TW201739919A - 患者特異性新抗原決定基之高通量識別以作為用於癌症免疫療法之治療劑 - Google Patents

患者特異性新抗原決定基之高通量識別以作為用於癌症免疫療法之治療劑 Download PDF

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安德魯 阮
約翰 札克里 桑博恩
史蒂芬 查爾斯 賓士
凱文 尼亞茲
沙路茲 拉比札德
馨祥 黃
查爾斯 約瑟夫 法斯克
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Abstract

本發明提供允許選擇根據各種標準過濾之腫瘤新抗原決定基的系統及方法。在特定預期態樣中，該過濾包括查明產生該新抗原決定基之突變位於癌症驅動子基因中的步驟。

Description

患者特異性新抗原決定基之高通量識別以作為用於癌症免疫療法之治療劑
本發明之技術領域為對組學資料進行計算分析以預測治療選擇方案，其尤其係關於基於新抗原決定基之免疫療法中之靶抗原決定基的選擇。
先前技術描述包括可適用於理解本發明之資訊。其並非承認本文所提供之資訊中之任一者為先前技術或與當前所主張之發明有關，或具體地或隱含地參考之任何公開案為先前技術。 本文中之所有公開案及專利申請案均以引用之方式併入，其程度如同每一個別公開案或專利申請案係特定且單獨地經指示為以引用的方式併入。當併入之參考文獻中之術語之定義或用途與本文所提供之術語之定義不一致或相反時，本文所提供之該術語之定義適用且參考文獻中之該術語之定義不適用。 靶向特定癌症常見之某些抗原的癌症免疫療法在一些患者中已產生顯著反應。令人遺憾地，儘管相同抗原之表現明顯，但許多患者未能對此類免疫療法作出反應。此失敗之一種可能原因可為免疫系統之各種效應細胞可能未以充足量存在，或可能已經耗竭。此外，患者中之細胞內抗原處理及HLA變異性可能導致抗原及/或抗原顯示之處理不足，從而導致治療上無效或缺乏反應。 為增加用於免疫療法之靶向物的選擇，近年來已考慮到隨機突變，此係由於腫瘤細胞中之一些隨機突變可產生獨特的腫瘤特異性抗原(新抗原決定基)。因此，且至少在概念上，新抗原決定基可為免疫療法提供獨特的精確靶向物。此外，已顯示極少量之肽可觸發溶胞性T細胞反應(例如，Sykulev等人，Immunity，第4卷，第6期，第565-571頁，1996年6月1日)。此外，由於許多癌症中之突變的數目相對較大，因此可能的靶向物之數目相對較高。鑒於此等發現，識別癌症新抗原決定基作為治療性靶向物已受到許多關注。令人遺憾地，當前資料似乎表明，所有或幾乎所有癌症新抗原決定基對患者及特定腫瘤為獨特的，且因此不能提供關於何種新抗原決定基可適用於治療上有效的免疫治療劑之任何特定指示。 為克服與用於免疫療法之較大數目可能靶向物相關的問題中之至少一些，可針對突變類型(例如，以確定錯義或無義突變)、轉錄水準過濾新抗原決定基以確認突變基因之轉錄且確認蛋白質表現。此外，可針對與患者之HLA系統的特異性結合進一步分析經如此過濾之新抗原決定基，如WO 2016/172722中所描述。雖然此系統有利地減少相對較大數目之潛在新抗原決定基，但此等新抗原決定基相對於治療結果之意義仍不確定。 因此，儘管識別新抗原決定基之多種方法為此項技術中已知的，但其所有或幾乎所有仍有一或多個不足之處。因此，將希望具有用於增加免疫療法中之治療反應之可能性的新抗原決定基識別之經改良系統及方法。
本發明主題係針對用於選擇用於免疫療法之新抗原決定基的各種組合物及方法，該免疫療法靶向不僅在腫瘤細胞上表現及呈現而且亦賦予該腫瘤細胞功能優勢之新抗原決定基。最佳地，所涵蓋新抗原決定基將包括癌症驅動子突變。因此，所涵蓋組合物及方法將使腫瘤細胞及其突變驅動子經受體液及細胞免疫反應且因此增加治療作用之可能性。 在本發明主題之一個態樣中，本發明人預期一種選擇用於癌症之免疫療法之新抗原決定基的方法，該方法包括自患者獲得來自腫瘤組織及匹配正常組織之組學資料，且使用該組學資料以判定複數個基於所表現錯義之患者特異性及腫瘤特異性新抗原決定基的步驟。在另一步驟中，根據患者之HLA類型過濾基於所表現錯義之患者特異性及腫瘤特異性新抗原決定基，從而獲得HLA匹配之新抗原決定基，且在又一步驟中，根據HLA匹配之新抗原決定基所影響之基因類型來過濾HLA匹配之新抗原決定基，從而獲得癌症驅動子新抗原決定基。 在此類方法中，進一步預期該組學資料包含選自由以下組成之群的至少兩種組學資料：全基因組定序資料、全外顯子組定序資料、RNAseq資料及定量蛋白質組資料，及/或判定該等複數個基於所表現錯義之患者特異性及腫瘤特異性新抗原決定基之步驟包含來自腫瘤組織及匹配正常組織之組學資料的定位引導同步比對。在需要時，所預期方法可進一步包含根據選自由以下組成之群的先驗已知分子變異中之至少一者過濾該等基於所表現錯義之患者特異性及腫瘤特異性新抗原決定基的步驟：單核苷酸多形現象、短缺失及***多形現象、微衛星標記、短串聯重複、異型接合序列、多核苷酸多形現象及指定變異體。最典型地，腫瘤組織為實體腫瘤組織且匹配正常組織為血液。 有利地，根據HLA類型過濾患者特異性及腫瘤特異性新抗原決定基的步驟可使用複數個不同個別新抗原決定基序列針對該等新抗原決定基中之每一者進行，其中經改變胺基酸在新抗原決定基序列內具有不同位置。舉例而言，個別新抗原決定基序列可具有7個與20個胺基酸之間的長度。 進一步預期根據HLA類型過濾之步驟可包括根據患者組學資料判定HLA類型。通常但未必，根據HLA類型過濾之步驟進行至至少2位數之深度，且更典型地至少4位數。另外或替代地，根據HLA類型過濾之步驟亦可包含測定新抗原決定基與患者之至少一種MHC I類子型及至少一種MHC II類子型的親和力。舉例而言，HLA匹配之新抗原決定基與患者之至少一種MHC I類子型或至少一種MHC II類子型的親和力可等於或小於150 nM。 對於受影響之基因類型，通常預期該基因類型為癌症驅動子及/或乘客基因，通常為選自由以下組成之群的癌症之基因：ALL、AML、BLCA、BRCA、CLL、CM、COREAD、ESCA、GBM、HC、HNSC、LUAD、LUSC、MB、NB、NSCLC、OV、PRAD、RCCC、SCLC、STAD、THCA及UCEC。舉例而言，合適之癌症驅動子基因列於表1中。 在需要時，合適之方法可進一步包含判定受影響癌症驅動子基因中之功能失常的步驟。在此情況下，可產生對靶向由受影響癌症驅動子基因編碼之蛋白質的非免疫治療藥物的建議。此外，亦預期本文所提供之方法可進一步包括使用癌症驅動子新抗原決定基來製備免疫治療劑之步驟。舉例而言，合適之免疫治療劑可包含以下中之至少一者：與癌症驅動子新抗原決定基具有結合特異性之合成性抗體、合成性癌症驅動子新抗原決定基、編碼癌症驅動子新抗原決定基之核酸、攜載與癌症驅動子新抗原決定基具有結合特異性之嵌合抗原受體的免疫勝任細胞，及包含編碼癌症驅動子新抗原決定基之核酸的重組病毒。 因此，本發明人亦預期使用免疫療法治療患者之癌症的方法。此類方法將包括自患者獲得來自腫瘤組織及匹配正常組織之組學資料，且使用該組學資料以判定複數個基於所表現錯義之患者特異性及腫瘤特異性新抗原決定基的步驟。在另一步驟中，癌症驅動子新抗原決定基衍生自基於所表現錯義之患者特異性及腫瘤特異性新抗原決定基。在又一步驟中，向患者投與包含以下中之至少一者的免疫治療劑：與癌症驅動子新抗原決定基具有結合特異性之合成性抗體、合成性癌症驅動子新抗原決定基、編碼癌症驅動子新抗原決定基之核酸、攜載與癌症驅動子新抗原決定基具有結合特異性之嵌合抗原受體的免疫勝任細胞，及包含編碼癌症驅動子新抗原決定基之核酸的重組病毒。 如前所述，預期組學資料將通常包含選自由以下組成之群的至少兩種組學資料：全基因組定序資料、全外顯子組定序資料、RNAseq資料及定量蛋白質組資料，及/或判定該等複數個基於所表現錯義之患者特異性及腫瘤特異性新抗原決定基之步驟可包含來自腫瘤組織及匹配正常組織之組學資料的定位引導同步比對。所預期方法亦可包括根據選自由以下組成之群的先驗已知分子變異中之至少一者來過濾基於所表現錯義之患者特異性及腫瘤特異性新抗原決定基的另一步驟：單核苷酸多形現象、短缺失及***多形現象、微衛星標記、短串聯重複、異型接合序列、多核苷酸多形現象及指定變異體。 通常但未必，衍生癌症驅動子新抗原決定基之步驟將包括根據患者之HLA類型來過濾患者特異性及腫瘤特異性新抗原決定基的步驟(其可使用其中經改變胺基酸在新抗原決定基序列內具有不同位置之複數個不同個別新抗原決定基序列，其中該等個別新抗原決定基序列可具有7個與20個胺基酸之間的長度)。此外，根據HLA類型過濾之步驟可包含根據患者組學資料判定HLA類型，及/或可進行至至少4位數之深度，及/或可包含測定新抗原決定基與患者之至少一種MHC I類子型及至少一種MHC II類子型的親和力。 所預期癌症驅動子新抗原決定基可位於選自由以下組成之群的基因中：ALL、AML、BLCA、BRCA、CLL、CM、COREAD、ESCA、GBM、HC、HNSC、LUAD、LUSC、MB、NB、NSCLC、OV、PRAD、RCCC、SCLC、STAD、THCA及UCEC，且例示性癌症驅動子基因列於表1中。此外，所預期方法可包括投與靶向包含癌症驅動子新抗原決定基之蛋白質之非免疫治療藥物的步驟。 因此，本發明人亦預期一種包含偶合至以下各者之載劑的免疫治療組合物：(i)與患者特異性癌症驅動子新抗原決定基具有結合特異性之合成性抗體，(ii)合成性患者特異性癌症驅動子新抗原決定基，(iii)編碼患者特異性癌症驅動子新抗原決定基之核酸，或(iv)與患者特異性癌症驅動子新抗原決定基具有結合特異性之嵌合抗原受體。 合適之載劑可包括單一蛋白質或可包含醫藥學上可接受之聚合物。替代地，載劑亦可為免疫勝任細胞(例如，CD8+ T細胞或NK細胞)或重組病毒。按需要，可包括適合於注射或輸注之醫藥學上可接受之載劑。 因此，且自不同視角觀察，本發明人亦預期免疫治療劑在治療癌症中之用途，其中該免疫治療劑包含以下中之至少一者：與患者特異性癌症驅動子新抗原決定基具有結合特異性之合成性抗體、合成性患者特異性癌症驅動子新抗原決定基、編碼患者特異性癌症驅動子新抗原決定基之核酸、攜載與患者特異性癌症驅動子新抗原決定基具有結合特異性之嵌合抗原受體的免疫勝任細胞，及包含編碼患者特異性癌症驅動子新抗原決定基之核酸的重組病毒。 舉例而言，合成性抗體可偶合至NK細胞或偶合至包含單一蛋白質或包含醫藥學上可接受之聚合物的載劑，及/或患者特異性合成性癌症驅動子新抗原決定基可偶合至包含單一蛋白質或包含醫藥學上可接受之聚合物的載劑。替代地，編碼患者特異性癌症驅動子新抗原決定基之核酸可包含於免疫勝任細胞或病毒中，或偶合至包含單一蛋白質或包含醫藥學上可接受之聚合物的載劑。 因此，本發明人亦預期一種重組免疫勝任細胞(例如，CD8+ T細胞或NK細胞，或NK92衍生物)，其包含編碼與患者特異性癌症驅動子新抗原決定基具有結合特異性之嵌合抗原受體，或編碼患者特異性癌症驅動子新抗原決定基之核酸。 本發明主題之各種目標、特徵、態樣及優勢將自以下較佳實施例之詳細描述以及隨附圖式變得更顯而易見，在該等隨附圖式中相同編號表示相同組分。
