TW201710258A - 咔啉抗寄生蟲藥 - Google Patents

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邁可 可堤斯
金霞 鄧
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葛拉漢 凱恩
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Abstract

本發明提供為γ-咔啉之式(1)化合物， □其中R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3及「----」如本文所定義；其獸醫學上可接受之鹽及其立體異構體，以上者充當殺寄生蟲藥、特定言之殺體內寄生蟲藥。

Description

咔啉抗寄生蟲藥
本發明涉及具有殺寄生蟲活性之咔啉衍生物。相關化合物為γ-咔啉衍生物。本發明亦係關於製備所述γ-咔啉衍生物之方法；其組合物及使用方法。
持續需要提供用於控制對人類及動物健康存在威脅之寄生蟲傳染之新藥劑。特定言之，由於對當前針對此適應症審批通過之許多藥劑具有抗性的寄生蟲且尤其線蟲之發病率增加，因此需要新藥劑控制動物中之體內寄生蟲傳染。當前可用於動物之體內寄生蟲治療之化合物始終不展現良好活性、良好之作用速度或較長的作用持續時間，且許多化合物由於遺傳抗性不再有效。本發明之γ-咔啉已展示賦予抗寄生蟲活性，尤其體內寄生蟲活性。
已在公開案WO2002/088123及WO2011/038163中描述β咔啉衍生物。此等β衍生物據報導調節胺能G蛋白偶合受體、5-HT6受體及cGMP特異性PDE受體，以用於治療認知病症、心血管病症、***功能障礙及 其他神經傳遞素介導之病症，並非殺寄生蟲活性。公開案WO2003/014118大體描述六氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚及四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚，其作為5-HT配位體能夠治療由5-HT6調節之疾病，例如起源於中樞神經系統之病症(疼痛、癡呆、神經退化性病症、高血壓、睡眠及其他)。然而，本申請公開案未描述或舉例說明經顯示賦予本發明化合物殺線蟲活性的任何哌啶取代之衍生物或吲哚部分之醯胺取代物(脲)。已在申請公開案WO2005/061500、WO2005/058897及WO2013/017678中描述其他抗寄生蟲之吲哚，然而此等物均為螺吲哚衍生物。先前技術引用未舉例說明本發明之γ-咔啉衍生物，或製造其之方法，先前技術亦未指示所述化學物將針對一系列寄生蟲物種尤其體內寄生蟲而適用。
儘管廣泛範圍的有效抗寄生蟲劑為可用的，但仍需要一種更安全的、方便、有效且環保的產品，其將克服抗性出現之始終存在之威脅。
本發明克服現有化合物之特性的各種缺點中之一或多者，或針對現有化合物之特性有所改進。特定言之，本發明開發展現所述抗寄生蟲特性之新γ-咔啉衍生物。
本發明提供為γ-咔啉之式(1)化合物、其獸醫學上可接受之鹽及其立體異構體，以上者充當殺寄生蟲 藥，特定言之，殺體內寄生蟲藥；因此式(1)化合物可用以控制及預防動物中之體內寄生蟲感染。本發明亦考慮控制及預防蚊子及沙蠅傳播之疾病，例如分別為心絲蟲感染及利什曼體病(leishmaniasis)。
因此，根據本發明，提供一種式(1)化合物，
其中R1a、R1b、R1c及R1d各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、-C(O)NRaRb、氰基、-S(O)pR、苯基、吡啶基、含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的飽和或部分飽和之5或6員雜環，且其中所述雜環、苯基或吡啶基部分各自視情況且獨立地經至少一個選自由以下組成之群之取代基取代：側氧基、氰基、鹵基及C1-C6烷基；或R1a及R1b或R1b及R1c或R1c及R1d共同形成四氫呋喃環或苯環；R2為苯基，或含有至少一個選自由N、S或O組成之群之雜原子的5或6員雜芳基環，且其中所述苯基或雜芳 基環視情況且獨立地經至少一個選自由以下組成之群之R5取代基取代：鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、羥基、C1-C6烷氧基及C3-C6環烷基；R3為C1-C4烷基芳基、C1-C4烷基雜芳基、C2-C6烯基芳基或C2-C6烯基雜芳基；且其中各芳基及雜芳基部分視情況且獨立地經至少一個選自由以下組成之群之R4取代基取代：鹵基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷氧基及-S(O)pR；且其中烯基部分視情況經鹵基取代；Ra及Rb各自獨立地選自由H及C1-C6烷基組成之群；R為H或C1-C6烷基；p為整數0、1或2；且其中伴有點線「- - - -」之實線表示單鍵或雙鍵；及其獸醫學上可接受之鹽及其立體異構體。
在又一態樣中，本發明化合物包含式(1)之式(1.1)或式(1.2)化合物，
其中R1a、R1b、R1c及R1d各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、-C(O)NRaRb、氰基、-S(O)pR、苯基、吡啶基、含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的飽和或部分飽和之5或6員雜環，且其中所述雜環、苯基或吡啶基部分各自視情況且獨立地經至少一個選自由以下組成之群之取代基取代：側氧基、氰基、鹵基及C1-C6烷基；或R1a及R1b或R1b及R1c或R1c及R1d共同形成四氫呋喃環或苯環；環A為苯基，或含有至少一個選自由N、S或O組成之群之雜原子的5或6員雜芳基環，且其中烯基部分視情況經鹵基取代；環B為萘基；喹啉基或異喹啉基；且其中環A及環B部分中之每一者各自視情況且獨立地經至少一個選自由以下組成之群之R4取代基取代：鹵基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷氧基及-S(O)pR；且R2為苯基、吡啶基、噻唑基、噠嗪基或吡咯基，各自視情況且獨立地經至少一個選自由以下組成之群之R5取代基取代：鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、羥基及環丙基。可變n為0、1、2、3、4或5之整數；且當n為2或大於2時，則各R4可彼此相同或不同。較佳之n為整數1、2、3或4。甚至更佳，n為整數1、2或3。可變p為0、1或2之整數。較佳之p為整數0或2。較佳之Ra及Rb各自獨立地為氫及甲基。更佳之Ra及Rb各自為氫。較佳之R為甲基。
在又一態樣中，本發明化合物包含式(1)之式(1.1)或式(1.2)化合物；R1a、R1b、R1c及R1d各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、-C(O)NRaRb、氰基及-S(O)pR；環A為苯基、吡啶基或噻吩；環B為萘基、喹啉基或異喹啉基；且其中環A及環B中之每一者視情況且獨立地經至少一個選自以下之R4取代基取代：鹵基、氰基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基及-S(O)2CH3；且R2為苯基、吡啶基、噻唑基、噠嗪基或吡咯基，各自視情況且獨立地經至少一個選自由以下組成之群之R5取代基取代：鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、羥基及環丙基；且n為整數0、1、2、3、4或5；且當n為2或大於2時，則各R4可彼此相同或不同；及其獸醫學上可接受之鹽及其立體異構體。較佳之n為整數1、2、3或4。甚至更佳，n為整數1、2或3。可變p為0、1或2之整數。較佳之p為整數0或2。較佳之Ra及Rb各自獨立地為氫及甲基。更佳之Ra及Rb各自為氫。較佳之R為甲基。
在又一態樣中，本發明化合物包含式(1)之式(1.1)化合物；R1a、R1b、R1c及R1d各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、-C(O)NH2、氰基、-S(O)2CH3；環A為苯基、吡啶基 或噻吩；其中之每一者視情況且獨立地經至少一個選自以下之R4取代基取代：鹵基、氰基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基及-S(O)2CH3；且R2為吡啶基、噻唑基、噠嗪基或吡咯基，各自視情況且獨立地經至少一個選自由以下組成之群之R5取代基取代：鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、羥基及環丙基；及其獸醫學上可接受之鹽及其立體異構體。
在又一態樣中，本發明化合物包含式(1.1)化合物，其中R1a、R1b、R1c及R1d各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、-C(O)NH2、氰基、-S(O)2CH3；環A為苯基，視情況經至少一個選自由以下組成之群之R4取代基取代：鹵基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷氧基及-S(O)pR；且其中烯基部分視情況經鹵基取代；且R2為吡啶基或噻唑基，各自視情況且獨立地經至少一個選自由以下組成之群之R5取代基取代：鹵基、甲基、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、羥基及環丙基；及其獸醫學上可接受之鹽及其立體異構體。
在又一態樣中，本發明化合物包含式(1.1)化合物，其中R1a、R1b、R1c及R1d各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、-C(O)NH2、氰基、-S(O)2CH3；環A為苯基，其經至少一 個選自由以下組成之群之R4取代基取代：鹵基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷氧基及-S(O)2CH3；且其中烯基部分視情況經氟取代；且R2為吡啶基，其經至少一個選自由以下組成之群之R5取代基取代：鹵基、甲基、-CF3、-OCH3、、羥基、-OCH2CH3及環丙基；及其獸醫學上可接受之鹽及其立體異構體。
在又一態樣中，本發明化合物包含式(1.1)之式(1.1a)化合物，
R1a、R1b、R1c及R1d各自獨立地選自由以下組成之群：H、氯、氟、溴、氰基、甲基、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-CF3、-SCH3、-S(O)2CH3、-C(O)NH2、苯基、吡啶基、嗎啉基、氮雜噻吩基及吡咯啶基；且其中苯基及吡啶基視情況經至少一個選自鹵基、氰基或側氧基之取代基取代；R4a、R4b、R4c、R4d及R4e各自獨立地選自由以下組成之群：H、甲基、氟、氯、溴、-CF3、氰基、-OCF3、 -OCH3及-S(O)2CH3；且R5a及R5b各自獨立地選自由以下組成之群：H、氯、氟、溴、-CF3、甲基、羥基、環丙基、-OCH3及-OCH2CH3；及其獸醫學上可接受之鹽及其立體異構體。
在又一態樣中，本發明化合物包含式(1.1a)化合物，其中R1a、R1b、R1c及R1d各自獨立地選自由以下組成之群：H、氯、氟、溴、氰基、甲基、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-CF3、-SCH3，-S(O)2CH3及-C(O)NH2；R4a、R4b、R4c、R4d及R4e中之每一者獨立地選自由以下組成之群：H、氟、氯、溴、-CF3、氰基、-OCF3、-OCH3、甲基及-S(O)2CH3；且R5a及R5b各自獨立地選自由以下組成之群：H、氯、氟、溴、-CF3、甲基、羥基、環丙基、-OCH3及-OCH2CH3；及其獸醫學上可接受之鹽及其立體異構體。
在又一態樣中，本發明化合物包含式(1.1a)化合物，其中R1a、R1b、R1c及R1d各自獨立地選自由以下組成之群：H、氯、氟、溴、氰基、甲基、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-CF3、-SCH3，-S(O)2CH3及-C(O)NH2；R4a、R4b、R4c、R4d及R4e中之每一者獨立地選自由以下組成之群：H、氟、氯、溴、-CF3、甲基、氰基、-CF3、-OCH3及-S(O)2CH3；且R5a或R5b中之一者為H，且另一者為氟、氯、溴、甲基、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、羥基或環丙基；及其獸醫學上可接受之鹽及其立體異構體。
在又一態樣中，本發明化合物包含式(1.1a)化合物，其中R1a、R1b、R1c及R1d中之至少一者為H且其他各自獨立地選自由以下組成之群：氯、氟、溴、氰基、甲基、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-CF3、-SCH3，-S(O)2CH3及-C(O)NH2；R4a、R4b、R4c、R4d及R4e中之每一者獨立地選自由以下組成之群：H、氟、氯、溴、-CF3、甲基、氰基、-OCF3、-OCH3及-S(O)2CH3；且R5a或R5b中之一者為H，且另一者為氟、氯、溴、甲基、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、羥基或環丙基；及其獸醫學上可接受之鹽及其立體異構體。
在又一態樣中，本發明化合物包含式(1.1a)化合物，其中R1a、R1b、R1c及R1d中之至少兩者為H且其他各自獨立地選自由以下組成之群：氯、氟、溴、氰基、甲基、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-CF3、-SCH3、-S(O)2CH3及-C(O)NH2；R4a、R4b、R4c、R4d及R4e中之每一者獨立地選自由以下組成之群：H、氟、氯、溴、-CF3、甲基、氰基、-OCF3、-OCH3及-S(O)2CH3；且R5a或R5b中之一者為H，且另一者為氟、氯、溴、甲基、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、羥基或環丙基；及其獸醫學上可接受之鹽及其立體異構體。
在又一態樣中，本發明化合物包含式(1.1a)化合物，其中R1a、R1b、R1c及R1d中之至少兩者為H且其他各自獨立地選自由以下組成之群：氯、氟、氰基及-CF3；R4a、R4b、R4c、R4d及R4e中之每一者獨立地選自由 以下組成之群：H、氟、氯、溴、-CF3及氰基；且R5a或R5b中之一者為H，且另一者為氟、氯、溴、甲基、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、羥基或環丙基；及其獸醫學上可接受之鹽及其立體異構體。
在又一態樣中，本發明化合物包含選自由以下組成之群之式(1.1a)化合物：((E)-2-(3-(4-氯-3,5-二氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺；(E)-2-(3-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺；(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-2-(3-(2,3,4-三氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺；(E)-2-(3-(4-氯-2,3-二氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺；(E)-2-(3-(4-氯-3,5-二氟苯基)烯丙基)-8-氰基-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺；(E)-8-氰基-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(2,3,4-三氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺； (E)-2-(3-(4-溴-2,3-二氟苯基)烯丙基)-8-氰基-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺；及(E)-8-氰基-2-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺；及其獸醫學上可接受之鹽及其立體異構體。
在又一態樣中，本發明化合物包含式(1.1)化合物，其中環A為吡啶基，其視情況經至少一個獨立地選自由以下組成之群之R4取代基取代：氟、氯、溴、-CF3、氰基、-OCF3、-OCH3、甲基及-S(O)2CH3；R2為吡啶基，其視情況經一或兩個各自獨立地選自由以下組成之群之R5取代基取代：氯、氟、溴、-CF3、甲基、羥基、環丙基、-OCH3、-OCH2CH3，且其中R1a、R1b、R1c及R1d各自獨立地選自由以下組成之群：H、氯、氟、溴、氰基、甲基、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-CF3、-SCH3、-S(O)2CH3及-C(O)NH2；及其獸醫學上可接受之鹽及其立體異構體。
在又一態樣中，本發明化合物包含式(1.1)化合物，其中環A為噻吩，其視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群之R4取代基取代：氟、氯、溴、-CF3、氰基、-OCH3、-OCH3、甲基及-S(O)2CH3；R2為吡啶基，其視情況經一或兩個各自獨立地選自由以下組成之群之R5取代基取代：氯、氟、溴、-CF3、甲基、羥基、環丙基、-OCH3、-OCH2CH3，且其中R1a、R1b、R1c及R1d 各自獨立地選自由以下組成之群：H、氯、氟、溴、氰基、甲基、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-CF3、-SCH3、-S(O)2CH3及-C(O)NH2；及其獸醫學上可接受之鹽及其立體異構體。
在又一態樣中，本發明化合物包含式(1.2)之式(1.2a)化合物，
其中環B為萘基、喹啉基或異喹啉基，各自視情況且獨立地經至少一個選自由以下組成之群之R4取代基取代：H、氟、氯、溴、-CF3、氰基、-OCF3、-OCH3、甲基及-S(O)2CH3；R1a、R1b、R1c及R1d各自獨立地選自由以下組成之群：H、氯、氟、溴、氰基、甲基、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-CF3、-SCH3、-S(O)2CH3及-C(O)NH2；且其中R5a及R5b各自獨立地選自由以下組成之群：H、氯、氟、溴、-CF3、甲基、羥基、環丙基、-OCH3及-OCH2CH3；且n為整數0、1、2、3、4或5；且當n為2或大於2時，則各R4可彼此相同或不同；及其 獸醫學上可接受之鹽。在本發明之又一態樣中，環B為萘基且n為整數0或1。在本發明之又一態樣中，環B為喹啉基且n為整數0或1。在本發明之又一態樣中，環B為異喹啉基且n為整數0或1。
在又一態樣中，本發明化合物包含選自實例1-517中之任一者之式(1)化合物、其獸醫學上可接受之鹽及其立體異構體。
在又一態樣中，本發明為一種包括式(1)化合物、其獸醫學上可接受之鹽及其立體異構體之獸醫組合物。在本發明之又一態樣中，為一種包括式(1)化合物且進一步包括獸醫學上可接受之載劑之獸醫組合物。在本發明之又一態樣中，為一種獸醫組合物，其包括式(1)化合物，且進一步包括獸醫學上可接受之載劑及視情況選用之至少一種額外抗寄生蟲劑。在本發明之又一態樣中，為一種獸醫組合物，其包括式(1)化合物，且進一步包括獸醫學上可接受之載劑及至少一種額外抗寄生蟲劑。
在又一態樣中，本發明為一種獸醫組合物，所述獸醫組合物包括式(1.1)化合物、其獸醫學上可接受之鹽及其立體異構體，或式(1.2)化合物及其獸醫學上可接受之鹽。在本發明之又一態樣中，為一種獸醫組合物，其包括式(1.1)化合物或式(1.2)化合物，且進一步包括獸醫學上可接受之載劑。在本發明之又一態樣中，為一種獸醫組合物，其包括式(1.1)或式(1.2)化合物，且進一步包括獸醫學上可接受之載劑及視情況選用之 至少一種額外抗寄生蟲劑。在本發明之又一態樣中，為一種獸醫組合物，其包括式(1.1)或式(1.2)化合物，且進一步包括獸醫學上可接受之載劑及至少一種額外抗寄生蟲劑。
在又一態樣中，本發明為一種包括式(1.1a)化合物、其獸醫學上可接受之鹽及其立體異構體之獸醫組合物。在本發明之又一態樣中，為一種包括式(1.1a)化合物且進一步包括獸醫學上可接受之載劑之獸醫組合物。在本發明之又一態樣中，為一種獸醫組合物，其包括式(1.1a)化合物，且進一步包括獸醫學上可接受之載劑及視情況選用之至少一種額外抗寄生蟲劑。在本發明之又一態樣中，為一種獸醫組合物，其包括式(1.1a)化合物，且進一步包括獸醫學上可接受之載劑及至少一種額外抗寄生蟲劑。
在又一態樣中，本發明為一種獸醫組合物，所述獸醫組合物包括選自由以下組成之群之式(1.1a)化合物：(E)-2-(3-(4-氯-3,5-二氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺；(E)-2-(3-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺；(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-2-(3-(2,3,4-三氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯 胺；(E)-2-(3-(4-氯-2,3-二氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺；(E)-2-(3-(4-氯-3,5-二氟苯基)烯丙基)-8-氰基-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺；(E)-8-氰基-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(2,3,4-三氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺；(E)-2-(3-(4-溴-2,3-二氟苯基)烯丙基)-8-氰基-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺；及(E)-8-氰基-2-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺；及其獸醫學上可接受之鹽及其立體異構體；且進一步包括獸醫學上可接受之載劑及視情況選用之至少一種額外抗寄生蟲劑。在本發明之又一態樣中，為一種獸醫組合物，其包括此等式(1.1a)化合物中之一者，且進一步包括獸醫學上可接受之載劑及至少一種額外抗寄生蟲劑。
在又一態樣中，本發明為一種獸醫組合物，所述獸醫組合物包括選自實例1-517中之任一者之式(1)化合物、其獸醫學上可接受之鹽及其立體異構體。在本發明之又一態樣中，為一種獸醫組合物，其包括選自 實例1-517中之任一者之式(1)化合物，且進一步包括獸醫學上可接受之載劑及視情況選用之至少一種額外抗寄生蟲劑。在本發明之又一態樣中，為一種獸醫組合物，其包括選自實例1-517中之任一者之式(1)化合物，且進一步包括獸醫學上可接受之載劑及至少一種額外抗寄生蟲劑。
在又一態樣中，本發明為一種用於治療具有寄生蟲感染之動物之方法，所述方法包括向有需要之動物投與治療有效量之式(1)化合物、其獸醫學上可接受之鹽及其立體異構體。在本發明之又一態樣中，為一種用於治療具有寄生蟲感染之動物之方法，其包括向有需要之動物投與治療有效量之式(1.1)或式(1.2)化合物。在本發明之又一態樣中，為一種用於治療具有寄生蟲感染之動物之方法，其包括向有需要之動物投與治療有效量之式(1.1a)化合物，及視情況將式(1.1a)化合物與至少一種額外抗寄生蟲劑組合。
在本發明之又一態樣中，為一種用於治療具有寄生蟲感染之動物之方法，所述方法包括向有需要之動物投與治療有效量之選自由以下組成之群的式(1.1a)化合物：(E)-2-(3-(4-氯-3,5-二氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺；(E)-2-(3-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯 胺；(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-2-(3-(2,3,4-三氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺；(E)-2-(3-(4-氯-2,3-二氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺；(E)-2-(3-(4-氯-3,5-二氟苯基)烯丙基)-8-氰基-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺；(E)-8-氰基-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(2,3,4-三氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺；(E)-2-(3-(4-溴-2,3-二氟苯基)烯丙基)-8-氰基-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺；及(E)-8-氰基-2-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺；其獸醫學上可接受之鹽及其立體異構體；及視情況將此等式(1.1a)化合物中之一者與至少一種額外抗寄生蟲劑組合。在本發明之又一態樣中，為一種用與至少一種額外抗寄生蟲劑組合的此等式(1.1a)化合物中之一者及其獸醫學上可接受之鹽及其立體異構體治療有需要之動物的方法。
在又一態樣中，本發明為一種用於治療寄生蟲感染之動物之方法，所述方法包括投與選自實例1-517中之任一者之式(1)化合物、其獸醫學上可接受之鹽及其立體異構體。在本發明之又一態樣中，為一種用於治療寄生蟲感染之動物之方法，所述方法包括投與選自實例1-517中之任一者之與至少一種額外抗寄生蟲劑組合的式(1)化合物。
在本發明之又一態樣中，動物為伴侶動物或家畜，且所述寄生蟲感染為體內寄生蟲感染，且其中式(1)、式(1.1)、式(1.2)、式(1.1a)或式(1.2a)化合物、其獸醫學上可接受之鹽及其立體異構體經口、表面地或非經腸投與。較佳之伴侶動物為狗且較佳之家畜動物為牛。在本發明之一個態樣中，化合物經口投與。在本發明之另一態樣中，化合物非經腸投與。在本發明之又一態樣中，化合物表面地投與。
在又一態樣中，本發明為一種式(1)、式(1.1)、式(1.2)、式(1.1a)或式(1.2a)化合物、其獸醫學上可接受之鹽及其立體異構體之用途，其用於製造治療有需要之動物中之寄生蟲感染的藥劑。藥劑可經口、表面地或非經腸投與至動物。
定義
出於本發明之目的，如本文中描述及主張， 以下術語及短語在本文中定義：除非另有指示，否則如本文中所使用之「額外抗寄生蟲劑」係指提供治療有效量之所述藥劑之其他獸醫化合物或產品，所述藥劑適用於治療動物中之寄生蟲感染，如本文中所描述。
如本文中所使用，除非另有指示，否則「烷氧基」係指具有另一烷基取代基之氧部分。烷氧基之烷基部分(亦即烷基部分)具有如下相同定義。非限制性烷氧基實例包含：甲氧基(-OCH3)、乙氧基(-OCH2CH3)、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基及類似基團。
如本文中所使用，除非另有指示，否則「烷基」係指通式CnH2n+1之飽和單價烴烷烴基。烷烴基團可為直鏈或分支鏈且可未經取代或經取代。舉例而言，術語「C1-C6烷基」係指含有1至6個碳原子之單價、直鏈或分支鏈脂族基團。C1-C6烷基之非排他性實例包含(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、第二丁基、第三丁基、正丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3,3-二甲基丙基、2-甲基戊基、己基及類似基團。烷基部分可藉由脂族鏈之任一碳原子連接至化學部分。如本文中所描述，烷基視情況經取代。此外，當用於諸如鹵烷基之複合詞時，所述烷基部分具有如本文中定義之相同含義，且可藉由脂族鏈之任一碳原子連接至化學部分。複合詞鹵烷基之非限制性實例包含：二氟甲基、三氟甲基及類似基團。此外， 當用於諸如烷基芳基之複合詞時，所述烷基及芳基部分具有如本文中所定義之相同含義。複合詞烷基芳基之非限制性實例包含：苯甲基、乙基苯甲基、丙基苯、異丁基苯、第二丁基苯、乙基萘、丙基萘、2,2-二苯基乙基及類似基團。
除非另有指示，否則如本文中所使用之「烯基」係指直鏈或分支鏈脂族不飽和烴鏈，其具有至少一個烯烴不飽和之位點(亦即具有式C=C之至少一個部分)，且較佳具有2至6個碳原子。烯基之非排他性實例包含：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、1-甲基-1-丙烯基及類似基團。此外，當用於諸如烯基芳基或烯基雜芳基之複合詞時，所述烯基、芳基及雜芳基部分具有如本文中所定義之相同含義，且可藉由脂族鏈之任一碳原子連接至化學部分。複合詞烯基芳基之非限制性實例包含：丙烯基苯、乙烯基苯、丁烯基苯及類似基團。複合詞烯基雜芳基之非限制性實例包含：丙烯基吡啶、丙烯基噻唑、丁烯基吡啶、乙烯基咪唑、乙烯基吡啶及類似基團。
如本文中所使用，除非另有指示，否則「動物」係指為哺乳動物、禽類或魚類之個別動物。具體而言，哺乳動物係指為人類及非人類之脊椎動物，其為分類哺乳綱(Mammalia)之成員。非人類哺乳動物之非排他性實例包含伴侶動物及家畜。伴侶動物之非排他性實例包含：狗、貓及馬。較佳之伴侶動物為狗。家畜之非排他性 實例包含：豬、駱駝、兔、山羊、綿羊、鹿、麋鹿及牛。較佳之家畜為牛及豬。更佳為牛。具體而言，禽類係指分類鳥綱(Aves)之脊椎動物。禽類為有羽毛的、有翅膀的、雙足的、溫血的且產蛋的。禽類之非排他性實例包含家禽(poultry)(例如，雞、火雞、鴨及鵝)，以上所有者在本文中亦稱作飛禽。具體而言，魚類係指分類軟骨魚綱(Chondrichthyes)(軟骨魚，例如鯊魚及魟魚)及硬骨魚綱(Osteichthyes)(硬骨魚)，其生活在水中、具有呼吸用之鰓或黏液覆蓋外皮、鰭片且可能具有鱗片。魚類之非排他性實例包含鯊魚、鮭魚、鱒魚、白鮭、鯰魚、吳郭魚、海鱸、鮪魚、大右鰈、大比目魚、比目魚、沙魚、條紋鱸、鰻魚、黃尾魚、石斑魚及類似魚。
如本文中所使用，除非另有指示，否則「芳基」係指分別含有6至10個碳原子之芳族6至10員單環或多環。較佳之芳基包含苯基及萘基。芳基可藉由單環或稠環內之任一碳原子連接至化學部分。此外，當用於諸如烷基芳基或烯基芳基之複合詞時，所述烷基、烯基及芳基部分具有如本文中所定義之相同含義，且可藉由脂族鏈之任一碳原子連接至化學部分。烷基芳基之非排他性實例包含：-C-苯基、-C-萘基及類似基團。烯基芳基之非排他性實例包含：-C=C-苯基、-C-C=C-苯基、-C-C=C-C-苯基及類似基團。如本文中所描述，芳基視情況經取代。
