TW201639840A - 放射性碘標記吡啶并［１，２－ａ］苯并咪唑衍生物化合物 - Google Patents

放射性碘標記吡啶并［１，２－ａ］苯并咪唑衍生物化合物 Download PDF

Info

Publication number
TW201639840A
TW201639840A TW105106282A TW105106282A TW201639840A TW 201639840 A TW201639840 A TW 201639840A TW 105106282 A TW105106282 A TW 105106282A TW 105106282 A TW105106282 A TW 105106282A TW 201639840 A TW201639840 A TW 201639840A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
bip
radioactive iodine
phenyl group
salt
Prior art date
Application number
TW105106282A
Other languages
English (en)
Inventor
佐治英郎
小野正博
豬原匡史
關育也
Original Assignee
國立大學法人京都大學
日本醫事物理股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 國立大學法人京都大學, 日本醫事物理股份有限公司 filed Critical 國立大學法人京都大學
Publication of TW201639840A publication Critical patent/TW201639840A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0455—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C07F7/0814—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring said ring is substituted at a C ring atom by Si
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/22—Tin compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/22—Tin compounds
    • C07F7/2208—Compounds having tin linked only to carbon, hydrogen and/or halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本發明係關於一種以既定通式所示之放射性碘標記吡啶并[1,2-a]苯并咪唑衍生物化合物或其鹽，並關於包含該化合物的放射性藥物。

