TW201841640A - 週期素依賴型激酶7(cdk7)抑制劑之組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明部分地提供包含週期素依賴型激酶7 (CDK7)之抑制劑及磺酸基丁基醚-β-環糊精之組合物。亦提供使用所揭示之組合物用於治療增生性疾病之方法。本發明亦提供製備所揭示之組合物之方法。

Description

週期素依賴型激酶7(CDK7)抑制劑之組合物
CDK7在轉錄機制中廣泛表達且發揮主要作用。已發現CDK7與稱作超級強化子之定義細胞身分及細胞狀態之大型調控區域相關(Kwiatkowski等人, Nature Letter 616, 第511卷 (2014))。在癌症中，已知CDK7在致癌轉錄因子之轉錄中起作用，諸如RUNX1在T細胞急性淋巴母細胞白血病中(Kwiatkowski等人)及Myc在小細胞肺癌(Christiensen等人, Cancer Cell, 26,909-922 (2014))及神經母細胞瘤(Chipumuro等人, Cell, 159, 1126-1139 (2014))中。在其他疾病(例如炎症)中已顯示CDK7抑制抑制NFkB路徑且減少促炎性細胞介素，導致嗜中性球細胞凋亡來解決已確立的炎症或抑制Th17細胞且促進Treg分化以減輕實驗性自體免疫疾病。(Leitch AE等人, Cell Death Differ. 2012; 19:1950-61；Yoshida H等人, Biochem Biophys Res Commun. 2013; 435:378-84；Xia, Y等人, Clin Exp Med 2014; 15(3): 269-75. doi:10.1007/s10238-014-0305-6)。由於CDK7之普遍存在的性質及其關鍵細胞基因之轉錄職責，CDK7抑制劑在處理其他疾病，包括發炎性疾病、自體免疫性病況、傳染性疾病等方面可為有益的。
本發明係關於包含N-((1S,3R)-3-(5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)-1-甲基環己基)-5-((E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯胺基)吡啶甲醯胺(化合物1)之特定組合物，其為CDK7激酶活性之抑制劑，及其用途，例如對個體之增生性疾病(例如癌症(例如白血病、黑素瘤、多發性骨髓瘤)、良性贅瘤、血管生成、發炎性疾病、自體發炎性疾病及自體免疫疾病)或傳染性疾病之預防及/或治療。組合物通常配製為用於非經腸使用或用於復原成用於非經腸使用之組合物。 在一個態樣中，本發明提供一種包含環糊精(例如SBEβCD)及化合物1之醫藥組合物。 在另一態樣中，本發明提供一種包含環糊精(例如SBEβCD)及化合物1之顆粒組合物。 在另一態樣中，本發明提供一種包含環糊精(例如SBEβCD)及化合物1之水溶液。 在另一態樣中，本發明提供一種配製為用於非經腸投與之包含環糊精(例如SBEβCD)及化合物1之醫藥組合物。 在本發明中亦提供一種治療患有與依賴於CDK7來轉錄之基因或基因組相關之疾病或病況(「CDK7驅動疾病或病況」)之個體的方法，其包含向個體投與所揭示之組合物(例如所揭示之溶液諸如本文中所描述之水溶液)。 在一個態樣中，本發明提供一種製備所揭示之顆粒組合物方法，其中該方法包含：(a)在水中溶解環糊精(例如SBEβCD)、化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之賦形劑；及(b)凍乾該溶液。 在一個態樣中，本發明提供一種製備溶液方法，該方法包含在水性介質中溶解包含環糊精(例如SBEβCD)、化合物1及視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之賦形劑之顆粒組合物(例如凍乾顆粒組合物)。 在另一態樣中，本發明提供一種下調個體之依賴於CDK7來轉錄之基因或基因組之方法。 本發明之另一態樣關於抑制個體之依賴於CDK7來轉錄之基因或基因組之活性的方法。 本發明亦提供抑制個體之需要表現依賴於CDK7來轉錄之基因或基因組之細胞的生長的方法。 在另一態樣中，本發明提供誘導個體之存活需要表現依賴於CDK7來轉錄之基因或基因組之細胞的細胞凋亡的方法。 在另一態樣中，本發明提供使用本文中所描述之組合物來抑制其他CDK，尤其CDK12及/或CDK13的方法。 在本文中闡述本發明之一或多個實施例之細節。根據具體實施方式、圖式、實例及申請專利範圍，本發明之其他特性、目標及優勢將顯而易見。 定義 以下定義為本申請案中所用的較一般術語： 設想投與之「個體」，包括但不限於人類(亦即任何年齡之男性或女性，例如兒科個體(例如、嬰兒、兒童、青少年)或成年人個體(例如年輕人、中年人或老年人))及/或哺乳動物(例如靈長類(例如食蟹獼猴、恆河猴)；商業相關哺乳動物(諸如牛、豬、馬、綿羊、山羊、貓及/或狗)。在某些實施例中，個體為人類。 如本文所使用之術語「投與(administer/administering/administration)」係指非經腸投藥，例如快速注射或靜脈內輸注。 如本文中所使用，術語「治療(treatment/treat/treating)」係指逆轉、減緩、延遲本文中所描述之「病理性病狀」(例如，疾病、病症或病況，或其一或多種跡象或症狀)之發作，或抑制其發展。在一些實施例中，「治療(treatment/treat/treating)」需要疾病、病症或病況之跡象或症狀已發展或已觀測到。亦可在症狀已消退之後繼續治療，例如以延遲或預防復發。 如本文中所使用，術語「病況」、「疾病」及「病症」可互換使用。 化合物1之「有效量」係指足以引起所需生物反應，亦即治療病況的量。如一般熟習此項技術者將瞭解，化合物1有效量之可視諸如所需生物學終點、化合物之藥物動力學、所治療之病況、投藥模式及個體之年齡及健康狀況而變化。有效量涵蓋治療性及預防性治療。舉例而言，在癌症治療中，有效量之本發明之本發明組合物可減小腫瘤負荷或阻止腫瘤之生長或擴散。 化合物1之「治療有效量」為足以在病況之治療中提供治療效益，或足以延遲或最小化與病況相關之一或多個症狀之量。在一些實施例中，治療有效量係足以在病況之治療中提供治療效益，或足以最小化與病況相關之一或多個症狀之量。治療有效量之化合物意指單獨或與其他療法組合之一定量之治療劑，其在病況之治療中提供治療效益。術語「治療有效量」可涵蓋改善整個療法、減輕或避免症狀或病況之病因，或增強另一治療劑之治療功效的量。 化合物1之「預防有效量」係足以預防病況或與病況相關之一或多個症狀或預防其復發的量。預防有效量之化合物意指單獨或與其他藥劑組合之一定量之治療劑，其在病況之預防中提供預防效益。術語「預防有效量」可涵蓋改善整體預防或增強另一預防劑之預防功效的量。 術語「贅瘤」或「腫瘤」在本文中可互換地使用且係指組織之異常塊狀物，其中塊狀物之生長超越正常組織生長且與正常組織生長不協調。贅瘤或腫瘤可為「良性」或「惡性」，其視以下特徵而定：細胞分化程度(包括形態及功能)、生長速率、局部侵襲及轉移。「良性贅瘤」通常分化良好，特徵性地比惡性贅瘤生長更慢，且保持侷限於原發部位。此外，良性贅瘤不具有浸潤、侵襲或轉移至遠距離部位之能力。例示性良性贅瘤包括但不限於脂肪瘤、軟骨瘤、腺瘤、軟垂疣、老年性血管瘤、皮脂溢性角化症、雀斑及皮脂腺增生。在一些情況下，某些「良性」腫瘤可能稍後引起惡性贅瘤，其可能起因於腫瘤之贅生性細胞之亞群中之其他遺傳變化，且此等腫瘤稱為「惡化前贅瘤」。