TW201835121A - 共聚物以及使用其之分離膜、醫療裝置及血液淨化器 - Google Patents
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Abstract
本發明之目的在於提供透水性、抑制血小板附著、抑制蛋白質附著優異之共聚物以及使用其之分離膜、醫療裝置、醫療用分離膜模組。本發明提供一種共聚物,其係含有來自2種以上的單體之單體單元的共聚物,上述共聚物之水合能密度為158.992~209.200kJ‧mol-1‧nm-3,於上述單體單元中,水合能密度最大的單體單元係不含羥基的單體單元,於上述單體單元中,水合能密度最大的單體單元之體積分率為35~90%,水合能密度之差為71.128~418.400kJ‧mol-1‧nm-3。
Description
本發明關於共聚物以及使用其之分離膜、醫療裝置及血液淨化器。
與體液或血液接觸的醫療用分離膜,若附著蛋白質或血小板,則成為分離膜的性能降低或引起生物體反應之原因,造成嚴重的問題。
專利文獻1中揭示藉由在製膜原液的階段中混合親水性高分子的聚乙烯吡咯啶酮,進行成形而將親水性給予膜,抑制污垢之聚碸系高分子。
專利文獻2中揭示將聚乙烯縮醛二乙基胺基乙酸酯與親水化劑塗覆於膜上而謀求親水化之方法。
專利文獻3中報告使聚碸系高分子的分離膜與聚乙烯吡咯啶酮等的親水性高分子溶液接觸後,藉由放射線交聯而形成不溶化的被膜層之方法,但是非專利文獻1中報告蛋白質等之附著係僅能暫時地抑制。
專利文獻4中揭示在表面中導入有乙烯基吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物之聚碸系高分子的分離膜。
專利文獻1:日本特公平2-18695號公報
專利文獻2:日本特開平8-131791號公報
專利文獻3:日本特開平6-238139號公報
專利文獻4:日本特開2011-72987號公報
非專利文獻1:片岡一則等人,醫療奈米科技,杏林圖書,2007年10月第1版發行,p.115-116
然而,為了將親水性賦予至專利文獻1中記載的聚碸系高分子之表面,有多用製膜原液中的親水性高分子之必要,或有將賦予至聚碸系高分子的表面之親水性高分子限定於與成為基材的高分子有相溶性的親水性高分子之限制。
又,就專利文獻2記載之方法而言,現狀是有將親水化劑被覆於聚乙烯縮醛二乙基胺基乙酸酯上,而關於非附著的效果驟減之疑慮,在將膜浸漬於聚乙烯縮醛二乙基胺基乙酸酯及親水化劑的各溶液中時,膜的分離性能亦降低。
另外,於專利文獻3或專利文獻4記載之方法中,當使水不溶化的親水性高分子物質長時間與血液等 的生物體成分接觸,如使用於持續徐緩式血液淨化器之醫療裝置時,由於與血液等的生物體成分接觸,所以血液凝固或蛋白質附著係隨著時間而持續進行,最後引起堵塞,故長時間的繼續使用困難。例如,於血液淨化器中,對於血液淨化器內的膜,蛋白質附著或血液凝固係隨著時間持續進行而成為問題,特別是於急性腎衰竭的治療所用的持續徐緩式血液淨化器中,由於必須1日至數日的連續使用,故當務之急係要作成為能抑制蛋白質或血小板之附著,維持高透水性之構成。
因此,本發明之目的在於提供一種共聚物,其係即使長時間與蛋白質或血液等的生物體成分接觸,也維持高透水性,抑制蛋白質或血小板之附著。
如上所述,以如聚乙烯吡咯啶酮之親水性高分子被覆分離膜的表面時,得不到長時間抑制蛋白質等之附著的充分效果,引起堵塞,分離膜變成無法繼續使用。此係因為若醫療裝置的分離膜之接觸表面上存在的高分子之親水性過強,則高分子與高分子的吸附水係使蛋白質與蛋白質的吸附水之構造不安定化,而無法充分抑制蛋白質之附著。此處,所謂的吸附水,就是意指材料之接觸表面上存在的共聚物之附近存在的水分子或蛋白質之附近存在的水分子。
本發明者們為了解決上述問題,進行專心致力的檢討,結果發現於能抑制蛋白質或血小板之附著的高分子之設計中,就含有2種以上的單體單元之共聚物而 言,重要的是共聚物及構成該共聚物的單體單元之水合能密度,發現以下之共聚物以及使用其之分離膜、醫療裝置及血液淨化器。
(1)一種共聚物,其含有2種以上的單體單元,根據下述式(1)所算出的共聚物之水合能密度為38~50cal‧mol-1‧Å-3,根據下述式(2)所算出的單體單元i之水合能密度最大的單體單元係不含羥基的單體單元,根據下述式(3)所算出的單體單元i之水合能密度最大的單體單元之體積分率為35~90%,以下述式(4)所算出的水合能密度之差為17~100cal‧mol-1‧Å-3;
[式(1)中,單體單元i之水合能係從單體單元i之水中的能量扣除單體單元i之真空中的能量而得之值的絕對值,N表示構成共聚物的單體種類之總數,i表示1以上N以下之整數];單體單元i之水合能密度(cal‧mol-1‧Å-3)=(單體單元i之水合能)/(單體單元i之體積)‧‧‧式(2)
[式(3)中,N及i係與上述定義相同];水合能密度之差(cal‧mol-1‧Å-3)=(單體單元之水合能密度最大的單體單元之水合能密度)-(單體單元之水合能密度最小的單體單元之水合能密度)‧‧‧式(4)。
(2)如上述(1)之共聚物,其中上述共聚物之水合能密度為40~48cal‧mol-1‧Å-3,上述單體單元i之水合能密度最大的單體單元之體積分率為40~80%,上述水合能密度之差為17~75cal‧mol-1‧Å-3。
(3)如上述(1)或(2)之共聚物,其中上述2種以上的單體單元係疏水性單體單元及親水性單體單元。
(4)如上述(3)之共聚物,其中上述疏水性單體單元係將選自由羧酸乙烯酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯及苯乙烯衍生物所組成之群組的單體予以聚合而得之均聚物或共聚物中的重複單元,上述親水性單體單元係將選自由烯丙胺衍生物、乙烯胺衍生物、N-乙烯基醯胺、丙烯醯胺衍生物、甲基丙烯醯胺衍生物、N-乙烯基內醯胺及N-丙烯醯基啉所組成之群組的單體予以聚合而得之均聚物或共聚物中的重複單元。
(5)如上述(3)或(4)之共聚物,其中上述疏水性單體單元係將羧酸乙烯酯予以聚合而得之均聚物或將羧酸乙烯酯予以共聚合而得之共聚物中的重複單元,上述親水性單體單元係將N-乙烯基內醯胺予以聚合而得之均聚物或將N-乙烯基內醯胺予以共聚合而得之共聚物中的重複單元。
(6)一種分離膜,其包含如上述(1)~(5)中任一項記 載之共聚物。
(7)一種醫療裝置,其包含如上述(1)~(5)中任一項記載之共聚物。
(8)一種血液淨化器,其具備如上述(6)之分離膜。
於式(1)、式(2)及式(4)中,將水合能之單位從cal‧mol-1換成J‧mol-1時,上述(1)中記載之共聚物亦可如以下地記載。還有,1cal係定義為4.184J。
(1)一種共聚物,其含有2種以上的單體單元,根據下述式(1)所算出的共聚物之水合能密度為158.992~209.200kJ‧mol-1‧nm-3,根據下述式(2)所算出的單體單元i之水合能密度最大的單體單元係不含羥基的單體單元,根據下述式(3)所算出的單體單元i之水合能密度最大的單體單元之體積分率為35~90%,以下述式(4)所算出的水合能密度之差為71.128~418.400kJ‧mol-1‧nm-3;
[式(1)中,單體單元i之水合能係從單體單元i之水中的能量扣除單體單元i之真空中的能量而得之值的絕對值,N表示構成共聚物的單體種類之總數,i表示1以上N以下之整數];單體單元i之水合能密度(kJ‧mol-1‧nm-3)=(單體單元i之水合能)/(單體單元i之體積)‧‧‧式(2)
[式(3)中,N及i係與上述定義相同];水合能密度之差(kJ‧mol-1‧nm-3)=(單體單元之水合能密度最大的單體單元之水合能密度)-(單體單元之水合能密度最小的單體單元之水合能密度)‧‧‧式(4)。
於式(1)、式(2)及式(4)中,將水合能之單位從cal‧mol-1換成J‧mol-1時,上述(2)之共聚物亦可如以下地記載。還有,1cal係定義為4.184J。
(2)如上述(1)之共聚物,其中上述共聚物之水合能密度為167.360~200.832kJ‧mol-1‧nm-3,上述單體單元i之水合能密度最大的單體單元之體積分率為40~80%,上述水合能密度之差為71.128~313.800kJ‧mol-1‧nm-3。