Description

放射性碘標記吡啶并[1,2-a]苯并咪唑衍生物化合物
本發明係關於放射性碘標記吡啶并[1,2-a]苯并咪唑衍生物化合物或其鹽，以及含其之放射性藥物。
阿茲海默症(AD)被認為係在腦內蓄積了以β-類澱粉蛋白(Aβ)作為主成分的老人斑(SP)以及以Tau蛋白作為主成分的神經原纖維纏結(NFT；Neurofibrillary tangle)。NFT的蓄積，相較於SP，與臨床症狀呈現高度相關，故近來以Tau蛋白為標地的核醫學診斷用放射性分子成像探測器的開發正受到矚目。
例如，專利文獻1中記載對於Tau蛋白具有親和性的2-硫-4-氧四氫噻唑(rhodanine)及硫乙內醯脲(thiohydantoin)衍生物的放射性碘標記化合物。
另外，專利文獻2、3中，記載相對於Aβ及Tau蛋白兩者皆具有鍵結性的化合物。具體而言，專利文獻2中記載以苯乙烯基苯并咪唑作為母核的放射性碘標記化合物；專利文獻3中記載苯并咪唑嘧啶類等。
[先前技術文獻] [專利文獻]
專利文獻1：國際公開第2011/108236號小冊
專利文獻2：日本專利特開2013-237655號公報
專利文獻3：日本專利特表2013-522365號公報
然而，上述專利文獻1~3中所記載的化合物，作為Tau蛋白選擇性生物體內造影劑，仍有改善的空間。
本發明係鑒於上述之情事而完成者，其目的在於提供一種新型Tau造影劑，而可藉由核醫學的方法，非侵入性地將生物體內的Tau蛋白選擇性影像化。
本案發明人，創新發現藉由放射性碘標記吡啶并[1,2-a]苯并咪唑衍生物化合物，一方面保持對於Tau蛋白的選擇鍵結性，一方面抑制對白質的非特異性聚集，進而完成本發明。
本發明之一態樣，係提供下述通式(1)所示的放射性碘標記化合物或其鹽。
上述通式(1)中，R1為氫原子時，R2為放射性碘原子或放射性碘化苯基；R1為放射性碘原子時，R2為氫原子或苯基。
本發明之另一態樣，係提供一種包含上述放射性碘標記化合物或其鹽的放射性藥物。
另外，本發明之另一態樣，係提供一種包含上述放射 性碘標記化合物或其鹽的阿茲海默症診斷劑。
另外，本發明之另一態樣，係提供一種下述通式(2)所示之化合物或其鹽。
上述通式(2)中，R3為氫原子時，R4為三烷基錫烷基、三烷基矽烷基、三烷基錫烷化苯基或是三烷基矽烷化苯基；R3為三烷基錫烷基或三烷基矽烷基時，R4為氫原子或苯基。
另外，本發明之另一態樣，係提供一種放射性碘標記化合物或其鹽的製造方法，其係藉由放射性碘化反應從上述通式(2)所示之化合物或其鹽製造上述通式(1)所示的放射性碘標記化合物或其鹽。
根據本發明，可提供一種新型Tau造影劑，其可藉由核醫學的方法，將生物體內的Tau蛋白選擇性影像化。
藉由下述較佳實施形態以及下述圖式，上述目的及其他目的、特徵及優點更為明確。
圖1係7-碘基-3-苯基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶(BIP-1)，以及放射性碘標記BIP-1之標記前驅體化合物的合成例的示意圖。
圖2係3-(4-碘基苯基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶(BIP-2)以及放射性碘標記BIP-2之標記前驅體化合物的合成例的示意圖。
圖3係7-碘基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶(BIP-3)以及放射性碘標記BIP-3之標記前驅體化合物的合成例的示意圖。
圖4係3-碘基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶(BIP-4)，以及放射性碘標記BIP-4之標記前驅體化合物的合成例的示意圖。
圖5係放射性碘標記吡啶并[1,2-a]苯并咪唑衍生物化合物之標記合成例的示意圖。A係7-[125I]碘基-3-苯基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶([125I]BIP-1)的合成例的示意圖；B係3-(4-[125I]碘基苯基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶([125I]BIP-2)的合成例的示意圖；C係7-[125I]碘基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶([125I]BIP-3)的合成例的示意圖；D係3-[125I]碘基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶([125I]BIP-4)的合成例的示意圖。
圖6係使用阿茲海默症患者解剖腦組織的生體內自動放射線攝影術(in vitro autoradiography)之結果示意圖。E係顯示使用顳葉之腦組織切片，評價放射性碘標記BIP-1之鍵結親和性的結果。F係顯示使用額葉之腦組織切片評價[125I]BIP-1之鍵結親和性的結果。G係使用顳葉之腦組織切片評價[125I]BIP-2之鍵結親和性的結果。H係顯示使用額葉之腦組織切片評價[125I]BIP-2之鍵結親和性的結果。I係顯示使用顳葉之腦組織切片評價[125I]BIP-3之鍵結親和性的結果。J係顯示使用額葉之腦組織切片評價[125I]BIP-3之鍵結親和性的結果。K係顯示使用顳葉之腦組織切片評價[125I]BIP-4之鍵結親和性的結果。L係顯示使用額葉之腦組織切片評價[125I]BIP-4之鍵結親和性的結果。
圖7係顯示使用阿茲海默症患者解剖腦組織的生體內自動放射線攝影術及免疫染色之結果的示意圖。M係Tau抗體的免疫染色結果；O係Aβ抗體的免疫染色結果。N係圖6 I的放大影像。
圖8係顯示使用額葉之腦組織切片評價[125I]BIP-3之鍵結親和性的結果的示意圖。
圖9係顯示使用顳葉之腦組織切片評價[125I]BIP-3之鍵結親和性的結果的示意圖。
圖10係依照各腦組織區域，顯示各腦組織區域相對於腦組織切片整體之中的Tau、Aβ之免疫陽性部位的比例，以及[125I]BIP-3之放射能累積部位的比例的示意圖。
圖11係比較實施例之放射性碘標記吡啶并[1,2-a]苯并咪唑衍生物化合物的腦內行為之結果的示意圖。
圖12係顯示放射性碘標記BIP-3之血漿中穩定性評價的結果的示意圖。
圖13係顯示放射性碘標記BIP-3之血液中代謝物分析的結果的示意圖。
圖14係顯示放射性碘標記BIP-3之腦內代謝物分析的結果的示意圖。
本發明中，「放射性碘」，只要為碘的放射性同位素則無特別限定，但較佳為單光子放出電腦斷層攝影(SPECT)等的核醫學影像診斷中所使用的放射性核種，更佳為123I、124I、125I或131I，再佳為用於核醫學影像診斷用的123I。
另外，本發明中，「放射性碘化苯基」，較佳為苯基的 至少1個氫原子被放射性碘原子所取代之取代基，更佳為苯基的1個氫原子被放射性碘原子所取代的單碘化苯基，再佳為苯基的2位、3位或4位的氫原子被.放射性碘原子所取代的碘化苯基，再更佳為苯基的4位的氫原子被放射性碘原子所取代的取代基(放射性4-碘化苯基)。
上述通式(1)所示的放射性碘標記化合物亦可形成鹽，作為該鹽，可列舉：酸加成鹽，例如無機酸鹽(例如，鹽酸鹽、硫酸鹽、溴化氫酸鹽、磷酸鹽等)；有機酸鹽(例如，乙酸鹽、三氟乙酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、丙酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、乙二酸鹽、甲磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽等)等。另外，上述通式(1)所示的化合物或其鹽亦可為水合物。
本發明之放射性碘標記化合物，具體而言可列舉以下化合物。
˙放射性碘標記7-碘基-3-苯基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶(上述通式(1)中，R1為放射性碘原子、R2為苯基的放射性碘標記化合物)
˙放射性碘標記3-(4-碘基苯基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶(上述通式(1)中，R1為氫原子、R2為放射性4-碘化苯基的放射性碘標記化合物)
˙放射性碘標記7-碘基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶(上述通式(1)中，R1為放射性碘原子、R2為氫原子的放射性碘標記化合物)
˙放射性碘標記3-碘基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶(上述通式(1)中，R1為氫原子、R2為放射性碘原子的放射性碘標記化合物)
接著說明上述通式(1)所示之放射性碘標記化合物或其鹽的製造方法。藉由使用上述通式(2)所示之化合物或其鹽以實行放 射性碘化反應，可得到通式(1)所示之放射性碘標記化合物或其鹽。
