TW201735940A - 長效人類生長激素共軛物之新穎液體調配物 - Google Patents
長效人類生長激素共軛物之新穎液體調配物 Download PDFInfo
- Publication number
- TW201735940A TW201735940A TW105144163A TW105144163A TW201735940A TW 201735940 A TW201735940 A TW 201735940A TW 105144163 A TW105144163 A TW 105144163A TW 105144163 A TW105144163 A TW 105144163A TW 201735940 A TW201735940 A TW 201735940A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- liquid formulation
- hgh
- long
- immunoglobulin
- region
- Prior art date
Links
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 title claims abstract description 187
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 title claims abstract description 181
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 title claims abstract description 179
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 title claims abstract description 96
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 64
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 64
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 57
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 43
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 33
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 30
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 30
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 27
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 16
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 14
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 14
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 11
- 206010013883 Dwarfism Diseases 0.000 claims description 11
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 11
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 11
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 11
- 208000003068 pituitary dwarfism Diseases 0.000 claims description 11
- 206010056438 Growth hormone deficiency Diseases 0.000 claims description 10
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 claims description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 208000020221 Short stature Diseases 0.000 claims description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 9
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 9
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 8
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 8
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 8
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 8
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims description 6
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims description 6
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 6
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims description 5
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims description 5
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 5
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 4
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 4
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 claims description 4
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 4
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 claims description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 4
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 claims description 3
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 3
