TW201833140A - 抗fgfr抗體及使用方法 - Google Patents

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葛列戈里 J 芬
麥立莎 爵戴
亞森 哈珊伯和－羅賽
瑪寇 姆達
博傑特 M 許貝爾
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美商莫瑞麥克製藥公司
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Abstract

本發明揭示結合至FGFR1-4之特定同功異型物的抗FGFR抗體、包含該等抗FGFR抗體的治療組合物，以及使用此類抗體及組合物治療FGFR相關病症(例如癌症)的方法。

Description

抗FGFR抗體及使用方法
人類中的纖維母細胞生長因子(FGF)配位體家族包含22種基因。FGF家族成員具有16到65%範圍內的胺基酸序列一致性，且已展示可調控以下範圍內的多種反應：胚胎形態發生、創傷癒合、神經系統的控制、代謝、骨架功能、腫瘤血管生成及腫瘤增殖。 FGF同源受體家族包括四種基因，如同所有酪胺酸激酶受體，其係由細胞外配位體結合域、單一跨膜α-螺旋及細胞質酪胺酸激酶域組成。FGFR胞外域係由至多三種免疫球蛋白樣域(D 1-3)組成，其中D2及D3包含配位體結合部分。另外，D2域亦包括充當乙醯肝素硫酸鹽蛋白聚醣(HSPG)之結合域的帶正電區域，且FGF受體-配位體信號傳導系統之一個特徵為配位體、受體與HSPG之間形成三元複合物。FGF受體(FGFR)家族成員之間的另一個關鍵獨特特徵為廣泛使用替代性拼接產生多種同功異型物。已經鑑別出所有四種哺乳動物FGFR的拼接變異體，且大部分經表徵之變異體為D3域內所產生的拼接變異。實際上，在FGF受體基因1、2及3 (而非FGFR4)內可替代地使用兩種外顯子產生兩種受體變異體，分別稱為「c」及「b」。D3域替代性拼接成b或c形式賦予此系統額外的複雜性。在描述多種FGFR在癌症中之作用的許多報導當中，有若干者已鑑別出FGFR1為血液與實體腫瘤的癌症驅動者。舉例來說，已發現FGFR1之細胞內激酶域與多種基因之間的染色體易位及基因融合可引起8p11骨髓增殖性症候群(Knights等人,Pharmacol Ther 2010;125:105-17)，且已發現FGFR1基因座在約10%乳癌患者中擴增且最近已表明可驅動多種癌細胞株增殖及他莫昔芬(tamoxifen)抗性(Turner等人,Cancer Res 2010;70:2085-94)。最後，發現FGFR1擴增存在於20%鱗狀細胞肺癌患者中(Weiss等人,Sci Transl Med 2010;2:62ra93)。然而，FGFR1拮抗性抗體的開發因抗FGFR1單株抗體在動物模型中相關的厭食副作用而停止。 鑒於FGFR為抗癌治療的潛在目標，因此需要與致衰副作用無關之抑制FGFR活性的新穎藥劑及方法。本發明解決此未滿足之需要。
本文提供特異性結合至FGFR蛋白質之特定同功異型物的經分離抗體，諸如單株抗體(例如人類單株抗體)，其具有所需特性，諸如對FGFR IIIc同功異型物的高結合親和力，及阻斷FGF配位體結合至FGFR蛋白質、抑制FGFR信號傳導及抑制FGF介導細胞存活率的能力。本文所述的抗體可用於抑制腫瘤生長、治療癌症(例如表現FGFR之癌症)及偵測樣品中之FGFR蛋白質。 相應地，在一個態樣中，本文提供結合至人類FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4的抗體(例如分離的單株抗體)或其抗原結合部分。在一些實施例中，抗體不結合至FGFR1b、FGFR2b及/或FGFR3b。 在另一態樣中，本文提供分離的單株抗體或其抗原結合部分，其特異性結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4且包含三個可變重鏈CDR及三個輕鏈CDR，所述CDR以選自由以下組成之群的重鏈及輕鏈可變區對存在：SEQ ID NO: 29與30；40與41；51與52；62與63；73與74；84與85；95與96；106與107；117與118；128與129；139與140；150與151；161與162；172與173；183與184；194與195；204與205；214與215；224與225；234與235；244與245；254與255；264與265；274與275；284與285；294與295；304與305；314與315；324與325；334與335；344與345；354與355；364與365；374與375；384與385；394與395；404與405；414與415；424與425；434與435；444與445；454與455；464與465；474與475；484與485；494與495；504與505；514與515；524與525；534與535；544與545；554與555；564與565；574與575；584與585；594與595；604與605；614與615；624與625；634與635；644與645；654與655；664與665；674與675；684與685；694與695；704與705；714與715；724與725；734與735；744與745；754與755；764與765；774與775；784與785；794與795；804與805；814與815；824與825；834與835；844與845；854與855；864與865；874與875；884與885；894與895；904與905；914與915；924與925；934與935；944與945；954與955；964與965；974與975；984與985；994與995；1004與1005；1014與1015；1024與1025；1034與1035；1044與1045；1054與1055；1064與1065；1074與1075；1084與1085；1094與1095；及1104與1105，其中該等抗體結合至人類FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4。在一些實施例中，抗體不結合至FGFR1b、FGFR2b及/或FGFR3b。在一些實施例中，CDR根據Kabat編號系統定義。在一些實施例中，CDR根據IMGT編號系統定義。 在另一態樣中，本文提供分離的單株抗體或其抗原結合部分，其特異性結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4且包含重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列與輕鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，所述序列選自由以下組成之群：SEQ ID NO: 23-25與26-28；34-36與37-39；45-47與48-50；56-58與59-61、67-69與70-72；78-80與81-83；89-91與92-94；100-102與103-105；111-113與114-116；122-124與125-127；133-135與136-138；144-146與147-149；155-157與158-160、166-168與169-171；177-179與180-182；188-190與191-193；198-200與201-203；208-210與211-213；218-220與221-223；228-230與231-233；238-240與241-243；248-250與251-253；258-260與261-263；268-270與271-273；278-280與281-283；288-290與291-293；298-300與301-303；308-310與311-313；318-320與321-323；328-330與331-333；338-340與341-343；348-350與351-353；358-360與361-363；368-370與371-373；378-380與381-383；388-390與391-393；398-400與401-403；408-410與411-413；418-420與421-423；428-430與431-433；438-440與441-443；448-450與451-453；458-460與461-463；468-470與471-473；478-480與481-483；488-490與491-493；498-500與501-503；508-510與511-513；518-520與521-523；528-530與531-533；538-540與541-543；548-550與551-553；558-560與561-563；568-570與571-573；578-580與581-583；588-590與591-593；598-600與601-603；608-610與611-613；618-620與621-623；628-630與631-633；638-640與641-643；648-650與651-653；658-660與661-663；668-670與671-673；678-680與681-683；688-690與691-693；698-700與701-703；708-710與711-713；718-720與721-723；728-730與731-733；738-740與741-743；748-750與751-753；758-760與761-763；768-770與771-773；778-780與781-783；788-790與791-793；798-800與801-803；808-810與811-813；818-820與821-823；828-830與831-833；838-840與841-843；848-850與851-853；858-860與861-863；868-870與871-873；878-880與881-883；888-890與891-893；898-900與901-903；908-910與911-913；918-920與921-923；928-930與931-933；938-940與941-943；948-950與951-953；958-960與961-963；968-970與971-973；978-980與981-983；988-990與991-993；998-1000與1001-1003；1008-1010與1011-1013；1018-1020與1021-1023；1028-1030與1031-1033；1038-1040與1041-1043；1048-1050與1051-1053；1058-1060與1061-1063；1068-1070與1071-1073；1078-1080與1081-1083；1088-1090與1091-1093；及1098-1100與1101-1103。在一些實施例中，該等抗體不結合至FGFR1b、FGFR2b及/或FGFR3b。 在另一態樣中，本文提供分離的單株抗體或其抗原結合部分，其特異性結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4且包含IMGT重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列與IMGT輕鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，所述序列選自由以下組成之群：SEQ ID NO: 1544-1546與1547-1549；1550-1552與1553-1555；1556-1558與1559-1561；1562-1564與1565-1567；1568-1570與1571-1573；1574-1576與1577-1579；1580-1582與1583-1585；1586-1588與1589-1591；1592-1594與1595-1597；1598-1600與1601-1603；1604-1606與1607-1609；1610-1612與1613-1615；1616-1618與1619-1621；1622-1624與1625-1627；1628-1630與1631-1633；1634-1636與1637-1639；1640-1642與1643-1645；1646-1648與1649-1651；1652-1654與1655-1657；1658-1660與1661-1663；1664-1666與1667-1669；1670-1672與1673-1675；1676-1678與1679-1681；1682-1684與1685-1687；1688-1690與1691-1693；1694-1696與1697-1699；1700-1702與1703-1705；1706-1708與1709-1711；1712-1714與1715-1717；1718-1720與1721-1723；1724-1726與1727-1729；1730-1732與1733-1735；1736-1738與1739-1741；1742-1744與1745-1747；1748-1750與1751-1753；1754-1756與1757-1759；1760-1762與1763-1765；1766-1768與1769-1771；1772-1774與1775-1777；1778-1780與1781-1783；1784-1786與1787-1789；1790-1792與1793-1795；1796-1798與1799-1801；1802-1804與1805-1807；1808-1810與1811-1813；1814-1816與1817-1819；1820-1822與1823-1825；1826-1828與1829-1831；1832-1834與1835-1837；1838-1840與1841-1843；1844-1846與1847-1849；1850-1852與1853-1855；1856-1858與1859-1861；1862-1864與1865-1867；1868-1870與1871-1873；1874-1876與1877-1879；1880-1882與1883-1885；1886-1888與1889-1891；1892-1894與1895-1897；1898-1900與1901-1903；1904-1906與1907-1909；1910-1912與1913-1915；1916-1918與1919-1921；1922-1924與1925-1927；1928-1930與1931-1933；1934-1936與1937-1939；1940-1942與1943-1945；1946-1948與1949-1951；1952-1954與1955-1957；1958-1960與1961-1963；1964-1966與1967-1969；1970-1972與1973-1975；1976-1978與1979-1981；1982-1984與1985-1987；1988-1990與1991-1993；1994-1996與1997-1999；2000-2002與2003-2005；2006-2008與2009-2011；2012-2014與2015-2017；2018-2020與2021-2023；2024-2026與2027-2029；2030-2032與2033-2035；2036-2038與2039-2041；2042-2044與2045-2047；2048-2050與2051-2053；2054-2056與2057-2059；2060-2062與2063-2065；2066-2068與2069-2071；2072-2074與2075-2077；2078-2080與2081-2083；2084-2086與2087-2089；2090-2092與2093-2095；2096-2098與2099-2101；2102-2104與2105-2107；2108-2110與2111-2113；2114-2116與2117-2119；2120-2122與2123-2125；2126-2128與2129-2131；2132-2134與2135-2137；2138-2140與2141-2143；2144-2146與2147-2149；2150-2152與2153-2155；2156-2158與2159-2161；2162-2164與2165-2167；2168-2170與2171-2173；2174-2176與2177-2179；及2180-2182與2183-2185。在一些實施例中，抗體不結合至FGFR1b、FGFR2b及/或FGFR3b。 在另一態樣中，本文提供分離的單株抗體或其抗原結合部分，其結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4且包含重鏈及輕鏈可變區，其中重鏈可變區包含與選自由以下組成之群的胺基酸序列至少90%、95%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列：SEQ ID NO: 29；40；51；62；73；84；95；106；117；128；139；150；161；172；183；194；204；214；224；234；244；254；264；274；284；294；304；314；324；334；344；354；364；374；384；394；404；414；424；434；444；454；464；474；484；494；504；514；524；534；544；554；564；574；584；594；604；614；624；634；644；654；664；674；684；694；704；714；724；734；744；754；764；774；784；794；804；814；824；834；844；854；864；874；884 ；894；904；914；924；934；944；954；964；974；984；994；1004；1014；1024；1034；1044；1054；1064；1074；1084；1094；1104；1111；及1115，其中抗體結合至人類FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4。在一些實施例中，抗體不結合至FGFR1b、FGFR2b及/或FGFR3b。在一些實施例中，重鏈可變區與輕鏈可變區成對，該輕鏈可變區包含選自由以下組成之群的胺基酸序列：SEQ ID NO: 1119、1123、1127、1131、1135、1139、1143、1147、1151、1155、1159、1163；及1167。 在另一態樣中，本文提供分離的單株抗體或其抗原結合部分，其結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4且包含重鏈及輕鏈可變區，其中重鏈可變區包含SEQ ID NO: 177-179；1108-1110；或1112-1114中所述的重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列。在一些實施例中，該等抗體不結合至FGFR1b、FGFR2b及/或FGFR3b。在一些實施例中，重鏈可變區與輕鏈可變區成對，該輕鏈可變區包含選自由以下組成之群的輕鏈CDR1、CDR2及CDR3序列：SEQ ID NO: 180-182；1116-1118；1120-1122；1124-1126；1128-1130；1132-1134；1136-1138；1140-1142；1144-1146；1148-1150；1152-1154；1156-1158；1160-1162；及1164-1166。 在另一態樣中，本文提供分離的單株抗體或其抗原結合部分，其結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4且包含重鏈及輕鏈可變區，其中重鏈可變區包含SEQ ID NO: 1628-1630；2186-2188；或2189-2191中所述的IMGT重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列。在一些實施例中，抗體不結合至FGFR1b、FGFR2b及/或FGFR3b。在一些實施例中，重鏈可變區與輕鏈可變區成對，該輕鏈可變區包含選自由以下組成之群的IMGT輕鏈CDR1、CDR2及CDR3序列：1631-1633；2192-2194；2195-2197；2198-2200；2201-2203；2204-2206；2207-2209；2210-2212；2213-2215；2216-2218；2219-2221；2222-2224；2225-2227；及2228-2230。 在另一態樣中，本文提供分離的單株抗體或其抗原結合部分，其結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4且包含重鏈及輕鏈可變區，其中輕鏈可變區包含與選自由以下組成之群的胺基酸序列至少90%、95%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列：SEQ ID NO: 30；41；52；63；74；85；96；107；118；129；140；151；162；173；184；195；205；215；225；235；245；255；265；275；285；295；305；315；325；335；345；355；365；375；385；395；405；415；425；435；445；455；465；475；485；495；505；515；525；535；545；555；565；575；585；595；605；615；625；635；645；655；665；675；685；695；705；715；725；735；745；755；765；775；785；795；805；815；825；835；845；855；865；875；885；895；905；915；925；935；945；955；965；975；985；995；1005；1015；1025；1035；1045；1055；1065；1075；1085；1095；1105；1119；1123；1127；1131；1135；1139；1143；1147；1151；1155；1159；1163；及1167，其中該等抗體結合至人類FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4。在一些實施例中，抗體不結合至FGFR1b、FGFR2b及/或FGFR3b。在一些實施例中，輕鏈可變區與包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1111或1115的重鏈可變區成對。 在另一態樣中，本文提供分離的單株抗體或其抗原結合部分，其結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4且包含重鏈及輕鏈可變區，其中輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 180-182；1116-1118；1120-1122；1124-1126；1128-1130；1132-1134；1136-1138；1140-1142；1144-1146；1148-1150；1152-1154；1156-1158；1160-1162；及1164-1166中所述的輕鏈CDR1、CDR2及CDR3序列。在一些實施例中，抗體不結合至FGFR1b、FGFR2b及/或FGFR3b。在一些實施例中，輕鏈可變區與重鏈可變區成對，該重鏈可變區包含選自由以下組成之群的重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列：SEQ ID NO: 177-179；1108-1110；或1112-1114。 在另一態樣中，本文提供分離的單株抗體或其抗原結合部分，其結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4且包含重鏈及輕鏈可變區，其中輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 1631-1633；2192-2194；2195-2197；2198-2200；2201-2203；2204-2206；2207-2209；2210-2212；2213-2215；2216-2218；2219-2221；2222-2224；2225-2227；及2228-2230中所述的IMGT輕鏈CDR1、CDR2及CDR3序列。在一些實施例中，該等抗體不結合至FGFR1b、FGFR2b及/或FGFR3b。在一些實施例中，輕鏈可變區與重鏈可變區成對，該重鏈可變區包含選自由以下組成之群的IMGT重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列：SEQ ID NO: 1628-1630；2186-2188；或2189-2191。 在另一態樣中，本文提供分離的單株抗體或其抗原結合部分，其結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4且包含與選自由以下組成之群的胺基酸序列至少90%、95%、98%、99%或100%一致的重鏈及輕鏈可變區序列：SEQ ID NO: 29與30；40與41；51與52；62與63；73與74；84與85；95與96；106與107；117與118；128與129；139與140；150與151；161與162；172與173；183與184；194與195；204與205；214與215；224與225；234與235；244與245；254與255；264與265；274與275；284與285；294與295；304與305；314與315；324與325；334與335；344及345；354與355；364與365；374與375；384與385；394與395；404與405；414與415；424與425；434與435；444與445；454與455；464與465；474與475；484與485；494與495；504與505；514與515；524與525；534與535；544與545；554與555；564與565；574與575；584與585；594與595；604與605；614與615；624與625；634與635；644與645；654與655；664與665；674與675；684與685；694與695；704與705；714與715；724與725；734與735；744與745；754與755；764與765；774與775；784與785；794與795；804與805；814與815；824與825；834與835；844與845；854與855；864與865；874與875；884與885；894與895；904與905；914與915；924與925；934與935；944與945；954與955；964與965；974與975；984與985；994與995；1004與1005；1014與1015；1024與1025；1034與1035；1044與1045；1054與1055；1064與1065；1074與1075；1084與1085；1094與1095；及1104與1105，其中該等抗體結合至人類FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4。在一些實施例中，該等抗體不結合至FGFR1b、FGFR2b及/或FGFR3b。 在另一態樣中，本文提供分離的單株抗體或其抗原結合部分，其結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4且包含重鏈及輕鏈，其中重鏈包含或組成為與選自由以下組成之群的胺基酸序列至少90%、95%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列：SEQ ID NO: 32；43；54；65；76；87；98；109；120；131；142；153；164；175；186；196；206；216；226；236；246；256；266；276；286；296；306；316；326；336；346；356；366；376；386；396；406；416；426；436；446；456；466；476；486；496；506 516；526；536；546；556；566；576；586；596；606；616；626；636；646；656；666；676；686；696；706；716；726；736；746；756；766；776；786；796；806；816；826；836；846；856；866；876；886；896；906；916；926；936；946；956；966；976；986；996；1006；1016；1026；1036；1046；1056；1066；1076；1086；1096；及1106，其中該等抗體結合至人類FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4。在一些實施例中，該等抗體不結合至FGFR1b、FGFR2b及/或FGFR3b。 在另一態樣中，本文提供分離的單株抗體或其抗原結合部分，其結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4且包含重鏈及輕鏈，其中輕鏈包含或其組成為與選自由以下組成之群的胺基酸序列至少90%、95%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列：SEQ ID NO: 33；44；55；66；77；88；99；110；121；132；143；154；165；176；186；196；206；216；226；236；246；256；266；277；287；297；307；317；327；337；347；357；367；377；387；397；407；417；427；437；447；457；467；477；487；497；507；517；527；537；547；557；567；577；587；597；607；617；627；637；647；657；667；677；687；697；707；717；727；737；747757；767；777；787；797；807；817；827；837；847；857；867；877；887；897；907；917；927；937；947；957；967；977；987；997；1007；1017；1027；1037；1047；1057；1067；1077；1087；1097；及1107，其中該等抗體結合至人類FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4。在一些實施例中，抗體不結合至FGFR1b、FGFR2b及/或FGFR3b。在另一態樣中，本文提供分離的單株抗體或其抗原結合部分，其結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4且包含或其組成為與選自由以下組成之群的胺基酸序列至少90%、95%、98%、99%或100%一致的重鏈及輕鏈序列：SEQ ID NO: 32與33；43與44；54與55；65與66；76與77；87與88；98與99；109與110；120與121；131與132；142與143；153與154；164與165；175與176；186與187；196與197；206與207；216與217；226與227；236與237；246與247；256與257；266與267；276與277；286與287；296與297；306與307；316與317；326與327；336與337；346與347；356與357；366與367；376與377；386與387；396與397；406與407；416與417；426與427；436與437；446與447；456與457；466與467；476與477；486與487；496與497；506與507；516與517；526與527；536與537；546與547；556與557；566與567；576與577；586與587；596與597；606與607；616與617；626與627；636與637；646與647；656與657；666與667；676與677；686與687；696與697；706與707；716與717；726與727；736與737；746與747；756與757；766與767；776與777；786與787；796與797；806與807；816與817；826與827；836與837；846與847；856與857；866與867；876與877；886與887；896與897；906與907；916與917；926與927；936與937；946與947；956與957；966與967；976與977；986與987；996與997；1006與1007；1016與1017；1026與1027；1036與1037；1046與1047；1056與1057；1066與1067；1076與1077；1086與1087；1096與1097；及1106與1107，其中該等抗體結合至人類FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4。在一些實施例中，該等抗體不結合至FGFR1b、FGFR2b及/或FGFR3b，其中該等抗體結合至人類FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4。在一些實施例中，該等抗體不結合至FGFR1b、FGFR2b及/或FGFR3b。 在另一態樣中，本文提供抗體(例如分離的單株抗體)或其抗原結合部分，其結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4且包含重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，分別為[SGHT][YH]A[MI]H (SEQ ID NO: 2231)、[VL]ISYDGS[NE]KYYADS[VA]KG (SEQ ID NO: 2232)及GAG[RTLQHMI]G[YLFW][TPASIM][YNFHLWRK]GPDGDFI (SEQ ID NO: 2233)；以及輕鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，分別為[TRK]SS[RQE]SL[LVI][HWYF][SRGT]DG[KNI]TY[VL][YSN] (SEQ ID NO: 2234)、[EKQ][LVI]S[NS]RFS (SEQ ID NO: 2235)及MQ[YA][IVTK][EQNR][AFL]P[LW]T (SEQ ID NO: 2236)。 在另一態樣中，本文提供抗體(例如分離的單株抗體)或其抗原結合部分，其結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4且包含重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，分別為[SG]YA[MI]H (SEQ ID NO: 2237)、[VL]ISYDGSNKYYADS[VA]KG (SEQ ID NO: 2238)及GAG[RTLQHMI]G[YLFW][TPASIM][YNFHLWRK]GPDGDFI (SEQ ID NO: 2239)；以及輕鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，分別為[TRK]SS[RQE]SL[LV][HWY][SR]DG[KN]TY[VL][YS] (SEQ ID NO: 2240)、[EK][LV]SNRFS (SEQ ID NO: 2241)及MQ[YA][IVT][EQ][AF]P[LW]T (SEQ ID NO: 2242)。 在另一態樣中，本文提供抗體(例如分離的單株抗體)或其抗原結合部分，其結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4且包含重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，分別為[SG]YAMH (SEQ ID NO: 2243)、VISYDGSNKYYADSVKG (SEQ ID NO: 2244)及GAG[RTLQHMI]G[YLFW][TPASIM][YNFHLWRK]GPDGDFI (SEQ ID NO: 2245)；以及輕鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，分別為[TRK]SS[RQ]SLL[HW]SDGKTY[VL]Y (SEQ ID NO: 2246)、ELSNRFS (SEQ ID NO: 2247)及MQY[IV]EAPLT (SEQ ID NO: 2248)。 