本申請案主張2016年2月12日申請之具有序列號62/294665之美國臨時申請案之優先權，且該申請案以引用之方式併入本文中。 本發明人現已發現，基於新抗原決定基之免疫療法可進一步藉由靶向賦予腫瘤細胞功能優勢之所表現患者特異性及腫瘤特異性新抗原決定基來加以改良。最佳地，新抗原決定基將位於由已知、預測或懷疑之癌症驅動子基因編碼的蛋白質中。因此，預期對此癌症驅動子新抗原決定基之免疫反應將不僅產生細胞毒性免疫反應，而且亦產生針對癌症驅動子蛋白質之體液反應。舉例而言，當癌症驅動子基因為KIT (肥大細胞/幹細胞生長因子受體)且包括新抗原決定基時，與KIT新抗原決定基結合之抗體可不僅藉由NK細胞及T細胞標記用於細胞毒性破壞之蛋白質，而且亦可抑制經由受體路徑之信號傳導且由此抑制癌症驅動子功能。 為此，預期可在較佳地使用患者腫瘤物質(例如，活檢樣品)及匹配之正常組織(非腫瘤，通常為同一患者之健康組織)的方法中識別癌症驅動子新抗原決定基。接著可對患者樣品執行組學分析以獲得組學資料，最典型地基因組學資料(諸如全基因組序列資料、全外顯子組資料等)、轉錄組學資料(且尤其RNAseq資料)及/或蛋白質組學資料(其可為定性的或定量的)。接著可使用組學資料來識別且過濾(經表現且HLA匹配之患者特異性及腫瘤特異性)癌症驅動子新抗原決定基，如下文更詳細地所描述。經如此識別之癌症驅動子新抗原決定基接著可用於使用各種治療模式之免疫療法中，該等治療模式包括基於細胞之治療、癌症疫苗、治療性抗體等。 新抗原決定基可表徵為產生獨特且腫瘤特異性抗原之腫瘤細胞中之所表現隨機突變。因此，自不同視角觀察，新抗原決定基可藉由考慮突變之類型(例如，缺失、***、顛換、轉換、易位)及影響(例如，無義、錯義、框移等)來加以識別，此可由此充當消除沉默突變及其他不相關(例如，未表現)突變之第一內容過濾。應進一步瞭解，新抗原決定基序列可定義為具有相對較短長度之序列延伸段(例如，7至11個聚體)，其中此延伸段將包括胺基酸序列之改變。最典型地，經改變胺基酸將處於中心胺基酸位置處或附近。舉例而言，典型新抗原決定基可具有以下結構：A4 -N-A4 或A3 -N-A5 或A2 -N-A7 或A5 -N-A3 或A7 -N-A2 ，其中A為蛋白型胺基酸且N為經改變胺基酸(相對於野生型胺基酸或相對於匹配的正常胺基酸)。舉例而言，如本文中涵蓋之新抗原決定基序列包括具有相對較短長度之序列延伸段(例如，5至30個聚體，更典型地7至11個聚體，或12至25個聚體)，其中此延伸段包括胺基酸序列之改變。 因此，應瞭解，根據經改變胺基酸之位置，單一胺基酸改變可呈現於包括經改變胺基酸之大量新抗原決定基序列中。有利地，此序列變異性允許新抗原決定基之多個選擇且因此增加潛在有用靶向物之數目，接著可基於一或多個所需性狀(例如，與患者HLA類型之最高親和力、最高結構穩定性等)來選擇該等靶向物。最典型地，新抗原決定基將經計算具有2至50個胺基酸之間的長度，更典型地具有5至30個胺基酸之間的長度，且最典型地具有9至15個胺基酸之間的長度，其中經改變胺基酸較佳地居中定位或另外以提高其與MHC之結合的方式定位。舉例而言，在抗原決定基由MHC-I錯合物表示時，典型的新抗原決定基長度將為約8至11個胺基酸，而經由MHC-II錯合物表示之典型的新抗原決定基長度將具有約13至17個胺基酸之長度。如將容易瞭解，由於經改變胺基酸在新抗原決定基中之位置可不為中心，因此實際肽序列及新抗原決定基之實際拓樸可顯著變化。 當然，應瞭解，新抗原決定基之識別或發現可以各種生物材料開始，包括新鮮活檢體、冷凍或以其他方式保存之組織或細胞樣品、循環腫瘤細胞、外來體、各種體液(且尤其血液)等。因此，組學分析之合適方法包括核酸定序、(且特定言之對DNA執行之NGS方法(例如，伊路米那定序(Illumina sequencing)、離子流定序(ion torrent sequencing)、454焦磷酸定序、奈米孔定序等))、RNA定序(例如，RNAseq、基於反轉錄之定序等)及蛋白質定序或基於質譜之定序(例如，SRM、MRM、CRM等)。 因此，且尤其對於基於核酸之定序，應特別認識到，腫瘤組織之高通量基因組定序將允許快速識別新抗原決定基。然而，必須瞭解，當如此獲得之序列資訊與標準參考物相比較時，正常發生之患者間變異(例如，由於SNP、較短***缺失、不同數目之重複序列等)以及異型接合性將產生相對較大數目之潛在偽陽性新抗原決定基。應注意，在將患者之腫瘤樣品與同一患者之匹配正常(亦即，非腫瘤)樣品相比較時可消除此不準確性。 在本發明主題之一個尤其較佳態樣中，藉由腫瘤及匹配正常樣品兩者之全基因組定序及/或外顯子組定序(典型地以至少10倍之覆蓋深度，更典型地至少20倍)來進行DNA分析。替代地，DNA資料亦可由來自先前序列測定之已建立序列記錄(例如，SAM、BAM、FASTA、FASTQ或VCF檔案)提供。因此，資料集可包括未處理或處理之資料集，且例示性資料集包括具有BAMBAM格式、SAMBAM格式、FASTQ格式或FASTA格式之彼等資料集。然而，尤其較佳地，該等資料集以BAMBAM格式提供或作為BAMBAM diff對象提供(參見例如US2012/0059670A1及US2012/0066001A1)。此外，應注意，該等資料集反映同一患者之腫瘤及匹配正常樣品，以如此獲得患者特異性及腫瘤特異性資訊。因此，可排除不引起腫瘤(例如，沉默突變、SNP等)之遺傳生殖細胞系改變。當然，應認識到，腫瘤樣品可來自原始腫瘤、來自開始治療後之腫瘤、來自復發性腫瘤或轉移性位點等。在多數情況下，患者之匹配正常樣品可為血液，或來自與腫瘤相同之組織類型的非患病組織。 同樣地，對序列資料之計算分析可以多種方式進行。然而，在最佳方法中，使用BAM檔案及BAM伺服器藉由如(例如) US 2012/0059670A1及US 2012/0066001A1中所揭示之腫瘤及正常樣品之定位引導同步比對來計算機(in silico)執行分析。此分析有利地減少偽陽性新抗原決定基且顯著地減少對記憶體及計算資源的需求。 應注意，應讀取針對電腦之任一語言以包括計算器件之任何合適組合，包括伺服器、介面、系統、資料庫、代理程式、對等機、引擎、控制器，或單獨地或集成操作之其他類型計算器件。吾人應瞭解該等計算器件包含經組態以執行儲存於有形、非暫時性電腦可讀儲存媒體(例如，硬碟機、固態磁碟機、RAM、快閃記憶體、ROM等)上之軟體指令的處理器。該等軟體指令較佳地組態計算器件以提供如下文關於本發明設備所論述之作用、責任或其他功能。另外，所揭示技術可利用包括儲存軟體指令之非暫時性電腦可讀媒體的電腦程式產品實行，該等軟體指令讓處理器執行與基於電腦之演算法、程序、方法或其他指令之實施相關聯的所揭示步驟。在尤其較佳的實施例中，各種伺服器、系統、資料庫或介面可能基於HTTP、HTTPS、AES、公鑰-私鑰交換、網路服務API、已知財務交易協定或其他電子資訊交換方法使用標準化協定或演算法來交換資料。器件間之資料交換可在封包交換式網路(網際網路、LAN、WAN、VPN或其他類型之封包交換式網路)、電路交換式網路、小區交換式網路或其他類型之網路上進行。 自不同視角觀察，可確立具有5個至25個胺基酸之間的預定長度且包括至少一個經改變胺基酸之序列的患者特異性及癌症特異性電腦模擬集合。此集合通常針對每一個經改變胺基酸，包括其中經改變胺基酸之位置不相同的至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個或至少六個成員。此集合接著可用於其他過濾(例如，根據子細胞位置、轉錄/表現水準、MHC-I及/或II親和力等)，如下文更詳細地所描述。 舉例而言，且使用對腫瘤及匹配正常序列資料之同步定位引導分析，本發明人預先自各種癌症及患者識別各種癌症新抗原決定基，包括以下癌症類型：BLCA、BRCA、CESC、COAD、DLBC、GBM、HNSC、KICH、KIRC、KIRP、LAML、LGG、LIHC、LUAD、LUSC、OV、PRAD、READ、SARC、SKCM、STAD、THCA及UCEC。所有新抗原決定基資料可見於以引用之方式併入本文中之國際申請案PCT/US16/29244中。 根據癌症之類型及階段，應注意，並非所有經識別新抗原決定基將必定在向患者提供檢查點抑制劑時在患者中產生治療上同樣有效之反應。實際上，在此項技術中熟知，僅部分新抗原決定基將產生免疫反應。為增加治療上所需反應之可能性，可進一步過濾新抗原決定基。當然，應瞭解，後階段分析不必考慮沉默突變以用於本文所呈現方法之目的。然而，除突變類型(例如，缺失、***、顛換、轉換、易位)以外，較佳突變分析將亦提供突變之影響(例如，無義、錯義等)的資訊，且可由此充當消除沉默突變之第一內容過濾。舉例而言，在突變為框移、無義及/或錯義突變之情況下，可針對其他考慮因素選擇新抗原決定基。 在其他過濾方法中，新抗原決定基亦可經受子細胞定位參數之具體分析。舉例而言，若規定新抗原決定基識別為具有細胞膜相關位置(例如，位於細胞之細胞膜之外部)及/或若計算機結構性計算值確定新抗原決定基可能為暴露之溶劑，或呈現結構上穩定之抗原決定基(例如，J Exp Med 2014)等，則可選擇新抗原決定基序列用於其他考慮因素。 對於過濾新抗原決定基，大體上考慮在組學(或其他)分析揭露新抗原決定基實際上經表現之情況下，新抗原決定基尤其適於在本文中使用。新抗原決定基之表現識別及表現水準可以此項技術中已知之全部方式進行且較佳之方法包括定量RNA(hnRNA或mRNA)分析及/或定量蛋白質組學分析。最通常地，新抗原決定基包括之臨限值位準將為相應匹配正常序列之表現水準之至少20%、至少30%、至少40%，或至少50%的表現水準，因此確保(新)抗原決定基至少對免疫系統潛在『可見』。因此，大體上較佳的係組學分析亦包括對基因表現之分析(轉錄組學分析)以有助於識別具有突變之基因的表現量。 存在此項技術中已知之轉錄組學分析的多個方法，且認為所有已知方法適於在本文中使用。舉例而言，較佳之材料包括mRNA及初級轉錄物(hnRNA)，且RNA序列資訊可自反轉錄之polyA+ -RNA獲得，其依次自相同患者之腫瘤樣品及匹配正常(健康)樣品獲得。同樣地，應注意雖然polyA+ -RNA通常較佳為轉錄組之表示，但其他形式之RNA (hn-RNA、非聚腺苷酸化之RNA、siRNA、miRNA等)亦被認為適於在本文中使用。較佳之方法包括定量RNA (hnRNA或mRNA)分析及/或尤其包括RNAseq之定量蛋白質組學分析。在其他態樣中，使用基於RNA-seq、qPCR及/或rtPCR之方法進行RNA定量及定序分析，但認為各種替代性方法(例如，基於固相雜化之方法)亦適用。自另一視角觀察，轉錄組學分析可適用以識別且定量具有癌症特異性及患者特異性突變之基因。 類似地，可以多個方式進行蛋白質組學分析以確定新抗原決定基之RNA之實際轉譯，且蛋白質組學分析之所有已知方式涵蓋於本文中。然而，尤佳之蛋白質組學方法包括基於抗體之方法及質譜方法。此外，應注意蛋白質組學分析可不僅提供關於蛋白質本身之質量或定量資訊，在蛋白質具有催化或其他功能活性之情況下亦可包括蛋白質活性資料。用於傳導蛋白質組學分析之一個例示性技術描述於US 7473532中，其以引用之方式併入本文中。蛋白質表現之識別及甚至定量化之其他合適方法包括各種質譜分析(例如選擇性反應監測(SRM)、多反應監測(MRM)，及連續反應監測(CRM))。因此，應瞭解以上方法將提供患者及腫瘤特異性新抗原決定基，其可藉由蛋白質之子細胞定位來進一步過濾，該蛋白質含有新抗原決定基(例如，細胞膜位置)、表現強度(例如，相比於相同患者之匹配正常過度表現)等。 在過濾之又一態樣中，新抗原決定基可對照比較含有已知(例如，患者或一批患者之)人類序列之資料庫以避免使用人類相同序列。此外，在SNP存在於腫瘤及匹配正常序列兩者中之情況下，過濾亦可包括由於患者中之SNP而移除新抗原決定基序列。舉例而言，dbSNP (單核苷酸多形現象資料庫)為美國國家生物技術信息中心(National Center for Biotechnology Information；NCBI)與國家人類基因組研究院(National Human Genome Research Institute；NHGRI)合作研發且代管之不同物種內遺傳性差異的免費公共存檔。儘管資料庫之名稱意指僅一類多形現象(單核苷酸多形現象(SNP))之集合，但其實際上含有相對廣泛範圍之分子變異：(1)SNP、(2)短缺失及***多形現象(***缺失/DIP)、(3)微衛星標記或短串聯重複(STR)、(4)多核苷酸多形現象(MNP)、(5)異型接合序列及(6)指定變異體。