TW201902460A - 類脂酸水凝膠 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及包含α-類脂酸的環糊精官能化的丙烯酸水凝膠,涉及獲得所述水凝膠的方法,和涉及由所述水凝膠作為緩和組合物製備的隱形眼鏡的用途。
Description
本發明涉及環糊精官能化的丙烯酸水凝膠,涉及獲得所述水凝膠的方法,以及所述水凝膠的醫學,特別是眼科用途。
眼睛乾燥是指人的一隻眼睛或兩隻眼睛沒有暴露於足夠數量或品質的眼淚以潤滑和滋養眼睛的狀況。需要眼淚保持眼睛的前表面健康並提供清晰的視力。每次眨眼,眼淚都會流過眼睛的前表面,稱為角膜。眼淚提供潤滑作用、降低眼睛感染的風險、清除眼睛中的異物、並保持眼睛表面光滑和清晰。 眼部乾燥的患病率相當高,影響約17%的中國人口,而在美國這一數字達到22%。糖尿病人群中受影響的人數特別驚人,可達到人口的50%。 在某些情況下,眼睛乾燥會發展成刺激或甚至相當大的炎症,並且在最壞的情況下會導致眼睛前表面的疤痕形成,這嚴重影響患者的生活品質。 緩和劑是一種用於治療眼部乾燥的化合物。美國食品和藥品管理局(FDA)將緩和劑分類為保護和潤滑粘膜表面並緩解乾燥和刺激的藥劑。 一系列緩和劑,例如纖維素衍生物,如羧甲基纖維素(CMC)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)或甲基纖維素(MC),葡聚糖,明膠,α-類脂酸(ALA),多元醇如甘油、聚乙二醇(PEG)、聚山梨醇酯80、丙二醇、聚乙烯醇(PVA)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP,聚維酮)是已知的。 特別地,α-類脂酸是衍生自辛酸的有機硫化合物。α-類脂酸(ALA) α-類脂酸作為口服營養補充劑出售,用於治療和預防糖尿病性神經病變(類脂酸600 HR),也以含有0.1%有機硫化物的眼用溶液形式(Tioretin A,CE 標號0373;BIOOS 義大利)出售,適應症為維持淚液產生。ALA的最後一項能力就是它具有緩和特性。關於上述內容,Andrade等(Exp Eye Res. 2014, 120:1-9)報導α-類脂酸改變活性氮物質的代謝,這對淚液產生有直接影響。更具體地,觀察到α-類脂酸增加過氧化物酶活性和淚液產生。 緩和劑通常以溶液或凝膠的形式施用於眼睛。最近,開發了包含緩和劑的隱形眼鏡。文獻EP 2 314 640 A1公開了水凝膠和由可以裝載緩和劑的所述水凝膠製備的隱形眼鏡。 決定隱形眼鏡的緩和效果的因素是隱形眼鏡中的緩和劑負載水準。為此,本發明的目的是開發改進的緩和組合物,特別是改進的隱形眼鏡,其能夠容納大量的緩和劑,同時能夠在眼中適當地釋放緩和劑。
本發明的發明人意外地發現,具有特定水凝膠的α-類脂酸製劑允許製備具有令人驚訝的高負載緩和劑的隱形眼鏡,並且所述負載遠高於用其它緩和劑觀察到的負載。 因此,在第一方面,本發明涉及三維網路形式的水凝膠,其特徵在於它包含交聯的丙烯酸或甲基丙烯酸鏈,其中所述鏈包含烷基,環糊精通過醚鍵與所述烷基結合;其中水凝膠還包含α-類脂酸或其藥學上可接受的鹽。 本發明的第二方面涉及通過包括以下步驟的方法製備具有本發明第一方面的側鏈環糊精的三維丙烯酸水凝膠的方法: a. 聚合和交聯包含i)單官能化丙烯酸或甲基丙烯酸單體和ii)包含縮水甘油基的丙烯酸或甲基丙烯酸單體的混合物,以形成三維基礎骨架;和 b. 使環糊精與基礎骨架反應; 其中在步驟b之後將α-類脂酸加入水凝膠中,或者在進行步驟b之前將α-類脂酸加入環糊精。 另一方面,本發明涉及通過本發明第二方面所述方法獲得的水凝膠。 另一方面,本發明涉及一種隱形眼鏡,其包含如本發明第一方面所述的水凝膠。另一方面,本發明涉及製備所述隱形眼鏡的方法。 在另一方面,本發明涉及水凝膠的用途,更具體地說,如前述方面所述作為緩和劑的隱形眼鏡用途。更具體地,所述水凝膠或隱形眼鏡用於治療或預防眼睛乾燥,甚至更特別地用於治療或預防與使用隱形眼鏡相關的不適。
一方面,本發明涉及三維網路形式的水凝膠,其特徵在於它包含交聯的丙烯酸或甲基丙烯酸鏈或由交聯的丙烯酸或甲基丙烯酸鏈構成,其中鏈包含或具有烷基,環糊精通過醚鍵與所述烷基結合;其中水凝膠還包含α-類脂酸或其藥學上可接受的鹽。這些水凝膠被稱為具有側鏈環糊精的三維丙烯酸水凝膠,以更好地理解說明書。 在本發明中,丙烯酸或甲基丙烯酸鏈理解為聚合物鏈,其是丙烯酸或甲基丙烯酸單體聚合的結果。 丙烯酸或甲基丙烯酸單元理解為在丙烯酸或甲基丙烯酸單體聚合後構成聚合物鏈的每個單體單元。 單官能化丙烯酸或甲基丙烯酸單元是含有單個丙烯酸或甲基丙烯酸基團的單體聚合的結果。雙官能化丙烯酸或甲基丙烯酸單元是含有兩個或更多個丙烯酸或甲基丙烯酸基團的單體聚合的結果。 在一個優選的實施方式中,本發明水凝膠的丙烯酸或甲基丙烯酸鏈包含具有烷基醚基團的丙烯酸或甲基丙烯酸單元,雙官能化丙烯酸或甲基丙烯酸單元,和單官能化丙烯酸或甲基丙烯酸單元或由其組成。在一個實施方式中,鏈不包含另一種類型的單元。 在一個優選的實施方式中,這些具有側鏈環糊精的三維丙烯酸水凝膠的特徵在於,含有烷基醚基團的丙烯酸或甲基丙烯酸單元的重量比相對於水凝膠的重量優選在0.1%至10%之間。