TW201740932A - 美沙拉 的口服醫藥組成物 - Google Patents

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Abstract

本案描述用於經口投予美沙拉□的醫藥組成物，以及製造所述醫藥組成物的方法，以及使用其之治療方法。所述組成物包含美沙拉□之延遲-立即釋放和延遲-延長釋放調配物。

Description

美沙拉 的口服醫藥組成物 相關申請案
本案主張提申於2016年4月19日的美國臨時申請案62/324,416之優先權，其全部內容以參照的方式併入本案中。
本案描述用於經口投予之美沙拉(mesalazine)的醫藥組成物，以及製造該等醫藥組成物之方法，和使用其之治療方法。
美沙拉(亦稱為5-胺基-2-羥基苯甲酸、5-ASA或美沙拉邁(mesalamine))為用於治療發炎性腸疾病(諸如潰瘍性結腸炎和輕度至中度的克隆氏症(Crohn's disease))之抗發炎藥。美沙拉對於此等病狀的活性主要是局部的，且因此美沙拉典型地以藉由劑型以及能將美沙拉傳遞至活性之所欲的部位(例如，結腸或小腸)的投予途徑來投予。因此，美沙拉可用於多種劑型(包括口服和直腸用的調配物)且可用於具有不同釋放機制的調配物，諸如時間依賴性/非pH依賴性的釋放機制(諸如Pentasa®)以及pH依賴性的釋放機制(諸如Asacol®或Delzicol®)。目前可 用的美沙拉之口服劑型包括單一錠劑、珠粒和膠囊。
然而，由於患有發炎性腸疾病之患者表現出在位置與程度上不同的胃腸道症狀，仍需要具有不同釋放模式之用於口服投予美沙拉的醫藥組成物。
在一個態樣中，本案提供一種用於向個體經口投予美沙拉的單位劑量醫藥產品，其包含：(a)複數個具有pH-依賴性腸溶包衣的延遲-立即釋放微型錠劑，其包含含有美沙拉的經壓縮基質，其中該延遲-立即釋放微型錠劑選擇性地在末端迴腸釋放美沙拉；及(b)複數個具有內部的非pH-依賴性延長釋放包衣及外部的pH-依賴性腸溶包衣的延遲-延長釋放微型錠劑，其包含含有美沙拉的經壓縮基質，其中該延遲-延長釋放微型錠劑選擇性地在結腸釋放美沙拉；其中該單位劑量醫藥產品中(a)及(b)的相對量使得該單位劑量醫藥產品中所提供的美沙拉的10至90% w/w存在於(b)的延遲-延長釋放微型錠劑中；且該單位劑量醫藥產品中的美沙拉的總量為從約0.4至約6g。
在一些具體實例中，該延遲-立即釋放微型錠劑在約5.5或大於5.5之pH釋放美沙拉。在一些具體實例中，當根據以下條件進行試管內溶解測試時，該延遲-立即釋放微型錠劑在pH 1.2及pH 4.5下展現美沙拉實質上的零釋放，並在pH 6.8下於120分鐘內實質上釋放全部美沙拉：USP第1籃型(Type 1 Basket)，在37ºC及100rpm下於500mL、pH 1.2緩衝液的溶解介質中2小時，接著pH 4.5緩衝液2小時，接著pH 6.8緩衝液2 小時。在一些具體實例中，當根據以下條件進行試管內溶解測試時，該延遲-立即釋放微型錠劑在pH 1.2及pH 4.5下展現美沙拉實質上的零釋放，並在pH 6.8下於90分鐘內實質上釋放全部美沙拉：USP第1籃型，在37ºC及100rpm下於500mL、pH 1.2緩衝液的溶解介質中2小時，接著pH 4.5緩衝液2小時，接著pH 6.8緩衝液2小時。
在一些具體實例中，該延遲-立即釋放微型錠劑在約5.5或大於5.5之pH釋放美沙拉。在一些具體實例中，當根據以下條件進行試管內溶解測試時，該延遲-立即釋放微型錠劑在pH 1.2及pH 4.5下展現美沙拉實質上的零釋放，並在pH 7.0下於120分鐘內實質上釋放全部美沙拉：USP第1籃型，在37ºC及100rpm下於500mL、pH 1.2緩衝液的溶解介質中2小時，接著pH 4.5緩衝液2小時，接著pH 7.0緩衝液。在一些具體實例中，當根據以下條件進行試管內溶解測試時，該延遲-立即釋放微型錠劑在pH 1.2及pH 4.5下展現美沙拉實質上的零釋放，並在pH 7.0下於90分鐘內實質上釋放全部美沙拉：USP第1籃型，在37ºC及100rpm下於500mL、pH 1.2緩衝液的溶解介質中2小時，接著pH 4.5緩衝液2小時，接著pH 7.0緩衝液。
在一些具體實例中，該(a)之延遲-立即釋放微型錠劑在末端迴腸釋放其美沙拉總含量的至少50% w/w。在一些具體實例中，該(a)之延遲-立即釋放微型錠劑在末端迴腸釋放其美沙拉總含量的至少70% w/w。在一些具體實例中，該(a)之延遲-立即釋放微型錠劑在末端迴腸釋放其美沙拉總含量的至少30% w/w。
在一些具體實例中，該延遲-延長釋放微型錠劑在7或大於7 之pH釋放美沙拉。在一些具體實例中，當根據以下條件進行試管內溶解測試時，該延遲-延長釋放微型錠劑在pH 1.2及pH 4.5下展現美沙拉實質上的零釋放，並在pH 7.0下於至少4小時的期間展現美沙拉的延長釋放：USP第1籃型，在37ºC及100rpm下於500mL、pH 1.2緩衝液的溶解介質中2小時，接著pH 4.5緩衝液2小時，接著pH 7.0緩衝液12小時。在一些具體實例中，當根據以下條件進行試管內溶解測試時，該延遲-延長釋放微型錠劑在pH 1.2及pH 4.5下展現美沙拉實質上的零釋放，並在pH 7.0下於至少6小時的期間展現美沙拉的延長釋放：USP第1籃型，在37ºC及100rpm下於500mL、pH 1.2緩衝液的溶解介質中2小時，接著pH 4.5緩衝液2小時，接著pH 7.0緩衝液12小時。在一些具體實例中，當根據以下條件進行試管內溶解測試時，該延遲-延長釋放微型錠劑在pH 1.2及pH 4.5下展現美沙拉實質上的零釋放，並在pH 7.0下於至少8小時的期間展現美沙拉的延長釋放：USP第1籃型，在37ºC及100rpm下於500mL、pH 1.2緩衝液的溶解介質中2小時，接著pH 4.5緩衝液2小時，接著pH 7.0緩衝液12小時。在一些具體實例中，當根據以下條件進行試管內溶解測試時，該延遲-延長釋放微型錠劑在pH 1.2及pH 4.5下展現美沙拉實質上的零釋放，並在pH 7.0下於至少12小時的期間展現美沙拉的延長釋放：USP第1籃型，在37ºC及100rpm下於500mL、pH 1.2緩衝液的溶解介質中2小時，接著pH 4.5緩衝液2小時，接著pH 7.0緩衝液12小時。
在一些具體實例中，該(b)之延遲-延長釋放微型錠劑在結腸釋放其美沙拉總含量的至少50% w/w。在一些具體實例中，該(b)之延遲-延長釋放微型錠劑在結腸釋放其美沙拉總含量的至少70% w/w。
在一些具體實例中，該單位劑量醫藥產品中(a)及(b)的相對量使得該單位劑量醫藥產品中所提供的美沙拉的至少50% w/w存在於(b)的延遲-延長釋放微型錠劑中。在一些具體實例中，該單位劑量醫藥產品中(a)及(b)的相對量使得該單位劑量醫藥產品中所提供的美沙拉的至少60% w/w存在於(b)的延遲-延長釋放微型錠劑中。在一些具體實例中，該單位劑量醫藥產品中(a)及(b)的相對量使得該單位劑量醫藥產品中所提供的美沙拉的至少65% w/w存在於(b)的延遲-延長釋放微型錠劑中。在一些具體實例中，該單位劑量醫藥產品中(a)及(b)的相對量使得該單位劑量醫藥產品中所提供的美沙拉的至少70% w/w存在於(b)的延遲-延長釋放微型錠劑中。在一些具體實例中，該單位劑量醫藥產品中(a)及(b)的相對量使得該單位劑量醫藥產品中所提供的美沙拉的至少75% w/w存在於(b)的延遲-延長釋放微型錠劑中。在一些具體實例中，該單位劑量醫藥產品中(a)及(b)的相對量使得該單位劑量醫藥產品中所提供的美沙拉的至少80% w/w存在於(b)的延遲-延長釋放微型錠劑中。在一些具體實例中，該單位劑量醫藥產品中(a)及(b)的相對量使得該單位劑量醫藥產品中所提供的美沙拉的至少85% w/w存在於(b)的延遲-延長釋放微型錠劑中。在一些具體實例中，該單位劑量醫藥產品中(a)及(b)的相對量使得該單位劑量醫藥產品中所提供的美沙拉的至少90% w/w存在於(b)的延遲-延長釋放微型錠劑中。
在一些具體實例中，該單位劑量醫藥產品中美沙拉的總量為從約0.4g至約6g。在一些具體實例中，該單位劑量醫藥產品中美沙拉的總量為約2g或約4g。
在一些具體實例中，該(a)的經壓縮基質及該(b)的經壓縮基 質包含至少85% w/w的美沙拉。在一些具體實例中，該(a)的經壓縮基質及該(b)的經壓縮基質包含至少90% w/w的美沙拉。
在一些具體實例中，該(a)的經壓縮基質及該(b)的經壓縮基質包含微粉化的美沙拉。在一些具體實例中，該微粉化的美沙拉具有第90百分位D(v,0.9)不超過30μm的粒徑分布。在一些具體實例中，該微粉化的美沙拉具有典型值D(v,0.9)為約16-17μm的粒徑分布。