在另一態樣中，本文提供抗體(例如分離的單株抗體)或其抗原結合部分，其結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4且包含IMGT重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，分別為GF[TSD]F[SGTA][SGHT][YH]A (SEQ ID NO: 2249)、ISYDGS[NE]K (SEQ ID NO: 2250)及VRGAG[RTLQHMI]G[YLFW][TPASIM][YNFHLWRK]GPDGDFI (SEQ ID NO: 2251)；以及IMGT輕鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，分別為[RQE]SL[LVI][HWYF][SRGT]DG[KNI]TY (SEQ ID NO: 2252)、[EKQ][LVI]S (SEQ ID NO: 2253)及MQ[YA][IVTK][EQNR][AFL]P[LW]T (SEQ ID NO: 2254)。 在另一態樣中，本文提供抗體(例如分離的單株抗體)或其抗原結合部分，其結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4且包含IMGT重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，分別為GF[TD]F[SA][SG]YA (SEQ ID NO: 2255)、ISYDGSNK (SEQ ID NO: 2256)及VRGAG [RTLQHMI]G[YLFW][TPASIM][YNFHLWRK]GPDGDFI (SEQ ID NO: 2257)；以及IMGT輕鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，分別為[RQE]SL[LV][HWY][SR]DG[KN]TY (SEQ ID NO: 2258)、[EK][LV]S (SEQ ID NO: 2259)及MQ[YA][IVT][EQ][AF]P[LW]T (SEQ ID NO: 2260)。 在另一態樣中，本文提供抗體(例如分離的單株抗體)或其抗原結合部分，其結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4且包含IMGT重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，分別為GF[TD]F[SA][SG]YA (SEQ ID NO: 2261)、ISYDGSNK (SEQ ID NO: 2262)及VRGAG[RTLQHMI]G [YLFW][TPASIM][YNFHLWRK]GPDGDFI (SEQ ID NO: 2263)；以及IMGT輕鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，分別為[RQ]SLL[HW]SDGKTY (SEQ ID NO: 2264)、ELS (SEQ ID NO: 2265)及MQY[IV]EAPLT (SEQ ID NO: 2266)。 在另一態樣中，本文提供抗體或其抗原結合部分，其與本文所述的抗FGFR抗體結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4上的相同抗原決定基。 在另一態樣中，本文提供抗體或其抗原結合部分，其與本文所述的抗FGFR抗體競爭結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4。 在另一態樣中，本文提供結合至FGFR1c的經修飾之抗體或其抗原結合部分，其中該等抗體相較於包含一致重鏈及輕鏈可變區序列及IgG1恆定區的抗體當投與哺乳動物(例如小鼠或人類)時展現增強的耐受性(例如根據體重損失減少所量測)。在另一態樣中，本文提供結合至FGFR1c的經修飾之抗體或其抗原結合部分，其中該等抗體投與哺乳動物不引起顯著的體重損失(例如體重損失≤15%、≤10%或≤5%)。在一些實施例中，該等抗體亦結合至FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4。在一些實施例中，該等抗體不結合至FGFR1b、FGFR2b及FGFR3b。在一些實施例中，當抗體以0.5 mg/kg、1 mg/kg或2 mg/kg之劑量在6週期間每週、每2週或每3週投與一次時，相對於針對相同抗體的IgG1形式所觀測之體重損失，抗體投與小鼠時之體重損失減少為約15%或小於15%，例如≤10%或小於≤10%、≤5%或小於≤5%，或更低。 在另一態樣中，本文提供多特異性分子，其包含與對不為FGF受體之靶分子具有進一步結合特異性之分子連接的本文所述之抗FGFR抗體或其抗原結合部分。 在另一態樣中，本文提供免疫結合物，其包含與結合部分、標記部分、生物活性部分或治療劑連接的本文所述之抗FGFR抗體或其抗原結合部分。 在另一態樣中，本文提供核酸，該等核酸編碼本文所述之抗FGFR抗體或其抗原結合部分及多特異性分子的重鏈及/或輕鏈可變區；包含該等核酸的表現載體；及經該等表現載體轉形的細胞。 在另一態樣中，本文提供組合物，其包含本文所述的抗FGFR抗體(例如單株抗體)或其抗原結合部分、多特異性分子或免疫結合物。在一個實施例中，組合物為包含一或多種抗體或其抗原結合部分的抗體組合物，該等抗體共同地結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及FGFR4，但不結合至FGFR1b、FGFR2b及/或FGFR3b。 在另一態樣中，本文提供套組，其包含本文所述的抗FGFR抗體(例如單株抗體)或其抗原結合部分、多特異性分子或免疫結合物，及使用說明書。 在一些實施例中，本文所述的抗體不結合至FGFR1b、FGFR2b及/或FGFR3b。 在一些實施例中，本文所述的抗體以10- 7 M或小於10- 7 M之KD 結合至FGFR1c (例如人類FGFR1c)、FGFR2c (例如人類FGFR2c)、FGFR3c (例如人類FGFR3c)及/或FGFR4 (例如人類FGFR4)，例如藉由生物層干涉量測術所評估。在一些實施例中，本文所述的抗體阻斷FGF1及/或FGF2結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4。在其他實施例中，該等抗體抑制FGF2介導ERK磷酸化，例如IC50為100 nM或小於100 nM，例如藉由ELISA所評估。在一些實施例中，該等抗體抑制FGF2介導細胞存活率，例如IC50為100 nm或小於100 nm，例如使用細胞存活率分析(例如CellTiterGlo)所評估。在一些實施例中，本文所述的抗體當以40 mg/kg之單次劑量靜脈內投與時，在小鼠中具有25小時或超過25小時、50小時或超過50小時或100小時或超過100小時的血清半衰期。 在一些實施例中，本文所述的抗體呈scFv形式。在一些實施例中，本文所述的抗體為人類抗體。在一些實施例中，該等抗體為單株抗體。在一些實施例中，該等抗體為人類單株抗體。在一些實施例中，本文中的抗體為IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗體，或其變異體。在一些實施例中，本文所述的抗體包含效應功能降低或無效應功能的Fc區。舉例來說，在一些實施例中，本文所述的抗體為IgG2抗體。在一個實施例中，本文所述的抗體包含融合Ig2/IgG4恆定區，例如包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1173的恆定區(視情況前3個胺基酸「AST」被移除)。 在另一態樣中，本文提供一種製備抗FGFR抗體或其抗原結合部分的方法，包含在細胞中表現本文所述的抗體或其抗原結合部分及從細胞中分離出抗體或其抗原結合部分。 在另一態樣中，本文提供一種阻斷FGF1或FGF2結合至細胞中之FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4的方法，包含使細胞與有效量的本文所述抗FGFR抗體(例如單株抗體)或其抗原結合部分、多特異性分子或免疫結合物接觸。在另一態樣中，本文提供本文所述之抗體或其抗原結合部分、多特異性分子或免疫結合物的用途，其用於製造供阻斷FGF (例如FGF1、FGF2或FGF18)結合至細胞中之FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4的藥劑。在另一態樣中，本文提供本文所述的抗體或其抗原結合部分、多特異性分子或免疫結合物，其用於阻斷FGF (例如FGF1、FGF2或FGF18)結合至細胞中的FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4。 在另一態樣中，本文提供一種抑制FGF介導細胞中之信號傳導的方法，包含使細胞與有效量的本文所述抗FGFR抗體(例如單株抗體)或其抗原結合部分、多特異性分子或免疫結合物接觸。在另一態樣中，本文提供本文所述之抗體或其抗原結合部分、多特異性分子或免疫結合物的用途，其用於製造供抑制FGF介導細胞中之信號傳導的藥劑。在另一態樣中，本文提供本文所述的抗體或其抗原結合部分、多特異性分子或免疫結合物，其用於抑制FGF介導細胞中之信號傳導。 在另一態樣中，本文提供一種抑制腫瘤細胞生長的方法，包含向患有腫瘤的個體投與治療有效量之本文所述抗FGFR抗體(例如單株抗體)或抗原結合部分、多特異性分子或免疫結合物。在另一態樣中，本文提供本文所述之抗體或其抗原結合部分、多特異性分子或免疫結合物的用途，其用於製造供抑制腫瘤細胞生長之藥劑。在另一態樣中，本文提供本文所述的抗體或其抗原結合部分、多特異性分子或免疫結合物，其用於抑制腫瘤細胞生長。 在另一態樣中，本文提供一種治療癌症之方法，包含向有需要之個體投與治療有效量之本文所述抗FGFR抗體(例如單株抗體)或抗原結合部分、多特異性分子或免疫結合物。在另一態樣中，本文提供本文所述之抗體或其抗原結合部分、多特異性分子或免疫結合物的用途，其用於製造供治療癌症用的藥劑。在另一態樣中，本文提供本文所述的抗體或其抗原結合部分、多特異性分子或免疫結合物，其用於治療癌症。在一些實施例中，癌症為間葉樣實體腫瘤。在一些實施例中，癌症為肺癌、腎癌、乳癌或卵巢癌。在一些實施例中，投與一或多種其他治療劑。在一些實施例中，上述方法投與抗體或其抗原結合部分、多特異性分子或免疫結合物不會誘導個體出現體重損失。 在另一態樣中，本文提供一種治療癌症之方法，包含向有需要之個體投與治療有效量之結合至FGFR1c的IgG2抗體。在另一態樣中，本文提供結合至FGFR1c之IgG2抗體用於製造供治療癌症用之藥劑的用途。在另一態樣中，本文提供用於治療癌症的結合至FGFR1c之IgG2抗體。 在另一態樣中，本文提供一種偵測樣品中存在FGFR (例如FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4)的方法，包含使該樣品與本文所述的抗FGFR抗體或免疫結合物在允許該抗體與FGFR蛋白質之間形成複合物的條件下接觸及偵測複合物之形成。 本發明之其他特徵及優點自以下詳細描述及實例將顯而易見，該等詳細描述及實例不應視為限制性的。
相關資訊 本專利申請案主張2017年1月9日提申之美國臨時專利申請案第62/444174號、2017年3月30日提申之美國臨時專利申請案第62/478943號及2017年9月8日提申之美國臨時專利申請案第62/555859號的權利。上文提及之臨時專利申請案的完整內容以引用之方式併入本文中。I. 概述 本文提供特異性結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4 (例如人類FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4)且抑制FGFR活性的經分離之抗體，特定言之，單株抗體，例如人類單株抗體。在一些實施例中，該等抗體不結合至FGFR1b、FGFR2b及/或FGFR3b (例如人類FGFR1b、FGFR2b及/或FGFR3b)。在一些實施例中，本文所述的抗體衍生自特定的重鏈及輕鏈生殖系序列且/或包含特定結構特徵，諸如包含特定胺基酸序列的CDR區域。本文提供經分離之抗體、製備該等抗體之方法、包含此類抗體之免疫結合物及多特異性分子，以及包含該等抗體之醫藥組合物。本文亦提供抑制腫瘤生長之方法及使用該等抗體治療癌症之方法。II. 定義 為了使本發明可更容易理解，首先對某些術語進行定義。通篇[實施方式]中闡述了其他定義。 術語「FGF受體」及「FGFR」在本文中可互換地使用且係指四種纖維母細胞生長因子基因之家族，如同所有酪胺酸激酶受體，其由細胞外配位體結合域、單一跨膜α-螺旋及細胞質酪胺酸激酶域組成。FGFR胞外域係由至多三種免疫球蛋白樣域(D 1-3)組成，其中D2及D3包含配位體結合部分。另外，D2域亦包括充當乙醯肝素硫酸鹽蛋白聚醣(HSPG)之結合域的帶正電區域，且FGF受體-配位體信號傳導系統之一個特徵為配位體、受體與HSPG之間形成三元複合物。FGF受體(FGFR)家族成員之間的另一個關鍵獨特特徵為廣泛使用替代性拼接產生多種同功異型物。已經鑑別出所有四種哺乳動物FGFR的拼接變異體，但大部分經表徵之變異體為D3域內所產生的拼接變異。實際上，在FGF受體基因1、2及3 (而非FGFR4)內可替代地使用兩種外顯子產生兩種受體變異體，分別稱為「c」及「b」。表 9 中提供如下四種人類FGFR蛋白質(亦即FGFR1-4)之「b」及「c」同功異型物(亦分別稱為「IIIb」及「IIIc」同功異型物)的胺基酸序列：人類FGFR1b (SEQ ID NO: 3)、人類FGFR1c (SEQ ID NO: 1)、人類FGFR2b (SEQ ID NO: 8)、人類FGFR2c (SEQ ID NO: 5)、人類FGFR3b (SEQ ID NO: 15)、人類FGFR3c (SEQ ID NO: 11)、人類FGFR4 (SEQ ID NO: 9)。 如本文中可互換使用的術語「抗體」或「免疫球蛋白」包括整個抗體及其任何抗原結合片段(抗原結合部分)或單鏈同源物。「抗體」包含至少一個重(H)鏈及一個輕(L)鏈。舉例而言，在天然存在的IgG中，此等重鏈與輕鏈經二硫鍵互相連接且存在兩條成對的重鏈及輕鏈，此兩條鏈亦經二硫鍵互相連接。各重鏈包含重鏈可變區(本文縮寫為VH )及重鏈恆定區。重鏈恆定區包含三個域：CH1、CH2及CH3。各輕鏈包含輕鏈可變區(本文縮寫為VL )及輕鏈恆定區。輕鏈恆定區包含一個域CL。VH 及VL 區域可以進一步再分為高變區，稱為互補決定區(CDR)，其間散置有更保守的區域，稱為構架區(FR)或連接(J)區(在重鏈及輕鏈中分別為JH或JL)。各VH 及VL 係由三個CDR、三個FR及J域組成，自氨基末端至羧基末端依以下次序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、J。重鏈及輕鏈之可變區與抗原結合。抗體之恆定區可以介導免疫球蛋白結合至宿主組織或因子，包括免疫系統之多種細胞(例如效應細胞)或體液因子，諸如經典補體系統之第一組分(Clq)。已展示全長抗體之片段可以執行抗體之抗原結合功能。以抗體之抗原結合部分或片段表示的結合片段之實例包括(i) Fab片段，一種由VL 、VH 、CL及CH1域組成的單價片段；(ii) F(ab')2 片段，一種包含在鉸鏈區經二硫橋鍵連接之兩個Fab片段的二價片段；(iii)由VH 及CH1域組成的Fd片段；(iv)由抗體單臂之VL 及VH 域組成的Fv片段；(v)包括VH及VL域的dAb；(vi)由VH 域組成的dAb片段(Ward等人(1989)Nature 341, 544-546)；(vii)由VH或VL域組成的dAb；及(viii)分離的互補決定區(CDR)或(ix)視情況可經合成連接子連接之兩個或超過兩個經分離CDR之組合。另外，儘管Fv片段、VL 及VH 之兩個域由個別基因編碼，但其可使用重組方法經合成連接子連接，該連接子能夠使其變成單一蛋白鏈，其中VL 與VH 區域成對以形成單價分子(免疫球蛋白片段之此類單鏈同源物稱為單鏈Fv (scFv))。亦希望此類單鏈抗體涵蓋於術語「抗體」內。使用熟習此項技術者已知之習知技術獲得抗體片段，且以與完整抗體相同之一般方式來篩選片段供使用。抗原結合部分可藉由重組DNA技術，或藉由完整免疫球蛋白之酶促或化學裂解來產生。除非另外說明，否則本文所述抗體中之氨基酸位置(例如Fc區中之胺基酸殘基)編號及所關注區域(例如CDR)之鑑別係使用Kabat系統(Kabat, E. A.等人(1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest，第五版，美國健康及人類服務部(U.S.Department of Health and Human Services)，NIH公告第91-3242號)。本文所述的某些實施例係使用IMGT編號系統(Lefranc等人, Dev. Comp. Immunol, 2005;29(3):185-203)定義CDR。當本文中使用IMGT編號系統時，提及CDR始於或併入術語「IMGT」，例如「IMGT重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列」、「IMGT VHCDR1」、「IMGT VLCDR1-3」、「VHCDR2 (IMGT)」。 如本文所用，術語「單株抗體」係指獲自基本上均質抗體群體的抗體，亦即構成該群體之個別抗體為相同的，除了可以少量存在的可能天然存在之突變外。如本文所用的術語「單株抗體」亦涵蓋此類免疫球蛋白之抗原結合片段(包括scFvs)。單株抗體具有針對單一抗原位點的高度特異性。此外，相比於典型地包括針對不同決定子(抗原決定基)之不同抗體的習知(多株)抗體製劑，各單株抗體針對抗原上之單一決定子。單株抗體可使用此項技術中認知之任何技術及本文所述的彼等技術製備，諸如融合瘤方法、轉殖基因動物、重組DNA方法(參見例如美國專利第4,816,567號)，或使用噬菌體抗體文庫，使用例如美國專利第7,388,088號及美國專利申請第09/856,907號(PCT國際公開案第WO 00/31246號)中所述的技術。單株抗體包括嵌合抗體、人類抗體及人類化抗體，且可以天然地存在或以重組方式產生。 如本文所用，「同型」係指由重鏈恆定區基因編碼之抗體類別(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD及IgE抗體)。 術語「重組抗體」係指藉由重組方式製備、表現、產生或分離之抗體，諸如(a)自免疫球蛋白基因(例如人類免疫球蛋白基因)為轉殖基因或轉殖染色體的動物(例如小鼠)或自其製備之融合瘤分離之抗體；(b)自經轉形以表現抗體之宿主細胞(例如自轉染瘤)分離之抗體；(c)使用噬菌體呈現術自重組組合抗體文庫(例如含有人類抗體序列)分離之抗體；及(d)藉由涉及免疫球蛋白基因序列(例如人類免疫球蛋白基因)與其他DNA序列拼接的任何其他方式製備、表現、產生或分離之抗體。此類重組抗體可以具有來源於人類生殖系免疫球蛋白序列之可變及恆定區。然而，在某些實施例中，此類重組人類抗體可經受活體外突變誘發且因此，重組抗體之VH 及VL 區域的胺基酸序列為雖然來源於且與人類生殖系VH 及VL 序列相關、但可以不天然地活體內存在於人類抗體生殖系譜系中的序列。 術語「嵌合免疫球蛋白」或抗體係指可變區來源於第一物種且恆定區來源於第二物種的免疫球蛋白或抗體。嵌合免疫球蛋白或抗體可例如藉由對屬於不同物種之免疫球蛋白基因區段進行基因工程改造來構築。 如本文所用，術語「人類抗體」意欲包括具有可變區之抗體，其中構架區與CDR區均來源於人類生殖系免疫球蛋白序列，如例如Kabat等人所述(參見Kabat等人(1991),Sequences of proteins of Immunological Interest , 第五版，美國健康及人類服務部，NIH公告第91-3242號)。另外，若抗體含有恆定區，則恆定區亦來源於人類生殖系免疫球蛋白序列。人類抗體可以包括不由人類生殖系免疫球蛋白序列編碼的胺基酸殘基(例如藉由活體外隨機或定點突變誘發或藉由活體內體細胞突變而引入的突變)。然而，如本文所用，術語「人類抗體」不意欲包括來源於另一種哺乳動物物種(諸如小鼠)之生殖系的CDR序列已移植於人類構架序列上的抗體。 人類抗體中之至少一或多個胺基酸可以已經氨基酸殘基置換，例如不由人類生殖系免疫球蛋白序列編碼的活性增強氨基酸殘基。典型地，人類抗體中之至多二十個位置可以已經不為人類生殖系免疫球蛋白序列之一部分的胺基酸殘基置換。在一個特定實施例中，此等置換位於如下文詳細所述的CDR區域中。 術語「人類化抗體」係指包括至少一個人類化抗體鏈(亦即，至少一個人類化輕或重鏈)的抗體。術語「人類化抗體鏈」(亦即「人類化免疫球蛋白輕鏈」)係指一種抗體鏈(亦即，分別為輕或重鏈)，該抗體鏈具有包括基本上來自人類抗體之可變構架區及基本上來自非人類抗體之互補決定區(CDR)(例如至少一個CDR、兩個CDR或三個CDR)的可變區，且進一步包括恆定區(例如在輕鏈的情況下，一個恆定區或其一部分，及在重鏈的情況下較佳為三個恆定區)。 「雙特異性」或「雙功能抗體」為具有兩個不同重鏈/輕鏈對及兩個不同結合位點之人工融合抗體。雙特異性抗體可藉由多種方法產生，包括融合瘤的融合或Fab'片段的連接。參見例如Songsivilai & Lachmann,Clin. Exp. Immunol. 79:315-321 (1990)；Kostelny等人,J. Immunol. 148, 1547-1553 (1992)。 如本文所用，「分離」意指一種抗體，其基本上不含具有不同抗原特異性的其它抗體。另外，經分離之抗體典型地基本上不含其它細胞材料及/或化學物質。 「效應功能」係指抗體Fc區與Fc受體或配位體的相互作用，或自其產生的生物化學事件。例示性「效應功能」包括Clq結合、補體依賴性細胞毒性(CDC)、Fc受體結合、FcγR介導的效應功能，諸如ADCC，及抗體依賴性細胞介導的吞噬(ADCP)，及細胞表面受體(例如B細胞受體；BCR)的下調。此類效應功能一般需要Fc區與結合域(例如抗體可變域)的組合。 「Fc區」、「Fc域」或「Fc」係指抗體重鏈之C末端區域。因此，Fc區包含抗體恆定區，不包括第一恆定區免疫球蛋白域(例如CH1或CL)。 「抗原」為抗體所結合的實體(例如蛋白質實體或肽)。在各種實施例中，抗原為FGF受體。在一個特定實施例中，抗原為人類FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4。 術語「特異性結合」、「特異性地結合」、「選擇性結合」及「選擇性地結合」意謂一種抗體對特定抗原或抗原決定基展現明顯的親和力且對其他抗原及抗原決定基通常不展現顯著的交叉反應。「明顯」或較佳結合包括KD 為10- 7 、10- 8 、10- 9 或10- 10 M或更好的結合。抗體抗原相互作用之KD (親和力常數)表示抗體濃度，在該濃度下，50%的抗體及抗原分子結合在一起。因此，在適合的固定抗原濃度下，50%的較高(亦即較強)親和力抗體結合抗原分子的抗體濃度低於為與較低親和力抗體達成相同結合百分比所需的濃度。因此，較低KD 值表示較高(較強)親和力。如本文所用，「較好」親和力為較強親和力，且數值低於其比較值，其中10- 7 M之KD 為較低數值且因此表示比10- 6 M之KD 更好的親和力。比10- 7 M更好(亦即，更低KD 值且因此更強)、較佳比10- 8 M更好的親和力通常較佳。亦涵蓋本文所述彼等值之間的值，且較佳結合親和力可以親和力範圍表示，例如本文所揭示之抗FGFR抗體的較佳結合親和力為10- 7 至10- 12 M，更佳為10- 8 至10- 12 M。「不展現顯著交叉反應」或「不以生理學上相關的親和力結合」的抗體為不明顯地結合至脫靶抗原(例如非FGFR蛋白質或IIIb同功異型物之FGFR蛋白質)的抗體。舉例而言，在一個實施例中，特異性結合至FGFR1c的抗體對FGFR1c展現的結合親和力比對例如FGFR1b或除FGFR之外之蛋白質好至少兩個且較佳三個或四個或大於四個數量級(亦即，KD 值低兩個、三個或四個或大於四個數量級的結合)。特異性或選擇性結合可以根據此項技術中公認的用於測定此類結合之任何方式測定，包括例如根據史卡查分析(Scatchard analysis)、Biacore分析、生物層干涉量測術及/或競爭性(競爭)結合分析，如本文所述。在一個實施例中，「不特異性結合至FGFR1b、FGFR2b及/或FGFR3b」係指抗體結合至FGFR1b、FGFR2b及/或FGFR3b之親和力並非顯著(統計)不同於對照抗體(例如結合至除FGFR蛋白質之外之抗原的抗體)，如藉由例如生物層干涉量測術或ELISA所評估。 如本文所用，術語「KD 」意指特定抗體-抗原相互作用或抗體對抗原親和力之解離平衡常數。在其他實施例中，當使用重組FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4作為分析物及抗體作為配位體，在BIACORE 3000儀器中，使用Pall ForteBio Octet RED96生物層干涉量測系統或表面電漿子共振(SPR)技術，藉由生物層干涉量測術測定時，抗體結合抗原的親和力(KD )為小於約10- 7 M，諸如小於約10- 8 M、10- 9 M或10- 10 M或甚至低於10- 10 M，且結合至預定抗原的親和力為結合至除預定抗原或密切相關抗原之外之非特異性抗原(例如BSA、酪蛋白)之親和力的至少兩倍。用於測定KD 的其他方法包括經由流式細胞術(FACS)或在溶液中使用KinExA®技術平衡結合至表現FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4的活細胞。 如本文所用之術語「k結合 」或「ka 」意指特定抗體-抗原相互作用之結合速率，而如本文所用之術語「k解離 」或「kd 」意指特定抗體-抗原相互作用之解離速率。如本文所用，術語「KD 」意指解離常數，其獲自kd 與ka 之比率(亦即kd /ka )且以莫耳濃度(M)表示。抗體之KD 值可使用此項技術中充分確立之方法測定。 如本文所用，術語「IC50」及「IC90」係指化合物(例如本文所述的抗FGFR抗體)分別將生物學或生物化學功能(例如FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4之功能或活性)抑制50%及90%之有效性的量度。舉例而言，IC50表示為了將FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4活性(例如表現FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4之細胞的生長)抑制一半而需要抗FGFR抗體的程度。亦即，其為抗FGFR抗體之半數最大(50%)抑制性濃度(IC)(50% IC，或IC50 )。根據FDA，IC50表示達成活體外50%抑制所需的藥物濃度。IC50及IC90可藉由此項技術中已知的技術測定，例如藉由構築劑量反應曲線及檢查不同濃度之拮抗劑(亦即，抗FGFR抗體)對逆轉FGFR活性的作用。 在使用抗體或其抗原結合片段進行活體外或活體內分析之背景下，術語「EC50」係指抗體或其抗原結合片段誘發50%最大反應，亦即最大反應與基線之間一半之反應的濃度。 術語「抗原決定基」或「抗原決定子」係指免疫球蛋白或抗體所特異性結合之抗原上的位點。抗原決定基可由與蛋白質之三級摺疊並列的鄰接胺基酸(通常為線性抗原決定基)或非鄰接胺基酸形成(通常為構形抗原決定基)。由鄰接胺基酸形成的抗原決定基在暴露於變性溶劑後典型地保留，而藉由三級摺疊形成的抗原決定基在變性溶劑處理後典型地消失。測定指定抗體結合何種抗原決定基的方法(亦即抗原決定基定位)在此項技術中已熟知且包括例如免疫墨點法及免疫沈澱分析，其中測試重疊或鄰接肽與指定抗體的反應性。測定抗原決定基空間構形的方法包括此項技術中的技術，例如x射線結晶學、2維核磁共振及HDX-MS(參見例如Epitope Mapping Protocols in Methods in Molecular Biology, 第66卷, G. E. Morris編(1996))。術語「抗原決定基定位」係指鑑別用於抗體-抗原識別之分子決定子的方法。 術語「結合至相同抗原決定基」在提及兩種或超過兩種抗體時意謂如藉由指定方法所測定，抗體結合至胺基酸殘基之相同區段。用於確定抗體是否與本文所述的抗體結合至「FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4上的相同抗原決定基」的技術包括例如抗原決定基定位方法，諸如抗原:抗體複合物晶體之x射線分析，其提供抗原決定基及氫/氘交換質譜(HDX-MS)之原子分辨率。其他方法監測抗體與抗原片段或抗原之突變變異體之結合，其中因抗原序列內胺基酸殘基之修飾所致的結合損失通常視為抗原決定基組分之指示。此外，亦可使用抗原決定基定位之計算組合方法。此等方法依賴於所關注之抗體自組合噬菌體呈現肽文庫中親和分離特定短肽的能力。預期具有相同VH及VL或相同CDR1、2及3序列的抗體結合至相同抗原決定基。 「與另一抗體競爭結合至標靶」之抗體係指抑制(部分或完全)另一抗體與標靶結合的抗體。兩種抗體是否彼此競爭結合至標靶，亦即，一種抗體是否抑制另一抗體與標靶之結合及達什麼程度均可使用已知之競爭實驗測定。在某些實施例中，抗體與另一抗體競爭且將另一抗體與標靶的結合抑制至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。視哪種抗體為「阻斷抗體」(亦即首先與標靶培育的冷抗體)而定，抑制或競爭程度可以是不同的。競爭分析可如例如Ed Harlow及David Lane, Cold Spring Harb.Protoc.; 2006; doi:10.1101/pdb.prot4277或Ed Harlow及David Lane編輯之「Using Antibodies」第11章, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, USA 1999中所述進行。競爭抗體結合至相同抗原決定基、重疊抗原決定基或相鄰抗原決定基(例如，如依據空間位阻所證明)。其他競爭性結合分析包括：固相直接或間接放射免疫分析(RIA)、固相直接或間接酶免疫分析(EIA)、夾心競爭分析(參見Stahli等人, Methods in Enzymology 9:242 (1983))；固相直接生物素-抗生物素蛋白EIA (參見Kirkland等人,J . Immunol . 137:3614 (1986))；固相直接標記分析、固相直接標記夾心分析(參見Harlow及Lane,Antibodies : A Laboratory Manual , Cold Spring Harbor Press (1988))；使用I-125標記的固相直接標記RIA (參見Morel等人,Mol . Immunol . 25(1):7 (1988))；固相直接生物素-抗生物素蛋白EIA (Cheung等人,Virology 176:546 (1990))；及直接標記RIA. (Moldenhauer等人,Scand . J . Immunol . 32:77 (1990))。 如本文所用，術語「核酸分子」意欲包括DNA分子及RNA分子。核酸分子可為單股或雙股，但較佳為雙股DNA。 如本文關於編碼抗體或抗體片段(例如VH 、VL 、CDR3)之核酸時所用，術語「分離之核酸分子」意指一種核酸分子，其中核苷酸序列基本上不含其他基因組核苷酸序列，例如編碼結合除FGFR之外之抗原之抗體的核酸分子，其他序列可以天然地側接人類基因組DNA中的核酸。 如本文所用，術語「修飾(modifying)」或「修飾(modification)」係指改變抗體或其抗原結合部分中的一或多個胺基酸。變化可藉由添加、取代或缺失一或多個位置上的氨基酸來產生。變化可使用諸如PCR突變誘發之已知技術產生。舉例而言，在一些實施例中，使用本文所提供之方法鑑別出的抗體或其抗原結合部分可以加以修飾，從而修改抗體或其抗原結合部分對FGFR (例如FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4)的結合親和力。 抗體序列中之「保守胺基酸取代」係指不能消除由該核苷酸序列編碼或含有該胺基酸序列之抗體對該抗原(例如FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4)之結合的核苷酸及胺基酸序列修飾。保守胺基酸取代包括一個類別中的氨基酸被相同類別中的氨基酸取代，其中類別係根據自然界中所發現之同源蛋白質之共同物理化學胺基酸側鏈特性及高取代頻率定義，如例如利用標準Dayhoff頻率交換矩陣或BLOSUM矩陣所確定。胺基酸側鏈之六個一般類別已分類且包括：I類(Cys)；II類(Ser、Thr、Pro、Ala、Gly)；III類(Asn、Asp、Gln、Glu)；IV類(His、Arg、Lys)；V類(Ile、Leu、Val、Met)；及VI類(Phe、Tyr、Trp)。舉例而言，用另外的III類殘基(諸如Asn、Gln或Glu)取代Asp為保守性取代。因此，抗FGFR抗體中之所預測非必需胺基酸殘基較佳經相同類別之另一胺基酸殘基置換。鑑別不消除抗原結合之核苷酸及胺基酸保守取代的方法在此項技術中已熟知。 術語「非保守性胺基酸取代」係指一個類別中的胺基酸經另一個類別的胺基酸取代；例如II類殘基Ala經III類殘基(諸如Asp、Asn、Glu或Gln)取代。 或者，在另一個實施例中，可以沿著抗FGFR抗體編碼序列之全部或一部分隨機引入突變(保守性或非保守性)，諸如藉由飽和突變誘發，且可以根據結合活性來篩選所得經修飾之抗FGFR抗體。 「共同序列」為相關序列家族中最頻繁存在之胺基酸(或核苷酸)形成的序列。在蛋白質家族中，共同序列中之各位置由該家族中最頻繁存在於該位置之胺基酸佔據。若兩個胺基酸存在的頻率相等，則任一者可包括於共同序列中。免疫球蛋白之「共同構架」係指共同免疫球蛋白序列中之構架區。類似地，CDR之共同序列可藉由本文所提供之抗FGFR抗體之CDR胺基酸序列之最佳比對來獲得。舉例而言，共同CDR序列可以AB[CD]EF[GH]形式呈現，其中括號位置(亦即位置3及6)之殘基選自括號內所列之殘基。相應地，AB[CD]EF[GH]涵蓋CDR序列ABCEFG、ABCEFH、ABDEFG及ABDEFH。 對於核酸而言，術語「實質同源」表示兩種核酸或其指示序列在進行最佳比對及比較時，有至少約80%核苷酸、通常至少約90%至95%且更佳至少約98%至99.5%核苷酸一致，其中有適當核苷酸***或缺失。或者，當區段在選擇性雜交條件下與該股之補體雜交時存在實質同源。對於多肽而言，術語「實質同源」表示兩種多肽或其指示序列在進行最佳比對及比較時，有至少約80%胺基酸、通常至少約90%至95%且更佳至少約98%至99.5%核苷酸一致，其中有適當核苷酸***或缺失。 核酸可存在於全細胞、細胞溶胞物中或以部分純化或實質上純形式存在。核酸當藉由標準技術(包括鹼性/SDS處理、CsCl聚束、管柱層析、瓊脂糖凝膠電泳及此項技術中熟知的其他技術)純化而與其他細胞組分或其他污染物(例如其他細胞核酸或蛋白質)分離時，為「經分離的」或「呈實質上純的」。通常包含來自cDNA、基因組或其混合物之原生序列(除經修飾之限制位點及其類似物之外)的核酸組合物可以替代地根據標準技術突變，以得到經改變的基因序列。對於編碼序列而言，此等突變可以視需要來修飾所編碼之胺基酸序列。特定言之，涵蓋與本文所述之原生V、D、J、恆定、開關及其他此類序列基本上同源的DNA序列。 如本文所用，相對於參考多肽或核苷酸序列的「一致性百分比(%)」定義為候選序列中之胺基酸或核苷酸殘基與參考多肽或核苷酸序列中之胺基酸或核苷酸殘基一致的百分比，其係在比對序列及必要時引入空位以達成最大序列一致性百分比之後且在不考慮任何保守取代作為序列一致性之一部分的情況下獲得。出於測定胺基酸或核苷酸序列一致性百分比之目的之比對可以此項技術中之技能範圍內的各種方式達成，例如使用公開可獲得的電腦軟體，如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign (DNASTAR)軟體。熟習此項技術者可確定適用於比對序列之參數，包括在所比較序列之全長內達成最大比對所需的任何算法。 出於本文之目的，一致性百分比值係使用BLASTN (核苷酸)或BLASTP (多肽)算法、在預設背景下產生。BLASTN程式(用於核苷酸序列)係使用字長(W) 11、期望值(E) 10、M=5、N=-4及雙股比較作為預設參數。對於胺基酸序列而言，BLASTP程式係使用字長(W) 3、期望值(E) 10及BLOSUM62評分矩陣(參見Henikoff及Henikoff,Proc . Natl . Acad . Sci . USA 89:10915 (1989))作為預設參數。 與聚核苷酸或多肽參考序列比對之單一聚核苷酸或多肽標靶序列內的不同區域可各具有其自身序列一致性百分比。應瞭解，在序列A之長度不等於序列B之長度的情況下，A相對於B的一致性%不等於B相對於A的一致性%。除非另外特定陳述，否則本文使用的所有一致性%值均使用BLASTP (用於多肽)或BLASTN程式獲得。 本文所述之核酸及蛋白質序列可進一步用作「查詢序列」以針對公共資料庫進行搜尋，例如鑑別相關序列。此類搜尋可使用Altschul等人(1990)之NBLAST及XBLAST程式(2.0版)(J . Mol . Biol . 215:403-10)進行。BLAST核苷酸搜尋可使用NBLAST程式(分數=100、字長=12)進行，以獲得與本文所述核酸分子同源的核苷酸序列。