在另一個更具體的方面,雙官能化丙烯酸或甲基丙烯酸單元的重量比相對於水凝膠的重量優選在0.1%至10%之間。 嚴格地說,三維特徵是由於在不同單體聚合之後由丙烯酸或甲基丙烯酸鏈形成的三維網路(在此也稱為框架)(參見本發明方法的步驟a)。然而,鑒於所述網路包含在水凝膠中,水凝膠本身也可以被認為是三維丙烯酸水凝膠。 本發明的具有側鏈環糊精的三維丙烯酸水凝膠能夠摻入高比例的水而不溶解,從而產生具有高光學透明度的粘彈性體系。這種光學透明度,結合水凝膠的物理和機械性能,以及環糊精和水凝膠的丙烯酸骨架的優異生物相容性,使得本發明的水凝膠可用作隱形眼鏡的組分,特別是軟性隱形眼鏡。 在一個實施方式中,環糊精優選選自α-,β-或γ-環糊精,由8個以上α-1,4-吡喃葡萄糖單元組成的環糊精,或直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈羥烷基、乙醯基-、丙醯基-、丁醯基-、琥珀醯基-、苯甲醯基、棕櫚基-、甲苯磺醯基-、乙醯基烷基、葡糖基-、麥芽糖基-、羧甲基醚-、羧甲基烷基-、磷酸酯-、3-三甲基銨-、磺丁基醚-環糊精衍生物,或環糊精聚合物,或其組合。 更優選地,環糊精選自α-或β-環糊精,或其組合。在特別優選的實施方式中,環糊精是α-環糊精。在另一個特別優選的實施方式中,環糊精是β-環糊精。 在一個實施方式中,對於水凝膠的每個烷基醚基團,環糊精的比例為1至0.2個環糊精單元。 在一個實施方式中,α-類脂酸與環糊精形成包合物。在另一個實施方式中,α-類脂酸還分散在水凝膠中。 在一個實施方式中,α-類脂酸是α-類脂酸的藥學上可接受的鹽。藥學上可接受的鹽被理解為當適合用於治療,特別是應用或用於人類和/或哺乳動物時任何生理上耐受的鹽(其通常意味著它無毒,特別是由於平衡離子的結果)。α-類脂酸的藥學上可接受的鹽的實例是與氫氧化銨形成的鹽,任選被烷基-或氧基烷基胺取代的鹼性氨基酸,亞烷基二胺,飽和環狀氨基化合物,N-甲基葡糖胺,肌酸和氨丁三醇。 在一個具體實施方式中,α-類脂酸是(R)-α-類脂酸立體異構體。在另一個實施方式中,α-類脂酸是(S)-α-類脂酸立體異構體。在一個實施方式中,α-類脂酸是兩種立體異構體的混合物。在更具體的實施方式中,它是外消旋混合物。 水凝膠中α-類脂酸的濃度將根據水凝膠或隱形眼鏡的預期用途而變化。在一個優選的實施方式中,α-類脂酸的濃度至少是允許水凝膠的最大負荷的最小濃度,或至少允許最大環糊精利用(occupation)的最小濃度。 在一個實施方式中,水凝膠中α-類脂酸的濃度為每克乾燥水凝膠品質至少25mg α-類脂酸。在另一個實施方式中,每克乾燥水凝膠品質至少35mg α-類脂酸。在另一個實施方式中,每克乾燥水凝膠品質至少45mg α-類脂酸。在另一個實施方式中,每克乾燥水凝膠品質至少55mg α-類脂酸。在另一個實施方式中,每克乾燥水凝膠品質至少65mg α-類脂酸。在另一個實施方式中,每克乾燥水凝膠品質25至65mg α-類脂酸。在另一個實施方式中,每克乾燥水凝膠品質35至65mg α-類脂酸。在另一個實施方式中,每克乾燥水凝膠品質45至65mg α-類脂酸。在另一個實施方式中,每克乾燥水凝膠品質55至65mg α-類脂酸。 在本發明的上下文中,乾燥的水凝膠品質或重量應理解為在通過乾燥除去水相後水凝膠的品質或重量。具體地,乾燥後所得水凝膠的品質或重量通常包含1wt%或更少的水。 另一方面,本發明涉及一種隱形眼鏡,其包含如本發明任何實施方式中所述的本發明的水凝膠。 在一個實施方式中,隱形眼鏡是軟性隱形眼鏡。在本發明的上下文中,軟性隱形眼鏡是具有小於2.5MPa的彈性模量(即楊氏模量)的隱形眼鏡。 在一個實施方式中,水凝膠或隱形眼鏡具有相對於水凝膠或鏡片的重量為20 wt%至80wt%的水含量。 在一個實施方式中,水凝膠或隱形眼鏡還包含其他的活性劑,其用於治療眼睛乾燥或衍生症狀如炎症。 在一個實施方式中,其他的活性劑是緩和劑。更具體地,另外的活性劑是選自由纖維素衍生物,例如羧甲基纖維素(CMC),羥乙基纖維素(HEC),羥丙基纖維素(HPC),羥丙基甲基纖維素(HMPC)或甲基纖維素(MC),葡聚糖,明膠,多元醇如甘油,聚乙二醇(PEG),聚山梨醇酯80,丙二醇,聚乙烯醇(PVA)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP,聚維酮)組成的組的緩和劑。 在一個實施方式中,其他的活性劑是抗炎劑。更具體地,抗炎劑選自由布洛芬,酮洛芬,氟比洛芬,非諾洛芬,萘普生,吡羅昔康,替諾昔康,異惡唑,美洛昔康,吲哚美辛,醋氯芬酸,雙氯芬酸及其組合組成的組。 製備方法 本發明的另一方面涉及通過包括以下步驟的方法製備本發明的水凝膠: a. 聚合和交聯包含i)單官能化丙烯酸或甲基丙烯酸單體和ii)包含縮水甘油基的丙烯酸或甲基丙烯酸單體的混合物,以形成三維基礎骨架;和 b. 使環糊精與基礎骨架反應; 其中在步驟b之後將α-類脂酸加入水凝膠中,或者在進行步驟b之前將α-類脂酸加入環糊精。 該方法在不損害α-類脂酸穩定性的條件下進行,並且在該方法的過程中不產生引起環境污染風險的殘留物。 本發明的步驟a特徵在於,在不存在結構中包含環糊精的單體的情況下進行聚合。 在步驟a的聚合過程中形成丙烯酸或甲基丙烯酸鏈。