上述通式(2)中，作為三烷基錫烷基，可舉例如三(C1-C6烷基)錫烷基，較佳為三丁基錫烷基。作為三烷基矽烷基，可舉例如三(C1-C6烷基)矽烷基，較佳為三甲基矽烷基。
另外，本發明中，「三烷基錫烷化苯基」，只要係苯基的至少1個氫原子被三烷基錫烷基所取代的取代基即可，但較佳為苯基的1個氫原子被三烷基錫烷基所取代的苯基，更佳為苯基的2位、3位或4位之氫原子被三烷基錫烷基所取代的三烷基錫烷化苯基，再佳為苯基的4位之氫原子被三烷基錫烷基所取代的取代基(4-三烷基錫烷化苯基)。
另外，本發明中，「三烷基矽烷化苯基」，只要係苯基的至少1個氫原子被三烷基矽烷基所取代的取代基即可，但較佳為苯基的1個氫原子被三烷基矽烷基所取代的苯基，更佳為苯基的2位、3位或4位之氫原子被三烷基矽烷基所取代的三烷基矽烷化苯基，再佳為苯基的4位之氫原子被三烷基矽烷基所取代的取代基(4-三烷基矽烷化苯基)。
上述通式(2)所示之化合物亦可形成鹽。作為鹽，可採用與上述通式(1)所示之放射性碘標記化合物所形成的鹽相同者。
上述通式(2)所示的化合物，例如，可以圖1~4所示之方法調製。
對於上述通式(2)所示的化合物或其鹽，使放射性碘化鹼金屬鹽作用，藉此可實行放射性碘化反應。放射性碘化鹼金屬鹽，只要為放射性碘與鹼金屬的鹽即可，可舉例如：放射性碘化鈉、放射性碘化鉀等。
上述通式(2)所示的化合物與放射性碘化鹼金屬鹽的反應，可在酸性條件下進行，更可藉由使氧化劑反應進行。作為氧化劑，可使用氯胺-T、過氧化氫、過乙酸等。
將所得之通式(1)的放射性碘標記化合物作為放射性藥物使用的情況下，期望以填充有隔膜過濾裝置、各種填充劑的管柱、HPLC等，精製未反應之放射性碘離子及不溶性的雜質。
本發明之放射性藥物，可定義為「以適合投入生物體內之形態包含上述通式(1)所示的放射性碘標識化合物或其鹽」的處方物。該放射性藥物，可調製為「依照需求將上述所得之通式(1)的放射性碘標記化合物摻合至調整為適當pH值的水、生理食鹽水或林格液(ringer solution)」等的液體。此情況中的本放射性碘標記化合物的濃度，較佳係在可得到「經摻合的本放射性碘素標記化合物之穩定性」的濃度以下。本發明之放射性藥物的投藥形態，較佳為注射劑，投入量只要係可將投入之化合物的分布影像化的充分濃度即可，並未特別限定。
投入生物體的本放射性碘標記化合物之分布，可以習知的方法進行影像化，例如[123I]碘標記化合物的情況，可使用單光子放出電腦斷層攝影(SPECT)進行影像化。藉由如此得到的影像，可將Tau蛋白影像化，而能夠例如，非侵入性地診斷阿茲海默症。
[實施例]
以下記載實施例，更詳細說明本發明，但本發明並不受限於該等內容。
本實施例中所使用的略稱如以下所定義。
BIP-1：7-碘基-3-苯基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶
BIP-2：3-(4-碘基苯基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶
BIP-3：7-碘基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶
BIP-4：3-碘基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶
[125I]BIP-1：7-[125I]碘基-3-苯基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶
[125I]BIP-2：3-(4-[125I]碘基苯基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶
[125I]BIP-3：7-[125I]碘基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶
[125I]BIP-4：3-[125I]碘基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶
[123I]BIP-1：7-[123I]碘基-3-苯基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶
[123I]BIP-2：3-(4-[123I]碘基苯基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶
[123I]BIP-3：7-[123I]碘基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶
[123I]B1P-4：3-[123I]碘基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶
本實施例中，試劑係使用從Nacalai股份有限公司、東京化成工業股份有限公司、和光純藥股份有限公司或Sigma-Aldrich公司購入的產品。其中，[125I]碘化鈉係使用MP Biomedical,Inc以及Perkin Elmer Japan股份有限公司購入的產品。中壓分取液體色層分離裝置，係使用山善股份有限公司製的自動設定中壓分取液體色層分離系統(EPCLC-W-Prep 2 XY；送液泵(內建混合器)：No.580D、檢測器(波長固定型)：prep UV-254W、分餾收集器(fraction collector)：FR-260)；安裝HI-FLASH COLUMN(填充材料：矽膠SiOH；孔洞尺寸：60Å；粒徑：40μm；管柱尺寸：L或2L)及INJECT COLUMN(填充材料：矽膠SiOH；孔洞尺寸；60Å；粒徑：40μm；管柱尺寸：M或L)。NMR係使用日本電子公司製的JNM-AL400的NMR裝置，測定四甲基矽烷以作為內部標準物質。 所有的化學位移為delta scale(δ)上的ppm，接著，關於信號的微細***，係使用省略符號(s：單重態、d：二重態、dd：雙重二重態、ddd：三重二重態、m：多重態)表示。
質量分析，係在大氣壓化學離子化(APCI-MS)法中，使用島津製作所股份有限公司製的LCMS-2010EV，並在電子離子化質量分析(EI-MS)中，使用日本電子股份有限公司製的GCmate Ⅱ測定。
另外，本實施例中，「室溫」為25℃。
各化合物的合成例中，化合物合成中的各步驟，可因應需求重複進行多次，以確保在其他合成中作為中間體等使用時所必須的量。
放射能之測定，係使用Perkin Elmer股份有限公司製的Wallace WIZARD 1470。
(實施例1)3-苯基-7-(三丁基錫烷基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶(放射性碘標記BIP-1之標記前驅體化合物)的合成
依照圖1所示之方法，得到放射性碘標記BIP-1之標記前驅體化合物(化合物9)。
2-溴-4-苯基吡啶(化合物7)的合成
將二甲胺基乙醇(DMAE，1.50mL，15.0mmol)溶解於己烷(20.0mL)，在冰冷下攪拌。在冰冷下將正丁基鋰(2.5mol/L己烷溶液，12.0mL，30.0mmol)少量逐次滴下，在此狀態下攪拌30分鐘。在冰冷下將4-苯基吡啶(776mg，5.00mmol)的己烷溶液(30.0mL)少量逐次滴下，在此狀態下攪拌1小時。將反應溶液冷卻至-78℃之 後，將四溴化碳(6.30g，18.0mmol)之己烷溶液(15.0mL)少量逐次滴下，在此狀態下攪拌50分鐘。在冰冷下加入精製水以停止反應之後，在乙酸乙酯(100mL×2)中進行萃取。以飽和食鹽水洗淨有機層後，再以無水硫酸鎂脫水，以減壓餾去溶劑。藉由藉由以乙酸乙酯/己烷(1/4(體積比))作為溶出溶劑的矽膠管柱色層分離法處理殘渣，以產量645mg(產率55.1%)得到化合物7。
1H-NMR(400MHz，重三氯甲烷)δ 8.38(d，J=5.2Hz，1H)，7.66-7.67(m，1H)，7.56-7.58(m，2H)，7.42-7.49(m，4H)。
7-溴-3-苯基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物8)的合成
將化合物7(645mg，2.75mmol)溶解於二甲苯(30.0mL)，並加入2,4-二溴苯胺(690mg，2.75mmol)、碘化銅(I)(105mg，0.550mmol)、碳酸銫(2.67g，8.26mmol)及1,10-啡啉(198mg，1.10mmol)之後，於攪拌下加熱回流24小時。使反應溶液回到室溫，在乙酸乙酯(100mL×2)中進行萃取。以飽和食鹽水洗淨有機層後，再以無水硫酸鎂脫水，以減壓餾去溶劑。藉由以乙酸乙酯/己烷(1/4(體積比))作為溶出溶劑的矽膠管柱色層分離法處理殘渣，以產量78.4mg(產率8.80%)得到化合物8。