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 claims description 3
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 3
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001583 poly(oxyethylated polyols) Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 2
- 101710153593 Albumin A Proteins 0.000 claims 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 37
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 37
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 16
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 15
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 9
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 6
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 5
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 5
- 125000003412 L-alanyl group Chemical group [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 5
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 4
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 4
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 3
- 125000000570 L-alpha-aspartyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[C@]([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 3
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 2
- 125000003440 L-leucyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 230000022811 deglycosylation Effects 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 2
- 230000029983 protein stabilization Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100029880 Glycodelin Human genes 0.000 description 1
- 101000585553 Homo sapiens Glycodelin Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 125000001176 L-lysyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000769 L-threonyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])[C@](O[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- 125000003580 L-valyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 201000010769 Prader-Willi syndrome Diseases 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- YHSHAHLOHLZILM-UHFFFAOYSA-L S(=S)(=O)([O-])[O-].[Na+].C(C)[Hg].[Na+] Chemical compound S(=S)(=O)([O-])[O-].[Na+].C(C)[Hg].[Na+] YHSHAHLOHLZILM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 238000012435 analytical chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- SIYLLGKDQZGJHK-UHFFFAOYSA-N dimethyl-(phenylmethyl)-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethyl]ammonium Chemical compound C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SIYLLGKDQZGJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003631 expected effect Effects 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005661 hydrophobic surface Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000029226 lipidation Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000007500 overflow downdraw method Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 229940124272 protein stabilizer Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 244000000009 viral human pathogen Species 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- A61K38/1796—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- A61K38/1774—Immunoglobulin superfamily (e.g. CD2, CD4, CD8, ICAM molecules, B7 molecules, Fc-receptors, MHC-molecules)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- A61K38/1793—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