這些鏈在生長時的交聯可以通過本領域技術人員已知的許多方式實現。在優選的實施方式中,通過在步驟a中使用雙官能化的丙烯酸或甲基丙烯酸單體實現交聯。在本發明的上下文中,網狀化和交聯具有相同的含義。 為此,在特定實施方式中,在步驟a中製備的網路的基礎框架通過聚合具有或包含縮水甘油基的丙烯酸或甲基丙烯酸單體,單官能化丙烯酸或甲基丙烯酸單體和雙官能化丙烯酸或甲基丙烯酸單體製備。由此獲得包含丙烯酸或甲基丙烯酸鏈或由其組成的基礎骨架,所述丙烯酸或甲基丙烯酸單元具有或包含縮水甘油基,雙官能化丙烯酸或甲基丙烯酸單元,和單官能化丙烯酸或甲基丙烯酸單元。 在步驟a中製備的基礎框架,本身就是一種水凝膠。 產生包含縮水甘油基的丙烯酸或甲基丙烯酸單元的單體優選為丙烯酸縮水甘油酯或甲基丙烯酸縮水甘油酯。 在一個實施方式中,步驟a的混合物具有丙烯酸縮水甘油酯或甲基丙烯酸縮水甘油酯,其濃度為50-1000mM,更優選100-800mM,甚至更優選300-500mM,特別是400mM。 在優選的實施方式中,步驟a中製備的基礎骨架或水凝膠具有丙烯酸縮水甘油酯或甲基丙烯酸縮水甘油酯,其濃度為50-1000mM,更優選100-800mM,甚至更優選300-500mM,特別是400mM。 產生在其結構中具有丙烯酸或甲基丙烯酸基團的丙烯酸或甲基丙烯酸單元的單體(單官能化的)優選為甲基丙烯酸羥乙酯,1-(三三甲基矽氧基矽丙基)-甲基丙烯酸酯,甲基丙烯酸甲酯,N,N-二甲基丙烯醯胺,N,N-二乙基丙烯醯胺,甲基丙烯酸,丙烯酸,甲基丙烯酸氨基丙酯,甲基丙烯酸環己酯或氟矽氧烷丙烯酸酯。 丙烯酸或甲基丙烯酸單元在其結構中具有兩個或更多個丙烯酸或甲基丙烯酸基團(雙官能化)充當成網劑。產生這些單元的單體優選為乙二醇二甲基丙烯酸酯,1,3-丁二醇二丙烯酸酯,1,4-丁二醇二丙烯酸酯,1,6-己二醇二丙烯酸酯,乙二醇二丙烯酸酯,螢光素O,O’-二丙烯酸酯,甘油1,3-二甘油二丙烯酸酯,季戊四醇二丙烯酸酯單硬脂酸酯,1,6-己二醇乙氧基二丙烯酸酯,3-羥基-2,2-二甲基丙基3-羥基-2,2-二甲基丙酸酯二丙烯酸酯,雙酚A乙氧基二丙烯酸酯,二(乙二醇)二丙烯酸酯,新戊二醇二丙烯酸酯,聚(乙二醇)二丙烯酸酯,聚(丙二醇)二丙烯酸酯,丙二醇甘油酯二丙烯酸酯,四(乙二醇)二丙烯酸酯,1,3-丁二醇二甲基丙烯酸酯,1,4-丁二醇二甲基丙烯酸酯,1,6-己二醇二甲基丙烯酸酯,雙酚A二甲基丙烯酸酯,亞乙基二尿烷二甲基丙烯酸酯,乙二醇二甲基丙烯酸酯,螢光素O,O’-二甲基丙烯酸酯,甘油二甲基丙烯酸酯,雙酚A乙氧基二甲基丙烯酸酯,雙酚A甘油二甲基丙烯酸酯,二(乙二醇)二甲基丙烯酸酯,聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯,聚(丙二醇)二甲基丙烯酸酯,四乙二醇二甲基丙烯酸酯,三(乙二醇)二甲基丙烯酸酯,三乙二醇二甲基丙烯酸酯,聚(月桂基甲基丙烯酸酯-共聚-乙二醇二甲基丙烯酸酯),聚(甲基丙烯酸甲酯-共聚-乙二醇二甲基丙烯酸酯)。 在其結構中具有縮水甘油基的丙烯酸或甲基丙烯酸單元的比例相對於基礎骨架的總組分優選為0.1wt%-10wt%;雙官能化丙烯酸或甲基丙烯酸單元的比例優選為0.1wt%-10wt%;在其結構中具有丙烯酸或甲基丙烯酸基團的丙烯酸或甲基丙烯酸單元的比例優選為80wt%至99.8wt%。 在優選的實施方式中,步驟a的混合物在不存在環糊精,更特別是,包含環糊精或由其衍生的部分的單體的情況下獲得。 在優選的實施方式中,步驟a的混合物或步驟a的混合物的單體僅由具有/包含縮水甘油基的丙烯酸或甲基丙烯酸單體,單官能化丙烯酸或甲基丙烯酸單體和雙官能化丙烯酸或甲基丙烯酸單體組成。 步驟a優選在聚合引發劑存在下進行,例如偶氮二異丁腈(AIBN)。聚合可以通過加熱單體混合物或通過將其暴露於紫外-可見光輻射來引發。 聚合過程可在具有合適尺寸的模具中進行,以提供具有所需形狀的水凝膠。為此,在一個實施方式中,聚合反應在模具中進行,所述模具提供具有隱形眼鏡形狀的水凝膠。在優選的實施方式中,模具是玻璃,聚丙烯,聚乙烯或聚四氟乙烯模具。 在步驟b中,環糊精單元的羥基與存在於水凝膠的基礎骨架中的縮水甘油基反應,產生醚鍵。 步驟b的環糊精優選為環糊精溶液,更優選為鹼性環糊精溶液(鹼性pH)。鹼性溶液被理解為pH大於7,優選pH為9至13.5的溶液。 在優選的實施方式中,環糊精溶液的環糊精濃度為溶液的1wt%-5wt%。 在一個優選的實施方式中,基礎骨架與環糊精的反應是通過將基礎骨架浸入環糊精溶液中,優選在鹼性環糊精溶液中。 在具體的實施方式中,本發明方法中使用的環糊精是上文在對應於水凝膠的實施方式中描述的那些中的任何一種。 通過將α-類脂酸浸沒在緩和劑的溶液或懸浮液中,將α-類脂酸摻入具有側鏈環糊精的三維丙烯酸水凝膠中。在進行基礎骨架的反應之前,還可以摻入α-類脂酸與環糊精形成包合物。 所用α-類脂酸的濃度將根據水凝膠或隱形眼鏡的預期用途而變化。在一個優選的實施方式中,用於製備水凝膠或鏡片的α-類脂酸濃度是過量的α-類脂酸,即相對於用於製備水凝膠的其它組分,更具體地相對於環糊精,α-類脂酸的摩爾數更高;或確保水凝膠或隱形眼鏡中α-類脂酸最大可能負載所需的量;或確保水凝膠或隱形眼鏡中環糊精最大可能的α-類脂酸利用所需的量。 