又,於上述之共聚物中,較佳為含有2種以上的單體單元,根據下述式(1)所算出的共聚物之水合能密度為158.992~209.200kJ‧mol-1‧nm-3,根據下述式(2)所算出的單體單元i之水合能密度最大的單體單元係不含羥基的單體單元,根據下述式(3)所算出的單體單元i之水合能密度最大的單體單元之體積分率為35~90%,以下述式(4)所算出的水合能密度之差為71.128~ 313.800kJ‧mol-1‧nm-3之共聚物,更佳為含有2種以上的單體單元,根據下述式(1)所算出的共聚物之水合能密度為167.360~188.280kJ‧mol-1‧nm-3,根據下述式(2)所算出的單體單元i之水合能密度最大的單體單元係不含羥基的單體單元,根據下述式(3)所算出的單體單元i之水合能密度最大的單體單元之體積分率為40~80%,以下述式(4)所算出的水合能密度之差為71.128~313.800kJ‧mol-1‧nm-3之共聚物,尤佳為含有2種以上的單體單元,根據下述式(1)所算出的共聚物之水合能密度為167.360~188.280kJ‧mol-1‧nm-3,根據下述式(2)所算出的單體單元i之水合能密度最大的單體單元係不含羥基的單體單元,根據下述式(3)所算出的單體單元i之水合能密度最大的單體單元之體積分率為40~70%,以下述式(4)所算出的水合能密度之差為71.128~251.040kJ‧mol-1‧nm-3之共聚物。
本發明之共聚物由於即使長時間與血液等的生物體成分接觸而使用,也可抑制蛋白質或血小板之附著,且維持高透水性,故作為分離膜的適用性高,尤其可利用作為醫療裝置或血液淨化器。
1‧‧‧中空紗膜模組
2‧‧‧Bi泵
3‧‧‧F泵
4‧‧‧循環用燒杯
5‧‧‧Bi迴路
6‧‧‧Bo迴路
7‧‧‧F迴路
8‧‧‧加熱器
9‧‧‧溫水槽
圖1係白蛋白篩出係數(albumin sieving coefficient)之隨著時間經過的變化測定用的迴路之概要圖。
以下,詳細說明本發明,惟本發明不受以下的實施形態所限定。又,圖式的比率未必與說明一致。
本發明之共聚物的特徵為含有2種以上的單體單元,根據上述式(1)所算出的共聚物之水合能密度為158.992~209.200kJ‧mol-1‧nm-3,根據上述式(2)所算出的單體單元i之水合能密度最大的單體單元係不含羥基的單體單元,根據上述式(3)所算出的單體單元i之水合能密度最大的單體單元之體積分率為35~90%,以下述式(4)所算出的水合能密度之差為71.128~418.400kJ‧mol-1‧nm-3。此處,158.992~209.200kJ‧mol-1‧nm-3係與38~50cal‧mol-1‧Å-3同義,71.128~418.400kJ‧mol-1‧nm-3係與17~100cal‧mol-1‧Å-3同義。此處,1cal係定義為4.184J。
所謂的「單體單元」,就是指將單體聚合而得之均聚物或共聚物中的重複單元。例如,所謂的疏水性單體單元,就是指將疏水性單體聚合而得之均聚物或共聚物中的重複單元。
所謂的「含有2種以上的單體單元」,就是意指將單體聚合而得之共聚物中的重複單元包含2種以上。例如,乙烯基吡咯啶酮/癸酸乙烯酯無規共聚物含有乙烯基吡咯啶酮及癸酸乙烯酯這2種的單體單元。
所謂的「共聚物」,就是意指由2種以上的單體單元所構成之聚合物。
所謂的「水合能」,就是意指將溶質置入水 溶液中時由系統所得之能量變化。作為水合能之單位,例如使用cal‧mol-1或J‧mol-1。
所謂的「單體單元之水合能」,就是意指自單體單元之水中的能量扣除該單體單元之真空中的能量而得之值的絕對值。
所謂的「水合能密度」,就是意指每單位體積的水合能。例如,單體之情況為上述式(2)所定義的數值。水合能密度之單位係依據水合能之單位,例如使用cal‧mol-1‧Å-3或kJ‧mol-1‧nm-3。
所謂的「水合能密度之差」,就是意指上述式(4)所定義的數值。
所謂的「不含羥基的單體單元」,就是意指在上述單體單元的構造中不含羥基。
所謂的「單體單元i之水合能密度最大的單體單元」,就是意指在構成共聚物的單體單元i之中,上述式(2)所定義的上述水合能密度最大的單體單元。
所謂的「單體單元i之水合能密度最小的單體單元」,就是意指在構成共聚物的單體單元i之中,上述式(2)所定義的上述水合能密度最小的單體單元。
關於上述單體單元的分子模型,例如當單體單元為下式(I)之化學式所示的構造時,將下式(II)之化學式所示的構造當作計算對象。即,使用側鏈R結合側之碳末端以甲基(次式(II)中(a))終止,且側鏈R未結合側之碳末端以氫原子(次式(II)中(b))終止之構造。
上述式(1)中的單體單元之真空中的能量及水中之能量係可用以下之方法計算。
首先,將上述單體單元的分子模型予以構造最合適化。於構造最合適化中,使用密度泛函數理論。於泛函數中使用B3LYP,於基底函數中使用6-31G(d,p)。再者,作為輸入檔案中記載的關鍵字,設定opt。
其次,對於上述經構造最合適化的構造,計算真空中的能量及水中的能量。
真空中的能量算出係使用密度泛函數理論。於泛函數中使用B3LYP,於基底函數中使用6-31G(d,p)。
水中的能量算出係使用密度泛函數理論。於泛函數中使用B3LYP,於基底函數中使用6-31G(d,p)。再者,為了算出水中的能量,利用連續介電體模型,使用以下作為關鍵字。
SCRF=(PCM,G03 Defaults,Read,Solvent=Water)
Radii=UAHF
Alpha=1.20
藉由求得真空中及水中的SCF能量,決定上 述單體單元之水合能。此處,所謂的SCF能量,就是寫在記載為「SCF Done:」的行上之E的值。
於上述能量計算中,使用Gaussian公司製的量子化學計算軟體Gaussian 09,Revision D.01(註冊商標)。
於上述共聚物中,上述共聚物之水合能密度係根據下述式(1)所定義。
[上述式(1)中,單體單元i之水合能係從單體單元i之水中的能量扣除單體單元i之真空中的能量而得之值的絕對值,N表示構成上述共聚物的單體種類之總數,i表示1以上N以下之整數]; 上述單體單元之體積例如可利用BIOVIA製的Materials Studio(註冊商標)之康諾利表面(Connolly surface)法而算出。當時,所設定的參數係如以下。
Grid resolution=Coarse
Grid interval=0.75Å(0.075nm)
vdWfactor=1.0
Connolly radius=1.0Å(0.1nm)
上述式(1)中的上述單體單元之體積係設定 為上述經構造最合適化的構造。
作為上述共聚物之水合能密度的單位,例如使用cal‧mol-1‧Å-3或kJ‧mol-1‧nm-3。
上述共聚物之水合能密度為、38~50cal‧mol-1‧Å-3,較佳為40~48cal‧mol-1‧Å-3,更佳為40~45cal‧mol-1‧Å-3,尤佳為40~44cal‧mol-1‧Å-3。任一較佳的下限值亦可與任一較佳的上限值組合。即,上述共聚物之水合能密度為158.992~209.200kJ‧mol-1‧nm-3,較佳為167.360~200.832kJ‧mol-1‧nm-3,更佳為167.360~188.280kJ‧mol-1‧nm-3,尤佳為167.360~184.096kJ‧mol-1‧nm-3。任一較佳的下限值亦可與任一較佳的上限值組合。
構成上述共聚物的單體種類之總數N係上限沒有特別的限制,但較佳為2~5,更佳為2~3,最佳為2。
若上述共聚物全體之水合能密度為上述範圍外,則認為上述共聚物與上述共聚物的吸附水係使蛋白質與蛋白質的吸附水之構造不安定化。結果,由於存在於材料表面的上述共聚物與蛋白質之靜電相互作用或疏水性相互作用,而發生蛋白質附著。一般而言,若在分子內具有羰基(例如,酯基或醯胺基)等之極化的官能基,則水合能有比烷基大之傾向。又,水合能密度係在水合能相同時,單體之體積愈小則數值愈大。因此,上述共聚物全體之水合能密度係可藉由調節莫耳分率而滿足上述範圍。作為上述共聚物中的親水性單體單元與疏水性單體單元之排列,例如可舉出接枝共聚物、嵌段共聚 物、交替共聚物、無規共聚物等。於此等之中,基於抑制蛋白質或血小板之附著的機能高之觀點,較佳為嵌段共聚物、交替共聚物、無規共聚物,而基於1分子之中具有親水性與疏水性的適度平衡之觀點,較佳為無規共聚物或交替共聚物。再者,至少單體排列的一部分無秩序地排列之共聚物係當作無規共聚物。
於上述單體單元中,根據下述式(2)所算出的水合能密度最大的單體單元係不含羥基的單體單元。已知作為血液透過膜材料,若使用最初開發的材料之再生纖維素,則引起暫時性白血球減少症。(內藤秀宗,透析膜之生物體適合性,東京醫學公司,2010年3月25日第1版發行,p.19)。其原因係因為再生纖維素所具有的羥基將補體系統活化。為了防止如此的現象,設計成於上述單體單元中不含羥基者。
單體單元i之水合能密度(kJ‧mol-1‧nm-3)=(單體單元i之水合能)/(單體單元i之體積)‧‧‧式(2)
再者,於本發明中,上述式(1)及下述式(3)之莫耳分率係如後述,自以核磁共振(NMR)裝置所測定的波峰面積來算出。因波峰彼此重疊等之理由而無法藉由NMR測定算出上述莫耳分率時,可藉由元素分析而算出上述莫耳分率。
單體單元i之水合能密度最大的單體單元之體積分率(%)=單體單元i之水合能密度最大的單體單元之莫耳分率×單
[上述式(3)中,N及i係與上述定義相同]。
所謂的「生物體成分」,就是意指含有構成生物體的血液‧體液以及生物體所具有的蛋白質、脂質、糖質之物質,其中較佳為以血液作為對象。