BLAST蛋白質搜尋可用XBLAST程序(分數=50，字長=3)進行，以獲得與本文所述之蛋白質分子同源的胺基酸序列。為使空位比對達成比較目的，可如Altschul等人, (1997)Nucleic Acids Res . 25(17):3389-3402中所述使用空位式BLAST。使用BLAST及空位式BLAST程式時，可使用相應程式(例如XBLAST及NBLAST)之預設參數。參見www.ncbi.nlm.nih.gov.。 術語「可操作地連接」係指一種核酸序列與另一種核酸序列依功能關係定位。舉例而言，若前序列或分泌性前導序列之DNA作為參與多肽分泌之前蛋白表現，則其可操作地連接至多肽之DNA；若啟動子或增強子影響編碼序列之轉錄，則其可操作地連接至該序列；或若核糖體結合位點經定位以便促進轉譯，則其可操作地連接至編碼序列。一般而言，「可操作地連接」意謂所連接之DNA序列鄰接且在分泌性前導序列之情況下，鄰接且處於閱讀階段。然而，增強子不必定為鄰接的。連接藉由在方便的限制位點處連接來實現。若此類位點不存在，則根據習知實務使用合成寡核苷酸接附子或連接子。一種核酸當與另一種核酸序列依功能關係定位時為「可操作地連接」。舉例而言，若啟動子或增強子影響編碼序列之轉錄，則其可操作地連接至該編碼序列。就轉錄調控序列而言，可操作地連接意謂所連接的DNA序列為鄰接的且在需要連接兩個蛋白質編碼區時為鄰接且處於閱讀框架中。對於開關序列而言，可操作地連接表示該等序列能夠實現開關重組。 如本文所用，術語「載體」意指能夠轉運其已連接之另一種核酸的核酸分子。一種類型的載體為「質體」，其係指其中可連接其他DNA區段的環形雙股DNA環。另一類型之載體為病毒載體，其中其他DNA片段可連接至病毒基因組中。某些載體能夠在其所引入之宿主細胞中自主複製(例如具有細菌複製起點之細菌載體及游離型哺乳動物載體)。其他載體(例如非游離型哺乳動物載體)在引入宿主細胞中時可整合至宿主細胞之基因組中，且從而與宿主基因組一起複製。此外，某些載體能夠導引與其可操作地連接的基因之表現。此類載體在本文中稱為「重組表現載體」(或簡稱「表現載體」)。一般而言，用於重組DNA技術中之表現載體常常呈質體形式。術語「質體」與「載體」可互換使用。然而，亦涵蓋提供等效功能之其他表現載體形式，諸如病毒載體(例如複製缺乏型逆轉錄病毒、腺病毒及腺相關病毒)。 如本文所用，術語「重組宿主細胞」(或簡稱「宿主細胞」)意指重組表現載體已引入其中的細胞。應瞭解，此類術語不僅意指特定個體細胞，而且指此類細胞之後代。由於某些修飾可能因突變或環境影響而出現在後代中，因此此類後代與親本細胞可能實際上不一致，然而仍包括於如本文所用之術語「宿主細胞」範疇內。 如本文所用，術語「連接」係指兩個或超過兩個分子之結合。連接可為共價或非共價的。連接亦可為基因連接(亦即重組融合)。此類連接可使用此項技術公認之各種技術實現，諸如化學結合及重組蛋白質產生。 如本文所用，術語「抑制」係指生物活性的任何統計顯著降低，包括活性之部分及完全阻斷。舉例而言，「抑制」可以指生物活性出現約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的統計顯著降低。 如本文所用，磷酸化抑制係指相對於在抗體不存在情況下的信號傳導(對照)，抗體使底物蛋白質磷酸化出現統計顯著減少的能力。如此項技術中已知，細胞內信號傳導路徑包括例如有絲***原活化蛋白激酶(MAPK/ERK或「ERK」)路徑。如此項技術中亦已知，FGFR介導的信號傳導可藉由分析底物磷酸化程度(例如ERK磷酸化或無磷酸化)來量測。相應地，在一個實施例中，相對於在此類抗體不存在情況下的ERK磷酸化程度(對照)，本文所述的抗FGFR抗體及組合物使得ERK磷酸化程度出現至少10%或至少20%或至少30%或至少40%或至少50%或至少60%或至少70%或至少80%或至少90%或約100%的統計顯著抑制。此類FGFR介導的信號傳導可使用此項技術公認之量測涉及FGFR之細胞級聯中之蛋白質的技術量測，例如ELISA、西方或多工方法，諸如Luminex®。 如本文所用，片語「表現FGFR之細胞之生長的抑制」係指相對於在抗體不存在情況下的細胞生長(對照)，抗體在活體內或活體外使表現FGFR之細胞之生長出現統計顯著減少的能力。在一個實施例中，相對於在抗體或組合物不存在情況下所量測的生長(對照)，當使細胞與本文所揭示之抗體或組合物接觸時，可以使表現FGFR之細胞(例如癌細胞)的生長減少至少10%或至少20%或至少30%或至少40%或至少50%或至少60%或至少70%或至少80%或至少90%或約100%。細胞生長可使用此項技術公認的技術分析，其量測細胞***速率、經歷細胞***之細胞群內的細胞部分，及/或因終末分化或細胞死亡所致之細胞群之細胞損失率(例如使用細胞效價發光分析或胸苷併入)。 如本文所用，片語「抑制FGFR配位體結合至FGFR」係指相對於在抗體不存在情況下的FGFR配位體結合(對照)，抗體使FGFR配位體與其受體FGFR (例如FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4)之結合出現統計顯著減少的能力。換言之，在抗體存在下，相對於對照(無抗體)結合至FGFR之FGFR配位體的量在統計學上出現顯著減少。相對於在抗體不存在情況下的量(對照)，結合FGFR之FGFR配位體的量在本文所揭示之抗體組合物或組合的存在下可以減少至少10%或至少20%或至少30%或至少40%或至少50%或至少60%或至少70%或至少80%或至少90%或約100%。可使用此項技術中公認的技術量測FGFR配位體結合的減少，其量測經標記之FGFR配位體(例如放射性標記FGF)在抗體存在或不存在(對照)下結合至表現FGFR之細胞的程度。 如本文所用，術語「抑制腫瘤生長」包括腫瘤生長出現任何可量測的減少，例如將腫瘤生長抑制至少約10%，例如至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約99%或100%。 如本文所用，術語「治療」係指本文所述的治療或預防性措施。「治療」方法係將本文所揭示之抗體或抗體對或三元組合投與個體，例如患有與FGFR依賴性信號傳導相關之疾病或病症或易患此類疾病或病症的個體，以便預防、治癒、延遲該疾病或病症或復發疾病或病症之一或多種症狀、減少其嚴重程度，或改善其，或以便延長個體生存期超過在此類治療不存在下所預期的生存期。 如本文所用，術語「與FGFR依賴性信號傳導相關的疾病」或「與FGFR依賴性信號傳導相關的病症」包括疾病狀態及/或與疾病狀態相關的症狀，其中發現FGFR含量及/或涉及FGFR之細胞級聯之活化增加。術語「與FGFR依賴性信號傳導相關的疾病」亦包括與替代FGFR信號傳導路徑之活化相關的疾病狀態及/或症狀。一般而言，術語「與FGFR依賴性信號傳導相關的疾病」係指需要FGFR參與之任何病症、其症狀之發作、進展或持久。例示性FGFR介導病症包括(但不限於)例如癌症。 術語「癌症」及「癌變」係指或描述哺乳動物中典型地以不受調節之細胞生長為特徵的生理病狀。癌症之實例包括(但不限於)癌瘤、淋巴瘤、母細胞瘤、肉瘤及白血病。此類癌症之更特定實例包括鱗狀細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃癌、胰臟癌、神經膠質細胞腫瘤(諸如神經膠母細胞瘤及神經纖維瘤)、子宮頸癌、卵巢癌、肝臟癌、膀胱癌、肝腫瘤、乳癌、結腸癌、黑色素瘤、結腸直腸癌、子宮內膜癌、唾液腺癌、腎臟癌、腎癌、***癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝癌及各種類型之頭頸癌。 術語「有效劑量(effective dose)」或「有效劑量(effective dosage)」定義為足以達成或至少部分達成所要作用之量。術語「治療有效劑量」定義為足以治癒或至少部分遏止已患有疾病之患者之該疾病及其併發症的量。對於此用途有效的量將視所治療之病症嚴重程度及患者自身免疫系統之一般狀態而定。 術語「治療劑」意欲涵蓋任何及所有化合物，其能夠減少或抑制疾病或病症之症狀的嚴重程度，或增加無症狀期或症狀減少期在疾病或病症中的頻率及/或持續時間，或抑制或預防因疾病或病症折磨所致的障礙或失能，或抑制或延遲疾病或病症進展，或抑制或延遲疾病或病症發作，或抑制或預防感染性疾病或病症感染。治療劑之非限制性實例包括小有機分子、單株抗體、雙特異性抗體、以重組方式經工程改造的生物製劑、RNAi化合物、酪胺酸激酶抑制劑(例如PI3K抑制劑)及市售抗體。在某些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑包括例如作為目前市售之醫藥的埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)及拉帕替尼(lapatinib)中之一或多者。 如本文所用，「投藥」係指使用熟習此項技術者已知之多種方法及遞送系統中之任一者向個體物理引入包含治療劑之組合物。本文所述抗體之例示性投藥途徑包括靜脈內、腹膜內、肌肉內、皮下、脊髓或其他非經腸投藥途徑，例如注射或輸注。如本文所用，片語「非經腸投藥」意謂除經腸及體表投藥之外的投藥模式，通常為注射，且包括(不限於)靜脈內、腹膜內、肌肉內、動脈內、鞘內、***內、病灶內、囊內、眶內、心內、皮內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊柱內、硬膜外及胸骨內注射及輸注，以及活體內電穿孔。或者，本文所述的抗體可經由非腸胃外途徑投與，諸如體表、表皮或黏膜投藥途徑，例如鼻內、經口、***、直腸、舌下或體表。投藥亦可例如執行一次、多次及/或一或多個延長之週期。 術語「患者」包括接受預防或治療性治療之人類及其他哺乳動物個體。 術語「個體」包括任何哺乳動物。舉例而言，所公開之方法及組合物可用於治療患有癌症之個體。在一個特定實施例中，個體為人類。 術語「樣品」係指獲自患者或個體的組織、體液或細胞(或前述任一者之一部分)。通常自患者中移出組織或細胞，但亦涵蓋活體內診斷。在實體腫瘤的情況下，組織樣品可獲自以手術方式移除的腫瘤且藉由習知技術製備用於測試。在淋巴瘤及白血病的情況下，可獲得且適當製備淋巴球、白血病細胞或淋巴組織(例如得自血液的白血病細胞)。特定癌症亦可使用其他樣品，包括尿液、淚液、血清、血漿、腦脊髓液、糞便、痰、細胞萃取物等。 如本文所用，術語「約」意謂指定值之正或負10%。 如本文所用，術語「及/或」包含相關所列項中之任一者以及一或多者的所有組合。舉例而言，片語「FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4」意欲個別地涵蓋FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及FGFR4中之每一者，FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及FGFR4中之所有四者，以及其任何組合(亦即，FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及FGFR4中之兩者的所有組合，及FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及FGFR4中之三者的所有組合)。相應地，「FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4」意欲涵蓋以下：FGFR1c；FGFR2c；FGFR3c；FGFR4；FGFR1c及FGFR2c；FGFR1c及FGFR3c；FGFR1c及FGFR4；FGFR2c及FGFR3c；FGFR2c及FGFR4；FGFR3c及FGFR4；FGFR1c、FGFR2c及FGFR3c；FGFR1c、FGFR3c及FGFR4；FGFR2c、FGFR3c及FGFR4；以及FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及FGFR4。另外，「FGFR1b、FGFR2b及/或FGFR3b」意欲涵蓋以下：FGFR1b；FGFR2b；FGFR3b；FGFR1b及FGFR2b；FGFR1b及FGFR3b；FGFR2b及FGFR3b；及FGFR1b、FGFR2b及FGFR3b。 如本文所用，片語「Ab1-Ab107」可與「Ab1至Ab107」互換且為表 9 中所述之107種抗FGFR抗體的簡寫。具體而言，「Ab1-Ab107」涵蓋Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35、Ab36、Ab37、Ab38、Ab39、Ab40、Ab41、Ab42、Ab43、Ab44、Ab45、Ab46、Ab47、Ab48、Ab49、Ab50、Ab51、Ab52、Ab53、Ab54、Ab55、Ab56、Ab57、Ab58、Ab59、Ab60、Ab61、Ab62、Ab63、Ab64、Ab65、Ab66、Ab67、Ab68、Ab69、Ab70、Ab71、Ab72、Ab73、Ab74、Ab75、Ab76、Ab77、Ab78、Ab79、Ab80、Ab81、Ab82、Ab83、Ab84、Ab85、Ab86、Ab87、Ab88、Ab89、Ab90、Ab91、Ab92、Ab93、Ab94、Ab95、Ab96、Ab97、Ab98、Ab99、Ab100、Ab101、Ab102、Ab103、Ab104、Ab105、Ab106及Ab107。片語「Ab1-Ab107中之任一者」意欲涵蓋107種抗體中之任一者。 如本發明之描述及所附申請專利範圍中所使用，除非上下文中另有清楚指示，否則單數形式「一(a/an)」及「該(the)」亦意欲包括複數形式。在以下分章節中更詳細地描述本發明之各種態樣。III. 抗 FGFR 抗體 本文提供特異性結合至FGFR蛋白質(例如人類FGFR蛋白質)之特定同功異型物之胞外域的抗體。舉例而言，本文所述的抗體特異性結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4 (例如人類FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4)之細胞外域。在一些實施例中，抗體或其抗原結合部分不結合至FGFR1b、FGFR2b及/或FGFR3b (例如人類FGFR1b、FGFR2b及/或FGFR3b)。 相應地，本文所述的抗體展現以下特性中之一或多者： (a)結合至人類FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4； (b)不結合至FGFR1b、FGFR2b及/或FGFR3b，如藉由ELISA或生物層干涉量測術(例如ForteBio分析)所評估； (c)抑制FGF1或FGF2結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4； (d)抑制FGF2介導ERK磷酸化；及 (e)抑制FGF2介導細胞存活率。 在一些實施例中，抗FGFR抗體結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c或FGFR4c。在一些實施例中，本文所述的抗FGFR4抗體結合至兩種FGFR蛋白質，亦即，FGFR1c及FGFR2c；FGFR1c及FGFR3c；FGFR1c及FGFR4；FGFR2c及FGFR3c；FGFR2c及FGFR4；或FGFR3c及FGFR4。在一些實施例中，本文所述的抗FGFR4抗體結合至三種FGFR蛋白質，亦即，FGFR1c、FGFR2c及FGFR3c；FGFR1c、FGFR2c及FGFR4；或FGFR2c、FGFR3c及FGFR4。在一些實施例中，本文所述的抗FGFR抗體結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及FGFR4。 在一些實施例中，本文所述的抗FGFR抗體結合至FGFR1c (例如人類FGFR1c)之胞外域，例如KD 為10- 7 M或小於10- 7 M、10- 8 M或小於10- 8 M、10- 9 M或小於10- 9 M、10- 10 M或小於10- 10 M、10- 11 M或小於10- 11 M、10- 12 M或小於10- 12 M、10- 12 M至10- 7 M、10- 11 M至10- 7 M、10- 10 M至10- 7 M，或10- 9 M至10- 7 M，如藉由例如實例9中所述的ForteBio分析所評估。 在一些實施例中，本文所述的抗FGFR抗體結合至FGFR2c (例如人類FGFR2c)之胞外域，例如KD 為10- 7 M或小於10- 7 M、10- 8 M或小於10- 8 M、10- 9 M或小於10- 9 M、10- 10 M或小於10- 10 M、10- 11 M或小於10- 11 M、10- 12 M或小於10- 12 M、10- 12 M至10- 7 M、10- 11 M至10- 7 M、10- 10 M至10- 7 M，或10- 9 M至10- 7 M，如藉由例如生物層干涉量測術(例如ForteBio分析)所評估，如實例9中所述。 在一些實施例中，本文所述的抗FGFR抗體結合至FGFR3c (例如人類FGFR3c)之胞外域，例如KD 為10- 7 M或小於10- 7 M、10- 8 M或小於10- 8 M、10- 9 M或小於10- 9 M、10- 10 M或小於10- 10 M、10- 11 M或小於10- 11 M、10- 12 M或小於10- 12 M、10- 12 M至10- 7 M、10- 11 M至10- 7 M、10- 10 M至10- 7 M，或10- 9 M至10- 7 M，如藉由例如生物層干涉量測術(例如ForteBio分析)所評估，如實例9中所述。 在一些實施例中，本文所述的抗FGFR抗體結合至FGFR4 (例如人類FGFR4)之胞外域，例如KD 為10- 7 M或小於10- 7 M、10- 8 M或小於10- 8 M、10- 9 M或小於10- 9 M、10- 10 M或小於10- 10 M、10- 11 M或小於10- 11 M、10- 12 M或小於10- 12 M、10- 12 M至10- 7 M, 10- 11 M至10- 7 M, 10- 10 M至10- 7 M，或10- 9 M至10- 7 M，如藉由例如生物層干涉量測術(例如ForteBio分析)所評估，如實例9中所述。 在一些實施例中，本文所述的抗FGFR抗體結合至FGFR1c (例如人類FGFR1c)之胞外域，例如EC50為約200 nM或小於200 nM，例如150 nM或小於150 nM、100 nM或小於100 nM、75 nM或小於75 nM、50 nM或小於50 nM、25 nM或小於25 nM、10 nM或小於10 nM、5 nM或小於5 nM、2.5 nM或小於2.5 nM、1 nM或小於1 nM、0.5 nM或小於0.5 nM、0.25 nM或小於0.25 nM、0.1 nM或小於0.1 nM、0.075 nM或小於0.075 nM、0.05 nM或小於0.05 nM、0.01 nM或小於0.01 nM、0.0075 nM或小於0.0075 nM、0.005 nM或小於0.005 nM、0.001 nM或小於0.001 nM、200 nM至0.001 nM、150 nM至0.001 nM、100 nM至0.005 nM、50 nM至0.005 nM或更小，或25 nM至0.005 nM，如藉由例如ELISA所評估，如實例3中所述。 在一些實施例中，本文所述的抗FGFR抗體結合至FGFR2c (例如人類FGFR2c)之胞外域，例如EC50為約200 nM或小於200 nM，例如150 nM或小於150 nM、100 nM或小於100 nM、75 nM或小於75 nM、50 nM或小於50 nM、25 nM或小於25 nM、10 nM或小於10 nM、5 nM或小於5 nM、2.5 nM或小於2.5 nM、1 nM或小於1 nM、0.5 nM或小於0.5 nM、0.25 nM或小於0.25 nM、0.1 nM或小於0.1 nM、0.075 nM或小於0.075 nM、0.05 nM或小於0.05 nM、0.01 nM或小於0.01 nM、0.0075 nM或小於0.0075 nM、0.005 nM或小於0.005 nM、0.001 nM或小於0.001 nM、200 nM至0.001 nM、150 nM至0.001 nM、100 nM至0.005 nM、50 nM至0.005 nM或更小，或25 nM至0.005 nM，如藉由例如ELISA所評估，如實例3中所述。 在一些實施例中，本文所述的抗FGFR抗體結合至FGFR3c (例如人類FGFR3c)之胞外域，例如EC50為約200 nM或小於200 nM，例如150 nM或小於150 nM、100 nM或小於100 nM、75 nM或小於75 nM、50 nM或小於50 nM、25 nM或小於25 nM、10 nM或小於10 nM、5 nM或小於5 nM、2.5 nM或小於2.5 nM、1 nM或小於1 nM、0.5 nM或小於0.5 nM、0.25 nM或小於0.25 nM、0.1 nM或小於0.1 nM、0.075 nM或小於0.075 nM、0.05 nM或小於0.05 nM、0.01 nM或小於0.01 nM、0.0075 nM或小於0.0075 nM、0.005 nM或小於0.005 nM、0.001 nM或小於0.001 nM、200 nM至0.001 nM、150 nM至0.001 nM、100 nM至0.005 nM、50 nM至0.005 nM或更小，或25 nM至0.005 nM，如藉由例如ELISA所評估，如實例3中所述。 在一些實施例中，本文所述的抗FGFR抗體結合至FGFR4 (例如人類FGFR4)之胞外域，例如EC50為約200 nM或小於200 nM，例如150 nM或小於150 nM、100 nM或小於100 nM、75 nM或小於75 nM、50 nM或小於50 nM、25 nM或小於25 nM、10 nM或小於10 nM、5 nM或小於5 nM、2.5 nM或小於2.5 nM、1 nM或小於1 nM、0.5 nM或小於0.5 nM、0.25 nM或小於0.25 nM、0.1 nM或小於0.1 nM、0.075 nM或小於0.075 nM、0.05 nM或小於0.05 nM、0.01 nM或小於0.01 nM、0.0075 nM或小於0.0075 nM、0.005 nM或小於0.005 nM、0.001 nM或小於0.001 nM、200 nM至0.001 nM、150 nM至0.001 nM、100 nM至0.005 nM、50 nM至0.005 nM或更小，或25 nM至0.005 nM，如藉由例如ELISA所評估，如實例3中所述。 在一些實施例中，本文所述的抗FGFR抗體不結合至FGFR1b、FGFR2b及/或FGFR3b (例如人類FGFR1b、FGFR2b及/或FGFR3b)，如藉由ELISA或生物層干涉量測術(例如ForteBio分析)所評估。相應地，在一些實施例中，本文所述的抗FGFR抗體不結合至FGFR1b、FGFR2b或FGFR3b。在一些實施例中，本文所述的抗FGFR抗體不結合至FGFR1b及FGFR2b；FGFR1b及FGFR3b；或FGFR2b及FGFR3b。在一些實施例中，本文所述的抗FGFR抗體不結合至FGFR1b、FGFR2b及/或FGFR3b。在一些實施例中，本文所述的抗FGFR抗體不結合至人類FGFR1b、人類FGFR2b及FGFR3b。相應地，在一個特定實施例中，本文所述的抗FGFR抗體結合至人類FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及FGFR4，且不結合至人類FGFR1b、FGFR2b及FGFR3b。 在一些實施例中，本文所述的抗FGFR抗體可以抑制人類FGF1或FGF2結合至人類FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4，其中IC50 為500 nM或小於500 nM，例如400 nM或小於400 nM、300 nM或小於300 nM、200 nM或小於200 nM、150 nM或小於150 nM、100 nM或小於100 nM、75 nM或小於75 nM、50 nM或小於50 nM、25 nM或小於25 nM、20 nM或小於20 nM、10 nM或小於10 nM、5 nM或小於5 nM、1 nM或小於1 nM、0.5 nM或小於0.5 nM、0.1 nM或小於0.1 nM、0.05 nM或小於0.05 nM、0.01 nM或小於0.01 nM、0.005 nM或小於0.005 nM、0.001 nM或小於0.001 nM、500 nM至0.001 nM、400 nM至0.001 nM、300 nM至0.05 nM、200 nM至0.05 nM，或150 nM至0.5 nM (參見實例6)。 在一些實施例中，本文所述的抗FGFR抗體抑制FGFR下游信號傳導，例如FGF2介導ERK磷酸化。相應地，在一些實施例中，本文所述的抗體抑制FGF2介導之磷酸化，其中IC50為200 nM或小於200 nM，例如150 nM或小於150 nM、100 nM或小於100 nM、75 nM或小於75 nM、50 nM或小於50 nM、25 nM或小於25 nM、20 nM或小於20 nM、15 nM或小於15 nM、10 nM或小於10 nM、5 nM或小於5 nM、1 nM或小於1 nM、0.5 nM或小於0.5 nM、0.1 nM或小於0.1 nM、0.05 nM或小於0.05 nM、0.01 nM或小於0.01 nM、100 nM至0.01 nM、50 nM至0.05 nM、25 nM至0.05 nM、10 nM至0.05 nM，如藉由例如pERK SureFire分析所測定(參見實例7)。 在一些實施例中，本文所述的抗FGFR抗體抑制腫瘤細胞(例如腫瘤細胞株，諸如IGROV-1細胞)存活率，其中IC50為200 nM或小於200 nM，例如150 nM或小於150 nM、100 nM或小於100 nM、75 nM或小於75 nM、50 nM或小於50 nM、25 nM或小於25 nM、20 nM或小於20 nM、15 nM或小於15 nM、10 nM或小於10 nM、5 nM或小於5 nM、1 nM或小於1 nM、0.5 nM或小於0.5 nM、0.1 nM或小於0.1 nM、0.05 nM或小於0.05 nM、0.01 nM或小於0.01 nM、200 nM至0.1 nM、150 nM至0.5 nM、100 nM至1 nM、50 nM至1 nM，如藉由例如實例8中所述的CellTiterGlo (CTG)分析所測定。 在一些實施例中，本文所述的抗FGFR抗體當以40 mg/kg單次劑量靜脈內投與時，在小鼠中具有25小時或超過25小時、50小時或超過50小時、100小時或超過100小時、150小時或超過150小時、200小時或超過200小時、250小時或超過250小時、300小時或超過300小時、350小時或超過350小時、400小時或超過400小時或更長的血清半衰期。 在一個實施例中，本文提供結合至FGFR1c之經修飾之抗體(例如具有IgG2恆定區的抗體或其變異體)，其中該抗體當投與哺乳動物(例如小鼠或人類)時相較於包含一致重鏈及輕鏈可變區序列及IgG1恆定區的抗體展現增強的耐受性。在某些實施例中，投與抗體時出現的體重損失相對於針對相同抗體之IgG1形式所觀測到之體重損失的降幅為約10%或小於10%，例如約9%或小於9%、約8%或小於8%、約7%或小於7%、約6%或小於6%、約5%或小於5%、約4%或小於4%、約3%或小於3%、約2%或小於2%，或約1%或小於1%。 在另一個實施例中，本文提供結合至FGFR1c之經修飾之抗體，其中向哺乳動物(例如小鼠或人類)投與抗體未引起顯著的體重損失。 展現如根據此項技術中所知且本文所述之方法所測定之一或多種上述功能特性(例如生物化學、免疫化學、細胞、生理學或其他生物活性或其類似者)的抗體應理解為關於特定活性相對於在抗體不存在情況下(例如，或當具有無關特異性之對照抗體存在時)所發現者存在統計顯著差異。較佳地，抗FGFR抗體誘導所測參數增加實現了所測參數之至少10%、更佳至少20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100% (亦即2倍)、3倍、5倍或10倍的統計顯著增加。反之，抗FGFR抗體誘導所測參數(例如腫瘤體積、FGF1與FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4的結合)降低實現了至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、97%、98%、99%或100%的統計顯著降幅。 本文亦提供結合至FGFR之特定同功異型物(例如FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4)且具有特定可變區或CDR序列的抗體，如下文所述。在一些實施例中，抗體不結合至FGFR1b、FGFR2b及/或FGFR3b。在一些實施例中，本文所述的抗體結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4，且不結合至FGFR1b、FGFR2b及/或FGFR3b。相應地，在一些實施例中，本文所述的抗體包含Ab1-Ab107中之任一者的重鏈及輕鏈可變區序列或CDR序列(如表9中所述)。Ab1-Ab107之VH序列分別闡述於SEQ ID NO: 29；40；51；62；73；84；95；106；117；128；139；150；161；172；183；194；204；214；224；234；244；254；264；274；284；294；304；314；324；334；344；354；364；374；384；394；404；414；424；434；444；454；464；474；484；494；504；514；524；534；544；554；564；574；584；594；604；614；624；634；644；654；664；674；684；694；704；714；724；734；744；754；764；774；784；794；804；814；824；834；844；854；864；874；884；894；904；914；924；934；944；954；964；974；984；994；1004；1014；1024；1034；1044；1054；1064；1074；1084；1094；及1104中。Ab1-Ab107之VL序列分別闡述於SEQ ID NO: 30；41；52；63；74；85；96；107；118；129；140；151；162；173；184；195；205；215；225；235；245；255；265；275；285；295；305；315；325；335；345；355；365；375；385；395；405；415；425；435；445；455；465；475；485；495；505；515；525；535；545；555；565；575；585；595；605；615；625；635；645；655；665；675；685；695；705；715；725；735；745；755；765；775；785；795；805；815；825；835；845；855；865；875；885；895；905；915；925；935；945；955；965；975；985；995；1005；1015；1025；1035；1045；1055；1065；1075；1085；1095；及1105中。 在一個實施例中，本文提供包含重鏈及輕鏈CDR1、CDR2及CDR3序列的抗FGFR抗體，其中重鏈及輕鏈CDR1、CDR2及CDR3序列分別選自由以下組成之群：SEQ ID NO: 23-25及26-28；34-36與37-39；45-47與48-50；56-58與59-61, 67-69與70-72；78-80與81-83；89-91與92-94；100-102與103-105；111-113與114-116；122-124與125-127；133-135與136-138；144-146與147-149；155-157與158-160, 166-168與169-171；177-179與180-182；188-190與191-193；198-200與201-203；208-210與211-213；218-220與221-223；228-230與231-233；238-240與241-243；248-250與251-253；258-260與261-263；268-270與271-273；278-280與281-283；288-290與291-293；298-300與301-303；308-310與311-313；318-320與321-323；328-330與331-333；338-340與341-343；348-350與351-353；358-360與361-363；368-370與371-373；378-380與381-383；388-390與391-393；398-400與401-403；408-410與411-413；418-420與421-423；428-430與431-433；438-440與441-443；448-450與451-453；458-460與461-463；468-470與471-473；478-480與481-483；488-490與491-493；498-500與501-503；508-510與511-513；518-520與521-523；528-530與531-533；538-540與541-543；548-550與551-553；558-560與561-563；568-570與571-573；578-580與581-583；588-590與591-593；598-600與601-603；608-610與611-613；618-620與621-623；628-630與631-633；638-640與641-643；648-650與651-653；658-660與661-663；668-670與671-673；678-680與681-683；688-690與691-693；698-700與701-703；708-710與711-713；718-720與721-723；728-730與731-733；738-740與741-743；748-750與751-753；758-760與761-763；768-770與771-773；778-780與781-783；788-790與791-793；798-800與801-803；808-810與811-813；818-820與821-823；828-830與831-833；838-840與841-843；848-850與851-853；858-860與861-863；868-870與871-873；878-880與881-883；888-890與891-893；898-900與901-903；908-910與911-913；918-920與921-923；928-930與931-933；938-940與941-943；948-950與951-953；958-960與961-963；968-970與971-973；978-980與981-983；988-990與991-993；998-1000與1001-1003；1008-1010與1011-1013；1018-1020與1021-1023；1028-1030與1031-1033；1038-1040與1041-1043；1048-1050與1051-1053；1058-1060與1061-1063；1068-1070與1071-1073；1078-1080與1081-1083；1088-1090與1091-1093；及1098-1100與1101-1103，其中抗體特異性結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4。