組合地述於上述及本文中之具體實施例、類別及子類。
於某些具體實施例中，本發明提供如上述之方法，其中該化合物為式III化合物或其醫藥上可接受的鹽， 其中：環A為芳基或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的雜芳基；其各可選擇地經取代；環B為具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的雜芳基；其各可選擇地經取代；R1為-H、-CH3、-CF3、-CN、-F、-Cl、-OCH3或-OCF3；各R2獨立為-H、-R、鹵素、-鹵烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、 -NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；各R3獨立為-H、-R、鹵素、-鹵烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；X為C(R4)2、O、NR4、S、S(R4)或S(R4)2；Y為C(R4)2、O、NR4、S、S(R4)或S(R4)2；各R4獨立為-H、-R、鹵素、-鹵烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-C(NH)R、-C(NH)NR2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；各R5獨立為-H、-R、鹵素、-鹵烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；各R獨立為氫、C1-6脂族、C3-10芳基、3-8員飽和或部分不飽和碳環、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的3-7員雜環、或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；其各可選擇地經取代；或在相同原子上的二個R基團及與彼等相連接之原子一起形成C3-10芳基、3-8員飽和或部分不飽和碳環、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的3-7員雜環、或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；其各可選擇地經取代；k為1或2；n為0、1或2； p為0、1或2；r為0、1或2；且t為0、1或2。
於某些具體實施例中，R1為-H。
於某些具體實施例中，R1為-CH3。
於某些具體實施例中，R1為-CF3。
於某些具體實施例中，R1為-CN。
於某些具體實施例中，R1為-F。
於某些具體實施例中，R1為-Cl。
於某些具體實施例中，R1為-OCH3。
於某些具體實施例中，R1為-OCF3。
於某些具體實施例中，環A為苯基或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基。
於某些具體實施例中，環A為苯基或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的6員單環雜芳基。
於某些具體實施例中，環A為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基或三基。
於某些具體實施例中，環A為苯基或吡啶基。
於某些具體實施例中，環A為、、
於某些具體實施例中，環A為。
於某些具體實施例中，環A為。
於某些具體實施例中，環A為。
於某些具體實施例中，環A為。
於某些具體實施例中，環A為。
於某些具體實施例中，環A為。
於某些具體實施例中，環A為。
於某些具體實施例中，環A為。
於某些具體實施例中，環A為。
於某些具體實施例中，環A為。
於某些具體實施例中，環A為。
於某些具體實施例中，環A為。
於某些具體實施例中，環B為具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基。
於某些具體實施例中，環B為吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、三基、吡咯、咪唑、異唑、唑或噻唑；其各可選擇地經取代。
於某些具體實施例中，環B為
於某些具體實施例中，環B為
於某些具體實施例中，環B為
於某些具體實施例中，各R2獨立為-H。
於某些具體實施例中，各R2獨立為C1-6脂族、C3-10芳基、3-8員飽和或部分不飽和碳環、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的3-7員雜環、或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；其各可選擇地經取代。
於某些具體實施例中，各R2獨立為甲基、乙基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、直鏈或支鏈戊基、或直鏈或支鏈己基；其各可選擇地經 取代。
於某些具體實施例中，各R2獨立為苯基、萘基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、金剛烷基、環辛基、[3.3.0]雙環辛基、[4.3.0]雙環壬基、[4.4.0]雙環癸基、[2.2.2]雙環辛基、茀基、二氫茚基、四氫萘基、吖啶基、吖基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并硫苯基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并***基、苯并四唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、基、烯基、啉基、十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲基、吲哚基、3H-吲哚基、異吲哚啉基、異吲哚烯基、異苯并呋喃基、異基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、啉基、啶基、八氫異喹啉基、二唑基、1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基；-1,2,5二唑基、1,3,4-二唑基、唑啶基、唑基、唑啶基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡基、啡噻基、啡噻基、啡基、呔基、哌基、哌啶基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒基、吡啶并唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹基、喹啉基、啶基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1,2,5-噻二基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻 二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、硫苯基、三基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、1,2,5-***基、1,3,4-***基、氧呾基、吖呾基或基；其各可選擇地經取代。
於某些具體實施例中，各R2獨立為鹵素、-鹵烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2。
於某些具體實施例中，各R2獨立為F。
於某些具體實施例中，各R3獨立為-H。
於某些具體實施例中，各R3獨立為C1-6脂族、C3-10芳基、3-8員飽和或部分不飽和碳環、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的3-7員雜環、或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；其各可選擇地經取代。
