TW201917127A - 用於抑制ａｄａｍ９活性之化合物、其醫藥組合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種式(I)化合物及其醫藥組合物： 式(I)中各符號如說明書中所定義者，其可抑制ADAM9活性，適用於作為治療癌症的藥物。

Description

用於抑制ADAM9活性之化合物、其醫藥組合物及其用途
本發明是有關於一種化合物、其醫藥組合物及其用途，特別是一種抑制ADAM9活性之化合物、其醫藥組合物及其用途。
癌症又名為惡性腫瘤，為細胞不正常增生，且這些增生的細胞可能侵犯身體的其他部分，為由控制細胞***增殖機制失常而引起的疾病。全世界罹患癌症的人口有不斷增加的趨勢，癌症係國人十大死因之一，且已連續二十七年為居十大死因之榜首。癌轉移的發生為癌症高死亡的主因，如肺癌發生腦轉移的預後極差。即使早期的肺癌病人可以開刀切除腫瘤，仍有25%將發展成遠端癌轉移。常見的抗癌藥物雖可用於抑制癌細胞生長，但對防止癌復發仍有限。針對促進轉移的分子作用可視為前瞻的作法。
含有去整合素和金屬蛋白酶結構域的蛋白質9(Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 9,ADAM9)在許多腫瘤中過 度表達，例如胰腺癌、乳腺癌、***癌和肺癌，且ADAM9高表現量與癌症病人預後差有關，可當作預測標記。因ADAM9表達可幫助腫瘤細胞適應不利的環境，使ADAM9被認為可促進腫瘤發展，並且被認為是比其他與癌症相關的金屬蛋白酶更好的治療靶點。ADAM9因具有切割和釋放許多參與癌症進展相關分子的能力而參與腫瘤發生(tumorigenesis)，由於其能夠切割和釋放參與癌症進展的許多分子而參與腫瘤發生，並且腫瘤周圍的基質細胞所分泌的ADAM9可藉由新血管形成(neovascularization)促進腫瘤發展。
先前研究的結果顯示，抑制ADAM9表達及其下游信號傳導可顯著延長肺腫瘤小鼠的存活時間。而從肺癌和乳腺癌的臨床樣本明顯可見，腫瘤標本中ADAM9表現水平低的患者存活時間長於ADAM9表現水平高的患者。此外，由於ADAM9缺陷鼠並無明顯表型，代表以ADAM9當標靶蛋白可能有良好的藥物耐受性。
有鑒於此，本發明之一目的是在提供一種小分子化合物，其能阻斷ADAM9的活性，因此可作為ADAM9抑制劑，並可進一步用於製備治療癌症的藥物。
本發明之另一目的是在提供一種治療癌症之醫藥組合物，所述治療癌症之醫藥組合物包含前述的小分子化合物以及藥學上可接受之載體，其能有效降低ADAM9的活 性，具有抑制腫瘤細胞增生效果和抑制腫瘤細胞轉移的效果，因此可作為治療癌症之醫藥組合物。
本發明之一態樣是在提供一種式(I)化合物，或其醫藥上可接受的鹽類、水合物或立體異構體， 其中R為取代或未取代包含0至3個獨立地選自氮、硫和氧之雜原子的C1-C18的烴基，或為經選自氮、硫和氧之雜原子取代之包含0至3個獨立地選自氮、硫和氧之雜原子的C1-C18的烴基，且R包含C5-C10有機環。
依據前述之式(I)化合物，其中有機環可為包含0至3個獨立地選自氮、硫和氧之雜原子的芳基。
依據前述之式(I)化合物，其中R可為二級胺或醯胺。
依據前述之式(I)化合物，其中R可為NHR1，R1可為取代或未取代包含0至3個獨立地選自氮、硫和氧之雜原子的芳基。較佳地，R1可為2-噻唑-4-基-乙基-異吲哚啉-1,3-二酮(2-thiazol-4-yl-ethyl-isoindoline-1,3-dione)。
依據前述之式(I)化合物，其中R可為NHCOR2，R2可為取代或未取代包含0至3個獨立地選自 氮、硫和氧之雜原子的芳基。較佳地，R2可為苯並噻吩(benzothiophene)。
依據前述之式(I)化合物，其中R為如式(i)所示之一結構： R3可為任選地取代包含0至3個獨立地選自氮、硫和氧之雜原子的芳基。較佳地，R3可為取代的苯基。
本發明之另一態樣是在提供一種用於治療癌症之醫藥組合物，其包含有效量之前述式(I)化合物以及一藥學上可接受之載體。
依據前述之用於治療癌症之醫藥組合物，其可更包含一抗癌化合物，且所述抗癌化合物與所述式(I)化合物不同。較佳地，所述抗癌化合物可為多柔比星(doxorubicin)或順鉑(cisplatin)。
本發明之再一態樣是在提供一種前述式(I)化合物之用途，其係用於製備治療癌症之藥物。
依據前述之式(I)化合物之用途，其中所述癌症可為乳癌、肺癌、胰臟癌或腎臟癌。
依據前述之式(I)化合物之用途，其中所述治療癌症之藥物可為抑制腫瘤細胞增生之藥物或抑制腫瘤細胞轉移之藥物。
本發明之又一態樣是在提供一種前述式(I)化合物之用途，其係用於製備ADAM9抑制劑。
藉此，本發明之式(I)化合物可有效降低ADAM9的活性，是以可作為ADAM9抑制劑。並於經由實驗數據證實，式(I)化合物具有抑制腫瘤細胞增生和抑制腫瘤細胞轉移的效果，而所述的腫瘤細胞包含乳癌、肺癌、胰臟癌或腎臟癌等腫瘤細胞。在腫瘤動物模式中亦證實本發明之式(I)化合物可減少癌症發展，並延長罹癌鼠的存活時間，是以本發明之式(I)化合物適於作為治療癌症的藥物，或與藥學上可接受之載體搭配作為治療癌症的醫藥組合物。更可與另一抗癌化合物合併使用，達到協同作用之功效。
上述發明內容旨在提供本揭示內容的簡化摘要，以使閱讀者對本揭示內容具備基本的理解。此發明內容並非本揭示內容的完整概述，且其用意並非在指出本發明實施例的重要/關鍵元件或界定本發明的範圍。
為讓本發明之上述和其他目的、特徵、優點與實施例能更明顯易懂，所附圖式之說明如下：第1A圖、第1B圖、第1C圖和第1D圖為本發明之式(I)化合物抑制ADAM9活性的分析結果圖；第2A圖、第2B圖、第2C圖、第2D圖、第2E圖、第2F圖、第2G圖和第2H圖為本發明之式(I)化合物於體外試驗的特性分析結果圖； 第3A圖、第3B圖、第3C圖、第3D圖、第3E圖、第3F圖、第3G圖、第3H圖、第3I圖、第3J圖、第3K圖、第3L圖和第3M圖為本發明之式(I)化合物於小鼠模型中抑制腫瘤的分析結果圖；第4A圖、第4B圖和第4C圖為本發明實施例之化合物12W-0271與順鉑的協同作用分析結果圖；以及第5圖本發明實施例之化合物12W-0271之合成方法流程圖。
除非另有說明，本說明書中所使用之所有專門術語、符號或其他科學名詞或術語具有本發明所屬領域中熟諳此技藝者習知之含意，除非使用它們的上下文另有說明。在某些情況下，具有習知含意之術語係在本文中界定以達到明確及/或即時參考之目的，且本說明書中所納入的這些定義應被解釋為不一定與該領域中習知之意義有實質差異。本文中所敘述或引用之許多技術與程序均為大眾所習知且時常為該領域中之技術人員以常規方法使用。在適當情況下，除非另有說明，市售套組和試劑的使用程序一般均根據製造商界定的使用說明及/或參數來進行。
本說明書所述之「一」及「一個」意指文章中的文法對象為一或多個(即至少一個)。本說明書所述之「或」意指「及/或」，除非有明確表示要僅僅意指另一個選擇，或除非其他的選擇互相排斥。而本說明書所述之「多核酸序 列」包含了正股之序列和反股之序列。此外，類別為包含於該類別的所有成員的縮寫，例如，C1-C3的烷基為對所有C1-C3的烷基的縮寫，舉例而言，C1-C3的烷基包含甲基、乙基、丙基及其異構體。
本說明書所述之「烷基」是指選自碳原子數為1~18個、1~12個或1~6個的直鏈和支鏈飽和的烴基。烷基的實例包含甲基、乙基、1-丙基或正丙基("n-Pr")、2-丙基或異丙基("i-Pr")、1-丁基或正丁基("n-Bu")、2-甲基-1-丙基或異丁基("i-Bu")、1-甲基丙基或仲丁基("s-Bu")和1,1-二甲基乙基或叔丁基("t-Bu")。烷基的其他實例包含但不限於1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基。而低碳數烷基是指碳原子數為1~8個，較佳地為1~6個，更佳地為1~4個的烷基。低碳數烯基或炔基是指碳原子數為2~8個、2~6個或2~4個的烯基或炔基。
本說明書所述之「烯基」是指選自包含至少一個C=C雙鍵和碳原子數為2~18個、2~12個或2~6個的直鏈和支鏈的烴基。烯基的實例可選自但不限於乙烯基或乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二 烯、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和六-1,3-二烯基團。
本說明書所述之「炔基」是指選自直鏈和支鏈烴基，其包含至少一個C≡C三鍵和2~18個、2~12個或2~6個碳原子。炔基的實例包含但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