例示性惡化前贅瘤係畸胎瘤。相比之下，「惡性贅瘤」通常分化不良(退行發育)，特徵性地快速生長伴有對周圍組織之進展性浸潤、侵襲及破壞。另外，惡性贅瘤通常具有轉移至遠距離部位之能力。 如本文中所使用，術語「CDK7驅動癌症」係指特徵為具有需要表現依賴於CDK7來轉錄之基因或基因組之患病細胞的惡性贅瘤。例示性CDK7驅動癌症包括但不限於：聽神經瘤；腺癌；腎上腺症；肛門癌；血管肉瘤(例如***肉瘤、淋巴內皮肉瘤、血管肉瘤)；闌尾癌；良性單株球蛋白症；膽癌(例如膽管癌)；膀胱癌；乳癌(例如乳之腺癌、乳之乳頭狀癌、乳之***癌、乳之髓質癌)；腦癌(例如腦膜瘤、神經膠母細胞瘤、神經膠瘤(例如星形細胞瘤、少突神經膠質瘤)、神經管胚細胞瘤)；支氣管癌；類癌腫瘤；宮頸癌(例如頸腺癌)；絨膜癌；脊索瘤；顱咽管瘤；結腸直腸癌(例如結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌)；結締組織癌；上皮癌；室管膜瘤；內皮肉瘤(例如卡波西氏(Kaposi's)肉瘤、多發性特發性出血肉瘤)；子宮內膜癌(例如子宮癌、子宮肉瘤)；食道癌(例如食道之腺癌、巴雷特氏(Barrett's)腺癌)；尤文氏(Ewing's)肉瘤；眼癌症(例如眼內黑素瘤、視網膜胚細胞瘤)；流行嗜伊紅球過多；膽囊癌；胃癌(例如胃腺癌)；胃腸基質瘤(GIST)；生殖細胞癌；頭頸癌(例如頭頸部鱗狀細胞癌、口部癌(例如口部鱗狀細胞癌)、咽喉癌(例如喉癌、咽部癌、鼻咽癌、口咽癌))；造血癌症(例如白血病，諸如急性淋巴球性白血病(acute lymphocytic leukemia，ALL)(例如B細胞ALL、T細胞ALL)、急性骨髓細胞性白血病(AML)(例如B細胞AML、T細胞AML)、慢性骨髓細胞性白血病(chronic myelocytic leukemia，CML)(例如B細胞CML、T細胞CML)及慢性淋巴球性白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)(例如B細胞CLL、T細胞CLL))；淋巴瘤，諸如霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma，HL)(例如B細胞HL、T細胞HL)及非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)(例如B細胞NHL，諸如彌漫性大細胞淋巴瘤(DLCL)(例如彌漫性大B細胞淋巴瘤)、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病/小淋巴球性淋巴瘤(chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma，CLL/SLL)、套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)、邊緣區B細胞淋巴瘤(例如黏膜相關淋巴組織(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤、結邊緣區B細胞淋巴瘤、脾邊緣區B細胞淋巴瘤)、原發性縱隔B細胞淋巴瘤、伯基特(Burkitt)淋巴瘤、淋巴漿細胞淋巴瘤(亦即瓦爾登斯特倫氏(Waldenström's)巨球蛋白血症)、毛細胞白血病(hairy cell leukemia，HCL)、免疫母細胞大細胞淋巴瘤、前驅體B淋巴母細胞淋巴瘤及原發性中樞神經系統(central nervous system，CNS)淋巴瘤；及T細胞NHL，諸如前驅體T-淋巴母細胞淋巴瘤/白血病、外周T細胞淋巴瘤(peripheral T-cell lymphoma，PTCL)(例如皮膚T細胞淋巴瘤(cutaneous T-cell lymphoma，CTCL)(例如蕈樣黴菌病、塞紮萊(Sezary)症候群)、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤、結外天然殺手T細胞淋巴瘤、腸病型T細胞淋巴瘤、皮下脂層炎狀T細胞淋巴瘤及多形性大細胞淋巴瘤)；如上所述之一或多種白血病/淋巴瘤之混合物；及多發性骨髓瘤(multiple myeloma，MM))、重鏈疾病(例如α鏈疾病、γ鏈疾病、mu鏈疾病)；血管母細胞瘤；喉咽癌；發炎性肌纖維母細胞瘤；免疫細胞澱粉樣變性；腎癌(例如腎母細胞瘤，又名威爾姆斯氏(Wilms')瘤、腎細胞癌)；肝癌(例如肝細胞癌症(hepatocellular cancer，HCC)、惡性肝癌)；肺癌(例如支氣管癌、小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)、非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)、肺之腺癌) 平滑肌肉瘤(leiomyosarcoma，LMS)；肥大細胞增多症(例如系統性肥大細胞增多症)；肌肉癌；骨髓發育不良症候群(myelodysplastic syndrome，MDS)；間皮瘤；骨髓增生症(myeloproliferative disorder，MPD)(例如真性紅血球增多症(polycythemia vera，PV)、必需血小板增多(essential thrombocytosis，ET)、原因不明性骨髓細胞化生(agnogenic myeloid metaplasia，AMM)又名骨髓纖維化(MF)、慢性特發性骨髓纖維化、慢性骨髓細胞性白血病(chronic myelocytic leukemia，CML)、慢性嗜中性球白血病(chronic neutrophilic leukemia，CNL)、嗜伊紅白血球增多症候群(hypereosinophilic syndrome，HES))；神經母細胞瘤；神經纖維瘤(例如神經纖維瘤(neurofibromatosis，NF) 1型或2型、許旺細胞瘤病(schwannomatosis))；神經內分泌癌症(例如胃腸胰臟神經內分泌腫瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine tumor，GEP-NET)、類癌腫瘤)；骨肉瘤(例如骨癌)；卵巢癌(例如囊腺癌、卵巢胚胎性瘤、卵巢腺癌)；乳頭狀腺癌；胰臟癌(例如胰腺癌、管內乳頭狀黏液性贅瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN)、胰島細胞瘤)；陰莖癌(例如陽莖及陰囊之佩吉特氏(Paget's)病)；松果體瘤；原始神經外胚層瘤(primitive neuroectodermal tumor，PNT)；漿細胞瘤形成；副腫瘤症候群；上皮內贅瘤；***癌(例如***腺癌)；直腸癌；橫紋肌肉瘤；唾液腺癌；皮膚癌(例如鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma，SCC)、角化棘皮瘤(keratoacanthoma，KA)、黑素瘤、基底細胞癌(basal cell carcinoma，BCC))；小腸癌(例如闌尾癌)；軟組織肉瘤(例如惡性纖維組織細胞瘤(malignant fibrous histiocytoma，MFH)、脂肪肉瘤、惡性外周神經鞘瘤(malignant peripheral nerve sheath tumor，MPNST)、軟骨肉瘤、纖維肉瘤、黏液肉瘤)；皮脂腺癌；小腸道癌；汗腺癌；滑膜瘤；睪丸癌(例如精細胞癌、睾丸胚胎性瘤)；甲狀腺癌(例如甲狀腺之乳頭狀癌、乳頭狀甲狀腺癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)、髓質甲狀腺癌)；尿道癌；***癌；及外陰癌(例如外陰之佩吉特氏病)。
