TW201629013A - 吲哚啉酮化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明提供充當EWS-FLI1轉錄因子抑制劑之吲哚啉酮衍生化合物。亦提供該等吲哚啉酮衍生物之醫藥組合物、其合成方法、使用其之治療方法及用於鑑別EWS-FLI1癌蛋白的抑制劑之分析。

Description

吲哚啉酮化合物及其用途 相關申請案
本申請案主張2014年10月9日申請之標題為「吲哚啉酮化合物及其用途」之美國臨時申請案第62/062086號之權益，該申請案以全文引用之方式併入本文中。
提供充當EWS-FLI1轉錄因子抑制劑之吲哚啉酮衍生化合物。亦提供該等吲哚啉酮衍生物之醫藥組合物、其合成方法、使用其之治療方法及用於鑑別EWS-FLI1癌蛋白的抑制劑之分析。
存在於各種各樣的尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)家族腫瘤(ESFT)中之EWS-FLI轉錄因子在10多年前經表徵。治療尤文氏肉瘤(在兒童及青少年中為第二最常見的骨腫瘤)之進展已提高具有局部腫瘤之患者的存活。然而，具有轉移灶之患者仍情況嚴重且療法攜有短期及長期毒性。尤文氏肉瘤家族腫瘤(ESFT)之特徵為產生EWS-FLI1(致癌融合轉錄因子)之染色體易位，該EWS-FLI1之持續表現咸信對ESFT細胞存活為關鍵的(Balamuth,NJ,Womer,RB.,Lancet Oncology 11,184-192(2010))。
活體外及活體內研究已表明，抑制癌蛋白EWS-FLI1結合至RNA解螺旋酶A(RHA)致使ESFT細胞株增殖減少及腫瘤體積減小。EWS-FLI1不具有酶活性，然而，RNA解螺旋酶A(RHA)與EWS-FLI1之間的 蛋白質-蛋白質相互作用調節癌發生，且因此為維持腫瘤生長所需(Hyariye N Erkizan等人Nature Medicine 15(7)750-756(2009))。破壞關鍵蛋白質相互作用之範例可在治療包括具有類似易位之肉瘤及具有MLL易位之白血病的疾病中具有效用((Helman LJ,Meltzer P.Mechanisms of sarcoma development.Nat Rev Cancer 2003；3(9)：685-94)；及Pui CH等人，N Engl J Med 2004；350(15)：1535-48)。此外，無序蛋白質可基於其固有生物化學性質為極佳治療標靶(Cheng Y,LeGall T,Oldfield CJ等人，Trends Biotechnol 2006；24(10)：435-42)。
雖然針對EWS-FLI1用反義寡聚核苷酸及siRNA之活體外及異種移植研究已進行數年，但迄今為止此等研究基於不充分傳遞及穩定性而作為人類療法均不切實可行。因此，需要改良之治療諸如ESFT的病症之療法。
FLI-1為ETS家族轉錄因子之一成員，該等ETS家族轉錄因子通常在胚胎發育中有活性，但在出生之後無活性。此家族之轉錄因子存在29個成員，其中四個成員FLI-1、ETV1、ETV4及ERG與大範圍的癌症相關。
靶向抑制FLI1、ETV1、ETV4或ERG之致癌融合蛋白或轉錄因子本身之結合的治療化合物將在治療包括以下之癌症中具有效用：尤文氏肉瘤家族腫瘤、胰臟癌、***癌、神經膠母細胞瘤、非小細胞肺癌及若干其他癌症。較佳實施例滿足此等需要，且亦提供其他優勢。
本文中所揭示之一些實施例係關於一種式(I)化合物，包括以下形式：諸如立體異構體、游離形式、其醫藥學上可接受之鹽或酯、溶劑合物或該等形式的組合，其中A、D、R1、R2、R3、R4、R5、R6及R12如本文所定義。
本文中所揭示之一些實施例係關於治療哺乳動物之癌症之方法，其包含向哺乳動物投與有效量之一或多種式(I)化合物，該一或多種式(I)化合物包括以下形式：諸如立體異構體、游離形式或其醫藥學上可接受之鹽；或包括一或多種式(I)化合物之醫藥組合物，該一或多種式(I)化合物包括以下形式：諸如立體異構體、游離形式或其醫藥學上可接受之鹽。本文中所描述之其他實施例係關於在製造用於治療癌症之藥劑中使用一或多種式(I)化合物，其包括以下形式：諸如立體異構體、游離形式或其醫藥學上可接受之鹽。
本文中所描述之其他實施例係關於一種式(I)化合物，包括以下形式：諸如立體異構體、游離形式或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療癌症，其中該癌症選自由以下組成之群：尤文氏肉瘤、神經膠母細胞瘤、急性骨髓白血病、乳癌、頭頸癌、黑素瘤、非小細胞肺癌、卵巢癌、***癌及子宮癌。以下更詳細描述此等及其他實施例。
以下描述及實例詳細地說明本發明之一較佳實施例。熟習此項技術者將認識到，本發明之多種變化及修改由其範疇涵蓋。因此，不應認為對一較佳實施例之描述限制本發明之範疇。
產生致癌轉錄因子之染色體易位為多種腫瘤(包括許多肉瘤)之標誌。尤文氏肉瘤家族腫瘤(ESFT)之特徵為t(11；22)(q24；q12)易位，該 t(11；22)(q24；q12)易位產生尤文氏肉瘤斷點區1及弗蘭德白血病病毒(Friend leukemia virus)整合1(EWS-FLI1)融合轉錄因子，其為造成此腫瘤之高度惡性表型的原因。EWS-FLI1之持續表現咸信對ESFT細胞存活為關鍵的。由於EWS-FLI1之惡性細胞特異性，其為尤文氏肉瘤之有吸引力的治療標靶。此外，實驗證據表明，EWS/FLI表現對尤文氏肉瘤腫瘤細胞為必不可少的。用反義寡聚脫氧核苷酸及RNA干擾(RNAi)活體外靶向EWS-FLI1抑制尤文氏肉瘤細胞存活力、生長及致癌轉化，支持EWS-FLI1衰減作為潛在治療模態。較佳實施例之治療劑對較大群之腫瘤具有廣泛適用性，且適用作用於治療其他致癌轉錄因子相關之惡性疾病(諸如耐化學療法之肉瘤及白血病及難以治療之腫瘤，諸如尤文氏肉瘤)的治療劑。
定義
除非另有定義，否則本文中所用之所有技術及科學術語均具有與一般熟習此項技術者通常所理解相同的含義。除非另有說明，否則本文中所提及之所有專利、申請案、公開之申請案及其他公開案均以全文引用的方式併入。在本文中一術語存在複數個定義之情況下，除非另外說明，否則以此部分中之定義為準。
如本文中所使用，諸如但不限於R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及R12之任何「R」基團表示可與指定原子連接之取代基。R基團可經取代或未經取代。若兩個「R」基團描述為「結合在一起」，則R基團及其所連接之原子可形成環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環。舉例而言但不限於，若NRaRb基團之Ra及Rb指示為「結合在一起」，則意謂其與彼此共價鍵結以形成環：
另外，作為一替代方案，若兩個「R」基團描述為與其連接之原 子「結合在一起」以形成環，則R基團可不限於先前定義之變數或取代基。
如本文中所用，「烷基」係指包含完全飽和(無雙或三鍵)烴基之直鏈或分支鏈烴鏈。烷基可具有1至20個碳原子(每當在本文中出現時，諸如「1至20」之數值範圍係指給定範圍中之各整數；例如，「1至20個碳原子」意謂烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等、至多且包括20個碳原子組成，但本定義亦涵蓋其中不指定數值範圍之術語「烷基」之存在)。烷基亦可為具有1至10個碳原子之中等尺寸烷基。烷基亦可為具有1至6個碳原子之低碳數烷基。化合物之烷基可命名為「C1-C6烷基」或類似名稱。僅舉例而言，「C1-C6烷基」指示在烷基鏈中存在一至六個碳原子，亦即，烷基鏈選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基、戊基(直鏈及分支鏈)及己基(直鏈及分支鏈)。典型烷基包括但絕不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基(直鏈及分支鏈)及己基(直鏈及分支鏈)。烷基可經取代或未經取代。
如本文中所用，「環烷基」係指完全飽和(無雙或三鍵)單環或多環烴環系統。當由兩個或兩個以上環構成時，環可以稠合方式連接在一起。環烷基可在環中含有3至10個原子或在環中含有3至8個原子。環烷基可未經取代或經取代。典型環烷基包括但絕不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。
如本文中所用，「芳基」係指具有遍及所有環之完全非定域π電子系統之碳環(所有碳)單環或多環芳族環系統(包括其中兩個碳環共用化學鍵之稠合環系統)。芳基中之碳原子數目可變化。舉例而言，芳基可為C6-C14芳基、C6-C10芳基或C6芳基。芳基之實例包括但不限於苯、萘及甘菊環(azulene)。芳基可經取代或未經取代。
如本文中所使用，「雜芳基」係指含有一或多個雜原子(例如1至5 個雜原子)之單環或多環芳族環系統(具有完全非定域π電子系統之環系統)，該一或多個雜原子為不為碳之元素，包括但不限於氮、氧及硫。雜芳基之環中之原子數目可不同。舉例而言，雜芳基可在環中含有4至14個原子、在環中含有5至10個原子或在環中含有5至6個原子。此外，術語「雜芳基」包括稠合環系統，其中兩個環(諸如至少一個芳基環及至少一個雜芳基環或至少兩個雜芳基環)共用至少一個化學鍵。雜芳基環之實例包括但不限於呋喃、呋呫、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、異噁唑、苯并異噁唑、異噻唑、***、苯并***、噻二唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、喋啶、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喏啉、啉及三嗪。雜芳基可經取代或未經取代。
如本文中所用，「雜環烷基」係指三員、四員、五員、六員、七員、八員、九員、十員、至多18員單環、雙環及三環環系統，其中碳原子與1至5個雜原子一起構成該環系統。雜環可視情況含有一或多個不飽和鍵，然而該一或多個不飽和鍵以一定方式定位使得完全非定域π電子系統不遍及所有環地存在。雜原子為不為碳之元素，包括但不限於氧、硫及氮。雜環可進一步含有一或多個羰基或硫羰基官能基，以使該定義包括側氧基系統及硫基系統，諸如內醯胺、內酯、環狀醯亞胺、環狀硫醯亞胺及環狀胺基甲酸酯。當由兩個或兩個以上環構成時，環可以稠合方式連接在一起。另外，雜環烷基中之任何氮可經四級銨化。雜環烷基可未經取代或經取代。該等雜環烷基之實例包括但不限於1,3-二氧雜環己烯、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、1,2-二氧雜環戊烷、1,3-二氧雜環戊烷、1,4-二氧雜環戊烷、1,3-噁噻、1,4-噁噻、1,3-氧硫雜環戊烷、1,3-二硫雜環戊烯、1,3-二硫雜環戊烷、1,4- 噁噻、四氫-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、順丁烯二醯亞胺、丁二醯亞胺、巴比妥酸、硫基巴比妥酸、二側氧基哌嗪、乙內醯脲、二氫尿嘧啶、三噁烷、六氫-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑啶、異噁唑啉、異噁唑啶、噁唑啉、噁唑啶、噁唑啶酮、噻唑啉、噻唑啶、嗎啉、環氧乙烷、哌啶N-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯啶、吡咯啶酮、吡咯啶二酮(pyrrolidione)、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-側氧基吡咯啶、四氫哌喃、4H-哌喃、四氫硫代哌喃、硫代嗎啉、硫代嗎啉亞碸、硫代嗎啉碸及其苯并稠合類似物(例如，苯并咪唑啶酮、四氫喹啉及3,4-亞甲基二氧基苯基)。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指不對經投與其之生物產生顯著刺激且不消除化合物之生物活性及性質之化合物的鹽。在一些實施例中，鹽為化合物之酸加成鹽。醫藥鹽可藉由使化合物與無機酸(諸如氫鹵酸(例如氫氯酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸及磷酸)反應而獲得。醫藥鹽亦可藉由使化合物與有機酸(諸如脂族或芳族羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、丁二酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、菸鹼酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸或萘磺酸)反應而獲得。醫藥鹽亦可藉由使化合物與鹼反應以形成鹽(諸如銨鹽；鹼金屬鹽，諸如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽或鎂鹽；有機鹼(諸如二環己胺、N-甲基-D-葡糖胺、參(羥甲基)甲胺、C1-C7烷基胺、環己胺、三乙醇胺、乙二胺)之鹽；及與胺基酸(諸如精胺酸及離胺酸)之鹽)而獲得。