本說明書所述之「環烷基」是指選自飽和及部分不飽和的環狀烴基，包含單環和多環(例如雙環和三環)基團。例如，環烷基可以是碳原子數為3~12個、3~8個或3~6個的環狀烴基。進一步可舉例，環烷基可以是碳原子數為3~12個、3~8個或3~6個的單環基團。單環環烷基的實例包含但不限於環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己基-2-烯基、1-環己-3-烯基、環己二烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基和環十二烷基。雙環環烷基的實例包含但不限於具有7~12個環原子且其雙環排列為選自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]的環系統，或選自雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷和雙環[3.2.2]壬烷的橋鍵聯雙環。環可以是飽和的或具有至少一個雙鍵(即部分不飽和的)，但不是完全共軛的，並且不是芳族的。具有芳基的芳族在本說明書中另有定義。
本說明書所述之「芳基」是指選自以下的基團：5-和6-元碳環芳環，例如苯基、雙環系統和三環系統。其中所述之雙環系統可為7-12元雙環系統，其中至少一個環是 碳環和芳香環，其選自但不限於萘、二氫化茚和1,2,3,4-四氫喹啉。所述之三環系統可為10-15元三環系統，其中至少一個環是碳環和芳香環，例如芴。舉例而言，芳基選自與任選地包含至少一個選自氮、氧和硫的雜原子的5-至7-元環烷基或雜環稠合的5-和6-元碳環芳環。當碳環芳環與雜環稠合時，連接點在碳環芳環上，當碳環芳環與環烷基稠合時，連接點可以在碳環芳環或環烷基上。由取代的苯衍生物形成並在環原子上具有自由價的二價基團被稱為取代的亞苯基。然而，芳基不包含雜芳基或與雜芳基重疊，本說明書下文分別定義。因此，如果一個或多個碳環芳環與雜環芳環稠合，則所得的環系統是雜芳基，而非本說明書所定義的芳基。
本說明書所述之「鹵素」是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
本說明書所述之「雜烷基」是指包含至少一個雜原子的烷基。
本說明書所述之「雜芳基」是指選自以下的基團：5-至7-元芳族單環和8-至12-元雙環。所述5-至7-元芳族單環包含1、2、3或4個選自氮、氧和硫的雜原子，其餘的環原子為碳。所述8-至12-元雙環包含1、2、3或4個選自氮、氧和硫的雜原子，其餘環原子為碳，並且其中至少一個環為芳族且至少一個雜原子存在於芳香環。例如，雜芳基包含與5-至7-元環烷基環稠合的5-至7-元雜環芳環。前述稠合的雙環雜芳基環系統，其中僅一個環包含至少一個雜原子，連接點可以在雜芳環或環烷基環上。當雜芳基中硫和氧原子 的總數超過1時，該些雜原子彼此不相鄰。在一些實施方案中，雜芳基中硫和氧原子的總數不大於2，在另一些實施方案中，芳族雜環中硫和氧原子的總數不大於1。雜芳基的實例包含但不限於(從分配優先級1的鏈接位置開始編號)吡啶基(如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、喹啉基、吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,4-咪唑基、咪唑並吡啶基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、三嗪基、苯並噻吩基、呋喃基、苯並呋喃基、苯並咪唑基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、酞嗪基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯基、***基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、吡咯並吡啶基(如1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)、吡唑並吡啶基(如1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)、苯並噁唑基(如苯並[d]噁唑-6-基)、哌啶基、嘌呤基、1-氧雜-2,3-二唑基、1-氧雜-2,4-二唑基、1-氧雜-2,5-二唑基、1-氧雜-3,4-二唑基、1-噻吩-3,4-二唑基、呋喃基、苯並呋咱基、苯並噻吩基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃並吡啶基、苯並噻唑基(如苯並[d]噻唑-6-基)、吲唑基(如1H-吲唑)-5-基)和5,6,7,8-四氫異喹啉。
本說明書所述之「雜環」或「雜環基」是指選自4-至12-元的單環、雙環和三環以及飽和及部分不飽和環。所述飽和及部分不飽和環除了包含1、2、3或4個選自氧、硫和氮的雜原子外，還含有至少一個碳原子。「雜環」還指包含至少1個選自氮、氧和硫的雜原子的5-至7-元雜環，所述雜原子與5-、6-和/或7-元環烷基、碳環芳族或雜 芳族環稠合，條件是當雜環與碳環芳香環或雜芳環稠合時，連接點在雜環上，並且當雜環與環烷基稠合時，連接點可以在環烷基或雜環上。「雜環」還指包含至少一個選自氮、氧和硫的雜原子的脂族螺環，條件是連接點在雜環上。環可以是飽和的或具有至少一個雙鍵(即部分不飽和的)。雜環可以被氧代取代。雜環中的附著點可以是碳或雜原子。雜環基不是本說明書所定義的雜芳基。
雜環的實例包含但不限於(從分配優先級1的鏈接位置開始編號)1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、2,4-咪唑烷基、2,3-吡唑烷基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2,5-哌嗪基、吡喃基、2-嗎啉基、3-嗎啉基、環氧乙烷基、氮丙啶基、硫雜環丁基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、1,2-二噻烷基、1,3-二噻烷基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、硫代嗎啉基、噻吩基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基、噻吩基、1,4-氧雜硫雜環戊烷、1,4-二氧雜環庚烷基、1,4-氧雜硫雜環戊烷、1,4-氧雜氮雜環庚烷基、1,4-二噻吩基、1,4-硫雜環庚烷、1,4-二氮雜環庚烷、1,4-二噻烷基、1,4-氮雜環庚烷基、氧氮雜基、二氮雜基、硫氮雜基、二氫噻吩基、二氫吡喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、二氫-吡喃基、四氫-吡喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊環基、吡唑啉基、吡唑烷基、二硫醇基、二硫雜環戊基、吡唑烷基咪唑啉基、嘧啶酮基、1,1-二氧代-硫代嗎啉基、 3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚基和氮雜雙環[2.2.2]己基。取代的雜環還包含被一個或多個被氧取代部分的環系，例如哌啶基N-氧化物、嗎啉基-N-氧化物、1-氧代-1-硫代嗎啉基和1,1-二氧代-1-硫代嗎啉基。
取代基選自：鹵素、-R'、-OR'、=O、-NR'R"、-SR'、-SiR'R"R'"、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR"CO2R'、-NR'-SO2NR"R'"、-S(O)R'、-SO2R'、-SO2NR'R"、-NR"SO2R、-CN、-NO2、-N3、-CH(Ph)2、全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，其數量範圍為0至3，較佳地為具有0、1或2個取代基的基團。R'、R"和R'"各自獨立地表示為氫、未取代的(C1-C8)烷基和雜烷基、未取代的芳基、被1至3個鹵素取代的芳基、未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基、或芳基-(C1-C4)烷基。當R'和R"與相同的氮原子連接時，可以與氮原子結合形成5-、6-或7-元環。因此-NR'R"包含1-吡咯烷基和4-嗎啉基，「烷基」包含三鹵代烷基的基團(例如-CF3和-CH2CF3)，且當芳基是1,2,3,4-四氫化萘時，可以被取代或未取代的(C3-C7)螺環烷基取代。而(C3-C7)螺環烷基可以本說明書中對「環烷基」所定義的相同方式被取代。優選的取代基選自：鹵素、-R'、-OR'、=O、-NR'R"、-SR'、-SiR'R"R'"、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR"CO2R'、-NR'-SO2NR"R'"、-S(O)R'、-SO2R'、-SO2NR'R"、-NR"SO2R、-CN、-NO2、全氟 (C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，其中R'和R"的定義如上所述。
化合物可含有不對稱中心，因此可作為鏡像異構物存在。當化合物具有兩個或更多個不對稱中心時，可另外作為非鏡像異構物存在。鏡像異構物和非鏡像異構物屬於更廣泛的立體異構體類別。所有可能的立體異構體包含如實質上純的可分離的鏡像異構物、其外消旋混合物以及非鏡像異構物的混合物。化合物的所有立體異構體和/或其藥學上可接受的鹽皆被包含在適用的情況下。除非另有說明，否則提及的異構體適用於任何可能的異構體。而當異構體組合物未指定時，包含所有可能的異構體。
