TW201934539A - 冷凍乾燥製劑之製造方法 - Google Patents

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廣田貴文
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日商富士軟片富山化學股份有限公司
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Abstract

本發明之包含6-氟-3-羥基-2-吡

Description

冷凍乾燥製劑之製造方法
本發明係關於包含6-氟-3-羥基-2-吡甲醯胺(6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazine carboxamide)(以下，亦稱為「化合物A」)之鈉鹽之非晶質的冷凍乾燥製劑之製造方法。
近年，會擔心發生高毒性流感病毒造成的大流行。
現在，就流感之治療劑而言，例如，使用奧斯他偉(oseltamivir)、札那米偉(zanamivir)、拉尼那米偉(laninamivir)及金剛胺(amantadine)等。然而，此等藥劑有無法投予至難以口服之患者等缺點。
化合物A或其鹽具有優良抗病毒活性，作為病毒感染之治療劑係為有用(專利文獻1)。據報有化合物A之鈉鹽及葡甲胺鹽之注射劑(專利文獻2、專利文獻3)。
就製造注射劑之方法而言，例如，已知有藉由冷凍乾燥之方法。
一般之冷凍乾燥製程，包含冷凍步驟、一次乾燥步驟及二次乾燥步驟等。冷凍步驟為決定製品品質的重要 步驟之一。
在冷凍步驟中，水不會自行冷凍而維持過冷卻狀態。若因任何原因使過冷卻度變大，則冷凍開始溫度變低，藉由急速冷凍所形成的冰晶之尺寸將變小。若冰晶之尺寸變小，則在一次乾燥步驟中水蒸氣無法有效率地昇華，將發生冷凍體之熔融．發泡，產生外觀異常之製品等，成為品質不均之原因。
為實現均勻之品質，以控制冷凍步驟，進一步抑制過冷卻為較佳。
再者，冷凍乾燥容易受到試驗機與生產機之規模差異的影響。試驗機與生產機之形狀或材質未必相同，規模之差異成為冷卻．傳熱效率不同等之原因(非專利文獻1)。期望抑制過冷卻之方法，即使於生產機中，仍可與在試驗機同樣，而具有實現規模放大的適合性。
就控制冷凍步驟之既有方法而言，曾檢討預備冷卻、緩冷卻、退火、添加劑等之手法(專利文獻4、專利文獻5、專利文獻6)。然而，任一種方法從控制之確實度、操作之簡便度、規模放大之適合性等觀點來看，均未必令人滿意。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第00/10569號小冊子
[專利文獻2]國際公開第2012/043696號小冊子
[專利文獻3]國際公開第2012/043700號小冊子
[專利文獻4]日本特開第2008-231067號公報
[專利文獻5]專利第4753717號公報
[專利文獻6]日本特開第2012-214525號公報
[非專利文獻]
[非專利文獻1]製劑機械學會誌，Vol.24, No.2, 39-51頁，2015年
尋求包含化合物A或其鹽之均勻品質冷凍乾燥製劑之可放大規模的製造方法。
在此種情況下，本發明人等重複專心檢討之結果，發現含有化合物A之鈉鹽(以下，亦稱為「鹽A」)的均勻品質冷凍乾燥製劑的可放大規模之製造方法。
本發明人等發現冷凍步驟對冷凍乾燥製劑外觀上差異的影響。接著，發現藉由將全部溶液從一度升溫之狀態急速冷卻，可促進伴隨冷卻源之附近與遠方之溫度差所產生的對流(若溫度差大，則水之密度差變大，而變得容易對流)，而使全部溶液快速且均勻地冷卻。再者，發現可在幾乎不會發生過冷卻下，將水冷凍。
本發明人等進一步重複專心檢討之結果，發現：(1)藉由將冷卻前之鹽A之水溶液的溫度(以下，亦稱為「冷卻開始溫度」)調至20℃以上，於一定時間內冷卻後，進行冷凍乾燥，可製造包含鹽A之非晶質的冷凍 乾燥製劑；(2)所得到之冷凍乾燥製劑，外觀上之差異極少，具有均勻之品質；(3)本冷凍步驟，可容易地放大規模；於是，完成本發明。
本發明係提供以下事項。
[1]一種包含6-氟-3-羥基-2-吡甲醯胺之鈉鹽之非晶質的冷凍乾燥製劑之製造方法，其特徵為包含：(1)將包含6-氟-3-羥基-2-吡甲醯胺之鈉鹽的水溶液之溫度調至20℃以上的步驟，(2)將(1)步驟所得到之水溶液，於1小時以內冷卻至-40℃以下，製造冷凍體之步驟，(3)將(2)步驟所得到之冷凍體進行冷凍乾燥的步驟。
[2]如[1]記載之製造方法，其中前述步驟(1)之溫度為20℃以上小於30℃之範圍。
[3]如[1]記載之製造方法，其中前述步驟(1)之溫度係在30℃以上小於40℃之範圍。
[4]如[1]記載之製造方法，其中前述步驟(1)之溫度係在40℃以上小於50℃之範圍。
[5]如[1]記載之製造方法，其中前述步驟(1)之溫度係在50℃以上小於60℃之範圍。
[6]如[1]記載之製造方法，其中前述步驟(1)之溫度係在60℃以上小於70℃之範圍。