應理解，在具有一或多個對掌性中心之任何本文中所描述之化合物中，若不明確指定絕對立體化學，則各中心可獨立地具有R-組態或S-組態或其混合物。因此，本文中所提供之化合物可為對映異構性純、對映異構性增濃、外消旋混合物、非對映異構性純、非對映異構性增濃或立體異構混合物。另外，應理解，在本文中所描述、具有一 或多個雙鍵(產生可定義為E或Z之幾何異構體)之任何化合物中，各雙鍵可獨立地為E或Z或其混合物。
應理解，在本文所揭示之化合物具有未滿價數時，則價數將以氫或其同位素(例如氫-1(氕)及氫-2(氘))填充。
應理解，本文中所描述之化合物可經同位素標記。用諸如氘之同位素取代可獲得某些由更大代謝穩定性產生之治療優勢，諸如增加之活體內半衰期或降低之劑量需求。如化合物結構中表示之各化學元素可包括該元素之任何同位素。舉例而言，在化合物結構中，氫原子可明確揭示或理解為存在於化合物中。在化合物之可存在氫原子之任何位置處，氫原子可為氫之任何同位素，包括但不限於氫-1(氕)及氫-2(氘)。因此，除非上下文另外明顯指示，否則本文中提及化合物涵蓋所有潛在同位素形式。
應理解，本文中所描述之方法及組合包括結晶形式(亦稱為多晶型物，其包括化合物之相同元素組成之不同晶體填充配置)、非晶相、鹽、溶劑合物及水合物。在一些實施例中，本文中所描述之化合物以與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇或其類似物)之溶劑化形式存在。在其他實施例中，本文中所描述之化合物以非溶劑化形式存在。溶劑合物含有化學計量或非化學計量量之溶劑，且可在結晶過程期間與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇或其類似物)形成。水合物在溶劑為水時形成，或醇化物在溶劑為醇時形成。另外，本文中所提供之化合物可以非溶劑化以及溶劑化形式存在。一般而言，出於本文中所提供之化合物及方法之目的，將溶劑化形式視為等效於非溶劑化形式。
在提供值之範圍時，應理解，範圍之上限及下限以及上限與下限之間的各中間值均涵蓋在實施例內。
化合物
在第一態樣中，提供一種化合物，其具有式(I)：
或其立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1、R2、R3及R4獨立地選自由H、Cl、-CN及-CF3組成之群；其中A選自由H及C1-6烷基組成之群；其中D選自由-OH及-O(C1-6烷基)組成之群；其中R5及R6獨立地選自由H、F及C1-6烷基組成之群，或其中R5及R6結合在一起形成經取代或未經取代之環烷基環；其中R12獨立地選自由C3-8 環烷基及組成之群；其中R7、R8、R9、R10及R11獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、CN、CF3、C1-6烷基、芳基、雜芳基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-NHSO2(C1-6烷基)、-NHSO2(芳基)、-NHCONH(C1-6烷基)、-NHCON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)CONH2、-N(C1-6烷基)CONH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)CON(C1-6烷基)2、-SO2(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、C3-8環烷基及C3-8雜環烷基。
在第一態樣之一實施例中，R1、R2、R3及R4獨立地選自由氫及Cl組成之群。
在第一態樣之一實施例中，R5及R6結合在一起形成經取代或未經取代之環烷基環。
在第一態樣之一實施例中，A為H。
在第一態樣之一實施例中，D為OH。
在第一態樣之一實施例中，A為H且D為OH。
在第一態樣之一實施例中，R9選自由以下組成之群：氮丙啶基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基及嗎啉基。
在第一態樣之一實施例中，R9選自由異丙基及環丙基組成之群。
在第一態樣之一實施例中，一種化合物，其具有式(Ia)結構：
或其立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1、R2、R3及R4獨立地選自由H及Cl組成之群；其中R7、R8、R10及R11獨立地選自由H及鹵素組成之群；且其中R9獨立地選自由C3-8環烷基及C3-8雜環烷基組成之群。
在第一態樣之一實施例中，R1及R4為Cl且R2及R3為H。
在第一態樣之一實施例中，式(I)化合物選自由以下組成之群：
或其立體異構體，或醫藥學上可接受之鹽、酯或溶劑合物。
在第一態樣之一實施例中，化合物選自由以下組成之群：
或其立體異構體、醫藥學上可接受之鹽、酯或溶劑合物。
在第二態樣中，提供一種醫藥組合物，其包含第一態樣之任一實施例之化合物或其任一實施例及醫藥學上可接受之載劑。
在第三態樣中，提供一種醫藥組合物，其包含第一態樣之任一實施例之化合物或其任一實施例及醫藥學上可接受之賦形劑。
在第四態樣中，一種醫藥組合物，其包含第一態樣之任一實施例之化合物或其任一實施例及至少一種額外的醫藥學上活性劑。
在第五態樣中，提供一種治療癌症之方法，其包含向需要其之個體投與有效量之第一態樣的化合物或其任一實施例。
在第五態樣之一實施例中，個體為哺乳動物。
在第五態樣之一實施例中，個體為人類。
在第五態樣之一實施例中，癌症選自由以下組成之群：尤文氏肉瘤、***癌、神經膠母細胞瘤、急性骨髓白血病、乳癌、頭頸癌、黑素瘤、非小細胞肺癌、卵巢癌及子宮癌。
在第六態樣中，提供一種殺死贅生性細胞或抑制其生長之方法，其包含使細胞與有效量之第一態樣的化合物或其任一實施例接 觸。
在第六態樣之一實施例中，細胞為哺乳動物細胞。
在第六態樣之一實施例中，細胞為人類細胞。
在第六態樣之一實施例中，細胞為活體外細胞。
在第六態樣之一實施例中，細胞為活體內細胞。
在第六態樣之一實施例中，細胞為癌細胞，癌症選自由以下組成之群：尤文氏肉瘤、***癌、神經膠母細胞瘤、急性骨髓白血病、乳癌、頭頸癌、黑素瘤、非小細胞肺癌、卵巢癌及子宮癌。
在第七態樣中，一種抑制細胞增殖之方法，其中該細胞過度表現ETS基因或包含ETS融合基因，該方法包含使細胞與有效量之第一態樣的化合物或其任一實施例接觸。
在第七態樣之一實施例中，ETS基因或ETS融合基因選自由以下組成之群：FLI1、ERG、ETV1及ETV4。
在第七態樣之一實施例中，細胞為哺乳動物細胞。
在第七態樣之一實施例中，細胞為人類細胞。
在第七態樣之一實施例中，細胞為活體外細胞。
在第七態樣之一實施例中，細胞為活體內細胞。
在第七態樣之一實施例中，細胞為癌細胞，癌症選自由以下組成之群：尤文氏肉瘤、***癌、神經膠母細胞瘤、急性骨髓白血病、乳癌、頭頸癌、黑素瘤、非小細胞肺癌、卵巢癌及子宮癌。
合成方法
本文中所描述之式(I)化合物可以各種方式製備。本文中展示且描述式(I)化合物之通用合成途徑。本文中所展示且描述之途徑僅為說明性的，且無論如何均不預期亦不解釋為以任何方式限制申請專利範圍之範疇。熟習此項技術者將能夠基於本文中揭示內容而認識到所揭示之合成之修改且設計替代途徑；所有該等修改及替代途徑均屬於申請專利範圍之範疇內。
視存在之取代基而定，小分子抑制劑可呈醫藥學上可接受之鹽的形式。如本文中所使用之術語「醫藥學上可接受之鹽」為廣義術語，且向一般熟習此項技術者給出其一般及慣例含義(且並不限於特定或定製含義)，且係指但不限於由醫藥學上可接受之無毒性酸或鹼製備的鹽。適合之醫藥學上可接受之鹽包括金屬鹽，例如鋁鹽、鋅鹽；鹼金屬鹽，諸如鋰鹽、鈉鹽及鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽及鎂鹽；有機鹽，例如以下各者之鹽：離胺酸、N,N'-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、普魯卡因(procaine)及tris；游離酸及鹼之鹽；無機鹽，例如硫酸鹽、鹽酸鹽及氫溴酸鹽；及當前在廣泛醫藥使用中且列於為熟習此項技術者所熟知的來源(諸如The Merck Index)中之其他鹽。任何適合成分可經選擇以製備本文中所論述的治療劑之鹽，其限制條件為其無毒性且實質上不干擾所需活性。
較佳實施例之化合物可包括異構體、外消旋體、光學異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體及順/反構象異構體。所有該等異構形式包括於較佳實施例內，包括其混合物。如上文所論述，較佳實施例之化合物可具有對掌性中心，例如，其可含有不對稱碳原子且因此可以對映異構體或非對映異構體及其混合物(例如外消旋體)形式存在。不對稱碳原子可以(R)-組態或(S)-組態形式存在，或可以(R)-形式及(S)-形式之混合物存在。以下為式(I)化合物之異構形式：
化合物可呈非晶形式或呈結晶形式。較佳實施例之化合物之結晶形式可以多晶型物形式存在，該等多晶型物包括於較佳實施例中。另外，較佳實施例之化合物中之一些亦可與水或其他有機溶劑形成溶劑合物。該等溶劑合物類似地包括於較佳實施例之範疇內。
某些醫藥組合物
通常較佳以靜脈內或皮下單位劑型投與較佳實施例之抑制劑；然而，亦預期其他投藥途徑。所預期之投藥途徑包括但不限於口服、非經腸、靜脈內及皮下。較佳實施例之抑制劑可調配成液體製劑，用於例如口服投藥。適合形式包括懸浮液、糖漿、酏劑及其類似形式。用於口服投藥之尤佳單位劑型包括錠劑及膠囊。經組態以一天投藥一次之單位劑型為尤佳的；然而，在某些實施例中，可能需要將單位劑 型組態成一天投藥兩次或兩次以上。
較佳實施例之醫藥組合物較佳與接受者之血液或其他體液等張。可使用酒石酸鈉、丙二醇或其他無機或有機溶質獲得組合物之等張性。氯化鈉尤佳。可採用緩衝劑，諸如乙酸及鹽，檸檬酸及鹽，硼酸及鹽，及磷酸及鹽。非經腸媒劑包括氯化鈉溶液、林格氏右旋糖(Ringer's dextrose)、右旋糖及氯化鈉、乳酸化林格氏液或不揮發性油。靜脈內媒劑包括流體及營養補充劑、電解質補充劑(諸如基於林格氏右旋糖之電解質補充劑)及其類似物。
可使用醫藥學上可接受之增稠劑將醫藥組合物之黏度維持在所選水準下。甲基纖維素較佳，因為其可容易且經濟地獲得且易於處理。其他適合增稠劑包括例如三仙膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、卡波姆(carbomer)及其類似物。增稠劑之較佳濃度將視所選增稠劑而定。較佳使用將獲得所選黏度之量。通常藉由添加該等增稠劑由溶液製備黏性組合物。
可採用醫藥學上可接受之防腐劑來增加醫藥組合物之存放期。苯甲醇可為適合的，但亦可採用多種防腐劑，包括例如對羥苯甲酸酯、硫柳汞、氯丁醇或氯化苯甲烴銨。防腐劑之適合濃度按組合物之總重量計典型地為約0.02%至約2%，但可能視所選試劑而需要更大或更小的量。如上文所描述，還原劑可有利地用以維持調配物之良好存放期。
較佳實施例之抑制劑可與適合載劑、稀釋劑或賦形劑(諸如無菌水、生理食鹽水、葡萄糖或其類似物)混雜，且可含有輔助物質，諸如濕潤劑或乳化劑、pH緩衝劑、膠凝或黏度增強添加劑、防腐劑、調味劑、著色劑及其類似物，此視所需之投藥途徑及製劑而定。參見例如「Remington：The Science and Practice of Pharmacy」,Lippincott Williams及Wilkins；第20版(2003年6月1日)，及「Remington's Pharmaceutical Sciences」,Mack Pub.Co.；第18版及第19版(對應地1985年12月及1990年6月)。該等製劑可包括錯合劑、金屬離子、聚合化合物(諸如聚乙酸、聚乙醇酸、水凝膠、葡聚糖及其類似物)、脂質體、微乳液、微膠粒、單層或多層微脂粒、紅血球影或球狀母細胞(spheroblast)。用於脂質體調配物之適合脂質包括但不限於單酸甘油酯、二酸甘油酯、硫脂、溶血卵磷脂、磷脂、皂素、膽酸及其類似物。該等額外組分之存在可影響物理狀態、可溶性、穩定性、活體內釋放速率及活體內清除率，且因此根據預期應用進行選擇，使得對載劑特徵進行定製以適合所選擇投藥途徑。
對於口服投藥，可以錠劑、水性懸浮液或油懸浮液、可分散散劑或顆粒、乳液、硬膠囊或軟膠囊、糖漿或酏劑形式來提供醫藥組合物。意欲用於口服使用之組合物可根據此項技術中已知之用於製造醫藥組合物之任何方法製備，且可包括以下試劑中之一或多者：甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑。水性懸浮液可含有與適用於製造水性懸浮液之賦形劑混雜之活性成分。
