TW201713316A - 經皮吸收型貼付劑 - Google Patents

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Toru Koga
Kazuo Yamane
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Abstract

本發明提供一種經皮吸收性、保存安定性及安全性均優異的且含有索利那辛之藥學上容許鹽的經皮吸收型貼付劑。本發明相關的經皮吸收型貼付劑，係具支撐體與含藥物層的經皮吸收型貼付劑，其中，該含藥物層係含有索利那辛之藥學上容許鹽及無機鹼。

Description

經皮吸收型貼付劑
本發明係關於含有以索利那辛(solifenacin)藥學上容許的鹽為有效成分的經皮吸收型貼付劑。
習知已知藥物投藥法係有使用錠劑、膠囊劑、糖漿劑等的經口投藥法，惟近年嘗試有將該等藥物使用經皮吸收型貼付劑從皮膚投藥。經皮吸收型貼付劑係除了解決經口投藥法的問題之外，亦具有減少投藥次數、提升服從性(compliance)、投藥及中止的容易度等優點，故特別可期待作為治療老人、小孩患者的有效藥物投藥法。
索利那辛((R)-啶-3-基(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羧酸鹽)係對蕈毒鹼M3受體具高親和性的蕈毒鹼受體拮抗藥(專利文獻1)，目前臨床上使用為過動膀胱的治療藥。目前實際使用的製劑係索利那辛琥珀酸鹽的錠劑及口腔內崩解錠，有依「VesiCare(註冊商標)」商品名的經口劑使用為過動膀胱患者的處方。
已知過動膀胱患者從日常起便控制喝水，又，因為索利那辛係屬於給吞嚥功能已降低的高齡者服用之機會較多的藥劑，因而此情 況，相較於經口投藥製劑之下，反而採用經皮吸收型貼付劑較為合適。
再者，作為過動膀胱治療藥，目前臨床上使用有由鹽酸奧斯必得寧(oxybutynin hydrochloride)依「NEOXY(註冊商標)貼布」商品名販售的經皮吸收型貼付劑，但其高頻率地發現在使用部位處之皮膚炎、紅斑之副作用(非專利文獻1)，從患者安全性的觀點而言，期待能開發出臭氣、皮膚刺激較少的製劑。
在日美EU醫藥品規協合國際會議(ICH)發表的「含新有效成分醫藥品中相關製劑雜質的指引」中，記載有關於在安定性試驗中所出現之製劑中的分解生成物(雜質)的思考。依此，當單日所投藥的原料藥(pharmaceutical ingredient)量係10mg以上且未滿100mg時，必需確認製劑中之分解生成物之安全性的臨限值，係原料藥中所含分解生成物之百分率0.5%或分解生成物單日攝取量為200μg中之任一較低者。所以，一般在未進行分解生成物的安全性確認之下可設定的分解生成物量規格值，係當10mg製劑的情況，其分解生成物的百分率最好在0.5%以下。
已知索利那辛的一般製劑化法中，製劑中屬於主藥的索利那辛會經時性分解，為了抑制製劑中的分解物生成，提案有各種安定化的方法(專利文獻2、3、4及5)。然而，該等文獻並無經皮吸收型貼付劑之索利那辛安定性的相關記載。
作為含索利那辛的經皮吸收型貼付劑，雖在專利文獻6中提案有含有索利那辛自由體、與作為經皮吸收促進劑的脂肪酸酯類之經皮吸收型貼付劑(貼布劑)，但相關該貼付劑的經時安定性並無記載。
再者，專利文獻7所提案的經皮吸收型貼付劑係含有：熱可塑性彈性體、相對於熱可塑性彈性體100重量份為超過300重量份的液狀成分、以及具抗膽作用的過動膀胱治療藥(索利那辛、達非那新(darifenacin)等)。但是，專利文獻7並無該貼付劑的經時安定性之相關記載。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本專利第3014457號說明書
[專利文獻2]日本專利第4636445號說明書
[專利文獻3]日本專利第4816828號說明書
[專利文獻4]日本專利第5168711號說明書
[專利文獻5]日本專利第5177156號說明書
[專利文獻6]WO2005/077364
[專利文獻7]WO2013/081014
[非專利文獻]
[非專利文獻1]NEOXY(註冊商標)貼布73.5mg、醫藥品面訪版(interview form)
本發明者針對索利那辛自由體利用嚴苛試驗評價了保存安定性，結果確認到分解生成物經時性增加(參照試驗例1)。藉此得知索利那辛自由體若依尋常的儲存方法會經時性分解。所以，將索利那辛自由體使用為原料藥並製作經皮吸收型貼付劑時，原料藥自體中所含的分解物係在貼付劑製作時混入，而有所獲得貼付劑的分解物生成物含有量超過0.5%的可能性。
另一方面，如索利那辛琥珀酸鹽般之藥學上容許的鹽形態，可確認到經時安定性獲提升、在尋常儲存方法時幾乎不會分解(參照試驗例1)。所以，在經皮吸收型貼付劑製備時，最好將索利那辛之藥學上容許的鹽使用為原料藥。
但是針對含有索利那辛之藥學上容許鹽的一般經皮吸收型貼付劑，對保存安定性進行評價的結果(參照試驗例3、比較例2及3)，確認到索利那辛會經時性分解，有分解生成物的百分率超過0.5%的情況。所以，期待能抑制索利那辛之經時性分解的優異保存安定性貼付劑。
當然，經皮吸收型貼付劑最好具有索利那辛的皮膚穿透性，且亦必需對皮膚屬低刺激。
即，本發明課題在於提供：含有索利那辛之藥學上容許鹽作為 至少一有效成分的經皮吸收型貼付劑，其係保持索利那辛良好的皮膚穿透性、抑制索利那辛之經時性分解、且低皮膚刺激性的製劑。
本發明者等為解決上述問題經深入鑽研，結果發現在含藥物層中含有索利那辛之藥學上容許鹽與無機鹼的經皮吸收型貼付劑，係經皮吸收性及保存安定性均優異、且皮膚刺激少。根據此項發現更進一步檢討，遂完成本發明。
即，本發明係如下。
[1]一種經皮吸收型貼付劑，係具支撐體與含藥物層的經皮吸收型貼付劑，其中，該含藥物層係含有索利那辛之藥學上容許鹽及無機鹼。
[2]如[1]所記載的經皮吸收型貼付劑，其中，上述含藥物層係更進一步含有黏著劑，該黏著劑係含有從橡膠系樹脂及丙烯酸系樹脂所構成群組中選擇之至少1種作為主成分。
[3]如[2]所記載的經皮吸收型貼付劑，其中，上述橡膠系樹脂係苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚合體。