[7]一種含有6-氟-3-羥基-2-吡甲醯胺之鈉鹽之非晶質的冷凍乾燥製劑之製造方法，其特徵為包含： (1)將含有6-氟-3-羥基-2-吡甲醯胺之鈉鹽的水溶液之溫度調至40℃以上的步驟；(2)將(1)步驟所得到之水溶液於3小時以內冷卻至-40℃以下，製造冷凍體之步驟；(3)將(2)步驟所得到之冷凍體進行冷凍乾燥的步驟。
[8]如[7]記載之製造方法，其中前述步驟(1)之溫度係在40℃以上小於50℃之範圍。
[9]如[7]記載之製造方法，其中前述步驟(1)之溫度係在50℃以上小於60℃之範圍。
[10]如[7]記載之製造方法，其中前述步驟(1)之溫度係在60℃以上小於70℃之範圍。
[11]如[1]至[10]中任一項記載之製造方法，其中於前述步驟(3)之一次乾燥，水分昇華中之冷凍體溫度係在-30℃以上小於0℃之範圍，減壓度(絕對壓力)係在15Pa以上小於25Pa之範圍。
[12]如[1]至[10]中任一項記載之製造方法，其中於前述步驟(3)之一次乾燥，水分昇華中之冷凍體溫度係在-40℃以上小於-15℃之範圍。
本發明之包含鹽A之非晶質的冷凍乾燥製劑之製造方法，可放大規模，作為均勻品質之冷凍乾燥製劑的製造方法而有用。
圖1係良品(外觀為黃色~淡黃色，未見到白色部分 之冷凍乾燥製劑)之照片。
圖2係不良品(可見到白色部分之冷凍乾燥製劑)之照片。
[實施發明之形態]
以下，關於本發明加以詳述。
化合物A，可依照例如專利文獻1記載之方法製造。再者，化合物A中，存在為互變異構物之6-氟-3-側氧基-3,4-二氫-2-吡甲醯胺。本發明亦包含該化合物。
關於本發明之含有鹽A之非晶質的冷凍乾燥製劑之製造方法，於以下加以說明。
製造方法1 <(1)步驟>
此步驟為將含有鹽A之水溶液之溫度調至20℃以上的步驟。
含有鹽A之水溶液，例如，可藉由將化合物A、鹼及水混合而得到。
水之量，相對於化合物A，只要為10~100倍量(v/w)即可，以10~50倍量(v/w)為較佳。
就鹼而言，可列舉例如氫氧化鈉、碳酸氫鈉或碳酸鈉等。
鹼之量只要為可使水溶液之pH成為4~10的量即可，以成為6.5~9之量為較佳。
又，含有鹽A之水溶液，就其他方法而言，亦可藉 由將氫氧化鈉、碳酸氫鈉或碳酸鈉等之水溶液及化合物A混合而得到。
再者，含有鹽A之水溶液，就其他方法而言，亦可藉由將鹽A溶解於水中而得到。
含有鹽A之水溶液，以充填於隨後可密封之容器的狀態得到為較佳。含有充填於隨後可密封之容器之鹽A的水溶液，可藉由將另行調製之含有鹽A的水溶液充填於可密封之容器而得到。又，亦可藉由將化合物A、鹼及水在隨後可密封之容器中溶解而得到。
就隨後可密封之容器而言，可列舉小瓶、安瓿、注射器或匣盒等。容器之內表面以經矽膠塗布加工為較佳。藉由將容器之內表面經矽膠塗布加工，可在冷凍乾燥製劑之製造中，抑制容器龜裂。
就本發明之一態樣而言，冷卻開始溫度以20℃以上為較佳，以20℃以上小於30℃之範圍為更佳。
就本發明之另一態樣而言，冷卻開始溫度以20℃以上為較佳，以30℃以上小於40℃之範圍為更佳。
又，就本發明之另一態樣而言，冷卻開始溫度以20℃以上為較佳，以40℃以上小於50℃之範圍為更佳。
再者，就本發明之另一態樣而言，冷卻開始溫度以20℃以上為較佳，以50℃以上小於60℃之範圍為更佳。
再者，就本發明之另一態樣而言，冷卻開始溫度以20℃以上為較佳，以60℃以上小於70℃之範圍為更佳。
<(2)步驟>
此步驟為將(1)步驟所得到之水溶液冷卻至-40℃以下，製造冷凍體的步驟。
冷卻至-40℃以下所需要的時間，無特別限定，然而以1小時以內為較佳。
就本發明之另一態樣而言，在冷卻開始溫度為40℃以上小於50℃之範圍的情況，或在50℃以上小於60℃之範圍的情況，或在60℃以上小於70℃之範圍的情況，冷卻至-40℃以下所需要的時間，以3小時以內為較佳，以2小時以內為更佳，以1小時以內為進一步更佳。
水溶液只要冷卻至-40℃以下即可，具體而言，例如，可列舉-40℃以下，-41℃以下，-42℃以下，-43℃以下，-44℃以下，-45℃以下，-46℃以下及-47℃以下，以冷卻至-40℃以下-70℃以上之範圍為較佳，以冷卻至-45℃以下-70℃以上之範圍為更佳。
冷卻速度無特別限定，然而以28℃/時以上為較佳，以55℃/時以上為更佳，以85℃/時以上為進一步更佳。
<(3)步驟>
此步驟為將(2)步驟所得到之冷凍體進行冷凍乾燥的步驟。
此步驟只要依照通常實施之冷凍乾燥之方法進行即可，然而例如可藉由一次乾燥步驟及二次乾燥步驟之2個步驟進行。
一次乾燥步驟可在減壓下，將冷凍體維持於共晶點以下實施，然而由於伴隨來自冷凍體之水分昇華，引起 溫度降低，冷凍乾燥機器之設定溫度，亦可設定為共晶點以上。
水分之昇華時，冷凍體之溫度約略保持一定(以下，亦稱為「水分昇華中之冷凍體溫度」)。
水分昇華時之冷凍體溫度，只要為-40℃以上小於0℃即可，以-30℃以上小於0℃為較佳。
就本發明之另一態樣而言，水分昇華中之冷凍體溫度，只要為-40℃以上小於0℃即可，以-40℃以上小於-15℃為較佳，以-35℃以上小於-20℃為更佳。
一次乾燥步驟之減壓度(絕對壓力)，無特別限定，然而只要為50Pa以下即可，以30Pa以下為較佳，以15Pa以上小於25Pa之範圍為更佳。
就本發明之另一態樣而言，一次乾燥步驟之減壓度(絕對壓力)無特別限定，然而只要小於25Pa即可，以20Pa以下為較佳，以15Pa以下為更佳。
