TW201718495A - 蒽-9, 10-二酮二肟化合物前驅藥及其用途 - Google Patents

Abstract

化學藥劑，如茀的二磺胺衍生物、蒽、二苯并哌喃、二苯并環庚酮和吖啶、及類雜環結構；包含作為抗癌及抗腫瘤藥劑之其等鹽類，與製備該等藥劑之方法，以及包含該作為活性成分之醫藥組合物以及使用其等作為治療藥劑之方法。

Description

蒽-9, 10-二酮二肟化合物前驅藥及其用途

本發明是關於具生物活性之蒽-9, 10-二酮二肟化合物之新穎前驅藥、其中間物、合成方法及其用於治療癌症或其他疾病之用途。

癌症是美國的第二大死因，代表其對於發展新的療法是複雜的挑戰。癌症其特徵在於不正常的惡性細胞生長，其經歷一系列造成腫塊生成與轉移特性之基因變化。

β-連環蛋白（β-catenin）是構成黏著連接（adherens junctions(AJs)）蛋白質複合物之一部分。AJs藉由調控細胞生長及細胞與細胞間的黏附對於上皮細胞層之生成與維持而言是必要的。β-連環蛋白亦錨定肌動蛋白細胞骨架及可能負責作為傳遞當上皮片完成後使細胞停止***之抑制訊號。

Wnt/β-連環蛋白（Wnt/β-catenin）途徑已經顯示其為癌症中之一環。異常的β-連環蛋白訊息對於腫瘤的形成扮演重要的角色。特別的是，大腸癌經估計有超過80％的突變在於β-連環蛋白途徑，造成不受控制的致癌訊號出現。異常的β-連環蛋白訊號經證實與許多癌症類型有關，包含黑色素瘤（melanoma）、乳癌（breast）、肺癌（lung）、結腸癌（colon）、肝癌（liver）、胃癌（gastric）、骨髓瘤（myeloma）、多發性骨髓瘤（multiple myeloma）、慢性骨髓性白血病（chronic myelogenous leukemia）、慢性淋巴性白血病（chronic lymphocytic leukemia）、T細胞非何傑金氏淋巴癌（T-cell non-Hodgkin lymphomas）、大腸癌（colorectal）與急性骨髓性白血病（acute myeloid leukemia，AML）。更進一步，異常的Wnt/β-連環蛋白信號在其他大量的病症中被發現，包含骨質疏鬆症（osteoporosis）、關節炎（osteoarthritis）、多囊性腎病變（polycystic kidney disease）、糖尿病（diabetes）、精神***症（schizophrenia）、血管疾病（vascular disease）、心臟疾病（cardiac disease）、過度增生疾病（hyperproliferative disorders）及神經退化疾病（neurodegenerative diseases）。骨髓增生性腫瘤（Myeloproliferative neoplasms，MPNs）與骨髓細胞製造人體血液細胞發展與功能之造血系統異常密切相關。三種主要的骨髓增生性腫瘤為真性紅血球增多症（Polycythemia Vera，PV）、原發性血小板過多症（Essential Thrombocythemia，ET）、原發性骨髓纖維化（Primary Myelofibrosis，PMF）。JAK2的基因突變發生於大部分PV病患以及50％之ET和PMF病患。β-連環蛋白途徑在許多案例之MPN中受到活化，亦為該些細胞存活所不可或缺。

雖然目前已知某些蒽-9, 10-二酮二肟化合物，但仍需要能夠干擾Wnt/β-連環蛋白途徑並抑制該途徑之失調活性之創新化合物，以用於治療、診斷和預防與β-連環蛋白途徑相關的病症與疾病。

本發明是關於一種具生物活性之蒽-9, 10-二酮二肟（anthracene-9, 10-dione dioxime）化合物之新穎前驅藥、其中間物（intermediates）、合成方法及其用於治療癌症或其他疾病之用途。

本發明亦包含藥學上可接受鹽類（salts）、多晶體（polymorphs）、幾何異構物（geometric isomers）、立體異構物（stereoisomers）、鏡像異構物（enantiomers）、非鏡像異構物（diastereomers）、溶劑合物（solvates）、酯類（esters）、互變異構物（tautomers）及所提供前驅藥之代謝物（metabolites）。

關於藥學上可接受鹽類之某些非限定範例為銨（ammonium）、鈣（calcium）、鎂（magnesium）、鉀（potassium）及鈉（sodium）鹽。

本發明亦揭露醫藥組合物，其包含一治療有效量之於此揭露之化合物及一藥學上可接受之載體。

本發明亦揭露製造該所揭露化合物之合成方法。更進一步方面，於此所揭露者係為所揭露合成方法之產物。

本發明亦揭露為治療哺乳動物中與Wnt/β-連環蛋白途徑相關疾病之方法，該方法包含施予該哺乳動物一治療有效量之於此所揭露之化合物，或一藥學上可接受其等之鹽類、水合物（hydrate）、溶劑合物或多晶體。

在一方面，本發明提供具有一下結構之化合物：， 其中， R1、R2、 R3與R4係分別選自由氫（H）、烷基（alkyl）、雜烷基（heteroalkyl）、環烷基（cycloalkyl）、芳基環烷基（arylcycloalkyl）、烯基（alkenyl）、炔基（alkynyl）、芳基（aryl）、雜芳基（heteroaryl）、雜環烷基（heterocycloalkyl），且所述之各NR₁ R₂ 和NR₃ R₄ 可以獨立地結合形成6-至15-員雜環烷基（heterocycloalkyl）； R₅ 和R₆ 係分別選自由氫、-P(O)(OH)₂ 、CHR₇ -O-P(O)(OH)₂ 、-C(O)-R₈ 及-CHR₇ -O-C(O)-R₈ 所組成之群組， R₇ 為氫或一選擇性取代之低級烷基； R₈ 為一低級烷基、-OR₁₁ 、-芳基、雜芳基或雜環烷基，其中所述之低級烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基係以–NR₉ R₁₀ 與/或OR₁₂ 選擇性取代之； R₉ 和R₁₀ 係分別選自由氫、-P(O)(OH)₂ 與選擇性取代之低級烷基所組成之群組； R₁₁ 係獨立選自由低級烷基、芳基、雜芳基及雜環烷基所構成之群組，其中所述之低級烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基係以-NR₉ R₁₀ 與/或-OH選擇性取代之；以及 R₁₂ 為氫或-P(O)(OH)₂ ，或其等之一多晶體、一幾何異構物、一立體異構物，一鏡像異構物、一非鏡像異構物、一溶劑合物、一酯類、一互變異構物、一代謝物或一藥學上可接受鹽類。

在一較佳實施例中，本發明所提供之化合物，其中，NR₁ R₂ 與NR₃ R₄ 係選自以及。

於另一較佳實施例中，本發明所提供之化合物，其中R₅ 為氫。

於另一較佳實施例中，本發明所提供之化合物，其中R₅ 與R₆ 係分別選自由氫與-P(O)(OH)₂ 所組成之群組。

於另一較佳實施例中，本發明所提供之化合物，其中，R₅ 與R₆ 係分別選自由氫、-P(O)(OH)₂ 與-CHR₇ -O-P(O)(OH)₂ 所組成之群組。

於另一較佳實施例中，本發明所提供之化合物，其中，R₆ 為–P(O)(OH)₂ 。

於另一較佳實施例中，本發明所提供之化合物，其中，NR₁ R₂ 與NR₃ R₄ 係選自以及。

且R₅ 與R₆ 係分別選自由氫、-P(O)(OH)₂ 與-CHR₇ -O-P(O)(OH)₂ 所組成之群組。

於另一較佳實施例中，本發明提供之化合物，其中，R₅ 與R₆ 係分別選自由氫、-C(O)-R₈ 及-CHR₇ -O-C(O)-R₈ 所組成之群組。

於另一較佳實施例中，本發明提供之化合物，其中，NR₁ R₂ 與NR₃ R₄ 係選自以及，且其中R₅ 與R₆ 係分別選自由氫、-C(O)-R₈ 及-CHR₇ -O-C(O)-R₈ 所組成之群組。

於另一較佳實施例中，本發明所提供之化合物係選自由、、、、與所組成之群組，其中，AAE為一種胺基酸酯（Amino Acid Ester），其係選自天然與非天然胺基酸。

於另一較佳實施例中，本發明所提供之化合物係選自由成之群組，其中AAE係選自由甘胺酸（Glycine）、L-丙胺酸（L-Alanine）、L-纈胺酸（L-Valine）、D-纈胺酸（D-Valine）、L-絲胺酸（L-Serine）、L-半胱胺酸（L-Cysteine）、L-白胺酸（L-Leucine）、L-異白胺酸（L-Isoleucine）、L-離胺酸（L-Lysine）、L-***酸（L-Phenylalanine）、L-脯胺酸（L-Proline）、L-酪胺酸（L-Tyrosine）及L-絲胺酸（L-Serine）。

於另一較佳實施例中，本發明所提供之化合物係選自由所組成之群組，其中，R係選自由氫、甲基（methyl）、異丙基（isopropyl）、第三丁基（t-butyl）、-CH₂ OH、-CH₂ CH(Me)₂ 、-CH(Me)CH₂ CH₃ 及所組成之群組。

於另一較佳實施例中，本發明所提供之化合物係選自由所組成之群組，其中，R為CH₃ 或其中R與R共同形成環丙基（cyclopropyl）。

於另一較佳實施例中，本發明所提供之化合物係選自由所組成之群組。

於另一較佳實施例中，本發明所提供之化合物係選自由、與所組成之群組。

於另一較佳實施例中，本發明所提供之化合物係選自由、與所組成之群組。

於另一較佳實施例中，本發明所提供之化合物係選自由、與所組成之群組。

於另一較佳實施例中，本發明所提供之化合物係選自由、與所組成之群組，其中AAE係為一種胺基酸酯係選自天然與非天然胺基酸。

於另一較佳實施例中，本發明所提供之化合物係選自由、與所組成之群組，其中，R係選自由氫、甲基、異丙基、第三丁基、-CH₂ OH、-CH₂ CH(Me)₂ 、-CH(Me)CH₂ CH₃ 與所組成之群組。

於另一較佳實施例中，本發明所提供之化合物係選自、與所組成之群組，其中，R為CH₃ 或乙基（ethyl），或R與R共同形成環丙基、環戊基（cyclopentyl）或吡喃（pyran）。

一本發明較佳之化合物具有以下結構：。

在一方面，本發明提供種預防、治療或改善癌症或腫瘤轉移之方法，其係施用有需要之哺乳動物，該方法包含施予所述之哺乳動物一有效量之本發明化合物其中之一。

在另一方面，本發明提供一用以治療癌症之方法，該方法包含對於一有需要之目標施與一組合，該組合包括：1）一藥學上有效量之本發明化合物其中之一或其等之一多晶體、一幾何異構物、一立體異構物、一鏡像異構物、一非鏡像異構物、一溶劑合物、一酯類、一互變異構物、一代謝物或其之一藥學上可接受之鹽類；以及2）一藥學上有效量之至少一額外抗癌藥劑，以提供一具有加強治療效果之療法組合。

某些較佳的額外抗癌藥劑包括但不限於：1）抗有絲***藥劑（antimitotic agents），例如紫杉烷（如紫杉醇（paclitaxel））或長春花鹼類藥物（vinca alkaloids）（如長春花鹼（vinblastine））；2）抗代謝藥劑（antimetabolite agents）（如氟尿嘧啶（fluorouracil）或吉西他濱（gemcitabine））；3）HDAC抑制劑（如帕比司他（panobinostat））；4）蛋白酶體（proteosome）抑制劑（如硼替佐米（bortezomib））；5）免疫治療（immunotherapeutic）藥劑（如抗-PD1、抗-PD-L1與抗-CTLA4抗體（antibodies））；6）FLT-3激酶抑制劑（FLT-3 kinase inhibitors）；以及7）WNT路徑抑制劑（如vantictumab、LGK974或XAV939）。

雖然本發明可被描述及請求申請專利範圍保護於特定法定類別，如系統法定類別，其僅係方便所屬技術領域之人理解本發明之各層面可被描述及被保護於任何法定類別。除非另有表示，其不以任何方法或於此所述之層面限定本發明之步驟需要以特定順序運行。因此，當方法請求項並未在請求項或發明說明中特別表示該步驟應限於特定順序為之時，不應該以任何方面推測其順序。此適用於任何可能未表示之解釋基礎上，包括物質邏輯層面上的排列步驟或操作流程、衍生自語法組織或標點符號之普遍意義，或說明書中所描述之數字或類型層面。

A．定義（DEFINITIONS）

於此使用關於化合物的命名法（nomenclature），包含有機化合物，可以使用俗名（common names）、IUPAC、IUBMB或CAS所建議方式命名。當有一或多個立體化學特徵存在時，適用於立體化學之坎－殷高－普利洛優先法則（Cahn-Ingold-Prelog rules）可應用在指定出立體化學的優先順序，E/Z標記及其他方法等。所屬技術領域精通技藝者，於知悉一名稱時，係可藉由系統還原採用命名慣例之化合物結構或使用市售軟體，如ChemDrawTM（劍橋軟體公司，美國）更容易確定化合物結構。

本發明中某些化合物具有一或多個對掌中心（chiral centers），而本發明亦包含此等化合物之單獨獨立異構物或其等之混合物。當有多個對掌中心存在於本發明之化合物，本發明包含一化合物中其對掌中心之可能組合，亦包含所有其之鏡像異構或非鏡像異構之可能混合物。除非特定的立體化學或異構體被特別指出，所有掌性、非鏡像異構的及外消旋體（racemic forms）之結構皆係如此處所界定。透過解析外消旋體或從光學活性起始物質來合成來製備光學活性體在所屬技術領域中是公知的。

除非特別說明之，否則任何於此所述含有肟（oximes）或雜-環烷基（hetero-cycloalkyle group）之化合物意指包含E與Z幾何異構物和R與S構形為外消旋或鏡像純立體異構物。

字詞「前驅藥（prodrug）」係指一藥物前驅化合物，在活體內可以進行轉換成一母化合物（parent compound）或一藥學上可接受鹽類、母化合物之水合物（hydrate）或溶劑合物（solvate）。該轉換可藉由代謝或化學過程中之各種機制發生。關於前驅藥使用之討論可參照「"Prodrugs: Challenges and Rewards, Parts 1 and 2," Vol. V of the Biotechnology: Pharmaceutical Aspects (Ronald T. Borchardt and C. Russel Middaugh, series editors), ed. Valentino J. Stella, Ronald T. Borchardt, Michael J. Hageman, Reza Oliyai, Hans Maag, Jefferson W. Tilley, American Association of Pharmaceutical Scientists and Springer，2007」。較熱門之前驅藥係為當該等化合物經施予患者時，可增加母化合物之生物穩定性 （如透過口服方式用藥更容易吸收至血液中）或可增加母化合物運送至一生物部分之效果者（biological compartment）（如大腦或淋巴系統）。