在一些具體實例中，該美沙拉具有第90百分位不超過100μm的粒徑分布。在一些具體實例中，該美沙拉具有典型值D(v,0.9)為約40-50μm的粒徑分布。
在一些具體實例中，該(a)的經壓縮基質及該(b)的經壓縮基質包含美沙拉及醫藥上可接受的黏合劑。在一些具體實例中，該(a)的經壓縮基質及該(b)的經壓縮基質包含美沙拉及聚維酮(povidone)。在一些具體實例中，該(a)的經壓縮基質及該(b)的經壓縮基質包含美沙拉、醫藥上可接受的黏合劑、醫藥上可接受的填充劑及醫藥上可接受的潤滑劑。在一些具體實例中，該(a)的經壓縮基質及該(b)的經壓縮基質包含美沙拉、聚維酮、微晶纖維素及硬脂酸鎂。在一些具體實例中，該(a)的pH-依賴性腸溶包衣包含一或多種選自由以下者所組成之群的聚合物：聚[甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯(1：1)](甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯共聚物(1：1))、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯及羥丙基甲基纖維素酞酸酯。在一些具體實例中，該(b)的pH-依賴性腸溶包衣包含一或多種選自由以下者所組成之群的聚合物：聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)[7：3：1]、甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯共聚物(1：2)及羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯。在一些具體實 例中，該(b)的非pH-依賴性延長釋放包衣包含非pH-依賴性延長釋放聚合物及孔洞形成劑。在一些具體實例中，該(b)的非pH-依賴性延長釋放包衣包含乙基纖維素及孔洞形成劑。在一些具體實例中，該(b)的非pH-依賴性延長釋放包衣包含乙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。在一些具體實例中，該(a)之微型錠劑及/或該(b)之微型錠劑進一步包含在該pH-依賴性腸溶包衣外部的密封包衣。
在一些具體實例中，該(a)之微型錠劑及該(b)之微型錠劑具有1-4mm的直徑。在一些具體實例中，該(a)之微型錠劑及該(b)之微型錠劑具有1-4mm的長度。
在一些具體實例中，該(a)之微型錠劑及該(b)之微型錠劑於小袋、膠囊或小瓶中提供。
在另一態樣中，本案提供向有需要的個體投予美沙拉或治療諸如潰瘍性結腸炎及輕度至中度克隆氏病的炎症性腸病的方法，其包含向該個體經口投予如本案中所描述之單位劑量醫藥產品。
在另一態樣中，本案提供美沙拉之用途，其係用於製備用於向有需要的個體經口投予美沙拉或治療諸如潰瘍性結腸炎及輕度至中度克隆氏病的炎症性腸病的醫藥品，其中該醫藥品包含如本案中所描述之單位劑量醫藥產品。
在另一態樣中，本案提供如本案中所描述之包含美沙拉的單位劑量醫藥產品，其係用於向有需要的個體經口投予美沙拉或治療諸如潰瘍性結腸炎及輕度至中度克隆氏病的炎症性腸病。
圖1是說明用於製造本案所描述之單位劑量醫藥產品之製造方法的概要流程表。
圖2是說明用於製造本案所描述之單位劑量醫藥產品的調配物之製造方法的流程表。
圖3是本案所描述的包含美沙拉之延遲-立即釋放微型錠劑的溶解模式的圖形描繪。
圖4是本案所描述的包含美沙拉之延遲-立即釋放微型錠劑的溶解模式的圖形描繪。
圖5是本案所描述的包含美沙拉之延遲-延長釋放微型錠劑的溶解模式的圖形描繪。
圖6是本案所描述的包含美沙拉之延遲-延長釋放微型錠劑的溶解模式的圖形描繪。
圖7是本案所描述的包含美沙拉之延遲-延長釋放微型錠劑的溶解模式的圖形描繪。
圖8是本案所描述的包含美沙拉之延遲-延長釋放微型錠劑的溶解模式的圖形描繪。
圖9是本案所描述的包含美沙拉之延遲-延長釋放微型錠劑的溶解模式的圖形描繪。
圖10是本案所描述的包含含有美沙拉之延遲-延長釋放及延遲-立即釋放微型錠劑的組合產品之溶解模式的圖形描繪。
圖11是本案所描述的包含含有美沙拉之延遲-延長釋放及 延遲-立即釋放微型錠劑的組合產品之溶解模式的圖形描繪。
圖12是本案所描述的包含含有美沙拉之延遲-延長釋放及延遲-立即釋放微型錠劑的組合產品之溶解模式的圖形描繪。
圖13是本案所描述的包含含有美沙拉之延遲-延長釋放及延遲-立即釋放微型錠劑的組合產品之溶解模式的圖形描繪。
本案描述用於經口投予美沙拉的醫藥組成物、製造所述醫藥組成物的方法以及使用其之治療方法。根據一些具體實例，所述組成物在足以達成治療功效的期間將美沙拉遞送至下胃腸道，諸如末端迴腸及/或結腸。根據一些具體實例，提供包含以下者的組成物：(a)複數個包含美沙拉的延遲-立即釋放微型錠劑，其選擇性地在末端迴腸釋放美沙拉及(b)複數個包含美沙拉的延遲-延長釋放微型錠劑，其選擇性地在結腸釋放美沙拉。在一些具體實例中，所述組成物以包含以下者之單位劑量醫藥產品的形式提供：(a)複數個包含美沙拉的延遲-立即釋放微型錠劑，其選擇性地在末端迴腸釋放美沙拉及(b)複數個包含美沙拉的延遲-延長釋放微型錠劑，其選擇性地在結腸釋放美沙拉。
定義
除非特別定義，本案所使用之技術及科學用語具有本案相關之醫藥調配物的領域中具有通常知識者共同瞭解的意義。本案參照了多種發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的方法學。可利用發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的合適材料及/或方法來實施本案之揭示內容。 然而，本案描述了特定的材料及方法。除非特別註明，在以下敘述及實施例中所參照的材料、試劑等等係可從商業來源獲得者。
除非明確地說明僅指涉單數，如本案中所使用，單數形式「一(a)」、「一(an)」和「該(the)」同時指涉單數及複數。
如本案中所使用，術語「約」意指該數字或範圍不限於所列的確切數字或範圍，而是如發明所屬技術領域中具有通常知識者所能瞭解地，依據使用所述數字或範圍的前後文，涵蓋在所述數字或範圍附近的值。除非以前後文或是技術領域中的慣例來說是明顯的，「約」意指特定用語之至多增或減10%。
如本案中所使用，「個體」指稱任何哺乳動物，包括人類。舉例來說，個體可能罹患病況或處於發展病況的風險，該病況可被診斷、以美沙拉來治療或預防，或是出於其他目的服用美沙拉之組合。
本案中所使用之術語「投予(administer/administration/administering)」係指(1)提供、給予、給藥及/或開藥，諸如由健康的專業人士或在其指示下其所授權的代理者，及(2)放入、服用或使用，諸如由健康的專業人士或該個體。
本案中所使用的術語「治療(treat/treating/treatment)」包括減輕、緩和或改善疾病或病況或其一或多種症狀，無論該疾病或病況是否被視為「治癒」或「痊癒」及是否所有症狀都被解決。該術語亦包括減少或預防疾病或病況或其一或多種症狀之進程、阻礙或預防疾病或病況或其一或多種症狀之根本機制及達成任何治療性或預防性的效益。
如本文中所使用，片語「治療有效量」係指提供特定藥理學 功效的劑量，藥物被投予至有需要此種治療的個體以達成此功效。要強調的是，即使發明所屬技術領域中具有通常知識者認為某種劑量為治療有效量，該量不會總是能有效治療本案所描述的病況。僅為了方便起見，以下提供了對於成年人類個體的例示性劑量及治療有效量。發明所屬技術領域中具有通常知識者能夠視需要根據標準實務調整所述之量以治療特定的個體及/或病況/疾病。
如本案中所使用，在消化道的特定區域(例如：末端迴腸或結腸)「選擇性地釋放」活性成分(例如：美沙拉)的組成物係指在經口投予後，在該區域釋放其活性成分中的大部分的組成物，諸如：在該組成物抵達該消化道的特定區域之前，不釋放超過活性成分總量的25% w/w、超過30% w/w、超過約40% w/w或超過約50% w/w，及/或：在該消化道的特定區域中釋放該組成物中之活性成分總量的超過約50% w/w、超過約60% w/w、超過約70% w/w或超過約75% w/w。在消化道的特定區域「選擇性地釋放」活性劑的組成物可在消化道的較上部(較早)、消化道的較下部(較晚)或其兩者展現活性劑之釋放。
如本案中所使用，術語「美沙拉」包括美沙拉(亦稱為「美沙拉邁」)及其醫藥上可接受的鹽類及酯類。相較之下，術語「5-胺基水楊酸」及「5-ASA」係用於特定指涉美沙拉，與其醫藥上可接受的鹽類及酯類區別。