伴隨昇華之水分減少，溫度降低變得緩和，就此結果而言，冷凍體之溫度上升，冷凍體之溫度與設定溫度約略一致。通常，將此時間點判斷為一次乾燥步驟之結束。
繼而，實施二次乾燥步驟。
二次乾燥步驟係於20℃以上實施，以30~60℃為較佳，以40~50℃為更佳。
在二次乾燥步驟時，為促進水分之脫離，以提高減壓度為較佳。減壓度(絕對壓力)只要為0.5~50Pa即可，以0.5~5Pa為較佳。
二次乾燥步驟，只要冷凍體溫度與設定溫度約略一致，進行至冷凍體溫幾乎不再變化的時間點即可。
包含該製造方法中所製造之鹽A之非晶質的冷凍乾燥製劑，外觀上之差異很少。亦即，藉由此製造方法，可製造包含鹽A之非晶質的均勻品質冷凍乾燥製劑。
本發明之包含鹽A之非晶質的冷凍乾燥製劑，可添加用於改良溶解性及/或外觀的添加物。就添加物而言，例如，可列舉胺基酸類、聚醚類、糖類、糖醇類、鹽類、尿素、乙基尿素、肌酸酐、菸鹼醯胺、胺丁三醇、精製大豆卵磷酯、卵清白蛋白、牛血清白蛋白及Polysorbate 80等，此等可將一種或二種以上混合而使用。
就胺基酸類而言，例如，可列舉甘胺酸、L-丙胺酸、L-苯基丙胺酸、L-纈胺酸、L-白胺酸、L-異白胺酸、牛磺酸、DL-甲硫胺酸、L-酥胺酸、L-麩醯胺酸、L-麩胺酸鈉、乙醯基色胺酸及L-組胺酸等，以L-丙胺酸、L-苯基丙胺酸、L-纈胺酸、L-白胺酸、L-異白胺酸、牛磺酸、DL-甲硫胺酸、L-麩醯胺酸及L-組胺酸為較佳，以L-白胺酸、L-異白胺酸及L-纈胺酸為更佳。
就聚醚類而言，例如，可列舉聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600及聚乙二醇4000，以聚乙二醇400為較佳。
就糖類而言，例如，可列舉海藻糖、麥芽糖、葡萄糖、乳糖、白糖、果糖、葡萄聚糖及環糊精等，以葡萄 聚糖40為較佳。
就糖醇類而言，例如，可列舉D-山梨糖醇、木糖醇、肌醇、異麥芽糖及D-甘露醇等。
就鹽類而言，例如，可列舉乙酸鈉、乳酸鈉、L-酒石酸鈉、檸檬酸鈉、水楊酸鈉、苯甲酸鈉及辛酸鈉等。
就較佳添加物而言，例如，可列舉胺基酸類、聚醚類、糖類、尿素及Polysorbate 80。
又，本發明之製劑可視需要添加通常所使用之滲透壓調節劑、pH調節劑、緩衝劑、可溶化劑、安定化劑、界面活性劑、無痛化劑及/或保存劑等。
就滲透壓調節劑而言，例如，可列舉氯化鈉、甘油及丙二醇等。
就pH調節劑及/或緩衝劑而言，例如，可列舉鹽酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、乳酸、馬來酸、檸檬酸、酒石酸、抗壞血酸及苯甲酸等酸；碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸三鈉、檸檬酸二鈉、脫氧膽酸鈉及亞硫酸鈉等鹽；氫氧化鈉、胺丁三醇、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、L-精胺酸及L-離胺酸等鹼。
就可溶化劑而言，例如，可列舉Macrogol及精製大豆卵磷酯等。
就安定化劑而言，例如，可列舉亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、焦亞硫酸鉀、焦磷酸鈉、硫代硫酸鈉、間磺酸基安息香酸鈉、甲醛次硫酸鈉、伸乙基二胺、乙底酸鈉、巰基乙酸、葡萄糖酸鈉、L-麩胺酸鉀、L-離胺酸 -L-麩胺酸酯、軟骨素硫酸鈉、白蛋白、L-天冬胺酸、L-半胱胺酸及二丁基羥基甲苯等。
就界面活性劑而言，例如，可列舉山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧伸乙基硬化蓖麻油、聚氧伸乙基山梨醇酐單月桂酸酯、聚氧伸乙基聚氧伸丙基二醇及Polysorbate等。
就無痛化劑而言，例如，可列舉利多卡因(lidocaine)、普魯卡因(procaine)、美普卡因(meprylcaine)及苄醇等。
就保存劑而言，例如，可列舉甲酚、酚、對氧安息香酸甲酯、對氧安息香酸乙酯、苯札氯銨(benzalkonium chloride)及苄索氯銨(benzethonium chloride)等。
本發明之製造方法所得到的冷凍乾燥製劑中之有效成分的投予量，可依據用法、患者之年齡、性別、疾病之狀態、其他條件等而適宜決定，然而通常對於成人，只要1日投予0.1~200mg/kg即可。
本發明之製造方法所得到的冷凍乾燥製劑中之化合物A的含量，為10~6000mg，較佳為100~2000mg。
本發明之製造方法所得到之冷凍乾燥製劑中所摻合的用於溶解性及/或外觀之改良的添加物，相對於化合物A，為0~100%(w/w)，較佳為0~50%(w/w)。
[實施例]
以下，以實施例及試驗例說明本發明，然而本發明不受此等所限定。
<冷凍乾燥製劑之品質(外觀)確認方法>
目視觀察所有冷凍乾燥製劑(測定製劑溫度之小瓶除外)之外觀，並如以下之方式以2級判定。
良品：外觀為黃色~淡黃色，未見白色部分之冷凍乾燥製劑
不良品：可見到白色部分之冷凍乾燥製劑
藉由下式求取良品率。
良品率(%)=(良品數/(良品數+不良品數))×100
實施例1