本說明書所述之「實質上純的」是指目標立體異構體以重量計算含有其他任何立體異構體的量不超過35%，例如不超過30%，較佳地不超過25%，更佳地不超過20%。在一些實施方案中，「實質上純的」是指目標立體異構體以重量計算含有其他任何立體異構體的量不超過10%，較佳地不超過5%，更佳地不超過1%。
當化合物含有烯烴雙鍵時，除非另有說明，否則雙鍵表示化合物包含E和Z幾何異構體。
一些化合物可能存在氫的不同連接點而稱為互變異構體。例如，包含羰基-CH2C(O)-基團(酮形式)的化合物可以經互變異構而形成羥基-CH=C(OH)-基團(烯醇形式)。酮和烯醇兩者單獨形成以及同時含有酮和烯醇的混合物也包含在適用的情況下。
將反應產物彼此分離和/或與原料分離是有利的。可藉由本領域常用的技術將每個步驟或一系列步驟的所需產物分離和/或純化(下文中稱為分離)至所需的均勻度。通常前述分離涉及多相萃取、從溶劑或溶劑混合物中結晶、蒸餾、昇華或層析法。層析法可包含反相層析法、正相層析法、尺寸大小排除層析法、離子交換層析法、高、中、低壓液相層析法和裝置、小規模分析層析法、模擬移動床層析法和製備薄層層析法或厚層層析法，以及小規模薄層和快速層析法。本領域技術人員將應用最適合的技術達到所需的分離效果。
非鏡像異構物混合物可以藉由本領域技術人員熟知的方法，例如基於非鏡像異構物間的物理化學差異藉由層析法和/或分級結晶而分離。藉由與適當的光學活性化合物(例如，手性助劑如手性醇或Mosher醯氯化物)反應，將鏡像異構物混合物轉化為非鏡像異構物混合物，分離非鏡像異構物並將各個非鏡像異構物轉化(例如水解)成相應的純鏡像異構物。鏡像異構物也可以使用手性HPLC柱分離。
單一立體異構體(例如實質上純的鏡像異構物)可以藉由使用光學活性分離劑取得，可參考以下文獻：(Eliel,E.and Wilen,S.Stereochemistry of Organic Compounds.New York：John Wiley & Sons,Inc.,1994；Lochmuller,C.H.,et al."Chromatographic resolution of enantiomers：Selective review."J.Chromatogr.,113(3)(1975)：pp.283-302)。本發明的對掌性異構物的外消旋混合物可藉由任何合適的方法分離和純 化，所述方法包含：(1)將對掌性異構物形成離子型非鏡像異構物鹽，並藉由分級結晶或其他方法分離；(2)用手性衍生化試劑形成非鏡像異構物後，分離非鏡像異構物，再轉化為純立體異構體；以及(3)在手性條件下直接分離實質上純的或富含的立體異構體。可參考以下文獻：Wainer,Irving W.,Ed.Drug Stereochemistry：Analytical Methods and Pharmacology.New York：Marcel Dekker,Inc.,1993。
本說明書所述之「藥學上可接受的鹽」包含但不限於與無機酸形成的鹽以及與有機酸形成的鹽。與無機酸形成的鹽可選自例如鹽酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、亞磺酸鹽和硝酸鹽。與有機酸形成的鹽可選自例如馬來酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥乙基磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、鏈烷酸鹽(例如乙酸鹽)以及與HOOC-(CH2)n-COOH形成的鹽，其中n為0至4。藥學上可接受的陽離子的實例包含但不限於鈉、鉀、鈣、鋁、鋰和銨。
此外，若化合物是作為酸加成鹽，則可以藉由鹼化酸式鹽的溶液來獲得游離鹼。相反，如果產物是游離鹼，則可以通過將游離鹼溶解在合適的有機溶劑中並以酸處理所述溶液，再依照鹼化合物製備酸加成鹽的常規方法來製備加成鹽(例如藥學上可接受的加成鹽)。本領域技術人員可在沒有過度實驗的情況下使用的各種合成方法來製備無毒的藥學上可接受的加成鹽。
本說明書所述之「治療」是指將至少一種化合物和/或至少一種立體異構體和/或至少一種其藥學上可接受的鹽施用予有需要的受試者，例如癌症患者。
本說明書所述之「有效量」是指有效「治療」受試者的疾病或病症的至少一種化合物和/或其至少一種立體異構體和/或至少一種其藥學上可接受的鹽的量。有效量與所施用的組織、系統、動物或人的生物或醫學反應有一定程度上的相關性，例如當施用時其足以在一定程度上防止一種或多種疾病或病症的發展或減輕一種或多種所治療的病症或病症的症狀。治療有效量將根據化合物、疾病及其嚴重程度以及待治療的哺乳動物的年齡和體重等而變化。
本說明書所述之「癌症」是指或描述哺乳動物中以細胞生長失調為典型特徵的生理狀況。「腫瘤」包括一種或多種癌細胞。癌症的實例包含但不限於：癌、淋巴瘤、母細胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴惡性腫瘤。此類癌症的更具體的實例包含鱗狀細胞癌(例如上皮鱗狀細胞癌)、包含小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺瘤和肺鱗癌在內的肺癌、腹膜癌、肝細胞癌、包含胃腸癌在內的胃癌、胰腺癌、成膠質細胞瘤、宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝細胞瘤、乳腺癌、結腸癌、直腸癌、結直腸癌、子宮內膜癌或子宮癌、唾液腺癌、腎癌、***癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝癌、肛門癌、陰莖癌，以及頭頸癌。
本說明書所述之「至少一個取代基」包含但不限於1至4個取代基、1至3個取代基、1或2個取代基。例如 所述「至少一個取代基L-R4」在本說明書中包含1至4個、1至3個、1或2個選自本說明書所述的L-R4列表的取代基。
本發明之化合物、其立體異構體及其藥學上可接受的鹽可單獨使用或與至少一種其它治療劑合併使用進行治療。在一些實施方案中，化合物、其立體異構體及其藥學上可接受的鹽可以與至少一種另外的治療劑合併使用。所述至少一種另外的治療劑可以選自抗過度增殖劑、抗癌劑和化學治療劑。本說明書揭示的化合物和/或一種藥學上可接受的鹽可以與單一劑型中的至少一種其他治療劑一起施用，或作為單獨劑型施用。當作為單獨劑型施用時，可以在施用本說明書揭示的化合物和/或一種藥學上可接受的鹽之前，同時或之後施用至少一種其他治療劑。
本說明書所述之「化學治療劑」是指用於治療癌症的化學化合物而不論其作用機理。化學治療劑包含用於「靶向治療」和常規化療的化合物。合適的化學治療劑可以選自：誘導細胞凋亡試劑、多核苷酸(例如核酶)、多肽(例如酶)、藥物、生物模擬物、生物鹼、烷化劑、抗腫瘤抗生素、抗代謝藥物、激素、鉑化合物、與抗癌藥物、毒素和/或放射性核素結合的單株抗體、生物反應調節劑(例如IFN-α等干擾素和IL-2等白細胞介素)、過繼免疫治療劑、造血生長因子、誘導腫瘤細胞分化的藥劑(例如全反式維甲酸)、基因治療試劑、反義治療試劑和核苷酸、腫瘤疫苗以及血管生成抑製劑。
化學治療劑的實例包含但不限於厄洛替尼(Erlotinib,Talecech®,Genentech/OSI Pharm)；硼替佐米(Bortezomib,VELCADE®,Millennium Pharm)；氟維司群(Fulvestrant,FASLODEX®,AstraZeneca)；舒尼替尼(Sunitinib,SUTENT®,輝瑞)；來曲唑(Letrozole,FEMARA®,諾華)；甲磺酸伊馬替尼(Imatinib mesylate,GLEEVEC®，Novartis)；PTK787/ZK 222584(諾華)；奧沙利鉑(Oxaliplatin,Eloxatin®,Sanofi)；5-FU(5-氟尿嘧啶)；亞葉酸鈣(Leucovorin)；雷帕黴素(Rapamycin,西羅莫司,RAPAMUNE®,Wyeth)；拉帕替尼(Lapatinib,TYKERB®,GSK572016,Glaxo Smith Kline)；洛那法尼(Lonafarnib,SCH 66336)；索拉非尼(Sorafenib,NEXAVAR®,拜耳)；伊立替康(Irinotecan,CAMPTOSAR®,輝瑞)和吉非替尼(Gefitinib,IRESSA®,阿斯特捷利康)；AG1478(SU 5271,Sugen)；AG1571(SU 5271,Sugen)；烷基化劑，例如噻替哌(thiotepa)和環磷醯胺(cyclophosphamide)；烷基磺酸鹽，例如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和呱泊舒凡(piposulfan)；氮雜環庚烷，例如苯並二氮(benzodepa)、碳喹啉(carboquone)、美妥替哌(meturedopa)和烏瑞替哌(uredopa)；乙烯亞胺和甲基蜜胺類，例如六甲蜜胺(altretamine)、三亞乙基蜜胺(triethylenemelamine)、三亞乙基磷醯胺(triethylenephosphoramide)、三亞乙基硫代磷醯胺(triethylenethiophosphoramide)和三羥甲基蜜胺(trimethylolomelamine)；乙醯生合成物(acetogenins)，例如布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone)；喜樹鹼 (camptothecin)，例如合成類似物托泊替康(topotecan)；苔蘚抑素(bryostatin)海綿多烯酮(callystatin)、CC-1065及其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)和比折來新(bizelesin)合成類似物；隱藻素(cryptophycins)，例如隱藻素I和隱藻素8；多拉司他汀(dolastatin)；倍癌黴素(duocarmycin)及其合成類似物(例如KW-2189和CB1-TM1)；艾槽素(eleutherobin)；水鬼蕉鹼(pancratistatin)；sarcodictyin；海綿抑素(spongistatin)；氮芥類(nitrogen mustards)，例如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、膽磷醯胺(cholophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、雙氯乙基甲胺(mechlorethamine)、鹽酸氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法侖(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯芥膽甾醇(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶芥末(uracil mustard)；亞硝基脲類，例如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimustine)；抗生素類，例如烯二炔類抗生素(enediyne)(例如加利車黴素(calicheamicin)，尤其是加利車黴素γ1I和加利車黴素ωI1(可參見Agnew(1994)Chem.Intl.Ed.Engl.33：183-186)；蒽環類抗生素(dynemicin)，包括dynemicin A；二膦酸鹽類(bisphosphonates)，例如氯膦酸鹽(clodronate)；埃斯波黴素(esperamicin)；以及新制癌素(neocarzinostatin)發色團和相關色蛋白烯二炔類抗生素發色團、阿克拉黴素(aclacinomycin)、放線菌素(actinomycin)、氨 茴黴素(anthramycin)、偶氮絲氨酸(azaserine)、博來黴素(bleomycin)、放線菌素C(cactinomycin)、carabicin、洋紅黴素(carminomycin)、嗜癌黴素(carzinophilin)、色黴素(chromomycin)、放線菌素D(dactinomycin)、柔紅黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-二氮-5-氧-L-正亮氨酸；ADRIAMYCIN®多柔比星(doxorubicin)，包含嗎啉代多柔比星、氰基嗎啉代多柔比星、2-吡咯代多柔比星和去氧多柔比星；表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊達比星(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素類(mitomycins)例如絲裂黴素C、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾拉黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、泊非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈佐星(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物類，例如甲氨蝶呤(methotrexate)和5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，例如二甲葉酸(denopterin)、甲氨蝶呤(methotrexate)、蝶羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物，例如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤(mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物，例如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷(azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、雙去氧尿苷 (dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素類，例如卡魯睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、表硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾內酯(testolactone)；抗腎上腺類，例如氨魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，例如亞葉酸(folinic acid)；醋葡醛內酯(aceglatone)；醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；依達曲沙(edatraxate)；地磷醯胺(defosfamide)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elfornithine；依利醋銨(elliptinium acetate)；埃坡黴素(epothilone)；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；氯尼達明(lonidamine)；美登木素生物鹼類(maytansinoids)，例如美登素(maytansine)和安絲菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫呱達醇(mopidamol)；二胺硝吖啶(nitracrine)；噴司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(lcsoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基醯肼(ethylhydrazide)；丙卡巴肼(procarbazine)；多糖複合物(JHS Natural Products，Eugene，OR)；雷佐生(razoxane)；根黴素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；螺旋鍺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸 (tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2，2'，2"-三氯三乙胺；單端孢菌素類(trichothecenes)，尤其是T-2毒素、疣孢菌素(verrucarin)A、杆孢菌素(roridin)A和蛇行菌素(anguidin)；烏拉坦(urethan)；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；呱泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(arabinoside)(“Ara-C”)；環磷醯胺(cyclophosphamide)；塞替派(thiotepa)；類紫杉醇類(taxoids)，例如TAXOL®帕利他塞(paclitaxel,Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N.J.)、ABRAXANE®不含克列莫佛(Cremophor)、清蛋白改造納米顆粒劑型帕利他塞(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,Illinois)和TAXOTERE®多西他塞(doxetaxel,Rhone-Poulenc Rorer,Antony,France)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；GEMZAR®吉西他濱(gemcitabine)；6-硫鳥嘌呤(thioguanine)；巰基嘌呤(mercaptopurine)；甲氨蝶呤(methotrexate)；鉑類似物，例如順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)和卡鉑(carboplatin)；長春鹼(vinblastine)；鉑(platinum)；依託泊苷(etoposide)(VP-16)；異環磷醯胺(ifosfamide)；米托蒽醌(mitoxantrone)；長春新堿(vincristine)；NAVELBINE®長春瑞濱(vinorelbine)；能滅瘤(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依達曲沙(edatrexate)；道諾黴素(daunomycin)；氨基蝶呤(aminopterin)；希羅達(xeloda)；伊本膦酸鹽(ibandronate)；伊立替康(irinotecan)(Camptosar，CPT-11)；拓撲異構酶抑制 劑RFS 2000；二氟甲基鳥氨酸(DMFO)；類維生素A(例如維甲酸)；以及上述任一種藥學上可接受的鹽、酸和衍生物。