dbSNP接受表觀中性多形現象、對應於已知表現型之多形現象及無變異區域。使用此資料庫及如上文所描述之其他過濾選擇方案，可過濾患者及腫瘤特異性新抗原決定基以移除彼等已知序列，產生具有基本上經減少之偽陽性的複數個新抗原決定基序列之序列集。 然而，即使過濾，應認識到並非所有新抗原決定基將對免疫系統可見，此係因為新抗原決定基亦需要在患者之MHC錯合物上表現。實際上，僅一部分新抗原決定基將具有表現之充足親和力，且較大分集之MHC錯合物將排除使用大部分(若並非所有)常見新抗原決定基。因此，在免疫療法之上下文中，應由此顯而易見的係在新抗原決定基結合至MHC錯合物且由該錯合物表現之情況下，新抗原決定基將更可能有效。自另一視角觀察，使用檢查點抑制劑之治療成效需要經由MHC錯合物表現之多個新抗原決定基，其中該新抗原決定基必須具有與患者之HLA類型的最小親和力。因此，應瞭解有效結合及表現為患者之新抗原決定基之序列與特定HLA類型之組合功能。最通常地，HLA類型測定包括至少三個MHC-I子型(例如，HLA-A、HLA-B、HLA-C)及至少三個MHC-II子型(例如，HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR)，較佳地各子型測定至至少2位數深度或至少4位數深度。然而，本文亦涵蓋較大深度(例如，6位數、8位數)。 一旦查明患者之HLA類型(使用已知化學或計算機測定)，用於HLA類型之結構溶液經計算或自資料庫獲得，接著將其用於計算機對接模型以測定(通常經過濾之)新抗原決定基與HLA結構溶液之結合親和力。如下文將進一步論述，用於測定結合親和力之合適系統包括NetMHC平台(參見(例如) Nucleic Acids Res. 2008年7月1日; 36(網頁伺服器問題): W509-W512.)。接著選擇對於先前測定之HLA類型具有高親和力(例如，小於100 nM、小於75 nM、小於50 nM)之新抗原決定基用於療法創建，以及瞭解MHC-I/II子型。 可使用此項技術中熟知之濕化學中之各種方法進行HLA測定，且認為所有此等方法適於在本文中使用。然而，在尤佳方法中，亦可使用含有在下文中更詳細地展示之大部分或全部已知及/或常見HLA類型之參考序列自組學資料計算機預測HLA類型。 舉例而言，在根據本發明性主題之一個較佳方法中，由資料庫或定序分析裝置提供映射至染色體6p21.3 (或接近/在發現HLA對偶基因之任何其他位置)之相對較大數目之患者序列讀段。最通常地，該等序列讀段將具有約100至300個鹼基之長度且包含後設資料，該後設資料包括讀段質量、校準資訊、定向、位置等。舉例而言，合適之格式包括SAM、BAM、FASTA、GAR等。雖然不限於本發明主題，但通常較佳的係患者序列讀數提供至少5倍，更典型地至少10倍，甚至更典型地至少20倍，且最典型地至少30倍之覆蓋深度。 除患者序列讀數以外，所預期方法進一步採用包括已知及不同HLA對偶基因之複數個序列的一或多個參考序列。舉例而言，典型參考序列可為合成性(在無相應人類或其他哺乳動物對應體之情況下)序列，該序列包括具有該HLA類型之多個HLA對偶基因之至少一個HLA類型的序列節段。舉例而言，合適之參考序列包括HLA-A之至少50個不同對偶基因之已知基因組序列的集合。替代地或另外，參考序列亦可包括HLA-A之至少50個不同對偶基因之已知RNA序列的集合。當然，且如下文更詳細地進一步論述，參考序列不限於HLA-A之50個對偶基因，但可具有相對於HLA類型之替代性組合物及對偶基因之編號/組合物。最典型地，參考序列將呈電腦可讀格式且將由資料庫或其他資料儲存裝置提供。舉例而言，合適之參考序列格式包括FASTA、FASTQ、EMBL、GCG或GenBank格式，且可直接自公共資料儲存庫(例如，IMGT，國際免疫遺傳學資訊系統，或對偶基因頻率網路資料庫、EUROSTAM、URL:www.allelefrequencies.net)之資料獲得或建構。替代地，參考序列亦可自基於一或多個預定標準(諸如對偶基因頻率、種族對偶基因分佈、常見或罕見對偶基因類型等)之個別已知HLA對偶基因建構。 使用參考序列，患者序列讀段現可穿過de Bruijn曲線圖以識別具有最好擬合之對偶基因。在此上下文中，應注意每一個體攜載每一HLA類型之兩個對偶基因，且此等對偶基因可為非常類似的，或在一些情況下甚至為相同的。此類似性高度造成傳統校準方案之顯著問題。本發明人現已發現可使用一種方法解析HLA對偶基因及甚至非常接近相關之對偶基因，在該方法中，藉由將序列讀數分解成相對較小之k個聚體(通常地具有10至20個鹼基之間的長度)，且藉由實施加權表決方法建構de Bruijn曲線圖，在該加權投票方法中，各患者序列讀數提供對匹配對偶基因之序列的序列讀數之k個聚體的對偶基因中之每一者的投票(「定量讀數支援」)。對偶基因之累積最高投票指示最可能預測之HLA對偶基因。此外，大體上較佳的係為對偶基因之匹配的各片段亦用以計算彼對偶基因之整個覆蓋度及覆蓋度之深度。 可按需要進一步改良或精細得分，尤其在許多高命中類似的情況下(例如，在其得分之重要部分來自高度共用之k個聚體集的情況下)。舉例而言，得分精確化可包括稱重流程，其中將基本上與當前高命中類似(例如，＞ 99%，或其他預定值)之對偶基因自未來考慮因素中移除。接著根據一個因數(例如，0.5)處重新加權當前高命中所使用之k個聚體之計數，且藉由求和此等加權之計數重新計算各HLA對偶基因之得分。重複此選擇方法以發現新的高命中。可甚至使用允許識別由腫瘤表現之對偶基因的RNA序列資料進一步改良方法之精確性，該對偶基因有時可僅為DNA中存在之2個對偶基因中的1個對偶基因。在預期之系統及方法之其他有益態樣中，DNA或RNA或DNA與RNA兩者之組合可經處理以做出高度精確的且可衍生自腫瘤或血液DNA或RNA之HLA預測。用於較高精確性計算機HLA分型之其他態樣、合適方法及考慮因素描述於國際PCT/US16/48768中，其以引用之方式併入本文中。 在識別患者及腫瘤特異性新抗原決定基及HLA類型後，可藉由是新抗原決定基對接至HLA且(例如)使用NetMHC測定最好黏合劑(例如，最低KD ，例如小於500 nM，或小於250 nM，或小於150 nM，或小於50 nM)來進行其他計算分析。應瞭解此方法將不僅識別對與患者及腫瘤為真正的特異性新抗原決定基，而且識別最可能在細胞上表現且由此最可能誘發具有治療性作用之免疫反應的彼等新抗原決定基。當然，亦應瞭解可活體外生物化學驗證因此識別之經HLA匹配之新抗原決定基，之後編碼抗原決定基之核酸作為淨負荷包括於如下文進一步論述之病毒中。 當然，應瞭解患者之HLA類型與患者特異性及癌症特異性新抗原決定基之匹配可使用除NetMHC以外之系統，及包括以下之合適系統來進行：NetMHC II、NetMHCpan、IEDB分析資源(URL immuneepitope.org)、RankPep、PREDEP、SVMHC、Epipredict、HLABinding，及其他(參見例如J Immunol Methods 2011;374:1-4)。在計算最高親和力中，應注意可使用其中經改變之胺基酸之位置經移動(同前文獻)的新抗原決定基序列之集合。替代地，或此外，可藉由添加N端及/或C端修飾來實施對新抗原決定基之修飾以進一步增加表現之新抗原決定基與患者之HLA類型的結合。因此，新抗原決定基可天然識別或進一步經修飾以更好匹配特定的HLA類型。此外，在需要之情況下，可計算相應野生型序列之結合(亦即，在無胺基酸改變之情況下的新抗原決定基序列)以確保高差異性親和力。舉例而言，新抗原決定基與其相應野生型序列之間的MHC結合之尤其較佳較高差異性親和力為至少2倍、至少5倍、至少10倍、至少100倍、至少500倍、至少1000倍等。 在實現新抗原決定基之過濾的所需水準(例如，藉由腫瘤相對於正常過濾之新抗原決定基，及/或表現水準，及/或子細胞位置，及/或患者特異性HLA匹配，及/或已知變異體)後，預期其他過濾步驟考慮受新抗原決定基影響之基因型。舉例而言，合適之基因類型包括癌症驅動子基因、與調節細胞***相關之基因、與細胞凋亡相關之基因，及與信號轉導相關之基因。然而，在尤其較佳態樣中，癌症驅動子基因為尤其較佳的(其可功能性涵括各種基因類型，包括受體基因、信號轉導基因、轉錄調節基因等)。在其他預期態樣中，合適之基因類型亦可為已知之乘客基因及涉及代謝之基因。 如之前已提及，預期認為靶向癌症驅動子基因可提供增強治療作用，因為對抗由癌症驅動子基因編碼之蛋白質的免疫反應將不僅提高對抗腫瘤細胞之基於細胞之細胞毒素作用，而且有助於功能性干擾由具有癌症驅動新抗原決定基之癌症驅動子基因編碼的蛋白質。自另一視角觀察，使用本文所涵蓋之系統及方法的治療反應將在免疫治療性方法及更傳統之基於蛋白質功能的方法兩者中靶向癌細胞。因此，預期由經過濾之新抗原決定基進一步分析，以測定其與特定基因之相關性(例如，經過濾之新抗原決定基存在於經轉錄基因之外顯子中或存在於mRNA中)，且該基因接著經識別為屬於需要之基因型，且尤其為癌症驅動子基因。舉例而言，存在於癌症驅動子基因中之新抗原決定基經識別為癌症驅動新抗原決定基。 對於作為癌症驅動子基因之基因的識別或其他測定(例如，預測)，各種方法及預測算法為此項技術中已知，且認為適於在本文中使用。舉例而言，合適之演算法包括MutsigCV (Nature 2014, 505(7484):495-501)、ActiveDriver (Mol Syst Biol 2013, 9:637)、MuSiC (Genome Res 2012, 22(8):1589-1598)、OncodriveClust (Bioinformatics 2013, 29(18):2238-2244)、OncodriveFM (Nucleic Acids Res 2012,40(21):e169)、OncodriveFML (Genome Biol 2016, 17(1):128)、腫瘤抑制因子及致癌基因(TUSON) (Cell 2013, 155(4):948-962), 20/20+ (https://github.com/KarchinLab/2020plus)及oncodriveROLE (Bioinformatics (2014) 30 (17): i549-i555)。 亦可使用概率路徑分析工具識別癌症驅動子基因，且尤其較佳之工具包括PARADIGM (Bioinformatics , 2010,第26卷 (第i237-i245頁))。PARADIGM藉由自觀測結果D之資料集汲取推斷來評估在遺傳性路徑簡圖ϕ之上下文中的基因之活性。路徑簡圖ϕ描述隱藏基因表現變量之間的相連性、其相應觀測資料及任何調節輸入及輸出。變量藉由編碼概率依賴性的彼此約束相連之變量因子彼此相連。PARADIGM接著對來源於ϕ之因子曲線圖使用置信傳播演算法以計算各基因、錯合物、蛋白質家族及藉由組合基因表現、複本數及遺傳性相互作用之細胞處理之推斷路徑程度(inferred pathway levels; IPL)。正值IPL反映基因在腫瘤中更可能為活性的程度(且因此可為癌症驅動子基因)，且負值IPL反映基因在腫瘤中相對於在正常者更可能為非活性的程度。此類方法可藉由基於將觀測之基因活性之後階段結果與如其他處所描述之自其調節輸入預測之結果進行比較的直覺來計算偏移(PARADIGM-SHIFT)得分而進一步精細化(Bioinformatics (2012) 28 (18): i640-i646)。 替代地或另外，亦可利用已知癌症驅動子基因之不同來源及其與特異性癌症之相關性識別癌症驅動子基因。