如本文中所使用，除非另有指示，否則「化合物」及「本發明化合物」係指式(1)、式(1.1)、式 (1.1a)、式(1.2)及式(1.2a)化合物、其立體異構體及其獸醫學上可接受之鹽。
如本文中所使用，除非另有指示，否則「包括」係指包含的含義，亦即，將用來表示，不僅包含其直接提及之所列出組分，且亦包含其他非指定之組分或元素。對於在涉及方法或製程中之一或多個步驟時使用之術語「包括(comprised/comprising)」，此基本原理亦適用。
如本文中所使用，除非另有指示，否則「環烷基」包含完全飽和或部分飽和碳環烷基部分。部分飽和環烷基之非限制性實例包含：環丙烯、環丁烯、環庚烯、環辛烯、環庚-1,3-二烯及類似基團。較佳之環烷基為3至6員飽和單環(C3-C6環烷基)，包含環丙基、環丁基、環戊基及環己基。環烷基可藉由環內之任一碳原子連接至化學部分。如本文中所定義，環烷基視情況經至少一個取代基取代。此外，當用於諸如烷基環烷基之複合詞時，所述烷基及環烷基部分具有如本文中所定義之相同含義，且可藉由脂族鏈之任一碳原子連接至化學部分。C1-C6烷基C3-C6環烷基之實例包含甲基環丙烷((C1烷基C3環烷基或CH2環丙烷)、乙基環丙烷(C2烷基C3環烷基或-CH2CH2環丙烷)、甲基環丁烷(C1烷基C4環烷基或CH2環丁烷)、乙基環丁烷(C2烷基C4環烷基或CH2CH2環丁烷)、甲基環己烷(C1烷基C6環烷基或CH2環己烷)及類似者。如本文中所描述，環烷基部分視情況經取 代。
如本文中所使用，除非另有指示，否則「E/Z符號」或「E及Z幾何異構體」係指國際純粹與應用化學聯合會(International Union of Pure and Applied Chemistry，IUPAC)較佳之描述有機化學中之雙鍵的立體化學之方法。其為順/反符號之延伸，其可用以描述具有三或四個取代基之雙鍵。按照一組定義之規則(Cahn-Ingold-Prelog優先規則)，雙鍵上之各取代基指定優先。若更高優先之兩個基團在雙鍵之相對側，則所述鍵指定為構型E(來自異側(entgegen)，德國詞之「相反」)。若更高優先之兩個基團在雙鍵之相同側，則所述鍵指定為構型Z(來自同側(zusammen)，德國詞之「一起」)。
如本文中所使用，除非另有指示，否則「鹵素」或「鹵基」係指氟、氯、溴及碘。此外，當用於諸如「鹵烷基」、「鹵烷氧基」、「鹵烯基」或「鹵炔基」之複合詞時，所述烷基、烷氧基、烯基及炔基可經可相同或不同之鹵素原子部分或完全地取代，且所述烷基、烷氧基、烯基及炔基部分具有如上所述之相同含義，且可藉由脂族鏈之任一碳原子連接至化學部分。「鹵烷基」之實例包含F3C-、ClCH2-、CF3CH2-及CF3CCI2-及類似基團。術語「鹵烷氧基」與術語「鹵烷基」類似地定義。「鹵烷氧基」之實例包含CF3O-、CCl3CH2O-、HCF2CH2CH2O-、CF3CH2O-及類似基團。術語「鹵烯基」與術語「鹵烷基」類似地定義，不同之處在於脂族鏈含有至少一個碳- 碳雙鍵。「鹵烯基」之實例包含CF3C=C-、CCl3C=C-、HCF2C=C-、CF3C=CC-及類似基團。術語「鹵炔基」與術語「鹵烷基」類似地定義，不同之處在於脂族鏈含有至少一個碳-碳參鍵。「鹵炔基」之實例包含F3CC≡C-、Cl3CC≡C-、HF2CC≡C-及類似基團。
如本文中所使用，除非另有指示，否則「雜芳基」或「Het」係指5至6員芳族單環或8至10員稠合芳族環，其中所述單環及稠環部分含有一或多個各自獨立地選自N、O或S之雜原子，較佳一至四個雜原子。單環雜芳基之非排他性實例包含吡咯基、呋喃基、噻吩、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噻唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基及類似基團。稠合雜芳基之非排他性實例包含：苯并呋喃基、苯并噻吩、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并***基、噻吩并[2,3-c]吡啶、噻吩并[3,2-b]吡啶、苯并[1,2,5]噻二唑、喹啉基、異喹啉基及類似基團。雜芳基可藉由單環或稠環內之碳原子或氮雜原子中之任一者連接至化學部分。此外，當用於諸如烷基雜芳基之複合詞時，所述烷基及雜芳基部分具有如本文中所定義之相同含義，且可藉由脂族鏈之任一碳原子連接至化學部分。烷基雜芳基之非排他性實例包含：C1-雜芳基(例如，-C-吡啶基；-C-喹啉基；-C-異喹啉基)、乙基吡啶、乙基嘧啶、乙基噠嗪及類似基團。如本文中所描述，雜芳基視情況經取代。
如本文中所使用，除非另有指示，否則「雜 環」係指含有一或多個各自獨立地選自N、O或S之雜原子、較佳一至四個雜原子之部分飽和或飽和3至7員單環。雜環可為稠環部分之一部分。雜環之非排他性實例包含氧雜環丙烷、硫雜環丙烷、氮雜環丙烷、氧雜環丁烷、氮雜環丁烷、硫雜環丁烷、四氫呋喃、四氫噻吩、吡咯啶、四氫哌喃、哌啶、哌嗪、四氫吡啶、2H-氮雜環丙烯、2,3-二氫-氮唉、3,4-二氫-2H-吡咯、嗎啉、氮雜噻烷及類似基團。雜環基可藉由環內之碳原子或氮雜原子中之任一者連接至化學部分。此外，當用於諸如烷基雜環之複合詞時，所述烷基及雜環部分具有如本文中所定義之相同含義，且可藉由脂族鏈之任一碳原子連接至化學部分。舉例而言，C1烷基雜環為C-雜環，C2烷基雜環為-C-C-雜環及類似基團。如本文中所描述，雜環視情況經取代。
「視情況經取代」在本文中可與短語經取代或未經取代互換使用。除非另有指示，否則視情況經取代之基團可在基團之各可取代位置處具有取代基，且各取代獨立於其他。視情況經取代之基團亦可不具有取代基。因此，短語「視情況經至少一個取代基取代」意謂取代基之數目可在一直至化學可用取代基位置數目之範圍內變化。
如本文中所使用，除非另有指示，否則「寄生蟲」係指體內寄生蟲及體外寄生蟲。體內寄生蟲為生活在其宿主體內之寄生蟲，且包含蠕蟲(例如，吸蟲、條蟲及線蟲)及原蟲。較佳之體內寄生蟲為胃腸蟲及心絲蟲。體外寄生蟲為節肢動物門(Arthropoda)之生物體(例 如，蛛形綱動物、昆蟲及甲殼動物(例如橈足動物：海虱))，其經由或以其宿主的外皮為食。較佳之蛛形綱動物為蜱蟎目(Acarina)的，例如扁虱及蟎。較佳之昆蟲為糠蚊、跳蚤、蚊子、螫蠅(穩蠅、角蠅、麗蠅、馬蠅及類似者)、臭蟲及虱。較佳之本發明化合物可用於治療寄生蟲，亦即治療寄生蟲感染或傳染。
如本文中所使用，除非另有指示，否則「保護基」或「Pg」係指通常用以封閉或保護化合物上之胺，藉此保護其官能基同時允許化合物上其他官能基之反應進行的取代基。胺保護基之非排他性實例包含：醯基(例如甲醯基、乙醯基、氯乙醯基、三氯-乙醯基、鄰硝基苯基乙醯基、鄰硝基苯氧基乙醯基、三氟乙醯基、乙醯乙醯基、4-氯丁醯基、異丁醯基、鄰硝基桂皮醯基、甲基吡啶醯基、醯基異硫氰酸酯、胺基己醯基、苯甲醯基及類似基團)、醯氧基(例如1-第三丁氧基羰基(Boc，BOC)、甲氧基羰基、9-茀基-甲氧基羰基、2,2,2-三氟乙氧基-羰基、2-三甲基矽烷基-乙氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙基氧基羰基、1,1-二甲基-丙炔氧基羰基、苯甲氧基-羰基、對硝基苯甲氧基羰基、2,4-二氯苯甲氧基羰基及類似基團)、二苯基甲烷及苯甲基胺基甲酸酯。
如本文中所使用，除非另有指示，否則「R4取代基」係指以下取代基：進一步定義為R4a、R4b、R4c、R4d及R4e，其中之每一者尤其針對式(1.1a)及式(1.2a)化合物在本文中加以定義。
除非另有指示，否則如本文中所使用之「R5取代基」係指以下取代基：進一步定義為R5a及R5b，其中之每一者尤其針對式(1.1a)及式(1.2a)化合物在本文中加以定義。
如本文中所使用，除非另有指示，否則「治療有效量」係指組合物中之活性劑之濃度，如藉由此項技術中已知及/或本文中實例中所描述之方法所量測，其在向動物投與組合物後足以誘發對標靶寄生蟲的所需生物反應。在一些情況下，與未經治療之對照相比，組合物中之活性劑之「有效量」將提供針對標靶寄生蟲之至少70%之功效。在其他情況下，與未經治療之對照相比，活性劑之「有效量」將提供至少80%或至少85%之功效。更典型地，活性劑之「有效量」將提供針對標靶寄生蟲之至少90%、至少93%、至少95%或至少97%之功效。在某些情況下，包含犬心絲蟲(Dirofilaria immitis)之預防，術語「有效量」可提供高達100%之功效。如此項技術中所理解，治療有效量可呈一或多種劑量，亦即可需要單次劑量或多次劑量以獲得所需之治療終點，例如(i)治療特定寄生蟲感染或傳染，(ii)減輕、改善或消除特定寄生蟲感染或傳染之一或多種症狀，或(iii)預防或延緩本文中所描述之特定寄生蟲感染或傳染之一或多種症狀的發作。
如本文中所使用，除非另有指示，否則「治療(Treatment/treating)」及類似者係指逆轉、緩解或抑制寄生蟲感染、傳染或病狀。如本文中所使用，視動物之 病狀而定，此等術語亦涵蓋預防病症或病狀或與病症或病狀相關之症狀的發作，包含降低病症或病狀或在受所述感染或傳染折磨之前與其相關之症狀的嚴重程度。因此，治療可指向動物投與本發明化合物，在不投與時動物受感染或傳染折磨。治療亦包涵預防感染或傳染或與其相關之症狀的復發以及提及「對照」(例如，殺死、抵抗、排斥、致無能、阻止、消除、緩解、最小化及根除)。治療方法與化合物用於治療之用途及製備用於治療之藥劑之用途同義。
如本文中所使用，除非另有指示，否則「獸醫學上可接受之」指示物質或組合物必須可與構成調配物、組合物之其他成分及/或正用其治療之動物以化學方式及/或毒理學地相容。
除非另有指示，否則如本文中所使用之「獸醫學上可接受之鹽」為保留游離(非鹽)化合物之至少一些生物活性，且可作為藥物或醫藥投與至動物之彼等鹽。獸醫學上可接受之鹽意指離子相互作用且不為共價鍵。因而N-氧化物不視為鹽。鹽之非限制性實例包含酸加成鹽、有機酸及有機鹼。獸醫學上可接受之鹽之其他實例包含Berge等人，《醫藥用鹽(Pharmaceutical Salts)》,J.Pharm.Sci.(1977),66(1)：1-19中所列出之彼等鹽。製造製程中，獸醫學上可接受之鹽可原位製備，或藉由使呈游離酸或游離鹼形式之經純化之本發明化合物分別與適合鹼或酸單獨反應，且分離因此在隨後之純化期間形成的鹽來 製備。
本發明提供適用作動物之抗寄生蟲劑之式(1)化合物、其立體異構體(尤其幾何異構體)、其獸醫學上可接受之鹽以及獸醫組合物，特定言之，充當伴侶動物及家畜中之殺體內寄生蟲藥之化合物。
本發明化合物可藉由合成途徑合成，所述合成途徑包含類似於化學技術中熟知之彼等方法之方法，特定言之根據本文中含有之描述合成。起始物質一般可購自商業來源，諸如Aldrich Chemicals(威斯康星州密爾沃基(Milwaukee,Wis.))，或易於使用熟習此項技術者熟知之方法製備(例如，藉由Louis F.Fieser及Mary Fieser，《用於有機合成之試劑(Reagents for Organic Synthesis)》,1；19，紐約威利(Wiley,New York)(1967,1999版)，或《貝爾斯坦有機化學手冊(Beilsteins Handbuch der organischen Chemie)》，第4版《施普林格出版社(Springer-Verlag)》，柏林(Berlin)中一般描述之方法製備，包含補充劑(亦可經由Beilstein聯機資料庫獲得))。為達成說明之目的，以下描繪之反應流程展現合成本發明化合物及關鍵中間物之潛在途徑。對於個別反應步驟之更詳細描述，參見以下實例部分。熟習此項技術者將瞭解，其他適合之起始物質、試劑及合成途徑可用以合成本發明化合物及其多種衍生物。此外，藉由以下所描述之方法製備之許多化合物可根據本發明使用熟習此項技術者熟知之習知化學方法進一步改質。
本文中所描述之本發明之γ-咔啉以不同立體異構形式存在。除非另外規定，否則預期，本發明化合物之所有立體異構形式以及其混合物(包含非對映異構與幾何混合物)形成本發明之一部分。因此，涵蓋式(1)、式(1.1)及式(1.1a)之化合物之所有「E」及「Z」異構體。
為達成說明之目的，以下描繪之反應流程展現合成關鍵中間物及本發明化合物之潛在途徑。對於個別反應步驟之更詳細描述，參見以下實例部分。熟習此項技術者將瞭解，其他適合之起始物質、試劑及合成途徑可用以合成中間物及本發明化合物及其多種衍生物。此外，藉由以下所描述之方法製備之許多化合物可根據本發明使用習知化學方法進一步改質。流程1-4概述適用於製備且分離本發明化合物之通用程序。然而應理解，如本文中所充分描述且如申請專利範圍中所敍述，本發明不意欲受以下流程或製備模式的細節限制。在本發明化合物之製備中，保護中間物之遠端官能基免於非所要反應可用保護基實現。術語「保護基」或「Pg」係指通常用以封閉或保護特定官能基同時使化合物上之其他官能基反應的取代基。舉例而言，胺保護基為封閉或保護化合物或中間物之胺官能基之連接至胺之取代基。適合胺保護基包含：1-第三丁氧基羰基(Boc或BOC)；醯基，包含：甲醯基、乙醯基、氯乙醯基、三氯-乙醯基、鄰硝基苯基乙醯基、鄰硝基苯氧基乙醯基、三氟乙醯基、乙醯乙醯基、4-氯丁醯基、異 丁醯基、鄰硝基.桂皮醯基、甲基吡啶醯基、醯基異硫氰酸酯、胺基己醯基、苯甲醯基及類似基團；及醯氧基，包含：甲氧基羰基、9-茀基-甲氧基羰基、2,2,2-三氟乙氧基羰基、2-三甲基矽烷基乙氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙基氧基羰基、1,1-二甲基-丙炔氧基羰基、苯甲氧基-羰基、對硝基苯甲氧基羰基、2,4-二氯苯甲氧基羰基及類似基團。同樣，二苯基甲烷及苯甲基胺基甲酸酯可用作胺保護基。較佳之胺保護基為1-第三丁氧基羰基。適合之保護基及其各別用途易於由熟習此項技術者確定。對於保護基及其用途之一般描述參見T.W.Greene，《有機合成中之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)》,John Wiley & Sons，紐約(New York),1991。
在以下流程及實例中，以下催化劑/反應物及雜項縮寫包含：移動相(MP)；室溫(Rt)；當量(eq)；分鐘(min)；小時(h或hr)；圓底燒瓶(RBF)；飽和(sat)；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)；乙腈(ACN、Acn或MeCN)；二氯甲烷(DCM)；甲基第三丁基醚(MTBE)；三乙胺(TEA或Et3N)；甲醇(MeOH)；四氫呋喃(THF)；乙酸乙酯(EtOAc)；三氟乙酸(TFA)；4-二甲胺基吡啶(DMAP)；氯化異丙基鎂(iPrMgCl)；第三丁氧基羰基(BOC、boc)；鈀(Pd)；異丙醇(IPA)；鹽酸(HCl)；二氯甲烷(CH2Cl2)；***(Et2O)；二甲亞碸(DMSO)；1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(Pd(DPPF2)Cl2)；氰化鋅 (Zn(CN2))；乙酸鋅(Zn(OAc)2)；二氯乙烷(DCE)；二甲基乙醯胺(DMA)；薄層層析(TLC)；三乙醯氧基硼氫化鈉(STAB)；二異丙胺基鋰(LDA)；正丁基鋰(n-BULi)；焦碳酸二第三丁酯(Boc2O)；及2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(XPhos)。
流程1描述Fischer吲哚合成流程。R1a、R1b、R1c及R1d如本文中所定義。異構體產物(類似物)之比視苯胺或肼起始物質而變化。在0℃下使用亞硝酸(自亞硝酸鈉及無機酸、典型地鹽酸原位製備)藉由重氮化將市售苯胺(s1.1)轉化成相應的肼(s1.2)，隨後在不分離的情況下在0℃下在濃鹽酸中使用二水合氯化亞錫將中間物重氮鹽還原。藉由在含鹽酸之二噁烷下在高達回流之溫度下，在IPA中Fischer吲哚合成肼(s1.2)及市 售哌啶-4-酮(s1.3)來實現咔啉(s1.4)之環化。哌啶(s1.5)部分為在0℃至室溫下在二氯甲烷中使用市售二碳酸二第三丁酯、三乙胺(作為鹼)保護的BOC。
R1a、R1b、R1c、R1d及R2如本文中所定義。首先藉由在0℃下在二氯甲烷(作為溶劑)中，使用三光氣及水性碳酸鉀或吡啶(作為鹼)自市售甲胺(s2.7)形成中間物異氰酸酯(s2.9)，來合成脲(s2.8)。在0℃下在THF(作為溶劑)中使用氫化鈉(作為鹼)使咔啉(s1.5)去質子化，之後與中間物異氰酸酯(s2.9)隨後反應，得到脲(s2.8)。或者，可藉由在0℃下在二氯甲 烷或DCE(作為溶劑)中，使用光氣、三光氣或CDI及吡啶或三乙胺(作為鹼)形成中間物胺甲醯基氯化物(s2.6)，隨後在0℃下添加市售甲胺(s2.7)且隨後升溫至室溫，來合成脲(s2.8)。
R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R4、n、環A及環B如本文中所定義。藉由在室溫下在二氯甲烷中用三氟乙酸處理來實現上(s2.8)之BOC基之去保護。隨後使用還原胺化程序用易於製備或市售的醛中間物(s3.2)使胺(s3.1)烷基化。在室溫下在有機溶劑(典型地二甲基甲 醯胺或二氯甲烷)中，使胺(s3.1)及醛(s3.2)與三乙醯氧基硼氫化鈉及三乙胺混合得到經取代哌啶(s3.4)。可在室溫下在有機溶劑(典型地二甲基甲醯胺或二氯甲烷)中，使用還原烷化程序，用市售醛(s3.3b)，使用三乙醯氧基硼氫化鈉(作為還原劑)及三乙胺，使胺(s3.1)替代地烷基化，得到經取代哌啶(s3.5)。
或者，經取代γ-咔啉化合物可使用流程4中所描繪之替代反應性步驟在3至4個步驟中製備。經由標 準Fischer-吲哚化學方法，視情況隨後經由習知鈀交叉偶合化學方法由其他取代物(諸如腈)置換鹵化物X，來製備γ-咔啉核。
隨後經由還原胺化，藉由在標準還原劑(例如三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉及類似還原劑(較佳三乙醯氧基硼氫化鈉))存在下，在諸如THF、DCM、MeOH、iPrOH、DMF、DMA及類似者、較佳DMF或DMA的極性溶劑中，使過量醛與核γ-咔啉反應，來添加胺側鏈。隨後藉由在諸如三甲胺、許尼希氏鹼(hunig's base)或吡啶之鹼存在下；在諸如THF、DMF、DMA及類似者、較佳DMF或DMA之極性溶劑中，使稍微過量之異氰酸酯試劑反應，來***脲尾段。
藉由逆轉還原胺化步驟及脲形成之次序，可忽略BOC保護基，藉此減少合成步驟之數目。R4、R5及n如本文中所定義。字母「m」為整數0、1或2。
熟習此項技術者應瞭解，本發明組合物內之某些化合物可以幾何異構體形式存在且經分離。本發明涵蓋各化合物之特定非對映異構體以及本發明化合物之不同非對映異構體的混合物，其具有本文中所描述之適用特性。
本發明組合物內之化合物亦可以不同固體形式(諸如不同結晶形式)或以非晶形固體形式存在。本發明涵蓋本發明化合物之不同結晶形式以及非晶形形式。
另外，本發明組合物內之化合物可以水合物 或溶劑合物形式存在，其中水或溶劑之某一化學計算量與呈結晶形式之分子相關。本發明組合物可包含活性劑之水合物及溶劑合物。
在適用情況下，本文中所提供之本發明化合物之酸或鹼鹽亦涵蓋在本發明之範疇內。
術語「酸」涵蓋所有獸醫學上可接受之無機或有機酸。無機酸包含諸如氫溴酸及鹽酸、硫酸、磷酸及硝酸之無機酸。有機酸包含所有獸醫學上可接受之脂族、脂環及芳族羧酸、二羧酸、三羧酸、脂肪酸及磺酸。非限制性有機酸包含；碳酸、甲酸、乙酸、檸檬酸、丙酸、異丙酸、戊酸、乙醇酸、乳酸、氯乙酸、苯甲酸、水楊酸、草酸、蘋果酸、丁二酸、酒石酸、反丁烯二酸及順丁烯二酸、丁酸、異丁酸、第二丁酸、月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸及苯基硬脂酸、葡萄糖酸、庚糖酸及乳糖酸及類似酸。
術語「鹼」涵蓋所有獸醫學上可接受之無機或鹼，包含氫氧化物、鹼金屬或鹼土金屬之碳酸鹽或碳酸氫鹽。用所述鹼形成之鹽包含例如鹼金屬及鹼土金屬鹽，包含但不限於如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鋁鹽、鎂鹽或鈣鹽。用有機鹼形成之鹽包含常見烴及雜環胺鹽，其包含例如銨鹽(NH4)、烷基銨鹽及二烷基銨鹽，及環胺之鹽，諸如嗎啉鹽及哌啶鹽。
游離鹼咔啉藉由在醚及/或DCM溶液中添加過量HCl氣體且隨後過濾或溶劑蒸發來轉化成鹽形式。或 者，鹽亦可藉由以下方式形成：向游離鹼於MeOH、DCM、EtOH、IPA及類似者及其混合物中之溶液中化學計算量地添加HCl(4M於甲醇或二噁烷中之溶液)或添加檸檬酸，隨後過濾或溶劑蒸發。
熟習此項技術者將認識到，在一些情況下，在如流程中所描繪，引入既定試劑之後，可能需要進行未詳細描述的額外慣例合成步驟來完成式(1)化合物之合成。
本發明包含所有獸醫學上可接受之經同位素標記之式(1)化合物，其中一或多個原子經具有相同原子數但原子質量或質量數不同於自然界中通常所見之原子質量或質量數的原子置換。適用於包含於本發明化合物中之同位素之實例包含氫同位素，諸如2H及3H；碳同位素，諸如11C、13C及14C；氯同位素，諸如36Cl；氟同位素，諸如18F；碘同位素，諸如123I及125I；氮同位素，諸如13N及15N；氧同位素，諸如15O、17O及18O；及硫同位素，諸如35S。
技術人員將瞭解，本發明化合物可藉由不為如以引入之方式併入本文中之本文中所描述的彼等方法的方法、藉由改編本文中描述之方法及/或改編此項技術(例如本文中所描述之此項技術)中已知之方法，或使用標準教科書(諸如《全面有機轉化-官能基轉化之指南(Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional Group Transformations)》,RC Larock,Wiley- VCH(1999或後來的版本))來製備。
式(1)化合物適用作抗寄生蟲劑，因此，本發明之另一態樣為一種獸醫組合物，所述獸醫組合物包括治療有效量之式(1)化合物、其立體異構體及至少一種獸醫學上可接受之載劑。本發明化合物(包含組合物及其中所使用之方法)亦可用於製造用於本文中所描述之治療應用的藥劑。
本發明化合物可單獨或以適於所設想之特定用途、正治療之宿主動物之特定物種及所涉及的寄生蟲之調配物形式投與。一般而言，其將以與至少一種獸醫學上可接受之載劑結合之調配物形式投與。術語「載劑」在本文中用以描述不為本發明化合物或任何額外獸醫劑(例如抗寄生蟲劑)之任何成分(例如，賦形劑、稀釋劑及類似劑)。載劑之選擇將在很大程度上視諸如特定投藥模式、載劑對溶解性及穩定性之影響及劑型性質之因素而定。除載劑之外，所投與之本發明化合物之量及用化合物治療病狀或病症之給藥方案視多種因素而定且因此可廣泛地變化，所述多種因素包含動物之年齡、體重、性別及醫學病狀，疾病之嚴重程度，投藥之途徑及頻率。
在另一態樣中，獸醫組合物包括式(1)化合物與至少一種獸醫學上可接受之載劑。濃度範圍將視組合物(例如，口服、表面或可注射)而變化。針對口服劑量，活性(亦即本發明化合物)之範圍為約0.1至50mg/kg，較佳約0.2至25mg/kg，且甚至更佳約0.25至10 mg/kg，且最佳約0.5至7mg/kg或1-5mg/kg。針對表面溶液，活性之範圍為約0.1至1000mg/mL，且較佳約0.5至500mg/mL，且更佳約1至250mg/mL，且甚至更佳約2至200mg/mL。視表面溶液之最終體積而定，活性之濃度可自上文所描述之濃度變化。一般而言，可注射劑量之濃度往往會、但並非始終更低。
調配物可使用習知溶解及混合程序製備。所述組合物及其製備方法可見於例如《雷明頓獸醫科學(Remington's Veterinary Sciences)》，第19版Mack Publishing Company,1995；及「《獸醫劑型：錠劑(Veterinary Dosage Forms：Tablets)》，第1卷」，H.Lieberman及L.Lachman,Marcel Dekker，紐約州(N.Y.),1980(ISBN 0-8247-6918-X)中。
典型的調配物藉由使式(1)化合物與至少一種獸醫學上可接受之載劑混合來製備。適合之載劑為熟習此項技術者所熟知，且包含諸如碳水化合物、蠟、水溶性及/或可膨脹聚合物、澱粉、親水性或疏水性物質、明膠、油、溶劑、水及類似物之物質。特定載劑將視應用本發明化合物之手段及目的而定。溶劑一般基於待向動物投與之熟習此項技術者公認為安全之溶劑選擇。調配物亦可包含一或多種緩衝劑、穩定劑、界面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、避光劑、滑動劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑及其他已知添加劑，以提供藥物(亦即本發明化合物或其獸醫 組合物)之優美呈現或輔助製造獸醫產品(亦即藥劑)。本發明化合物將典型地調配為獸醫劑型以提供用於投藥之可容易控制的劑型。
可投與本發明化合物之方法包含口服、表面及可注射(例如非經腸及皮下)投藥。由行醫者選擇之特定途徑視諸如治療劑之物理化學特性、宿主之病狀及經濟情況的因素而定。在某些情況下，藉由將治療劑置放於適用於口服遞送之固體或液體基質中經口投與獸醫藥品為方便且有效的。此等方法包含咀嚼藥物遞送調配物。與向動物投與口服調配物相關之問題為治療劑通常提供不合意的口味、香味或質地，此使得動物拒絕組合物。此因硬且難以吞咽之組合物而進一步加劇。
本發明化合物可藉由膠囊、大丸劑、錠劑、散劑、***錠、咀嚼片、多及奈米顆粒、凝膠、固溶體、膜、噴霧劑或液體形式經口投與。此為投藥之較佳方法且因而需要開發用於口服投藥之化合物。所述調配物可用作軟或硬膠囊、軟或硬適口咀嚼片中之填充劑，其典型地包括至少一種獸醫學上可接受之載劑，例如水、乙醇、聚乙二醇、N-甲基吡咯啶酮、丙二醇、甲基纖維素或適合之油；及一或多種乳化劑；調味劑；及/或懸浮劑。液體形式包含懸浮液、溶液、糖漿、大劑量藥液及酏劑。液體調配物亦可藉由將固體(例如來自藥囊之固體)復原來製備。口服大劑量藥液通常藉由將本發明化合物溶解或懸浮於適合之介質(例如三乙二醇、苯甲醇及類似物)中而製 備。本發明化合物亦可與食物物質，例如膳食混雜物(禽類之食物粒或食物粉)調配。
本發明化合物可表面地投與至皮膚或黏膜，亦即經真皮或經皮。此為另一較佳之投藥方法，且因而需要開發適合於所述調配物(例如液體形式)之本發明化合物。用於此目的之典型調配物包含澆潑劑、噴滴劑、多噴滴劑、條施劑、梳施劑、滾抹劑、浸漬劑、噴霧劑、慕斯(mousse)、洗髮精、粉末調配物、凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、敷粉、敷料、泡沫、膜、皮膚貼片、糯米紙囊劑、植入物、海綿、纖維、繃帶及微乳液。亦可使用脂質體。典型之載劑包含醇、水、礦物油、液體礦脂、白礦脂、甘油、N-甲基甲醯胺、二醇單甲基醚、聚乙二醇、丙二醇及類似物。可併入穿透增強劑-參見例如Finnin及Morgan之《藥學科學雜誌(J Pharm Sci)》,88(10),955-958(1999年10月)。澆潑劑或噴滴劑調配物可藉由將活性成分溶解於可接受之液體載劑(諸如丁二醇、液體石蠟或非揮發性酯)中、視情況添加揮發性組分(諸如丙-2-醇或二醇醚)而製備。或者，澆潑劑、噴滴劑或噴霧劑調配物可藉由囊封而製備，以在動物體表留下活性劑的殘餘物，此效應可確保本發明化合物之作用持續時間增加且更耐久，例如其可更耐水。本文中所涵蓋之表面調配物可包括約0.1mg/kg至50mg/kg之本發明化合物，且更佳地約1mg/kg至10mg/kg之本發明化合物，且甚至更佳1mg/kg至5mg/kg。
本發明化合物亦可經由呈套環或耳標形狀之載體基質(例如合成或天然樹脂、塑膠、織物、皮革或其他所述聚合系統)表面地投與。所述套環或耳標可藉由任何手段塗佈、浸漬、分層，以便提供獸醫學上可接受之量的本發明化合物或其獸醫學上可接受之鹽，所述本發明化合物為單獨的或與至少一種獸醫學上可接受之載劑及視情況選用之額外抗寄生蟲劑一起。所述調配物根據標準藥用或獸醫實踐以習知方式製備。此外，視待治療之宿主動物之物種、感染或傳染之嚴重程度及類型及動物體重而定，此等調配物在其中所含的活性化合物的重量方面將不同。所施用組合物之體積可為約0.2mL/kg至5mL/kg且較佳約1mL/kg至3mL/kg。
試劑可添加至本發明之調配物中，以改良所述調配物在其經施用之動物表面上之維持，例如以改良其在動物皮毛上的維持。尤其較佳的為在待以澆潑劑或噴滴劑調配物形式施用之調配物中包含所述試劑。所述試劑之實例包含丙烯酸共聚物且詳言之氟化丙烯酸共聚物。特別適合之試劑為商標試劑「Foraperle」(Redline Products Inc，美國德克薩斯州(Texas,USA))。某些表面調配物可包含不適口之添加劑以使口服曝露降至最低。
本發明化合物亦可藉由注射投與。可注射(例如皮下及非經腸)調配物可以無菌溶液形式製備，所述調配物可含有其他物質(例如足夠的鹽或葡萄糖)以使溶液與血液等張。可接受之液體載劑包含植物油，諸如芝 麻油；甘油酯，諸如三乙酸甘油酯；酯，諸如苯甲酸苯甲酯、肉豆蔻酸異丙酯及丙二醇之脂肪酸衍生物；以及有機溶劑，諸如吡咯啶-2-酮及甘油縮甲醛。調配物藉由將本發明化合物單獨或與至少一種額外抗寄生蟲劑一起溶解或懸浮於液體載劑中，使得最終調配物含有約0.01至30重量%活性成分來製備。
用於可注射投藥之適合裝置包含針頭(包含微針頭)注射器、無針頭注射器及輸注技術。可注射調配物典型地為水溶液，其可含有賦形劑，諸如鹽、碳水化合物及緩衝劑(較佳緩衝至pH為3至9)，但在一些應用中，可注射調配物可更適合調配為無菌非水性溶液或待與適合媒劑(諸如無菌無熱原質水)結合使用之乾粉。在無菌條件下例如藉由凍乾來製備可注射調配物可使用熟習此項技術者熟知之標準獸醫技術來容易地實現。用於製備可注射溶液之本發明化合物之溶解性可藉由使用適當調配物技術(諸如溶解性增強劑之併入)來增加。
預期本發明化合物之投與為每月一次。然而，延長持續時間調配物可允許每2、3、4、5或6個月給藥一次。
所述調配物根據標準藥用或獸醫實踐以習知方式製備。此外，視待治療之宿主動物之物種、感染或傳染之嚴重程度及類型及動物體重而定，此等調配物在其中所含的活性化合物的重量方面將不同。
本發明組合物可如以上所描述單獨投與，或 與至少一種其他額外抗寄生蟲劑組合以形成具有甚至更寬獸醫用範圍之多組分殺寄生蟲藥來投與。因此，本發明亦設想一種組合獸醫組合物，其包括有效量之本發明化合物以及至少一種其他額外抗寄生蟲劑，且可進一步包括至少一種獸醫學上可接受之載劑。
可與本發明化合物一起使用之額外抗寄生蟲劑之以下清單意欲說明可能之組合，但不施加任何限制。額外抗寄生蟲劑之非限制性實例包含：三亞蟎、胺基乙腈、阿苯達唑、坎苯達唑、芬苯達唑、氟苯達唑、腐絕、甲苯達唑、環八縮酚酸肽、奧芬達唑、奧苯達唑、帕拉米德、帕苯達唑、哌嗪、吡喹酮、腐絕、四咪唑、三氯苯達唑、左旋咪唑、噻嘧啶(包含鹽形式-雙羥萘酸鹽、檸檬酸鹽及酒石酸鹽)、奧克太爾、莫侖太、阿巴汀、多拉克汀、因滅汀、依立諾克汀、伊維菌素、莫昔克汀、司拉克汀、地馬待克丁、拉替菌素、林皮沒丁、米爾倍黴素、米爾倍黴素肟、得米地曲、艾默德斯(emodepside)、費普尼(fipronil)、美賜平(methoprene)、二乙碳醯嗪、烯蟲乙酯、烯蟲炔酯、祿芬隆(lufenuron)、美氟綜、氯硝柳胺、百滅寧、除蟲菊精、百利普芬、氯氰碘柳胺、氯舒隆、諾伐隆、啶蜱脲、賜諾殺(spinosad)、sarolaner((S)-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-3'H-螺[氮雜環丁烷-3,1'-異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺醯基)-乙-1-酮)、fluralaner(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫-異噁唑-3-基)-2-甲基-N-(2-側 氧基-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)-乙基)苯甲醯胺)、afoxolaner(4-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫-異噁唑-3-基)-N-(2-側氧基-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)乙基)-1-萘甲醯胺)、lotilaner(3-甲基-N-{2-側氧基-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙基}-5-[(5S)-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫-1,2-噁唑-3-基]噻吩-2-甲醯胺)；及其混合物。較佳之額外抗寄生蟲劑包含莫昔克汀、多拉克汀、司拉克汀、阿巴汀、米爾倍黴素、米爾倍黴素肟、噻嘧啶、吡喹酮及左旋咪唑。