將42.19g之化合物A於攪拌下，懸浮於350mL之注射用水中。另外，使10.66g之氫氧化鈉在攪拌下，溶解於250mL之注射用水中。將前述氫氧化鈉溶液添加於化合物A之懸浮液中。攪拌下，確認溶解後，添加0.2mol/kg氫氧化鈉溶液，將pH調成8.0。添加注射用水，將全量調成700mL後，以0.22μm膜過濾器(Millex-GV，MERCK)過濾，得到調製液。
將調製液以每小瓶10mL之量充填於小瓶(V-K 20ML，不二硝子)中。對已充填之小瓶，***橡膠栓(F10-91-3，住友橡膠工業)進行半栓塞，使用冷凍乾燥機(DFM-05B-S，Ulvac)進行冷凍乾燥後，密栓，得到冷凍乾燥製劑。
良品率：100%
冷凍乾燥之方法
1.將棚內溫度調至50℃，並於同溫度保持180分鐘。
2.經53分鐘將棚內溫度冷卻至-47℃，將內容物冷凍。
3.將減壓度(絕對壓力)設定為20Pa，將棚內溫度升溫至25℃，並於同壓力、同溫度下保持35小時。水分昇華中之冷凍體溫度為-13.2~-3.3℃。
4.將棚內溫度升溫至50℃，於減壓度(絕對壓力)1.1Pa、同溫度下保持24小時。
再者，在實施例中，棚內溫度意指冷凍乾燥機之棚內溫度。
實施例2
攪拌下，使181g之化合物A懸浮於1450g之注射用水中。另外，使46g之氫氧化鈉在攪拌下溶解於1100g之注射用水中。將前述氫氧化鈉溶液添加於化合物A之懸浮液中。攪拌下，確認溶解後，添加0.2mol/kg氫氧化鈉溶液，將pH調成7.6。加入注射用水，將全量調成3L後，分取750mL，並添加0.2mol/kg氫氧化鈉溶液，將pH調成8.0。以0.22μm膜過濾器(Millex-GV，MERCK)過濾，得到調製液。
將調製液以每小瓶10mL之量充填於小瓶(V-K 20ML，不二硝子)中。對已充填之小瓶，***橡膠栓(F10-91-3，住友橡膠工業)進行半栓塞，使用冷凍乾燥機(DFM-05B-S，Ulvac)進行冷凍乾燥後，密栓，得到冷凍乾燥製劑。
良品率：100%
冷凍乾燥之方法
1.將棚內溫度調至40℃，並於同溫度保持180分鐘。
2.以53分鐘將棚內溫度冷卻至-47℃，將內容物冷凍。
3.將減壓度(絕對壓力)設定為20Pa，將棚內溫度升溫至25℃，於同壓力、同溫度下保持15小時。水分昇華中之冷凍體溫度為-13.7~-6.0℃。
4.將棚內溫度升溫至50℃，於減壓度(絕對壓力)1.1Pa、同溫度下保持22小時。
實施例3
將42.16g之化合物A在攪拌下懸浮於350mL之注射用水中。另外，在攪拌下，使10.65g之氫氧化鈉溶解於250mL之注射用水。將前述氫氧化鈉溶液添加於化合物A之懸浮液中。攪拌下，確認溶解後，添加0.2mol/kg氫氧化鈉溶液，將pH調成8.0。添加注射用水，將全量調成700mL後，以0.22μm膜過濾器(Millex-GV，MERCK)過濾，得到調製液。
將調製液以每小瓶10mL之量充填於小瓶(V-K 20ML，不二硝子)中。對已充填之小瓶，***橡膠栓(F10-91-3，住友橡膠工業)進行半栓塞，使用冷凍乾燥機(DFM-05B-S，Ulvac)進行冷凍乾燥後，密栓，得到冷凍乾燥製劑。
良品率：100%
冷凍乾燥之方法
1.將棚內溫度調至30℃，並於同溫度保持180分鐘。
2.以53分鐘將棚內溫度冷卻至-47℃，將內容物冷凍。
3.將減壓度(絕對壓力)設定為20Pa，將棚內溫度升溫至25℃，並於同壓力、同溫度下保持35小時。水分昇華中之冷凍體溫度為-6.1℃。
4.將棚內溫度升溫至50℃，於減壓度(絕對壓力)1.1Pa、同溫度下保持24小時。
實施例4
將120.41g之化合物A在攪拌下懸浮於800mL之注射用水中。另外，使30.73g之氫氧化鈉在攪拌下溶解於300mL之注射用水。將前述氫氧化鈉溶液添加於化合物A之懸浮液中。攪拌下，確認溶解後，添加0.2mol/kg氫氧化鈉溶液，將pH調成8.0。添加注射用水，將全量調成2000mL後，以0.22μm膜過濾器(Millex-GV，MERCK)過濾，得到調製液。
將調製液以每小瓶10mL之量充填於小瓶(V-K 20ML，不二硝子)中。對已充填之小瓶，***橡膠栓(F10-91-3，住友橡膠工業)進行半栓塞，使用冷凍乾燥機(DFM-05B-S，Ulvac)進行冷凍乾燥後，密栓，得到冷凍乾燥製劑。
良品率：100%
冷凍乾燥之方法
1.將棚內溫度調至20℃，於同溫度保持180分鐘。
2.以41分鐘將棚內溫度冷卻至-47℃，將內容物冷凍。
3.將減壓度(絕對壓力)設定為20Pa，將棚內溫度升溫至25℃，並於同壓力、同溫度下保持35小時。水分昇華中之冷凍體溫度為-11.9~-3.0℃。
4.將棚內溫度升溫至50℃，於減壓度(絕對壓力)1.1Pa、同溫度下保持24小時。
實施例5
使42.19g之化合物A在攪拌下懸浮於300g之注射用水中。另外，使10.86g之氫氧化鈉在攪拌下溶解於299g之注射用水。將前述氫氧化鈉溶液添加於化合物A之懸浮液中。攪拌下，確認溶解後，添加0.2mol/kg氫氧化鈉溶液，將pH調成8.0。添加注射用水，將全量調成700mL後，以0.22μm膜過濾器(Millex-GV，MERCK)過濾，得到調製液。