Abstract
本發明係有關長效人類生長激素共軛物之液體調配物及其製備方法。
Description
本發明係有關長效人類生長激素共軛物之液體調配物及其製備方法。
人類生長激素(下文中稱為“hGH”)係於人類腦下垂體中產生,由191個胺基酸組成,分子量為約22,000之多肽激素,主要用於治療腦下垂體性侏儒症。習知地,已經使用從人類腦下垂體萃取之hGH,惟由於其供應有限,僅有極少數人被治療。此外,據報導,由於在若干以腦下垂體所萃取hGH治療之病患中發現致命之退化性神經系統疾病,庫賈氏症(Creutzfeldt-Jacob disease),而已禁止使用從腦下垂體萃取之hGH。近來,遺傳工程技術之發展已使hGH能於大腸桿菌與酵母菌中生產,由此生產之重組hGH調配物自1985年來已被數個國家認可,在通過毒理學與臨床試驗後已為市售可得。
多肽例如hGH安定性低,因此容易變性,且被血液中之血清蛋白酶降解,因而容易經由腎臟或肝臟移除。因此,含有多肽作為藥物成分之蛋白質藥物必須頻
繁給予病患,以維持其血液中之濃度與力價。然而,在蛋白質藥物呈注射劑形式給予病患之情況下,頻繁注射蛋白質藥物以維持血液中活性多肽濃度導致病患非常痛苦。為了解決此類問題,已進行許多嘗試以增加蛋白質藥物於血液中之安定性,並長時間維持其血液中濃度於高水準,使藥物效力最大化。較佳為此類蛋白質藥物之長效調配物增加蛋白質藥物之安定性、維持藥物之高力價,且不引起免疫反應。
同時,韓國專利案第10-0567902與10-0725315號揭示經由將免疫球蛋白Fc區與非肽基聚合物和生理活性多肽連接而製備共軛物作為蛋白質藥物之長效調配物,能使蛋白質活性之降低最小化並增加蛋白質之安定性。
可使用hGH作為生理活性多肽,使用上述方法製備長效hGH共軛物。於維持hGH活體內活性之同時,必須防止在貯存與運送過程期間,由於光、熱、或添加劑中之雜質所誘發降解之物理化學變化,例如變性、聚集、吸附、或水解。由於相較於hGH多肽,長效hGH共軛物具有較大尺寸與增加之分子量,所以相較於hGH多肽,共軛物難以安定。
由於在液體調配物中不安定,蛋白質之此類安定性問題已經由冷凍乾燥予以解決。凍乾之蛋白質調配物具有長期維持安定性之優點,惟不便之處在於其必須以注射用助溶劑再組成,且於再組成或冷凍乾燥期間具有
產生聚合物而導致活性喪失之問題,而且凍乾蛋白質需要大量時間與成本。
為了開發安定之液體hGH調配物,重要的是要控制hGH之降解模式,例如經由脫醯胺化、聚合物生成、與氧化產生之降解產物之速率。
儘管液體調配物之溫度、pH、與添加劑影響降解產物之生產速率,惟能安定所有臨床應用蛋白質之組成物仍然未知。安定特定蛋白質之液體調配物可能不適用於安定其他蛋白質。為了最大化液體中蛋白質,具體為hGH,之安定性,此項技藝領域中已悉知,必須先廣泛地選擇能最小化蛋白質或其組合物之特定分解產物之生產速率之因子或添加劑。
此外,不同蛋白質,由於其物理化學差異,貯存期間在不同比率與條件下可能逐漸失活。亦即,由於用於安定之物質對不同蛋白質在延長貯藏期限上之影響不等同,因此,用於提供貯藏期限安定性之安定劑,視標靶蛋白質之物理化學性質而具有不同之比率、濃度、與類型。又,當組合使用時,安定劑可能由於彼此間之競爭***互作用與副作用,導致不良效應,而無預期效果。再者,貯存蛋白質之性質與濃度於其貯存期間可能改變,導致不同效應。因此,於溶液中之蛋白質安定作用需要許多努力與預防措施。
特別是,由於具有增進活體內耐久性與安定性之長效hGH共軛物,其中生理活性肽hGH係呈連接
於免疫球蛋白Fc區之形式,因此其分子量與容量與一般hGH大為不同,從而需要特殊組成物用於蛋白質安定化。此外,由於生理活性肽hGH與免疫球蛋白Fc區為具有不同物理化學性質之胜肽或蛋白質,因此必須同時安定。然而,如上述,不同之肽或蛋白質由於其物理化學性質上之差異,貯存期間在不同比率與條件下可能逐漸失活。又,當適於各胜肽或蛋白質之安定劑係組合使用時,可能由於彼此間之競爭***互作用與副作用,導致不良效應,而無預期效果。因此,針對長效hGH共軛物,難以找到能同時安定生理活性肽hGH與免疫球蛋白Fc區二者之安定劑組成物。
於上述情況下,本發明人等已進行廣泛努力以尋找用於增進蛋白質之安定性與減少沈澱之用於長效hGH共軛物之長期貯存而無致病病毒污染之組成物。結果,已證實使用包含緩衝劑、糖醇、與非離子性界面活性劑、不含等滲劑之安定劑,可增加長效hGH共軛物之安定性,從而生產經濟可行且安定之液體調配物。再者,本發明人等已證實,當該液體調配物進一步包含防腐劑時,可提供能維持長效hGH共軛物之高安定性以供多次給藥之液體調配物,從而完成本發明。
本發明之目的在於提供長效hGH共軛物之液體調配物,其包含長效hGH共軛物及包含緩衝液、糖
醇、非離子性界面活性劑、與防腐劑之不含白蛋白之安定劑。
本發明之另一目的在於提供用於製備長效hGH共軛物液體調配物之方法。
本發明之又另一目的在於提供長效hGH共軛物液體調配物製備用於治療腦下垂體性侏儒症、生長激素缺乏症、普威二氏症候群(Prader-Willi syndrome)、或自發性身材矮小症之藥劑之用途。
本發明之又另一目的在於提供用於治療腦下垂體性侏儒症、生長激素缺乏症、普威二氏症候群、或自發性身材矮小症之方法,該方法包括給予有其需要之個體長效hGH共軛物之液體調配物。
為了達到上述目的,本發明之一例示具體實例為包含(i)長效人類生長激素(hGH)共軛物,及(ii)包含緩衝液、糖醇、非離子性界面活性劑、與防腐劑之不含白蛋白之安定劑之長效hGH共軛物之液體調配物。
於一具體實例中,該不含白蛋白之安定劑不包含等滲劑,例如氯化鈉。
於另一具體實例中,該長效hGH共軛物為其中hGH連接於免疫球蛋白Fc區之共軛物。
於另一具體實例中,該長效hGH共軛物係呈融合蛋白之形式,其中hGH與免疫球蛋白Fc區經由非肽基聚合物或使用重組技術連接。
於另一具體實例中,該非肽基聚合物係選自由聚丙二醇、聚乙二醇、乙二醇與丙二醇之共聚物、聚氧乙基化多元醇、聚乙烯醇、多醣、葡聚糖、聚乙烯***、例如聚乳酸(PLA)與聚乳酸乙醇酸(PLGA)之生物可降解聚合物、脂質聚合物、幾丁質、玻尿酸、及其組合所組成之組群。
於另一具體實例中,該非肽基聚合物係聚乙二醇。
於另一具體實例中,該緩衝液係檸檬酸鹽緩衝液或乙酸鹽緩衝液。
於另一具體實例中,該緩衝液之pH在4.0至7.0之範圍內。
於另一具體實例中,該糖醇係選自由甘露糖醇、蔗糖、與山梨糖醇所組成組群之至少一者。
於另一具體實例中,相對於該液體調配物總容積,該糖醇具有1%(w/v)至10%(w/v)範圍內之濃度。
於另一具體實例中,該非離子性界面活性劑係聚山梨醇酯或泊洛沙姆(poloxamer)。
於另一具體實例中,相對於該液體調配物總容積,該非離子性界面活性劑具有0.001%(w/v)至0.1%(w/v)範圍內之濃度。
於另一具體實例中,該防腐劑係選自由間甲酚、苯酚、與苄醇所組成組群之至少一者。
於另一具體實例中,相對於該液體調配物
總容積,該防腐劑具有0.01%至1.0%(w/v)範圍內之濃度。
於另一具體實例中,該液體調配物係用於多次給藥。
於另一具體實例中,該長效hGH共軛物具有1mg/mL至100mg/mL範圍內之濃度。
於另一具體實例中,該安定劑進一步包含選自由醣類、多元醇、與胺基酸所組成組群之至少一者。
於另一具體實例中,該hGH係與天然hGH具有相同胺基酸序列之hGH、具有天然hGH之胺基酸序列上修飾之hGH、或與天然hGH具有相似活性之衍生物。
於另一具體實例中,該長效hGH共軛物之液體調配物包含:(i)其中hGH連接於免疫球蛋白Fc區之長效hGH共軛物;及(ii)由緩衝液、糖醇、非離子性界面活性劑、與防腐劑組成之不含白蛋白之安定劑。
於另一具體實例中,該緩衝液係檸檬酸鹽緩衝液、該糖醇係甘露糖醇、該界面活性劑係聚山梨醇酯80、及該防腐劑係選自由間甲酚、苯酚、與苄醇所組成之組群。