上述共聚物的數量平均分子量若過小,則在對於材料表面導入共聚物時,有難以充分發揮效果之情況,而因為有難以抑制蛋白質或血小板之附著的情況,故較佳為2,000以上,更佳為3,000。另一方面,上述共聚物的數量平均分子量之上限係沒有特別的限制,但若數量平均分子量過大,則有對於材料表面的導入效率降低之情況,故較佳為1,000,000以下,更佳為100,000以下,尤佳為50,000以下。
於上述共聚物中,根據上述式(3)所算出的單體單元i之水合能密度最大的單體單元之體積分率為35%~90%,較佳為40%~80%,更佳為40%~75%,尤佳為40%~70%。任一較佳的下限值亦可與任一較佳的上限值組合。
上述體積分率在上述範圍時,認為藉由親水性單體單元與疏水性單體單元這兩者的效果,存在於材料表面的上述共聚物與上述共聚物的吸附水影響蛋白質與蛋白質的吸附水之相互作用係成為適當的大小,結果抑制蛋白質之附著。
又,於上述共聚物中,水合能密度之差係用下述式(4)算出。
水合能密度之差(kJ‧mol-1‧nm-3)=(單體單元之水合能密度最大的單體單元之水合能密度)-(單體單元之水合能密度最小的單體單元之水合能密度)‧‧‧式(4)
上述水合能密度之差為17~100cal‧mol-1‧Å-3,較佳為17~75cal‧mol-1‧Å-3,更佳為17~60cal‧mol-1‧Å-3。任一較佳的下限值亦可與任一較佳的上限值組合。即,上述水合能密度之差為71.128~418.400kJ‧mol-1‧nm-3,較佳為71.128~313.800kJ‧mol-1‧nm-3,更佳為71.128~251.040kJ‧mol-1‧nm-3。任一較佳的下限值亦可與任一較佳的上限值組合。
還有,上述水合能密度與上述體積分率與上述水合能密度之差係可任意組合。
上述水合能密度之差在上述範圍內時,認為存在於材料表面的共聚物之親水性單體單元係可擔任吸附水保持之角色,疏水性單體單元係可擔任吸附水的運動性控制之角色。結果,認為存在於材料表面的上述共聚物與上述共聚物的吸附水影響蛋白質與蛋白質的吸附水之相互作用係成為適當的大小,而結果抑制蛋白質之附著。
上述2種以上的單體單元較佳為疏水性單體單元及親水性單體單元。
所謂的「疏水性單體單元」,就是水合能密 度比親水性單體單元小的單體單元,例如可適宜使用將選自由羧酸乙烯酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯及苯乙烯衍生物所組成之群組的單體予以聚合而得之均聚物或共聚物中的重複單元。於此等之中,從容易取得與親水性單體單元的平衡,容易控制存在於材料表面上的吸附水之運動性來看,較佳為將羧酸乙烯酯聚合而得之均聚物或將羧酸乙烯酯共聚合而得之共聚物中的重複單元,更佳為將羧酸乙烯酯聚合而得之均聚物的重複單元。
所謂的羧酸乙烯酯,就是羧酸乙烯基酯,例如可舉出芳香族羧酸乙烯酯或脂肪族羧酸乙烯酯。作為芳香族羧酸乙烯酯,例如可舉出苯甲酸乙烯酯、烷基苯甲酸乙烯酯、氧基苯甲酸乙烯酯、氯苯甲酸乙烯酯,但沒有特別的限定。又,作為脂肪族羧酸乙烯酯,例如可舉出乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、丁酸乙烯酯、戊酸乙烯酯、己酸乙烯酯、月桂酸乙烯酯或棕櫚酸乙烯酯等之飽和羧酸乙烯酯,丙烯酸乙烯酯、甲基丙烯酸乙烯酯、巴豆酸乙烯酯或山梨酸乙烯酯等之不飽和羧酸乙烯酯,但沒有特別的限定。又,此等芳香族羧酸乙烯酯或脂肪族羧酸乙烯酯只要不阻礙本發明之目的,則亦可具有取代基。
所謂的「親水性單體單元」,就是意指水合能密度比疏水性單體單元大之單體單元,例如可適宜使用將選自由烯丙胺衍生物、乙烯胺衍生物、N-乙烯基醯胺、丙烯醯胺衍生物、甲基丙烯醯胺衍生物、N-乙烯基內醯胺及N-丙烯醯基啉所組成之群組的單體予以聚合 而得之均聚物或共聚物中的重複單元。於此等之中,從與存在於材料表面上的吸附水之相互作用不過強,容易取得與疏水性單體單元的平衡來看,較佳為將N-乙烯基內醯胺聚合而得之均聚物或將N-乙烯基內醯胺共聚合而得之共聚物中的重複單元,更佳為將N-乙烯基內醯胺聚合而得之均聚物的重複單元。其中,尤佳為將乙烯基吡咯啶酮聚合而得之均聚物或將乙烯基吡咯啶酮共聚合而得之共聚物中的重複單元,最佳為將乙烯基吡咯啶酮聚合而得之均聚物。
所謂的烯丙胺衍生物,就是具有烯丙基(CH2=CH-CH2-)與胺基(-NH2、-NH或-N)的有機化合物,作為烯丙胺衍生物,例如可舉出烯丙胺、N-甲基烯丙胺、N-異丙基烯丙胺、N-第三丁基烯丙胺。上述烯丙胺衍生物只要不阻礙本發明,則亦可具有取代基。
所謂的乙烯胺衍生物,就是具有乙烯胺構造(CH2=CH-NH-)的有機化合物,作為乙烯胺衍生物,例如可舉出乙烯胺、乙烯肼。上述乙烯胺衍生物只要不阻礙本發明,則亦可具有取代基。
所謂的N-乙烯基醯胺,就是具有N-乙烯基醯胺構造(CH2=CH-NH-CO-)的有機化合物,例如可舉出N-乙烯基羧酸醯胺。作為N-乙烯基羧酸醯胺,例如可舉出N-乙烯基乙醯胺、N-乙烯基丙醯胺、N-乙烯基丁酸醯胺、N-乙烯基苯甲醯胺。上述N-乙烯基醯胺只要不阻礙本發明,則亦可具有取代基。
所謂的丙烯醯胺衍生物,就是具有丙烯醯胺 構造(CH2=CH-CO-NH-)的有機化合物,作為丙烯醯胺衍生物,例如可舉出丙烯醯胺、N-異丙基丙烯醯胺、N-第三丁基丙烯醯胺、N-苯基丙烯醯胺。上述丙烯醯胺衍生物只要不阻礙本發明,則亦可具有取代基。
所謂的甲基丙烯醯胺衍生物,就是具有甲基丙烯醯胺構造(CH2=C(CH3)-CO-NH-)的有機化合物,作為甲基丙烯醯胺衍生物,例如可舉出甲基丙烯醯胺、N-異丙基甲基丙烯醯胺、N-苯基甲基丙烯醯胺。上述甲基丙烯醯胺衍生物只要不阻礙本發明,則亦可具有取代基。
再者,上述疏水性單體單元與上述親水性單體單元亦可任意組合。例如,可舉出羧酸乙烯酯與N-乙烯基醯胺、丙烯酸酯與丙烯醯胺衍生物等。而且,於不阻礙上述共聚物的作用‧機能之程度內,即於滿足上述(1)~(8)之範圍中,亦可共聚合其它的單體,例如含有如環氧丙基的反應性基之單體。
作為上述共聚物中的親水性單體單元與疏水性單體單元之排列,例如可舉出接枝共聚物、嵌段共聚物、交替共聚物、無規共聚物等。於此等之中,基於抑制蛋白質或血小板之附著的機能高之觀點,較佳為嵌段共聚物、交替共聚物、無規共聚物,基於1分子之中具有親水性與疏水性的適度平衡之觀點,較佳為無規共聚物或交替共聚物。嵌段共聚物或交替共聚物、無規共聚物比接枝共聚物例如主鏈由親水性單體單元且側鏈由疏水性單體單元所構成的接枝共聚物具有更高抑制蛋白質或血小板之附著的機能之理由,茲認為係因為在接枝共聚 物中,接枝於主鏈的單體單元部分與蛋白質等接觸的機會多,故接枝鏈部分的特性之影響係比共聚合聚合物的特性更大。又,交替共聚物、無規共聚物係基於親水性與疏水性的適度平衡之觀點而比嵌段共聚物更佳,茲認為係因為在嵌段共聚物中,各自的單體單元之特性係可明顯區分。
上述共聚物例如可藉由以使用偶氮系起始劑的自由基聚合法為代表的連鎖聚合法而合成,惟合成法不受此所限制。
上述共聚物例如可藉由以下的製造方法製造,惟不受此方法所限制。
將親水性單體、疏水性單體各自以指定量與聚合溶劑及聚合起始劑混合,於氮氣環境下在指定溫度、指定時間一邊攪拌一邊混合,而使聚合反應。親水性單體、疏水性單體之量比係可按照共聚物中的親水性單體單元之莫耳分率而決定。將反應液冷卻而室溫為止,停止聚合反應,投入己烷等的溶劑中。回收所析出的沈澱物,藉由減壓乾燥,可得到共聚物。
上述聚合反應的反應溫度較佳為30~150℃,更佳為50~100℃,尤佳為70~80℃。
上述聚合反應的壓力較佳為常壓。
上述聚合反應的反應時間係按照反應溫度等條件而適宜選擇,但較佳為1小時以上,更佳為3小時以上,尤佳為5小時以上。若反應時間短,則有在共聚物中容易殘留大量的未反應單體之情況。另一方面,反應時 間較佳為24小時以下,更佳為12小時以下。若反應時間長,則容易發生二聚物的生成等副反應,有分子量的控制變困難之情況。
上述聚合反應所使用的聚合溶劑只要是與單體相溶之溶劑,則沒有特別的限定,例如可使用二烷或四氫呋喃等之醚系溶劑,N,N-二甲基甲醯胺等之醯胺系溶劑,二甲亞碸等之亞碸系溶劑,苯或甲苯等之芳香族烴系溶劑,甲醇、乙醇、異丙醇、戊醇或己醇等之醇系溶劑或水等,但從毒性之觀點來看,較佳為使用醇系溶劑或水。
作為上述聚合反應之聚合起始劑,例如可使用光聚合起始劑或熱聚合起始劑。亦可用能產生自由基、陽離子、陰離子的任一者之聚合起始劑,但基於不引起單體的分解之觀點,較宜使用自由基聚合起始劑。作為自由基聚合起始劑,例如可使用偶氮雙異丁腈、偶氮雙二甲基戊腈或偶氮雙(異丁酸)二甲酯等之偶氮系起始劑或過氧化氫、過氧化苯甲醯、二第三丁基過氧化物或二異丙苯過氧化物等之過氧化物起始劑。
於聚合反應停止後,作為投入聚合反應溶液的溶劑,只要是共聚物沈澱的溶劑,則沒有特別的限定,例如可使用如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷或癸烷等之烴系溶劑或如二甲基醚、乙基甲基醚、二乙基醚或二苯基醚等之醚系溶劑。