將調製液以每小瓶10mL之量充填於小瓶(V-K 20ML，不二硝子)中。對已充填之小瓶，***橡膠栓(F10-91-3，住友橡膠工業)進行半栓塞，使用冷凍乾燥機(DFM-05B-S，Ulvac)進行冷凍乾燥後，密栓，得到冷凍乾燥製劑。
良品率：100%
冷凍乾燥之方法
1.將棚內溫度調至40℃，於同溫度保持180分鐘。
2.以53分鐘將棚內溫度冷卻至-47℃，將內容物冷凍。
3.將減壓度(絕對壓力)設定為20Pa，將棚內溫度升溫至0℃，於同壓力、同溫度下保持66小時。水分昇華中之冷凍體溫度為-5.5℃。
4.將棚內溫度升溫至50℃，於減壓度(絕對壓力)1.1Pa、同溫度下保持20小時。
實施例6
將A 422g之化合物在攪拌下懸浮於3001g之注射用水中。另外，使107g之氫氧化鈉在攪拌下溶解於2501g之注射用水。將前述氫氧化鈉溶液添加於化合物A之懸浮液中。攪拌下，確認溶解後，添加0.2mol/kg氫氧化鈉溶液，將pH調為8.5。添加注射用水，將全量調成7L後，以0.22μm膜過濾器(Millex-GV，MERCK)過濾，得到調製液。
將調製液以每小瓶10mL之量充填於小瓶(V-K 20ML，不二硝子)中。對已充填之小瓶，***橡膠栓(F10-91-3，住友橡膠工業)進行半栓塞，使用冷凍乾燥機(DFM-05B-S，Ulvac)進行冷凍乾燥後，密栓，得到冷凍乾燥製劑。
以所得到之冷凍乾燥製劑(良品)之粉末X線繞射，可見到非晶質所特有之低角度區域(20°~30°)中的寬廣之光環圖案。確認本冷凍乾燥製劑(良品)為非晶質。
良品率：99%
冷凍乾燥之方法
1.將棚內溫度調至40℃，於同溫度保持180分鐘。
2.以53分鐘將棚內溫度冷卻至-47℃，將內容物冷凍。
3.將減壓度設定為(絕對壓力)20Pa，將棚內溫度升溫至30℃，並於同壓力、同溫度下保持27小時。水分昇華中之冷凍體溫度為-15.0~-7.4℃。
4.將棚內溫度升溫至50℃，於減壓度(絕對壓力)1.2Pa、同溫度下保持23小時。
實施例7
將181g之化合物A在攪拌下懸浮於1450g之注射用水中。另外，使46g之氫氧化鈉在攪拌下溶解於1100g之注射用水。將前述氫氧化鈉溶液添加於化合物A之懸浮液中。攪拌下，確認溶解後，添加0.2mol/kg氫氧化鈉溶液，將pH調成7.6。加入注射用水，將全量調成3L後，分取750mL，添加0.2mol/kg氫氧化鈉溶液，將pH調為8.5。以0.22μm膜過濾器(Millex-GV，MERCK)過濾，得到調製液。
將調製液以每小瓶10mL之量充填於小瓶(V-K 20ML，不二硝子)。對已充填之小瓶，***橡膠栓(F10-91-3，住友橡膠工業)進行半栓塞，使用冷凍乾燥機(DFM-05B-S，Ulvac)進行冷凍乾燥後，密栓，得到冷凍乾燥製劑。
良品率：100%
冷凍乾燥之方法
1.將棚內溫度調至40℃，於同溫度保持180分鐘。
2.以53分鐘將棚內溫度冷卻至-47℃，將內容物冷凍。
3.將減壓度(絕對壓力)設定為20Pa，將棚內溫度升溫至25℃，於同壓力、同溫度下保持15小時。水分昇華中之冷凍體溫度為-13.7~-6.0℃。
4.將棚內溫度升溫至50℃，於減壓度(絕對壓力)1.1Pa、同溫度下保持22小時。
實施例8
將4.518kg之化合物A在攪拌下懸浮於36kg之注射用水中。另外，使1.151kg之氫氧化鈉在攪拌下溶解於10kg之注射用水。將前述氫氧化鈉溶液添加於化合物A之懸浮液中。攪拌下，確認溶解後，添加0.2mol/kg氫氧化鈉溶液，將pH調成8.0。添加注射用水，將全量調成77.7kg後，以0.22μm膜過濾器(OpticapXL4 Capsule，MERCK)過濾，得到調製液。
將調製液以每小瓶10mL之量充填於小瓶(V-K 20ML，不二硝子)中。對已充填之小瓶，***橡膠栓(V10-F8W，材質D713，塗覆RB2-40，大協精工)進行半栓塞，使用冷凍乾燥機(DFB2000-2MS-ST/CIP，槽室容積3.9m3，棚架5段型式，Ulvac)進行冷凍乾燥後，密栓，得到冷凍乾燥製劑。
良品率：98%
冷凍乾燥之方法
1.將棚內溫度調至40℃，於同溫度保持180分鐘。
2.以3小時將棚內溫度冷卻至-50℃，將內容物冷凍。
3.將減壓度(絕對壓力)設定為20Pa，將棚內溫度升溫至25℃，於同壓力、同溫度下保持58小時。水分昇華中之冷凍體溫度為-6.0℃。
4.將棚內溫度升溫至50℃，於減壓度(絕對壓力)0.5Pa、同溫度下保持26.5小時。
實施例9
將42.17g之化合物A在攪拌下懸浮於350mL之注射用水中。另外，使10.65g之氫氧化鈉在攪拌下溶解於250mL之注射用水。將前述氫氧化鈉溶液添加於化合物A之懸浮液中。攪拌下，確認溶解後，添加0.2mol/kg氫氧化鈉溶液，將pH調為8.5。添加注射用水，將全量調成700mL後，以0.22μm膜過濾器(Millex-GV，MERCK)過濾，得到調製液。
將調製液以每小瓶10mL之量充填於小瓶(V-K 20ML，不二硝子)中。對已充填之小瓶，***橡膠栓(F10-91-3，住友橡膠工業)進行半栓塞，使用冷凍乾燥機(DFM-05B-S，Ulvac)進行冷凍乾燥後，密栓，得到冷凍乾燥製劑。
良品率：93%
冷凍乾燥之方法