於另一具體實例中,該免疫球蛋白Fc區係衍生自IgG、IgA、IgD、IgE、或IgM。
於另一具體實例中,該免疫球蛋白Fc區之各結構域係具有衍生自選自由IgG、IgA、IgD、IgE、與IgM所組成組群之免疫球蛋白之不同來源結構域之雜合體。
於另一具體實例中,該免疫球蛋白Fc區係
由具相同來源結構域組成之單鏈免疫球蛋白所構成之二聚體或多聚體。
於另一具體實例中,該免疫球蛋白Fc區係無醣基化之人類IgG4 Fc區。
於另一具體實例中,該調配物係用於治療腦下垂體性侏儒症、生長激素缺乏症、普威二氏症候群、或自發性身材矮小症。
本發明之另一例示具體實例為用於製備長效hGH共軛物液體調配物之方法,該方法包括使其中hGH連接於免疫球蛋白Fc區之該長效hGH共軛物與緩衝液、糖醇、非離子性界面活性劑、及防腐劑混合。
本發明之又另一例示具體實例為長效hGH共軛物液體調配物用於製備治療腦下垂體性侏儒症、生長激素缺乏症、普威二氏症候群、或自發性身材矮小症之藥劑之用途。本發明之又另一例示具體實例為用於治療腦下垂體性侏儒症、生長激素缺乏症、普威二氏症候群、或自發性身材矮小症之方法,該方法包括向有其需要之個體給藥長效hGH共軛物之液體調配物。
由於根據本發明之長效hGH共軛物液體調配物不含人類血清白蛋白及任何潛在危險因子,因此不用擔心病毒污染。此外,相較於天然物所提供者,由連接hGH至免疫球蛋白Fc區所形成之長效hGH共軛物具有較大之分子量及增進之活體內生理耐久性,因此該共軛物之液體
調配物提供長效hGH共軛物之優異安定性。液體調配物可為包含能多次給藥之防腐劑之安定液體調配物。本發明之此類液體調配物,為簡單之調配物,顯示優異之貯存期限安定性,因而比其他安定劑或凍乾調配物可更經濟可行地提供;由於其相較於習知hGH調配物,可維持長時間之活體內蛋白質活性,所以亦可作為有效藥物調配物之用。
本發明之一例示具體實例係提供長效人類生長激素(hGH)共軛物之液體調配物,其包含(i)hGH共軛物,其中hGH連接於免疫球蛋白Fc區;及(ii)不含白蛋白之安定劑,其包含緩衝液、糖醇、非離子性界面活性劑、與防腐劑。
第1a與1b圖係根據本發明多次給藥用之含防腐劑液體調配物對低濃度長效hGH共軛物安定性影響之實驗結果。第1a與1b圖係分別於4℃及25℃貯存後,利用IE-HPLC分析之曲線圖。IE-HPLC(%)係指相對於初始值之低濃度長效hGH共軛物之殘留率(面積%/起始面積%)。結果顯示,包含間甲酚、苯酚、或苄醇作為防腐劑時與不含防腐劑時,其間於安定性上無顯著差異。
第2a與2b圖係根據第1圖之液體調配物,為多次給藥進一步包含防腐劑對高濃度長效hGH共軛物安定性影響之實驗結果。第2a與2b圖係分別於4℃及25℃貯存後,利用IE-HPLC分析之曲線圖。IE-HPLC(%)係指
相對於初始值之高濃度長效hGH共軛物之殘留率(面積%/起始面積%)。類似於第1a與1b圖之結果,其結果顯示,包含間甲酚、苯酚、與苄醇作為防腐劑時與不含防腐劑時,其間於安定性上無顯著差異。
下文中,詳細敘述長效hGH共軛物及其組成成分。再者,本發明所揭示之各個說明與具體實例可於本文中應用以敘述不同之說明與具體實例。換言之,本發明中揭示之各種組件之所有組合均涵蓋於本發明範疇之內。
本文所用之“長效人類生長激素(hGH)共軛物”一詞係指為蛋白質之共軛物,其中生理活性肽hGH連接於載劑,相較於天然hGH,具有增進之活體內生理持續期。具體而言,該共軛物可為蛋白質,其中生理活性肽hGH連接於免疫球蛋白Fc區。
載劑可選自由免疫球蛋白Fc區、白蛋白、運鐵蛋白、與PEG所組成之組群,特別是免疫球蛋白Fc區,惟不限於此。
本文所用之“長效”一詞係指相較於天然hGH,增進之生理活性耐久性,而“共軛物”一詞係指其中hGH連接於載劑之形式。
明確言之,該長效hGH共軛物係呈其中hGH與載劑(具體為免疫球蛋白Fc區)經由非肽基聚合物連接之形式;或呈其中hGH與呈蛋白質形式之載劑(具體為免疫
球蛋白Fc區),使用重組技術連接之融合蛋白之形式,惟不限於此。於融合蛋白之情形下,其中hGH與呈蛋白質形式之載劑(具體為免疫球蛋白Fc區),經由胜肽連接子連接之形式亦涵蓋於本發明範疇之內。
於本發明中,hGH包括與天然hGH具有相同胺基酸序列之hGH、於天然hGH之胺基酸序列上具有修飾之hGH、或與天然hGH具有相似活性之胜肽衍生物。修飾之實例包括構成hGH胺基酸之置換、刪除、與***,惟不限於此;只要其生物活性不受顯著影響,亦可修飾胺基酸序列。
此外,hGH可為天然或重組形式,具體而言為使用微生物作為宿主細胞所製備之重組hGH,惟不限於此;微生物之實例為大腸桿菌。
hGH序列可從例如NCBI GenBank之公用資料庫得到。此外,只要其具hGH活性,hGH可具有天然hGH胺基酸序列之70%或更高,具體而言80%或更高,更具體而言90%或更高,又更具體而言95%或更高,與最具體而言98%或更高之胺基酸序列同源性。
本文所用之“非肽基聚合物”一詞係指連接一或多個重複單元之生物相容性聚合物,該等重複單元係經由肽鍵以外之任何共價鍵彼此連接。於本發明中,非肽基聚合物一詞可與非肽基連接子一詞互換使用。
非肽基聚合物可選自由包含聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇-丙二醇共聚物、聚氧乙基化多元醇、聚乙
烯醇、多醣、葡聚糖、聚乙烯***、聚乳酸(PLA)、與聚乳酸乙醇酸(PLGA)、脂質聚合物、幾丁質、玻尿酸、及其組合之生物可降解聚合物所組成之組群。特別是,非肽基聚合物係聚乙二醇,惟不限於此。此外,此項技藝中已知及於熟習此項技藝之範圍內易於製備之衍生物,均涵蓋於本發明範圍內之非肽基聚合物中。
利用習知框架內融合法製得之用於融合蛋白中之胜肽連接子具有於活體內容易被蛋白分解酵素切割之缺點,因此不能如預期地得到利用載劑增加活性藥物血液半衰期之效果。然而,使用對蛋白分解酵素具抗性之聚合物時,該胜肽可維持與載劑類似之血液半衰期。因此,任何非肽基聚合物,只要其為具有上述功能之聚合物,亦即,對活體內蛋白分解酵素具抗性之聚合物,即可使用而不受限制。非肽基聚合物具有1kDa至100kDa,特別是1kDa至20kDa範圍內之分子量,惟不限於此。此外,連接於免疫球蛋白Fc區之本發明非肽基聚合物可為一種類型之聚合物或不同類型聚合物之組合。
本文所用之“免疫球蛋白Fc區”一詞係指除了免疫球蛋白之重鏈與輕鏈變異區、重鏈恆定區1(CH1)、與輕鏈恆定區1(CL1)以外之重鏈恆定區2(CH2)與重鏈恆定區3(CH3)。又,本發明之免疫球蛋白Fc區可為延伸之Fc區,其包含除了免疫球蛋白之重鏈與輕鏈變異區以外之部分或全部重鏈恆定區1(CH1)及/或輕鏈恆定區1(CL1),只要其相較於天然Fc區具有實質上等同或增進之
效應即可。此外,免疫球蛋白Fc區可為其中缺失對應於CH2及/或CH3之相當長胺基酸序列部分之片段。亦即,本發明之免疫球蛋白Fc區可包含:1)CH1結構域、CH2結構域、CH3結構域、與CH4結構域,2)CH1結構域與CH2結構域,3)CH1結構域與CH3結構域,4)CH2結構域與CH3結構域,5)至少一個結構域與免疫球蛋白絞鏈區(或部分絞鏈區)之組合,或6)重鏈恆定區與輕鏈恆定區各結構域之二聚體。
相較於整個免疫球蛋白分子,免疫球蛋白Fc區具有相對低之分子量,所以就共軛物之製備、純化、與生產率而言較佳。再者,由於針對每個抗體之不同胺基酸序列而顯現高異質性之Fab區被移除,因此可預期同質性顯著增加及血液中抗原性之可能性降低。
本發明之免疫球蛋白Fc區不僅包含天然胺基酸序列,亦包含其衍生物(突變體)。胺基酸序列衍生物係指天然胺基酸序列之至少一個胺基酸殘基由於刪除、***、非保守性或保守性置換或其組合而具有與天然序列不同之序列。舉例而言,於IgG Fc中,已知對於蛋白質結合相當重要之位置214至238、297至299、318至322、或327至331處之胺基酸殘基可能係用於修飾之適當目標。