本發明之前驅藥化合物，其本身可能為前驅藥。在該情況下，用語「前驅藥」係指任何藥學上可接受鹽類、酯類、一酯類之鹽或其他本發明化合物之衍生物，一旦施予至一接受者，能夠直接或間接提供本發明之一化合物或其等一藥學上活性代謝物或殘基。

字詞「代謝物（metabolite）」係指代謝過程中所產生之任何物質，如消化或其他身體之化學過程。

一「藥學上可接受鹽類」可製備具有形成鹽類之官能之本發明任何化合物，例如，一酸或鹼官能性。藥學上可接受鹽類可從有機或無機酸和鹼衍生出。本發明具有一或多個鹼性官能基之化合物係為例如胺基或烷胺基（alkylamino），係可藉由藥學上可接受有機或無機酸以形成藥學上可接受鹽類。

此等鹽類係可在本發明化合物最終分離或純化過程中原位（in situ）製備，或以合適的有機或無機酸分別與本發明經純化之化合物其游離鹼進行反應，並分離以此所形成之鹽類。

關於合適的酸鹽例子包含但不限於醋酸鹽（acetate）、己二酸鹽（adipate）、藻酸鹽（alginate）、 天門冬胺酸鹽（ aspartate）、苯甲酸鹽（ benzoate）、      苯磺酸鹽（ benzenesulfonate）、 （bisulfate）、丁酸鹽（ butyrate）、檸檬酸鹽（ citrate）、樟腦酸鹽（ camphorate）、樟腦磺酸鹽（ camphorsulfonate）、 環戊丙酸鹽（cyclopentanepropionate）、葡萄糖酸鹽（digluconate）、十二烷基硫酸鹽（dodecylsulfate）、乙磺酸鹽（ethanesulfonate）、 蟻酸鹽（formate）、富馬酸鹽（fumarate）、葡萄糖庚酸鹽（glucoheptanoate）、甘油磷酸鹽（glycerophosphate）、甘醇酸鹽（glycolate） 、半硫酸鹽（hemisulfate）、庚酸鹽（heptanoate）、己酸鹽（hexanoate）、鹽酸鹽（hydrochloride）、氫溴酸鹽（hydrobromide）、 氫碘酸鹽（hydroiodide）、2-羥乙基磺酸鹽（2-hydroxyethanesulfonate）、乳酸鹽（lactate）、順丁烯酸鹽（maleate）、丙二酸鹽（malonate）、甲磺酸鹽（methanesulfonate）、2-萘磺酸鹽（2-napthalenesulfonate）、菸酸鹽（nicotinate）、硝酸鹽（nitrate）、草酸鹽（oxalate）、雙羥萘酸鹽（palmoate）、果膠酯酸鹽（pectinate）、過硫酸鹽（persulfate）、3-苯丙酸鹽（3-phenylpropionate）、磷酸鹽（phosphate）、苦酸鹽（picrate）、特戊酸鹽（pivalate）、丙酸鹽（propionate）、柳酸鹽（salicylate）、琥珀酸鹽（succinate）、硫酸鹽（sulfate）、酒石酸鹽（tartrate）、硫氰酸鹽（thiocyanate）、甲苯磺酸鹽（tosylate）與undecampate。

其他酸類，如草酸其本身雖非藥學上可接受，其可作為製備鹽類之中間物（intermediates）以獲得本發明之化合物及其藥學上可接受酸性添加鹽類。參照Berge et al."Pharmaceutical Salts" , J. Plrarrn. Sci. 1977, 66:1-19。

本發明之化合物具有一或多個酸性官能基可與藥學上可接受之鹼形成藥學上可接受鹽類。字詞「藥學上可接受鹽類」在這些範例中是指相對無毒性，本發明化合物之無機與有機鹼添加鹽。該些鹽類可於最終分離與純化該化合物過程中即時製備，或分別與該經純化之化合物其具有合適鹼之游離酸形式反應，如一藥學上可接受金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，具有氨，或具有一藥學上可接受有機一級、二級或三級胺。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽類包含鋰、鈉、鉀、鈣、鎂及鋁鹽等類似物。某些說明性範例之鹼包含氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化膽鹼（choline hydroxide）、碳酸鈉、N~(Cl-a alkyl)4等類似物。益於鹼性添加鹽形成之代表性有機胺包含乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪及類似物。本發明亦設想任何於此所揭露之化合物其季銨（quaternization）化之任何鹼性含氮基團。

於說明書與申請專利範圍中所述之單數形式「a」、「an」及「the」除非上下文有明確指出，否則也包含複數形式。因此，舉例而言，當提及「一官能基」、「一甲基」或「一殘基（residue）」包含兩個或多個此官能團、甲基團、殘基團及其等之類似物。

於此以「大約」一特定值以及/或至另一「大約」特定值係可表達一範圍，當以這樣的範圍所表達時，係進一步包含該特定值以及/或自其至該另一特定值。相似地，當藉由前述的「大約」將數值表達成近似值時，應進一步理解為該特定數值形成一進一步層面。其應當進一步理解為每一個範圍上之端點係為與其他端點相關以及獨立於其他端點，其亦可理解為於此揭露許多數值，而每一個數值除了數值本身外，亦於此揭露「大約」該特定值之範圍。舉例而言，假設於此揭露數值「10」，則亦同時揭露「大約10」之數值。其亦可理解為同時揭露在兩特定單元間的各個單元。舉例而言，當揭露10及15時，亦同時揭露11、12、13與14。

說明書中之參考文獻以及申請專利範圍中對於特定元素或成份於一組合物中之重量，表示元素或成份之間的重量關係以及任何元素或成份於一組合物或物件中表現之該重量部分。因此，在含有2個重量部分之X成份以及5個重量部分之Y成份的一種化合物中，X和Y存在重量比率為2:5，而不論是否有其他添加成份皆係以該比率存在於該化合物中。

一成分之重量百分率（wt.%），除非有明確相反地指出，其係基於包含該成分之配方或組合物之總重量。

於此所述之用語「可選擇的」或「可選擇地」意指後續所描述之事件或情形會或不會發生，以及該描述包含事件或情形其發生或不發生時之案例。

於此所述之用語「目標」可為脊椎動物，像是哺乳動物、魚、鳥、爬蟲類或兩棲類。因此，於此所揭露方法之目標可以為人類、非人類之靈長類動物、馬、豬、兔子、狗、綿羊、山羊、乳牛、貓、豚鼠或齧齒類動物。而該用與並未表示一特定年齡或性別。因此，成年和新生目標，以及胎兒，不論是否為男性或女性，皆為意欲涵蓋者。在一方面，該目標為哺乳動物。一病患係關於一目標為一疾病或病症所苦。用語「病患」包含人類與獸醫對象。在某些方面所揭露之方法，於給藥步驟前，該目標經診斷為需要治療與不受控之細胞增生相關疾病。

於此所述之用語「治療」，係指醫療管理上一病患具有治療、改善、穩定或預防一疾病、病理狀態或病症之意圖。該用語包含主動治療，亦即該治療直接特別對於改善一疾病、病理狀態或病症，及亦包含成因治療（causal treatment），亦即該治療直接移除與疾病、病理狀態或病症之原因。此外，該用語包含舒減療法（palliative treatment），亦即該治療指定用於舒緩症狀而非醫治疾病、病理狀態或病症；預防性治療，亦即該治療係直接最小化或部分地或完全地抑制相關疾病、病理狀態或病症之發展；支持療法（supportive treatment），及該治療之施行係用於支持其他直接改善相關疾病、病理狀態或病症之特定的治療。於許多層面，該用語涵蓋任何對於一目標之治療，包含一哺乳動物（如人），以及包含：（1）預防疾病於一目標上之發生，其易患有該疾病但尚未經診斷出其具有該疾病；（2）抑制該疾病，如阻止其發展；或（3）減緩該疾病，如使該疾病消退（regression）。在一方面，該目標為如靈長類（primate）之哺乳動物，以及更進一步方面，該目標為人。用語「目標」亦包含馴養動物（如貓、狗等），家畜（如牛、馬、如、綿羊、山羊等），以及實驗動物（如小鼠、兔子、大鼠、天竺鼠、果蠅、斑馬魚等）。

於此所述之用語「預防」或「防止」係指排除、避免、消除、預先阻止、停止或阻礙事情的發生，特別是藉由預先行動。於此所使用之減少、抑制或預防，除非有特別指出，可以被理解為其他兩個所使用字詞亦被表達揭露。

於此所述之用語「經診斷」亦指被一技術人員進行身體檢查，舉例而言，一位醫生，被發現有一情況可以經診斷或藉由化合物、組合物或與此所揭露之方法所治療。舉例而言，「經診斷為一不受控之細胞增生之病症」意指被一技術人員進行身體檢查，舉例而言，一位醫生，被發現有一情況可以經診斷或藉由能抑制不受控細胞增生之化合物、組合物或與此所揭露之方法所治療。

於此所述之語句「經判別出有一疾病治療上的需要」，或其他等，係指基於一目標之病症上治療的選擇。舉例而言，一目標可以經判別為具有治療病症之需要（例，一病症關於一不受控之細胞增生）基於先前一技術人員的診斷以及此後作為病症治療之目標。在一方面，可以預期的是該判別的執行會因不同人的診斷而異。更進一步而言，可以預期的是給藥的執行是由一後續直接給藥之人為之。

於此所述之用語「投藥」和「給藥」係指任何提供一目標一藥物製劑之方法。該些方法對於所屬技術領域之人係為習知，包含但不限於口服用藥、經皮給藥、吸入給藥、鼻腔給藥、局部用藥、***內給藥、眼部用藥、耳內用藥、腦內用藥、直腸給藥、舌下給藥、口腔給藥、尿道給藥、非口服用藥，包含注射如靜脈給藥、動脈內給藥、肌肉注射及皮下注射。給藥可以連續或非連續為之。在許多方面，一製劑可以被治療性地給予；亦即，被施予用來治療一現存的疾病或狀況。在許多方面，一製劑可以被預防性地給予；亦即被施予用來避免一疾病或狀況。

於此所使用之用語「接觸」係指，將一所揭露化合物、一細胞、標靶受體或其他生物實體以化合物可以影響目標（如，受體、細胞等）其活性之方式相結合，無論是直接的方式；如，與標靶本身相互作用，或非直接的方式；如，藉由與其他分子、輔助因子、因子或獨立於標靶具有活性之蛋白而相互作用。

於此所使用之用與「有效量（effective amount）」和「數量有效（amount effective）」係指一數量能充分達成所欲之結果或對一非期望的狀況產生影響。舉例而言，一「治療有效量（therapeutically effective amount）」係指一數量能充分達到所欲之治療結果或對一非期望的症狀產生影響，但一般而言其不足以造成副作用。對於任何特定病患其具體治療有效量之程度取決於眾多因素，包括治療的病症及其嚴重程度；特定組合物的施用；年齡、體重、整體健康狀況、性別及患者的飲食情形；藥物給予的時間；藥物給予的途徑；所施予特定藥物其***速率；治療方法的持續；藥物組合使用或與所施予之特定藥物相符和醫學領域中熟知的類似因素。舉例而言，在技術領域內其所起始之化合物劑量程度低於其他需要達到期望的治療效果和其逐漸增加劑量直到達到期望的影響效果。若有需要，每天的有效劑量可以分成多個劑量來施予。因此，單一劑量組合物可以包含其等數量或約數來構成一天的劑量。個別醫生可視任何禁忌情況對於劑量進行調整。劑量可以改變，每日一或多個劑量進行施予，一天或數天。提供適當劑量的說明指引可在醫藥產品中發現。在進一步各方面，一製劑可以「預防有效量（prophylactically effective amount）」方式進行施予；亦即，可有效對於預防疾病及病情之一數量。

於此所使用之「EC₅₀ 」係關於一物質（如，一化合物或一藥物）之濃度其需要50%致效作用（agonism）或一生物程序之活化，或一過程中的組成物，包含一蛋白質、次單元（subnit）、胞器（organelle）與核糖核蛋白（ribonucleoprotein）等。在一方面，一EC₅₀ 可以關於一物質濃度其需要50%致效作用或在活體內之活化，如進一步在本文所定義。進一步方面，EC₅₀ 係指致效劑或活化劑濃度能在基線與最大反應中間引發一中途反應。

於此所使用之「IC₅₀ 」係關於一物質（如，一化合物或一藥物）之濃度其需要50%抑制作用於一生物程序，或一過程中的組成物，包含一蛋白質、次單元、胞器與核糖核蛋白等。舉例而言，一IC₅₀ 可以關於一物質濃度其需要50%抑制作用於活體內或該抑制作用於體外測量，如進一步在本文所定義。或者，IC₅₀ 係指一物質之半最大抑制濃度（IC）。該抑制作用可以在細胞株中測量，如AN3 CA、BT-20、BT-549、HCT 116、HER218、MCF7、MDA-MB-231、MDA-MB-235、MDA-MB-435S、MDA-MB-468、PANC-1、PC-3、SK-N-MC、T-47D與U-87 MG。

用語「藥學上可接受（pharmaceutically acceptable）」描述一材料非於生物學上或其他方面非受期望的，如，不會造成一不可接受程度的非受期望的生物影響或以有害的方式相互作用。

於此所使用之「穩定（stable）」，係指當處於一能讓化合物生產及受偵測時，以及在特定方面受到回收、純化與用於此處所揭露之至少一目的狀態時，該化合物並不會實質上改變。

於此所使用之「衍生物（derivative）」，係指一化合物具有從母化合物（如，於此所揭露之化合物）衍生之一結構以及其結構充分地相似於此所揭露之化合物，且基於其相似度，對於所屬技術領域之人可預期該化合物如同申請專利範圍所載之化合物能展現相同或相似活性與效用，或如前驅物以誘導，如申請專利範圍所載之化合物有相同或相似活性與效用。代表性的衍生物包含鹽類、酯類、醯胺類（amides）、酯類或醯胺類之鹽類及一母化合物之N-氧化物（N-oxides）。

於此所使用之「藥學上可接受載體（pharmaceutically acceptable carrier）」 係指無菌水溶液或非水溶液、分散劑（dispersions）、懸浮液（suspensions）或乳劑（emulsions），以及用於重構成無菌注射液或使用前之分散劑之無菌粉末。合適的水溶液或非水溶液載體、稀釋劑（diluents）、溶劑或媒介包含水、乙醇、多元醇（polyols）（如甘油、丙二醇、聚乙二醇等）、羧甲基纖維素（carboxymethylcellulose）及其合適之混合物、植物油（如橄欖油）及如油酸乙酯（ethyl oleate）之有機酯類注射劑。適當的流動性可以被維持，舉例而言，使用如卵磷脂（lecithin）之包覆材質、維持分散劑所需之顆粒大小及表面活性劑（surfactants）之使用。該些組合物亦可包含佐劑（adjuvants），如防腐劑（preservatives）、潤濕劑（wetting agents）、乳化劑（emulsifying agents）及分散劑。藉由含有許多抗細菌與抗真菌藥可以確保避免微生物的作用，如對羥基苯甲酸酯（paraben）、氯丁醇、酚類、山梨酸（sorbic acid）等。其亦可包含等滲劑（isotonic agents）如糖、氯化鈉（sodium chloride）等。注射藥物形式其吸收的延長可以藉由包含以下試劑，如硬脂酸鋁（aluminum monostearate）與能延遲吸收的明膠（gelatin）。長效型注射劑可以由生物可分解聚合物，如聚乳酸-聚乙交酯（polylactide-polyglycolide）、聚（原酸酯（orthoesters））及聚（酸酐（anhydrides））之微膠囊基質藥物所製成。根據藥物中聚合物及天然特定聚合物的使用其比率，藥物的釋放速率可以被控制。長效注射配方可以藉由將藥物包埋於微脂體或與人體組織相容之微乳液（microemulsion）所製成。注射劑配方可為無菌的，舉例而言，藉由通過細菌-截留過濾器（bacterial-retaining filter）來過濾或在使用前置入無菌固體組合物形式之滅菌劑，該無菌固體組合物可溶於或分散於無菌水或其他無菌注射介質。適當的惰性載體（inert carriers）可包含糖，如乳糖（lactose）。理想者，至少95%活性成分顆粒重量具有位於0.01至10微米（micrometers）範圍內之有效的顆粒大小。