從即使長時間與血液等的生物體成分接觸而使用,也能抑制蛋白質或血小板的附著之觀點或能維持 透水性之觀點來看,上述共聚物較宜使用於分離膜。
又,本發明係特徵在於提供包含上述共聚物的分離膜或包含上述共聚物的醫療裝置。
所謂的「分離膜」,就是意指依照吸附或物質之大小等,選擇性去除血液或水溶液等之處理液體中所含有的特定物質之膜,例如可舉出超濾膜或逆滲透膜等。於分離膜,要求抑制蛋白質附著,達成此者係在內建分離膜的醫療裝置中較佳。再者,上述共聚物較佳為導入至分離膜的表面。於分離膜之形態中,有平膜與中空紗膜,中空紗膜係意指成為管上之形狀的分離膜。
所謂的「醫療裝置」,就主要與血液、體液等的生物體成分接觸而使用者。作為該醫療裝置之具體例,可舉出血液淨化器、血漿分離器、人工臟器、血液迴路、血液保存袋、導管或支架等,其中較佳為血液淨化器。血液淨化器、人工臟器等係利用分離膜模組的醫療裝置之例。又,上述共聚物係為了抑制蛋白質或血小板之附著,而使用於導管或支架等的醫療裝置,可防止血栓之形成。再者,上述共聚物係在醫療裝置中,更佳為導入至血液等的生物體成分接觸之表面,於導管、支架等之情況,較佳為主要導入至血液等的生物體成分接觸的(金屬)材料之表面。又,於血液迴路之情況,較佳為將共聚物導入至構成迴路的管等中之主要血液等的生物體成分接觸之內表面。
此處,所謂的「血液淨化器」,就是指使血液循環至體外,內建有具有去除血中的新陳代謝廢物或 有害物質之機能的分離膜之醫療裝置,例如可舉出人工腎臟用模組或外毒素吸附管柱等。再者,上述共聚物較佳為導入至內建的分離膜之表面。
作為上述共聚物之利用形態,有各式各樣,但例如於包含上述共聚物的分離膜之情況,在該分離膜的表面之中,必須導入至血液等的生物體成分接觸側的至少一部分中。亦可使用共聚物本身來作成分離膜,但是從分離膜的強度之方面來看,更佳為導入至其它的材料表面。
例如,將上述共聚物之水溶液浸漬至人工血管等中使用的聚對苯二甲酸乙二酯之平膜,可抑制血小板之附著。從防止膜表面的血栓形成之觀點來看,每4.3×103μm2面積的血小板附著數較佳為20個以下,更佳為10個以下,尤佳為5個以下,尤更佳為0個以下。上述共聚物的水溶液之濃度較佳為0.01ppm以上,更佳為0.1ppm以上。血小板附著數之測定係藉由後述之方法進行。
又,作為形成分離膜的一成分,為了抑制血液成分之附著,將上述共聚物導入至膜的表面(尤其是與血液接觸多的內表面),可成為在殼體中內建該分離膜而成之醫療用分離膜模組。作為分離膜之形態,較佳為中空紗膜,較佳為在殼體中內建該中空紗膜而成之中空紗膜模組。
所謂的「將共聚物導入至表面」,就是藉由塗覆或浸漬等之方法,將共聚物配置(塗覆、化學結合等 )於材料表面上。例如,於分離膜之情況,較佳為在形成膜之後,塗覆共聚物之方法,可使用使共聚物成為溶液(較佳為水溶液),使其接觸膜的表面之方法。更具體而言,可舉出使共聚物的溶液以指定流量流動之方法,於上述溶液中浸漬膜之方法。另外,於形成膜的原液中添加共聚物,進行紡紗之方法中,亦可舉出設定條件而意圖使共聚物集中於膜表面之方法。
再者,作為將上述共聚物導入至材料表面之方法,亦可利用化學反應所造成的共價鍵。具體而言,藉由使材料的基材表面之胺基、磺酸基、鹵化烷基等之反應性基與在共聚物的主鏈末端或側鏈中導入的反應性基進行反應而達成。
作為將反應性基導入至材料表面之方法,可舉出將具有反應性基的單體聚合而得到在表面上具有反應性基的基材之方法,或於聚合後,藉由臭氧處理、電漿處理而導入反應性基之方法等。
作為將反應性基導入至上述共聚物的主鏈末端之方法,例如可舉出使用如2,2’-偶氮雙[2-甲基-N-(2-羥基乙基)丙醯胺]或4,4’-偶氮雙(4-氰基戊酸)之具有反應性基的起始劑之方法等。
作為將反應性基導入至上述共聚物的側鏈之方法,可舉出於不阻礙上述共聚物的作用‧機能之程度中,共聚合如甲基丙烯酸環氧丙酯之具有反應性基的單體之方法等。
作為成為上述醫療裝置的材料之聚合物,並 沒有特別的限制,但例如可舉出聚碸系聚合物、聚苯乙烯、聚胺甲酸酯、聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚偏二氟乙烯、聚丙烯腈、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚醯胺、聚醯亞胺或聚酯等。其中,為了容易形成中空紗膜,且藉由上述聚合物容易塗覆,宜使用聚碸系聚合物或聚甲基丙烯酸甲酯。
中空紗膜之主要原料較佳為聚碸系聚合物。此處,所謂的聚碸系聚合物,就是在主鏈具有芳香環、磺醯基及醚基的聚合物,例如可舉出聚碸、聚醚碸、聚芳基醚碸等。此處,所謂的主要原料,就是表示相對於聚碸系聚合物全體而言,包含90重量%以上的原料。
作為本發明的中空紗膜之主要原料,例如宜使用下式(III)及/或下式(IV)之化學式所示的聚碸系聚合物,但不受此等所限定。式中的n為1以上之整數,較佳為50~80。還有,當n具有分布時,將其平均值當作n。
上述醫療用分離膜模組可用的聚碸系聚合物,雖然僅由上述式(III)及/或上述式(IV)所示的重複單元所構成的聚合物為合適,但在不妨礙上述效果之範圍內 ,亦可為與其它單體的共聚物或改性體。與其它單體共聚合時的其它單體之共聚合比率,係相對於聚碸系聚合物全體而言,較佳為10重量%以下。
作為上述醫療用分離膜模組可用的聚碸系聚合物之具體例,例如可舉出Udel Polysulfone P-1700、P-3500(SOLVAY公司製)、Ultrasone(註冊商標)S3010、S6010(BASF公司製)、Victrex(住友化學股份有限公司製)、Redel(註冊商標)A(SOLVAY公司製)或Ultrasone(註冊商標)E(BASF公司製)等之聚碸系聚合物。
作為製造上述醫療用分離膜模組之方法,雖然取決於其用途而有各種的方法,但是作為其一態樣,可分成分離膜的製造步驟與將該分離膜併入模組內的步驟。再者,於分離膜模組之製造中,放射線照射的處理係可在將分離膜併入模組內的步驟之前進行,也可在將分離膜併入模組內的步驟之後進行。由於上述分離膜模組為醫療用,於併入模組內的步驟之後,作為放射線照射的處理,進行γ射線照射的處理者,係基於滅菌亦能同時進行之觀點而較宜。
血液淨化器所用的醫療用分離膜模組較佳為中空紗膜模組,顯示其製造方法之一例。
作為血液淨化器中內建的中空紗膜之製造方法,例如有以下之方法。即,將在聚碸的良溶劑(較佳為N,N-二甲基乙醯胺、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二烷等)及弱溶劑(水、甘油等)之混合溶液中溶解有聚碸與聚乙烯吡咯啶酮(重量比率較佳為 20:1~1:5,更佳為5:1~1:1)的原液(聚碸與聚乙烯吡咯啶酮的濃度較佳為10~30重量%,更佳為15~25重量%)從雙重環狀噴嘴吐出時,使注入液流到內側,使在乾式部行進後,導引至凝固浴。此時,由於乾式部的濕度造成影響,藉由在乾式部行進中從膜外表面的水分補給,加快外表面附近的相分離行為,孔徑擴大,結果亦可減少透析時的穿透‧擴散阻力。惟,若相對濕度過高,則外表面的原液凝固變成具支配性,反而孔徑變小,結果有增大透析時的穿透‧擴散阻力之傾向。因此,相對濕度宜為60~90%。又,作為注入液組成,從程序適應性來看,較佳為使用以上述原液所用的溶劑作為基本的組成而構成者。例如,當使用N,N-二甲基乙醯胺作為注入液時,宜使用注入液濃度為45~80重量%的水溶液,更宜使用60~75重量%的水溶液。
此處,所謂的良溶劑,就是意指在20℃下,成為對象的高分子溶解10重量%以上之溶劑。所謂的弱溶劑,就是意指在20℃下,成為對象的高分子溶解小於10重量%之溶劑。
作為在模組中內建中空紗膜之方法,並沒有特別的限定,例如有以下之方法。首先,將中空紗膜切斷成必要的長度,捆束必要的條數後,置入筒狀外殼內。然後,對於兩端進行暫時的封蓋,於中空紗膜兩端部置入鑄封劑(potting agent),此時一邊以離心機旋轉模組一邊置入鑄封劑之方法,由於均勻地填充鑄封劑而為較佳的方法。於鑄封劑固化後,切斷兩端部而使中空紗膜 的兩端開口,得到在模組中內建有中空紗膜之中空紗膜模組。
中空紗膜之主要原料所用的聚碸系聚合物,由於一般而言疏水性強,故若直接作為中空紗膜使用,則蛋白質等的有機物容易附著。因此,於醫療用分離膜模組中,宜使用已將共聚物導入至表面的中空紗膜。作為共聚物對於表面之導入方法,例如可舉出使溶解有共聚物的溶液接觸模組內的中空紗膜之方法,或於中空紗膜紡紗之際,使含有共聚物的注入液接觸中空紗膜內側之方法。
使溶解有共聚物的水溶液通過模組內的中空紗膜,而將共聚物導入至表面時,若水溶液的共聚物之濃度過小,則不能將充分量的共聚物導入至表面。因此,上述水溶液中的共聚物濃度較佳為10ppm以上,更佳為100ppm以上,最佳為300ppm以上。惟,若水溶液的共聚物之濃度過大,則擔心來自模組的溶出物之增加,故上述水溶液中的共聚物濃度較佳為100,000ppm以下,更佳為10,000ppm以下。還有,上述共聚物之數量平均分子量係如後述,藉由凝膠滲透層析法(GPC)測定。