「化學治療劑」還可以選自：(i)用來調節或抑制激素對腫瘤的作用的抗激素藥，例如抗***(anti-estrogens)和選擇性***受體調節劑(selective estrogen receptor modulators,SERM)，包含他莫昔芬(tamoxifen)(包括NOLVADEX®、他莫昔芬檸檬酸鹽(tamoxifen citrate))、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羥基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)和FARESTON®；(ii)抑制調節腎上腺中的***生成的芳香酶的芳香酶抑制劑，例如4(5)-咪唑、氨魯米特(aminoglutethimide)、MEGASE®(醋酸甲地孕酮)、AROMASIN®(依西美坦；輝瑞)、福美坦(formestanie)、法羅唑(fadrozole)、RIVISOR®(伏羅唑)、FEMARA®(來曲唑；諾華)和ARIMIDEX®(阿那羅唑；阿斯特捷利康)；(iii)抗雄激素類，例如氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)；以及曲沙他濱(troxacitabine)(1,3-二氧戊環胞嘧啶核苷類似物)；(iv)蛋白激酶抑制劑，例如MEK抑制劑(W02007/044515)；(v)脂質激酶抑制劑；(vi)反義寡核苷酸，特別是抑制與異常的細胞增殖相關的信號轉導途徑中的基因例如PKC-α、Raf和H-Ras；(vii)核酶，例如VEGF表達抑制劑(例如ANGIOZYME®)和HER2表達抑制劑；(viii) 疫苗，例如基因治療疫苗，例如ALLOVECTIN®、LEUVECTIN®和VAXlD®；PROLEUHN® rlL-2；拓撲異構酶I抑制劑，例如LURTOTECAN®和ABARELIX© rmRH；(ix)抗血管生成劑，例如貝伐珠單抗(AVASTIN®,Genentech)；以及上述任一種的藥學可接受的鹽、酸和衍生物。
「化學治療劑」也可以選自治療性抗體，例如阿侖珠單株抗體(Campath)、貝伐珠單株抗體(AVASTIN®,Genentech)；西妥昔單株抗體(ERBITUX®,Imclone)；帕木單株抗體(VECTIBIX®,Amgen)、利妥昔單株抗體(RITUXAN®,Genentech/Biogen Idee)、帕妥珠單株抗體(OMNITARGTM,2C4,Genentech)、曲司珠單株抗體(HERCEPTIN®,Genentech)、托西莫單株抗體(Bexxar,Corixia)，以及抗體藥物偶聯物，吉妥珠單株抗體奧加米星(MYLOTARG®，Wyeth)。
具有作為化學治療劑的治療潛力的人源化單株抗體，與其目標化合物、其立體異構體及其藥學上可接受的鹽可以選自：阿侖珠單抗(alemtuzumab)、阿泊珠單株抗體(apolizumab)、阿塞珠單株抗體(aselizumab)、阿利珠單株抗體(atlizumab)、巴匹珠單株抗體(bapineuzumab)、貝伐單株抗體(bevacizumab)、比伐珠單株抗體美登素(bivatuzumab mertansine)、美坎珠單株抗體美登素(cantuzumab mertansine)、西利珠單株抗體(cedelizumab)、賽妥珠單株抗體(certolizumab pegol)、cidfusituzumab、cidtuzumab、達珠單株抗體(daclizumab)、依庫珠單株抗體(eculizumab)、依法利 珠單株抗體(efalizumab)、依帕珠單株抗體(epratuzumab)、厄利珠單株抗體(erlizumab)、泛維珠單株抗體(felvizumab)、芳妥珠單株抗體(fontolizumab)、吉妥珠單株抗體奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、伊珠單株抗體奧佐米星(inotuzumab ozogamicin)、伊匹木單株抗體(ipilimumab)、拉貝珠單株抗體(labetuzumab)、林妥珠單抗(lintuzumab)、馬妥珠單株抗體(matuzumab)、美泊利單株抗體(mepolizumab)、莫維珠單株抗體(motavizumab)、motovizumab、那他珠單株抗體(natalizumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、nolovizumab、numavizumab、奧瑞珠單株抗體(ocrelizumab)、奧馬珠單株抗體(omalizumab)、帕利珠單株抗體(palivizumab)、帕考珠單株抗體(pascolizumab)、pecfusituzumab、pectuzumab、帕妥珠單株抗體(pertuzumab)、培克珠單株抗體(pexelizumab)、ralivizumab、雷珠單株抗體(ranibizumab)、瑞利珠單株抗體(reslivizumab)、瑞利珠單株抗體(reslizumab)、resyvizumab、羅維珠單株抗體(rovelizumab)、盧利珠單株抗體(ruplizumab)、西羅珠單株抗體(sibrotuzumab)、西利珠單株抗體(siplizumab)、松妥珠單株抗體(sontuzumab)、他珠單株抗體替塞坦(tacatuzumab tetraxetan)、他度珠單株抗體(tadocizumab)、他利珠單株抗體(talizumab)、替非珠單株抗體(tefibazumab)、托珠單株抗體(tocilizumab)、托利珠單株抗體(toralizumab)、曲妥珠單株抗體(trastuzumab)、西莫白介素單株抗體(tucotuzumab celmoleukin)、tucusituzumab、 umavizumab、烏珠單株抗體(urtoxazumab)和維西珠單株抗體(visilizumab)。
本發明另提供了包含目標化合物、其立體異構體及其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的載體的組合物。包含目標化合物、其立體異構體的組合物及其藥學上可接受的鹽可以用各種已知方式給藥，例如口服、局部、直腸、腸胃外、藉由吸入噴霧，或藉由植入式儲庫。任何給定情況下最合適的途徑將取決於特定宿主，以及給予活性成分的性質和嚴重程度。本說明書所述之「腸胃外」包含皮下、皮內、靜脈內、肌肉內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內和顱內注射或輸注技術。本說明書揭示的組合物可以方便地以單位劑型提供，並藉由本領域熟知的任何方法製備。
本發明化合物及其立體異構體及其藥學上可接受的鹽可以固體劑型口服給藥，例如膠囊、片劑、錠劑、糖衣丸、顆粒和粉末；或以液體劑型口服給藥，例如酏劑、糖漿、乳劑、分散劑和懸浮液。本說明書揭示的目標化合物、其立體異構體及其藥學上可接受的鹽還可以無菌液體劑型(例如分散體、懸浮液或溶液)腸胃外施用。其它劑量形式也可用於施用本發明之目標化合物、其立體異構體及其藥學上可接受的鹽，例如作為軟膏、乳膏、滴劑、經皮貼劑或粉末用於局部給藥；作為眼用溶液或懸浮液形式，即用於眼部給藥的滴眼劑；用於吸入或鼻內給藥的氣溶膠噴霧劑或粉末組 合物；或用於直腸或***給藥的乳膏劑、軟膏劑、噴霧劑或栓劑劑。
此外，本說明書揭示的化合物和/或其至少一種藥學上可接受的鹽和粉末狀載體亦可被包覆於的明膠膠囊中，所述粉末狀載體可舉例但不限於乳糖、澱粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎂和硬脂酸。類似的稀釋劑可用於製備壓縮片劑。片劑和膠囊均可製成持續釋放產品，以在一段時間內連續釋放藥物。壓縮片劑可以是糖衣或薄膜包衣的，以掩蓋任何令人不快的味道並保護片劑免受大氣影響，或腸溶包衣以在胃腸道中選擇性崩解。