1.將棚內溫度調至40℃，於同溫度保持180分鐘。
2.以3小時將棚內溫度冷卻至-47℃，將內容物冷凍。
3.將減壓度(絕對壓力)設定為20Pa，將棚內溫度升溫至25℃，並於同壓力、同溫度下保持35小時。水分昇華中之冷凍體溫度為-5.1~-4.3℃。
4.將棚內溫度升溫至50℃，於減壓度(絕對壓力)1.1Pa、同溫度下保持24小時。
實施例10
將181g之化合物A在攪拌下懸浮於1450g之注射用水中。另外，使46g之氫氧化鈉在攪拌下溶解於1100g之注射用水。將前述氫氧化鈉溶液添加於化合物A之懸浮液中。攪拌下，確認溶解後，添加0.2mol/kg氫氧化鈉溶液，將pH調成7.6。加入注射用水，將全量調成3L後，分取750mL，添加0.2mol/kg氫氧化鈉溶液，將pH調成9.0。以0.22μm膜過濾器(Millex-GV，MERCK)過濾，得到調製液。
將調製液以每小瓶10mL之量充填於小瓶(V-K 20ML，不二硝子)中。對已充填之小瓶，***橡膠栓(F10-91-3，住友橡膠工業)進行半栓塞，使用冷凍乾燥機(DFM-05B-S，Ulvac)進行冷凍乾燥後，密栓，得到冷凍乾燥製劑。
良品率：100%
冷凍乾燥之方法
1.將棚內溫度調至40℃，於同溫度保持180分鐘。
2.以53分鐘將棚內溫度冷卻至-47℃，將內容物冷凍。
3.將減壓度(絕對壓力)設定為20Pa，將棚內溫度升溫至25℃，於同壓力、同溫度下保持15小時。水分昇華中之冷凍體溫度為-13.7~-6.0℃。
4.將棚內溫度升溫至50℃，於減壓度(絕對壓力)1.1Pa、同溫度下保持22小時。
實施例11
將120.48g之化合物A在攪拌下懸浮於900g之注射用水中。另外，使30.68g之氫氧化鈉在攪拌下溶解於700g之注射用水。將前述氫氧化鈉溶液添加於化合物A之懸浮液中。攪拌下，確認溶解後，添加0.2mol/kg氫氧化鈉溶液，將pH調成8.0，添加注射用水，將全量調成2L。以0.22μm膜過濾器(Millex-GV，MERCK)過濾，得到調製液。
實施例11(1)
將實施例11所得到之調製液，以10mL充填於東京高分子製(C0036)之矽膠塗布加工的小瓶中。對已充填之小瓶，***橡膠栓(F10-91-3，住友橡膠工業)進行半栓塞，使用冷凍乾燥機(DFM-05B-S，Ulvac)進行冷凍乾燥後，密栓，得到冷凍乾燥製劑。
實施例11(2)
將實施例11所得到之調製液以10mL充填於Namicos製(271116)之矽膠塗布加工的小瓶中。對已充填之小瓶，***橡膠栓(F10-91-3，住友橡膠工業)進行半栓塞，使用冷凍乾燥機(DFM-05B-S，Ulvac)進行冷凍乾燥後，密栓，得到冷凍乾燥製劑。
實施例11(1)及(2)之冷凍乾燥之方法
1.將棚內溫度調至40℃，於同溫度保持180分鐘。
2.以53分鐘將棚內溫度冷卻至-47℃，將內容物冷凍。
3.將減壓度(絕對壓力)設定為20Pa，將棚內溫度升溫至25℃，於同壓力、同溫度下保持33小時。水分昇華中之冷凍體溫度為-15.1~-8.5℃。
4.將棚內溫度升溫至50℃，於減壓度(絕對壓力)1.1Pa、同溫度下保持23小時。
矽膠塗布加工之小瓶(實施例11(1)及(2))，可確認與未經矽膠塗布加工之小瓶(實施例8)具有同等之良品率。又，矽膠塗布加工之小瓶中未有破瓶。
實施例12
將150.45g之化合物A在攪拌下懸浮於1700g之注射用水中。另外，使38.11g之氫氧化鈉在攪拌下溶解於500g之注射用水。將前述氫氧化鈉溶液添加於化合物A之懸浮液中。攪拌下，確認溶解後，添加0.2mol/kg氫氧化鈉溶液，將pH調成8.0，添加注射用水，將全量調成2.5L。以0.22μm膜過濾器(Millex-GV，MERCK)過濾， 得到調製液。
將調製液以每小瓶10mL之量充填於小瓶(Clear vial 20ML，SCHOTT)中。對已充填之小瓶，以橡膠栓(V10-F8W、大協精巧)進行半栓塞，使用冷凍乾燥機(DFM-05B-S，Ulvac)進行冷凍乾燥後，密栓，得到冷凍乾燥製劑。
良品率：97%
冷凍乾燥之方法
1.將棚內溫度調至60℃，於同溫度保持180分鐘。
2.以45分鐘將棚內溫度冷卻至-47℃，將內容物冷凍。
3.將減壓度(絕對壓力)設定為20Pa，將棚內溫度升溫至25℃，於同壓力、同溫度下保持50小時。水分昇華中之冷凍體溫度為-25.6~-20.1℃。
4.將棚內溫度升溫至50℃，於減壓度(絕對壓力)1.0Pa、同溫度下保持10小時。
實施例13
將282.07g之化合物A在攪拌下懸浮於2500g之注射用水中。另外，使72.08g之氫氧化鈉在攪拌下溶解於2000g之注射用水。將前述氫氧化鈉溶液添加於化合物A之懸浮液中。攪拌下，確認溶解後，添加0.2mol/kg氫氧化鈉溶液，將pH調成8.0，添加注射用水，將全量調成4.7L。以0.22μm膜過濾器(Millex-GV，MERCK)過濾，得到調製液。
將調製液以每小瓶10mL之量充填於小瓶(Clear vial 20ML，SCHOTT)中。對已充填之小瓶，***橡膠栓(V10-F8W，大協精巧)進行半栓塞，使用冷凍乾燥機(DFM-05B-S，Ulvac)進行冷凍乾燥後，密栓，得到冷凍乾燥製劑。