再者,當上述共聚物為難溶或不溶於水時,可使共聚物溶解於不能溶解中空紗的有機溶劑中或與水相溶且不能溶解中空紗的有機溶劑與水之混合溶劑中。作為上述有機溶劑或上述混合溶劑中可用的有機溶劑之具體例,可舉出甲醇、乙醇或丙醇等之醇系溶劑,惟不受此等所限定。
又,若上述混合溶劑中的有機溶劑之比例變多,則中空紗膨潤,共聚物會擴散到中空紗膜內部,有難以僅在表面有效率地導入共聚物之情況。因此,上述混合溶劑中的有機溶劑之重量分率較佳為60%以下,更佳為10%以下,最佳為1%以下。
上述醫療用分離膜模組,為了在該模組之使用時防止已導入的共聚物溶出,較佳為於將共聚物導入至分離膜表面後,進行放射線照射或熱處理,使共聚物不溶化。
於上述放射線照射中,可使用α射線、β射線、γ射線、X射線、紫外線或電子線等。此處,於人工腎臟等的血液淨化器中,在出貨前要求履行滅菌之義務,於該滅菌中,從近年來的殘留毒性少或簡便性之觀點來看,多使用採用γ射線或電子線的放射線滅菌法。因此,於醫療用分離膜模組內的中空紗膜中,於使其接觸溶解有上述共聚物的水溶液之狀態下,使用放射線滅菌法者,由於可在滅菌的同時亦達成該共聚物的不溶化而較宜。
於上述醫療用分離膜模組中,同時進行中空紗膜的滅菌與改質時,放射線的照射線量較佳為15kGy以上,更佳為25kGy以上。此係因為以γ射線將血液淨化用模組等滅菌時,15kGy以上為有效果的。又,上述照射線量較佳為100kGy以下。此係因為若照射線量超過100kGy,則容易發生共聚物3次元交聯或羧酸乙烯酯單元的酯基部分之分解等,有血液適合性降低之情況。
為了抑制照射放射線時的交聯反應,亦可使 用抗氧化劑。所謂的抗氧化劑,就是意指具有容易將電子給予其它分子的性質之物質,例如可舉出維生素C等的水溶性維生素類、多酚類或甲醇、乙醇或丙醇等的醇系溶劑,惟不受此等所限定。此等的抗氧化劑係可單獨使用,也可混合2種以上使用。將抗氧化劑使用於上述醫療用分離膜模組時,由於必須考慮安全性,故宜使用乙醇或丙醇等毒性低的抗氧化劑。
將上述共聚物導入至中空紗膜表面時,上述共聚物對於中空紗膜表面的導入量係如後述,可藉由全反射紅外分光法(ATR-IR)定量。又,視需要亦可藉由X射線電子分光法(XPS)等定量。此處,所謂的中空紗膜表面,就是指血液接觸的中空紗膜內表面。
於本發明中,以ATR-IR定量共聚物對於分離膜表面的導入量時,在膜表面的不同3個地方,算出1711~1751cm-1之範圍的來自酯基C=O的紅外吸收峰面積(AC=O)相對於1549~1620cm-1之範圍的來自聚碸的苯環C=C的紅外吸收峰面積(AC=C)之比(AC=O)/(AC=C)。於相同中空紗膜的任意3個地方測定,算出面積比,將其平均值當作共聚物的表面導入量。再者,以ATR-IR可測定到深度數微米的表面。
為了充分抑制蛋白質或血小板對於醫療用分離膜模組之附著,上述共聚物對於分離膜表面的導入量較佳為0.001以上,更佳為0.01以上,最佳為0.03以上。共聚物的表面導入量之上限係沒有特別的限制,但若高分子的表面導入量過多,則有溶出物變多之情況,故較 佳為1.0以下,更佳為0.9以下,尤佳為0.8以下。任一較佳的下限值亦可與任一較佳的上限值組合。
作為將蛋白質或血小板之附著予以定量化之方法,例如可舉出測定使牛血液灌流已導入共聚物的醫療用分離膜模組時的透水性降低率、血小板附著量及白蛋白篩出係數之隨著時間經過的變化之方法。
透水性降低率係可藉由測定使牛血液灌流表面上導入有共聚物的醫療用分離膜模組之前後的透水性而算出。若蛋白質或血小板附著,則由於中空紗的細孔發生堵塞,而透水性降低。具體係如下所述。首先,於中空紗膜模組中,在B側(血液側)入口‧出口連接迴路,以200mL/min水洗5分鐘。其次,以200mL/min流動水(37℃),調整B出口的流出量,測定往D側流出的每1分鐘之過濾量V及B側入口‧出口的平均壓力P。改變B出口的流出量,測定3點,將藉由下述式所算出的值之平均值當作透水性[UFRP-0]。
UFRP(mL/hr/mmHg/m2)=V×60/P/A
V:過濾量(mL/min),P:壓力(mmHg),A:膜面積(m2)
接著,循環2L的牛全血。如圖1般連接中空紗膜模組(1)與血液迴路。以成為血容比30%、總蛋白濃度6~7g/dl之方式,調整加有肝素的牛血液,置入循環用燒杯(4)中。將裝有牛血液的循環用燒杯(4)在具備加熱器(8)的溫水槽(9)中保持37℃。將Bi迴路(5)的入口部、Bo迴路(6)的出口部及F迴路(7)的出口部置入於裝有上述經 調整的牛血液2L之循環用燒杯(4)中,以100ml/分鐘循環流量起動Bi泵(2)。60分鐘後停止循環。然後,於中空紗模組中,在B側(血液側)入口‧出口連接迴路,以200mL/min使用生理食鹽水洗淨10分鐘。再者,以200mL/min水洗5分鐘後,與前述同樣地算出透水性[UFRP-60]。
透水性降低率係由下述式算出。
降低率%=([UFRP-0]-[UFRP-60])/[UFRP-0]×100
作為使用上述共聚物的分離膜用時,透水性降低率較佳為15%以下。再者,可作為醫療裝置例如血液淨化器長時間使用時,上述透水性降低率更佳為10%以下。
為了將血小板之附著予以定量化,測定中空紗膜的人血小板附著量。於18mm 的聚苯乙烯製圓形板上貼附雙面膠帶,於其上固定經25kGy的γ線所照射過的中空紗膜。用單刃將所貼附的中空紗膜切削成半圓筒狀,而使中空紗膜的內表面露出。由於若在中空紗內表面上有污垢或傷痕、折痕等,則血小板附著於該部分,無法正確地評價,故必須留意。於經切成筒狀的Falcon(註冊商標)管(18mm ,No.2051)上,以貼附有中空紗膜的面來到圓筒內部之方式,安裝該圓形板,以石蠟膜(parafilm)填埋間隙。以生理食鹽水洗淨此圓筒管內後,以生理食鹽水充滿。採集人的靜脈血後,立刻添加肝素而使其成為50U/ml。廢棄上述圓筒管內的生理食鹽水後,於採集上述血液後10分鐘以內,在圓筒管內置入1.0ml ,於37℃振盪1小時。然後,以10ml的生理食鹽水洗淨中空紗膜,以2.5%戊二醛生理食鹽水進行血液成分的固定,以20ml的蒸餾水洗淨。將經洗淨的中空紗膜在20℃、0.5托(torr)下減壓乾燥10小時。用雙面膠帶將此中空紗膜貼附於掃描型電子顯微鏡的試料台上。然後,藉由濺鍍,使Pt-Pd的薄膜形成在中空紗膜表面上,當作試料。對於此中空紗膜的表面,用場發射型掃描型電子顯微鏡(日立公司製;S800),以1500倍的倍率觀察試料的內表面,計數1個視野中(4.3×103μm2)的附著血小板數。當50個以上附著時,當作無血小板附著抑制效果者,將附著數當作50個。由於中空紗的長度方向之端部分係血液容易滯留,故在中空紗膜中央附近,將於不同的20個視野中之附著血小板數的平均值當作血小板附著數(個/4.3×103μm2)。
使用上述共聚物之分離膜的血小板之附著數較佳為20個以下。再者,為了能長時間使用醫療裝置例如血液淨化器,上述血小板之附著數最佳為0個。
於人工腎臟用模組等的血液淨化器中,會由於蛋白質或血小板附著,不僅分離性能降低,而且因為血液凝固,血液變得無法在中空紗膜內部流通,無法繼續體外循環。此蛋白質或血小板之附著,尤其在接觸血液後60分鐘以內顯著地發生,故在本發明中,測定自血液的循環開始起10分鐘後與60分鐘後的白蛋白篩出係數,算出其降低率。
白蛋白篩出係數係如以下地測定。首先,如 圖1般連接中空紗膜模組(1)與血液迴路。以成為血容比30%、總蛋白濃度6~7g/dl之方式調整加有肝素的牛血液,置入循環用燒杯(4)中。將裝有牛血液的循環用燒杯(4)在具備加熱器(8)的溫水槽(9)中保持37℃。
將Bi迴路(5)的入口部、Bo迴路(6)的出口部及F迴路(7)的出口部置入於裝有上述經調整的牛血液2L之循環用燒杯(4)中,以100ml/分鐘循環流量起動Bi泵(2)
此處,所謂的Bi迴路(5),就是表示自循環用燒杯(4)起經過Bi泵(2)而進入中空紗膜模組(1)的血液側入口之血液的流路。又,所謂的Bo迴路(6),就是表示自中空紗膜模組(1)的血液側出口出來而進入循環用燒杯(4)中之血液的流路。所謂的F迴路(7),就是表示自中空紗膜模組(1)的透析液側出口出來,經過F泵(3)而進入循環用燒杯(4)中之血液的流路。所謂的Bi泵(2),就是表示用於使血液在Bi迴路(5)中流動之泵。
接著,將過濾流量設為10ml/分鐘,起動F泵(3),隨著時間經過,自Bi迴路(5)的入口部與Bo迴路(6)的出口部及F迴路(7)的出口部分別進行取樣。再者,所謂的F泵(3),就是表示用於使血液在F迴路(7)中流動之泵。
測定自F泵(3)起動開始每經過時間的白蛋白濃度,藉由下述式算出每經過時間的白蛋白篩出係數(ScAlb)。
ScAlb(%)=CF/{0.5×(CBi+CBo)}×100