舉例而言，驅動突變體之Intogen目錄(2016.5；URL: www.intogen.org)含有藉由癌症基因組解譯器在28個腫瘤類型之泛癌症群組之6,792個外顯子組中進行驅動子分析之結果。根據現代化臨床及實驗資料識別經證實之致癌突變，而藉由OncodriveMUT方法預測未知意義之突變的影響。類似地，Intogen癌症驅動子資料庫(2014.12；URL: www.intogen.org)含有關於經Rubio-Perez及Tamborero等人識別為驅動子之基因的資訊(Cancer Cell 27 (2015)，第382-396頁)。 此外，下表 1 提供最常見癌症驅動子基因之例示性選擇及其在特定癌症中之作用。 表 1 用於特定癌症且適合於與本文所呈現之教示結合使用之其他例示性癌症驅動子基因包括以下各者： ALL (急性淋巴球性白血病)驅動子基因包括CNOT1、CNOT3、FBXW7、FLT3、KRAS、NF1、NRAS、PTEN、RB1、RPL5、SH2B3及TP53。 AML (急性骨髓白血病)驅動子基因包括ASXL1、BCOR、CBFB、CEBPA、CHD4、CUL1、DIS3、DNMT3A、EGFR、EZH2、FLT3、IDH1、IDH2、KDM6A、KIT、KRAS、MED12、NF1、NPM1、NRAS、PHF6、PRPF8、PTPN11、RAD21、RUNX1、STAG2、SUZ12、TET2、THRAP3、TP53、U2AF1及WT1。 BLCA (膀胱癌)驅動子基因包括ACSL6、ACTB、ACTG1、ADAM10、AFF4、AHNAK、AHR、ANK3、APC、AQR、ARFGAP1、ARFGEF2、ARHGAP26、ARHGAP35、ARID1A、ARID1B、ATR、BAP1、BCLAF1、BCOR、BLM、BMPR2、BRAF、BRCA1、CAD、CARM1、CASP8、CAST、CAT、CCAR1、CCT5、CDH1、CDK12、CDKN1A、CDKN1B、CDKN2A、CEP290、CHD3、CHD9、CHEK2、CIC、CLASP2、CLSPN、CLTC、CNOT1、COPS2、CSDE1、CTCF、CTNNB1、CUL2、DDX3X、DDX5、DICER1、DIS3、DLG1、EEF1B2、EIF2AK3、EIF4A2、EIF4G1、ELF1、ELF3、EP300、ERBB2IP、ERBB3、ERCC2、FAM123B、FAT1、FBXW7、FGFR2、FGFR3、FKBP5、FLT3、FN1、FUS、G3BP2、GNAS、GOLGA5、GPS2、HLA-A、HNRPDL、HRAS、HSP90AA1、HSP90AB1、HSPA8、IDH1、IREB2、IRS2、KDM6A、KEAP1、KLF6、LIMA1、MAP3K1、MAP3K4、MAP4K3、MECOM、MED12、MED24、MET、MGA、MLH1、MLL2、MLL3、MTOR、MYH10、MYH11、NAP1L1、NCF2、NCOR2、NDRG1、NFE2L2、NOTCH1、NRAS、NUP107、NUP98、PCDH18、PCSK6、PHF6、PIK3CB、PIP5K1A、PTEN、PTPRU、RAD21、RASA1、RB1、RBM5、RHOA、RPSAP58、SETD2、SETDB1、SF3A3、SF3B1、SFPQ、SMAD4、SMC1A、SOS1、SOS2、STAG1、STAG2、STK4、SUZ12、TAF1、TAOK1、TAOK2、TBL1XR1、TBX3、TGFBR2、THRAP3、TNPO1、TP53、TP53BP1、TRIO、TSC1、TXNIP、ZFP36L2、ZMYM2及ZNF814。 BRCA (乳癌)驅動子基因包括ACO1、ACSL6、ACTB、ACVR1B、AFF4、AHNAK、AKAP9、AKT1、ANK3、APC、AQR、ARFGEF2、ARHGAP35、ARID1A、ARID2、ARID4B、ARNTL、ASH1L、ASPM、ATF1、ATIC、ATM、ATR、BAP1、BCOR、BMPR2、BNC2、BPTF、BRAF、BRCA1、BRCA2、CAD、CARM1、CASP8、CAST、CBFB、CCAR1、CCT5、CDH1、CDK12、CDKN1B、CEP290、CHD4、CHD9、CHEK2、CIC、CLASP2、CLSPN、CLTC、CNOT3、CSDE1、CSNK1G3、CTCF、CUL1、DDX3X、DDX5、DHX15、DIS3、EGFR、EIF1AX、EIF2C3、EIF4A2、EIF4G1、ELF1、EP300、ERBB2、ERBB2IP、ERCC2、FBXW7、FLT3、FMR1、FN1、FOXA1、FOXP1、FUBP1、FUS、G3BP2、GATA3、GOLGA5、GPS2、HCFC1、HLA-A、HLF、HNRPDL、HSPA8、IDH1、ITSN1、KALRN、KDM5C、KEAP1、KLF4、KRAS、LCP1、LPHN2、LRP6、MACF1、MAP2K4、MAP3K1、MAX、MECOM、MED12、MED23、MED24、MGA、MKL1、MLH1、MLL、MLL2、MLL3、MLLT4、MSR1、MTOR、MUC20、MYB、MYH11、MYH14、MYH9、NCOR1、NDRG1、NF1、NF2、NOTCH1、NOTCH2、NR4A2、NRAS、NSD1、NUP107、NUP98、PAX5、PBRM1、PCDH18、PCSK6、PHF6、PIK3CA、PIK3CB、PIK3R1、PIK3R3、PIP5K1A、POLR2B、PRKAR1A、PRKCZ、PTEN、PTGS1、PTPRU、RB1、RBBP7、RBM5、RFC4、RHEB、RPGR、RPL5、RUNX1、SEC24D、SETD2、SETDB1、SF3B1、SFPQ、SMAD4、SMARCA4、SOS1、SOS2、SPTAN1、SRGAP1、STAG1、STAG2、STIP1、STK11、STK4、SUZ12、SVEP1、TAF1、TBL1XR1、TBX3、TCF12、TCF7L2、TFDP1、TGFBR2、THRAP3、TNPO1、TOM1、TP53、TRIO、ZFP36L1及ZFP36L2。 CLL (慢性淋巴球性白血病)驅動子基因包括ACTG1、ANK3、ARID1A、ATM、BCOR、CLSPN、CNOT3、CREBBP、DDX3X、EGFR、EP300、ERBB2IP、FBXW7、FGFR2、FGFR3、HNRPDL、IDH1、IRF2、KDM6A、KRAS、MED12、MLL、MLL2、MLL3、MTOR、MYD88、NCOR1、NF1、NOTCH1、NRAS、PBRM1、PLCB1、RB1、SETDB1、SF3B1、STAG2、TP53及XPO1。 CM (皮膚黑素瘤)驅動子基因包括ACO1、ACSL3、ACTG1、ACTG2、ACVR1B、ACVR2A、AFF4、AHCTF1、AHNAK、AHR、AKT1、ANK3、AQR、ARFGAP1、ARFGEF2、ARHGAP26、ARHGAP29、ARHGAP35、ARHGEF2、ARHGEF6、ARID1B、ARID2、ASPM、ATF1、ATIC、ATP6AP2、ATRX、B2M、BAP1、BAZ2B、BCLAF1、BLM、BMPR2、BNC2、BPTF、BRAF、BRCA1、BRWD1、C15orf55、CASP1、CASP8、CAST、CAT、CBFB、CCAR1、CCT5、CDC73、CDH1、CDK4、CDKN1A、CDKN2A、CEP290、CHD1L、CHD3、CHD6、CHD9、CHEK2、CIC、CLASP2、CLCC1、CLOCK、CLSPN、CLTC、CNOT3、COL1A1、COPS2、CRTC3、CSDA、CSNK1G3、CTCF、CTNNB1、CUL1、CUL2、CUL3、CYLD、CYTH4、DDX3X、DDX5、DHX15、DICER1、DIS3、DLG1、DNMT3A、EIF1AX、EIF2AK3、EIF4A2、EIF4G1、EIF4G3、ELF1、ELF3、EP300、ERBB2IP、ERBB3、EZH2、FAF1、FANCI、FAS、FBXW7、FCRL4、FGFR3、FMR1、FN1、FOXP1、FUBP1、FXR1、G3BP2、GATA3、GNG2、GOLGA5、HDAC3、HDAC9、HLA-A、HLA-B、HLF、HNRPDL、HRAS、HSPA8、IDH1、IDH2、IREB2、IRF7、ITGA9、ITSN1、JMY、KDM5C、KDM6A、KLF4、KLF6、KRAS、LCP1、LDHA、LNPEP、LRP6、LRPPRC、MAGI2、MAP2K1、MAP2K4、MAP3K1、MAP3K11、MAP3K4、MAP4K3、MAT2A、MCM3、MCM8、MECOM、MED17、MED24、MEN1、MFNG、MKL1、MLH1、MLL3、MSR1、NCF2、NCKAP1、NCOR1、NDRG1、NF1、NF2、NFATC4、NFE2L2、NOTCH1、NPM1、NR2F2、NR4A2、NRAS、NTN4、NUP107、NUP98、PAX5、PCDH18、PER1、PHF6、PIK3C2B、PIK3CA、PIK3CB、PIK3R1、PIK3R3、PIP5K1A、PLCB1、POLR2B、POM121、PPP2R1A、PPP2R5A、PPP2R5C、PPP6C、PRRX1、PSMA6、PTEN、PTGS1、RAC1、RAD21、RAD23B、RASA1、RASA2、RB1、RBBP7、RGS3、RHEB、RHOA、RHOT1、RPL22、RPL5、RTN4、RUNX1、SEC24D、SETDB1、SF3A3、SF3B1、SFPQ、SMAD2、SMAD4、SMC1A、SMURF2、SOS1、SOS2、SOX9、SPOP、STAG1、STAG2、STK11、SUZ12、SVEP1、SYK、SYNCRIP、TAOK1、TBX3、TCF12、TCF4、TFDP1、TFDP2、TGFBR2、TJP2、TNPO1、TP53、TRERF1、USP6、VHL、VIM、WASF3、WIPF1、WNK1、WT1、XRN1、YBX1、ZC3H11A、ZFP36L2、ZMYM2、ZNF638及ZNF814。 COREAD (結腸直腸腺癌)驅動子基因包括ACO1、ACSL6、ACVR1B、AKAP9、APC、ARID1A、ARNTL、ASPM、ATM、ATRX、AXIN2、BCOR、BMPR2、BPTF、BRAF、BRWD1、CAD、CASP8、CDC73、CDK12、CDKN1B、CEP290、CHD4、CHD9、CLSPN、CNOT1、CREBBP、CTCF、CTNNB1、CUL1、DIS3、DNMT3A、EGFR、ELF3、FAM123B、FBXW7 FN1、FOXP1、FXR1、GATA3、GNAS、GOLGA5、IDH2、ITSN1、KRAS、LPHN2、MAP2K1、MAP3K4、MECOM、MED12、MED24、MGA、MLL2、MSR1、MYH10、NF1、NR2F2、NR4A2、NRAS、NTN4、NUP107、NUP98、PCBP1、PIK3CA、PIK3R1、POLR2B、PPP2R1A、PTEN、PTGS1、PTPN11、PTPRU、RAD21、RBM10、RTN4、RUNX1、SF3B1、SMAD2、SMAD4、SMC1A、SOS2、SOX9、SRGAP3、STAG2、SYNCRIP、TAF1、TBX3、TCF12、TCF7L2、TGFBR2、TP53、TP53BP1、TRIO、WIPF1、WT1及ZC3H11A。 DLBC (瀰漫性大B細胞淋巴瘤)驅動子基因包括ACTB、AKAP9、ARID1A、CHD4、CREBBP、FBXO11、MLL2、MYC、SMARCA4及TP53。 