用於向動物施用之獸醫組合物可視用於投與本發明化合物或其組合之方法而以多種方式包裝。一般而言，供分配用之物品包含其中存放有適當形式之獸醫組合物之容器。適合容器為熟習此項技術者所熟知且包含諸如瓶子(塑膠及玻璃)、藥囊、安瓿、塑膠袋、金屬筒及其類似物之材料。容器亦可包含防干擾裝配以防止輕易獲取封裝之內含物。另外，容器上附有描述容器內含物之標籤。標籤亦可包含適當的警告。
本發明化合物(包含組合物及其中所使用之方法)亦可用於製造用於本文中所描述之治療應用的藥劑。
本發明化合物、其立體異構體、及包括治療有效量之式(1)化合物及至少一種獸醫學上可接受之載劑的組合物適用作殺體外寄生蟲藥，以便控制及治療動物中由所述體外寄生蟲顯現出的感染或傳染。本發明化合物 具有作為殺體外寄生蟲藥、特定言之作為殺蟎劑及殺昆蟲劑之效用。其特定言之可用於獸醫學、家畜飼養及公共衛生維護之領域：針對寄生在脊椎動物、尤其溫血脊椎動物(包含伴侶動物、家畜及飛禽)及冷血脊椎動物(如魚類)上之蜱蟎、昆蟲及橈足動物。
本發明化合物適用於治療分類為條蟲(絛蟲)、線蟲(蛔蟲)及吸蟲(扁形蟲或蛭)之寄生蟲。胃腸蛔蟲包含例如奧氏奧斯特線蟲(Ostertagia ostertagi)(包含受抑制之幼蟲)、豎琴奧斯特線蟲(O.lyrata)、柏氏血矛線蟲(Haemonchus placei)、似血矛線蟲(H.similis)、撚轉血矛線蟲(H.contortus)、犬弓蛔蟲(Toxocara canis)、獅弓蛔蟲(T.leonina)、貓弓蛔蟲(T.cati)、艾氏毛圓線蟲(Trichostrongylus axei)、蛇形毛圓線蟲(T.colubriformis)、長刺毛圓線蟲(T.longispicularis)、腫孔古柏線蟲(Cooperia oncophora)、櫛狀古柏線蟲(C.pectinata)、點狀古柏線蟲(C.punctata)、菇拉巴德古柏線蟲(C.surnabada)(syn.mcmasteri)、匙突古柏線蟲(C.spatula)、豬蛔蟲(Ascaris suum)、紅色豬圓線蟲(Hyostrongylus rubidus)、牛仰口線蟲(Bunostomum phlebotomum)、牛毛細線蟲(Capillaria bovis)、羊仰口線蟲(B.trigonocephalum)、乳突類圓線蟲(Strongyloides papillosus)、蘭氏類圓線蟲(S.ransomi)、輻射節線蟲(Oesophagostomum radiatum)、 有齒節線蟲(O.dentatum)、哥倫比亞節線蟲(O.columbianum)、長尾節線蟲(O.quadrispinulatum)、鞭蟲屬(Trichuris spp.)及類似蟲。其他寄生蟲包含：鉤蟲(例如犬鉤蟲(Ancylostoma caninum)、管形鉤蟲(A.tubaeforme)、巴西鉤蟲(A.braziliense)、狹頭鉤蟲(Uncinaria stenocephala))；肺絲蟲(例如胎生網尾線蟲(Dictyocaulus viviparus)及後圓線蟲屬(Metastrongylus spp))；眼絲蟲(例如吸吮線蟲屬(Thelazia spp.))；寄生期蛆(例如牛皮蠅(Hypoderma bovis)、紋皮蠅(H.lineatum)、人膚蠅(Dermatobia hominis))；腎蟲(例如有齒冠尾線蟲(Stephanurus dentatus))；螺旋蟲(例如嗜人錐蠅(Cochliomyia hominivorax)(幼蟲))；絲蟲總科(Filarioidea)及蟠尾絲蟲科(Onchocercidae)之絲蟲線蟲。蟠尾絲蟲科內之絲蟲線蟲之非限制性實例包含布魯線蟲屬(Brugia spp.)(亦即馬來布魯線蟲(B.malayi)、彭亨布魯線蟲(B.pahangi)、帝汶布魯線蟲(B.timori)及類似布魯線蟲)、吳策線蟲屬(Wuchereria spp.)(亦即班氏吳策線蟲(W.bancrofti)及類似吳策線蟲)、心絲蟲屬(Dirofilaria spp.)(犬心絲蟲(D.immitis)、匐行心絲蟲(D.repens)、烏爾西心絲蟲(D.ursi)、薄心絲蟲(D.tenuis)、斯派坦斯心絲蟲(D.spectans)、水獺心絲蟲(D.lutrae)及類似心絲蟲)、雙瓣線蟲屬(Dipetalonema spp.)(亦即隱蔽雙瓣線蟲 (D.reconditum)、匐行雙瓣線蟲(D.repens)及類似雙瓣線蟲)、盤尾絲蟲屬(Onchocerca spp.)(亦即吉氏盤尾絲蟲(O.gibsoni)、牛盤尾絲蟲(O.gutturosa)、旋盤尾絲蟲(O.volvulus)及類似盤尾絲蟲)、油脂線蟲屬(Elaeophora spp.)(傅氏油脂線蟲(E.bohmi)、艾爾菲油脂線蟲(E.elaphi)、波爾油脂線蟲(E.poeli)、矢油脂線蟲(E.sagitta)、施氏油脂線蟲(E.schneideri)及類似油脂線蟲)、曼森線蟲屬(Mansonella spp.)(亦即奧氏曼森線蟲(M.ozzardi)、常現曼森線蟲(M.perstans)及類似曼森線蟲)及羅阿線蟲屬(Loa spp.)(亦即羅阿羅阿線蟲(L.loa))。在本發明之另一態樣中，本發明化合物適用於治療心絲蟲屬(亦即，犬心絲蟲、匐行心絲蟲、烏爾西心絲蟲、薄心絲蟲及類似心絲蟲)內之絲蟲線蟲之殺體內寄生蟲感染。
本發明化合物亦可針對體外寄生蟲單獨或與至少一種額外抗寄生蟲劑組合使用。體外寄生蟲之一些非限制性實例包含：扁虱(例如硬蜱屬(Ixodes spp.)(例如蓖子硬蜱(I.ricinus)、六角硬蜱(I.hexagonus))、扇頭蜱屬(Rhipicephalus spp.)(例如血紅扇頭蜱(R.sanguineus))、牛蜱屬(Boophilus spp.)、花蜱屬(Amblyomma spp.)(例如海灣花蜱(A.maculatum)、特里斯特花蜱(A.triste)、微小花蜱(A.parvum)、卡延花蜱(A.cajennense)、卵圓花蜱(A.ovale)、橢斑花蜱(A.oblongoguttatum)、光輪花蜱(A. aureolatum)、卡延花蜱(A.cajennense))、璃眼蜱屬(Hyalomma spp.)、血蜱屬(Haemaphysalis spp.)、革蜱屬(Dermacentor spp.)(例如變異革蜱(D.variabilis)、安氏革蜱(D.andersoni)、邊緣革蜱(D.marginatus))、鈍緣蜱屬(Ornithodorus spp.)及類似者)；蟎(例如皮刺蟎屬(Dermanyssus spp.)、疥蟎屬(Sarcoptes spp.)(例如人疥蟎(S.scabiei)、癢蟎屬(Psoroptes spp.)(例如牛癢蟎(P.bovis)、耳疥蟎屬(Otodectes spp.)、皮蟎屬(Chorioptes spp.)、蠕形蟎屬(Demodex spp.)(例如毛囊蠕形蟎(D.folliculorum)、犬蠕形蟎(D.canis)及皮脂蠕形蟎(D.brevis))及類似蠕形蟎)；嚼吸虱(例如畜虱屬(Damalinia spp.)、長顎虱屬(Linognathus spp.)、姬螯蟎屬(Cheyletiella spp.)、血虱屬(Haematopinus spp.)、盲虱屬(Solenoptes spp.)、嚙毛虱屬(Trichodectes spp.)、貓羽虱屬(Felicola spp.)及類似者)；跳蚤(例如蚤屬(Siphonaptera spp.)、櫛頭蚤屬(Ctenocephalides spp.)及類似者)；螫蠅、糠蚊及蚊子(例如虻屬(Tabanidae spp.)、黑角蠅屬(Haematobia spp.)、蠅屬(Musca spp.)、螫蠅屬(Stomoxys spp.)、膚蠅屬(Dematobia spp.)、錐蠅屬(Cochliomyia spp.)、蚋屬(Simuliidae spp.)、蠓屬(Ceratopogonidae spp.)、毛蠓屬(Psychodidae spp.)、伊蚊屬(Aedes spp.)、庫蚊屬(Culex spp.)、 按蚊屬(Anopheles spp.)及類似者)；臭蟲(例如臭蟲屬(Cimex)及臭蟲科(Cimicidae)內之昆蟲)；及蛆(例如牛皮蠅(Hypoderma bovis)、紋皮蠅(H.lineatum))；及橈足動物(例如管口目(Siphonostomatoida)內的海虱，包含瘡痂魚虱屬(Lepeophtheirus)及魚虱屬(Caligus))。
本發明化合物及包括本發明化合物以及至少一種其他抗寄生蟲劑之組合物在控制對伴侶動物、家畜、禽類及魚類中有害或傳播為或充當伴侶動物、家畜、禽類及魚類中之疾病載體的體外寄生蟲及體內寄生蟲方面特別有價值。可用式(1)化合物及額外抗寄生蟲劑之組合處理之體外寄生蟲及體內寄生蟲包含如本文中之前描述的彼等寄生蟲。
本發明化合物中之任一者，或本發明化合物及視情況與至少一種額外抗寄生蟲劑之適合組合可向動物直接投與及/或藉由將其施用至動物所停留的局部環境(諸如墊褥、外罩及類似物)而間接投與。直接投藥包含使受試動物之皮膚、毛皮或羽毛與化合物接觸，或藉由將化合物饋入或注入動物中。
如本文中所描述，式(1)化合物、其立體異構體、其獸醫學上可接受之鹽，及與至少一種額外抗寄生蟲劑之組合對於治療及控制寄生蟲之各個生命週期段(包含卵、若蟲、幼蟲、稚蟲及成蟲階段)具有價值。
本發明亦係關於一種向健康狀況良好之動物 單獨或與至少一種額外抗寄生蟲劑、及視情況選用之至少一種獸醫學上可接受之載劑組合投與本發明化合物的方法，其包括施用至所述動物，以降低或消除來自由動物攜帶之寄生蟲之人類寄生蟲感染或傳染的可能性，且改良動物所棲息之環境。
本發明亦係關於一種向健康狀況良好或不良的人類單獨或與至少一種額外抗寄生蟲劑、及視情況選用之至少一種獸醫學上可接受之載劑組合投與本發明化合物的方法，其包括施用至所述人類，以降低或消除來自由人類攜帶之寄生蟲之人類寄生蟲感染或傳染的可能性，且改良人類所棲息之環境。
本發明亦係關於一種向植物或土壤單獨或與至少一種額外抗寄生蟲劑、及視情況選用之至少一種獸醫學上可接受之載劑組合投與本發明化合物的方法，以預防對植物之寄生蟲感染。
下文所闡述之反應一般係在氬氣或氮氣之正壓力下或在環境溫度下在無水溶劑中利用乾燥管完成(除非另外說明)，且反應燒瓶裝配有橡膠膈膜以便經由注射器引入基質及試劑。將玻璃器皿烘乾及/或熱乾燥。分析薄層層析(TLC)使用玻璃襯背之矽膠60 F 254預塗盤來進行，且用適當溶劑比(v/v)溶離。反應物藉由TLC或LCMS來分析，且如藉由起始物質之消耗所判斷而終止。TLC盤之可視化用UV光(254nM波長)或用適當TLC可視化溶劑進行且用熱活化。急驟管柱層析(Still等人， 《有機化學雜誌(J.Org.Chem.)》43,2923,(1978))使用矽膠(RediSep Rf)或各種MPLC系統(諸如Biotage或ISCO純化系統)進行。
一般熟習此項技術者已知之習知分離及純化方法及/或技術可用以分離本發明化合物以及與其相關之各種中間物。所述技術將為一般熟習此項技術者所熟知，且可包含例如所有類型之層析(例如高壓液相層析(HPLC)、使用常見吸附劑(諸如矽膠)之管柱層析及薄層層析(TLC))、再結晶及差分(亦即液-液)萃取技術。
以下實例中之化合物結構藉由以下方法中之一或多者來確認：質子磁共振光譜分析及質譜分析。質子磁共振(1H NMR)光譜使用在400兆赫茲(MHz)場強下操作之布魯克(Bruker)光譜儀來測定。化學位移以百萬分率(ppm)低場自內部四甲基矽烷標準報道。質譜(MS)資料使用安捷倫(Agilent)質譜儀用大氣壓化學電離獲得。方法：Acquity UPLC，在沃特斯(Waters)BEH C18管柱(2.1×50mm，1.7μm)上在50℃下進行層析。移動相為二元梯度之乙腈(含有0.1%三氟乙酸)與水(5-100%)。
藉由以下實例說明本發明之某些態樣。然而應理解，如本發明之態樣之其他變型將為一般熟習此項技術者已知或根據本發明顯而易見，本發明之態樣不限於此等實例之具體細節。
本發明化合物可以一或多種立體異構體形式存在。各種立體異構體包含非對映異構體，例如順/反(E/Z)異構體。熟習此項技術者將瞭解，一種立體異構體當相對於其他立體異構體富集時或當與其他立體異構體分離時可具有更大活性及/或可展現有益效應。另外，熟習此項技術者知道如何分離、富集及/或選擇性地製備所述立體異構體。本發明化合物可以立體異構體之混合物形式存在。
實例
根據如本文中呈現之流程及製劑來製備以下實例。例示性質量及NMR資料展示於表3中。
醛中間物：中間物1：(E)-3-(4-氯-3,5-二氟-苯基)丙-2-烯醛；(E)-3-(4-氯-3,5-二氟苯基)丙烯醛
步驟1：4-氯-3,5-二氟-苯甲醛
在-40℃(乾冰/乙腈浴)下向5-溴-2-氯-1,3-二氟-苯(5.0g，21mmol)於THF中之溶液中緩慢添加含氯化異丙基鎂-氯化鋰複合物(1.3mol/L)之THF(22mL，29mmol)。攪拌反應物15分鐘。隨後，添加DMF(3.1mL，40mmol)。將反應混合物緩慢升溫至-20℃，同時歷經2小時攪拌。添加檸檬酸且用EtOAc(2×75mL)萃取反應混合物。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且在真空下濃縮。對粗物質進行層析分離(80g Redi-Sep管柱)，自100%己烷至10：90 EtOAc：己烷溶離，獲得呈固體狀之中間物(3.25g，70%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.52-7.56(m,2 H),9.95(t,1 H)。
步驟2：製備中間物1。向4-氯-3,5-二氟-苯甲醛(4.0g，22.6mmol)於甲苯(100mL)中之溶液中添加(三苯基-亞正膦基)乙醛(7.7g，25.3mmol)。將反應混合物加熱至85℃，持續18小時。隨後，將反應混合物冷卻且在真空下濃縮。對粗物質進行層析分離(220g Redi-Sep管柱)，自100%己烷至10：90 EtOAc：己烷溶離，獲得呈固體狀之標題化合物(3.3g，72%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：6.66-6.72(m,1H),7.19-7.23(m,2 H),7.37(d,1 H),9.75(d,1 H)。
根據與中間物1之步驟2相同的程序但使用各別市售苯甲醛中之一者來製備以下表1中之醛中間物(I-2至I-16及I-19至I-27)：4-甲基磺醯基苯甲醛；4- 氯-3-氟-苯甲醛；2,4-二氯-苯甲醛；4-溴-2-氟-苯甲醛；4-氯-2,6-二氟-苯甲醛；4-氯-2-氟-苯甲醛；4-溴-3-氟-苯甲醛；2,4,6-三氟苯甲醛；2-溴-5-氟-苯甲醛；5-溴-2-氟-苯甲醛；3-溴-4-氟-苯甲醛；2,3,4-三氟苯甲醛；4-溴-2,3-二氟-苯甲醛；4-氯-2,3-二氟-苯甲醛；五氟-苯甲醛；3,5-二氯-4-氟-苯甲醛；2-氟-5-甲醯基苯甲腈；2-氟-4-甲醯基苯甲腈；3-氟-5-(三氟甲氧基)-苯甲醛；2,4-二氟-5-溴-苯甲醛；3,5-二氟-4-甲氧基-苯甲醛；4-氯-2-氟-3-甲氧基-苯甲醛；2-氟-3,6-二氯-苯甲醛；及4-溴-2,5-二氟-苯甲醛。使用《氟化學雜誌(Journal of Fluorine Chemistry)》(130(2009)175-196)中之程序合成醛中間物17。
中間物18：(E)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙-2-烯醛；(E)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙烯醛
在-2℃下歷經3分鐘向含市售2-溴-5-三氟甲基吡啶(295g，1.3mol)之DCM(4L)添加iPrMgCl(2M於Et2O中，750mL，1.5mol)，隨後在0-6℃下攪拌40分鐘[在0℃下護封，約15分鐘後，輕微且逐步之放熱將釜溫達至最高6℃]。將混合物冷卻至-20℃，隨後一次性添加DMF(200ml，2.6mol)[放熱至6℃]。歷經20分鐘將混合物緩慢地再冷卻至0℃，隨後藉由一次性添加1.5L飽和NaHCO3淬滅[溫度至12℃]。在12℃下將混合物攪拌15分鐘，隨後經由矽藻土墊過濾。分離各層。用1L DCM洗滌經過濾固體，且隨後將此用以再萃取水層。將合併之有機層經MgSO4乾燥，經由1kg二氧化矽墊過濾，用5L DCM洗滌且蒸發(浴溫35℃)。將棕色油溶解於2L己烷中且用2×1L 12%鹽水洗滌以移除DMF。將有機層經由MgSO4墊過濾且濃縮至低體積。在35℃及20吋Hg下蒸餾此油以移除己烷，隨後在56℃及26吋Hg 下獲得呈淺黃色潮濕晶體狀之5-(三氟甲基)-吡啶甲醛產物(154g，約90%純度，0.79mol，61%)。用氮氣使5-(三氟甲基)吡啶甲醛(150g，約90%純度，0.77mol)於DCM(1.5L)中之溶液鼓泡5分鐘且冷卻至9℃。一次性添加(甲醯基亞甲基)三苯基磷烷(257g，0.85mol)[放熱至19℃]，且在20℃下攪拌反應物60分鐘。將混合物經由酸式矽酸鎂(100g)之墊過濾且用DCM(400ml)洗滌。在40℃下蒸發濾液。將殘餘物用MTBE(150ml)濕磨，隨後用己烷(300ml)稀釋且過濾，用MTBE/己烷洗滌。將濾液用DCM稀釋以溶解已經分離之少量油，且隨後層析分離(3kg二氧化矽，20-35% MTBE於己烷中)，獲得呈暗紅色固體狀之所需產物(60.3g，0.30mol，39%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.85(d,1H),8.95(s,1H),8.02(dd,1H),7.66(d,1H),7.55(d,1H),7.19(dd,1H)。
中間物28. (Z)-3-(4-氯苯基)-2-氟丙烯醛
步驟1：合成(Z)-1-乙氧基-2-氟-2-三甲基矽烷基-1-三甲基矽烷基氧基-乙烯
在250mL圓底燒瓶中，在-78℃下在氮氣氛圍下，向-78℃下的氟-乙酸乙酯(7.5mg，70.68mmol，1eq)及三甲基矽烷基氯化物(19.73mL，155.51mmol，2.2eq)於無水THF(23mL)中之攪拌溶液中逐滴添加LDA(21.07mL，155.51mmol，2.2eq，藉由使用n-BuLi(62.19mL，155.51mmol，2.2eq)之新鮮製備之LDA)及二異丙基胺(21.8mL，155.51mmol，2.2eq)於無水THF(52.5mL)中之溶液。在-78℃下攪拌所得物質2小時，且隨後使其恢復至室溫，且隨後用乾燥己烷(150mL)稀釋且過濾。在減壓下濃縮濾液，獲得黃色液體(18mg，粗)。粗物質按原樣用於下一步驟中。MW 250.46。
步驟2：合成(Z)-3-(4-氯-苯基)-2-氟-丙烯酸乙酯
在500mL圓底燒瓶中，在室溫下向4-氯-苯甲醛(14mg，99.595mmol，1eq)及乙酸四丁銨(1.501 mg，4.98mmol，0.05eq)於二氯甲烷(150mL)中之攪拌溶液中添加(Z)-1-乙氧基-2-氟-2-三甲基矽烷基-1-三甲基矽烷基氧基-乙烯(34.922mg，139.43mmol，1.4eq)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。藉由TLC監測反應進程。起始物質完全消耗後，用水性(1M)HCl(75mL)及鹽水(75mL)淬滅反應混合物。用二氯甲烷(75mL×2)萃取水層。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，獲得呈黃色油狀之粗化合物20g。藉由combiflash管柱層析(120mg Redisep管柱)進行純化。藉由含0.5%乙酸乙酯之己烷溶離化合物，獲得灰白色固體(17g，74.66%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.35-1.38(m,3H),4.31-4.36(q,2H),6.86(d,1H),7.34-7.38(m,2H),7.54-7.58(m,2H)。LC-MS(m/z)：無電離。
步驟3：合成(Z)-3-(4-氯-苯基)-2-氟-丙-2-烯-1-醇：
在500mL圓底燒瓶中，在-78℃下向(Z)-3-(4-氯-苯基)-2-氟-丙烯酸乙酯(9mg，39.361mmol，1eq)於二氯甲烷(100mL)中之攪拌溶液中添加二異丁基鋁氫化物(1M於THF中)(5.598mg，39.36ml，39.361mmol，1eq)。此後，在室溫下攪拌反應混合物15小 時。藉由TLC監測反應進程。消耗起始物質後，用酒石酸鹽水溶液(100mL)淬滅反應混合物。用二氯甲烷(100mL×3)萃取水層。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，獲得黃色半固體狀之粗化合物10g。將先前批次之7.2g粗化合物混合，且藉由combiflash(120mg，Redisep管柱)純化。使用含8%乙酸乙酯之己烷溶離化合物，獲得呈黃色固體狀之8g產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.93(t,1H),4.24-4.29(dd,2H),5.74(d,1H),7.21-7.31(m,2H),7.40-7.44(m,2H)。LC-MS(m/z)：無電離。
步驟4：合成中間物28
在100mL圓底燒瓶中，向(Z)-3-(4-氯-苯基)-2-氟-丙-2-烯-1-醇(4mg，21.43mmol，3.0eq)於氯仿(50mL)中之攪拌溶液中添加MnO2(9.31mg，107.17mmol，5.0eq)。將所得反應混合物加熱至60℃，保持5小時。藉由TLC監測反應進程。TLC展示TLC上之未反應之起始物質，因此再次添加MnO2(9.31mg，107.17mmol，5.0eq)且在60℃下繼續反應15小時。在最大消耗起始物質之後，將反應物質在布氏漏斗(Buchner funnel)上過濾且用DCM(50mL×2)洗滌。在減壓下蒸發濾液，獲得黃色油(5mg，粗)。藉由combiflash管柱層析(40mg Redisep管柱)進行純化。藉由含2%乙酸乙酯之己烷溶離化合物，獲得灰黃色固體 (2.2mg，55.56%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：6.57(d,1H),7.41(d,2H),7.64(d,2H),9.35(d,1H)。
LC-MS(m/z)：無電離。
市售醛中間物(I-#)亦用於製備本發明化合物且包含：(E)-3-(2-氯-4-氟苯基)丙烯醛(I-29)；(E)-3-(2,4-二氟苯基)-丙烯醛(I-30)；(E)-3-(3-氯-4-氟苯基)丙烯醛(I-31)；(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛(I-32)；(E)-3-(3,4,5-三氟苯基)丙烯醛(I-33)；(E)-3-(3,5-二氟苯基)丙烯醛(I-34)；(E)-3-(3-氯-2-氟-苯基)丙烯醛(I-35)；(E)-3-(2,3-二氟苯基)丙烯醛(I-36)；4-[(E)-3-側氧基丙-1-烯基]苯甲腈(I-37)；(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛(I-38)；(E)-3-(3,4-二氯苯基)丙烯醛(I-39)；(E)-3-(4-氟苯基)丙烯醛(I-40)；(E)-3-(吡啶-4-基)丙烯醛(I-41)；(E)-3-(2-溴-4-氟苯基)丙烯醛(I-42)；(E)-3-(4-溴噻吩-2-基)丙烯醛(I-43)；(E)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯醛(I-44)；(E)-3-(4-(三氟甲氧基)-苯基)丙烯醛(I-45)；(E)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯醛(I-46)；6-溴-2-萘醛(I-47)；7-氯異喹啉-3-甲醛(I-48)；6-氟-2-萘醛(I-49)；2-氯喹啉-6-甲醛(I-50)；6-氯-2-萘醛(I-51)；(E)-3-(3-氯-5-氟苯基)丙烯醛(I-52)；(E)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙烯醛(I-53)；(E)-3-氟-5-(3-側氧基丙-1-烯-1-基)苯甲腈(I-54)；(E)-3-氯-5-(3-側氧基丙-1-烯-1-基)苯甲腈(I-55)；(E)-3-(3-溴-5-氟苯基)丙烯醛(I-56)； (E)-3-(3,5-二氯苯基)丙烯醛(I-57)；桂皮醛(I-58)；(E)-3-(4-氯-3-甲基-苯基)丙烯醛(I-59)；及(E)-3-(3-溴-4-氯苯基)丙烯醛(I-60)。
對於本文中所描述之反應及實例，間位取代之肼與哌啶酮之Fischer吲哚反應產生區位異構體，所述區位異構體可藉由層析分離，以獲得個別7'及9'γ-咔啉異構體。舉例而言，如實例1之步驟1中所展示，(3-溴苯基)肼與哌啶-4-酮氫氯化物之反應將產生7-溴-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚及9-溴-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚。對於3-氯、-氟、-甲基、-甲氧基、-三氟甲基、-三氟甲氧基及類似基團、間位取代之苯基肼，出現類似反應。
用以製備本發明化合物之市售肼之非限制性實例包含：(3-溴苯基)肼、(4-溴苯基)肼、間甲苯基肼、(3-三氟苯基)肼、(4-氟苯基)肼、(3-氯苯基)肼、4-肼基-2-((三氟甲基))苯甲腈、2-氟-5-肼基苯甲腈、5-肼基-2-甲基苯甲腈、2-氯-4-肼基-苯甲腈、2-氟-4-肼基苯甲腈、(4-溴-3-甲基苯基)肼、(4-溴-3-甲氧基苯基)肼、(4-溴-3-氯苯基)肼、(4-溴-3-氟苯基)肼、(3,4-二溴苯基)肼、(4-氯苯基)肼、(2-氯苯基)肼、(3,4-二氯苯基)肼、(3-氯-4-氟苯基)-肼、(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)肼、(4-氯-3-((三氟甲基))-苯基)肼、(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)肼、(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)肼、(3-(三氟甲氧基)苯基)肼、(4-(三氟甲氧基)苯基)肼、(4-(三氟甲基)苯基)肼、對甲苯基肼、萘-2-基- 肼、(4-甲基硫基苯基)肼、2-氯-5-肼基苯甲腈、(4-(甲基磺醯基)苯基)肼、4-溴-3-乙氧基-苯基)-肼及類似物。
根據流程2使用適當的市售之經取代吡啶基-甲胺製備吡啶基-異氰酸酯，所述吡啶基-甲胺例如(2,6-二氯吡啶-4-基)甲胺、(2-氯吡啶-4-基)甲胺、(2-氟吡啶-4基)甲胺、(2-環丙基吡啶-4-基)甲胺、(2-三氟吡啶-4基)甲胺、(2-羥基吡啶-4-基)甲胺、(2-環丙基吡啶-4基)甲胺、(2-甲氧基吡啶-4基)甲胺、(2-氯噻唑-5-基)甲胺及類似物。或者，可使用經取代苯基-甲胺，例如(4-氟苯基)甲胺、(4-氯苯基)-甲胺及類似物。
在以下所描述之實例中，使用各別經取代吡啶基-甲胺來製備各別吡啶基-異氰酸酯。舉例而言，在實例1中，使用(2-氯吡啶-4-基)甲胺來製備2-氯-4-(異氰酸酯基甲基)吡啶。同樣，在實例187中，使用(2,6-二氯吡啶-4-基)甲胺替代(2-氯吡啶-4-基)甲胺來製備2,6-二氯-4-(異氰酸酯基甲基)吡啶。對於各別脲中之每一者，製備類似製劑。
實例1. (E)-2-(3-(4-氯-3,5-二氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽
步驟1：7-溴-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚及9-溴-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚：
向(3-溴苯基)肼(10.0g，53.5mmol)於IPA(100mL)中之溶液中添加哌啶-4-酮HCl(7.9g，58.8mmol)及HCl(40mL之4.0M溶液於二噁烷中)。將反應混合物加熱回流18小時。將反應混合物冷卻，過濾且用IPA沖洗，獲得呈區位異構體之混合物形式之中間物鹽酸鹽。LC-MS(m/z)：[M+H]=251,253。
步驟2：7-溴-1,3,4,5-四氫吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸第三丁酯
向7-溴-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚及9-溴-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(12.5g，43.5mmol)於CH2Cl2(150mL)中之混合物中添加三乙胺(18.4mL，130.0mmol)，隨後添加boc酐(8.3g，47.8mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。將水添加至反應混合物中，且將有機相分離，用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，且在真空下濃縮。對粗混合物進行層析分離(220g Redi-Sep管柱)，自100%己烷至25：75 EtOAc：己烷溶離，收集呈第一溶離峰之標題化合物。LC-Ms(m/z)：[M+H-第三丁基]=295,297。第二溶離峰構成9'區位異構體。
步驟3：7-氰基-1,3,4,5-四氫吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸第三丁酯
向7-溴-1,3,4,5-四氫吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸第三丁酯(6.4g，18mmol)於DMF(100mL)中之溶液中添加Zn(CN)2(1.5g，13mmol)、Zn(OAc)2(670mg，3.6mmol)、Pd(DPPF2)Cl2(810mg，1.1mmol)及鋅粉(480mg，7.3mmol)。將反應混合物用氮氣淨化且 加熱至100℃，持續18小時。將反應混合物冷卻且傾入至冰水(100mL)上。將所得沈澱物過濾且用額外水洗滌。將沈澱物溶解於CH2Cl2(300mL)中，乾燥(Na2SO4)，且在真空下濃縮。對粗物質進行層析分離(120g Redi-Sep管柱)，自100%己烷至50：50 EtOAc：己烷溶離，獲得呈固體狀之標題化合物。LC-MS(m/z)：[M+H-第三丁基]=242。