如本案中所使用，術語「微型錠劑」係指經由將活性成分(例如：美沙拉)與一或多種醫藥上可接受的賦形劑(包括但不限於填充劑、黏合劑、潤滑劑及其類似物)壓縮而製備的固體形式，典型地係藉由使用 產生一致的形狀及尺寸之平滑錠劑的製錠機器(諸如旋轉壓錠機)。微型錠劑典型地具有直徑範圍從約1mm至約3mm的尺寸，且視需要可具有一或多種醫藥上可接受的包衣。
美沙拉
如前面所提到的，本案所描述的組成物包含美沙拉(或其醫藥學上可接受的鹽類或酯類)。美沙拉亦稱為5-胺基水楊酸、2-羥基5-胺基苯甲酸、3-羧基-4-羥基苯胺、美沙拉邁及5-胺基-2-羥基苯甲酸，且具有分子式C7H7NO3及分子量153.14。其登錄為CAS登錄號89-57-6及Einecs 201-919-1。
例示性的醫藥上可接受的鹽類包括酸加成鹽，諸如鹽酸鹽。可使用任何醫藥上可接受的鹽類，諸如鈉鹽及鈣鹽。其他非限制性的例示性鹽類包括與羧酸基團、鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽一起形成的鹽類。非限制性的醫藥上可接受的酯類的例子包括直鏈或支鏈C1-C18烷基酯，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二基、十四基、十六基、及十八基及其類似物；直鏈或支鏈C2-C18烯基酯，包括乙烯基、烯丙基、十一烯基、油烯基、亞麻烯基、及其類似物；C3-C8環烷基酯，包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、及環辛基及其類似物；芳基酯，包括苯基、甲苯甲醯基、二甲苯基、萘基、及其類似物；脂環酯，包括基及其類似物；或芳烷基酯，包括苯甲基、苯乙基、及其類似物。
本案所描述的組成物及單位劑量醫藥產品可包括治療有效量的美沙拉。治療有效量可依被治療的個體、被治療的病狀、所欲功效、 及該組成物及產品的治療效果之預期持續期間而定。用於治療炎症性腸病之經口投予的美沙拉之治療有效量為對成年人類個體約2g至約6g/天，視需要以分開的二至四次劑量投予(例如：一天一次約4g、一天兩次約2g、一天四次約1g等等)。舉例來說，對於任何疾病程度超過直腸炎的活動性潰瘍性結腸炎的患者，美沙拉治療劑量典型地在一天從約2g至約5g，包括從約2.4至約4.8g/天，伴隨有或沒有直腸療法。因此，本案所描述的單位劑量醫藥產品可包括每單位劑量從約0.4g至約6g美沙拉，包括約0.4g、0.5g、約1g、約1.2g、約2g、約2.4g、約3g、約3.6g、約4g、約4.8g、約5g或約6g，諸如0.5g、1g、2g、3g、4g、5g或6g及任何介於該等數值之間的量。
組成物
如前面所提到的，根據一些具體實例，提供包含以下者的組成物：(a)複數個包含美沙拉的延遲-立即釋放微型錠劑，其選擇性地在末端迴腸釋放美沙拉及(b)複數個包含美沙拉的延遲-延長釋放微型錠劑，其選擇性地在結腸釋放美沙拉。本案中所描述的微型錠劑為經壓縮錠劑，與一或多種包衣一起提供以達成所欲的藥物遞送模式。
微型錠劑：微型錠劑基質
本案所描述之組成物的經壓縮之微型錠劑可具有任何形狀，諸如為球形、實質上的球形、圓形、實質上的圓形、卵形、矩形、多邊形等等。該經壓縮的微型錠劑可具有在任何維度從約1mm至約4mm的最長直徑，包括約2mm，諸如具有1mm、2mm、3mm或4mm的最長直徑。在一些具體實例中，該經壓縮的微型錠劑具有約1mm、約2mm、約3 mm或約4mm的最長直徑，包括在任何維度1mm、2mm、3mm或4mm的最長直徑。
在一些具體實例中，所述微型錠劑包含經壓縮的基質(一般排除任何包衣)，其包含美沙拉及一或多種醫藥上可接受的賦形劑，諸如填充劑、黏合劑、潤滑劑及其類似物，如以下所更詳盡地討論。
在一些具體實例中，該基質包含微粉化的美沙拉。在一些具體實例中，該微粉化的美沙拉具有第90百分位不超過30μm的粒徑分布(例如：D(v,0.9)為30μm)。在一些具體實例中，該微粉化的美沙拉具有典型值D(v,0.9)為約16-17μm的粒徑分布。
在其他具體實例中，該基質包含具有D(v,0.9)不超過100μm之美沙拉，諸如具有典型值D(v,0.9)為約40-50μm之美沙拉。
該微型錠劑之未包衣的美沙拉基質可包含至少85%或更多的美沙拉，諸如至少85% w/w、至少86% w/w、至少87% w/w、至少88% w/w、至少89% w/w、至少90% w/w、至少91% w/w、至少92% w/w、至少93% w/w、至少94% w/w、至少95% w/w、至少96% w/w、至少97% w/w、至少98% w/w或至少99% w/w的美沙拉，諸如約85-98% w/w、約86-98% w/w、約87-98% w/w、約88-98% w/w、約89-98% w/w或約90-98% w/w。在一些具體實例中，該未包衣的微型錠劑包含約88-98% w/w的美沙拉，包括約88% w/w、89% w/w或90% w/w的美沙拉。
該微型錠劑的基質可包含一或多種醫藥上可接受的賦形劑，其量足以達成該賦形劑預期的功效。給定之醫藥上可接受的賦形劑之合適的量可由發明所屬技術領域中具有通常知識者決定。
如前面所提到的，微型錠劑的基質可包含一或多種醫藥上可接受的賦形劑，諸如填充劑、黏合劑、潤滑劑及其類似物。
填充劑之非限制性實例包括蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、木糖醇、右旋糖、微晶纖維素、共加工之微晶纖維素(諸如Avicel® CL-611、Avicel® RC-581、Avicel® RC-591、Avicel® CE、Avicel® DG、Avicel® HFE、Avicel® PH-102、Avicel® HFE-102、Avicel® PH-200、及Avicel® PH-302)、糖(諸如蔗糖、葡萄糖、直鏈澱粉、麥芽糊精、右旋糖及其類似物)、麥芽糖、山梨醇、磷酸鈣、硫酸鈣、矽酸鎂鋁及其類似物中之一或多者。在一些具體實例中，醫藥上可接受的填充劑包含微晶纖維素。
合適的黏合劑之非限制性實例包括一或多種纖維素，諸如經修飾之纖維素(諸如低取代羥丙基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC，Hypromellose)、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素及乙基纖維素)、纖維素膠、黃原膠、鹿角菜膠、幾丁聚醣、果膠酯酸、海藻酸鈉、諸如玉米或馬鈴薯澱粉部分預糊化澱粉(諸如Starch 1500®)之澱粉、聚乙酸乙烯酯(Kollicoat® SR)、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(Kollicoat® IR)、乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚維酮(copovidone))、丙烯酸聚合物(Carbopol®)、泊洛沙姆(poloxamer)、聚卡波(polycarbophil)、聚氧化乙烯、聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮(聚乙烯吡咯啶酮(polyvinylpyrrolidone)，PVP)及其類似物。在一些具體實例中，醫藥上可接受的黏合劑包含聚維酮。
潤滑劑之非限制性實例包括硬脂酸鈣、甘油單硬脂酸酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯(glyceryl palmitostearate)、硬脂酸鎂、硬脂醯反丁烯二酸鈉、滑石粉末及膠態二氧化矽中之一或多者。在一些具體實例中，醫藥上 可接受的潤滑劑包含硬脂酸鎂。
崩解劑之非限制性實例包括澱粉，諸如玉米或馬鈴薯澱粉、經修飾澱粉(諸如澱粉羥乙酸鈉)及部分預糊化澱粉(諸如Starch 1500)；交聯聚乙烯吡咯啶酮(交聯聚維酮(crospovidone))、交聯羧甲基纖維素鈉(交聯羧甲纖維素鈉(croscarmellose sodium))、離子交換樹脂(諸如波拉克林鉀(Polacrilin potassium)、Polacrilex)Neusilins及低取代羥丙基纖維素中之一或多者。
在一些具體實例中，該延遲-立即釋放微型錠劑之基質與該延遲-延長釋放微型錠劑之基質相同，例如：該未經包衣的微型錠劑是相同的。在其他具體實例中，該延遲-立即釋放微型錠劑之基質與該延遲-延長釋放微型錠劑之基質不同，例如：該未經包衣的微型錠劑是不同的。