一化學物種之殘基，如說明書或申請專利範圍中所使用，係指該部分為化學物種在特定的反應過程中的產物或隨後形成或化學產物，不論該部分是否實際從化學物種得到。因此，一聚酯中的一乙二醇殘基，係指一或多個在聚酯中-CO(CH₂ )₈ CO-的部分，不論該殘基是否是藉由與癸二酸（sebacic acid）反應獲得或一酯類等獲得聚酯。

於此所使用之「取代的（substituted）」係考慮包含所有有機化合物可允許之取代基。廣義而言，所謂可允許之取代基包含非環狀（acyclic）與環狀（cyclic）、分支（branched）與非分支（unbranched）、環碳的（carbocyclic）與雜環的（heterocyclic）及芳香族的（aromatic）與非芳香族的（nonaromatic）有機化合物取代基。可允許取代基可為一或多個相同或相異之適當的有機化合物。以揭露為目的，雜原子（heteroatoms）如氮（nitrogen），具有氫（hydrogen）取代基以及/或於此所述任何可允許的有機化合物取代基可滿足雜原子之價數。該揭露並非用來限制於任何可允許的有機化合物取代基其方式。用語「取代作用」或「被取代為」包含暗示性的附帶條件，該取代作用係根據被取代原子及取代基其所允許的價數，而其取代後為一穩定化合物，如，一化合物並不會自發性地進行轉變，如重排（rearrangement）、環化（cyclization）、消去（elimination）等。其亦考慮在某些方面，除非明確的表達，個別的取代基可進一步的被選擇性取代（如進一步取代或不取代）。

界定於此所使用之不同用語，「A¹ 」、「A² 」、「A³ 」與「A⁴ 」，其通用符號表示不同特定取代基。該些符號可以作為任何取代基，並不限於此所揭露者，而當其在一範例中被定義為特定取代基，在另一例子中，其亦可被定義為其他取代基。

「選擇性取代（Optionally substituted）」基團可為取代的或未取代的。一「選擇性取代基」團之取代基可包含，但不限於，一或多個取代基分別選自由以下其等基團或指定之子集：氘（deuterium）、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級芳基、雜芳基、脂環、雜環、芳烷基、雜芳烷基、低級烷氧基、低級芳氧基、胺基、烷胺基 （alkylamino）、二烷胺基（dialkylamino）、二芳烷胺基（diarylalkylamino）、烷硫基（alkylthio）、芳硫基（arylthio）、雜芳硫基（heteroarylthio）、側氧基（oxo）、氧雜基（oxa）、羰（-C（O））、羧酸酯（-C（O）OR）、甲醯胺基（-C（O）NH2 ）、羧基、醯氧基（acyloxy）、-H、暈環（halo）、-CN、-NO2、-SH、-OH、-C(O)CH3、全鹵烷基（perhaloalkyl）、全鹵烷氧基（perhaloalkoxy）、全鹵醯基（perhaloacyl）、胍（guanidine）、 吡啶基（pyridinyl）、噻吩（thiophene）、喃基（furanyl）、吲哚（indole）、吲唑（indazole）、酯類、醯胺、膦酸脂（phosphonates）、膦酸（phosphonic acid）、磷酸鹽（phosphates）、磷醯胺（phosphoramides）、磺酸酯（sulfonates）、碸（sulfones）、硫酸鹽（sulfates）、磺醯胺（sulphonamides）、胺甲酸酯（carbamates）、尿素、硫脲（thioureas）、硫醯胺（thioamides）、硫烷基（thioalkyls）。一選擇性取代基可為未取代的（如-CHZCH₃ ）、全取代的（如-CF₂ CF₃ ）、單取代的（如-CHzCHzF）或取代程度介於全取代或單取代（如-CHZCF₃ ）之間。

於此所使用之用語「烷基（alkyl）」為分支或未分支飽和之1至24個碳原子之烴基，如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基（s-butyl）、第三丁基（t-butyl）、正戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四基等。烷基可為環狀或非環狀。烷基可為分支或未分支的。烷基可為取代的或未取代的。舉例而言，烷基可被一或多個基團取代，包含但不限於，烷基、環烷基、烷氧基、胺基、醚、鹵化物、羥基、硝基、矽基、磺-氧基或巰基，如此所述。一「低級無基」為一烷基包含從一到六個（如一到四）碳原子。

舉例而言，一「C1-C3 烷」基可以選自由甲基、乙基、正丙基、異丙基與環丙基或其等之子集。在某些方面，「C1-C3 烷」基可進一步被選擇性取代。更進一步的例子，一「C1-C4 烷」基可選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基和環丁基，或其等之子集。在某些方面，「C1-C4 烷」基可進一步被選擇性取代。更進一步的例子，一「C1-C6 烷」基可選自由甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、環丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、環戊基、正己基、異己基、3-甲基戊烷、2,3-二甲基丁烷、新己烷、環己烷，或其等之子集。在某些方面，「C1-C6烷」基可進一步被選擇性取代。更進一步的例子，一「C1-C8烷」基可選自由甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、環丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、環戊基、正己基、異己基、3-甲基戊烷、2,3-二甲基丁烷、新己烷、環己烷、庚烷、環庚烷、辛烷、環辛烷，或其等之子集。在某些方面，「C1-C8烷」基可進一步被選擇性取代。更進一步的例子，一「C1-C12烷」基可選自由甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、環丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、環戊基、正己基、異己基、3-甲基戊烷、2,3-二甲基丁烷、新己烷、環己烷、庚烷、環庚烷、辛烷、環辛烷、壬烷、環壬烷、癸烷、環癸烷、十一烷、環十一烷、十二烷及環十二烷，或其等之子集。在某些方面，「C1-C12烷」基可進一步經選擇性取代。

在整體專利說明說中的「烷基」通常指未取代烷基和取代烷基；然而，取代烷基特別關於與此之烷基上特用於辨認之特定取代基。舉例而言，用語「鹵代烷基（halogenated alkyl）」或「鹵烷基（haloalkyl）」特指一烷基被一或多個鹵素所取代，如氟、氯、溴或碘。用語「烷氧烷基（alkoxyalkyl）」特別指一烷基被一或多個烷氧基取代，如下所述。用語「烷胺基（alkylamino）」特別指一烷基其被一或多個胺基取代，如下所述等。當「烷基」用於一例子中和一使用在其他之特定名稱如「烷基醇（alkylalcohol）」，並不意味其隱含用語「烷基」並不關於特定用語「烷基醇」等。

該應用亦及於如此所述之其他基團。即當一用語如「環烷」係指未取代或取代環烷部分，取代的部分可特別於此經過判別；舉例而言，一特定的取代環烷基可係指，如一「烷基環烷基（alkylcycloalkyl）」。相同地，一取代烷氧基可特別關於如，一「鹵代烷氧基（halogenated alkoxy）」，一特定的取代烯基可指，如一「烯基乙醇（alkenylalcohol）」等。再次說明，該通用名稱之應用，如「環烷基」及特定名稱如「烷基環烷基」並不意味其隱含該通用名稱包含特定名稱。

於此所使用之用語「環烷基」為至少三個碳原子組成之非芳香族碳基環。以環烷基為例，其包含但不限於，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、降莰基（norbornyl）等。用語「雜環烷基」為一環烷基態樣如上述所定義，其涵蓋於「環烷基」意義內，其在環上至少有一碳原子被雜原子所取代，如但不限於氮、氧、硫、磷。環烷基和雜環烷基可為取代或被取代。環烷基和雜環烷基可被一或多個基取代，包含但不限於如此所述之烷基、環烷基、烷氧基、胺基、醚、鹵化物、羥基、硝基、矽基、磺-側氧基、腈、磺醯胺或硫醇基（thiol）。

於此所使用之「芳基」包含任何碳基芳香基，包含但不限於苯、萘、苯基、聯苯、苯氧苯等。用語「芳基」亦包含「雜芳基」其被定義為一基團中的芳香基至少有一雜原子***於芳香基環上。以雜原子為例，包含但不限於氮、氧、硫及磷。同樣地，用語「非雜芳基」亦包含用語「芳基」，定義為一基團包含一芳香基並未含有雜原子。芳基可為取代的或未取代的。芳基可被一或多個基團取代，包含但不限於如此所述之烷基、環烷基、烷氧基、烯基、環烯基、炔基、環炔基、芳基、雜芳基、醛、胺基、羧酸、酯、醚、鹵化物、羥基、酮、疊氮化物、硝基、矽基、磺-側氧基、腈、磺醯胺或硫醇基。用語「聯芳基」為芳基中特定態樣，被涵蓋於「芳基」定義內。聯芳基係指兩個芳基透過一融合環結構相結合，如萘，或透過一或多個碳-碳鍵結，如聯苯。

於此所使用之「鹵素」、「鹵化物」與「暈環」係指氟、氯、溴及碘。其亦考慮至許多方面，鹵素可選自由氟基、氯基及溴基。進一步舉例，鹵素可選自氟基與氯基。更進一步舉例，鹵素可選自氯基和溴基。更進一步舉例，鹵素可選自溴基和碘基。更進一步舉例，鹵素可選自氯基、溴基和碘基。在一方面，鹵素可為氟基。更一進一步方面，鹵素可為氯基。在其他更進一步方面，鹵素可為溴基。在更進一步方面，鹵素可為碘基。

於此亦可理解，於某些特定方面，偽鹵素（pseudohalogens）（如三氟甲磺酸酯（triflate）、甲磺酸酯（mesylate）、甲苯磺酸酯（tosylate）和對溴苯磺酸酯（brosylate）等）可用於替代鹵素。舉例說明，在某些方面，鹵素可被偽鹵素所取代。進一步舉例，偽鹵素可選自三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯和對溴苯磺酸酯。在一方面，偽鹵素可為三氟甲磺酸酯。進一步方面，偽鹵素可為甲磺酸酯。更進一步方面，偽鹵素可為甲苯磺酸酯。更進一步方面，偽鹵素可為對溴苯磺酸酯。

於此所使用之「雜環」係指單一與多環之芳香或非芳香環系統其環上成員至少有一個非為碳。雜環包括吖呾（azetidine）、       二氧雜環（dioxane）、呋喃（furan）、唑基（imidazole）、異噻唑（isothiazole）、異噁唑（isoxazole）、嗎啉（morpholine）、 噁唑（oxazole），噁唑（包含1,2,3-噁唑、1,2,5-噁唑及1,3,4-噁唑）、哌嗪（piperazine）、哌啶（piperidine）、吡嗪（pyrazine）、吡唑（pyrazole）、噠嗪（pyridazine）、吡啶（pyridine）、嘧啶（pyrimidine）、吡咯（pyrrole）、吡咯啶（pyrrolidine）、四氫呋喃（tetrahydrofuran）、四氫哌喃（tetrahydropyran）、四嗪（tetrazine）（包含1,2,4,5-四嗪）、四唑（包含1,2,3,4-四唑及1,2,4,5-四唑）、噻二唑（thiadiazole）（包含1,2,3-噻二唑、1,2,5-噻二唑及1,3,4-噻二唑）、噻唑（thiazole）、噻吩（thiophene）、三嗪（triazine）（包含1,3,5-三嗪及1,2,4-三嗪）、***（triazole）（包含1,2,3-***與1,3,4-***）等。

於此所使用之用語「羥基」係以化學式—OH為代表。

於此所使用之用語「BOC」係以化學式-C(O)-O-tBu為代表。

於此所使用之用語「CBZ」係以化學式–C(O)-O-CH₂ C₆ H₅ 為代表。

「R¹ 」、「R² 」、「R³ 」、「Rⁿ 」其中n為整數，於此所使用其可獨自具有一或多個上述所列之基團。舉例而言，假設R¹ 為一直鏈烷基，烷基其中之一個氫原子可任意地被一羥基、一烷氧基、一烷基、一鹵化物等所取代。根據所選擇之基團，第一基團可懸垂（如附接）於第二基團。舉例而言，語句「一烷基包含一胺基」，該胺基可***於烷基之骨架上。或者，胺基可附接於烷基之骨架上。基團的特性將會決定於第一階團是嵌入或附接於第二基團。

如此所述，本發明之化合物可包含「選擇性取代的部分」。一般而言，用語「取代的」，不論其前面是否有「選擇性」，意指一或多個所指定氫原子部分被合適的取代基所取代。除非有明確指出，一「選擇性取代」基可具有一合適的取代基位於基團上每一個可取代的位置，而當多於一個位置於任何結構上可被多於一個取代基取代而成一特定取代基團，該取代基於任何位置上可為相同或相異。本發明所預想之取代基之組合係可使化合物構形穩定或化學上可行的。在某些方面可考慮的是，除非特別指出，每一個取代基可更進一步地被取代（如，進一步取代或未取代）。

用語「酯」係指一化合物衍生自一酸（有機或無機），其至少一-OH基被一O-烷基所取代。

於此所述之化合物包含一或多個雙鍵，因此潛在地產生順（cis）/反（trans）（E/Z）異構物，以及其他構形異構物（conformational isomers）。

除非經特別說明，否則一化學式具有化學鍵僅以實線而非楔或虛線其設想每一個可能的異構物，如每一個鏡像異構物或非鏡像異構物，其一異構物之混合，如外消旋或內消旋之混合。於此所述之化合物可包含一或多個非對稱中心， 因此潛在地產生非鏡像異構物或光學異構物。除非經特別說明，否則本發明包含其等所有可能的非鏡像異構物以及其外消旋混合物，其實質上純粹拆分之鏡像異構物，所有可能之幾何異構物，及藥學上可接受鹽類。立體異構物之混合物，以及亦包含獨立特定的立體異構物。在用於製備該化合物其合成程序過程中，或對於所屬技術領域之人習知之使用外消旋化（racemization）或差向異構（epimerization）之程序，該些過程中所生成之產物可為立體異構物之混合物。