組合物 本發明提供包含化合物1及環糊精(例如SBEβCD)之組合物(例如醫藥組合物)、此等組合物之用途及製備此等組合物之方法。本文中所描述之組合物(例如醫藥組合物)包括水溶液以及顆粒組合物。舉例而言，化合物1與本文中所描述之環糊精(諸如SBEβCD)溶解在水溶液中。在一些實施例中，使用緩衝劑調節溶液之pH以幫助溶解化合物1。在一些實施例中，溶液中包括其他賦形劑。所得水溶液係本發明之組合物(例如水溶液)之一個實例。水溶液可以凍乾以建立顆粒組合物，其本發明之組合物之另一實例。顆粒組合物可以在，例如醫院藥房復原。復原溶液係本發明之組合物之一個實例。在實施例中，在向個體投與化合物1之前，將復原溶液稀釋，例如，在靜脈注射袋中。此稀釋後組合物亦係本發明之組合物。如本文中所使用，化合物1係指N-((1S,3R)-3-(5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)-1-甲基環己基)-5-((E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯胺基)吡啶甲醯胺。化合物1之化學結構由下式表示：。 化合物1，如上文所描繪，表示環己基部分上之取代基之特定立體化學以及雙鍵之特定構形。如本文中所使用，化合物1基本上不含以上結構中未描繪之立體異構體及構形異構體。在一些實施例中，化合物1為至少約95%純淨(例如至少95%、97%、98%或98.5%如所描繪(例如小於5%、4%、3%、2%或1.5%之未描繪之立體異構體及構形異構體))。在一些實施例中，組合物中之雜質係化合物1之降解產物，例如化合物1之水解產物，其中N(Me)2 經-OH替換。在一些實施例中，降解產物相對於化合物1為約1.2重量%。 化合物1係本文中所描述之組合物中之組分。在一些實施例中，當將化合物1溶解成水溶液時，使用緩衝劑調節水溶液之pH(例如以提高化合物1在溶液中之溶解度)。在一些實施例中，所得水溶液之pH為約3至約7。在pH低於化合物1之pKa之實施例中，化合物1可以呈鹽之形式或部分地呈鹽之形式。舉例而言，當pH小於化合物1之pKa之水溶液經凍乾成粉末時，所得粉末將包括化合物1之鹽或偏鹽。在一些實施例中，水溶液中之緩衝劑為HCl或磷酸鹽，其產生化合物1之氯化物或磷酸鹽或偏鹽。 化合物1可以以互變異構體之形式存在。術語「互變異構體」係指具有可互換形式之化合物，且其氫原子及電子之移位不同。因此，兩個結構可經由π電子及原子(通常為H)之移動保持平衡。舉例而言，烯醇與酮為互變異構體，因為其可藉由用酸或鹼處理而快速互相轉化。互變異構之另一實例為同樣藉由酸或鹼處理形成之苯基硝基甲烷之酸性-及硝基-形式。 環糊精 環糊精為含有或包含六個(α-環糊精)、七個(β-環糊精)、八個(γ-環糊精)或更多個α-(1,4)連接之葡萄糖殘基的環狀寡醣。環糊精之羥基朝向環外側，而糖苷氧及具有不可交換氫原子之兩個環朝向空穴內部。因此，環糊精具有與賦予水溶性之親水性外部組合之疏水性內空穴。在與藥物，諸如化合物1 (亦即客體)組合時，該藥物嵌入至環糊精之疏水性內部(亦即主體)。主體-客體複合物因環糊精環之疏水性外部而保留水溶性。 在本文中所描述之組合物中化合物1可與選自由以下組成之群之環糊精組合：α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精及其衍生物。環糊精可經化學改質以使得巨環中之一些或全部一級或二級羥基或兩者經側基官能化。適合側基包括但不限於視情況經一或多個(例如1、2、3或4個)羥基、羧基、羰基、醯基、氧基、側氧基取代之亞碸基、磺醯基、磷酸根、醯基及Cl -C12 烷基；或其組合。改性此等醇殘基之方法為此項技術中已知的，且許多環糊精衍生物可商購，包括可以商標CAPTISOL®獲自Ligand Pharmaceuticals (La Jolla，CA)之磺酸基丁基醚β-環糊精。 可用之適合環糊精之實例包括美國專利第5,874,418號；第6,046,177號及第7,635,733號中所揭示之環糊精，該等專利以引用之方式併入本文中。適合環糊精之其他實例包括α-環糊精；β-環糊精；γ-環糊精；甲基α-環糊精；甲基β-環糊精；甲基γ-環糊精；乙基β-環糊精；丁基α-環糊精；丁基β-環糊精；丁基γ-環糊精；戊基γ-環糊精；羥基乙基β-環糊精；羥基乙基γ-環糊精；2-羥丙基α-環糊精；2-羥丙基β-環糊精；2-羥丙基γ-環糊精；2-羥丁基β-環糊精；乙醯基α-環糊精；乙醯基β-環糊精；乙醯基γ-環糊精；丙醯基β-環糊精；丁醯基β-環糊精；丁二醯基α-環糊精；丁二醯基β-環糊精；丁二醯基γ-環糊精；苯甲醯基β-環糊精；十六烷基β-環糊精；甲苯磺醯基β-環糊精；乙醯基甲基β-環糊精；乙醯基丁基β-環糊精；葡糖基α-環糊精；葡糖基β-環糊精；葡糖基γ-環糊精；麥芽糖基α-環糊精；麥芽糖基β-環糊精；麥芽糖基γ-環糊精；α-環糊精羧基甲醚；β-環糊精羧基甲醚；γ-環糊精羧基甲醚；羧基甲基乙基β-環糊精；磷酸酯α-環糊精；磷酸酯β-環糊精；磷酸酯γ-環糊精；3-三甲基銨-2-羥丙基β-環糊精；磺酸基丁基醚β-環糊精；羧基甲基α-環糊精；羧基甲基β-環糊精；羧基甲基γ-環糊精以及其組合。 較佳環糊精包括但不限於烷基環糊精、羥基烷基環糊精(諸如羥基丙基β-環糊精)、羧基烷基環糊精及磺基烷基醚環糊精(諸如磺酸基丁基醚β-環糊精)。 在一個實施例中，環糊精為經複數個磺酸基丁基醚基團官能化之β-環糊精。此類環糊精在商標CAPTISOL®下出售。 CAPTISOL®為一種具有藉由丁基醚間隔基團或磺酸基丁基醚(SBE)與親脂性空穴分離之磺酸鈉鹽的聚陰離子β-環糊精衍生物。CAPTISOL®不為單一化學物質，而由具有不同取代度及位置/區域異構體之眾多聚合物結構構成，其藉由專利製造方法指示及控制於均一模式，該等製造方法一致實踐且改良以控制雜質。 CAPTISOL® 每一環糊精分子含有六至七個磺酸基丁基醚基團。由於磺酸基之pKa極低，因此CAPTISOL®在生理相容pH值下帶有多個負電荷。四碳丁基鏈聯合端基負電荷之斥力允許環糊精空穴「伸長」。此常常產生比使用其他經改性之環糊精可達成的要強的與候選藥物的結合。其亦為環糊精與帶正電藥物分子之間的離子電荷相互作用提供可能性。此外，此等衍生物賦予分子優越的溶解性及非經腸安全性。相對於β-環糊精，CAPTISOL®提供更高相互作用特徵及超過100 g/100 ml之優良水溶性，其提高50倍。如本文中所使用，SBEβCD係指磺酸基丁基醚-β-環糊精。平均取代度大約為約6至約8 (例如約七)之磺酸基丁基醚-β-環糊精目前作為Captisol® (CyDex Pharmaceuticals有限公司，Lenexa，Kans.)出售。Captisol® 具有以下化學結構：，其中R為(-H)21-n 或(-CH2 CH2 CH2 CH2 SO3 - Na+ )n ，且n為6至7.1。 在一個態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含環糊精(例如SBEβCD)及化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。 