ESCA (食道癌)驅動子基因包括ACO1、ACSL6、ACVR1B、ADAM10、AFF4、AHR、ARFGEF2、ARHGAP26、ARHGAP35、ARID1A、ARID2、ARNTL、ASPM、ATM、ATR、ATRX、BAP1、BCLAF1、BLM、BPTF、CAPN7、CDH1、CDKN1B、CDKN2A、CEP290、CHD4、CIC、CLTC、CNOT1、CNOT3、CREBBP、CSNK1G3、CTNNB1、CUL3、DDX5、DLG1、EEF1A1、EGFR、EIF2AK3、EIF4G1、ELF3、EP300、ERBB2IP、ERCC2、EZH2、FBXW7、FGFR2、FLT3、HGF、HLA-B、IREB2、IRS2、ITSN1、KALRN、KDM6A、LRP6、MACF1、MAP2K4、MAP3K4、MED12、MET、MGA、MLL2、MSR1、MTOR、NCKAP1、NFE2L2、NSD1、NUP107、NUP98、PAX5、PIK3CA、PTPRU、RAD21、RBM10、RHOA、RTN4、SETD2、SF3B1、SHMT1、SMAD4、SMARCA4、SMC1A、SOX9、SPTAN1、SRGAP3、SYNCRIP、TAF1、TAOK1、TAOK2、TBX3、TP53、TP53BP1、TRIO、WT1、ZC3H11A、ZFP36L2及ZNF814。 GBM (多形性膠質母細胞瘤)驅動子基因包括ACAD8、ADAM10、AKAP9、ANK3、AQR、ARFGEF2、ARHGAP35、ARHGEF6、ARID1A、ARID2、ATRX、BAP1、BPTF、BRAF、BRCA1、CAD、CARM1、CASP1、CHD8、CLOCK、CLTC、CNOT1、CSDE1、CUL1、DIS3、EGFR、EZH2、FAT1、FN1、HDAC9、HSP90AB1、IDH1、KALRN、KDM5C、KDM6A、KDR、KRAS、LRP6、MAP3K4、MAP4K3、MAX、MEN1、MET、MLL、NCF2、NCOR1、NEDD4L、NF1、NFATC4、NR2F2、NUP107、PAX5、PBRM1、PCDH18、PIK3CA、PIK3CB、PIK3R1、PRPF8、PTEN、PTPN11、RB1、RPL5、RPSAP58、SF3B1、SIN3A、SOS1、SOX9、SPTAN1、STAG2、TGFBR2、TJP1、TP53、TRIO、WT1及ZNF814。 HC (肝癌)驅動子基因包括ACVR2A、APC、ARHGAP35、ARID1A、ARID1B、ARID2、ASH1L、ATRX、BLM、BPTF、CEP290、CNOT1、CTNNB1、FLT3、IDH1、ITSN1、MACF1、MLL3、MYH10、NF1、NFATC4、NFE2L2、PBRM1、PIK3CA、PTEN、RTN4、SETDB1、SF3B1、TBL1XR1及TP53。 HNSC (頭部及頸部鱗狀細胞癌)驅動子基因包括ACAD8、ACTB、ACTG1、ACVR2A、ADAM10、AHR、AKT1、APAF1、APC、ARFGAP1、ARFGEF2、ARHGAP35、ARHGEF6、ARID1B、ARID2、ATIC、ATM、ATP6AP2、ATR、ATRX、B2M、BAP1、BAZ2B、BCL11A、BMPR2、BNC2、BPTF、BRAF、BRCA1、BRWD1、CAD、CARM1、CASP1、CASP8、CAT、CCAR1、CCT5、CDH1、CDK12、CDKN1B、CDKN2A、CEP290、CHD9、CIITA、CLASP2、CLSPN、CNOT4、COL1A1、CSNK2A1、CTCF、CTNNB1、CUL1、CUL3、CYLD、DDX3X、DICER1、DNMT3A、EEF1A1、EGFR、EIF2C3、ELF1、ELF4、EP300、EPHA2、EZH2、FAT1、FAT2、FBXW7、FGFR2、FLT3、FMR1、FN1、FOXP1、FUBP1、G3BP2、GNAS、GPSM2、HLA-A、HLA-B、HNRPDL、HRAS、HSPA8、IREB2、IRF6、IRS2、KALRN、KDM5C、KDM6A、KLF6、LAMA2、LPHN2、MACF1、MAP3K1、MAP4K3、MED17、MEF2C、MEN1、MGA、MGMT、MLL、MLL2、MSR1、MTOR、MUC20、MYH9、NCF2、NCKAP1、NCOR1、NEDD4L、NF1、NFATC4、NFE2L2、NOTCH1、NOTCH2、NR4A2、NSD1、NUP107、PABPC3、PAX5、PBRM1、PCDH18、PIK3CA、PIK3R1、PIK3R3、POLR2B、PPP2R1A、PPP2R5C、PRPF8、PRRX1、PSIP1、RAC1、RAD21、RASA1、RASGRP1、RHOA、RPL22、RPSAP58、RUNX1、SEC24D、SF3B1、SIN3A、SMAD2、SMARCA4、SMC1A、SOX9、SPOP、SPTAN1、STAG2、STIP1、TAOK1、TAOK2、TBL1XR1、TBX3、TCF12、TCF4、TFDP1、TFDP2、TGFBR2、THRAP3、TJP2、TP53、TRIO、TRIP10、U2AF1、WHSC1、ZC3H11A及ZNF750。 LGG (低級別膠質瘤)驅動子基因包括ACO1、ARFGEF2、ARHGAP26、ARHGEF6、ARID1A、ARID1B、ARID2、ATRX、CAD、CDK12、CHEK2、CIC、DDX3X、EEF1B2、EGFR、EIF1AX、FAM123B、FAT1、FUBP1、HGF、IDH1、IDH2、KAT6B、MAX、MECOM、MET、MLL、MLL2、MTOR、NCOR1、NEDD4L、NF1、NF2、NOTCH1、PIK3CA、PIK3R1、PTEN、PTPN11、RASA1、RB1、SETD2、SMARCA4、TAF1、TCF12、TJP1、TP53、TRIO、ZMYM2、ZNF292及ZNF814。 LUAD (肺腺癌)驅動子基因包括ACAD8、ACO1、ACTG1、ACTG2、ACVR1B、ACVR2A、ADAM10、AFF4、AKT1、ARFGAP1、ARHGAP26、ARID1A、ATIC、ATP6AP2、BAP1、BAZ2B、BLM、BMPR2、BRAF、BRWD1、CAPN7、CARM1、CASP8、CAT、CCAR1、CCT5、CDH1、CDK12、CDKN1B、CDKN2A、CHD1L、CHEK2、CIC、CLASP2、CLSPN、CNOT3、CNOT4、COL1A1、COPS2、CREBBP、CRNKL1、CSNK1G3、CTCF、CTNNB1、CUL2、CUL3、CYLD、DDX3X、DDX5、DHX15、DNMT3A、EEF1B2、EFTUD2、EGFR、EIF2AK3、EIF2C3、EIF4A2、EIF4G1、EP300、EPHA4、EPHB2、ERBB2IP、ERCC2、EZH2、FAT1、FBXW7、FGFR2、FMR1、FN1、FUBP1、FXR1、G3BP1、G3BP2、GNAI1、GNG2、GPSM2、HLA-A、HSP90AA1、HSP90AB1、HSPA8、IDH1、IREB2、IRS2、KDM6A、KDR、KEAP1、KLF6、KRAS、LCP1、LDHA、LPHN2、MAP2K1、MAP2K4、MAP3K1、MAP3K4、MAP4K1、MAP4K3、MAX、MED17、MED24、MEN1、MET、MGA、MKL1、MLH1、MLL、MLL3、MMP2、MSR1、MYB、MYH10、NCK1、NCKAP1、NEDD4L、NF1、NF2、NFE2L2、NPM1、NRAS、NTN4、NTRK2、NUP107、NUP98、PAX5、PBRM1、PCSK6、PHF6、PIK3R1、PIK3R3、PIP5K1A、POLR2B、PPP2R1A、PPP2R5A、PRPF8、PRRX1、PSMA6、PSMD11、PTEN、PTGS1、PTPN11、RAD23B、RASA1、RB1、RBM10、RBM5、RHEB、RTN4、SETD2、SETDB1、SF3B1、SFPQ、SHMT1、SIN3A、SMAD2、SMAD4、SMARCA4、SMC1A、SOX9、SPRR3、STAG1、STIP1、STK11、STK4、SVEP1、SYNCRIP、TAOK1、TAOK2、TBL1XR1、TCF12、TCF4、TCF7L2、TFDP1、TGFBR2、TNPO1、TOM1、TP53、TP53BP1、U2AF1、UPF3B、ZMYM2及ZNF814。 LUSC (肺小細胞癌)驅動子基因包括ABL2、ACAD8、ACO1、ACSL6、ACTG2、ACVR1B、ADAM10、AFF4、AQR、ARFGEF2、ARHGEF6、ARID1A、ARID1B、ARNTL、B2M、BLM、CASP8、CAST、CCAR1、CDC73、CDH1、CDKN1A、CDKN2A、CHD1L、CHD3、CHEK2、CIC、CLASP2、CLOCK、CNOT3、CNOT4、COPS2、CSDA、CSDE1、CTNNB1、CTTN、CUL1、DDX3X、DHX15、DHX9、DLG1、EEF1A1、EGFR、EIF2C3、EIF4A2、ELF1、ERBB2IP、EZH2、FGFR2、FGFR3、FMR1、FN1、FOXP1、FUBP1、FXR1、G3BP2、GATA3、GNAI1、GOLGA5、GPSM2、HLA-A、HLF、HRAS、HSP90AA1、HSP90AB1、HSPA8、IDH1、IREB2、IRS2、ITSN1、KDM5C、KEAP1、KRAS、MAP2K1、MAP3K1、MAP3K4、MED17、MED24、MEN1、MET、MKL1、MLH1、MLL、MLL2、MUC20、MYB、NCF2、NCK1、NDRG1、NF1、NFATC4、NFE2L2、NOTCH1、NR4A2、NTN4、NUP107、NUP98、PAX5、PCDH18、PCSK6、PHF6、PIK3CA、PIK3CB、PIK3R3、PIP5K1A、PPP2R5C、PRPF8、PTEN、PTPN11、RAD21、RASA1、RB1、RBM10、RGS3、RPL5、RTN4、SEC24D、SETD2、SETDB1、SF3A3、SF3B1、SIN3A、SMAD2、SMAD4、SPTAN1、SRGAP3、STAG1、STK11、STK4、SUZ12、SYNCRIP、TAOK2、TBL1XR1、TBX3、TFDP1、TFDP2、TGFBR2、THRAP3、TJP2、TNPO1、TOM1、TP53、UPF3B、WIPF1、WT1、ZC3H11A及ZFP36L2。 MB (神經管胚細胞瘤)驅動子基因包括ARID1A、ARID1B、ARID2、BCLAF1、BCOR、CCAR1、CREBBP、CTNNB1、DDX3X、FBXW7、FMR1、KDM6A、MGA、MLL2、MLL3、NF1、PIK3CA、PRKAR1A、PTCH1、SMARCA4、SMO、TAF1、TCF4及TP53。 MM (多發性骨髓瘤)驅動子基因包括APC、ARHGAP35、ARID2、BRAF、CASP8、CEP290、CHD9、DDX3X、FAM46C、FXR1、KRAS、MECOM、NF1、NRAS、NSD1、PIK3CA、SF3B1及TP53。 NB (神經母細胞瘤)驅動子基因包括AHR、ALK、ANK3、ARID1A、ATM、ATRX、CEP290、COL1A1、CREBBP、EIF2C3、KLF4、LRP6、MACF1、MECOM、MET、MLL2、MYCN、NF1、NOTCH1、NRAS、PBRM1、PIK3CA、PIK3CB、PTPN11、STAG1、TAF1及TRIO。 