在如上所述在水凝膠中包含一種或多種其他的活性劑的情況下,如上文所述,在製備如上所述的α-類脂酸水凝膠的方法期間加入一種或多種活性劑。可以在相同或不同的時間將一種或多種其他的活性劑添加到α-類脂酸中。 在一個實施方式中,洗滌和任選乾燥由任何前述實施方式得到的水凝膠。 該方法是有利的,因為它不需要事先獲得具有可聚合基團的乙烯基、丙烯酸或甲基丙烯酸環糊精單體。 如果聚合反應不在提供具有隱形眼鏡形狀的水凝膠的模具中進行,則可以通過車床切割水凝膠或通過模塑水凝膠,特別是通過離心模塑。或通過鑄造模塑,或通過這些技術的組合來製備隱形眼鏡。 另一方面,本發明涉及可通過根據上述任何實施方式的方法獲得的水凝膠。由此獲得其中環糊精不干擾聚合和交聯過程的水凝膠,因此不能獲得其中環糊精單元構成形成水凝膠的鏈的結構連接的基礎骨架。因此,當環糊精充當成網劑時,這防止了基礎骨架具有較高剛性。 眼部使用 另一方面,本發明涉及本發明的水凝膠的醫學用途,更具體地涉及本發明的隱形眼鏡。 α-類脂酸通過本發明的水凝膠或隱形眼鏡施用於眼睛,更具體地施用於眼睛前部(或眼睛的前段)的表面,甚至更特別地施用於角膜。此外,本發明的水凝膠或隱形眼鏡有利地允許控制/維持所述給藥並且非即時給藥。 在一個實施方式中,本發明涉及本發明的水凝膠,更具體地涉及用於醫學的本發明的隱形眼鏡。更具體地,在醫學中的用途是用於眼科。 在本發明的上下文中,術語“眼科”是指與眼病有關的醫學分支。 在更具體的實施方式中,本發明涉及本發明的水凝膠,更具體地涉及本發明的隱形眼鏡,其用於治療或預防眼睛乾燥。 如本文所用,術語“治療(treat)”,“治療(treating)”和 “治療(treatment)”等包括根除、消除、逆轉、緩解、改變或控制病理狀態。 如本文所用,術語“預防(prevention)”,“預防(preventing)”,“預防(preventive)”,“預防(prevent)”和預防(prophylaxis)等是指避免、最小化或阻礙病理狀態的發作或發展。 眼睛乾燥是指人的一隻眼睛或兩隻眼睛沒有暴露於足夠數量或品質的眼淚以潤滑和滋養眼睛的狀況。需要眼淚保持眼睛的前表面健康並提供清晰的視力。每次眨眼,眼淚都會流過眼睛的前表面,稱為角膜。眼淚提供潤滑作用、降低眼睛感染的風險、清除眼睛中的異物、並保持眼睛表面光滑和清晰。 由於一系列原因可能會出現眼部乾燥。 首先,當眼中的淚液蒸發或排出水準超過淚液產生水準時,可發生眼睛乾燥,使得眼睛未暴露於足夠量的眼淚。當淚液產生本身不足時也會發生這種情況。 在其他情況下,當眼淚品質差,即其組成改變並且不能用於執行其天然眼功能時,可能發生眼睛乾燥。例如,眼淚包括油,其功能是在眼睛的整個表面上形成光滑的油層,防止水在眼表面上蒸發。如果眼淚含油量不足,或者油的成分不正確,則油層的形成將受到影響,並且可能導致過量的水蒸發。 如上所述,α-類脂酸增加淚液產生。為此,本發明特別涉及本發明的水凝膠,更具體地涉及本發明的隱形眼鏡,其用於治療或預防以暴露眼睛,更具體地說是眼睛的前部(或眼睛的前段)的表面,甚至更特別是角膜於不足量眼淚為特徵的眼乾。在更具體的實施方式中,眼淚量不足是由於眼淚產生不足或眼淚蒸發或排出過多。在最優選的實施方式中,眼睛乾燥是由於眼淚產生不足。在一個具體實施方式中,眼部乾燥不是由病毒、細菌或真菌感染引起的。 在一個實施方式中,本發明特別涉及本發明的水凝膠,更具體地涉及本發明的隱形眼鏡,其用於通過增加眼睛中的過氧化物酶活性來治療或預防眼睛乾燥。 在一個優選的實施方式中,眼睛乾燥是乾眼症,也稱為乾燥性角膜結膜炎。在本發明的上下文中,乾眼症或乾燥性角膜結膜炎被理解為具有世界衛生組織的國際疾病分類-10(ICD-10),特別是代碼H19.3中所述的含義。 乾眼症發作的另一個常見原因是使用隱形眼鏡改變淚液的自然更新。所有這些導致許多隱形眼鏡使用者,特別是那些大約40多歲的人,在使用隱形眼鏡並選擇停止使用時感到高度不適。將α-類脂酸結合到隱形眼鏡中可以通過增加淚液產生來防止出現不適並改善使用者的舒適度。 為此,在一個優選的實施方式中,眼睛乾燥是由於使用隱形眼鏡引起或加劇的,更具體地說是使用不包括緩和劑的隱形眼鏡,甚至更特別是使用不包含α-類脂酸的隱形眼鏡。特別地,這種使用導致眼睛乾燥或加重眼睛乾燥的隱形眼鏡是用於矯正視力。 同樣地,本發明涉及使用本發明的水凝膠或隱形眼鏡來治療或預防與隱形眼鏡的使用相關的不適,更具體地說,涉及使用不包括緩和劑的隱形眼鏡,甚至更具體地說,涉及使用不含α-類脂酸的隱形眼鏡。特別地,這種引起不適的隱形眼鏡的使用是為了矯正視力。 在一個具體實施方式中,本發明的隱形眼鏡用於上述目的並且還用於校正使用者/患者的視力。 由於淚液生成細胞萎縮,乾眼症的發病率隨著年齡增加而增加。在70歲以上的人群中,發病率達到約100%。 為此,在優選的實施方式中,上述任何用途是40歲或以上的患者,優選60歲或更大,甚至更優選70歲或更大。 本發明還涉及本發明的水凝膠,更具體地說是本發明的隱形眼鏡的用途,用於製備用於任何前述用途的醫學產品,更具體地用於治療或預防眼睛乾燥,或用於治療或預防與使用隱形眼鏡有關的不適。 本發明還涉及預防或治療與使用隱形眼鏡相關的眼睛乾燥或不適的方法,該方法包括給患有眼睛乾燥或不適的患者施用本發明的水凝膠,更具體地說是本發明的隱形眼鏡。 