用於口服使用之調配物亦可以硬明膠膠囊提供，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(諸如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或以軟明膠膠囊提供。在軟膠囊中，抑制劑可溶解或懸浮於適合液體中，該等適合液體諸如水或油介質，諸如花生油、橄欖油、脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇。亦可使用經調配用於口服投藥之穩定劑及微球體。膠囊可包括由明膠製成之配合***膠囊，以及由明膠及塑化劑(諸如甘油或山梨糖醇)製成之密封軟膠囊。配合***膠囊可含有與以下混雜之活性成分：諸如乳糖之填充劑、諸如澱粉之黏合劑及/或諸如滑石或硬脂酸鎂之潤滑劑以及視情況選用之穩定劑。
錠劑可為無包衣的或藉由已知方法經包覆，以在胃腸道中延遲崩解及吸收，且藉此提供更長時間段之持續作用。舉例而言，可使用 時間延遲物質，諸如單硬脂酸甘油酯。當以固體形式(諸如錠劑形式)投與時，該固體形式典型地包含約0.001重量%或0.001重量%以下至約50重量%或50重量%以上之活性成分，較佳為約0.005、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1重量%至約2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40或45重量%。
錠劑可含有與無毒性的醫藥學上可接受之賦形劑(包括惰性物質)混雜之活性成分。舉例而言，錠劑可藉由視情況與一或多種額外成分一起壓縮或模製而製備。壓縮錠劑可藉由在適合機器中壓縮視情況與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合的自由流動形式(諸如粉末或顆粒)之活性成分來製備。模製錠劑可藉由在適合機器中模製經惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀抑制劑的混合物來製得。
較佳地，各錠劑或膠囊含有約1mg或1mg以下至約1,000mg或1,000mg以上之較佳實施例之抑制劑，更佳為約10、20、30、40、50、60、70、80、90或100mg至約150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800或900mg。最佳地，提供劑量範圍內之錠劑或膠囊以允許劑量分次投與。因此宜選擇對患者及每天投與之劑量次數適當之劑量。在某些實施例中，較佳可將待投與之治療劑中之兩者或兩者以上併入至單一錠劑或其他劑型中(例如，在組合療法中)；然而，在其他實施例中，較佳可以單獨劑型提供治療劑。
適合惰性物質包括稀釋劑，諸如碳水化合物、甘露醇、乳糖、無水乳糖、纖維素、蔗糖、改性葡聚糖、澱粉及其類似物；或無機鹽，諸如三磷酸鈣、磷酸鈣、磷酸鈉、碳酸鈣、碳酸鈉、碳酸鎂及氯化鈉。調配物中可包括崩解劑或成粒劑，例如澱粉(諸如玉米澱粉)、褐藻酸、羥基乙酸澱粉鈉、Amberlite、羧甲基纖維素鈉、超支鏈澱粉 (ultramylopectin)、褐藻酸鈉、明膠、橙皮、酸性羧甲基纖維素、天然海綿及膨潤土、不可溶陽離子交換樹脂、粉末狀膠(諸如瓊脂、刺梧桐膠(karaya)或黃蓍膠(tragacanth))或褐藻酸或其鹽。
黏合劑可用以形成硬錠劑。黏合劑包括來自天然產物之物質，諸如***膠(acacia)、黃蓍膠、澱粉及明膠、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素及其類似物。
潤滑劑，諸如硬脂酸或其鎂鹽或鈣鹽、聚四氟乙烯、液體石蠟、植物油及蠟、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、聚乙二醇、澱粉、滑石、熱解矽石、水合矽鋁酸鹽及其類似物，可包括於錠劑調配物中。
亦可採用界面活性劑，例如陰離子清潔劑，諸如月桂基硫酸鈉、磺基丁二酸鈉二辛酯及磺酸鈉二辛酯；陽離子清潔劑，諸如氯化苯甲烴銨或苄索氯銨；或非離子清潔劑，諸如聚氧化乙烯氫化蓖麻油、單硬脂酸甘油酯、聚山梨醇酯、蔗糖脂肪酸酯、甲基纖維素或羧甲基纖維素。
可採用控制釋放調配物，其中將阿米福汀(amifostine)或其類似物併入允許藉由擴散或濾出機制釋放之惰性基質中。亦可將緩慢變性之基質併入調配物中。其他遞送系統可包括定時釋放、延遲釋放或持續釋放遞送系統。
可使用包衣，例如非腸溶物質，諸如甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚維酮(providone)及聚乙二醇；或腸溶物質，諸如鄰苯二甲酸酯。可添加染料或顏料以用於鑑別或表徵抑制劑劑量之不同組合。
當以液體形式口服投藥時，可將液體載劑，諸如水、石油、動 物或植物來源之油(諸如花生油、礦物油、大豆油或芝麻油)或合成油添加至活性成分中。生理食鹽水溶液、右旋糖或其他醣溶液，或二醇(諸如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇)亦為適合液體載劑。醫藥組合物亦可呈水包油乳液形式。油相可為植物油，諸如橄欖油或花生油；礦物油，諸如液體石蠟；或其混合物。適合乳化劑包括天然存在之膠，諸如***膠及黃蓍膠；天然存在之磷脂；諸如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸及己糖醇酐之酯或偏酯，諸如脫水山梨糖醇單油酸酯；及此等偏酯與環氧乙烷之縮合產物，諸如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳液亦可含有甜味劑及調味劑。
亦可採用經肺遞送。化合物當經吸入時遞送至肺部，且穿過肺上皮內層到達血流。可採用經設計用於經肺遞送治療產物之大範圍的機械裝置，包括但不限於噴霧器、計量劑量吸入器及粉末吸入器，以上所有者為熟習此項技術者所熟悉。此等裝置使用適用於施配化合物之調配物。典型地，各調配物對所採用之裝置類型為特定的，且可涉及使用除適用於治療之稀釋劑、佐劑及/或載劑之外的適當推進劑物質。
有利地製備化合物及/或其他視情況選用之活性成分以用於以微粒形式經肺遞送，該微粒形式平均粒度為0.1μm或0.1μm以下至10μm或10μm以上，更佳為約0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8或0.9μm至約1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0或9.5μm。用於經肺遞送抑制劑之醫藥學上可接受之載劑包括碳水化合物，諸如海藻糖、甘露醇、木糖醇、蔗糖、乳糖及山梨糖醇。其他用於調配物中之成分可包括DPPC、DOPE、DSPC及DOPC。可使用天然或合成界面活性劑，包括聚乙二醇及葡聚糖，諸如環葡聚糖。亦可使用膽汁鹽及其他相關增強劑，以及纖維素及纖維素衍生物及胺基酸。亦可採用脂質體、微膠囊、微球 體、包含錯合物及其他類型之載劑。
適用於射流或超音波噴霧器之醫藥調配物典型地包含按以下濃度溶解或懸浮於水中之抑制劑：每mL溶液約0.01mg或0.01mg以下至100mg或100mg以上抑制劑，較佳為每mL溶液約0.1、1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10mg至約15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85或90mg。調配物亦可包括緩衝劑及簡單糖類(例如，用於蛋白質穩定及滲透壓調節)。噴霧器調配物亦可含有界面活性劑，以減少或防止抑制劑由在形成氣霧劑中溶液霧化引起之表面誘導的聚集。
用於計量劑量吸入器裝置之調配物通常包含細微粉碎之粉末，其含有藉助界面活性劑懸浮於推進劑中之活性成分。推進劑可包括習知推進劑，諸如氯氟碳化物、氫氯氟碳化合物、氫氟碳化物及烴。較佳推進劑包括三氯氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙醇、1,1,1,2-四氟乙烷及其組合。適合界面活性劑包括脫水山梨糖醇三油酸酯、大豆卵磷脂及油酸。
用於自粉末吸入器裝置施配之調配物典型地包含細微粉碎之乾粉，其含有抑制劑，視情況包括促進粉末自裝置分散之量的諸如乳糖、山梨糖醇、蔗糖、甘露醇、海藻糖或木糖醇之膨化劑，該量典型地為調配物之約1重量%或1重量%以下至99重量%或99重量%以上，較佳為調配物之約5、10、15、20、25、30、35、40、45、或50重量%至約55、60、65、70、75、80、85或90重量%。
當較佳實施例之化合物藉由靜脈內、非經腸或其他注射投與時，其較佳呈無熱原質、非經腸可接受之水溶液或油性懸浮液形式。懸浮液可根據此項技術中熟知之方法使用適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配。製備具有適合pH值、等張性、穩定性及其類似性質之可接受水溶液屬於此項技術中之技術內。用於注射之較佳醫藥組合物較 佳含有等張媒劑，諸如1,3-丁二醇、水、等張氯化鈉溶液、林格氏溶液、右旋糖溶液、右旋糖及氯化鈉溶液、乳酸化林格氏溶液或如此項技術中已知之其他媒劑。另外，可習知地採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可採用任何溫和的不揮發性油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。另外，諸如油酸之脂肪酸可同樣用於形成可注射製劑。醫藥組合物亦可含有穩定劑、防腐劑、緩衝劑、抗氧化劑或其他為熟習此項技術者已知的添加劑。
注射持續時間可視各種因素而調整，且可包含經幾秒或幾秒以下至0.5、0.1、0.25、0.5、0.75、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小時或24小時以上的過程投與之單次注射之連續靜脈內投藥。
較佳實施例之化合物可另外採用習知地以其技術確立之方式及以其技術確立之水準見於醫藥組合物中的佐劑組分。因此，舉例而言，組合物可含有用於組合療法之額外可相容之醫藥學上活性物質(諸如補充抗菌劑、止癢劑、收斂劑、局部麻醉劑、消炎劑、還原劑、化學治療劑及其類似物)，或可含有適用於生理上調配較佳實施例之各種劑型的物質，諸如賦形劑、染料、增稠劑、穩定劑、防腐劑或抗氧化劑。可與較佳實施例之化合物組合使用之抗癌劑包括但不限於長春花生物鹼(vinca alkaloid)，諸如長春鹼(vinblastine)及長春新鹼(vincristine)；蒽環黴素，諸如小紅莓(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)；蒽，諸如比生群(bisantrene)及米托蒽醌(mitoxantrone)；鬼臼毒素(epipodophyllo-toxins)，諸如依託泊苷(etoposide)及替尼泊苷(teniposide)；及其他抗癌藥物，諸如放線菌素D、絲裂黴素C、光神黴素(mithramycin)、甲胺喋呤、多西他賽(docetaxel)、依託泊苷(VP-16)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽及阿德力黴素(adriamycin)；及免疫抑制劑(例如，環孢靈A (cyclosporine A)、他克莫司(tacrolimus))。在一些實施例中，本文中所提供之化合物、組合物及方法可與以下各者組合：組蛋白脫乙醯基酶抑制劑(HDAC)、極光激酶(aurora kinase)抑制劑、去甲基劑(諸如5-AZA胞嘧啶核苷)、用天然殺手細胞之免疫療法、IGF-IR抗體、尤文氏抗原抗體、免疫抑制藥物及羥基脲。組蛋白脫乙醯基酶抑制劑之實例包括伏立諾他(vorinostat)、羅米地辛(romidepsin)、帕比司他(panobinostat)、丙戊酸、貝立諾他(belinostat)、莫塞蒂諾他(mocetinostat)、吉韋諾他(givinostat)及曲古抑菌素A(trichostatin A)。極光激酶抑制劑之實例包括ZM447439、橘皮苷(hesperidin)及VX-680。去甲基劑之實例包括5-氮雜胞苷、5-氮雜脫氧胞苷及普魯卡因。免疫抑制藥物之實例包括6-巰基嘌呤及硫唑嘌呤。
某些套組
可向投藥醫師或其他健康護理專業人員提供呈套組形式之較佳實施例之化合物。套組為容納容器之封裝，該容器含有於適合醫藥組合物中之化合物及用於向個體投與醫藥組合物之說明書。套組可視情況亦含有一或多種額外治療劑，例如當前用於治療本文中所描述之肉瘤之化學治療劑。舉例而言，可提供含有一或多種組合物之套組，該一或多種組合物包含與一或多種額外化學治療劑組合之較佳實施例的化合物；或可提供含有較佳實施例之抑制劑及額外治療劑之單獨的醫藥組合物。套組亦可含有分別劑量之較佳實施例之化合物以用於連續或順序投藥。套組可視情況含有一或多種診斷工具及使用說明書。套組可含有適合遞送裝置，例如注射器及其類似裝置，連同用於投與抑制劑及任何其他治療劑之說明書。套組可視情況含有用於儲存、復原(若可應用)及投與任何或所有所包括之治療劑的說明書。套組可包括複數個反映向個體給出之投藥次數的容器。