用於口服給藥的液體劑型可進一步包含至少一種選自著色劑和調味劑的藥劑，以增加患者的接受度。
通常，水、合適的油、鹽水、葡萄糖水溶液(葡萄糖)和相關的糖溶液和乙二醇(例如丙二醇或聚乙二醇)可以是用於腸胃外溶液的合適載體的實例。用於腸胃外給藥的溶液可包含至少一種本說明書所述化合物的水溶性鹽、至少一種合適的穩定劑以及至少一種緩衝物質(如果需要)。單獨或組合的抗氧化劑(例如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或抗壞血酸)可以是合適的穩定劑的實例。檸檬酸及其鹽和乙二胺四乙酸鈉也可用作合適穩定劑的實例。此外，腸胃外溶液可進一步包含至少一種防腐劑，例如選自苯扎氯銨、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯和氯丁醇。
本說明書所述之「藥學上可接受的載體」可選自與組合物的活性成分相容的載體(並且在一些實施方案中 能夠穩定活性成分)並且對待治療的受試者無害。舉例而言，增溶劑，例如環糊精(其可與本說明書揭示的至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽形成特定更可溶的複合物)可用作藥物賦形劑以遞送活性成分。其他載體的實例包含膠體二氧化矽、硬脂酸鎂、纖維素、十二烷基硫酸鈉和顏料(例如D&C Yellow#10)。合適的藥學上可接受的載體可參照Remington's Pharmaceutical Sciences,A.Osol，其為本領域的標準參考文獻。
本發明揭示的目標化合物、其立體異構體及其藥學上可接受的鹽可以藉由體內(in vivo)試驗進一步驗證其治療ADAM9相關疾病(ADAM9活性在一種或多種細胞類型中過表達並且是致病性的病症)的功效。例如，本說明書揭示的化合物和/或其至少一種其藥學上可接受的鹽可以施用於患有ADAM9相關疾病的動物(例如小鼠模型)，並且可以獲得治療效果。在一個或多個測試中的陽性結果足以證明所測試的化合物和/或鹽的實際效用。並且可基於試驗結果確定動物(例如人)的合適劑量範圍和給藥途徑。
關於吸入給藥，本發明之化合物、其立體異構體及其藥學上可接受的鹽可以加壓包裝或噴霧器的氣溶膠噴霧形式方便地遞送。本發明之化合物、其立體異構體及其藥學上可接受的鹽也可以粉末形式遞送，其可以被配製並且粉末組合物可以藉助於吹入粉末吸入器裝置吸入。用於吸入的一種示例性遞送系統可以是計量吸入(MDI)氣溶膠，其可以配製成本發明揭示的目標化合物、其立體異構體的懸浮液 或溶液，以及其在至少一種合適的推進劑(例如碳氟化合物和碳氫化合物)中的藥學上可接受的鹽。
關於眼部給藥，眼科製劑可以用適當重量百分比的目標化合物、其立體異構體的溶液或懸浮液及其藥學上可接受的鹽配製在合適的眼科載體中，使得本發明化合物、其立體異構體及其至少一種藥學上可接受的鹽與眼表面保持足夠的時間以使化合物滲透眼睛的角膜和內部區域。
用於施用本發明之化合物、其立體異構體及其藥學上可接受的鹽的有用藥物劑型包含但不限於硬和軟明膠膠囊、片劑、腸胃外注射劑和口服混懸劑。
施用的劑量的取決因素包含受試者的年齡、受試者的健康和體重、疾病的程度、同時治療的類型(如果有的話)、治療頻率和所需效果的性質。通常活性成分的每日劑量可以為非定量，例如每天0.1至2000毫克。例如，每天一次或多次10-500毫克可有效獲得所需結果。
在一些實施方案中，可以藉由填充標準的兩片式硬明膠膠囊來製備大量單位膠囊，所述膠囊各自具有例如100毫克本發明之化合物、其立體異構體及其藥學上可接受的鹽粉末，和其它藥學上可接受的賦形劑(例如乳糖、纖維素和硬脂酸鎂)。
在一些實施方案中，製備含有本發明之化合物、其立體異構體和其藥學上可接受的鹽的混合物至可消化的油(例如大豆油、棉籽油或橄欖油)中，並通過正位移泵注 入明膠中以形成軟明膠膠囊，其中所含有的活性成分為100毫克，並將膠囊洗滌並乾燥。
在一些實施方案中，可以藉由常規方法製備大量片劑，使得劑量單位包含例如100毫克本發明之化合物、其立體異構體和其藥學上可接受的鹽，以及其他藥學上可接受的賦形劑，例如膠體、二氧化矽、硬脂酸鎂、微晶纖維素、澱粉和乳糖。並可以加上適當的塗層以增加適口性或延遲吸收。
在一些實施方案中，適合於藉由注射給藥的腸胃外組合物可以藉由在10體積百分比的丙二醇中攪拌1.5重量百分比的本發明之化合物和/或至少其鏡像異構體、非鏡像異構體或藥學上可接受的鹽來製備。並以注射用水使溶液達到預期體積和滅菌。
在一些實施方案中，可以製備含水懸浮液用於口服給藥。例如，每5毫升的水懸浮液含有100毫克微細分散的化合物、其立體異構體和藥學上可接受的鹽，以及其它藥學上可接受的賦形劑，例如羧甲基纖維素鈉、苯甲酸鈉、山梨糖醇溶液、USP和香草醛。
當本發明之化合物、其立體異構體和其藥學上可接受的鹽逐步給藥或與至少一種其它治療劑聯合給藥時，通常可以使用相同的劑型。當藥物以物理組合給藥時，應根據組合藥物的相容性選擇劑型和給藥途徑。因此，本說明書所述之「共同給藥」應理解為包含伴隨或順序給予至少兩種藥劑，或者作為至少兩種活性組分的固定劑量組合。
本說明書揭示的化合物、其立體異構體和藥學上可接受的鹽可以作為唯一的活性成分或與至少一種第二活性成分組合施用，所述第二活性成分選自例如已知可用於治療ADAM9相關疾病患者的其他活性成分。
茲以下列具體試驗例進一步示範說明本發明，用以有利於本發明所屬技術領域通常知識者，可在不需過度解讀的情形下完整利用並實踐本發明，而不應將這些試驗例視為對本發明範圍的限制，但用於說明如何實施本發明的材料及方法。
[實施例]
一、本發明之式(I)化合物的化學合成與結構
本發明之一態樣是在提供一種式(I)化合物，或其醫藥上可接受的鹽類、水合物或立體異構體， 其中R為取代或未取代包含0至3個獨立地選自氮、硫和氧之雜原子的C1-C18的烴基，或為經選自氮、硫和氧之雜原子取代之包含0至3個獨立地選自氮、硫和氧之雜原子的C1-C18的烴基，且R包含C5-C10有機環。
有機環可為包含0至3個獨立地選自氮、硫和氧之雜原子的芳基。
R可為二級胺、醯胺、NHR1、NHCOR2或如式(i)所示之一結構： 其中R1可為取代或未取代包含0至3個獨立地選自氮、硫和氧之雜原子的芳基。較佳地，R1可為2-噻唑-4-基-乙基-異吲哚啉-1,3-二酮(2-thiazol-4-yl-ethyl-isoindoline-1,3-dione)。R2可為取代或未取代包含0至3個獨立地選自氮、硫和氧之雜原子的芳基。較佳地，R2可為苯並噻吩(benzothiophene)。R3可為任選地取代包含0至3個獨立地選自氮、硫和氧之雜原子的芳基。較佳地，R3可為取代的苯基。
本發明實施例之具有式(I)所示結構的衍生物，係針對能抑制ADAM9活性之結構設計合成，並使用分子對接方法來實際篩選可以適合ADAM9的金屬蛋白酶結構域的催化位點的化合物結構，未來能成為具有潛力之癌細胞毒殺劑。
請參照下表一，為本發明之式(I)化合物之實施例1至實施例32的結構式。
而於先前的研究(Cancer Res 2014,74：5229)已發現，將ADAM9剔除可藉由纖溶酶原的激活途徑降低CDCP1表達和CDCP1切割。因此試驗上先以軟體預測前1%靶向ADAM9的催化位點的化合物，所挑選出的化合物為化合物6X-0310，並進一步驗證其對CDCP1和PAI-1表達調節的影響。
請參照第1A圖和第1B圖，為本發明實施例之化合物6X-0271抑制ADAM9活性的分析結果圖。第1A圖為將Bm7肺癌細胞處理10μM的化合物6X-0310後，以西方墨點法偵測Bm7肺癌細胞中ADAM9、CDCP1和PAI-1表現，其中EF1α為內部參照，Mock組為未處理藥物的Bm7肺癌細胞。第1A圖的結果顯示，化合物6X-0310可以在結構上佔據ADAM9的催化位點，抑制CDCP1切割並增加Bm7肺癌細胞中的PAI-1表達。試驗上進一步將Bm7肺癌細胞處理化合物6X-0310後，使用CCD攝像機(AxioCam MRm,Zeiss,Jena,Germany)和Image J軟體(NIH,Bethesda,MD，USA)的跟蹤點(Track Point)功能測量Bm7肺癌細胞的細胞移行距離。第1B圖的結果顯示，和未處理藥物的Bm7肺癌細胞相比，處理化合物6X-0310確實可以減少Bm7肺癌細胞的細胞移行距離。
根據第1A圖和第1B圖的結果，以化合物6X-0310作為核心結構，再於實施例1至實施例32中選擇化合物6X-0310的衍生物用於進一步試驗。所挑選出的化合物分別為化合物4X-0296、化合物12W-0271、化合物2X-0295、化合物6X-0214、化合物12W-0264和化合物6X-0310。試驗上另包含非以化合物6X-0310為核心結構的化合物9R-0655、化合物MS-1176、化合物5W-0369和化合物161。