1H-NMR(400MHz，重三氯甲烷)δ 8.47(d，J=7.2Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.88(s，1H)，7.77(d，J=8.7Hz，1H)，7.72(d，J=7.2Hz，2H)，7.45-7.55(m，4H)，7.19(d，J=7.0Hz，1H)。
3-苯基-7-(三丁基錫烷基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶(化合物9)的合成
將化合物8(95.0mg，0.294mmol)溶解於1,4-二烷(Dioxane)(20.0mL)，加入雙(三丁基錫)(295μL，0.588mmol)、四三苯基膦鈀(146mg，0.126mmol)及三乙胺(16.0mL)，在攪拌下加熱回流3小時。反應結束後，以減壓餾去溶劑。藉由以乙酸乙酯/己烷(1/2(體積比))作為溶出溶劑的矽膠管柱色層分離法處理殘渣，以產量26.7mg(產率17.0%)得到化合物9。
1H-NMR(400MHz，重三氯甲烷)δ 8.48(d，J=7.3Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.87-7.89(m，2H)，7.72(d，J=7.5Hz，2H)，7.44-7.53(m，4H)，7.12(dd，J=7.2，1.7Hz，1H)，0.87-1.63(m，27H)。
(實施例2)BIP-1(化合物10)的合成
依照圖1所示之方法，得到BIP-1之非放射性化合物(化合物10)。
將實施例1所示之方法得到的化合物9(24.7mg，0.0463mmol)溶解於三氯甲烷(15.0mL)，加入碘的三氯甲烷溶液(50.0mg/mL)1.00mL，在室溫下攪拌1.5小時。以飽和亞硫酸氫鈉水溶液使反應停止之後，在三氯甲烷(50.0mL×2)中進行萃取。以飽和食鹽水洗淨有機層後，再以無水硫酸鎂脫水，以減壓餾去溶劑。藉由以乙酸乙酯/己烷(1/2(體積比))作為溶出溶劑的矽膠管柱色層分離法處理殘渣，以產量10.3mg(產率60.2%)得到化合物10(BIP-1)。另外，在來自4-苯基吡啶的4階段反應中，以0.496%的產率得到BIP-1。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.18(d，J=7.3Hz，1H)，8.19-8.22(m，2H)，7.93-7.99(m，3H)，7.66(dd，J=8.4，1.4Hz，1H)， 7.51-7.57(m，2H)，7.46-7.51(m，2H)。
HRMS(EI)m/z calcd for C17H11IN2(M+)369.9967，found 369.9960。
(實施例3)3-(4-(三丁基錫烷基)苯基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶(放射性碘標記BIP-2的標記前驅體化合物)的合成
依照圖2所示之方法，得到放射性碘標記BIP-2的標記前驅體化合物(化合物13)。
3-溴苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物11)的合成
將2-溴苯胺(855mg，5.00mmol)溶解於二甲苯(5.00mL)，加入2,4-二溴吡啶(1.41g，6.00mmol)、碘化銅(I)(191mg，1.00mmol)、碳酸銫(4.89g，15.0mmol)及1,10-啡啉(360mg，2.00mmol)之後，在攪拌下加熱回流9.5小時。使反應溶液回到室溫，在乙酸乙酯(100mL×2)中進行萃取。以飽和食鹽水洗淨有機層後，再以無水硫酸鎂脫水，以減壓餾去溶劑。藉由以乙酸乙酯/己烷(1/4(體積比))作為溶出溶劑的矽膠管柱色層分離法處理殘渣，以產量615mg(產率50.0%)得到化合物11。
1H-NMR(400MHz，重三氯甲烷)δ 8.32(d，J=7.3Hz，1H)，7.94(d，J=8.2Hz，1H)，7.86-7.90(m，2H)，7.56(dd，J=7.3，7.3Hz，1H)，7.41(dd，J=7.3，7.3Hz，1H)，6.96(dd，J=7.1，1.8Hz，1H)。
3-(4-溴苯基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物12)的合成
將化合物11(123mg，0.500mmol)溶解於甲苯(5.00mL)及乙醇 (5.00mL)，加入4-溴苯基硼酸(100mg，0.500mmol)、四三苯基膦鈀(58.0mg，5.00×10-2mmol)及碳酸鉀(14.0mg，0.100mmol)之後，在攪拌下加熱回流11小時。使反應溶液回到室溫後，在乙酸乙酯(100mL×2)中進行萃取。以飽和食鹽水洗淨有機層後，再以無水硫酸鎂脫水，以減壓餾去溶劑。藉由以乙酸乙酯/己烷(1/4(體積比))作為溶出溶劑的矽膠管柱色層分離法處理殘渣，以產量90.0mg(產率55.9%)得到化合物12。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.18(d，J=7.1Hz，1H)，8.35(d，J=8.0Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.91(d，J=7.6Hz，2H)，7.82(d，J=8.5Hz，1H)，7.74(d，J=7.3Hz，2H)，7.52(dd，J=7.3，7.3Hz，1H)，7.37-7.42(m，2H)。
3-(4-三丁基錫烷基)苯基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶(化合物13)的合成
將化合物12(90.0mg，0.280mmol)溶解於1,4-二烷(5.00mL)，加入雙(三丁基錫)(280μL，0.560mmol)，四三苯基膦鈀(139mg，0.120mmol)及三乙基胺(5.00mL)之後，在攪拌下加熱回流5小時。在反應結束後，減壓餾去溶劑。藉由以乙酸乙酯/己烷(1/4(體積比))作為溶出溶劑的矽膠管柱色層分離法處理殘渣，以產量70.0mg(產率47.0%)得到化合物13。
1H-NMR(400MHz，重三氯甲烷)δ 8.46(d，J=7.1Hz，1H)，7.87-7.95(m，3H)，7.50-7.68(m，5H)，7.36(dd，J=8.0，8.0Hz，1H)，7.14(dd，J=7.1，1.1Hz，1H)。
(實施例4)BIP-2(化合物14)的合成
依照圖2所示之方法，得到BIP-2之非放射性化合物(化合物14)。
將實施例3所示之方法得到的化合物13(70.0mg，0.130mmol)溶解於三氯甲烷(30.0mL)，加入碘的三氯甲烷溶液(50.0mg/mL)5.00mL，在室溫下攪拌1小時。在飽和亞硫酸氫鈉水溶液中使反應停止之後，在三氯甲烷(100mL×2)中進行萃取。以飽和食鹽水洗淨有機層後，再以無水硫酸鎂脫水，以減壓餾去溶劑。藉由以乙酸乙酯/己烷(1/4(體積比))作為溶出溶劑的矽膠管柱色層分離法處理殘渣，以產量10.0mg(產率20.6%)得到化合物14(BIP-2)。另外，來自2-溴苯胺的4階段反應中，以2.71%的產率得到化合物BIP-2。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.60(d，J=7.1Hz，1H)，8.63(d，J=8.5Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.00-8.04(m，3H)，7.95(d，J=8.2Hz，1H)，7.86(d，J=8.7Hz，2H)，7.80(dd，J=7.1，7.1Hz，1H)，7.68(dd，J=7.3，7.3Hz，1H)。
HRMS(EI)m/z calcd for C17H11IN2(M+)369.9967,found 369.9970。
(實施例5)7-(三丁基錫烷基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶(放射性碘標記BIP-3之標記前驅體化合物)的合成
依照圖3所示之方法，得到放射性碘標記BIP-3之標記前驅體化合物(化合物16)。
7-溴苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物15)的合成
將2,5-二溴苯胺(1.24g，5.00mmol)溶解於二甲苯(5.00mL)，加入2-溴吡啶(585μL，6.00mmol)、碘化銅(I)(190mg，1.00mmol)、碳酸銫(4.89g，15.0mmol)及1,10-啡啉(360mg，2.00mmol)後，在攪拌下加熱回流22小時。使反應溶液回到室溫，在乙酸乙酯(100mL×2)中進行萃取。以飽和食鹽水洗淨有機層後，再以無水硫酸鎂脫水，以減壓餾去溶劑。藉由以乙酸乙酯/己烷(1/1(體積比))作為溶出溶劑的矽膠管柱色層分離法處理殘渣，以產量834mg(產率67.8%)得到化合物15。