步驟4：5-[(2-氯-4-吡啶基)甲基胺甲醯基]-7-氰基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸第三丁酯
在0℃下向7-氰基-1,3,4,5-四氫吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸第三丁酯(5.0g，16.8mmol)於THF(75ml)中之攪拌溶液中添加氫化鈉(1.2g，30.3mmol)。使反應混合物升溫至室溫，同時攪拌30分鐘。隨後，於冰浴中將混合物冷卻至0℃，且添加2-氯-4-(異氰酸酯基甲基)吡啶(3.4g，20.2mmol)。將反應保持在0℃下，同時攪拌15分鐘。用5mL飽和NH4Cl淬滅反應物，隨後將冰水添加至反應混合物中，且用EtOAc(2×100 mL)萃取反應混合物。將合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，且在真空下濃縮。對粗產物進行層析分離(120g Redi-Sep管柱)，自25：75 EtOAc：己烷至40：60 EtOAc：己烷溶離，獲得呈固體狀之標題化合物。LC-MS(m/z)：[M+H-第三丁基]=410。
步驟5：N-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]-7-氰基-1,2,3,4-四氫吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺
在0℃下向5-[(2-氯-4-吡啶基)甲基胺甲醯基]-7-氰基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸第三丁酯(5.2g，11.0mmol)於DCM(100mL)中之溶液中添加TFA(8.4mL，110mmol)。使反應物升溫至室溫且攪拌18小時。添加甲苯(35mL)且在真空下濃縮反應物。將所得TFA鹽溶解於EtOAc(175mL)中且添加飽和NaHCO3(75mL)。在室溫下將所得沈澱物攪拌15分鐘，過濾，且在真空下乾燥，獲得呈固體狀之標題化合物(3.53g，86%)：LC-Ms(m/z)：[M+H]=366。
步驟6：製備實例1.向含有N-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]-7-氰基-1,2,3,4-四氫吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺 (90mg，0.25mmol)之燒瓶中添加(E)-3-(4-氯-3,5-二氟-苯基)丙-2-烯醛(中間物1)(60mg，0.30mmol)及CH2Cl2(5mL)。在室溫下攪拌混合物15分鐘，且添加三乙醯氧基硼氫化鈉(63mg，0.30mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時；隨後，用CH2Cl2(50mL)稀釋，用飽和NaHCO3洗滌，乾燥(Na2SO4)，且在真空下濃縮。對粗產物進行層析分離(24g Redi-Sep管柱)，自50：50 EtOAc：己烷至100% EtOAc溶離。隨後將經純化產物溶解於CH2Cl2(10mL)中，且使HCl氣體於中緩慢鼓泡直至形成沈澱物。將混合物用***(10mL)稀釋，攪拌5分鐘，過濾，再用***洗滌，且在真空下乾燥，獲得呈鹽酸鹽形式之標題化合物。
類似於實例1但使用各別醛中間物來製備以下化合物：實例2，(E)-2-(3-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-3)；實例3，(E)-N-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]-7-氰基-2-[(E)-3-(2,4-二氯苯基)烯丙基]-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-4)；實例4，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-9-氰基-2-(3-(2,4-二氯苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-4)；實例5，(E)-2-(3-(4-溴-2-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡 啶-4-基)甲基)-7-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-5)；實例6，(E)-2-(3-(4-氯-2,6-二氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-6)；實例7，(E)-2-(3-(4-氯-2-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-7)；實例8，(E)-2-(3-(4-溴-3-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-8)；實例9，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-2-(3-(2,4,6-三氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-9)；實例10，(E)-2-(3-(2-溴-5-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-10)；實例11，(E)-2-(3-(5-溴-2-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-11)；實例12，(E)-2-(3-(3-溴-4-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-12)；實例13，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-2-(3- (2,3,4-三氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-13)；實例14，(E)-2-(3-(4-溴-2,3-二氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-14)；實例15，(E)-2-(3-(4-氯-2,3-二氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-15)；實例16，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-2-(3-(全氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-16)；實例17，(E)-2-(3-(4-氯-2,3,5,6-四氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-17)；實例18，N-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]-7-氰基-2-[(E)-3-(4-氰基-3-氟-苯基)烯丙基]-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-21)；實例19，2-[(E)-3-(5-溴-2,4-二氟-苯基)烯丙基]-N-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]-7-氰基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-23)；實例20，N-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]-7-氰基-2-[(E)-3-(3,5-二氟-4-甲氧基-苯基)烯丙基]-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-24)；實例21，2-[(E)-3-(4-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基)烯丙 基]-N-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]-7-氰基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-25)；實例22，N-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]-7-氰基-2-[(E)-3-(3,6-二氯-2-氟-苯基)烯丙基]-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-26)；實例23，2-[(E)-3-(4-溴-2,5-二氟-苯基)烯丙基]-N-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]-7-氰基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-27)；實例24，(E)-2-(3-(2-氯-4-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-29)；實例25，(E)-2-(3-(2-氯-4-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-9-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-29)；實例26，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-2-(3-(2,4-二氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-30)；實例27，(E)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-31)；實例28，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-2-(3-(3,4-二氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-32)；實例29，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-2-(3- (3,4,5-三氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-33)；實例30，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-2-(3-(3,5-二氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-34)；實例31，(E)-2-(3-(3-氯-2-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-35)；實例32，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-2-(3-(2,3-二氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-36)；實例33，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-2-(3-(4-氰基苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-37)；實例34，(E)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-38)；實例35，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-2-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-39)；實例36，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-2-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-40)；實例37，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-2-(3- (吡啶-4-基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-41)；及實例38，N-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]-7-氰基-2-[(E)-3-(4-氟-3-甲氧基-苯基)烯丙基]-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-53)。
類似於實例1但使用(2,6-二氯吡啶-4-基)甲胺及醛中間物I-3，來製備實例39，(E)-2-(3-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基)-7-氰基-N-((2,6-二氯吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺HC。
類似於實例1但使用(2-溴吡啶-4-基)甲胺及各別醛中間物來製備以下化合物：實例40，(E)-N-((2-溴吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-氯-3,5-二氟苯基)烯丙基)-7-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-1)
實例41，(E)-N-((2-溴吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基)-7-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-3)；實例42，(E)-N-((2-溴吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-氯-2-氟苯基)烯丙基)-7-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽，(I-7)；實例43，(E)-N-((2-溴吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-2-(3-(2,3,4-三氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-13)；實例44，(E)-N-((2-溴吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-2-(3-(2,4-二氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-30)；實例45，(E)-N-((2-溴吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-2-(3-(3,4-二氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽，(I-32)；實例46，(E)-N-((2-溴吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-2-(3-(3,4,5-三氟苯基)-烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-33)；實例47，(E)-N-((2-溴吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-2-(3- (3,5-二氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-34)；實例48，(E)-N-((2-溴吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-7-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-38)；及實例49，(E)-N-((2-溴吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-2-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-40)。
類似於實例1但使用(2-氟吡啶-4-基)甲胺及各別醛中間物來製備以下化合物：實例50，(E)-2-(3-(4-氯-3,5-二氟苯基)烯丙基)-7-氰基-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-1) 實例51，(E)-2-(3-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基)-7-氰基-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-3)；實例52，(E)-2-(3-(4-氯-2-氟苯基)烯丙基)-7-氰基-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚 -5-甲醯胺(I-7)；實例53，(E)-2-(3-(4-氯-2,3-二氟苯基)烯丙基)-7-氰基-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-15)；實例54，(E)-7-氰基-2-(3-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)烯丙基)-N-((2-氟-吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-22)；及實例55，(E)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-7-氰基-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-38)。
類似於實例1但使用吡啶-3-基-甲胺及醛中間物I-3來製備實例56，(E)-2-(3-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基)-7-氰基-N-(吡啶-4-基甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽
類似於實例1但使用(2-甲基吡啶-4-基)甲胺及醛中間物I-3來製備實例57，(E)-2-(3-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基)-7-氰基-N-((2-甲基吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽
類似於實例1但使用(2,6-二甲基吡啶-4-基)甲胺及醛中間物I-3來製備實例58，(E)-2-(3-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基)-7-氰基-N-((2,6-二甲基吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽
類似於實例1但使用(2-甲氧基吡啶-4基)甲胺及醛中間物I-3來製備實例59，(E)-2-(3-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基)-7-氰基-N-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺
實例60. 類似於實例1但使用(2-(三氟甲基)-吡啶-4基)甲胺及醛中間物I-3，來製備(E)-2-(3-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基)-7-氰基-N-((2-((三氟甲基))吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺
類似於實例1但使用噠嗪-4-基-甲胺及醛中間物I-3來製備實例61，(E)-2-(3-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基)-7-氰基-N-(噠嗪-4-基甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽
類似於實例1但使用(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺及醛中間物I-3來製備實例62，(E)-2-(3-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基)-7-氰基-N-((1-甲基-4,5-二氫-1H-吡咯-3-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽
實例63. (E)-8-氰基-N-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(3,4,5-三氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽
步驟1：8-溴-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚鹽酸鹽
在350mL壓力燒瓶中，將(4-溴苯基)肼鹽酸鹽(10.64g，47.61mmol)及哌啶-4-酮鹽酸鹽(7.39g，48.08mmol)懸浮於200mL異丙醇中。添加含HCl之二噁烷(4.0mol/L，23.8mL，95.21mmol)，將燒瓶加蓋，且在80℃下攪拌所得溶液隔夜。藉由LCMS監測反應進程。消耗所有起始物質後，在1000RPM下在0℃下攪拌固體2小時。隨後將固體過濾，在減壓下乾燥且不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-Ms(m/z)：[M+H]=251.1。
步驟2：8-溴-1,3,4,5-四氫-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸第三丁酯
在500mL圓底燒瓶中，在0℃下將8-溴-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚鹽酸鹽(13.82g，48.06mmol)懸浮於200mL DCM中，添加TEA(14.8mL，105.72mmol)且將所得溶液維持在0℃下15分鐘。隨後一次性添加Boc2O(10.8g，49.02mmol)且移除冰浴。在0℃至室溫下攪拌溶液1.5小時。藉由LCMS監測反應進程。消耗所有起始物質後，添加200mL飽和NaHCO3，且劇烈攪拌所得兩相溶液30分鐘。將溶液轉入 分液漏斗中，且用DCM萃取水層3次。將有機層合併，經MgSO4乾燥，且在減壓下移除揮發物。在二氧化矽上使用急驟層析，使用0-50% EtOAc/己烷，在340g管柱上，純化粗物質，得到呈淺黃色固體狀之所需產物。LC-Ms(m/z)：[M+H]=351.1。
對於溴取代基轉化成氰基之反應，可如以下所描述或者類似於實例1中所描述之氰化步驟來進行以下步驟(3)。若不需要氰化以例如保留溴取代基(或其他經取代部分，例如Cl、F、甲基、甲氧基及類似者)，則可忽略氰化步驟。
步驟3：8-氰基-1,3,4,5-四氫吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸第三丁酯
含8-溴-1,3,4,5-四氫吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸第三丁酯(6.4g，18mmol)之DMF(100mL)中添加Zn(CN)2(1.5g，13mmol)、Zn(OAc)2(670mg，3.6mmol)、Pd(DPPF2)Cl2(810mg，1.1mmol)及鋅粉(480mg，7.3mmol)。將反應混合物用氮氣淨化且加熱至100℃，持續18小時。將反應混合物冷卻且傾入至冰水(100mL)上。將所得沈澱物過濾且用額外水洗滌。將 沈澱物溶解於CH2Cl2(300mL)中，乾燥(Na2SO4)，且在真空下濃縮。對粗物質進行層析分離(120g Redi-Sep管柱)，自100%己烷至50：50 EtOAc：己烷溶離，獲得呈固體狀之標題化合物(此程序可用以隨後自溴前驅體合成氰基化合物)。
步驟4：8-氰基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)胺甲醯基)-1,3,4,5-四氫-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸第三丁酯
向100mL Schlenk燒瓶饋入8-氰基-1,3,4,5-四氫-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸第三丁酯(1000mg，3.36mmol)及無水THF(40mL)。用冰浴將所得懸浮液冷卻至0℃，且以小份添加NaH(404mg，60%分散，10.09mmol)。氣體緩慢釋出，且反應混合物自灰白色懸浮液轉成玫瑰粉紅色懸浮液。2小時後移除冰浴，且使反應物升溫至室溫，持續10分鐘。隨後，將混合物冷卻至0℃。在單獨的25mL圓底燒瓶中，在0℃下將(2-甲氧基-4-吡啶基)甲胺(0.69g，5.044mmol)溶解於10mL DCM中。添加三光氣(1.56g，5.212mmol)及三乙胺(4.71mL，33.6mmol)，且在0℃下攪拌所得溶液30分鐘。藉由將(2-甲氧基-4-吡啶基)-甲胺溶液快速且一次性地倒入 吲哚溶液中來使兩種溶液混合在一起。在0℃下攪拌5分鐘後，在0℃下經添加HCl(10mL，1.0M)來謹慎地淬滅反應混合物。將反應混合物用水(20mL)及飽和NaHCO3(20mL)稀釋，且用EtOAc(2×30mL)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，且在減壓下濃縮。藉由急驟層析使用EtOAc/己烷(0至70%)純化粗物質，得到呈非晶形灰黃色固體狀之所需化合物。LC-Ms(m/z)：[M+Na]=484.2。
步驟5：製備實例63.在8mL小瓶中，在室溫下，將110mg之8-氰基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)胺甲醯基)-1,3,4,5-四氫-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸第三丁酯溶解於5.0mL DCM中，且添加183μL TFA。在室溫下攪拌所得溶液兩小時。反應完成後，在減壓下移除揮發物。將粗物質溶解於2.0mL DCM及0.2mL MeOH中，其後添加100μL TEA。將所得溶液冷卻至0℃，且添加53mg之市售(E)-3-(3,4,5-三氟苯基)丙烯醛。0℃下攪拌15分鐘後，添加155mg三乙醯氧基硼氫化鈉且攪拌所得溶液3小時。如藉由LCMS監測，反應完成後，添加3mL飽和NaHCO3溶液且在室溫下攪拌所得溶液1小時。使兩相溶液通過相分離器濾筒，且用DCM洗滌水層。在N2流下移除有機揮發物，且將粗物質溶解於2.0mL EtOAc中，且置於-20℃下之冷凍器中隔夜。將所得晶體藉由過濾分離，且用冷EtOAc及Et2O洗滌，且在高真空下乾燥。將晶體溶解於DCM及Et2O中，且使HCl氣體流通過 溶液以製備標題化合物(鹽酸鹽)。
類似於實例63但使用各別醛中間物來製備以下化合物：實例64，(E)-2-(3-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基)-8-氰基-N-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-3)；實例65，(E)-8-氰基-2-(3-(2,4-二氯苯基)烯丙基)-N-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-4)；實例66，(E)-2-(3-(4-溴-2-氟苯基)烯丙基)-8-氰基-N-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-5)；實例67，(E)-8-氰基-2-(3-(2,4-二氟苯基)烯丙基)-N-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-30)；實例68，(E)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)烯丙基)-8-氰基-N-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-31)；及實例69，(E)-8-氰基-2-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-39)。
類似於實例63但使用(2-乙氧基吡啶-4-基)甲胺及醛中間物I-3來製備實例70，(E)-2-(3-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基)-8-氰基-N-((2-乙氧基吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4- 四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺，(I-3)