在某些實施例中，醫藥組合物包含環糊精(例如SBEβCD)及化合物1。 在某些實施例中，醫藥組合物另外包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。術語「醫藥學上可接受之賦形劑」係指不破壞與其一起配製之化合物之藥理學活性的無毒載劑、佐劑、稀釋劑或媒劑。適用於製造本發明之醫藥組合物之醫藥學上可接受之賦形劑為醫藥配製技術中已熟知之彼等中之任一者且包括惰性稀釋劑、分配及/或粒化劑、表面活性劑及/或乳化劑、崩解劑、黏合劑、防腐劑、緩衝劑、潤滑劑及/或油。適用於製造本發明之醫藥組合物之醫藥學上可接受之賦形劑包括但不限於：離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(諸如魚精蛋白硫酸鹽、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽)、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯基吡咯啶酮、纖維素類物質、聚乙二醇、羧基甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚環氧丙烷嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。 在某些實施例中，醫藥組合物另外包含界面活性劑。 在某些實施例中，界面活性劑係速魯托(solutol)、斯班(span)、吐溫(Tween)(例如吐溫20或吐溫80或聚維酮)。在某些實施例中，界面活性劑為吐溫，諸如吐溫80。 如上所指出，在某些實施例中，化合物1溶解在具有本文中所描述之環糊精(例如SBEβCD)之水溶液中。在一些實施例中，溶液為經緩衝溶液，例如使用酸緩衝的。 在某些實施例中，醫藥組合物另外包含酸。 在某些實施例中，酸為鹽酸或磷酸(例如鹽酸)。 在某些實施例中，溶液之pH為約3至約4。在一些實施例中，其中溶液之pH為約3至約4，化合物1之濃度為約4至約6 mg/ml (例如約5 mg/ml)。在一些實施例中，其中pH為3.5至約7 (例如約3.8至約5.5)，化合物1之濃度為約0.1 mg/ml至約0.6 mg/ml。在一些實施例中，濃度為約0.1 mg/ml至約0.6 mg/ml之組合物為向個體投與之醫藥組合物。 在某些實施例中，SBEβCD之平均取代度為約6至約7.1。 在另一態樣中，本發明提供一種包含環糊精(例如SBEβCD)及化合物1之顆粒組合物。 在某些實施例中，SBEβCD與化合物1之重量與重量比為約30:1至約50:1。 在某些實施例中，SBEβCD與化合物1之重量與重量比為約40:1。 在某些實施例中，顆粒組合物包含約1重量%至約3重量%化合物1。 在某些實施例中，顆粒組合物另外包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。 在某些實施例中，顆粒組合物另外包含界面活性劑。 在某些實施例中，顆粒組合物包含約1重量%及約3重量%界面活性劑。 在某些實施例中，界面活性劑係速魯托、斯班、吐溫(例如吐溫20或吐溫80或聚維酮)。在某些實施例中，界面活性劑為吐溫，諸如吐溫80。 在某些實施例中，顆粒組合物另外包含酸(例如其中顆粒組合物為藉由凍乾包含化合物1、環糊精及緩衝劑之水性組合物而形成之凍乾物)。 在某些實施例中，酸為鹽酸或磷酸(例如鹽酸)。 在某些實施例中，顆粒為凍乾物。 在一些實施例中，顆粒組合物在儲存時保持穩定至少約1個月(例如至少約3個月、6個月或9個月)。在一些實施例中，顆粒組合物在5℃±3℃、在25℃±2℃/60%±5%相對濕度、或在40℃±2℃/75%±5%相對濕度之條件下儲存時保持穩定至少約1個月(例如至少約1個月(例如至少約3個月、6個月或9個月)。 在一個態樣中，本發明提供包含環糊精(例如SBEβCD)及化合物1之水溶液。 在某些實施例中，所包含之環糊精(例如SBEβCD)與化合物1之重量與重量比約30:1至約50:1。 在某些實施例中，所包含之環糊精(例如SBEβCD)與化合物1之重量與重量比為約40:1。 化合物1可以溶解在水溶液，諸如緩衝水溶液中。在一些實施例中，溶液凍乾成顆粒組合物。顆粒組合物可以溶解(或再溶解)在水溶液中。在某些實施例中，化合物1之濃度為約1 mg/mL至約10 mg/mL、約2 mg/mL至約8 mg/mL、或約4 mg/mL至約6 mg/mL。在某些實施例中，化合物1之濃度為約5 mg/mL。 本文中所描述之包含化合物1及環糊精之水溶液可以稀釋，例如，注入用於向個體投藥之袋(例如靜脈注射袋)中。在某些實施例中，化合物1之濃度(例如在本文中所描述之稀釋溶液中)為約0.1 mg/mL至約1.0 mg/mL、約0.3 mg/mL至約0.8 mg/mL、約0.5 mg/mL至約0.7 mg/mL。在某些實施例中，化合物1之濃度為約0.6 mg/mL。在某些實施例中，化合物1之濃度為約0.005 mg/mL至約0.05 mg/mL、約0.007 mg/mL至約0.03 mg/mL、或約0.009 mg/mL至約0.02 mg/mL。在某些實施例中，化合物1之濃度為約0.01 mg/mL。 在某些實施例中，水溶液另外包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。 在某些實施例中，水溶液另外包含界面活性劑。 在某些實施例中，界面活性劑為吐溫80。 在某些實施例中，水溶液另外包含酸。 在某些實施例中，酸為鹽酸。 在某些實施例中，水溶液之pH為約3.0至約4.0。 在一個態樣中，本發明提供配製為用於非經腸投與之醫藥組合物，其包含SBEβCD及化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。 在某些實施例中，配製為用於非經腸投與之醫藥組合物包含SBEβCD及化合物1。 在某些實施例中，醫藥組合物另外包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。 在某些實施例中，組合物(例如顆粒或溶液)包含小於100 ppm之磷酸鹽。 在某些實施例中，組合物(例如顆粒或溶液)包含：小於20 ppm之磺酸基烷基化試劑；小於0.5重量%之未衍生化環糊精；小於1重量%之鹼金屬鹵化物鹽；或小於0.25重量%之水解後磺酸基烷基化試劑。 在某些實施例中，組合物(例如顆粒或溶液)包含：小於20 ppm之磺酸基烷基化試劑；小於0.5重量%之未衍生化環糊精；小於1重量%之鹼金屬鹵化物鹽；及小於0.25重量%之水解後磺酸基烷基化試劑。 在某些實施例中，組合物(例如顆粒或溶液)包含：小於50 ppm之磷酸鹽；小於10 ppm之磺酸基烷基化試劑；小於0.2重量%之未衍生化環糊精；小於0.5重量%之鹼金屬鹵化物鹽；或小於0.1重量%之水解後磺酸基烷基化試劑。 在某些實施例中，組合物(例如顆粒或溶液)包含：小於50 ppm之磷酸鹽；小於10 ppm之磺酸基烷基化試劑；小於0.2重量%之未衍生化環糊精；小於0.5重量%之鹼金屬鹵化物鹽；及小於0.1重量%之水解後磺酸基烷基化試劑。 在某些實施例中，組合物(例如顆粒或溶液)包含：小於10 ppm之磷酸鹽；小於2 ppm之磺酸基烷基化試劑；小於0.1重量%之未衍生化環糊精；小於0.2重量%之鹼金屬鹵化物鹽；或小於0.08重量%之水解後磺酸基烷基化試劑。 