上式中,CF表示F迴路(7)的出口部之白蛋白濃度(g/ml),CBo表示Bo迴路(6)的出口部之白蛋白濃度 (g/ml),CBi表示Bi迴路(5)的入口部之白蛋白濃度(g/ml)。
相對於灌流時間10分鐘後的白蛋白篩出係數(ScAlb10)而言,60分鐘後的白蛋白篩出係數(ScAlb60)之降低率係藉由下述式算出。
降低率(%)=(ScAlb10-ScAlb60)/ScAlb10×100
相對於在表面導入有上述共聚物的醫療用分離膜模組之灌流時間10分鐘後的白蛋白篩出係數而言,60分鐘後的白蛋白篩出係數之降低率,為了持續使用分離膜4小時,較佳為25%以下。再者,作為醫療裝置,例如作為血液淨化器,為了持續使用24小時,更佳為10%以下。再者,作為血液淨化器,為了能使用48小時以上,上述白蛋白篩出係數之降低率尤佳為5%以下。
作為分離膜,為了抑制血小板或蛋白質之附著,較佳係透水性降低率為15%以下且血小板附著數為5個以下,而且白蛋白篩出係數之降低率為25%以下。為了更長時間抑制蛋白質或血小板之附著,更佳係透水性降低率為10%以下且血小板附著數為0個以下,而且白蛋白篩出係數之降低率為5%以下。
於PET過濾器上的血栓形成試驗中,自PET過濾器切出1cm×1cm,置入直徑1cm、深度0.8cm的聚丙烯製圓筒狀容器中。於其中,以過濾器浸泡之方式添加加有50U/m的肝素之人血液1ml,振盪30分鐘。取出過濾器,確認有無血栓形成。藉此,作為醫療裝置,可簡易評價是否抗血栓性持續,可長時間使用。
上述共聚物由於可長時間維持抑制血小板或 蛋白質之附著的性質,因此特別適用於醫療裝置。其中,適用於血液淨化器,尤其適用於持續徐緩式血液淨化器。
以下,舉出實施例來說明本發明,惟本發明不受此等之例所限定。
再者,於實施例及比較例中,使用以下的縮寫符號。
PVP:聚乙烯吡咯啶酮
PVAc:聚乙酸乙烯酯
PNVA/PtVA:N-乙烯基乙醯胺/三甲基乙酸乙烯酯無規共聚物
PNIPAM/PEPR:N-異丙基丙烯醯胺/丙烯酸乙酯無規共聚物
PVP/PVAc:乙烯基吡咯啶酮/乙酸乙烯酯無規共聚物
PVP/PVPr:乙烯基吡咯啶酮/丙酸乙烯酯無規共聚物
PVP/PtVA:乙烯基吡咯啶酮/三甲基乙酸乙烯酯無規共聚物
PVP/PVBu:乙烯基吡咯啶酮/丁酸乙烯酯無規共聚物
PVP/PVBa:乙烯基吡咯啶酮/苯甲酸乙烯酯無規共聚物
PVP/PVDe:乙烯基吡咯啶酮/癸酸乙烯酯無規共聚物
PVP/PVNo:乙烯基吡咯啶酮/壬酸乙烯酯無規共聚物
PVP/PVP6:乙烯基吡咯啶酮/1-乙烯基-2-哌啶酮無規共聚物
ACMO/PVP:丙烯醯基啉/乙烯基吡咯啶酮無規共聚物
PVCL/PS:乙烯基己內醯胺/聚苯乙烯無規共聚物
<評價方法>
(1)共聚物之水合能密度
由量子化學計算所得的單體單元之水合能係藉由以下所示的單體單元之分子模型而定義。
上述單體單元的分子模型,當重複單元為下式(V)之化學式所示的構造時,將下式(VI)之化學式所示的構造當作計算對象。作為例子,記載丙酸乙烯酯之情況。
於量子化學計算中,使用Gaussian公司製的Gaussian09、Revision D.01(註冊商標),於康諾利表面中使用BIOVIA製的Materials Studio(註冊商標)。
上述單體單元之水合能係藉由以下之方法算 出。
首先,將真空中的單體單元予以構造最合適化,然後對於經構造最合適化的構造,算出真空中的能量及水中的能量。
於構造最合適化步驟中,使用密度泛函數理論。於泛函數中使用B3LYP,於基底函數中使用6-31G(d,p)。再者,作為輸入檔案中記載的關鍵字,設定opt。
真空中的能量係使用密度泛函數理論算出。於泛函數中使用B3LYP,於基底函數中使用6-31G(d,p)。
水中的能量算出係使用密度泛函數理論。於泛函數中使用B3LYP,於基底函數中使用6-31G(d,p)。再者,為了算出水中的能量,利用連續介電體模型,使用以下作為關鍵字。
SCRF=(PCM,G03Defaults,Read,=Water)
Radii=UAHF
Alpha=1.20
又,單體單元之體積係利用康諾利表面法算出。此時,所設定的參數係如以下。
Grid resolution=Coarse
Grid interval=0.75Å(0.075nm)
vdWfactor=1.0
Connolly radius=1.0Å(0.1nm)
上述共聚物之水合能密度係以上述水合能及康諾利表面法所計算的體積為基礎,由上述式(1)定義。 上述式(1)中的上述單體單元之體積係經上述構造最合適化的構造。
(2)單體單元i之水合能密度
上述單體單元i之水合能密度係根據上述式(2)算出。
(3)單體單元i之水合能密度最大的單體單元之體積分率
單體單元i之水合能密度最大的單體單元之體積分率係根據上述式(3)算出。
(4)水合能密度之差
水合能密度之差係根據上述式(4)算出。
表1中顯示以下之實施例及比較例中所算出的共聚物之水合能密度、有無羥基、單體單元i之水合能密度最大的單體單元之體積分率及水合能密度之差。
於表1中,作為綜合評價,將透水性降低率為15%以下且血小板附著數為5個以下且白蛋白篩出係數之降低率為25%以下之情況當作○。再者,將透水性降低率為10%以下且血小板附著數為0個以下且白蛋白篩出係數之降低率為5%以下之情況當作◎。將其以外之情況當作×。又,將包含羥基的單體單元之情況○,將不含羥基的單體單元之情況當作×。
(5)數量平均分子量
調製水/甲醇=50/50(體積比)的0.1NLiNO3溶液,作為GPC展開溶液。於2ml的該溶液中,溶解2mg的共聚物。將100μL的此共聚物溶液注入至島津製作所製Prominence GPC系統中,進行測定。裝置構成係如下。
泵:LC-20AD,自動取樣器:SIL-20AHT,管柱烘箱:CTO-20A,檢測器:RID-10A,管柱:東曹公司製;GMPWXL(內徑7.8mm×30cm,粒徑13μm)。流速為0.5mL/min,測定時間為30分鐘。檢測係藉由示差折射率檢測器RID-10A(島津製作所公司製)進行,自溶析時間15分鐘附近之來自共聚物的波峰,算出數量平均分子量。數量平均分子量係將十位數四捨五入而算出。於校正曲線作成中,使用Agilent公司製聚環氧乙烷標準樣品(0.1kD~1258kD)。
(6)親水性單體單元之莫耳分率
將2mg的共聚物溶解於2ml的氯仿-D 99.7%(和光純藥工業公司製有0.05V/V%TMS)中,置入NMR樣品管內,進行NMR(JEOL公司製;超傳導FTNMREX-270)測定。 溫度為室溫,累計次數為32次。由此測定結果,自在2.7~4.3ppm之間所看到的來自與乙烯基吡咯啶酮的氮原子鄰接之碳原子上結合的質子(3H)之波峰與基線所包圍的區域之面積:3APVP與在4.3~5.2ppm之間所看到的來自羧酸乙烯酯之α位的碳上結合的質子(1H)之波峰與基線所包圍的區域之面積:AVC,算出APVP/(APVP+AVC)×100之值,當作乙烯基吡咯啶酮單元之莫耳分率。再者,本方法係在乙烯基吡咯啶酮與羧酸乙烯酯之共聚物中測定莫耳分率的情況之例,由其它單體之組合所構成的共聚物之情況,係適宜選擇來自適當的質子之波峰,而求出莫耳分率。莫耳分率係將個位數四捨五入而算出。
(7)牛血循環前後之透水性降低率測定
首先,於中空紗模組中,在B側(血液側)入口‧出口連接迴路,以200mL/min水洗5分鐘。其次,以200mL/min流動水(37℃),調整B出口的流出量,測定往D側流出的每1分鐘之過濾量V及B側入口‧出口的平均壓力P。改變B出口的流出量,測定3點,將藉由下述式所算出的值之平均值當作循環開始0分鐘後的透水性[UFRP-0]。
UFRP(mL/hr/mmHg/m2)=V×60/P/A
V:過濾量(mL/min),P:壓力(mmHg),A:膜面積(m2)
接著,循環2L的牛全血。如圖1般連接中空紗膜模組(1)與血液迴路。以成為血容比30%、總蛋白濃度6~7g/dl之方式調整加有肝素的牛血液,置入循環用燒杯(4)中。將裝有牛血液的循環用燒杯(4)在具備加熱器(8) 的溫水槽(9)中保持37℃。將Bi迴路(5)的入口部、Bo迴路(6)的出口部及F迴路(7)的出口部置入於裝有上述經調整的牛血液2L之循環用燒杯(4)中,以100ml/分鐘循環流量起動Bi泵(2)。60分鐘後停止循環。然後,於中空紗模組中,在B側(血液側)入口‧出口連接迴路,以200mL/min使用生理食鹽水洗淨10分鐘。再者,以200mL/min水洗5分鐘後,與前述同樣地算出循環開始60分鐘後的透水性[UFRP-60]。
透水性降低率係由下述式算出。
透水性降低率(%)=([UFRP-0]-[UFRP-60])/[UFRP-0]×100
(8)中空紗膜之人血小板附著試驗方法