水凝膠或隱形眼鏡中α-類脂酸的濃度將根據待治療眼睛乾燥的性質和嚴重程度,或眼睛乾燥引起的症狀的嚴重程度(例如眼刺激或炎症)而變化。在一個實施方式中,水凝膠中α-類脂酸的濃度為每克乾燥水凝膠品質至少25mg α-類脂酸。在另一個實施方式中,每克乾燥水凝膠品質至少35mg α-類脂酸。在另一個實施方式中,每克乾燥水凝膠品質至少45mg α-類脂酸。在另一個實施方式中,每克乾燥水凝膠品質至少55mg α-類脂酸。在另一個實施方式中,每克乾燥水凝膠品質至少65mg α-類脂酸。在另一個實施方式中,每克乾燥水凝膠品質25至65mg α-類脂酸。在另一個實施方式中,每克乾燥水凝膠品質35至65mg α-類脂酸。在另一個實施方式中,每克乾燥水凝膠品質45至65mg α-類脂酸。在另一個實施方式中,每克乾燥水凝膠品質55至65mg α-類脂酸。 在一個實施方式中,隱形眼鏡使用1天然後丟棄。 下面通過以下實施例描述本發明,這些實施例必須僅被認為是說明性的,並且決不限制本發明的範圍。 實施例 以下材料用於以下實施例: 來自Merck(Hohenbrunn,德國)的2-羥乙基甲基丙烯酸酯(HEMA),3-甲基苯甲酸(3-MBA)和二甲基甲醯胺(DMF);來自Acros Organics(New Jersey,USA)的2,2’-偶氮雙(2-甲基丙腈)(AIBN)和α-類脂酸(ALA,206.33g/ mol);來自Sigma-Aldrich(Steinheim,德國)的乙二醇二甲基丙烯酸酯98%(EGDMA)和磷酸鹽緩衝鹽水(PBS);來自Polysciences Inc.(Warrington,UK)的甲基丙烯酸縮水甘油酯(GMA);來自Wacker Química Ibérica S.A.(巴賽隆納,西班牙)的α-環糊精(α-CD,973Da,Cavamax W6);來自RoquetteFrères(Lestrem,法國)的β-環糊精(β-CD,1135Da,Kleptose®);來自VWR化學品(Leuven,Belgium)的NaOH;來自Thermo Fisher Scientific (Waltham,USA)的青黴素/鏈黴素(10,000U/ml)和反滲透純化水(電阻率>18MΩ·cm,MilliQ,Millipore®西班牙)。用以下組成製備的模擬淚液(STF):來自VWR化學品(Leuven,Belgium)的6.78g/L NaCl;來自Panreac(巴賽隆納,西班牙)的2.18g/L NaHCO3
和1.38g/L KCl;來自Merck (Darmstadt,德國)的0.084g/L CaCl·2H2
O,pH為7.8。 可以如專利文獻EP 2 314 640 A1中所述製備本發明的水凝膠。 丙烯酸水凝膠的合成 製備乙二醇二甲基丙烯酸酯(EGDMA;0.0714mL,8mM)和AIBN(0.0741g,10mM)在45mL甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)中的混合物。將混合物分成15和30mL的兩份等分試樣,分別向其中加入0和1.594mL甲基丙烯酸縮水甘油酯(GMA),得到GMA含量為0(對照,無CD)和400mM。接下來,在注射器的幫助下,將5mL上述溶液引入不同的玻璃模具中。將這些模具放入50℃的氣流烘箱中,保持12小時。然後將溫度升至70℃並再放置24小時。此後,將水凝膠片從模具中取出,在沸水中浸沒15分鐘,並使用直徑為10mm的沖頭切成片形狀。將獲得的片浸沒在水中24小時。接下來,將這些片轉移到0.9%NaCl溶液中並再保持24小時。最後,將它們在水中保持72小時直至使用。 固定環糊精 製備100mL的0.5M NaCl溶液並加入100mL的DMF。將該0.5M NaCl:DMF溶液(50:50v/v)在Pyrex燒瓶中分成100mL的兩份等分試樣,加入NaOH(3%),並將等分試樣加熱至80℃。將α-CD溶解在一個等分試樣中,並將β-CD溶解在另一個中。將具有400mM GMA的濕水凝膠片摻入溶液中,並在恒溫控制在80℃的水浴中磁力攪拌24小時。 為了確定片中裝載的CD的量,取每種類型的水凝膠(具有α-CD和具有β-CD)的三個乾盤,稱重並分別浸沒在10mL的0.5mg/mL3-MBA溶液中。將他們隔離光線48小時。接下來,通過測量281nm處的吸光度(Agilent 8453 UV /VIS分光光度計,德國)確定溶液中剩餘的3-MBA的濃度。通過溶液中的初始量和最終量之間的差異(由3-MBA在水中的標準曲線確定),並且參考乾燥水凝膠品質的單位,使用以下等式計算由水凝膠片捕獲的3-MBA的量: 結合的3-MBA(mg/g)=(C初始
-C最終
)*體積/乾燥水凝膠重量(g) 在該等式中,C初始
和C最終