[4]如[2]或[3]所記載的經皮吸收型貼付劑，其中，上述含藥物層係更進一步含有賦黏劑。
[5]如[4]所記載的經皮吸收型貼付劑，其中，上述賦黏劑係脂環族飽和烴樹脂。
[6]如[1]~[5]中任一項所記載的經皮吸收型貼付劑，其中，上述無機鹼係從氫氧化鉀及氫氧化鈉所構成群組中選擇之至少1種。
[7]如[1]~[6]中任一項所記載的經皮吸收型貼付劑，其中，上述含藥物層係更進一步含有吸收促進劑，該吸收促進劑係從醇類及酯類所構成群組中選擇之至少1種。
[8]如[1]~[7]中任一項所記載的經皮吸收型貼付劑，其中，上述索利那辛之藥學上容許鹽係索利那辛琥珀酸鹽。
[9]如[1]~[8]中任一項所記載的經皮吸收型貼付劑，其中，更進一步具有釋離襯墊，依照支撐體、含藥物層及釋離襯墊的順序積層。
[10]一種製造方法，係上述[1]所記載的經皮吸收型貼付劑之製造方法，其特徵為，將含有索利那辛之藥學上容許鹽、及無機鹼的混合物，塗佈(展延)於釋離襯墊上而形成含藥物層，並使支撐體貼合於該含藥物層。
[11]如上述[1]~[9]中任一項所記載的經皮吸收型貼付劑，係使用為過動膀胱的治療劑。
[12]如上述[1]~[9]中任一項所記載的經皮吸收型貼付劑之使用，係用於製造過動膀胱治療用之經皮投藥製劑。
[13]一種方法，係治療過動膀胱的方法，將上述[1]~[9]中任一項所記載的經皮吸收型貼付劑，使用(貼付)於需要該治療之患者的皮膚上。
根據本發明，藉由含藥物層中含有索利那辛之藥學上容許鹽與無機鹼，可獲得較高的皮膚穿透性，不致發生經時性索利那辛分解，因而可提供保存安定性優異、且皮膚刺激少的經皮吸收型貼付 劑。
藉由將索利那辛之藥學上容許鹽形成經皮吸收貼付劑，可對具吞嚥障礙的患者、控制喝水的過動膀胱患者提升投藥利便性。又，藉由索利那辛之藥學上容許鹽的經皮吸收型貼付劑化，可利用目視確認投藥，所以亦可期待提升服藥順從性(medication adherence)。
本發明之經皮吸收型貼付劑係可達成能有效治療過動膀胱的索利那辛血中濃度。又，藉由持續性經皮吸收索利那辛，可長期間維持所需的血漿中濃度。
圖1表示本發明經皮吸收型貼付劑的製造流程一例。
圖2表示試驗例5的活體內(in vivo)皮膚穿透性試驗結果。
本發明中，所謂「經皮吸收型貼付劑」係指非經口製劑，貼付於皮膚上使用，有效成分通過皮膚被吸收而被送達至血流。本發明之經皮吸收型貼付劑係含有支撐體與含藥物層的貼付劑，可舉例如：貼布劑、溫濕布劑、敷貼膏藥劑等。
本發明之經皮吸收型貼付劑係可為在含藥物層中含有黏著劑的均質分散式貼付製劑(matrix-type)，亦可為在含藥物層的皮膚貼付側，更進一步具有用於調節藥劑之經皮吸收的釋放控制膜、以及用於貼付於皮膚的黏著層之儲存式貼付製劑。藉由此種構造，可使索利那辛有效率地經皮吸收。
從製劑設計及製造容易度的觀點而言，較佳係均質分散式貼付劑。以下，以均質分散式貼付劑為例進行說明，惟本發明並不僅侷限於此。
本說明書中，「含有...」或「包含...」係涵蓋「本質上由...構成」或「僅由...構成」的含義。
<含藥物層> 1. 有效成分
本發明的經皮吸收型貼付劑中，含藥物層的有效成分係含有索利那辛之藥學上容許鹽。藥學上容許鹽可舉例如：無機酸鹽(例如：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等)；及有機酸鹽(例如：蟻酸鹽、醋酸鹽、三氟醋酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、反丁烯二酸鹽、麩胺酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、戊二酸鹽、莰酸鹽、己二酸鹽、山梨酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、亞麻油酸鹽、次亞麻油酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、酞酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、異硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、撲酸鹽(pamoic acid)、對甲苯磺酸鹽(tosylate)、苯磺酸鹽(besilate)等，惟並不僅侷限於該等。
索利那辛之藥學上容許鹽均係可單獨使用、或適當組合使用2種以上。本發明中，作為蕈毒鹼受體拮抗藥較佳係使用已經確立經口投藥有用性的索利那辛琥珀酸鹽。
本發明之經皮吸收型貼付劑的索利那辛之藥學上容許鹽的含有量，係對於過動膀胱治療的有效量。此處所謂「有效量」係當本發明之經皮吸收型貼付劑使用於生體的皮膚時，能達成有效治療過動膀胱的索利那辛血中濃度之量。此種含有量係可根據經口投藥的藥物動態相關資訊再適當調整，依照投藥對象、疾病、症狀等而異。例如相對於含藥物層(即以含藥物層總質量為基準；以下亦同)較佳係0.2~50質量%、更佳係0.5~35質量%、特佳係0.5~25質量%。
有效治療過動膀胱的索利那辛血中濃度，係可與索利那辛之藥學上容許鹽的經口藥情況設為相同程度。
本發明之經皮吸收型貼付劑中，藉由調整索利那辛的皮膚穿透速度，可達成有效治療過動膀胱的血中濃度。皮膚穿透速度的調整係可藉由調整含藥物層中的索利那辛之藥學上容許鹽含有量及投藥面積等任意手段而實施。另外，本發明中，所謂「索利那辛之藥學上容許鹽的皮膚穿透速度」係指利用後述實施例所記載之活體外皮膚穿透性試驗所測定的值。
索利那辛的皮膚穿透速度依換算為索利那辛自由體之值計，較佳係5~40μg/cm2/小時、更佳係5~35μg/cm2/小時。若皮膚穿透速度達5μg/cm2/小時以上，可獲得充分的血中濃度。若皮膚穿透速度在40μg/cm2/小時以下，便不易發生適用皮膚紅斑等皮膚刺激，故從安全性的觀點而言屬較佳。
2. 無機鹼
為提升索利那辛的皮膚穿透性、抑制製劑中的索利那辛分解，而在含藥物層中含有無機鹼。具體可舉例如：鹼金屬氫氧化物(氫氧化鉀、氫氧化鈉等)、鹼金屬碳酸鹽(碳酸鉀、碳酸鈉等)、鹼金屬碳酸氫鹽(碳酸氫鉀、碳酸氫鈉等)等。特佳係氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉等，更佳係氫氧化鈉、氫氧化鉀。