在某些實施例中，組合物(例如顆粒或溶液)包含：小於10 ppm之磷酸鹽；小於2 ppm之磺酸基烷基化試劑；小於0.1重量%之未衍生化環糊精；小於0.2重量%之鹼金屬鹵化物鹽；及小於0.08重量%之水解後磺酸基烷基化試劑。 在某些實施例中，組合物(例如顆粒或溶液)包含：小於5 ppm之磷酸鹽；小於2 ppm之磺酸基烷基化試劑；小於0.1重量%之鹼金屬鹵化物鹽；或小於0.05重量%之水解後磺酸基烷基化試劑。 在某些實施例中，組合物(例如顆粒或溶液)包含：小於5 ppm之磷酸鹽；小於2 ppm之磺酸基烷基化試劑；小於0.1重量%之鹼金屬鹵化物鹽；及小於0.05重量%之水解後磺酸基烷基化試劑。 在某些實施例中，組合物(例如顆粒或溶液)包含： 小於250 ppb之磺酸基烷基化試劑；小於約0.1重量%、小於0.08重量%、或小於0.05重量%之未衍生化環糊精；小於200 ppm、小於150 ppm、小於100 ppm、小於50 ppm、小於20 ppm、小於10 ppm、小於5 ppm或小於2 ppm之磷酸鹽；小於1重量%、小於0.5重量%、小於0.2重量%、小於0.1重量%、小於0.08重量%或小於0.05重量%之鹼金屬鹵化物鹽；或小於1重量%、小於0.5重量%、小於0.2重量%、小於0.1重量%、小於0.08重量%或小於0.05重量%之水解後磺酸基烷基化試劑。 本發明之醫藥組合物中之活性成分、醫藥學上可接受之賦形劑及/或任何其他成分之相對量將根據所治療的個體之身分、身材及/或病況而不同，且另外根據待投與組合物之途徑而不同。藉助於實例，組合物可包含0.1%與100% (w/w)之間的活性成分。 製備組合物之方法 本發明亦提供一種製備所揭示之組合物之方法，其包含：(a)在水中溶解SBEβCD、化合物1及視情況一或多種選用之醫藥學上可接受之賦形劑；及(b)凍乾該溶液。 在某些實施例中，該方法另外包含向溶液中添加酸。在某些實施例中，酸為鹽酸。 在某些實施例中，該方法另外包含量測溶液之pH。 在某些實施例中，該方法另外包含向溶液中添加酸以調節溶液之pH。在某些實施例中，溶液之目標pH為約3.2至約4。在某些實施例中，酸為鹽酸。 在某些實施例中，該方法另外包含過濾溶液。 在某些實施例中，水為注射用水。 本發明亦提供一種製備溶液之方法，該方法包含在水性介質中溶解包含SBEβCD、化合物1及視情況一或多種選用之醫藥學上可接受之賦形劑的顆粒組合物(例如凍乾顆粒組合物)。在一些實施例中，將組合物攪拌例如至少30秒，例如至少60、90、120、150、180、210或240秒。套組及投藥 本文中所描述之組合物及醫藥組合物可作為單個單位劑量及/或複數個單個單位劑量大量製備、封裝及/或出售。如本文中所使用，「單位劑量」為包含預定量之活性成分之醫藥組合物的個別量。活性成分之量通常等於將向個體投與之活性成分之劑量及/或此劑量之適宜分數，諸如此劑量之一半或三分之一。 本發明之組合物可非經腸投與。在一些實施例中，所提供之化合物或組合物可靜脈內投與。如本文所使用之術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌內、眼內、玻璃體內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、腹膜內病灶內及顱內注射或輸注技術。本發明之組合物之無菌可注射形式可為水性。可採用之可接受之媒劑及溶劑包括水、林格氏(Ringer's)溶液、右旋糖(例如5%右旋糖)及等張氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油常規地用作溶劑或懸浮介質。 儘管本文提供之醫藥組合物的描述大體上針對於適合於投與人類之醫藥組合物，熟習此項技術者應瞭解，此類組合物通常適合於向所有類別之哺乳動物投與。應充分理解為使組合物適合於向各種動物投與而對適合於向人類投與之醫藥組合物進行修改，且一般獸醫藥理學家可僅用一般實驗即設計及/或進行此類修改。 本文所提供之組合物典型地以單位劑型配製，例如單個單位劑型，便於投與及劑量之均勻性。然而，應理解，本發明之組合物之每天總用量將由主治醫師在合理醫學判斷範疇內決定。用於任何特定個體或生物體之特定治療有效劑量將取決於各種因素，其包括所治療之疾病及病症之嚴重度；所採用之特定活性成分之活性；所採用之特定組合物；個體之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；投與時間、投與途徑及所採用之特定活性成分之***速率；治療持續時間；與所所採用之特定活性成分組合使用或同時使用之藥物；及醫學技術中熟知之類似因素。 為達成有效量所需之組合物之確切量將因各個個體而不同，取決於例如個體之物種、年齡及一般病況、副作用或病症之嚴重度、特定化合物之身分、投與模式及類似者。所需劑量的給藥可為一天三次、一天兩次、一天一次、每隔一天、每三天、每週、每兩週、每三週或每四週。在某些實施例中，所需劑量使用多次投與給藥(例如兩次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次或更多次投與)。在某些實施例中，所需劑量一週兩次給藥。 在某些實施例中，化合物1可呈足以給藥約1 mg至約100 mg、約5 mg至約50 mg、約10 mg至約40 mg、約15 mg至約35 mg、約20 mg至約30 mg、約22 mg至約27 mg、約25 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約50 mg、約75 mg或約100 mg之劑量水準，以獲得所需治療效果。在一較佳實施例中，劑量水準為25 mg之化合物1。 在一實施例中，化合物1以約2 mg/m2 至約90 mg/m2 之量向個體(例如人類個體)給藥。舉例而言，化合物1以約20 mg/m2 至約40 mg/m2 之量向個體給藥。在一實施例中，化合物1以約2 mg/m2 向個體給藥。在一實施例中，化合物1以約90 mg/m2 向個體給藥。 應瞭解，如本文中所描述之劑量範圍為所提供之醫藥組合物向成年人之投與提供指導。投與例如兒童或青少年的量可由醫療人員或熟習此項技術者確定且可低於投與成年人之量或與投與成年人之量相同。 亦應理解，如本文中所描述，組合物可與一或多種其他藥劑組合投與。化合物可與提高其生物可用性、減少及/或改變其代謝、抑制其***及/或改變其在體內之分佈的其他藥劑組合投與。亦應瞭解，所採用之療法可針對相同病症達成所需效果，及/或其可達成不同效果。 組合物可與一或多種其他藥劑並行投與、在其之前投與或在其之後投與，其可作為例如組合療法使用。藥劑包括治療活性劑。藥劑亦包括預防活性劑。各其他藥劑可按針對該藥劑確定的劑量及/或時間排程投與。其他藥劑亦可彼此一起及/或與本文中所描述之化合物或組合物一起在單次劑量中投與或在不同劑量中分別投與。待在方案中採用之特定組合應考慮本發明之組合物與其他藥劑之相容性及/或所需的將達成之治療效果及/或預防效果。一般而言，吾人預期組合中使用之其他藥劑以不超過其單獨使用量之量使用。在一些實施例中，組合中之用量將低於單獨使用量。 例示性其他藥劑包括但不限於：抗增生劑、抗癌劑、抗糖尿病劑、抗炎劑、免疫抑制劑、止吐劑及止痛劑。