表示水溶液中3-MBA的初始和最終濃度。由於CD結合的3-MBA的量通過負載在具有CD的水凝膠片中的量與沒有CD的片(disk)捕獲的量之間的差異來估計。 已確定片(disk)中的CD負載量為31±1mg/g。 緩和劑的負載 接下來,將不同的緩和劑負載到每個CD官能化的片中。 聚山梨醇酯80(Sigma Aldrich) 將稱重的水凝膠片置於5或10mL聚山梨醇酯80(0.2,0.5或1mg / mL)的水溶液中,並磁力攪拌(80rpm)在20℃下保持24小時。在234nm監測介質的吸光度(Agilent mL8543 UV/Vis分光光度計,德國)。負載的聚山梨醇酯80的量基於負載試驗之前和之後負載介質中的量之間的差異來估計。 聚乙二醇4000(Sigma Aldrich) 將稱重的水凝膠片置於5或10mL PEG4000水溶液(0.1mg/mL)中,並磁力攪拌(80rpm)在20℃保持48小時。通過HPLC分析負載介質的等分試樣。負載的PEG4000的量基於負載試驗之前和之後負載介質中的量之間的差異來估計。 α-類脂酸 將稱重的水凝膠片引入含有10mL α-類脂酸水溶液(飽和,~0.8mg/mL)的小瓶中。在20℃下,小瓶保持振盪搖動(150次振盪/分鐘)。在24和48小時時取出3mL負載溶液的樣品,並在334nm處測量吸光度(Agilent 8453 UV/VIS,德國)。通過負載溶液中的初始量與測試結束時剩餘量之間的差異來計算每個水凝膠負載的α-類脂酸的量。 以每克乾燥水凝膠品質的緩和劑量測量的負載結果如下所示:
可以看出,α-類脂酸負載的程度遠遠高於其他緩和劑的程度。 鑒於這些結果,用負載有α-類脂酸的水凝膠進行了另外的試驗。 轉移α-類脂酸 裝載試驗的片用milliQ®水沖洗,用一張濾紙從表面除去多餘的水,並將每個片放入裝有3mL模擬淚液(STF)的小瓶中,並且小瓶是在35℃下振盪搖動(150rpm)。在預先設定的時間(0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、6、8、24和48小時)取2.5mL轉移介質,測量334nm處的吸光度(Agilent 8453 UV/VIS,德國)並將樣品整合到開始的小瓶中。為了計算每個水凝膠(具有α-CD,具有β-CD和不含CD)轉移的α-類脂酸的量,使用STF中相應的α-類脂酸標準曲線計算轉移介質中的濃度。然後濃度轉化為數量乘以轉移介質的體積。 三種水凝膠的轉移百分比相似(參見圖1)。在初始約30%猛增後,轉移延長6小時。在下沉條件下的這些結果表明,在眼睛的動態條件下,轉移將延長甚至更長的時間。 含α-類脂酸的隱形眼鏡的製備 由根據本發明的水凝膠製備乾燥的隱形眼鏡。通過車床切割或通過模塑水凝膠進行製備。未經CD官能化的水凝膠含有400mM GMA,並用β-CD(NaCl/NaOH/DMF介質,60℃,2小時)進行官能化。 將稱重的隱形眼鏡引入4mL的α-類脂酸水溶液(飽和的,~0.8mg/mL)中。基於溶液中的緩和劑初始量與通過分光光度法測定的負載後剩餘量之間的差異來估計負載的α-類脂酸的量。 考慮到通過車床切割和通過模塑製備的鏡片,以每克乾鏡片品質的緩和劑量測量的α-類脂酸負載達到平均50mg/g(並且在任何情況下均不低於47mg/g)。由此證明了用水凝膠製備觀察到具有令人驚訝的大量α-類脂酸的隱形眼鏡的可能性。 角膜滲透性研究 a. 水凝膠 從屠宰場的牛中收集新鮮的眼睛,並浸沒在含有冰的水浴中具有加入的抗生素(100 IU/mL青黴素和100μg/ml鏈黴素)的PBS(磷酸鹽緩衝鹽水)中運輸。分離具有2至3mm周圍鞏膜的九個角膜並用0.9%NaCl清潔。將每個角膜安裝在Franz-Chien型垂直擴散池中,將供體室與受體室分開。室中用pH 7.8的碳酸氫鹽緩衝液充滿。將擴散池置於恒溫控制在37℃的水浴中,並在受體室中佈置磁體以使其保持適度攪拌。1小時後,從供體室中取出緩衝液。 將負載α-類脂酸具有β-CD的水凝膠片放在三個角膜上,負載α-類脂酸沒有CD的片放在另外三個角膜上。接下來,將0.5mL碳酸氫鹽緩衝液加入到含有片的6個供體室中。在剩餘的三個角膜上加入2mL α-類脂酸溶液(0.81mg/ mL)作為對照。供體室用封口膜覆蓋。使用帶針的注射器每間隔1小時從受體室中取出1mL樣品,並且每次補充相同體積的碳酸氫鹽緩衝液,注意消除氣泡。 從受體室取出的樣品通過尼龍膜(0.45μm)過濾,並用HPLC設備(Waters 717自動進樣器,Waters 600控制器,996光電二極體陣列檢測器)測量,用C18柱調節(Waters Symmetry C18 5μm;3.9×150 mm)和Empower 2作為軟體。流動相由甲醇:緩衝溶液:乙腈(51:41:8;KH2
PO4
緩衝液,用磷酸調節至pH 3-3,1)組成,0.8mL/min和35℃。注射體積為50μL,在198nm 定量α-類脂酸(該波長顯示最高強度)。製備水相中α-類脂酸的標準曲線,濃度範圍為0.005至0.50mg/mL之間。α-類脂酸保留時間為5.1分鐘。從標準曲線計算樣品的α-類脂酸含量。 暴露6小時後,測定其中浸沒片的0.5mL介質中α-類脂酸的濃度。從供體室中取出片和α-類脂酸溶液,並用0.9%NaCl洗滌角膜3次。暴露於抗氧化劑的角膜表面用直徑為11mm的沖頭切割,並引入含有3mL乙醇:水提取介質(50:50v/v)的15mL Falcon®
管中。用螺旋蓋封閉樣品,並在超聲浴(Branson 3510,Branson Ultrasonics,Danbury,CT,USA)中在37℃下超聲處理99分鐘。在超聲處理循環結束時,將樣品在25℃下以1000rpm離心5分鐘以從組織中分離殘餘物。過濾液體上清液(0.45μm尼龍膜,直徑13mm),將濾液轉移至2mL Eppendorf®