此種無機鹼係可單獨使用、或混合使用2種以上。無機鹼含有量係相對於索利那辛之藥學上容許鹽(特別係酸加成鹽)的當量，較佳為0.5~3當量、更佳0.5~2當量。又，無機鹼的含有量係相對於含藥物層較佳為0.1~35質量%、更佳1~30質量%、特佳1~20質量%。藉由含有此種無機鹼，無機鹼對索利那辛之藥學上容許鹽(特別係酸加成鹽)產生作用，而提升索利那辛的皮膚穿透性。特別係藉由將無機鹼的含有量設定在上述範圍內，相較於逾越上述範圍外的情況，其提升皮膚穿透性的效果更為明顯。又，藉由使用無機鹼，可抑制含藥物層中的索利那辛分解。此效果特別相較於使用有機鹼的情況更為明顯優異。
3. 黏著劑
含藥物層係可更進一步含有黏著劑。含藥物層中所含有的黏著劑係可舉例如含有橡膠系樹脂、丙烯酸系樹脂及聚矽氧系樹脂等者。
黏著劑較佳係含有從丙烯酸系樹脂、橡膠系樹脂及聚矽氧系樹脂所構成群組中選擇之至少1種作為主成分，更佳係含有從丙烯酸系樹脂及橡膠系樹脂所構成群組中選擇之至少1種作為主成分。此處所謂「主成分」係指相對於黏著劑總質量，通常70質量%以上、較佳係80質量%以上、更佳係90質量%以上、特佳係100質量%。
橡膠系樹脂係可舉例如：苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚合體(SIS)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚合體(SBS)、苯乙烯-丁二烯橡膠(SBR)、苯乙烯異戊二烯橡膠、聚異丁烯(PIB)、聚丁烯、丁基橡膠、天然橡膠、生橡膠、***膠、***膠末、異戊二烯橡膠等，較佳係SIS。又，亦可使用例如：Kraton D聚合物系列(Kraton Polymers Japan公司製)、JSR SIS/TR系列(JSR Life Sciences公司製)、QUINTAC系列(日本ZEON公司製)等市售橡膠系樹脂。
丙烯酸系樹脂係可舉例如含有至少1種丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸-2-羥乙酯、甲基丙烯酸-2-乙基己酯等所代表的(甲基)丙烯酸酯作為單體單元之聚合體或共聚合體。具體係可舉例如：丙烯酸‧丙烯酸辛酯共聚合體、丙烯酸-2-乙基己酯‧乙烯吡咯啶酮共聚合體溶液、丙烯酸-2-乙基己酯‧N-乙烯基-2-吡咯啶酮‧二甲基丙烯酸-1,6-己二醇酯共聚合體、丙烯酸酯‧醋酸乙烯酯共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯‧丙烯酸-2-羥乙酯‧醋酸乙烯酯共聚合體、丙烯酸-2-乙基己酯‧甲基丙烯酸-2-乙基己酯‧甲基丙烯酸十二烷基酯共聚合體溶液、丙烯酸甲酯‧丙烯酸-2-乙基己酯共聚合樹脂乳液、丙烯酸樹脂烷醇胺液等。又，亦可使用 DURO-TAK(註冊商標)丙烯酸黏著劑系列(DURO-TAK 87-900A、DURO-TAK 87-9301、DURO-TAK 87-4098、DURO-TAK 387-2510、DURO-TAK 87-2510、DURO-TAK 387-2287、DURO-TAK 87-2287、DURO-TAK 87-4287、DURO-TAK 387-2516、DURO-TAK 87-2516、DURO-TAK 87-2074、DURO-TAK 387-235A、DURO-TAK 387-2353、DURO-TAK 87-2353、DURO-TAK 87-2852、DURO-TAK 387-2051、DURO-TAK 87-2051、DURO-TAK 387-2052、DURO-TAK 87-2052、DURO-TAK 387-2054、DURO-TAK 87-2054、DURO-TAK 87-2194、DURO-TAK 87-2196：Henkel公司製)、GELVA系列(GELVA GMS 3083、GELVA GMS 3253、GELVA GMS 788、GELVA GMS 9073：Henkel公司製)、MAS-683、MAS-811、MASCOS10、MAS11D1(CosMED製藥公司製)等市售丙烯酸系樹脂。
聚矽氧系樹脂係可舉例如具有機聚矽氧烷骨架的聚合物及其衍生物，具體係可舉例如：二甲基聚矽氧烷、聚甲基乙烯基矽氧烷、聚甲基苯基矽氧烷、二苯基矽氧烷等。又，亦可使用BIO-PSA系列(Dow Corning公司製)等市售聚矽氧系樹脂。
本發明之經皮吸收型貼付劑的含藥物層中所含有的黏著劑，可將上述橡膠系樹脂、丙烯酸系樹脂、及聚矽氧系樹脂單獨使用1種、或者亦可組合使用2種以上。更佳係使用丙烯酸系或橡膠系樹脂、特佳係使用橡膠系樹脂。
本發明之經皮吸收型貼付劑的含藥物層中所含有的黏著劑之 量，係考慮含藥物層形成、索利那辛之藥學上容許鹽的充分皮膚穿透性等而調整。黏著劑的含有量係相對於含藥物層，通常為10~90質量%、較佳10~80質量%。
當本發明之經皮吸收型貼付劑的含藥物層係使用橡膠系樹脂的情況，橡膠系樹脂的含有量係考慮作為貼付劑時的充分凝聚力，相對於含藥物層，合計較佳10~70質量%、更佳10~60質量%、特佳10~50質量%。
當本發明之經皮吸收型貼付劑的含藥物層係使用丙烯酸樹脂的情況，丙烯酸樹脂的含有量係考慮作為貼付劑時的充分凝聚力及黏著力，相對於含藥物層，合計較佳20~90重量%、更佳20~80重量%。
當本發明之經皮吸收型貼付劑的含藥物層係使用聚矽氧樹脂的情況，聚矽氧樹脂的含有量係考慮作為貼付劑時的充分凝聚力及黏著力，相對於含藥物層，合計較佳20~90重量%、更佳20~80重量%。
4. 賦黏劑
含藥物層係為了提升黏著力，亦可更進一步含有賦黏劑。賦黏劑係可舉例如：松脂、松脂的甘油酯、氫化松脂、氫化松脂的甘油酯等松脂衍生物；脂環族飽和烴樹脂、脂環族烴類樹脂、萜烯樹脂、脂肪族飽和烴類樹脂、脂肪族烴類樹脂、順丁烯二酸樹脂、巴西棕櫚蠟、羧甲基纖維素鈉、三仙膠、幾丁聚醣、甘油、矽酸鎂鋁、輕 質無水矽酸、醋酸苄酯、滑石、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉、聚丙烯酸部分中和物、聚乙烯醇等。又，賦黏劑亦可適當使用例如：ARKON系列(荒川化學公司製)、PINECRYSTAL®系列(荒川化學公司製)、CLEARON系列(YASUHARA CHEMICAL公司製)、YS樹脂系列(YASUHARA CHEMICAL公司製)等市售物。特別係當使用上述橡膠系樹脂作為黏著劑的情況，較佳係將氫化松脂的甘油酯、脂環族飽和烴樹脂、萜烯樹脂、脂肪族飽和烴類樹脂使用為賦黏劑。賦黏劑係可單獨使用1種、或組合使用2種以上。