類似於實例63但使用(2-氯吡啶-4-基)甲胺及各別醛中間物來製備以下化合物：實例71，(E)-2-(3-(4-氯-3,5-二氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-1) 實例72，(E)-2-(3-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-3)；實例73，(E)-2-(3-(4-溴-2-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-5)；實例74，(E)-2-(3-(4-氯-2,6-二氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b] 吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-6)；實例75，(E)-2-(3-(4-氯-2-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-7)；實例76，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-氰基-2-(3-(2,4,6-三氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-9)；實例77，(E)-2-(3-(2-溴-5-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽，(I-10)；實例78，(E)-2-(3-(5-溴-2-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-11)；實例79，(E)-2-(3-(3-溴-4-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-12)；實例80，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-氰基-2-(3-(2,3,4-三氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-13)；實例81，(E)-2-(3-(4-溴-2,3-二氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-14)；實例82，(E)-2-(3-(4-氯-2,3-二氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b] 吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽)(I-15)；實例83，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-氰基-2-(3-(全氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-16)；實例84，(E)-2-(3-(4-氯-2,3,5,6-四氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-17)；實例85，(E)-2-(3-(4-溴-3-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-18)；實例86，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-氰基-2-(3-(3-氟-5-(三氟-甲氧基)苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-22)；實例87，(E)-2-(3-(2-氯-4-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-29)；實例88，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-氰基-2-(3-(2,4-二氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-30)；實例89，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-氰基-2-(3-(3,4,5-三氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-33)；實例90，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-氰基-2-(3-(3,5-二氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲 哚-5-甲醯胺(I-34)；實例91，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-氰基-2-(3-(4-氰基苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-37)；實例92，(E)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-38)；實例93，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-氰基-2-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-39)；實例94，(E)-2-(3-(2-溴-4-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-42)；實例95，(E)-2-(3-(3-氯-5-氰基苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-55)；實例96，(E)-2-(3-(4-氯-3-甲基苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-59)；實例97，(E)-2-(3-(3-溴-4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-60)；及實例98，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-氰基-2-(3-(3-氰基-4-氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b] 吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-20)。
類似於實例63但使用(2-氟吡啶-4-基)甲胺及各別醛中間物來製備以下化合物：實例99，(E)-2-(3-(4-氯-3,5-二氟苯基)烯丙基)-8-氰基-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-1)
實例100，(E)-8-氰基-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-(甲基磺醯基)-苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-2)；實例101，(E)-8-氰基-2-(3-(2,4-二氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-4)；實例102，(E)-2-(3-(4-溴-2-氟苯基)烯丙基)-8-氰基-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-5)；實例103，(E)-2-(3-(4-氯-2,6-二氟苯基)烯丙基)-8-氰基-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-6)； 實例104，(E)-2-(3-(4-氯-2-氟苯基)烯丙基)-8-氰基-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-7)；實例105，(E)-2-(3-(4-溴-3-氟苯基)烯丙基)-8-氰基-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-8)；實例106，(E)-8-氰基-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(2,4,6-三氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-9)；實例107，(E)-2-(3-(2-溴-5-氟苯基)烯丙基)-8-氰基-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-10)；實例108，(E)-2-(3-(5-溴-2-氟苯基)烯丙基)-8-氰基-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-11)；實例109，(E)-2-(3-(3-溴-4-氟苯基)烯丙基)-8-氰基-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-12)；實例110，(E)-8-氰基-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(2,3,4-三氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-13)；實例111，(E)-2-(3-(4-溴-2,3-二氟苯基)烯丙基)-8-氰基-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-14)； 實例112，(E)-8-氰基-2-(3-(3,5-二氯-4-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-19)；實例113，(E)-8-氰基-2-(3-(3-氰基-4-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-20)；實例114，(E)-2-(3-(2-氯-4-氟苯基)烯丙基)-8-氰基-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-29)；實例115，(E)-8-氰基-2-(3-(2,4-二氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-30)；實例116，(E)-8-氰基-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(3,4,5-三氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-33)；實例117，(E)-8-氰基-2-(3-(3,5-二氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-34)；實例118，(E)-2-(3-(3-氯-2-氟苯基)烯丙基)-8-氰基-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-35)；實例119，(E)-8-氰基-2-(3-(2,3-二氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-36)； 實例120，(E)-8-氰基-2-(3-(4-氰基苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-37)；實例121，(E)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-8-氰基-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-38)；實例122，(E)-8-氰基-2-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-39)；實例123，(E)-8-氰基-2-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-40)；實例124，(E)-8-氰基-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(吡啶-4-基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-41)；實例125，(E)-2-(3-(2-溴-4-氟苯基)烯丙基)-8-氰基-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-42)；實例126，(E)-2-(3-(4-溴噻吩-2-基)烯丙基)-8-氰基-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-43)；及實例127，(E)-8-氰基-2-(3-(3-氰基-5-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-54)。
類似於實例63但使用(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲胺及各別醛中間物來製備以下化合物：實例128，(E)-2-(3-(4-氯-2-氟苯基)烯丙基)-8-氰基-N-((2-((三氟甲基))吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-7)
實例129，(E)-8-氰基-2-(3-(2,4-二氟苯基)烯丙基)-N-((2-((三氟甲基))吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-30)。
類似於實例63但使用(2-溴吡啶-4-基)甲胺及各別醛中間物來製備以下化合物：實例130，(E)-N-((2-溴吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-氯-3,5-二氟苯基)-烯丙基)-8-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-1)
實例131，(E)-N-((2-溴吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基)-8-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-3)；實例132，(E)-N-((2-溴吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-氯-2-氟苯基)烯丙基)-8-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-7)；實例133，(E)-N-((2-溴吡啶-4-基)甲基)-8-氰基-2-(3-(2,3,4-三氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-13)；實例134，(E)-N-((2-溴吡啶-4-基)甲基)-8-氰基-2-(3-(4-氰基-3-氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-21)；實例135. (E)-N-((2-溴吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(2-氯-4-氟苯基)烯丙基)-8-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-29)；實例136，(E)-N-((2-溴吡啶-4-基)甲基)-8-氰基-2-(3-(2,4-二氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-30)；實例137，(E)-N-((2-溴吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(3-氯-4- 氟苯基)烯丙基)-8-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-31)；實例138，(E)-N-((2-溴吡啶-4-基)甲基)-8-氰基-2-(3-(3,4-二氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-32)；實例139，(E)-N-((2-溴吡啶-4-基)甲基)-8-氰基-2-(3-(3,4,5-三氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-33)；實例140，(E)-N-((2-溴吡啶-4-基)甲基)-8-氰基-2-(3-(3,5-二氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-34)；實例141，(E)-N-((2-溴吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-8-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-38)；及實例142，(E)-N-((2-溴吡啶-4-基)甲基)-8-氰基-2-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-40)。
類似於實例63但使用(2-氯吡啶-4-基)甲胺及醛中間物I-28來製備實例143，(Z)-2-(3-(4-氯苯基)-2-氟烯丙基)-8-氰基-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽
類似於實例63但使用(2-氟吡啶-4-基)甲胺及醛中間物I-28來製備實例144，(Z)-2-(3-(4-氯苯基)-2-氟烯丙基)-8-氰基-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽
實例145，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-7-甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-39)
步驟1：
7-甲基-1,3,4,5-四氫吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸第三丁酯；9-甲基-1,3,4,5-四氫吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸第三丁酯
向間甲苯基肼(4.0g,32.7mmol)於IPA(40mL)中之溶液中添加4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(6.5g,32.6mmol)及HCl(9.0mL之4.0M溶液於二噁烷中)。將反應混合物加熱回流18小時。隨後，將反應混合物冷卻且在真空下濃縮，獲得呈區位異構體之混合物形式之粗中間物。藉由SFC層析(Berger multigram，管柱=2-EP 30×250mm 5um，MP A=CO2 MP B=0.1% NH4於MeOH中，15% B，100毫升/分鐘，100巴，40℃)純化混合物，獲得呈第一溶離異構體之7-甲基-1,3,4,5-四氫吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸第三丁酯(1.53g，16%)，及呈第二溶離異構體之9-甲基-1,3,4,5-四氫吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸酯(1.9g，20%)。第一溶離異構體：LC-Ms(m/z)：[M+H-第三丁基]=231。第二溶離異構體：LC-Ms(m/z)：[M+H-第三丁基]=231。
步驟2：5-[(2-氯-4-吡啶基)甲基胺甲醯基]-7-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸第三丁酯
在0℃下向7-甲基-1,3,4,5-四氫吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸酯(500mg，1.75mmol)於THF(25ml)中之攪拌溶液中添加NaH(210mg，5.2mmol)。使反應混合物升溫至室溫，同時攪拌1小時。隨後，在冰浴中將混合物冷卻至0℃，且添加2-氯-4-(異氰酸酯基甲基)吡啶(590mg，3.5mmol)。使反應物升溫至室溫，同時再攪拌1小時。添加冰水且用EtOAc(2×100mL)萃取反應物。將合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，且在真空下濃縮。對粗產物進行層析分離(40g Redi-Sep管柱)，自25：75 EtOAc：己烷至50：50 EtOAc：己烷溶離，獲得呈固體狀之標題化合物(341mg，43%)。LC-MS(m/z)：[M+H-第三丁基]=399。
步驟3：N-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]-7-甲基-1,2,3,4-四氫吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺
在0℃下向5-[(2-氯-4-吡啶基)甲基胺甲醯基]-7-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸第三丁酯(330mg，7.3mmol)於DCM(15mL)中之溶液中添加TFA(1mL)。使反應物升溫至室溫且攪拌2小時。添加甲苯(35mL)且在真空下濃縮反應物。將所得TFA鹽溶解於CH2Cl2(100mL)中且用飽和NaHCO3(50mL)洗滌。將有機相分離，乾燥(Na2SO4)，且在真空下濃縮，獲得呈固體狀之游離鹼中間物(215mg，84%)。LC-Ms(m/z)：[M+H]=355。
步驟4：製備實例145.向含有N-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]-7-甲基-1,2,3,4-四氫吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(70mg，0.19mmol)之燒瓶中添加醛中間物I-39(40mg，0.24mmol)及CH2Cl2(5mL)。在室溫下攪拌混合物15分鐘，且添加三乙醯氧基硼氫化鈉(63mg，0.30mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時；隨後，用CH2Cl2(50mL)稀釋，用飽和NaHCO3洗滌，乾燥(Na2SO4)，且在真空下濃縮。對粗產物進行層析分離(24g Redi-Sep管柱)，自50：50 EtOAc：己烷至90：10 EtOAc：MeOH溶離，獲得呈固體狀之標題化合物(72mg，67%)。
類似於實例145但使用各別醛中間物來製備以下化合物：實例146，(E)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-38)；實例147，(E)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-9-甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-38)；實例148，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-9-甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-39)；實例149，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-9-甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-40)；及實例150，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-甲基-2-(3-(4-((三氟甲基))-苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-46)。
類似於實例145但使用[3-((三氟甲基))苯基]肼及各別醛中間物來製備以下化合物：實例151，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-(甲基磺醯基)苯基)烯丙基)-7-((三氟甲基))-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-2)
實例152，(E)-2-(3-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-((三氟甲基))-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-3)；實例153，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-氰基-3-氟苯基)烯丙基)-7-((三氟甲基))-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-21)；實例154，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(3,4-二氟苯基)烯丙基)-7-((三氟甲基))-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-32)；實例155，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-氰基苯基)烯丙基)-7-((三氟甲基))-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺，(I-37)；實例156，(E)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-((三氟甲基))-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-38)；實例157，(E)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-9-((三氟甲基))-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-38)；實例158，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(3,4-二 氯苯基)烯丙基)-7-((三氟甲基))-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-39)；實例159，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-9-((三氟甲基))-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-39)；實例160，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-7-((三氟甲基))-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-40)；實例161，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-9-((三氟甲基))-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-40)；及實例162，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-9-((三氟甲基))-2-(3-(4-((三氟甲基))-苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-46)。
類似於實例145但使用[3-((三氟甲基))苯基]肼、(2-氟吡啶-4-基)甲胺及各別醛中間物來製備以下化合物：實例163，(E)-2-(3-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-7-((三氟甲基))-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-3)
實例164，(E)-2-(3-(4-氰基苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-7-((三氟甲基))-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-37)；實例165，(E)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-7-((三氟甲基))-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-38)；及實例166，(E)-2-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-7-((三氟甲基))-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-39)。
實例167，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-8-氟-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-39)
步驟1：5-[(2-氯-4-吡啶基)甲基胺甲醯基]-8-氟-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸第三丁酯
向8-氟-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚HCl(1.0g，5.3mmol)於CH2Cl2(50mL)中之溶液中添加N,N-二異丙胺(2.3mL，13.0mmol)，隨後添加BOC酐(1.0g，5.8mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。將水添加至反應混合物中，且將有機相分離，用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，且在真空下濃縮。對粗混合物進行層析分離(40g Redi-Sep管柱)，自100%己烷至40：60 EtOAc：己烷溶離，獲得呈固體狀之標題化合物(1.49g，98%)。LC-Ms(m/z)：[M+H-第三丁基]=235。
步驟2：5-[(2-氯-4-吡啶基)甲基胺甲醯基]-8-氟-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸第三丁酯
按照與實例145之步驟2相同之程序，使用5-[(2-氯-4-吡啶基)甲基胺甲醯基]-8-氟-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸第三丁酯替代7-甲基-1,3,4,5-四氫吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸第三丁酯，來合成標題化合物。LC-MS(m/z)：[M+H-第三丁基]=403。
步驟3：N-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]-8-氟-1,2,3,4-四氫吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺.