藥劑包括有機小分子，諸如藥物化合物(例如美國聯邦法規(Code of Federal Regulations，CFR)中所提供之經美國食品藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration)批准之化合物)、肽、蛋白質、碳水化合物、單醣、寡醣、多醣、核蛋白、黏蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白質、連接於蛋白質之小分子、糖蛋白、類固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反股寡核苷酸、脂質、激素、維生素及細胞。 本發明亦涵蓋套組(例如醫藥套裝)。本發明套組可適用於預防及/或治療增生性疾病(例如癌症(例如白血病、黑素瘤、多發性骨髓瘤)、良性贅瘤、血管生成、發炎性疾病、自體發炎性疾病或自體免疫疾病)。所提供之套組可包含本發明醫藥組合物或化合物及容器(例如小瓶、安瓿、瓶、注射器及/或分配器套件或其他適合容器)。在一些實施例中，所提供之套組可視情況另外包括第二容器，其包含用於稀釋或懸浮本發明醫藥組合物或化合物之醫藥賦形劑。在一些實施例中，在容器及第二容器中提供之本發明醫藥組合物或化合物經組合形成一個單位劑型。 因此，在一個態樣中，提供包括包含本文中所描述之組合物之第一容器的套組。在某些實施例中，本發明之套組包括包含本文中所描述之組合物之第一容器。在某些實施例中，套組適用於預防及/或治療個體之增生性疾病。在某些實施例中，套組另外包括針對向個體投與組合物以預防及/或治療增生性疾病之說明書。治療方法及用途 本發明亦提供用於治療或預防個體之增生性疾病(例如癌症、良性贅瘤、血管生成、發炎性疾病、自體發炎性疾病或自體免疫疾病)或傳染性疾病(例如病毒性疾病)之方法。此類方法包含向有需要之個體投與有效量之本文中所描述之組合物(例如本文中所描述之溶液)之步驟。在某些實施例中，本文中所描述之方法包括向個體投與有效量之本文中所描述之組合物。 在另一態樣中，本發明提供一種治療患有CDK7依賴型疾病或病況之個體的方法，其包含向個體投與本文中所描述之組合物或溶液。 在某些實施例中，CDK7依賴型疾病或病況係選自由以下組成之群：癌症、良性贅瘤、血管生成、發炎性疾病、自體發炎性疾病、自體免疫疾病及傳染性疾病。 在某些實施例中，疾病為CDK7依賴型癌症。 在某些實施例中，CDK7依賴型癌症係選自由以下組成之群：血癌、黑素瘤、骨癌、乳癌、腦癌及肺癌。 在某些實施例中，CDK7依賴型癌症係選自由以下組成之群：慢性淋巴球性白血病(CLL)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)、T細胞急性淋巴母細胞白血病(T ALL)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)、淋巴瘤及多發性骨髓瘤。 在某些實施例中，CDK7依賴型癌症係選自由以下組成之群：骨肉瘤、尤文氏肉瘤、脊索瘤、卵巢癌、三陰性乳癌(triple negative breast cancer，TNBC)、神經母細胞瘤及小細胞肺癌(SCLC)。 在某些實施例中，醫藥組合物或水溶液非經腸投與。 在某些實施例中，方法另外包含向個體投與獨立地選自由以下組成之群之一或多種其他藥劑：抗增生劑、抗癌劑、免疫抑制劑及止痛劑。 在某些實施例中，所治療之個體為哺乳動物。在某些實施例中，個體為人類。 在其他實施例中，待使用本文中所描述之組合物治療或預防之CDK7依賴型增生性疾病之特徵將亦為由CDK12及/或CDK13控制轉錄之基因或基因組之表現。本文中所描述之組合物亦可抑制此類基因之轉錄。 增生性疾病亦可能與個體之細胞之細胞凋亡之抑制相關。該抑制可藉由由CDK7 (或CDK12或CDK13)控制轉錄之基因或基因組之產物驅動。預期抑制CDK7之活性會經由降低此類基因之表現而導致細胞毒性，使得誘導細胞凋亡。本文中所描述之組合物可誘導細胞凋亡，且因此適用於治療及/或預防增生性疾病。 在一些實施例中，CDK7依賴型增生性疾病與血管生成相關。設想本文中所揭示之或此項技術中已知之所有類型之血管生成均屬於本發明之範疇內。 在某些實施例中，CDK7依賴型增生性疾病為發炎性疾病。設想本文中所揭示之或此項技術中已知之所有類型之發炎性疾病均屬於本發明之範疇內。在某些實施例中，發炎性疾病為類風濕性關節炎。在一些實施例中，增生性疾病為自體發炎性疾病。設想本文中所揭示之或此項技術中已知之所有類型之自體發炎性疾病均屬於本發明之範疇內。在一些實施例中，增生性疾病為自體免疫疾病。設想本文中所揭示之或此項技術中已知之所有類型之自體免疫疾病均屬於本發明之範疇內。 本文中所描述之細胞可為異常細胞。在某些實施例中，異常細胞為增生性細胞。在某些實施例中，異常細胞為血細胞。在某些實施例中，異常細胞為淋巴球。在某些實施例中，異常細胞為癌細胞。在某些實施例中，異常細胞為白血病細胞。在某些實施例中，異常細胞為CLL細胞。在某些實施例中，異常細胞為黑素瘤細胞。在某些實施例中，異常細胞為多發性骨髓瘤細胞。在某些實施例中，異常細胞為良性贅生性細胞。 在其他實施例中，本文中所描述之細胞為其活性造成待治療之疾病或病況之正常細胞。舉例而言，細胞可經由表現由CDK7控制轉錄之基因而導致募集發炎性細胞。在某些實施例中，正常細胞為內皮細胞。在某些實施例中，正常細胞為免疫細胞。 在某些實施例中，本文中所描述之方法包含將一或多種其他藥劑與本文中所描述之組合物組合投與之額外步驟。此類其他藥劑包括但不限於：抗增生劑、抗癌劑、抗糖尿病劑、抗炎劑、免疫抑制劑及止痛劑。在生物樣品或個體中，其他藥劑可能協同加強由本發明之本發明組合物引發之對CDK7或CDK12及/或CDK13的抑制。因此，本發明組合物與其他藥劑之組合可適用於治療對使用其他藥劑而不使用本發明組合物之治療具有抗性之增生性疾病。 在另一態樣中，本發明提供本文中所描述之組合物，其用於治療個體之增生性疾病。在某些實施例中，本發明提供本文中所描述之組合物，其用於治療個體之增生性疾病。在某些實施例中，本發明提供本文中所描述之組合物，其用於抑制細胞生長。在某些實施例中，本發明提供本文中所描述之組合物，其用於在細胞中誘導細胞凋亡。在某些實施例中，本發明提供本文中所描述之組合物，其用於抑制轉錄。 實例 為了能更全面地理解本文所描述之發明，闡述以下實例。提供本申請案中所描述之合成及生物實例來說明本文提供之化合物、醫藥組合物及方法，且不應理解為以任何方式限制其範疇。 實例1-化合物1之顆粒組合物 將含有化合物1之顆粒組合物製備成置於裝配有橡膠塞及密封件之透明玻璃小瓶中之凍乾粉末，其含有25毫克/瓶之化合物1、SBEβCD (1 g)、吐溫80 (25 mg)及用於將pH調節為3.5之鹽酸。 表1. 化合物1之組成 a 量可根據藥物純度調節；b 在凍乾期間移除水。 在給藥時，使用5 mL注射用水將各小瓶復原，且隨後進一步稀釋成標準生理鹽水用於經由中心靜脈導管歷經60分鐘時間段輸注。 實例2-化合物1之顆粒組合物之製造方法 根據下文描述之程序製備實例1之化合物1之顆粒組合物。 由濃縮HCl製備1N HCl溶液。向潔淨混配容器中添加約70%之注射用水(Water for Injection，WFI)。向混配容器中添加SBEβCD。混合溶液直至SBEβCD溶解。向混配容器中添加超級精細吐溫80且混合直至其溶解。向混配容器中添加化合物1且混合。向混配容器中添加1N HCl且混合溶液直至化合物1完全溶解。視覺確認溶液之透明度且量測溶液之pH。pH之目標範圍為3.2至4。若需要，則添加1N HCl調節pH。添加注射用水來使化合物1之濃度達到5 mg/mL。量測本體溶液之最終pH。針對過濾前生物負荷測試溶液之樣品。