相關賦黏劑的含有量，係考慮作為貼付劑時的充分黏著力，在使用橡膠系樹脂作為黏著劑的情況，相對於含藥物層，合計較佳係5~70質量%、更佳係10~60質量%、特佳係20~50質量%。當使用丙烯酸系樹脂作為黏著劑的情況，相對於含藥物層，合計較佳係1~40質量%、更佳係5~30質量%、特佳係5~20質量%。當使用聚矽氧樹脂作為黏著劑的情況，相對於含藥物層，較佳係1~40質量%、更佳係5~30質量%、特佳係5~20質量%。
5. 可塑劑
含藥物層亦可更進一步含有可塑劑。可塑劑係可舉例如：石油系油(例如：石蠟烴系加工處理油、萘環類加工處理油、芳香族系加工處理油、流動石蠟等)、角鯊烷、角鯊烯、植物系油(例如：橄欖油、苦茶油、篦麻油、松脂油、花生油等)、聚矽氧油、二元酸酯(例如：鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二辛酯等)、液狀橡膠(例 如：聚丁烯、液狀異戊二烯橡膠等)、二乙二醇、聚乙二醇、水楊酸乙二醇酯、甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、克羅他命酮(Crotamiton)等。又，可塑劑亦可適當使用HIGHCALL系列(KANEDA公司製)等市售物。特別當使用上述橡膠系樹脂作為黏著劑的情況，可塑劑最好使用流動石蠟。可塑劑係可單獨使用1種、或組合使用2種以上。
可塑劑的含有量，係考慮維持索利那辛的充分穿透性、及作為貼付劑時的充分凝聚力而調整。當使用橡膠系樹脂作為黏著劑的情況，相對於含藥物層，合計較佳係1~70質量%、更佳係1~60質量%、特佳係1~50質量%。當使用丙烯酸系樹脂作為黏著劑的情況，相對於含藥物層，合計較佳係1~50質量%、更佳係1~40質量%、特佳係1~30質量%。當使用聚矽氧系樹脂作為黏著劑的情況，相對於含藥物層，合計較佳係1~50質量%、更佳係1~40質量%、特佳係1~30質量%。
6. 吸收促進劑
含藥物層係為了提升索利那辛的皮膚穿透性，亦可更進一步含有吸收促進劑。吸收促進劑係可為在經皮投藥時出現皮膚穿透促進作用的任何化合物，可舉例如：癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、山梨酸、油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、肉豆蔻酸異丙酯、油酸油酯(oleyl oleate)、三(辛酸‧癸酸)甘油酯、棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、油酸單甘油酯、異硬脂酸十六烷基酯等脂肪酸或其酯類；乳酸、醋酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、草酸、反 丁烯二酸、琥珀酸、戊二酸、甘醇酸、己二酸、庚二酸、癸二酸、苯甲酸、水楊酸、菸鹼酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、糖精等有機酸或該等的鹽；己二酸二異丙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二異丙酯等多元羧酸酯類；磷酸等無機酸或該等的鹽；月桂醇、肉荳蔻醇、油醇、異硬脂醇、鯨蠟醇、苄醇、油醇、單辛酸丙二醇酯、二辛酸丙二醇酯酯、單油酸聚乙二醇等醇類或其酯類、或其醚類；碳數3~8的多元醇(例如：丙二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、甘油、二丙二醇、辛二醇等)；單月桂酸山梨糖醇酐酯、單油酸山梨糖醇酐酯等山梨糖醇酐酯類或醚類；單油酸聚氧乙烯山梨糖醇酐酯(聚山梨酸酯80)、單棕櫚酸聚氧乙烯山梨糖醇酐酯等聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯類；聚氧乙烯壬基苯醚、聚氧乙烯辛基苯醚等酚醚類；篦麻油或硬化篦麻油；油醯基肌胺酸(oleoyl sarcosine)、月桂基二甲胺基醋酸甜菜、月桂基硫酸鈉等離子性界面活性劑；碳數10~22之聚氧乙烯烷基醚(例如：聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯油醚、聚氧乙烯硬脂醚、聚氧乙烯鯨蠟醚、聚氧乙烯廿二烷基醚等)；二甲基月桂基胺氧化物(dimethyl laurylamine oxide)等非離子性界面活性劑；二甲亞碸、癸基甲基亞碸等烷基甲基亞碸；2-吡咯啶酮、N-甲基-2-吡咯啶酮、N-乙基-2-吡咯啶酮等吡咯啶酮類；1-十二烷基重氮環庚烷-2-酮、1-香葉草基重氮環庚烷-2-酮等重氮環烷烴類；薄荷醇、樟腦、檸檬烯等萜烯類。
其中，較佳係醇類及酯類。醇類係可舉例如：丙二醇、二丙二醇、1,3-丁二醇等碳數3~8之多元醇；油醇、異硬脂醇等脂肪族醇等等。酯類較佳係多元羧酸酯、脂肪酸酯等。多元羧酸酯係可舉例 如：己二酸二異丙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二異丙酯等二元脂肪族羧酸酯。脂肪酸酯係可舉例如：肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、油酸油酯、月桂酸己酯、單辛酸丙二醇酯、二辛酸丙二醇酯酯、三(辛酸‧癸酸)甘油酯等。更佳係丙二醇、二丙二醇、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、月桂酸己酯、二辛酸丙二醇酯酯。吸收促進劑係可單獨使用1種、或組合使用2種以上。
吸收促進劑的含有量係可配合索利那辛之藥學上容許鹽的種類而適當調節，相對於含藥物層，通常在30質量%以下、較佳係25質量%以下。當含有吸收促進劑的情況，較佳係0.1~30質量%、更佳係0.5~25質量%、特佳係1~25質量%。
7. 其他任意成分
含藥物層視需要亦可更進一步含有例如：pH調節劑、交聯劑、抗氧化劑、著色劑、紫外線吸收劑、填充劑、或防腐劑等公知添加劑。