請再參照第1C圖、第1D圖和表二，為本發明之式(I)化合物6X-0271抑制ADAM9活性的分析結果圖。第1C圖為將Bm7肺癌細胞分別處理前述之化合物6X-0310的衍生物後，在無貼附培養條件下進行培養，再以西方墨點法偵測Bm7肺癌細胞中ADAM9和CDCP1表現，其中EF1α為內部參照，Mock組為未處理藥物的Bm7肺癌細胞。第1C圖的結果顯示，化合物4X-0296、化合物12W0271、化合物2X-0295、化合物6X-0214、化合物12W-0264和化合物6X-0310皆可降低CDCP1的表現。試驗上進一步將實施例1至實施例32的式(I)化合物進行細胞毒性測定，以測量本發明之式(I)化合物在肺癌細胞系中的IC 50值，測試結果請參照第1D圖和表二，第1D圖為化合物9R-0655、化合物4X-0296、化合物12W0271、化合物2X-0295、化合物6X-0214、化合物12W-0264、化合物MS-1176和化合物6X-0310對Bm7肺癌細胞的細胞毒性測定分析結果圖，表二為實施例1至實施例32的對不同的腫瘤細胞株的細胞毒 性測定分析結果，其中「+」表示具有抑制腫瘤細胞生長的效果，數字為IC50值(單位為μM)。
第1D圖和表二的結果顯示，實施例1至實施例32對於腎臟癌細胞(293)、乳癌細胞(231-brm)和不同的肺癌細胞(A549、H1299、TC1、Bm7brmx2、Bm7brmx2-1st、Bm7brmx2-2nd和PE10 WBC)均有毒殺作用，且與核心結構-化合物6X-0310相比，化合物12W-0271、化合物6X-0214、化合物12W-0264、化合物2X-0295和化合物具有更加地腫瘤細胞毒殺效果，特別是化合物12W-0271和化合物6X-0214。
試驗上進一步利用Autodock v.4.2計算基質金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinase,MMP)抑制劑-CGS27023A(Novartis)和化合物12W-0271和化合物6X-0214的Ki(抑制常數)，以評估其是否為潛在的ADAM9抑製劑。評估結果請參照表三。
表三的結果顯示，化合物12W-0271和化合物6X-0214的Ki值均低於MMP抑製劑-CGS27023A，預測其可以較低濃度達到與較高濃度的CGS27023A相同的抑制ADAM9活性效果。
二、抑制ADAM9的活性
為了測量本發明之式(I)化合物抑制ADAM9活性的功效，試驗上使用重組人ADAM9和螢光肽底物(R&D 系統)建立了ELISA系統，其中包含廣效型MMP抑制劑-BB-94作為正對照組，而於此試驗中所使用的本發明之式(I)化合物為化合物12W-0271和化合物6X-0214。
第2A圖、第2B圖、第2C圖、第2D圖、第2E圖、第2F圖、第2G圖和第2H圖，為本發明實施例之化合物12W-0271和化合物6X-0214於體外試驗的特性分析結果圖。
第2A圖為以不同濃度的化合物12W-0271和化合物6X-0214進行抑制ADAM9活性分析，第2B圖為以不同濃度的化合物12W-0271和化合物6X-0214進行抑制ADAM17活性分析，第2A圖和第2B圖的結果顯示，化合物12W-0271和化合物6X-0214對於ADAM9活性具有相似抑制效果，且為劑量依賴性，但化合物12W-0271和化合物6X-0214對於ADAM17皆不具有抑制效果。
為了進一步評估化合物12W-0271和化合物6X-0214的特異性，試驗上將對照Bm7肺癌細胞(處理過shGFP)和ADAM9剔除Bm7肺癌細胞(處理過shADAM9)分別處理25μM的化合物12W-0271或化合物6X-0214，再進行細胞遷移抑制測定。請參照第2C圖，結果顯示，處理化合物12W-0271或化合物6X-0214可以顯著降低了對照Bm7肺癌細胞的遷移能力。
為了驗證化合物12W-0271和化合物6X-0214可阻斷癌細胞的抗失巢凋亡能力，試驗上測定化合物12W-0271和化合物6X-0214在無貼附培養條件下對肺癌 腦轉移細胞系-Bm7brmx2、乳癌腦轉移細胞系-MDA-231brm和白血球中失巢凋亡(無貼附誘導的細胞凋亡)的IC50值(單位為μM)。請參照下表四，結果顯示化合物12W-0271和化合物6X-0214可以在無貼附培養條件下誘導細胞死亡，並且在乳腺癌腦轉移細胞系-MDA-231brm中提供良好的治療效果。
進一步測試處理過化合物12W-0271和化合物6X-0214的腫瘤細胞的種植效率，試驗上先將對照Bm7肺癌細胞(處理過shGFP)和ADAM9剔除Bm7肺癌細胞(處理過shADAM9)分別處理20μM的化合物12W-0271或化合物6X-0214，以及將對照TC1肺癌細胞(野生型)和ADAM9剔除TC1肺癌細胞分別處理10μM的化合物12W-0271或化合物6X-0214，再以菌落形成測定(colony-forming assay)確認各試驗組的種植效率。請參照第2D圖和第2E圖，其中Mock為未經化合物12W-0271或化合物6X-0214處理的腫瘤細胞株，菌落形成測定的代表性圖像顯示在底部，統計數據為6個獨立的孔的平均值±SD。結果顯示，顯示了處理化合物12W-0271或化合物6X-0214可以大幅降低對照Bm7肺癌細胞和對照TC1肺癌細胞的種植效率，顯示其可降低對照Bm7肺癌細胞和對照TC1肺癌細胞的生長。
試驗上進一步將對照TC1肺癌細胞(野生型)和ADAM9剔除TC1肺癌細胞以化合物12W-0271或化合物6X-0214處理24小時後，再以Annexin V和PI染色，偵測細胞的凋亡狀況。請參照第2F圖，其中Annexin V+細胞(凋亡細胞)百分比為3次獨立實驗的統計結果，具有平均值±SD。第2F圖的結果顯示，與ADAM9剔除TC1肺癌細胞相比，化合物12W-0271和化合物6X-0214可以顯著降低對照肺癌細胞生長並誘導細胞凋亡。
此外，試驗上另檢測化合物12W-0271和化合物6X-0214對於胰腺癌細胞的IC50值(單位為μM)，結果請參照第2G圖和下表五。結果顯示，本發明之化合物12W-0271和化合物6X-0214對於不同的胰腺癌細胞皆具有毒殺作用。
試驗上另將Bm7肺癌細胞分別處理25μM的化合物12W-0271或化合物6X-0214後12小時，測定其形成癌細胞球體的數量。請參照第2H圖，其中Mock為未處理藥物的Bm7肺癌細胞。結果顯示，處理化合物12W-0271和化合 物6X-0214可以大幅降低癌細胞球體的形成數量(*表示p<0.05，**表示p<0.01)。
三、抑制腫瘤細胞轉移
為了進一步評估本發明之化合物12W-0271和化合物6X-0214在體內的抗腫瘤作用，試驗上先將小鼠TC1肺癌細胞(8x105)以靜脈注射至具正常免疫力的C57BL/6小鼠中作為肺轉移模型，並藉由皮下注射處理化合物12W-0271(10mg/公斤)。從第15天到第36天，每天注射1次化合物12W-0271，持續3週。並在第39天取出全肺以測量肺腫瘤的重量。第3A圖的結果顯示，與僅注射DMSO的對照組相比，處理化合物12W-0271可以大幅降低代表轉移性肺腫瘤的全肺重量。
試驗上進一步將小鼠TC1肺癌細胞(1x106)以皮下注射至具正常免疫力的C57BL/6小鼠中，並藉由皮下注射處理化合物12W-0271(10mg/公斤)。從第15天到第26天，化合物12W-0271每天注射1次，持續3週。並分別在第12天、第20天和第27天觀察小鼠中的腫瘤大小。第3B圖的結果顯示，與僅注射DMSO的對照組相比，處理化合物12W-0271的組別(每組N=3)在第12天、第20天和第27天皆具有較小的腫瘤尺寸。
此外，試驗上藉由將4T1-luc乳癌細胞(5×104)移植至乳腺脂肪墊中建立了同基因原位乳腺腫瘤動物模型(每組N=10)，並藉由皮下注射處理化合物12W-0271或化合物6X-0241(10mg/公斤)。從第14天到第35天，化合物 12W-0271或化合物6X-0241每天注射1次，持續3週。結果請參照第3C圖和第3D圖，於第3C圖中的存活曲線顯示，處理化合物12W-0271的組別與僅處理DMSO的對照組相比p=0.03，具有統計意義的顯著差異。而處理化合物6X-0214的處別與僅處理DMSO的對照組相比p=0.14。可知與對照組相比，處理化合物12W-0271或化合物6X-0241可以顯著延長了存活時間。而第3D圖的結果顯示，雖然在第13天的IVIS成像系統的數據顯示，處理化合物12W-0271或化合物6X-0241的試驗組與僅注射DMSO的對照組相比雖然腫瘤信號相似，但在第34天，與處理化合物12W-0271或化合物6X-0241的試驗組相比，在僅處理DMSO的對照組中發現了強烈的腫瘤轉移信號。綜上所述，處理化合物12W-0271或化合物6X-0241具有減少肺癌和乳癌腫瘤轉移的功效。
為了模擬用於臨床應用的早期癌症患者的手術藥物的新輔助治療，試驗上進一步評估本發明之式(I)化合物在原位乳腺腫瘤模型中去除原發性乳腺腫瘤的抗腫瘤作用。試驗上將4T1乳癌細胞(5x104)移植到乳腺脂肪墊中，並用IVIS成像系統監測腫瘤大小，其中腫瘤中檢測到的光通量與腫瘤大小成正比(每組N=5)。手術後1天的IVIS圖像顯示成功手術切除原發性腫瘤而無需任何信號檢測，而此乳腺腫瘤動物模型為預後較差的三陰性乳腺癌，具有臨床上的意義。試驗上在手術前藉由皮下注射給予小鼠10mg/kg的化合物12W-0271，並在手術後持續注射化合物