於18mm 的聚苯乙烯製圓形板上貼附雙面膠帶,於其上固定經25kGy的γ線所照射的中空紗膜。用單刃將所貼附的中空紗膜切削成半圓筒狀,而使中空紗膜的內表面露出。由於若在中空紗內表面上有污垢或傷痕、折痕等,則血小板附著於該部分,無法正確地評價,故必須留意。於經切成筒狀的Falcon(註冊商標)管(18mm ,No.2051)上,以貼附有中空紗膜的面來到圓筒內部之方式,安裝該圓形板,以石蠟膜填埋間隙。以生理食鹽水洗淨此圓筒管內後,以生理食鹽水充滿。採集人的靜脈血後,立刻添加肝素而使其成為50U/ml。廢棄上述圓筒管內的生理食鹽水後,於採集上述血液後10分鐘以內,在圓筒管內置入1.0ml,於37℃振盪1小時。然後,以10ml的生理食鹽水洗淨中空紗膜,以2.5%戊二醛生理食鹽水 進行血液成分的固定,以20ml的蒸餾水洗淨。將經洗淨的中空紗膜在20℃、0.5托下減壓乾燥10小時。用雙面膠帶將此中空紗膜貼附於掃描型電子顯微鏡的試料台上。然後,藉由濺鍍,使Pt-Pd的薄膜形成在中空紗膜表面上,當作試料。對於此中空紗膜的表面,用場發射型掃描型電子顯微鏡(日立公司製;S800),以1500倍的倍率觀察試料的內表面,計數1個視野中(4.3×103μm2)的附著血小板數。當50個以上附著時,當作無血小板附著抑制效果者,將附著數當作50個。由於中空紗的長度方向之端部分係血液容易滯留,故在中空紗膜中央附近,將於不同的20個視野中之附著血小板數的平均值當作血小板附著數(個/4.3×103μm2)。
(9)白蛋白篩出係數之降低率
白蛋白篩出係數之降低率係如以下地測定。首先,如圖1般連接中空紗膜模組(1)與血液迴路。以成為血容比30%、總蛋白濃度6~7g/dl之方式調整加有肝素的牛血液,置入循環用燒杯(4)中。將裝有牛血液的循環用燒杯(4)在具備加熱器(8)的溫水槽(9)中保持37℃。
將Bi迴路(5)的入口部、Bo迴路(6)的出口部及F迴路(7)的出口部置入於裝有上述經調整的牛血液2L之循環用燒杯(4)中,以100ml/分鐘循環流量起動Bi泵(2)
接著,將過濾流量設為10ml/分鐘,起動F泵(3),隨著時間經過,自Bi迴路(5)的入口部與Bo迴路(6)的出口部及F迴路(7)的出口部分別進行取樣。
測定自F泵(3)起動開始每經過時間的白蛋白 濃度,藉由下述式算出每經過時間的白蛋白篩出係數(ScAlb)。
ScAlb(%)=CF/{0.5×(CBi+CBo)}×100
[上式中,CF表示F迴路(7)的出口部之白蛋白濃度(g/ml),CBo表示Bo迴路(6)的出口部之白蛋白濃度(g/ml),CBi表示Bi迴路(5)的入口部之白蛋白濃度(g/ml)]。
相對於灌流時間10分鐘後的白蛋白篩出係數(ScAlb10)而言,60分鐘後的白蛋白篩出係數(ScAlb60)之降低率係藉由下述式算出。再者,上述降低率係將小數第1位以下四捨五入而算出。
降低率(%)=(ScAlb10-ScAlb60)/ScAlb10×100
(10)PET過濾器上的血栓形成試驗方法
自PET過濾器切出1cm×1cm,置入直徑1cm、深度0.8cm的聚丙烯製圓筒狀容器中。於其中,以過濾器浸泡之方式添加加有50U/m的肝素之人血液1ml,振盪30分鐘。取出過濾器,確認有無血栓形成。
<中空紗膜模組之製造方法>
將18重量份的聚碸(Teijin-Amoco公司製Udel P-3500)、9重量份的聚乙烯吡咯啶酮(BASF公司製K30)加到72重量份的N,N-二甲基乙醯胺、1重量份的水中,於90℃加熱溶解14小時。將此製膜原液從外徑0.3mm、內徑0.2mm的孔口型雙重圓筒型噴嘴吐出,使作為芯液的由57.5重量份的N,N-二甲基乙醯胺、42.5重量份的水所構成之溶液吐出,通過乾式長度350mm後,導引至水100%的凝固浴中,得到中空紗。所得之中空紗的直徑係內徑 200μm、膜厚40μm。將中空紗50支穿過塑膠管,製作兩端經接著劑所固定的有效長度100mm之塑膠管小型模組。使溶解有上述高分子的水溶液從上述小型模組的血液側入口通到透析液側入口。再者,使0.1重量%乙醇水溶液從上述中空紗膜模組的血液側入口通到透析液側入口及從血液側入口通到血液側出口後,照射25kGy的γ射線,形成中空紗膜模組。
<PET過濾器之製造方法>
切出5cm2的膜厚5μm的聚對苯二甲酸乙二酯之過濾器(東麗公司製),置入15mL的離心管(AS ONE公司製)之中。以濃度0.1ppm之共聚物水溶液充滿離心管內,蓋上蓋子,照射25kGy的γ射線,得到PET過濾器。
(實施例1)
藉由以下之方法製作乙烯基吡咯啶酮/丙酸乙烯酯無規共聚物。混合19.5g的乙烯基吡咯啶酮單體、17.5g的丙酸乙烯酯單體、56g作為聚合溶劑的第三戊醇、0.175g作為聚合起始劑的2,2’-偶氮雙(2,4-二甲基戊腈),於氮氣環境下,在70℃攪拌6小時。將反應液冷卻到室溫為止,停止反應,進行濃縮後,投入己烷中。回收所析出的白色沈澱物,減壓乾燥而得到21.0g的共聚物。由1H-NMR之結果,可知乙烯基吡咯啶酮單體單元之莫耳分率為60%。又,根據GPC之測定結果,數量平均分子量為16,500。
藉由以下之方法製作具有已將所製作的乙烯基吡咯啶酮/丙酸乙烯酯無規共聚物導入至聚碸中空紗 表面之中空紗膜的形狀之醫療用分離膜模組。使溶解有300ppm的上述共聚物之1.0重量%乙醇水溶液從藉由上述中空紗膜模組之製造方法所製作之中空紗膜模組的血液側入口通到透析液側入口。再者,使0.1重量%的乙醇水溶液從上述中空紗膜模組的血液側入口通到透析液側入口及從血液側入口通到血液側出口後,照射25kGy的γ射線,製作醫療用分離膜模組。由ATR-IR之測定結果,可知中空紗內表面之共聚物導入量(面積比)為平均0.06。進行所製作的醫療用分離膜模組之透水性降低率、中空紗膜之血小板附著量的測定及醫療用分離膜模組的白蛋白篩出係數測定。其結果如表1中所示,透水性降低率為7%,血小板附著量為0個,自灌流時間10分鐘起至60分鐘後的白蛋白篩出係數之降低率為2%。
(實施例2)
除了代替乙烯基吡咯啶酮/丙酸乙烯酯無規共聚物,使用乙烯基吡咯啶酮/三甲基乙酸乙烯酯無規共聚物(乙烯基吡咯啶酮單體單元之莫耳分率70%,數量平均分子量3,900)以外,與實施例1同樣地製作醫療用分離膜模組,進行透水性降低率、血小板附著量及白蛋白篩出係數測定。其結果如表1中所示,透水性降低率為9%,血小板附著量為0,自灌流時間10分鐘起至60分鐘後的白蛋白篩出係數之降低率為3%。
(實施例3)
除了使用乙烯基吡咯啶酮/丙酸乙烯酯無規共聚物(乙烯基吡咯啶酮單體單元之莫耳分率為70%,數量平均 分子量20,800)以外,與實施例1同樣地製作醫療用分離膜模組,進行透水性降低率、血小板附著量及白蛋白篩出係數測定。其結果如表1中所示,透水性降低率為13%,血小板附著量為0個,自灌流時間10分鐘起至60分鐘後的白蛋白篩出係數之降低率為7%。
(實施例4)
除了代替乙烯基吡咯啶酮/丙酸乙烯酯無規共聚物,使用乙烯基吡咯啶酮/丁酸乙烯酯無規共聚物(乙烯基吡咯啶酮單體單元之莫耳分率80%,數量平均分子量2,100)以外,與實施例1同樣地製作醫療用分離膜模組,進行透水性降低率、血小板附著量及白蛋白篩出係數測定。其結果如表1中所示,透水性降低率為8%,血小板附著量為0個,自灌流時間10分鐘起至60分鐘後的白蛋白篩出係數之降低率為9%。
(實施例5)
除了代替乙烯基吡咯啶酮/丙酸乙烯酯無規共聚物,使用屬於乙烯基吡咯啶酮/苯甲酸乙烯酯無規共聚物(乙烯基吡咯啶酮單體單元之莫耳分率80%,數量平均分子量2,900)之共聚物以外,與實施例1同樣地製作醫療用分離膜模組,進行透水性降低率、血小板附著量及白蛋白篩出係數測定。其結果如表1中所示,透水性降低率為5%,血小板附著量為4個,自灌流時間10分鐘起至60分鐘後的白蛋白篩出係數之降低率為8%。
(實施例6)
代替乙烯基吡咯啶酮/丙酸乙烯酯無規共聚物,使用 乙烯基吡咯啶酮/癸酸乙烯酯無規共聚物(乙烯基吡咯啶酮單體單元之莫耳分率80%,數量平均分子量19,000),且與實施例1同樣地製作醫療用分離膜模組,進行透水性降低率、血小板附著量及白蛋白篩出係數測定。其結果如表1中所示,透水性降低率為3%,血小板附著量為2個,自灌流時間10分鐘起至60分鐘後的白蛋白篩出係數之降低率為17%。
(實施例7)
代替乙烯基吡咯啶酮/丙酸乙烯酯無規共聚物,使用乙烯基吡咯啶酮/壬酸乙烯酯無規共聚物(乙烯基吡咯啶酮單體單元之莫耳分率80%,數量平均分子量4,400),且與實施例1同樣地製作醫療用分離膜模組,進行透水性降低率、血小板附著量及白蛋白篩出係數測定。其結果如表1中所示,透水性降低率為10%,血小板附著量為1個,自灌流時間10分鐘起至60分鐘後的白蛋白篩出係數之降低率為25%。
(實施例8)
除了使用於乙烯基吡咯啶酮/丙酸乙烯酯無規共聚物中之乙烯基吡咯啶酮之莫耳分率為40%、數量平均分子量20,800者以外,與實施例1同樣地製作醫療用分離膜模組,進行透水性降低率、血小板附著量及白蛋白篩出係數測定。其結果如表1中所示,透水性降低率為12%,血小板附著量為2個,自灌流時間10分鐘起至60分鐘後的白蛋白篩出係數之降低率為8%。
(實施例9)