良品率：97%
冷凍乾燥之方法
1.將棚內溫度調至60℃，於同溫度下保持240分鐘。
2.以65分鐘將棚內溫度冷卻至-47℃，將內容物冷凍。
3.將減壓度(絕對壓力)設定為20Pa，將棚內溫度升溫至0℃，於同壓力、同溫度下保持100小時。水分昇華中之冷凍體溫度為-25.6~-16.7℃。
4.將棚內溫度升溫至50℃，於減壓度(絕對壓力)1.0Pa、同溫度下保持6小時。
實施例14
將270.02g之化合物A在攪拌下懸浮於2000g之注射用水中。另外，使68.94g之氫氧化鈉在攪拌下溶解於2000g之注射用水。將前述氫氧化鈉溶液添加於化合物A之懸浮液中。攪拌下，確認溶解後，添加0.2mol/kg氫氧化鈉溶液，將pH調成8.0，並添加注射用水，將全量調成4.5L。以0.22μm膜過濾器(Millex-GV，MERCK)過濾，得到調製液。
將調製液以每小瓶10mL之量充填於小瓶(Clear vial 20ML，SCHOTT)中。對已充填之小瓶，***橡膠栓(V10-F8W，大協精巧)進行半栓塞，並使用冷凍乾燥機(DFM-05B-S，Ulvac)進行冷凍乾燥後，密栓，得到冷凍乾燥製劑。
良品率：94%
冷凍乾燥之方法
1.將棚內溫度調至60℃，於同溫度保持180分鐘。
2.以65分鐘將棚內溫度冷卻至-47℃，將內容物冷凍。
3.將減壓度(絕對壓力)設定為1.0Pa，將棚內溫度升溫至25℃，於同壓力、同溫度下保持100小時。水分昇華中之冷凍體溫度為-32.5~-20.6℃。
4．將棚內溫度升溫至50℃，於減壓度(絕對壓力)1.0Pa、同溫度下保持8小時。
實施例15
將270.02g之化合物A在攪拌下懸浮於2000g之注射用水中。另外，使68.94g之氫氧化鈉在攪拌下溶解於2000g之注射用水。將前述氫氧化鈉溶液添加於化合物A之懸浮液中。攪拌下，確認溶解後，添加0.2mol/kg氫氧化鈉溶液，將pH調成8.0，並添加注射用水，將全量調成4.5L。以0.22μm膜過濾器(Millex-GV，MERCK)過濾，得到調製液。
將調製液以每小瓶25mL之量充填於小瓶(Clear vial 50ML，SCHOTT)。對已充填之小瓶，以橡膠栓(V10-F8W，大協精巧)進行半栓塞，並使用冷凍乾燥機(DFM-05B-S，Ulvac)進行冷凍乾燥後，密栓，得到冷凍乾燥製劑。
良品率：96%
冷凍乾燥之方法
1.將棚內溫度調至60℃，於同溫度保持180分鐘。
2.以65分鐘將棚內溫度冷卻至-47℃，將內容物冷凍。
3.將減壓度(絕對壓力)設定為1.0Pa，將棚內溫度升溫至25℃，於同壓力、同溫度下保持100小時。水分昇華中之冷凍體溫度為-31.4~-22.0℃。
4.將棚內溫度升溫至50℃，於減壓度(絕對壓力)1.0Pa、同溫度下保持8小時。
比較例1
將42.18g之化合物A在攪拌下懸浮於299g之注射用水中。另外，使10.59g之氫氧化鈉在攪拌下溶解於293g之注射用水。將前述氫氧化鈉溶液添加於化合物A之懸浮液中。攪拌下，確認溶解後，添加0.2mol/kg氫氧化鈉溶液，將pH調成8.0。添加注射用水，將全量調成700mL後，以0.22μm膜過濾器(Millex-GV，MERCK)過濾，得到調製液。
將調製液以每小瓶10mL之量充填於小瓶(V-K 20ML，不二硝子)。對已充填之小瓶，***橡膠栓 (F10-91-3，住友橡膠工業)進行半栓塞，使用冷凍乾燥機(DFM-05B-S，Ulvac)進行冷凍乾燥後，密栓，得到冷凍乾燥製劑。
良品率：82%
冷凍乾燥之方法
1.將棚內溫度調至5℃，於同溫度保持180分鐘。
2.以53分鐘將棚內溫度冷卻至-47℃，將內容物冷凍。
3.將減壓度(絕對壓力)設定為20Pa，將棚內溫度升溫至25℃，並於同壓力、同溫度下保持35小時。水分昇華中之冷凍體溫度為-6.1℃。
4.將棚內溫度升溫至50℃，於減壓度(絕對壓力)1.1Pa、同溫度下保持24小時。
比較例2
將42.25g之化合物A在攪拌下懸浮於300mL之注射用水中。另外，使10.47g之氫氧化鈉在攪拌下溶解於300mL之注射用水。將前述氫氧化鈉溶液添加於化合物A之懸浮液中。攪拌下，確認溶解後，添加0.2mol/kg氫氧化鈉溶液，將pH調成8.0。添加注射用水，將全量調成700mL後，以0.22μm膜過濾器(Millex-GV，MERCK)過濾，得到調製液。
將調製液以每小瓶10mL之量充填於小瓶(V-K 20ML，不二硝子)。對已充填之小瓶，***橡膠栓(F10-91-3，住友橡膠工業)進行半栓塞，使用冷凍乾燥機 (DFM-05B-S，Ulvac)進行冷凍乾燥後，密栓，得到冷凍乾燥製劑。
良品率：53%
冷凍乾燥之方法
1.將棚內溫度調至30℃，於同溫度保持180分鐘。
2.以3小時將棚內溫度冷卻至-47℃，將內容物冷凍。
3.將減壓度(絕對壓力)設定為20Pa，將棚內溫度升溫至25℃，並於同壓力、同溫度下保持34小時。水分昇華中之冷凍體溫度為-9.9~-6.3℃。
4.將棚內溫度升溫至50℃，於減壓度(絕對壓力)1.1Pa、同溫度下保持4小時。
比較例3