pH調節劑係在提升索利那辛之藥學上容許鹽、或該等之溶劑合物的溶解性、安定性及皮膚穿透性、對皮膚的安全性等目的下，用於調節含藥物層的pH而使用。pH調節劑若為醫藥品領域中通常使用於pH調整的酸或鹼或該等的鹽，則可使用任何化合物，例如：鹽酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、葡糖酸、琥珀酸、醋酸、乳酸、甲磺酸、伸乙二胺四乙酸、氨水、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二異丙醇胺、三異丙醇胺、甲葡胺(meglumine)、氨丁三醇 (trometamol)、甘胺酸、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鈉、氫氧化鎂、檸檬酸鈉、醋酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉等。
交聯劑係可舉例如：胺基樹脂、酚樹脂、環氧樹脂、醇酸樹脂、不飽和聚酯等熱硬化性樹脂；異氰酸酯化合物、嵌段異氰酸酯化合物、有機系交聯劑、金屬或金屬化合物等無機系交聯劑。其中，較佳係異氰酸酯化合物或嵌段異氰酸酯化合物。
抗氧化劑係可舉例如：生育酚及該等的酯衍生物、抗壞血酸、抗壞血酸硬脂酸酯、降二氫癒創木酸(nordihydroguaiaretic acid)、二丁基羥甲苯(BHT)、丁基羥基茴香醚等。
著色劑係可舉例如：磺化靛藍、氧化鐵黃、黃色三氧化二鐵、碳黑、焦糖、感光素201號、山白竹精、氧化鐵黑、印尼血竭(Daemonorops draco)、氧化鋅、氧化鈦、三氧化二鐵、莧菜紅、氫氧化鈉、滑石、葉綠素銅鉀、裸麥綠葉萃取物粉末、d-冰片、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、亞甲藍、磷酸錳銨、玫瑰油等。
紫外線吸收劑係可舉例如：胺基酸系化合物、二苯基酮系化合物、肉桂酸衍生物、氰基丙烯酸酯衍生物、對胺基苯甲酸衍生物、鄰胺苯甲酸衍生物、水楊酸衍生物、香豆素衍生物、咪唑啉衍生物、嘧啶衍生物、二烷衍生物等。
填充劑係可舉例如：碳酸鈣、碳酸鎂、碳酸鈉、碳酸銨、碳酸 鉀、碳酸氫鉀、矽酸鹽(例如：矽酸鋁、矽酸鎂、矽酸鈣、矽酸鎂鋁、矽酸鎂鈉等)、氫氧化鎂、矽酸、硫酸鋇、硫酸鈣、鋅酸鈣、氧化鋅、氧化鈦等。
防腐劑係可舉例如：對羥苯甲酸乙酯、對羥苯甲酸丙酯、對羥苯甲酸丁酯等。
其他任意成分的合計含有量，係相對於含藥物層，通常在10質量%以下、較佳係5質量%以下。於含有其他任意成分的情況，較佳係0.05~10質量%、更佳係0.1~5質量%。
本發明之經皮吸收型貼付劑的含藥物層面積，係可配合索利那辛之藥學上容許鹽的含有量及/或皮膚穿透速度等而適當調整，典型係2~140cm2、較佳係2~100cm2、更佳係2~50cm2範圍。又，其形狀並無特別的限定，可為正方形、長方形、圓形、橢圓形等。
本發明之經皮吸收型貼付劑的含藥物層厚度，係可配合黏著劑的種類、索利那辛之藥學上容許鹽的含有量及/或皮膚穿透速度等而適當調整，並無特別的限定，典型係20~300μm、較佳係25~150μm、更佳係25μm~100μm範圍。
本發明之經皮吸收型貼付劑的含藥物層中，必需含有索利那辛之藥學上容許鹽及無機鹼。
索利那辛之藥學上容許鹽較佳係有機酸鹽(特別係琥珀酸鹽)， 其含有量係相對於含藥物層較佳為0.5~25質量%。
無機鹼較佳係鹼金屬氫氧化物(特別係氫氧化鉀、氫氧化鈉)，其含有量係相對於含藥物層較佳為1~20質量%。
再者，當含藥物層中含有黏著劑的情況，該黏著劑較佳係橡膠系樹脂(特別係SIS)或丙烯酸系樹脂。當黏著劑係橡膠系樹脂的情況，其含有量係相對於含藥物層較佳為10~50質量%。當黏著劑係丙烯酸系樹脂的情況，其含有量係相對於含藥物層較佳為20~80質量%。
再者，當含藥物層係含有賦黏劑的情況，該賦黏劑較佳係脂環族飽和烴樹脂。當使用橡膠系樹脂作為黏著劑的情況，賦黏劑的含有量係相對於含藥物層較佳為20~50質量%，當使用丙烯酸系樹脂作為黏著劑的情況，賦黏劑的含有量係相對於含藥物層較佳為5~20質量%。
再者，當含藥物層係含有吸收促進劑的情況，該吸收促進劑較佳係肉豆蔻酸異丙酯。吸收促進劑的含有量係相對於含藥物層較佳為1~25質量%。
<支撐體>
本發明之經皮吸收型貼付劑的支撐體，係可使用藥物不穿透性、且伸縮性或非伸縮性的支撐體。此種支撐體若為醫藥品領域通常使用者則並無特別的限定，可舉例如：聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚合體、聚氯乙烯、聚酯(聚對苯二甲酸乙二酯等)、尼龍、聚胺基甲酸酯等合成樹脂薄膜、或薄片或該等的積層體、多孔質體、發泡體、在薄膜上蒸鍍鋁者、紙、織布、不織 布等。
<釋離襯墊>
本發明之經皮吸收型貼付劑亦可更進一步具有釋離襯墊。此情況，釋離襯墊係積層於支撐體上所積層之含藥物層之與支撐體鄰接之一面的相反面，可在直到經皮吸收型貼付劑使用於皮膚之前保護含藥物層。釋離襯墊若為至少針對含藥物層中的索利那辛而言屬不穿透性者則無特別的限定，可舉例如由：聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚對苯二甲酸乙二酯等高分子材料製作的薄膜、在薄膜上蒸鍍鋁者、經在紙上塗佈聚矽氧油等者等等。
<經皮吸收型貼付劑之製造>
本發明的經皮吸收型貼付劑係可依照公知方法製造。製備含有：索利那辛之藥學上容許鹽、無機鹼、以及視需要的上述任意成分之混合物，將該混合物塗佈(展延)於釋離襯墊上而形成含藥物層，再於該含藥物層上貼合支撐體便可製造。
具體而言，例如將索利那辛之藥學上容許鹽、無機鹼、以及視需要的黏著劑、賦黏劑、可塑劑、吸收促進劑、及/或其他添加劑，依成為上述含有量的方式添加於有機溶劑中，經混合攪拌而製備得塗佈液。混合方法係可採用例如攪拌、線內混合(inline mixing)、超音波處理等。有機溶劑係可使用例如：醋酸乙酯、己烷、戊烷、甲苯、環己烷、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、異丙醇、甲乙酮、環己酮、丙酮、該等的混合溶劑等。塗佈液中的有機溶劑含有量並無 特別的限定，例如相對於塗佈液全體係30~90質量%、較佳係40~80質量%。