於某些具體實施例中，各R3獨立為甲基、乙基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、直鏈或支鏈戊基、或直鏈或支鏈己基；其各可選擇地經取代。
於某些具體實施例中，各R3獨立為苯基、萘基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、金剛烷基、環辛基、[3.3.0]雙環辛基、[4.3.0]雙環壬基、[4.4.0]雙環癸基、[2.2.2]雙環辛基、茀基、二氫茚基、四氫萘基、吖啶基、吖基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并 硫呋喃基、苯并硫苯基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并***基、苯并四唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、基、烯基、啉基、十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲基、吲哚基、3H-吲哚基、異吲哚啉基、異吲哚烯基、異苯并呋喃基、異基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、啉基、啶基、八氫異喹啉基、二唑基、1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基；-1,2,5二唑基、1,3,4-二唑基、唑啶基、唑基、唑啶基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡基、啡噻基、啡噻基、啡基、呔基、哌基、哌啶基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒基、吡啶并唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹基、喹啉基、啶基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1,2,5-噻二基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、硫苯基、三基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、1,2,5-***基、1,3,4-***基、氧呾基、吖呾基或基；其各可選擇地經取代。
於某些具體實施例中，各R3獨立為鹵素、- 鹵烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2。
於某些具體實施例中，X為C(R4)2。於某些具體實施例中，X為CH2。
於某些具體實施例中，Y為C(R4)2或NR4。於某些具體實施例中，Y為CH2。於某些具體實施例中，Y為NR4。
於某些具體實施例中，各R4獨立為-H。
於某些具體實施例中，各R4獨立為C1-6脂族、鹵素、-鹵烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-C(NH)R、-C(NH)NR2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、-N(R)2；或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環。
於某些具體實施例中，各R4獨立為-H、C1-6脂族、-OR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-C(NH)R、-C(NH)NR2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、-N(R)2；或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；其各可選擇地經取代。
於某些具體實施例中，各R4獨立為C1-6脂族、-C(O)R、-C(NH)NR2、-NRC(O)R、-N(R)2；或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；其各可選擇地經取代。
於某些具體實施例中，各R4獨立為
於某些具體實施例中，各R5獨立為-H。
於某些具體實施例中，各R5獨立為C1-6脂族、C3-10芳基、3-8員飽和或部分不飽和碳環、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的3-7員雜環、或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；其各可選擇地經取代。
於某些具體實施例中，各R5獨立為甲基、乙基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、直鏈或支鏈戊基、或直鏈或支鏈己基；其各可選擇地經 取代。
於某些具體實施例中，各R5獨立為
於某些具體實施例中，各X、Y、環A、環B、R1、R2、R3、R4、R5、k、n、p、r及t係如上述定義，且單獨或組合地述於上述及本文中之具體實施例、類別及子類。
於某些具體實施例中，本發明提供如上述之方法，其中該化合物為式III-a化合物或其醫藥上可接受的鹽， 其中各X、Y、環B、R1、R2、R3、R4、R5、k、n、p、r及t係如上述定義，且單獨或組合地述於上述及本文中之具體實施例、類別及子類。
於某些具體實施例中，本發明提供如上述之方法，其中該化合物為式III-b化合物或其醫藥上可接受的鹽， 其中各X、Y、環B、R1、R2、R3、R4、R5、k、n、p、r及t係如上述定義，且單獨或組合地述於上述及本文中之具體實施例、類別及子類。
於某些具體實施例中，本發明提供如上述之方法，其中該化合物為式III-c化合物或其醫藥上可接受的鹽， 其中各X、Y、環B、R1、R2、R3、R4、R5、k、n、p、r及t係如上述定義，且單獨或組合地述於上述及本文中之具體實施例、類別及子類。
於某些具體實施例中，本發明提供如上述之方法，其中該化合物為式III-d化合物或其醫藥上可接受的鹽， 其中各X、Y、環B、R1、R2、R3、R4、R5、k、n、p、r及t係如上述定義，且單獨或組合地述於上述及本文中之具體實施例、類別及子類。
於某些具體實施例中，本發明提供如上述之方法，其中該化合物為式III-e化合物或其醫藥上可接受的鹽， 其中各R1、R2、R3、R4、R5、k、n、p、r及t係如上述定義，且單獨或組合地述於上述及本文中之具體實施例、類別及子類。
於某些具體實施例中，本發明提供如上述之方法，其中該化合物為式III-f化合物或其醫藥上可接受的鹽， 其中各R1、R2、R3、R4、R5、k、n、p、r及t係如上述定義，且單獨或組合地述於上述及本文中之具體實施例、類別及子類。
於某些具體實施例中，本發明提供如上述之方法，其中該化合物為式III-g化合物或其醫藥上可接受的鹽， 其中各R1、R2、R3、R4、R5、k、n、p、r及t係如上述定義，且單獨或組合地述於上述及本文中之具體實施例、類別及子類。
於某些具體實施例中，本發明提供如上述之方法，其中該化合物為式III-h化合物或其醫藥上可接受的鹽， 其中各R1、R2、R3、R4、R5、k、n、p、r及t係如上述定義，且單獨或組合地述於上述及本文中之具體實施例、類別及子類。
於某些具體實施例中，本發明提供如上述之方法，其中該化合物為式III-j化合物， 或其醫藥上可接受的鹽，其中各R1、R2、R3、R4、R5、K、n、p、r及t係如上述定義，且單獨或組合地述於上述及本文中之具體實施例、類別及子類。
於某些具體實施例中，本發明提供如上述之方法，其中該化合物係選自表1：
於某些具體實施例中，本發明提供如上述之方法，其中該化合物係選自表2：
於一些具體實施例中，本發明提供使用選自上述之化合物或其醫藥上可接受的鹽的如上述之方法。
各種結構描述可顯示沒有連接的基團、殘基、電荷或相對離子之雜原子。本技術領域中具有通常 知識者可知，此種描述意指該雜原子連接至氫(例如， 可理解為)。
3.用途、調配物及投予 醫藥上可接受的組成物