將42.20g之化合物A在攪拌下懸浮於350mL之注射用水中。另外，使10.73g之氫氧化鈉在攪拌下溶解於250mL之注射用水。將前述氫氧化鈉溶液添加於化合物A之懸浮液中。攪拌下，確認溶解後，添加0.2mol/kg氫氧化鈉溶液，將pH調成8.0。添加注射用水，將全量調成700mL後，以0.22μm膜過濾器(Millex-GV，MERCK)過濾，得到調製液。
將調製液以每小瓶10mL之量充填於小瓶(V-K 20ML，不二硝子)中。對已充填之小瓶，***橡膠栓(F10-91-3，住友橡膠工業)進行半栓塞，使用冷凍乾燥機(DFM-05B-S，Ulvac)進行冷凍乾燥後，密栓，得到冷凍 乾燥製劑。
良品率：73%
冷凍乾燥之方法
1.將棚內溫度調至20℃，於同溫度保持180分鐘。
2.以3小時將棚內溫度冷卻至-47℃，將內容物冷凍。
3.將減壓度(絕對壓力)設定為20Pa，將棚內溫度升溫至25℃，並於同壓力、同溫度下保持35小時。水分昇華中之冷凍體溫度為-16.7~-6.0℃。
4.將棚內溫度升溫至50℃，於減壓度(絕對壓力)1.2Pa、同溫度下保持24小時。
比較例4
將60g之化合物A在攪拌下懸浮於346g之注射用水中。將198g之2mol/L氫氧化鈉溶液加入化合物A之懸浮液中。攪拌下，確認溶解後，添加0.2mol/kg氫氧化鈉溶液，將pH調成8.1。添加注射用水，將全量調成800mL後，以0.22μm膜過濾器(Millex-GV，MERCK)過濾，得到調製液。
將調製液以每小瓶8mL之量充填於小瓶(V-K 20ML，不二硝子)。對已充填之小瓶，***橡膠栓(F10-91-3，住友橡膠工業)進行半栓塞，使用冷凍乾燥機(DFM-05B-S，Ulvac)進行冷凍乾燥後，密栓，得到冷凍乾燥製劑。
在所得到之冷凍乾燥製劑(良品)之粉末X線繞射， 可見到非晶質特有之低角度區域(20°~30°)中的寬廣之光環圖案。確認本冷凍乾燥製劑(良品)為非晶質。
良品率：72%
冷凍乾燥之方法
1.以2小時將棚內溫度從25℃冷卻至-45℃，將內容物冷凍。
2.將減壓度(絕對壓力)設定為1.1Pa，並將棚內溫度升溫至40℃，於同壓力、同溫度下保持53小時。水分昇華中之冷凍體溫度為-13.1~-2.2℃。
將實施例及比較例之製造條件、良品率示於表1。將良品之照片示於圖1，並將不良品之照片示於圖2。
試驗例1
實施實施例8所得到之通常小瓶及實施例11(1)、(2)所得到之矽膠塗布加工小瓶所充填之冷凍乾燥製劑的安定性試驗。安定性試驗係依照以下之評價項目、評價條件實施。
評價項目：類似物質、pH、再溶解性、水分
評價條件：溫度：40℃，期間：最長6個月
試驗結果：將安定性試驗之試驗結果示於表2。
不管有無矽膠塗布加工，各評價項目均在目標之範 圍內。可確認矽膠塗布加工之小瓶，與未有矽膠塗布加工之小瓶具有相同程度之安定性。
[產業上之可利用性]
本發明之含有鹽A之非晶質的冷凍乾燥製劑之製造方法，可放大規模，作為均勻品質之冷凍乾燥製劑的製造方法而有用。

Claims (12)

  1. 一種含有6-氟-3-羥基-2-吡甲醯胺(6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazine carboxamide)之鈉鹽之非晶質的冷凍乾燥製劑之製造方法，其特徵為包含：(1)將含有6-氟-3-羥基-2-吡甲醯胺之鈉鹽的水溶液之溫度調至20℃以上的步驟；(2)將步驟(1)所得到之水溶液於1小時以內冷卻至-40℃以下，製造冷凍體之步驟；(3)將步驟(2)所得到之冷凍體進行冷凍乾燥的步驟。
  2. 如請求項1之製造方法，其中該步驟(1)之溫度係在20℃以上小於30℃之範圍。
  3. 如請求項1之製造方法，其中該步驟(1)之溫度係在30℃以上小於40℃之範圍。
  4. 如請求項1之製造方法，其中該步驟(1)之溫度係在40℃以上小於50℃之範圍。
  5. 如請求項1之製造方法，其中該步驟(1)之溫度係在50℃以上小於60℃之範圍。
  6. 如請求項1之製造方法，其中該步驟(1)之溫度係在60℃以上小於70℃之範圍。
  7. 一種含有6-氟-3-羥基-2-吡甲醯胺之鈉鹽之非晶質的冷凍乾燥製劑之製造方法，其特徵為包含：(1)將含有6-氟-3-羥基-2-吡甲醯胺之鈉鹽的水溶液之溫度調至40℃以上的步驟；(2)將步驟(1)所得到之水溶液於3小時以內冷卻至-40℃以下，製造冷凍體的步驟； (3)將步驟(2)所得到之冷凍體進行冷凍乾燥的步驟。
  8. 如請求項7之製造方法，其中該步驟(1)之溫度係在40℃以上小於50℃之範圍。
  9. 如請求項7之製造方法，其中該步驟(1)之溫度係在50℃以上小於60℃之範圍。
  10. 如請求項7之製造方法，其中該步驟(1)之溫度係在60℃以上小於70℃之範圍。
  11. 如請求項1至10中任一項之製造方法，其中該步驟(3)之一次乾燥之水分昇華中的冷凍體溫度係在-30℃以上小於0℃之範圍，減壓度(絕對壓力)係在15Pa以上小於25Pa之範圍。
  12. 如請求項1至10中任一項之製造方法，其中該步驟(3)之一次乾燥之水分昇華中的冷凍體溫度係在-40℃以上小於-15℃之範圍。
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