在另一個實施例中，本文提供分離的單株抗體或其抗原結合部分，其特異性結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4且包含IMGT重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列與IMGT輕鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，所述序列選自由以下組成之群：SEQ ID NO: 1544-1546與1547-1549；1550-1552與1553-1555；1556-1558與1559-1561；1562-1564與1565-1567；1568-1570與1571-1573；1574-1576與1577-1579；1580-1582與1583-1585；1586-1588與1589-1591；1592-1594與1595-1597；1598-1600與1601-1603；1604-1606與1607-1609；1610-1612與1613-1615；1616-1618與1619-1621；1622-1624與1625-1627；1628-1630與1631-1633；1634-1636與1637-1639；1640-1642與1643-1645；1646-1648與1649-1651；1652-1654與1655-1657；1658-1660與1661-1663；1664-1666與1667-1669；1670-1672與1673-1675；1676-1678與1679-1681；1682-1684與1685-1687；1688-1690與1691-1693；1694-1696與1697-1699；1700-1702與1703-1705；1706-1708與1709-1711；1712-1714與1715-1717；1718-1720與1721-1723；1724-1726與1727-1729；1730-1732與1733-1735；1736-1738與1739-1741；1742-1744與1745-1747；1748-1750與1751-1753；1754-1756與1757-1759；1760-1762與1763-1765；1766-1768與1769-1771；1772-1774與1775-1777；1778-1780與1781-1783；1784-1786與1787-1789；1790-1792與1793-1795；1796-1798與1799-1801；1802-1804與1805-1807；1808-1810與1811-1813；1814-1816與1817-1819；1820-1822與1823-1825；1826-1828與1829-1831；1832-1834與1835-1837；1838-1840與1841-1843；1844-1846與1847-1849；1850-1852與1853-1855；1856-1858與1859-1861；1862-1864與1865-1867；1868-1870與1871-1873；1874-1876與1877-1879；1880-1882與1883-1885；1886-1888與1889-1891；1892-1894與1895-1897；1898-1900與1901-1903；1904-1906與1907-1909；1910-1912與1913-1915；1916-1918與1919-1921；1922-1924與1925-1927；1928-1930與1931-1933；1934-1936與1937-1939；1940-1942與1943-1945；1946-1948與1949-1951；1952-1954與1955-1957；1958-1960與1961-1963；1964-1966與1967-1969；1970-1972與1973-1975；1976-1978與1979-1981；1982-1984與1985-1987；1988-1990與1991-1993；1994-1996與1997-1999；2000-2002與2003-2005；2006-2008與2009-2011；2012-2014與2015-2017；2018-2020與2021-2023；2024-2026與2027-2029；2030-2032與2033-2035；2036-2038與2039-2041；2042-2044與2045-2047；2048-2050與2051-2053；2054-2056與2057-2059；2060-2062與2063-2065；2066-2068與2069-2071；2072-2074與2075-2077；2078-2080與2081-2083；2084-2086與2087-2089；2090-2092與2093-2095；2096-2098與2099-2101；2102-2104與2105-2107；2108-2110與2111-2113；2114-2116與2117-2119；2120-2122與2123-2125；2126-2128與2129-2131；2132-2134與2135-2137；2138-2140與2141-2143；2144-2146與2147-2149；2150-2152與2153-2155；2156-2158與2159-2161；2162-2164與2165-2167；2168-2170與2171-2173；2174-2176與2177-2179；及2180-2182與2183-2185。在一些實施例中，抗體不結合至FGFR1b、FGFR2b及/或FGFR3b。在此等清單中，一對分號內的第一組數字對應於重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列且術語「與」之後的第二組數字對應於輕鏈CDR1、CDR2及CDR3序列。舉例而言，上述清單中的「；34-36與37-39；」表示抗體包含SEQ ID NO: 34-36中分別闡述的重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，以及SEQ ID NO: 37-39中分別闡述的輕鏈CDR1、CDR2及CDR3序列。 在另一個實施例中，本文提供分離的單株抗體或其抗原結合部分，其結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4，且包含重鏈及輕鏈可變區，其中重鏈可變區包含SEQ ID NO: 1108-1110或1112-1114中闡述的重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，或SEQ ID NO: 2186-2188或2189-2191中闡述的IMGT重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列。在一些實施例中，抗體不結合至FGFR1b、FGFR2b及/或FGFR3b。在一些實施例中，重鏈可變區與輕鏈可變區成對，該輕鏈可變區包含選自由以下組成之群的輕鏈CDR1、CDR2及CDR3序列：SEQ ID NO: 1116-1118；1120-1122；1124-1126；1128-1130；1132-1134；1136-1138；1140-1142；1144-1146；1148-1150；1152-1154；1156-1158；1160-1162；及1164-1166。在一些實施例中，重鏈可變區與輕鏈可變區成對，該輕鏈可變區包含選自由以下組成之群的IMGT輕鏈CDR1、CDR2及CDR3序列：SEQ ID NO: 2192-2194；2195-2197；2198-2200；2201-2203；2204-2206；2207-2209；2210-2212；2213-2215；2216-2218；2219-2221；2222-2224；2225-2227；及2228-2230。 在另一個實施例中，本文提供分離的單株抗體或其抗原結合部分，其結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4且包含重鏈及輕鏈可變區，其中輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 1116-1118；1120-1122；1124-1126；1128-1130；1132-1134；1136-1138；1140-1142；1144-1146；1148-1150；1152-1154；1156-1158；1160-1162；及1164-1166中所述的輕鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，或SEQ ID NO: 2192-2194；2195-2197；2198-2200；2201-2203；2204-2206；2207-2209；2210-2212；2213-2215；2216-2218；2219-2221；2222-2224；2225-2227；及2228-2230中所述的IMGT輕鏈CDR1、CDR2及CDR3序列。在一些實施例中，抗體不結合至FGFR1b、FGFR2b及/或FGFR3b。在一些實施例中，輕鏈可變區與重鏈可變區成對，該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 1108-1110或1112-1114中所述的重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列。在一些實施例中，輕鏈可變區與重鏈可變區成對，該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 2186-2188或2189-2191中所述的IMGT重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列。 在另一個實施例中，本文提供包含重鏈及輕鏈可變區的抗FGFR抗體，其中重鏈可變區包含選自由以下組成之群的胺基酸序列：SEQ ID NO:29；40；51；62；73；84；95；106；117；128；139；150；161；172；183；194；204；214；224；234；244；254；264；274；284；294；304；314；324；334；344；354；364；374；384；394；404；414；424；434；444；454；464；474；484；494；504；514；524；534；544；554；564；574；584；594；604；614；624；634；644；654；664；674；684；694；704；714；724；734；744；754；764；774；784；794；804；814；824；834；844；854；864；874；884；894；904；914；924；934；944；954；964；974；984；994；1004；1014；1024；1034；1044；1054；1064；1074；1084；1094；1104；1111；及1115，其中抗體特異性結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4。在一些實施例中，抗體不結合至FGFR1b、FGFR2b及/或FGFR3b。 在另一個實施例中，本文提供包含重鏈及輕鏈可變區的抗FGFR抗體，其中輕鏈可變區包含選自由以下組成之群的胺基酸序列：SEQ ID NO: 30；41；52；63；74；85；96；107；118；129；140；151；162；173；184；195；205；215；225；235；245；255；265；275；285；295；305；315；325；335；345；355；365；375；385；395；405；415；425；435；445；455；465；475；485；495；505；515；525；535；545；555；565；575；585；595；605；615；625；635；645；655；665；675；685；695；705；715；725；735；745；755；765；775；785；795；805；815；825；835；845；855；865；875；885；895；905；915；925；935；945；955；965；975；985；995；1005；1015；1025；1035；1045；1055；1065；1075；1085；1095；1105；1119；1123；1127；1131；1135；1139；1143；1147；1151；1155；1159；1163；及1167，其中抗體特異性結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4。在一些實施例中，抗體不結合至FGFR1b、FGFR2b及/或FGFR3b。 在一個實施例中，本文提供包含重鏈及輕鏈可變區序列的抗FGFR抗體，該等重鏈及輕鏈可變區序列包含SEQ ID NO:29及30；40及41；51及52；62及63；73及74；84及85；95及96；106及107；117及118；128及129；139及140；150及151；161及162；172及173；183及184；194及195；204及205；214及215；224及225；234及235；244及245；254及255；264及265；274及275；284及285；294及295；304及305；314及315；324及325；334及335；344及345；354及355；364及365；374及375；384及385；394及395；404及405；414及415；424及425；434及435；444及445；454及455；464及465；474及475；484及485；494及495；504及505；514及515；524及525；534及535；544及545；554及555；564及565；574及575；584及585；594及595；604及605；614及615；624及625；634及635；644及645；654及655；664及665；674及675；684及685；694及695；704及705；714及715；724及725；734及735；744及745；754及755；764及765；774及775；784及785；794及795；804及805；814及815；824及825；834及835；844及845；854及855；864及865；874及875；884及885；894及895；904及905；914及915；924及925；934及935；944及945；954及955；964及965；974及975；984及985；994及995；1004及1005；1014及1015；1024及1025；1034及1035；1044及1045；1054及1055；1064及1065；1074及1075；1084及1085；1094及1095；及1104及1105，其中抗體特異性結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4。在一些實施例中，抗體不結合至FGFR1b、FGFR2b及/或FGFR3b。在此清單中，一對分號內的第一數字對應於重鏈可變區序列，且術語「及」之後的第二數字對應於輕鏈可變區序列。舉例而言，上述清單中的「；40及41；」表示抗體包含含有SEQ ID NO: 40中所述之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 41中所述之胺基酸序列的輕鏈可變區。 在一個實施例中，本文提供的抗FGFR抗體包含或組成為選自由以下組成之群的重鏈及輕鏈序列：SEQ ID NO: 32及33；43及44；54及55；65及66；76及77；87及88；98及99；109及110；120及121；131及132；142及143；153及154；164及165；175及176；186及187；196及197；206及207；216及217；226及227；236及237；246及247；256及257；266及267；276及277；286及287；296及297；306及307；316及317；326及327；336及337；346及347；356及357；366及367；376及377；386及387；396及397；406及407；416及417；426及427；436及437；446及447；456及457；466及467；476及477；486及487；496及497；506及507；516及517；526及527；536及537；546及547；556及557；566及567；576及577；586及587；596及597；606及607；616及617；626及627；636及637；646及647；656及657；666及667；676及677；686及687；696及697；706及707；716及717；726及727；736及737；746及747；756及757；766及767；776及777；786及787；796及797；806及807；816及817；826及827；836及837；846及847；856及857；866及867；876及877；886及887；896及897；906及907；916及917；926及927；936及937；946及947；956及957；966及967；976及977；986及987；996及997；1006及1007；1016及1017；1026及1027；1036及1037；1046及1047；1056及1057；1066及1067；1076及1077；1086及1087；1096及1097；以及1106及1107。在此清單中，一對分號內的第一數字對應於重鏈序列，且術語「及」之後的第二數字對應於輕鏈序列。舉例而言，上述清單中的「；43及44；」表示抗體包含含有或組成為SEQ ID NO: 40中所述之胺基酸序列的重鏈及含有或組成為SEQ ID NO: 41中所述之胺基酸序列的輕鏈。 在某些態樣中，本文提供抗體(例如分離的單株抗體)及其抗原結合部分，其結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4，且包含藉由共同序列定義的CDR序列。 相應地，在一個實施例中，本文提供抗體(例如分離的單株抗體)或其抗原結合部分，其結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4，且包含重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，分別為[SGHT][YH]A[MI]H (SEQ ID NO: 2231)、[VL]ISYDGS[NE]KYYADS[VA]KG (SEQ ID NO: 2232)及GAG[RTLQHMI]G[YLFW][TPASIM][YNFHLWRK]GPDGDFI (SEQ ID NO: 2233)；以及輕鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，分別為[TRK]SS[RQE]SL[LVI][HWYF][SRGT]DG[KNI]TY[VL][YSN] (SEQ ID NO: 2234)、[EKQ][LVI]S[NS]RFS (SEQ ID NO: 2235)及MQ[YA][IVTK][EQNR][AFL]P[LW]T (SEQ ID NO: 2236)。 在另一個實施例中，本文提供抗體(例如分離的單株抗體)或其抗原結合部分，其結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4，且包含重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，分別為[SG]YA[MI]H (SEQ ID NO: 2237)、[VL]ISYDGSNKYYADS[VA]KG (SEQ ID NO: 2238)及GAG[RTLQHMI]G[YLFW][TPASIM][YNFHLWRK]GPDGDFI (SEQ ID NO: 2239)；以及輕鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，分別為[TRK]SS[RQE]SL[LV][HWY][SR]DG[KN]TY[VL][YS] (SEQ ID NO: 2240)、[EK][LV]SNRFS (SEQ ID NO: 2241)及MQ[YA][IVT][EQ][AF]P[LW]T (SEQ ID NO: 2242)。 在另一個實施例中，本文提供抗體(例如分離的單株抗體)或其抗原結合部分，其結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4且包含重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，分別為[SG]YAMH (SEQ ID NO: 2243)、VISYDGSNKYYADSVKG (SEQ ID NO: 2244)及GAG[RTLQHMI]G [YLFW][TPASIM][YNFHLWRK]GPDGDFI (SEQ ID NO: 2245)；以及輕鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，分別為[TRK]SS[RQ]SLL [HW]SDGKTY[VL]Y (SEQ ID NO: 2246)、ELSNRFS (SEQ ID NO: 2247)及MQY[IV]EAPLT (SEQ ID NO: 2248)。 在另一個實施例中，本文提供抗體(例如分離的單株抗體)或其抗原結合部分，其結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4，且包含IMGT重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，分別為GF[TSD]F[SGTA][SGHT][YH]A (SEQ ID NO: 2249)、ISYDGS[NE]K (SEQ ID NO: 2250)及VRGAG[RTLQHMI]G[YLFW][TPASIM][YNFHLWRK]GPDGDFI (SEQ ID NO: 2251)；以及IMGT輕鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，分別為[RQE]SL[LVI][HWYF][SRGT]DG[KNI]TY (SEQ ID NO: 2252)、[EKQ][LVI]S (SEQ ID NO: 2253)及MQ[YA][IVTK][EQNR][AFL]P[LW]T (SEQ ID NO: 2254)。 在另一個實施例中，本文提供抗體(例如分離的單株抗體)或其抗原結合部分，其結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4，且包含IMGT重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，分別為GF[TD]F[SA][SG]YA (SEQ ID NO: 2255)、ISYDGSNK (SEQ ID NO: 2256)及VRGAG[RTLQHMI] G[YLFW][TPASIM][YNFHLWRK]GPDGDFI (SEQ ID NO: 2257)；以及IMGT輕鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，分別為[RQE]SL[LV][HWY] [SR]DG[KN]TY (SEQ ID NO: 2258)、[EK][LV]S (SEQ ID NO: 2259)及MQ[YA][IVT][EQ][AF]P[LW]T (SEQ ID NO: 2260)。 在另一個實施例中，本文提供抗體(例如分離的單株抗體)或其抗原結合部分，其結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4且包含IMGT重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，分別為GF[TD]F[SA][SG]YA (SEQ ID NO: 2261)、ISYDGSNK (SEQ ID NO: 2262)及VRGAG[RTLQHMI]G [YLFW][TPASIM][YNFHLWRK]GPDGDFI (SEQ ID NO: 2263)；以及IMGT輕鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，分別為[RQ]SLL[HW]SDGKTY (SEQ ID NO: 2264)、ELS (SEQ ID NO: 2265)及MQY[IV]EAPLT (SEQ ID NO: 2266)。 在一些實施例中，將Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35、Ab36、Ab37、Ab38、Ab39、Ab40、Ab41、Ab42、Ab43、Ab44、Ab45、Ab46、Ab47、Ab48、Ab49、Ab50、Ab51、Ab52、Ab53、Ab54、Ab55、Ab56、Ab57、Ab58、Ab59、Ab60、Ab61、Ab62、Ab63、Ab64、Ab65、Ab66、Ab67、Ab68、Ab69、Ab70、Ab71、Ab72、Ab73、Ab74、Ab75、Ab76、Ab77、Ab78、Ab79、Ab80、Ab81、Ab82、Ab83、Ab84、Ab85、Ab86、Ab87、Ab88、Ab89、Ab90、Ab91、Ab92、Ab93、Ab94、Ab95、Ab96、Ab97、Ab98、Ab99、Ab100、Ab101、Ab102、Ab103、Ab104、Ab105、Ab106或Ab107之VH域(其序列提供於表9中)與Vk1 (SEQ ID NO: 1119)、Vk2 (SEQ ID NO: 1123)、Vk3 (SEQ ID NO: 1127)、Vk4 (SEQ ID NO: 1131)、Vk5 (SEQ ID NO: 1135)、Vk6 (SEQ ID NO: 1139)、Vk7 (SEQ ID NO: 1143)、Vk8 (SEQ ID NO: 1147)、Vk9 (SEQ ID NO: 1151)、Vk10 (SEQ ID NO: 1155)、Vk11 (SEQ ID NO: 1159)、Vk12 (SEQ ID NO: 1163)或Vk13 (SEQ ID NO: 1167)組合以形成抗FGFR抗體。涵蓋所有組合且在本文中稱為「Ab1-Ab107中之任一者的VH及Vk1-12中之任一者」或「Ab1-Ab107中之任一者與Vk1-12中之任一者的組合」。 在一些實施例中，將Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35、Ab36、Ab37、Ab38、Ab39、Ab40、Ab41、Ab42、Ab43、Ab44、Ab45、Ab46、Ab47、Ab48、Ab49、Ab50、Ab51、Ab52、Ab53、Ab54、Ab55、Ab56、Ab57、Ab58、Ab59、Ab60、Ab61、Ab62、Ab63、Ab64、Ab65、Ab66、Ab67、Ab68、Ab69、Ab70、Ab71、Ab72、Ab73、Ab74、Ab75、Ab76、Ab77、Ab78、Ab79、Ab80、Ab81、Ab82、Ab83、Ab84、Ab85、Ab86、Ab87、Ab88、Ab89、Ab90、Ab91、Ab92、Ab93、Ab94、Ab95、Ab96、Ab97、Ab98、Ab99、Ab100、Ab101、Ab102、Ab103、Ab104、Ab105、Ab106及Ab107中之任一者之VL域(其序列提供於表9中)與Vh1 (SEQ ID NO: 1111)或Vh2 (SEQ ID NO: 1115)組合以形成抗FGFR抗體。涵蓋Ab1-Ab107與Vh1或Vh2之所有組合，且在本文中稱為「Vh1或Vh2及Ab1-Ab107中之任一者的VL」或「Vh1或Vh2與Ab1-Ab107中之任一者之VL的組合」。 在一些實施例中，使本文所述的VH域連接至恆定域以形成重鏈，例如全長重鏈。在一些實施例中，使VH域連接至人類IgG之恆定域，例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4，或其變異體。類似地，使本文所述的VL域連接至恆定域以形成輕鏈，例如全長輕鏈。 本文亦提供與包含本文所述之CDR或可變區(例如Ab1-Ab107中之任一者之彼等區域)的抗FGFR抗體競爭結合至FGFR蛋白質(例如FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4)的抗FGFR抗體。在一些實施例中，抗FGFR抗體將Ab1-Ab107中之任一者對人類FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4的結合抑制至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。可使用此項技術中已知的標準結合分析(例如競爭性ELISA分析)、基於競爭抗體競爭性抑制與FGFR蛋白質結合的能力來鑑別競爭抗體。 本文亦提供與包含本文所述之CDR或可變區(例如Ab1-Ab107中之任一者之彼等區域)的抗FGFR抗體競爭結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4上之相同抗原決定基的抗FGFR抗體。用於確定抗體是否與本文所述的抗體結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4上之相同抗原決定基的方法包括例如抗原決定基定位方法；監測抗體對抗原片段或抗原突變變異體的結合，其中因抗原序列內之胺基酸殘基修飾所致的結合損失被視為抗原決定基組分之指示(例如丙胺酸掃描)；基於MS之蛋白質足跡法，及評估所關注之抗體自組合性噬菌體呈現肽文庫中親和分離出特定短肽(原生三維形式或變性形式)的能力。 本文所揭示之抗體包括所有已知的抗體形式及具有抗體類似特性的其他蛋白質骨架。舉例而言，抗體可為人類抗體、人類化抗體、雙特異性抗體、免疫結合物、嵌合抗體，或具有抗體類似特性的蛋白質骨架，諸如纖維結合蛋白或錨蛋白重複。抗體亦可為Fab、Fab'2、scFv、affibody®、高親和性多聚體、奈米抗體或域抗體。抗體亦可具有任何同型，包括以下同型中之任一者：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgAsec、IgD及IgE。IgG抗體較佳。全長抗體可使用標準重組DNA技術及核酸、由VH 及VL 序列製備，該核酸編碼可操作地連接至可變區序列的所要恆定區序列。 在各種實施例中，上述抗體展現以下功能特性中之一或多種(例如1、2、3、4、5或6種)： (a)結合至人類FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4，例如當呈IgG2形式(例如野生型IgG2恆定區或變異體，諸如M7 (SEQ ID NO: 1173))時，KD 對於FGFR1c而言，為10- 7 或小於10- 7 、10- 8 或小於10- 8 ，或10- 9 或小於10- 9 ；對於FGFR2c而言，為10- 7 或小於10- 7 、10- 8 或小於10- 8 ，或10- 9 或小於10- 9 ；對於FGFR3c而言，為10- 7 或小於10- 7 、10- 8 或小於10- 8 ，或10- 9 或小於10- 9 ；及/或對於FGFR4而言，為10- 7 或小於10- 7 、10- 8 或小於10- 8 ，或10- 9 或小於10- 9 ，例如如藉由生物層干涉量測術(例如實例9中所述的ForteBio分析)所量測； (b)結合至人類FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4，例如當呈IgG2形式(例如野生型IgG2恆定區或變異體，諸如M7 (SEQ ID NO: 1173)時，EC50例如對於FGFR1c而言，為10 nM或小於10 nM、1 nM或小於1 nM，或0.05 nM或小於0.05 nM；對於FGFR2c而言，為10 nM或小於10 nM、1 nM或小於1 nM，或0.05 nM或小於0.05 nM；對於FGFR3c而言，為10 nM或小於10 nM、1 nM或小於1 nM，或0.5 nM或小於0.5 nM；及/或對於FGFR4而言，為50 nM或小於50 nM、25 nM或小於25 nM，或10 nM或小於10 nM，例如如藉由ELISA所量測(參見例如實例3及9)； (c)不結合至人類FGFR1b、FGFR2b及/或FGFR3b，如藉由ELISA或生物層干涉量測術所量測； (d)抑制FGF1結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4，例如EC50為200 nM或小於200 nM、150 nM或小於150 nM、50 nM或小於50 nM、25 nM或小於25 nM，或10 nM或小於10 nM，例如如藉由ELISA所量測(參見例如實例9)； (e)抑制FGF2介導ERK磷酸化，例如IC50 為50或小於50、25 nM或小於25 nM，或10 nM或小於10 nM，如藉由SureFire Alpha分析所量測(參見例如實例7)；及 (f)抑制FGF2介導的細胞存活率，例如IC50 為100 nM或小於100 nM、75 nM或小於75 nM、50 nM或小於50 nM、25 nM或小於25 nM，或10 nM或小於10 nM，如使用CellTiterGlo所評估(參見例如實例8)。 本文亦提供包含一或多種抗FGFR抗體的抗體組合物，該等抗體共同地結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及FGFR4，但不結合至FGFR1b、FGFR2b及/或FGFR3b。在一個實施例中，抗體組合物包含一或多種抗FGFR抗體，該等抗體共同地結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及FGFR4，但不結合至FGFR1b、FGFR2b及FGFR3b。在另一個實施例中，抗體組合物包括四種抗體，其各自結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及FGFR4之一，其中該等四種抗體中無一者結合至FGFR1b、FGFR2b及/或FGFR3b。在另一個實施例中，抗體組合物包括三種抗體，其共同地結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及FGFR4，其中該等三種抗體中無一者結合至FGFR1b、FGFR2b及/或FGFR3b。在另一個實施例中，抗體組合物包括兩種抗體，其共同地結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及FGFR4，其中該兩種抗體中無一者結合至FGFR1b、FGFR2b及/或FGFR3b。在另一個實施例中，抗體組合物包括結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及FGFR4中之所有四者、但不結合至FGFR1b、FGFR2b及/或FGFR3b的抗體。 序列改變的抗體 在一些實施例中，本文所述之抗FGFR抗體的可變區序列或其一部分經改變而產生結構上相關的抗FGFR抗體(亦即改變之抗體)，其保持結合且因此在功能上為等效的。 舉例而言，VH 及/或VL CDR1、CDR2及/或CDR3區域內的胺基酸殘基可以突變，以藉此改良所關注抗體之一或多種結合特性(例如親和力)。可進行定點突變誘發或PCR介導突變誘發以引入突變且對抗體結合的影響或所關注之其他功能特性可在如本文所述及實例所提供之活體外或活體內分析中評估。較佳引入保守修飾(如上文所論述)。突變可為胺基酸取代、添加或缺失，但較佳為取代。典型地，CDR區域內變化的殘基不超過一個、兩個、三個、四個或五個。 相應地，在一些實施例中，提供的抗FGFR抗體所包含的VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及/或VLCDR3與Ab1-Ab107中之任一者之相應CDR差異為1、2、3、4、5、1-2、1-3、1-4或1-5個胺基酸變化(亦即胺基酸取代、添加或缺失)。在一個實施例中，抗FGFR抗體之所有CDR相對於Ab1-Ab107中之任一者之CDR包含總共1-5個胺基酸變化。在另一個實施例中，抗FGFR抗體之6個CDR中之每一者相對於Ab1-Ab107中之任一者之相應CDR包含1-5個胺基酸變化。此等經改變之抗體可使用本文及實例中所述的活體外及活體內分析加以測試，以確定其是否保持以下特性中之一或多種(例如1、2、3、4、5或6種)： (a)結合至人類FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4，例如當呈IgG2形式(例如野生型IgG2恆定區或變異體，諸如M7 (SEQ ID NO: 1173)時，KD 對於FGFR1c而言，為10- 7 或小於10- 7 、10- 8 或小於10- 8 ，或10- 9 或小於10- 9 ；對於FGFR2c而言，為10- 7 或小於10- 7 、10- 8 或小於10- 8 ，或10- 9 或小於10- 9 ；對於FGFR3c而言，為10- 7 或小於10- 7 、10- 8 或小於10- 8 ，或10- 9 或小於10- 9 ；及/或對於FGFR4而言，為10- 7 或小於10- 7 、10- 8 或小於10- 8 ，或10- 9 或小於10- 9 ，例如如藉由生物層干涉量測術(例如實例9中所述的ForteBio分析)所量測； (b)結合至人類FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4，例如當呈IgG2形式(例如野生型IgG2恆定區或變異體，諸如M7 (SEQ ID NO: 1173)時，EC50例如對於FGFR1c而言，為10 nM或小於10 nM、1 nM或小於1 nM，或0.05 nM或小於0.05 nM；對於FGFR2c而言，為10 nM或小於10 nM、1 nM或小於1 nM，或0.05 nM或小於0.05 nM；對於FGFR3c而言，為10 nM或小於10 nM、1 nM或小於1 nM，或0.5 nM或小於0.5 nM；及/或對於FGFR4而言，為50 nM或小於50 nM、25 nM或小於25 nM，或10 nM或小於10 nM，例如如藉由ELISA所量測(參見例如實例3及9)； (c)不結合至人類FGFR1b、FGFR2b及/或FGFR3b，如藉由ELISA或生物層干涉量測術所量測； (d)抑制FGF1結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4，例如EC50為200 nM或小於200 nM、150 nM或小於150 nM、50 nM或小於50 nM、25 nM或小於25 nM，或10 nM或小於10 nM，例如如藉由ELISA所量測(參見例如實例9)； (e)抑制FGF2介導ERK磷酸化，例如IC50 為50或小於50、25 nM或小於25 nM，或10 nM或小於10 nM，如藉由SureFire Alpha分析所量測(參見實例7)；及 (f)抑制FGF2介導的細胞存活率，例如IC50 為100 nM或小於100 nM、75 nM或小於75 nM、50 nM或小於50 nM、25 nM或小於25 nM，或10 nM或小於10 nM，如使用CellTiterGlo所評估(參見例如實例8)。 