1H-NMR(400MHz，重三氯甲烷)δ 9.12(d，J=6.7Hz，1H)，8.31(d，J=8.4Hz，1H)，8.01(d，J=1.5Hz，1H)，7.69(d，J=9.3Hz，1H)，7.60-7.64(m，1H)，7.52(dd，J=8.7，1.7Hz，1H)，7.06(dd，J=6.7，6.7Hz，1H)。
7-(三丁基錫烷基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物16)的合成
將化合物15(834mg，3.39mmol)溶解於1,4-二烷(10.0mL)，加入雙(三丁基錫)(3.40mL，6.78mmol)，四三苯基膦鈀(1.69g，1.46mmol)及三乙胺(10.0mL)，在攪拌下加熱回流6小時。反應結束後，以減壓餾去溶劑。藉由以乙酸乙基/己烷(1/4(體積比))作為溶出溶劑的矽膠管柱色層分離法處理殘渣，以產量510mg(產率32.8%)得到化合物16。
1H-NMR(400MHz，重三氯甲烷)δ 8.46(d，J=7.0Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.88(d，J=8.1Hz，1H)，7.69(d，J=9.3Hz，1H)，7.45(d，J=8.1Hz，1H)，7.40-7.42(m，1H)，6.84(dd，J=7.0，7.0Hz，1H)，0.87-1.64(m，27H)。
(實施例6)BIP-3(化合物17)的合成
依照圖3所示之方法，得到BIP-3之非放射性化合物(化合物17)。
將實施例5所示之方法得到的化合物16(510mg，1.11mmol)溶解於三氯甲烷(100mL)，加入碘的三氯甲烷溶液(50.0mg/mL)10.0mL，在室溫下攪拌11小時。在飽和亞硫酸氫鈉水溶液中使反應停止後，在三氯甲烷(100mL×2)中進行萃取。以飽和食鹽水洗淨有機層後，再以無水硫酸鎂脫水，以減壓餾去溶劑。藉由以乙酸乙酯/己烷(1/1(體積比))作為溶出溶劑的矽膠管柱色層分離法處理殘渣，以產量210mg(產率64.2%)得到化合物17(BIP-3)。另外，在來自2,5-二溴苯胺的3階段反應中，以14.3%的產率得到BIP-3。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.10(dd，J=6.7，0.9Hz，1H)，8.17-8.19(m，2H)，7.59-7.70(m，3H)，7.05(dd，J=6.7，6.7Hz，1H)。
HRMS(EI)m/z calcd for C11H7IN2(M+)293.9654，found 293.9660。
(實施例7)3-(三丁基錫烷基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶(放射性碘標記BIP-4之標記前驅體化合物)的合成
依照圖4所示之方法，得到放射性碘標記BIP-4之標記前驅體化合物(化合物18)。將實施例3所示之方法得到的化合物11(182mg，0.740mmol)溶解於1,4-二烷(10.0mL)，加入雙(三丁基錫)(741μL，1.48mmol)、四三苯基膦鈀(368mg，0.320mmol)及三乙 胺(10.0mL)，在攪拌下加熱回流19.5小時。反應結束後以減壓餾去溶劑。藉由以乙酸乙酯/己烷(1/4(體積比))作為溶出溶劑的矽膠管柱色層分離法處理殘渣，以產量140mg(產率41.3%)得到化合物18。
1H-NMR(400MHz，重三氯甲烷)δ 8.29(d，J=6.6Hz，1H)，7.76-7.86(m，3H)，7.44(dd，J=8.2，8.2Hz，1H)，7.26(dd，J=8.0，8.0Hz，1H)，6.82(d，J=6.6Hz，1H)，0.79-1.60(m，27H)。
(實施例8)BIP-4(化合物19)的合成
依照圖4所示之方法，得到BlP-4之非放射性化合物(化合物19)。
將實施例7所示之方法得到的化合物18(140mg，0.310mmol)溶解於三氯甲烷(30.0mL)，加入碘的三氯甲烷溶液(50.0mg/mL)5.00mL，在室溫下攪拌1.5小時。在飽和亞硫酸氫鈉水溶液中使反應停止之後，在三氯甲烷(100mL×2)中進行萃取。以飽和食鹽水洗淨有機層後，再以無水硫酸鎂脫水，以減壓餾去溶劑。藉由以乙酸乙酯/己烷(1/4(體積比))作為溶出溶劑的矽膠管柱色層分離法處理殘渣，以產量50.0mg(產率55.7%)得到化合物19。另外，在來自2-溴苯胺的3階段反應中，以11.5%的產率得到BIP-4。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.91(d，J=7.3Hz，1H)，8.31(d，J=8.2Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.81(d，J=8.2Hz，1H)，7.53(ddd，J=7.1，7.1，0.9Hz，1H)，7.39(ddd，J=8.2，8.2，0.9，1H)，7.28(dd，J=7.1，1.6Hz，1H)。
HRMS(EI)m/z calcd for C11H7IN2(M+)293.9654，found 293.9652。
(實施例9)[125I]BIP-1~4的合成
依照圖5所示之方法，得到[125I]BIP-1~4。具體而言，添加[125I]碘化鈉(3.7~7.4MBq，比放射能81.4TBq/mmol)，在1mol/L鹽酸(100μL)、3%(v/v)過氧化氫水溶液(100μL)中，加入以實施例1所示之方法得到的化合物9、以實施例5所示之方法得到的化合物16、以實施例7所示之方法得到的化合物18的乙醇溶液，或以實施例3所示之方法得到的化合物13的含有0.1%(v/v)乙酸的甲醇溶液(1.00mg/mL，200μL)。在室溫下使其反應40分鐘之後，加入飽和亞硫酸氫鈉水溶液(200μL)作為還原劑，使反應停止。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(200μL)以中和反應液之後，在乙酸乙酯中進行萃取。在通入填充無水硫酸鈉的管柱並且脫水後，餾去溶劑。以實施例2、4、6、8所示之方法所得到的對應之非放射性化合物BIP-1~4作為標的，使用逆相高速液體色層分離法(HPLC)精製，在乙酸乙酯中進行萃取。HPLC係使用島津製作所股份有限公司製LC-20AD，並使用紫外光譜檢測器SPD-20A與Hitachi-Aloka Medical股份有限公司製閃爍(scintillation)測量計-TCS-172作為檢測器。HPLC用管柱，則使用Nacalai Tesque股份有限公司製COSMOSIL 5C18-AR-II(4.6mml.D.×150mm)。逆相HPLC的移動相及保持時間顯示於表1。通入填充無水硫酸鈉之管柱並且脫水後，餾去溶劑。以放射化學的產率45~85%、放射化學的純度99%以上得到化合物[125I]BlP-1~4的各化合物。
[表1]表1
(實施例10)[123I]BIP-1~4的合成
實施例9中，除了使用37~111MBq的[123I]碘化鈉(111MBq/10μL)代替[125I]碘化鈉以外，以同樣的方式得到[123I]BIP-1~4。
[評價1]使用阿茲海默症患者解剖腦組織的生體內自動放射線攝影術 (1)生體內自動放射線攝影術
阿茲海默症(AD)患者解剖腦組織切片(76歲，男性，額葉部位與顳葉部位的切片，6μm)，係使用由京都大學醫學研究科提供之切片。藉由二甲苯洗淨(15分×2)、乙醇(1分×2)、90體積%乙醇水溶液(1分×1)、80體積%乙醇水溶液(1分×1)，70體積%的乙醇水溶液(1分×1)及精製水洗淨(2.5分×2)，進行脫石蠟(paraffin)處理。添加以實施例9所示之方法得到的[125I]BIP-1~4的10體積%或50體積%乙醇水溶液(370kBq/mL)，在室溫下培養2小時。在以50體積%乙醇水溶液(2小時×1)洗淨後，在成像板(Imaging Plate))(富士FUJI FILM股份有限公司製BAS-SR2025)中曝光12小時，生物影像分析儀(FUJI FILM股份有限公司製生物影像分析儀-BAS-5000)中進行分析。定量解析係使用FUJI FILM股份有限公司製Multi Gauge。
圖6中顯示其結果。圖6E、F顯示使用[125I]BIP-1的結果，圖6G、H顯示使用[125I]BIP-2的結果，圖6I、J顯示使用[125I]BIP-3的結果，圖6K、L顯示使用[125I]BIP-4的結果。圖6E、G、I、K，顯示使用顳葉之腦組織切片的結果，圖6F、H、J、L顯示使用額葉之腦組織切片的結果。如圖6F、H所示，因為[125I]BIP-1及[125I]BIP-2，皆無法在額葉之腦組織切片中確認放射能累積，故顯示其對於β-類澱粉蛋白(Aβ)之鍵結親和性低。另一方面，如圖6E、G所示，因為[125I]BIP-1及[125I]BIP-a對於顳葉之腦灰白質的放射能累積維持，故顯示其具有對於Tau的鍵結親和性。另外，該等化合物，對於腦白質的非特異鍵結低，結果得到灰白質與白質之對比高的影像。更進一步，如圖6I、J、K、L所示，[125I]BIP-3及[125I]BIP-4中，得到與[125I]BIP-1及[125I]BIP-2相同的影像。