使用兩個0.22 µm過濾器用於溶液之無菌過濾。量測過濾器之過濾前及過濾後之泡點。將經洗滌且去熱源之小瓶(20 mL)填充5 mL之混配主體且使用經洗滌且高壓處理之塞子部分地塞住。將小瓶中之溶液凍乾。將小瓶加蓋且密封。 實例3-復原輸注溶液穩定性 測定實例1之化合物1之顆粒組合物之復原溶液在至多4小時內的穩定性。各使用5 mL之注射用水、USP復原化合物1之複本小瓶。在室溫及亮度下在初始時及儲存4小時之後時溶液之穩定性測試顯示，化合物1之濃度略微降低，且在雜質方面無可量測變化且外觀及pH不變外觀及pH不變 表2：化合物1復原溶液(5 mg/mL)(n=2)之穩定性資料 對於輸注溶液穩定性研究，製備於0.9%注射用氯化鈉、USP中之復原化合物1之複本稀釋液以提供低(0.01 mg/mL)及高劑量(0.6 mg/mL)。所使用之輸注袋及組件分別由聚烯烴及聚乙烯內襯製成。將在診所中使用之濃度加括號，選擇代表最低劑量及最高劑量之兩個濃度(0.01 mg/mL及0.6 mg/mL之化合物1)。低劑量及高劑量輸注袋稀釋液之穩定性分別概述於表3及表4中。總體而言，結果顯示，在低劑量及高劑量下，在環境溫度及亮度下初始時與儲存4小時之後之間之濃度無變化。儘管發現低劑量稀釋液之pH升高，此並不引起化合物1之濃度降低。 表3：0.01 mg/mL之化合物1輸注溶液之穩定性資料 ND-濃度過低而無法偵測到任何可量測雜質 表4： 0.6 mg/mL之化合物1輸注溶液之穩定性資料 實例4：化合物1之配製研發 進行在各種醫藥賦形劑中之平衡溶解度量測且列出在表5中。藥物之水溶性不佳且僅可在酸性條件(pH ＜4)中提高，因為三級胺部分之質子化。共溶劑PEG 300及PEG 400顯示良好溶解性(＞19 mg/mL)，然而長期儲存藥物不穩定。另一方面，Captisol®顯示良好溶解性，尤其當與酸性條件(pH 3至4)組合且組合吐溫80時。研發出一種用於含有5 mg/mL SY-1365、20% w/w Captisol®、0.5%吐溫80、用以調節pH至3.5之HCl及水之本體溶液的凍乾製劑。 表5：化合物1之平衡溶解性 實例5：注射用化合物1 (25毫克/瓶之)粉末之穩定性研究 針對Lyophilization Technology有限公司(LTI)製造之兩個原型研發批次、Patheon Greenville (NC)製造之研發改造批次及cGMP批次，進行注射用化合物1粉末(25毫克/瓶)之穩定性研究。注射用 SY-1365 粉末之臨床 /GMP 批次 (AG6102A) ， 25 毫克 / 瓶 對於cGMP批次AG6102A之穩定性研究將根據表6中之方案測試。穩定性研究一直進行到其不再與評估臨床材料之穩定性相關，或直至穩定性研究之計劃終點。若某一批次不符合長期儲存條件下之穩定性標準，則將針對所有受影響臨床批次評估資料之含義以確保臨床供應品之身分、強度、純度及品質。必要時，即時自診所撤回供應品。 表6：注射用化合物1粉末(25毫克/瓶) cGMP批次穩定性研究設計 結論：來自用於注射製劑之化合物1粉末(25毫克/瓶)之研發批次在長期2至8℃條件下及25℃/60%相對濕度之加速條件下之五個半月穩定性資料及在40℃/75%相對濕度下之一個月穩定性資料顯示凍乾粉末及復原溶液之外觀、pH、濕度、效力、相關物質方面無可見趨勢或變化。此等資料，連同使用持續cGMP穩定性研究之其他研發批次及改造批次之一個月穩定性以及藥物穩定性支持所提出之用於注射用化合物1粉末之2至8℃下避光之儲存條件。 等效物及範疇 在申請專利範圍中，除非相反地指示或另外從上下文顯而易見，否則諸如「一(a/an)」及「該」之冠詞可意謂一或大於一。除非相反地指示或另外自上下文顯而易見，否則若一個、超過一個或所有群組成員存在於、用於給定產物或方法中或以其他方式與給定產物或方法有關，則在群組的一或多個成員之間包括「或」之申請專利範圍或描述被視為滿足。本發明包括群組中恰好一個成員存在於、用於給定產物或方法中或以其他方式與給定產物或方法相關之實施例。本發明包括一個以上或所有的群組成員存在於、用於給定產物或方法中或以其他方式與給定產物或方法有關的實施例。 另外，本發明涵蓋其中來自一或多條申請專利範圍之一或多個限制、要素、條款及描述性用語引入另一條申請專利範圍中的所有變化、組合及排列。舉例而言，依附於另一申請專利範圍之任何申請專利範圍可經修改以包括在依附於同一基本申請專利範圍之任何其他申請專利範圍中可見的一或多個限制。在要素如所列，例如呈馬庫什(Markush)組格式呈現之情況下，亦揭示要素之各子組，且可自該組移除任何要素。應瞭解，大體而言，在本發明或本發明之態樣稱為包含具體要素及/或特徵時，本發明或本發明態樣之某些實施例由此類要素及/或特徵組成或主要由此類要素及/或特徵組成。出於簡單之目的，彼等實施例尚未具體地以詞語闡述在本文中。亦應注意，術語「包含」及「含有」意欲為開放性的且容許包括額外要素或步驟。當給出範圍時，包括端點。此外，除非另外指示或另外自上下文及一般技術者的理解顯而易見，否則表示為範圍之值可在本發明之不同實施例中採用所述範圍內之任何特定值或子範圍，除非上下文另外明確規定，否則達到該範圍下限之單位的十分之一。 本申請案提及各種頒予之專利、公開之專利申請案、期刊文章及其他出版物，以上所有者均以引用的方式併入本文中。若任何併入之參考文獻與本說明書之間存在衝突，則應以本說明書為準。另外，本發明之屬於先前技術之任何特定實施例可明確地自申請專利範圍中之任一或多項排除。因為此類實施例被認為是一般技術者所已知，故其可經排除，即使未在本文中明確地闡述該排除。本發明之任何特定實施例可出於任何原因自任何申請專利範圍排除，無論是否與先前技術之存在相關。 熟習此項技術者最多使用常規實驗將認識到或能夠確定本文所描述之特定實施例之許多等效物。本文所描述之本發明實施例之範疇並不意欲限於以上描述，而是實際上如所附申請專利範圍中所闡述。一般技術者將瞭解，可在不脫離以下申請專利範圍所定義之本發明之精神或範疇的情況下對本說明書進行各種改變及修改。

Claims (53)

  1. 一種醫藥組合物，其包含SBEβCD及N-((1S,3R)-3-(5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)-1-甲基環己基)-5-((E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯胺基)吡啶甲醯胺(化合物1)。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其中該組合物另外包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  3. 如請求項1之醫藥組合物，其中該組合物另外包含界面活性劑。
  4. 如請求項3之醫藥組合物，其中該界面活性劑為吐溫80 (Tween 80)。
  5. 如請求項1之醫藥組合物，其中該組合物另外包含酸。
  6. 如請求項5之醫藥組合物，其中該酸為鹽酸。
  7. 如請求項1之醫藥組合物，其中SBEβCD之平均取代度為約6至約7。
  8. 一種顆粒組合物，其包含SBEβCD及N-((1S,3R)-3-(5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)-1-甲基環己基)-5-((E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯胺基)吡啶甲醯胺(化合物1)。