使用方法
本文中所提供之一些實施例係關於治療尤文氏肉瘤家族腫瘤(ESFT)之方法。ESFT含有獨特融合蛋白質EWS-FLI1。ESFT影響年齡在3與40歲之間的患者，其中大多數情況發生在10-20歲。雖然衍生出ESFT之胚胎細胞類型未知，腫瘤常常最緊密接近於骨生長，但可能以軟組織塊形式出現。超過40%之呈現局部腫瘤之患者將患有復發性疾病且大多數此等患者將死於ESFT，而75-80%之呈現轉移性ESFT之患者儘管經高劑量化學療法亦將在5年內死亡(Grier HE,Krailo MD,Tarbell NJ等人Addition of ifosfamide and etoposide to standard chemotherapy for Ewing's sarcoma and primitive neuroectodermal tumor of bone.N Engl J Med 2003；348(8)：694-701)。此等存活率在過去20年未提高，即使在劑量強化之化學療法後亦如此。為提高存活率且降低與療法相關之罹病率，可採用如較佳實施例中所提供之用於治療ESFT患者之新穎靶向策略。
ESFT之特徵為易位，發生在95%腫瘤中，在位於染色體22上之EWS基因(尤文氏肉瘤)的中央外顯子至ets家族基因之中央外顯子之間，該ets家族基因為位於染色體11上之FLI1(弗蘭德白血病***)t(11；22)或位於染色體21上之ERG t(21；22)。EWS-FLI1融合轉錄物編碼具有兩個一級域之55kDa蛋白質(大致68kD之電泳活動性)。EWS域為有力的轉錄活化劑，而FLI1域含有高度保守之ets DNA結合域(May WA,Lessnick SL,Braun BS等人The Ewing's sarcoma EWS/FLI-1 fusion gene encodes a more potent transcriptional activator and is a more powerful transforming gene than FLI-1.Mol Cell Biol 1993；13(12)：7393-8)；所得EWS-FLI1融合蛋白充當異常轉錄因子。小鼠纖維母細胞之EWS-FLI1轉化要求EWS及FLI1功能域均完好(May WA,Gishizky ML,Lessnick SL等人Ewing sarcoma 11；22 translocation produces a chimeric transcription factor that requires the DNA-binding domain encoded by FLI1 for transformation.Proc Natl Acad Sci U S A 1993；90(12)：5752-6)。
EWS-FLI1為突出的治療標靶，因為其僅在腫瘤細胞中表現且需要維持ESFT細胞株之生長。使用反義寡聚脫氧核苷酸(ODN)(Toretsky JA,Connell Y,Neckers L,Bhat NK.Inhibition of EWS-FLI-1 fusion protein with antisense oligodeoxynucleotides.J Neurooncol 1997；31(1-2)：9-16；Tanaka K,Iwakuma T,Harimaya K,Sato H,Iwamoto Y.EWS-Fli1 antisense oligodeoxynucleotide inhibits proliferation of human Ewing's sarcoma and primitive neuroectodermal tumor cells.J Clin Invest 1997；99(2)：239-47)或小干擾RNA(siRNA)(Ouchida M,Ohno T,Fujimura Y,Rao VN,Reddy ES.Loss of tumorigenicity of Ewing's sarcoma cells expressing antisense RNA to EWS-fusion transcripts.Oncogene 1995；11(6)：1049-54；Maksimenko A,Malvy C,Lambert G等人Oligonucleotides targeted against a junction oncogene are made efficient by nanotechnologies.Pharm Res 2003；20(10)：1565-7；Kovar H,Aryee DN,Jug G等人EWS/FLI-1 antagonists induce growth inhibition of Ewing tumor cells in vitro.Cell Growth Differ 1996；7(4)：429-37)之降低的EWS-FLI1表現水準致使ESFT細胞株之增殖減少及腫瘤在裸小鼠中消退。奈米技術中之最新進展改良siRNA之遞送及控制釋放，但人類中EWS-FLI1之反義ODN及siRNA減少在當前技術下均不可能(Maksimenko A,Malvy C,Lambert G等人Oligonucleotides targeted against a junction oncogene are made efficient by nanotechnologies.Pharm Res 2003；20(10)：1565-7；Lambert G,Bertrand JR,Fattal E等人EWS FLI-1 antisense nanocapsules inhibits Ewing sarcoma-related tumor in mice.Biochem Biophys Res Commun 2000；279(2)：401-6)。對於EWS-FLI1靶向，一個受關注的方法使用 siRNA減少之EWS-FLI1與小分子庫之間的比較表現，此產生用Ara-C之臨床試驗(Stegmaier K,Wong JS,Ross KN等人Signature-based small molecule screening identifies cytosine arabinoside as an EWS/FLI modulator in Ewing sarcoma.PLoS medicine 2007；4(4)：e122)。鑑別Ara-C之此方法亦指示小紅莓及嘌呤黴素將降低EWS-FLI1水準。小紅莓當前用作針對ESFT患者之標準療法，但存活率遠遠不能接受(Grier HE,Krailo MD,Tarbell NJ等人Addition of ifosfamide and etoposide to standard chemotherapy for Ewing's sarcoma and primitive neuroectodermal tumor of bone.N Engl J Med 2003；348(8)：694-701)。當前在II期試驗中評估ESFT患者中之Ara-C之用途。雖然希望此代表所需的臨床突破，但確定地表明EWS-FLI1之小分子靶向的重要性。較佳實施例提供自關鍵蛋白質搭配物破壞EWS-FLI1，藉此實現EWS-FLI1之腫瘤特異性及更精確靶向之小分子蛋白質-蛋白質相互作用抑制劑(SMPPII)。
由於EWS-FLI1僅在腫瘤細胞中表現，因此其為大治療標靶；然而，先前未能成功靶向此腫瘤特異之癌基因。針對小分子研究之一個挑戰為EWS-FLI1不具有任何已知酶域，且認為酶域對靶向治療劑為關鍵的。另外，EWS-FLI1為無序蛋白質，表明其不展示可用於基於結構之藥物設計的剛性結構(Uren A,Tcherkasskaya O,Toretsky JA.Recombinant EWS-FLI1 oncoprotein activates transcription.Biochemistry 2004；43(42)：13579-89)。實際上，EWS-FLI1之無序性質對其轉錄調節為關鍵的(Ng KP,Potikyan G,Savene RO,Denny CT,Uversky VN,Lee KA.Multiple aromatic side chains within a disordered structure are critical for transcription and transforming activity of EWS family oncoproteins.Proc Natl Acad Sci U S A 2007；104(2)：479-84)。確切而言由於無序蛋白質之生物化學無序性質，其視為針對小分子蛋白 質-蛋白質相互作用抑制劑之吸引力更大之標靶(Cheng Y,LeGall T,Oldfield CJ等人Rational drug design via intrinsically disordered protein.Trends Biotechnol 2006；24(10)：435-42)。
EWS-FLI1活體外及活體內結合RNA解螺旋酶A。咸信EWS-FLI1之蛋白質-蛋白質相互作用可促成其致癌潛能；因此，已尋求直接與EWS-FLI1相互作用且功能上調節EWS-FLI1之新穎蛋白質。轉錄活性之重組EWS-FLI1(Uren A,Tcherkasskaya O,Toretsky JA.Recombinant EWS-FLI1 oncoprotein activates transcription.Biochemistry 2004；43(42)：13579-89)用作用於篩選商業肽噬菌體呈現庫之標靶。自噬菌體定序鑑別28種有差異地結合至EWS-FLI1之新穎肽。對與此等肽同源之人類蛋白質之National Center for Biotechnology Information資料庫搜索鑑別與人類RNA解螺旋酶A(RHA，基因組寄存編號A47363)之aa 823-832同源的肽(Toretsky JA,Erkizan V,Levenson A等人Oncoprotein EWS-FLI1 activity is enhanced by RNA helicase A.Cancer Res 2006；66(11)：5574-81)。
雖然EWS-FLI1對ESFT細胞特異性相當大，但EWS及RHA遍在表現。由於EWS-FLI1僅在腫瘤中表現且與RHA之相互作用點可為獨特的，因此EWS-FLI1與RHA之間的區域由可具有特異性之分子治療劑靶向。本文中提供治療劑-亦即小分子蛋白質-蛋白質相互作用抑制劑以抑制EWS-FLI1功能。
大多數易位融合蛋白質肉瘤預示不良預後，包括ESFT。產生獨特且關鍵的融合蛋白質EWS-FLI1之染色體易位t(11；22)為完美的癌症標靶。許多其他肉瘤共有類似易位變異體(Helman LJ,Meltzer P.Mechanisms of sarcoma development.Nat Rev Cancer 2003；3(9)：685-94之表2)。
EWS-FLI1易位已報導於胰臟之固體假乳突狀贅瘤中(Maitra A等 人，Detection of t(11；22)(q24；q12)translocation and EWS-FLI-1 fusion transcript in a case of solid pseudopapillary tumor of the pancreas.Pediatr Dev Pathol 2000；3：603-605)，然而EWS-FLI1於所有固體假乳突狀贅瘤中之作用仍待解決(Katharina Tiemann等人，Solid pseudopapillary neoplasms of the pancreas are associated with FLI-1 expression,but not with EWS/FLI-1 translocation)。
EWS或FLI1同系物為發生於大範圍的肉瘤及白血病中之易位中之搭配物。EWS或其同系物TLS或FUS參與透明細胞肉瘤、黏液樣脂肉瘤、促結締組織增生小圓細胞腫瘤、軟骨肉瘤及急性骨髓白血病之染色體易位。FLI1屬於ets家族基因。FLI1同系物ERG在大致10%尤文氏肉瘤及20%急性骨髓白血病中易位。此表明，EWS-FLI1可充當可對影響大量患者之疾病家族(藉由易位搭配物相關)產生影響的模型系統(Uren A.,Tcherkasskaya O及Toretsky J.A.Recombinant EWS-FLI1 oncoprotein activates transcription.Biochemistry 43(42)13579-89(2004))。