許多有機化合物存在光學活性形式其具有能力去旋轉平面偏振光（plane-polarized light）之平面。在描述一光學活性化合物時，其字首D和L或R和S係用來表示關於分子其掌性中心之絕對構形。字首d和l或（+）和（-）係用來指定化合物其平面偏振光旋轉之標誌，具有（-）或l表示該化合物為左旋性（levorotatory）。一化合物字首具有（+）或d為右旋性（dextrorotatory）。對於一經給定之化學結構，該些化合物稱為立體異構物，其皆為相同除了原子在三維空間方向上是相異的。特定的立體異構物當與另一個為不重疊鏡像時可做為鏡像異構物，而該異構物之混合物有時稱為一鏡像異構混合物。非鏡像異構物為在一反射（reflection）上彼此不相關之立體異構物。非鏡像異構物為彼此非為鏡像。

於此所述之許多化合物可具有一或多個掌性中心及存在於不同的鏡像異構形式。若需要時，一掌性碳可由一星號（*）來指定。當鍵結於掌性碳在該所揭露化學式係以直線描繪，可理解的是該掌性碳之（R）與（S）構形，與鏡像異構物及其等之混合物皆涵蓋於該化學式中。如該領域中是所習用，當欲指定關於一掌性碳之絕對構形時，其中一個掌性碳上之鍵結可描繪為一楔形（wedge）（鍵結原子於平面上）以及其他可描繪為一串聯（series）或短平行線之楔形（鍵結原子於平面下）。坎-殷高-普利洛系統（Cahn-Inglod-Prelog system）可用於分配一掌性碳之（R）或（S）構形。

於此所述之化合物包含原子其天然同位素豐度（isotopic abundance）及非天然豐度。該所揭露化合物可為同位素標記（isotopically-labelled）的或同位素取代（isotopically-substituted）並與其他所述化合物相同，但事實上其一或多個原子係由一原子其原子質量（atomic mass）或質量數（mass number）不同於自然界典型存在之原子所取代。可***於本發明化合物中同位素（isotopes）之例子，包含氫、碳、氮、氧、磷、氟與氯，分別如² H、³ H、¹³ C、¹⁴ C、¹⁵ N、¹⁸ O、¹⁷ O、³⁵ S、¹⁸ F與³⁶ Cl。化合物進一步包括其等之前驅藥，且具有如前所述同位素與/或其他原子之同位素之該等化合物或該等前驅藥之藥學上可接受酸性化合物之鹽類俱屬於本發明範疇內。本發明之特定同位素標記之化合物，如該些***於化合物中之放射性同位素如³ H和¹⁴ C，可用於藥物和/或基本組織之分佈測定。氚化（Tritiated）同位素，例如³ H和碳-14，如¹⁴ C，係特別理想者，原因在於其易於製備或具可檢測性。進一步而言，以較重的同位素取代如氘（deuterium），如² H，由於具有較佳的代謝穩定性而能提供某些治療上的優勢，如增加活體內的半衰期（half-life）或減少劑量的需求，因此能適用於某些狀況。本發明其等之同位素標記之化合物及前驅藥可由執行以下程序來製備，藉由一現成的同位素標記試劑取代一非同位素標記試劑。

本發明所述之化合物可以一溶劑合物（solvate）來呈現。於某些案例中，用來製備溶劑合物之溶劑為一水溶液，而該溶劑合物通常為一水合物（hydrate）。該化合物可以一水合物呈現，舉例而言，可藉由一溶劑或水溶液結晶作用（crystallization）來獲得。在這方面，一、二、三或任意數量溶劑合物或水分子可與化合物結合形成依據本發明之溶劑合物或水合物。除非經特別說明，否則本發明包含所有可能的溶劑合物。

某些於此所述之化合物可作為幾何異構物之平衡。幾何異構物為化合物存在Z-異構物（cis）或E異構物（trans）或兩者之混合。舉例而言，肟（oxime）在以下結構中可存在Z-異構物（cis）或E異構物（trans）或兩者之混合。

同樣地，具有一氮-氫（N-hydrogen）之醯胺可存在醯胺形式及醯亞胺酸（imidic acid）形式之平衡。除非經特別說明，本發明包含所有可能之互變異構物（tautomers）。互變異構物有機化合物之構造異構體（constitutional isomer）其藉由稱互變異構作用（tautomerization）之化學反應轉化而來。該反應通常係因氫原子或質子的遷移，伴隨著一單鍵與相鄰雙鍵的開合。

化學物質形成不同順序狀態之固體稱為多晶體或變體（modifications）。不同的一多晶體物質之變體其物理特性上有很大的差異。根據本發明之化合物可以不同的多晶體型態呈現，可形成半穩定（metastable）之特定變體。除非經特別說明，本發明包含所有可能的多晶體型態。

在某些方面，一化合物之一結構可由以下化學式表達：， 其可理解為等同於一化學式：， 其中，n一通常為一整數。而R ⁿ 代表五個獨立的取代基，R ^{n (a)} 、R ^{n (b)} 、R ^{n (c)} 、R ^{n (d)} 與R ^{n (e)} 。「獨立取代基」意指每一個R取代基可獨立地被定義。舉例而言，假如在一例中R ^{n (a)} 為鹵素，而R ^{n (b)} 在該例中非必定為鹵素。

在某些方面，一化合物之一結構可由以下化學式表達：， 其可理解為等同於2,6-或2,7- 位相異構物（regioisomers）化學式：、。

某些材質、化合物、組合物和於此所揭露之組成可由市售取得或所屬技術領域具有通常技藝者以習知技術合成。舉例而言，用於製備所揭露之化合物或組合物其起始物質及試劑可由供應商（Sigma-Aldrich Chemical Co（Milwaukee，WI）、Acros Organics （Morris Plains，NJ）、Fisher Scientific （Pittsburgh，PA） 或 Sigma （St. Louis，MO））或所屬技術領域之人參考以下文獻提供之習知方法製備取得。（Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis , Volumes 1-17 （John Wiley and Sons，1991）；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds , Volumes 1-5 和 Supplementals （Elsevier Science Publishers，1989）；Organic Reactions , Volumes 1-40 （John Wiley and Sons，1991）；March’s Advanced Organic Chemistry , （John Wiley and Sons，4th Edition）；與Larock’s Comprehensive Organic Transformations （VCH Publishers Inc，1989））。

除非有明確說明，於此所述之方式不應被解釋為該所需之步驟應以特定的順序為之。依此，一方法請求項非以一步驟順序敘述，或於申請專利範圍或說明書中特別指出該步驟應限於特定順序為之時，則於任何方面皆不應推論需依順序實施。此適用於任何可能未經描述之解釋基礎，其包含：事物邏輯上關於排列步驟或操作流程；衍生自語法組織或標點符號之普通意義；及說明書所述實施例之數量或態樣。

在某些方面，本發明之化合物可能包含（即接附於）一胺基酸酯（AAE）。AAE附著之結構可由一化學式表達：。

於此所揭露係為用於製備本發明組合物之化合物以及本發明之方法中所使用之組合物本身。於此所揭露該些或其他物質，其應可理解為當組合、子集、交互作用、群集等，這些所揭露之物質當特定參考每一個體及集體組合與該些化合物之排列未能明確地揭露時，每一個於此具體考慮或描述。舉例而言，除非經特別說明，假設一特定化合物被揭露與討論以及有數個變體可以被製造出成數個分子，包含於此所討論的化合物，應特別考慮每一個化合物的結合與排列以及可能的變體。因此，假設有一類分子A、B與C被揭露以及一類分子D、E與F以及一結合分子之範例，A-D被揭露，即便每一個未個別的列舉出其可能意指的結合，A-E、A-F,、B-D、B-E、B-F、C-D、C-E和C-F皆為所考慮的。相同的，於此亦揭露此等之任何子集或組合。舉例而言，於此視為同時揭露一子群集A-E、B-F與C-E。此概念應用於所有應用層面，包含但不限於，製造或使用本發明組合物的方法步驟。因此，假若有許多附加的步驟可以被施行，其應理解為每一個附加步驟可以任何特定之實施例或本發明方法中之實施例組合來施行。

於此所揭露之組合物可理解為具有特定的功能。於此所揭露之特定結構需求係為了展現出所揭露之功能，以及可理解為有許多結構與相關所揭露之結構可以展現相同功能，該些結構通常將會達到相同的結果。 B．化合物（COMPOUNDS）

如在一方面，本發明提供具以下化學式之化合物：， 其中， R₁ 、R₂ 、 R₃ 與R₄ 係分別選自氫、烷基、雜烷基、環烷基、芳基環烷、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基及個別所述之NR₁ R₂ 和NR₃ R₄ 可以獨立地結合形成6-至15-員雜環烷基； R₅ 和R₆ 係分別選自由氫、-P(O)(OH)₂ 、CHR₇ -O-P(O)(OH)₂ 、-C(O)-R₈ 及-CHR₇ -O-C(O)-R₈ 所組成之群組， R₇ 為氫或一選擇性取代之低級烷基； R₈ 為一低級烷基、-OR₁₁ 、-芳基、雜芳基或雜環烷基，其中所述之低級烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基係以–NR₉ R₁₀ 與/或OR₁₂ 選擇性取代之； R₉ 和R₁₀ 係分別選自由氫、-P(O)(OH)₂ 與選擇性取代之低級烷基所組成之群組； R₁₁ 係獨立選自由低級烷基、芳基、雜芳基及雜環烷基，其中所述之低級烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基係以-NR₉ R₁₀ 與/或-OH選擇性取代之；以及 R₁₂ 為氫或-P(O)(OH)₂ ，或一多晶體、一幾何異構物、一立體異構物、一鏡像異構物、一非鏡像異構物、一溶劑合物、一酯類、一互變異構物、一代謝物或其等之一藥學上可接受之鹽類。

在一較佳實施例中，本發明提供之化合物，其中NR₁ R₂ 與NR₃ R₄ 係選自和。

於另一較佳實施例中，本發明提供之化合物，其中R₅ 為氫。

於另一較佳實施例中，本發明提供之化合物，其中R₅ 與R₆ 係分別選自由氫與-P(O)(OH)₂ 所組成之群組。

於另一較佳實施例中，本發明提供之化合物，其中R₅ 與R₆ 係分別選自由氫、-P(O)(OH)₂ 與-CHR₇ -O-P(O)(OH)₂ 所組成之群組。

於另一較佳實施例中，本發明提供之化合物，其中R₆ 為-P(O)(OH)₂ 。

於另一較佳實施例中，本發明提供之化合物，其中和。

而R₅ 與R₆ 係分別選自由氫、-P(O)(OH)₂ 與-CHR₇ -O-P(O)(OH)₂ 所組成之群組。

於另一較佳實施例中，本發明提供之化合物，其中，R₅ 與R₆ 係分別選自由氫、-C(O)-R₈ 與-CHR₇ -O-C(O)-R₈ 所組成之群組。

於另一較佳實施例中，本發明提供之化合物，其中NR₁ R₂ 與NR₃ R₄ 係選自和且其中，R₅ 與R₆ 係分別選自由氫、-C(O)-R₈ 與-CHR₇ -O-C(O)-R₈ 所組成之群組。

於另一較佳實施例中，本發明提供之化合物係選自由、、、、與所組成之群組， 其中，AAE為一種胺基酸酯係選自天然與非天然胺基酸。

於另一較佳實施例中，本發明提供之化合物係選自由所組成之群組，其中，AAE係選自由甘胺酸（Glycine）、L-丙胺酸（L-Alanine）、L-纈胺酸（L-Valine）、D-纈胺酸（D-Valine）、L-絲胺酸（L-Serine）、L-半胱胺酸（L-Cysteine）、L-白胺酸（L-Leucine）、L-異白胺酸（L-Isoleucine）、L-離胺酸（L-Lysine）、L-***酸（L-Phenylalanine）、L-脯胺酸（L-Proline）、L-酪胺酸（L-Tyrosine）及L-絲胺酸（L-Serine）。

於另一較佳實施例中，本發明提供之化合物係選自由、與所組成之群組，其中R係選自由氫、甲基、異丙基、第三丁基、-CH₂ OH、-CH₂ CH(Me)₂ 、-CH(Me)CH₂ CH₃ 與所組成之群組。

於另一較佳實施例中，本發明提供之化合物係選自由所組成之群組。

其中，R為CH₃ 或乙基，或R與R共同形成環丙基、環戊基或吡喃。

於另一較佳實施例中，本發明提供之化合物係選自由所組成之群組。

於另一較佳實施例中，本發明提供之化合物係選自由、與所組成之群組。

於另一較佳實施例中，本發明提供之化合物係選自由、與所組成之群組。

於另一較佳實施例中，本發明提供之化合物係選自由所組成之群組。

於另一較佳實施例中，本發明提供之化合物係選自由、與所組成之群組，其中AAE為一種胺基酸酯係選自天然與非天然胺基酸。

於另一較佳實施例中，本發明提供之化合物係選自由、與所組成之群組，其中，R係選自由氫、甲基、異丙基、第三丁基、-CH₂ OH、-CH₂ CH(Me)₂ 、-CH(Me)CH₂ CH₃ 與所組成之群組。

於另一較佳實施例中，本發明提供之化合物係選自由、與所組成之群組，其中R為CH₃ 或乙基，或R與R共同形成環丙基、環戊基或吡喃。

本發明一較佳化合物具有以下結構：。

本發明亦提供一醫藥組合物，其包含一治療有效量之本發明之化合物中任一者以及一藥學上可接受載體。 C．製造化合物之方法（METHOD OF MAKING THE COMPOUNDS）

在一方面，本發明係關於製造本發明化合物之方法。

本發明之化合物可由以下所示之一般方案製備而成，該方法係在鹼性環境下使用多種醯氯（acid chlorides）或酸酐（anhydrides）。交替地，酯類可藉由使用多種酸於存在耦合試劑（coupling reagents）之條件下製備，該等耦合試劑係如二環己碳二亞胺（dicyclohexylcarbodiimide（DCC））/4-二甲氨基吡啶（4-Dimethylaminopyridine (DMAP)）、羥基苯并***（hydroxybenzotriazole （HOBT））/1-乙基-3-（3-二甲胺丙基）碳二亞胺（EDCI）1-Ethyl-3-（3-dimethylaminopropyl）carbodiimide （EDCI）/鹼或三信酯化反應（Mitsunobu esterification）。

磷酸酯可由以下方式製備而成：

胺基酸酯前驅藥可由以下方式製備而成：

低阻礙單磷酸鹽可由以下方式製備而成：

於此係經考量，經揭露之各方法係可更進一步包含附加步驟、操作以及/或成分。亦經考量任一或多個步驟、操作和/或成分係可從本發明中選擇性省略。於此係理解為所揭露之方法可用於提供所揭露之化合物。其亦係理解為所揭露之方法所產生之產物可被應用於所揭露方法中所使用之化合物。 D．醫藥組合物（PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS）

於一方面，本發明係關於包含所揭露之化合物之醫藥組合物。即，一醫藥組合物可包含一治療有效量之至少一個所揭露之化合物或至少一個所揭露方法之產物及一藥學上可接受載體。

進一步方面，本發明係關於醫藥組合物包含一藥學上可接受載體及一有效量之所揭露合成方法之產物。進一步方面，一有效量為一治療有效量。進一步方面，一有效量為一預防有效量。進一步方面，該化合物為一所揭露之化合物。