此外,可使用其他類型之衍生物,包括其中能形成雙硫鍵之區域被移除、天然Fc N端幾個胺基酸殘基被移除、或於天然Fc N端加入甲硫胺酸殘基之衍生物。再者,為了消除效應物功能,可移除補體結合部位,例如,
c1q結合部位或抗體依賴性細胞傳介之細胞毒性(ADCC)部位。用於製備免疫球蛋白Fc區此類序列衍生物之技術揭示於WO 97/34631與WO 96/32478。
不更改整體分子活性之蛋白質與胜肽中之胺基酸交換為此項技藝中已知(H.Neurath,R.L.Hill,The Proteins,Academic Press,New York,1979)。最常見之交換為雙向進行之Ala/Ser、Val/Ile、Asp/Glu、Thr/Ser、Ala/Gly、Ala/Thr、Ser/Asn、Ala/Val、Ser/Gly、Thy/Phe、Ala/Pro、Lys/Arg、Asp/Asn、Leu/Ile、Leu/Val、Ala/Glu、與Asp/Gly。於若干情況下,Fc區可利用磷酸化、硫酸化、丙烯酸化、醣基化、甲基化、蛋白質脂化(farnesylation)、乙醯化、與醯胺化予以修飾。
Fc衍生物顯示與本發明Fc區相同之生物活性,且具有增強之抗熱與pH之結構安定性。
此外,此等Fc區可從單離自人類或例如母牛、山羊、豬、小鼠、兔、倉鼠、大鼠、與天竺鼠等其他動物之天然蛋白質得到,或可為得自轉形動物細胞或微生物之重組體,或其衍生物。從天然形式得到Fc區之方法可包括從人類或動物單離完整免疫球蛋白,然後以蛋白酶處理。以木瓜酶處理時,免疫球蛋白被切割為Fab與Fc區;以胃蛋白酶處理時,則被切割為pF'c與F(ab)2。Fc或pF'c可利用粒徑排阻層析法分開,以單離Fc或pF'c。具體而言,Fc區可為其中人源免疫球蛋白Fc區係得自微生物之重組免疫球蛋白Fc區,惟不限於此。
另外,免疫球蛋白Fc區可呈具有天然糖鏈、相較於天然形式增加糖鏈、或相較於天然形式減少糖鏈之形式,或可呈去醣基化之形式。免疫球蛋白Fc糖鏈之增加、減少或移除可使用此項技藝中常見之方法進行,包括化學法、酵素法、及使用微生物之遺傳工程法。於本文中,從Fc移除糖鏈之免疫球蛋白Fc區具有對c1q大幅降低之結合親和力,以及降低或消除之抗體依賴性細胞毒性或補體依賴性細胞毒性,因此可避免不必要之活體內免疫反應。就此而論,呈去醣基化或無醣基化形式之免疫球蛋白Fc區作為藥物載劑可能更適合本發明之目的。
本文所用之“去醣基化”一詞係指利用酵素移除糖之Fc區,而“無醣基化”一詞係指於原核生物,具體而言為於大腸桿菌中產生之Fc區,因此未醣基化。
同時,免疫球蛋白Fc區可源自人類或包括母牛、山羊、豬、小鼠、兔、倉鼠、大鼠、與天竺鼠等其他動物,具體而言為源自人類,惟不限於此。
此外,免疫球蛋白Fc區可為衍生自IgG、IgA、IgD、IgE、或IgM之Fc區,或利用其組合物或雜合體製備。具體而言,其可為衍生自人類血液中最豐富之IgG或IgM,更具體而言為衍生自已知為增進配體結合蛋白半衰期之IgG。
本文所用之“組合”一詞係指於形成二聚體或多聚體時,編碼相同來源單鏈免疫球蛋白Fc區之多肽與不同來源之單鏈多肽間之連接。亦即,二聚體或多聚體
可由選自由IgG Fc、IgA Fc、IgM Fc、IgD Fc、與IgE Fc片段所組成之組群之兩個或兩個以上片段形成。
本文所用之“雜合體”一詞係指至少兩個對應於不同來源之免疫球蛋白Fc片段之序列存在單鏈免疫球蛋白Fc區中。於本發明中,可使用各種類型之雜合體。換言之,結構域之雜合體可由選自由IgG Fc、IgM Fc、IgA Fc、IgE Fc、與IgD Fc之CH1、CH2、CH3、與CH4所組成之組群之一至四個結構域組成,且可包含絞鏈區。
同時,IgG亦可分成IgG1、IgG2、IgG3、與IgG4亞型,其組合或雜合體亦可能在本發明中。具體而言,IgG可為IgG2與IgG4亞型,更具體而言為IgG4之Fc區,其幾乎不具效應物功能,例如補體依賴性細胞毒性(CDC)。
又更具體而言,為本發明藥物載劑之免疫球蛋白Fc區係衍生自人類IgG4之非醣基化Fc區。此人源Fc區優於可於人體中作為抗原並引起不為所欲之免疫反應例如產生針對該抗原之新抗體之非人源Fc區。
本發明所用之長效hGH共軛物可經由下述方式予以製備:將利用任何方法而製備之天然或重組形式之hGH連接至經由以特定蛋白酶處理而製備之天然IgG、或使用重組技術由轉形細胞而產生之免疫球蛋白Fc區。作為供此目的用之連接方法,該共軛物可使用非肽基聚合物,經由交聯hGH與免疫球蛋白Fc區製備,或可呈融合蛋白產生,其中hGH與免疫球蛋白Fc區係使用重組技術
連接。
韓國專利登記案第10-0725315號(使用免疫球蛋白片段之蛋白質共軛物及其製備方法)及美國專利申請公告案第2013-0288333號之說明書均包含於本發明之引用文獻中,以製備本發明所用之長效hGH共軛物。
下文中,將詳細說明長效hGH共軛物液體調配物之組成。如上文所述,揭示於本發明之各個說明與具體實例可應用於所有其他說明與具體實例。換言之,本發明所揭示之各種元件之所有組合均涵蓋於本發明範疇之內。
本文所用之“長效hGH共軛物之液體調配物”一詞係指包含長效hGH共軛物之液體調配物。該液體調配物包括供內用以及外用二者之液體調配物。於本發明中,長效hGH共軛物之液體調配物可包含醫藥上有效量之長效hGH共軛物。一般而言,於單次使用小瓶中,hGH之醫藥上有效量為約1mg至3mg,惟不限於此。
本發明液體調配物中所含長效hGH共軛物之濃度可為1mg/mL至200mg/mL,具體而言為1mg/mL至100mg/mL,更具體而言為10mg/mL至58.5mg/mL,惟不限於此。當包含低濃度以及高濃度長效hGH共軛物俾使供應活體內之高濃度hGH時,本發明長效hGH共軛物之液體調配物可安定地貯存長效hGH共軛物而沒有沈澱。
本發明長效hGH共軛物之液體調配物可包含藥理學上有效量之長效hGH共軛物與不含白蛋白之安
定劑。
本文所用之“安定劑”一詞係指包含容許長效hGH共軛物安定貯存之成分之製劑。關於例如長效hGH共軛物之蛋白質,貯藏期限安定性對於確保劑量準確度及壓制例如長效hGH共軛物聚集體等抗原性物質之潛在形成相當重要。
較佳為,安定劑包含緩衝劑、糖醇、與非離子性界面活性劑,且可進一步包含防腐劑。更具體而言,安定劑可實質上由緩衝劑、糖醇、非離子性界面活性劑、與防腐劑組成,惟不限於此。此外,安定劑可不包含等滲劑,例如氯化鈉,惟不限於此。
緩衝劑具有維持液體調配物之pH,防止液體調配物之pH激烈波動以安定長效hGH共軛物之作用。
緩衝劑可包括鹼性鹽(例如,磷酸鈉或磷酸鉀,或其一價或二價鹽)、檸檬酸鈉/檸檬酸、乙酸鈉/乙酸、與此項技藝中已知之任何其他醫藥上可接受之pH緩衝劑,以及其組合。
就本發明之用途而言,緩衝劑更具體而言為乙酸或檸檬酸緩衝劑(例如,乙酸鈉或檸檬酸鈉),又更具體而言為檸檬酸鹽緩衝劑。
組成醋酸鹽或檸檬酸鹽緩衝劑之醋酸鹽或檸檬酸鹽具有1mM至100mM範圍內之濃度,更具體而言為3mM至100mM,惟不限於此。
緩衝劑具有4.0至8.0範圍內之pH,更具體
而言為4.0至7.0,惟不限於此。
糖醇可具有增進長效hGH共軛物安定性之作用。
相對於液體調配物總容積,本發明所用糖醇具有,具體而言,1%(w/v)至20%(w/v)範圍內,更具體而言,1%(w/v)至10%(w/v)範圍內之濃度。
糖醇可為選自由甘露糖醇、蔗糖、與山梨糖醇所組成之組群之至少一者。具體而言,糖醇可為甘露糖醇或山梨糖醇,更具體而言,為甘露糖醇,惟不限於此。
非離子性界面活性劑具有防止蛋白質被吸附至疏水性表面,或經由降低蛋白質溶液表面張力而聚集之作用。
可用於本發明非離子性界面活性劑之特定實例為聚山梨醇酯型非離子性界面活性劑、泊洛沙姆型非離子性界面活性劑、及其一或二者之組合。具體而言,可使用聚山梨醇酯型非離子性界面活性劑,惟非離子性界面活性劑不限於此。