在一些實施例中，提供包含重鏈及輕鏈可變區的抗FGFR抗體，其中重鏈可變區包含與選自由以下組成之群的胺基酸序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列：SEQ ID NO: 29；40；51；62；73；84；95；106；117；128；139；150；161；172；183；194；204；214；224；234；244；254；264；274；284；294；304；314；324；334；344；354；364；374；384；394；404；414；424；434；444；454；464；474；484；494；504；514；524；534；544；554；564；574；584；594；604；614；624；634；644；654；664；674；684；694；704；714；724；734；744；754；764；774；784；794；804；814；824；834；844；854；864；874；884；894；904；914；924；934；944；954；964；974；984；994；1004；1014；1024；1034；1044；1054；1064；1074；1084；1094；1104；1111；及1115，或相對於選自由以下組成之群的胺基酸序列包含1、2、3、4、5、1-2、1-3、1-4、1-5、1-10、1-15、1-20、1-25或1-50個胺基酸變化：SEQ ID NO: 29；40；51；62；73；84；95；106；117；128；139；150；161；172；183；194；204；214；224；234；244；254；264；274；284；294；304；314；324；334；344；354；364；374；384；394；404；414；424；434；444；454；464；474；484；494；504；514；524；534；544；554；564；574；584；594；604；614；624；634；644；654；664；674；684；694；704；714；724；734；744；754；764；774；784；794；804；814；824；834；844；854；864；874；884；894；904；914；924；934；944；954；964；974；984；994；1004；1014；1024；1034；1044；1054；1064；1074；1084；1094；1104；1111；及1115，其中該抗體特異性結合至人類FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4且保持以下特性中之一或多種(例如1、2、3、4、5或6種)： (a)結合至人類FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4，例如當呈IgG2形式(例如野生型IgG2恆定區或變異體，諸如M7 (SEQ ID NO: 1173)時，KD 對於FGFR1c而言，為10- 7 或小於10- 7 、10- 8 或小於10- 8 ，或10- 9 或小於10- 9 ；對於FGFR2c而言，為10- 7 或小於10- 7 、10- 8 或小於10- 8 ，或10- 9 或小於10- 9 ；對於FGFR3c而言，為10- 7 或小於10- 7 、10- 8 或小於10- 8 ，或10- 9 或小於10- 9 ；及/或對於FGFR4而言，為10- 7 或小於10- 7 、10- 8 或小於10- 8 ，或10- 9 或小於10- 9 ，例如如藉由生物層干涉量測術(例如實例9中所述的ForteBio分析)所量測； (b)結合至人類FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4，例如當呈IgG2形式(例如野生型IgG2恆定區或變異體，諸如M7 (SEQ ID NO: 1173)時，EC50例如對於FGFR1c而言，為10 nM或小於10 nM、1 nM或小於1 nM，或0.05 nM或小於0.05 nM；對於FGFR2c而言，為10 nM或小於10 nM、1 nM或小於1 nM，或0.05 nM或小於0.05 nM；對於FGFR3c而言，為10 nM或小於10 nM、1 nM或小於1 nM，或0.5 nM或小於0.5 nM；及/或對於FGFR4而言，為50 nM或小於50 nM、25 nM或小於25 nM，或10 nM或小於10 nM，例如如藉由ELISA所量測(參見例如實例3及9)； (c)不結合至人類FGFR1b、FGFR2b及/或FGFR3b，如藉由ELISA或生物層干涉量測術所量測； (d)抑制FGF1結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4，例如EC50為200 nM或小於200 nM、150 nM或小於150 nM、50 nM或小於50 nM、25 nM或小於25 nM，或10 nM或小於10 nM，例如如藉由ELISA所量測(參見例如實例9)； (e)抑制FGF2介導ERK磷酸化，例如IC50 為50或小於50、25 nM或小於25 nM，或10 nM或小於10 nM，如藉由SureFire Alpha分析所量測(參見例如實例7)；及 (f)抑制FGF2介導的細胞存活率，例如IC50 為100 nM或小於100 nM、75 nM或小於75 nM、50 nM或小於50 nM、25 nM或小於25 nM，或10 nM或小於10 nM，如使用CellTiterGlo所評估(參見例如實例8)。 在一些實施例中，提供包含重鏈及輕鏈可變區的抗FGFR抗體，其中輕鏈可變區包含與選自由以下組成之群的胺基酸序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列：SEQ ID NO: 30；41；52；63；74；85；96；107；118；129；140；151；162；173；184；195；205；215；225；235；245；255；265；275；285；295；305；315；325；335；345；355；365；375；385；395；405；415；425；435；445；455；465；475；485；495；505；515；525；535；545；555；565；575；585；595；605；615；625；635；645；655；665；675；685；695；705；715；725；735；745；755；765；775；785；795；805；815；825；835；845；855；865；875；885；895；905；915；925；935；945；955；965；975；985；995；1005；1015；1025；1035；1045；1055；1065；1075；1085；1095；1105；1119；1123；1127；1131；1135；1139；1143；1147；1151；1155；1159；1163；及1167，或相對於選自由以下組成之群的胺基酸序列包含1、2、3、4、5、1-2、1-3、1-4、1-5、1-10、1-15、1-20、1-25或1-50個胺基酸變化：SEQ ID NO: 30；41；52；63；74；85；96；107；118；129；140；151；162；173；184；195；205；215；225；235；245；255；265；275；285；295；305；315；325；335；345；355；365；375；385；395；405；415；425；435；445；455；465；475；485；495；505；515；525；535；545；555；565；575；585；595；605；615；625；635；645；655；665；675；685；695；705；715；725；735；745；755；765；775；785；795；805；815；825；835；845；855；865；875；885；895；905；915；925；935；945；955；965；975；985；995；1005；1015；1025；1035；1045；1055；1065；1075；1085；1095；1105；1119；1123；1127；1131；1135；1139；1143；1147；1151；1155；1159；1163；及1167，其中抗體特異性結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4且保持以下特性中的一或多種(例如1、2、3、4、5或6種)： (a)結合至人類FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4，例如當呈IgG2形式(例如野生型IgG2恆定區或變異體，諸如M7 (SEQ ID NO: 1173)時，KD 對於FGFR1c而言，為10- 7 或小於10- 7 、10- 8 或小於10- 8 ，或10- 9 或小於10- 9 ；對於FGFR2c而言，為10- 7 或小於10- 7 、10- 8 或小於10- 8 ，或10- 9 或小於10- 9 ；對於FGFR3c而言，為10- 7 或小於10- 7 、10- 8 或小於10- 8 ，或10- 9 或小於10- 9 ；及/或對於FGFR4而言，為10- 7 或小於10- 7 、10- 8 或小於10- 8 ，或10- 9 或小於10- 9 ，例如如藉由生物層干涉量測術(例如實例9中所述的ForteBio分析)所量測； (b)結合至人類FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4，例如當呈IgG2形式(例如野生型IgG2恆定區或變異體，諸如M7 (SEQ ID NO: 1173)時，EC50例如對於FGFR1c而言，為10 nM或小於10 nM、1 nM或小於1 nM，或0.05 nM或小於0.05 nM；對於FGFR2c而言，為10 nM或小於10 nM、1 nM或小於1 nM，或0.05 nM或小於0.05 nM；對於FGFR3c而言，為10 nM或小於10 nM、1 nM或小於1 nM，或0.5 nM或小於0.5 nM；及/或對於FGFR4而言，為50 nM或小於50 nM、25 nM或小於25 nM，或10 nM或小於10 nM，例如如藉由ELISA所量測(參見例如實例3及9)； (c)不結合至人類FGFR1b、FGFR2b及/或FGFR3b，如藉由ELISA或生物層干涉量測術所量測； (d)抑制FGF1結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4，例如EC50為200 nM或小於200 nM、150 nM或小於150 nM、50 nM或小於50 nM、25 nM或小於25 nM，或10 nM或小於10 nM，例如如藉由ELISA所量測(參見例如實例9)； (e)抑制FGF2介導ERK磷酸化，例如IC50 為50或小於50、25 nM或小於25 nM，或10 nM或小於10 nM，如藉由SureFire Alpha分析所量測(參見例如實例7)；及 (f)抑制FGF2介導的細胞存活率，例如IC50 為100 nM或小於100 nM、75 nM或小於75 nM、50 nM或小於50 nM、25 nM或小於25 nM，或10 nM或小於10 nM，如使用CellTiterGlo所評估(參見例如實例8)。 在一些實施例中，提供包含重鏈及輕鏈可變區的抗FGFR抗體，其中抗體包含與選自由以下組成之群的胺基酸序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的重鏈及輕鏈可變區序列：29與30；40與41；51與52；62與63；73與74；84與85；95與96；106與107；117與118；128與129；139與140；150與151；161與162；172與173；183與184；194與195；204與205；214與215；224與225；234與235；244與245；254與255；264與265；274與275；284與285；294與295；304與305；314與315；324與325；334與335；344及345；354與355；364與365；374與375；384與385；394與395；404與405；414與415；424與425；434與435；444與445；454與455；464與465；474與475；484與485；494與495；504與505；514與515；524與525；534與535；544與545；554與555；564與565；574與575；584與585；594與595；604與605；614與615；624與625；634與635；644與645；654與655；664與665；674與675；684與685；694與695；704與705；714與715；724與725；734與735；744與745；754與755；764與765；774與775；784與785；794與795；804與805；814與815；824與825；834與835；844與845；854與855；864與865；874與875；884與885；894與895；904與905；914與915；924與925；934與935；944與945；954與955；964與965；974與975；984與985；994與995；1004與1005；1014與1015；1024與1025；1034與1035；1044與1045；1054與1055；1064與1065；1074與1075；1084與1085；1094與1095；及1104與1105，其中抗體特異性結合至人類FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4且保持以下特性中之一或多種(例如1、2、3、4、5或6種)： (a)結合至人類FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4，例如當呈IgG2形式(例如野生型IgG2恆定區或變異體，諸如M7 (SEQ ID NO: 1173))時，KD 對於FGFR1c而言，為10- 7 或小於10- 7 、10- 8 或小於10- 8 ，或10- 9 或小於10- 9 ；對於FGFR2c而言，為10- 7 或小於10- 7 、10- 8 或小於10- 8 ，或10- 9 或小於10- 9 ；對於FGFR3c而言，為10- 7 或小於10- 7 、10- 8 或小於10- 8 ，或10- 9 或小於10- 9 ；及/或對於FGFR4而言，為10- 7 或小於10- 7 、10- 8 或小於10- 8 ，或10- 9 或小於10- 9 ，例如如藉由生物層干涉量測術(例如實例9中所述的ForteBio分析)所量測； (b)結合至人類FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4，例如當呈IgG2形式(例如野生型IgG2恆定區或變異體，諸如M7 (SEQ ID NO: 1173)時，EC50例如對於FGFR1c而言，為10 nM或小於10 nM、1 nM或小於1 nM，或0.05 nM或小於0.05 nM；對於FGFR2c而言，為10 nM或小於10 nM、1 nM或小於1 nM，或0.05 nM或小於0.05 nM；對於FGFR3c而言，為10 nM或小於10 nM、1 nM或小於1 nM，或0.5 nM或小於0.5 nM；及/或對於FGFR4而言，為50 nM或小於50 nM、25 nM或小於25 nM，或10 nM或小於10 nM，例如如藉由ELISA所量測(參見例如實例3及9)； (c)不結合至人類FGFR1b、FGFR2b及/或FGFR3b，如藉由ELISA或生物層干涉量測術所量測； (d)抑制FGF1結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4，例如EC50為200 nM或小於200 nM、150 nM或小於150 nM、50 nM或小於50 nM、25 nM或小於25 nM，或10 nM或小於10 nM，例如如藉由ELISA所量測(參見例如實例9)； (e)抑制FGF2介導ERK磷酸化，例如IC50 為50或小於50、25 nM或小於25 nM，或10 nM或小於10 nM，如藉由SureFire Alpha分析所量測(參見例如實例7)；及 (f)抑制FGF2介導的細胞存活率，例如IC50 為100 nM或小於100 nM、75 nM或小於75 nM、50 nM或小於50 nM、25 nM或小於25 nM，或10 nM或小於10 nM，如使用CellTiterGlo所評估(參見例如實例8)。 在一些實施例中，提供包含重鏈及輕鏈的抗FGFR抗體，其中重鏈包含與選自由以下組成之群的胺基酸序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列：SEQ ID NO: 32；43；54；65；76；87；98；109；120；131；142；153；164；175；186；196；206；216；226；236；246；256；266；276；286；296；306；316；326；336；346；356；366；376；386；396；406；416；426；436；446；456；466；476；486；496；506516；526；536；546；556；566；576；586；596；606；616；626；636；646；656；666；676；686；696；706；716；726；736；746；756；766；776；786；796；806；816；826；836；846；856；866；876；886；896；906；916；926；936；946；956；966；976；986；996；1006；1016；1026；1036；1046；1056；1066；1076；1086；1096；及1106，或相對於選自由以下組成之群的胺基酸序列包含1、2、3、4、5、1-2、1-3、1-4、1-5、1-10、1-15、1-20、1-25或1-50個胺基酸變化：SEQ ID NO: 32；43；54；65；76；87；98；109；120；131；142；153；164；175；186；196；206；216；226；236；246；256；266；276；286；296；306；316；326；336；346；356；366；376；386；396；406；416；426；436；446；456；466；476；486；496；506516；526；536；546；556；566；576；586；596；606；616；626；636；646；656；666；676；686；696；706；716；726；736；746；756；766；776；786；796；806；816；826；836；846；856；866；876；886；896；906；916；926；936；946；956；966；976；986；996；1006；1016；1026；1036；1046；1056；1066；1076；1086；1096；及1106，其中抗體特異性結合至人類FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4且保持以下特性中之一或多種(例如1、2、3、4、5或6種)： (a)結合至人類FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4，例如當呈IgG2形式(例如野生型IgG2恆定區或變異體，諸如M7 (SEQ ID NO: 1173))時，KD 對於FGFR1c而言，為10- 7 或小於10- 7 、10- 8 或小於10- 8 ，或10- 9 或小於10- 9 ；對於FGFR2c而言，為10- 7 或小於10- 7 、10- 8 或小於10- 8 ，或10- 9 或小於10- 9 ；對於FGFR3c而言，為10- 7 或小於10- 7 、10- 8 或小於10- 8 ，或10- 9 或小於10- 9 ；及/或對於FGFR4而言，為10- 7 或小於10- 7 、10- 8 或小於10- 8 ，或10- 9 或小於10- 9 ，例如如藉由生物層干涉量測術(例如實例9中所述的ForteBio分析)所量測； (b)結合至人類FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4，例如當呈IgG2形式(例如野生型IgG2恆定區或變異體，諸如M7 (SEQ ID NO: 1173))時，EC50例如對於FGFR1c而言，為10 nM或小於10 nM、1 nM或小於1 nM，或0.05 nM或小於0.05 nM；對於FGFR2c而言，為10 nM或小於10 nM、1 nM或小於1 nM，或0.05 nM或小於0.05 nM；對於FGFR3c而言，為10 nM或小於10 nM、1 nM或小於1 nM，或0.5 nM或小於0.5 nM；及/或對於FGFR4而言，為50 nM或小於50 nM、25 nM或小於25 nM，或10 nM或小於10 nM，例如如藉由ELISA所量測(參見例如實例3及9)； (c)不結合至人類FGFR1b、FGFR2b及/或FGFR3b，如藉由ELISA或生物層干涉量測術所量測； (d)抑制FGF1結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4，例如EC50為200 nM或小於200 nM、150 nM或小於150 nM、50 nM或小於50 nM、25 nM或小於25 nM，或10 nM或小於10 nM，例如如藉由ELISA所量測(參見例如實例9)； (e)抑制FGF2介導ERK磷酸化，例如IC50 為50或小於50、25 nM或小於25 nM，或10 nM或小於10 nM，如藉由SureFire Alpha分析所量測(參見例如實例7)；及 (f)抑制FGF2介導的細胞存活率，例如IC50 為100 nM或小於100 nM、75 nM或小於75 nM、50 nM或小於50 nM、25 nM或小於25 nM，或10 nM或小於10 nM，如使用CellTiterGlo所評估(參見例如實例8)。 在一些實施例中，提供包含重鏈及輕鏈的抗FGFR抗體，其中輕鏈包含與選自由以下組成之群的胺基酸序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列：SEQ ID NO: 33；44；55；66；77；88；99；110；121；132；143；154；165；176；186；196；206；216；226；236；246；256；266；277；287；297；307；317；327；337；347；357；367；377；387；397；407；417；427；437；447；457；467；477；487；497；507；517；527；537；547；557；567；577；587；597；607；617；627；637；647；657；667；677；687；697；707；717；727；737；747757；767；777；787；797；807；817；827；837；847；857；867；877；887；897；907；917；927；937；947；957；967；977；987；997；1007；1017；1027；1037；1047；1057；1067；1077；1087；1097；及1107，或相對於選自由以下組成之群的胺基酸序列包含1、2、3、4、5、1-2、1-3、1-4、1-5、1-10、1-15、1-20、1-25或1-50個胺基酸變化：SEQ ID NO: 33；44；55；66；77；88；99；110；121；132；143；154；165；176；186；196；206；216；226；236；246；256；266；277；287；297；307；317；327；337；347；357；367；377；387；397；407；417；427；437；447；457；467；477；487；497；507；517；527；537；547；557；567；577；587；597；607；617；627；637；647；657；667；677；687；697；707；717；727；737；747757；767；777；787；797；807；817；827；837；847；857；867；877；887；897；907；917；927；937；947；957；967；977；987；997；1007；1017；1027；1037；1047；1057；1067；1077；1087；1097；及1107，其中抗體特異性結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4且保持以下特性中之一或多種(例如1、2、3、4、5或6種)： (a)結合至人類FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4，例如當呈IgG2形式(例如野生型IgG2恆定區或變異體，諸如M7 (SEQ ID NO: 1173))時，KD 對於FGFR1c而言，為10- 7 或小於10- 7 、10- 8 或小於10- 8 ，或10- 9 或小於10- 9 ；對於FGFR2c而言，為10- 7 或小於10- 7 、10- 8 或小於10- 8 ，或10- 9 或小於10- 9 ；對於FGFR3c而言，為10- 7 或小於10- 7 、10- 8 或小於10- 8 ，或10- 9 或小於10- 9 ；及/或對於FGFR4而言，為10- 7 或小於10- 7 、10- 8 或小於10- 8 ，或10- 9 或小於10- 9 ，例如如藉由生物層干涉量測術(例如實例9中所述的ForteBio分析)所量測； (b)結合至人類FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4，例如當呈IgG2形式(例如野生型IgG2恆定區或變異體，諸如M7 (SEQ ID NO: 1173))時，EC50例如對於FGFR1c而言，為10 nM或小於10 nM、1 nM或小於1 nM，或0.05 nM或小於0.05 nM；對於FGFR2c而言，為10 nM或小於10 nM、1 nM或小於1 nM，或0.05 nM或小於0.05 nM；對於FGFR3c而言，為10 nM或小於10 nM、1 nM或小於1 nM，或0.5 nM或小於0.5 nM；及/或對於FGFR4而言，為50 nM或小於50 nM、25 nM或小於25 nM，或10 nM或小於10 nM，例如如藉由ELISA所量測(參見例如實例3及9)； (c)不結合至人類FGFR1b、FGFR2b及/或FGFR3b，如藉由ELISA或生物層干涉量測術所量測； (d)抑制FGF1結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4，例如EC50為200 nM或小於200 nM、150 nM或小於150 nM、50 nM或小於50 nM、25 nM或小於25 nM，或10 nM或小於10 nM，例如如藉由ELISA所量測(參見例如實例9)； (e)抑制FGF2介導ERK磷酸化，例如IC50 為50或小於50、25 nM或小於25 nM，或10 nM或小於10 nM，如藉由SureFire Alpha分析所量測(參見例如實例7)；及 (f)抑制FGF2介導的細胞存活率，例如IC50 為100 nM或小於100 nM、75 nM或小於75 nM、50 nM或小於50 nM、25 nM或小於25 nM，或10 nM或小於10 nM，如使用CellTiterGlo所評估(參見例如實例8)。 在一些實施例中，提供包含重鏈及輕鏈的抗FGFR抗體，其中抗體包含與選自由以下組成之群的胺基酸序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的重鏈及輕鏈序列：SEQ ID NO: 32與33；43與44；54與55；65與66；76與77；87與88；98與99；109與110；120與121；131與132；142與143；153與154；164與165；175與176；186與187；196與197；206與207；216與217；226與227；236與237；246與247；256與257；266與267；276與277；286與287；296與297；306與307；316與317；326與327；336與337；346與347；356與357；366與367；376與377；386與387；396與397；406與407；416與417；426與427；436與437；446與447；456與457；466與467；476與477；486與487；496與497；506與507；516與517；526與527；536與537；546與547；556與557；566與567；576與577；586與587；596與597；606與607；616與617；626與627；636與637；646與647；656與657；666與667；676與677；686與687；696與697；706與707；716與717；726與727；736與737；746與747；756與757；766與767；776與777；786與787；796與797；806與807；816與817；826與827；836與837；846與847；856與857；866與867；876與877；886與887；896與897；906與907；916與917；926與927；936與937；946與947；956與957；966與967；976與977；986與987；996與997；1006與1007；1016與1017；1026與1027；1036與1037；1046與1047；1056與1057；1066與1067；1076與1077；1086與1087；1096與1097；及1106與1107，其中抗體特異性結合至人類FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4且保持以下特性中之一或多種(例如1、2、3、4、5或6種)： (a)結合至人類FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4，例如當呈IgG2形式(例如野生型IgG2恆定區或變異體，諸如M7 (SEQ ID NO: 1173))時，KD 對於FGFR1c而言，為10- 7 或小於10- 7 、10- 8 或小於10- 8 ，或10- 9 或小於10- 9 ；對於FGFR2c而言，為10- 7 或小於10- 7 、10- 8 或小於10- 8 ，或10- 9 或小於10- 9 ；對於FGFR3c而言，為10- 7 或小於10- 7 、10- 8 或小於10- 8 ，或10- 9 或小於10- 9 ；及/或對於FGFR4而言，為10- 7 或小於10- 7 、10- 8 或小於10- 8 ，或10- 9 或小於10- 9 ，例如如藉由生物層干涉量測術(例如實例9中所述的ForteBio分析)所量測； (b)結合至人類FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4，例如當呈IgG2形式(例如野生型IgG2恆定區或變異體，諸如M7 (SEQ ID NO: 1173))時，EC50例如對於FGFR1c而言，為10 nM或小於10 nM、1 nM或小於1 nM，或0.05 nM或小於0.05 nM；對於FGFR2c而言，為10 nM或小於10 nM、1 nM或小於1 nM，或0.05 nM或小於0.05 nM；對於FGFR3c而言，為10 nM或小於10 nM、1 nM或小於1 nM，或0.5 nM或小於0.5 nM；及/或對於FGFR4而言，為50 nM或小於50 nM、25 nM或小於25 nM，或10 nM或小於10 nM，例如如藉由ELISA所量測(參見例如實例3及9)； (c)不結合至人類FGFR1b、FGFR2b及/或FGFR3b，如藉由ELISA或生物層干涉量測術所量測； (d)抑制FGF1結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4，例如EC50為200 nM或小於200 nM、150 nM或小於150 nM、50 nM或小於50 nM、25 nM或小於25 nM，或10 nM或小於10 nM，例如如藉由ELISA所量測(參見例如實例9)； (e)抑制FGF2介導ERK磷酸化，例如IC50 為50或小於50、25 nM或小於25 nM，或10 nM或小於10 nM，如藉由SureFire Alpha分析所量測(參見例如實例7)；及 (f)抑制FGF2介導的細胞存活率，例如IC50 為100 nM或小於100 nM、75 nM或小於75 nM、50 nM或小於50 nM、25 nM或小於25 nM，或10 nM或小於10 nM，如使用CellTiterGlo所評估(參見例如實例8)。 在一些實施例中，上述所改變之抗FGFR抗體之CDR或可變區所產生的一些或全部胺基酸變化為保守修飾，其中抗體保持本文所述之抗FGFR抗體的所要功能特性。 抗體之VH及/或VL CDR序列內的某些位置為可取代(容許變異)的位置，亦即，抗體之一或多種VH及/或VL CDR序列的特定位置可以被不同胺基酸取代而不會顯著使抗體的結合活性顯著降低。此類位置一經鑑別，則該位置的胺基酸可以用不同胺基酸取代而不會使抗體的結合活性顯著降低。為了鑑別抗體的可取代位置，將該抗體的胺基酸序列與其他抗體的序列進行比較，該等抗體與該抗體屬於相同類別(例如親和力成熟及親本抗體，藉由以特定抗原使動物免疫而產生的一類不同抗體)。若該胺基酸在任何特定位置的身分在一類不同相關抗體之間變化，則該位置為抗體的可取代位置。換而言之，可取代位置為胺基酸身分在相關抗體之間變化的位置。 在一個實施例中，可以使用上述方法，以提供共同抗體序列。在此類共同序列中，不可取代的位置由存在於該位置處的胺基酸指示，且可取代位置由「X」指示，其中X可為任何胺基酸、存在於相關抗體之該位置處的任何胺基酸，或存在於相關抗體之該位置處的經保守取代之胺基酸。舉例而言，若一類相關抗體之特定位置處存在無關胺基酸(例如ala、gly、cys、glu及thr)，則該位置處之任何胺基酸均可以被取代而不會使抗體之結合活性顯著降低。類似地，若一組相關抗體之特定位置處存在非極性胺基酸亞群(例如val、ile、ala及met)，則該位置處之其他非極性胺基酸(例如leu)可以被取代而不會使抗體結合活性顯著降低。具有共同所涵蓋之序列的任何抗體應與任一種相關抗體結合至相同的抗原，且此可使用此項技術中已知的結合分析(諸如本文所述的彼等分析)加以測試。亦可使用本文所揭示之方法測試抗體的以下能力：結合至人類FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4；缺乏與人類FGFR1b、FGFR2b及/或FGFR3b的結合；抑制FGF1結合至人類FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4；抑制FGF2介導ERK磷酸化；且/或抑制FGF2介導細胞存活率，如上文所述。 用於鑑別可取代位置的詳細方法描述於US2015/0038370中，其內容以引用的方式併入本文中。 一般而言，抗體構架區與其所來源之人類生殖系序列之構架區通常基本上一致且更通常完全一致。構架區中的許多胺基酸對抗體之特異性或親和力的貢獻很小或無直接貢獻。因此，可以容許構架殘基發生許多個別保守取代而所得免疫球蛋白之特異性或親和力不發生明顯變化。因此，在一個實施例中，抗體之可變構架區與人類生殖系可變構架區序列或此類序列之共同序列共有至少85%序列一致性。在另一個實施例中，抗體之可變構架區與人類生殖系可變構架區序列或此類序列之共同序列共有至少90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性。在一或多個構架區內產生的一個較佳實施例中，抗體之重鏈及/或輕鏈可變區的FR1、FR2、FR3及FR4不排除抗體對其抗原(例如FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4)的結合。 