在某些方面，所揭露之醫藥組合物包含所揭露之作為一活性成分之化合物（包含其等之藥學上可接受鹽類）、一藥學上可接受載體，及可選擇地，其他治療性成分或佐劑。本發明之組合物包含該些適用於口服、直腸的、局部的及非口服的（包含皮下的、肌肉的及靜脈的）用藥方式，然而在任何案例其最適當的路徑將取決於特定的宿主，及施予活性成分後之狀況其性質及嚴重性。該醫藥組合物可以單位劑量的方式方便施予以及所屬醫藥技術領域之人習知之任何方法製備而成。

實際上，本發明之化合物，或其等之藥學上可接受鹽類，在本發明中可根據傳統藥物混合技術結合為一與藥物載體緊密混合之活性成分。該載體可根據所欲施予方式有各式各樣的形式，如口服或非口服（包含靜脈的）。因此，本發明之醫藥組合物可作為適合口服用藥之離散單位如膠囊、藥包（cachets）或錠劑（tablets），其各包含一預定活性成分用量。進一步而言，該組合物可為粉末、顆粒、水溶液、液態溶液之懸浮液、非水溶液之液體、水包油乳劑或油包水乳劑。除了上述常見的劑量形式，本發明之化合物，與/或其等之藥學上可接受鹽類，亦可透過控制釋放手段及/或傳遞裝置來施予。該化合物可以任何醫藥方法製備而成。一般而言，該方法包含一將活性成分與載體相結合以構成一或多個必要成分之步驟。一般而言，該組合物係均勻地且緊密地混合活性成分和液態載體或細碎固態載體或其兩者以製備而成。該產物可方便呈現為所欲之形式。

因此，本發明之醫藥組合物可包含一藥學上可接受載體及一化合物或本發明化合物之一藥學上可接受鹽類。本發明之化合物，或其等之藥學上可接受鹽類，亦可包含於結合一或多個其他治療活性化合物之醫藥組合物中。

舉例而言，該藥物載體其運用的形式可為一固體、液體或氣體。固體載體之例子包含乳糖（lactose）、白土（terra alba）、蔗糖（sucrose）、滑石（talc）、明膠（gelatin）、瓊脂（agar）、果膠（pectin）、***膠（acacia）、硬脂酸鎂（magnesium stearate）及硬脂酸（stearic acid）。液態載體之例子為糖漿、花生油、橄欖油及水。氣態載體之範例包含二氧化碳及氮氣。

任何藥物媒介都可應用於製備口服劑型之組合物。舉例而言，水、乙二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、色素及其他可用於製備口服液體如懸浮液、酏劑及溶液；當載體為如澱粉（starches）、糖、微晶型纖維素（microcrystalline cellulose）、稀釋劑（diluents）、製粒劑（granulating agents）、潤滑劑（lubricants）、黏合劑（binders）、破碎劑（disintegrating agents）等可用於形成口服固體製劑如粉末、膠囊、錠劑。以固體藥物載體方式施予，由於其方便施予，錠劑和膠囊係為較佳的口服劑量單位。可選擇地，錠劑可以標準水相或非水相技術進行包覆。

包含本發明之組合物之一錠劑可由任選與一或多個輔助成分或佐劑藉由壓縮或模製方式製備。壓縮之錠劑可藉由一合適之機器製備而成，一自由流動形式之活性成分如粉末或顆粒，任選與一黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性或分散劑相混合。模製之錠劑可藉由一合適之機器製備而成，一惰性液體稀釋劑與濕潤之粉末化合物之混合物。

本發明之醫藥組合物包含一本發明之化合物（或其等之藥學上可接受鹽類）作為一活性成分，一藥學上可接受載體，及任選與一或多個添加治療藥劑或佐劑。本發明之組合物包含組合物適用於口服、直腸的、局部的及非口服的（包含皮下的、肌肉的及靜脈的）用藥方式，然而在任何案例其最適當的路徑將取決於特定的宿主，及施予活性成分後之狀況其性質及嚴重性。該醫藥組合物可以單位劑量的方式方便施予以及所屬醫藥技術領域之人習知之任何方法製備而成。

本發明之醫藥組合物其可製備成活性成分於水中之水溶液或懸浮液以適用於非口服方式用藥。一合適的表面活性劑（surfactant）可包含如羥丙基纖維素（hydroxypropylcellulose）。分散亦可於甘油、液態聚乙二醇及其等在油中的混合物製備而成。進一步而言，係可包含一防腐劑以防止微生物之有害生長。

本發明之醫藥組合物包含無菌水溶液或分散劑以適用於注射使用方式。進一步而言，該組合物可以無菌粉末的形式用以即時製備該注射水溶液或分散劑。於所有情況下，最終的注射形式必須為無菌型態且係為易於注射之有效流體。該醫藥組合物在製造及存放情況下必須是安定的；因此，其保存必須能對抗微生物如細菌及真菌之汙染。該載體可為一溶劑或分散介質，如水、乙醇、聚醇（如甘油、丙二醇及液態聚乙二醇）、植物油及其等之適當混合物。

本發明之醫藥組合物可為適合局部使用的形式如，噴霧用劑（aerosol）、乳霜劑、軟膏（ointment）、洗劑（lotion）、爽身粉（dusting powder）、漱口劑（mouth washes）、漱口水（gargles）等。更進一步，該組合物可為適合經皮給藥裝置。該配方可由使用本發明之一化合物或其等藥學上可接受鹽類，經由傳統方法程序製備而成。舉例而言，一乳霜劑或軟膏之製備可藉由親水性材質及水和約5 wt%至10 wt%之化合物混合以製造具有所需稠度（consistency）之一乳霜劑或軟膏。

本發明之一藥組合物可為適合直腸給藥的形式，其中該載體為一固體。較佳為混合形式單位劑量之栓劑（suppositories）。合適的載體包含可可脂（cocoa butter）及其他該領域常用之材料。該栓劑可藉由與具有軟化或融化載體之混合物先行混合，並隨後在模具中冷卻及成形，以方便其形成。

除了先前所述之載體成份外，上述之醫藥配方可包含較適當者為一或多個附加載體成份如稀釋劑、緩衝劑、調味劑、黏合劑、介面活性劑、增稠劑（thickeners）、潤滑劑、防腐劑（包含抗氧化劑（anti-oxidants））等。更進一步，其他佐劑可被包含用於使該配方與潛在接受者之血液為等滲透壓。含有本發明之一化合物之組合物，與/或其等藥學上可接受鹽類，亦可製備成粉末或液體濃縮形式。

於治療需要抑制不受控之細胞增生情況下，一較佳的劑量水平一般為每日每公斤（kg）患者體重約0.01至0.05毫克（mg），並係可以單劑或多劑方式施予。較佳者，該劑量水平為每日約0.1至250mg/kg；更佳者為每日約0.5至100mg/kg。一合適之劑量水平可為每日約0.01至250mg/kg、每日約0.05至100mg/kg或每日約0.1至50mg/kg。在該範圍內之劑量係可為每日0.05至0.5、0.5至5.0或5.0至50 mg/kg。對於口服用藥方式而言，該組合物較佳地係以錠劑方式給予，包含1.0至1000毫克之活性成份、特指1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900及1000毫克之活性成份用於受治療患者其症狀調整之劑量。該化合物可以每日1至4次方式進行給藥，較佳地為每日1次或2次。此劑量療法係可經調整以提供最理想之治療反應。

然而，對於任何特定病患之特定劑量水平將取決於眾多因素，該等因素包含病患之年齡、體重、整體健康狀況、性別及飲食。其他因素包括施予藥物的時間及途徑、***速率、藥物組合及治療中之特定疾病態樣及嚴重性。

所揭露之醫藥組合物可進一步包含其他常應用於治療上述病理狀況之具治療活性之化合物。

可理解的是該所揭露組合物被由所揭露之化合物製備而來。亦可理解的是該所揭露組合物可被實施於使用該所揭露化合物之所揭露之方法中。 E．使用該化合物及組合物之方法（METHODS OF USING THE COMPOUNDS AND COMPOSITIONS）

該所揭露之化合物可作為單一藥物或與一或多個其他藥物結合使用於治療、預防、控制、改善或降低上述疾病、失調及症狀之風險，具有化學式I之化合物或其他藥物對該等問題具有實用性，且藥物組合使用比起單一藥物更安全或更有效。其他藥物之施予可藉由一途徑及通常使用量與一該所揭露化合物同時或依序施予。當一所揭露之化合物同時與一或多個其他藥物使用時，較佳者係為包含該藥物及所揭露之化合物之單位劑量型態的醫藥組合物係。然而，療法之組合亦可以重疊之時程實施之。可預期的是該一或多個活性成份與一所揭露化合物之組合會比單一藥物更有效。

根據上述內容，本發明係關於使用本發明之化合物作為藥劑之活性成份，特別是用於治療腫瘤之藥劑。本發明之化合物將存在於包含作為活性成份之化學式I之化合物之醫藥組合物中，與藥學上可接受載具（vehicles）及賦形劑混合，其包含任何本身不會誘導產生有害於該接受組合物之個體之抗體之藥物製劑，並可於無不當毒性下被施予。藥學上可接受載體包含但不限於液體，如水、鹽水（saline）、甘油及乙醇及其類似物，其所包含之載體係可用於形成對於鼻及其他呼吸道傳遞或傳遞至眼科系統之噴霧劑。一藥學上可接受載體、稀釋劑及其他賦形劑於REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., N.J. current edition)中有深入探討。該等載體之用途對於所屬技術領域者係為習知，於此不進一步討論。

並根據上述內容，本發明係關於一種方法，其係用於預防或治療與改變哺乳動物特定基因組表現程度相關之一疾病，其中包含對所述之哺乳動物施予一有效量之本發明之化合物。

根據本發明化合物其將具有降低腫瘤大小及數量之效果，特別是原發腫瘤（primary tumors），在哺乳動物中，特指需要該治療之一人類。原發腫瘤或轉移性細胞數量於統計上之明顯改變通常至少約為10%，較佳為20%、30%、50%、70%、90%或以上。

根據本發明之內容，於此所述之製劑可能與其他於此所述醫療條件之治療結合，如其他化學療法（chemotherapies）、輻射治療（radiation treatments）、免疫療法（immunotherapy）、手術治療等。本發明之化合物亦可與其他藥劑如鎮痛劑（painkillers）、抗利尿劑（antidiuretics）、抗病毒劑（antivirals）、抗生素（antibiotics）、營養補充品、貧血療法（anemia therapeutics）、血液凝固療法（blood clotting therapeutics）、骨療及精神和心理治療相結合。

本發明亦提供一方法用於治療哺乳動物中非受控細胞增生之失調，該方法進一步包含對哺乳動物施予一有效量之任何本發明化合物之步驟。

於另一方面，本發明提供一方法用於治療癌症，包含施予一所需目標之一組合物：1）一藥學上有效量之本發明其中之一之化合物或一多晶體、一幾何異構物、一立體異構物、一鏡像異構物、一非鏡像異構物、一溶劑合物、一酯類、一互變異構物、一代謝物或其之一藥學上可接受之鹽類；以及2）一藥學上有效量之至少一附加抗癌藥劑用以提供一具有加強治療效果之治療組合。

在一方面，所揭露之化合物可與一或多個其他藥物結合使用於治療、預防、控制、改善或降低疾病或症狀之風險，所揭露之化合物或其他藥物對於上述問題具有實用性，藥物組合使用比起單一藥物更安全或更有效。該其他藥物施可藉由一途徑及通常使用量與一本發明之化合物同時或依序施予。當本發明之化合物同時與一或多個其他藥物使用，較適宜為一醫藥組合物以單位劑量形成包含其他藥物及所揭露之化合物。然而，該組合治療亦可包含一所揭露化合物和一或多個其他藥物於不同重疊時程使予。可預期的是當與一或多個其他活性成份結合使用，該所揭露化合物及其他活性成份其劑量比單一使用方式要來的低。

上述之組合物包含一所揭露化合物不僅與一其他活性化合物，亦與二或多個其他活性化合物之組合。同樣地，所揭露化合物可與其他用於預防、治療、控制、改善或降低疾病或症狀之風險，所揭露之化合物或其他藥物對於上述問題具有實用性。該其他藥物施可藉由一途徑及通常使用量與一本發明之化合物同時或依序施予。當本發明之一化合物同時與一或多個其他藥物使用，較適宜為一醫藥組合物包含其他藥物及所揭露之化合物。因此，該醫藥組合物包含該些亦包含一或多個其他活性成份，及本發明之一化合物。

一所揭露化合物對於第二活性成份之重量比率可被改變並根據每一成份之有效劑量。一般而言，將使用有效劑量之每一成分。舉例而言，當一本發明之化合物與其他藥劑結合，該所揭露化合物對於其他藥劑之重量比率一般範圍將為約1000:1至約1:1000，較佳者為約200:1至約1:200。本發明之一化合物及其他活性成份之組合亦將介於上述範圍，但於每一個案例中，應使用一有效劑量之每一活性成份。

該一所揭露之化合物與其他活性藥劑之組合可分別施予或共同施予。此外，一給藥方法中之一要素可以先於、同時、或於給藥方法中其他藥劑後使用。

該目標化合物可單獨或與其他藥劑結合使用，該藥劑係習知有益於目標指示或其他影響受體或酵素藥物，能增加功效、安全性、便利性或減少所揭露化合物之副作用或毒性。該目標化合物及其他藥劑可為共同施予的，不論於同步治療（concomitant therapy）或於一固定組合皆同。.