在一些具體實例中，該延遲-立即釋放微型錠劑之基質包含美沙拉及一或多種醫藥上可接受的黏合劑、醫藥上可接受的填充劑及醫藥上可接受的潤滑劑。在一些具體實例中，該延遲-立即釋放微型錠劑之基質包含美沙拉和聚維酮。在一些具體實例中，該延遲-立即釋放微型錠劑之基質包含美沙拉、聚維酮、微晶纖維素及硬脂酸鎂。
在一些具體實例中，該延遲-延長釋放微型錠劑之基質包含美沙拉及一或多種醫藥上可接受的黏合劑、醫藥上可接受的填充劑及醫藥上可接受的潤滑劑。在一些具體實例中，該延遲-延長釋放微型錠劑之基質包含美沙拉和聚維酮。在一些具體實例中，該延遲-延長釋放微型錠劑之基質包含美沙拉、聚維酮、微晶纖維素及硬脂酸鎂。
微型錠劑：微型錠劑包衣
如前面所提到的，根據一些具體實例，本案所描述的組成物可包含複數個包含美沙拉的延遲-立即釋放微型錠劑，其選擇性地在末端迴腸釋放美沙拉。在一些具體實例中，藉由提供本案中所描述的微型錠劑延遲釋放包衣來達成延遲-立即釋放，該延遲釋放包衣實質上地延遲美沙拉從微型錠劑中釋放，直到該微型錠劑到達末端迴腸，以達成在末端迴腸的選擇性釋放。在一些具體實例中，該延遲釋放包衣為pH-依賴性腸溶包衣，其在大於或等於約5.5之pH達成美沙拉之釋放。
如前面所提到的，根據一些具體實例，本案所描述的組成物可包含複數個包含美沙拉的延遲-延長釋放微型錠劑，其選擇性地在結腸釋放美沙拉。在一些具體實例中，藉由提供本案中所描述的微型錠劑內部延長釋放包衣及外部延遲釋放包衣來達成延遲-延長釋放，該延遲釋放包衣實質上地延遲美沙拉從微型錠劑中釋放，直到該微型錠劑到達結腸，以達成在結腸的選擇性釋放。在一些具體實例中，該內部延長釋放包衣為非pH-依賴性延長釋放包衣且該外部延遲釋放包衣為pH-依賴性腸溶包衣，其在大於或等於約7之pH達成美沙拉之釋放。
pH-依賴性腸溶包衣
如前面所提到的，在一些具體實例中，該組成物包含具有延遲釋放包衣的微型錠劑。在一些具體實例中，該延遲釋放包衣是pH-依賴性腸溶包衣。在一些具體實例中，該延遲-立即釋放微型錠劑具有pH-依賴性腸溶包衣，其在約5.5或大於5.5之pH達成美沙拉之釋放。在一些具體實例中，該延遲-延長釋放微型錠劑具有pH-依賴性腸溶包衣，其在約7或大於7之pH達成美沙拉之釋放
在特定pH值達成釋放之pH-依賴性腸溶包衣為技術領域中所習知，且典型地包含具有pH-依賴性之在胃腸道中的水性環境中之可溶性的聚合物(稱為「腸溶包衣」)。用於此目的的典型聚合物包括甲基丙烯酸共聚物、聚山梨醇酯聚合物、纖維素乙酸酯酞酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、酞酸乙酸聚乙烯、纖維素乙酸酯偏苯三酸酯(cellulose acetate trimellitate)、羧甲基乙基纖維素及蟲膠。市面上可購得的腸溶聚合物包括由贏創工業(Evonik Industries)以Eudragit®之商標所販售的聚合物，包括Eudragit® L(甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯共聚物1：1)及Eudragit® S(甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯共聚物1：2)。例如，Eudragit® L 30 D-55(甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯共聚物1：1分散體)及Eudragit® L 100-55(甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯共聚物1：1)被報導在高於pH 5.5下溶解、Eudragit® L 100(甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯共聚物1：1)及Eudragit® L 12.5(甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯共聚物1：1溶液)被報導在高於pH 6.0下溶解、且Eudragit® S 100(甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯共聚物1：2)、Eudragit® S 12.5(甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯共聚物1：2分散體)及Eudragit® FS 30D(聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7：3：1分散體)被報導在高於pH 7.0下溶解。另一種市面上可購得的腸溶聚合物由信越(ShinEtsu)以AQOAT®販售(羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯)。
pH-依賴性腸溶包衣可包含單一腸溶聚合物或腸溶聚合物之混合物。可獨立地選擇延遲釋放包衣中腸溶聚合物的相對量及包衣施用在微型錠劑上的厚度以達成在所欲pH(例如：在胃腸道的所欲位置)之釋放。 例如，可以相對量選擇並組合聚合物並以一厚度施用以達成在目標pH(例如，在約5.5之pH或在約7之pH或更高之pH)之溶解。
在一些具體實例中，該延遲-立即釋放微型錠劑之pH-依賴性腸溶包衣包含甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯共聚物(1：1)(例如Eudragit® L 30D-55)、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯及羥丙基甲基纖維素酞酸酯中之一或多者。在一些具體實例中，該延遲-延長釋放微型錠劑之pH-依賴性腸溶包衣包含聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)[7：3：1]及羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯中之一或多者。在一些具體實例中，該延遲-延長釋放微型錠劑之pH-依賴性腸溶包衣包含甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯共聚物1：2(例如：Eudragit® S 100)。在一些具體實例中，該延遲-延長釋放微型錠劑之pH-依賴性腸溶包衣包含聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)[7：3：1]及檸檬酸三乙酯(例如：PlasACRYLTM T20)。在一些具體實例中，該延遲-延長釋放微型錠劑之pH-依賴性腸溶包衣包含甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯共聚物1：2(例如：Eudragit® S 100)及檸檬酸三乙酯(例如：PlasACRYLTM T20)。
非pH-依賴性延長釋放包衣
如前面所提到的，在一些具體實例中，該組成物包含具有延長釋放包衣的微型錠劑。在一些具體實例中，該延長釋放包衣是非pH-依賴性延長釋放包衣。
非pH-依賴性延長釋放包衣為技術領域中所習知，且可包含延長釋放聚合物及孔洞形成劑。
適合此目的之延長釋放聚合物為技術領域中所習知，且包括 疏水性聚合物，其溶解模式在1-9的pH範圍內實質上是固定的。適合此目的之孔洞形成劑為技術領域中所習知，且包括於水性環境中溶解、在包衣中留下孔洞、從而讓活性劑得以經由孔洞釋放之劑。
用於此目的之典型延長釋放聚合物包括諸如纖維素醚之疏水性聚合物。合適之纖維素醚的非限制性實例包括乙基纖維素、乙酸纖維素及其類似物；聚乙烯酯，諸如聚乙酸乙酯、聚丙烯酸酯、甲基丙烯酸與丙烯酸酯聚合物(非pH-依賴性類型)；高分子量聚乙烯醇及蠟，諸如脂肪酸及甘油酯、甲基丙烯酸酯天然聚合物、聚乙烯醇-順丁烯二酐共聚物及其類似物；丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物；甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物；及其混合物。在一些具體實例中，該非pH-依賴性延長釋放包衣包含乙基纖維素。