根據以上結果，[125I]B1P-1~4，相較於Aβ，具有相對Tau的選擇鍵結性，更進一步，因為對於白質的非特異累積較低，故顯示出可作為Tau成像探測器之骨架的可能性。
(2)使用AD患者解剖腦組織切片的免疫染色
使用與自動放射線攝影術中所使用之腦切片相似的切片，進行老人斑(SP)及神經原纖維纏結(NFT)的染色。SP的免疫染色中的1次抗體，係使用抗Aβ1-42單株抗體(BC05,WAKO公司製)；NFT的免疫染色中的抗體，係使用抗磷酸化Tau單株抗體(AT8,Thermo Scientfic公司製)。藉由二甲苯洗淨(15分×2)、乙醇(1分×2)、90體 積%的乙醇水溶液(1分×1)、80體積%乙醇水溶液(1分×1)，70體積%乙醇水溶液(1分×1)及精製水洗淨(2.5分×2)，進行脫石蠟處理。抗原的活性化，係進行0.01mol/L檸檬酸緩衝液(PH6.0)中的高壓釜(15分)及蟻酸處理(5分)。以流水洗淨(5分)後，以PBS-Tween20(2分×1)洗淨。與1次抗體溶液在室溫下反應1小時後，以PBS-Tween20(5分×3)洗淨。使其與Histofine Simple Stain MAX-PO(MULTI)(NICHIREI BIOSCIENCES公司製)在室溫下反應30分鐘後，以PBS-Tween20(3分×3)及TBS(5分×1)洗淨。最後使其與DAB溶液在室溫下反應1分鐘。以蒸餾水(1分×1)洗淨，並使反應停止。在將腦組織切片密封後，以顯微鏡(基恩斯股份有限公司製BZ-9000)觀察。
圖7M係Tau抗體之免疫染色的結果，圖7O係Aβ抗體之免疫染色的結果。圖7N係圖6I之放大影像。藉由[125I]BIP-3所得之顳葉中的生體內自動放射線攝影術的放大影像與Tau及Aβ之免疫染色影像比較的結果，對於在[125I]BlP-3的顳葉中的腦組織切片上的放射能累積(圖7N)，相較於Aβ的蓄積(圖7O)，因為與Tau的蓄積(圖7M)對應，故可明確描繪[125I]BIP-3蓄積於AD腦內的Tau。
關於[125I]BIP-3，使用Multi Gauge，定量解析腦組織切片上累積的放射能，評價與Tau及Aβ之免疫染色陽性部位的相關關係。如圖8所示，將額葉分類為a.扣帶回(gyrus cinguli)、b.直回(Straight gyrus)、c.額下回(Inferior frontal gyrus)、d.額上回(Superior frontal gyrus)4處；如圖9所示，將顳葉分類為e.顳橫回(Transverse temporal gyrus)、f.顳上回(Superior temporal gyrus)、g. 顳中回(Middle temporal gyrus)、h.顳下回(inferior temporal gyrus)、i.海馬旁回(Parahippocampal gyrus)、j.海馬回(Hippocampus)六處。算出Tau及Aβ之免疫染色陽性部位占各部位總體面積的比例，結果，定量地顯示額葉中僅有Aβ蓄積(圖10a~d)。另一方面顯示，顳葉中，相較於Aβ，Tau的免疫染色陽性部位之比例較高(圖10e~j)。比較Tau及Aβ的免疫染色陽性部位的比例與[125I]BIP-3之放射能累積，結果[125I]BIP-3對於額葉的放射能累積較低(圖10a~d)，而其對於顳葉的放射能累積，比額葉之放射能累積高(圖10e~j)，故顯示對於[125I]BIP-3的腦組織切片上的放射能累積，相較於Aβ，與Tau的蓄積比例更為相關。
[評價2]腦內行為的比較
以包含10體積%乙醇及0.1體積%Tween80的生理食鹽水，稀釋實施例9所示之方法得到的[125I]BIP-1~4。一組5隻的5週歲ddY系雄性老鼠(26-28g)，對於每隻老鼠，分別從尾靜脈投入25.0-37.5kBq(100μL)的[125I]BIP-1~4，在2、10、30、60分鐘後將其殺死並採血後取出腦，測定重量與放射能。另外，針對[125I]BIP-3，取出主要臟器，測定重量與放射能。
其結果顯示於表2及圖11。表2中，對應投入後時間所示之數值，為%ID/g的平均值，括弧內顯示標準差(SD)。[125I]BIP-1~4，呈現投入初期中的高度腦移動性以及之後從腦中快速消失。其中，投入[125I]BIP-3後2分鐘內的腦內放射能(Brain2min)為4.74%ID/g。另外，[125I]BIP-3，投入後2分鐘與60分鐘內的腦內放射能比(Brain2min/60min)為79.0，呈現其具有良好的腦內行為。
另外，進行[125I]BIP-3的體內放射能分布實驗的結果顯示於表3。表3中，對應投入後時間所示的數值中，胃及甲狀腺為%ID的平均值，其以外之組織為%ID/g的平均值，括弧內表示標準差(SD)。投入2分鐘後腎臟的吸收(23.7%ID/g)與肝臟的吸收(19.9%ID/g)其程度相同。另外，投入60分鐘後腸的吸收為29.4%ID/g，顯示其逐漸從肝臟***至腸的行為。另外，甲狀腺的吸收在投藥60分鐘後亦為0.22%ID，因為伴隨脫碘的對於甲狀腺的累積較低，故暗示生物體內未發生顯著脫碘的情況。
[評價3]評價[1251]BIP-3在血漿中穩定性
以異氟烷將ddY老鼠(5週歲，體重25-28g)麻醉，並進行心臟採血。採取之血液，以4000Xg離心分離10分鐘，回收上清液。將實施例9所示之方法得到的[125I]BIP-3(188kBq，10.0mL，乙醇溶液)及老鼠血漿樣本(200μL)混合。以37℃，進行培養1小時，加入乙腈(400μL)之後，以4000Xg離心分離10分鐘。回收上清液，以Cosmonice Filter(S)(0.45μm，4mm)(Nacalai Tesque股份有限公司)進行處理後，以反相HPLC分析。又，HPLC的分析條件，與實施例9中所使用的條件相同。
評價老鼠血漿中的[125I]BIP-3的穩定性。以反相HPLC分析老鼠血漿中培養1小時之樣本，結果僅檢測出未變化體之峰值(圖12)。根據上述，顯示[125I]BIP-3可穩定存在於老鼠血漿中達1小時。
[評價4]測定Log P值
在具有1-辛醇(3.00mL)及0.1mol/L磷酸緩衝液(PH7.4，3.00mL)的離心管中，加入實施例9所示之方法得到的[125I]B1P-1~4(125kBq)，vortex2分鐘後，以4,000Xg離心分離10分鐘。從各層分別採集500μL溶液後，分別測定放射能，從1-辛醇/磷酸緩衝液的放射能比求得分配係數。結果顯示於表4。
[表4]表4
[評價5][123I]BIP-3的血液中代謝物分析
使用5週歲、雄性的ddY老鼠作為正常老鼠。將含有實施例10所示之方法所得到的[123I]BIP-3之0.1體積%Tween80及10體積%乙醇的生理食鹽水從尾靜脈進行投藥(3.70MBq，100μL)。投藥後2分、10分、30分後將其殺死，在以肝素鈉注(NIPRO PHARMA公司製)塗布內壁的試驗管中採取血液。血液在測定放射能後，於4℃、4000Xg下離心5分鐘，分離成血漿與細胞成分。加入體積為所得之血漿2倍的甲醇，使蛋白改質，再以4℃、4000Xg離心5分鐘。將所得之上清液通入Cosmonice Filter(S)(0.45μm，4mm)(Nacalai Tesque股份有限公司)，在反相HPLC中進行分析。又，HPLC的分析條件，與在實施例9中所使用之條件相同。
結果顯示於圖13及表5。表5中，未變化體的比例，係以試驗數3的平均值±標準誤差表示。在將[123I]BIP-3投入老鼠後，暗示其產生水溶性高於未變化體的代謝物(圖13)。另外，未變化體，以表5所示之比例存在於血液中。
[表5]表5
[評價6][123I]BIP-3的腦內代謝物分析
使用5週歲、雄性的ddY老鼠作為正常老鼠。將含有實施例10所示之方法所得到的[123I]BIP-3的0.1體積%Tween80及10體積%乙醇的生理食鹽水從尾靜脈進行投藥(3.70MBq，100μm)，於2分鐘後將其殺死，取出腦，在甲醇(2.00mL)及TBS(2.00mL)中，進行均質化，以4000Xg、4℃進行離心分離10分鐘後，採取上清液。通入所得之上清液Cosmonice Filter(S)(0.45μm、4mm)(Nacalai Tesque股份有限公司)，在反相HPLC中分析。又，HPLC的分析條件，與實施例9中所使用的條件相同。
結果顯示於圖14。以反相HPLC分析腦均質的結果，僅檢測出未變化體的信號峰，表示[123I]BIP-3穩定存在於老鼠腦內。另外，其暗示血液樣本中所檢測出來的代謝物並未往腦部移動。
從以上呈現的結果來看，本發明之放射性碘標記化合物，可選擇性且非侵入性地將腦內Tau蛋白影像化。
本申請案，係主張以2015年3月4日申請的日本申請案特願2015-042748號為基礎之優先權，並將其揭示的所有內容引用至此。