NSCLC (非小細胞肺癌)驅動子基因包括AKAP9、APC、HGF、KALRN、KEAP1、KRAS、MLL3、RB1、SEC24D、SMARCA4及TP53。 OV (卵巢癌)驅動子基因包括ACO1、ACTG1、AFF4、ARID1A、ASH1L、ASPM、ATF1、ATIC、ATR、ATRX、BAP1、BAZ2B、BMPR2、BRAF、BRCA1、BRCA2、CASP1、CCAR1、CCT5、CDK12、CHD1L、CHD4、CLASP2、CLSPN、CSDE1、CTNNB1、CUL2、DDX5、DLG1、DNMT3A、EIF2AK3、EIF4A2、ERBB2IP、F8、FAM123B、FBXW7、FLT3、FMR1、GNAS、GOLGA5、GPS2、HDAC3、HGF、HSP90AA1、ITSN1、KRAS、LPHN2、MAP3K4、MAP4K3、MECOM、MED12、MKL1、MLH1、MLL2、MYH10、NCKAP1、NDRG1、NF1、NOTCH1、NR4A2、NRAS、NSD1、PIK3CA、POLR2B、PTEN、RB1、RHOA、SETD2、SETDB1、SIN3A、SOS1、STAG1、STAG2、TBX3、TCF7L2、TFDP1、TGFBR2、TJP1、TOM1、TP53、TP53BP1、TRIO及YBX1。 PAAD (胰腺癌)驅動子基因包括ACVR1B、AHNAK、ANK3、ARHGAP35、ARID1A、ARID2、ATM、CREBBP、EP300、EPC1、KRAS、MAP2K4、MLL3、PBRM1、PCDH18、PCSK6、SF3B1、SMAD4、SMARCA4、TGFBR2及TP53。 PRAD (***癌)驅動子基因包括ADCY1、AHNAK、AKAP9、APC、AQR、ARFGAP3、ARID1B、ATIC、ATM、ATRX、BCLAF1、BCOR、BNC2、BPTF、BRAF、CASP1、CAT、CDC27、CDH1、CDKN1B、CEP290、CHD1L、CHD3、CHD4、CHEK2、CNOT1、CNOT3、CNTNAP1、CTNNB1、CUL2、CUL3、EEF1B2、EGFR、EIF2AK3、EIF4G1、EP300、ERCC2、FAT1、FGFR2、FIP1L1、FN1、FRG1、G3BP2、GNAS、HGF、HNF1A、HRAS、HSP90AB1、HSPA8、IDH1、IRS2、KDM6A、KEAP1、MECOM、MED12、MLL2、MYH10、NAP1L1、NKX3-1、NOTCH1、NOTCH2、NUP98、PCDH18、PIK3CB、PLXNA1、PRPF8、PTEN、RPSAP58、SCAI、SETDB1、SMAD4、SMARCA1、SMARCB1、SPOP、SVEP1、TAOK2、TBL1XR1、TBX3、THRAP3、TJP1、TJP2、TP53、TP53BP1、TRIO、WHSC1L1、WNT5A、ZFHX3及ZNF814。 RCCC (腎透明細胞癌)驅動子基因包括ACO1、ACTG1、AHR、AKT1、ARHGAP26、ARID1A、ARID1B、ARID2、ASH1L、ATF1、ATM、BAP1、BCLAF1、BCOR、BMPR2、CAD、CAT、CCAR1、CDC73、CDH1、CHEK2、CLTC、CNOT3、CNOT4、COPS2、CSDA、CTCF、CUL1、DDX3X、DDX5、DHX15、DICER1、DIS3、EEF1A1、EGFR、EIF2AK3、EIF2C3、EIF4A2、EIF4G1、ELF1、ERBB2IP、EZH2、FAM123B、FLT3、FMR1、FUS、G3BP2、HDAC9、HLF、HNRPDL、HSP90AB1、IDH1、ITSN1、KDM5C、KDM6A、KEAP1、LCP1、LPHN2、LRP6、MAX、MED17、MED24、MET、MGA、MKL1、MLL3、MTOR、NCOR1、NFE2L2、NTN4、NUP98、PABPC1、PBRM1、PCDH18、PCSK6、PHF6、PIK3R1、PIP5K1A、PPP2R1A、PSMA6、PSME3、PTEN、RASA1、RPL22、RPL5、SEC24D、SETD2、SHMT1、SIN3A、SMAD2、SMC1A、SOX9、SRGAP3、TAOK2、TBL1XR1、TCF12、TJP1、TJP2、TP53BP1、TRIO、VHL、WHSC1L1、WT1、ZFP36L2及ZNF814。 SCLC (小細胞肺癌)驅動子基因包括AHNAK、AHR、AKAP9、ANK3、ARID1A、ARID1B、ARID2、ASH1L、ASPM、ATR、ATRX、BAZ2B、BCLAF1、BMPR2、BNC2、BRWD1、CCT5、CDK12、CHD1L、CHEK2、CLSPN、CREBBP、DICER1、EIF2AK3、EP300、FAM123B、FAT1、FN1、GNAS、HGF、HSP90AB1、ITSN1、KALRN、KDM6A、MED12、MLL、MLL2、MLL3、MNDA、MSR1、MTOR、MYB、NCKAP1、NF1、NOTCH1、NR4A2、NUP107、PIK3CA、PTEN、PTPRU、RAD21、RB1、SIN3A、SOS1、SOS2、SPTAN1、TAF1、TBX3、TJP1、TP53及ZC3H11A。 STAD (胃腺癌)驅動子基因包括ACAD8、ACSL6、ACTG2、ACVR1B、ACVR2A、ADAM10、AFF4、AKAP9、ANK3、APC、AQR、ARFGEF1、ARHGAP26、ARHGAP35、ARHGEF6、ARID1A、ARID1B、ARID4A、ASH1L、ATIC、ATP6AP2、ATR、ATRX、BAP1、BCOR、BPTF、BRAF、BRCA1、CAD、CAPN7、CASP8、CAT、CCAR1、CCT5、CDC73、CDH1、CDKN2A、CEP290、CHD1L、CHD3、CHEK2、CLASP2、CLOCK、CLTC、CNOT1、CNOT4、COL1A1、COPS2、CSDA、CSDE1、CSNK1G3、CTNNB1、CUL1、CUL2、CUL3、CYLD、DDX5、DHX15、DIS3、DLG1、DNMT3A、EEF1A1、EGFR、EIF2AK3、EIF4A2、EIF4G1、ELF3、EPHA1、ERBB2IP、ERCC2、EZH2、FAM123B、FAS、FGFR2、FLT3、FOXP1、FUBP1、G3BP2、GATA3、GNA11、GNAI1、GOLGA5、HDAC3、HLA-A、HLA-B、HNRPDL、HSP90AB1、IREB2、IRF2、IRS2、KDM6A、KLF4、KLF6、KRAS、LCP1、LPHN2、MACF1、MAP2K1、MAP2K4、MAP3K1、MECOM、MED12、MED17、MET、MKL1、MLH1、MSR1、MYH11、MYH9、NAP1L1、NCK1、NCKAP1、NEDD4L、NFE2L2、NR2F2、NR4A2、NSD1、NUP107、NUP98、PCSK5、PHF6、PIK3CA、PIK3CB、PIK3R1、PIP5K1A、POLR2B、PPP2R1A、PRRX1、PTEN、PTGS1、PTPN11、PTPRF、PTPRU、RAD21、RASA1、RBBP7、RBM5、RHOA、RPL22、RTN4、RUNX1、SETD2、SF3B1、SIN3A、SMAD2、SMAD4、SMARCA4、SMC1A、SOS1、SOS2、SOX9、SPOP、SRGAP3、STARD13、STIP1、STK4、SUZ12、TAF1、TAOK2、TBL1XR1、TBX3、TCF4、TCF7L2、TFDP1、THRAP3、TJP1、TJP2、TNPO1、TNPO2、TP53、TP53BP1、WIPF1、WT1、ZC3H11A及ZMYM2。 THCA (甲狀腺癌)驅動子基因包括AHNAK、AKAP9、ARHGAP26、ARID2、BPTF、BRAF、CDK12、CHD3、CTNNB1、DICER1、EIF1AX、GNAS、HNRPDL、HRAS、KRAS、LDHA、MLL、MLL3、NCK1、NRAS、NSD1、PIK3CA、PPM1D、PPP2R1A、PRPF8、PTEN、RPSAP58、TJP1、TP53、TRIO、WIPF1及ZC3H11A。 UCEC (子宮體子宮內膜樣癌)驅動子基因包括ACACA、ACTB、ACTG1、AHR、AKT1、ALK、ANK3、ARAP3、ARHGAP35、ARHGEF6、ARID1A、ARID5B、ARNTL、ATF1、ATIC、ATM、ATR、AXIN1、BAZ2B、BCLAF1、BMPR2、BRAF、BRCA1、CAPN7、CARM1、CAST、CAT、CCND1、CDKN1B、CHD3、CHD4、CHD9、CHEK2、CLOCK、CLTC、CNOT4、CSNK1G3、CTCF、CTNNB1、CTNND1、CUL1、CUX1、DEPDC1B、DHX15、DHX35、DICER1、DIS3、DNMT3A、EGFR、EIF1AX、EIF2AK3、EIF2C3、EIF4A2、EIF4G1、EP300、ERBB3、FAM123B、FAS、FBXW7、FGFR2、FLT3、FOXA2、FUBP1、FXR1、G3BP2、GNAI1、GPS2、GPSM2、HDAC3、HGF、IDH1、ING1、INPP4A、INPPL1、IREB2、KDM6A、KLF4、KRAS、MAP2K4、MAP3K1、MAX、MED17、MET、MGA、MKL1、MLH1、MLH3、MUC20、MYB、MYH10、NCF2、NCKAP1、NCOR1、NDRG1、NEDD4L、NF2、NFE2L2、NR2F2、NRAS、NUP93、PCDH18、PGR、PHF6、PIK3CA、PIK3R1、PIK3R3、PLCG1、PLXNB2、PPP2R1A、PPP2R5A、PPP2R5C、PRPF8、PRRX1、PTEN、PTPN11、RAD21、RAD23B、RBBP7、RBM5、RHEB、ROBO2、RPL22、RPL5、RTN4、RUNX1、SEC31A、SHMT1、SMAD2、SMC1A、SOX17、SPOP、SRGAP3、STIP1、SUZ12、SYNCRIP、TBL1XR1、TBX3、TFDP1、TGFBR2、TP53、TP53BP1、U2AF1、VHL、WIPF1、ZC3H11A、ZFHX3、ZFP36L2、ZMYM2及ZNF814。 在將經過濾新抗原決定基識別為癌症驅動子新抗原決定基後，可使用該癌症驅動子新抗原決定基之序列資訊製備一或多種免疫治療劑。在其他試劑中，尤其較佳的係，患者可用經核酸構築體遺傳修飾之病毒治療以引發對腫瘤之免疫反應，該核酸構築體使得表現經識別新抗原決定基中之至少一者。舉例而言，合適之病毒包括腺病毒、腺相關病毒、α病毒、疱疹病毒、慢病毒等。然而，腺病毒為尤其較佳的。此外，更佳的係病毒為複製缺陷型及非免疫原性病毒，其通常藉由所選擇病毒蛋白質(例如，E1、E3蛋白質)之靶向缺失來實現。此類所需特性可藉由使E2b基因功能缺失而進一步增強，且重組病毒之較高效價可使用如最近報告之經遺傳修飾之人類293細胞來達成(例如，J Virol . 1998年二月；72(2): 926-933)。最典型地，所需核酸序列(用於經病毒感染細胞之表現)在此項技術中熟知之適當調節元件的控制下。無論重組病毒之類型為何，預期病毒可用於在活體外或活體內感染患者細胞(或非患者細胞)。舉例而言，病毒可經皮下或經靜脈內注射以如此感染患者抗原呈遞細胞。替代地，免疫勝任細胞(例如，NK細胞、T細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞等)可經活體外感染且接著輸注至患者。