根據另一具體實施例，本發明提供一種的組成物，其包含本發明化合物或其醫藥上可接受的衍生物及醫藥上可接受的載劑(carrier)、佐劑(carrier)或媒劑(vehicle)。在本發明組成物中的化合物量係對於在生物樣品中或在病患中可測量地抑制TLR7/8或其突變體為有效的量。於某些具體實施例中，本發明組成物中的化合物量係對於在生物樣品中或在患者中可測量地抑制TLR7/8或其突變體為有效的量。於某些具體實施例中，本發明組成物被調配用於投予需要此種組成物的病患。
如本文中所述，術語「病患」或「個體」意指一種動物，較佳為哺乳動物，且最佳為人類。
術語「醫藥上可接受的載劑、佐劑或媒劑」係指非毒性的載劑、佐劑或媒劑，其並不會破壞該化合物及其被調配形式的醫藥活性。用於本發明組成物的醫藥上可接受的載劑、佐劑或媒劑包括但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(例如人類血清白蛋白)、緩衝物質(例如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽類或電解質(例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫 鉀、氯化鈉、鋅鹽)、膠態矽石、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素基物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。
「醫藥上可接受的衍生物」意指本發明化合物的任何無毒鹽、酯、酯之鹽或其它衍生物，其在給予接受者後能夠直接或間接提供本發明化合物或其抑制性活性代謝物或殘餘物。
本發明組成物係口服投予，藉由吸入噴霧、局部、直腸、鼻、口腔、***或經由植入儲存器而腸胃外地投予。如本文中所述，術語「腸胃外」包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸液技術。較佳為口服、腹膜內或靜脈內投予該組成物。本發明組成物的無菌可注射形式包括水性或油性懸浮液。這些懸浮液係根據本技術領域已知的技術，使用適當的分散或潤濕劑及懸浮劑而調配。無菌可注射製劑亦可為一種在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如在1,3-丁二醇中之溶液。在可接受的媒劑及溶劑中，所使用的為水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。此外，無菌非揮發性油類通常被使用作為溶劑或懸浮介質。
為了此目的，所使用的任何溫和非揮發性油類包括合成的單-或二-甘油酯。如油酸之脂肪酸及其甘油酯衍生物係有用於製備注射劑，如同天然藥學上可接 受的油類，例如橄欖油或蓖麻油，特別是彼等的聚氧伸乙基化型式。這些油溶液或懸浮液亦含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，例如羧甲基纖維素或類似的分散劑，其通常用於調配醫藥上可接受的劑型，包括乳劑及懸浮液。通常用於製備醫藥上可接受的的固體、液體或其它劑型之例如吐溫(Tweens)、司邦(Spans)及其它乳化劑之其它常用的表面活性劑、或生體可用率增強劑，亦可被用於調劑目的。
本發明之醫藥上可接受的組成物係以任何口服可接受的劑型而口服投予。例示性口服劑型為膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在口服使用的錠劑的情況下，通常使用的載劑包括乳糖及玉米澱粉。通常亦加入潤滑劑，例如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式的口服投予，有用的稀釋劑包括乳糖及乾玉米澱粉。當水性懸浮液需要用於口服用途時，將活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。如果需要，亦可選擇地添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。
或者，本發明之醫藥上可接受的組成物係以用於直腸投予之栓劑形式而投予。此等可藉由將試劑與適當的無刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在室溫下為固體，但在直腸溫度下則為液體，因此會在直腸中融化以釋放藥物。這種材料包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
本發明之醫藥上可接受的組成物亦可局部投予，特別是當治療標的包括藉由局部施用而容易到達的區域或器官，包括眼睛、皮膚或下腸道的疾病。適當的局部調配物易於製備用於各個此等區域或器官。
用於下腸道的局部施用可以直腸栓劑調配物(詳見上文)或適當的灌腸劑調配物來進行。亦可使用局部經皮貼布。
對於局部施用，所提供的醫藥上可接受的組成物被調配成含有懸浮或溶解於一或多種載劑之活性成分的適當軟膏。用於此種化合物局部投予之例示性載劑為礦物油、液體石蠟油、白石蠟油、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，所提供之醫藥上可接受的組成物可被調配成含有懸浮或溶解於一或多種醫藥上可接受的載劑之活性成分的適當乳液或乳霜劑。適當的載劑包括但不限於礦物油、去水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇(cetearyl alcohol)、2-辛基十二烷醇、苯甲醇及水。
本發明之醫藥上可接受的組成物可選擇地藉由鼻氣霧劑或吸入劑而投予。此等組成物係根據醫藥調配物領域中周知的技術而製備，且可製備成鹽水之溶液，使用苯甲醇或其他適當的防腐劑、增強生體可用率的吸收促進劑、碳氟化合物及/或其它習知增溶劑或分散劑。
本發明之醫藥上可接受的組成物可被調配用於口服投予。此種調配物可與或不與食物一併投予。於一些具體實施例中，本發明之醫藥上可接受的組成物不與食物一併投予。在其他具體實施例中，本發明之醫藥上可接受的組成物係與食物一併投予。
可選擇地與載劑物質組合以製造單一劑型組 成物的本發明化合物的量，會依據所治療的宿主、具體投予模式而變化。較佳地，所提供之組成物應被調配成可對接受這些組成物的患者投予0.01-100mg/kg體重/日的化合物劑量。
應理解的是，對於任何特定病患的具體劑量及治療方案會取決於多種因素，包括所採用的具體化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投予時間、***速率、藥物組合及治療醫師的判斷及所治療的具體疾病的嚴重度。組成物中的本發明化合物的量也會取決於組成物中的特定化合物。
於一些具體實施例中，涉及對個體投予TLR抑制劑的任何方法，該TLR抑制劑具有治療上可接受的安全性概貌。該TLR抑制劑可例如具有治療上可接受的組織學概貌，包括肝臟、腎臟、胰臟或其他器官的可接受的低毒性(如果有)。有時，多核苷酸與某些器官(例如肝臟、腎臟及胰臟)的毒性有關。於一些具體實施例中，該TLR抑制劑具有意想不到且有利的安全性概貌。於一些具體實施例中，安全性概貌包括評估毒性、組織學概貌及/或壞死(例如，肝臟、腎臟及/或心臟)。於一些具體實施例中，該TLR抑制劑具有治療上可接受的毒性水準。於一些具體實施例中，與另一TLR抑制劑相比，TLR抑制劑具有降低的毒性水準。於一些具體實施例中，與受治療個體的初始體重相比，該TLR抑制劑誘導在治療上可接受的體重降低。於一些具體實施例中，該TLR抑制劑誘導總體重減少小於5%、7.5%、10%、12.5或15%。 於一些具體實施例中，該TLR抑制劑具有治療上可接受的組織學概貌。於一些具體實施例中，例如與參考TLR抑制劑相比，該TLR抑制劑具有更好的(例如，較低的嚴重度評分)組織學概貌。於一些具體實施例中，該TLR抑制劑在評估例如肝臟、腎臟及/或心臟時具有更好的(例如，較低的嚴重度評分)組織學概貌。於一些具體實施例中，該TLR抑制劑具有治療上可接受的壞死評分。於一些具體實施例中，與參考TLR抑制劑相比，該TLR抑制劑具有例如減少的壞死及/或更好的(例如，更低的)壞死評分。於一些具體實施例中，與參考TLR抑制劑相比，該TLR抑制劑具有例如減少的腎及/或肝細胞壞死及/或更好的腎及/或肝細胞壞死評分。