Claims (8)

  1. 一種放射性碘標記化合物或其鹽，其係以下述通式(1)表示： (式中，R1為氫原子時，R2為放射性碘原子或放射性碘化苯基；R1為放射性碘原子時，R2為氫原子或苯基)。
  2. 如請求項1之放射性碘標記化合物或其鹽，其中，該放射性碘化苯基，係苯基的4位之氫原子被放射性碘原子所取代的取代基。
  3. 如請求項1或2之放射性碘標記化合物或其鹽，其中，該放射性碘原子為123I、124I、125I、131I。
  4. 一種放射性藥物，其包含如請求項1或2之放射性碘標記化合物或其鹽。
  5. 如請求項4之放射性藥物，其用於單光子放出電腦斷層攝影(SPECT)。
  6. 一種阿茲海默症診斷劑，其包含如請求項1或2之放射性碘標記化合物或其鹽。
  7. 一種以下述通式(2)表示之化合物或其鹽：[化2] (式中，R3為氫原子時，R4為三烷基錫烷基、三烷基矽烷基、三烷基錫烷化苯基或三烷基矽烷化苯基；R3為三烷基錫烷基或三烷基矽烷基時，R4為氫原子或苯基)。
  8. 一種放射性碘標記化合物或其鹽的製造方法，其係從下述通式(2)所示的化合物或其鹽，藉由放射性碘化反應，製造以下述通式(1)所示之放射性碘標記化合物或其鹽： (式中，R3為氫原子時，R4為三烷基錫烷基、三烷基矽烷基、三烷基錫烷化苯基或三烷基矽烷化苯基；R3為三烷基錫烷基或三烷基矽烷基時，R4為氫原子或苯基)；[化4] (式中，R1為氫原子時，R2為放射性碘原子或放射性碘化苯基；R1為放射性碘原子時，R2為氫原子或苯基)。
TW105106282A 2015-03-04 2016-03-02 放射性碘標記吡啶并［１，２－ａ］苯并咪唑衍生物化合物 TW201639840A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2015042748 2015-03-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201639840A true TW201639840A (zh) 2016-11-16