替代地，免疫療法不必依賴於病毒，但可使用核酸接種疫苗或引起新抗原決定基(例如，作為單一肽、串聯微基因等)在所需細胞中表現的其他重組載體，且尤其免疫勝任細胞來實現。 同樣地，亦認為除(病毒)表現載體外之其他免疫治療劑為合適的，且包括表現與癌症驅動子新抗原決定基具有親和力的嵌合抗原受體，或與特異性結合至癌症驅動子新抗原決定基之抗體具有親和力的高親和性CD16受體的經遺傳工程改造之細胞(且尤其各種免疫勝任細胞)。舉例而言，所預期免疫治療劑包括NK細胞(例如，aNK細胞、haNK細胞或taNK細胞，可購自NantKwest, 9920 Jefferson Blvd. Culver City，CA 90232)或經遺傳修飾之T細胞(例如，表現T細胞受體)或經HLA匹配之患者特異性及癌症特異性新抗原決定基活體外刺激之T細胞。 替代地，癌症驅動子新抗原決定基亦可以肽之形式投與，該等肽視情況結合至載體蛋白質以如此充當癌症疫苗。在其他預期態樣中，癌症驅動子新抗原決定基亦可用於製備與癌症驅動子新抗原決定基特異性結合之抗體。此類抗體可為人源性抗體、人源化抗體或完全合成性抗體，如WO 2016/172722中所描述。 此外，亦應認識到，在將新抗原決定基識別為癌症驅動子新抗原決定基之後，可選擇靶向由含有該癌症驅動子新抗原決定基之癌症驅動子基因編碼之蛋白質的藥物。舉例而言，在癌症驅動子基因編碼受體時，可投與針對該受體(或其配位體)之受體拮抗劑或抑制劑或抗體，其對該受體具有特異性。類似地，在癌症驅動子基因編碼激酶時，可向患者投與激酶抑制劑。因此，應瞭解，癌症驅動子新抗原決定基之識別可提供組合治療選擇方案，該方案使用免疫系統及突變蛋白質之功能靶向突變蛋白質。 因此，本發明人亦預期一種將包括偶合至以下各者之載劑的免疫治療組合物：(i)與患者特異性癌症驅動子新抗原決定基具有結合特異性之合成性抗體、(ii)合成性患者特異性癌症驅動子新抗原決定基、(iii)編碼患者特異性癌症驅動子新抗原決定基之核酸，或(iv)與患者特異性癌症驅動子新抗原決定基具有結合特異性之嵌合抗原受體。舉例而言，在免疫治療組合物經調配為疫苗之情況下，載劑將通常包含單一載體蛋白質(例如，KLH或白蛋白)或適用於疫苗接種的醫藥學上可接受之聚合物。在另一方面，在免疫治療組合物用作基於細胞或病毒之組合物時，載劑將通常包括免疫勝任細胞(例如，CD8+ T細胞、樹突狀細胞或NK細胞)或包括編碼癌症驅動子新抗原決定基之核酸的重組病毒(例如，腺病毒)。如在此項技術中習用，免疫治療組合物將大體上包括適合於注射或輸注的醫藥學上可接受之載劑。實例 資料集：如下文所指示之各種癌症的TCGA WGS及RNAseq資料係下載自加利福尼亞大學聖塔克魯斯(UCSC)癌症基因組中心(https://cghub.ucsc.edu/)。基於完整WGS資料之可用性選擇TCGA樣品以有助於計算機HLA分型。在可用時使用相應樣品之RNAseq資料。 腫瘤變異體及新抗原決定基之識別：藉由腫瘤及正常樣品之定位引導同步比對使用BAM檔案以基本上如US 2012/0059670A1及US 2012/0066001A1中所揭示之方式識別單一核苷酸變異體(SNV)及***/缺失(***缺失)。由於HLA-A對偶基因主要結合至9聚體肽片段，因此本發明人專注於識別9聚體新抗原決定基。藉由產生來源於經識別SNV或***缺失的9聚體胺基酸鏈的全部可能排列(亦即，各9聚體在特有位置處具有經改變胺基酸)來識別新抗原決定基。作為降低特定新抗原決定基之可能脫靶效應的手段，本發明人過濾針對自每一已知人類基因產生之全部可能9聚體肽序列的所有經識別新抗原決定基。此外，本發明人亦自dbSNP (URL: www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/)過濾單核苷酸多形現象以顧及定序資料內可能已丟失之罕見蛋白質序列。新抗原決定基藉由RNA表現以及藉由所觀測之編碼變異體的對偶基因頻率進一步分級以補償由腫瘤不均勻性引起之問題。 HLA分型：HLA分型資料不可用於TCGA樣品；因此，本發明人使用WGS、RNAseq資料及基本上如PCT/US16/48768中所描述之HLA森林演算法進行計算機HLA分型。簡言之，Burrows-Wheeler比對演算法用以將定序讀數與IMGT/HLA資料庫內之每一不同HLA對偶基因進行比對(URL: www.ebi.ac.uk/ipd/imgt/hla/)。考慮讀數質量得分，基於鹼基之保留給每一比對評分。各HLA對偶基因將隨後具有考慮各讀數在多大程度上與某一HLA對偶基因對準之得分總和，且選擇具有最高得分之對偶基因作為初級對偶基因分型。接著藉由移除與初級對偶基因分型較佳對準之讀數來進行二級對偶基因分型，且接著在不比對初級對偶基因的情況下對後續讀數再評分。使用此方法，本發明人對所有樣品獲得HLA-A、HLA-B、HLA-C及HLA-DRB1之至少4位數之水準的分型結果。 新抗原決定基-HLA親和力測定：NetMHC 3.4 (URL: www.cbs.dtu.dk/services/NetMHC-3.4/)用以預測新抗原決定基是否將結合至特異性HLA對偶基因。為降低複雜度空間，本發明人選擇限制對HLA-A對偶基因之結合分析，此係因為其為最佳表徵之HLA對偶基因且具有最好結合親和力模型。由於NetMHC 3.4工具不具有每一經識別HLA-A對偶基因的模型，因此若患者之HLA-A分型在NetMHC 3.4中不可使用，則選擇HLA超類型用於結合預測。保留具有預測結合親和力＜ 500 nM蛋白濃度之新抗原決定基用於進一步分析。然而，亦認為其他更嚴格之結合標準(＜ 250 nM，或＜ 150 nM，或＜ 50 nM)為適當的。 在癌症類型中之編碼突變及新抗原決定基負載：WGS資料及相應RNAseq資料(在可用時)用於確立如圖 1 中所展示之23種癌症分類中的750個患者樣品之編碼DNA的潛在新抗原決定基及每兆鹼基之體細胞編碼變異體的基線。在此處，展示TCGA內之23種癌症分類中的750個患者樣品之新抗原決定基及變異體計數。上圖展示新抗原決定基計數，同時低位組展示變異體計數。Y軸展示編碼DNA之每兆鹼基之計數(88 MB用於人類基因組集合(hg)19)。X軸藉由括弧中展示之患者樣品數展示各癌症分類。藉由方塊指示中值樣品計數。下文之餅圖表顯示新抗原決定基及正常抗原決定基(在此處：可見於匹配正常組織或已知SNP資料庫)在所有癌症類型內之百分比。 如可輕易自圖1獲得，在不同癌症類型中，突變負載及新抗原決定基負載不同，且黑素瘤及鱗狀細胞肺癌具有最高新抗原決定基負載且甲狀腺癌及急性骨髓白血病具有最低新抗原決定基負載。過濾抗已知人類序列之資料庫的假定新抗原決定基以移除僅10%經識別之新抗原決定基映射至已知蛋白質之片段所揭露之潛在脫靶效應；因此，大部分突變體產生特有的蛋白質序列。然而，儘管特有新抗原決定基之百分率相對較高，但不能假定出現表現及呈現。實際上，如下文更詳細地進一步展示，應認識到，經表現及呈現之新抗原決定基的數目大大低於僅藉由定序所識別之新抗原決定基的數目。 使用上文所論述之TCGA資料集及方法，本發明人藉由腫瘤對比正常(DNA+)、表現之腫瘤對比正常(DNA+、RNA+)及表現且HLA匹配之腫瘤對比正常(DNA+、RNA+、netMHC+)過濾新抗原決定基。在此處，本發明人限制對含有在北美以高頻率出現之HLA-A*02:01對偶基因之樣品的分析。值得注意地，且如圖 2 中所示之圖解，經預測之新抗原決定基、表現之新抗原決定基及具有與HLA-A*02:01之親和力的新抗原決定基的數目分別為211,285、89,351及1,732。對於不同樣品大小進行修正，經預測之新抗原決定基、表現之新抗原決定基及具有與HLA-A*02:01之親和力的新抗原決定基的平均數目分別為23,272、9,619及138。接著使用如上文所描述之已知癌症驅動子基因集合來分析未經過濾的及經過濾的新抗原決定基在所需基因型(在此處：癌症驅動子基因)內之定位。引起關注地，且如圖2之餅狀圖中所展示，在全部癌症中，僅6%之新抗原決定基出現在癌症驅動子基因中，其進一步有助於將其他困惑地較大數目之潛在靶向物降低至相對較低數目之具有潛在高影響之靶向物。此外，尤其在經過濾之新抗原決定基的數目相對較低的情況下，癌症驅動新抗原決定基之識別將提供選擇用於以其他方式未實現之治療的新抗原決定基的機會。 本文中值的範圍之敍述僅意欲充當個別地提及屬於該範圍內之各單獨值的簡寫方法。除非本文中另外指示，否則每一個別值併入至本說明書中，如同其在本文中個別地敍述一般。除非本文中另外指示或與上下文明顯矛盾，否則本文所描述之所有方法均可以任何適合的順序進行。相對於本文某些實施例提供之任何及全部實例，或例示性語言(例如，「諸如」)之用途僅意欲更好闡明本發明且並不對以其他方式所主張之本發明之範疇造成限制。本說明書中之語言不應理解為指示任何未主張之要素對於實踐本發明必不可少。 一般熟習此項技術者應顯而易見的係除已經描述之彼等修飾之外的更多修飾可能未脫離本文之發明性概念。因此，本發明性主題除在所附權利要求書之範疇內外並不受限。此外，在解釋本說明書及權利要求兩者中，所有術語應以與上下文一致之最廣泛可能的方式解釋。特定言之，術語「包含(comprises/comprising)」應解釋為指代非排他性方式中之元素、組份或步驟，指示該等引用元素、組分或步驟可存在，或利用，或與其他元素、組分或未明確引用之步驟組合。在本說明書權利要求係關於選自由A、B、C…及N組成之群的一些中之至少一者時，本文應解釋為僅需要該群中之一個元素，而非A加N，或B加N等。
圖1為各種癌症中之新抗原決定基頻率及編碼變異體頻率之例示性圖形表示，以及各種癌症中之獨特的新抗原決定基之頻率之圖形表示。 圖2為各種癌症之HLA匹配之新抗原決定基之頻率的例示性圖形表示，以及癌症驅動基因內之獨特新抗原決定基之頻率的圖形表示。

Claims (68)

  1. 一種選擇用於癌症之免疫療法之新抗原決定基的方法，其包含： 自患者獲得來自腫瘤組織及匹配正常組織之組學資料，且使用該組學資料，來判定複數個基於所表現錯義之患者特異性及腫瘤特異性新抗原決定基； 根據該患者之HLA類型過濾該等基於所表現錯義之患者特異性及腫瘤特異性新抗原決定基，從而獲得HLA匹配之新抗原決定基；以及 根據受到該等HLA匹配之新抗原決定基影響之基因類型來過濾該等HLA匹配之新抗原決定基，從而獲得癌症驅動子新抗原決定基。
  2. 如請求項1之方法，其中該組學資料包含選自由以下組成之群的至少兩種組學資料：全基因組定序資料、全外顯子組定序資料、RNAseq資料及定量蛋白質組資料。
  3. 如前述請求項中任一項之方法，其中測定該複數個基於所表現錯義之患者特異性及腫瘤特異性新抗原決定基之該步驟包含來自該腫瘤組織及該匹配正常組織之組學資料的定位引導同步比對。
  4. 如前述請求項中任一項之方法，其進一步包含根據選自由以下組成之群的先驗已知分子變異中之至少一者來過濾該等基於所表現錯義之患者特異性及腫瘤特異性新抗原決定基的步驟：單核苷酸多形現象、短缺失及***多形現象、微衛星標記、短串聯重複、異型接合序列、多核苷酸多形現象及指定變異體。
  5. 如前述請求項中任一項之方法，其中該腫瘤組織為實體腫瘤組織且其中該匹配正常組織為血液。
  6. 如前述請求項中任一項之方法，其中根據HLA類型過濾該等新抗原決定基之該步驟係使用複數個不同個別新抗原決定基序列針對該等新抗原決定基中之每一者進行，其中經改變胺基酸在該新抗原決定基序列內具有不同位置。
  7. 如請求項6之方法，其中該等個別新抗原決定基序列具有介於7個至20個胺基酸之間的長度。
  8. 如前述請求項中任一項之方法，其中根據HLA類型過濾之該步驟包含根據該患者組學資料判定該HLA類型。