用於此目的之典型孔洞形成劑包括共聚維酮；水溶性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮(PVP)；水溶性纖維素衍生材料，諸如羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose，亦稱作hypromellose)；無機鹽；糖；羥基化化合物，包括聚乙烯醇及二醇，諸如聚乙二醇及聚丙二醇；pH-依賴性成孔劑，諸如甲基丙烯酸共聚物，諸如Eudragit® L(甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯共聚物1：1)、Eudragit® S(甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯共聚物1：2)、Eudragit® FS 30D(聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7：3：1)、Eudragit® L30D-55(甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯共聚物1：1分散體)及Eudragit® L100-55(甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯共聚物1：1)；海藻酸及海藻酸鹽及其類似物；崩解劑及其任何二或多者之混合物。在一些具體實例中，該非pH-依賴性延長釋放包衣包括作為 孔洞形成劑之羥丙基甲基纖維素(hypromellose)。
崩解劑之非限制性實例包括澱粉，諸如玉米或馬鈴薯澱粉、經修飾澱粉(諸如澱粉羥乙酸鈉)及部分預糊化澱粉(諸如Starch 1500)；交聯聚乙烯吡咯啶酮(交聯聚維酮)、交聯羧甲基纖維素鈉(交聯羧甲纖維素鈉)、離子交換樹脂(諸如波拉克林鉀、Polacrilex)Neusilins及低取代羥丙基纖維素中之一或多者。在一些具體實例中，崩解劑可用作孔洞形成劑。
或者，非pH-依賴性延長釋放包衣可包含蠟質材料及親水性聚合物。用於此目的之典型蠟質材料包括疏水性蠟質材料，諸如棕櫚蠟、白蠟、小燭樹蠟、蜂蠟、鯨蠟酯蠟、褐媒蠟、微晶蠟、卵磷脂、氫化獸脂、石蠟、蟲膠蠟(sellac wax)、軟石蠟、二十二酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯(glyceryl palmitoesterarate)、二硬脂酸甘油酯(glyceryl diestearate)、山萮酸甲酯(tribehenin)、諸如二十二酸甘油酯與棕櫚酸硬脂酸甘油酯之甘油酯、脂肪醇(特別是具有12-24個碳原子的脂肪醇，諸如鯨蠟醇、鯨蠟硬脂醇、月桂醇、肉豆蔻醇、硬脂醇、棕櫚醇等)、脂肪酸(特別是具有12-24個碳原子的脂肪酸，諸如月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、棕櫚酸等)、蓖麻蠟(即，氫化蓖麻油)、C16-30脂肪酸三酸甘油酯、硬脂醯polyoxil-32甘油酯、二十二醯(behenoyl)polyoxil-8甘油酯、月桂醯polyoxil甘油酯、及甾醛(steral)polyoxil甘油酯中之一或多者。例如，該蠟質材料可包含白蠟、二十二酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯及諸如鯨蠟醇、鯨蠟硬脂醇、月桂醇、肉豆蔻醇、硬脂醇、棕櫚醇之脂肪醇中之一或多者。
用於此目的之典型親水性聚合物包括聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、聚乙烯吡 咯啶酮、共聚維酮澱粉或其衍生物、海藻酸鈉、海藻酸鈣、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、具有分子量大於1000數均分子量之聚乙二醇(PEG)(例如：PEG 3350、PEG 4600、PEG 6000、PEG 8000、PEG 12000及PEG 20000)、聚氧化乙烯及腸溶聚合物中之一或多者。
在一些具體實例中，該延長釋放包衣包含乙基纖維素及孔洞形成劑，諸如羥丙基甲基纖維素。
可獨立地選擇延長釋放包衣中延長釋放聚合物與孔洞形成劑(或蠟質物質與親水性聚合物)的相對量及包衣施用在微型錠劑上的厚度以達成所欲的延長釋放模式。例如，增加孔洞形成劑的相對量一般會增加釋放速率，而增加微型錠劑上包衣的厚度一般會降低釋放速率。例示性的延長釋放包衣的包衣重量說明於實施例中，且包含從約2%至約15%之包衣重量。在一些具體實例中，延長釋放包衣以從約3%至約10%之包衣重量施用至美沙拉微型錠劑。
本案中所描述的任何包衣亦可包含潤滑劑及/或塑化劑。用於此目的的典型潤滑劑包括硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、硬脂酸鎂、硬脂醯反丁烯二酸鈉及月桂基硫酸鈉之一或多者。在一些具體實例中，包衣包括潤滑劑。用於此目的的典型塑化劑包括甘油、聚乙二醇、聚乙二醇單甲基醚、丙二醇、山梨醇去水山梨醇溶液、乙醯檸檬酸三丁酯、乙醯檸檬酸三乙酯、蓖麻油、二乙醯化單甘油酯、癸二酸二丁酯、酞酸二乙酯、三乙酸甘油酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、單硬脂酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯及硬脂醯反丁烯二酸鈉中之一或多者。在一些具體實例中，包衣包括塑化劑，諸如癸二酸二丁酯或檸檬酸三乙酯。
本案中所描述的任何包衣亦可包括其他組分，諸如防黏劑，諸如滑石、及/或膠態二氧化矽、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂及任何二或多者之組合。在一些具體實例中，包衣包括滑石。
本案中所描述的任何包衣亦可包括界面活性劑。用於此目的的典型界面活性劑包括十二基硫酸鈉、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯85、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯21、聚山梨醇酯61、泊洛沙姆188及聚乙二醇甘油蓖麻酸酯(macrogolglycerol ricinoleate)中之一或多者。
延遲-立即釋放錠劑
如前面所提及，本案中所描述之延遲-立即釋放微型錠劑(DR/IR微型錠劑)包含如前所述之含有美沙拉的經壓縮基質，其具有如前所述之pH-依賴性腸溶包衣。在一些具體實例中，該延遲-立即釋放微型錠劑選擇性地在末端迴腸釋放美沙拉。在一些具體實例中，該延遲-立即釋放微型錠劑在約5.5或大於5.5之pH釋放美沙拉。在一些具體實例中，該延遲-立即釋放微型錠劑選擇性地在末端迴腸釋放美沙拉，且在消化道中較後端/較晚時可持續釋放美沙拉。在一些具體實例中，該延遲-立即釋放微型錠劑在該微型錠劑到達末端迴腸之前，不釋放美沙拉總量之超過25% w/w、超過30% w/w、超過約40% w/w或超過約50% w/w，及/或在末端迴腸釋放其美沙拉總含量之至少約50% w/w，諸如在末端迴腸釋放至少50% w/w/、約50% w/w、至少60% w/w/、約60% w/w、至少70% w/w/、約70% w/w、至少75% w/w/、約75% w/w或更多。
在一些具體實例中，當根據以下條件進行試管內溶解測試 時，本案所述延遲-立即釋放微型錠劑在pH 1.2及pH 4.5下展現美沙拉實質上的零釋放，並在pH 6.8下於120分鐘內實質上釋放全部美沙拉：USP第1籃型，在37ºC及100rpm下於500mL、pH 1.2緩衝液的溶解介質中2小時，接著pH 4.5緩衝液2小時，接著pH 6.8緩衝液2小時。
在一些具體實例中，當根據以下條件進行試管內溶解測試時，本案所述延遲-立即釋放微型錠劑在pH 1.2及pH 4.5下展現美沙拉實質上的零釋放，並在pH 7.0下於120分鐘內實質上釋放全部美沙拉：USP第1籃型，在37ºC及100rpm下於500mL、pH 1.2緩衝液的溶解介質中2小時，接著pH 4.5緩衝液2小時，接著pH 7.0緩衝液。
在一些具體實例中，當根據以下條件進行試管內溶解測試時，本案所述延遲-立即釋放微型錠劑在pH 1.2及pH 4.5下展現美沙拉實質上的零釋放，並在pH 6.8下於90分鐘內實質上釋放全部美沙拉：USP第1籃型，在37ºC及100rpm下於500mL、pH 1.2緩衝液的溶解介質中2小時，接著pH 4.5緩衝液2小時，接著pH 6.8緩衝液2小時。