在一方面，該化合物可於抗癌治療藥劑或其他習知治療藥劑共同實施。

有些較佳附加抗癌治療藥劑，包括但不限於：1）抗有絲***藥劑（antimitotic agents），例如紫杉烷（如紫杉醇（paclitaxel））或長春花鹼類藥物（vinca alkaloids）（如長春花鹼（vinblastine））；2）抗代謝藥劑（antimetabolite agents）（如氟尿嘧啶（fluorouracil）或吉西他濱（gemcitabine））；3）HDAC抑制劑（如帕比司他（panobinostat））；4）蛋白酶體（proteosome）抑制劑（如硼替佐米（bortezomib））；5）免疫治療（immunotherapeutic）藥劑（如抗-PD1、抗-PD-L1與抗-CTLA4抗體（antibodies））；6）FLT-3激酶抑制劑（FLT-3 kinase inhibitors）；以及7）WNT路徑抑制劑（如vantictumab、LGK974或XAV939）。

適當之治療劑量係由臨床醫師所決定，例如使用本領域中習知之參數或因素以影響治療或預期影響治療。一般而言，該劑量以低於理想劑量之用量開始，而後逐漸以小幅增量直到達成相對於任何副作用之所欲或最理想效果。

根據本發明特定劑量所施予之化合物以獲得治療和/或預防效果，當然，決定於案例之特定情況，包含，舉例而言，特定化合物之施予、藥物施予途徑、治療情形及受治療之個體。一典型日用劑量（以單次或分次施予）將包含一劑量水平，其係約0.01 mg/kg至約50-100 mg/kg身體重量之本發明之活性化合物。較佳者每日劑量一般從約0.05 mg/kg至約25 mg/kg以及更理想地係從約0.1 mg/kg至約10 mg/kg。例如清除率（clearance rate）、半衰期及最大耐受劑量（maximum tolerated dose，MTD）等因素雖於此未特別列舉，但所屬技術領域具有通常技藝者係可使用標準程序輕易確認。

能調節症狀之一有效量治療劑一般至少約10%；通常至少約20%；較佳至少約30%；或更佳至少約50%。可選擇地，轉移調節意指多種癌症細胞型態其轉移或移動係受到影響。這樣將導致例如受影響細胞之數量於統計上之顯著及可量化之改變。這係可為受影響之目標細胞在一時間內或目標區域上之數量減少。原發腫瘤的進展速率、大小或生長亦可受到監控。

於另一方面，本發明係關於一方法用於預防或治療一病症藉由調控基因表現，其中該失調係選自癌症、心血管疾病、關節炎（arthritis）、骨質疏鬆症（osteoporosis）、發炎（inflammation）、牙周病（periodontal disease）及皮膚疾病，其包含對一所需之哺乳動物施予該治療方法或一治療有效量之本發明化合物。

於一較佳實施例中，本發明係關於一方法於哺乳動物預防、治療或改善癌症或腫瘤轉移，包含對所述哺乳動物施予一有效之本發明之化合物，於此所述之哺乳動物較佳者係為人。

依此，該醫藥組合物包含一或多個其他活性成份以及一本發明之化合物。

於治療需要抑制非受控細胞增生之狀況下，一適當之劑量水平一般係為每日針對病患體重約0.01至1000毫克每公斤以單劑或多劑形式施予。較佳者，該劑量水平為每日約0.1至250mg/kg；更佳者為每日約0.5至100mg/kg。一適當之劑量水平可為每日約0.01至250mg/kg、每日約0.05至100mg/kg或每日約0.1至50mg/kg。於該劑量範圍內係可為每日0.05至0.5、0.5至5.0或5.0至50 mg/kg。對於口服用藥方式而言，該組合物較佳者係以錠劑方式給予，包含1.0至1000毫克之活性成份、特指1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900及1000毫克之活性成份用於受治療患者其症狀調整之劑量。該化合物可以每日1至4次方式進行給藥，較佳地為每日1次或2次。該劑量治療係可經調整以提供最適之治療反應。然而於此需理解，對於任何特定病患之特定劑量水平及劑量頻率係可受到改變，並且取決於許多因素，包括所實施特定化合物之活性、化合物之代謝穩定性及作用長度、年齡、體重、整體健康狀況、性別、飲食、用藥時間及模式、***速率、藥物組合、特定情況之嚴重性及接受治療之宿主。   F．實驗（EXPERIMENTAL）

以下範例將提供所屬技術領域之通常知識者一完整揭露與描述該化合物、組合物、物品、裝置及/或於此申請專利範圍之方法製作與評估，而其係純粹例示本發明並不用來限制本發明之範疇。於此已盡力確保數字方面的準確性（如數量、溫度等），但某錯誤或偏差須加以考慮。除非特別指出，否則重量即重量，溫度以°C表示或於環境溫度，以及壓力即為大氣壓力或接近。

數種用於製備本發明化合物之方法係闡明於以下範例。起始物質及所需之中間物可由市售取得或可根據文獻上提供之程序或如於此所舉製備而成。

以下將合成本發明例示性之化合物。於此所提供之範例係用於闡明本發明但不應以任何方式限定本發明。根據IUPAC命名慣例，該範例一般以游離鹼型態描述。然而，有些範例係以鹽類形態獲得或經分離之。 1.製備本發明之化合物 　　以下範例係用於說明但非用於限制於申請專利範圍所定義本發明之範疇。本發明之化合物可由以下實驗步驟取得。

範例1

以下圖表將敘述本發明之某些化合物之製備：

製備化合物2 ，6 及7 ：

將（9E,10E）-2,7-雙（（（3R,5S）-3,5-二甲基哌啶-1-基）磺醯基）蒽-9,10-二酮 二肟1 （500mg, 0.85 mmol）水溶液加入乾燥之二氯甲烷（dichloromethane）（15 mL），逐滴入二異丙基乙基胺（diisopropyl ethyl amine）（164.4 mg, 1.27 mmol），而最後之混合物於室溫下攪拌20分鐘。然後將一氯磷酸二乙酯（175.5 mg, 1.02 mmol）水溶液逐滴加入乾燥之二氯甲烷（10 mL）中，而最後之混合物於室溫下攪拌6小時。透過TLC監測反應之進展。該混合物顯示出分別有30%、20%及20%之化合物2、6及7和30%殘留之起始物質1 。然後，反應物質以二氯甲烷（50 mL）稀釋以及水（30 mL）和滷水（brine）（30 mL）洗滌，以無水硫酸鈉（anhydrous sodium sulfate）乾燥，過濾，減壓濃縮以獲得580 mg具有化合物2、6與7其比率為3:2:3之淺黃色固體。

該粗化合物以管柱層析法（column chromatography）進行純化，使用30%乙酸乙酯於正己烷中以得到60 mg之（（（（9E,10E）-3,6-雙（（（3R,5S）-3,5-二甲基哌啶-1-基） 磺醯基）-10-（羥亞胺基）蒽-9（10H）-亞基）胺基）氧基）磷酸酯6 為一類白色固體，（1H-NMR in CDCl3:δ 9.44  (brs, 1H), 9.09-9.05 (d, 1H), 8.65-8.58 (dd, 1H), 8.36-8.27 (d, 1H), 8.23-8.11 (dd, 1H), 7.93-7.79 (m, 2H), 4.41-4.27 (m, 4H), 3.80-3.74 (q, 4H), 1.88-1.71 (m, 10H), 1.44-1.40 (t, 6H), 0.87-0.85 (m, 12H), 0.53-0.48 (m, 2H). [M+H] calc’d for C₃₂ H₄₅ N₄ O₉ PS₂ , 725; found 725.）

進一步以相同溶劑系統沖提得到200 mg之二乙基（（（（9E,10E）-2,7-雙（（（3R,5S）-3,5-二甲基哌啶-1-基） 磺醯基）-10-（羥亞胺基）蒽-9（10H）-亞基）胺基）氧基） 磷酸酯7 為一類白色固體R_F : 0.4% (50% 乙酸乙酯於正己烷中); 1H-NMR in CDCl₃ :δ 10.38-10.14  (d, 1H), 8.81-8.75 (dd, 1H), 8.36-8.32 (d, 1H), 7.91-7.85 (m, 2H), 7.82-7.79 (m, 1H), 4.47-4.37 (m, 4H), 3.77-3.73 (q 4H), 1.79-1.70 (m, 10H), 4.49-1.47 (t, 6H), 0.86-0.83 (d, 12H), 0.5-0.46 (m, 2H). [M+H] calc’d for C₃₂ H₄₅ N₄ O₉ PS₂ , 725; found 725. HPLC: 93%。

進一步以增加極性0.5%之甲醇於氯仿沖提以得到250 mg之純四乙基 （（（（9E,10E）-2,7-雙（（（3R,5S）-3,5-二甲基哌啶-1-基）磺醯基）蒽-9,10-二亞基）雙（氮烷亞基））雙（氧基））雙（磷酸酯）2 。1H-NMR in CDCl3) 8.87(d, J=7.6Hz, 1H), 8.68(m, 1H), 8.43, 8.38 (d, J=22.4Hz,1H), 8.24(dd, J1=8Hz, J2=30.8Hz, 1H), 7.94(m, 2H), 4.36(m, 8H), 3.77(br-s, 4H), 1.77(m, 8H), 1.44(m, 12H), 0.877(m, 12H). 31P NMR in CDCl3: δ 0.28 (d, J=10.8Hz,1P), 0.15 (d, J=8Hz, 1P) EIMS: 861.28 (M+H)+。

範例2 合成（（（（9E,10E）-3,6-雙（（（3R,5S）-3,5-二甲基哌啶-1-基） 磺醯基）-10-（肟基）- 蒽-9（10H）-亞基）胺基）氧基） 膦酸4 。

將二乙基（（（（9E,10E）-3,6-雙（（（3R,5S）-3,5-二甲基哌啶-1-基） 磺醯基）-10-（羥亞胺基）- 蒽-9（10H）-亞基）胺基）氧基）磷酸酯（50 mg, 0.069 mmol）溶液加入乾燥氯仿（8 mL）並於0 °C時加入三甲基溴矽烷（177.45 mg, 1.159 mmol），而最後之混合物於回流條件下攪拌6小時。透過TLC監測完整反應以及完整反應後，所有溶劑於減壓狀態下蒸發以及粗殘餘物溶於10%水於甲醇中（4 mL）並於室溫下攪拌30分鐘。然後，甲醇於減壓狀態下蒸發至乾燥粗固體磨碎以5%乙酸乙酯於正己烷中兩次（2 mL x 2），傾析並於減壓狀態下乾燥以得到40 mg（86%）（（（（9E,10E）-3,6-雙（（（3R,5S）-3,5-二甲基哌啶-1-基） 磺醯基）-10-（羥亞胺基）- 蒽-9（10H）-亞基）胺基）氧基） 膦酸4 為一類白色固體。Rf : 0.1（30% 甲醇於氯仿中）; 1H-NMR in DMSO-d₆ :δ 13.22-13.20 (d, 1H), 9.09-9.05 (d, 1H), 8.70-8.64 (dd, 1H), 8.31-8.16 (m, 3H), 8.06-7.94 (m, 2H), 3.67-3.62 (m, 4H), 1.90-1.6 (m, 10H), 0.88-0.80 (m, 12H), 0.57-0.50 (m, 2H). [M+H] calc’d for C₂₈ H₃₇ N₄ O₉ PS₂ ; 669; found 669。

範例3 合成（（（（9E,10E）-2,7-雙（（（3R,5S）-3,5-二甲基哌啶-1-基） 磺醯基）-10-（羥亞胺基）蒽-9（10H）-亞基）胺基）氧基） 膦酸5 。

二乙基（（（（9E,10E）-2,7-雙（（（3R,5S）-3,5-二甲基哌啶-1-基） 磺醯基）-10-（羥亞胺基）蒽-9（10H）-亞基）胺基）氧基） 磷酸酯7 使用如範例2之相同程序以TMSBr水解。1H-NMR in DMSO-d6: δ 8.98-8.95 (d, 1H), 8.87-8.81 (dd, 1H), 8.31-8.22 (d, 1H), 8.18-8.09 (dd, 1H), 7.96-7.83 (m, 2H), 3.72-3.60 (m, 4H), 1.91-1.61 (m, 10H), 0.83-0.80 (m, 12 H), 0.55-0.47 (m, 2H). [M+H] calc’d for C28H37N4O9PS2; 669; found 669. HPLC: 99%。

範例4 合成（（（（9E,10E）-2,7-雙（（（3R,5S）-3,5-二甲基哌啶-1-基）磺醯基）蒽-9,10-二亞基）- 雙（氮烷亞基））雙（氧基））雙（膦酸）3 。

四乙基（（（（9E,10E）-2,7-雙（（（3R,5S）-3,5-二甲基哌啶-1-基） 磺醯基）蒽-9,10-二亞基） 雙（氮烷亞基））雙（氧基））雙（磷酸酯）2 使用如範例2之相同程序以TMSBr水解。1H-NMR in DMSO-d6: δ 8.94 (s, 1H), 8.82-8.77 (dd, 1H), 8.31-8.19 (m, 2H), 7.97-7.88 (m, 2H), 7.28 (brs, 4H), 3.67-3.63 (m, 4H), 1.95-1.62 (m, 10H), 0.82-0.8 (d, 12H), 0.59-0.48 (m, 2H). [M+H] calc’d for C₂₈ H₃₈ N₄ O₁₂ P₂ S₂ ; 748; found 749 (M+1). HPLC: 97%。

範例5 擇一合成化合物4 及5 。

可選擇地，化合物4 及5 可由化合物3 使用鹼性磷酸酶製備而成：化合物3 （160 mg）溶於75 mL PBS緩衝劑並以音波處理數秒。大部分澄清溶液預熱至37^o C10分鐘以及加入40 mL之鹼性磷酸酶（Sigma A2356， 6470 units/mg， 0.08 mL， 20 mg/mL。 129 units/mL）。15分鐘後，該溶液變為不透明的。40分鐘後該反應以冰冷之75 mL CH3CN稀釋。C-18純化獲得單磷酸鹽4 及5 。

範例6 合成化合物8 及9 。

將一溶液（9E,10E）-2,7-雙（（（3R,5S）-3,5-二甲基哌啶-1-基） 磺醯基）蒽-9,10-二酮 二肟1 （1 g，1.7 mmol）於二甲基甲醯胺（dimethyl formamide）（30 mL），加入碳酸鉀（potassium carbonate）(352 mg，2.5 mmol)，最後之混合物冷卻至0 °C。逐滴加入溶液二甲基甲醯胺（4 mL）中之二-第三丁基（氯甲基）磷酸酯（Di-tert-butyl （chloromethyl） phosphate）(526 mg，2 mmol)歷時4小時，最後之混合物於室溫下攪拌2小時。整個反應過程由TLC監測（顯示~40%起始物質保留未反應）。反應物質於碎冰（100g）中傾出並以乙酸乙酯萃取（40 mL X 3）而結合之有機層以冷水多次沖洗（50 mL X 5）和一次以飽和氯化鈉容液（50 mL），以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓狀態下濃縮得到1.2g之具有化合物8:9:1比率分別為1:1:1.2之粗混合物。該粗混合物於中性氧化鋁管住純化以氯仿洗出，用以洗出二酯（（（（9E,10E）-2,7-雙（（（3S,5R）-3,5-二甲基哌啶-1-基）磺醯基）蒽-9,10-二亞基）雙 （氮烷亞基））雙（氧基））雙（亞甲基）四-第三丁基 雙（磷酸酯）9 ，Rf =0.3; 1H-NMR in DMSO-d6: δ  8.77-8.67 (m, 2H), 8.27-8.16 (m, 2H),  8.06-7.98 (m, 2H),  5.82-5.73 (m, 4H), 3.72-3.63 (m, 4H), 1.85-1.66 (m, 10H),  1.35 (s, 9H), 1.34 (s, 9H), 1.32 (s, 18H), 0.84-0.81 (m, 12H), 0.54-0.45 (m, 2H)。

進一步以乙酸乙酯洗出以產出 （ （ （ （9E,10E  ）-3,6-雙 （ （ （3S,5R  ）-3,5-二甲基哌啶-1-基  ） 磺醯基  ）-10- （羥亞胺基  ）蒽-9 （10H  ）-亞基  ）胺基  ）氧基  ）甲基 二-第三丁基 磷酸酯8 。Rf = 0.5 (40% EtOAc/Hexane); 1H-NMR in DMSO-d6: δ 13.17-13.13 (d,1H), 9.07-9.04 (d, 1H), 8.71-8.65 (dd, 1H), 8.29-8.13 (m, 2H), 8.00-7.89 (m,2H), 5.82-5.78 (d, 2H), 3.67-3.62 (m, 4H), 1.85-1.62 (m, 10H), 1.314 (s, 9H), 1.309 (s, 9H), 0.83-0.79 (m, 12 H), 0.51-0.48 (m, 2H)。