管中,並以14,000 rcf離心10分鐘以除去不溶性蛋白質。通過HPLC定量從角膜提取的α-類脂酸的量。為了定量片中剩餘的α-類脂酸量,將它們浸沒在2mL乙醇:水(50:50 v/v)中,並在20℃下以200rpm在振盪器中保持24小時。過濾樣品並通過HPLC分析。基於在334nm處測量的吸光度值(Agilent 8453 UV/VIS分光光度計,德國)定量置於供體室中的溶液中剩餘的α-類脂酸。 通過角膜到達接收裝置的α-類脂酸量如圖2所示。 最初施加在角膜上的α-類脂酸量,透過角膜的量,供體室中剩餘的量,角膜中累積的量和水凝膠片中剩餘的量示於圖3中。 結果清楚地顯示了負載在根據本發明的水凝膠中的α-類脂酸作用於甚至滲透角膜的能力。此外,還觀察到相對於非CD官能化的水凝膠的顯著改善,產生更高的角膜和角膜透過量的緩和劑。 b. 隱形眼鏡 在屠宰場從牛中收集新鮮的眼睛,並將其浸沒在含有冰的水浴中的磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中運輸。分離具有2至3mm周圍鞏膜的六個角膜並用0.9%NaCl清潔。將每個角膜安裝在Franz-Chien型垂直擴散池中,將供體室與受體室分開。在恒溫控制在35℃的水浴中,用pH=7.8的碳酸氫鹽緩衝液填充室,並在受體室中佈置磁體以使其保持適度攪拌。1小時後,從供體室中取出緩衝液。 將β-CD-官能化和負載α-類脂酸的鏡片置於3個角膜上,並加入0.5ml碳酸氫鹽緩衝液。將在碳酸氫鹽緩衝液中的0.5ml α-類脂酸溶液(2.2mg/ml)加入到另外3個角膜中。 在特定時間從受體室中取出1ml樣品,用相同體積的碳酸氫鹽緩衝溶液補充。 從受體室取出的樣品通過0.45μm尼龍膜過濾,並用HPLC設備(Waters 717自動進樣器,Waters 600控制器,996光電二極體陣列檢測器)測量,用恒溫控制在35℃的C18柱調節(Waters Symmetry C18 5μm;4.6×250 mm)且Empower 2作為資料處理程式。 流動相為甲醇:磷酸鹽緩衝溶液(pH=3.05):乙腈,比例為51:41:8,流速為1.2ml/min。注入50μL每種樣品和標準曲線的溶液,在215nm處定量。 暴露6小時後,從供體室中取出溶液,用0.9%NaCl洗滌角膜。用直徑12mm的沖頭切割暴露的角膜表面並稱重。將其引入含有3ml乙醇:水提取介質(50:50v/v)的15ml管中。用螺旋蓋將它們封閉,並在37℃下超聲波浴99分鐘。在此過程之後,將它們在25℃下以1000rpm離心5分鐘。將液體上清液過濾並轉移至2ml Eppendorf管中,並以14000rpm離心20分鐘以除去不溶性蛋白質。通過HPLC定量從角膜提取的α-類脂酸的量。 為了評估隱形眼鏡中剩餘的α-類脂酸的量,將所述鏡片浸沒在5ml Eppendorf管中,並加入2ml乙醇:水(50:50v/v),並將它們保持在200rpm的振盪搖動下24小時。此後,過濾樣品並通過HPLC分析。 置於供體室中的溶液中剩餘的α-類脂酸也通過HPLC技術定量。 觀察到以下結果:
結果通過圖4中的圖表顯示。 可以看出,結果清楚地表明負載在根據本發明的隱形眼鏡中的α-類脂酸作用於甚至滲透角膜的能力。 另外證實,滲透的α-類脂酸量和時間過程之間的相關性是線性的,並且基於所述線性相關性確定α-類脂酸流量(以μg/ cm2
×s計)(如圖5和6所示)。觀察到的流量如下:
可見光透射 在負載α-類脂酸之前和之後以及在水中或片在pH7.4的磷酸鹽緩衝液中水合之後,使用分光光度計(Agilent 8453 UV/VIS分光光度計,德國)測量每種類型的水凝膠(具有α-CD和具有β-CD)的片的透射百分比。將每個片引入石英比色皿(1cm光路)中並與垂直於入射光束的內表面接觸。將比色皿裝滿水或緩衝液。記錄190和800nm之間的透射率。測試一式三份進行。所有片在400和600nm之間顯示出高於90%的透射率值。此外,在用α-類脂酸負載後,片的透射率不受影響。
圖1示出了α-類脂酸在35ºC下STF的轉移曲線,基於通過浸入緩和劑水溶液中負載的水凝膠。SCL-αCD:αCD官能化水凝膠;SCL-βCD:βCD官能化水凝膠;SCL:非官能化水凝膠。 圖2示出了當α-類脂酸以溶液(ALA)的形式施用於牛角膜或摻入不含CD的水凝膠(SCL)或具有側鏈βCD(SCL-βCD)時,作為時間的函數的α-類脂酸的角膜穿透量。 圖3示出了最初施加在角膜上的α-類脂酸量,接收裝置中累積的量為時間的函數,6小時後供給室中剩餘的量,6小時後角膜中α-類脂酸的量,以及6小時後保留在水凝膠中的量。 圖4示出了當α-類脂酸以溶液形式施用於牛角膜或者摻入具有側鏈βCD(SCL-βCD)的隱形眼鏡中時,作為時間的函數的α-類脂酸的角膜穿透量。 圖5示出了當α-類脂酸應用於結合在具有側鏈βCD(SCL-βCD)的隱形眼鏡中的牛角膜時,通過角膜的α-類脂酸流量的測定。 圖6示出了當α-類脂酸以溶液形式施用於牛角膜時,通過角膜的α-類脂酸流量的測定。
Claims (25)
- 一種三維網路形式的水凝膠,其包含交聯的丙烯酸或甲基丙烯酸鏈,其中所述鏈包含通過醚鍵與環糊精結合的烷基;其中所述水凝膠還包含α-類脂酸或其藥學上可接受的鹽。