因此，本發明提供在動物(特別是哺乳動物，較佳為人類)中活化TLR7的方法，包括對該動物投予有效量的式I化合物。如同用於抑制免疫反應的所有組成物一樣，特定TLR抑制劑調配物的有效量及投予方法可基於個體、所欲治療之症狀及本技術領域中具有通常知識者顯而易見的其它因素而變化。化合物的有效量會根據技術領域中已知的因素而變化，但預期為約0.1至10mg/kg、0.5至10mg/kg、1至10mg/kg、0.1至20mg/kg、0.1至20mg/kg或1至20mg/kg之劑量。
於各具體實施例中，式(I)化合物及相關化學式呈現的與TLR7/8結合的IC50小於約5μM，較佳為小於約1μM，更佳為約0.100μM。
本發明的方法可在活體外或活體內進行。特 定細胞對於依據本發明化合物的治療的敏感性，可藉由活體外試驗特定，無論在研究或臨床應用的過程中。一般而言，將細胞培養物與本發明化合物以各種濃度組合一段時間，該時間足以使活性劑抑制TLR7/8活性，通常介於約1小時至一週之間。活體外治療可使用來自活檢樣品或細胞株的培養細胞進行。
宿主或病患可屬於任何哺乳動物物種，例如靈長類，特別是人類；囓齒動物，包括小鼠、大鼠及倉鼠；兔；馬；牛；狗；貓等。動物模式對於實驗研究係重要的，提供一種治療人類疾病的模式。
為了鑑定訊息傳導路徑及檢測各種訊息傳導路徑間的相互作用，許多科學家已開發適當的模式或模式系統，例如細胞培養模式及轉基因動物模式。為了檢測訊息傳導級聯中的某些階段，可利用相互作用的化學物質來調節訊息。本發明化合物亦可使用作為在動物及/或細胞培養模式中或在本案中所述之臨床疾病中測試TLR7/8-依賴性訊息傳導途徑的試劑。
此外，本說明書關於式(I)化合物及其衍生物於製造用於預防性或治療性處理及/或監控的藥物的用途之後續教示被認為係有效且可應用的，如果適當，並不限制為該化合物用於抑制TLR7/8活性的用途。
本發明亦涉及式(I)化合物及/或其生理上可接受的鹽類用於預防性或治療性處理及/或監控疾病的用途，該疾病係由TLR7/8活性所引起、媒介及/或蔓延。此外，本發明涉及式(I)化合物及/或其生理上可接受的鹽 類於製造用於預防性或治療性處理及/或監控疾病的藥物的用途，該疾病係由TLR7/8活性所引起、媒介及/或蔓延。於某些具體實施例中，本發明提供式I化合物或其生理上可接受的鹽類於製造用於預防性或治療性處理由TLR7/8媒介的病症的藥物的用途。
式(I)化合物及/或其生理上可接受的鹽可進一步作為用於製備其它藥物活性成分的中間產物來使用。該藥物較佳係以非化學方式製備，例如藉由將活性成分與至少一種固體、流體及/或半流體載劑或賦形劑組合，並可選擇地與合適劑型之一或多種其它活性物質組合。
根據本發明的式(I)化合物可在疾病發病之前或之後投予一次或數次作為治療。本發明用途的前述化合物及醫藥產品係特別用於治療性處理。治療相應的效果在一定程度上緩解病症的一或多個症狀，或將與疾病或病理症狀相關或引起疾病或病理症狀的一或多個生理或生化參數恢復到常態(無論是部分或完全地)。監控被認為係一種治療，其提供以不同的間隔投予化合物，例如以便增強反應並完全根除疾病的病原體及/或症狀。可施用相同的化合物或不同的化合物。本發明之方法亦可用於降低病症發展的可能性或甚至預先預防與TLR7/8活性相關病症的起始、或治療症狀的發生及持續。
在本發明的含義中，如果受試者具有上述生理或病理症狀的任何先決條件，例如家族素因、遺傳缺 陷或先前罹患的疾病，則建議進行預防性治療。
本發明進一步關於一種藥物，其包含至少一種本發明化合物及/或其醫藥上可用之衍生物、鹽類、溶劑合物及立體異構物的，包括其所有比例的混合物。在某些具體實施中，本發明係關於一種藥物，其包含至少一種本發明化合物及/或其生理上可接受的鹽類。
在本發明含義中的「藥物」係藥物領域中的任何藥劑，其包含一或多種式(I)化合物或其製劑(例如藥物組成物或醫藥調配物)，並可用於罹患與TLR7/8活性相關之疾病的病患之預防、治療、追蹤或病後調養，在此方式中，至少暫時地顯示該生物體其之全部症狀或該生物體特定區域的症狀的病理改變。
在各種具體實施例中，活性成分可單獨投予或與其它治療組合。協同效果可藉由在藥物組成物中使用多於一種的化合物來達成，即式(I)化合物與至少另一種作為活性成分之藥劑組合，其為式(I)之另一種化合物或不同結構骨架的化合物。該活性成分可同時或依序使用。
本文亦提供含本文提供的TLR抑制劑的套組，以及用於抑制TLR7-及/或TLR8-依賴性免疫反應的方法的說明書。
套組可包含一或多個含本文所述之TLR抑制劑(或含TLR抑制劑之調配物)之容器、及一組說明書，關於TLR抑制劑或用於所欲治療的調配物之使用及劑量，雖然含有說明書的電子儲存媒體(例如，磁碟片或光 碟)亦可被接受，但一般為書面說明書。套組所包含的說明書通常包括關於所欲處理的劑量、投予方案及投予途徑的訊息。用於TLR抑制劑(或包含TLR抑制劑的調配物)的容器可為單位劑量、散裝(例如多劑量包裝)或次單位劑量。套組可進一步包含含有佐劑的容器。
在另一態樣，本發明提供一種套組，其係由包含有效量之本發明化合物及/或其醫藥上可接受的鹽類、衍生物、溶劑合物及立體異構物(包括其所有比例的混合物)以及可選擇地有效量之其它活性成分的分離包裝所組成。該套組包含適當的容器，例如盒子、個別的瓶子、袋或安瓿。該套組可包含例如分離的安瓿，各以溶解或凍乾的形式含有有效量的本發明化合物及/或其醫藥上可接受的鹽類、衍生物、溶劑合物及立體異構物(包括其所有比例的混合物)及有效量的其它活性成分。
如本文所使用地，術語「治療」及「處理」係指如本文所述疾病或病症或其一種或多種症狀的逆轉、減輕、延遲發病或抑制進展。於一些具體實施例中，在一個或多個症狀發展後給予治療。在其他具體實施中，在沒有症狀的情況下給予治療。例如，在症狀發病之前(例如，根據症狀的歷史及/或根據遺傳或其他易感性因素)對易感性個體給予治療。治療可在症狀解除後繼續進行，例如防止或延遲其復發。
根據本發明的方法，化合物及組成物係使用有效治療或減輕上述提供病症的嚴重度的任何數量及任何投予途徑而投予。根據受試者的物種、年齡及一般條 件、感染的嚴重度、特定藥劑、其投予方式等等，所需的確切數量係根據受試者而不同。為了投予的容易度及劑量的均一性，本發明化合物較佳被調配成劑量單位型式。本文所用的措辭「劑量單位型式」係指一種適於待治療之病患的藥劑的物理上離散單位。然而，應當理解，本發明化合物及組成物的總日用量將由主治醫師在合理的醫學判斷範疇內決定。用於任何特定病患或生物體的特定有效劑量水準會取決於多種因素，包括所治療的病症及病症的嚴重度；所使用的特定化合物的活性；所使用的特定組成物；病患的年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；所使用的特定化合物的投予時間、投予途徑及***速率；治療的持續時間；與所使用特定化合物組合使用或同時使用的藥物，以及在醫學技術領域中所周知的類似因素。
本發明醫藥上可接受的組成物可口服、直腸、腸胃外、腦池內、***內、腹膜內、局部(如藉由粉末、軟膏或滴劑)、頰內、作為口服或鼻用噴霧劑等而投予，其取決於所治療的感染的嚴重度。於某些具體實施例中，本發明化合物係以每日受試者體重約0.01mg/kg至約100mg/kg的劑量水準而口服或腸胃外投予，較佳為約1mg/kg至約50mg/kg，每日一次或多次，以獲得所需的治療效果。
於某些具體實施例中，式(I)化合物及其相關配方以及其它活性成分的治療有效量取決於許多因素，包括例如動物的年齡及體重、需要治療的精確疾病狀況 及其嚴重度、調配物的性質及投予方法，而且最終由治療醫生或獸醫確定。然而，化合物的有效量通常在每日0.1至100mg/kg接受者(哺乳動物)體重的範圍內，特別典型的係在每日1至10mg/kg體重之範圍內。因此，對於體重為70kg的成年哺乳動物，每日的實際量通常在70至700mg之間，其中該量可作為單獨劑量每日投予，或通常以一系列的部分劑量(例如，二、三、四、五或六次)每日投予，使得總日劑量相同。其鹽或溶劑合物或生理功能性衍生物的有效量可被確定為化合物本身的有效量的分數。
於某些具體實施例中，醫藥調配物可以劑量單位的型式投予，其每劑量單位包含預定量的活性成分。依據所治療的病況、投予方法及病患的年齡、體重及症狀，此單位可包含例如0.5mg至1g，較佳為1mg至700mg，特佳為5mg至100mg之本發明化合物，或醫藥調配物可以每劑量單位包含預定量的活性成分的劑量單位的型式投予。較佳的劑量單位調配物係包含如上所述的每日劑量或部分劑量或其相對部分的活性成分者。此外，此種類型的醫藥調配物可使用醫藥技術領域中通常所知的方法製備。