在另一態樣中，利用本文所述之抗FGFR抗體(例如Ab1-Ab107)的結構特徵產生在結構上相關的抗FGFR抗體，該等抗體保持本文所述抗體的至少一種功能特性，諸如結合至人類FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4。舉例而言，Ab1-Ab107中之任一者的一或多個CDR區域或其變化序列可與已知的構架區及/或其他CDR以重組方式組合，以產生經重組工程改造的其他抗FGFR抗體。 序列與Ab1-Ab107中之任一者之可變區或CDR序列同源的抗體可以藉由使編碼相應可變區的核酸分子發生突變(例如定點或PCR介導突變誘發)來產生，隨後測試以確定該變化抗體是否保持所要的功能。 本文亦提供抗FGFR抗體，其中VH CDR1、2及3序列與VL CDR1、2及3序列，或VH與VL序列「經混合及匹配」(亦即CDR來自不同抗體，例如來自Ab1-Ab107中之任一者)，但是各種抗體必須含有VH CDR1、2及3與VL CDR1、2及3以產生其他抗FGFR抗體。確定所得抗體是否保持所要特徵(包括對FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4的結合)的分析可使用實例中所述的方法確定。 具有經修飾之 Fc 區的 抗體 在一些實施例中，本文提供包含經修飾之重鏈Fc區的抗FGFR抗體。在一個實施例中，抗FGFR抗體包含IgG2或變異型IgG2Fc區。 在一個實施例中，抗FGFR抗體包含含有取代A330S/P331S的Fc區，其使效應功能減少。 在一個特定實施例中，抗FGFR抗體包含融合IgG2/IgG4 Fc區，例如具有四種來源於IgG4之胺基酸殘基變化(亦即H268Q、V309L、A330S及P331S)的IgG2 Fc區，亦稱為IgG2m4 (An等人, mAbs 2009;1:572-579)。 適用於本文所述之抗FGFR抗體的其他經修飾之Fc區包括(但不限於) 包含SEQ ID NO: 1172-1175中所述之胺基酸序列的Fc區(視情況，前三個胺基酸「AST」被移除)。 相應地，本文提供的抗FGFR抗體包含Ab1-Ab107之VH與VL序列及具有IgG2恆定區或變異型IgG2恆定區的Fc區(例如融合IgG2/IgG4 Fc區)。在一些實施例中，本文提供的抗FGFR抗體包含Ab1-Ab107之VH與VL序列及具有選自由以下組成之群之胺基酸序列的Fc區：SEQ ID NO: 1172-1175 (視情況，前三個胺基酸「AST」被移除)。 亦涵蓋包含效應功能減少或無效應功能之Fc區(例如IgG2或IgG4之Fc)的抗FGFR抗體。一般而言，本文所述的可變區可以連接至包含一或多種修飾的Fc，典型地改變抗體的一或多種功能特性，諸如血清半衰期、補體結合、Fc受體結合，及/或抗原依賴性細胞的細胞毒性。舉例而言，可以在Fc區中進行修飾，以產生Fc變異體：(a)其具有減小之抗體依賴性細胞介導細胞毒性(ADCC)；(b)其具有減小之補體介導細胞毒性(CDC)；(c)對C1q之親和力降低及/或(d)相對於親本Fc，對Fc受體的親和力增強或減小。此類Fc變異體可以包含一或多種胺基酸修飾。舉例而言，變異型Fc區中可以包括兩、三、四、五種等取代，諸如下述取代。下述Fc區中之殘基編號係基於Kabat之EU索引。 在一些實施例中，可以自Fc區中移除涉及與補體相互作用的位點，諸如C1q結合位點。舉例而言，人類IgG1之EKK序列可以缺失。在一些實施例中，可移除影響結合至Fc受體之位點，較佳為除救助受體結合位點外之位點。在其他實施例中，Fc區可經修飾以移除ADCC位點。ADCC位點在此項技術中已知；關於IgG1中之ADCC位點，參見例如Molec. Immunol. 29 (5): 633-9 (1992)。變異型Fc域之具體實例揭示於例如WO 97/34631及WO 96/32478中。 在一些實施例中，一或多個選自胺基酸殘基234、235、236、237、297、318、320及322的胺基酸可經不同胺基酸殘基置換，使得抗體具有改變之針對效應子配位體的親和力，但保持親本抗體之抗原結合能力。親和力改變之效應子配位體可為例如Fc受體或補體之C1組分。此方法進一步詳細描述於Winter等人之美國專利第5,624,821號與第5,648,260號中。 在其他實施例中，一或多個選自胺基酸殘基329、331及322之胺基酸可經不同胺基酸殘基置換，以使得抗體具有改變之Clq結合及/或降低或消除之補體依賴性細胞毒性(CDC)。此方法進一步詳細描述於Idusogie等人之美國專利第6,194,551號中。 在一些實施例中，改變胺基酸位置231及239內之一或多個胺基酸殘基，藉此改變抗體固定補體之能力。此方法進一步描述於例如Bodmer等人之PCT公開案WO 94/29351中。可針對Fcs進行之其他Fc修飾為減少或消除結合至FcγR及/或補體蛋白質的彼等修飾，藉此減少或消除Fc介導的效應功能，諸如ADCC、ADCP及CDC。例示性修飾包括(但不限於)位置234、235、236、237、267、269、325及328處之取代、***及缺失，其中編號係根據EU索引進行。例示性取代包括(但不限於) 234G、235G、236R、237K、267R、269R、325L及328R，其中編號係根據EU索引進行。Fc變異體可包含236R/328R。用於減少FcyR與補體相互作用的其他修飾包括取代297A、234A、235A、237A、318A、228P、236E、268Q、309L、330S、331S、220S、226S、229S、238S、233P及234V，以及位置297之糖基化藉由突變或酶方式移除或藉由在不使蛋白質糖基化之生物體(諸如細菌)中產生來移除。此等及其他修飾回顧於Strohl, 2009, Current Opinion in Biotechnology 20:685-691中。IV. 核酸分子 本文亦提供編碼本文所述抗體的核酸分子。核酸可存在於全細胞、細胞溶胞物中或以部分純化或實質上純形式存在。本文所述之核酸可為例如DNA或RNA且可含有或可不含有內含子序列。在某些實施例中，核酸為cDNA分子。本文所述的核酸可使用標準分子生物學技術獲得。抗體由融合瘤(例如由攜帶人類免疫球蛋白基因之轉殖基因小鼠製備之融合瘤，如下文進一步描述)表現時，編碼由融合瘤製備之抗體之輕鏈及重鏈的cDNA可藉由標準PCR擴增或cDNA選殖技術獲得。抗體獲自免疫球蛋白基因文庫(例如使用噬菌體呈現技術)時，可自文庫回收編碼抗體之核酸。 在一些實施例中，本文提供編碼Ab1-Ab107中之任一者之VH及/或VL序列或重鏈及/或輕鏈序列的核酸分子，以及與編碼Ab1-Ab107中之任一者之VH及/或VL序列或重鏈及/或輕鏈序列之核酸分子至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%一致的核酸分子。本文中涵蓋包含本文所述之核苷酸序列(例如核酸分子)的宿主細胞。 一旦獲得編碼VH及VL區段之DNA片段，則可藉由標準重組DNA技術進一步操縱此等DNA片段，例如將可變區基因轉化成全長抗體鏈基因、Fab片段基因或scFv基因。在此等操縱中，編碼VL或VH之DNA片段可操作地連接至編碼另一種蛋白質(諸如抗體恆定區)之另一DNA片段或柔性連接子。如本文中所用，術語「可操作地連接」意指兩個DNA片段以使得該兩個DNA片段所編碼之胺基酸序列保持同框的方式連接。 編碼VH區之分離之DNA可藉由將編碼VH之DNA可操作地連接至編碼重鏈恆定區(鉸鏈、CH1、CH2及/或CH3)之另一DNA分子而轉化成全長重鏈基因。人類重鏈恆定區基因之序列在此項技術中已知(參見例如Kabat, E. A.等人, (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第五版，美國健康及人類服務部，NIH公告第91-3242號)且包含此等區域的DNA片段可藉由標準PCR擴增法獲得。 編碼VL區之經分離DNA可藉由將編碼VL之DNA可操作地連接至編碼輕鏈恆定區CL之另一DNA分子來轉變成全長輕鏈基因(以及Fab輕鏈基因)。人類輕鏈恆定區基因之序列在此項技術中已知(參見例如Kabat, E. A.等人, (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第五版，美國健康及人類服務部，NIH公告第91-3242號)且包含此等區域之DNA片段可藉由標準PCR擴增法獲得。輕鏈恆定區可為κ或λ恆定區。 本文亦提供具有保守取代的核酸分子，核酸分子轉譯後，該等保守取代不改變所得胺基酸序列。V. 用於產生抗體的方法 本文所提供之抗FGFR抗體典型地藉由標準重組DNA技術、基於本文所揭示之VH 及VL 區域的胺基酸序列製備。另外地或可替代地，單株抗體可使用多種已知技術產生，諸如標準體細胞雜交技術、B淋巴球之病毒或致癌轉形，或使用人類抗體基因文庫之酵母或噬菌體呈現技術。在特定實施例中，抗體為完全人類單株抗體。 在一個實施例中，使用融合瘤方法產生結合FGFR (例如人類FGFR，諸如人類FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4)的抗體。在此方法中，小鼠或其他適當宿主動物可使用適合的抗原免疫，以便誘使淋巴球產生或能夠產生將特異性結合至用於免疫接種之抗原的抗體。或者，淋巴球可在活體外免疫。接著可使用適合融合劑(諸如聚乙二醇)使淋巴球與骨髓瘤細胞融合，以形成融合瘤細胞。分析融合瘤細胞生長於其中之培養基中針對抗原之單株抗體的產生情況。鑑別出產生具有所要特異性、親和力及/或活性之抗體的融合瘤細胞之後，純系可藉由限制稀釋程序次選殖且藉由標準方法生長。適用於此目的之培養基包括例如D-MEM或RPMI-1640培養基。另外，融合瘤細胞可以在動物活體內生長為腹水腫瘤。次純系所分泌之單株抗體可藉由習知免疫球蛋白純化程序，諸如蛋白質A-瓊脂糖、羥磷灰石層析法、凝膠電泳、透析或親和層析法自培養基、腹水液或血清中分離。 亦可使用例如此項技術中已知之重組DNA技術與基因轉染方法之組合(Morrison, S. (1985) Science 229:1202)在宿主細胞轉染瘤中產生抗體。舉例而言，為了表現抗體或其抗體片段，編碼部分或全長輕鏈及重鏈之DNA可藉由標準分子生物學技術(例如使用表現所關注抗體之融合瘤進行的PCR擴增或cDNA選殖)獲得且該等DNA可***表現載體中，使得基因可操作地連接至轉錄及轉譯控制序列。在本文中，術語「可操作地連接」意謂抗體基因與載體連接，使得載體內之轉錄及轉譯控制序列發揮其調節抗體基因之轉錄及轉譯的預期功能。選擇與所用表現宿主細胞相容的表現載體及表現控制序列。可將抗體輕鏈基因及抗體重鏈基因***分離載體中或將兩種基因***相同表現載體中。藉由標準方法(例如抗體基因片段及載體上的互補限制位點之連接或若限制位點不存在時之鈍端連接)將抗體基因***表現載體中。藉由***已編碼所要同型之重鏈恆定及輕鏈恆定區的表現載體中，本文所述抗體的輕鏈及重鏈可變區可以用於產生任何抗體同型之全長抗體基因，使得VH 區段可操作地連接至載體內之CH 區段且VL 區段可操作地連接至載體內之CL 區段。 對於輕鏈及重鏈之表現，藉由標準技術將編碼重鏈及輕鏈之表現載體轉染至宿主細胞中。儘管可在原核或真核宿主細胞中表現本文所述之抗體，但由於此類真核細胞且尤其哺乳動物細胞與原核細胞相比更可能組裝且分泌經適當摺疊且具免疫活性之抗體，故抗體在真核細胞且最佳哺乳動物宿主細胞中之表現為最佳。用於表現本文所述重組抗體的較佳哺乳動物宿主細胞包括中國倉鼠卵巢細胞(CHO細胞)(包括Urlaub及Chasin (1980)Proc . Natl . Acad . Sci . USA 77 :4216-4220中描述之dhfr-CHO細胞，且使用DHFR可選擇標記物，例如如R. J. Kaufman及P. A. Sharp (1982)Mol . Biol . 159 :601-621中所述)、NSO骨髓瘤細胞、COS細胞及SP2細胞。當將編碼抗體基因之重組表現載體引入哺乳動物宿主細胞中時，抗體係藉由將宿主細胞培養足以允許抗體在宿主細胞中表現或更佳允許抗體分泌至培養宿主細胞之培養基中之時間段來產生。可使用標準蛋白質純化方法自培養基回收抗體。 在另一個實施例中，可自抗體文庫中分離出結合FGFR的抗體，該等抗體文庫使用充分已知的技術產生，諸如以下文獻中所述的技術：例如Ladner等人的美國專利第5,223,409號、第5,403,484號及第5,571,698號；Dower等人的美國專利第5,427,908號及第5,580,717號；McCafferty等人的美國專利第5,969,108號及第6,172,197號；及Griffiths等人之美國專利第5,885,793號、第6,521,404號、第6,544,731號、第6,555,313號、第6,582,915號及第6,593,081號。另外，亦可使用藉由鏈改組產生高親和力(nM範圍)人類抗體以及組合性感染與活體內重組作為構築極大噬菌體文庫的策略。參見例如美國專利申請案第09/856,907號(PCT國際公開案第WO 00/31246號)。 在一個特定實施例中，結合FGFR的單株抗體係使用噬菌體呈現法產生。此技術涉及產生人類Fab文庫，該人類Fab文庫具有自人類供體分離之免疫球蛋白序列之獨特組合且具有所產生之重鏈CDR的合成多樣性。接著自文庫中篩選出結合至FGFR之Fabs。 在又另一個實施例中，針對FGFR之人類單株抗體可使用攜帶人類免疫系統而非小鼠系統之一部分的轉殖基因或轉染色體小鼠產生(參見例如美國專利第5,545,806號、第5,569,825號、第5,625,126號、第5,633,425號、第5,789,650號、第5,877,397號、第5,661,016號、第5,814,318號、第5,874,299號及第5,770,429號，所有均頒予Lonberg及Kay；Surani等人之美國專利第5,545,807號；PCT公開案第WO 92/03918號、第WO 93/12227號、第WO 94/25585號、第WO 97/13852號、第WO 98/24884號及第WO 99/45962號，所有均頒予Lonberg及Kay；及頒予Korman等人之PCT公開案第WO 01/14424號)。 在另一個實施例中，可使用轉殖基因及轉染色體上攜帶人類免疫球蛋白序列的小鼠產生人類抗體，諸如攜帶人類重鏈轉殖基因及人類輕鏈轉染色體的小鼠(參見例如Ishida等人之PCT公開案WO 02/43478)。 再者，此項技術中可利用表現人類免疫球蛋白基因的替代轉殖基因動物系統且其可用於產生抗FGFR抗體。舉例而言，可使用稱為Xenomouse (Abgenix, Inc.)之替代轉殖基因系統；此類小鼠描述於例如Kucherlapati等人之美國專利第5,939,598號、第6,075,181號、第6,114,598號、第6,150,584號及第6,162,963號中。另一種適合的轉殖基因動物系統為HuMAb小鼠(Medarex, Inc)，其含有編碼未重排之人類重鏈(µ與γ)與κ輕鏈免疫球蛋白序列的人類免疫球蛋白基因微型基因座，以及使內源µ與κ鏈基因座失活的靶向突變(參見例如Lonberg等人, (1994) Nature 368 (6474): 856-859)。又一個適合的轉殖基因動物系統為PCT公開案WO02/43478中詳細描述的KM小鼠。 此項技術中可利用表現人類免疫球蛋白基因的替代轉染色體動物系統且其可用於產生抗FGFR抗體。舉例而言，可以使用攜帶人類重鏈轉染色體與人類輕鏈轉染色體的小鼠。另外，攜帶人類重鏈及輕鏈轉染色體的牛已描述於此項技術中且且可用以產生抗FGFR抗體。 在又另一個實施例中，可使用產生此類抗體的轉殖基因植物及/或經培養之植物細胞(諸如菸草、玉米及浮萍)製備抗體。舉例而言，藉由例如使用誘導型啟動子，表現抗體的轉殖基因菸草葉可以用於產生此類抗體。另外，轉殖基因玉米可以用於表現此類抗體及其抗原結合部分。轉殖基因植物種子亦可產生大量的抗體，包括抗體部分，諸如單鏈抗體(scFv's)，例如使用菸草種子及馬鈴薯塊莖來產生。 使用任何技術(包括本文所揭示之彼等技術)所製備之結合FGFR之單株抗體(或其一部分)的結合特異性可藉由免疫沈澱法或藉由活體外結合分析測定，諸如放射免疫分析(RIA)或酶聯免疫吸附分析(ELISA)。單株抗體或其一部分的結合親和力亦可藉由史卡查分析(Scatchard analysis)測定。 在某些實施例中，使用此項技術中所認知的技術(諸如本文所述的彼等技術)，使用上文所論述之任何方法所產生的抗FGFR抗體可以進一步改變或最佳化，以達成所要的結合特異性及/或親和力。VI. 多特異性抗體 本文所提供之多特異性抗體至少包括針對一或多種FGFR蛋白質(例如人類FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4)的結合親和力，諸如本文所述的抗FGFR抗體，以及至少一種其他非FGFR結合特異性。在一些實施例中，非FGFR結合特異性為針對癌症抗原的結合特異性。多特異性抗體可以製備為全長抗體或抗體片段(例如F(ab')2抗體)。 用於製備多特異性抗體的方法在此項技術中已熟知(參見例如WO 05117973及WO 06091209)。舉例而言，全長多特異性抗體之產生可基於兩條成對免疫球蛋白重鏈-輕鏈之共表現，其中兩條鏈具有不同特異性。用於製備多特異性抗體片段及直接自重組細胞培養物中分離出多特異性抗體片段的多種技術亦已描述。舉例而言，可使用白胺酸拉鏈產生多特異性抗體。藉由使用單鏈Fv (sFv)二聚體製備多特異性抗體片段的另一種策略亦已報導。 在一個特定實施例中，多特異性抗體包含結合至FGFR蛋白質的第一抗體(或其結合部分)，該第一抗體經衍生化或連接至另一種功能分子，例如另一種肽或蛋白質(例如針對受體的另一種抗體或配位體)，以產生結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4中之一或多者及非FGFR靶分子的多特異性分子。抗體可以衍生化或連接至超過一種其他功能分子，以產生結合至超過兩個不同結合位點及/或靶分子的多特異性分子。為了產生多特異性分子，本文所揭示之抗體可在功能上連接(例如藉由化學偶合、基因融合、非共價結合或其他方式)至一或多個其他結合分子，諸如另一抗體、抗體片段、肽或結合模擬劑，從而產生多特異性分子。 相應地，涵蓋包含至少一種針對FGFR蛋白質(例如人類FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4)之第一結合特異性及針對第二非FGFR標靶抗原決定基之第二結合特異性的多特異性分子。在一個特定實施例中，第二靶標抗原決定基為Fc受體，例如人類FcγRI (CD64)或人類Fcα受體(CD89)。因此，亦提供能夠結合至表現FcγR、FcαR或FcεR之效應細胞(例如單核球、巨噬細胞或多形核細胞(PMN))以及表現FGFR之靶細胞的多特異性分子。此等多特異性分子使表現FGFR之細胞靶向效應細胞且觸發Fc受體介導效應細胞活性，諸如吞噬表現FGFR之細胞、抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)、細胞因子釋放，或超氧陰離子之產生。 在一個實施例中，多特異性分子包含至少一種抗體或其抗體片段作為結合特異性，包括例如Fab、Fab'、F(ab')2 、Fv或單鏈Fv。抗體亦可為輕鏈或重鏈二聚體或其任何最小片段，諸如Fv或單鏈構築體，如Ladner等人之美國專利第4,946,778號中所述。 多特異性分子可藉由使用此項技術中已知之方法使組成性結合特異性(例如抗FcR與抗FGFR結合特異性)結合而製備。舉例而言，多特異性分子之各結合特異性可分別產生，且接著彼此結合。當結合特異性為蛋白質或肽時，可使用多種偶合劑或交聯劑進行共價結合。交聯劑之實例包括蛋白質A、碳化二亞胺、N-丁二醯亞胺基-S-乙醯基-硫乙酸酯(SATA)、5,5'-二硫基雙(2-硝基苯甲酸)(DTNB)、鄰伸苯基二順丁烯二醯亞胺(oPDM)、N-丁二醯亞胺基-3-(2-吡啶基二硫基)丙酸酯(SPDP)及磺基丁二醯亞胺基4-(N-順丁烯二醯亞胺基甲基)環己烷-1-甲酸酯(磺基-SMCC)。較佳結合劑為SATA及磺基-SMCC，其均購自Pierce Chemical Co. (Rockford, IL)。 當結合特異性為抗體時，其可經由兩條重鏈之C末端鉸鏈區之硫氫基鍵結來結合。在一個尤佳實施例中，在結合之前，鉸鏈區經修飾以含有奇數個硫氫基殘基，較佳為一個。 或者，兩種結合特異性可在同一載體中編碼，且在同一宿主細胞中表現及組裝。在多特異性分子為mAb×mAb、mAb×Fab、Fab×F(ab')2 或配位體×Fab融合蛋白的情況下，此方法特別適用。多特異性分子可為包含一個單鏈抗體及一個結合決定子之單鏈分子，或包含兩個結合決定子之單鏈雙特異性分子。多特異性分子可包含至少兩個單鏈分子。用於製備多特異性分子之方法描述於例如美國專利5,260,203號、美國專利第5,455,030號、美國專利第4,881,175號、美國專利第5,132,405號、美國專利第5,091,513號、美國專利第5,476,786號、美國專利第5,013,653號、美國專利第5,258,498號及美國專利第5,482,858號中。 多特異性分子與其特異性標靶之結合可藉由例如酶聯免疫吸附分析(ELISA)、放射免疫分析(REA)、FACS分析、生物分析(例如生長抑制)或西方墨點分析來確認。此等分析中之每一者通常藉由使用對所關注之複合物具特異性之標記試劑(例如抗體)來偵測備受關注之蛋白質-抗體複合物的存在。舉例而言，FcR-抗體複合物可使用例如識別且特異性結合至抗體-FcR複合物的酶聯抗體或抗體片段偵測。或者，可使用多種其他免疫分析中之任一種偵測複合物。舉例而言，抗體可經放射性標記且在放射免疫分析(RIA)中使用。放射性同位素可藉由諸如使用αγ-β計數器或閃爍計數器之方式或藉由自動放射照像術偵測。VII. 免疫結合物 本文所提供之免疫結合物可藉由使本文所述的抗體與另一種治療劑結合來形成。適合藥劑包括例如細胞毒性劑(例如化學治療劑)、毒素(例如細菌、真菌、植物或動物來源之酶活性毒素，或其片段)，及/或放射性同位素(亦即放射性結合物)。 可使用之酶活性毒素及其片段包括白喉A鏈、白喉毒素之非結合活性片段、外毒素A鏈(來自綠膿假單胞菌)、篦麻毒素A鏈、相思子毒素A鏈、莫迪素A鏈(modeccin A chain)、α-帚麴菌素、油桐蛋白、康乃馨蛋白、美洲商陸(Phytolaca americana)蛋白(PAPI、PAPII及PAP-S)、苦瓜抑制劑、麻瘋樹毒蛋白、巴豆毒素、肥皂草抑制劑、白樹素、有絲***素、侷限麴菌素、酚黴素、新黴素(neomycin)及黴菌毒素(tricothecenes)。細胞毒素或細胞毒性劑之其他實例包括例如紫杉醇(taxol)、細胞鬆弛素B (cytochalasin B)、短桿菌素D (gramicidin D)、溴化乙錠(ethidium bromide)、吐根素(emetine)、絲裂黴素(mitomycin)、依託泊苷(etoposide)、替尼泊苷(tenoposide)、長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、秋水仙鹼(colchicin)、小紅莓(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、二羥基炭疽菌素二酮(dihydroxy anthracin dione)、米托蒽醌(mitoxantrone)、光神黴素(mithramycin)、放線菌素D(actinomycin D)、1-去氫睪固酮(1-dihydrotestosterone)、糖皮質激素、普魯卡因(procaine)、四卡因(tetracaine)、利多卡因(lidocaine)、普萘洛爾(propranolol)及嘌呤黴素(puromycin)及其類似物或同源物。治療劑包括(但不限於)抗代謝物(例如甲胺喋呤(methotrexate)、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、阿糖胞苷(cytarabine)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、達卡巴嗪(decarbazine))、烷基化劑(例如氮芥(mechlorethamine)、噻替派苯丁酸氮芥(thioepa chlorambucil)、美法侖(melphalan)、卡莫司汀(carmustine)(BSNU)及洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、環硫磷醯胺(cyclothosphamide)、白消安(busulfan)、二溴甘露醇(dibromomannitol)、鏈佐黴素(streptozotocin)、絲裂黴素C (mitomycin C)，及順-二氯二胺鉑(II)(DDP)順鉑)、蒽環黴素(anthracyclinies)(例如道諾黴素(daunorubicin)(先前為柔紅黴素(daunomycin))及小紅莓)、抗生素(例如放線菌素d (先前為放線菌素)、博萊黴素(bleomycin)、光神黴素(mithramycin)及安麯黴素(anthramycin)(AMC))，及抗有絲***劑(例如長春新鹼及長春鹼)。 多種放射性核素可用於產生放射性結合之抗FGFR抗體。實例包括212 Bi、131 I、131 In、90 Y及186 Re。 免疫結合物亦可用於修改指定之生物反應，且藥物部分不應理解為侷限於經典的化學治療劑。舉例而言，藥物部分可為具有所要生物活性之蛋白質或多肽(例如淋巴因子、腫瘤壞死因子、IFNγ、生長因子)。 免疫結合物可使用多種雙官能蛋白質偶合劑來製備，諸如N-丁二醯亞胺基-3-(2-吡啶基二硫醇)丙酸酯(SPDP)、亞胺基硫雜環戊烷(IT)、醯亞胺酯之雙官能衍生物(諸如己二醯亞胺酸二甲酯HCL)、活性酯(諸如辛二酸二丁二醯亞胺酯)、醛(諸如戊二醛)、雙疊氮基化合物(諸如雙(對疊氮基苯甲醯基)己二胺)、雙重氮鎓衍生物(諸如雙-(對重氮鎓苯甲醯基)-乙二胺)、二異氰酸酯(諸如2,6-二異氰酸甲苯酯)及雙活性氟化合物(諸如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)。經碳14標記之1-異硫氰酸基苯甲基-3-甲基二伸乙三胺五乙酸(MX-DTPA)為使放射性核苷酸與抗體結合之例示性螯合劑(參見例如WO94/11026)。 使此類治療部分與抗體結合的技術已熟知，參見例如Arnon等人, "Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy", 於Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy, Reisfeld等人(編), 第243-56頁(Alan R. Liss, Inc. 1985)；Hellstrom等人, "Antibodies For Drug Delivery", 於Controlled Drug Delivery (第2版), Robinson等人(編), 第623-53頁(Marcel Dekker, Inc. 1987)；Thorpe, "Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review", 於Monoclonal Antibodies '84: Biological And Clinical Applications, Pinchera等人(編), 第475-506頁(1985)；"Analysis, Results, And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy", 於Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy, Baldwin等人(編), 第303-16頁(Academic Press 1985)，及Thorpe等人, "The Preparation And Cytotoxic Properties Of Antibody-Toxin Conjugates", Immunol. Rev., 62:119-58 (1982)。VIII. 分析 產生抗體之後，可使用此項技術中已知的多種分析，根據多種特性(諸如本文所述的彼等特性)對其進行篩選。 在一個實施例中，使用例如純化之FGFR及/或表現FGFR之細胞，根據與FGFR的結合來篩選抗體(例如藉由流式細胞術、ELISA、Biacore或ForteBio分析)。可以進一步鑑別且比較抗FGFR抗體所結合之抗原決定基，例如鑑別出非競爭抗體(例如結合不同抗原決定基的抗體)，以及競爭結合及/或結合相同或重疊抗原決定基的抗體。 競爭性抗體及非競爭性抗體可使用常規技術鑑別。此類技術包括例如展示一種抗體阻斷(或不阻斷)另一種抗體結合至靶抗原之能力的免疫分析，亦即競爭性結合分析。競爭性結合係在受測試之免疫球蛋白抑制參考抗體特異性結合至諸如FGFR之共同抗原的分析中加以測定。許多類型的競爭性結合分析已為人所知，例如：固相直接或間接放射免疫分析(RIA)、固相直接或間接酶免疫分析(EIA)、夾心競爭分析；固相直接生物素-抗生物素蛋白EIA；固相直接標記分析、固相直接標記夾心分析；固相直接125 I標記RIA；固相直接生物素-抗生物素蛋白EIA；及直接標記RIA。表面電漿子共振亦可用於此目的。典型地，此類分析涉及使用經純化之抗原，其結合至攜帶以下中之任一者的固體表面或細胞：未經標記之測試免疫球蛋白，及經標記之參考免疫球蛋白。競爭性抑制係藉由在測試免疫球蛋白存在下測定結合至固體表面或細胞之標記的量來量測。測試免疫球蛋白典型地以過量存在。通常，當競爭抗體過量存在時，其將參考抗體對共同抗原的特異性結合至抑制至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%或大於95%。 用於測定本文所揭示之抗體所結合之抗原決定基的其他篩選技術包括例如對抗原:抗體複合物晶體進行的x射線分析，其提供抗原決定基之原子分辨率。其他方法監測抗體對抗原片段或抗原之突變變異體之結合，其中因抗原序列內之胺基酸殘基修飾所致的結合損失通常視為抗原決定基組分之指示。此外，亦可使用抗原決定基定位之計算組合方法。此等方法依賴於所關注之抗體自組合噬菌體呈現肽文庫中親和分離特定短肽的能力。接著將該等肽視為前導用於定義與篩選肽文庫所用之抗體對應的抗原決定基。對於抗原決定基定位而言，亦已開發出已展示可對不連續構形抗原決定基進行定位的計算算法。 在另一個實施例中，根據在結合至配位體(例如FGF1)後結合至所暴露之抗原決定基的能力(亦即，不抑制FGFR結合配位體結合至FGFR)來篩選抗體(例如非競爭抗FGFR抗體)。此類抗體可藉由例如使表現FGFR之細胞與經標記之FGFR配位體(例如放射性標記或生物素化FGF)在抗FGFR抗體不存在(對照)或存在的情況下接觸來鑑別。若抗體不抑制FGF結合至FGFR，則相對於在抗體不存在情況下的回收量，未觀測到標記回收量出現統計顯著降低。或者，若抗體抑制FGF結合至FGFR，則相對於在抗體不存在情況下的回收量，觀測到標記回收量出現統計顯著降低。 用於分析多種抗FGFR抗體之結合親和力、交叉反應及結合動力學的方法包括此項技術中已知的標準分析，例如使用BiacoreTM 2000 SPR儀器的BiacoreTM 表面電漿子共振(SPR)分析(Biacore AB, Uppsala, Sweden)或生物層干涉量測術(例如ForteBio分析)，如實例中所述。 亦可使用信號傳導分析，諸如實例中所述的彼等分析，根據抗體經由FGFR抑制信號傳導的能力來篩選抗體。在一個實施例中，抗體抑制FGFR配位體介導ERK磷酸化的能力可藉由在抗體存在及不存在的情況下用FGFR配位體(例如FGF1)處理表現FGFR (例如FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4)的細胞來評估。接著可以溶解細胞，使粗溶胞物離心以移除不溶性材料，量測EGF磷酸化，例如藉由西方墨點法，隨後用特異性識別磷酸化ERK的抗體探測，且確定IC50及/或IC90值。 亦可使用此項技術中公認的技術，包括實例中所述的Cell Titer-Glo分析或經氚標記之胸苷併入分析，測試抗體(活體內或活體外)抑制表現FGFR之細胞(諸如腫瘤細胞)的增殖或存活率。IX. 組合物 在另一態樣中，本文提供一種組合物，例如醫藥組合物，其含有連同醫藥學上可接受之載劑一起調配的本文所揭示之抗FGFR抗體。使用此項技術中已知的標準方法，藉由將具有所要純度的活性成分(例如本文所述的抗FGFR抗體)與視情況存在之生理學上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑混合來製備醫藥組合物(Remington's Pharmaceutical Sciences (第20版), A. Gennaro編, 2000, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa.)。在一個實施例中，組合物包括共同地結合至人類FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及FGFR4之經分離之多種(例如兩種、三種或四種抗體)抗FGFR抗體的組合。在另一個實施例中，組合物包括結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及FGFR4之抗體。在一些實施例中，抗FGFR抗體不結合至FGFR1b、FGFR2b及/或FGFR3b。較佳醫藥組合物為無菌組合物、適於注射之組合物，及適於藉由所要投藥途徑注射(諸如靜脈內注射)的無菌組合物。 如本文所用，「醫藥學上可接受之載劑」包括生理學上相容之任何及全部溶劑、分散介質、塗覆劑、抗細菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑，及其類似物。載劑較佳適於靜脈內、肌肉內、皮下、非經腸、脊椎或表皮投與(例如藉由注射或輸注)。視投藥途徑而定，活性化合物(亦即，抗體)可用保護化合物不受酸及可能使化合物不活化之其他天然條件之作用的材料包覆包衣。 組合物可單獨或以組合療法投與，亦即，與其他藥劑組合。舉例而言，組合療法可以包括本文所提供之組合物與至少一或多種其他治療劑，例如用於治療癌症的其他化合物、藥物及/或藥劑(例如抗癌劑)。抗FGFR抗體之特定組合亦可與或不與其他治療劑分開或依序投與。 組合物可藉由此項技術中已知之多種方法投與。如熟習此項技術者所瞭解，投藥途徑及/或模式將視所要結果而變化。抗體可用保護化合物以免快速釋放之載劑製備，諸如控制釋放型調配物，包括植入物、經皮貼片及微囊封遞送系統。可使用生物可降解、生物相容性聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯及聚乳酸。用於製備此類調配物之許多方法已獲得專利或為熟習此項技術者大體所知。 為了藉由某些投藥途徑投與組合物，可能需要用防止其不活化的材料包覆組分，例如抗體，或與將組合物與防止其不活化的材料共投與。舉例而言，組合物可以用適當載劑(例如脂質體)或稀釋劑投與個體。可接受之稀釋劑包括生理鹽水及水性緩衝溶液。脂質體包括水包油包水型CGF乳液以及習知脂質體。 可接受之載劑包括用於臨時製備無菌注射溶液或分散液之無菌水溶液或分散液及無菌散劑。此類介質及藥劑用於醫藥活性物質之用途為此項技術中已知的。除非任何習知介質或藥劑與抗體不相容，否則涵蓋其在本文提供之組合物中之用途。組合物中亦可併入補充性活性組分。 治療組合物在製造及儲存條件下典型地必須為無菌且穩定的。組合物可調配為溶液、微乳液、脂質體或適於高藥物濃度之其他有序結構。載劑可為溶劑或分散介質，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙二醇及液體聚乙二醇及其類似物)，及其適合混合物。適當流動性可以例如藉由使用諸如卵磷脂之包衣、在分散液之情況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持。在許多情況下，組合物中較佳包括等張劑，例如糖類、多元醇(諸如甘露糖醇、山梨糖醇)，或氯化鈉。組合物中包括延遲吸收劑(例如單硬脂酸鹽及明膠)可使可注射組合物之吸收延長。 無菌可注射溶液可藉由視需要將所需量之單株抗體與上文所列之一種成分或成分組合併入適當溶劑中、隨後滅菌微過濾來製備。一般而言，分散液藉由將抗體併入含有鹼性分散介質及所需上列其他成分的無菌媒劑中來製備。在無菌粉末用於製備無菌可注射溶液之情況下，較佳製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥(凍乾)，其自其預先無菌過濾溶液產生活性成分加任何額外所需成分之粉末。 調整給藥方案以得到最佳所需反應(例如治療反應)。舉例而言，可投與單一藥團，可隨時間投與若干分次劑量，或可依治療情況之緊急性所指示按比例減少或增加劑量。舉例而言，可藉由皮下注射每週一次或兩次或藉由皮下注射每月一次或兩次投與人類抗體。 就容易投藥及劑量之均一性而言，將非經腸組合物調配成單位劑型尤其有利。如本文所用之單位劑型係指適合作為單一劑量用於待治療之個體的實體上不連續單元；各單元含有與所需醫藥載劑結合，經計算以產生所需治療效果之預定量的抗體。