藉由以下之方法製作具有已將N-乙烯基乙醯胺/三甲基乙酸乙烯酯無規共聚物(N-乙烯基乙醯胺單位之莫耳分率50%,數量平均分子量7,700)導入至聚碸中空紗表面之中空紗膜的形狀之醫療用分離膜模組。使溶解有100ppm的上述共聚物之10重量%乙醇水溶液從藉由上述中空紗膜模組之製造方法所製作之中空紗膜模組的血液側入口通到透析液側入口。再者,使0.1重量%乙醇水溶液從上述中空紗膜模組的血液側入口通到透析液側入口及從血液側入口通到血液側出口後,照射25kGy的γ射線,製作醫療用分離膜模組。由ATR-IR之測定結果,可知中空紗內表面之共聚物導入量(面積比)為平均0.06。進行所製作的醫療用分離膜模組之透水性降低率、中空紗膜之血小板附著量的測定及醫療用分離膜模組之白蛋白篩出係數測定。其結果如表1中所示,透水性降低率為6%,血小板附著量為0個,自灌流時間10分鐘起至60分鐘後的白蛋白篩出係數之降低率為2%。
(實施例10)
藉由以下之方法製作具有已將N-異丙基丙烯醯胺/丙烯酸乙酯無規共聚物(N-異丙基丙烯醯胺單位之莫耳分率50%,數量平均分子量3,000)導入至聚碸中空紗表面之中空紗膜的形狀之醫療用分離膜模組。使溶解有100ppm的上述共聚物之1.0重量%乙醇水溶液從藉由上述中空紗膜模組之製造方法所製作之中空紗膜模組的血液側入口通到透析液側入口。再者,使0.1重量%乙醇水溶液從上述中空紗膜模組的血液側入口通到透析液側入 口及從血液側入口通到血液側出口後,照射25kGy的γ射線,製作醫療用分離膜模組。由ATR-IR之測定結果,可知中空紗內表面之共聚物導入量(面積比)為平均0.05。進行所製作的醫療用分離膜模組之透水性降低率、中空紗膜之血小板附著量的測定及醫療用分離膜模組之白蛋白篩出係數測定。其結果如表1中所示,透水性降低率為7%,血小板附著量為0個,自灌流時間10分鐘起至60分鐘後的白蛋白篩出係數之降低率為2%。
(比較例1)
除了代替乙烯基吡咯啶酮/丙酸乙烯酯無規共聚物,使用聚乙烯吡咯啶酮(BASF公司製;K90)以外,與實施例1同樣地製作醫療用分離膜模組,進行透水性降低率、血小板附著量及白蛋白篩出係數測定。其結果如表1中所示,透水性降低率為55%,血小板附著量為21個,自灌流時間10分鐘起至60分鐘後的白蛋白篩出係數之降低率為60%。
(比較例2)
除了代替乙烯基吡咯啶酮/丙酸乙烯酯無規共聚物,使用聚乙酸乙烯酯(BASF公司製;K90)以外,與實施例1同樣地製作醫療用分離膜模組,進行透水性降低率、血小板附著量及白蛋白篩出係數測定。其結果如表1中所示,透水性降低率為35%,血小板附著量為21個,自灌流時間10分鐘起至60分鐘後的白蛋白篩出係數之降低率為29%。
(比較例3)
除了代替乙烯基吡咯啶酮/丙酸乙烯酯無規共聚物,使用乙烯基吡咯啶酮/乙酸乙烯酯無規共聚物(BASF公司製;Kollidon VA64)以外,與實施例1同樣地製作醫療用分離膜模組,進行白蛋白篩出係數測定。其結果如表1中所示,透水性降低率為32%,血小板附著量為2個,自灌流時間10分鐘起至60分鐘後的白蛋白篩出係數之降低率為15%。
(比較例4)
除了代替乙烯基吡咯啶酮/丙酸乙烯酯無規共聚物,使用乙烯基吡咯啶酮/1-乙烯基-2-哌啶酮共聚物(乙烯基吡咯啶酮單體單元之莫耳分率60%,數量平均分子量5,100)以外,與實施例1同樣地製作醫療用分離膜模組,進行透水性降低率、血小板附著量及白蛋白篩出係數測定。其結果如表1中所示,透水性降低率28%,血小板附著量為18個,自灌流時間10分鐘起至60分鐘後的白蛋白篩出係數之降低率為26%。
(比較例5)
除了代替乙烯基吡咯啶酮/丙酸乙烯酯無規共聚物,使用丙烯醯基啉/乙烯基吡咯啶酮無規共聚物(丙烯醯基啉之莫耳分率60%,數量平均分子量6,200)以外,與實施例1同樣地製作醫療用分離膜模組,進行透水性降低率、血小板附著量及白蛋白篩出係數測定。其結果如表1中所示,透水性降低率34%,血小板附著量為40個,自灌流時間10分鐘起至60分鐘後的白蛋白篩出係數之降低率為45%。
(比較例6)
除了代替乙烯基吡咯啶酮/丙酸乙烯酯無規共聚物,使用乙烯基己內醯胺/聚苯乙烯無規共聚物(乙烯基己內醯單體單元之莫耳分率60%,數量平均分子量7,300)以外,與實施例1同樣地製作醫療用分離膜模組,進行透水性降低率、血小板附著量及白蛋白篩出係數測定。其結果如表1中所示,透水性降低率28%,血小板附著量為46個,自灌流時間10分鐘起至60分鐘後的白蛋白篩出係數之降低率為39%。
(比較例7)
除了使用於乙烯基吡咯啶酮/丙酸乙烯酯無規共聚物中之乙烯基吡咯啶酮之莫耳分率為30%、數量平均分子量10,800者以外,與實施例1同樣地製作醫療用分離膜模組,進行透水性降低率、血小板附著量及白蛋白篩出係數測定。其結果如表1中所示,透水性降低率27%,血小板附著量為4個,自灌流時間10分鐘起至60分鐘後的白蛋白篩出係數之降低率為10%。
(實施例11)
作為上述共聚物,使用乙烯基吡咯啶酮/丙酸乙烯酯無規共聚物(乙烯基吡咯啶酮單體單元之莫耳分率60%,數量平均分子量16,500),藉由上述PET過濾器之製造方法製作PET過濾器。進行所得之PET過濾器的血栓形成試驗,結果如表2中所示,未形成血栓。
(實施例12)
作為上述共聚物,使用乙烯基吡咯啶酮/三甲基乙酸 乙烯酯無規共聚物(乙烯基吡咯啶酮單體單元之莫耳分率70%,數量平均分子量3,900),藉由上述PET過濾器之製造方法製作PET過濾器。進行所得之PET過濾器的血栓形成試驗,結果如表2中所示,未形成血栓。
(實施例13)
作為上述共聚物,使用乙烯基吡咯啶酮/丁酸乙烯酯無規共聚物(乙烯基吡咯啶酮單體單元之莫耳分率60%,數量平均分子量8,500),藉由上述PET過濾器之製造方法製作PET過濾器。進行所得之PET過濾器的血栓形成試驗,結果如表2中所示,未形成血栓。
(實施例14)
作為上述共聚物,使用N-乙烯基乙醯胺/三甲基乙酸乙烯酯無規共聚物(乙烯基吡咯啶酮單體單元之莫耳分率50%,數量平均分子量7,700),藉由上述PET過濾器之製造方法製作PET過濾器。進行所得之PET過濾器的血栓形成試驗,結果如表2中所示,未形成血栓。
(實施例15)
作為上述共聚物,使用N-異丙基丙烯醯胺/丙烯酸乙酯無規共聚物(N-異丙基丙烯醯胺單體單元之莫耳分率50%,數量平均分子量3,000),藉由上述PET過濾器之製造方法製作PET過濾器。進行所得之PET過濾器的血栓形成試驗,結果如表2中所示,未形成血栓。
(比較例8)
除了不用共聚物以外,與實施例11同樣地製作PET過濾器,進行血栓形成試驗。其結果如表2中所示,形成 血栓。
(比較例9)
除了代替乙烯基吡咯啶酮/丙酸乙烯酯無規共聚物,使用聚乙烯吡咯啶酮(BASF公司製;K30),與實施例11同樣地製作PET過濾器,進行血小板附著試驗。其結果如表2中所示,形成血栓。
本發明之共聚物由於具有抑制蛋白質或血小板之附著的效果,故可利用作為分離膜或使用該分離膜的醫療裝置。特別是可利用作為血液淨化器。
Claims (8)
- 一種共聚物,其含有2種以上的單體單元,根據下述式(1)所算出的共聚物之水合能密度為158.992~209.200kJ‧mol -1‧nm -3,根據下述式(2)所算出的單體單元i之水合能密度最大的單體單元係不含羥基的單體單元,根據下述式(3)所算出的單體單元i之水合能密度最大的單體單元之體積分率為35~90%,根據下述式(4)所算出的水合能密度之差為71.128~418.400kJ‧mol -1‧nm -3;
- 如請求項1之共聚物,其中該共聚物之水合能密度為167.360~200.832kJ‧mol -1‧nm -3,該單體單元i之水合能密度最大的單體單元之體積分率為40~80%,該水合能密度之差為71.128~313.800kJ‧mol -1‧nm -3。
- 如請求項1或2之共聚物,其中該2種以上的單體單元係疏水性單體單元及親水性單體單元。
- 如請求項3之共聚物,其中該疏水性單體單元係將選自由羧酸乙烯酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯及苯乙烯衍生物所組成之群組的單體予以聚合而得之均聚物或共聚物中的重複單元,該親水性單體單元係將選自由烯丙胺衍生物、乙烯胺衍生物、N-乙烯基醯胺、丙烯醯胺衍生物、甲基丙烯醯胺衍生物、N-乙烯基內醯胺及N-丙烯醯基 啉所組成之群組的單體予以聚合而得之均聚物或共聚物中的重複單元。
- 如請求項3或4之共聚物,其中該疏水性單體單元係將羧酸乙烯酯予以聚合而得之均聚物或將羧酸乙烯酯予以共聚合而得之共聚物中的重複單元,該親水性單體 單元係將N-乙烯基內醯胺予以聚合而得之均聚物或將N-乙烯基內醯胺予以共聚合而得之共聚物中的重複單元。
- 一種分離膜,其包含如請求項1至5中任一項之共聚物。
- 一種醫療裝置,其包含如請求項1至5中任一項之共聚物。
- 一種血液淨化器,其具備如請求項6之分離膜。
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