  9. 如前述請求項中任一項之方法，其中根據HLA類型過濾之該步驟進行至至少4位數之深度。
  10. 如請求項1之方法，其中根據HLA類型過濾之步驟包含測定該等新抗原決定基與該患者之至少一種MHC I類子型及至少一種MHC II類子型的親和力。
  11. 如請求項1之方法，其中該等HLA匹配之新抗原決定基與該患者之至少一種MHC I類子型或至少一種MHC II類子型之親和力等於或小於150 nM。
  12. 如前述請求項中任一項之方法，其中該受影響基因類型為選自由以下組成之群的癌症之癌症驅動子基因：ALL、AML、BLCA、BRCA、CLL、CM、COREAD、ESCA、GBM、HC、HNSC、LUAD、LUSC、MB、NB、NSCLC、OV、PRAD、RCCC、SCLC、STAD、THCA及UCEC。
  13. 如前述請求項中任一項之方法，其中該受影響基因類型為表1中所列出之癌症驅動子基因。
  14. 如前述請求項中任一項之方法，其進一步包含判定該受影響基因類型中之功能失常的步驟。
  15. 如前述請求項中任一項之方法，其進一步包含產生對靶向由該受影響基因類型編碼之蛋白質的非免疫治療藥物之建議的步驟。
  16. 如前述請求項中任一項之方法，其進一步包含使用該癌症驅動子新抗原決定基來製備免疫治療劑之步驟。
  17. 如請求項16之方法，其中該免疫治療劑包含以下中之至少一者：與該癌症驅動子新抗原決定基具有結合特異性之合成性抗體、合成性癌症驅動子新抗原決定基、編碼該癌症驅動子新抗原決定基之核酸、攜載與該癌症驅動子新抗原決定基具有結合特異性之嵌合抗原受體的免疫勝任細胞，及包含編碼該癌症驅動子新抗原決定基之核酸的重組型病毒。
  18. 如請求項1之方法，其中測定該複數個基於所表現錯義之患者特異性及腫瘤特異性新抗原決定基的步驟包含來自該腫瘤組織及該匹配正常組織之組學資料的定位引導同步比對。
  19. 如請求項1之方法，其進一步包含根據選自由以下組成之群的先驗已知分子變異中之至少一者來過濾該等基於所表現錯義之患者特異性及腫瘤特異性新抗原決定基的步驟：單核苷酸多形現象、短缺失及***多形現象、微衛星標記、短串聯重複、異型接合序列、多核苷酸多形現象及指定變異體。
  20. 如請求項1之方法，其中該腫瘤組織為實體腫瘤組織且其中該匹配正常組織為血液。
  21. 如請求項1之方法，其中根據HLA類型過濾該等新抗原決定基之該步驟係使用複數個不同個別新抗原決定基序列針對該等新抗原決定基中之每一者進行，其中經改變胺基酸在該新抗原決定基序列內具有不同位置。
  22. 如請求項21之方法，其中該等個別新抗原決定基序列具有介於7個至20個胺基酸之間的長度。
  23. 如請求項1之方法，其中根據HLA類型過濾之該步驟包含根據該患者組學資料判定該HLA類型。
  24. 如請求項1之方法，其中根據HLA類型過濾之該步驟進行至至少4位數之深度。
  25. 如請求項1之方法，其中根據HLA類型過濾之該步驟包含測定該等新抗原決定基與該患者之至少一種MHC I類子型及至少一種MHC II類子型的親和力。
  26. 如請求項1之方法，其中該等HLA匹配之新抗原決定基與該患者之至少一種MHC I類子型或至少一種MHC II類子型之親和力等於或小於150 nM。
  27. 如請求項1之方法，其中該受影響基因類型為選自由以下組成之群的癌症之癌症驅動子基因：ALL、AML、BLCA、BRCA、CLL、CM、COREAD、ESCA、GBM、HC、HNSC、LUAD、LUSC、MB、NB、NSCLC、OV、PRAD、RCCC、SCLC、STAD、THCA及UCEC。
  28. 如請求項1之方法，其中該受影響基因類型為表1中所列出之癌症驅動子基因。
  29. 如請求項1之方法，其進一步包含判定該受影響基因類型中之功能失常的步驟。
  30. 如請求項1之方法，其進一步包含產生對靶向由該受影響基因類型編碼之蛋白質的非免疫治療藥物之建議的步驟。
  31. 如請求項1之方法，其進一步包含使用該癌症驅動子新抗原決定基來製備免疫治療劑之步驟。
  32. 如請求項31之方法，其中該免疫治療劑包含以下中之至少一者：與該癌症驅動子新抗原決定基具有結合特異性之合成性抗體、合成性癌症驅動子新抗原決定基、編碼該癌症驅動子新抗原決定基之核酸、攜載與該癌症驅動子新抗原決定基具有結合特異性之嵌合抗原受體的免疫勝任細胞，及包含編碼該癌症驅動子新抗原決定基之核酸的重組病毒。
  33. 一種使用免疫療法治療患者之癌症的方法，其包含： 自患者獲得來自腫瘤組織及匹配正常組織之組學資料，且使用該組學資料來判定複數個基於所表現錯義之患者特異性及腫瘤特異性新抗原決定基； 自該等基於所表現錯義之患者特異性及腫瘤特異性新抗原決定基衍生癌症驅動子新抗原決定基；以及 向該患者投與包含以下中之至少一者的免疫治療劑：與該癌症驅動子新抗原決定基具有結合特異性之合成性抗體、合成性癌症驅動子新抗原決定基、編碼該癌症驅動子新抗原決定基之核酸、攜載與該癌症驅動子新抗原決定基具有結合特異性之嵌合抗原受體的免疫勝任細胞，及包含編碼該癌症驅動子新抗原決定基之核酸的重組病毒。
  34. 如請求項33之方法，其中該組學資料包含選自由以下組成之群的至少兩種組學資料：全基因組定序資料、全外顯子組定序資料、RNAseq資料及定量蛋白質組資料。
  35. 如請求項33至34中任一項之方法，其中測定該複數個基於所表現錯義之患者特異性及腫瘤特異性新抗原決定基之該步驟包含來自該腫瘤組織及該匹配正常組織之組學資料的定位引導同步比對。
  36. 如請求項33至35中任一項之方法，其進一步包含根據選自由以下組成之群的先驗已知分子變異中之至少一者來過濾該等基於所表現錯義之患者特異性及腫瘤特異性新抗原決定基的步驟：單核苷酸多形現象、短缺失及***多形現象、微衛星標記、短串聯重複、異型接合序列、多核苷酸多形現象及指定變異體。
  37. 如請求項33至36中任一項之方法，其中該腫瘤組織為實體腫瘤組織且其中該匹配正常組織為血液。
  38. 如請求項33至37中任一項之方法，其中衍生該癌症驅動子新抗原決定基之該步驟包含根據該患者之HLA類型來過濾該等患者特異性及腫瘤特異性新抗原決定基的步驟。
  39. 如請求項38之方法，其中根據HLA類型過濾之該步驟使用複數個不同個別新抗原決定基序列，其中經改變胺基酸在該新抗原決定基序列內具有不同位置，且其中該等個別新抗原決定基序列具有介於7個至20個胺基酸之間的長度。
  40. 如請求項38至39中任一項之方法，其中根據HLA類型過濾之該步驟包含根據該患者組學資料判定該HLA類型。
  41. 如請求項38至40中任一項之方法，其中根據HLA類型過濾之該步驟進行至至少4位數之深度。
  42. 如請求項38至41中任一項之方法，其中根據HLA類型過濾之該步驟包含測定該等新抗原決定基與該患者之至少一種MHC I類子型及至少一種MHC II類子型的親和力。
  43. 如請求項33至42中任一項之方法，其中該癌症驅動子新抗原決定基位於選自由以下組成之群的基因中：ALL、AML、BLCA、BRCA、CLL、CM、COREAD、ESCA、GBM、HC、HNSC、LUAD、LUSC、MB、NB、NSCLC、OV、PRAD、RCCC、SCLC、STAD、THCA及UCEC。
  44. 如請求項33至42中任一項之方法，其中該癌症驅動子基因列於表1中。
  45. 如請求項33至44中任一項之方法，其進一步包含投與靶向包含該癌症驅動子新抗原決定基之蛋白質之非免疫治療藥物的步驟。
  46. 如請求項33之方法，其中判定該複數個基於所表現錯義之患者特異性及腫瘤特異性新抗原決定基的該步驟包含來自該腫瘤組織及該匹配正常組織之組學資料的定位引導同步比對。
  47. 如請求項33之方法，其進一步包含根據選自由以下組成之群的先驗已知分子變異中之至少一者來過濾該等基於所表現錯義之患者特異性及腫瘤特異性新抗原決定基的步驟：單核苷酸多形現象、短缺失及***多形現象、微衛星標記、短串聯重複、異型接合序列、多核苷酸多形現象及指定變異體。
  48. 如請求項33之方法，其中該腫瘤組織為實體腫瘤組織且其中該匹配正常組織為血液。
  49. 如請求項33之方法，其中衍生該癌症驅動子新抗原決定基之該步驟包含根據該患者之HLA類型過濾該等患者特異性及腫瘤特異性新抗原決定基的步驟。
  50. 如請求項49之方法，其中根據HLA類型過濾之該步驟使用複數個不同個別新抗原決定基序列，其中經改變胺基酸在該新抗原決定基序列內具有不同位置，且其中該等個別新抗原決定基序列具有介於7個至20個胺基酸之間的長度。
  51. 如請求項49之方法，其中根據HLA類型過濾之該步驟包含自該患者組學資料判定該HLA類型。
  52. 如請求項49之方法，其中根據HLA類型過濾之該步驟進行至至少4位數之深度。
  53. 如請求項49之方法，其中根據HLA類型過濾之該步驟包含測定該等新抗原決定基與該患者之至少一種MHC I類子型及至少一種MHC II類子型的親和力。
  54. 如請求項33之方法，其中該癌症驅動子新抗原決定基位於選自由以下組成之群的基因中：ALL、AML、BLCA、BRCA、CLL、CM、COREAD、ESCA、GBM、HC、HNSC、LUAD、LUSC、MB、NB、NSCLC、OV、PRAD、RCCC、SCLC、STAD、THCA及UCEC。
  55. 如請求項33之方法，其中該癌症驅動子基因列於表1中。
  56. 如請求項33之方法，其進一步包含投與靶向包含該癌症驅動子新抗原決定基之蛋白質之非免疫治療藥物的步驟。
  57. 一種免疫治療組合物，其包含： 載劑，其偶合至(i)與患者特異性癌症驅動子新抗原決定基具有結合特異性之合成性抗體、(ii)合成性患者特異性癌症驅動子新抗原決定基、(iii)編碼該患者特異性癌症驅動子新抗原決定基之核酸，或(iv)與該患者特異性癌症驅動子新抗原決定基具有結合特異性之嵌合抗原受體。
  58. 如請求項57之免疫治療組合物，其中該載劑包含單一蛋白質或包含醫藥學上可接受之聚合物。
  59. 如請求項57之免疫治療組合物，其中該載劑為免疫勝任細胞。
  60. 如請求項59之免疫治療組合物，其中該免疫勝任細胞為CD8+ T細胞或NK細胞。
  61. 如請求項57之免疫治療組合物，其中該載劑為重組病毒。
  62. 如請求項57之免疫治療組合物，其進一步包含適合於注射或輸注之醫藥學上可接受之載劑。
  63. 一種免疫治療劑之用途，其係用於治療癌症，其中該免疫治療劑包含以下中之至少一者：與患者特異性癌症驅動子新抗原決定基具有結合特異性之合成性抗體、合成性患者特異性癌症驅動子新抗原決定基、編碼患者特異性癌症驅動子新抗原決定基之核酸、攜載與患者特異性癌症驅動子新抗原決定基具有結合特異性之嵌合抗原受體的免疫勝任細胞，及包含編碼患者特異性癌症驅動子新抗原決定基之核酸的重組病毒。
  64. 如請求項63之用途，其中該合成性抗體偶合至NK細胞或偶合至包含單一蛋白質或包含醫藥學上可接受之聚合物的載劑。
  65. 如請求項63之用途，其中患者特異性合成性癌症驅動子新抗原決定基偶合至包含單一蛋白質或包含醫藥學上可接受之聚合物的載劑。
  66. 如請求項63之用途，其中編碼該患者特異性癌症驅動子新抗原決定基之該核酸包含於免疫勝任細胞或病毒中，或偶合至包含單一蛋白質或包含醫藥學上可接受之聚合物的載劑。
  67. 一種重組免疫勝任細胞，其包含編碼與患者特異性癌症驅動子新抗原決定基具有結合特異性之嵌合抗原受體或編碼該患者特異性癌症驅動子新抗原決定基之核酸。
  68. 如請求項67之重組免疫勝任細胞，其中該免疫勝任細胞為CD8+ T細胞或NK細胞，或NK92衍生物。
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