聚山梨醇酯型非離子性界面活性劑之實例為聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、與聚山梨醇酯80,惟不限於此。具體而言,可使用聚山梨醇酯80,惟非離子性界面活性劑不限於此。
本發明之液體調配物可包含0.1%(w/v)以下之低濃度,更具體而言為於0.001%(w/v)至0.1%(w/v)範圍內之非離子性界面活性劑,惟不限於此。
本發明之安定劑較佳為不含白蛋白。由於可作為蛋白質安定劑之人類血清白蛋白係自人類血液產生,因此有被人源致病性病毒污染之風險。明膠或牛血清白蛋白可能在若干病患中引起疾病或誘發過敏反應。對照之下,由於本發明之不含白蛋白之安定劑不包含例如人源血清白蛋白或衍生自動物血清白蛋白或純化明膠之異源蛋白質,所以無病毒感染之風險。
此外,本發明之安定劑可進一步包含醣類、多元醇、與中性胺基酸。
為了增加長效hGH共軛物之貯藏期限安定性,可進一步包含醣類與多元醇。醣類之特定實例包括例如甘露糖、葡萄糖、海藻糖、與木糖之單醣及例如乳糖、麥芽糖、蔗糖、棉子糖、與葡聚糖之多醣。彼等多元醇包括丙二醇、低分子量聚乙二醇、甘油、低分子量聚丙二醇、與其組合。
除了上述共軛物、緩衝劑、糖醇、與非離子性界面活性劑之外,本發明長效hGH共軛物之液體調配物可進一步包含防腐劑,以防止供多次給藥用調配物之微生物污染。
本文所用之“防腐劑”一詞係指添加於醫藥調配物以作為抗細菌劑用之化合物。防腐劑之實例包括苯索寧(benzothonium)、洛赫西定(chlorhexidine)、苯酚、間甲酚、苄醇、對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、氯丁醇、鄰甲酚、對甲酚、氯甲酚、氯化苄烷銨、硝酸苯汞、乙汞
硫柳酸鈉、與苯甲酸,惟不限於此。
防腐劑可單獨或以兩種或兩種以上隨機組合使用。具體而言,本發明之液體調配物可包含選自間甲酚、苯酚、與苄醇之至少一者作為防腐劑。用於本發明液體調配物之防腐劑可包含0.01%(w/v)至3%(w/v)之量,具體而言為0.1%(w/v)至1.0%(w/v),惟不限於此。
於本發明之特定實例中,苯酚、間甲酚、與苄醇各以0.1%(w/v)至1.0%(w/v)之量包含於本發明液體調配物中,並分析其對長效hGH共軛物安定性之影響。結果,維持共軛物之安定性而無長效hGH共軛物之沈澱。
因此,其中安定劑進一步包含上述防腐劑之長效hGH共軛物之新穎液體調配物可用於多次給藥。
除了上述緩衝劑、糖醇、非離子性界面活性劑、與防腐劑之外,只要不影響本發明之功效,此項技藝中已知之其他成分或物質可選擇性地包含於本發明液體調配物中。
更具體而言,該液體調配物可包含(i)長效hGH共軛物,其中hGH係連接於免疫球蛋白Fc區;及(ii)不含白蛋白之安定劑,其由緩衝液、糖醇、非離子性界面活性劑、與防腐劑構成,惟不限於此。
於本文中,緩衝劑可為檸檬酸鹽緩衝劑,糖醇可為甘露糖醇,界面活性劑可為聚山梨醇酯80,及防腐劑可為選自由間甲酚、苯酚、與苄醇所組成之組群。
又更具體而言,當長效hGH共軛物之濃度
介於10.0mg/mL與58.5mg/mL之間時,該液體調配物可包含pH 5.2之20mM檸檬酸鈉、4%甘露糖醇、0.005%聚山梨醇酯80、與間甲酚、苯酚、或苄醇作為防腐劑。
此外,調配物可用於治療腦下垂體性侏儒症、生長激素缺乏症、普威二氏症候群、或自發性身材矮小症;亦即,調配物可為醫藥組成物。
於另一態樣中,本發明提供用於製備液體調配物之方法。
該液體調配物及其成分如上文所述。
該製備方法可包括使其中hGH連接於免疫球蛋白Fc區之長效hGH共軛物與緩衝劑、糖醇、非離子性界面活性劑、及防腐劑混合。
更具體而言,本發明液體調配物之製備方法可包括調配長效hGH共軛物,並使所調配之長效hGH共軛物與包含緩衝劑、糖醇、及非離子性界面活性劑之安定劑混合。此外,供多次給藥用之長效hGH共軛物之安定液體調配物可利用添加防腐劑至安定劑中予以製備。
根據本發明之具體實例,包含檸檬酸鈉作為緩衝劑、甘露糖醇作為糖醇、聚山梨醇酯80作為界面活性劑、與間甲酚、苯酚、或苄醇作為防腐劑之安定劑,被證實係提供低及高濃度長效hGH共軛物二者之安定性而不沈澱之安定劑。亦即,當長效hGH共軛物之濃度介於10.0mg/mL與58.5mg/mL之間時,可製備不沈澱之安定液體調配物。
於又另一態樣中,本發明提供長效hGH共軛物液體調配物製備用於治療腦下垂體性侏儒症、生長激素缺乏症、普威二氏症候群、或自發性身材矮小症之藥劑之用途,其包含(a)長效hGH共軛物,其中hGH連接於免疫球蛋白Fc區;及(b)不含白蛋白之安定劑,其包含緩衝液、糖醇、非離子性界面活性劑、與防腐劑。
該液體調配物及其成分如上文所述。
包含hGH之該長效hGH共軛物液體調配物可具有改善、預防、或治療腦下垂體性侏儒症、生長激素缺乏症、普威二氏症候群、或自發性身材矮小症等功效。
於又另一態樣中,本發明提供用於治療腦下垂體性侏儒症、生長激素缺乏症、普威二氏症候群、或自發性身材矮小症之方法,該方法包括向有其需要之個體給藥長效hGH共軛物液體調配物,其包含(a)長效hGH共軛物,其中hGH連接於免疫球蛋白Fc區;及(b)不含白蛋白之安定劑,其包含緩衝液、糖醇、非離子性界面活性劑、與防腐劑。
該液體調配物及其成分如上文所述。
下文中,將參照下述實施例詳細說明本發明。該等實施例僅供說明之目的而揭示,不應被理解為對本發明之範圍有所局限。
製備例:長效hGH共軛物之製備
使ALD-PEG-ALD,兩端具醛官能基、分子量約3.4kDa之聚乙二醇,與hGH(分子量22kDa)共軛接合,然後連接
於衍生自人類IgG4之無醣基化Fc區(約50kDa)之N-端,以製備hGH-PEG-Fc共軛物(下文中稱為“長效hGH共軛物”),即本發明之代表性長效hGH共軛物;然後純化該長效hGH共軛物。
實施例1:根據防腐劑之低濃度長效hGH共軛物液體調配物安定性之評估
本發明人等已發明包含藥理學上有效量之長效hGH共軛物(其中生理活性肽hGH連接於免疫球蛋白Fc區)、緩衝液、糖醇、界面活性劑、與等滲劑之長效hGH共軛物液體調配物(韓國申請公告案第10-2010-0067796號);以及包含藥理學上有效量之長效hGH共軛物、緩衝液、糖醇、與界面活性劑之高與低濃度長效hGH共軛物液體調配物(韓國申請公告案第10-2015-0035681號)。
然而,由於長效hGH共軛物液體調配物之生產仍需要進一步包含防腐劑,本發明人等乃試圖開發包含如下所示之防腐劑之長效hGH共軛物之最適液體調配物。具體而言,檢驗多次給藥所添加之防腐劑對低濃度hGH共軛物安定性之影響。
使用下文表1中所示之組成作為長效hGH共軛物之液體調配物,並於4℃與25℃貯存0至3個月,使用離子交換層析法(IE-HPLC)與粒徑排阻層析法進行分析。表2與表3中之IE-HPLC(%)與SE-HPLC(%)為(面積%/起始面積%),意指相對於初始值之長效hGH共軛物殘留率。表2顯示貯存於4℃之低濃度長效hGH共軛物之IE-HPLC與SE-HPLC
殘留率;表3則顯示貯存於25℃之相同事物。
如上述結果所示,至於IE-HPLC與SE-HPLC於4℃貯存後之結果,當長效hGH共軛物之濃度為10.0mg/mL時,進一步包含間甲酚、苯酚、或苄醇(表2之#2至#4)作為防腐劑之共軛物與無任何防腐劑(表2之#1)之共軛物間,其安定性並無顯著差異。
此外,至於25℃貯存後之IE-HPLC與SE-HPLC之結果,當長效hGH共軛物之濃度為10.0mg/mL時,進一步包含防腐劑(表3之#2至#4)之共軛物安定性輕微下降,相較於無任何防腐劑(表3之#1)之共軛物,其安定性差異不顯著。
貯存於4℃與25℃時,根據防腐劑類型之低濃度長效hGH共軛物之安定性相似。