Family

ID=56848802

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW105106282A TW201639840A (zh) 2015-03-04 2016-03-02 放射性碘標記吡啶并［１，２－ａ］苯并咪唑衍生物化合物

Country Status (9)

Country Link
US (1) US10080812B2 (zh)
EP (1) EP3266778A4 (zh)
JP (1) JP6609866B2 (zh)
KR (1) KR20170123306A (zh)
CN (1) CN107207499A (zh)
AU (1) AU2016227062A1 (zh)
CA (1) CA2973947A1 (zh)
TW (1) TW201639840A (zh)
WO (1) WO2016140118A1 (zh)

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8932557B2 (en) 2008-02-14 2015-01-13 Eli Lilly And Company Imaging agents for detecting neurological dysfunction
US8691187B2 (en) 2009-03-23 2014-04-08 Eli Lilly And Company Imaging agents for detecting neurological disorders
WO2010111303A2 (en) 2009-03-23 2010-09-30 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Imaging agents for detecting neurological disorders
WO2011108236A1 (ja) 2010-03-01 2011-09-09 日本メジフィジックス株式会社 放射性ヨウ素標識有機化合物またはその塩
JP2013237655A (ja) 2012-05-17 2013-11-28 Kyoto Univ コンフォメーション病診断用分子プローブ
ES2792830T3 (es) 2012-05-22 2020-11-12 Lilly Co Eli Agentes para formación de imagen en base a carbolina y carbazol, para la detección de disfunción neurológica
JP6260967B2 (ja) 2013-11-06 2018-01-17 国立大学法人京都大学 放射性ヨウ素標識化合物、及び、これを含む放射性医薬

Also Published As

Publication number Publication date
CA2973947A1 (en) 2016-09-09
EP3266778A4 (en) 2018-11-14
US20180000974A1 (en) 2018-01-04
KR20170123306A (ko) 2017-11-07
EP3266778A1 (en) 2018-01-10
US10080812B2 (en) 2018-09-25
JPWO2016140118A1 (ja) 2018-01-11
CN107207499A (zh) 2017-09-26
WO2016140118A1 (ja) 2016-09-09
JP6609866B2 (ja) 2019-11-27
AU2016227062A1 (en) 2017-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5719903B2 (ja) 神経学的障害を検知するためのイメージング剤
US7700616B2 (en) Compounds and amyloid probes thereof for therapeutic and imaging uses
JP6254126B2 (ja) 造影剤およびその中間体を合成するための方法および装置
JP2004506723A (ja) アルツハイマー病の生前診断ならびにアミロイド沈着物のインビボ画像化および予防に用いるためのチオフラビン誘導体
US20210188784A1 (en) 2-amino-2-(1,2,3-triazole-4-yl)propane-1,3-diol derivative of novel compound for directly inhibiting asm activity, and use thereof
JP6835709B2 (ja) Ｈｓｐ９０を標的とした炎症及び感染のイメージング及び療法
Fuchigami et al. Synthesis and evaluation of ethyleneoxylated and allyloxylated chalcone derivatives for imaging of amyloid β plaques by SPECT
JP5954737B2 (ja) 放射性フッ素標識キノキサリン化合物
EP2543666A1 (en) Radioactive iodine labeled organic compound or salt thereof
TW201639840A (zh) 放射性碘標記吡啶并［１，２－ａ］苯并咪唑衍生物化合物
JP6609868B2 (ja) 放射性ハロゲン標識ピリド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール誘導体化合物
Huang et al. Investigation of brain tumors using 18F-fluorobutyl ethacrynic amide and its metabolite with positron emission tomography
WO2023098622A1 (zh) α-突触核蛋白聚集体的小分子结合配体、其制备方法及用途
WO2023104148A1 (zh) 结合α-突触核蛋白聚集体的小分子探针及其用途