用於口服投予的液體劑型包括但不限於醫藥上可接受的的乳劑、微乳劑、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除了活性化合物外，液體劑型亦可選擇地含有技術領域中通常使用的惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑，增溶劑及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙 酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺，油類(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及去水山梨醇的脂肪酸酯，及其混合物。除了惰性稀釋劑外，口服組成物亦可包括佐劑，例如潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
可注射製劑，例如，無菌可注射水性或油性懸浮液係根據已知技術使用適當分散劑或潤濕劑及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦為一種於無毒腸胃外可接受之稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液、懸浮液或乳劑，例如於1,3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受媒劑及溶劑為水、林格氏溶液、U.S.P.及等張氯化鈉溶液。此外，無菌非揮發性油類習知被用作溶劑或懸浮介質。就此目的，可使用任何溫和的非揮發性油類，包括合成的單甘油酯或雙甘油酯。此外，例如油酸之脂肪酸可用於可注射製劑。
可注射調配物可經滅菌，例如藉由通過細菌截留濾器之過濾；或藉由摻入殺菌劑至無菌固體組成物型式中，其在使用前可溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。
為了延長本發明化合物的效果，通常希望減緩化合物從皮下或肌內注射的吸收。此藉由使用具有較差水溶性結晶或非晶型材料的液體懸浮液來實現。化合物的吸收速率取決於其溶解速率，而溶解速率又可取決於晶體大小及晶形。或者，腸胃外投予的化合物型式的 延遲吸收可藉由將化合物溶解或懸浮於油性媒劑中來實現。可注射的儲藏形式(injectable depot form)係藉由在例如聚乳酸酯-聚乙交酯之生物可降解的聚合物中形成化合物的微膠囊基質來製備。依據化合物與聚合物的比例及所使用的特定聚合物的性質，可控制化合物釋放的速率。其它生物可降解的聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。儲藏性可注射調配物亦可藉由將化合物裹入於與身體組織相容的脂質體或微乳劑中來製備。
用於直腸或***投予的組成物較佳為栓劑，其可藉由將本發明化合物與適當無刺激性之賦形劑或載劑混合來製備，該賦形劑或載劑係例如可可脂、聚乙二醇或栓劑用蠟，其在環境溫度下為固體，但在體溫下為液體，因此在直腸或***腔中融化並釋放活性化合物。
用於口服投予的固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉劑及顆粒劑。在此種固體劑型中，混合活性化合物與至少一種惰性、醫藥上可接受的賦形劑或載劑(例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或a)填充劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸；b)黏合劑，例如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及***膠；c)保濕劑，例如甘油；d)崩散劑，例如瓊脂--瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶液遲滯劑(solution retarding agent)，例如石蠟；f)吸收促進劑，例如四級銨化合物；g)潤濕劑，例如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯；h)吸附劑，例如高嶺土及膨潤土；及i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸 鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑的情況下，劑型亦可選擇地包含緩衝劑。
相似類型的固體組成物亦可使用作為在軟質及硬質填充的明膠膠囊中之填料，該膠囊使用諸如乳糖或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的賦形劑。錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒劑的固體劑型可以包衣及外殼來製備，例如腸溶衣、及醫藥調配技術領域中所周知之其它包衣。彼等可選擇地含有乳濁劑(opacifying agent)，並且亦可為僅在或較佳在腸道某部分可選擇地以延遲的方式釋放活性成分的組成物。可使用的包埋組成物之實例包括聚合物質及蠟。相似類型的固體組成物亦可使用作為在軟質及硬質填充的明膠膠囊中之填料，該膠囊使用諸如乳糖或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的賦形劑。
活性化合物亦可為具有一或多種上述賦形劑的微膠囊形式。錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒劑的固體劑型可以包衣及外殼來製備，例如腸溶衣、釋放控制包衣及醫藥調配技術領域中所周知之其它包衣。在此種固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑混合，例如蔗糖、乳糖或澱粉。如通常的實施，此種劑型亦包括除了惰性稀釋劑之外的額外物質，例如壓錠潤滑劑及其它壓錠助劑，例如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑的情況，劑型可選擇地亦包含緩衝劑。彼等可選擇地含有乳濁劑，並且亦可為僅在或較佳在腸 道某部分可選擇地以延遲的方式釋放活性成分的組成物。可使用的包埋組成物之實例包括聚合物質及蠟。
本發明化合物用於局部或經皮投予的劑型包括軟膏、糊劑、乳霜、洗劑、凝膠、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑。將活性成分在無菌條件下與醫藥上可接受的載劑及任何所需之防腐劑或緩衝液混合。眼用調配物、點耳劑及點眼劑也被考量在本發明之範疇內。另外，本發明考量使用經皮貼劑，其具有提供受控制地遞送化合物至身體的額外優點。此種劑型可藉由將化合物溶解或分散於適當的介質中來製備。吸收增強劑亦可用於增加化合物通過皮膚的通量。速率可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散在聚合物基質或凝膠中來控制。
根據一具體實施例，本發明係關於在生物樣品中抑制TLR7/8活性的方法，包括使該生物樣品與本發明化合物或包含該化合物的組成物接觸的步驟。
根據另一具體實施例，本發明係關於以積極方式在生物樣品中抑制TLR7/8或其突變體活性的方法，包括使該生物樣品與本發明化合物或包含該化合物的組成物接觸的步驟。