12W-0271。請參照第3E圖，箭頭表示化合物12W-0271注射的天數。為了比較化合物12W-0271和化療藥物多柔比星在乳腺癌治療中的治療效果，試驗上在原發性乳腺腫瘤手術後用化合物12W-0271或多柔比星作為輔助治療小鼠。Balb/c小鼠以乳腺脂肪墊注射5×104個4T1-luc細胞。並化合物12W-0271以皮下注射，每次劑量10mg/kg，每天1次，每週5次，共12次。多柔比星係以腹膜內注射，每次劑量1mg/kg，每天1次，每週5次，共12次。第3E圖的結果顯示，在癌細胞移植後第21天移除原發性乳腺腫瘤，未處理藥物和處理化合物12W-0271組別具有相似腫瘤的大小。然而，雖然移除了原發性乳腺腫瘤，但藉由IVIS檢測信號在未處理藥物的對照組中發現腫瘤復發。而第3F圖的結果顯示，僅處理手術的對照組與合併手術和化合物12W-0271治療可以大幅減少了肺轉移。第3G圖的肺樣本的組織學評估亦證實合併手術和化合物12W-0271治療可以減少肺轉移。此外，第3H圖的結果顯示，對照組和處理化合物12W-0271的小鼠體重皆穩定，顯示藥物化合物12W-0271治療後沒有嚴重的毒性。
為了進一步評估本發明之式(I)化合物在動物治療中的毒性，收集對照組和處理化合物12W-0271的小鼠在不同時間點的血液樣本，測量血清中肝臟天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和血尿素氮(BUN)的含量以監測肝腎功能。結果請參照第3I圖、第3J圖和第3K圖，結果顯示處理化合物12W-0271的小鼠血清中AST、 ALT和BUN的含量皆在正常範圍內，顯示化合物12W-0271沒有肝臟或腎臟毒性。上述結果可以證明本發明之式(I)化合物對ADAM9活性的抑制具有抗腫瘤的效果，其包含減少術後復發。
在多柔比星治療中，請參照第3L圖，只有1隻小鼠(12.5%)具有完全反應而沒有復發，而處理化合物12W0271的組別中，有3隻小鼠(37.5%)在333天內沒有復發。另請參照第3M圖，在第140天測定處理多柔比星或處理化合物12W0271的組別中存活小鼠的體重，其中實線表示正常小鼠的平均體重，結果顯示與處理多柔比星的組別相比，處理化合物12W0271的存活小鼠體型更大且健康狀況良好，顯示化合物12W0271對於長期治療是安全的。
為了確定化療藥物和本發明之式(I)化合物的協同作用，試驗上先藉由MTT測量TC1肺癌細胞中分別處理順鉑(cisplatin)、化合物12W-0271或順鉑+化合物12W-0271的細胞毒性，並計算其藥物合併指數(combination index,CI)。請參照第4A圖和表六的結果，結果顯示，順鉑和化合物12W-0271的藥物合併指數的分析值<1，顯示順鉑和化合物12W-0271之間具有協同效應。
此外，試驗上在靜脈注射TC1肺癌細胞的轉移性肺腫瘤動物模型中，將化合物12W-0271(4mg/kg)以靜 脈注射，每週處理2次，持續4週。並且將順鉑(1.5mg/kg)以腹膜內注射，每週2次，持續4週。請參照第4B圖和第4C圖，可以發現單獨處理順鉑可以顯著延長了存活時間，但單獨處理化合物12W-0271的組別與未處理藥物的對照組相比幾乎不具差異。但與單獨處理順鉑的組別相比，合併使用順鉑和化合物12W-0271的組別更顯著減少了肺癌轉移並延長了小鼠的存活時間，表明順鉑和化合物12W-0271在體內的組合具有協同作用。
四、合成例
根據上述，本發明實施例之化合物12W-0271對於癌細胞毒殺試驗和抑制腫瘤細胞轉移的效果顯著優於其他結構者，且其抑制ADAM9活性之效果。第5圖為本發明實施例之化合物12W-0271之合成方法流程圖。
請參照第5圖，為本發明實施例之化合物12W-0271之合成方法流程圖，其中R4和R5表示烷基官能團，Boc為t-Butyloxy carbonyl(叔丁氧羰基)的縮寫。化合物12W-0271具有雙鏈對稱的長鏈結構，其具有鄰苯二甲酰亞胺基-和噻唑-2-基結構亞單元。為了提供化合物12W-0271的全合成策略，選擇β-丙氨酸和二硫代縮二脲以通過酸性縮合構建二(噻唑-2-基)胺作為該鏈的中心部分，並且反過來β-丙氨酸的殘留氨基可與鄰苯二甲酸偶合形成末端鄰苯二甲酰亞胺。因此，先將β-丙氨酸以甲醇進行酯化，形成化合物(i)以提高溶解性。再以Boc酸酐保護化合物(i)的殘留氨基，以形成化合物(ii)。藉由Li-鹵素交換提 供化合物(ii)和溴氯甲烷的親核取代，以獲得化合物(iii)。再將化合物(iii)和二硫代縮二脲的縮合反應以得到化合物(iv)，其為化合物12W-0271的中心核結構。再將化合物(iv)藉由三氟乙酸(TFA)水解除去BOC保護基團以得到化合物(v)。最後藉由碳二亞胺(EDC)的輔助，以鄰苯二甲酸和游離胺形成雙醯胺鍵而得到化合物12W-0271。
綜上所述，本發明之式(I)化合物可有效降低ADAM9的活性，是以可作為ADAM9抑制劑。並經由實驗數據證實，式(I)化合物具有抑制腫瘤細胞增生和抑制腫瘤細胞轉移的效果，而所述的腫瘤細胞包含乳癌、肺癌、胰臟癌或腎臟癌等腫瘤細胞。在腫瘤動物模式中亦證實本發明之式(I)化合物可減少癌症發展，並延長罹癌鼠的存活時間，是以本發明之式(I)化合物適於作為治療癌症的藥物，或與藥學上可接受之載體搭配作為治療癌症的醫藥組合物。更可與另一抗癌化合物合併使用，特別是順鉑，達到協同作用之功效，具有運用於生醫保健市場之潛能。
然本發明已以實施方式揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明的精神和範圍內，當可作各種的更動與潤飾，因此本發明的保護範圍當視後附的申請專利範圍所界定者為準。

Claims (18)

  1. 一種式(I)化合物，或其醫藥上可接受的鹽類、水合物或立體異構體， 其中R為取代或未取代包含0至3個獨立地選自氮、硫和氧之雜原子的C 1-C 18的烴基，或為經選自氮、硫和氧之雜原子取代之包含0至3個獨立地選自氮、硫和氧之雜原子的C 1-C 18的烴基，且R包含C 5-C 10有機環。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)化合物，其中該有機環為包含0至3個獨立地選自氮、硫和氧之雜原子的芳基。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)化合物，其中R為二級胺或醯胺。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)化合物，其中R為NHR 1，且R 1為取代或未取代包含0至3個獨立地選自氮、硫和氧之雜原子的芳基。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)化合物，其中R為NHR 1，且R 1為2-噻唑-4-基-乙基-異吲哚啉-1,3-二酮(2-thiazol-4-yl-ethyl-isoindoline-1,3-dione)。
  6. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)化合物，其中R為NHCOR 2，且R 2為取代或未取代包含0至3個獨立地選自氮、硫和氧之雜原子的芳基。
  7. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)化合物，其中R為NHCOR 2，且R 2為苯並噻吩(benzothiophene)。
  8. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)化合物化合物，其中R為如式(i)所示之一結構： R 3為任選地取代包含0至3個獨立地選自氮、硫和氧之雜原子的芳基。
  9. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)化合物，其中R為如式(i)所示之一結構： R 3為取代的苯基。
  10. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)化合物，其選自：
  11. 一種用於治療癌症之醫藥組合物，其包含有效量之申請專利範圍第1項至第10項中任一項所述之式(I)化合物以及一藥學上可接受之載體。
  12. 如申請專利範圍第11項所述的用於治療癌症之醫藥組合物，更包含一抗癌化合物，且該抗癌化合物與該式(I)化合物不同。
  13. 如申請專利範圍第11項所述的用於治療癌症之醫藥組合物，其中該抗癌化合物為多柔比星(doxorubicin)或順鉑(cisplatin)。
  14. 一種如申請專利範圍第1項至第10項中任一項所述之式(I)化合物之用途，其係用於製備治療癌症之藥物。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的式(I)化合物之用途，其中該癌症為乳癌、肺癌、胰臟癌或腎臟癌。
  16. 如申請專利範圍第14項所述的式(I)化合物之用途，其中該治療癌症之藥物為一抑制腫瘤細胞增生之藥物。
  17. 如申請專利範圍第14項所述的式(I)化合物之用途，其中該治療癌症之藥物為一抑制腫瘤細胞轉移之藥物。
  18. 一種如申請專利範圍第1項至第10項中任一項所述之式(I)化合物之用途，其係用於製備ADAM9抑制劑。
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