ERG亦在***癌中易位，其中TMPRSS2：ERG融合指示可定義疾病進展風險之獨特分子次型(F.Demichelis等人，TMPRSS2：ERG gene fusion associated with lethal cancer in a watchful waiting cohort.Oncogene(2007)26,4596-4599)。已觀測到EWS或FLI1家族成員.之易位之其他疾病包括***癌、神經膠母細胞瘤、急性骨髓白血病、乳癌、頭頸癌、黑素瘤、非小細胞肺癌、卵巢癌及子宮癌(Janknecht,Ralf；Shin,Sook及Oh,Sangphil,ETV1,4 and 5：An Oncogenic Subfamily of ETS Transcription Factors.Biochim.Biophys.Acta 1826(1),1-12(2012))。
因此，較佳實施例之治療劑具有應用於許多其他腫瘤中之潛能。更廣泛地，最難治白血病中之一些亦具有涉及混合譜系白血病基 因(MLL，11q23)之經易位產生之融合蛋白，且吾等工作可充當極耐治療性癌症群的範例(Pui CH,Chessells JM,Camitta B等人Clinical heterogeneity in childhood acute lymphoblastic leukemia with 11q23 rearrangements.Leukemia 2003；17(4)：700-6.)。因此，實施例包括已發生易位之癌症。易位融合基因列於表1中。
多種病症包括ETS基因過度表現或ETS基因融合，亦即包括ETS基因之基因易位。該等ETS基因之實例包括FLI1、ERG、ETV1及ETV4。融合基因之實例包括EWS-FLI、TMPRSS2-ERG。表1A列出其中一或多種ETS基因家族成員過度表現及/或重組之若干癌症。
適應症
本文中所提供之某些化合物、組合物及方法可用以治療多種病症，諸如包含易位基因融合(諸如列於表1中之易位基因融合)之腫瘤或腫瘤細胞、尤文氏肉瘤、***癌、神經膠母細胞瘤、急性骨髓白 血病、乳癌、頭頸癌、黑素瘤、非小細胞肺癌、卵巢癌及子宮癌。本文中所提供之方法之一些實施例包括抑制細胞增殖之方法。在一些實施例中，細胞過度表現ETS基因。在一些實施例中，過度表現之ETS基因可包括FLI1、ERG、ETV1或ETV4。在一些實施例中，細胞包含ETS融合基因。在一些實施例中，ETS融合基因可包括ETS基因，諸如FLI1、ERG、ETV1及ETV4。
實例 製備式(I)化合物
根據本文中所呈現之合成流程製備式(I)化合物。在於甲醇(5mL)中之二乙胺(10滴)存在下使式(II)酮(4.0當量)與式(III)靛紅衍生物(1.0當量)縮合，且在室溫下攪拌混合物24小時。使用急驟層析法使用二氯甲烷/甲醇作為溶離劑濃縮且純化反應混合物，以產生純產物。藉由用甲醇再結晶進行進一步純化。選擇酮上及靛紅衍生物上之取代基以便得到以下標記為實例1-23之式(I)化合物。記錄實例1-26之化合物的使用1H(400MHz)之Varian-400光譜儀因此獲得之NMR光譜。化學位移以自四甲基矽烷(作為內標物)下移之ppm給出，且耦合常數(J值)以赫茲(Hz)為單位。
藉由將異構混合物溶解於甲醇/二氯甲烷(4/1)混合物或純甲醇中進行對掌性分離，且藉由超臨界流體層析法(SFC)使用chiralpak IA管 柱(250mm×4.6mm；粒度5μm)進行分離，且使用甲醇/CO2(50/50)之混合物溶離。在真空下移除溶劑以獲得純對映異構體。
在一些實施例中，可根據以下合成流程製備化合物。
在此等流程中，將酮(4.0當量)及催化量之二乙胺(10滴)添加至經取代靛紅(1.0當量)於甲醇(5ml)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物直至起始物質(經取代靛紅)完全消失。將所得溶液濃縮且應用至用己烷/乙酸乙酯溶離之急驟層析法，以獲得定量產率之純產物。藉由用己烷/乙酸乙酯再結晶進行進一步純化。
藉由以上流程合成之一例示性化合物包括：4,7-二氯-3-羥基-3-[2-(4-甲氧基苯基-2-側氧基乙基)]-1,3-二氫吲哚-2-酮：白色固體；mp 149-151℃；1H NMR(DMSO,400MH 1 z)δ 10.93(s,1H),7.86(d,2H,J=9.2Hz),7.26(d,1H,J=8.8Hz),6.98(d,2H,J=8.8Hz),6.86(d,1H,J=8.4Hz),6.39(s,1H),4.31(d,1H,J=18.0Hz),3.80(s,3H),3.61(d,1H,J=18.0Hz)。
在一些實施例中，可根據以下合成流程製備化合物。
在該等實施例中，在催化量之二乙胺存在下可使適當苯乙酮及4,7-二氯靛紅縮合，以製備定量產率之所需化合物。一例示性合成包括以下：
將4,7-二氯靛紅(30.05g，139.1mmol，1.0當量，Alfa Aesar批號10173559)及MeOH(450mL，15體積)饋至配備有氮氣線、頂置式機械攪拌器及溫度探針之2L三頸圓底燒瓶中。歷經3分鐘添加二乙胺(3.25g，0.32當量，Sigma-Aldrich批號SHBD5313V)(漿液變成暗紅色)。觀測到溫度非常輕微地增加(自17.5℃至18.8℃)。隨後經由塑膠漏斗添加1-[4-(二甲胺基)苯基]乙酮2(44.3g，1.95當量，ArkPharm批號0000197-130717000)，且用MeOH(75mL，2.5體積)沖洗漏斗。觀測到反應溫度降低至15.1℃。在攪拌數分鐘後，獲得具有少許未溶解 粒子之暗紅色溶液。在環境溫度下攪拌溶液且定期取樣以用於藉由HPLC之過程中控制(IPC)。反應23小時後，經由注射器再添加二乙胺(1.42g，0.14當量)且在環境溫度下繼續攪拌。40.5小時後，形成輕漿液。逐份添加固體2(54.1g，2.38當量，ArkPharm批號0000197-130717000及3.2g，0.14當量，TCI批號GK01-BRAH)以獲得總計4.47當量之苯乙酮2。反應88小時後，藉由HPLC之IPC展示小於1% AUC之靛紅1存在於反應混合物中。形成重沈澱物。4.5天後，將反應混合物在減壓下(水浴<40℃)濃縮，隨後在高真空下濃縮，以獲得大致84g固體混合物，批號BIO-W-22-11。將固體溶解於二氯甲烷(385mL)與MeOH(140mL)之混合物中，且經100g矽膠吸附。在減壓下移除溶劑且將乾燥產物/矽石混合物裝載於含有矽膠(1kg，用庚烷預填充)之管柱上以用於急驟層析純化。用10%乙酸乙酯/庚烷開始溶離且施用達至100%乙酸乙酯之梯度，且隨後換成10%甲醇/乙酸乙酯。收集500mL及高達2L之溶離份。將含有產物之溶離份(其中產物已開始沈澱)合併且濃縮降至大致1L。將所得沈澱物過濾出，於EtOAc/MeOH(75：25比，200mL)中再漿化，過濾，且用MeOH洗滌以獲得第一批化合物。將第一濾液濃縮至低體積，添加MeOH以沈澱第二批化合物。將來自分離兩批產物之濾液合併，濃縮至低體積，溶解於25mL MeOH中，且過濾所得固體以獲得第三批化合物。將所有三批產物在高真空下在環境溫度下乾燥一天，且在40℃下乾燥四天。總組合重量為40.03g，相當於76%產率之化合物(未藉由純度或溶劑含量校正)。固體為灰白色(具有極淺之黃色至桃色漸變)。
另一例示性合成包括以下：
將4,7-二氯靛紅(4.26g，19.7mmol，1當量，Alfa Aesar批號10173559)及MeOH(70mL，16.4體積)饋至配備有氮氣線、頂置式機械攪拌器及溫度探針之250mL三頸圓底燒瓶中。經由注射器歷經1分鐘添加二乙胺(0.43g，0.30當量，Sigma-Aldrich批號SHBD5313V)(漿液變成暗紅色)。經由塑膠漏斗歷經15分鐘逐份添加1-[4-(甲胺基)苯基]乙酮3(11.4g，3.9當量，Sigma-Aldrich批號01129HHV)。用MeOH(2×15mL，7.0體積)沖洗漏斗。在環境溫度(大致18-20℃)下攪拌反應物且定期取樣以用於藉由HPLC之過程中控制(IPC)。反應40小時後，經由注射器再饋送二乙胺(0.16g，0.11當量)至反應物中且在環境溫度下繼續攪拌。64小時後，形成淡漿液。經由注射器再饋送二乙胺(0.13g，0.09當量)至反應物中且在環境溫度下繼續攪拌。反應92小時後，藉由HPLC分析之IPC展示2.1% AUC之靛紅1存在於反應混合物中。經由注射器再饋送二乙胺(0.07g，0.05當量)至反應物中以獲得總計0.55當量之鹼且在環境溫度下繼續攪拌過週末。總計7天後，在減壓下(水浴<40℃)濃縮反應物，將固體殘餘物在30℃下溶解於二氯甲烷(450mL)與MeOH(50mL)之混合物中，且經20g矽膠吸附。在Combiflash CompanionTM XL系統中用RediSep拋棄式急驟220g矽膠管柱(目錄號69-2203-422)進行純化。用二氯甲烷(大致20管柱體積)實現對剩餘起始物質3之溶離，而用10%甲醇/二氯甲烷溶離產物TK-202。含有產物之溶離份(其中產物已開始沈澱)以兩個不同批次合併 且在減壓下部分濃縮。過濾所得漿液且用MeOH洗滌固體濾餅以獲得兩個溶離份，將其在高真空下在環境溫度下乾燥24小時，隨後在50℃下乾燥24小時，以獲得批號BIO-W-30-17及批號BIO-W-30-18。將來自兩次結晶之濾液合併，且使用二氯甲烷至5%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來進行第二層析純化(於40g RediSep Gold管柱上，目錄號69-2203-347)。合併含有產物之溶離份(藉由HPLC純度高於99% AUC)且使產物歷經2小時沈澱。將固體過濾出，用甲醇洗滌，且在高真空下在50℃下乾燥24小時以獲得批號BIOW-30-19。合併第二組含有藉由HPLC大致95% AUC純度之產物之溶離份，將固體過濾出，再溶解於二氯甲烷中，且添加20%甲醇以沈澱隔夜。將經沈澱之TK-202過濾且用甲醇洗滌，隨後在高真空下在50℃下乾燥24小時以獲得批號BIO-W-30-16。5.99g之總組合重量相當於83%產率之化合物。固體為灰白色(具有極淺之桃色至茶色漸變)。
4,7-二氯-3-羥基-3-(2-(4-(甲磺醯基)苯基)-2-側氧基乙基)吲哚啉-2-酮(實例1)：灰白色固體；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 3.28(s,3H),3.81(d,1H,J=16Hz),4.42(d,1H,J=16Hz),6.53(s,1H),6.92(d,1H,J=8Hz),7.32(d,1H,J=8Hz),8.05(d,2H,J=8Hz),8.17(d,2H,J=8Hz),11.04(s,1H)。
3-(2-(4-(氮丙啶-1-基)苯基)-2-側氧基乙基)-4,7-二氯-3-羥基吲哚啉-2-酮(實例2)：
向15mL含4,7-二氯吲哚啉-2,3-二酮(A)(300mg，1.39mmol)之甲醇添加1-(4-(氮丙啶-1-基)苯基)乙酮(B)(0.9g，5.5mmol)及10滴二 乙胺(2)。在50℃下攪拌反應物24小時。移除溶劑且用急驟層析法(0-5%甲醇/CH2Cl2)純化殘餘物以得到灰白色固體。3-(2-(4-(氮丙啶-1-基)苯基)-2-側氧基乙基)-4,7-二氯-3-羥基吲哚啉-2-酮(實例2)：灰白色固體；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 2.16(s,4H),3.64(d,1H,J=16Hz),4.32(d,1H,J=16Hz),6.41(s,1H),6.89(d,1H,J=8Hz),7.05(d,2H,J=8Hz),7.30(d,1H,J=8Hz),7.80(d,2H,J=8Hz),10.95(s,1H)。
4,7-二氯-3-羥基-3-(2-(4-異丙基苯基)-2-側氧基乙基)吲哚啉-2-酮(實例3)：灰白色固體；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 1.21(d,6H,J=4Hz),2.95(m,1H),3.69(d,1H,J=16Hz),4.39(d,1H,J=16Hz),6.45(s,1H),6.90(d,1H,J=8Hz),7.29(d,1H,J=8Hz),7.38(d,2H,J=8Hz),7.85(d,2H,J=8Hz),10.98(s,1H)。
4,7-二氯-3-(1-(4-(二甲胺基)苯基)-1-側氧基丙-2-基)-3-羥基吲哚啉-2-酮(實例4)：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 1.48(d,3H,J=8Hz),3.00(s,6H),4.78(m,1H),6.35(s,1H),6.66(d,2H,J=8Hz),6.76(d,1H,J=8Hz),7.17(d,1H,J=8Hz),7.69(d,2H,J=8Hz),10.74(s,1H)。