本發明的化合物在活體外係有用於作為理解TLR7/8的生物學角色的獨特工具，包括評估被認為會影響TLR7/8產生及TLR7/8相互作用、以及會被TLR7/8產生及TLR7/8相互作用影響的許多因素。本化合物亦有用於開發與TLR7/8相互作用的其它化合物，因為本化合 物提供促進該發展的重要的結構-活性關係(SAR)資訊。與TLR7/8結合的本發明化合物可使用作為在活細胞、經固定的細胞、生物流體、組織勻質物、經純化的天然生物材料等中偵測TLR7/8的試劑。例如，藉由標識此種化合物，可鑑定表現TLR7/8的細胞。此外，本發明化合物基於與TLR7/8結合的能力，可用於原位染色、FACS(螢光活化細胞分類)、十二烷基硫酸鈉聚丙烯醯胺凝膠電泳(SDS-PAGE)、ELISA(酶聯免疫吸附分析)等、酵素純化，或用於純化在通透性細胞(permeabilized cell)內表現TLR7/8的細胞。本發明化合物亦可用作各種醫學研究及診斷用途的商業研究試劑。此類用途可包括但不限於：在多種功能測定中作為定量候選TLR7/8抑制劑活性之校正標準的用途；在隨機化合物篩選中作為阻斷試劑的用途，即在尋找新的TLR7/8配體家族中，可使用該化合物阻斷本案所請TLR7/8化合物的回收；使用於與TLR7/8共結晶，即本發明化合物將可形成與TLR7/8結合的化合物晶體，藉由x射線晶體學能夠測定酵素/化合物結構；其他研究及診斷應用，其中TLR7/8較佳被活化，或對照已知量的TLR7/8抑制劑，此活化方便進行校正；在測定中用作探針以確定在細胞中TLR7/8的表現；以及作為TLR7/8結合配體而用於研發分析以檢測與結合相同位置的化合物。
本發明化合物可以其本身來使用及/或與用於診斷治療有效性的物理測量結合來使用。含該化合物的醫藥組成物及該化合物用於治療TLR7/8媒介之病症 的用途係一種有前途、新穎的手段，用於廣範圍治療以引起健康狀況的直接及立即的改善，無論是在人類或在動物中。本發明的口服生體可用及活性的新穎化學實體改善病患的方便性及醫生的用藥意願。
式(I)化合物、其鹽類、異構物、互變異構物、鏡像異構形式、非鏡像異構物、外消旋物、衍生物、前藥及/或代謝物的特徵在於高特異性及安定性、低製造成本及易於處理。這些特徵形成可再現性作用的基礎，其中包括無交叉反應性，且用於與目標結構的可靠及安全的相互作用。
如本文中所使用，術語「生物樣品」包括但不限於細胞培養物或其萃取物；由哺乳動物所獲得的生檢材料或其萃取物；及血液、唾液、尿液、糞便、***、眼淚或其他體液或其萃取物。
調節生物樣品中TLR7/8或其突變體的活性係有用於本技術領域中具有通常者已知的多種目的。這些目的的實例包括但不限於輸血、器官移植、生物試樣儲存及生物分析。
實施例 實施例1. 醫藥製劑
(A)注射小瓶：將含100g本發明之活性成分及5g磷酸氫二鈉之3L二次蒸餾水的溶液，使用2N鹽酸調至pH6.5，無菌過濾，轉移至注射小瓶中，在無菌條件下凍乾並在無菌條件下密封。每注射小瓶中含有5mg的活性成分。
(B)栓劑：將20g本發明之活性成分與100g大豆卵磷脂及1400g可可脂一併融化的混合物倒入模具中並使其冷卻。每個栓劑含有20mg的活性成分。
(C)溶液：由1g本發明的活性成分、9.38g NaH2PO4．2H2O、28.48g Na2HPO4．12 H2O及0.1g氯化苄烷銨(benzalkonium chloride)，在940ml二次蒸餾水中製備溶液。將pH調至6.8，並將溶液補足至1L並藉由輻射滅菌。該溶液可以點眼劑的形式使用。
(D)軟膏：將500mg本發明的活性成分與99.5g凡士林在無菌條件下混合。
(E)錠劑：依常規方式將1kg本發明的活性成分、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯澱粉、0.2kg滑石及0.1kg硬脂酸鎂的混合物壓製而獲得錠劑，以使每一錠劑含有10mg活性成分。
(F)包衣錠劑：類似於實施例E而壓製錠劑，隨後以常規方式以含蔗糖、馬鈴薯澱粉、滑石、黃蓍膠及染料的包衣來包覆該錠劑。
(G)膠囊：以常規方式將2kg本發明的活性成分導入硬質明膠膠囊中，以使每個膠囊含有20mg的活性成分。
(H)安瓿：將含1kg本發明的活性成分之60L二次蒸餾水的溶液無菌過濾，轉移到安瓿中，在無菌條件下凍乾，並在無菌條件下密封。每一安瓿含有10mg之活性成分。
(I)吸入噴霧：將14g本發明的活性成分溶於 10L等張NaCl溶液中，並將溶液轉移至商業可獲得之具有泵浦機構的噴霧容器中。溶液可噴入口或鼻。一次噴霧(約0.1ml)對應於約0.14mg的劑量。
雖然本文描述本發明的多種具體實施例，顯然地可改變該基本實施例以提供利用本發明化合物及方法的其它具體實施例。因此，應可理解，本發明的範疇係由所附之申請專利範圍來定義，而並非由以實施例方式表示的特定具體實施例來定義。
大部分狼瘡病患有神經的併發症，但目前使用的狼瘡治療沒有改善這些症狀(Magro-Checa C.et al.,Drugs 2016,Mar；76(4)：459-83)。
近年來有報導稱CNS中藉由微小RNA(miRNA)之TLR7或TLR8的(過度)活化或過度表現可能在某些CNS病症的發展及進程中發揮作用，特別是發炎性或自體免疫CNS病症。
一些報告記錄了來自阿茲海默症病患腦脊液中let-7家族之微小RNA水準的增加(Lehmann,S.M.,et al.,Nat Neurosci.2012 Jun；15(6)：827-35.)。miRNA係藉由調節mRNA安定性或轉譯來調控基因表達，然而，在此情況下，miRNA在細胞外微粒體中被檢測到。此外，這些miRNA被發現當藉由鞘內注射導入時，會活化小鼠神經元中的TLR7。缺乏TLR7的小鼠對這種作用具有抗性。類似地，另外的報導揭示let7家族的miRNA藉由活化TLR7對神經元的影響，導致小鼠神經元樹突分枝(neuronal dendritic arborization)之缺陷(Liu,H.,et al., Exp Neurol.2015 Jul；269：202-12)。
此外，TLR7可能藉由檢測受損組織所釋放的miRNA而參與作為引起疼痛及瘙癢的媒介。在機械性異常性疼痛(mechanical allodynia)的模式中，注射let7 miRNA導致依賴神經元中TLR7的表現之疼痛感(Helley,M.P.,et al.,Neuroscience.2015 Dec 3；310：686-98；Park,C.K.,Neuron.2014 Apr 2；82(1)：47-54)。
儘管尚未完全了解miRNA從一個細胞運輸到另一個細胞的機制，但幾個小組提出各種警報素(alarmin)蛋白的角色，即HMGB1或LL37與miRNA形成複合物並以受體依賴性或非依賴性的方式傳導至相鄰細胞(Coleman,L.G.jr.,et al.,J Neuroinflammation.2017 Jan 25；14(1)：22)。
總之，緊迫細胞分泌的miRNA可作為藉由活化其TLR7/8來活化附近細胞的緊迫訊息。藉由辨識miRNA驅動的反應類型為細胞類型依賴性的。尤其，神經元藉由活化疼痛訊息、縮短其樹突、脫髓鞘等作出反應。因此，可進入CNS的TLR7/8抑制劑能夠預防這些病程並可使用作為治療CNS病症的治療劑，特別是全身性紅斑狼瘡(SLE)、狼瘡性腎炎(LN)、休格倫氏症候群、多發性硬化症(MS)、阿茲海默症(AD)及其他以CNS病症為特徵的疾病。
以下顯示之實驗呈現出在CNS中發現的let7家族的miRNA可在人類血液細胞中誘導細胞介素，並可使用本文所述的TLR7/8拮抗劑阻斷其活性。
實施例2
以let-7c及let-7e miRNA轉染人類末梢血液淋巴球。轉染後24小時，分析細胞上清液中IL-6(圖1)及IFNα(圖2)細胞介素的存在。分別使用具有磷酸酯鍵或硫代磷酸酯鍵的兩種不同的RNA寡核苷酸(RNA oligos)。
Hu let-7c UGAGGUAGUAGGUUGUAUGGUU(+/-硫代磷酸酯鍵)
Hu let-7e UGAGGUAGGAGGUUGUAUAGUU(+/-硫代磷酸酯鍵)
Alu motif B UUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUGAGACGGAGUCUCGCUCUGUCGCC(僅雙酯鍵)
這些發現顯示，將let7 miRNA遞送至人類PBMC中係以劑量依賴性的方式誘導IFNα及IL-6的產生。
實施例3
在TLR7/8拮抗劑(上述表1中化合物467)存在下，將人類PBMC以TLR7激動劑(TLR7)、let7c miRNA處理，或以let7c miRNA(let7/DOTAP)轉染。隔夜培養後測量IL-6(圖3)及IFNα(圖4)的水準。
這些發現顯示，在人類PBMC中小分子TLR7/8拮抗劑阻斷由let-7 miRNA誘導之細胞介素的產生。
實施例4