在一些具體實例中，當根據以下條件進行試管內溶解測試時，本案所述延遲-立即釋放微型錠劑在pH 1.2及pH 4.5下展現美沙拉實質上的零釋放，並在pH 7.0下於90分鐘內實質上釋放全部美沙拉：USP第1籃型，在37ºC及100rpm下於500mL、pH 1.2緩衝液的溶解介質中2小時，接著pH 4.5緩衝液2小時，接著pH 7.0緩衝液。
該美沙拉DR/IR微型錠劑在pH約5.5或5.5以上所達成之美沙拉的延遲-立即釋放達成了美沙拉對末端迴腸的標靶遞送及選擇性釋放，從而對美沙拉可發揮治療功效的末端迴腸提供美沙拉。
延遲-延長釋放錠劑
如前面所提及，本案中所描述之美沙拉延遲-延長釋放微型錠劑(DR/ER微型錠劑)包含如前所述之含有美沙拉的經壓縮基質，其具有如前所述之內部的非pH-依賴性延長釋放包衣及如前所述之外部的pH-依賴性腸溶包衣。在一些具體實例中，該美沙拉延遲-延長釋放微型錠劑選擇性地在結腸釋放美沙拉。在一些具體實例中，本案中所描述的美沙拉延遲-延長釋放微型錠劑在約7或更高的pH下釋放美沙拉。在一些具體實例中，該延遲-延長釋放微型錠劑在該微型錠劑到達結腸之前，不釋放美沙拉總量之超過25% w/w、超過30% w/w、超過約40% w/w或超過約50% w/w，及/或在結腸釋放其美沙拉總含量之至少約50% w/w，諸如在結腸釋放至少50% w/w/、約50% w/w、至少60% w/w/、約60% w/w、至少70% w/w/、約70% w/w、至少75% w/w/、約75% w/w或更多。
在一些具體實例中，當根據以下條件進行試管內溶解測試時，美沙拉的延遲-延長釋放微型錠劑在pH 1.2及pH 4.5下展現美沙拉實質上的零釋放，並在pH 7.0下至少4小時的期間展現美沙拉的延長釋放：USP第1籃型，在37ºC及100rpm下於500mL、pH 1.2緩衝液的溶解介質中2小時，接著pH 4.5緩衝液2小時，接著pH 7.0緩衝液12小時。在一些具體實例中，延遲-延長釋放錠劑在7.0或更高的pH下可在12小時內、在18小時內、在24小時內、在36小時內或在48小時內展現美沙拉至少90%的釋放。
在一些具體實例中，當根據以下條件進行試管內溶解測試時，美沙拉的延遲-延長釋放微型錠劑在pH 1.2及pH 4.5下展現美沙拉 實質上的零釋放，並在pH 7.0下至少6小時的期間、至少8小時的期間或至少12小時的期間展現美沙拉的延長釋放：USP第1籃型，在37ºC及100rpm下於500mL、pH 1.2緩衝液的溶解介質中2小時，接著pH 4.5緩衝液2小時，接著pH 7.0緩衝液12小時。在一些具體實例中，延遲-延長釋放錠劑在7.0或更高的pH下可在12小時內、在18小時內、在24小時內、在36小時內或在48小時內展現美沙拉至少90%的釋放。
該美沙拉DR/ER微型錠劑所達成之美沙拉的延遲-延長釋放達成了美沙拉在結腸的標靶遞送及選擇性延長釋放，從而對美沙拉可發揮治療功效的結腸提供美沙拉。
其他包衣
在一些具體實例中，本案中所描述的延遲-立即釋放微型錠劑和本案中所描述的延遲-延長釋放微型錠劑之一者或兩者可進一步包含額外的醫藥上可接受之包衣。在一些具體實例中，提供一或兩種類型的微型錠劑，其具有在pH-依賴性腸溶包衣外側的密封包衣及/或在pH-依賴性腸溶包衣外側的經著色包衣。
單位劑量醫藥產品
如前面所提及，本案亦提供單位劑量醫藥產品，其包含：(a)複數個如本案中所述的延遲-立即釋放微型錠劑，其選擇性地在末端迴腸釋放美沙拉及(b)複數個如本案中所述的延遲-延長釋放微型錠劑，其選擇性地在結腸釋放美沙拉。
本案所描述的單位劑量醫藥產品包含美沙拉的單位劑量，其可為美沙拉的治療有效量，包括美沙拉的每日治療有效劑量或 美沙拉的每日治療有效劑量的分開劑量。如前面所討論的，用於治療炎症性腸病(諸如，潰瘍性結腸炎和輕度至中度的克隆氏症)的美沙拉治療有效量對於成年人類個體一般是每天約2至約6g，視需要以分開的二至四次劑量投予(例如：一天一次約4g、一天兩次約2g、一天四次約1g等等)。舉例來說，對於任何疾病程度超過直腸炎的活動性潰瘍性結腸炎的患者，美沙拉治療劑量典型地在一天從約2g至約5g，包括從約2.4至約4.8g/天，伴隨有或沒有直腸療法。因此，本案所描述的單位劑量醫藥產品可包括每單位劑量從約0.4g至約6g美沙拉，包括約0.4g、0.5g、約1g、約1.2g、約2g、約2.4g、約3g、約3.6g、約4g、約4.8g、約5g、或約6g，諸如0.5g、1g、2g、3g、4g、5g或6g及任何介於該等數值之間的量。
本案所描述的單位劑量醫藥產品可經調配以遞送一個量的美沙拉至末端迴腸並將第二個量的美沙拉遞送至結腸，其係藉由將第一個所選擇的量的美沙拉提供於延遲-立即釋放(DR/IR)微型錠劑中並將第二個所選擇的量的美沙拉提供於延遲-延長釋放(DR/ER)微型錠劑中。每個種類的微型錠劑所提供的美沙拉的量可基於要治療的特定疾病或病況來選擇，諸如在消化道中各個區域(諸如末端迴腸及/或結腸)之疾病狀態的本質與程度。因此，單位劑量醫藥產品中所提供之美沙拉的從約10至約90% w/w可存在於延遲-立即釋放(DR/IR)微型錠劑中，且美沙拉的從約90至約10% w/w可存在於延遲-延長釋放(DR/ER)微型錠劑中。例如，基於延遲-立即釋放微型錠劑及延遲-延長釋放微型錠劑中所提供之美沙拉的總重量，單位劑量醫藥產品中所提供之美沙拉的至少50% w/w，諸如約 50% w/w，或至少70% w/w，諸如約70% w/w、約75% w/w、約80% w/w或更多可存在於延遲-延長釋放(DR/ER)微型錠劑中。在一些具體實例中，單位劑量醫藥產品中所提供之美沙拉的約50% w/w係提供於DR/IR微型錠劑中且美沙拉的約50% w/w係提供於DR/ER微型錠劑中。在其他具體實例中，至少約50% w/w、至少約60% w/w、至少約70% w/w、至少約75% w/w、或至少約80% w/w的美沙拉係提供於DR/ER微型錠劑中，諸如50% w/w、50-80% w/w、約60% w/w、約65% w/w、約70% w/w、約70% w/w、約75% w/w、約75% w/w、約80% w/w、約85% w/w及約90% w/w的美沙拉係提供於DR/ER微型錠劑中。
在一些具體實例中，當根據以下條件進行試管內溶解測試時，本案所描述的單位劑量醫藥產品在2小時時展現的美沙拉釋放為10%，在6小時時為45-75%，且在14小時時為90%：USP裝置2，在37ºC及100rpm下於750mL的0.1N HCL中2小時，接著1000mL的pH 7磷酸鹽緩衝液12小時。
在一些具體實例中，單位劑量醫藥產品係呈含有DR/IR及DR/ER微型錠劑之單位劑量的小袋、膠囊或小瓶的形式。
製造方法
本案所描述的組成物可用領域中已知的方法製作。一般來說，微型錠劑基質可藉由來濕造粒、碾壓或直接壓縮方法來製造。在一些具體實例中，DR/IR微型錠劑是藉由以pH-依賴性腸溶包衣包覆微型錠劑基質來製作。在一些具體實例中，DR/ER微型錠劑是藉由以非pH-依賴性延長釋放包衣及pH-依賴性腸溶包衣包覆微型錠劑基質來製作，在包覆之間有適 當的乾燥時間。單位劑量醫藥產品係藉由以DR/IR與DR/ER微型錠劑的單位劑量填充容器(例如：小袋、膠囊或小瓶)來製備。
在一些具體實例中，微型錠劑基質具有約1.0-3.0kp的硬度，包括約1.0、約2.0或約3.0kp的硬度。在一些具體實例中，微型錠劑基質具有不超過約1.0%的脆度。在一些具體實例中，微型錠劑基質具有不超過約0.7%的脆度。在一些具體實例中，微型錠劑基質具有不超過約0.5%的脆度。根據此等具體實例，所述微型錠劑比用於目前美沙拉產品中的顆粒更堅固。
在圖1所說明的一些具體實例中，微型錠劑基質係藉由將美沙拉、填充劑及黏合劑造粒、於烘箱中乾燥及研磨的方法來製作。經研磨的顆粒接著與潤滑劑摻合，並且接著壓縮成所欲重量、硬度、厚度及脆度的微型錠劑基質。
為製備DR/IR微型錠劑，在一些具體實例中，將經壓縮的微型錠劑基質以pH-依賴性腸溶包衣包覆並可硬化(cured)，例如在烘箱中。可對硬化的DR/IR錠劑施加密封包衣。
為製備DR/ER微型錠劑，在一些具體實例中，將經壓縮的微型錠劑基質以非pH-依賴性延長釋放包衣包覆並可硬化，例如在烘箱中。可對經非pH-依賴性延長釋放包衣包覆的微型錠劑基質施加pH-依賴性腸溶包衣作為外部包衣，其可再次硬化，例如在烘箱中。可對雙層包覆的DR/ER微型錠劑施加密封包衣。
治療方法
本案亦提供對有需要的個體投予美沙拉的方法，其包含向 該個體經口投予本案所描述的組成物或單位劑量醫藥產品。該個體可能罹患或處於發展出炎症性腸病(包括潰瘍性結腸炎或克隆氏病)的風險。該個體可能罹患活動性炎症性腸病或是可能在緩解中。因此，治療個體包括降低活動性炎症性腸病的症狀及/或期間並增加緩解期間的長度(例如：降低病發的可能性)。