按照與實例145之步驟3相同之程序，使用5-[(2-氯-4-吡啶基)甲基胺甲醯基]-8-氟-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸第三丁酯替代5-[(2-氯-4-吡啶基)甲基胺甲醯基]-7-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸第三丁酯，來合成標題化合物。LC-MS(m/z)：[M+H]=359。
步驟4：製備實例167.按照與實例145之步驟4相同之程序，使用N-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]-8-氟-1,2,3,4-四氫吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺替代N-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]-7-甲基-1,2,3,4-四氫吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺，來合成標題化合物。
類似於實例167但使用各別醛中間物來製備以下化合物。
實例168，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-氰基苯基)烯丙基)-8-氟-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-37)；及實例169，(E)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-氟-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-38)。
類似於實例167但使用(4-氟苯基)甲胺及醛中間物I-38來製備實例170，(E)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-8-氟-N-(4-氟苯甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺
類似於實例145但使用4-肼基-2-((三氟甲基))苯甲腈及醛中間物I-38來製備實例171，(E)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-氰基-7-((三氟甲基))-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺
類似於實例145但使用2-氟-5-肼基苯甲腈及各別醛中間物來製備以下化合物：實例172，(E)-2-(3-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-8-氟-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-3)
實例173，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-2-(3-(4-氰基苯基)烯丙基)-8-氟-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-37)；實例174，(E)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-7-氰基-8-氟-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-38)；及實例175，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-8-氟-2-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-40)。
類似於實例145但使用5-肼基-2-甲基苯甲腈及醛中間物I-38來製備實例176，(E)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-8-甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺
類似於實例145但使用2-氯-4-肼基苯甲腈及醛中間物I-38來製備實例177，(E)-7-氯-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺
類似於實例145但使用2-氟-4-肼基苯甲腈及醛中間物I-38來製備實例178，(E)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-氰基-7-氟-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺
類似於實例63但無步驟3(氰化)，及各別醛中間物來製備以下化合物：實例179，(E)-8-溴-2-(3-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-3)
實例180，(E)-8-溴-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-氰基-3-氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-21)；實例181，(E)-8-溴-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(2,4-二氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-30)；實例182，(E)-8-溴-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)烯丙基)-N- ((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-31)；實例183，(E)-8-溴-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(3,4-二氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-32)；實例184，(E)-8-溴-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-氰基苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-37)；實例185，(E)-8-溴-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-38)；實例186，(E)-8-溴-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-39)；及實例187，(E)-8-溴-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-45)。
類似於實例63但無步驟3(氰化)，且使用(2-氟吡啶-4-基)甲胺及各別醛中間物來製備以下化合物：實例188，(E)-8-溴-2-(3-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-3)
實例189，(E)-8-溴-2-(3-(4-氰基-3-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-21)；實例190，(E)-8-溴-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-31)；實例191，(E)-8-溴-2-(3-(3,4-二氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-32)；及實例192，(E)-8-溴-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-38)。
類似於實例63但無步驟3(氰化)，且使用(2-氯噻唑-5-基)甲胺及醛中間物I-38來製備實例193，(E)-8-溴-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺
類似於實例145但使用(4-溴-3-甲基苯基)肼及醛中間物I-38來製備實例194，(E)-8-溴-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺
類似於實例145但使用(4-溴-3-甲氧基苯基)肼及醛中間物I-38來製備實例195，(E)-8-溴-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-甲氧基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺
類似於實例145但使用(4-溴-3-氯苯基)肼及醛中間物I-38來製備實例196，(E)-8-溴-7-氯-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺
類似於實例145但使用(4-溴-3-氟苯基)肼及醛中間物I-38來製備實例197，(E)-8-溴-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-氟-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺
類似於實例145但使用(3,4-二溴苯基)肼及醛中間物I-38來製備實例198，(E)-7,8-二溴-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺
類似於實例145但使用(3-溴苯基)肼及醛中間物I-30來製備實例199，(E)-7-溴-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(2,4-二氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺
類似於實例145但使用(3-溴苯基)肼、(2-氟吡啶-4-基)甲胺及各別醛中間物來製備以下化合物：實例200，(E)-7-溴-2-(3-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-3)
實例201，(E)-7-溴-2-(3-(4-氰基-3-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-21)；實例202，(E)-7-溴-2-(3-(2,4-二氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-30)；實例203，(E)-7-溴-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-31)；及實例204，(E)-7-溴-2-(3-(3,4-二氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-32)。
類似於實例145但使用(3-氯苯基)肼及各別醛中間物來製備以下化合物：實例205，(E)-7-氯-2-(3-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-3)
實例206，(E)-7-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(5-((三氟甲基))-吡啶-2-基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-18)；實例207，(E)-9-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(5-((三氟甲基))-吡啶-2-基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-18)；實例208，(E)-7-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-氰基-3-氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-21)；實例209，(E)-7-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(2,4-二氟苯基)-烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-30)；實例210，(E)-7-氯-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-31)；實例211，(E)-7-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(3,4-二氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-32)；實例212，(E)-7-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4- 氰基苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-37)；實例213，(E)-7-氯-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-38)；實例214，(E)-9-氯-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-38)；實例215，(E)-7-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-39)；實例216，(E)-9-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-39)；實例217，(E)-7-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-40)；實例218，(E)-9-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-40)；實例219，(E)-7-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-甲氧基苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-44)；實例220，(E)-9-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4- 甲氧基苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-44)；實例221，(E)-7-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-(三氟甲氧基)-苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-45)；實例222，(E)-9-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-(三氟甲氧基)-苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-45)；及實例223，(E)-7-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-((三氟甲基))-苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-46)。
類似於實例145但使用3-氯苯基)肼、(2-氟吡啶-4-基)甲胺及各別醛中間物來製備以下化合物：實例224，(E)-7-氯-2-(3-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-3)
實例225，(E)-7-氯-2-(3-(4-氰基-3-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲 哚-5-甲醯胺(I-21)；實例226，(E)-7-氯-2-(3-(2,4-二氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-30)；實例227，(E)-7-氯-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-31)；實例228，(E)-7-氯-2-(3-(3,4-二氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-32)；實例229，(E)-7-氯-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-38)；及實例230，(E)-9-氯-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-38)。
類似於實例145但使用(3-氯苯基)肼、(2-氯噻唑-5-基)甲胺及醛中間物I-38，來製備實例231，(E)-9-氯-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺
類似於實例167但使用(4-氯苯基)肼及各別醛中間物來製備以下化合物：實例232，(E)-8-氯-2-(3-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-3)
實例233，(E)-8-氯-2-(3-(4-氯-2-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-7)；實例234，(E)-8-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(3-氰基-4-氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-20)；實例235，(E)-8-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4- 氰基-3-氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-21)；實例236，(E)-8-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-22)；實例237，(E)-8-氯-2-(3-(2-氯-4-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-29)；實例238，(E)-8-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(2,4-二氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-30)；實例239，(E)-8-氯-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-31)；實例240，(E)-8-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(3,4-二氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-32)；實例241，(E)-8-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-氰基苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-37)；實例242，(E)-8-氯-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-38)；實例243，(E)-8-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3- (3,4-二氯苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-39)；實例244，(E)-8-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-40)；實例245，(E)-8-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-(三氟甲氧基)-苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-45)；實例246，(E)-8-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-((三氟甲基))-苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-46)；實例247，8-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-((6-氯喹啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-48)；實例248，(E)-8-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(吡啶-4-基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-41)；實例249，(E)-8-氯-2-(3-(3-氯-5-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-52)；實例250，(E)-8-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(3-氰基-5-氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-54)；實例251，(E)-8-氯-2-(3-(3-氯-5-氰基苯基)烯丙基)- N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-55)；實例252，(E)-2-(3-(3-溴-5-氟苯基)烯丙基)-8-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-56)；及實例253，(E)-8-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(3,5-二氯苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-57)。
類似於實例167但使用(4-氯苯基)肼、(2-氟吡啶-4-基)甲胺及各別醛中間物來製備以下化合物：實例254，(E)-8-氯-2-(3-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-3)
實例255，(E)-8-氯-2-(3-(4-氯-2-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-7)；實例256，(E)-8-氯-2-(3-(2-氯-4-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚 -5-甲醯胺(I-29)；實例257，(E)-8-氯-2-(3-(2,4-二氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-30)；實例258，(E)-8-氯-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-31)；實例259，(E)-8-氯-2-(3-(3,4-二氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-32)；實例260，(E)-8-氯-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-38)；實例261，(E)-8-氯-2-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-39)；實例262，(E)-8-氯-2-(3-(3-氯-5-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-52)；實例263，(E)-8-氯-2-(3-(3-氰基-5-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-54)；實例264，(E)-2-(3-(3-溴-5-氟苯基)烯丙基)-8-氯-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚 -5-甲醯胺鹽酸鹽(I-56)；及實例265，(E)-8-氯-2-(3-(3,5-二氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-57)。
類似於實例167但使用(2-氯苯基)肼及各別醛中間物來製備以下化合物：實例266，(E)-6-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(5-((三氟甲基))-吡啶-2-基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-18)
實例267，(E)-6-氯-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-38)；實例268，(E)-6-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-39)；實例269，(E)-6-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-40)； 實例270，(E)-6-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-甲氧基苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-44)；實例271，(E)-6-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-(三氟甲氧基)-苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-45)；及實例272，(E)-6-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-((三氟甲基))-苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-46)。
類似於實例167但使用(2-氯苯基)肼、(2-氯噻唑-5-基)甲胺及醛中間物I-38，來製備實例273，(E)-6-氯-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺
類似於實例145但使用(3,4-二氯苯基)肼及各別醛中間物來製備以下化合物：實例274，(E)-7,8-二氯-2-(3-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-3)
實例275，(E)-7,8-二氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-氰基-3-氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-21)；實例276，(E)-7,8-二氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(2,4-二氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-30)；實例277，(E)-7,8-二氯-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-31)；實例278，(E)-7,8-二氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(3,4-二氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-32)；實例279，(E)-7,8-二氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-氰基苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-37)；實例280，(E)-7,8-二氯-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-38)；實例281，(E)-7,8-二氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2- (3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-39)；實例282，(E)-7,8-二氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-40)；實例283，(E)-7,8-二氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-甲氧基苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-44)；實例284，(E)-7,8-二氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-(三氟-甲氧基)苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-45)；及實例285，(E)-7,8-二氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-((三氟甲基))-苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-46)。
類似於實例145但使用(3,4-二氯苯基)肼、(2-氟吡啶-4-基)甲胺及各別醛中間物來製備以下化合物：實例286，(E)-7,8-二氯-2-(3-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-3)
實例287，(E)-7,8-二氯-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(5-((三氟甲基))吡啶-2-基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-18)；實例288，(E)-7,8-二氯-2-(3-(4-氰基-3-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-21)；實例289，(E)-7,8-二氯-2-(3-(2,4-二氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-30)；實例290，(E)-7,8-二氯-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-31)；實例291，(E)-7,8-二氯-2-(3-(3,4-二氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-32)；實例292，(E)-7,8-二氯-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-38)；及實例293，(E)-8,9-二氯-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-38)。
類似於實例145但使用(3,4-二氯苯基)肼、(2-氯噻唑-5-基)甲胺及各別醛中間物來製備以下化合物：實例294，(E)-7,8-二氯-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N- ((2-氯噻唑-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-38)
實例295，(E)-8,9-二氯-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-38)。
類似於實例145但使用2-氯-5-肼基苯甲腈及醛中間物I-38，來製備實例296，(E)-8-氯-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺
類似於實例145但使用(3-氯-4-氟苯基)肼及各別醛中間物來製備以下化合物：實例297，(E)-7-氯-2-(3-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基)-N- ((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-氟-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-3)
實例298，(E)-7-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-氰基-3-氟-苯基)烯丙基)-8-氟-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-21)；實例299，(E)-7-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(2,4-二氟苯基)-烯丙基)-8-氟-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-30)；實例300，(E)-7-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(3,4-二氟苯基)-烯丙基)-8-氟-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-32)；實例301，(E)-7-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-氟-2-(3-(3,4,5-三氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-33)；實例302，(E)-7-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(3,5-二氟苯基)-烯丙基)-8-氟-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-34)；實例303，(E)-9-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4- 氰基苯基)烯丙基)-8-氟-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-37)；實例304，(E)-7-氯-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-氟-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-38)；實例305，(E)-9-氯-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-氟-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-38)；實例306，(E)-7-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-氟-2-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-40)；實例307，(E)-9-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-氟-2-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-40)；及實例308，(E)-9-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-氟-2-(3-(4-(三氟-甲基)苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-46)。
類似於實例145但使用(3-氯-4-氟苯基)肼、(2-氟吡啶-4-基)甲胺及各別醛中間物來製備以下化合物：實例309，(E)-7-氯-2-(3-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基)-8-氟-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-3)
實例310，(E)-7-氯-2-(3-(4-氯-2-氟苯基)烯丙基)-8-氟-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-7)；實例311，(E)-7-氯-2-(3-(4-氰基-3-氟苯基)烯丙基)-8-氟-N-((2-氟-吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-21)；實例312，(E)-7-氯-2-(3-(2,4-二氟苯基)烯丙基)-8-氟-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-30)；實例313，(E)-7-氯-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)烯丙基)-8-氟-N-((2-氟-吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-31)；實例314，(E)-7-氯-2-(3-(3,4-二氟苯基)烯丙基)-8-氟-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-32)；實例315，(E)-7-氯-8-氟-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(3,4,5-三氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-33)；實例316，(E)-7-氯-2-(3-(3,5-二氟苯基)烯丙基)-8-氟- N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-34)；實例317，(E)-7-氯-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-8-氟-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-38)；實例318，(E)-9-氯-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-氟-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-38)；及實例319，(E)-7-氯-8-氟-2-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-40)。
類似於實例145，但使用(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)肼替代間甲苯基肼及各別醛中間物來製備以下化合物：實例320，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-氰基苯基)烯丙基)-7-氟-9-((三氟甲基))-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-37)
實例321，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-氰基 苯基)烯丙基)-9-氟-7-((三氟甲基))-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-37)；實例322，(E)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-氟-9-((三氟甲基))-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-38)；實例323，(E)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-9-氟-7-((三氟甲基))-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-38)；實例324，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-氟-2-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-9-((三氟甲基))-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-40)；及實例325，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-9-氟-2-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-7-((三氟甲基))-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-40)。
類似於實例145，但使用(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)肼替代間甲苯基肼、(2-氟吡啶-4-基)甲胺替代(2-氯吡啶-4-基)甲胺，及各別醛中間物來製備以下化合物：實例326，(E)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-7-氟-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-9-((三氟甲基))-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-38)
實例327，(E)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-9-氟-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-7-((三氟甲基))-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-38)。
類似於實例145但使用(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-肼及醛中間物I-38來製備實例328，(E)-8-氯-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-((三氟甲基))-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺
類似於實例145但使用(4-甲氧基-3-((三氟甲基))-苯基)肼及醛中間物I-38來製備實例329，(E)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-甲氧基-7-((三氟甲基))-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺
類似於實例145但使用(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-肼及醛中間物I-38來製備實例330，(E)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-甲基-7-((三氟甲基))-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺
類似於實例167但使用(4-(三氟甲基)苯基)-肼及各別醛中間物來製備以下化合物：實例331，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-氰基苯基)烯丙基)-8-((三氟甲基))-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-37)
實例332，(E)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-((三氟甲基))-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-38)；實例333，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-8-((三氟甲基))-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-39)；實例334，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-8-((三氟甲基))-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-40)；及實例335，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)烯丙基)-8-((三氟甲基))-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-45)。
類似於實例145但使用(3-(三氟甲氧基)苯基)肼及各別醛中間物來製備以下化合物：實例336，(E)-2-(3-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-3)