4,7-二氯-3-(2-(4-環丙基苯基)-2-側氧基乙基)-3-羥基吲哚啉-2-酮(實例7)：
向15mL含4,7-二氯吲哚啉-2,3-二酮(A)(300mg，1.39mmol)之甲醇添加1-(4-環丙基苯基)乙酮(B)(0.9g，5.5mmol)及10滴二乙胺(2)。在50℃下攪拌反應物24小時。移除溶劑且用急驟層析法(0-5%甲醇/CH2Cl2)純化殘餘物以得到灰白色固體。4,7-二氯-3-(2-(4-環丙基苯 基)-2-側氧基乙基)-3-羥基吲哚啉-2-酮(實例7)：灰白色固體；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 0.76(m,2H),1.06(m,2H),2.0(m,1H),3.65(d,1H,J=16Hz),4.35(d,1H,J=16Hz),6.43(s,1H),6.89(d,1H,J=8Hz),7.19(d,2H,J=8Hz),7.30(d,1H,J=8Hz),7.79(d,2H,J=8Hz),10.97(s,1H)。
3-(2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-2-側氧基乙基)-4,7-二氯-3-羥基吲哚啉-2-酮(實例8)：灰白色固體；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 3.72(d,1H,J=16Hz),4.41(d,1H,J=16Hz),6.47(s,1H),6.62(d,1H,J=4Hz),6.90(d,1H,J=8Hz),7.31(d,1H,J=8Hz),7.84,(d,1H,J=4H),7.99(d,2H,J=8Hz),8.06(d,2H,J=8Hz),8.66(d,1H,J=4Hz),10.98(s,1H)。
4,7-二氯-3-羥基-3-(2-側氧基-2-(4-(吡咯啶-1-基)苯基)乙基)吲哚啉-2-酮(實例10)：
向800mL含4,7-二氯吲哚啉-2,3-二酮(A)(12.5g，0.06mol)之甲醇添加1-(4-(吡咯啶-1-基)苯基)乙酮(B)(45g，0.24mol)及0.5mL二乙胺(2)。在室溫下攪拌反應物24小時。移除溶劑且用急驟層析法(0-5%甲醇/CH2Cl2)純化殘餘物以得到13.5g棕色固體。將其再次用急驟層析法使用乙酸乙酯/己烷純化以得到11.5g灰白色固體。在相同規模下重複反應以得到另一11.5g產物。將兩個批次之產物合併且自甲醇再結晶以得到20.5g灰白色固體。4,7-二氯-3-羥基-3-(2-側氧基-2-(4-(吡咯啶-1-基)苯基)乙基)吲哚啉-2-酮(實例10)：灰白色固體；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 1.96(m,4H),3.30(m,4H),3.65(d,1H,J=16 Hz),4.29(d,1H,J=16Hz),6.34(s,1H),6.53(d,2H,J=8Hz),6.88(d,1H,J=8Hz),7.28(d,1H,J=8Hz),7.72(d,2H,J=8Hz),10.97(s,1H)。在以下條件下進行對掌性分離。製備型方法採用以下：RegisCell管柱L：250mm，IS：50mm，粒度：5μm；移動相：甲醇/CO2，比率：35/65，偵測波長：254nm，流動速率：325g/min，共溶劑流動速率113.75ml/min。將19.72g溶解於1000ml甲醇中，得到0.020g/ml之濃度。注射體積為25.00ml以獲得總量0.500公克/注射。產率為(+)：9.73g，20℃下旋光度+247，及(-)：9.26g。
4-(2-(4,7-二氯-3-羥基-2-側氧基吲哚啉-3-基)乙醯基)苯磺醯胺(實例11)：灰白色固體；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 3.78(d,1H,J=16Hz),4.41(d,1H,J=16Hz),6.51(s,1H),6.90(d,1H,J=8Hz),7.31(d,1H,J=8Hz),7.56(s,2H),7.91(d,2H,J=8Hz),8.11(d,2H,J=8Hz),10.98(s,1H)。
4,7-二氯-3-(2-(3-氟-4-(吡咯啶-1-基)苯基)-2-側氧基乙基)-3-羥基吲哚啉-2-酮(實例12)：灰白色固體；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 1.91(m,4H),3.46(m,4H),3.57(d,1H,J=16Hz),4.27(d,1H,J=16Hz),6.36(s,1H),6.71(t,1H,J=4Hz,J=8Hz),7.29(d,1H,J=8Hz),7.46(d,1H,J=8Hz),7.61(d,1H,J=4Hz),7.64(d,1H,J=8Hz),11.01(s,1H)。
3-(2-(4-(氮雜環丁烷-1-基)苯基)-2-側氧基乙基)-4,7-二氯-3-羥基吲哚啉-2-酮(實例13)：
向15mL含4,7-二氯吲哚啉-2,3-二酮(A)(300mg，1.39mmol)之 甲醇添加1-(4-(氮雜環丁烷-1-基)苯基)乙-1-酮(B)(972mg，5.5mmol)及數滴二乙胺(2)。在室溫下攪拌反應物24小時。移除溶劑且用急驟層析法(0-5%甲醇/CH2Cl2)純化殘餘物以得到灰白色固體。3-(2-(4-(氮雜環丁烷-1-基)苯基)-2-側氧基乙基)-4,7-二氯-3-羥基吲哚啉-2-酮(實例13)：灰白色固體；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 2.32(m,2H),3.51(d,1H,J=16Hz),3.95(m,4H),4.30(d,1H,J=16Hz),6.35(s,1H),6.36(d,2H,J=8Hz),6.87(d,1H,J=8Hz),7.28(d,1H,J=8Hz),7.73(d,2H,J=8Hz),10.89(s,1H)。
4,7-二氯-3-羥基-3-(2-(4-甲氧基環己基)-2-側氧基乙基)吲哚啉-2-酮(實例14)：灰白色固體；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 1.24(m,4H),1.92(m,2H),2.08(m,2H),2.32(m,1H),3.06(m,1H),3.26(s,3H),3.33(d,1H,J=16Hz),3.69(s,1H),3.70(d,1H,J=16Hz),6.91(d,1H,J=8Hz),7.20(d,1H,J=8Hz),7.61(s,1H)。
4,7-二氯-3-羥基-3-(2-(4-甲氧基雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-側氧基乙基)吲哚啉-2-酮(實例15)：灰白色固體；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 1.59(m,12H),3.16(s,3H),3.22(d,1H,J=16Hz),3.58(s,1H),4.14(d,1H,J=16Hz),6.90(d,1H,J=8Hz),7.23(d,1H,J=8Hz),7.67(s,1H)。
4,7-二氯-3-(2-(4-(二甲胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-側氧基乙基)-3-羥基吲哚啉-2-酮(實例16)：灰白色固體；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 1.59(m,12H),2.5(s,3H),3.18(d,1H,J=16Hz),3.85(d,1H,J=16Hz),6.31(s,1H),6.90(d,1H,J=8Hz),7.30(d,1H,J=8Hz),10.95(s,1H)。
4,7-二氯-3-(2-(4-環丙基-3-氟苯基)-2-側氧基乙基)-3-羥基吲哚啉-2-酮(實例17)：
向15mL含4,7-二氯吲哚啉-2,3-二酮(A)(261mg，1.21mmol)之甲醇添加1-(4-環丙基-3-氟苯基)乙酮(B)(280mg，1.57mmol)及10滴二乙胺(2)。在50℃下攪拌反應物24小時。移除溶劑且用急驟層析法(0-5%甲醇/CH2Cl2)純化殘餘物以得到灰白色固體。4,7-二氯-3-(2-(4-環丙基-3-氟苯基)-2-側氧基乙基)-3-羥基吲哚啉-2-酮(實例17)：灰白色固體；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 0.83(m,2H),1.08(m,2H),2.11(m,1H),3.68(d,1H,J=16Hz),4.34(d,1H,J=16Hz),6.43(s,1H),6.90(d,1H,J=8Hz),7.11(m,1H),7.30(d,1H,J=8Hz),7.60(d,1H,J=8Hz),7.68(d,1H,J=8Hz),10.96(s,1H)。藉由實質上類似於上文所描述之方法之一種方法進行對掌性分離。在以下條件下進行LC篩選：管柱：AD-H，250mm×4.6mm，5μm，己烷/乙醇(65/35)，1.5ml/min，注射體積：10.0μl，壓力：102.9巴。峰1：滯留時間：5.40分鐘，寬度：0.171分鐘，面積：4502.21，面積%：50.08。峰2：滯留時間：7.23分鐘，寬度：0.239分鐘，面積：4488.43，面積%：49.92。
4,7-二氯-3-(2-(4-環丙基-2-氟苯基)-2-側氧基乙基)-3-羥基吲哚啉-2-酮(實例18)：
向15mL含4,7-二氯吲哚啉-2,3-二酮(A)(261mg，1.21mmol)之 甲醇添加1-(4-環丙基-2-氟苯基)乙酮(B)(280mg，1.57mmol)及10滴二乙胺(2)。在50℃下攪拌反應物24小時。移除溶劑且用急驟層析法(0-5%甲醇/CH2Cl2)純化殘餘物以得到灰白色固體。4,7-二氯-3-(2-(4-環丙基-2-氟苯基)-2-側氧基乙基)-3-羥基吲哚啉-2-酮(實例18)：灰白色固體；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 0.82(m,2H),1.07(m,2H),2.01(m,1H),3.66(d,1H,J=16Hz),4.26(d,1H,J=16Hz),6.44(s,1H),6.91(d,1H,J=8Hz),7.01(m,2H),7.31(d,1H,J=8Hz),7.57(m,1H),10.96(s,1H)。藉由實質上類似於上文描述方法之方法進行對掌性分離。在以下條件下進行LC篩選：管柱：RegisCell，250mm×4.6mm，5μm，己烷/IPA(80/20)，1.5ml/min，注射體積：2.0μl，壓力：51.5巴。峰1：滯留時間：5.16分鐘，寬度：0.238分鐘，面積：3716.20，面積%：49.78。峰2：滯留時間：6.49分鐘，寬度：0.324分鐘，面積：3749.55，面積%：50.22。
4-氯-7-氟-3-羥基-3-(2-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基乙基)吲哚啉-2-酮(實例19)：灰白色固體；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 3.63(d,1H,J=16Hz),3.84(s,3H),4.36(d,1H,J=16Hz),6.38(s,1H),6.88(d,1H,J=8Hz),7.02(d,2H,J=8Hz),7.16(m,1H),7.89(d,2H,J=8Hz),11.01(s,1H)。
4,7-二氯-3-羥基-3-(2-(4-嗎啉基苯基)-2-側氧基乙基)吲哚啉-2-酮(實例20)：灰白色固體；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 3.28(m,4H),3.53(d,1H,J=16Hz),3.71(m,4H),4.33(d,1H,J=16Hz),6.37(s,1H),6.87(d,1H,J=8Hz),6.97(d,2H,J=8Hz),7.30(d,1H,J=8Hz),7.77(d,2H,J=8Hz),10.95(s,1H)。
4,7-二氯-3-羥基-3-(2-側氧基-2-(吡啶-4-基)乙基)吲哚啉-2-酮(實例21)：灰白色固體；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 3.78(d,1H,J=16Hz),4.39(d,1H,J=16Hz),6.53(s,1H),6.92(d,1H,J=8Hz),7.32 (d,1H,J=8Hz),7.79(d,2H,J=4Hz),8.80(d,2H,J=4Hz),11.03(s,1H)。