如前面所描述，本案所描述之組成物的經口投予提供了美沙拉在末端迴腸的延遲-立即釋放(例如：「爆發」釋放)且亦提供美沙拉在結腸的延長釋放。不欲受理論所侷限，由於罹患潰瘍性結腸炎的個體具有更大規模的疾病(例如，在末端迴腸與結腸中更大規模的發炎)，咸信這樣的個體可特別受益於本案所描述的方法。同樣地，不欲受理論所侷限，罹患全結腸炎(pancolitis)或大規模性結腸炎(例如：發生在超過脾彎曲(explenic flexure)之上)及/或具有反洗迴腸炎(backwash ileitis)(例如：潰瘍性結腸炎中的末端迴腸發炎)的個體可特別受益於本案所描述的方法，例如，受益於以經口投予組成物的治療，該組成物提供美沙拉在末端迴腸的「爆發」釋放以及美沙拉在結腸的延長釋放，因為這樣的患者會受益於美沙拉在這些位置的局部作用。
不欲受理論所侷限，亦咸信罹患克隆氏病的個體會受益於本案所描述的方法，特別是那些罹患迴腸、迴腸結腸或結腸疾病的個體。
因此，本案亦提供治療炎症性腸病(包括潰瘍性結腸炎或克隆氏病)的方法，其包含向有需要的個體經口投予本案所述的組成物或單位劑量醫藥產品。如前面所注意到的，合適的個體可罹患潰瘍性結腸炎、全結腸炎、大規模性結腸炎、反洗迴腸炎之一或多種及/或克隆氏病、迴腸 疾病、迴腸結腸疾病及結腸疾病之一或多種。
該方法可包含每天一或多次投予本案中所描述的組成物或單位劑量醫藥產品，諸如每天一、二、三、四、五或更多次。在一些具體實例中，單位劑量醫藥產品係一天投予一次。在一些具體實例中，單位劑量醫藥產品係一天投予兩次。在一些具體實例中，單位劑量醫藥產品係一天投予三次。在一些具體實例中，單位劑量醫藥產品係一天投予四次。在一些具體實例中，單位劑量醫藥產品係一天投予五次。
實施例
包括以下具體實施例以作為本案所描述的組成物及單位劑量醫藥產品之說明。這些實施例絕非意欲限制揭示內容的範圍。揭示內容的其他方面對於揭示內容所相關的領域中的通常知識者而言是明顯的。
可使用以下程序以生產以上描述的組成物及單位劑量醫藥產品。
實施例1：延遲-立即釋放微型錠劑
可藉由將美沙拉與諸如微晶纖維素之載劑連同諸如聚維酮(例如：聚維酮的水性溶液)的黏合劑造粒來製作美沙拉微型錠劑的基質，例如使用高剪切造粒方法，且接著乾燥該顆粒，諸如在烘箱中，例如，直到乾燥失重(LOD)低於3.0%。經乾燥的顆粒接著可被研磨且經研磨的顆粒可與諸如硬脂酸鎂之潤滑劑摻合，諸如使用V-摻合器。接著可藉由壓縮基質摻合物形成微型錠劑，諸如使用旋轉壓錠機。該等步驟說明於圖1及圖2的上方三分之一。
DR/IR微型錠劑可藉由將經壓縮的微型錠劑包衣接著硬化來製作，諸如使用流化床包覆裝置、使用腸溶包衣組成物，諸如包含含有諸如癸二酸二丁酯之塑化劑與諸如滑石的防黏劑之延遲-釋放包衣(諸如Eudragit® L30D-55的水性懸浮液)的組成物。視需要的密封包衣可施用至硬化的DR/IR微型錠劑，諸如使用流化床包衣裝置。該等步驟說明於圖1及圖2的中間三分之一的左側。
以此方式製作的DR/IR微型錠劑的釋放模式顯示於圖3中。
實施例2：延遲-立即釋放微型錠劑
如實施例1所述地製備的美沙拉微型錠劑基質可用於製備DR/IR微型錠劑，其係藉由將經壓縮的微型錠劑包衣，諸如藉由使用流化床包衣裝置、使用延長-釋放包衣(諸如包含羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(AQOAT®)的水性懸浮液腸溶包衣組成物)，該包衣含有諸如檸檬酸三乙酯之塑化劑、諸如滑石的防黏劑及諸如月桂基硫酸鈉的潤滑劑/界面活性劑。
以此方式製作的DR/IR微型錠劑的釋放模式顯示於圖4中。
實施例3：延遲-延長釋放微型錠劑
如實施例1所述地製備的美沙拉錠微型劑基質可用於製備DR/ER微型錠劑，其係藉由將經壓縮的微型錠劑包衣，諸如藉由使用流化床包衣裝置、使用延長釋放包衣(諸如含有乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、檸檬酸三乙酯與滑石的水與酒精包衣懸浮液)，以包衣重約3%來施用。硬化後，該ER-包衣微型錠劑進一步以延遲-釋放包衣包覆，諸如藉由使用流化床包衣裝置、使用延遲釋放包衣(諸如包含Eudragit® FS30D及 PlasACRYLTM T20的組成物)的水性懸浮液，接著硬化。視需要的密封包衣可施用至硬化的DR/ER微型錠劑上，諸如使用流化床包衣裝置。該等步驟說明於圖1及圖2的中間三分之一的右側。
以此方式製作的DR/ER微型錠劑的釋放模式顯示於圖5中。
實施例4：延遲-延長釋放微型錠劑
可以如上所述之方式製作DR/ER微型錠劑，使用含有乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、檸檬酸三乙酯與滑石的水與酒精(hydroalcoholic)包衣懸浮液作為延長釋放包衣，以包衣重約7.5%來施用，並使用Eudragit® FS30D及PlasACRYLTM T20的水性懸浮液作為延遲-釋放包衣。
以此方式製作的DR/ER微型錠劑的釋放模式顯示於圖6中。
實施例5：延遲-延長釋放微型錠劑
可以如上所述之方式製作DR/ER微型錠劑，使用含有乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、檸檬酸三乙酯與滑石的水與酒精包衣懸浮液作為延長釋放包衣，以包衣重約10%來施用，並使用Eudragit® FS30D及PlasACRYLTM T20的水性懸浮液作為延遲-釋放包衣。
以此方式製作的DR/ER微型錠劑的釋放模式顯示於圖7中。
實施例6：延遲-延長釋放微型錠劑
可以如上所述之方式製作DR/ER微型錠劑，使用含有乙基纖維素及羥丙基甲基纖維素的水與酒精包衣懸浮液作為延長釋放包衣，以包衣重約3%來施用，並使用Eudragit® FS30D及PlasACRYLTM T20的水性懸浮液作為延遲-釋放包衣。
以此方式製作的DR/ER微型錠劑的釋放模式顯示於圖8中。
實施例7：延遲-延長釋放微型錠劑
可以如上所述之方式製作DR/ER微型錠劑，使用含有乙基纖維素及羥丙基甲基纖維素的水與酒精包衣懸浮液作為延長釋放包衣，以包衣重約5%來施用，並使用Eudragit® S 100及檸檬酸三乙酯的醇類溶液作為延遲-釋放包衣。
以此方式製作的DR/ER微型錠劑的釋放模式顯示於圖9中。
實施例8：DR/IR微型錠劑+DR/ER微型錠劑
將如實施例1所述來製備的DR/IR微型錠劑及如實施例5所述來製備的DR/ER微型錠劑以30：70的比例組合。此組合產品的釋放模式顯示於圖10中。
為製備醫藥產品，該組合的DR/IR及DR/ER微型錠劑可填入容器中，如圖1及圖2的底部三分之一所說明。為製備單位劑量醫藥產品，該組合的DR/IR及DR/ER微型錠劑之單位劑量可填入容器中。
實施例9：DR/IR微型錠劑+DR/ER微型錠劑
將如實施例1所述來製備的DR/IR微型錠劑及如實施例5所述來製備的DR/ER微型錠劑以50：50的比例組合。此組合產品的溶解模式顯示於圖11中。為製備醫藥產品，該組合的DR/IR及DR/ER微型錠劑可填入容器中，如圖1及圖2的底部三分之一所說明。為製備單位劑量醫藥產品，該組合的DR/IR及DR/ER微型錠劑之單位劑量可填入容器中。
實施例10：DR/IR微型錠劑+DR/ER微型錠劑
將如實施例1所述來製備的DR/IR微型錠劑及如實施例6 所述來製備的DR/ER微型錠劑以30：70的比例組合。此組合產品的釋放模式顯示於圖12中。
實施例11：DR/IR微型錠劑+DR/ER微型錠劑
將如實施例1所述來製備的DR/IR微型錠劑及如實施例7所述來製備的DR/ER微型錠劑以30：70的比例組合。此組合產品的釋放模式顯示於圖13中。

Claims (37)

  1. 一種用於向個體經口投予美沙拉(mesalazine)的單位劑量醫藥產品，其包含：(a)複數個具有pH-依賴性腸溶包衣的延遲-立即釋放微型錠劑(minitablet)，其包含含有美沙拉的經壓縮基質，其中該延遲-立即釋放微型錠劑選擇性地在末端迴腸釋放美沙拉；及(b)複數個具有內部的非pH-依賴性延長釋放包衣及外部的pH-依賴性腸溶包衣的延遲-延長釋放微型錠劑，其包含含有美沙拉的經壓縮基質，其中該延遲-延長釋放微型錠劑選擇性地在結腸釋放美沙拉；其中：該單位劑量醫藥產品中(a)及(b)的相對量使得該單位劑量醫藥品中所提供的美沙拉的10至90% w/w存在於(b)的延遲-延長釋放微型錠劑中；該單位劑量醫藥產品中的美沙拉的總量為從約0.4至6g。