進一步以15%甲醇於氯仿中洗出來回收起始物質（9E,10E）-2,7-雙（（（3R,5S）-3,5-二甲基哌啶-1-基） 磺醯基）蒽-9,10-二酮 二肟 1。

範例7 合成（（（（9E,10E）-3,6-雙（（（3S,5R）-3,5-二甲基哌啶-1-基）磺醯基）-10-（羥亞胺基）蒽-9（10H）-亞基） 胺基）- 氧基）甲基二氫磷酸酯10 。

將溶液（（（（9E,10E）-3,6-雙（（（3S,5R）-3,5-二甲基哌啶-1-基）磺醯基）-10-（羥亞胺基）蒽-9（10H）-亞基）胺基）氧基）甲基 二-第三丁基磷酸酯（100 mg）於乾燥二氯甲烷（4 mL），於0°C加入DCM中之40%TFA（2.6 mL），而最後之混合物於室溫下攪拌1小時。完整反應由TLC監測。反應完成後，過量之溶劑及試劑於減壓狀態下蒸餾以及粗混合物以戊烷研製。將所得之粗混合物（80 mg）以15%甲醇於氯仿中以管住層析法洗出以得到40 mg （46%）之（（（（9E,10E）-3,6-雙（（（3S,5R）-3,5-二甲基哌啶-1-基）磺醯基）-10-（羥亞胺基）蒽-9（10H）-亞基）胺基）- 氧基）甲基二氫磷酸酯為一類白色固體。RF=0.2 (20% MeOH in chloroform). 1H-NMR in DMSO-d6: δ 13.15-13.13 (d, 1H), 9.05-8.91 (m, 2H), 8.26-8.12 (m, 2H), 7.90-7.80 (m, 2H), 5.63-5.60 (d, 2H), 3.60-3.58 (m, 4H), 1.90-1.59 (m, 10H), 0.84-0.79 (m, 12H), 0.54-0.48 (m, 2H). [M+H] calc’d for C29H39N4O10PS2; 698; found 699; HPLC: 97%。

範例8 合成亞甲基橋胺基酸酯（methylene bridge amino acid ester）前驅藥（天然胺基酸或非天然胺基酸都可使用）之一般程序。

以下圖表描述一般合成亞甲基橋胺基酸酯前驅藥（天然胺基酸或非天然胺基酸都可使用）之合成程序。

範例9 合成化合物12 、13 及14 （使用L-纈胺酸）

一溶液（9E,10E）-2,7-雙（（（3R,5S）-3,5-二甲基哌啶-1-基） 磺醯基）蒽-9,10-二酮 二肟1 （500mg， 0.85 mmol）於四氫呋喃（5 mL），於0 °C逐滴加入於氫化鈉之懸浮液（20 mg， 0.85 mmol）於四氫呋喃（40 mL）。所得之溶液於室溫下攪拌30分鐘，然後於0 °C加入一溶液四氫呋喃（5 mL）中氯甲基（第三丁氧羰基）纈胺酸酯（237 mg, 0.85 mmol； WO 2015042375）以及最後反應混合物於室溫下攪拌16小時。LCMS顯示50%完成其具上單12 及下單13 酯比率為2:1以及少量之二烷基產物14 。該反應之混合物以10%檸檬酸溶液中和並於減壓狀態下濃縮。然後，剩餘物以氯仿（150 mL）溶解並以滷水（50 mL）洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓狀態下濃縮得到500 mg粗混合物並以管柱層析純化0.2%MeOH於氯仿中洗滌以得到((((9E,10E)-2,7-雙(((3S,5R)-3,5-二甲基哌啶-1-基) 磺醯基)蒽-9,10-二亞基)雙(氮烷亞基))雙(氧基))雙(亞甲基) 雙(2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-甲基丁酸)14 。白色固體。1H-NMR in DMSO-d6. δ  8.79-8.76 (d, 1H), 8.63-8.57 (dd, 1H), 8.38-8.32 (d, 1H), 8.20-8.11 (dd, 1H), 7.95-7.84 (m, 2H), 6.06-6.02 (m, 2H), 5.99-5.87 m, 2H), 5.04-5.00 (t, 2H), 4.32-4.27 (m, 2H), 3.83-3.77 (m, 4H), 2.18-2.19 (m, 2H), 1.86-1.73 (10H), 1.42 (s, 9H), 1.40(s, 9H), 1.31-1.24(m, 2H), 0.97-0.95(d, 3H), 0.92-0.83 (m, 21H), 0.54-0.49 (m, 2H)。

進一步以0.5% MeOH於氯仿中洗滌得到（（（（9E,10E）-3,6-雙（（（3S,5R）-3,5-二甲基哌啶-1-基）磺醯基）-10-（羥亞胺基）蒽-9（10H）-亞基）胺基）氧基）甲基 （羥亞胺基） 纈胺酸酯12 。1H-NMR in CDCl3. δ  8.83-8.75 (m, 2H), 8.38-8.31 (d, 1H), 8.15-8.06 (dd, 1H), 7.96-7.83 (m, 2H), 6.06-5.86 (dt, 2H), 5.05-5.03 (d, 1H), 4.29-4.26 (m, 1H), 3.83-3.77 (m, 4H), 2.16-2.12 (m, 1H), 1.88-1.72 (m, 10H), 1.41 (s, 9H), 0.89-0.80 (m, 18H), 0.57-0.46 (m, 2H)。

進一步以相同溶劑系統洗滌得到（（（（9E,10E）-2,7-雙（（（3S,5R）-3,5-二甲基哌啶-1-基）磺醯基）-10-（羥亞胺基）蒽-9（10H）-亞基）胺基）氧基）甲基 （第三丁氧羰基）纈胺酸酯13 。Rf = 0.4 (10% EtOAc in CHCl3). 1H-NMR in CDCl3. δ  8.83-8.75 (m, 2H), 8.38-8.31 (d, 1H), 8.15-8.06 (dd, 1H), 7.96-7.83 (m, 2H), 6.06-5.86(dt, 2H), 5.05-5.03 (d, 1H), 4.29-4.26 (m, 1H), 3.83-3.77 (m, 4H), 2.16-2.12 (m, 1H), 1.88-1.72 (m, 10H), 1.41 (s, 9H), 0.89-0.80 (m, 18H), 0.57-0.46 (m, 2H)。

範例10 合成化合物15 。

（（（（9E,10E）-3,6-雙（（（3S,5R）-3,5-二甲基哌啶-1-基） 磺醯基）-10-（羥亞胺基）蒽-9（10H）-亞基）胺基）氧基）甲基 （第三丁氧羰基） 纈胺酸酯12（60 mg）於15°C 加入2M二噁烷HCl （1 mL）並於室溫下攪拌2小時。完整的反應由TLC監測。反應完成後，過量之溶劑於減壓狀態下蒸發並以戊烷研製粗化合物並傾出和減壓狀態下乾燥得到30 mg（51%）之（（（（9E,10E）-3,6-雙（（（3S,5R）-3,5-二甲基哌啶-1-基） 磺醯基）-10-（羥亞胺基）蒽-9（10H）-亞基）胺基）氧基）甲基 纈胺酸酯15 為氫氯酸鹽（hydrochloride salt）。1H-NMR in DMSO-d6. δ  13.22-13.20 (d, 1H), 9.06-9.04 (d, 1H), 8.61-8.55 (dd, 1H), 8.36 (brs 2H), 8.299-8.09 (m, 2H) 7.99-7.91 (m, 2H), 6.23-6.04 (m, 2H), 4.053 (m, 1H), 3.69-3.60  (m, 4H), 2.15-2.1 (m, 1H), 1.86-1.65 (m, 10H), 0.98-0.92 (m, 1H), 0.869-0.84 (m, 6H), 0.81-0.7 (m, 12H), 0.55-0.45 (m, 2 H). [M+H] calc’d for C34H47N5O8S2; 718; found 718; HPLC: 94%。

範例11 合成化合物16 。

相同程序可參照範例10。

（（（（9E,10E）-2,7-雙（（（3S,5R）-3,5-二甲基哌啶-1-基） 磺醯基）-10-（羥亞胺基）蒽-9（10H）-亞基）胺基）氧基）甲基 纈胺酸酯16 ， 為一類白色固體之氫氯酸鹽。 1H-NMR in DMSO-d6. δ  13.33-13.32 (d, 1H), 8.94-8.87 (m, 1H), 8.65-8.61 (d, 1H), 8.45 (brs, 2H), 8.25-8.14 (m, 2H), 8.05-7.92 (m, 2H), 6.2-5.93 (m, 2H), 4.09-4.01 (m, 1H), 3.67-3.62 (m, 4H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.80-1.65 (m, 10H), 0.93-0.80 (m, 18H), 0.54-0.49 (m, 2H). [M+H] calc’d for C33H45N5O8S2; 704; found 704; HPLC: 97%。

範例12 合成化合物17 。

相同程序可參照範例10

（（（（9E,10E）-2,7-雙（（（3S,5R）-3,5-二甲基哌啶-1-基） 磺醯基）蒽-9,10-二亞基）雙（氮烷亞基））雙（氧基））雙（亞甲基） 雙（2-胺基-3-甲基丁酸）17 氫氯酸鹽。1H-NMR  in CDCl3. δ  8.79-8.76 (d, 1H), 8.63-8.57 (dd, 1H), 8.38-8.32 (d, 1H), 8.20-8.11 (dd, 1H), 7.95-7.84 (m, 2H), 6.06-6.02 (m, 2H), 5.99-5.87 (m, 2H), 5.04-5.00 (t, 2H), 4.32-4.27 (m, 2H), 3.83-3.77 (m, 4H), 2.18-2.17 (m, 2H), 1.86-1.73 (m, 10H), 1.42 (s, 9H), 1.40(s, 9H), 1.33-1.24 (m, 2H), 0.97-0.95 (d, 3H), 0.92-0.83 (m, 21H), 0.54-0.49 (m, 2H)。

以下許多胺基酸類似物係以使用範例10、11及12相同程序製得。僅列出分離之純位向選擇異構物（regio-isomers）。

（（（（9E,10E）-3,6-雙（（（3R,5S）-3,5-二甲基哌啶-1-基） 磺醯基）-10-（羥亞胺基）蒽-9（10H）-亞基）胺基）氧基）甲基 2-（（第三丁氧羰基）胺基）-3,3-二甲基丁酸18 。Rf=0.5 (10% EtOAc in chloroform). 1H-NMR:DMSO-d6 δ 13.16 (brs, 1H), 9.05-9.03(d, 1H), 8.62-8.55 (dd, 1H), 8.28-8.09 (m, 2H), 7.96-7.88 (m, 2H), 7.19-7.17 (d, 1H), 6.7-5.96 (dd, 2H), 3.82-3.80 (d, 1H), 3.67-3.62 (m, 4 H), 1.82-1.65 (m, 10 H), 1.28  (s, 9H), 0.82-0.81 (m, 21H), 0.50-0.47 (m, 2H). [M+H] calc’d for C40H57N5O10S2; 832; found 832; HPLC: 97%。

（（（（9E,10E）-3,6-雙（（（3R,5S）-3,5-二甲基哌啶-1-基） 磺醯基）-10-（羥亞胺基）蒽-9（10H）-亞基）胺基）氧基）甲基 2-胺基-3,3-二甲基丁酸19 之氯化氫鹽。

（（（（9E,10E）-3,6-雙（（（3R,5S）-3,5-二甲基哌啶-1-基） 磺醯基）-10-（羥亞胺基）蒽-9（10H）-亞基）胺基）氧基）甲基 （第三丁氧羰基）白胺酸酯20 。得到：17%；類白色固體；1H-NMR in DMSO-d6. δ  13.2 (brs, 1H), 9.07-9.04 (d, 1H), 8.65-8.58 (dd, 1H), 8.31-8.12 (m, 2H), 7.98-7.88 (m, 2H), 7.33-7.31 (d, 1H), 6.09-5.95 (dd, 2H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.65-3.63 (m, 4H), 1.84-1.63 (m, 10 H), 1.55-1.49 (m, 2H, 1.46-1.33 (m, 1H), 1.26 (s, 9H), 0.82-0.79 (m, 12H), 0.75-0.74 (d, 3H), 0.71-0.69 (d, 3H), 0.54-0.46 (m, 2 H). [M+H] calc’d for C40H57N5O10S2; 832; found 832; HPLC: 95%。

（（（（9E,10E）-3,6-雙（（（3R,5S）-3,5-二甲基哌啶-1-基） 磺醯基）-10-（羥亞胺基）蒽-9（10H）-亞基）胺基）氧基）甲基 白胺酸酯21 之氯化氫鹽類。類白色固體；1H-NMR in DMSO-d6. δ  13.22-13.20 (d, 1H), 9.08-9.04 (d, 1H), 8.64-8.56 (dd, 1H), 8.30 (bs, 2H), 8.22-8.11 (m, 2H), 8.01-7.91 (m, 2H), 6.22-6.05 (dd, 2H), 4.04-4.02 (d, 1H) 3.7-3.6 (m, 4H), 1.87-1.64 (m, 10H), 1.57-1.53 (m, 2H), 0.90-0.89 (m, 1H), 0.82-0.80 (m, 12H), 0.72-0.70 (d, 3 H), 0.68-0.66 (d,3H), 0.52-0.46 (m, 2H). [M+H] calc’d for C35H49N5O8S2; 732; found 732; HPLC: 96%。

（（（（9E,10E）-3,6-雙（（（3S,5R）-3,5-二甲基哌啶-1-基） 磺醯基）-10-（羥亞胺基）蒽-9（10H）-亞基）胺基）氧基）甲基 2-胺基-2-丙酸甲酯22 之氯化氫鹽。 白色固體；1H-NMR in DMSO-d6. δ  13.24-13.21 (d, 1H), 9.08-9.04 (d, 1H), 8.76 (brs, 2H), 8.65-8.58 (m, 1H), 8.30-8.12 (m, 2H), 8.00-7.89 (m, 2H), 6.11 (s, 2H), 3.69-3.62 (m, 4H), 1.88-1.65 (m, 10H), 1.5 (s, 6H), 0.87-0.81 (m, 12H), 0.54-0.49 (m,2H). [M+H] calc’d for C33H45N5O8S2; 704; found 704; HPLC: 97%。

（（（（9E,10E）-3,6-雙（（（3S,5R）-3,5-二甲基哌啶-1-基） 磺醯基）-10-（羥亞胺基）蒽-9（10H）-亞基）胺基）氧基）甲基 2-（（第三丁氧羰基）胺基）-3-丙酸甲酯23 。淺黃色固體；NMR in DMSO-d6: δ 13.17 (brs, 1H), 9.06-9.032 (d, 1H), 8.63-8.56 (dd, 1H), 8.28-8.20 (m,2H), 7.96-7.90 (m, 2H), 7.25-7.24 (d, 1H), 6.13-5.91 (m, 2H), 3.91-3.88 (m, 1H), 3.7-3.6 (m, 4H), 1.79-1.65 (m, 10H), 0.81-0.80 (m, 14H), 0.71-0.61 (m, 6H), 0.53-0.47 (m, 2H). [M+H] calc’d for C40H57N5O10S2; M.Wt: 832; observed: 832 (M+1). HPLC : 96%。