實施例2:根據防腐劑之高濃度長效hGH共軛物液體調配物安定性之評估
根據實施例1確認之液體調配物,檢驗多次給藥所添加之防腐劑對高濃度長效hGH共軛物安定性之影響。
使用下文表4中所示之組成作為長效hGH共軛物之液體調配物,並於4℃與25℃貯存0至3個月,使用離子交換層析法(IE-HPLC)與粒徑排阻層析法(SE-HPLC)進行分析。表5與表6中之IE-HPLC(%)與SE-HPLC(%)為(面積%/起始面積%),意指相對於初始值之長效hGH共軛物殘留率。表5顯示於4℃貯存後之高濃度長效hGH共軛物之IE-HPLC與SE-HPLC殘留率;表6則顯示貯存於25℃後之相同事物。
如上述結果所示,至於IE-HPLC與SE-HPLC分析於4℃貯存後之結果,當長效hGH共軛物之濃度為58.5mg/mL時,包含間甲酚、苯酚、或苄醇(表5之#2至#4)作為防腐劑之共軛物與無任何防腐劑(表5之#1)之共軛物間,其安定性並無顯著差異。
此外,至於25℃貯存後之IE-HPLC與SE-HPLC之結果,當長效hGH共軛物之濃度為58.5mg/mL時,包含防腐劑(表6之#2至#4))之共軛物安定性輕微下降,相較於無任何防腐劑(表6之#1)之共軛物,其安定性差異不顯著。
貯存於4℃與25℃時,根據防腐劑類型之高濃度長效hGH共軛物之安定性相似。
詳言之,如實施例1與2之結果所示,於20mM檸檬酸鈉(pH 5.2)、4%甘露糖醇、與0.005%聚山梨醇酯80之條件下,長效hGH共軛物之濃度介於10.0mg/mL與58.5mg/mL之間時,該共軛物即使包含間甲酚、苯酚、或苄醇作為防腐劑,亦顯示優異之安定性。
本發明雖已參照特定說明性具體實例予以敘述,惟熟習本發明所屬技藝者將理解,在不偏離本發明技術精神或必要特徵下,本發明可以其他具體形式體現。因此,上述具體實例在所有方面均被視為係說明性而非限制性。再者,本發明之範疇係由隨附申請專利範圍而非詳細說明所界定,且應理解,從本發明之含義與範圍所衍生之所有修飾或變化及其等同物均涵蓋於隨附申請專利範圍之範疇內。
由於本案的圖皆為實驗數據,並非本案的代表圖。故本案無指定代表圖。
Claims (24)
- 一種長效人類生長激素(hGH)共軛物之液體調配物,其包含:(i)長效hGH共軛物,其中該hGH係連接於免疫球蛋白Fc區;及(ii)不含白蛋白之安定劑,其包含緩衝液、糖醇、非離子性界面活性劑、與防腐劑,且不含等滲劑。
- 如申請專利範圍第1項所述之液體調配物,其中該長效hGH共軛物呈融合蛋白之形式,其中hGH與免疫球蛋白Fc區經由非肽基聚合物或重組技術連接。
- 如申請專利範圍第2項所述之液體調配物,其中該非肽基聚合物係選自由聚丙二醇、聚乙二醇、乙二醇與丙二醇之共聚物、聚氧乙基化多元醇、聚乙烯醇、多醣、葡聚糖、聚乙烯***、例如聚乳酸(PLA)與聚乳酸乙醇酸(PLGA)之生物可降解聚合物、脂質聚合物、幾丁質、玻尿酸、及其組合所組成之組群。
- 如申請專利範圍第2項所述之液體調配物,其中該非肽基聚合物係聚乙二醇。
- 如申請專利範圍第1項所述之液體調配物,其中該緩衝液係檸檬酸鹽緩衝液或乙酸鹽緩衝液。
- 如申請專利範圍第1項所述之液體調配物,其中該緩衝液之pH在4.0至7.0之範圍內。
- 如申請專利範圍第1項所述之液體調配物,其中該糖醇係選自由甘露糖醇、蔗糖、與山梨糖醇所組成之組 群之至少一者。
- 如申請專利範圍第1或7項所述之液體調配物,其中相對於該液體調配物之總容積,該糖醇具有1%(w/v)至10%(w/v)範圍內之濃度。
- 如申請專利範圍第1項所述之液體調配物,其中該非離子性界面活性劑係聚山梨醇酯或泊洛沙姆。
- 如申請專利範圍第1或9項所述之液體調配物,其中相對於該液體調配物之總容積,該非離子性界面活性劑具有0.001%(w/v)至0.1%(w/v)範圍內之濃度。
- 如申請專利範圍第1項所述之液體調配物,其中該防腐劑係選自由間甲酚、苯酚、與苄醇所組成之組群之至少一者。
- 如申請專利範圍第1或11項所述之液體調配物,其中相對於該液體調配物之總容積,該防腐劑具有0.01%至1.0%(w/v)範圍內之濃度。
- 如申請專利範圍第1項所述之液體調配物,其中該液體調配物係用於多次給藥。
- 如申請專利範圍第1項所述之液體調配物,其中該長效hGH共軛物具有1mg/mL至100mg/mL範圍內之濃度。
- 如申請專利範圍第1項所述之液體調配物,其中該安定劑進一步包含選自由醣類、多元醇、與胺基酸所組成之組群之至少一者。
- 如申請專利範圍第1項所述之液體調配物,其中該hGH 係與天然hGH具有相同胺基酸序列之hGH、於該天然hGH之胺基酸序列上具有修飾之hGH、或與該天然hGH具有相似活性之衍生物。
- 如申請專利範圍第1項所述之液體調配物,其中該長效hGH共軛物之液體調配物包含:(i)長效hGH共軛物,其中該hGH連接於免疫球蛋白Fc區;及(ii)不含白蛋白之安定劑,其係由緩衝液、糖醇、非離子性界面活性劑、與防腐劑組成。
- 如申請專利範圍第1或17項所述之液體調配物,其中該緩衝液係檸檬酸鹽緩衝液,該糖醇係甘露糖醇,該界面活性劑係聚山梨醇酯80,及該防腐劑係選自由間甲酚、苯酚、與苄醇所組成之組群。
- 如申請專利範圍第1項所述之液體調配物,其中該免疫球蛋白Fc區係衍生自IgG、IgA、IgD、IgE、或IgM。
- 如申請專利範圍第1項所述之液體調配物,其中該免疫球蛋白Fc區之各結構域係具有衍生自選自由IgG、IgA、IgD、IgE、與IgM所組成之組群之免疫球蛋白之不同來源結構域之雜合體。
- 如申請專利範圍第1項所述之液體調配物,其中該免疫球蛋白Fc區係由具相同來源之結構域組成之單鏈免疫球蛋白所構成之二聚體或多聚體。
- 如申請專利範圍第1項所述之液體調配物,其中該免疫球蛋白Fc區係無醣基化之人類IgG4 Fc區。
- 如申請專利範圍第1項所述之液體調配物,其中該調配物係用於治療腦下垂體性侏儒症、生長激素缺乏症、普威二氏症候群、或自發性身材矮小症。
- 一種用於製備如申請專利範圍第1項所述調配物之方法,包括使該長效hGH共軛物與緩衝液、糖醇、非離子性界面活性劑、及防腐劑混合,其中該hGH係連接於免疫球蛋白Fc區。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020150189919A KR20170079409A (ko) | 2015-12-30 | 2015-12-30 | 지속형 인간 성장 호르몬 결합체의 신규 액상 제제 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW201735940A true TW201735940A (zh) | 2017-10-16 |
Family
ID=59227383
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW105144163A TW201735940A (zh) | 2015-12-30 | 2016-12-30 | 長效人類生長激素共軛物之新穎液體調配物 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20190022183A1 (zh) |
EP (1) | EP3398586A4 (zh) |
JP (1) | JP2019500390A (zh) |
KR (1) | KR20170079409A (zh) |
CN (1) | CN108697642A (zh) |
AR (1) | AR107276A1 (zh) |
AU (1) | AU2016382383A1 (zh) |
BR (1) | BR112018013535A2 (zh) |
CA (1) | CA3009627A1 (zh) |
HK (1) | HK1258240A1 (zh) |