LL37與miRNA的結合使得miRNA能夠遞送至人類PBMC並刺激TLR7/8媒介的細胞介素產生。在TLR7/8抑制劑(上述表1中之化合物467)的存在或不存在下，人類重組LL37蛋白係單獨使用或以與GU三聚體或let-7c miRNA的複合物的方式使用，來活化人類PBMC。隔夜培養後，測量IL-6(圖5)及IFNα(圖6)的水準。
GU三聚體：G*U*U*G*U*G*U*U*G*U*G*U*U*G*U(僅硫代磷酸酯)
LL37可與RNA形成複合物並將其遞送至細胞內以活化TLR7/8。在本發明TLR7抑制劑的存在下，該活化受到抑制。

Claims (10)

  1. 一種用於治療與TLR7/8過度表現或TLR7/8異常活化相關病症的方法，其包含對病患投予式I化合物或其醫藥上可接受的鹽之步驟， 其中：環A為芳基或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的雜芳基；其各可選擇地經取代；環B為芳基或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的雜芳基；其各可選擇地經取代；各R1獨立為不存在、-H、-CH3、-CF3、-CN、-F、-Cl、-OCH3、-OC2H5或-OCF3；各R2獨立為-H、-R、鹵素、-鹵烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；各R3獨立為-H、-R、鹵素、-鹵烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；X為C(R4)2、O、NR4、S、S(R4)或S(R4)2；Y為C(R4)2、O、NR4、S、S(R4)或S(R4)2； Z為N或CH；各R4獨立為-H、-R、鹵素、-鹵烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-C(NH)R、-C(NH)NR2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；各R5獨立為-H、-R、鹵素、-鹵烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；各R獨立為氫、C1-6脂族、C3-10芳基、3-8員飽和或部分不飽和碳環、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的3-7員雜環、或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；其各可選擇地經取代；或在相同原子上的二個R基團及與彼等相連接之原子一起形成C3-10芳基、3-8員飽和或部分不飽和碳環、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的3-7員雜環、或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；其各可選擇地經取代；k為0、1或2；n為0、1或2；p為0、1或2；r為0、1或2；且t為0、1或2。
  2. 如請求項1之方法，其中該病症係選自多發性硬化症、阿茲海默症(Alzheimer’s Disease)、肌炎、中風、缺血、 中樞神經系統神經病變(CNS neuropathies)、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、休格倫氏症候群(Sjogren’s syndrome)、格巴二氏症候群(Guillain-Barré syndrome)、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis)、先天性心傳導阻滯、自體免疫性肝炎、自體免疫性胰臟炎、成人史迪爾氏症(adult onset Still’s disease)、藥物引發之神經病症及物質成癮(substance addiction)。
  3. 如前述任何請求項之方法，其中該化合物為式II化合物或其醫藥上可接受的鹽， 其中：環A為芳基或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的雜芳基；其各可選擇地經取代；環B為芳基或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的雜芳基；其各可選擇地經取代；R1為不存在、-H、-CHF2、-CF3、-OMe、-OC2H5或-CN；各R2獨立為-H、-R、鹵素、-鹵烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、 -NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；各R3獨立為-H、-R、鹵素、-鹵烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；X為C(R4)2、O、NR4、S、S(R4)或S(R4)2；各R4獨立為-H、-R、鹵素、-鹵烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；各R5獨立為-H、-R、鹵素、-鹵烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；各R獨立為氫、C1-6脂族、C3-10芳基、3-8員飽和或部分不飽和碳環、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的3-7員雜環、或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；其各可選擇地經取代；或在相同原子上的二個R基團及與彼等相連接之原子一起形成C3-10芳基、3-8員飽和或部分不飽和碳環、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的3-7員雜環、或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；其各可選擇地經取代；k為0或1；n為0、1或2；p為0、1或2；r為0、1或2；且 t為0、1或2。
  4. 如前述任何請求項之方法，其中該化合物為式III化合物或其醫藥上可接受的鹽， 其中：環A為芳基或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的雜芳基；其各可選擇地經取代；環B為具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的雜芳基；其各可選擇地經取代；R1為-H、-CH3、-CF3、-CN、-F、-Cl、-OCH3或-OCF3；各R2獨立為-H、-R、鹵素、-鹵烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；各R3獨立為-H、-R、鹵素、-鹵烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；X為C(R4)2、O、NR4、S、S(R4)或S(R4)2；Y為C(R4)2、O、NR4、S、S(R4)或S(R4)2；各R4獨立為-H、-R、鹵素、-鹵烷基、-OR、-SR、 -CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-C(NH)R、-C(NH)NR2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；各R5獨立為-H、-R、鹵素、-鹵烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；各R獨立為氫、C1-6脂族、C3-10芳基、3-8員飽和或部分不飽和碳環、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的3-7員雜環、或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；其各可選擇地經取代；或在相同原子上的二個R基團及與彼等相連接之原子一起形成C3-10芳基、3-8員飽和或部分不飽和碳環、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的3-7員雜環、或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；其各可選擇地經取代；k為1或2；n為0、1或2；p為0、1或2；r為0、1或2；且t為0、1或2。