  9. 如請求項8之顆粒組合物，其中SBEβCD與化合物1之重量與重量比為約30:1至約50:1。
  10. 如請求項8之顆粒組合物，其中SBEβCD與化合物1之重量與重量比為約40:1。
  11. 如請求項8之顆粒組合物，其中該組合物包含約1重量%至約3重量%化合物1。
  12. 如請求項8之顆粒組合物，其中該組合物另外包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  13. 如請求項8之顆粒組合物，其中該組合物另外包含界面活性劑。
  14. 如請求項13之顆粒組合物，其中該組合物包含約1重量%及約3重量%界面活性劑。
  15. 如請求項13之顆粒組合物，其中該界面活性劑為吐溫80。
  16. 如請求項8之顆粒組合物，其中該組合物另外包含酸。
  17. 如請求項16之顆粒組合物，其中該酸為鹽酸。
  18. 如請求項8之顆粒組合物，其中該顆粒為凍乾物。
  19. 如請求項8之顆粒組合物，其中該組合物另外包含小於100 ppm之磷酸鹽。
  20. 如請求項8之顆粒組合物，其中該組合物另外包含： 小於20 ppm之磺酸基烷基化試劑； 小於0.5重量%之未衍生化環糊精； 小於1重量%之鹼金屬鹵化物鹽；或 小於0.25重量%之水解後磺酸基烷基化試劑。
  21. 如請求項8之顆粒組合物，其中該組合物另外包含： 小於50 ppm之磷酸鹽； 小於10 ppm之磺酸基烷基化試劑； 小於0.2重量%之未衍生化環糊精； 小於0.5重量%之鹼金屬鹵化物鹽；或 小於0.1重量%之水解後磺酸基烷基化試劑。
  22. 一種水溶液，其包含SBEβCD及N-((1S,3R)-3-(5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)-1-甲基環己基)-5-((E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯胺基)吡啶甲醯胺(化合物1)。
  23. 如請求項22之水溶液，其中SBEβCD與化合物1之重量與重量比為約30:1至約50:1。
  24. 如請求項22之水溶液，其中SBEβCD與化合物1之重量與重量比為約40:1。
  25. 如請求項22之水溶液，其中該化合物1之濃度為約1 mg/mL至約10 mg/mL。
  26. 如請求項22之水溶液，其中該化合物1之濃度為約5 mg/mL。
  27. 如請求項22之水溶液，其中該化合物1之濃度為約0.1 mg/mL至約1.0 mg/mL。
  28. 如請求項22之水溶液，其中該化合物1之濃度為約0.6 mg/mL。
  29. 如請求項22之水溶液，其中該化合物1之濃度為約0.005 mg/mL至約0.05 mg/mL。
  30. 如請求項22之水溶液，其中該化合物1之濃度為約0.01 mg/mL。
  31. 如請求項22之水溶液，其中該溶液另外包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  32. 如請求項22之水溶液，其中該溶液另外包含界面活性劑。
  33. 如請求項32之水溶液，其中該界面活性劑為吐溫80。
  34. 如請求項22之水溶液，其中該溶液另外包含酸。
  35. 如請求項34之水溶液，其中該酸為鹽酸。
  36. 如請求項22之水溶液，其中該溶液之pH為約3.0至約4.0。
  37. 如請求項22之水溶液，其中該溶液另外包含小於100 ppm之磷酸鹽。
  38. 如請求項22之水溶液，其中該溶液另外包含： 小於20 ppm之磺酸基烷基化試劑； 小於0.5重量%之未衍生化環糊精； 小於1重量%之鹼金屬鹵化物鹽；或 小於0.25重量%之水解後磺酸基烷基化試劑。
  39. 如請求項22之水溶液，其中該溶液另外包含： 小於50 ppm之磷酸鹽； 小於10 ppm之磺酸基烷基化試劑； 小於0.2重量%之未衍生化環糊精； 小於0.5重量%之鹼金屬鹵化物鹽；或 小於0.1重量%之水解後磺酸基烷基化試劑。
  40. 一種醫藥組合物，其配製為用於非經腸投與，其包含SBEβCD及N-((1S,3R)-3-(5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)-1-甲基環己基)-5-((E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯胺基)吡啶甲醯胺(化合物1)。
  41. 如請求項40之醫藥組合物，其中該組合物另外包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  42. 一種如請求項1至7、40及41中任一項之醫藥組合物或如請求項22至39中任一項之水溶液之用途，其用在用於治療患有CDK7依賴型疾病或病況之個體之藥劑的製造中。
  43. 如請求項42之用途，其中該CDK7依賴型疾病或病況係選自由以下組成之群：癌症、良性贅瘤、血管生成、發炎性疾病、自體發炎性疾病、自體免疫疾病及傳染性疾病。
  44. 如請求項42之用途，其中該個體為人類。
  45. 如請求項42之用途，其中該疾病為癌症。
  46. 如請求項45之用途，其中該癌症係選自由以下組成之群：血癌、黑素瘤、骨癌、乳癌、腦癌及肺癌。
  47. 如請求項45之用途，其中該癌症係選自由以下組成之群：慢性淋巴球性白血病(CLL)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)、T細胞急性淋巴母細胞白血病(T ALL)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)、淋巴瘤及多發性骨髓瘤。
  48. 如請求項45之用途，其中該癌症係選自由以下組成之群：骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、三陰性乳癌(TNBC)、神經母細胞瘤、卵巢癌及小細胞肺癌(SCLC)。
  49. 如請求項42之用途，其中該醫藥組合物或水溶液非經腸使用。
  50. 如請求項42之用途，其中該藥劑與一或多種獨立地選自由以下組成之群之其他藥劑組合使用：抗增生劑、抗癌劑、免疫抑制劑及止痛劑。
  51. 一種製備如請求項8之顆粒組合物之方法，其中該方法包含： (a)在水中溶解SBEβCD、N-((1S,3R)-3-(5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)-1-甲基環己基)-5-((E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯胺基)吡啶甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上之鹽及視情況一或多種選用之醫藥學上可接受之賦形劑；及 (b)凍乾該溶液。
  52. 如請求項51之方法，其中該方法另外包含向該溶液中添加酸。
  53. 如請求項51或52之方法，其中該方法另外包含過濾該溶液。
TW107111976A 2017-04-07 2018-04-03 週期素依賴型激酶7(cdk7)抑制劑之組合物 TW201841640A (zh)

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