4,7-二氯-3-羥基-3-(2-側氧基-2-(吡啶-3-基)乙基)吲哚啉-2-酮(實例22)：灰白色固體；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 3.78(d,1H,J=16Hz),4.39(d,1H,J=16Hz),6.50(s,1H),6.90(d,1H,J=8Hz),7.30(d,1H,J=8Hz),7.57(m,1H),8.28(d,1H,J=4Hz),8.80(d,1H,J=4Hz),9.09(s,1H),11.03(s,1H)。
4,7-二氯-3-羥基-3-(2-側氧基-2-(吡啶-2-基)乙基)吲哚啉-2-酮(實例23)：灰白色固體；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 3.78(d,1H,J=16Hz),4.68(d,1H,J=16Hz),6.50(s,1H),6.90(d,1H,J=8Hz),7.30(d,1H,J=8Hz),7.70(d,1H,J=4Hz),7.81(d,1H,J=4Hz),7.98(m,1H),8.76(s,1H),11.01(s,1H)。
4-(2-(4,7-二氯-3-羥基-2-側氧基吲哚啉-3-基)乙醯基)苯甲醯胺(實例24)：灰白色固體；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 3.74(d,1H,J=16Hz),4.42(d,1H,J=16Hz),6.49(s,1H),6.92(d,1H,J=8Hz),7.31(d,1H,J=8Hz),7.57(s,1H),7.95(d,2H,J=8Hz),7.97(d,2H,J=8Hz),8.10(s,1H),11.01(s,1H)。
4,7-二氯-3-羥基-3-(2-(4-羥苯基)-2-側氧基乙基)吲哚啉-2-酮(實例25)：灰白色固體；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 3.60(d,1H,J=16Hz),4.30(d,1H,J=16Hz),6.39(s,1H),6.82(d,2H,J=8Hz),6.90(d,1H,J=8Hz),7.30(d,1H,J=8Hz),7.80(d,2H,J=8Hz),10.45(s,1H),10.93(s,1H)。
4,7-二氯-3-(2-(3,4-二氟苯基)-2-側氧基乙基)-3-羥基吲哚啉-2-酮(實例26)：灰白色固體；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 3.70(d,1H,J=16Hz),4.37(d,1H,J=16Hz),6.48(s,1H),6.91(d,1H,J=8Hz),7.30(d,1H,J=8Hz),7.56(m,1H),7.96(m,1H),8.01(m,1H),11.01(s, 1H)。
化合物之生物活性
測定列於表2中之某些化合物之生物活性。
化合物之活性
使用CCK-8套組(Sigma-Aldrich；St Louis,MO)之改良四唑鎓鹽分析來量測人類腫瘤細胞生長之抑制。添加腫瘤細胞(5000-7500個/孔)至96孔盤且使其附著4-5小時。以0.02至5μM之濃度一式三份地連 續稀釋且添加化合物。包括DMSO作為媒劑對照。在化合物存在下培育細胞3天。培育後，將CCK-8試劑添加至各孔且培育2-4小時。在450nm波長下以分光光度法定量活細胞。各樣品之存活力%自A450值計算如下：存活力%=(A450nm樣品/A450nm DMSO處理之細胞×100)。IC50定義為導致50%細胞存活力抑制之濃度。使用SKES細胞(尤文氏肉瘤細胞株)測定特定化合物之IC50活性。結果概述於表3中。使用列於表4中之細胞株測定特定化合物之IC50活性。
某些化合物之IC50結果概述如下：化合物1：SKES：C；A4573：C；TC71：C；LNCap：C；PC3：C；MDA-MB-231：C；MCF7：C；BxPC3：C；及PANC1：C。化合物2：SKES：B；A4573：B；TC71：B；LNCap：B；PC3：A；MDA-MB-231：B；MCF7：A；BxPC3：B；及PANC1：A。化合物3：SKES：C；A4573：C； TC71：C；LNCap：C；PC3：C；MDA-MB-231：C；MCF7：C；BxPC3：C；及PANC1：C。化合物4：SKES：A；A4573：C；TC71：C；LNCap：C；PC3：C；MDA-MB-231：C；MCF7：C；BxPC3：C；及PANC1：C。化合物5：SKES：C；A4573：C；TC71：C；LNCap：C；PC3：C；MDA-MB-231：C；MCF7：C；BxPC3：C；及PANC1：C。化合物6：SKES：C；A4573：C；TC71：C；LNCap：C；PC3：C；MDA-MB-231：C；MCF7：C；BxPC3：C；及PANC1：C。化合物7：SKES：C；A4573：C；TC71：C；LNCap：C；PC3：C；MDA-MB-231：C；MCF7：C；BxPC3：C；及PANC1：C。化合物8：SKES：B；A4573：C；TC71：C；LNCap：C；PC3：C；MDA-MB-231：C；MCF7：C；BxPC3：C；及PANC1：C。化合物9：SKES：A；A4573：C；TC71：C；LNCap：C；PC3：C；MDA-MB-231：C；MCF7：C；BxPC3：C；及PANC1：C。化合物10：SKES：A；A4573：C；TC71：C；LNCap：C；PC3：C；MDA-MB-231：C；MCF7：C；BxPC3：C；及PANC1：C。化合物11：SKES：B；A4573：C；TC71：C；LNCap：C；PC3：C；MDA-MB-231：C；MCF7：C；BxPC3：C；及PANC1：C。化合物12：SKES：C；A4573：C；TC71：C；LNCap：C；PC3：C；MDA-MB-231：C；MCF7：C；BxPC3：C；及PANC1：C。化合物13：SKES：A；A4573：C；TC71：C；LNCap：C；PC3：C；MDA-MB-231：C；MCF7：C；BxPC3：C；及PANC1：C。化合物14：SKES：B；A4573：B；TC71：B；LNCap：B；PC3：A；MDA-MB-231：B；MCF7：A；BxPC3：B；及PANC1：A。化合物15：SKES：C；A4573：C；TC71：C；LNCap：C；PC3：C；MDA-MB-231：C；MCF7：C；BxPC3：C；及PANC1：C。化合物16：SKES：A；A4573：C； TC71：C；LNCap：C；PC3：C；MDA-MB-231：C；MCF7：C；BxPC3：C；及PANC1：C。化合物17：SKES：A；A4573：C；TC71：C；LNCap：C；PC3：C；MDA-MB-231：C；MCF7：C；BxPC3：C；及PANC1：C。化合物18：SKES：B；A4573：C；TC71：C；LNCap：C；PC3：C；MDA-MB-231：C；MCF7：C；BxPC3：C；及PANC1：C。化合物19：SKES：C；A4573：C；TC71：C；LNCap：C；PC3：C；MDA-MB-231：C；MCF7：C；BxPC3：C；及PANC1：C。化合物20：SKES：A；A4573：C；TC71：C；LNCap：C；PC3：C；MDA-MB-231：C；MCF7：C；BxPC3：C；及PANC1：C。化合物21：SKES：A；A4573：C；TC71：C；LNCap：C；PC3：C；MDA-MB-231：C；MCF7：C；BxPC3：C；及PANC1：C。化合物22：SKES：B；A4573：C；TC71：C；LNCap：C；PC3：C；MDA-MB-231：C；MCF7：C；BxPC3：C；及PANC1：C。化合物23：SKES：A；A4573：C；TC71：C；LNCap：C；PC3：C；MDA-MB-231：C；MCF7：C；BxPC3：C；及PANC1：C。化合物24：SKES：A；A4573：C；TC71：C；LNCap：C；PC3：C；MDA-MB-231：C；MCF7：C；BxPC3：C；及PANC1：C。化合物25：SKES：A；A4573：C；TC71：C；LNCap：C；PC3：C；MDA-MB-231：C；MCF7：C；BxPC3：C；及PANC1：C。化合物26：SKES：B；A4573：C；TC71：C；LNCap：C；PC3：C；MDA-MB-231：C；MCF7：C；BxPC3：C；及PANC1：C。化合物27：SKES：B；A4573：C；TC71：C；LNCap：C；PC3：C；MDA-MB-231：C；MCF7：C；BxPC3：C；及PANC1：C。化合物28：SKES：A；A4573：C；TC71：C；LNCap：C；PC3：C；MDA-MB-231：C；MCF7：C；BxPC3：C；及PANC1：C。化合物29：SKES：A；A4573：C； TC71：C；LNCap：C；PC3：C；MDA-MB-231：C；MCF7：C；BxPC3：C；及PANC1：C。化合物30：SKES：A；A4573：C；TC71：C；LNCap：C；PC3：C；MDA-MB-231：C；MCF7：C；BxPC3：C；及PANC1：C。化合物31：SKES：A；A4573：C；TC71：C；LNCap：C；PC3：C；MDA-MB-231：C；MCF7：C；BxPC3：C；及PANC1：C。化合物32：SKES：A；A4573：C；TC71：C；LNCap：C；PC3：C；MDA-MB-231：C；MCF7：C；BxPC3：C；及PANC1：C。化合物33：SKES：A；A4573：C；TC71：C；LNCap：C；PC3：C；MDA-MB-231：C；MCF7：C；BxPC3：C；及PANC1：C。化合物34：SKES：A；A4573：C；TC71：C；LNCap：C；PC3：C；MDA-MB-231：C；MCF7：C；BxPC3：C；及PANC1：C。化合物35：SKES：A；A4573：C；TC71：C；LNCap：C；PC3：C；MDA-MB-231：C；MCF7：C；BxPC3：C；及PANC1：C。化合物36：SKES：C；A4573：C；TC71：C；LNCap：C；PC3：C；MDA-MB-231：C；MCF7：C；BxPC3：C；及PANC1：C。化合物37：SKES：C；A4573：C；TC71：C；LNCap：C；PC3：C；MDA-MB-231：C；MCF7：C；BxPC3：C；及PANC1：C。化合物38：SKES：C；A4573：C；TC71：C；LNCap：C；PC3：C；MDA-MB-231：C；MCF7：C；BxPC3：C；及PANC1：C。化合物39：SKES：C；A4573：C；TC71：C；LNCap：C；PC3：C；MDA-MB-231：C；MCF7：C；BxPC3：C；及PANC1：C。A為IC50>5μM；B為IC50<5μM；且C為未測得。在異種移植研究中，將A4573腫瘤細胞植入小鼠中。將小鼠用某些化合物處理(每天兩次口服)。在不同時間量測A4573腫瘤之平均體積。相對於媒劑對照，化合物14在每天兩次100mg/kg下展示57%之腫瘤生長抑制(TGI)，化合物2在每天兩次200mg/kg下未展示 TGI。在類似之大鼠異種移植研究中，各自與媒劑對照相比，化合物2展示87% TGI，且化合物14展示53% TGI。
某些化合物之代謝活性
用肝臟微粒體使用NADPH再生系統及標準方案來分析某些化合物之代謝活性。簡言之，將化合物與經分離之人類、大鼠、狗或小鼠肝臟微粒體一起培育。在96孔盤中藉由添加NADPH再生系統(β-菸醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸、異檸檬酸及異檸檬酸脫氫酶)起始反應。在5、10、20、30及60分鐘時用冷丙烯腈淬滅反應物，將其在4000rpm下振盪且離心20分鐘。使用如下LC/MS/MS分析含有經偵測分析物化合物之上清液：LC：Shimadzu LC 20-AD，MS：API4000，自動取樣器：CTC PAL；所使用之管柱包括CHIRALPAK AS-RH 150×4.6mm，5μm，件號：ASRHCD-KK008，及Ace 5苯基，50×2.1mm，件號ACE-125-0502。資料分析：使用一級動力學等式計算T1/2及CL：Ct=C0×e-kt；Ct=(1/2)×C0；t1/2=In2/k=0.693/k；CL=Vd×k；且Vd=2mL/mg。表5-8概述結果。在表5-8中：R2為用於測定動力學常數之線性回歸之相關係數；T1/2為半衰期；NCF為無輔因子。