IL (1) | IL260316A (zh) |
MX (1) | MX2018008026A (zh) |
RU (1) | RU2018125963A (zh) |
TW (1) | TW201735940A (zh) |
WO (1) | WO2017116191A2 (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020055123A1 (ko) * | 2018-09-10 | 2020-03-19 | 삼성바이오에피스 주식회사 | 단백질을 포함하는 액상 조성물 |
EP4059512A4 (en) * | 2019-10-30 | 2023-12-06 | JCR Pharmaceuticals Co., Ltd. | AQUEOUS PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING SERUM ALBUMIN FUSION PROTEIN AND GROWTH HORMONE |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4635340B2 (ja) * | 1999-05-31 | 2011-02-23 | 三菱化学株式会社 | Hgf凍結乾燥製剤 |
AU2004282984B2 (en) * | 2003-11-13 | 2011-07-14 | Hanmi Science Co., Ltd. | Protein complex using immunoglobulin fragment andmethod for the preparation thereof |
AU2008340785B8 (en) * | 2007-12-21 | 2014-09-18 | Merck Patent Gmbh | Solid lipid microcapsules containing growth hormone in the inner solid core |
KR101337797B1 (ko) * | 2010-07-14 | 2013-12-06 | 한미사이언스 주식회사 | 지속형 인간 성장 호르몬 결합체 액상 제제 |
US10064951B2 (en) * | 2012-03-30 | 2018-09-04 | Hanmi Science Co., Ltd. | Liquid formulation of highly concentrated long-acting human growth hormone conjugate |
CA2925416A1 (en) * | 2013-09-27 | 2015-04-02 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Sustained type human growth hormone preparation |
-
2015
- 2015-12-30 KR KR1020150189919A patent/KR20170079409A/ko unknown
-
2016
- 2016-12-30 US US16/066,877 patent/US20190022183A1/en not_active Abandoned
- 2016-12-30 RU RU2018125963A patent/RU2018125963A/ru not_active Application Discontinuation
- 2016-12-30 MX MX2018008026A patent/MX2018008026A/es unknown
- 2016-12-30 JP JP2018534559A patent/JP2019500390A/ja active Pending
- 2016-12-30 WO PCT/KR2016/015534 patent/WO2017116191A2/ko active Application Filing
- 2016-12-30 EP EP16882143.7A patent/EP3398586A4/en not_active Withdrawn
- 2016-12-30 CA CA3009627A patent/CA3009627A1/en not_active Abandoned
- 2016-12-30 BR BR112018013535-6A patent/BR112018013535A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2016-12-30 AU AU2016382383A patent/AU2016382383A1/en not_active Abandoned
- 2016-12-30 CN CN201680081848.9A patent/CN108697642A/zh active Pending
- 2016-12-30 AR ARP160104091A patent/AR107276A1/es unknown
- 2016-12-30 TW TW105144163A patent/TW201735940A/zh unknown
-
2018
- 2018-06-27 IL IL260316A patent/IL260316A/en unknown
-
2019
- 2019-01-14 HK HK19100601.0A patent/HK1258240A1/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HK1258240A1 (zh) | 2019-11-08 |
WO2017116191A2 (ko) | 2017-07-06 |
AU2016382383A1 (en) | 2018-07-26 |
IL260316A (en) | 2019-02-28 |
JP2019500390A (ja) | 2019-01-10 |
KR20170079409A (ko) | 2017-07-10 |
MX2018008026A (es) | 2018-11-29 |
BR112018013535A2 (pt) | 2018-12-04 |
RU2018125963A (ru) | 2020-01-30 |
AR107276A1 (es) | 2018-04-11 |
EP3398586A4 (en) | 2019-08-07 |
CA3009627A1 (en) | 2017-07-06 |
CN108697642A (zh) | 2018-10-23 |
US20190022183A1 (en) | 2019-01-24 |
WO2017116191A3 (ko) | 2018-03-08 |
EP3398586A2 (en) | 2018-11-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI459961B (zh) | 長效人類生長激素共軛物之液態配方 | |
JP5657698B2 (ja) | 持続型顆粒球コロニー刺激因子結合体の液剤 | |
US20210138070A1 (en) | Formulation of long-acting human growth hormone immunoglobulin conjugate | |
TWI494120B (zh) | 長效α-型干擾素接合物之液體調配物 | |
TWI617324B (zh) | 高度濃縮之長效人類生長激素共軛物之液體製劑 | |
TW201735940A (zh) | 長效人類生長激素共軛物之新穎液體調配物 |