實例337，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(2,4-二 氯苯基)烯丙基)-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-4)；實例338，(E)-2-(3-(4-溴-2-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-5)；實例339，(E)-2-(3-(4-氯-2,6-二氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)-甲基)-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-6)；實例340，(E)-2-(3-(4-氯-2-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-7)；實例341，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-(三氟甲氧基)-2-(3-(2,4,6-三氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-9)；實例342，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-(三氟甲氧基)-2-(3-(5-((三氟甲基))吡啶-2-基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-18)；實例343，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-9-(三氟甲氧基)-2-(3-(5-((三氟甲基))吡啶-2-基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-18)；實例344，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(3-氰基-4-氟苯基)烯丙基)-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-20)；實例345，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-氰基- 3-氟苯基)烯丙基)-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-21)；實例346，(E)-2-(3-(2-氯-4-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-29)；實例347，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(2,4-二氟苯基)烯丙基)-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-30)；實例348，(E)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-31)；實例349，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(3,4-二氟苯基)烯丙基)-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-32)；實例350，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-(三氟甲氧基)-2-(3-(3,4,5-三氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-33)；實例351，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-氰基苯基)烯丙基)-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-37)；實例352，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-氰基苯基)烯丙基)-9-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-37).實例353，(E)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶- 4-基)甲基)-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-38)；實例354，(E)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-9-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-38)；實例355，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-39)；實例356，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-40)；實例357，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-9-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-40)；實例358，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-甲氧基苯基)烯丙基)-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-44)；實例359，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-甲氧基苯基)烯丙基)-9-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-44)；實例360，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-(三氟甲氧基)-2-(3-(4-(三氟-甲氧基)苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-45)；實例361，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-9-(三氟甲氧 基)-2-(3-(4-(三氟-甲氧基)苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-45)；實例362,(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-(三氟甲氧基)-2-(3-(4-(三氟-甲基)苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-46)；實例363，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-9-(三氟甲氧基)-2-(3-(4-(三氟-甲基)苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-46)；實例364，2-((6-溴萘-2-基)甲基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-47)；實例365，2-((7-氯異喹啉-3-基)甲基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-48)；實例366，N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-((6-氟萘-2-基)甲基)-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-49)；實例367，N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-((2-氯喹啉-6-基)甲基)-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-50)；及實例368，2-((6-氯萘-2-基)甲基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-51)。
類似於實例145但使用(3-(三氟甲氧基)苯基)
肼、(2-氟吡啶-4-基)甲胺及各別醛中間物來製備以下化合物：實例369，(E)-2-(3-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-3)
實例370，(E)-2-(3-(2,4-二氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-4)；實例371，(E)-2-(3-(4-氯-2-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-7)；實例372，(E)-2-(3-(4-氰基-3-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-21)；實例373，(E)-2-(3-(2-氯-4-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-29)；實例374，(E)-2-(3-(2,4-二氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟 吡啶-4-基)甲基)-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-30)；實例375，(E)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-31)；實例376，(E)-2-(3-(3,4-二氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-32)；實例377，(E)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-7-(三氟甲氧基)-2-(3-(3,4,5-三氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-33)；實例378，(E)-2-(3-(3,5-二氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-34)；實例379，(E)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-38)；實例379a，(E)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-9-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-40)；實例380，(E)-2-(3-(3-氯-5-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-52)；實例381，(E)-2-(3-(3-氰基-5-氟苯基)烯丙基)-N-((2- 氟吡啶-4-基)甲基)-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-54)；實例382，(E)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-38)及實例383，(E)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-9-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺類似於實例145但使用(3-(三氟甲氧基)苯基)肼、(2-氯噻唑-5-基)甲胺及醛中間物I-38來製備。
類似於實例167但使用(4-(三氟甲氧基)苯基)肼及各別醛中間物來製備以下化合物：實例384，(E)-2-(3-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-3)
實例385，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-(三氟甲氧基)-2-(3-(5-((三氟甲基))吡啶-2-基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-18)；實例386，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-氰基-3-氟苯基)烯丙基)-8-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-21)；實例387，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(2,4-二氟苯基)烯丙基)-8-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-30)；實例388，(E)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-31)；實例389，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(3,4-二氟苯基)烯丙基)-8-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-32)；實例390，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-氰基苯基)烯丙基)-8-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-37)；實例391，(E)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶- 4-基)甲基)-8-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-38)；實例392，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-8-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-39)；實例393，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-8-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-40)；實例394，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-甲氧基苯基)烯丙基)-8-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-44)；實例395，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-(三氟甲氧基)-2-(3-(4-(三氟-甲氧基)苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-45)；實例396，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-(三氟甲氧基)-2-(3-(4-(三氟-甲基)苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-46)；實例397，(E)-2-(3-(3-氯-5-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-52)；實例398，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(3-氰基-5-氟苯基)烯丙基)-8-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-54)；實例399，(E)-2-(3-(3-氯-5-氰基苯基)烯丙基)-N-((2- 氯吡啶-4-基)甲基)-8-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]5-甲醯胺鹽酸鹽(I-55)；及實例400，(E)-2-(3-(3-溴-5-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-56)。
類似於實例167但使用(4-(三氟甲氧基)苯基)肼、(2-氟吡啶-4-基)甲胺及各別醛中間物來製備以下化合物：實例401，(E)-2-(3-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-8-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-3)
實例402，(E)-2-(3-(4-氰基-3-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-8-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-21)；實例403，(E)-2-(3-(2,4-二氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-8-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-30)；實例404，(E)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟 吡啶-4-基)甲基)-8-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-31)；實例405，(E)-2-(3-(3,4-二氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-8-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-32)；實例406，(E)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-8-(三氟甲氧基)-2-(3-(3,4,5-三氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-33)；實例407，(E)-2-(3-(3,5-二氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-8-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-34)；及實例408，(E)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-8-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-38)。
類似於實例167但使用(4-(三氟甲氧基)苯基)肼、(2-氯噻唑-5-基)甲胺及醛中間物I-38來製備實例409，(E)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-8-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺
類似於實例167但使用(4-(三氟甲基)苯基)肼及各別醛中間物來製備以下化合物：實例410，(E)-2-(3-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-((三氟甲基))-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-3)
實例411，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-氰基-3-氟苯基)烯丙基)-8-((三氟甲基))-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-21)；實例412，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(2,4-二氟苯基)烯丙基)-8-((三氟甲基))-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-30)；實例413，(E)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-((三氟甲基))-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-31)；及實例414，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(3,4-二氟苯基)烯丙基)-8-((三氟甲基))-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-32)。
類似於實例167但使用(4-(三氟甲基)苯基) 肼、(2-氟吡啶-4-基)甲胺及各別醛中間物來製備以下化合物：實例415，(E)-2-(3-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-8-((三氟甲基))-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-3)
實例416，(E)-2-(3-(4-氰基-3-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-8-((三氟甲基))-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-21)；實例417，(E)-2-(3-(2,4-二氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-8-((三氟甲基))-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-30)；實例418，(E)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-8-((三氟甲基))-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-31)；實例419，(E)-2-(3-(3,4-二氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-8-((三氟甲基))-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-32)；實例420，(E)-2-(3-(4-氰基苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡 啶-4-基)甲基)-8-((三氟甲基))-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-37)；實例421，(E)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-8-((三氟甲基))-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-38)；及實例422，(E)-2-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-8-((三氟甲基))-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-39)。
類似於實例145但使用(3-(三氟甲基)苯基)肼及各別醛中間物來製備以下化合物：實例423，(E)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-((三氟甲基))-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-31)
實例424，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(2,4-二氟苯基)烯丙基)-7-((三氟甲基))-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-30)；及實例425，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-((三氟甲 基))-2-(3-(4-(三氟-甲基)苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-46)。
類似於實例145但使用(3-(三氟甲基)苯基)肼、(2-氟吡啶-4-基)甲胺及各別醛中間物來製備以下化合物：實例426，(E)-2-(3-(4-氰基-3-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-7-((三氟甲基))-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-21)
實例427，(E)-2-(3-(2,4-二氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-7-((三氟甲基))-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-30)；實例428，(E)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-7-((三氟甲基))-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-31)；及實例429，(E)-2-(3-(3,4-二氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-7-((三氟甲基))-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-32)。
類似於實例167但使用對甲苯基肼及各別醛 中間物來製備以下化合物：實例430，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-氰基苯基)烯丙基)-8-甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-37)
實例431，(E)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-38)；實例432，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-8-甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-39)；實例433，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-8-甲基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-40)；實例434，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-甲基-2-(3-(4-(三氟甲氧基)-苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-45)；及實例435，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-甲基-2-(3-(4-((三氟甲基))-苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并 [4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-46)。
類似於實例145但使用萘-2-基-肼及醛中間物I-38來製備實例436，(E)-10-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8,9,10,11-四氫-7H-苯并[e]吡啶并[4,3-b]吲哚-7-甲醯胺
類似於實例145但使用(3-溴苯基)肼及各別醛中間物來製備以下化合物：實例437，(E)-7-溴-2-(3-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-3)
實例438，(E)-7-溴-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4- 氰基-3-氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-21)；實例439，(E)-7-溴-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-31)；實例440，(E)-7-溴-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(3,4-二氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-32)；實例441，(E)-7-溴-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-氰基苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-37)；實例442，(E)-9-溴-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-氰基苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-37)；實例443，(E)-7-溴-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-38)；及實例444，(E)-9-溴-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-38)。
類似於實例167但使用(4-甲基硫基苯基)肼及各別醛中間物來製備以下化合物：實例445，(E)-2-(3-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-(甲基硫基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并 [4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-3)
實例446，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(3,4-二氟苯基)烯丙基)-8-(甲基硫基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-32)；實例447，(E)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-(甲基硫基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-38)；及實例448，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-8-(甲基硫基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-40)。
實例449，(E)-8-氰基-2-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-((2-羥基吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺
根據以下流程及反應製備：
在5mL小瓶中，用1.0mL之1.0M HCl處理50mg(E)-8-氰基-2-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺於1.0mL MeCN中之懸浮液，且將所得懸浮液加熱至80℃，持續24小時。藉由LCMS監測之反應完成後，將粗物質冷卻至室溫且用2.0mL之1.0M HCl處理，且將小瓶置於冷凍器中。藉由過濾來收集沈澱物。無需進一步純化。
類似於實例449但使用各別醛中間物來製備以下化合物：實例450，(E)-2-(3-(4-氯-3,5-二氟苯基)烯丙基)-8-氰基-N-((2-羥基吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-1)；實例451，(E)-2-(3-(4-溴-2-氟苯基)烯丙基)-8-氰基-N-((2-羥基吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-5)；及實例452，(E)-8-氰基-2-(3-(3,5-二氯-4-氟苯基)烯丙基)-N-((2-羥基吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并 [4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-19)。
類似於實例449但使用(E)-2-(3-(2,4-二氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-8-((三氟甲基))-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(實例417)，來製備實例453，(E)-2-(3-(2,4-二氟苯基)烯丙基)-N-((2-羥基吡啶-4-基)甲基)-8-((三氟甲基))-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺
類似於實例449但使用(E)-2-(3-(4-氰基苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-8-((三氟甲基))-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(實例420)，來製備實例454，(E)-2-(3-(4-氰基苯基)烯丙基)-N-((2-羥基吡啶-4-基)甲基)-8-((三氟甲基))-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽
類似於實例167但使用(4-(甲基磺醯基)苯基)肼及各別醛中間物來製備以下化合物：實例455，(E)-2-(3-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-(甲基磺醯基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-3)
實例456，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(2,4-二氟苯基)烯丙基)-8-(甲基磺醯基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-30)；實例457，(E)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-(甲基磺醯基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-38)；實例458，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-8-(甲基磺醯基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-39)；及實例459，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-8-(甲基磺醯基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-40)。根據以下製程製備實例460，(E)-2-(3-(4-氯苯 基)烯丙基)-8-(6-氰基吡啶-3-基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-38)。
將(E)-8-溴-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(100mg)溶解於二噁烷/水(6：1，7.0mL)中。添加KOAc(71mg)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶甲腈(44mg)及Pd(PPh3)4(5mol%，9.0mg)，且用氬氣使所得溶液脫氣。在120℃下在低功率毫米波照射下加熱所得溶液60分鐘，且藉由LCMS監測反應進程。將混合物冷卻至室溫後，經由Pd清除樹脂過濾粗溶液，移除水且在製備型HPLC上純化粗物質，凍乾後得到呈灰白色固體狀之標題化合物。
類似於實例460但使用2-(4-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼來製備實例461，(E)-8-(4-氯苯基)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-38)
類似於實例460但使用2-(3-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼來製備實例462，(E)-8-(3-氯苯基)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-38)
類似於實例460但使用2-(4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼來製備實例463，(E)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-8-(4-氟苯基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺
根據以下製程製備實例464，(E)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N5-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5,7-二甲醯胺(I-38)
在小瓶中，向(E)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(60mg，0.117mmol，1eq)與TMSCl(0.059mL，0.466mmol，4eq)之混合物中添加水(0.008mL，0.466mmol，4eq)。在室溫下攪拌16小時後，藉由製備型HPLC純化粗物質，獲得灰白色固體。藉由使用醚化HCl(2mL)製備化合物之鹽酸鹽，獲得灰白色固體。
類似於實例464但使用各別醛中間物來製備以下化合物：實例465，(E)-2-(3-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基)-N5-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5,7-二甲醯胺(I-3)；及實例466，(E)-N5-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5,7-二甲 醯胺(I-40)。
類似於實例464但使用(E)-2-(3-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺及醛中間物I-35，來製備實例467，(E)-2-(3-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基)-N5-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5,8-二甲醯胺
實例468，(E)-8-溴-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-乙氧基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺
步驟1：合成(4-溴-3-乙氧基-苯基)-肼鹽酸鹽：
在250mL圓底燒瓶中，在-5℃至0℃下向市售4-溴-3-乙氧基苯胺鹽酸鹽(5.0mg，23.14mmol，1eq)之攪拌溶液中添加濃HCl(35mL)，隨後添加預溶解於水(8mL)中之亞硝酸鈉(1.756mg，25.45mol，1.1eq)。在-5℃至0℃下攪拌反應混合物1小時。此後，逐滴添加SnCl2.2H2O(11.48mg，50.90mmol，2.2eq)於濃HCl(15mL)中之溶液。添加期間，將內部反應溫度維持在-5℃下。在0℃下攪拌所得懸浮液1小時。過濾所得沈澱物，在減壓下乾燥固體，獲得灰白色固體(6.0mg，鹽酸鹽，粗)。粗物質按原樣用於下一步驟中。LC-MS(m/z)：231.9(M+H)。
步驟2：合成8-溴-7-乙氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚鹽酸鹽：
在100mL圓底燒瓶中，在室溫下向(4-溴-3-乙氧基-苯基)-肼鹽酸鹽(2.0mg，粗，7.489mmol，1當量)於乙酸(20mL)及1,4-二噁烷HCl(20mL)中之攪拌溶液中添加哌啶-4-酮鹽酸鹽(1.204mg，8.99mmol， 1.2當量)。在120℃下加熱反應混合物16小時。藉由LCMS監測反應進程。起始物質完全消耗後，在減壓下蒸發反應混合物，獲得棕色固體(3mg，粗)。粗化合物按原樣用於下一步驟中。LC-MS(m/z)：295.2(M+H)。
步驟3：合成8-溴-7-乙氧基-1,3,4,5-四氫-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸第三丁酯：
在100mL圓底燒瓶中，向粗8-溴-7-乙氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚鹽酸鹽(3.0mg，粗，9.059mmol，1eq)於THF(30mL)中之攪拌溶液中添加TEA(10.082ml，72.468mmol，8eq)。此後，在室溫下逐滴添加BOC酐(3.291mL，13.588mmol，1.5eq)，且在室溫下繼續攪拌1小時。藉由TLC監測反應進程。消耗起始物質後，用水(100mL)淬滅反應混合物。用乙酸乙酯(100mL×3)萃取水層。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，獲得呈棕色油狀之粗化合物4g。藉由combiflash(40mg，Redisep管柱)純化粗化合物。使用含16%乙酸乙酯之己烷溶離化合物，獲得呈灰白色固體狀之410mg產物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ：1.38(t,J=7.0Hz,3H),1.43(s,9H),2.72(t,J=5.32Hz,2H),3.66(t,J=5.64Hz,2H),4.05(q, J=6.92Hz,2H),4.46(bs,2H),6.94(s,1H),7.59(s,1H),10.87(s,1H)。LC-MS(m/z)：393.0(M-H)。
步驟4：合成8-溴-5-[(2-氯-吡啶-4-基甲基)-胺甲醯基]-7-乙氧基-1,3,4,5-四氫-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸第三丁酯
在25mL圓底燒瓶中，在0℃下向NaH(60%於油中)(54.64mg，2.277mmol，3.0eq)於THF(3mL)中之攪拌溶液中逐滴添加含8-溴-7-乙氧基-1,3,4,5-四氫-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸第三丁酯(300mg，0.759mmol，1.0eq)之THF(1.5mL)。在室溫下使所得反應混合物攪拌30分鐘。此後，在0℃下添加含2-氯-4-異氰酸酯基甲基-吡啶(191.9mg，1.138mmol，1.5eq)之THF(1.5mL)。在0℃下攪拌所得反應混合物15分鐘。藉由TLC監測反應進程。用冷6N鹽酸(5mL)隨後用水(15mL)淬滅反應混合物。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取水層。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發，得到棕色油(400mg，粗)。藉由combiflash管柱層析(12mg Redisep管柱)進行純化。藉由含35%乙酸乙酯之己烷溶離化合物，獲得灰白色固體(85mg， 19.86%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ：1.37(t,J=6.90Hz,3H),1.44(s,9H),2.97(bs,2H),3.64(t,J=5.48Hz,2H),4.05(q,J=6.84Hz,2H),4.50-4.53(m,4H),7.43-7.44(m,2H),7.53(s,1H),7.76(s,1H),8.39(d,J=5.08Hz,1H),8.49(t,J=5.60Hz,1H).LC-MS(m/z)：562.2(M-H)。
步驟5：合成8-溴-7-乙氧基-1,2,3,4-四氫-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸(2-氯-吡啶-4-基甲基)-醯胺TFA鹽
在10mL小瓶中，向8-溴-5-[(2-氯-吡啶-4-基甲基)-胺甲醯基]-7-乙氧基-1,3,4,5-四氫-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸第三丁酯(150mg，0.266mmol，1eq)於DCM(2mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(0.5mL)。在室溫下攪拌所得反應混合物1小時。藉由TLC監測反應進程。消耗起始物質後，在減壓下濃縮反應混合物，獲得呈TFA鹽形式之150mg棕色物質。粗物質按原樣用於下一步驟中。LC-MS(m/z)：465.2(M+H)。
步驟6：製備實例468.在10mL小瓶中，在室溫下向8-溴-7-乙氧基-1,2,3,4-四氫-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲酸(2-氯-吡啶-4-基甲基)-醯胺TFA鹽(150mg，0.26 mmol，1eq)於DMF(1.5mL)中之攪拌溶液中添加TEA(0.181mL，1.298mmol，5eq)。此後，添加(E)-3-(4-氯-苯基)-丙烯醛(51.90mg，0.312mmol，1.2eq)，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(110.08mg，0.519mmol，2eq)。在室溫下攪拌所得反應混合物2小時。藉由TLC及LCMS監測反應進程。消耗起始物質後，在減壓下蒸發反應混合物，獲得棕色物質。藉由製備型HPLC使用氨緩衝劑進行純化，獲得灰白色固體(31mg)。藉由使用醚化HCl(3mL)製備化合物之鹽酸鹽，獲得灰白色固體。
類似於實例468但使用市售4-氟-3-(三氟甲氧基)苯胺及各別醛中間物來製備以下化合物：實例469，(E)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-氟-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-38)
實例470，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(4-氰基苯基)烯丙基)-8-氟-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-37)；及 實例471. (E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-氟-2-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-40)。
類似於實例468但使用市售4-氟-3-(三氟甲氧基)苯胺及(2-氟吡啶-4-基)甲胺來製備實例472，(E)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-8-氟-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺
類似於實例468但使用市售1,3-二氫異苯并呋喃-5-胺及各別醛中間物來製備以下化合物：實例473，(E)-8-(3-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1,3,6,7,8,9-六氫-5H-呋喃并[3,4-f]吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-3)
實例474，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-(3-(5-((三氟甲基))吡啶-2-基)烯丙基)-1,3,6,7,8,9-六氫-5H-呋喃并[3,4-f]吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-18)；實例475，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-(3-(4-氰基-3-氟苯基)烯丙基)-1,3,6,7,8,9-六氫-5H-呋喃并[3,4-f]吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-21)；實例476，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-(3-(2,4-二氟苯基)烯丙基)-1,3,6,7,8,9-六氫-5H-呋喃并[3,4-f]吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-30)；實例477，(E)-8-(3-(3-氯-4-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1,3,6,7,8,9-六氫-5H-呋喃并[3,4-f]吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-31)；實例478，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-(3-(3,4-二氟苯基)烯丙基)-1,3,6,7,8,9-六氫-5H-呋喃并[3,4-f]吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-32)；實例479，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-(3-(4-氰基苯基)烯丙基)-1,3,6,7,8,9-六氫-5H-呋喃并[3,4-f]吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-37)；實例480，(E)-8-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1,3,6,7,8,9-六氫-5H-呋喃并[3,4-f]吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-38)；實例481，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-1,3,6,7,8,9-六氫-5H-呋喃并[3,4-f]吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-40)；及 實例482. (E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-(3-(4-(三氟甲基)苯基)烯丙基)-1,3,6,7,8,9-六氫-5H-呋喃并[3,4-f]吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-46)。
類似於實例468但使用市售1,3-二氫異苯并呋喃-5-胺、(2-氟吡啶-4-基)甲胺及各別醛中間物來製備以下化合物：實例483，(E)-8-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,3,6,7,8,9-六氫-5H-呋喃并[3,4-f]吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-38)
實例484，(E)-8-(3-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,3,6,7,8,9-六氫-5H-呋喃并[3,4-f]吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-3)；實例485，(E)-8-(3-(4-氰基-3-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,3,6,7,8,9-六氫-5H-呋喃并[3,4-f]吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-21)；實例486，(E)-8-(3-(2,4-二氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,3,6,7,8,9-六氫-5H-呋喃并[3,4-f]吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-30)； 實例487，(E)-8-(3-(3-氯-4-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,3,6,7,8,9-六氫-5H-呋喃并[3,4-f]吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-31)；及實例488，(E)-8-(3-(3,4-二氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,3,6,7,8,9-六氫-5H-呋喃并[3,4-f]吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-32)。
類似於實例468但使用市售1,3-二氫異苯并呋喃-5-胺基(2-氯噻唑-5-基)甲胺來製備實例489，(E)-8-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-1,3,6,7,8,9-六氫-5H-呋喃并[3,4-f]吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺
類似於實例468但使用市售1,3-二氫異苯并呋喃-5-胺來製備實例490，(E)-9-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1,3,7,8,9,10-六氫-6H-呋喃并[3,4-e]吡啶并[4,3-b]吲哚-6-甲醯胺
類似於實例468但使用市售5-胺基-2-(甲基硫基)苯甲腈來製備實例491，(E)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-8-(甲基硫基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺
類似於實例468但使用市售4-溴-3-(三氟甲氧基)苯胺來製備實例492，(E)-8-溴-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺
類似於實例468但使用市售5-胺基-2-甲氧基苯甲腈來製備實例493，(E)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺
類似於實例468但使用市售3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯胺來製備實例494，(E)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-甲基-8-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺
類似於實例468但使用市售3-氟-4-(三氟甲氧基)苯胺來製備實例495，(E)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-氟-8-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺
類似於實例468但使用市售3-氯-4-(三氟甲氧基)苯胺來製備實例496，(E)-7-氯-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺
類似於實例468但使用市售3-氯-4-(三氟甲氧基)苯胺來製備實例497，(E)-7-溴-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺
類似於實例468但使用市售4-溴-3-((三氟甲基))苯胺來製備實例498，(E)-8-溴-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-((三氟甲基))-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺
類似於實例468但使用市售4-氯-3-((三氟甲基))苯胺來製備實例499，(E)-8-氯-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺
類似於實例468但使用市售1-(4-胺基苯基)吡啶-2(1H)-酮來製備實例500，(E)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-(2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺
類似於實例468但使用市售4-環丙基苯胺來製備實例501，(E)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-8-環丙基-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺
類似於實例468但使用市售5-胺基-2-(三氟甲氧基)苯甲腈來製備實例502，(E)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-8-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺。
類似於實例468但使用市售4-胺基-2-(三氟甲氧基)苯甲腈來製備實例503，(E)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-氰基-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺
實例504，(E)-2-(3-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-N-嗎啉基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽
步驟1：8-N-嗎啉基-1,3,4,5-四氫-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸第三丁酯
向10mL配備有磁性攪拌棒之鐵氟龍螺帽小瓶中饋入XPhos(144mg，0.30mmol)及XPhos Pd G2預催化劑(224mg，0.30mmol)及市售8-溴-1,3,4,5-四氫-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸第三丁酯(1.05g，3.0mmol)。將小瓶用鐵氟龍螺帽密封，抽空且用N2回填3次。經由注射器添加嗎啉(315μL，3.6mmol)，隨後添加LiHMDS(1M於THF中，7.2mL，7.2mmol)。在65℃下加熱反應混合物隔夜。藉由LCMS跟蹤反應進程。消耗所有起始物質後，將反應混合物冷卻至室溫，且用10mL EtOAc稀釋粗混合物，隨後添加5mL之1N HCl以淬滅反應物。將後一溶液倒入飽和NaHCO3溶液中，用EtOAc稀釋且用EtOAc萃取水層3次。將有機層合併，經MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下移除揮發物。藉由急驟層析在二氧化矽上使用EtOAc/己烷(自0至50%)純化粗物質，得到呈淺黃色固體狀之所需產物(632mg，71%產率)。LC-Ms(m/z)：[M+H]=358.2。
步驟2：5-(((2-氯吡啶-4-基)甲基)胺甲醯基)-8-N-嗎啉基-1,3,4,5-四氫-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸第三丁酯
向10mL鐵氟龍帽小瓶中饋入8-N-嗎啉基- 1,3,4,5-四氫-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸第三丁酯(179mg，0.50mmol)、DMAP(6mg，0.05mmol)及CDI(164mg，1.0mmol)及MeCN(0.6mL)。將所得溶液加熱至65℃ 1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，且添加(2-氯吡啶-4-基)甲胺二鹽酸鹽(200mg，1.00mmol)，隨後添加1.0mL MeCN及TEA(210μL，1.50mmol)。將所得懸浮液加熱至65℃ 30分鐘。藉由LCMS監測反應進程。將反應混合物冷卻至室溫後，將粗物質轉入分液漏斗中，用50mL DCM及含50mL 15%檸檬酸之H2O稀釋且分離各層。用DCM萃取水層，將有機層合併，經MgSO4乾燥且在減壓下移除揮發物。藉由急驟層析在25g二氧化矽管柱上用EtOAc/己烷(0至75%)純化粗物質，得到呈非晶形白色固體狀之所需產物(198mg，0.652mmol，75%)。LC-Ms(m/z)：[M+H]=526.2。
步驟3：製備實例504.在8mL小瓶中，在室溫下將98mg的5-(((2-氯吡啶-4-基)甲基)胺甲醯基)-8-N-嗎啉基-1,3,4,5-四氫-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸第三丁酯溶解於5.0mL DCM中，且添加284μL TFA。在室溫下攪拌所得溶液兩小時。反應完成後，在減壓下移除揮發物。將粗物質溶解於2.0mL DCM及0.2mL MeOH中，其後添加77μL TEA。將所得溶液冷卻至0℃且添加41mg醛中間物I-3。0℃下攪拌15分鐘後，添加120mg三乙醯氧基硼氫化鈉且攪拌所得溶液3小時。如藉由LCMS監測，反應完成後，添加3mL飽和NaHCO3溶液且在室溫 下攪拌所得溶液1小時。使兩相溶液通過相分離器濾筒，且用DCM洗滌水層。在N2流下移除有機揮發物，且使用急驟層析(EtOAc/己烷，自0至100%)在KP-NH二氧化矽上純化粗物質。將晶體溶解於DCM及Et2O中，且使HCl氣體流通過溶液。藉由過濾重新得到呈白色固體狀之32mg標題鹽酸鹽。
類似於實例504但使用醛中間物I-38來製備實例505，(E)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-N-嗎啉基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽。
實例506，(E)-2-(3-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-(吡咯啶-1-基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺
步驟1：8-(吡咯啶-1-基)-1,3,4,5-四氫-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸第三丁酯
向10mL配備有磁性攪拌棒之鐵氟龍螺帽小瓶中饋入XPhos(144mg，0.30mmol)及XPhos Pd G2預催化劑(224mg，0.30mmol)及市售8-溴-1,3,4,5-四氫-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸第三丁酯(1.05g，3.0mmol)。將小瓶用鐵氟龍螺帽密封，抽空且用N2回填3次。經由注射器添加吡咯啶(347μL，4.2mmol)，隨後添加LiHMDS(1M於THF中，7.2mL，7.2mmol)。在65℃下加熱反應混合物隔夜。藉由LCMS跟蹤反應進程。消耗所有起始物質後，將反應混合物冷卻至室溫，且用10mL EtOAc稀釋粗混合物，隨後添加5mL 1N HCl以淬滅反應物。將後一溶液倒入飽和NaHCO3溶液中，用EtOAc稀釋且用EtOAc萃取水層3次。將有機層合併，經MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下移除揮發物。藉由急驟層析在二氧化矽上使用EtOAc/己烷(0至50%)純化粗物質，得到呈淺黃色固體狀之所需產物(890mg，87%產率)。LC-Ms(m/z)：[M+H]=342.3。
步驟2：5-(((2-氯吡啶-4-基)甲基)胺甲醯基)-8-(吡咯啶-1-基)-1,3,4,5-四氫-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸第三丁酯
向10mL鐵氟龍帽小瓶中饋入8-(吡咯啶-1- 基)-1,3,4,5-四氫-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸第三丁酯(905mg，2.651mmol)、DMAP(33mg，0.2651mmol)及CDI(868mg，5.302mmol)及MeCN(3.0mL)。將所得溶液加熱至65℃ 1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，且添加(2-氯吡啶-4-基)甲胺二鹽酸鹽(1.055g，5.302mmol)，隨後添加5mL MeCN及TEA(1.11mL，7.953mmol)。將所得懸浮液加熱至65℃ 30分鐘。藉由LCMS監測反應進程。將反應混合物冷卻至室溫後，將粗物質轉入分液漏斗中，用50mL DCM及含50mL 15%檸檬酸之H2O稀釋且分離各層。用DCM萃取水層，將有機層合併，經MgSO4乾燥且在減壓下移除揮發物。藉由急驟層析在25g二氧化矽管柱上用EtOAc/己烷(0至75%)純化粗物質，得到呈非晶形白色固體狀之所需產物(314mg，0.616mmol，23%)。LC-Ms(m/z)：[M+H]=510.2。
步驟3：製備實例506.在8mL小瓶中，在室溫下將105mg之5-(((2-氯吡啶-4-基)甲基)胺甲醯基)-8-(吡咯啶-1-基)-1,3,4,5-四氫-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸第三丁酯溶解於5.0mL DCM中，且添加157μL TFA。在室溫下攪拌所得溶液兩小時。反應完成後，在減壓下移除揮發物。將粗物質溶解於2.0mL DCM及0.2mL MeOH中，其後添加86μL TEA。將所得溶液冷卻至0℃且添加45mg醛中間物I-3。0℃下攪拌15分鐘後，添加133mg三乙醯氧基硼氫化鈉且攪拌所得溶液3小時。如藉由 LCMS監測，反應完成後，添加3mL飽和NaHCO3溶液且在室溫下攪拌所得溶液1小時。使兩相溶液通過相分離器濾筒，且用DCM洗滌水層。在N2流下移除有機揮發物，且使用急驟層析(EtOAc於己烷中，0至100%)在KP-NH二氧化矽上純化粗物質，得到呈灰白色固體狀之呈游離胺形式之標題化合物。
類似於實例506但使用醛中間物I-39來製備實例507，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-8-(吡咯啶-1-基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺。
實例508，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-7-N-嗎啉基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-39)
步驟1：7-N-嗎啉基-1,3,4,5-四氫-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸第三丁酯
向10mL配備有磁性攪拌棒之鐵氟龍螺帽小瓶中饋入SPhos(45mg，0.30mmol)及SPhos Pd G2預催化劑(58mg，0.30mmol)，及7-溴-1,3,4,5-四氫-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸第三丁酯(1.05g，3.0mmol)。將小瓶用鐵氟龍螺帽密封，抽空且用N2回填3次。經由注射器添加嗎啉(315μL，3.6mmol)，隨後添加LiHMDS(1M於THF中，7.2mL，7.2mmol)。在65℃下加熱反應混合物隔夜。藉由LCMS跟蹤反應進程。消耗所有起始物質後，將反應混合物冷卻至室溫，且用10mL EtOAc稀釋粗混合物，隨後添加5mL之1N HCl以淬滅反應物。將後一溶液倒入飽和NaHCO3溶液中，用EtOAc稀釋且用EtOAc萃取水層3次。將有機層合併，經MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下移除揮發物。藉由急驟層析在二氧化矽上使用EtOAc/己烷(0至50%)純化粗物質，得到呈淺黃色固體狀之所需產物(570mg，53%產率)。LC-Ms(m/z)：[M+H]=358.2。
步驟2：5-(((2-氯吡啶-4-基)甲基)胺甲醯基)-7-N-嗎啉基-1,3,4,5-四氫-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸第三丁酯
向100mL Schlenk燒瓶中饋入7-N-嗎啉基- 1,3,4,5-四氫-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸第三丁酯(360mg，1.00mmol)及無水THF(10mL)。用冰浴將所得懸浮液冷卻至0℃，且以小份添加NaH(121mg，60%分散，3.00mmol)。氣體緩慢釋出，且反應混合物自灰白色懸浮液轉成玫瑰粉紅色懸浮液。2小時後移除冰浴，且使反應物升溫至室溫10分鐘。隨後，將混合物冷卻至0℃(冰浴)，且快速地一次性添加含2-氯-4-(異氰酸酯基甲基)吡啶(255mg，1.50mmol)之DCM(3.0mL)。在0℃下攪拌5分鐘後，在0℃下經添加HCl(3mL，1.0M)來謹慎地淬滅反應混合物。將反應混合物用水(10mL)及飽和NaHCO3(10mL)稀釋，且用EtOAc(2×15mL)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，且在減壓下濃縮。藉由急驟層析使用EtOAc/己烷(0至70%)純化粗物質，得到呈非晶形灰黃色固體狀之所需化合物(180mg，0.34mmol，34%產率)。LC-Ms(m/z)：[M+H]=526.2。
步驟3：製備實例508.在8mL小瓶中，在室溫下將90mg之5-(((2-氯吡啶-4-基)甲基)胺甲醯基)-7-N-嗎啉基-1,3,4,5-四氫-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸第三丁酯溶解於5.0mL DCM中，且添加131μL TFA。在室溫下攪拌所得溶液兩小時。反應完成後，在減壓下移除揮發物。將粗物質溶解於2.0mL DCM及0.2mL MeOH中，其後添加72μL TEA。將所得溶液冷卻至0℃且添加41mg醛中間物I-39。0℃下攪拌15分鐘後，添加111mg三乙 醯氧基硼氫化鈉且攪拌所得溶液3小時。如藉由LCMS監測，反應完成後，添加3mL飽和NaHCO3溶液且在室溫下攪拌所得溶液1小時。使兩相溶液通過相分離器濾筒，且用DCM洗滌水層。在N2流下移除有機揮發物，且使用急驟層析(EtOAc於己烷中，自0至100%)在KP-NH二氧化矽上純化粗物質。將晶體溶解於DCM及Et2O中，且使HCl氣體流通過溶液。藉由過濾重新得到呈白色固體狀之30mg標題鹽酸鹽。
類似於實例508但使用醛中間物I-3來製備實例509，(E)-2-(3-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-N-嗎啉基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽。
實例510，(E)-2-(3-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-(1,3-噻嗪烷-3-基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽(I-3)
步驟1：8-(1,3-噻嗪烷-3-基)-1,3,4,5-四氫-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸第三丁酯
向10mL配備有磁性攪拌棒之鐵氟龍螺帽小瓶中饋入XPhos(29mg，0.30mmol)及XPhos Pd G2預催化劑(45mg，0.30mmol)，及8-溴-1,3,4,5-四氫-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸第三丁酯(1.05g，3.0mmol)。將小瓶用鐵氟龍螺帽密封，抽空且用N2回填3次。經由注射器添加硫代嗎啉(616μL，6.00mmol)，隨後添加LiHMDS(1M於THF中，7.2mL，7.2mmol)。在65℃下加熱反應混合物隔夜。藉由LCMS跟蹤反應進程。消耗所有起始物質後，將反應混合物冷卻至室溫，且用10mL EtOAc稀釋粗混合物，隨後添加5mL之1N HCl以淬滅反應物。將後一溶液倒入飽和NaHCO3溶液中，用EtOAc稀釋且用EtOAc萃取水層3次。將有機層合併，經MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下移除揮發物。藉由急驟層析在二氧化矽上使用EtOAc/己烷(自0至50%)純化粗物質，得到呈淺黃色固體狀之所需產物(510mg，46%產率)。LC-Ms(m/z)：[M+H]=374.2。
步驟2：5-(((2-氯吡啶-4-基)甲基)胺甲醯基)-8-(1,3-噻嗪烷-3-基)-1,3,4,5-四氫-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸第三丁酯
向100mL Schlenk燒瓶中饋入8-N-硫代嗎啉基-1,3,4,5-四氫-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸第三丁酯(510mg，1.365mmol)及無水THF(10mL)。用冰浴將所得懸浮液冷卻至0℃，且以小份添加NaH(164mg，60%分散，4.096mmol)。氣體緩慢釋出，且反應混合物自灰白色懸浮液轉成玫瑰粉紅色懸浮液。2小時後移除冰浴，且使反應物升溫至室溫10分鐘。隨後，將混合物冷卻至0℃(冰浴)，且快速地一次性添加含2-氯-4-(異氰酸酯基甲基)吡啶(345mg，2.048mmol)之DCM(4.0mL)。在0℃下攪拌5分鐘後，在0℃下經添加HCl(4mL，1.0M)來謹慎地淬滅反應混合物。將反應混合物用水(10mL)及飽和NaHCO3(10mL)稀釋，且用EtOAc(2×15mL)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，且在減壓下濃縮。藉由急驟層析使用EtOAc/己烷(0至70%)純化粗物質，得到呈非晶形灰黃色固體狀之所需化合物(180mg，0.33mmol，24%產率)。LC-Ms(m/z)：[M+H]=542.3。
步驟3：製備實例510.在8mL小瓶中，在室溫下將90mg之5-(((2-氯吡啶-4-基)甲基)胺甲醯基)-8-(1,3-噻嗪烷-3-基)-1,3,4,5-四氫-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸第三丁酯溶解於5.0mL DCM中，且添加128μL TFA。在室溫下攪拌所得溶液兩小時。反應完成後，在減壓下移除揮發物。將粗物質溶解於2.0mL DCM及0.2mL MeOH中，其後添加70μL TEA。將所得溶液冷卻至0℃且添加37mg醛中間物I-3。0℃下攪拌15分鐘後，添加108mg三乙醯氧基硼氫化鈉且攪拌所得溶液3小時。如藉由LCMS監測，反應完成後，添加3mL飽和NaHCO3溶液且在室溫下攪拌所得溶液1小時。使兩相溶液通過相分離器濾筒，且用DCM洗滌水層。在N2流下移除有機揮發物，且使用急驟層析(EtOAc於己烷中，自0至100%)在KP-NH二氧化矽上純化粗物質。將晶體溶解於DCM及Et2O中，且使HCl氣體流通過溶液。藉由過濾重新得到呈白色固體狀之45mg標題鹽酸鹽。
類似於實例510但使用醛中間物I-39來製備實例511，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-8-(1,3-噻嗪烷-3-基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽。
類似於實例167但使用8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚鹽酸鹽替代8-氟-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚，及醛中間物I-38，來製備實例512，(E)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺
類似於實例512但使用8-乙氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚鹽酸鹽替代8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚鹽酸鹽，及各別醛中間物來製備以下化合物：實例513，(E)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-乙氧基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-38)
實例514，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-乙氧基-2-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-40)。
類似於實例1但使用(2-環丙基吡啶-4-基)甲胺替代(2-氯吡啶-4-基)甲胺及醛中間物(I-3)，來製備實例515，(E)-2-(3-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基)-7-氰基-N-((2-環丙基吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚- 5-甲醯胺鹽酸鹽
實例516，(E)-8-氯-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4,4a,9b-六氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺(I-38)
步驟1：8-氯-5-[(2-氯-4-吡啶基)甲基胺甲醯基]-3,4,4a,9b-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸第三丁酯
在0℃下向三光氣(172mg 0.56mmol)於CH2Cl2(15mL)中之攪拌溶液中緩慢添加市售(Wuxi) 8-氯-1,3,4,4a,5,9b-六氫吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸第三丁酯(500mg，1.6mmol)，及呈CH2Cl2(10mL)中之溶液形式之N,N-二異丙基乙胺(1.2mL，6.5mmol)。使反應物升溫至室溫且攪拌3小時。隨後添加(2-氯吡啶-4-基)甲胺(0.37g，2.1mmol)，且在室溫下攪拌反應物18小時。用CH2Cl2(75mL)及水(75mL)稀釋反應混合物。將有機相分離，乾燥(Na2SO4)，且在真空下濃縮。對粗物質進行層析分離(40g Redi-Sep管柱)，自100己烷至100% EtOAc溶離，獲得呈固體狀之中間物。LC-Ms(m/z)：[M+H-第三丁基]=421。
步驟2：8-氯-N-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]-1,2,3,4,4a,9b-六氫吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺
根據與實例145步驟3中所描述之程序相同之程序，但使用8-氯-5-[(2-氯-4-吡啶基)甲基胺甲醯基]-3,4,4a,9b-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸第三丁酯替代5-[(2-氯-4-吡啶基)甲基胺甲醯基]-7-甲基-3,4-二氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸第三丁酯，來合成標題化合物。LC-MS(m/z)：[M+H]=377。
步驟3：製備實例516.根據與用於合成實例145步驟4之程序相同之程序，但使用8-氯-N-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]-1,2,3,4,4a,9b-六氫吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺替代N-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]-7-甲基-1,2,3,4-四氫吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺，及醛中間物I-38來合成標題化合物。
類似於實例516，使用醛中間物I-39來製備實例517，(E)-8-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-1,2,3,4,4a,9b-六氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺。8-氯-N-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]-2-[(E)-3-(3,4-二氯苯基)烯丙基]-3,4,4a,9b-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺分離成分別呈峰1及峰2之單一對映異構體(Prep SFC=Berger Thar MS100，管柱=AS-H 30×250mm 5um，MP A=CO2 MP B=0.1% TEA於MeOH中，30% B等度，100毫升/分鐘，100巴，33℃)。
生物學：
為鑑別新穎殺寄生蟲藥，使用活體外活動力分析來篩檢化合物之殺線蟲活性。如由藉由麻痹或死亡之線蟲活動力之降低所確定，本文中所描述之化合物具有針對撚轉胃蟲(Haemonchus contortus)(L3)及/或犬心絲蟲(微絲蟲)之所顯示殺線蟲活性。隨後使用沙鼠感染模型研究活性化合物之活體內功效，藉此確定蛇形毛樣細圓蟲(Trichostrongylus colubriformis)之清除率。
可使用以下所描述之測試方法量測本發明化合物之生物活性撚轉胃蟲(L3)、犬心絲蟲(微絲蟲)及沙鼠功效。
撚轉胃蟲，幼蟲3期(HcL3)活體外分析
撚轉胃蟲L3株獲自喬治亞大學(University of Georgia)，且為相對最新之多耐野外分離株(《國際寄生蟲學雜誌(International Journal for Parasitology)》37(2007)795-804)。將化合物溶解於DMSO中，得到30mM之初始濃度。隨後在基本培養基中滴定儲備液濃度，得到十一點半對數濃度曲線以用於測試。連續稀釋之後，將250nl各化合物溶液轉移至分析盤(384孔)，藉此隨後添加25μL出鞘蠕蟲(~100幼蟲/孔)。添加蠕蟲後，384孔盤中之最終化合物濃度介於0.001-100μM。將分析盤在37℃下培育，且針對藥物效應在96小時時觀測。按照以μM為單位之最小有效濃度(MEC)記錄終點資料(表2，HcL3)，藉此蠕蟲活動力經抑制了大約70%。
犬心絲蟲，微絲蟲(DiMF)活體外分析
首先將化合物溶解於DMSO中。隨後在基本培養基中稀釋儲備液濃度，且連續稀釋，得到以100μM起始之濃度效應曲線(總計11種濃度)。連續稀釋後，將化合物溶液轉移至分析盤(384孔)，在其中隨後添加犬心絲蟲之已自微絲蚴血症犬血液純化之微絲蟲(~200/孔)。針對藥物效應，72小時時觀測分析盤。針對藉由 主觀目視評估之微絲蟲活動力之降低，評估各化合物，且培育期後，於表2中按以μM為單位之最小有效劑量(MEC)記錄終點資料。
沙鼠功效模型
對於針對蛇形毛樣細圓蟲(T.c.)之活體內活性，在蒙古沙鼠(Mongolian gerbil)(沙鼠)感染模型中評估化合物。給沙鼠餵養含有200ppm(0.02%)氫皮質酮乙酸酯之免疫抑止飼料，之後藉由口服管飼用懸浮於0.2mL Earles平衡鹽溶液中之大約750T.c.幼蟲感染。感染九天後，藉由皮下投藥途徑對沙鼠投加測試化合物(10mg/kg)(4/組)。給藥後大約四天，藉由二氧化碳窒息將沙鼠安樂死，且屍體解剖，藉此移除胃及小腸以用於評估。剝離胃及小腸兩者以移除內含物，且置於20mL用15mL自來水充滿之閃爍小瓶中。隨後將小瓶置於37℃培育箱或水浴中大約四小時，之後對蠕蟲進行計數。計算平均及幾何平均值以確定功效百分比。如所展示，針對幾何平均對照負荷計算功效百分比(表2)：功效%=100×(自對照未經處理組回收之蠕蟲之平均數目-自處理組回收之蠕蟲之平均數目)÷(自對照未經處理組回收之蠕蟲之平均數目)。

Claims (15)

  1. 一種式(1)化合物， 其中R1a、R1b、R1c及R1d各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、-C(O)NRaRb、氰基、-S(O)pR、苯基、吡啶基、含有至少一個選自由N、S及O組成之群之雜原子的飽和或部分飽和之5或6員雜環，且其中所述雜環、苯基或吡啶基部分各自視情況且獨立地經至少一個選自由以下組成之群之取代基取代：側氧基、氰基、鹵基及C1-C6烷基；或R1a及R1b或R1b及R1c或R1c及R1d共同形成四氫呋喃環或苯環；R2為苯基，或含有至少一個選自由N、S或O組成之群之雜原子的5或6員雜芳基環，且其中所述苯基或雜芳基環視情況且獨立地經至少一個選自由以下組成之群之R5取代基取代：鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、羥基、C1-C6烷氧基及C3-C6環烷基； R3為C1-C4烷基芳基、C1-C4烷基雜芳基、C2-C6烯基芳基或C2-C6烯基雜芳基；且其中各芳基及雜芳基部分視情況且獨立地經至少一個選自由以下組成之群之R4取代基取代：鹵基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷氧基及-S(O)pR；且其中所述烯基部分視情況經鹵基取代；Ra及Rb各自獨立地選自由H及C1-C6烷基組成之群；R為H或C1-C6烷基；p為整數0、1或2；且其中伴有點線「- - - -」之實線表示單鍵或雙鍵；及其獸醫學上可接受之鹽及其立體異構體。
  2. 一種獸醫組合物，其包括如申請專利範圍第1項所述的式(1)化合物，且進一步包括獸醫學上可接受之載劑及視情況選用之至少一種額外抗寄生蟲劑。
  3. 一種用於治療具有寄生蟲感染之動物之方法，其包括向有需要之動物投與治療有效量之如申請專利範圍第1項所述的式(1)化合物。
  4. 一種如申請專利範圍第1項所述的式(1)之式(1.1)或式(1.2)化合物， 其中環A為苯基、吡啶基或噻吩；環B為萘基、喹啉基或異喹啉基；環A及環B部分中之每一者視情況且獨立地經至少一個選自以下之R4取代基取代：鹵基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基及-S(O)2CH3；R2為苯基、吡啶基、噻唑基、噠嗪基或吡咯基，各自視情況且獨立地經至少一個選自由以下組成之群之R5取代基取代：鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、羥基及環丙基；n為整數0、1、2、3、4或5，且當n為2或大於2時，則各R4可彼此相同或不同；及其獸醫學上可接受之鹽及其立體異構體。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的式(1.1)化合物，其中環A為苯基，視情況經至少一個選自以下之R4取代基取代：鹵基、氰基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1- C6烷基、C1-C6鹵烷氧基及-S(O)2CH3；R2為吡啶基或噻唑基，各自視情況且獨立地經至少一個選自由以下組成之群之R5取代基取代：鹵基、甲基、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、羥基及環丙基；及其獸醫學上可接受之鹽及其立體異構體。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的化合物，其中R2為吡啶基，視情況經至少一個選自由以下組成之群之R5取代基取代：氟、氯、溴、甲基、羥基、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3及環丙基；及其獸醫學上可接受之鹽及其立體異構體。
  7. 如申請專利範圍第4項所述的式(1.2)化合物，其中R2為吡啶基，視情況經至少一個選自由以下組成之群之R5取代基取代：氟、氯、溴、甲基、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、羥基及環丙基；及其獸醫學上可接受之鹽及其立體異構體。
  8. 一種如申請專利範圍第4項所述的式(1.1)之式(1.1a)化合物， 其中R1a、R1b、R1c及R1d各自獨立地選自由以下組成之群：H、氯、氟、溴、氰基、甲基、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-CF3、-SCH3，-S(O)2CH3、-C(O)NH2、苯基、吡啶基、嗎啉基、氮雜噻吩基及吡咯啶基；且其中所述苯基及吡啶基視情況經至少一個選自鹵基、氰基或側氧基之取代基取代；或R1a及R1b或R1b及R1c或R1c及R1d共同形成苯環或四氫呋喃環；R4a、R4b、R4c、R4d及R4e各自獨立地選自由以下組成之群：H、氟、氯、溴、甲基、-CF3、氰基、-OCF3、-OCH3及-S(O)2CH3；且R5a及R5b各自獨立地選自由以下組成之群：H、氯、氟、溴、-CF3、甲基、羥基、環丙基、-OCH3及-OCH2CH3；及其獸醫學上可接受之鹽及其立體異構體。
  9. 如申請專利範圍第8項所述的式(1.1a)化合物， 其中R1a、R1b、R1c及R1d中之至少兩者為H；且其中R5a或R5b中之一者為氫且另一者為氯、氟、溴、-CF3、甲基、羥基、環丙基、-OCH3或-OCH2CH3；及其獸醫學上可接受之鹽及其立體異構體。
  10. 如申請專利範圍第8項所述的式(1.1a)化合物，其係選自由以下組成之群：(E)-2-(3-(4-氯-3,5-二氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺；(E)-2-(3-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺；(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-2-(3-(2,3,4-三氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺；(E)-2-(3-(4-氯-2,3-二氟苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-7-氰基-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺；(E)-2-(3-(4-氯-3,5-二氟苯基)烯丙基)-8-氰基-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺；(E)-8-氰基-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-2-(3-(2,3,4-三氟苯基)烯丙基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺； (E)-2-(3-(4-溴-2,3-二氟苯基)烯丙基)-8-氰基-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺；(E)-8-氰基-2-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-甲醯胺；及其獸醫學上可接受之鹽及其立體異構體。
  11. 一種獸醫組合物，其包括式(1.1a)化合物， 其中R1a、R1b、R1c及R1d各自獨立地選自由以下組成之群：H、氯、氟、溴、氰基、甲基、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-CF3、-SCH3、-S(O)2CH3、-C(O)NH2、苯基、吡啶基、嗎啉基、氮雜噻吩基及吡咯啶基；且其中所述苯基及吡啶基視情況經至少一個選自鹵基、氰基或側氧基之取代基取代；或R1a及R1b或R1b及R1c或R1c及R1d共同形成苯環或 四氫呋喃環；R4a、R4b、R4c、R4d及R4e各自獨立地選自由以下組成之群：H、氟、氯、溴、甲基、-CF3、氰基、-OCF3、-OCH3及-S(O)2CH3；且R5a及R5b各自獨立地選自由以下組成之群：H、氯、氟、溴、-CF3、甲基、羥基、環丙基、-OCH3及-OCH2CH3；及其獸醫學上可接受之鹽及其立體異構體；且進一步包括獸醫學上可接受之載劑及視情況選用之至少一種額外抗寄生蟲劑。
  12. 如申請專利範圍第11項所述的獸醫組合物，其進一步包括至少一種選自由以下組成之群之額外抗寄生蟲劑：噻嘧啶、吡喹酮、莫昔克汀、米爾倍黴素、米爾倍黴素肟、多拉克汀、阿巴汀、伊維菌素、司拉克汀、依立諾克汀、左旋咪唑、賜諾殺(spinosad)、艾默德斯(emodepside)、阿苯達唑、甲苯達唑、德曲安特(derquantel)或其混合物。
  13. 一種治療動物中之寄生蟲感染之方法，其包括投與治療有效量之式(1.1a)化合物， 其中R1a、R1b、R1c及R1d各自獨立地選自由以下組成之群：H、氯、氟、溴、氰基、甲基、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-CF3、-SCH3、-S(O)2CH3、-C(O)NH2、苯基、吡啶基、嗎啉基、氮雜噻吩基及吡咯啶基；且其中所述苯基及吡啶基視情況經至少一個選自鹵基、氰基或側氧基之取代基取代；R4a、R4b、R4c、R4d及R4e各自獨立地選自由以下組成之群：H、氟、氯、溴、甲基、-CF3、氰基、-OCF3、-OCH3及-S(O)2CH3；且R5a及R5b各自獨立地選自由以下組成之群：H、氯、氟、溴、-CF3、甲基、羥基、環丙基、-OCH3及-OCH2CH3；及其獸醫學上可接受之鹽及其立體異構體。
  14. 如申請專利範圍第13項所述的方法，其中所述動物為伴侶動物，且所述寄生蟲感染為體內寄生蟲感染，且其中所述式(1.1a)化合物經口、表面地或非經腸投 與。
  15. 一種如申請專利範圍第1項所述的式(1)化合物或如申請專利範圍第8項所述的式(1.1a)化合物之用途，其用於製造用於治療有需要之動物中之寄生蟲感染的藥劑。
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