  5. 如前述任何請求項之方法，其中該化合物係選自表1及表2。
  6. 一種用於治療與TLR7/8過度表現或TLR7/8異常活化相關之病症的式I化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶 劑合物、水合物或立體異構物， 其中該式I中：環A為芳基或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的雜芳基；其各可選擇地經取代；環B為芳基或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的雜芳基；其各可選擇地經取代；各R1獨立為不存在、-H、-CH3、-CF3、-CN、-F、-Cl、-OCH3、-OC2H5或-OCF3；各R2獨立為-H、-R、鹵素、-鹵烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；各R3獨立為-H、-R、鹵素、-鹵烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；X為C(R4)2、O、NR4、S、S(R4)或S(R4)2；Y為C(R4)2、O、NR4、S、S(R4)或S(R4)2；Z為N或CH；各R4獨立為-H、-R、鹵素、-鹵烷基、-OR、-SR、 -CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-C(NH)R、-C(NH)NR2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；各R5獨立為-H、-R、鹵素、-鹵烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；各R獨立為氫、C1-6脂族、C3-10芳基、3-8員飽和或部分不飽和碳環、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的3-7員雜環、或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；其各可選擇地經取代；或在相同原子上的二個R基團及與彼等相連接之原子一起形成C3-10芳基、3-8員飽和或部分不飽和碳環、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的3-7員雜環、或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；其各可選擇地經取代；k為0、1或2；n為0、1或2；p為0、1或2；r為0、1或2；且t為0、1或2。
  7. 如請求項6之化合物，其中該病症係選自多發性硬化症、阿茲海默症、肌炎、中風、缺血、中樞神經系統神經病變、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、休格倫氏症候群、格巴二氏症候群、酒精性肝炎、非酒精性脂 肪性肝炎、先天性心傳導阻滯、自體免疫性肝炎、自體免疫性胰臟炎、成人史迪爾氏症、藥物引發之神經病症及物質成癮。
  8. 如請求項6或7之化合物，其中該化合物為式II化合物或其醫藥上可接受的鹽， 其中：環A為芳基或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的雜芳基；其各可選擇地經取代；環B為芳基或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的雜芳基；其各可選擇地經取代；R1為不存在、-H、-CHF2、-CF3、-OMe、-OC2H5或-CN；各R2獨立為-H、-R、鹵素、-鹵烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；各R3獨立為-H、-R、鹵素、-鹵烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；X為C(R4)2、O、NR4、S、S(R4)或S(R4)2； 各R4獨立為-H、-R、鹵素、-鹵烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；各R5獨立為-H、-R、鹵素、-鹵烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；各R獨立為氫、C1-6脂族、C3-10芳基、3-8員飽和或部分不飽和碳環、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的3-7員雜環、或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；其各可選擇地經取代；或在相同原子上的二個R基團及與彼等相連接之原子一起形成C3-10芳基、3-8員飽和或部分不飽和碳環、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的3-7員雜環、或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；其各可選擇地經取代；k為0或1；n為0、1或2；p為0、1或2；r為0、1或2；且t為0、1或2。
  9. 如請求項6至8中任一項之化合物，其中該化合物為式III化合物或其醫藥上可接受的鹽， 其中：環A為芳基或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的雜芳基；其各可選擇地經取代；環B為具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的雜芳基；其各可選擇地經取代；R1為-H、-CH3、-CF3、-CN、-F、-Cl、-OCH3或-OCF3；各R2獨立為-H、-R、鹵素、-鹵烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；各R3獨立為-H、-R、鹵素、-鹵烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；X為C(R4)2、O、NR4、S、S(R4)或S(R4)2；Y為C(R4)2、O、NR4、S、S(R4)或S(R4)2；各R4獨立為-H、-R、鹵素、-鹵烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-C(NH)R、-C(NH)NR2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2； 各R5獨立為-H、-R、鹵素、-鹵烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；各R獨立為氫、C1-6脂族、C3-10芳基、3-8員飽和或部分不飽和碳環、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的3-7員雜環、或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；其各可選擇地經取代；或在相同原子上的二個R基團及與彼等相連接之原子一起形成C3-10芳基、3-8員飽和或部分不飽和碳環、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的3-7員雜環、或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；其各可選擇地經取代；k為1或2；n為0、1或2；p為0、1或2；r為0、1或2；且t為0、1或2。
  10. 如請求項6至9中任一項之化合物，其中該化合物係選自表1及表2。
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