某些化合物之代謝穩定性
用人類肝臟微粒體及人類肝細胞分析某些化合物之半衰期及清除率。在5% CO2之95%含濕氣培育箱中在人類肝臟微粒體(或人類肝細胞)存在下培育化合物以開始反應。在各時間點(0、5、15、30、60、90分鐘)停止反應，渦旋且離心。冷凍上清液直至LC/MS/MS分析。人類肝臟微粒體及人類肝細胞之結果分別概述於表9及表10中。
在另一研究中，檢查化合物於來自各種物種之肝細胞中的代謝。使肝細胞與化合物接觸，且測定化合物之半衰期。結果概述於表11中。
用人類肝臟微粒體(HLM)及人類肝細胞分析某些化合物，且偵測代謝物。簡言之，在一個TA濃度(例如，1μM)下一式兩份測試代謝穩定性。在HLM(0.5mg/mL)中在存在或不存在NADPH情況下在0、5、 10、20、30及45分鐘時評估測試物隨時間推移之損失，且在肝細胞(0.5×106個細胞/毫升)中在0、15、30、60、120及240分鐘時評估測試物隨時間推移之損失。包括陽性對照(雙氯芬酸)及陰性對照(沸騰之HLM或熱不活化之肝細胞)。在類似於測試物之培育時間時監測雙氯芬酸，而在HLM中在0及45分鐘時量測陰性對照，且在肝細胞中在0及240分鐘時量測陰性對照。將培育物保存且用於使用LC/MS/MS進行代謝物鑑定。使用時間=0時100%之峰面積比值，將母體分析物/內標物峰面積比轉化成剩餘藥物百分比。藉由線性回歸擬合確定來自剩餘百分比對數相較於培育時間關係之線性回歸斜率(-k)。自個別剩餘百分比對數時間量變曲線，報導平均半衰期及固有清除率。對可靠測試物進行UHPLC-HRMS或UHPLC-MS/MS實驗，以檢驗可能常見之碎片離子。來自0、10、20及45分鐘等分試樣之所選微粒體樣品以及0、60、120及240分鐘肝細胞培育等分試樣用於初步代謝物鑑定。基於代謝物質譜峰面積概述代謝物。表12、表13及表14分別概述化合物1、12及7之結果。
某些化合物之藥物動力學
針對活體內用於靜脈內及口服投藥之某些化合物，測定某些藥物動力學參數。簡言之，使用IV推注、連續IV輸注或口服投藥來調配且投與化合物。在多個時間點歷經24小時收集血液且將其加工成血 漿。使用LC/MS/MS分析母體血漿。一式兩份地獲得某些化合物之某些參數。表15概述大鼠或狗中之連續輸注研究之化合物14的結果。表16概述BALB/c小鼠或史泊格多利(Sprague Dawley)大鼠之研究結果。
雖然已在圖式及前述描述中詳細說明且描述本發明，但該說明及描述應視為說明性或例示性而非限制性的。本發明不限於所揭示實施例。可由熟習此項技術者在實踐所主張揭示內容時自圖式、揭示內容及所附申請專利範圍之研究理解且實現所揭示實施例之變化形式。
本文中所引用之所有參考文獻均以全文引用之方式併入本文中。在以引用之方式併入之公開案及專利或專利申請案與本說明書中所含有的揭示內容相抵觸之情況下，本說明書意欲替代及/或優先於任何該矛盾材料。
除非另外定義，否則所有術語(包括技術及科學術語)均向一般熟習此項技術者給出其一般及慣例含義，且除非本文中如此明確地定義，否則不限於特定或定製含義。應注意，當描述揭示內容之某些特徵或態樣時特定術語之使用不應視為暗示該術語在本文中重新定義為限於包括揭示內容的與該術語相關之特徵或態樣之任何特定特性。
在提供值之範圍時，應理解，範圍之上限及下限以及上限與下限之間的各中間值均涵蓋在實施例內。
除非另外明確說明，否則在本申請案中、尤其在所附申請專利範圍中所使用之術語及短語以及其變化形式應解釋為開放式的，與限制性相反。作為前述內容之實例，術語『包括』應理解為意謂『包括但不限於(including,without limitation/including but not limited to)』或其類似者；如本文中所使用之術語『包含』與『包括』、『含有』或『其特徵為』同義且為包括性或開放式的，且不排除額外的未列舉之要素或方法步驟；術語『具有』應解釋為『至少具有』；術語『包 括』應解釋為『包括但不限於』；術語『實例』用以提供所討論之項目之例示性情況，非其窮盡性或限制性清單；諸如『已知』、『普通』、『標準』及具有類似含義的術語之形容詞不應解釋為將所描述之項目限制在既定時間段或既定時間可獲得之項目，而實際上應理解為涵蓋現在或在將來任何時間可獲得或已知的已知、普通或標準技術；且如『較佳地』、『較佳的』、『所需』或『所需要的』以及具有類似含義之詞語之術語使用不應理解為暗示某些特徵為本發明之結構或功能所關鍵、必需或甚至至關重要的，而實際上應理解為僅僅打算突出在本發明之特定實施例中可採用或可不採用的替代或額外特徵。同樣，除非另外明確說明，否則與連接詞『及』連接之一組項目不應理解為需要彼等項目中之每一者均存在於組中，而應理解為『及/或』。類似地，除非另外明確說明，否則與連接詞『或』連接之一組項目不應理解為在彼組中需要相互排他性，而應理解為『及/或』。
關於本文中實質上任何複數及/或單數術語之使用，熟習此項技術者可在適於上下文及/或應用之情況下將複數轉換成單數及/或將單數轉換成複數。為清晰起見，本文中可明確地闡述各種單數/複數排列。不定冠詞「一(a或an)」不排除複數。在相互不同之從屬技術方案中敍述某些措施之單純事實並不表明不能使用此等措施之組合來獲得優勢。申請專利範圍中之任何參考符號均不應解釋為限制範疇。
此項技術內之技術人員將進一步理解，若意指引入之技術方案敍述之特定數目，則該意圖將明確敍述於該技術方案中，且在不存在該敍述之情況下，不存在該意圖。舉例而言，作為對理解之輔助，以下隨附申請專利範圍可含有介紹性短語「至少一個/種」及「一或多個/種」的使用，以引入技術方案敍述。然而，該等短語之使用不應解釋為暗示藉由不定冠詞「一(a或an)」引入技術方案敍述將含有該引入之技術方案敍述的任何特定技術方案限於僅含有一個該敍述之實施 例，即使當相同技術方案包括介紹性短語「一或多個/種」或「至少一個/種」及諸如「一(a或an)」之不定冠詞時亦如此(例如，「一(a及/或an)」典型地應解釋為意謂「至少一個/種」或「一或多個/種」)；此同樣適用於使用定冠詞來引入技術方案敍述之情況。另外，即使明確敍述引入之技術方案敍述的特定數目，熟習此項技術者亦將認識到該敍述典型地應解釋為至少意謂所敍述數目(例如，無其他修飾語之不加渲染之敍述「兩種敍述」典型地意謂至少兩種敍述或兩種或兩種以上敍述)。此外，在使用類似於「A、B及C中之至少一者等」之慣例的彼等情況中，一般而言，將在熟習此項技術者理解為慣例的意義上預期該種構造(例如，「具有A、B及C中之至少一者之系統」將包括但不限於單獨具有A、單獨具有B、單獨具有C、具有A及B、具有A及C、具有B及C，及/或具有A、B及C等之系統)。在使用類似於「A、B或C中之至少一者等」之慣例的彼等情況中，一般而言，將在熟習此項技術者理解為慣例的意義上預期該種構造(例如，「具有A、B或C中之至少一者之系統」將包括但不限於單獨具有A、單獨具有B、單獨具有C、具有A及B、具有A及C、具有B及C，及/或具有A、B及C等之系統)。熟習此項技術者將進一步理解，無論在說明書、申請專利範圍或圖式中，應將呈現兩種或兩種以上替代性術語之實際上任何析取性詞語及/或短語理解為涵蓋包括術語中之一者、術語中之任一者或兩種術語的可能性。舉例而言，短語「A或B」應理解為包括「A」或「B」或「A及B」之可能性。
說明書中所使用之所有表示成分之量、反應條件等的數字均應理解為在所有情況下均由術語『約』修飾。因此，除非相反地指示，否則本文中所闡述之數字參數均為可視致力於所獲得之所需性質而變化的近似值。至少且並非試圖將等效物原則應用限於對任何主張對本申請案之優先權之申請案中的任何申請專利範圍之範疇，各數字參數 應根據有效數字位數及普通捨位方法來解釋。
此外，雖然已出於清晰及理解的目的藉助於說明及實例詳細描述前述內容，但熟習此項技術者清楚可進行某些改變及修改。因此，實施方式及實例不應解釋為將本發明之範疇限於本文中所描述之特定實施例及實例，而實際上亦覆蓋屬於本發明之真實範疇及精神內的所有修改及替代方案。

Claims (21)

  1. 一種化合物，其具有式(I)結構： 或其立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1、R2、R3及R4獨立地選自由H、Cl、-CN及-CF3組成之群；其中A係選自由H及C1-6烷基組成之群；其中D係選自由-OH及-O(C1-6烷基)組成之群；其中R5及R6獨立地選自由H、F及C1-6烷基組成之群，或其中R5及R6結合在一起形成經取代或未經取代之環烷基環；其中R12獨立地選自由C3-8環烷基及組成之群；其中R7、R8、R9、R10及R11獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、CN、CF3、C1-6烷基、芳基、雜芳基、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-NHSO2(C1-6烷基)、-NHSO2(芳基)、-NHCONH(C1-6烷基)、-NHCON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)CONH2、-N(C1-6烷基)CONH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)CON(C1-6烷基)2、-SO2(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、C3-8環烷基及C3-8雜環烷基。
  2. 如請求項1之化合物，其中R9係選自由以下組成之群：氮丙啶基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基及嗎啉基。
  3. 如請求項1之化合物，其中R9係選自由異丙基及環丙基組成之 群。
  4. 如請求項1之化合物，其具有式(Ia)結構： 或其立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1、R2、R3及R4獨立地選自由H及Cl組成之群；其中R7、R8、R10及R11獨立地選自由H及鹵素組成之群；且其中R9獨立地選自由C3-8環烷基及C3-8雜環烷基組成之群。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R1及R4為Cl且R2及R3為H。
  6. 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群： 或其立體異構體、醫藥學上可接受之鹽、酯或溶劑合物。
  7. 如請求項6之化合物，其係選自由以下組成之群： 或其立體異構體、醫藥學上可接受之鹽、酯或溶劑合物。
  8. 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群： 或其立體異構體、醫藥學上可接受之鹽、酯或溶劑合物。
  9. 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群： 或其立體異構體、醫藥學上可接受之鹽、酯或溶劑合物。
  10. 如請求項1之化合物，其具有以下結構： 或其立體異構體、醫藥學上可接受之鹽、酯或溶劑合物。
  11. 如請求項1之化合物，其具有以下結構： 或其立體異構體、醫藥學上可接受之鹽、酯或溶劑合物。
  12. 如請求項1之化合物，其具有以下結構： 或其立體異構體、醫藥學上可接受之鹽、酯或溶劑合物。
  13. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至12中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
  14. 一種抑制細胞增殖之方法，其中該細胞過度表現ETS基因或包含ETS融合基因，該方法包含使該細胞與有效量之如請求項1至13中任一項之化合物接觸。
  15. 如請求項14之方法，其中該ETS基因或該ETS融合基因係選自由以下組成之群：FLI1、ERG、ETV1及ETV4。
  16. 一種殺死贅生性細胞或抑制其生長之方法，其包含使該細胞與有效量之如請求項1至13中任一項之化合物接觸。
  17. 如請求項14至16中任一項之方法，其中該細胞為哺乳動物細胞。
  18. 如請求項14至17中任一項之方法，其中該細胞為人類細胞。
  19. 如請求項14至18中任一項之方法，其中該細胞為活體外細胞。
  20. 如請求項14至18中任一項之方法，其中該細胞為活體內細胞。
  21. 如請求項14至20中任一項之方法，其中該細胞為癌細胞，其中該癌症係選自由以下組成之群：尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、***癌、神經膠母細胞瘤、急性骨髓白血病、乳癌、頭癌、頸癌、黑素瘤、非小細胞肺癌、卵巢癌及子宮癌。
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