本文提供之單位劑型之規格取決於且直接依賴於：(a)抗體之獨特特徵及欲達成之特定治療作用，及(b)用於治療個體過敏之此類抗體之混配技術中固有的侷限性。 醫藥學上可接受之抗氧化劑實例包括(但不限於)：(1)水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉及其類似物；(2)油溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基甲氧苯(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚及其類似物；及(3)金屬螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸及其類似物。 對於治療組合物而言，調配物包括適於經口、鼻、局部(包括頰內及舌下)、直腸及非經腸投與之調配物。非經腸投藥為包含抗體之治療組合物的最常見投藥途徑。調配物宜以單位劑型呈遞且可藉由製藥技術中熟知之任何方法來製備。可與載劑材料合併以產生單一劑型之抗體的量將視所治療之個體及特定投藥模式而變化。抗體之此量通常為足以產生治療效果的量。一般而言，以100%計，此量的範圍為約0.001質量%至約90質量%之抗體，較佳為約0.005%至約70%，最佳為約0.01%至約30%。 如本文所用，片語「非經腸投藥(parenteral administration)」及「非經腸投與(administered parenterally)」意謂除經腸及局部投藥之外的投藥模式，通常為注射，且包括(不限於)靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、心室內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊柱內、硬膜外及胸骨內注射及輸注。 可在本文所提供之醫藥組合物中使用的適合水性及非水性載劑之實例包括水、乙醇、多元醇(諸如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇及其類似物)及其適合混合物、植物油(諸如橄欖油)及可注射有機酯(諸如油酸乙酯)。適當流動性可例如藉由使用包衣材料(諸如卵磷脂)、在分散液之情況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持。 此等組合物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。此項技術中熟知之佐劑的特定實例包括例如無機佐劑(諸如鋁鹽，例如磷酸鋁及氫氧化鋁)、有機佐劑(例如角鯊烯)、油基佐劑、病毒顆粒(例如含有膜結合之血球凝集素及來源於流感病毒之神經胺糖酸苷酶的病毒顆粒)。 防止微生物的存在可藉由滅菌程序與藉由包含各種抗細菌劑及抗真菌劑(例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸及其類似物)來確保。組合物中亦可能需要包括等張劑，諸如糖類、氯化鈉及其類似物。另外，可注射醫藥形式之延長吸收可藉由包括一或多種延遲吸收劑(諸如單硬脂酸鋁及明膠)來達成。 當組合物作為醫藥投與人類及動物時，其可單獨或作為醫藥組合物給與，該醫藥組合物含有例如0.001至90% (更佳0.005至70%，諸如0.01至30%)之活性成分與醫藥學上可接受之載劑的組合。 不論所選投藥途徑，本文所提供之組合物可以適合的水合形式使用，且其可藉由熟習此項技術者已知的習知方法調配成醫藥學上可接受之劑型。 本文所提供之醫藥組合物中的抗體實際劑量水準可變化以便獲得有效達成特定患者、組合物及投藥模式之所要治療反應而對患者無毒性的活性成分之量。所選劑量水準將視多種藥物動力學因素而定，包括本文所述之特定組合物或其酯、鹽或醯胺之活性、投藥途徑、投藥時間、所用特定化合物之***速率、治療持續時間、與所用特定化合物組合使用之其他藥物、化合物及/或物質、所治療患者之年齡、性別、體重、病狀、總體健康狀況及先前醫療史，以及醫學技術中熟知之類似因素。一般熟習此項技術之醫師或獸醫可容易判定及規定所需組合物之有效量。舉例而言，醫師或獸醫可使抗體之初始劑量水準低於為了達成所要治療效果而必需的水準且逐漸增加劑量直至達成所要作用。一般而言，本文所提供之組合物的適合日劑量將為有效產生治療效果之最低劑量的抗體量。此類有效劑量通常視上述因素而定。投藥較佳為靜脈內、肌肉內、腹膜內或皮下投藥，較佳鄰近靶點投藥。必要時，治療組合物之有效日劑量可視情況以單位劑型，以在一日中的適當間隔時間分別投與的兩次、三次、四次、五次、六次或超過六次亞劑量投與。雖然抗體可以單獨投與，但較佳以調配物(組合物)投與抗體。 投藥之劑量及頻率可以根據諸如以下因素而變：投藥途徑及所用特定抗體、所治療疾病之性質及嚴重程度，以及個體之體型及總體狀況。適當劑量可藉由相關技術中已知的程序確定，例如在可能涉及劑量遞增研究的臨床試驗中確定。一種例示性治療方案需要每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、一月一次、每3個月一次或每三至6個月一次投與。在一些實施例中，本文所述的抗體係以均一劑量(均一劑量療法)投與。 治療組合物可隨此項技術中已知的醫療裝置一起投與，諸如以下文獻中所揭示的彼等裝置：美國專利第5,399,163號、第5,383,851號、第5,312,335號、第5,064,413號、第4,941,880號、第4,790,824號、第4,596,556號、第4,487,603號、第4,486,194號、第4,447,233號、第4,447,224號、第4,439,196號及第4,475,196號。 可利用預測在人類腫瘤中之功效的動物模型系統評估化合物抑制癌症的能力。或者，組合物之此特性可藉由利用熟習此項技術者已知之分析檢查化合物之抑制能力(諸如活體外抑制)來評估。治療有效量之治療化合物可以減少腫瘤尺寸，或以其他方式改善個體之症狀。一般技術者能夠基於諸如以下因素確定此量：個體體型、個體症狀之嚴重程度，及所選的特定組合物或投藥途徑。 提供上述抗FGFR抗體及包含其之組合物的用途，其用於製造供治療與FGFR依賴性信號傳導相關之疾病的藥劑。上述抗FGFR抗體及組合物亦為了治療癌症(或用於製造供治療癌症之藥劑)而提供，諸如表現FGFR之癌症或FGFR信號傳導改變之癌症。在一些實施例中，癌症為間葉樣實體腫瘤。例示性癌症包括(但不限於)肺癌、腎癌、乳癌及卵巢癌。 另外，所涵蓋之組合物可以進一步包括另一種治療劑(例如另一種抗癌劑)，或與另一種治療劑(例如另一種抗癌劑)一起製備以用作組合療法中的藥劑。「抗癌劑」為用於治療腫瘤、癌症、惡性疾病及其類似病的藥物。藥物療法(例如使用本文所揭示之抗體組合物)可不與其他療法一起投與，或與其他療法組合投與。 「治療有效劑量」之本文所述抗FGFR抗體或組合物較佳使得疾病症狀之嚴重程度降低、疾病無症狀期之頻率或持續時間增加，或預防疾病病痛所致之障礙或失能。在癌症的背景下，治療有效劑量較佳引起生存期延長，及/或防止與癌症相關之身體症狀進一步惡化。治療有效劑量可預防或延遲癌症發作，諸如當存在疾病之早期或初始病徵時可能需要。X. 套組 亦提供包含視情況容納於單一小瓶或容器中之本文所揭示之抗FGFR抗體、多特異性分子或免疫結合物的套組，且包括例如治療或診斷與FGFR上調及/或FGFR依賴性信號傳導相關之疾病的使用說明書。套組可以包括指示套組內容物之預期用途的標籤。術語標籤包括套組上所提供或隨套組一起提供或以其他方式伴隨套組的任何書面市場材料或記錄材料。此類套組可以包含抗體、多特異性分子或免疫結合物的單位劑型，諸如單次劑量小瓶或單次劑量預裝藥型注射器。XI. 使用抗體的方法 本文所揭示之抗體及組合物可以用於多種廣泛的治療及診斷應用中，尤其腫瘤應用。相應地，在另一態樣中，本文提供藉由以足以抑制FGFR介導活性的量投與本文所述的一或多種抗體或組合物來抑制個體中之FGFR活性的方法。可加以治療的特定治療適應症包括例如諸如肺、腎臟、***及卵巢之器官或組織的癌症。 本文所揭示之抗體亦可以用於診斷或預測與FGFR相關的疾病(例如癌症)，例如藉由使本文所揭示之抗體與來自個體之細胞接觸(例如離體或活體內)，且量測與細胞上之FGFR結合的程度，其中與FGFR結合程度異常高表示該個體患有與FGFR相關的癌症。 本文亦提供一種偵測樣品中FGFR (例如FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4)之存在的方法。在一些實施例中，該方法包含使該樣品與本文所述的抗FGFR抗體在允許抗體與FGFR蛋白質之間形成複合物的條件下接觸及偵測複合物之形成。在一些實施例中，本文所述的抗FGFR抗體可以用於偵測細胞培養物中或細胞群中之細胞表面上之FGFR蛋白質的存在或表現量。在另一個實施例中，本文所述的抗FGFR抗體可以用於偵測生物樣品(例如活體組織切片)中之FGFR蛋白質的量。在又另一個實施例中，本文所述的抗FGFR抗體可在活體外分析(例如免疫分析，諸如西方墨點、放射免疫分析、ELISA)中用於偵測FGFR蛋白質。本文所述的抗FGFR抗體亦可用於螢光活化細胞分選(FACS)。 亦提供阻斷FGF1或FGF2結合至細胞中之FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4的方法，包含使細胞與有效量的本文所述抗體接觸。 在一些實施例中，本文提供抑制FGF介導細胞中之信號傳導的方法，包含使該細胞與有效量的本文所述抗體接觸。 亦提供在涉及FGFR依賴性信號傳導之多種離體及活體內診斷及治療應用(包括多種癌症)中使用本文所揭示之抗FGFR抗體的方法。 相應地，在一個實施例中，提供一種治療與FGFR依賴性信號傳導相關之疾病的方法，其藉由向個體投與有效治療該疾病之量(例如治療有效量)的本文所提供抗體。適合的疾病包括例如多種癌症，包括(但不限於)間葉樣實體腫瘤，諸如肺癌、腎癌、乳癌及卵巢癌之亞群。 在另一個實施例中，提供一種抑制腫瘤細胞生長的方法，包含向個體投與治療有效量之本文所述抗體。 在另一個實施例中，本文提供一種治療癌症之方法，包含向有需要之個體投與治療有效量之結合至FGFR1c的IgG2抗體。 在一些實施例中，抗體結合至FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4。在一些實施例中，抗體不結合至FGFR1b、FGFR2b及/或FGFR3b。在一些實施例中，用上述方法投與抗體不會誘發個體之體重損失。 抗體可單獨投與或聯合另一種治療劑投與，該治療劑配合或協同抗體發揮作用以治療與FGFR介導信號傳導相關的疾病。 ************************* 本發明進一步藉由以下實例說明，該等實例不應理解為進一步限制。通篇本申請案中所引用之序列表、圖式及所有參考文獻、專利及公開之專利申請案的內容明確地以引用之方式併入本文中。實例 除非另外指明，否則下文實例中提及的市售試劑係根據製造商說明書使用。除非另外說明，否則本發明使用重組DNA技術之標準程序，諸如上文及以下教科書中所述的彼等程序：Sambrook等人, 同上；Ausubel等人,Current Protocols in Molecular Biology (Green Publishing Associates and Wiley Interscience, N.Y., 1989)；Innis等人,PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications (Academic Press, Inc.: N.Y., 1990)；Harlow等人,Antibodies: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Press: Cold Spring Harbor, 1988)；Gait,Oligonucleotide Synthesis (IRL Press: Oxford, 1984)；Freshney,Animal Cell Culture, 1987；Coligan等人,Current Protocols in Immunology, 1991。 實例 1 ： 靶向多種 FGF 受體增強對腫瘤細胞存活率之抑制 此實例證明靶向多種FGF受體(FGFR)可以顯著地減少下游信號傳導活性。 已報導FGFR1為癌症中之FGFR相關信號傳導之主要驅動者。為了測試靶向及抑制FGF2依賴性FGFR1下游信號傳導足以抑制癌細胞存活率的假設，吾等使用靶向個別FGFR或FGFR組合的一系列抗體：單獨FGFR1、FGFR2+FGFR3、單獨FGFR3、單獨FGFR4，及FGFR1+FGFR2+FGFR3+FGFR4 (Ab15)，及FGFR1驅動型癌細胞株NCI-H2286。雖然FGFR1特異性抗體降低此細胞株之細胞存活率，但Ab15展示優良活性(圖 1A )。在個別FGFR (分別為IGROV1、Caki1、Cal51；圖 1B - 1D )之表現量不同的癌細胞株中測試相同抗體，且Ab15再次證明優良活性。FGFR1-4在此等細胞株中的相對含量展示於圖 1E 中。Ab15相較於所測試之其他單特異性抗體的活性可歸因於Ab15結合至所有四種FGFR的實情(參見實例2)且強化了基本上抑制此路徑需要靶向多種FGFR的構思。 實例 2 ： 泛 FGFR 特異性結合抗體的產生 鑒於靶向多種FGFR受體可以增強抗FGFR療法之治療效果的發現，因此產生特異性結合至所有4種FGFR (FGFR1-4)的抗體。 所產生抗FGFR抗體之亞群的概述提供了圖2中之重鏈可變區序列之比對。 實例 3 ： 抗 FGFR 抗體與 FGFR1c 、 FGFR2c 、 FGFR3c 及 FGFR4 之 交叉反應 此實例描述實例2中所產生之抗FGFR抗體之交叉反應的表徵。 為了表徵新穎的抗FGFR抗體，比較其活體外結合至各種個別FGFR的相對能力。使用基於固相的ELISA量測候選抗體對固著之重組人類FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及FGFR4的相對結合。產生候選物亞群之EC50結合曲線(分別為圖 3A 至圖 3D ；表 1 ) 。 在ELISA分析中，跨越濃度曲線測試各種mAb與IIIc同功異型物FGF受體交叉反應的能力，以便測定FGFR1-4之相對結合。FGFR2IIIb用作陰性對照。黑色384孔Maxisorp盤用含有FGFR-Fc融合物的PBS塗佈隔夜直至1 μg/ml，隨後在室溫下用75微升/孔Pierce Protein Free (PBS)阻斷緩衝液洗滌及阻斷1小時。在1% BSA-PBS + 0.05% Tween20中新鮮製備抗體稀釋液且將25 ul各種抗體雙重複添加至孔中。盤在室溫下培育2小時，隨後添加含有50 ng/ml偵測抗體之1% BSA PBS、0.05% Tween20。添加ECL受質(Pierce)且在EnVision讀盤器上讀盤。 如圖 3E 中所示，mAb中無一者結合至FGFR2IIIb，表明此等抗體特異性靶向FGFR之IIIc同功異型物，而非IIIb同功異型物。圖3中之資料說明多種候選物展現結合特性，此符合與所有四種FGFR的交叉反應，亦即FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及FGFR4。表 1 ： 結合至 FGFR1c 、 FGFR2c 、 FGFR3c 及 FGFR4 之 抗 FGFR 抗體 ( scFv 形式 ) 的 EC50 值 實例 4 ： 抗 FGFR 抗體阻斷 FGF 配位體結合至 FGFR1 及 FGFR4 此實例證明候選抗FGFR抗體阻斷配位體結合至FGF受體的能力。 為了比較候選抗FGFR抗體對FGF2介導ERK磷酸化/活化的配位體抑制潛力，進行AlphaScreen® SureFire® ERK 1/2分析(目錄號TGRTES500，Perkin Elmer, Waltham, MA)。Cal51細胞以每孔35,000個細胞之密度接種於96孔盤中且允許在完全培養基中黏附隔夜，該完全培養基由補充有麩醯胺酸及10%牛血清白蛋白(BSA)的RPMI組成。次日，所有孔均用PBS洗滌且在補充有0.5% BSA的RPMI (Sigma-Aldrich, St. Louis MO, USA)中饑餓隔夜。二十四小時後，細胞用各種IgG於RPMI/0.5% BSA中稀釋之一系列稀釋液處理一小時，隨後添加4 ng/ml之FGF1或FGF2 (RnD Systems, Minneapolis USA)維持10分鐘。藉由以冰冷PBS洗滌細胞來停止刺激且添加冰冷的溶解緩衝液且在-80℃儲存。根據製造商說明書進行AlphaScreen® SureFire®分析。使用GraphPad Prism®軟體分析資料且相較於經單獨配位體刺激之細胞，對抑制情況作圖。 如圖 4A 及4B 所示，一組靶向FGFR之抗體分別阻斷FGF1或FGF2活化pERK。資料證明FGF1與FGF2均強烈活化Cal51細胞中之pERK信號傳導且靶向多種FGFR使pERK活化受到抑制。 實例 5 ： mAb 形式之同型轉換、表徵 ， 及抗 FGFR1 抗體 A1 及 A1M5 誘導嚙齒動物之體重損失的比較 Sun等人(Am J Physiol Endocrinol Metab 2007;292:E964-76)先前報導拮抗劑FGFR1抗體A1之全身遞送引起嚙齒動物及猴出現強效、但可逆的厭食及體重損失。此實例證明抗體同型及隨之出現的免疫效應功能導致動物出現針對此現象所觀測的體重損失。 此實例中所用的A1 DNA序列來源於WO 2005/037235之揭示內容且經修飾而具有促進限制酶消化及選殖的序列。IgG2m4序列描述於An等人(MAbs 2009;1:572-9)中，且經修飾以包括C127S突變。在化學上使用DNA 2.0表現系統(Life Technologies, Grand Island, NY)合成基因且選殖入pCEP4哺乳動物表現載體(目錄號V044-50，Life Technologies)中。使用個別表現載體產生各蛋白質鏈(輕鏈及重鏈)且藉由載體之所選組合之共轉染來完成蛋白質之共表現。 為了確保同型轉換不影響靶向FGFR1，在實例4所述的信號傳導分析中藉由ELISA測試A1之IgG1及IgG2形式(分別為A1及A1M5)對FGFR1c-Fc的固相結合。圖 5 證明A1與A1M5均對FGFR1c展示類似的結合。圖 6 證明A1 (IgG1)與A1M5 (IgG2)均以相似功效抑制FGF2誘導pERK活化，但其中A1M5在較高mAb濃度下展示稍微更高的活性。此資料與FGFR1結合ELISA一致(圖 5 )且表明同型大體上不影響該兩種抗體之活性。接著，為了針對體重損失有效比較活體內A1及A1M5拮抗劑活性(靶向效應)或同型(脫靶效應)，測試同型轉換對A1之藥物動力學(PK)概況的影響。為此目的，藉由量測隨時間變化之人類抗體血漿含量來評估A1及A1M5自靜脈內注射單次劑量之A1及A1M5之小鼠的清除率。特定言之，向正常雌性C57/Bl6小鼠注射10 mg/kg A1或A1M5且藉由ELISA分析在10天期間隨時間變化之循環人類抗體血清血漿含量來計算清除率。 如表 2 中所示，A1與A1M5之半衰期之間未觀測到顯著差異。A1與A1M5均展現約180個小時或約1週的終末半衰期。此清除率據報導屬於人類抗體在小鼠中之清除率的正常時間範圍內。表 2 ：A1及A1M5單株抗體在小鼠中之藥物動力學概況 註釋：基於資料之雙指數擬合來計算72小時期間之AUC。 綜合而言，此等資料表示A1自IgG1同型轉換成效應子減少同型(IgG2)不減弱A1之活性或藥物動力學概況。因此，能有效比較抗體同型對在A1全身投與嚙齒動物及猴的情況下所觀測之體重損失的相對貢獻，如Sun等人(同上)所述。 為了測試此假設，向正常雌性C57BL/6小鼠腹膜內(ip)注射1.0及10 mg/kg之A1、A1M5或對照單株抗體，每週三次，歷時2週。記錄治療之前及治療方案期間每天的體重及總體健康狀況。為了分析資料，所有體重變化均以初始體重(g)之百分比表示且相對於抗體及生理鹽水對照組，對實驗抗體動物組體重作圖以促進直接比較。 如圖7A 中所示，當給與1 mg/kg A1時，體重顯著降低直至第4天；而A1M5或對照mAb則未觀測到。針對1 mg/kg之A1所觀測到、而對A1M5或對照物未觀測到之體重損失在兩週治療過程期間持續存在。另外，當抗體劑量增至10 mg/kg時，針對A1所觀測到、而對A1M5及對照物未觀測到的體重損失比針對1 mg/kg劑量所觀測到的體重損失更快，第2天便觀測到10%體重損失(圖 7B )。如同1 mg/kg劑量，在10 mg/kg下針對A1所觀測到、而對A1M5或對照物未觀測到的體重損失在兩週治療過程期間持續存在。如圖 7C 中所示，當給與20或2 mg/kg Ab15 (其具有M7恆定區)時，體重未出現顯著降低。此等結果表明，使用A1抗體之小鼠中所觀測到的體重損失與所用特定同型(IgG1)相關，且使用效應功能減少的抗體(例如IgG2)可以避免與IgG1同型相關的厭食效應。 在另一實驗中，向正常雌性C57BL/6小鼠腹膜內(ip)注射無效應功能(IgG2)、具有完全效應功能(IgG1)或具有部分(IgG1/4)效應功能之Ab15變異體1.0、10及20 mg/kg，每週三次，歷時1週。記錄治療之前及治療方案期間每天的體重及總體健康狀況。所有體重變化均以初始體重(g)之百分比表示。如圖 7D 中所示，當給與10或20 mg/kg具有完全或部分效應功能之Ab15變異體時，體重顯著降低直至第4天。Ab15的IgG2形式具有良好耐受性且在任何測試劑量下均未觀測到體重損失。 另外，在實驗中，包含抗FGFR1c抗體之VH及VL區及M9 (IgG1/IgG4融合體；SEQ ID NO: 1174)及M11 (IgG1 D265A/297Q；SEQ ID NO: 1175)之Fc區的抗體引起的體重損失類似於A1抗體。 實例 6 ： 抗 FGFR 抗體阻斷 FGF 配位體結合至 FGFR1 及 FGFR4 此實例使用活體外結合分析證明候選抗FGFR抗體能夠阻斷配位體結合至FGFR1及FGFR4受體。ELISA盤用50 ug/ml肝素硫酸鹽(HSPG)(Sigma Aldrich)塗佈且在室溫下培育隔夜。接著用含有0.05% v/v Tween20 (PBST)的PBS充分地洗滌盤。盤接著用含有2.5% BSA的PBST阻斷一小時且如前所述充分洗滌。接著以40 µg/ml向各孔中添加40-60 µL FGF1或FGF2且允許在室溫下結合2小時。接著如前所述用PBST充分洗滌盤。製備各種6His-Fc-FGFR (FGFR1-4)於2% v/v BSA-PBST中的500 ng/ml儲備溶液且各種抗體於2% v/v BSA-PBST中製備為2倍稀釋系列。一系列抗體稀釋液與6His-Fc-FGFR1-4依1:1方式稀釋且立即添加至培養盤之相對孔中且允許在室溫下結合2小時。如前所述用PBST充分洗盤且在室溫下使用多株抗His-6-HRP結合抗體(Abcam)偵測所結合之6His-Fc-FGFR的剩餘部分歷時一小時。用PBST充分洗滌之後，添加50 µl Pierce化學發光受質(Thermo Fisher Scientific, Rockford, USA)且在Envision讀盤器(Perkin Elmer)上量測培養盤。對原始資料進行背景校正且使用Prism軟體作圖。 如圖 8A - 8F 中所示，一組靶向FGFR之抗體分別阻斷FGF1結合至FGFR1及FGFR4。資料證明多種候選物結合至FGFR1及FGFR4且阻斷配位體結合。相對抑制能力呈現於圖8A - 8F 中。阻斷FGF2結合至FGFR1c及FGFR4之資料概述於表 3 中。表 3 . 實例 7 ： 抗 FGFR 抗體阻斷自分泌 FGFR 配位體活化 ERK / MAPK 此實例描述候選抗FGFR抗體之拮抗劑活性之表徵，其藉由量測該等抗體阻斷細胞系統中之MAPK/ERK (FGFR下游直接的主要信號轉導路徑(Turner及Grose, 2010))活化之能力。 使用量測細胞溶胞物中之磷酸化ERK (pERK)的已確立分析(AlphaScreen SureFire)評估候選抗FGFR抗體之拮抗劑活性。此分析為基於抗體之分析，其藉助於磷酸化特異性抗體捕獲總ERK及量測磷酸化之相對程度(Osmond等人,J Biomol Screen 2005;10:730-7)。肺癌細胞株NCI-H1581先前已表明具有由自分泌FGF18驅動的活化FGFR1路徑(Weiss等人,Sci Transl Med 2010;2:62ra93)。因此，此細胞株可以用於測試靶向FGFR之藥物。 細胞以每孔35,000個細胞接種於96孔盤中。次日，將細胞與一系列候選抗FGFR抗體稀釋液(初始為500 nM且使用3倍稀釋度)一起培育1小時以允許抗體結合至FGFR。藉由與未與候選抗體一起培育之細胞比較信號強度來計算pERK之相對活化，藉此可計算出相對IC50值。 如圖 9A - 9D 所示，多種候選物展示下游信號傳導之實質性抑制。資料概述於表 4 中。表 4 . 實例 8 ： 抗 FGFR 抗體抑制腫瘤細胞存活率 此實例證明抗FGFR抗體降低腫瘤細胞存活率。 各種抗體係在全範圍的濃度下加以測試以測定其對IGROV-1細胞(人類卵巢腺癌細胞株)之細胞存活率之相對抑制，如藉由CellTiterGlo (CTG)所量測。使細胞在完全生長培養基(RPMI1640，10% FBS，1% Pen/Strep)中生長且在第0天，於3% FBS中以5,000個細胞/孔塗鋪於96孔SCIVAX盤上。第2天，檢查培養盤中之細胞球生長情況且添加所關注抑制劑之3倍連續稀釋液(初始為500 nM)。將培養盤在TC培育箱中置放三天，隨後添加CTG試劑且在讀盤器上讀取化學發光。如圖10 中所示，靶向FGFRIIIc之多種候選抗體使IGROV-1細胞存活率降低。資料概述於表 5 中。表 5 . 實例 9 ： 活體內泛 FGFR 抗體之藥物動力學比較、功效評估及兩種作用模式 此實例描述Ab15及Ab15變異體之活體外及活體內表徵，且證明其在小鼠腫瘤模型中的抗腫瘤效應。表 6 展示Ab15、Ab19、Ab60、Ab90及Ab92對FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及FGFR4的親和力，其使用如中實例3所述的固相ELISA。表 6 . 表 7A 及7B 展示Ab15、Ab19、Ab60、Ab90、Ab92、Vk1、Vk2、Vk3、Ab15、Vk5、Vk6、Vk7、Vk9、Vk10、Vk11、Vk12、Vk13、Ab15、Vk8、Vh1及Vh2對FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及FGFR4的親和力，其使用ForteBio分析(一種生物層干涉量測分析)。簡言之，使用Pall ForteBio Octet RED96生物層干涉量測系統測定抗FGFR抗體對FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及FGFR4的特異性。在PBS中製備濃度為300 nM的抗體及可溶性受體蛋白質。首先，使候選抗體固著於抗人類IgG Fc生物感測器尖端的表面上歷時120秒。固著之後，將生物感測器在PBS溶液中浸漬60秒(基線步驟)以評估分析漂移，且測定抗體負載量。基線步驟之後為300秒結合步驟，其中量測所固著抗體與可溶性受體之間的結合相互作用。結合步驟之後，將生物感測器在PBS緩衝液中浸漬600秒以量測所結合之受體蛋白質與所固著之抗體的解離。量測各結合反應且在感測器圖譜跡線上即時報導。對於資料分析而言，使用簡單的1:1結合模型量測一種固著抗體與一種可溶性受體蛋白之複合物形成速率。表 7A *在表7A及7b中，Vh1及Vh2係指其中Vh1或Vh2與Ab15之VL組合的抗FGFR抗體。Vk1、Vk2、Vk3、Vk5、Vk6、Vk7、Vk8、Vk9、Vk10、Vk11、Vk12、及Vk13係指其中此等Vks與Ab15之VH組合的抗FGFR抗體。表 7B Ab15、Ab19及Ab90就其活體內終末半衰期而言展示活體內類似PK概況(圖 11 ， 表 8 ) 。向小鼠尾靜脈內注射單次劑量之抗體(5、10、20或40 mg/kg)且在2週期間的預定時間點放血。將血液處理成血清，隨後在-80℃儲存供ELISA分析。表 8 ：泛FGFR抗體在小鼠中的藥物動力學概況 註釋：基於資料之雙指數擬合來計算72小時期間之AUC 評估Ab15、Ab19及Ab90在間皮瘤模型MFE280中的活體內功效(圖 12A )。使用50% GFR基質膠將相應細胞株之5x106 個細胞皮下接種於裸小鼠中。藉由腹膜內注射給與8-10 mg/kg 抗FGFR抗體(Q1W)。基於PK研究來調整個別抗體所用的劑量且評估體重及腫瘤體積每週兩次。另外在子宮內膜異種移植模型MFE280 (圖 12B )、腎異種移植模型SN12C (圖 12C )中測試Ab15。 在所有模型中，Ab15均以劑量依賴性方式高度有效抑制腫瘤生長。Ab15在活體外間皮瘤模型MSTO211H中是無反應者(圖 12D )，但Ab15在活體內強有力地抑制生長(圖 12A )。此表明Ab15不僅充當抗增殖劑，而且充當抗血管生成劑。表 9 . 序列概述 等效物 ： 熟習此項技術者將認識到，或僅使用常規實驗便能夠確定本文所揭示之特定實施例的許多等效物。希望此類等效物被以下申請專利範圍涵蓋。
圖 1A - 1D 為展示靶向個別FGFR或多種FGFR之抗體抑制癌細胞存活率(NCI-H2286、IGROV1、Caki1、Cal51株系)的圖，如使用CellTiterGlo所評估。圖 1E 為展示FGFR1-4在NCI-H2286、IGROV1、Caki1及Cal51細胞中之相對含量的圖。圖 2 展示本文所述抗FGFR抗體之亞群之重鏈可變區(分別為VH及VL)序列的比對。在比對中，#5係指Ab5，#73係指Ab10，#78係指Ab3，#26係指Ab15，#60係指Ab8，#50係指Ab11，#40係指Ab6，#41係指Ab1，#10係指Ab4，#59係指Ab2，#63係指Ab9，#51係指Ab7，#14係指Ab12，#24係指Ab14，且#51係指Ab7。圖 3A - 3D 為藉由ELISA展示抗FGFR抗體亞群分別與人類重組FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及FGFR4結合的圖。圖 3E 為展示所測試抗體中無一者結合至FGFR2b的圖。圖 4A 及 4B 為展示FGF1及FGF2分別抑制Cal51細胞中之pERK活化的圖，如使用AlphaScreen SureFire ERK1/2分析所評估。圖 5 為展示A1 (拮抗劑FGFR1抗體)之IgG1形式(A1 IgG1)及A1之IgG2形式(具有C127S突變之IgG2m4)以相似親和力結合至FGFR1c的圖。圖 6 為展示A1 (IgG1)與A1M5 (IgG2)以相似功效抑制FGF2誘導pERK活化的圖，但其中A1M5在較高濃度下展示稍微更高的活性。圖 7A 及7B 為展示A1抗體當以1 mg/kg (圖 7A )或10 mg/kg (圖 7B )投與時誘導小鼠體重顯著減少的圖。圖 7C 為展示Ab15當以2 mg/kg或20 mg/kg投與時未使小鼠體重顯著減少的圖。圖 7D 為展示具有完全(IgG1)或部分(IgG1/4)效應功能之Ab15當以10及20 mg投與時使小鼠體重顯著減少的圖，而無效應功能(IgG2)之Ab15在任何測試劑量下均不能誘導顯著的體重損失。圖 8A - 8F 為展示阻斷配位體(FGF1)結合至FGFR1 (圖 8A - 8C )及FGFR4 (圖 8D - 8F )的圖，如藉由ELISA所評估。圖 9A - 9D 為展示ERK信號傳導受抑制的圖，如藉由使用AlphaScreen SureFire分析的磷酸化ERK所評估。灰線對應於基本的pERK含量。圖 10 為展示抗FGFR抗體(靶向FGFRc的抗體)抑制IROV-1細胞存活率之能力的圖，如藉由CellTiterGlo所評估。圖 11 為展示Ab15、Ab19及Ab90在小鼠中之PK概況的圖。圖 12A - 12C 為展示Ab15、Ab19及Ab90活體內抑制MSTO211H模型(圖 12A )、MFE280模型(圖 12B )及SN12C模型(圖 12C )中之腫瘤生長的圖。圖 12D 為展示Ab15在活體外對MSTO211H模型中之腫瘤細胞存活率之作用最小的圖。

Claims (98)

  1. 一種抗體或其抗原結合部分，其結合至人類FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4。
  2. 如請求項1之抗體或其抗原結合部分，其不結合至FGFR1b、FGFR2b及/或FGFR3b。
  3. 如請求項1或2之抗體或其抗原結合部分，其中該抗體抑制FGF1及/或FGF2結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4。
  4. 如前述請求項中任一項之抗體或其抗原結合部分，其中該抗體以1×10- 7 M或小於1×10- 7 M之KD 結合至FGFR1c，如藉由生物層干涉量測術所評估。
  5. 如前述請求項中任一項之抗體或其抗原結合部分，其中該抗體以10- 7 M或小於10- 7 M之KD 結合至FGFR2c，如藉由生物層干涉量測術所評估。
  6. 如前述請求項中任一項之抗體或其抗原結合部分，其中該抗體以1×10- 7 M或小於1×10- 7 M之KD 結合至FGFR3c，如藉由生物層干涉量測術所評估。
  7. 如前述請求項中任一項之抗體或其抗原結合部分，其中該抗體以1×10- 7 M或小於1×10- 7 M之KD 結合至FGFR4，如藉由生物層干涉量測術所評估。
  8. 如前述請求項中任一項之抗體或其抗原結合部分，其中該抗體抑制FGF2介導ERK磷酸化。
  9. 如前述請求項中任一項之抗體或其抗原結合部分，其中當使用ELISA如實例7中所述評估時，該抗體以50 nM或小於50 nM之IC50抑制FGF2介導ERK磷酸化。
  10. 如前述請求項中任一項之抗體或其抗原結合部分，其中該抗體抑制FGF2介導細胞存活率。
  11. 如前述請求項中任一項之抗體或其抗原結合部分，其中當使用細胞存活率分析如實例8中所述評估時，該抗體以100 nM或小於100 nM之IC50抑制FGF2介導細胞存活率。
  12. 一種經分離的單株抗體或其抗原結合部分，其特異性結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4且包含三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR，該等CDR處於選自由以下組成之群的重鏈及輕鏈可變區對中：SEQ ID NO: 29與30；40與41；51與52；62與63；73與74；84與85；95與96；106與107；117與118；128與129；139與140；150與151；161與162；172與173；183與184；194與195；204與205；214與215；224與225；234與235；244與245；254與255；264與265；274與275；284與285；294與295；304與305；314與315；324與325；334與335；344及345；354與355；364與365；374與375；384與385；394與395；404與405；414與415；424與425；434與435；444與445；454與455；464與465；474與475；484與485；494與495；504與505；514與515；524與525；534與535；544與545；554與555；564與565；574與575；584與585；594與595；604與605；614與615；624與625；634與635；644與645；654與655；664與665；674與675；684與685；694與695；704與705；714與715；724與725；734與735；744與745；754與755；764與765；774與775；784與785；794與795；804與805；814與815；824與825；834與835；844與845；854與855；864與865；874與875；884與885；894與895；904與905；914與915；924與925；934與935；944與945；954與955；964與965；974與975；984與985；994與995；1004與1005；1014與1015；1024與1025；1034與1035；1044與1045；1054與1055；1064與1065；1074與1075；1084與1085；1094與1095；及1104與1105。
  13. 如請求項12之抗體或其抗原結合部分，其中該等CDR根據Kabat編號系統定義。
  14. 如請求項12之抗體或其抗原結合部分，其中該等CDR根據IMGT編號系統定義。
  15. 如請求項12之抗體或其抗原結合部分，其中該抗體或其抗原結合部分不結合至FGFR1b、FGFR2b及FGFR3b。