  2. 如請求項1之單位劑量醫藥產品，其中該延遲-立即釋放微型錠劑在約5.5或大於5.5之pH釋放美沙拉。
  3. 如前述請求項中任一項所述的單位劑量醫藥產品，其中，當根據以下條件下進行試管內溶解測試時，該延遲-立即釋放微型錠劑在pH 1.2及pH 4.5下展現美沙拉實質上的零釋放，並在pH 7.0下於120分鐘內實質上釋放全部的美沙拉：USP第1籃型(Type 1 Basket)，在37ºC及100rpm下於500mL、pH 1.2緩衝液的溶解介質中2小時，接著pH 4.5緩衝液2小時，接著pH 7.0緩衝液。
  4. 如前述請求項中任一項所述的單位劑量醫藥產品，其中，當根據以下 條件下進行試管內溶解測試時，該延遲-立即釋放微型錠劑在pH 1.2及pH 4.5下展現美沙拉實質上的零釋放，並在pH 7.0下於90分鐘內實質上釋放全部的美沙拉：USP第1籃型，在37ºC及100rpm下於500mL、pH 1.2緩衝液的溶解介質中2小時，接著pH 4.5緩衝液2小時，接著pH 7.0緩衝液。
  5. 如前述請求項中任一項所述的單位劑量醫藥產品，其中該(a)之延遲-立即釋放微型錠劑在末端迴腸釋放其美沙拉總含量的至少50% w/w。
  6. 如前述請求項中任一項所述的單位劑量醫藥產品，其中該(a)之延遲-立即釋放微型錠劑在末端迴腸釋放其美沙拉總含量的至少30% w/w。
  7. 如前述請求項中任一項所述的單位劑量醫藥產品，其中該延遲-延長釋放微型錠劑在約7或大於7之pH釋放美沙拉。
  8. 如前述請求項中任一項所述的單位劑量醫藥產品，其中，當根據以下條件下進行試管內溶解測試時，該延遲-延長釋放微型錠劑在pH 1.2及pH 4.5下展現美沙拉實質上的零釋放，並在pH 7.0下於至少4小時的期間展現美沙拉的延長釋放：USP第1籃型，在37ºC及100rpm下於500mL、pH 1.2緩衝液的溶解介質中2小時，接著pH 4.5緩衝液2小時，接著pH 7.0緩衝液12小時。
  9. 如前述請求項中任一項所述的單位劑量醫藥產品，其中，當根據以下條件下進行試管內溶解測試時，該延遲-延長釋放微型錠劑在pH 1.2及pH 4.5下展現美沙拉實質上的零釋放，並在pH 7.0下於至少6小時的期間展現美沙拉的延長釋放：USP第1籃型，在37ºC及100rpm下於500mL、pH 1.2緩衝液的溶解介質中2小時，接著pH 4.5緩衝液2 小時，接著pH 7.0緩衝液12小時。
  10. 如前述請求項中任一項所述的單位劑量醫藥產品，其中，當根據以下條件下進行試管內溶解測試時，該延遲-延長釋放微型錠劑在pH 1.2及pH 4.5下展現美沙拉實質上的零釋放，並在pH 7.0下於至少8小時的期間展現美沙拉的延長釋放：USP第1籃型，在37ºC及100rpm下於500mL、pH 1.2緩衝液的溶解介質中2小時，接著pH 4.5緩衝液2小時，接著pH 7.0緩衝液12小時。
  11. 如前述請求項中任一項所述的單位劑量醫藥產品，其中，當根據以下條件下進行試管內溶解測試時，該延遲-延長釋放微型錠劑在pH 1.2及pH 4.5下展現美沙拉實質上的零釋放，並在pH 7.0下於至少12小時的期間展現美沙拉的延長釋放：USP第1籃型，在37ºC及100rpm下於500mL、pH 1.2緩衝液的溶解介質中2小時，接著pH 4.5緩衝液2小時，接著pH 7.0緩衝液12小時。
  12. 如前述請求項中任一項所述的單位劑量醫藥產品，其中該(b)之延遲-延長釋放微型錠劑在結腸釋放其美沙拉總含量的至少50% w/w。
  13. 如前述請求項中任一項所述的單位劑量醫藥產品，其中該(b)之延遲-延長釋放微型錠劑在結腸釋放其美沙拉總含量的至少70% w/w。
  14. 如前述請求項中任一項所述的單位劑量醫藥產品，其中該單位劑量醫藥產品中的美沙拉的總量為約0.4g至約6g。
  15. 如前述請求項中任一項所述的單位劑量醫藥產品，其中該單位劑量醫藥產品中的美沙拉的總量為約2g或約4g。
  16. 如前述請求項中任一項所述的單位劑量醫藥產品，其中該(a)的經壓縮 基質及該(b)的經壓縮基質包含至少85% w/w的美沙拉。
  17. 如前述請求項中任一項所述的單位劑量醫藥產品，其中該(a)的經壓縮基質及該(b)的經壓縮基質包含至少90% w/w的美沙拉。
  18. 如前述請求項中任一項所述的單位劑量醫藥產品，其中該(a)的經壓縮基質及該(b)的經壓縮基質包含微粉化的美沙拉。
  19. 如請求項18所述的單位劑量醫藥產品，其中該微粉化的美沙拉具有第90百分位(D(v,0.9))不超過30μm的粒徑分布。
  20. 如請求項18或19所述的單位劑量醫藥產品，其中該微粉化的美沙拉具有典型值D(v,0.9)為約16-17μm的粒徑分布。
  21. 如請求項1-17中任一項所述的單位劑量醫藥產品，其中該美沙拉具有第90百分位(D(v,0.9))不超過100μm的粒徑分布。
  22. 如請求項1-17中任一項所述的單位劑量醫藥產品，其中該美沙拉具有典型值D(v,0.9)為約40-50μm的粒徑分布。
  23. 如前述請求項中任一項所述的單位劑量醫藥產品，其中該(a)的經壓縮基質及該(b)的經壓縮基質包含美沙拉及醫藥上可接受的黏合劑。
  24. 如前述請求項中任一項所述的單位劑量醫藥產品，其中該(a)的經壓縮基質及該(b)的經壓縮基質包含美沙拉及聚維酮(povidone)。
  25. 如前述請求項中任一項所述的單位劑量醫藥產品，其中該(a)的經壓縮基質及該(b)的經壓縮基質包含美沙拉、醫藥上可接受的黏合劑、醫藥上可接受的填充劑及醫藥上可接受的潤滑劑。
  26. 如前述請求項中任一項所述的單位劑量醫藥產品，其中該(a)的經壓縮基質及該(b)的經壓縮基質包含美沙拉、聚維酮、微晶纖維素及硬脂 酸鎂。
  27. 如前述請求項中任一項所述的單位劑量醫藥產品，其中該(a)的pH-依賴性腸溶包衣包含一或多種選自由以下者所組成之群的聚合物：甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯共聚物1：1、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯及羥丙基甲基纖維素酞酸酯。
  28. 如前述請求項中任一項所述的單位劑量醫藥產品，其中該(b)的pH-依賴性腸溶包衣包含一或多種選自由以下者所組成之群的聚合物：甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯共聚物1：2、聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)[7：3：1]及羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯。
  29. 如前述請求項中任一項所述的單位劑量醫藥產品，其中該(b)的非pH-依賴性延長釋放包衣包含非pH-依賴性延長釋放聚合物及孔洞形成劑。
  30. 如前述請求項中任一項所述的單位劑量醫藥產品，其中該(b)的非pH-依賴性延長釋放包衣包含乙基纖維素及孔洞形成劑。
  31. 如前述請求項中任一項所述的單位劑量醫藥產品，其中該(b)的非pH-依賴性延長釋放包衣包含乙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。
  32. 一種向有需要的個體投予美沙拉之方法，其包含向該個體經口投予如前述請求項中任一項所述的單位劑量醫藥產品。
  33. 一種治療諸如潰瘍性結腸炎及輕度至中度克隆氏病(Crohn’s disease)的炎症性腸病的方法，其包含向個體經口投予如請求項1-31中任一項所述的單位劑量醫藥產品。
  34. 一種美沙拉之用途，其係用於製備用於向有需要的個體經口投予美沙拉之醫藥品，其中該醫藥品包含如請求項1-31中任一項所述的單 位劑量醫藥產品。
  35. 一種用於向有需要的個體經口投予美沙拉之如請求項1-31中任一項所述的單位劑量醫藥產品。
  36. 一種用於治療諸如潰瘍性結腸炎及輕度至中度克隆氏病的炎症性腸病之如請求項1-31中任一項所述的單位劑量醫藥產品。
  37. 一種美沙拉之用途，其係用於製備用於治療諸如潰瘍性結腸炎及輕度至中度克隆氏病的炎症性腸病之醫藥品，其中該醫藥品包含如請求項1-31中任一項所述的單位劑量醫藥產品。
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