- 如申請專利範圍第1項所述的水凝膠,其中所述丙烯酸或甲基丙烯酸鏈包含:包含烷基醚基的丙烯酸或甲基丙烯酸單元,雙官能化丙烯酸或甲基丙烯酸單元,和單官能化丙烯酸或甲基丙烯酸單元。
- 如申請專利範圍第2項所述的水凝膠,其中所述包含烷基醚基團的丙烯酸或甲基丙烯酸單元的重量比例相對於水凝膠的重量為0.1%-10%。
- 如申請專利範圍第2和3項中任一項所述的水凝膠,其中所述雙官能化丙烯酸或甲基丙烯酸單元的重量比例相對于水凝膠的重量優選為0.1%-10%。
- 如前述申請專利範圍中任一項所述的水凝膠,其中所述環糊精是α-環糊精或β-環糊精。
- 如前述申請專利範圍中任一項所述的水凝膠,除α-類脂酸外還包含至少一種活性劑。
- 如申請專利範圍第6項所述的水凝膠,其中所述活性劑是緩和劑。
- 如申請專利範圍第7項所述的水凝膠,其中所述緩和劑選自由纖維素衍生物、葡聚糖、明膠和多元醇組成的組中。
- 如申請專利範圍第6項所述的水凝膠,其中所述活性劑是抗炎劑。
- 如申請專利範圍第9項所述的水凝膠,其中所述抗炎劑選自由布洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、非諾洛芬、萘普生、吡羅昔康、替諾昔康、異惡唑、美洛昔康、吲哚美辛、醋氯芬酸和雙氯芬酸組成的組。
- 一種獲得如如申請專利範圍第1至10項中任一項所述的水凝膠的方法,包括以下步驟: a. 聚合和交聯包含i)單官能化丙烯酸或甲基丙烯酸單體和ii)包含縮水甘油基的丙烯酸或甲基丙烯酸單體的混合物,以形成三維基礎骨架;和 b. 使環糊精與基礎骨架反應; 其中在步驟b之後將α-類脂酸加入水凝膠中,或者在進行步驟b之前將α-類脂酸加入環糊精。
- 如申請專利範圍第11項所述的方法,其中步驟a的混合物進一步包括在其結構中具有兩個或更多個丙烯酸或甲基丙烯酸基團的單體。
- 如申請專利範圍第11或12項所述的方法,其中所述單官能化丙烯酸或甲基丙烯酸單體選自由甲基丙烯酸羥乙酯,1-(三三甲基矽氧基矽丙基)-甲基丙烯酸酯,甲基丙烯酸甲酯,N,N-二甲基丙烯醯胺,N,N-二乙基丙烯醯胺,甲基丙烯酸,丙烯酸,甲基丙烯酸氨基丙酯,甲基丙烯酸環己酯或氟矽氧烷丙烯酸酯組成的組。
- 如申請專利範圍第11至13項中任一項所述的方法,其中所述包含縮水甘油基的丙烯酸或甲基丙烯酸單體是丙烯酸縮水甘油酯或甲基丙烯酸縮水甘油酯。
- 如申請專利範圍第12至14項中任一項所述的方法,其中所述在其結構中具有兩個或更多個丙烯酸或甲基丙烯酸基團的單體選自由乙二醇二甲基丙烯酸酯,1,3-丁二醇二丙烯酸酯,1,4-丁二醇二丙烯酸酯,1,6-己二醇二丙烯酸酯,乙二醇二丙烯酸酯,螢光素O,O’-二丙烯酸酯,甘油1,3-二甘油二丙烯酸酯,季戊四醇二丙烯酸酯單硬脂酸酯,1,6-己二醇乙氧基二丙烯酸酯,3-羥基-2,2-二甲基丙基3-羥基-2,2-二甲基丙酸酯二丙烯酸酯,雙酚A乙氧基二丙烯酸酯,二(乙二醇)二丙烯酸酯,新戊二醇二丙烯酸酯,聚(乙二醇)二丙烯酸酯,聚(丙二醇)二丙烯酸酯,丙二醇甘油酯二丙烯酸酯,四(乙二醇)二丙烯酸酯,1,3-丁二醇二甲基丙烯酸酯,1,4-丁二醇二甲基丙烯酸酯,1,6-己二醇二甲基丙烯酸酯,雙酚A二甲基丙烯酸酯,亞乙基二尿烷二甲基丙烯酸酯,乙二醇二甲基丙烯酸酯,螢光素O,O’-二甲基丙烯酸酯,甘油二甲基丙烯酸酯,雙酚A乙氧基二甲基丙烯酸酯,雙酚A甘油二甲基丙烯酸酯,二(乙二醇)二甲基丙烯酸酯,聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯,聚(丙二醇)二甲基丙烯酸酯,四乙二醇二甲基丙烯酸酯,三(乙二醇)二甲基丙烯酸酯,三乙二醇二甲基丙烯酸酯,聚(月桂基甲基丙烯酸酯-共聚-乙二醇二甲基丙烯酸酯),聚(甲基丙烯酸甲酯-共聚-乙二醇二甲基丙烯酸酯)組成的組。
- 如申請專利範圍第11至15項中任一項所述的方法,其中所述環糊精是α-環糊精或β-環糊精,或其組合。
- 如申請專利範圍第11至16項中任一項所述的方法,其中所述步驟a的混合物還包含聚合引發劑。
- 如申請專利範圍第11至17項中任一項所述的方法,其中所述三維基礎骨架與環糊精的反應是通過將基礎骨架浸入鹼性環糊精溶液中。
- 一種通過申請專利範圍第11至18項中任一項所述的方法獲得的水凝膠。
- 隱形眼鏡,其包含如申請專利範圍第1至10項或第19項中任一項所限定的水凝膠。
- 一種製備如申請專利範圍第20項所述的隱形眼鏡的方法,其包括,由申請專利範圍第1至10項或第19項中任一項所述的水凝膠通過車床切割水凝膠,或通過模塑水凝膠或通過這些技術的組合形成隱形眼鏡。
- 如申請專利範圍第1至10項或第19項中任一項所述的水凝膠,或如申請專利範圍第20項所述的隱形眼鏡,用於藥物,優選用於眼科。
- 如申請專利範圍第22項所述的水凝膠或隱形眼鏡的用途,其用於治療或預防眼睛乾燥。
- 如申請專利範圍第22項所述的水凝膠或隱形眼鏡的用途,其用於治療或預防乾眼症。
- 如申請專利範圍第22至24項中任一項所述的水凝膠或隱形眼鏡的用途,其用於預防或治療與隱形眼鏡的使用相關的不適。
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