其次，將該塗佈液展延於釋離襯墊上，使該塗佈液中的溶劑蒸發而形成含藥物層之後，藉由貼合支撐體便可獲得經皮吸收型貼付劑。或者，將塗佈液展延於支撐體上，使該塗佈液中的溶劑蒸發而形成含藥物層後，藉由貼合釋離襯墊亦可獲得經皮吸收型貼付劑。從製造容易程度的觀點而言，較佳係將塗佈液展延於釋離襯墊上，使該塗佈液中的溶劑蒸發而形成含藥物層之後，再貼合支撐體的方法。塗佈液的塗佈係可使用刀式塗佈機、間歇滾筒塗佈機、反向塗佈機、模具塗佈機實施。製造流程一例係如圖1所示，惟並不僅侷限於此。
再者，本發明的經皮吸收型貼付劑係將索利那辛之藥學上容許鹽、無機鹼、以及視需要的其他任意成分施行加熱熔融，再將該熔融物塗佈(展延)於釋離襯墊上，而形成含藥物層後，藉由貼合支撐體，亦可製造經皮吸收型貼付劑。亦可將熔融物塗佈(展延)於支撐體上，而形成含藥物層之後，再藉由貼合釋離襯墊，便可製造經皮吸收型貼付劑。
<投藥方法>
利用本發明之經皮吸收型貼付劑進行的過動膀胱治療，係將本發明之經皮吸收型貼付劑直接貼付於對象皮膚上，藉由經皮投藥索利那辛而可進行治療。本發明的對象係人類等哺乳動物，較佳係人 類。特別係過動膀胱的治療，藉由將該貼付劑使用(貼付)於需要過動膀胱治療的患者皮膚上便可實施。
當利用本發明經皮吸收型貼付劑而經皮投藥索利那辛的情況，為能達成有效治療過動膀胱的血中濃度，經適當調整含藥物層中的索利那辛含有量及/或皮膚穿透速度、以及含藥物層面積及/或含藥物層厚度之後，將本發明的經皮吸收型貼付劑貼付於皮膚。
本發明之經皮吸收型貼付劑若能貼付，則可適用於身體任何部位的皮膚，可貼付於例如上臂部、腹部、胸部、頸部、腰背部、臀部或腳部等處。
本發明之經皮吸收型貼付劑朝對象的經皮投藥，視需要亦可組合含有了除索利那辛之藥學上容許鹽以外之醫藥成分的醫藥組成物投藥。此情況，投藥形態係可為同時投藥、亦可隔開時間差投藥，且該醫藥組成物係可經由包括靜脈內、腹腔內、皮下及肌肉內、經口、局部或經黏膜在內的各種途徑投藥。又，含有除索利那辛之藥學上容許鹽以外的醫藥成分之醫藥組成物，係利用相關該醫藥成分通常採用的投藥途徑投藥給對象。除索利那辛之藥學上容許鹽以外的醫藥成分係可舉例如：α 1腎上腺素受體拮抗藥、β 3腎上腺素受體催動劑等，惟並不僅侷限於該等。
[實施例]
以下，根據實施例，針對本發明進行更具體的說明，惟本發明 並不侷限於以下實施例。又，各實施例中，「%」在無特別聲明前提下，全部均指「質量%」。
(含索利那辛琥珀酸鹽之經皮吸收型貼付劑的製造) [實施例1]
‧橡膠系樹脂組成物(1)之製備
將苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚合體(QUINTAC3570C、日本ZEON公司製)、脂環族飽和烴樹脂(ARKONP-100、荒川化學工業公司製)、流動石蠟(HIGHCALL M-352、KANEDA公司製)，依下示組成： ，且固形份濃度成為50%的方式溶解於甲苯中，獲得橡膠系樹脂組成物(1)。
‧經皮吸收型貼付劑之製造
在預先秤取的索利那辛琥珀酸鹽中添加橡膠系樹脂組成物(1)，均勻攪拌。在其中添加氫氧化鉀的乙醇溶液，製備具有下示組成的塗佈液。
其次，將所獲得塗佈液在聚對苯二甲酸乙二酯製剝離薄膜 (FILMBYNA 75E-0010 BD、藤森工業公司製)上，依溶劑餾除後的厚度成為約50μm方式施行塗佈，經乾燥後，再貼合支撐體的25μm聚酯薄膜(Lumirror T-60、東麗公司製)，獲得經皮吸收型貼付劑。
[實施例2]
在預先秤取的索利那辛琥珀酸鹽中添加橡膠系樹脂組成物(1)、肉豆蔻酸異丙酯，均勻攪拌。在其中添加氫氧化鉀的乙醇溶液並攪拌，製備具有以下所示組成： 的塗佈液，與實施例1同樣地塗佈，獲得經皮吸收型貼付劑。
[實施例3]
在預先秤取的索利那辛琥珀酸鹽中添加橡膠系樹脂組成物(1)、肉豆蔻酸異丙酯，均勻攪拌。在其中添加氫氧化鉀的乙醇溶液並攪拌，製備具有以下所示組成： 的塗佈液，與實施例1同樣地塗佈，獲得經皮吸收型貼付劑。
[比較例1]
在預先秤取的索利那辛琥珀酸鹽中添加橡膠系樹脂組成物(1)、肉豆蔻酸異丙酯，均勻攪拌，製備具有以下所示組成： 的塗佈液，與實施例1同樣地塗佈，獲得經皮吸收型貼付劑。
[試驗例1 原料藥之安定性試驗]
將索利那辛琥珀酸鹽、索利那辛自由體分別裝入褐色螺蓋樣品瓶中，於60℃下保存。將經時取樣的索利那辛琥珀酸鹽、索利那辛自由體分別溶解於pH3.5磷酸緩衝液/乙腈混液中，利用HPLC法施行分析。由樣品中的索利那辛與分解生成物之尖峰面積，利用下式計算出分解生成物量(%)。所獲得結果如表1所示。
分解生成物量(%)=(分解生成物的尖峰面積)/(索利那辛的尖峰面積)×100
<HPLC條件>
HPLC系統：ACQUITY UPLC H-Class系統(Waters公司製)
管柱：Inertsil ODS-3(2μm、2.1×100mm、GL Sciences公司製)
管柱烤箱：設定在40℃附近的一定溫度
移動相：pH3.5磷酸緩衝液/乙腈混液
流量：0.5mL/min
測定波長：210nm
由表1中得知，索利那辛琥珀酸鹽係不經時分解，相對地索利那辛自由體則經時地增加分解生成物。
[實施例4]
在預先秤取的索利那辛琥珀酸鹽中添加橡膠系樹脂組成物(1)、肉豆蔻酸異丙酯，均勻攪拌。在其中添加氫氧化鉀的乙醇溶液並攪拌，製備具有以下所示組成： 的塗佈液，與實施例1同樣地塗佈，獲得經皮吸收型貼付劑。
[實施例5]
在預先秤取的索利那辛琥珀酸鹽中添加橡膠系樹脂組成物(1)、肉豆蔻酸異丙酯，均勻攪拌。在其中添加氫氧化鉀的乙醇溶液並攪拌，製備具有以下所示組成：
的塗佈液，與實施例1同樣地塗佈，獲得經皮吸收型貼付劑。
[實施例6]
在預先秤取的索利那辛琥珀酸鹽中添加橡膠系樹脂組成物(1)、丙二醇(SR Propylene Glychol、CRODA公司製)，均勻攪拌。在其中添加氫氧化鉀的乙醇溶液並攪拌，製備具有以下所示組成： 的塗佈液，與實施例1同樣地塗佈，獲得經皮吸收型貼付劑。
[實施例7]
‧橡膠系樹脂組成物(2)之製備
將苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚合體(QUINTAC3570C、日本ZEON公司製)、氫化松脂甘油酯(PINECRYSTAL® KE-311、荒川化學工業公司製)、流動石蠟(HIGHCALL M-352、KANEDA公司製)，依下示組成： ，且固形份濃度成為50%的方式溶解於甲苯中，獲得橡膠系樹脂組 成物(2)。
‧經皮吸收型貼付劑之製造
在預先秤取的索利那辛琥珀酸鹽中添加橡膠系樹脂組成物(2)，均勻攪拌。在其中添加氫氧化鉀的乙醇溶液，製備具有下示組成： 的塗佈液，與實施例1同樣地塗佈，獲得經皮吸收型貼付劑。
[實施例8]
在預先秤取的索利那辛琥珀酸鹽中添加丙烯酸系樹脂(Duro-Tak 387-2287、Henkel公司製)、肉豆蔻酸異丙酯，均勻攪拌。在其中添加氫氧化鉀的乙醇溶液並攪拌，製備具有以下所示組成： 的塗佈液，與實施例1同樣地塗佈，獲得經皮吸收型貼付劑。
[比較例2]
在預先秤取的索利那辛琥珀酸鹽中添加橡膠系樹脂組成物(1)，均勻攪拌。在其中添加二異丙醇胺的乙醇溶液並攪拌，製備具 有以下所示組成： 的塗佈液，與實施例1同樣地塗佈，獲得經皮吸收型貼付劑。
[比較例3]
在預先秤取的索利那辛琥珀酸鹽中添加橡膠系樹脂組成物(1)、肉豆蔻酸異丙酯，均勻攪拌。在其中添加二異丙醇胺的乙醇溶液並攪拌，製備具有以下所示組成： 的塗佈液，與實施例1同樣地塗佈，獲得經皮吸收型貼付劑。
[比較例4]
在預先秤取的索利那辛自由體中添加橡膠系樹脂組成物(1)、肉豆蔻酸異丙酯，均勻攪拌，製備具有以下所示組成： 的塗佈液，與實施例1同樣地塗佈，獲得經皮吸收型貼付劑。
[試驗例2 活體外(in vitro)皮膚穿透性試驗]
使用所獲得經皮吸收型貼付劑，依照以下順序施行活體外皮膚穿透性試驗。
在7週齡雄性無毛老鼠摘除皮膚(Hos：HR-1系、星野實驗動物飼育所公司製)的角質層側，分別貼付各實施例及比較例的經皮吸收型貼付劑後，在外周部循環32℃溫水的直立式擴散槽(商品名：PERMCELL直立式TP-6：Vidrex公司製)中，依皮膚基底膜成為接收側的方式裝設。在接收槽中充滿磷酸緩衝生理食鹽水(PBS(-)、和光純藥工業公司製)，經時取樣接收液，利用HPLC法測定接收液中的索利那辛量。由測定結果，計算出從試驗開始後經24小時的索利那辛累積穿透量，並計算出穿透速度(n=3的平均值)。所獲得結果如表2及表3所示。
[試驗例3 安定性試驗]
將由各實施例及比較例所製作的經皮吸收型貼付劑，利用熱封密封而密封於以鋁箔為基底的複合膜(PET 12μm/PE 15μm/Al 9μm/PE 30μm)袋中，並保存於60℃。
對在60℃下保存4週後的經皮吸收型貼付劑撕開釋離襯墊，利用四氫呋喃2mL振盪萃取30分鐘。在該溶液中添加pH3.5磷酸緩衝液/乙腈混液8mL後，利用0.2μm薄膜過濾器施行過濾，利用HPLC法施行分析。從樣品中的索利那辛與分解生成物之尖峰面積，由下式計算出分解生成物量(%)。所獲得結果如表2及表3所示。
分解生成物量(%)= (分解生成物的尖峰面積)/(索利那辛的尖峰面積)×100
由試驗例2的結果、表2得知，當使用索利那辛琥珀酸鹽作為 有效成分，且添加有無機鹼的情況，能獲得充分的皮膚穿透性。另一方面，由表3中得知，未添加無機鹼的比較例1呈現非常低的穿透性。當使用索利那辛之藥學上容許鹽作為有效成分的情況，鹼的添加能增加提升皮膚穿透性的效果。
製劑中的分解生成物量設為較佳的0.5%以下時，結果由試驗例3的結果、表2及3中得知，相關使用無機鹼作為鹼的實施例1~8的製劑，即便在60℃ 4週的嚴苛條件下，分解物生成物量仍在0.5%以下，具有充分的經時安定性與皮膚穿透性。
另一方面，由表3得知，使用有機胺作為鹼的比較例2及3，經60℃ 4週後發現超過1%的分解生成物，相較於使用無機鹼的實施例1~8之下，安定性明顯降低。又，相關使用索利那辛自由體作為有效成分的比較例4，因自由體本身的安定性偏低，因而呈現製劑中的分解生成物量超過0.5%的結果。
[實施例9~15]
除了將實施例2的肉豆蔻酸異丙酯變更為表4所示酯類之外，其餘均依照與實施例2同樣地獲得經皮吸收型貼付劑。
表4中，實施例9~15的各經皮吸收型貼付劑之皮膚穿透速度及分解生成物量，係依照與試驗例2及3同樣地計算。又，實施例2及9~15的各貼付劑之經皮吸收促進效果，係依下式計算出促進比。
促進比=(實施例2及9~15各自的皮膚穿透速度)÷(實施例1的皮膚穿透速度)
實施例2及9~15的各貼付劑均係分解生成物量在0.07%以下，具有充分的經時安定性，且相較於實施例1之貼付劑，呈現1.2~1.7倍的經皮吸收促進效果。
[實施例16]
‧橡膠系樹脂組成物(3)之製備
將苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚合體(QUINTAC3570C、日本ZEON公司製)、脂環族飽和烴樹脂(ARKONP-100、荒川化學工業公司製)、聚丁烯(聚丁烯HV-300、JX日鑛日石能源公司製)，依下示組成： ，且固形份濃度成為50%的方式溶解於甲苯中，獲得橡膠系樹脂組成物(3)。
‧經皮吸收型貼付劑之製造
在預先秤取的索利那辛琥珀酸鹽中添加橡膠系樹脂組成物(3)、肉豆蔻酸異丙酯，均勻攪拌。在其中添加氫氧化鉀的乙醇溶液，製備具有下示組成： 的塗佈液，與實施例1同樣地塗佈，獲得經皮吸收型貼付劑。
使用實施例16所獲得經皮吸收型貼付劑，依照與試驗例2同樣地施行活體外皮膚穿透性試驗。皮膚穿透速度係25.9μg/cm2/h。使用實施例16所獲得經皮吸收型貼付劑，依照與試驗例3同樣地 施行安定性試驗。分解生成物量係0.20%(60℃ 4週)。
[參考例1]
使用目前臨床所使用的過動膀胱治療用「NEOXY(註冊商標)貼布」。
[試驗例4 天竺鼠皮膚原發性刺激性試驗]
使用6週齡的Hartley雄性天竺鼠。在投藥的前日將天竺鼠的左右側胸圍部除毛‧剃毛約4×8cm大小。在除毛的隔天，將實施例2、實施例3、實施例5、實施例16、比較例4、及參考例1的貼付劑(15mm )貼付於左右側胸圍部，利用具黏著劑之海棉墊片M(3M醫療保健公司製)固定，將身體部繞捲聚乙烯薄膜膠帶(KEEPPORE A、NICHIBAN公司製)後，利用Silkytex(ALCARE、5號)固定。經投藥24小時後，除去各貼付劑，利用經丙酮潤濕的脫脂綿擦拭貼付部位。觀察從投藥起經24、48、及72小時後的皮膚反應，參考表5所示Draize基準(1959年)計算出皮膚刺激性指數(Primary irritation index：P.I.I.)，並評價皮膚刺激性。其中，經投藥24小時後，在擦拭約1小時後施行觀察。依每個受驗物質計算出投藥經24、48及72小時後的各個體的評分，除以觀察次數(3次)，計算出各個體的P.I.I.(Individual P.I.I.)。合計Individual P.I.I.值，將其平均值設為經皮吸收型貼付劑的P.I.I.。