（（（9E,10E）-3,6-雙 （（（3S,5R）-3,5-二甲基哌啶-1-基） 磺醯基）-10-（羥亞胺基）蒽-9（10H）-亞基）胺基）氧基）甲基 2-胺基-3-丙酸甲酯24 之氯化氫鹽。淺黃色固體；NMR in DMSO-d₆ : δ 13.22-13.20 (d, 1H), 9.07-9.04 (d,1H), 8.60-8.54 (dd, 1H), 8.44 (brs 2H), 8.29-8.22 (d, 1H), 8.20-8.09 (dd, 1H), 8.00-7.92 (m, 2H), 6.28-5.98 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.65-3.63 (m,4H), 1.84-1.64 (m, 10H), 1.32-1.28 (m, 1H), 1.09-0.85 (m, 2H), 0.82-0.79 (m, 12H), 0.70-0.69 (m, 3H), 0.64-0.63 (t, 3H), 0.51-0.46 (m, 2H). [M+H] calc’d for C₃₅ H₄₉ N₅ O₈ S₂ ;  732 observed 732 (M+1)。

（（（（9E,10E）-3,6-雙（（（3S,5R）-3,5-二甲基哌啶-1-基） 磺醯基）-10-（羥亞胺基）蒽-9（10H）-亞基）胺基）氧基）甲基 （第三丁氧羰基） 纈胺酸酯25 。1H-NMR in DMSO-d₆ : δ 13.16-13.13 (d, 1H), 9.06-9.02 (d, 1H), 8.63-8.56 (dd, 1H), 8.31-8.20 (m, 2H), 7.96-7.89 (m, 2H), 7.27-7.25 (d, 1H), 6.10-5.93 (m, 2H), 3.89-3.83 (t, 1H), 3.64-3.59 (m, 4H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.80-1.62 (m, 10H), 1.27 (s, 9H), 0.826-0.78 (m, 18H), 0.53-0.47 (m, 2H). [M+H] calc’d for C₃₉ H₅₅ N₅ O₁₀ S₂ ;  818, observed 818 (M+1)。

（（（（9E,10E）-2,7-雙（（（3S,5R）-3,5-二甲基哌啶-1-基） 磺醯基）-10-（羥亞胺基）蒽-9（10H）-亞基）胺基）氧基）甲基 （第三丁氧羰基） 纈胺酸酯26 。1H-NMR in DMSO-d6: δ 13.24 (brs, 1H), 8.92-8.86 (dd, 1H), 8.66-8.63 (d, 1H), 8.23-8.13 (m, 2H), 7.99-7.92 (m, 2H), 7.24-7.23 (d, 1H), 6.07-6.04 (m, 1H), 5.85-511H), 1115.82 (m, 1H), 3.83-3.80 (t, 1H), 3.69-3.63 (m, 4H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.81-1.64 (m, 10H), 1.3 (s, 9H), 0.85-0.79 (m, 18H), 0.56-0.18 (m, 2H). [M+H] calc’d for C₃₉ H₅₅ N₅ O₁₀ S₂ ;  818, observed 816 (M-1)。

（（（（9E,10E）-2,7-雙（（（3S,5R）-3,5-二甲基哌啶-1-基） 磺醯基）-10-（羥亞胺基）蒽-9（10H）-亞基）胺基）氧基）甲基纈胺酸酯氯化氫鹽27 。1H-NMR in DMSO-d6: δ 8.92-8.87 (dd, 1H), 8.67-8.64 (d, 1H), 8.23-8.13 (m, 2H), 7.99-7.92 (m, 2H), 6.07-6.04 (m, 1H), 5.85-5.83 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 4H), 3.20-3.19 (d, 1H), 1.82-1.62 (m,10H), 0.85-0.80 (m, 12H), 0.56-0.55 (d, 3H), 0.54-0.52 (d, 3H), 0.52-0.45 (m, 2H). [M+H] calc’d for C₃₄ H₄₇ N₅ O₈ S₂ ;  718, observed 718 (M+1)。

合成化合物31及32。

範例13 合成化合物29 及30 。

碳酸鉀（197 mg, 1.4 mmol）加入一溶液((9E,10E)-2,6-雙(氮雜環庚烷-1-基磺醯基)蒽-9,10-二酮二肟 2（0.5 g, 0.89 mmol）於二甲基甲醯胺（10 mL）而所得之混合物冷卻至0 °C。逐步滴入一二甲基甲醯胺（4 mL）之二-第三丁基（氯甲基）磷酸酯（299 mg，1.1 mmol）水溶液歷時4小時，而所得之混合物於室溫下攪拌2小時。整體反應過程由TLC監測（顯示~20%之起始物仍未反應）。反應物質於碎冰中（100g）傾出並以乙酸乙酯萃取（40 mL X 3）以及結合之有機層以冷水多次沖洗（50 mL X 5）和一次以飽和氯化鈉溶液（50 mL）沖洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓狀態下濃縮得到500 mg 之粗化合物。該粗化合物 （500 mg）於中性氧化鋁管柱純化以0.5%甲醇於氯仿中洗提得到110 mg（15%）之（（（（9E,10E）-2,6-雙（氮雜環庚烷-1-基磺醯基）-10-（羥亞胺基）- 蒽-9（10H）-亞基）胺基）氧基）甲基 二-第三丁基 磷酸酯29 為一類白色固體。1H-NMR in DMSO-d6: δ 13.16-13.14 (d,1H), 9.10-8.64 (m, 2H), 8.32-7.94 (m, 4H), 5.80-5.75 (m, 2H), 3.28-3.23 (m, 8H), 1.7-1.60 (m, 8H), 1.50-1.47  (m, 8H), 1.33 (s, 9H), 1.31(s, 9H)。

進一步洗提得到200 mg（22%）之（（（（9E,10E）-2,6-雙（氮雜環庚烷-1-基磺醯基）蒽-9,10-二亞基）-雙（氮烷亞基））雙（氧基））- 雙（亞甲基） 四-第三丁基 雙 （磷酸酯）30 為一類白色固體。1H-NMR in CDCl₃ : δ 8.91-8.89 (d, 1H), 8.77-8.68(dd, 1H), 8.46-8.41 (d, 1H), 8.25-8.13 (dd, 1H), 7.96-7.85 (m, 2H), 5.82-5.78 (m, 4H), 3.32-3.31 (m, 8H), 1.82-1.65 (m, 8H), 1.64-1.55 (m, 8H), 1.48 (s, 18H), 1.44 (s,18H)。

範例14 合成化合物31 。

10%TFA於二氯甲烷（3 mL）於0°C加入一溶液（（（（9E,10E）-2,6-雙（氮雜環庚烷-1-基磺醯基）-10-（羥亞胺基）- 蒽-9（10H）-亞基）胺基）氧基）甲基 二-第三丁基 磷酸酯 29（100 mg）於乾燥二氯甲烷（10 mL）以及所得之混合物於室溫下攪拌1小時。完整反應由TLC監測以及於反應完成後，過量溶劑及試劑於減壓狀態下蒸發和粗化合物以丙烷研製以及傾出並於減壓狀態下乾燥得到70 mg（82%）之（（（（9E,10E）-2,6-雙（氮雜環庚烷-1-基磺醯基）-10-（羥亞胺基）蒽-9（10H）-亞基）胺基）氧基）甲基二氫磷酸酯31 為一白色固體。R_f = 0.4 (40% MeOH in chloroform). 1H-NMR in DMSO-d6: δ 13.15-13.13 (d, 1H), 9.10-8.70 (m, 2H), 8.32-8.12 (m, 2H), 8.06-7.94 (m, 2H), 5.76-5.70 (m, 2H), 3.35-3.17 (m, 8H), 1.7-1.6 (m, 8H), 1.55-1.45 (m, 8H). [M+H] calc’d for C₂₇ H₃₅ N₄ O₁₀ PS₂ ; 671; found 671。

範例15 合成化合物32

參照如範例14之相同程序，雙酯化合物30 得到（（（（9E,10E）-2,6-雙（氮雜環庚烷-1-基磺醯基）蒽-9,10-二亞基）- 雙（氮烷亞基））雙（氧基））雙（亞甲基） 雙（二氫磷酸酯）32 為一白色固體。R_f = 0.2 (60% MeOH in chloroform). 1H-NMR in DMSO-d6: δ8.84-8.71 (m, 2H), 8.37-8.15 (m, 2H), 8.05-7.95 (m. 2H), 5.77-5.71 (m, 4H), 3.28-3.25 (m, 8H), 1.7-1.6 (m, 8H), 1.55-1.45 (m, 8H). [M+H] calc’d for C₂₇ H₃₅ N₄ O₁₀ PS₂ ; 781; found 781。 【表1】

【表2】 2.所提供化合物之藥物動力學研究

範例16 化合物 10（前驅藥）之藥物動力學（PHARMACOKINETICS）以及化合物 1 （母）以口服及靜脈內給藥於雄性SPRAGUE DAWLEY大鼠之評測。 【表3】第IV PK參數之平均濃度數據 【表4】PO PK參數之平均濃度數據

對於所屬技術領域之人許多改良及變化在不脫離本發明之範疇和精神內是明顯地。本發明之其他實施例對於所屬技術領域之人從說明書思考及於此所揭露本發明之作法係明顯地。說明書及實施例僅為例示性，本發明之真實範疇及精神將於以下申請專利範圍指出。

Claims (20)

1. 一種化合物具有一結構如化學式（I）化學式 （I） 或一多晶體（polymorph）、一幾何異構物（geometric isomer）、一立體異構物（stereoisomer）、一鏡像異構物（enantiomer）、一非鏡像異構物（diastereomer）、一溶劑合物（solvate）、一酯類（ester）、一互變異構物（tautomer）、一代謝物（metabolite）或其等之一藥學上可接受之鹽類，其中: 　　R1、R2、 R3與R4係分別選自由氫（H）、烷基（alkyl）、雜烷基 （heteroalkyl）、環烷基（cycloalkyl）、芳基環烷基（arylcycloalkyl）、烯基（alkenyl）、炔基（alkynyl）、芳基（aryl）、雜芳基（heteroaryl）、雜環烷基（heterocycloalkyl）及個別所述之NR₁ R₂ 和NR₃ R₄ 可以獨立地結合形成6-至15-員雜環烷基（heterocycloalkyl）； 　　R₅ 和R₆ 係分別選自由氫、-P(O)(OH)₂ 、CHR₇ -O-P(O)(OH)₂ 、-C(O)-R₈ 及-CHR₇ -O-C(O)-R₈ 所組成之群組； 　　R₇ 為氫或一選擇性取代之低級烷基； 　　R₈ 為一低級烷基、-OR₁₁ 、-芳基、雜芳基或雜環烷基，其中所述之低級烷 基、芳基、雜芳基或雜環烷基係以-NR₉ R₁₀ 與/或OR₁₂ 選擇性取代之； 　　R₉ 和R₁₀ 係分別選自由氫、-P(O)(OH)₂ 與選擇性取代之低級烷基所組成之群組； 　　R₁₁ 係獨立選自由低級烷基、芳基、雜芳基及雜環烷基所組成之群組，其中所述之低級烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基係以-NR₉ R₁₀ 與/或-OH選擇性取代之；以及 　　R₁₂ 為氫或-P(O)(OH)₂ 。
2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中NR₁ R₂ 與NR₃ R₄ 係選自以及。
3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R₅ 為氫。
4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R₆ 為-P(O)(OH)₂ 。
5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R₅ 與R₆ 係分別選自由氫、–P(O)(OH)₂ 與-CHR₇ -O-P(O)(OH)₂ 所組成之群組。
6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R₅ 與R₆ 係分別選自由氫、-C(O)-R₈ 與-CHR₇ -O-C(O)-R₈ 所組成之群組。
7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中所述之化合物係選自由、、、、與所 組成之群組，其中，AAE為一種胺基酸酯（Amino Acid Ester）係選自天然與非天然胺基酸。
8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中所述之化合物係選自由、、 、、所組成之群組，其中，AAE係選自由甘胺酸（Glycine）、L-丙胺酸（L-Alanine）、L-纈胺酸（L-Valine）、D-纈胺酸（D-Valine）、L-絲胺酸（L-Serine）、L-半胱胺酸（L-Cysteine）、L-白胺酸（L-Leucine）、L-異白胺酸（L-Isoleucine）、L-離胺酸（L-Lysine）、L-***酸（L-Phenylalanine）、L-脯胺酸（L-Proline）、L-酪胺酸（L-Tyrosine）及L-絲胺酸（L-Serine）。
9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中所述之化合物係選自由、與所組成之群組，其中，R係選自由氫、甲基（methyl）、異丙基（isopropyl）、第三丁基（t-butyl）、-CH₂ OH、-CH₂ CH(Me)₂ 、-CH(Me)CH₂ CH₃ 與所組成之群組。
10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中所述之化合物係選自由、與所組成之群組。
11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中所述之化合物係選自由、與所組成之群組。
12. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中所述之化合物係選自由、與所組成之群組。
13. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中所述之化合物係選自由、與所組成之群組。
14. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中所述之化合物係選自由、與所組成之群組。
15. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中所述之化合物係選自由、與所組成之群組，其中，R係選自選自由氫、甲基、異丙基、第三丁基、-CH₂ OH、-CH₂ CH(Me)₂ 、-CH(Me)CH₂ CH₃ 與所組成之群組。
16. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中所述之化合物係選自由、與所組成之群組，其中，R為CH₃ 或乙基（ethyl），或R與R共同形成環丙基（cyclopropyl）、環戊基（cyclopentyl）或吡喃（pyran）。
17. 如申請專利範圍第1項化合物，其中所述化合物具有以下結構：。
18. 一種用於預防、治療或改善一有需求之哺乳動物體內之癌症或腫瘤轉移之方法，其包含對所述之哺乳動物施予一有效量之申請專利範圍第1項之化合物。
19. 一種治療癌症之方法，包含對一有需要目標施予一組合，該組合包含：1）一藥學上有效量之化學式（I）之化合物或或一多晶體、一幾何異構物、一立體異構物、一鏡像異構物、一非鏡像異構物、一溶劑合物、一酯類、一互變異構物、一代謝物或其等之一藥學上可接受鹽類；以及2）一藥學上有效量之至少一添加抗癌藥劑。
20. 如申請專利範圍第19項之方法，其中添加抗癌藥劑係選自由抗有絲***藥劑（antimitotic agents）、抗代謝藥劑（antimetabolite agents）、HDAC抑制劑（HDAC inhibitors）、蛋白酶體抑制劑（proteosome inhibitors）、免疫治療藥劑（immunotherapeutic agents）、FLT-3激酶抑制劑（FLT-3 kinase inhibitors）及WNT路徑抑制劑（WNT pathway inhibitors）所組成之群組。