  16. 一種經分離的單株抗體或其抗原結合部分，其特異性結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4且包含選自由以下組成之群的重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列與輕鏈CDR1、CDR2及CDR3序列：SEQ ID NO: 23-25與26-28；34-36與37-39；45-47與48-50；56-58與59-61、67-69與70-72；78-80與81-83；89-91與92-94；100-102與103-105；111-113與114-116；122-124與125-127；133-135與136-138；144-146與147-149；155-157與158-160、166-168與169-171；177-179與180-182；188-190與191-193；198-200與201-203；208-210與211-213；218-220與221-223；228-230與231-233；238-240與241-243；248-250與251-253；258-260與261-263；268-270與271-273；278-280與281-283；288-290與291-293；298-300與301-303；308-310與311-313；318-320與321-323；328-330與331-333；338-340與341-343；348-350與351-353；358-360與361-363；368-370與371-373；378-380與381-383；388-390與391-393；398-400與401-403；408-410與411-413；418-420與421-423；428-430與431-433；438-440與441-443；448-450與451-453；458-460與461-463；468-470與471-473；478-480與481-483；488-490與491-493；498-500與501-503；508-510與511-513；518-520與521-523；528-530與531-533；538-540與541-543；548-550與551-553；558-560與561-563；568-570與571-573；578-580與581-583；588-590與591-593；598-600與601-603；608-610與611-613；618-620與621-623；628-630與631-633；638-640與641-643；648-650與651-653；658-660與661-663；668-670與671-673；678-680與681-683；688-690與691-693；698-700與701-703；708-710與711-713；718-720與721-723；728-730與731-733；738-740與741-743；748-750與751-753；758-760與761-763；768-770與771-773；778-780與781-783；788-790與791-793；798-800與801-803；808-810與811-813；818-820與821-823；828-830與831-833；838-840與841-843；848-850與851-853；858-860與861-863；868-870與871-873；878-880與881-883；888-890與891-893；898-900與901-903；908-910與911-913；918-920與921-923；928-930與931-933；938-940與941-943；948-950與951-953；958-960與961-963；968-970與971-973；978-980與981-983；988-990與991-993；998-1000與1001-1003；1008-1010與1011-1013；1018-1020與1021-1023；1028-1030與1031-1033；1038-1040與1041-1043；1048-1050與1051-1053；1058-1060與1061-1063；1068-1070與1071-1073；1078-1080與1081-1083；1088-1090與1091-1093；及1098-1100與1101-1103。
  17. 一種經分離的單株抗體或其抗原結合部分，其特異性結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4且包含選自由以下組成之群的IMGT重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列與IMGT輕鏈CDR1、CDR2及CDR3序列：SEQ ID NO: 1544-1546與1547-1549；1550-1552與1553-1555；1556-1558與1559-1561；1562-1564與1565-1567；1568-1570與1571-1573；；1574-1576與1577-1579；1580-1582與1583-1585；1586-1588與1589-1591；1592-1594與1595-1597；1598-1600與1601-1603；1604-1606與1607-1609；1610-1612與1613-1615；1616-1618與1619-1621；1622-1624與1625-1627；1628-1630與1631-1633；1634-1636與1637-1639；1640-1642與1643-1645；1646-1648與1649-1651；1652-1654與1655-1657；1658-1660與1661-1663；1664-1666與1667-1669；1670-1672與1673-1675；1676-1678與1679-1681；1682-1684與1685-1687；1688-1690與1691-1693；1694-1696與1697-1699；1700-1702與1703-1705；1706-1708與1709-1711；1712-1714與1715-1717；1718-1720與1721-1723；1724-1726與1727-1729；1730-1732與1733-1735；1736-1738與1739-1741；1742-1744與1745-1747；1748-1750與1751-1753；1754-1756與1757-1759；1760-1762與1763-1765；1766-1768與1769-1771；1772-1774與1775-1777；1778-1780與1781-1783；1784-1786與1787-1789；1790-1792與1793-1795；1796-1798與1799-1801；1802-1804與1805-1807；1808-1810與1811-1813；1814-1816與1817-1819；1820-1822與1823-1825；1826-1828與1829-1831；1832-1834與1835-1837；1838-1840與1841-1843；1844-1846與1847-1849；1850-1852與1853-1855；1856-1858與1859-1861；1862-1864與1865-1867；1868-1870與1871-1873；1874-1876與1877-1879；1880-1882與1883-1885；1886-1888與1889-1891；1892-1894與1895-1897；1898-1900與1901-1903；1904-1906與1907-1909；1910-1912與1913-1915；1916-1918與1919-1921；1922-1924與1925-1927；1928-1930與1931-1933；1934-1936與1937-1939；1940-1942與1943-1945；1946-1948與1949-1951；1952-1954與1955-1957；1958-1960與1961-1963；1964-1966與1967-1969；1970-1972與1973-1975；1976-1978與1979-1981；1982-1984與1985-1987；1988-1990與1991-1993；1994-1996與1997-1999；2000-2002與2003-2005；2006-2008與2009-2011；2012-2014與2015-2017；2018-2020與2021-2023；2024-2026與2027-2029；2030-2032與2033-2035；2036-2038與2039-2041；2042-2044與2045-2047；2048-2050與2051-2053；2054-2056與2057-2059；2060-2062與2063-2065；2066-2068與2069-2071；2072-2074與2075-2077；2078-2080與2081-2083；2084-2086與2087-2089；2090-2092與2093-2095；2096-2098與2099-2101；2102-2104與2105-2107；2108-2110與2111-2113；2114-2116與2117-2119；2120-2122與2123-2125；2126-2128與2129-2131；2132-2134與2135-2137；2138-2140與2141-2143；2144-2146與2147-2149；2150-2152與2153-2155；2156-2158與2159-2161；2162-2164與2165-2167；2168-2170與2171-2173；2174-2176與2177-2179；及2180-2182與2183-2185。
  18. 如請求項16或17之抗體，其中該抗體或其抗原結合部分不結合至FGFR1b、FGFR2b及FGFR3b。
  19. 一種經分離的單株抗體或其抗原結合部分，其結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4且包含重鏈及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含與選自由以下組成之群的胺基酸序列至少90%、95%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列：SEQ ID NO: 29；40；51；62；73；84；95；106；117；128；139；150；161；172；183；194；204；214；224；234；244；254；264；274；284；294；304；314；324；334；344；354；364；374；384；394；404；414；424；434；444；454；464；474；484；494；504；514；524；534；544；554；564；574；584；594；604；614；624；634；644；654；664；674；684；694；704；714；724；734；744；754；764；774；784；794；804；814；824；834；844；854；864；874；884；894；904；914；924；934；944；954；964；974；984；994；1004；1014；1024；1034；1044；1054；1064；1074；1084；1094；1104；1111；及1115。
  20. 如請求項19之抗體，其中該抗體或其抗原結合部分不結合至FGFR1b、FGFR2b及FGFR3b。
  21. 如請求項19或20之抗體，其中該輕鏈可變區包含選自由以下組成之群的胺基酸序列：SEQ ID NO: 1119；1123；1127；1131；1135；1139；1143；1147；1151；1155；1159；1163；及1167。
  22. 一種經分離的單株抗體或其抗原結合部分，其特異性結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4且包含重鏈及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 1108-1110或1112-1114中所述之重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列。
  23. 如請求項22之抗體，其中該抗體或其抗原結合部分不結合至FGFR1b、FGFR2b及FGFR3b。
  24. 如請求項22或23之抗體，其中該輕鏈可變區包含選自由以下組成之群的輕鏈CDR1、CDR2及CDR3序列：SEQ ID NO: 1116-1118；1120-1122；1124-1126；1128-1130；1132-1134；1136-1138；1140-1142；1144-1146；1148-1150；1152-1154；1156-1158；1160-1162；及1164-1166。
  25. 一種經分離的單株抗體或其抗原結合部分，其特異性結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4且包含重鏈及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 2186-2188或2189-2191中所述之IMGT重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列。
  26. 如請求項25之抗體，其中該抗體或其抗原結合部分不結合至FGFR1b、FGFR2b及FGFR3b。
  27. 如請求項25或26之抗體，其中該輕鏈可變區包含選自由以下組成之群的IMGT輕鏈CDR1、CDR2及CDR3序列：SEQ ID NO: 2192-2194；2195-2197；2198-2200；2201-2203；2204-2206；2207-2209；2210-2212；2213-2215；2216-2218；2219-2221；2222-2224；2225-2227；及2228-2230。
  28. 一種經分離的單株抗體或其抗原結合部分，其結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4且包含重鏈及輕鏈可變區、其中該輕鏈可變區包含與選自由以下組成之群的胺基酸序列至少90%、95%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列：SEQ ID NO: 30；41；52；63；74；85；96；107；118；129；140；151；162；173；184；195；205；215；225；235；245；255；265；275；285；295；305；315；325；335；345；355；365；375；385；395；405；415；425；435；445；455；465；475；485；495；505；515；525；535；545；555；565；575；585；595；605；615；625；635；645；655；665；675；685；695；705；715；725；735；745；755；765；775；785；795；805；815；825；835；845；855；865；875；885；895；905；915；925；935；945；955；965；975；985；995；1005；1015；1025；1035；1045；1055；1065；1075；1085；1095；1105；1119；1123；1127；1131；1135；1139；1143；1147；1151；1155；1159；1163；及1167。
  29. 如請求項28之抗體，其中該抗體或其抗原結合部分不結合至FGFR1b、FGFR2b及FGFR3b。
  30. 如請求項28或29之抗體，其中該重鏈可變區包含選自SEQ ID NO: 1111或1115的胺基酸序列。
  31. 一種經分離的單株抗體或其抗原結合部分，其特異性結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4且包含重鏈及輕鏈可變區，其中該輕鏈可變區包含選自由以下組成之群的輕鏈CDR1、CDR2及CDR3序列：SEQ ID NO: 1116-1118；1120-1122；1124-1126；1128-1130；1132-1134；1136-1138；1140-1142；1144-1146；1148-1150；1152-1154；1156-1158；1160-1162；及1164-1166。
  32. 如請求項31之抗體，其中該抗體或其抗原結合部分不結合至FGFR1b、FGFR2b及FGFR3b。
  33. 如請求項31或32之抗體，其中該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 1108-1110或1112-1114中所述之重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列。
  34. 一種經分離的單株抗體或其抗原結合部分，其特異性結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4且包含重鏈及輕鏈可變區，其中該輕鏈可變區包含選自由以下組成之群的IMGT輕鏈CDR1、CDR2及CDR3序列：SEQ ID NO: 2192-2194；2195-2197；2198-2200；2201-2203；2204-2206；2207-2209；2210-2212；2213-2215；2216-2218；2219-2221；2222-2224；2225-2227；及2228-2230。
  35. 如請求項34之抗體，其中該抗體或其抗原結合部分不結合至FGFR1b、FGFR2b及FGFR3b。
  36. 如請求項34或35之抗體，其中該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 2186-2188或2189-2191中所述之IMGT重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列。
  37. 一種經分離的單株抗體或其抗原結合部分，其結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4且包含與選自由以下組成之群的胺基酸序列至少90%、95%、98%、99%或100%一致的重鏈及輕鏈可變區序列：SEQ ID NO: 29與30；40與41；51與52；62與63；73與74；84與85；95與96；106與107；117與118；128與129；139與140；150與151；161與162；172與173；183與184；194與195；204與205；214與215；224與225；234與235；244與245；254與255；264與265；274與275；284與285；294與295；304與305；314與315；324與325；334與335；344及345；354與355；364與365；374與375；384與385；394與395；404與405；414與415；424與425；434與435；444與445；454與455；464與465；474與475；484與485；494與495；504與505；514與515；524與525；534與535；544與545；554與555；564與565；574與575；584與585；594與595；604與605；614與615；624與625；634與635；644與645；654與655；664與665；674與675；684與685；694與695；704與705；714與715；724與725；734與735；744與745；754與755；764與765；774與775；784與785；794與795；804與805；814與815；824與825；834與835；844與845；854與855；864與865；874與875；884與885；894與895；904與905；914與915；924與925；934與935；944與945；954與955；964與965；974與975；984與985；994與995；1004與1005；1014與1015；1024與1025；1034與1035；1044與1045；1054與1055；1064與1065；1074與1075；1084與1085；1094與1095；及1104與1105。
  38. 如請求項37之抗體，其中該抗體或其抗原結合部分不結合至FGFR1b、FGFR2b及FGFR3b。
  39. 一種經分離的單株抗體或其抗原結合部分，其結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4且包含與選自由以下組成之群的胺基酸序列至少90%、95%、98%、99%或100%一致的重鏈及輕鏈序列：SEQ ID NO: 32與33；43與44；54與55；65與66；76與77；87與88；98與99；109與110；120與121；131與132；142與143；153與154；164與165；175與176；186與187；196與197；206與207；216與217；226與227；236與237；246與247；256與257；266與267；276與277；286與287；296與297；306與307；316與317；326與327；336與337；346與347；356與357；366與367；376與377；386與387；396與397；406與407；416與417；426與427；436與437；446與447；456與457；466與467；476與477；486與487；496與497；506與507；516與517；526與527；536與537；546與547；556與557；566與567；576與577；586與587；596與597；606與607；616與617；626與627；636與637；646與647；656與657；666與667；676與677；686與687；696與697；706與707；716與717；726與727；736與737；746與747；756與757；766與767；776與777；786與787；796與797；806與807；816與817；826與827；836與837；846與847；856與857；866與867；876與877；886與887；896與897；906與907；916與917；926與927；936與937；946與947；956與957；966與967；976與977；986與987；996與997；1006與1007；1016與1017；1026與1027；1036與1037；1046與1047；1056與1057；1066與1067；1076與1077；1086與1087；1096與1097；及1106與1107。
  40. 如請求項39之抗體，其中該抗體或其抗原結合部分不結合至FGFR1b、FGFR2b及FGFR3b。
  41. 一種抗體或其抗原結合部分，其與如請求項37或38之抗體結合至相同的抗原決定基。
  42. 一種抗體或其抗原結合部分，其與如請求項37或38之抗體競爭結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4。
  43. 一種經分離的單株抗體或其抗原結合部分，其特異性結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4且包含重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，分別為[SGHT][YH]A[MI]H (SEQ ID NO: 2231)、[VL]ISYDGS[NE]KYYADS[VA]KG (SEQ ID NO: 2232)及GAG[RTLQHMI]G[YLFW][TPASIM][YNFHLWRK]GPDGDFI (SEQ ID NO: 2233)；以及輕鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，分別為[TRK]SS[RQE]SL[LVI][HWYF][SRGT]DG[KNI]TY[VL][YSN] (SEQ ID NO: 2234)、[EKQ][LVI]S[NS]RFS (SEQ ID NO: 2235)及MQ[YA][IVTK][EQNR][AFL]P[LW]T (SEQ ID NO: 2236)。
  44. 一種經分離的單株抗體或其抗原結合部分，其特異性結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4且包含重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，分別為[SG]YA[MI]H (SEQ ID NO: 2237)、[VL]ISYDGSNKYYADS[VA]KG (SEQ ID NO: 2238)及GAG[RTLQHMI]G[YLFW][TPASIM][YNFHLWRK]GPDGDFI (SEQ ID NO: 2239)；以及輕鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，分別為[TRK]SS[RQE]SL[LV][HWY][SR]DG[KN]TY[VL][YS] (SEQ ID NO: 2240)、[EK][LV]SNRFS (SEQ ID NO: 2241)及MQ[YA][IVT][EQ][AF]P[LW]T (SEQ ID NO: 2242)。
  45. 如請求項43之抗體或其抗原結合部分，其包含重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，分別為[SG]YAMH (SEQ ID NO: 2243)、VISYDGSNKYYADSVKG (SEQ ID NO: 2244)及GAG[RTLQHMI]G[YLFW][TPASIM][YNFHLWRK]GPDGDFI (SEQ ID NO: 2245)；以及輕鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，分別為[TRK]SS[RQ]SLL[HW]SDGKTY[VL]Y (SEQ ID NO: 2246)、ELSNRFS (SEQ ID NO: 2247)及MQY[IV]EAPLT (SEQ ID NO: 2248)。
  46. 一種經分離的單株抗體或其抗原結合部分，其特異性結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4且包含IMGT重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，分別為GF[TSD]F[SGTA][SGHT][YH]A (SEQ ID NO: 2249)、ISYDGS[NE]K (SEQ ID NO: 2250)及VRGAG[RTLQHMI] G[YLFW][TPASIM][YNFHLWRK]GPDGDFI (SEQ ID NO: 2251)；以及IMGT輕鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，分別為[RQE]SL[LVI][HWYF][SRGT]DG[KNI]TY (SEQ ID NO: 2252)、[EKQ][LVI]S (SEQ ID NO: 2253)及MQ[YA][IVTK][EQNR][AFL]P[LW]T (SEQ ID NO: 2254)。
  47. 一種經分離的單株抗體或其抗原結合部分，其特異性結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4且包含IMGT重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，分別為GF[TD]F[SA][SG]YA (SEQ ID NO: 2255)、ISYDGSNK (SEQ ID NO: 2256)及VRGAG[RTLQHMI]G [YLFW][TPASIM][YNFHLWRK]GPDGDFI (SEQ ID NO: 2257)；以及IMGT輕鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，分別為[RQE]SL[LV][HWY][SR]DG[KN]TY (SEQ ID NO: 2258)、[EK][LV]S (SEQ ID NO: 2259)及MQ[YA][IVT][EQ][AF]P[LW]T (SEQ ID NO: 2260)。
  48. 如請求項46之抗體或其抗原結合部分，其包含IMGT重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，分別為GF[TD]F[SA][SG]YA (SEQ ID NO: 2261)、ISYDGSNK (SEQ ID NO: 2262)及VRGAG[RTLQHMI]G[YLFW] [TPASIM][YNFHLWRK]GPDGDFI (SEQ ID NO: 2263)；以及IMGT輕鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，分別為[RQ]SLL[HW]SDGKTY (SEQ ID NO: 2264)、ELS (SEQ ID NO: 2265)及MQY[IV]EAPLT (SEQ ID NO: 2266)。
  49. 如前述請求項中任一項之抗體或其抗原結合部分，其為scFv。
  50. 如前述請求項中任一項之抗體或其抗原結合部分，其中該抗體為IgG1、IgG2、IgG3、IgG4或其變異體。
  51. 如請求項50之抗體，其中該抗體為IgG2抗體。
  52. 如請求項50之抗體，其中該抗體包含融合IgG2/IgG4恆定區。
  53. 如請求項52之抗體，其中該融合IgG2/IgG4恆定區包含SEQ ID NO: 1173中所述之胺基酸序列。
  54. 如請求項50至53中任一項之抗體，其中該抗體包含效應功能減少或無效應功能的Fc區。
  55. 如前述請求項中任一項之抗體，其中該抗體為人類抗體。
  56. 如前述請求項中任一項之抗體，其中該抗體當以40 mg/kg之單次劑量靜脈內投與小鼠時具有50小時或超過50小時之血清半衰期。
  57. 一種結合至FGFR1c的經修飾之抗體，其中當投與哺乳動物時，該抗體相較於包含一致重鏈及輕鏈可變區序列與IgG1恆定區的抗體展現增強的耐受性。
  58. 一種結合至FGFR1c的經修飾之抗體，其中該抗體投與哺乳動物不引起顯著的體重損失。
  59. 如請求項57或58之抗體，其中該抗體結合至FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4。
  60. 如請求項57至59中任一項之抗體，其中該抗體或其抗原結合部分不結合至FGFR1b、FGFR2b及/或FGFR3b。
  61. 如請求項57至60中任一項之抗體，其中該哺乳動物為小鼠。
  62. 如請求項57至60中任一項之抗體，其中該哺乳動物為人類。
  63. 如請求項57至62中任一項之抗體，其中增強的耐受性係以體重損失的降幅來量測。
  64. 如請求項63之抗體，其中當該抗體以1 mg/kg之劑量每3週投與一次歷時6週時，該抗體投與小鼠時之體重損失相對於針對該相同抗體之IgG1形式所觀測到之體重損失的降幅為約10%或小於10%。
  65. 如請求項57至64中任一項之抗體，其中該抗體包含IgG2恆定區或變異型IgG2恆定區。
  66. 一種包含如前述請求項中任一項之抗體的多特異性分子，該抗體連接至對並非FGF受體之靶分子具有進一步結合特異性的分子。
  67. 一種核酸，其編碼如前述請求項中任一項之抗體或其抗原結合部分或多特異性分子的重鏈及/或輕鏈可變區。
  68. 一種表現載體，其包含如請求項67之核酸分子。
  69. 一種經如請求項68之表現載體轉形的細胞。
  70. 一種免疫結合物，其包含與結合部分、標記部分、生物活性部分或治療劑連接的如請求項1至65中任一項之抗體或其抗原結合部分。
  71. 一種組合物，其包含如請求項1至66及70中任一項之抗體或其抗原結合部分、多特異性分子或免疫結合物。
  72. 一種抗體組合物，其包含共同地結合至FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及FGFR4，但不結合至FGFR1b、FGFR2b及/或FGFR3b的一或多種抗體或其抗原結合部分。
  73. 一種套組，其包含如請求項1至66及70中任一項之抗體或其抗原結合部分、多特異性分子或免疫結合物，以及使用說明書。
  74. 一種製備抗FGFR抗體或其抗原結合部分的方法，包含在如請求項69之細胞中表現該抗體或其抗原結合部分及自該細胞中分離該抗體或其抗原結合部分。
  75. 一種阻斷FGF1或FGF2結合至細胞中之FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4的方法，包含使該細胞與有效量的如請求項1至66及70中任一項之抗體或其抗原結合部分、多特異性分子或免疫結合物接觸。
  76. 一種如請求項1至66及70中任一項之抗體或其抗原結合部分、多特異性分子或免疫結合物的用途，其用於製造供阻斷FGF1或FGF2結合至細胞中之FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4的藥劑。
  77. 如請求項1至66及70中任一項之抗體或其抗原結合部分、多特異性分子或免疫結合物，其用於阻斷FGF1或FGF2結合至細胞中之FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4。
  78. 一種抑制FGF介導細胞中之信號傳導的方法，包含使該細胞與有效量的如請求項1至66及70中任一項之抗體或其抗原結合部分、多特異性分子或免疫結合物接觸。
  79. 一種如請求項1至66及70中任一項之抗體或其抗原結合部分、多特異性分子或免疫結合物的用途，其用於製造供抑制FGF介導細胞中之信號傳導的藥劑。
  80. 如請求項1至66及70中任一項之抗體或其抗原結合部分、多特異性分子或免疫結合物，其用於抑制FGF介導細胞中之信號傳導。
  81. 一種抑制腫瘤細胞生長之方法，包含向患有腫瘤之個體投與治療有效量之如請求項1至66及70中任一項之抗體或抗原結合部分、多特異性分子或免疫結合物。
  82. 一種如請求項1至66及70中任一項之抗體或其抗原結合部分、多特異性分子或免疫結合物的用途，其用於製造供抑制腫瘤細胞生長用之藥劑。
  83. 如請求項1至66及70中任一項之抗體或其抗原結合部分、多特異性分子或免疫結合物，其用於抑制腫瘤細胞生長。
  84. 一種治療癌症的方法，包含向有需要之個體投與治療有效量之如請求項1至66及70中任一項之抗體或抗原結合部分、多特異性分子或免疫結合物。
  85. 一種如請求項1至66及70中任一項之抗體或其抗原結合部分、多特異性分子或免疫結合物用於製造供治療癌症用之藥劑的用途。
  86. 如請求項1至66及70中任一項之抗體或其抗原結合部分、多特異性分子或免疫結合物，用於治療癌症。
  87. 一種治療癌症的方法，包含向有需要之個體投與治療有效量之結合至FGFR1c的IgG2抗體。
  88. 一種結合至FGFR1c之IgG2抗體用於製造供治療癌症用之藥劑的用途。
  89. 一種結合至FGFR1c之用於治療癌症的IgG2抗體。
  90. 如請求項87至89中任一項之方法、用途或IgG2抗體，其中該抗體結合至FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4。
  91. 如請求項87至90中任一項之方法、用途或IgG2抗體，其中該抗體或其抗原結合部分不結合至FGFR1b、FGFR2b及/或FGFR3b。
  92. 如請求項87至91中任一項之方法、用途或IgG2抗體，其中將該抗體投與哺乳動物不引起顯著的體重損失。
  93. 如請求項84至92中任一項之方法、用途或抗體或其抗原結合部分、多特異性分子或免疫結合物，其中該癌症為間葉樣實體腫瘤。
  94. 如請求項84至93中任一項之方法、用途或抗體或其抗原結合部分、多特異性分子或免疫結合物，其中該癌症與失調的FGFR信號傳導相關。
  95. 如請求項84至94中任一項之方法、用途或抗體或其抗原結合部分、多特異性分子或免疫結合物，其中該癌症選自由肺癌、腎癌、乳癌及卵巢癌組成之群。
  96. 如請求項81至95中任一項之方法、用途或抗體或其抗原結合部分、多特異性分子或免疫結合物，進一步包含投與一或多種其他治療劑。
  97. 如請求項81至96中任一項之方法、用途或抗體或其抗原結合部分、多特異性分子或免疫結合物，其中該抗體或其抗原結合部分、多特異性分子或免疫結合物不誘導該個體之體重損失。
  98. 一種偵測樣品中FGFR (例如FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c及/或FGFR4)之存在的方法，包含使該樣品與如請求項1至65及70中任一項之抗FGFR抗體或免疫結合物在允許該抗體與FGFR蛋白質之間形成複合物的條件下接觸及偵測該複合物之形成。
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