結果如表6所示。另外，相關刺激性的評價，當P.I.I為0時評為「無刺激物」，大於0且未滿2的情況評為「輕度刺激物」，2以上且未滿5的情況評為「中度刺激物」，達5以上時評為「強度刺激物」。評價時並沒有實施統計處理。
由表6中得知，實施例2、實施例3、實施例5及實施例16的 經皮吸收型貼付劑係屬於輕度刺激物，相較於比較例4及參考例1的經皮吸收型貼付劑之下，皮膚刺激性較低。
[試驗例5 活體內(in vivo)皮膚穿透性試驗(大鼠)]
針對8週齡雄性SD系大鼠(Charles River公司製、n=5)的背部皮膚，使用電推剪進行剪毛。將經裁剪為10cm2(3.16cm×3.16cm)大小的實施例16之經皮吸收型製劑(製劑每1片的索利那辛琥珀酸鹽含有量：約5mg/片)，貼付於大鼠的背部，捲繞棉餅(白十字公司製)、Tegaderm Roll(3M Health Care公司製)、不織布黏著繃帶(Silkytex、ALCARE公司製)，施行24小時投藥。經貼付後，於0.5、1、3、6、12、20、24、及30小時(製劑除去後6小時)，在異氟烷吸入麻醉下，從鎖骨下靜脈進行採血(約0.3mL)，施行離心分離(4℃、2000G、15分)獲得血漿。
再者，為求比較，將由索利那辛琥珀酸鹽溶解於生理食鹽水中者施行靜脈內投藥(n=4)。投藥量係依相對於大鼠體重成為0.3及1mg/kg的方式調整投藥液，投藥液量係依成為1mL/kg的方式施行投藥。投藥後，經1、3、5、10、15及30分鐘、1、2、3及6小時，在異氟烷吸入麻醉下，從鎖骨下靜脈進行採血(約0.3mL)，施行離心分離(4℃、2000G、15分)獲得血漿。
在所獲得血漿50μL中添加乙腈150μL並混合，施行離心分離(4℃、20000G、5分)而除去蛋白質，利用孔徑0.2μm的薄膜過濾器(Merck Millipore公司製)施行過濾，使用LC/MS/MS測定各時間的 索利那辛之血漿中濃度(ng/mL)。所獲得結果如圖2所示。
<LC/MS/MS測定條件>
裝置：ACQUITY UPLC H-Class系統(Waters公司製)
管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×50mm(Waters公司製)
管柱溫度：40℃
流速：0.4mL/分
檢測器：Xevo G2-S Q-Tof(Waters公司製)
檢測條件：Resolution‧Positive、m/z=363.21
移動相：0.1%蟻酸水溶液與0.1%蟻酸-乙腈溶液的混合液
樣品注入量：1μL
由圖2中得知，當將索利那辛施行靜脈內投藥時，會迅速從血漿中消失，相對地當將實施例16的經皮吸收型製劑貼付於大鼠時，藉由索利那辛持續性經皮吸收，確認到在貼付的24小時期間內，均維持一定以上的血漿中濃度。
[實施例17]
‧橡膠系樹脂組成物(4)之製備
將苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚合體(QUINTAC3570C、日本ZEON公司製)、脂環族飽和烴樹脂(ARKONP-100、荒川化學工業公司製)、流動石蠟(HIGHCALL M-352、KANEDA公司製)，依下示組成：
流動石蠟 20.0%，且固形份濃度成為50%的方式溶解於甲苯中，獲得橡膠系樹脂組成物(4)。
‧經皮吸收型貼付劑之製造
在預先秤取的索利那辛琥珀酸鹽中添加橡膠系樹脂組成物(4)、肉豆蔻酸異丙酯、二丁基羥甲苯(東京化成工業公司製)，均勻攪拌。在其中添加氫氧化鉀的乙醇溶液，製備具有下示組成： 的塗佈液，與實施例1同樣地塗佈，獲得經皮吸收型貼付劑。
使用實施例17所獲得之經皮吸收型貼付劑，依照與試驗例2同樣地施行活體外皮膚穿透性試驗。皮膚穿透速度係18.7μg/cm2/h。又，依照與試驗例3同樣地施行安定性試驗，結果分解生成物量係0.15%(60℃ 4週)。
(產業上之可利用性)
根據本發明可提供經皮吸收性、保存安定性及安全性均優異之含有索利那辛之藥學上容許鹽的經皮吸收型貼付劑。本發明的經皮吸收型貼付劑係可更有效地執行過動膀胱的治療。

Claims (10)

  1. 一種經皮吸收型貼付劑，係具支撐體與含藥物層的經皮吸收型貼付劑，其中，該含藥物層係含有索利那辛(solifenacin)之藥學上容許鹽及無機鹼。
  2. 如請求項1之經皮吸收型貼付劑，其中，上述含藥物層係更進一步含有黏著劑，該黏著劑係含有從橡膠系樹脂及丙烯酸系樹脂所構成群組中選擇之至少1種作為主成分。
  3. 如請求項2之經皮吸收型貼付劑，其中，上述橡膠系樹脂係苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚合體。
  4. 如請求項2或3之經皮吸收型貼付劑，其中，上述含藥物層係更進一步含有賦黏劑。
  5. 如請求項4之經皮吸收型貼付劑，其中，上述賦黏劑係脂環族飽和烴樹脂。
  6. 如請求項1至5中任一項之經皮吸收型貼付劑，其中，上述無機鹼係從氫氧化鉀及氫氧化鈉所構成群組中選擇之至少1種。
  7. 如請求項1至6中任一項之經皮吸收型貼付劑，其中，上述含藥物層係更進一步含有吸收促進劑，該吸收促進劑係從醇類及酯類所構成群組中選擇之至少1種。
  8. 如請求項1至7中任一項之經皮吸收型貼付劑，其中，上述索利那辛之藥學上容許鹽係索利那辛琥珀酸鹽。
  9. 如請求項1至8中任一項之經皮吸收型貼付劑，其中，更進一步具有釋離襯墊，依照支撐體、含藥物層及釋離襯墊的順序積層。
  10. 一種製造方法，係請求項1之經皮吸收型貼付劑的製造方法，其特徵為，將含有索利那辛之藥學上容許鹽、及無機鹼的混合物， 塗佈於釋離襯墊上而形成含藥物層，並使支撐體貼合於該含藥物層。
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